JP6110644B2 - 新規ビフェニル化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なビフェニル化合物およびその製造方法に関する。また、本発明は、新規なビフェニル化合物を含む抗菌剤に関する。
従来、ニキビの原因菌であるアクネ菌の抗菌に有用な物質としてサリチル酸が知られ、化粧品や医薬品、医薬部外品等に有効成分として含有されている。しかし、サリチル酸は皮膚刺激性を有しており、サリチル酸を含有する化粧品等を使用することによって炎症や肌荒れ等の問題を引き起こす可能性があった。さらに、サリチル酸は、アクネ菌以外の他のグラム陽性菌への抗菌効果が低く、化粧品等にサリチル酸を配合する場合は、パラベン等の抗菌剤を別途添加し、商品の保存安定性を向上させる必要があった。また、それらの抗菌剤は、抗菌効果が必ずしも十分ではないため、配合量が多くなり、使用感に影響を与える場合も多かった。
特許文献１には、トコフェリルリン酸エステルを含有する、アクネ菌に対して特異的に抗菌性を示す抗菌剤が開示されているが、アクネ菌以外への効果は見られないものであった。
そのため、皮膚への刺激性が低く、化粧品等への配合量が少量であっても、グラム陽性菌に対して優れた抗菌効果を有する物質が望まれている。
本発明の目的は、皮膚刺激性が低く、低濃度でグラム陽性菌に対して優れた抗菌効果を有する新規化合物、およびその製造方法を提供することにある。また、本発明の目的は、かかる新規化合物を含む抗菌剤を提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み、強い抗菌活性を有する化合物について鋭意検討した結果、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを二量体化することによって、皮膚刺激性が低く、低濃度でグラム陽性菌に対して優れた抗菌効果を有する物質が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（１）で表されるビフェニル化合物：
〔式中のＲは、炭素数２から８の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基、および、芳香族基によって置換された炭素数６〜１２の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基からなる群より選ばれる基である〕またはその塩、およびその製造方法を提供する。
また、本発明は、式（１）で表される上記ビフェニル化合物またはその塩を含む抗菌剤を提供する。
本発明の新規ビフェニル化合物は、ヒトの皮膚への刺激性が低く、低濃度でグラム陽性菌に対し優れた抗菌効果を有する。また、本発明の新規ビフェニル化合物を含む抗菌剤は、化粧品、食品等への配合量が少量ですみ、商品の使用感や味に影響を与えないものであり、化粧品や食品等に添加して幅広く利用することが可能である。
本明細書および特許請求の範囲において、「炭素数２から８の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基」とは、２から８個の炭素原子と、水素原子のみからなる、分岐を有していても不飽和結合を有していてもよい炭化水素基を意味し、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ペンチル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基が挙げられ、好ましくは、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびイソブチル基である。
また、本明細書および特許請求の範囲において、「芳香族基によって置換された炭素数６〜１２の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基」とは、環数１の６員芳香環または環数２の１０員縮合芳香環（芳香族基）によって置換され、かつ、芳香族基以外の部分の炭素原子数が０〜６であり、他は水素原子のみからなる炭化水素基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニル基、ナフチル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ナフチルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基が挙げられ、好ましくは、ベンジル基である。
即ち、本発明の式（１）で表される新規ビフェニル化合物において、Ｒとしては、具体的には、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ペンチル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ベンジル基、フェニル基、ナフチル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ナフチルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基などが挙げられる。
また、本発明は、上記の式（１）で表されるビフェニル化合物に加え、式（１）で表されるビフェニル化合物の塩も提供する。塩の種類は特に限定されないが、一般的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベリリウム塩、マグネシウム塩等の金属塩等が挙げられる。
