TWI674263B - 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式A化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體，其中該等變數係如本文中所定義。本發明進一步提供醫藥組合物，其包含該等化合物及使用該等化合物治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲導致的疾病，諸如利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病之病變及/或症候之方法。

Description

用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
本發明提供一類化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防利什曼體病(leishmaniasis)、人類非洲錐蟲病(human African trypanosomiasis)及卻格司氏病(Chagas disease)之方法。
利什曼體病為由屬於利什曼原蟲屬(Leishmania)之原蟲寄生蟲導致且藉由特定物種之沙蠅叮咬傳播的疾病。
利什曼體病主要為發展中世界之疾病，且除了少數病例以外極少在發達世界中已知，大部分情況為駐紮遠離其本國的軍隊。利什曼體病可在多個熱帶及亞熱帶國家中傳播，且在約88個國家之地區中發現。大致3.5億人生活在此等區域。發現利什曼體病之環境係介於中美洲及南美洲之雨林至西亞及中東之沙漠。其影響世界範圍內之多達1200萬人，每年產生150-200萬新的病例。利什曼體病之內臟形式具有據估計的500,000個新病例之發病率及每年60,000例死亡。大於90百分比之全世界的內臟利什曼體病之病例係在印度、孟加拉、尼泊爾、蘇丹及巴西。據估計，喀布爾為全世界皮膚利什曼體病之最大的中心，截至2004年有大致67,500個病例。
利什曼體病有四種主要形式。皮膚利什曼體病為利什曼體病之 最常見形式。內臟利什曼體病，亦稱為黑熱病，為最嚴重的形式，其中寄生蟲遷移至重要器官。內臟利什曼體病係由寄生蟲杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)導致，且若未經治療可能致命。
當前，無常規使用之疫苗。
兩種主要的內臟利什曼體病之療法為銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(Pentostam®)及葡甲胺銻酸鹽(Glucantim®)。葡萄糖酸銻鈉已使用約70年且對此藥物之抗性為日益增長的問題。另外，治療相對較長且痛苦，且可導致不合需要的副作用。兩性黴素(兩性黴素B脂質體(AmBisome))為目前所選之治療。米替福新(Miltefosine)(米替福新(Impavido))及巴龍黴素(paromomycin)為其他治療替代方案。此等藥物已知在>90%患者中產生最終治癒。兩性黴素(兩性黴素B脂質體)為脹性的且必須靜脈內給予；其對於大部分患病的患者而言為負擔不起的。儘管可負擔得起，但巴龍黴素需要肌肉內注射3週；順應性為主要問題。米替福新為口服藥物且已顯示與其他藥物相比更有效且較佳耐受。然而，存在與使用米替福新相關的問題，其產生於該藥物之致畸性及藥物動力學。顯示米替福新自身體排除慢得多且在治療結束之後五個月仍可偵測到。治療後超過五個月在血液中存在次治療米替福新濃度可能會有助於抗性寄生蟲之選擇，且此外，必須重新考慮用於預防米替福新之致畸風險的措施。此導致患病群體在一定程度上不願服用米替福新。
被忽略疾病藥物研發計劃(Drugs for Neglected Diseases Initiative)正在積極促進對新穎療法之搜尋。吾人之發明符合彼需要。
人類非洲錐蟲病(HAT)，亦稱為非洲睡眠病，為由原蟲布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)導致的病媒感染寄生蟲疾病。存在兩種感染人類之亞種，布氏岡比亞錐蟲(T.b.gambiense)及布氏羅得西亞錐蟲(T.b.rhodesiense)，其中前者導致超過95%之經報導病例且後者導致剩餘的 經報導病例。寄生蟲係藉由已自攜帶有人類病原性寄生蟲之人類或動物獲取其感染之采采蠅(舌蠅(Glossina)屬)叮咬傳播至人類。
該疾病已經記錄在36個國家中發生，均在亞熱帶及赤道非洲。其在東南烏干達及西肯尼亞為地方性的。1995年，WHO估計300,000人罹患有該疾病。在其2001年報告中，WHO將處於感染風險下的人數設定在6000萬，其中僅400至500萬可獲得任何種類之醫療監視。在2006年，WHO估計約70,000人可能患有該疾病，且咸信有多個病例未經報導。2008年，約48,000人死於睡眠疾病。預防及根除采采蠅群體之公共衛生工作已經證實成功控制該疾病之擴散；根據WHO數字，2009年報導了低於10,000個新病例，其代表自1998年所估計的300,000個新病例之巨大下降。
非洲錐蟲病症狀在兩個階段中發生。在稱為血液淋巴期之第一階段中，錐蟲在皮下組織、血液及淋巴中倍增。血液淋巴期係藉由反覆發熱、頭痛、關節疼痛及瘙癢表徵。在第二階段神經期中，寄生蟲穿過血腦障壁以感染中樞神經系統。該疾病之較明顯的跡象及症狀在此階段中出現：行為改變、混亂、感官紊亂及協調不良。給予該疾病其名稱之睡眠週期紊亂為該疾病之第二階段的重要特徵。在不治療的情況下，該疾病總是為致命的，其伴以導致昏迷、全身性器官衰竭及死亡之進行性精神惡化。
四種藥物經註冊用於治療睡眠疾病。方案係視疾病之階段而定。用於第一階段疾病之當前標準治療為靜脈內或肌肉內潘他米丁(pentamidine)(對於布氏岡比亞錐蟲)，或靜脈內蘇拉明(suramin)(對於布氏羅得西亞錐蟲)。用於第二階段疾病之當前標準治療為：靜脈內美拉胂醇(melarsoprol)或靜脈內美拉胂醇與口服硝呋莫司(nifurtimox)組合、靜脈內僅依氟鳥胺酸(eflornithine)或依氟鳥胺酸與硝呋莫司組合。所有藥物均有不合需要的或有時為嚴重的副作用。舉 例而言，3-10%注射有有機砷物質美拉胂醇(硫胂密胺(Arsobal))之患者產生反應性腦病(抽搐、進行性昏迷或精神病性反應)，且10-70%該等病例導致死亡。
卻格司氏病，亦稱為美國錐蟲病，為由鞭毛蟲原蟲克氏錐蟲導致的熱帶寄生蟲疾病。克氏錐蟲通常係藉由亞科錐蝽(Triatominae)(獵蝽(Reduviidae)科)之吸血「接吻蟲(kissing bug)」傳播至人類及其他哺乳動物。
卻格司氏病主要在美洲人中感染。其在二十一個中美洲及拉美洲國家中為地方性的；確切地說在墨西哥、中美洲及南美洲之貧窮、鄉村區域中。自拉美之鄉村區域至城市區域及至世界之其他地區的大規模人口移動已增加卻格司氏病之地理分佈，且已在多個國家中，確切地說在歐洲，注意到病例。儘管美國已存在錐蝽臭蟲(triatomine bug)，但僅已記錄極少的卻格司氏病之病媒感染病例。
每年，估計世界上有1000至1500萬人感染有卻格司氏病，其中的大部分不知道其被感染。每年，14,000人死於該疾病。在中美洲及南美洲，卻格司氏與任何其他寄生蟲媒介疾病(包括瘧疾)相比殺死更多的人。藉由將公佈之血清陽性率數字應用至移民人口，CDC估計超過300,000個具有克氏錐蟲感染的人生活在美國。大部分在美國患有卻格司氏病的人在地方性國家中受到感染。
卻格司氏病具有急性期及慢性期。若未經治療，則感染為終身的。
急性卻格司氏病緊接著感染之後發生，可持續至多幾週或幾個月，且可在循環血液中發現寄生蟲。感染可為輕度或無症狀的。在接種部位(寄生蟲在此進入皮膚或黏膜中)周圍可能存在發熱或腫脹。罕見地，急性感染可導致心臟肌肉或大腦及圍繞大腦之內膜之嚴重發炎。初始急性期對抗寄生蟲治療具反應性，治癒率為60-90%。在急 性期之後，大部分經感染之人進入疾病之延長的無症狀形式(稱為「慢性不確定」)，在該形式期間血液中發現極少寄生蟲或無寄生蟲。在此期間，大部分人察覺不到其感染。許多人可終身保持無症狀且永不產生卻格司氏相關症狀。然而，估計有20-30%經感染的人將在其生命過程中產生衰弱且有時危及生命之醫學問題。
卻格司氏病之症狀在感染之過程中變化。在較早、急性階段中，症狀為輕度的且通常僅在感染部位處產生局部腫脹。初始急性期對抗寄生蟲治療具反應性，治癒率為60-90%。在4-8週之後，具有活性感染之個體進入卻格司氏病之慢性期，其對於60-80%長期感染之個體為終其壽命無症狀的。
不存在針對卻格司氏病之疫苗。對於卻格司氏病之治療集中於殺死寄生蟲及管理跡象及症狀。
在卻格司氏病之急性期期間，當前可用於治療之藥物為苄硝唑及硝呋莫司。一旦卻格司氏病到達慢性期，藥物對治癒該疾病為無效的。替代地，治療係視特定跡象及症狀而定。然而，此等當前療法之問題包括其多樣的副作用、治療之持續時間及在治療期間對醫務監督之要求。對兩種一線藥物之抗性已出現。已提出將抗真菌劑兩性黴素b作為二線藥物，但此藥物昂貴且相對有毒性。
鑒於前文，期望開發新穎化合物作為抗寄生蟲藥劑。
