TWI703125B - ４-羥基-苯甲酸長鏈酯的製造方法及純化方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法，其包括在金屬觸媒存在下，使4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇反應之步驟。本發明亦係有關4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法，其包括添加酸性水溶液於含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相、及萃取該有機相之步驟。

Description

4-羥基-苯甲酸長鏈酯的製造方法及純化方法
本專利申請案請求日本專利申請案第2015-093389號(2015年4月30日申請)、日本專利申請案第2015-107751號(2015年5月27日申請)、日本專利申請案第2015-107753號(2015年5月27日申請)、日本專利申請案第2015-093393號(2015年4月30日申請)、日本專利申請案第2015-230427號(2015年11月26日申請)、與日本專利申請案第2016-034199號(2016年2月25日申請)之效益(benefit)，該等案全部內容併入本文以資參考。
本發明係有關4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法及4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法。
4-羥基-苯甲酸長鏈酯具羥基與疏水基之結構。基於其結構特徵，用於塑化劑、相容劑、界面活性劑等之用途已被提出。
關於化合物之酯化，已知其中以羧酸與醇作為原料之酯之製造方法係於質子酸觸媒例如硫酸存在下 反應；從所得反應液移除觸媒與未反應之羧酸；及，若需要，則進行純化例如結晶化或蒸餾(專利文件1)。
又關於4-羥基-苯甲酸之酯化，一般已知利用4-羥基-苯甲酸與具1至6個碳原子的短鏈醇之反應相當容易得到4-羥基-苯甲酸短鏈酯。
然而，在4-羥基-苯甲酸與具16或16個以上碳原子之長鏈醇得到4-羥基-苯甲酸長鏈酯之反應中，於質子酸觸媒存在下，當酸與醇同樣反應時，副產物的產生，例如，由長鏈醇之二聚作用產生之醚及由長鏈醇與質子酸觸媒反應產生之硫酸酯，是不可避免的。
該等副產物具有與目標物質4-羥基-苯甲酸長鏈酯相似之物理性質，所以使用結晶化或蒸餾難以移除；因此，無法得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
當規模(scale)增加時，一般情形下，反應性降低及目標物質產率減少。因此，業界仍在尋求即使規模增加時，仍可以實質上相等之產率得到4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法。
另一方面，純化一般於使通常包含目標物質之粗結晶熔融後，或使用非水性溶劑稀釋後，利用以水或鹼性水萃取予以進行。然而，關於含例如未反應之羧酸與觸媒等雜質之4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物，因為其液體分離性質極低，縱使企圖藉由添加水或鹼性水，也難以萃取。即使進行萃取，產率與純度都低，無法得到高純度之目標物質。
專利文件1：日本專利公告案第2014-108928號
本發明之目的在於提供4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法，該方法抑制任何副產物之產生。
本發明之另一目的在於提供可得到高純度4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法。
本發明之又一目的在於提供可容易地從含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物(下文中，亦稱為"粗組成物")移除例如觸媒與反應原料等殘留物質及可得到高純度4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法。
本發明人等積極研究4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法；結果發現，藉由使用金屬觸媒作為觸媒之4-羥基-苯甲酸短鏈酯與長鏈醇間之所謂轉酯反應，可抑制任何副產物產生且可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯；從而完成本發明。
本發明人等亦發現，關於轉酯反應，藉由在進行該轉酯反應之同時，使預定量之惰性氣體流入該反應系統中，則無論反應容器規模及反應系統容積為何，均可得到高產率之4-羥基-苯甲酸長鏈酯；從而完成本發明。
再者，本發明人等積極研究4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法；結果發現，藉由添加酸性水溶液於含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相及萃取該有機相，可移除未反應之羧酸、觸媒等；從而完成本發明。
於其一主旨中，本發明提供由下式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法，該方法包括於金屬觸媒存在下，使下式(1)所示4-羥基-苯甲酸短鏈酯與下式(2)所示脂族醇反應之步驟。
Figure 105112803-A0202-12-0004-3
CH3(CH2)nOH…(2)
Figure 105112803-A0202-12-0004-4
 (其中"m"表示1至11之整數及"n"表示15至23之整數。)
於其另一態樣中，本發明提供一種製造方法，該方法包括上述反應中，於每1公克之4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇之總量為0.10至0.50毫升(mL)/分鐘(min)之惰性氣體之氣體流量下，使4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇反應之步驟。
於其另一更佳態樣中，本發明提供之製造方法進一步包括添加酸性水溶液於含下式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相及萃取該有機相之步驟。
Figure 105112803-A0202-12-0004-5
 (其中"n"表示15至23之整數。)
於其另一主旨中，本發明提供4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法，該方法包括添加酸性水溶液於含下式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相及萃取該有機相之步驟。
Figure 105112803-A0202-12-0005-6
 (其中"n"表示15至23之整數。)
於其更佳主旨中，本發明提供由下式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法，該方法包括於金屬觸媒存在下，使下式(1)所示4-羥基-苯甲酸短鏈酯與下式(2)所示脂族醇反應，得到含式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之步驟；及添加酸性水溶液於該粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相、及萃取該有機相之步驟。