本発明の式（１）で表される上記ビフェニル化合物の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、以下の工程：
（１）ｐ‐クレゾール２分子を、水および／または有機溶媒中において触媒の存在下で、オルト位にて選択的に酸化的カップリング反応させ、ｐ‐クレゾール二量体を得る工程、
（２）工程（１）にて得たｐ‐クレゾール二量体を、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物の存在下で、酸素により酸化反応させ、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を得る工程、および、
（３）工程（２）にて得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体と、ＲＯＨで表されるアルコール（式中、Ｒは請求項１に記載のものと同義）とを、触媒の存在下でエステル化反応させ、ビフェニル化合物を得る工程、
を含む製造方法が挙げられる。
（１）ｐ‐クレゾール２分子を、水および／または有機溶媒中において触媒の存在下で、オルト位にて選択的に酸化的カップリング反応させ、ｐ‐クレゾール二量体を得る工程、
（２）工程（１）にて得たｐ‐クレゾール二量体を、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物の存在下で、酸素により酸化反応させ、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を得る工程、および、
（３）工程（２）にて得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体と、ＲＯＨで表されるアルコール（式中、Ｒは請求項１に記載のものと同義）とを、触媒の存在下でエステル化反応させ、ビフェニル化合物を得る工程、
を含む製造方法が挙げられる。
以下、本発明の式（１）で表されるビフェニル化合物の、上記の例示的な製造方法を工程順に説明するが、本発明の式（１）で表されるビフェニル化合物の製造方法は以下の記載に限定されるものではない。
工程（１）は、ｐ‐クレゾール２分子を、水および／または有機溶媒中において触媒の存在下で、オルト位にて選択的に酸化的カップリング反応させ、ｐ‐クレゾール二量体を得る工程である。
本発明の式（１）で表されるビフェニル化合物の製造に用いるｐ‐クレゾールは、一般的に使用されているものであれば特に限定されず、市販のものを用いても、当業者に知られた方法を用いて製造したものでも良い。尚、ｐ−クレゾールは、市場で容易に入手可能である。
２分子のｐ‐クレゾールからｐ‐クレゾール二量体を得るカップリング方法としては、公知の方法を用いても良く、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．７，ｐ５８３−５８４に記載の方法を用いることができる。具体的には、ｐ−クレゾールを水および／または有機溶媒に溶解させ、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄等の酸化剤を触媒とし、例えば、四つ口フラスコ中で窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下、５〜１００℃で撹拌翼にて撹拌しながら、常圧にて１〜７２時間反応させる。
上記反応における溶媒は、水、有機溶媒およびそれらの混合溶媒のいずれでもよいが、ｐ−クレゾールが溶解または分散し易いものが好ましい。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、および水とそれら有機溶媒の混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、ｐ−クレゾール１重量部に対し、１０〜３００重量部が好ましく、２０〜２００重量部がより好ましく、３０〜１００重量部がさらに好ましい。
上記反応における触媒としては、特に限定されないが、例えば、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化第一鉄、臭化第二鉄等の酸化剤が挙げられる。これらの酸化剤は市場で入手可能なものである。尚、これらの酸化剤は、水和物であっても無水物であってもよい。
触媒の使用量は適宜に選択され、反応に供するｐ−クレゾールに対して、使用する触媒は、例えば、０．１〜３モル倍量程度の使用量が好ましく、０．３〜２モル倍量がより好ましく、０．５〜１．５モル倍量がさらに好ましい。
触媒の使用量は適宜に選択され、反応に供するｐ−クレゾールに対して、使用する触媒は、例えば、０．１〜３モル倍量程度の使用量が好ましく、０．３〜２モル倍量がより好ましく、０．５〜１．５モル倍量がさらに好ましい。
かかる反応により、２分子のｐ−クレゾールの各オルト位にて選択的に酸化的カップリング反応が起こる。かかる反応によって得られた反応液から分液、再結晶、分取操作等の公知の方法によって、式（Ａ）で表されるｐ−クレゾール二量体を分離し、回収する。
次の工程（２）は、上記工程（１）にて得たｐ‐クレゾール二量体を、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物の存在下で、酸素により酸化反応させ、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を得る工程である。この工程は、ｐ‐クレゾール二量体から酸化反応によりｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を得ることができれば特に限定されないが、好ましくは、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物を触媒とし、酸素ガス気流下で、ｐ−クレゾール二量体を、温度８０〜１２０℃で１０〜５０時間、酸素により酸化反応させる方法が挙げられる。