因此，本發明提供式(A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中環A為苯基或吡啶基； X為-C(O)-或-S(O)2-；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之該C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基，且n為0、1或2；R7係選自氫或C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之該C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之該苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基取代；R0之該C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之C1-4烷基 未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之該C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基各自未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之該C3-6環烷基或C4-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之該C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其含有與一或多種適合的賦形劑摻合之選自式I之本發明化合物、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。
在第三態樣中，本發明提供一種治療動物之疾病的方法，其中本發明化合物可預防、抑制或改善由利什曼原蟲屬之寄生蟲，例如杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲(Leishmania infantum)、巴西利什曼原蟲(Leishmania braziliensis)、巴拿馬利什曼原蟲(Leishmania panamensis)、圭亞那利什曼原蟲(Leishmania guayanensis)、亞馬遜利什曼原蟲(Leishmania amazonensis)、墨西哥利什曼原蟲(Leishmania mexicana)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、碩大利什曼原蟲(Leishmania major)、克氏錐蟲及布氏錐蟲，及錐蟲屬之寄生蟲，例如克氏錐蟲及布氏錐蟲導致的疾病之病變及/或症候，該方法包含向動物投與治療有效量之選自式I之化合物、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在第四態樣中，本發明提供式I化合物、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療、預防、抑制、改善或根除由利什曼原蟲屬之寄生蟲，例如杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲、克氏錐蟲及布氏錐蟲，及錐蟲屬之寄生蟲，例如克氏錐蟲及布氏錐蟲導致的疾病之病變及/或症候。確切地說，寄生蟲為利什曼原蟲，且疾病為利什曼病。
在第五態樣中，本發明提供選自式I之化合物、其N-氧化物衍生物、個別異構體及異構體混合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療由動物體內之寄生蟲導致的疾病之藥劑。該疾病可為利什曼體病、人類非洲錐蟲病及/或卻格司氏病。
在第六態樣中，本發明提供一種用於治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲導致的疾病之病變及/或症候之方法，該方法包含向需要其之個體投與治療有效量之能夠抑制寄生蟲之蛋白酶體之活性的藥劑，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物、該化合物之鹽、該化合物之水合物或溶劑合物、鹽以及所 有立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式I(或其子式)化合物之多晶型物及其鹽。
圖1 釀酒酵母(S.cerevisiae)蛋白酶體之晶體結構，其中顯示β4及β5子單元。具有類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性之β5子單元中之活性位點蘇胺酸(1T)係以箭頭指示。向本發明化合物賦予抗性之位於克氏錐蟲蛋白酶體β4子單元之兩個抗性突變(I29M及F24L)係位於β4與β5子單元之界面。
圖2 化合物18對克氏錐蟲錐鞭毛體中之蛋白質轉換之效果。錐鞭毛體用35S甲硫胺酸標記2小時，經洗滌且再懸浮於含有過量非放射性甲硫胺酸之生長培養基中以阻止進一步蛋白標記。在DMSO、硼替佐米(bortezomib)(原型蛋白酶體抑制劑)或化合物18存在下培育經標記錐鞭毛體，且在0小時、24小時及48小時時藉由PAGE分析全部細胞標記蛋白質。類似於硼替佐米，化合物18減緩錐鞭毛體蛋白質轉換，其可在用DMSO進行的對照實驗中清楚地觀測到。
定義
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且只要合適，以單數形式使用之術語亦將包括複數且反之亦然。
如本文所用，「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。如本文所用，CX烷氧基及CX-Y烷氧基描述烷氧基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目。C1-10烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及癸氧基。烷氧基之烷基部分可未經取代或經取代，且取代基包括對於下文中之烷基所描述之彼等取代 基。
如本文所用，「烷基」係指具有至多10個碳原子之完全飽和分支鏈或非分支鏈烴鏈。如本文所用，CX烷基及CX-Y烷基描述烷基，其中X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目。舉例而言，C1-10烷基係指如上文所定義之含有一至十個碳原子之烷基。C1-10烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似者。與如芳烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷胺基之另一基團一起表示之烷基，其中烷基部分應具有如對於烷基所描述之相同意義且結合至另一基團。舉例而言，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基及其類似者。
除非另外在本說明書中特定地說明，否則烷基可未經取代或經一或多個取代基取代至該取代在化學上有意義之程度。典型的取代基包括(但不限於)鹵基、羥基、烷氧基、氰基、胺基、醯基、芳基、芳烷基及環烷基或此等基團中之一者之雜形式，且其中之每一者可由適合於特定基團之取代基取代。
如本文所用，「烯基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用，CX烯基及CX-Y烯基描述烯基，其中X及Y指示烯基鏈中之碳原子之數目。C2-7烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及其類似者。烯基可未經取代或經取代，且取代基包括對於本文所描述之烷基描述之彼等取代基。
如本文所用，「炔基」係指具有至多10個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。如本文所用，CX炔基及CX-Y炔基描述炔 基，其中X及Y指示炔基鏈中之碳原子之數目。舉例而言，C2-7炔基包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及其類似者。炔基可未經取代或經取代，且取代基包括對於本文所描述之烷基描述之彼等取代基。
如本文所用，「伸烷基」係指本文所定義之二價烷基。C1-10伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。伸烷基可未經取代或經取代，且取代基包括對於本文所描述之烷基描述之彼等取代基。
如本文所用，「胺基」係指基團-NH2。當胺基被描述為「經取代」或「視情況經取代」時，該術語包括NR'R"，其中R'及R"各自獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基、環烷基、芳烷基、環烷基烷基或此等基團中之一者之雜形式，及烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳烷基或此等基團中之一者之雜形式中之每一者，其中之每一者視情況經本文中描述為適用於對應基團之取代基取代。
術語「胺基」亦包括R'及R"連接在一起以形成3-8員環之形式，該環可為飽和、不飽和或芳族的，且其含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員，且其視情況經描述為適用於烷基之取代基取代，或若NR'R"為芳族基，則其視情況經描述為典型用於雜芳基之取代基取代。
除非另外指明，否則含有胺基部分之本發明化合物可包括其受保護衍生物。胺基部分之適合的保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苯甲氧羰基及其類似者。
如本文所用，「烷胺基」係指基團-NRaRb，其中Ra及Rb中之至少 一者或兩者為如本文所描述之烷基。C1-4烷胺基包括-NHC1-4烷基及-N(C1-4烷基)2；例如，-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2及其類似者。
如本文所用，「芳族」係指其中組分原子構成不飽和環系統之部分，其中環系統中之所有原子為sp 2混成且pi電子之總數等於4n+2。芳環可為環原子僅為碳原子或可包括碳及非碳原子之芳環(參見雜芳基)。