Figure 105112803-A0202-12-0005-8
CH3(CH2)nOH…(2)
Figure 105112803-A0202-12-0005-7
 ("m"表示1至11之整數及"n"表示15至23之整數。)
藉由抑制任何副產物[例如由長鏈醇之二聚作用產生之醚及由長鏈醇與觸媒反應產生之硫酸酯，彼等為一般酯化反應中附帶產生(by-generated)者]之產生，及藉由於該方法中包含使4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇於金屬觸媒存在下反應之步驟，可得到高純度4-羥基-苯甲酸長鏈酯。較佳為，藉由添加酸性水溶液於包含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相及萃取該有機相，則不需進行任何複雜純化，可經由使用簡單方法得到更高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
根據本發明之製造方法，上述反應中，藉由於每1公克4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇總量為0.10至0.50mL/min之惰性氣體之氣體流量下，使4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇反應，則即使工業規模增加，反應性亦不降低，且可以高產率得到4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
根據本發明之純化方法，因為藉由添加酸性水溶液於含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相及萃取該有機相，可有效移除未反應之羧酸、觸媒等，因此可得到更高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
於式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法中，式(1)所示為起始物質之4-羥基-苯甲酸短鏈酯係 由4-羥基-苯甲酸與具1至11個碳原子及可具直鏈或分支鏈之醇製成之酯。
式(1)所示4-羥基-苯甲酸短鏈酯之具體實例包括4-羥基-苯甲酸甲酯、4-羥基-苯甲酸乙酯、4-羥基-苯甲酸丙酯、4-羥基-苯甲酸異丙酯、4-羥基-苯甲酸丁酯、4-羥基-苯甲酸異丁酯、4-羥基-苯甲酸戊酯、4-羥基-苯甲酸己酯、4-羥基-苯甲酸庚酯、4-羥基-苯甲酸辛酯、4-羥基-苯甲酸壬酯、4-羥基-苯甲酸癸酯、4-羥基-苯甲酸十一酯、4-羥基-苯甲酸乙基己酯等。
Figure 105112803-A0202-12-0007-9
 (其中"m"表示1至11之整數。)
上述中，根據該等酯類之容易取得性(easy availability)及反應性優異之特點，較佳為可使用4-羥基-苯甲酸甲酯、4-羥基-苯甲酸乙酯、4-羥基-苯甲酸丙酯、4-羥基-苯甲酸異丙酯、4-羥基-苯甲酸丁酯、及/或4-羥基-苯甲酸異丁酯；根據反應性格外優異之特點，更佳為可使用4-羥基-苯甲酸甲酯。
可使用市售可得之任何4-羥基-苯甲酸短鏈酯作為4-羥基-苯甲酸短鏈酯，及可使用藉由一般酯化反應，於質子酸觸媒存在下，使4-羥基-苯甲酸與具1至11個碳原子之脂族醇反應得到之任何4-羥基-苯甲酸短鏈酯。
該脂族醇為具16至24個碳原子之脂族醇及 由下式所示CH3(CH2)nOH…(2)(其中"n"表示15至23之整數)。脂族醇之具體實例包括選自由十六醇、十七醇、十八醇、十九醇、二十醇、二十一醇、二十二醇、二十三醇、與二十四醇組成組群之一或多者。
可使用市售可得之任何脂族醇作為脂族醇，或可使用以發明所屬技術領域中已知之方法製造之脂族醇。
相對於1莫耳4-羥基-苯甲酸短鏈酯，脂族醇可以0.1至3莫耳，較佳為0.5至1.5莫耳，更佳為0.8至1.2莫耳，尤其較佳為0.9至0.98莫耳之量反應。
相對於1莫耳4-羥基-苯甲酸短鏈酯，當脂族醇量小於0.1莫耳時，傾向於容易發生低生成反應(sub-generation reaction)，4-羥基-苯甲酸短鏈酯變成過量，造成原料浪費；當脂族醇量大於3莫耳時，殘留過量脂族醇，酯的純度傾向於降低。
於4-羥基-苯甲酸短鏈酯與具16至24個碳原子脂族醇之反應中，可抑制例如由長鏈醇二聚作用產生之醚及由長鏈醇與觸媒反應產生之硫酸酯等副產物之產生，及藉由使金屬觸媒存在其中可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
金屬觸媒之實例包括選自由鈦系觸媒、錫系觸媒、銻系觸媒、與鋯系觸媒組成組群之一或多者。根 據此觸媒之容易取得性及反應性優異之特點，可有利地使用鈦系觸媒。
鈦系觸媒之具體實例包括四甲醇鈦、四乙醇鈦、四正丙醇鈦、四異丙醇鈦、四正丁醇鈦、四異丁醇鈦、四-2-乙基己醇鈦、與四(十八醇鈦)(titanium tetraoctadecoxide)。根據此觸媒反應性及容易取得性優異之特點，較佳為可使用四異丙醇鈦。
錫系觸媒之具體實例包括氧化單丁錫、氧化二丁錫、月桂酸二丁錫、月桂酸二辛錫(dioctyl-tin laurate)、與二丁基二異丙氧錫。根據此等觸媒反應性及容易取得性優異之特點，以氧化單丁錫與氧化二丁錫較佳。
銻系觸媒之具體實例包括乙酸銻、三氧化二銻、五氧化二銻、三甲氧銻、三乙氧銻、三正丙氧銻、三苯銻。根據此觸媒反應性及容易取得性優異之特點，較佳為可使用乙酸銻。
鋯系觸媒之具體實例包括四甲醇鋯、四乙醇鋯、四正丙醇鋯、四異丙醇鋯、四正丁醇鋯、四異丁醇鋯、四-2-乙基己醇鋯、四(十八醇鋯)(zirconium tetraoctadecoxide)、與乙酸鋯氧化物(zirconium acetate oxide)。根據此觸媒反應性及容易取得性優異之特點，較佳為可使用四正丁醇鋯。
可單獨使用各該等觸媒或可組合使用其二或更多者。
相對於100重量份4-羥基-苯甲酸短鏈酯， 金屬觸媒之量可有利地為0.1至10重量份，較佳為0.5至7重量份，又，更佳為1至5重量份。
相對於100重量份4-羥基-苯甲酸短鏈酯，當金屬觸媒量小於0.1重量份時，反應傾向於不夠充分發生；當金屬觸媒量大於10重量份時，傾向於產生副產物例如脂族醇之二聚酯及經濟效益降低。
4-羥基-苯甲酸短鏈酯與具16至24個碳原子脂族醇之反應可於較佳為溫度120至200℃，及更佳為溫度150至180℃進行。反應溫度低於120℃時，反應傾向於不夠充分地發生，反應溫度高於200℃時，傾向於產生副產物及發生能量耗損。
反應時段沒有特別限制，因為該時段取決於例如反應溫度等條件而不同。反應時段可於1至20小時之間適當地選定，較佳為3至15小時之間，更佳為5至10小時之間。
4-羥基-苯甲酸短鏈酯與具16至24個碳原子脂族醇之反應可於每1公克4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇總量為0.10至0.50mL/min之惰性氣體之氣體流量下進行。