この工程において溶媒として用いる有機カルボン酸は、炭素原子数が１〜５程度のものを用いるのが好ましく、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等を用いることができる。溶媒の使用量は、ｐ−クレゾール二量体１重量部に対し、１〜１５重量部が好ましく、１．５〜１０重量部がより好ましく、２〜５重量部がさらに好ましい。
また、この工程において用いる触媒としては、酢酸コバルト、ギ酸コバルト、塩化コバルト、炭酸コバルト、硫化コバルト、硫酸コバルト、硝酸コバルト等のコバルト化合物、酢酸マンガン、ギ酸マンガン、塩化マンガン、炭酸マンガン、硫化マンガン、硫酸マンガン、硝酸マンガン等のマンガン化合物、臭化水素、臭化アンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等の臭素化合物の三成分系触媒を用いることができる。これらのコバルト化合物、マンガン化合物、臭素化合物はいずれも市販のものを用いることができ、水和物であっても無水物であってもよい。
これらの触媒の使用量は、適宜に選択され、ｐ−クレゾール二量体に対して、例えば、０．００１〜１モル倍量程度の使用量が好ましく、０．００５〜０．５モル倍量がより好ましく、０．０１〜０．３モル倍量がさらに好ましい。
これらの触媒の使用量は、適宜に選択され、ｐ−クレゾール二量体に対して、例えば、０．００１〜１モル倍量程度の使用量が好ましく、０．００５〜０．５モル倍量がより好ましく、０．０１〜０．３モル倍量がさらに好ましい。
かかる酸化反応により、式（Ｂ）で表されるｐ−ヒドロキシ安息香酸二量体が得られる。
かかる反応により得られた式（Ｂ）で表されるｐ−ヒドロキシ安息香酸二量体は、ろ過、遠心分離等の公知の方法によって回収する。
尚、この工程（２）の酸化反応は、目的化合物の収率を上げるために、ｐ−クレゾール二量体のフェノール性水酸基を、アセチル基、メチル基、エチル基、ベンジル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等の保護基によって保護して行ってもよい。
保護基を用いる場合は、まず、当業者に周知の方法によって、ｐ−クレゾール二量体のフェノール性水酸基を所望の保護基により保護した後、上記と同様に、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物を触媒とし、酸素ガス気流下で、ｐ−クレゾール二量体を、温度８０〜１２０℃で１０〜５０時間、酸素により酸化反応させる方法を行うとよい。その結果、フェノール性水酸基が保護基によって保護されたｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体が得られる。この保護基を当業者に周知の方法によって脱保護することによって、式（Ｂ）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体が得られる。
次の工程（３）は、工程（２）にて得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体と、ＲＯＨで表されるアルコール（式中、Ｒは上記式（１）の定義に記載のものと同義）とを、触媒の存在下でエステル化反応させ、ビフェニル化合物を得る工程である。
即ち、式（Ｂ）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体と、目的とする本発明のビフェニル化合物に応じたアルコール類を反応させエステル化を行う。例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル二量体を得るためには、エタノールを用いて反応を行う。アルコール類としては、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ‐プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ‐ブタノール、２−エチルヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、ナフトール、フェニルエタノール、ナフチルメタノール、ナフチルエタノール、フェニルプロパノール、フェニルブタノール、フェニルペンタノール、フェニルヘキサノール等が挙げられる。
この工程の好ましい反応としては、上記アルコールを溶媒として用いて、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化スルフリル、リン酸等を触媒とし、式（Ｂ）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を窒素ガス気流下で、１〜３０時間還流してエステル化する反応が挙げられる。
尚、アルコールＲＯＨ中のＲが、芳香族基によって置換された炭素数６〜１２の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基である場合（例えば、ベンジルアルコールである場合）、溶媒として、キシレン、トルエン等をさらに用い、触媒として、テトライソプロピルチタネート等を用いてもよい。