如本文所用，「芳基」係指6-14員單環或多環芳環總成，其中所有環原子為碳原子。通常，芳基為6員單環、10-12員雙環或14員稠合三環芳環系統。如本文所用，CX芳基及CX-Y芳基描述芳基，其中X及Y指示環系統中之碳原子之數目。C6-14芳基包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、薁基及蒽基。
芳基可未經取代或經1至5個(諸如一個或兩個或三個)獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫基C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C1-4烷胺基羰基、二C1-4烷胺基羰基、C1-4烷羰基胺基、C1-4烷羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中在前述取代基中之每一者可進一步由一或多個獨立地選自鹵素、烷基、羥基或C1-4烷氧基之取代基取代。
當「芳基」係與如「芳烷基」、「芳氧基烷基」、「芳氧基羰基」、「芳氧基-羰基烷基」之另一基團一起表示時，芳基部分應具有與「芳基」之上述定義中所描述的相同意義。
如本文所用，「伸烷基」係指本文所定義之二價烷基。C1-10伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸 正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基、伸正己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、伸正庚基、伸正辛基、伸正壬基及伸正癸基。伸烷基可視情況經取代，且取代基包括對於本文所描述之烷基描述之彼等取代基。
如本文所用，「伸烯基」係指本文所定義之二價烯基。C1-3伸烯基之實例包括(但不限於)乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基及亞甲基-1,1-二基。伸烯基可視情況經取代，且取代基包括對於本文所描述之烷基描述之彼等取代基。
如本文所用，「芳氧基」係指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義。
如此處所用，「雙環」或「雙環基」係指兩個環之環總成，其中該兩個環稠合在一起，藉由單鍵連接或藉由兩個橋接原子連接。環可為碳環基、雜環基或其混合物。
如本文所用，「橋接環」係指多環環系統，其中兩個為兩個環所共用之環原子不彼此直接結合。環系統之一或多個環亦可包含雜原子作為環原子。橋接環之非排他性實例包括降冰片烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基及其類似者。
如本文所用，「胺甲醯基」係指基團-C(O)NRa-，其中Ra為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基或此等基團中之一者之雜形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、芳基烷基或此等基團中之一者之雜形式中之每一者視情況經本文中描述為適用於對應基團之取代基取代。
如本文所用，「胺基甲酸酯」係指基團-OC(O)NRaRb，其中Ra及Rb各自獨立地為H，或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基或芳基烷基或此等基團中之一者之雜形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、 芳基烷基或此等基團中之一者之雜形式中之每一者視情況經本文中描述為適用於對應基團之取代基取代。
如本文所用，「環烷基」意謂基團，其包含3至20個碳原子之非芳族、飽和或部分不飽和、單環、雙環、三環、稠合、橋接或螺多環烴環系統。CX環烷基及CX-Y環烷基通常在X及Y指示環總成中之碳原子之數目的情況下使用。舉例而言，C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5-環己二烯基。
例示性單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及其類似者。
例示性雙環環烷基包括莰基、降冰片烷基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基。例示性三環環烷基包括例如金剛烷基。
環烷基可未經取代或經一個或兩個或三個或更多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C1-4烷胺基羰基、二C1-4烷胺基羰基、C1-4烷羰基胺基、C1-4烷羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步由一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之殘基取代。
如本文所用，「環烷氧基」或「環烷基氧基」係指-O-環烷基，其中環烷基為本文所定義。C3.12環烷基氧基之代表性實例包括(但不限於)單環基團，諸如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環戊烯氧基、環己氧基及環己烯氧基及其類似者。例示性雙環烴基包括莰氧基、吲 哚氧基、六氫吲哚氧基、四氫萘氧基、十氫萘氧基、雙環[2.1.1]己氧基、雙環[2.2.1]庚氧基、雙環[2.2.1]庚烯氧基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚氧基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚氧基、雙環[2.2.2]辛氧基及其類似者。例示性三環烴基包括例如金剛烷基氧基。
如本文所用，「氰基」係指基團-CN。
「EC50」係指抑制劑或調節劑產生50%功效之莫耳濃度。
如本文所用，「稠環」係指多環總成，其中構成環總成之環以一定方式連接以使得兩個環所共用之環原子直接彼此結合。稠環總成可為飽和、部分飽和、芳族、碳環族、雜環族及其類似者。共用稠環之非排他性實例包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉及其類似者。
如本文所用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所用，「鹵烷基」或「鹵基取代烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個本文所定義之鹵原子取代。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。CX鹵烷基及CX-Y鹵烷基通常在X及Y指示烷基鏈中之碳原子之數目的情況下使用。C1-4鹵烷基之非限制實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。C1-4全鹵烷基係指所有氫原子均經鹵原子置換之C1-4烷基。
如本文所用，「雜芳基」係指5至14員環總成(例如，5至7員單環、8至10員雙環或13至14員三環環系統)，其具有1至8個選自N、O及S之雜原子作為環原子且剩餘環原子為碳原子。該等雜芳基環之氮原子可視情況經四級化，且該等雜芳基環之硫原子可視情況經氧化。 如本文所用，CX雜芳基及CX-Y雜芳基描述X及Y指示雜芳基環中之環原子之數目之雜芳基。典型的C5-7雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啉基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑、異噁唑基、***基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡嗪基、嘧啶基及其類似者。雙環或三環C8-14雜芳基包括(但不限於)衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、喹唑啉、喋啶基、吲哚嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、喹啉基、異喹啉、酞嗪、喹喔啉、啶、啶基、喹、吲哚基、吲哚、異吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]噠嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、***并[1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、嘌呤基、咔唑、吖啶、吩嗪、啡噻嗪、啡噁嗪、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲哚嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮之彼等雜芳基。
雜芳基可未經取代或經一或多個獨立地選自以下各者之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、硫基C1-4烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C1-4烷胺基羰基、二C1-4烷胺基羰基、C1-4烷羰基胺基、C1-4烷羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步經一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之 殘基取代。