惰性氣體可僅為不阻礙4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇反應之氣體；其具體實例包括選自由氮、二氧化碳、氬、氦、氖、氙、與氪組成組群之一或多者。其中，根據容易取得性及經濟效益優異之特點，較佳為可使用氮。
反應系統中之惰性氣體流量可有利地，較 佳為0.15至0.45mL/min，更佳為0.20至0.40mL/min。當惰性氣體流量小於0.10mL/min時，反應性傾向於降低；流量大於0.50mL/min時，副產物之產生傾向於增強。藉由調整相對於4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇總量之惰性氣體流量，反應可更有效率地進行。
惰性氣體可吹入容納原料4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇的反應容器反應液之上方空間中，或者惰性氣體可直接吹入反應液中。
相對於反應原料4-羥基-苯甲酸短鏈酯與脂族醇之總量(公克(g))，藉由設定欲吹入反應系統中的惰性氣體之流速，使用小規模反應容器或甚至使用工業上增加規模之反應設備，於適當流速惰性氣體存在下，可進行反應。
即使於反應容器體積或反應系統規模不同時，反應性亦不降低且可以高產率得到4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
於金屬觸媒存在下，使式(1)所示4-羥基-苯甲酸短鏈酯與式(2)所示脂族醇反應之步驟中，使用純化步驟或純化方法可增加所得包含式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之純度。該純化步驟或純化方法包括添加酸性水溶液於該粗組成物、分離有機相與水相及萃取該有機相之步驟。
包含式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物意指除了式(3)所示目標物質4-羥基-苯甲酸長鏈酯 外，含有例如反應原料、觸媒與反應副產物等雜質之組成物。雜質之含量取決於反應方法亦不同。於粗組成物中，雜質含量通常為1至20重量%，較佳為3至10重量%。
含式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物可為於金屬觸媒存在下，使式(1)所示4-羥基-苯甲酸短鏈酯與式(2)所示脂族醇反應之粗組成物，或可為含市售可得之式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物。
為目標物質之式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯之實例包括選自由4-羥基-苯甲酸十六酯、4-羥基-苯甲酸十七酯、4-羥基-苯甲酸十八酯、4-羥基-苯甲酸十九酯、4-羥基-苯甲酸二十酯、4-羥基-苯甲酸二十一酯、4-羥基-苯甲酸二十二酯、4-羥基-苯甲酸二十三酯、與4-羥基-苯甲酸二十四酯所成組群之一或多者；其中，較佳為，使用4-羥基-苯甲酸十六酯。
粗組成物中所含雜質之實例包括例如4-羥基-苯甲酸與觸媒等原料之殘留物。該等雜質亦包括反應副產物例如長鏈醇、由長鏈醇與質子酸觸媒產生之硫酸酯之二聚酯等。
添加酸性水溶液於粗組成物後，萃取有機相以建立有機相與水相之分離(下文中，稱為"萃取步驟")之步驟中，例如，於添加酸性水溶於粗組成物後，將混合物加熱攪拌使粗組成物中之有機物質熔融，經由持續攪拌使觸媒失活。隨後令反應系統保持不動以建立有機相與水相之分離，並收集有機相。
較佳為，於萃取步驟酸性水溶液中所用之溶劑為水與低級醇之混合物。低級醇之實例包括選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇組成組群之一或多者。其中，根據產率及經濟效益優異之特點，較佳為使用甲醇。
水與低級醇之重量比(水/低級醇)可取決於所用醇之種類而不同。因此，水與低級醇之重量比沒有特別限制。水與低級醇之重量比有利地為5/5至2/8，較佳為4/6至2/8。
當水與低級醇之重量比大於5/5時，粗組成物與酸性水溶液傾向於被乳化及觸媒傾向於無法充分被移除；當水與低級醇之重量比小於2/8時，整個反應系統成為均質溶液，觸媒因此亦傾向於無法充分被移除。
酸性水溶液中所用酸為使觸媒失活之酸，酸之實例包括選自由例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、羧酸、與磺酸組成組群之一或多者。其中，根據所得4-羥基-苯甲酸長鏈酯在色調上增進之特點，較佳為使用磷酸。
至於該酸性水溶液中所用酸之量，相對於溶劑之量，酸量有利地為0.1至10重量%，較佳為0.5至8重量%，及更佳為1至5重量%。
相對於溶劑量，當酸量小於0.1重量%時，觸媒傾向於無法充分被移除；當酸量大於10重量%時，酸傾向於呈雜質殘留。
相對於粗組成物之重量，酸性水溶液量可有利地為其1倍或1倍以上重，較佳為2倍或2倍以上重， 及更佳為4倍或4倍以上重。相對於粗組成物之重量，當酸性水溶液量小於其1倍重時，有機相與水相之液體分離性質傾向於降低及觸媒傾向於無法充分被移除。
於萃取步驟中，將反應系統加熱至溫度50℃或更高，較佳為60℃或更高，以熔解反應系統中之有機物質。持續於此溫度攪拌，使觸媒失活。接著，令反應系統保持不動，直到有機相與水相彼此分離。其後，收集分離之有機相。
較佳為，使萃取步驟收集之有機相於結晶步驟結晶化。於結晶步驟中，添加有機溶劑至有機相；加熱該混合物使其熔解。然後冷卻混合物至從而能使目標物質結晶化。使用過濾等進行所析出結晶(precipitated crystals)之固液分離。洗滌該等結晶，予以乾燥。其後，可從而得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
結晶步驟中所用有機溶劑之實例包括醇類例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、與乙二醇；酮類例如丙酮、甲基乙基酮、與甲基異丁基酮；酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、與乙酸丁酯；醯胺系化合物例如N,N'-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、與吡啶；烴系化合物例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、與環己烷；有機鹵素例如氯仿與二氯甲烷；及醚類例如二異丙醚、四氫呋喃、與1,4-二
Figure 105112803-A0202-12-0014-27
烷。其中，根據此等溶劑容易取得性及例如乾燥效率之工業生產力優異之特點，較佳為使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異 丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、己烷、庚烷、甲苯、與二甲苯；根據產率格外優異之特點，尤其較佳為使用甲醇。
結晶步驟所用有機溶劑之量取決於所用溶劑種類而不同，因此沒有特別限制。相對於粗組成物之重量，有機溶劑量有利地為其1倍至20倍重，較佳為1.5倍至10倍重，及更佳為2.5倍至5倍重。
相對於粗組成物之重量，當有機溶劑量小於其1倍重時，結晶期間傾向於發生攪拌性差；當有機溶劑量大於其20倍重時，產率傾向於減少及發生經濟上之缺點。