溶媒の使用量は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１重量部に対し、１０〜４００重量部程度が好ましく、１５〜３００重量部がより好ましく、２０〜２００重量部がさらに好ましい。触媒の使用量は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体に対し、０．５〜５モル倍量程度が好ましく、０．８〜４モル倍量がより好ましく、１〜３モル倍量がさらに好ましい。
尚、アルコールＲＯＨ中のＲが、芳香族基によって置換された炭素数６〜１２の直鎖または分岐鎖状の飽和または不飽和の炭化水素基である場合（例えば、ベンジルアルコールである場合）、溶媒として、キシレン、トルエン等をさらに用い、触媒として、テトライソプロピルチタネート等を用いてもよい。
溶媒の使用量は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１重量部に対し、１０〜４００重量部程度が好ましく、１５〜３００重量部がより好ましく、２０〜２００重量部がさらに好ましい。触媒の使用量は、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体に対し、０．５〜５モル倍量程度が好ましく、０．８〜４モル倍量がより好ましく、１〜３モル倍量がさらに好ましい。
かかるエステル化反応により得られた反応液を、分液、再結晶、分取操作等の公知の方法によって分離し、回収することにより、本発明の式（１）で表されるビフェニル化合物が得られる。
本発明の式（１）で表される上記ビフェニル化合物は、抗菌力の点から式（１）中のＲが、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびベンジル基からなる群から選ばれる基であることが好ましい。これらのビフェニル化合物は、例えば抗菌剤として、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
また、本発明は、式（１）で表される上記ビフェニル化合物またはその塩を含む抗菌剤を提供する。
本発明の抗菌剤は、式（１）で表される上記ビフェニル化合物またはその塩を含んでいればよく、抗菌効果を妨げない限り、化粧品、医薬品、医薬部外品、食品等に一般に用いられる賦型剤等を適宜用いて顆粒、粉末状とする他、適当な溶剤等を用い液状、エマルション、クリーム、ペースト等としてもよい。これらの賦形剤の種類や配合量は、当業者に周知のものから適宜選択することができる。
あるいは、本発明の抗菌剤は、式（１）で表される上記ビフェニル化合物またはその塩のみからなるものであってもよい。
本発明の抗菌剤は、式（１）で表される上記ビフェニル化合物またはその塩のみならず、グラム陰性菌、カビ、酵母等に対して抗菌力を有する抗菌・抗かび剤を含んでいてもよい。かかる抗菌・抗かび剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、サリチル酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、イマザリル、ｏ−フェニルフェノール、ジフェニルチアベンダゾール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロルブタノール、クロルクレゾール、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンが挙げられる。
本発明の抗菌剤は、例えば、化粧品、医薬品、医薬部外品、食品等に配合することができる。本発明の抗菌剤の、化粧品、医薬品、医薬部外品、食品等への配合量は使用する系により、また、対象とする菌種により異なるが、配合する対象１００重量部に対して、式（１）で表されるビフェニル化合物が０．０００００１〜２重量部であることが好ましく、０．００００１〜１重量部であることがより好ましく、０．０００１〜０．５重量部であることがさらに好ましい。特にアクネ菌を抑制対象とする場合は、０．００５〜０．５重量部が好ましい。配合量が０．０００００１重量部未満の場合、抗菌効果が十分でない傾向があり、配合量が２重量部を超える場合、抗菌効果が強くならず、経済的に不利になる傾向がある。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ビフェニル化合物の合成
実施例１
イオン交換水１９６７．６ｇにｐ‐クレゾール３２．４ｇを溶解させ、塩化第二鉄六水和物８１．１ｇを加え、窒素ガス雰囲気下で室温にて２４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル１０００ｇを加え、分液操作により油層を回収した。分液操作は２回実施した。酢酸エチルを、減圧留去することにより、茶色残渣３９．２ｇを得た。この残渣をクロマト分取装置（装置：Ｋｐｒｅｐ（ＹＭＣ社製）、展開溶媒：メタノール／超純水＝７５／２５、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ）を用いてｐ‐クレゾール二量体のピークを含むフラクションを回収した。展開溶媒を減圧留去することにより、ｐ‐クレゾール二量体（白色固体）６．４ｇ（収率１９％）を得た。
イオン交換水１９６７．６ｇにｐ‐クレゾール３２．４ｇを溶解させ、塩化第二鉄六水和物８１．１ｇを加え、窒素ガス雰囲気下で室温にて２４時間反応させた。反応終了後、酢酸エチル１０００ｇを加え、分液操作により油層を回収した。分液操作は２回実施した。酢酸エチルを、減圧留去することにより、茶色残渣３９．２ｇを得た。この残渣をクロマト分取装置（装置：Ｋｐｒｅｐ（ＹＭＣ社製）、展開溶媒：メタノール／超純水＝７５／２５、流速：２０ｍｌ/ｍｉｎ）を用いてｐ‐クレゾール二量体のピークを含むフラクションを回収した。展開溶媒を減圧留去することにより、ｐ‐クレゾール二量体（白色固体）６．４ｇ（収率１９％）を得た。