當雜芳基係與如「雜芳烷基」、「雜芳氧基烷基」、「雜芳氧基羰基」之另一基團一起表示時，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所描述的相同意義。
如本文所用，「雜芳氧基」係指-O-雜芳基，其中雜芳基如本申請案中所定義。
如本文所用，「雜原子」係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。
如本文所用，「雜環烷基」係指4至20員、非芳族、飽和或部分不飽和、單環或多環環系統，其包含1至8個雜原子作為環原子且剩餘環原子為碳原子。雜原子係選自N、O及S，較佳選自O及N。雜環烷基之氮原子可視情況經四級化且雜環烷基之硫原子可視情況經氧化。雜環烷基可包括稠合或橋接環以及螺環。CX雜環烷基及CX-Y雜環烷基通常在X及Y指示環中之環原子之數目的情況下使用。通常，雜環烷基為含有1至3個雜原子之4至8員單環、含有1至5個雜原子之7至12員雙環環系統或含有1至7個雜原子之10至15員三環環系統。C4-6雜環烷基之實例包括氮雜環丁基、四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡唑啶基、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻、氧硫、硫嗎啉及其類似者。
雜環烷基可未經取代或經1至5個(諸如一個或兩個或三個)各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、巰基、氰基、硝基、側氧基、烷基亞胺基、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C1-4烯氧基、C1-4炔氧基、鹵素、C1-4烷羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C1-4烷胺基羰基、二C1-4 烷胺基羰基、C1-4烷羰基胺基、C1-4烷羰基(C1-4烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基，其中在前述烴基中之每一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)可進一步由一或多個在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-4烷氧基之殘基取代。
當雜環烷基形成如「雜環烷基-烷基」、「雜環烷氧基」、「雜環烷基-芳基」之其他基團之一部分時，雜芳基部分應具有與「雜芳基」之上述定義中所描述的相同意義。
如本文所用，「伸雜環烷基」係指如在本申請案中所定義之伸環烷基，其條件為環成員碳原子中之一或多者經雜原子置換。
如本文所用，「雜環基」、「雜環」或「雜環基」係指3至20員、單環或多環環系統，其含有至少一個選自由以下各者組成之群之雜原子部分：N、O、SO、SO2、(C=O)及S，且較佳為N、O、S，其視情況在各環中含有一至四個其他雜原子。CX雜環基及CX-Y雜環基通常在X及Y指示環系統中之環原子之數目的情況下使用。除非另外說明，否則雜環基可為飽和、部分不飽和、芳族或部分芳族。
如本文所用，羥基係指基團-OH。
如本文所用，「羥基烷基」或「羥基取代烷基」係指如本文所定義之烷基，烷基之一或多個可用氫經羥基置換。舉例而言，羥基C1-4烷基包括(但不限於)-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH2OH、-CH(OH)CH2CH(OH)CH3。
如本文所用，「硝基」係指基團-NO2。
如本文所用，「側氧基」係指二價基團=O。
「受保護衍生物」意謂抑制劑之衍生物，其中一或多個反應性位點由保護基團阻斷。受保護衍生物適用於製備抑制劑或其本身作為抑制劑可為活性的。受保護基團之實例包括(但不限於)乙醯基、四氫哌喃、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、ρ-甲氧基苯甲基、甲硫 基甲基醚、特戊醯基、矽烷基醚、苯甲氧羰基、苯甲基、第三丁氧基羰基、ρ-甲氧苯基、9-茀基甲氧羰基、縮醛、縮酮、縮羰基酯、二噻、甲基酯、苯甲基酯、第三丁基酯及矽烷基酯。適合的保護基之全面清單可見於T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,Inc.1999。
如本文所用，「未經取代或經取代」或「視情況經取代」指示在指定基團(group)或基團(radical)之可用價上結合的取代基。如本文所用，「未經取代之」指示指定基團或基團將不具有其他非氫取代基。如本文所用，「經取代」或「視情況經取代」指示指定基團或基團之可用氫原子中之至少一者已(或可)經非氫取代基置換。
除非另外說明，否則取代基之實例可包括(但不限於)鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰氧基、C1-6烷氧基、C6-10烷氧基、雜C5-10芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、C1-6烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、羥基C1-6烷基、羰基C1-6烷基、硫羰基C1-10烷基、磺醯基C1-6烷基、亞磺醯基C1-6烷基、C1-10氮雜烷基、亞胺基C1-6烷基、C3-12環烷基C1-6烷基、C4-15雜環烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C5-10雜芳基C1-6烷基、C10-12雙環芳基C1-6烷基、C9-12雜雙環芳基C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12雜環烷基、C9-12雙環烷基、C3-12雜雙環烷基、C4-12芳基、雜C1-10芳基、C9-12雙環芳基及C4-12雜雙環芳基。
如本文所用，「硫基」意謂基團-S-。
如本文所用，「亞磺醯基」意謂基團-S(O)-。應指出，當指單價取代基時，術語「亞磺醯基」可替代性地指經取代亞磺醯基-S(=O)R，其中R為硫原子上之氫或非氫取代基，其形成不同亞磺醯基，包括亞磺酸、亞磺醯胺、亞磺醯酯及亞碸。
如本文所用，「磺醯基」意謂基團-S(O)2-。應指出，當指單價取 代基時，術語「磺醯基」可替代性地指經取代磺醯基-S(=O)2R，其中R為硫原子上之氫或非氫取代基，其形成不同磺醯基，包括磺酸、磺醯胺、磺酸酯及碸。
「」及「」為表示X至分子之其他部分之連接點的符號。
本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何該定義之尾隨元素為與母基團連接之彼元素。舉例而言，複合基團烷氧基烷基應表示經由烷基與母分子連接之烷氧基。
關於本文所提供之所有定義應注意，應在可包括彼等所規定者以外之其他取代基的意義上將該等定義解釋為可擴展的。因此，C1烷基指示存在一個碳原子但不指示碳原子上之取代基為何者。因此，C1烷基包含甲基(亦即，-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb及Rc可各自獨立地為氫或任何其他取代基，其中連接至碳之原子不為氫原子。因此，-CF3、-CH2OH及-CH2CN例如均為C1烷基。
較佳實施例之描述
本發明提供一種新穎類別之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防與寄生蟲相關的疾病或病症之方法。特定言之，該等化合物可用於治療利什曼體病、人類錐蟲病及/或卻格司氏病。本發明化合物對抑制、改善或根除寄生蟲之病變及/或症候有效。
在一個實施例中，本發明化合物具有式(A)：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中環A為苯基或吡啶基； X為-C(O)-或-S(O)2-；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基，且n為0、1或2；R7係選自氫或C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基取代；R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之C1-4烷基 未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基各自未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之C3-6環烷基或C4-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
在以上實施例之一個變體中，環A為吡啶基且n為0。
在以上實施例之另一變體中，R7為甲基。
在另一實施例中，本發明化合物具有式I：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中X為-C(O)-或-S(O)2-；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基取代；R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基； R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之C1-4烷基未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基各自未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之C3-6環烷基或C4-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