於結晶步驟中，添加有機溶劑後，加熱反應系統至有機相中之有機物質完全溶解。其後，持續攪拌緩緩冷卻反應系統至結晶化。
結晶期間發生過飽和現象時，可經由適當添加種晶催促結晶化。
針對結晶步驟中析出之結晶，使用例如過濾之習知方法收集目標物質4-羥基-苯甲酸長鏈酯，進行固液分離。較佳為，於固液分離期間，適當傾注有機溶劑洗滌結晶。固液分離中係使用結晶步驟所用相同有機溶劑作為有機溶劑。
減壓下，於50℃或更低溫度以本身為結晶的方式乾燥經由固液分離收集之結晶，或加熱至50℃或更高溫度以熔解該等結晶；其後，移除溶劑；從而可獲得高 純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
於純化方法或純化步驟中，可進行如下文之純化方法A至C。視含式(3)所示4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物中所含之雜質量、純化後所要求4-羥基-苯甲酸長鏈酯之品質等而定，適當挑選純化方法或純化步驟。純化方法可各自單獨使用或可組合使用。
[純化方法A]
於純化方法A之熔解步驟中，首先熔解4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物。於該熔解步驟中，加熱4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物至其熔點或更高溫度。熔解4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物(下文亦稱為"熔融之粗組成物")之溫度沒有特別限制，只要維持熔融狀態即可，而較佳為，90至110℃。
施加結晶析出步驟於熔融之粗組成物。從4-羥基-苯甲酸與脂族醇之反應，得到呈熔融狀態之含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物。因此，反應完成後，溫度維持於保持熔融狀態溫度範圍內之該粗組成物，可就這樣於結晶析出步驟中作為熔融之粗組成物。
結晶析出步驟係於攪拌下，添加熔融之粗組成物至溫度維持低於45℃，較佳為於5至42℃，之有機溶液中，以析出結晶。
較佳為，結晶析出步驟中所用有機溶液係水與水性有機溶劑之混合物。該水性有機溶劑之具體實例包括選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、甘油、 丙酮、甲乙酮、N,N'-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃、1,4-二
Figure 105112803-A0202-12-0017-28
烷、乙酸、乙腈、與二甲亞碸組成組群之一或多者。其中，根據此等物質容易取得性及例如乾燥效率之工業生產力優異之特點，較佳為使用甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇；根據產率格外優異之特點，更佳為使用甲醇。
相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之重量，其1倍或1倍以上重之有機溶液量可能有利，較佳為3倍或3倍以上重；當有機溶液量小於其1倍重時，於下一步驟之懸浮洗滌步驟中可能發生攪拌性差，及純化效率傾向於降低。
於結晶析出步驟中，預先裝填有機溶液至容器中，予以攪拌。添加熔解步驟中之熔融4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物至有機溶液中。熔融粗組成物之添加方法沒有特別限制，然而，較佳為可使用逐步添加或滴注添加以避免溫度之任何迅速增加。粗組成物可有利地設定為各具小粒徑之結晶，以封阻觸媒與未反應羧酸至各結晶內部之任何攝入。較佳為，可以5至30g/min之速率進行滴注。
調整有機溶液與熔融粗組成物混合溶液至pH 4至9，較佳為5至8，更佳為6至7。當混合溶液之pH低於4時，傾向於發生攪拌性差，及由於析出結晶傾向於聚集，因此觸媒與未反應羧酸有被攝入結晶之傾向；當其pH高於9時，由於結晶微型化，攪拌負荷傾向於增加。結果，發生攪拌性差之傾向。此外，純化效率傾向於降低。
預先將有機溶液冷卻至室溫或更低溫。將高溫下之熔融粗組成物添加至有機溶液中及進行其後之懸浮洗滌步驟時，混合溶液之溫度維持於低於45℃之溫度，較佳為於5至42℃。當混合溶液溫度為45℃或更高時，因為結晶溶解，將難以取出結晶。
添加熔融粗組成物至混合溶液之情形下，當混合溶液溫度增加至約45℃時，可藉由暫時中斷熔融粗組成物之添加，或經由冷卻混合溶液，使溫度維持低於45℃。
施加懸浮洗滌步驟於結晶析出步驟中得到之結晶。於懸浮洗滌步驟中，維持攪拌以保持析出結晶之呈懸浮狀態之混合溶液溫度維持低於45℃。懸浮洗滌移除例如觸媒、未反應羧酸等雜質，純化4-羥基-苯甲酸長鏈酯使具高純度。有利地進行懸浮洗滌1小時或更久，較佳為5小時或更久。
完成懸浮洗滌步驟後，可經由混合溶液之固液分離，例如過濾，取出結晶。固液分離中，較佳為，可添加水或有機溶劑進行洗滌。根據此等物質之容易取得性、產率、與例如乾燥效率之工業生產力優異之特點，較佳為，洗滌中所用有機溶劑之實例包括選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇組成組群之一或多者。相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之量，可有利地使用0.5倍重至2倍重之水與有機溶劑洗滌結晶。
若需要，則可進一步洗滌使用固液分離所 分離之結晶，然後可於減壓、溫度低於50℃下，就這樣呈結晶予以乾燥，或加熱至50℃或更高溫度熔解該等結晶；接著，可蒸餾去除溶劑。結果，最後可獲得高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
[純化方法B]
首先，於溶解步驟中，可使4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物溶解於非極性溶劑與醇之混合溶液中。
純化方法B中所用非極性溶劑之實例包括選自由苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、鄰二乙苯、間二乙苯、對二乙苯、丙苯、異丙苯、鄰異丙基甲苯、間異丙基甲苯、對異丙基甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、與環辛烷組成組群之一或多者。
其中，根據此等物質安全性及經濟效益優異之特點，較佳為可使用甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、己烷、庚烷、辛烷、與環己烷。根據此等物質容易取得性及於再結晶後可移除性格外優異之特點，更佳為可使用甲苯、庚烷與己烷。
純化方法B中所用醇之實例包括選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、第三丁醇、2-甲-1-丙醇、乙二醇、丙二醇、與伸丁二醇組成組群之一或多者。
其中，根據此等物質之安全性及經濟效益優異之特點，較佳為可使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、 與1-丁醇。根據此等物質之容易取得性及於再結晶後可移除性格外優異之特點，更佳為可使用甲醇與2-丙醇。