次いで、無水酢酸５１．３ｇとピリジン５７．８ｇにｐ‐クレゾール二量体４．４５ｇを加え、窒素ガス気流下で１００℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより、茶色残渣７．１５ｇを得た。この残渣を酢酸エチル７０ｇに溶解し、１Ｎ塩酸７０ｇを加え２回洗浄した。さらに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７０ｇを加え２回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去することにより、ｐ‐アセトキシクレゾール二量体（淡い黄土色固体）６．０ｇ（収率９７％）を得た。
次いで、酢酸５．３ｇと無水酢酸１０．４ｇにｐ‐アセトキシクレゾール二量体５．０ｇを溶解させ、酢酸コバルト四水和物１１３．２ｍｇと酢酸マンガン四水和物１０９．９ｍｇと臭化ナトリウム９２．４ｍｇを加え、酸素ガス気流下で１００℃にて４０時間反応させた。反応終了後、生じた析出物をろ過し、酢酸で洗浄した後乾燥し、ｐ‐アセトキシ安息香酸二量体（淡い黄土色固体）３．５ｇ（収率５８％）を得た。
次いで、イオン交換水３６６．８ｇに水酸化ナトリウム１．４６ｇを溶解させ、ｐ‐アセトキシ安息香酸二量体２．２ｇを加え、窒素ガス気流下で９０℃にて４時間反応させた。反応終了後、１Ｎ塩酸をｐＨ２になるまで添加し酸析した。得られた析出物をろ過し、イオン交換水で洗浄した後乾燥し、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体（淡い黄土色固体）１．６ｇを得た（収率９５％）。
次いでエタノール２５０ｇにｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．８ｇを加えて窒素ガス気流下で７．５時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し黄色の固体を得た。得られた生成物をメタノールにて再結晶し、ビフェニル化合物１を０．５ｇ（収率２８％）得た。
得られた生成物の1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）分析により、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），１０．４８（ｓ,２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物１が式（２）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸エチル二量体であることを確認した。
実施例２
ｎ‐プロパノール３００ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．８ｇを加えて窒素ガス気流下で５時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色の粘稠な固体１．４ｇを得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、黄色固体を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶しビフェニル化合物２を０．６ｇ（収率３１％）得た。
ｎ‐プロパノール３００ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．８ｇを加えて窒素ガス気流下で５時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色の粘稠な固体１．４ｇを得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、黄色固体を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶しビフェニル化合物２を０．６ｇ（収率３１％）得た。
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）分析により、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｍ,４Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），６．９３（ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物２が式（３）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸プロピル二量体であることを確認した。
実施例３
ｎ‐ブタノール３００ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．８ｇを加えて窒素ガス気流下にて３時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色の粘稠な固体を得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、ビフェニル化合物３を１．５ｇ（収率７１％）得た。