在本發明化合物之以上實施例及變體之一個實施例中，X為-C(O)-。
在以上實施例及變體之一個實施例中，R1係選自C1-4烷基、C1-4 烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基或C1-6烷胺基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；且R1之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基及羥羰基之取代基取代。
在另一變體中，R1係選自C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基及噁唑基，其中環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基或噁唑基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代。
在另一變體中，R1係選自C1-6烷氧基及C1-6烷胺基，其中C1-6烷氧基及C1-6烷胺基各自未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代。
在另一變體中，R1係選自-CH3、-(CH2)1-3CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)2F、-(CH2)2OCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)3CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3。
在再一變體中，R1係選自-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3。在再一變體中，R1係選自C5-9雜芳基、C4-6雜環烷基及C3-6環烷基，其中之每一者獨立地未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代。
在又一變體中，R1係選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯基、吡嗪基、環丙基、環戊基、吡咯啶基及吲哚基，其中之每一者獨立地未經取代或經1至2個獨立地選自鹵 基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代。
在又一變體中，R1係選自環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基及噁唑基，其中環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基或噁唑基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代。
在又一變體中，R1係選自氮雜環丁基、吡咯啶基及噁唑基，其中氮雜環丁基、吡咯啶基或噁唑基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基或C1-4烷基之取代基取代。
在以上第一實施例之另一實施例中，在一個變體中，-X-R1係選自-C(O)CH(CH3)2、-C(O)(CH2)2F、-C(O)CH(NH2)(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OCH(CH3)(CH2CH3)、-C(O)O(CH2)CH(CH3)2、-C(O)O(CH2)2OCH3、-S(O)2CH3及-S(O)2CH(CH3)2。
在另一變體中，-X-R1係選自-NHC(O)N(CH3)CH2CH3、-NHC(O)N(CH3)OCH3、-NHC(O)N(CH3)2、-NHC(O)N(CH2CH3)2、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)2及-NHC(O)O(CH2)2OCH3。
在另一變體中，-X-R1係選自、、、
在又一變體中，-X-R1係選自-C(O)CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、- C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2OCH3、、、、
在一特定變體中，-X-R1為、或。在另一 特定變體中，-X-R1為、或。在又一特定 變體中，-X-R1為、或、、或 。在又一特定變體中，-X-R1為、或。
在本發明化合物之以上實施例及變體之再一實施例中，R3係選自氫、鹵基、甲基及三氟甲基。在一個變體中，R3為鹵基、甲基或三氟甲基。在另一變體中，R3為甲基或三氟甲基。在又一變體中，R3為氫。在一特定變體中，R3為鹵基；較佳地為氯或氟。
在本發明化合物之以上實施例及變體之另一實施例中，R0係選自氫、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C4-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基，其中R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C4-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、-(CH2)1-4OH、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及 Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R5為氫或C1-4烷基；且R6係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、胺基及C1-4烷胺基之取代基取代。
在以上實施例之一個變體中，R0係選自氫、氯、溴、第三丁基、異丙胺基、異丙氧基羰基胺基、甲基乙胺基、甲基異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、-Si(CH3)3、環丙基、環戊烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃基、吡唑基、苯基、吡啶基及吡嗪基；其中環丙基、環戊烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基、哌嗪基、嗎啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氫吡啶基、3,6-二氫-2H-哌喃基、吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基未經取代或經1至4個獨立地選自氟、氯、C1-4烷基、三氟甲基、嗎啉基乙基、苯甲基、C1-4烷氧基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基及嗎啉基之取代基取代。
在以上實施例之另一變體中，R0係選自氫、鹵基、硝基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、噁唑啶-2-酮、1,2,4-***-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基及C5-6雜芳基；其中噁唑啶-2-酮、1,2,4-***-5(4H)-酮、吡咯啶-2-酮、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、-(CH2)1-4OH及-(CH2)1-4NRaRb取代，其中Ra及Rb各自獨立地為氫、C1-4烷基或C3-6環烷基；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6 雜芳基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
在以上實施例及變體之另一變體中，R0係選自三氟甲基、二氟甲基及吡咯啶基。
在以上實施例之另一變體中，R0係選自氫、氟、氯、硝基、甲基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)2NH2、-NH(CH2)1-2-4-氟苯基、-NH-吡啶-3-基、-NHCH2-吡啶-4-基、-NHCH2-2-羥基吡啶-3-基、-NHCH2-哌啶-4-基、苯基、噻吩基、咪唑基、噁唑啶-2-酮、1,2,4-***-5(4H)-酮及吡咯啶-2-酮，其中噁唑啶-2-酮、1,2,4-***-5(4H)-酮及吡咯啶-2-酮各自未經取代或經C1-4烷基、-(CH2)1-4OH及-(CH2)1-4NRaRb取代，其中Ra及Rb各自獨立地為氫、C1-4烷基或C3-6環烷基。
在以上實施例之又一變體中，R0為-NR5C(O)R6，其中R5為氫或C1-4烷基；R6為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C3-6環烷基氧基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基及C3-6環烷基氧基各自未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、C1-4烷胺基、-NHC(O)OC(CH3)3、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及吡啶基之取代基取代，其中吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或吡啶基各自未經取代或經羥基、C1-4烷基或-C(O)OC(CH3)3取代；C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基及C1-4烷基之取代基取代；C3-6環烷基或C4-6雜環烷基，其中之每一者獨立地未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、甲基、三氟甲基、-CH2OCH3、 -CH2NHC(O)(O)C(CH3)3、-C(O)(O)C(CH3)3及-C(O)NH2之取代基取代。