視所用溶劑種類而定，非極性溶劑與醇之比例可不同。因此，非極性溶劑與醇之比例沒有特別限制。相對於混合溶液，醇之比例可為10至90重量%，較佳為20至80重量%，及更佳為30至70重量%。
於純化方法B中，4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物與混合溶液之比例，相對於粗組成物，混合溶液可有利地設定為1.2倍至3倍重，較佳為1.5倍至2倍重。相對於粗組成物，當混合溶液比例小於1.2倍重時，例如原料、觸媒、與副產物之雜質傾向被捕獲於結晶中，高純度結晶之取得趨於困難；當混合溶液比例大於3倍重時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯之產率有顯著降低之傾向。
於溶解步驟中，非極性溶劑與醇混合溶劑之溫度，可視所用非極性溶劑與醇之種類及其混合比例而不同，沒有特別限制。該溫度較佳為30℃至65℃，更佳為40℃至60℃，又更佳為45℃至55℃。
施加結晶析出步驟於其中溶有粗組成物之溶液。
於結晶析出步驟中，析晶係於較佳為5至30℃，更佳為5至25℃，更佳為10至20℃之溫度，溶液保持攪拌下進行。
當結晶析出溫度低於5℃時，例如原料、觸媒、與副產物之雜質可能被捕獲於結晶中，高純度結晶之 取得變得困難；當結晶析出溫度高於30℃時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯之產率可能下降。
針對結晶析出步驟中析出之結晶，可使用例如過濾之習知方法收集目標物質4-羥基-苯甲酸長鏈酯，進行固液分離。較佳為，固液分離後，可於其上適當傾注有機溶劑洗滌結晶。較佳為，可使用選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇組成組群之一或多者作為用於固液分離之有機溶劑。較佳為，相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物，可使用0.5倍至2倍重之有機溶劑。
使用固液分離收集之結晶可於減壓、溫度低於50℃下，就這樣呈結晶予以乾燥，或加熱至50℃或更高溫度熔解該等結晶；其後，可蒸餾去除溶劑。結果，可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
[純化方法C]
純化方法C中，首先，於溶解步驟，使4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物再溶解(resolved)於有機溶液中。
較佳為，該溶解步驟中所用有機溶液可為水與水性有機溶劑之混合物。水性有機溶劑之具體實例包括選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、甘油、丙酮、甲乙酮、N,N'-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃、1,4-二
Figure 105112803-A0202-12-0021-29
烷、乙酸、乙腈、與二甲亞碸組成組群之一或多者。其中，根據此等物質容易取得性及例如乾燥效率之工業生產力優異之特點，較佳為可使用甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇；根據產率優異之特點，更 佳為可使用甲醇。
水與水性有機溶劑之重量比(水/水性有機溶劑)可視所用水性有機溶劑之種類而變化，30/70至1/99可能有利，較佳為20/80至2/98，更佳為15/85至3/97。當水與水性有機溶劑之比例高於30/70時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯傾向於難以再溶解；當比例低於1/99時，產率傾向於降低。
有機溶液之量沒有特別限制，只要4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物可以該量再溶解即可。相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之量，該量可設定為4倍至7倍重。相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之量，當有機溶之液量小於4倍重時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯傾向於難以再溶解。當該量大於7倍重時，下一濃縮步驟傾向於需要長時期。
溶解該有機溶液中之4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物之溫度，可視所用有機溶液之種類而不同，沒有特別限制。較佳為，該溫度可為50至65℃。當溶解溫度低於50℃時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物傾向於難以再溶解於該有機溶液中；溫度高於65℃時，由於有機溶液在粗組成物溶於其中之前蒸發，以致有機溶液量減少，因此4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物亦傾向於難以溶解。
施加濃縮步驟於含有溶於有機溶液中之粗組成物之溶液。濃縮步驟可經由加熱含粗組成物之該溶液，及/或將該溶液置於減壓下蒸發有機溶液而進行。加熱 與減壓可各自單獨進行或可同時進行。較佳為，經由加熱進行濃縮。
加熱溫度可視所用有機溶液之種類、量、或濃度而不同，因此沒有特別限制。該溫度較佳為50℃至100℃C，更佳為66℃至95℃，又更佳為70℃至90℃。
經由減壓進行濃縮時，減壓期間之壓力可視所用有機溶液之種類、量、或濃度而不同，沒有特別限制。濃縮通常可於30至50托之壓力下進行。
加熱及/或減壓之時間沒有特別限制。根據增進目標物質4-羥基-苯甲酸長鏈酯產率之特點，較佳為可進行加熱及/或減壓直到4-羥基-苯甲酸長鏈酯之結晶開始析出為止。
可施加結晶步驟於濃縮步驟時於其中開始析出結晶之濃縮液。
結晶步驟可經由冷卻該濃縮液進行。冷卻條件可視所用有機溶液之種類、量、或濃度而不同，沒有特別限制。冷卻可於5至30℃，較佳為5至25℃，更佳為10至20℃進行2至4小時。當冷卻溫度低於5℃時，雜質亦傾向於結晶化，所得4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純度傾向於降低；當該冷卻溫度高於30℃時，4-羥基-苯甲酸長鏈酯之產率傾向於降低。
利用冷卻析出之結晶可使用過濾等經由固液分離取出。較佳為，於固液分離中，可於其上適當傾注有機溶劑洗滌結晶。較佳為，可使用選自由甲醇、乙醇、 1-丙醇、與2-丙醇組成組群之一或多者作為用於固液分離之有機溶劑。較佳為，相對於4-羥基-苯甲酸長鏈酯粗組成物，可使用0.5倍至2倍重之有機溶劑。
使用固液分離收集之結晶可於減壓、溫度低於50℃下，就這樣呈結晶予以乾燥，或加熱至50℃或更高溫度熔解該等結晶；其後，蒸餾去除溶劑。結果，可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
茲參照實施例詳細說明本發明，然而本發明不受此限。
[實施例]
[轉換率及殘留率]
使用相對於脂族醇裝填量之各成分產生量莫耳比作為轉換率。使用相對於各起始物質裝填量之殘留量莫耳比作為殘留率。