ｎ‐ブタノール３００ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．８ｇを加えて窒素ガス気流下にて３時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色の粘稠な固体を得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、ビフェニル化合物３を１．５ｇ（収率７１％）得た。
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６)分析により、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）, １．４０（ｍ,４Ｈ）,１．６６（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），１０．７２（ｓ，２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物３が式（４）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸ブチル二量体であることを確認した。
実施例４
ｉ‐プロパノール３０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．９ｇを加え、窒素ガス気流下にて２０時間還流させた。反応中に副生する水をモレキュラーシーブスで取り除きながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色粘性液体を得た。得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶し、ビフェニル化合物４を０．６ｇ（収率３２％）得た。
ｉ‐プロパノール３０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．９ｇを加え、窒素ガス気流下にて２０時間還流させた。反応中に副生する水をモレキュラーシーブスで取り除きながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し茶色粘性液体を得た。得られた生成物を酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶し、ビフェニル化合物４を０．６ｇ（収率３２％）得た。
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）分析により、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１２Ｈ），５．０８（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５７（ｓ，２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物４が式（５）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸イソプロピル二量体であることを確認した。
実施例５
ｉ‐ブタノール３０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．９ｇを加え、窒素ガス気流下にて１１．５時間還流させた。反応中に副生する水をモレキュラーシーブスで取り除きながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し緑色の固体を得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、ビフェニル化合物５を１．３g（収率６０％）得た。
ｉ‐ブタノール３０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇと硫酸０．９ｇを加え、窒素ガス気流下にて１１．５時間還流させた。反応中に副生する水をモレキュラーシーブスで取り除きながら反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで３回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し緑色の固体を得た。得られた生成物にヘキサン５０ｇを加えて撹拌、ろ過し、ビフェニル化合物５を１．３g（収率６０％）得た。
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ6）分析により、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， １０．４５（ｓ，２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物５が式（６）で表されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸イソブチル二量体である事を確認した。
実施例６
ベンジルアルコール４０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇとキシレン１．０ｇとテトライソプロピルチタネート０．３ｇを加え、窒素気流下にて１２時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、シュウ酸／塩化ナトリウム／イオン交換水 ＝ ３／４／１２０（ｗｔ）の溶液１００ｇで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで２回、イオン交換水１００ｇで２回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し黄色の液体を３．０ｇ得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）にて単離し、ビフェニル化合物６を０．６ｇ（収率２９％）得た。