在以上實施例之又另一變體中，R0為-NHC(O)R6，其中R6係選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-(CH2)NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-CH2C(CH3)2NH2、-CH(CH3)NH2、-C(CH3)2NH2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、-(CH2)-哌啶-4-基、-CH2-2-羥基哌啶-3-基、-(CH2)-吡咯啶-3-基、-CH2-(1-第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基、-(CH2)2-3-嗎啉基、-(CH2)-吡啶-3-基、-(CH2)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-(CH2)2OCH3；-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2CH3)、1-甲基環丙氧基、-O(CH2)2F、-OC(CH3)2NH2、-OCH2C(CH3)2NH2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2-NHC(O)OC(CH3)3、-OCH2C(CH3)2-NHC(O)OC(CH3)3、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2及-N(CH3)CH(CH3)2及-NH-吡啶-3-基。
在以上實施例之又另一變體中，R0為-NHC(O)R6，其中R6係選自噻唑基、吡啶基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啶基、哌啶基及氧雜環丁烷基，其中之每一者獨立地未經取代或經1至2個獨立地選自氟、氰基、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、-CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)NH2、-CH2O(CH3)及-C(O)OC(CH3)3之取代基取代。
在以上實施例之又另一變體中，R0為-NHS(O)2R8，其中R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
在以上實施例之又另一變體中，R0為-NHS(O)2R8，其中R8為甲基、異丙基、甲胺基或二甲胺基。
在本發明化合物之以上實施例及變體之再一實施例中，L3為一鍵。
在本發明化合物之以上實施例及變體之又一實施例中，在一個變體中，-L3R0係選自氯、溴、硝基、-NHC(O)OCH(CH3)2、-N(CH2CH3)C(O)OCH(CH3)2、NHC(O)OCH3、-NHC(O)N(CH3)2、苯基及噻吩-3-基。
在以上實施例之另一變體中，-L3R0係選自-NH-C(O)CH(CH3)2、-NH-C(O)-環丙基、-NH-C(O)O-環丙基、-NH-C(O)-環丁基，其中環丙基及環丁基各自獨立地未經取代或經獨立地選自氰基、鹵基及C1-4烷基之取代基取代。
在另一變體中，-L3R0係選自鹵基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、Si(CH3)3、-NHC(O)OCH(CH3)2、- NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)OCH3、硝基、、、、
在又一變體中，-L3R0係選自鹵基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)CH(CH3)2、Si(CH3)3、-NHC(O)OCH(CH3)2、
在又另一變體中，-L3R0為異丙基、第三丁基、三氟甲基、2,2,2- 三氟乙基、、、及。
在又一實施例中，-L3R0為-NHC(O)OCH(CH3)2。
在一特定實施例中，本發明化合物係由式Ia表示：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1係選自C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為鹵基；R0係選自氫、鹵基、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基；其中R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2；且R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
在式Ia之一個變體中，R1為噁唑基或吡咯啶基，其中噁唑基或吡咯啶基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為氟或氯；且R0係選自C1-4烷基、吡咯啶基、苯基及吡啶基，其中吡咯啶基、苯基或吡啶基 未經取代或經一個選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
本發明化合物包括(但不限於)以下實例：N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；2-(二甲胺基)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丁甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；3-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-1,1-二甲基(氘化)脲；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑- 5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(第三丁基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；3-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(6-環丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(環戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲 基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(4-(2-嗎啉基乙基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-([1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3- (6-(5-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-氯吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(三甲基矽烷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-嗎啉基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二甲胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二乙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑- 5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-異丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2- 基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；及(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺。
應指出，本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。應進一步指出，本發明化合物可為立體異構體之混合物，或化合物可包含單個立體異構體。
其他本發明化合物詳述於下文實例中。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合之如以上實施例及變體中任一項之化合物作為活性成分。
在另一實施例中，該醫藥組合物為適於經口投與之固體調配物。在另一實施例中，該組合物為適於經口投與之液體調配物。在又一實施例中，該組合物為錠劑。在再一實施例中，該組合物為適於非經腸投與之液體調配物。