使用如下文條件下之高效液相層析法(HPLC)與氣相層析法(GC)，經由定量分析，獲得各成分產生量及各起始物質殘留量。
[高效液相層析法(HPLC)]
儀器：Waters Alliance 2487/2996
管柱模式：L-管柱
液體量：1.0mL/min
溶劑比例：H2O(pH 2.3)/CH3OH=58/42(30分鐘)→5分鐘→10/90(55分鐘)，梯度分析
波長：229nm/254nm
管柱溫度：40℃
[氣相層析法(GC)]
儀器：日本島津(Shimadzu)公司製造之GC-2014/GC-14A
管柱模式：G-100
注射量：1.0μL
烘箱溫度：310℃
載體氣體：氦
檢測器：FID
實施例1
添加179g十六醇(CeOH)至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安-斯塔克(Dean-and-Stark)裝置之1公升四頸燒瓶中，氮氣流下，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加125g 4-羥基-苯甲酸甲酯(MOB)與3.76g四異丙醇鈦(TIPT)觸媒，以一小時使內容物溫度提升至160℃，於相同溫度使內容物反應6小時。
使用HPLC與GC，針對反應液進行定量分析。結果，得自所裝填CeOH之4-羥基-苯甲酸十六酯(CEPB)轉換率為96.2莫耳%(91.5重量%)，殘留8.2莫耳%(3.5重量%)MOB與2.6莫耳%(1.6重量%)CeOH。確定未產生為醚之雙十六基醚(Ce2O)及為硫酸酯之對甲苯磺酸十六酯(PTS-Ce)。
比較例1
添加258g CeOH至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安- 斯塔克裝置之1公升四頸燒瓶中，氮氣流下，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加150g 4-羥基-苯甲酸(POB)、5.0g對甲苯磺酸單水合物、與2.4g次磷酸，以一小時使內容物溫度提升至130℃，於相同溫度使內容物反應8小時。使用HPLC與GC，針對反應液進行定量分析。結果，得自所裝填CeOH之CEPB轉換率為92.9莫耳%(86.1重量%)，殘留8.7莫耳%(2.8重量%)POB與3.4莫耳%(1.4重量%)CeOH。Ce2O醚之轉換率為2.5莫耳%(1.8重量%)，及PTS-Ce硫酸酯之轉換率為0.81莫耳%(1.0重量%)。確定產生副產物。
實施例2
進行類似於實施例1之反應，惟添加263g二十四醇(TcOH)代替CeOH作為原料。得自所裝填TcOH之4-羥基-苯甲酸二十四酯(TCPB)轉換率為94.8莫耳%(89.1重量%)，殘留9.5莫耳%(3.9重量%)MOB與3.8莫耳%(2.5重量%)TcOH。確定未產生為醚之雙二十四基醚(Tc2O)及為硫酸酯之對甲苯磺酸二十四酯(PTS-Tc)。
比較例2
進行類似於比較例1之反應，惟添加347g TcOH代替CeOH作為原料。得自所裝填TcOH之TCPB轉換率為92.3莫耳%(88.6重量%)，殘留9.0莫耳%(3.2重量%)POB與3.7莫耳%(2.5重量%)TcOH。Tc2O醚之轉換率為2.7莫耳%(1.8重量%)及PTS-Tc硫酸酯之轉換率為0.90莫耳%(1.0重量%)，確定產生副產物。
實施例3
進行類似於實施例1之反應，惟添加4-羥基-苯甲酸丁酯(NBE)代替MOB作為原料。得自所裝填CeOH之CEPB轉換率為70.3莫耳%，殘留43.8莫耳% NBE與29.7莫耳% CeOH。確定未產生Ce2O醚及PTS-Ce硫酸酯。
實施例4至6
進行類似於實施例1之反應，惟CeOH量設定為表1中所列之各個當量，反應溫度設定為180℃，及反應時間係設定為4小時。結果示於表1。
Figure 105112803-A0305-02-0030-1
MOB：4-羥基-苯甲酸甲酯
CeOH：十六醇
CEPB：4-羥基-苯甲酸十六酯
Ce2O：雙十六基醚
PTS-Ce：對甲苯磺酸十六酯
CeOH當量：CeOH裝填量對原料MOB之莫耳比
殘留率：各個殘留起始物質相對於起始物質裝填量之莫耳 %
轉換率：各個產生成分相對於CeOH裝填量之莫耳%
N.D.：等於或小於檢測極限之量
實施例7至10
進行類似於實施例1之反應，惟有關CeOH當量、觸媒、觸媒量、反應溫度、與反應時間之條件設定為表2中所列者。其結果與實施例1之結果一起示於表2。
Figure 105112803-A0202-12-0028-11
Figure 105112803-A0202-12-0029-12
TIPT：四異丙醇鈦
PTS．H2O：對甲苯磺酸單水合物
MBTO：氧化單丁錫
DBTO：氧化二丁錫
Sb(OAc)3：乙酸銻
Zr(OBu)4：四丁醇鋯
實施例11至13
進行類似於實施例1之反應，惟觸媒量設定為表3中所列之各量；其結果示於表3。
Figure 105112803-A0202-12-0030-13
實施例14至16
進行類似於實施例1之反應，惟反應溫度設定為表4中所列之各溫度；其結果示於表4。
Figure 105112803-A0202-12-0030-14
實施例17至19
進行類似於實施例1之反應，惟反應時間設定為表5中所列之各時間。其結果示於表5。
Figure 105112803-A0202-12-0031-15
實施例20
添加185g CeOH至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安-斯塔克裝置之2公升四頸燒瓶中，氮氣流下，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加129g MOB與6.5g TIPT觸媒，以一小時使內容物溫度提升至150℃，於相同溫度使內容物反應8小時。此期間，反應容器中之氮氣流量設定為50ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.16ml/min)。
使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
實施例21
類似於實施例20得到反應液，惟氮氣流量設定為65ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.20ml/min)。使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
實施例22
類似於實施例20得到反應液，惟氮氣流量設定為 97ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.30ml/min)。使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
比較例3
類似於實施例20得到反應液，惟氮氣流量設定為16ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.05ml/min)。使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
實施例23