ベンジルアルコール４０ｇに実施例１に記載の方法により得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体１．５ｇとキシレン１．０ｇとテトライソプロピルチタネート０．３ｇを加え、窒素気流下にて１２時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル８０ｇに溶解させ、シュウ酸／塩化ナトリウム／イオン交換水 ＝ ３／４／１２０（ｗｔ）の溶液１００ｇで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｇで２回、イオン交換水１００ｇで２回洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し黄色の液体を３．０ｇ得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）にて単離し、ビフェニル化合物６を０．６ｇ（収率２９％）得た。
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）分析により、５．３０（ｓ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２‐７．４５（ｍ，１０Ｈ）,７．７９（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， １０．３７（ｓ，２Ｈ）のシグナルを確認し、本発明のビフェニル化合物６が式（７）で表されるp‐ヒドロキシ安息香酸ベンジル二量体であることを確認した。
実施例７（最小発育阻止濃度試験１）
ソイビーンカゼインダイジェスト（ＳＣＤ）液体培地（ｐＨ６．０）２．６７ｍｌに供試菌ｉ〜ｉｖの菌液（１０．０６ｃｆｕ／ｍｌ）０．３ｍｌを混合し、さらに、希釈系列を作成した実施例１〜６および比較例１〜８の化合物のＤＭＳＯ溶液０．０３ｍｌ混合した。３０℃にて1日間静置培養した後、沈殿する菌の有無を確認し、沈殿する菌が生じない最小濃度（ｐｐｍ）を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と測定した。結果を表１に示す。
供試菌ｉ ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
供試菌ｉｉ ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
供試菌ｉｉｉ ：Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ
供試菌ｉｖ ：Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ
ソイビーンカゼインダイジェスト（ＳＣＤ）液体培地（ｐＨ６．０）２．６７ｍｌに供試菌ｉ〜ｉｖの菌液（１０．０６ｃｆｕ／ｍｌ）０．３ｍｌを混合し、さらに、希釈系列を作成した実施例１〜６および比較例１〜８の化合物のＤＭＳＯ溶液０．０３ｍｌ混合した。３０℃にて1日間静置培養した後、沈殿する菌の有無を確認し、沈殿する菌が生じない最小濃度（ｐｐｍ）を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と測定した。結果を表１に示す。
供試菌ｉ ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
供試菌ｉｉ ：Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
供試菌ｉｉｉ ：Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ
供試菌ｉｖ ：Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ
本発明の新規ビフェニル化合物１〜６は、それらの単量体や、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸二量体と比較して、グラム陽性菌に対して優れた抗菌効果を有していた。
実施例８（最小発育阻止濃度試験２）
０．７％ギフアネロビックメディウム（ＧＡＭ）軟寒天培地（ｐＨ６．０）と、ＧＡＭ液体培地で培養しておいた供試菌ｖの培養液（１０８ｃｆｕ／ｍｌ）を１ｍｌ／１００ｍｌ培地の割合で混合し、１．５％ＧＡＭ寒天培地（ｐＨ６．０）の上部に分注固化した。軟寒天培地に滅菌した直径７ｍｍの金属筒を用いて孔を開け、その孔に希釈系列を作成した実施例１〜６および比較例１〜９の化合物のＤＭＳＯ溶液（溶液％、以下％と記す。）０．１ｍｌを滴下し、３７℃にて４日間嫌気培養した。孔周囲に形成される阻止円の有無を確認し、阻止円が形成される最小濃度（％）を最小発育阻止濃度と測定した。結果を表２に示す。
供試菌ｖ ：Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（アクネ菌）
０．７％ギフアネロビックメディウム（ＧＡＭ）軟寒天培地（ｐＨ６．０）と、ＧＡＭ液体培地で培養しておいた供試菌ｖの培養液（１０８ｃｆｕ／ｍｌ）を１ｍｌ／１００ｍｌ培地の割合で混合し、１．５％ＧＡＭ寒天培地（ｐＨ６．０）の上部に分注固化した。軟寒天培地に滅菌した直径７ｍｍの金属筒を用いて孔を開け、その孔に希釈系列を作成した実施例１〜６および比較例１〜９の化合物のＤＭＳＯ溶液（溶液％、以下％と記す。）０．１ｍｌを滴下し、３７℃にて４日間嫌気培養した。孔周囲に形成される阻止円の有無を確認し、阻止円が形成される最小濃度（％）を最小発育阻止濃度と測定した。結果を表２に示す。