在又一實施例中，醫藥組合物適於藉由選自由以下各者組成之群之途徑投與：經口、非經腸、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌肉內、經直腸、經***化、鼻內、經脂質體、經由吸入、經***、眼內，經由局部遞送(舉例而言，藉由導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內及鞘內。
在另一態樣中，本申請案係關於如以上實施例及變體中任一項之化合物或醫藥組合物，其用於治療性應用。
在另一態樣中，本申請案係關於如以上實施例及變體中任一項之化合物或醫藥組合物，其用作藥劑。
在再一態樣中，本申請案係關於如以上實施例及變體中任一項之化合物或醫藥組合物，其用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候，其中寄生蟲疾病為利什曼體病、人類非洲 錐蟲病或卻格司氏病。用於治療利什曼體病、人類非洲錐蟲病或卻格司氏病之化合物或組合物可進一步包括第二藥劑，該第二藥劑可為已知用於治療該等疾病之其他藥物。對於治療利什曼體病，第二藥劑包括(但不限於)葡甲胺銻酸鹽、葡萄糖酸銻、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素。對於治療人類非洲錐蟲病，第二藥劑包括(但不限於)潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。對於治療卻格司氏病，第二藥劑包括(但不限於)苄硝唑、硝呋莫司或兩性黴素b。
在又一態樣中，本發明係關於一種用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候的方法。該方法涉及向需要其之個體投與治療有效量之如以上實施例及變體之化合物或醫藥組合物。
在以上用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候的方法之一個實施例中，本發明化合物能夠抑制導致寄生蟲疾病的寄生蟲之蛋白酶體之蛋白水解活性。
在以上用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候的方法之另一實施例中，本發明化合物能夠抑制導致寄生蟲疾病的寄生蟲之蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性。
在本發明之方法之另一實施例中，所治療的疾病為利什曼體病、人類非洲錐蟲病或卻格司氏病。
在本發明之方法之再一實施例中，所治療的疾病為由寄生蟲杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲或碩大利什曼原蟲導致的利什曼體病。
在本發明之方法之再一實施例中，所治療的疾病為由寄生蟲杜氏利什曼原蟲導致的內臟利什曼體病。
在本發明之方法之再一實施例中，所治療的疾病為由布氏錐 蟲，確切地說由亞種布氏岡比亞錐蟲或布氏羅得西亞錐蟲導致的人類非洲錐蟲病。
在本發明之方法之再一實施例中，所治療之疾病為卻格司氏病(亦稱為美國錐蟲病)，其由克氏錐蟲導致。
在本發明之以上方法中，化合物或醫藥組合物可在第二藥劑之前、與第二藥劑同時或在第二藥劑之後投與。第二藥劑可為已知用於治療利什曼體病、人類非洲錐蟲病或卻格司氏病之其他藥物。在對於治療利什曼體病之一個特定變體中，第二藥劑係選自葡甲胺銻酸鹽、葡萄糖酸銻、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素。在另一變體中，對於治療人類非洲錐蟲病，第二藥劑係選自潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。在該方法之另一特定變體中，對於治療卻格司氏病，第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋莫司或兩性黴素b。
在另一態樣中，本發明係關於如以上實施例或變體中任一項之化合物、其鹽、立體異構體或醫藥組合物，其用於治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲、克氏錐蟲或布氏錐蟲導致的疾病之病變及/或症候。在一個實施例中，疾病為由杜氏利什曼原蟲導致的內臟利什曼體病。在另一實施例中，疾病為由布氏錐蟲導致的人類非洲錐蟲病。在又一實施例中，疾病為由克氏錐蟲導致的卻格司氏病。
在再一態樣中，本發明係關於如以上實施例或變體中之任一者之化合物或其鹽、立體異構體或醫藥組合物的用途，其用於製造供治療、預防、抑制、改善或根除由杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲、 克氏錐蟲或布氏錐蟲導致的疾病之病變及/或症候之藥劑。在一個實施例中，該藥劑用於治療由杜氏利什曼原蟲導致的內臟利什曼體病。在另一實施例中，該藥劑用於治療由布氏錐蟲導致的人類非洲錐蟲病。在又一實施例中，該藥劑用於治療由克氏錐蟲導致的卻格司氏病。
除本發明化合物以外，該藥劑可進一步包括第二藥劑。第二藥劑可為已知用於治療利什曼體病、人類非洲錐蟲病或卻格司氏病之其他藥物。在該藥劑之一個特定變體中，對於治療利什曼體病，第二藥劑係選自葡甲胺銻酸鹽、葡萄糖酸銻、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素。在該藥劑之另一特定變體中，對於治療人類非洲錐蟲病，第二藥劑係選自潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇及依氟鳥胺酸。在該藥劑之又一特定變體中，對於治療卻格司氏病，第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋莫司或兩性黴素b。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲導致的疾病之病變及/或症候的方法，其中該方法包含向需要其之個體投與治療有效量之能夠抑制寄生蟲之蛋白酶體之蛋白水解活性的藥劑，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病。
在本發明之上文緊接的方法之一實施例中，該藥劑能夠抑制蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性。
在本發明之方法之實施例之另一實施例中，能夠抑制寄生蟲之蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性之藥劑為低分子量化合物。
在本發明之方法之實施例之另一實施例中，低分子量化合物為本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種套組，其包含以上實施例及變體中之任一者之化合物，且視情況包含第二治療劑。在一個特定變 體中，套組包含多倍劑量形式之化合物。
所列舉的實施例
本文描述本發明之各種所列舉的實施例。將認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
在第一實施例中，本發明提供一種式(A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中環A為苯基或吡啶基；X為-C(O)-或-S(O)2-；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基，且n為0、1或2；R7係選自氫或C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之苯基或C5-6 雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基進一步取代；R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之C1-4烷基未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之C3-6環烷基或C4-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代 基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
實施例2.如實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物由式(I)表示，
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中X為-C(O)-或-S(O)2-；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基取代；R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4 烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之C1-4烷基未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基各自未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之C3-6環烷基或C4-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
實施例3.如實施例1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中X為-C(O)-。