添加832g CeOH至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安-斯塔克裝置之2公升四頸燒瓶中，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加580g MOB與29.2g TIPT觸媒，以一小時使內容物溫度提升至150℃，於相同溫度使內容物反應8小時。此期間，將反應容器中之氮氣流量設定為429ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.30ml/min)。
使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
實施例24
類似於實施例23得到反應液，惟使用5公升四頸燒瓶作為反應容器。使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
比較例4
類似於實施例23得到反應液，惟氮氣流量設定為71ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.65ml/min)。使用 HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
比較例5
類似於實施例23得到反應液，惟氮氣流量設定為923ml/min(每1公克MOB與CeOH總量為0.65ml/min)。使用HPLC與GC，針對所得反應液進行定量分析；其結果示於表6。
Figure 105112803-A0202-12-0033-16
Figure 105112803-A0202-12-0034-17
MOB：4-羥基-苯甲酸甲酯
CEPB：4-羥基-苯甲酸十六酯
Ce2O：雙十六基醚
殘留率：各個殘留起始物質相對於起始物質裝填量之莫耳%
轉換率：各個產生成分相對於CeOH裝填量之莫耳%
如上述可看出，根據本發明之製造方法可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯而不產生例如由起始物質長鏈醇之二聚作用產生之醚及由長鏈醇與質子酸觸媒反應產生之硫酸酯等任何副產物。亦可看出，根據本發明之製造方法即使於規模增加時，反應性亦未降低。
[粗組成物1]
添加179g CeOH至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安-斯塔克裝置之1公升四頸燒瓶中，氮氣流下，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加125g MOB與3.76g TIPT觸媒，以一小時使內容物溫度提升至160℃，於相同溫度使內容物反應6小時。結果，得到粗組成物1。
使用HPLC與GC，針對粗組成物1進行定量分析，結果，得自所裝填CeOH之CEPB轉換率為96.2莫耳%(91.5重量%)，殘留8.2莫耳%(3.5重量%)MOB與2.6莫耳%(1.6重量%)CeOH。確定未產生Ce2O醚及PTS-Ce硫酸酯。
[粗組成物2]
添加263g TcOH至包含攪拌子、溫度感測器、與迪安-斯塔克裝置之1公升四頸燒瓶中，氮氣流下，使其溫度提升至70℃以熔解內容物。於其內添加125g MOB與3.76g TIPT觸媒，以一小時使內容物溫度提升至160℃，於相同溫度使內容物反應6小時。
使用HPLC與GC，針對粗組成物2進行定量分析，結果，得自所裝填CeOH之CEPB轉換率為94.8莫耳%(89.1重量%)，殘留9.5莫耳%(3.9重量%)MOB與3.8莫耳%(2.5重量%)TcOH。確定未產生Tc2O醚及為PTS-Tc硫酸酯。
實施例25
裝填372g水、875g甲醇、與15g磷酸(85重量%)之混 合液至底部裝旋塞排放口及包含攪拌子、溫度感測器、與冷卻管之2公升四頸燒瓶中。冷卻273g粗組成物1至110℃，然後添加於該混合液中。使該溶液溫度提升至60℃以熔解內容物，然後於相同溫度攪拌1小時。停止攪拌，令溶液於相同溫度靜置1小時。有機相與水相從而彼此分開，經由底部排放口收集下層相之有機相。
添加688g甲醇至所收集之有機相，使混合物溫度再提升至60℃以溶解混合物，然後使混合物冷卻至15℃以析出結晶。過濾取出利用結晶析出法得到之固形物，以230g甲醇洗滌，然後於45℃與10mmHg條件下乾燥，得到236g結晶。
使用HPLC與GC，針對所得結晶進行定量分析，結果，純度99.4重量%，該等結晶含0.2重量% CeOH與0.8重量% CE(PB)2，鈦含量1.2ppm。未檢測出Ce2O醚及PTS-Ce硫酸酯。
比較例6
裝填450g水、1,050g甲醇、與4.5g氫氧化鈉(48重量%)之混合液至底部裝旋塞排放口及包含攪拌子、溫度感測器、與冷卻管之2公升四頸燒瓶中。冷卻386g粗組成物1至110℃，然後添加於該混合液中。使該溶液溫度提升至60℃以熔解內容物，然後於相同溫度攪拌1小時。停止攪拌，令溶液於相同溫度靜置1小時。有機相與水相從而彼此分開。
經由底部排放口收集下層相之有機相。添 加825g甲醇至所收集之有機相，使其溫度再提升至60℃以熔解內容物，使內容物冷卻至15℃以析出結晶。過濾取出利用結晶析出法得到之固形物，以300g甲醇洗滌，然後於45℃與10mmHg條件下乾燥，得到352g結晶。
使用HPLC與GC，針對所得結晶進行定量分析，結果，純度97.5重量%，該等結晶含0.2重量% CeOH與1.6重量% CE(PB)2，鈦含量7,300ppm。未檢測出Ce2O醚或者PTS-Ce硫酸酯。
實施例26及27
進行如實施例25之相同操作，惟萃取中所用水與甲醇之重量比設定為表7中所列之各者。檢驗(check)液體分離性質，利用其液體分離成功之諸方法獲得CEPB；結果示於表7。
Figure 105112803-A0202-12-0037-18
CE(PB)2：4-羥基-苯甲酸4-(十六基氧羰基)-苯酯
Ce2O：雙十六基醚
POB：4-羥基-苯甲酸
Ti：鈦
實施例28至31
進行如實施例25之相同操作，惟萃取中所用之酸變更為表8中所列之各者，結果示於表8。
Figure 105112803-A0202-12-0038-19
實施例32至34
進行如實施例25之相同操作，惟萃取中所用之磷酸量設定為表9中所列之各者，結果示於表9。
Figure 105112803-A0202-12-0039-20
實施例35
裝填372g水、875g甲醇、與15g磷酸(85重量%)之混合液至底部裝旋塞排放口及包含攪拌子、溫度感測器、與冷卻管之2公升四頸燒瓶中。冷卻395g粗組成物2至110℃，然後添加於該混合液中。使該溶液溫度提升至60℃以熔解內容物，然後於相同溫度攪拌1小時。停止攪拌，令溶液於相同溫度靜置1小時。有機相與水相從而彼此分開，經由底部排放口收集下層相之有機相。
添加688g甲醇至所收集之有機相中，使其溫度再提升至60℃以熔解內容物，使內容物冷卻至15℃以 析出結晶。過濾取出利用結晶析出法得到之固形物，以230g甲醇洗滌，然後於45℃與10mmHg條件下乾燥，得到349g結晶。
使用HPLC與GC，針對所得結晶進行定量分析，結果，純度98.0重量%，該等結晶含0.2重量% TcOH與1.5重量%之Tc(PB)2，鈦含量1.8ppm。未測定出Tc2O醚或者PTS-Tc硫酸酯。
比較例7
裝填450g水、1,050g甲醇、與4.5g氫氧化鈉(48重量%)之混合液至底部裝旋塞排放口及包含攪拌子、溫度感測器、與冷卻管之2公升四頸去底(bottom-removed)燒瓶中。冷卻474g粗組成物2至110℃，然後添加於該混合液中。使該溶液溫度提升至60℃以熔解內容物，然後於相同溫度攪拌1小時。停止攪拌，令溶液於相同溫度靜置1小時。有機相與水相從而彼此分開。