供試菌ｖ ：Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（アクネ菌）
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを二量体化した本発明のビフェニル化合物１〜６は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（アクネ菌）に対して優れた抗菌効果を示した。
実施例９（刺激性確認試験）
トランスウエル内で培養された培養皮膚であるヒト三次元培養皮膚モデル（Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＰＩ−ＭＯＤＥＬ ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社）を用いて実施した。まず、Ｌａｂｃｙｔｅを２４ウエルアッセイプレートに入れた。続いて、この２４ウエルアッセイプレートの各ウエルにアッセイ培地（ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社）を１ｍｌ加え、３７℃、５％炭酸ガス濃度のインキュベーター内で２０時間前培養を行った。
トランスウエル内で培養された培養皮膚であるヒト三次元培養皮膚モデル（Ｌａｂｃｙｔｅ ＥＰＩ−ＭＯＤＥＬ ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社）を用いて実施した。まず、Ｌａｂｃｙｔｅを２４ウエルアッセイプレートに入れた。続いて、この２４ウエルアッセイプレートの各ウエルにアッセイ培地（ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社）を１ｍｌ加え、３７℃、５％炭酸ガス濃度のインキュベーター内で２０時間前培養を行った。
次に、Ｌａｂｃｙｔｅの表面に滅菌した超純水５０μｌを添加し、その上から実施例１、および比較例９の化合物を各５０ｍｇ添加した。ブランクは滅菌した超純水で実施した。１５分間放置後、滅菌したＰＢＳ水溶液（タカラバイオ社）で、Ｌａｂｃｙｔｅを十分に洗浄した。Ｌａｂｃｙｔｅを３７℃、５％炭酸ガス濃度のインキュベーター内で４２時間培養を行った後、０．５ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を含むアッセイ培地に交換し、更に３７℃、５％炭酸ガス濃度のインキュベーター内で３時間培養を行った。
その後、Ｌａｂｃｙｔｅを０．３ｍｌのイソプロパノールに浸し、生成した青紫色のホルマザンの抽出を２日間行った。抽出終了後、９６ウエルマイクロプレートリーダーを用いて抽出液の５７０ｎｍと６５０ｎｍの吸光度を測定した。細胞生存率は以下式のように算出した。結果を表３に示す。
細胞生存率（％）=
［抽出液の吸光度（５７０ｎｍ）−ブランクの吸光度（５７０ｎｍ）］
−［抽出液の吸光度（６５０ｎｍ）−ブランクの吸光度（６５０ｎｍ）］×１００
細胞生存率（％）=
［抽出液の吸光度（５７０ｎｍ）−ブランクの吸光度（５７０ｎｍ）］
−［抽出液の吸光度（６５０ｎｍ）−ブランクの吸光度（６５０ｎｍ）］×１００
本発明の新規ビフェニル化合物は、サリチル酸と比較して、細胞生存率が高く刺激性が低いことが分かった。
実施例１０
本発明の化合物の化粧品用途として表４に化粧水の処方例を示す。
本発明の化合物の化粧品用途として表４に化粧水の処方例を示す。
実施例１１
本発明の化合物の食品用途として表５にちりめん佃煮の処方例を示す。
本発明の化合物の食品用途として表５にちりめん佃煮の処方例を示す。
〔１〕 式（１）で表されるビフェニル化合物：
〔２〕 式（１）中のＲが、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびベンジル基からなる群から選ばれる基である、〔１〕記載のビフェニル化合物またはその塩。
〔３〕 （１）ｐ‐クレゾール２分子を、水および／または有機溶媒中において触媒の存在下で、オルト位にて選択的に酸化的カップリング反応させ、ｐ‐クレゾール二量体を得る工程、
（２）工程（１）にて得たｐ‐クレゾール二量体を、有機カルボン酸および／またはその無水物からなる溶媒中において、コバルト化合物、マンガン化合物および臭素化合物の存在下で、酸素により酸化反応させ、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体を得る工程、および、
（３）工程（２）にて得たｐ‐ヒドロキシ安息香酸二量体と、ＲＯＨで表されるアルコール（式中、Ｒは〔１〕に記載のものと同義）とを、触媒の存在下でエステル化反応させ、ビフェニル化合物を得る工程、
を含む、〔１〕または〔２〕記載のビフェニル化合物の製造方法。
〔４〕 工程（２）の酸化反応を、ｐ‐クレゾール二量体のフェノール性水酸基を保護基により保護して行う、〔３〕に記載のビフェニル化合物の製造方法。
〔５〕 〔１〕または〔２〕に記載のビフェニル化合物またはその塩を含む抗菌剤。
〔６〕 〔５〕に記載の抗菌剤を含む化粧品。
Claims (2)
- 式（１）で表されるビフェニル化合物：
- 式（１）中のＲが、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびベンジル基からなる群から選ばれる基である、請求項１記載のビフェニル化合物またはその塩。
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