經由底部排放口收集下層相之有機相。添加825g甲醇至所收集之有機相，使其溫度再提升至60℃以溶解內容物，使內容物冷卻至15℃以析出結晶。過濾取出利用結晶析出法得到之固形物，以300g甲醇洗滌，然後於45℃與10mmHg條件下乾燥，得到403g結晶。
使用HPLC與GC，針對所得結晶進行定量分析，結果，純度97.1重量%，該等結晶含0.3重量% TcOH與1.6重量% Tc(PB)2，鈦含量7,800ppm。未測定出Tc2O醚或者PTS-Tc硫酸酯。
如上述，根據本發明之純化方法，利用添加酸性水溶液至含4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物中，使有機相與水相彼此分離及萃取有機相，可得到高純度之4-羥基-苯甲酸長鏈酯。
Figure 105112803-A0202-11-0003-2

Claims (24)

  1. 一種由下式(3)所示之4-羥基-苯甲酸長鏈酯之製造方法，該製造方法包括：於金屬觸媒存在下，使下式(1)所示之4-羥基-苯甲酸短鏈酯與下式(2)所示之脂族醇反應而得到含該式(3)所示之4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物之步驟，以及添加酸性水溶液於該粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相、及萃取該有機相之步驟，
    Figure 105112803-A0305-02-0045-2
     CH3(CH2)nOH …(2)
    Figure 105112803-A0305-02-0045-3
     其中"m"表示1至11之整數及"n"表示15至23之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該式(3)所示之4-羥基-苯甲酸長鏈酯係4-羥基-苯甲酸十六酯。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該式(1)所示之4-羥基-苯甲酸短鏈酯係4-羥基-苯甲酸甲酯。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中， 係使0.1至3莫耳之該脂族醇與1莫耳之該4-羥基-苯甲酸短鏈酯反應。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，相對於100重量份之該4-羥基-苯甲酸短鏈酯，係存在0.1至10重量份之該金屬觸媒。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該4-羥基-苯甲酸短鏈酯與該脂族醇係於120至200℃之溫度反應。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該4-羥基-苯甲酸短鏈酯與該脂族醇係於每1公克之該4-羥基-苯甲酸短鏈酯與該脂族醇之總量為0.10至0.50mL/min之惰性氣體之氣體流量下反應。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製造方法，其中，該惰性氣體係選自由氮、二氧化碳、氬、氦、氖、氙、與氪所組成之組群之一或多者。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，該金屬觸媒係選自由鈦系觸媒、錫系觸媒、銻系觸媒、與鋯系觸媒所組成之組群之一或多者。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，於萃取步驟中，該酸性水溶液中所含溶劑為水與低級醇之混合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，該低級醇係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇所組成之組群之一或多者。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，水與該低級醇之重量比為5/5至2/8。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，於萃取步驟中，該酸性水溶液中所含之酸係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、羧酸、與磺酸所組成之組群之一或多者。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中該酸性水溶液中之酸含量為0.1至10重量%。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，進一步包括：添加有機溶劑至該經萃取之有機相後，使結晶沉澱之步驟。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之製造方法，其中，該有機溶劑係甲醇。
  17. 一種4-羥基-苯甲酸長鏈酯之純化方法，該純化方法包括添加酸性水溶液於含該下式(3)所示之4-羥基-苯甲酸長鏈酯之粗組成物、分離該粗組成物成為有機相與水相、及萃取該有機相之步驟，其中，該粗組成物係於金屬觸媒存在下，使下式(1)所示之4-羥基-苯甲酸短鏈酯與下式(2)所示之脂族醇反應而得到者，
    Figure 105112803-A0305-02-0047-4
     CH3(CH2)nOH …(2)
    Figure 105112803-A0305-02-0048-5
     其中"m"表示1至11之整數及"n"表示15至23之整數。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之純化方法，其中，於萃取步驟中，該酸性水溶液中所含溶劑為水與低級醇之混合物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之純化方法，其中，該低級醇係選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、與2-丙醇所組成之組群之一或多者。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之純化方法，其中，水與該低級醇之重量比為5/5至2/8。
  21. 如申請專利範圍第17項所述之純化方法，其中，於萃取步驟中，該酸性水溶液中所含之酸係選自由鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、羧酸、與磺酸所組成之組群之一或多者。
  22. 如申請專利範圍第17項所述之純化方法，其中，該酸性水溶液中之酸的含量為0.1至10重量%。
  23. 如申請專利範圍第17項所述之純化方法，進一步包括：藉由添加有機溶劑至該經萃取之有機相使結晶沉澱之步驟。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之純化方法，其中， 該有機溶劑係甲醇。
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