實施例4.如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1係選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R1之C1-6烷氧基或C1-6烷胺基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；且R1之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基及羥羰基之取代基取代。
實施例5.如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1係選自C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基及噁唑基，其中環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、呋喃基或噁唑基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代。
實施例6.如實施例1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R3為鹵基。
實施例7.如實施例1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中L3為一鍵。
實施例8.如實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R0係選自氫、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、-NH(CH2)1-2-苯基、-NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C4-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基，其中R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C4-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、- (CH2)1-4OH、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R5為氫或C1-4烷基；且R6係選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、胺基及C1-4烷胺基之取代基取代。
實施例9.如實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R0係選自氫、氯、溴、第三丁基、異丙胺基、異丙氧基羰基胺基、甲基乙胺基、甲基異丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、-Si(CH3)3、環丙基、環戊烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃基、吡唑基、苯基、吡啶基及吡嗪基；其中環丙基、環戊烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基、哌嗪基、嗎啉基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,2,5,6-四氫吡啶基、3,6-二氫-2H-哌喃基、吡唑基、苯基、吡啶基或吡嗪基未經取代或經1至4個獨立地選自氟、氯、C1-4烷基、三氟甲基、嗎啉基乙基、苯甲基、C1-4烷氧基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基及嗎啉基之取代基取代。
實施例10.如實施例1或2之化合物，其中該化合物由式Ia表示：
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其中R1係選自C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基 及C5-6雜芳基，其中C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為鹵基；R0係選自氫、鹵基、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基；其中R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2；且R0之C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
實施例11.如實施例10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1為噁唑基或吡咯啶基，其中噁唑基或吡咯啶基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為氟或氯；R0係選自C1-4烷基、吡咯啶基、苯基及吡啶基，其中吡咯啶基、苯基或吡啶基未經取代或經一個選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
實施例12.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體；其係選自以下各者：N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并 [1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；2-(二甲胺基)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丁甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；3-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-1,1-二甲基(氘化)脲；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(第三丁基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4] ***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；3-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(6-環丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(環戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-[1,2,4]***并 [1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(4-(2-嗎啉基乙基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-([1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(5-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二 甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-氯吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(三甲基矽烷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-嗎啉基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二甲胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二乙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二 甲基噁唑-5-甲醯胺；(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-異丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；及(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺。
實施例13.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至12中任一項之化合物作為活性成分，及至少一種賦形劑。
實施例14.一種用於治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲導致的疾病之病變及/或症候的方法，其包含向需要其之個體投與治療有效量之如實施例1至12中任一項之化合物或如實施例13之組合物，其中該寄生蟲疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病。
實施例15.如實施例14之方法，其中該化合物能夠抑制該寄生蟲之蛋白酶體之蛋白水解活性。
實施例16.如實施例14之方法，其中該化合物能夠抑制該寄生蟲之蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性。
實施例17.如實施例14至16中任一項之方法，其中該寄生蟲疾病為利什曼體病。
實施例18.如實施例17之方法，其進一步包含投與選自葡萄糖酸銻、葡甲胺銻酸鹽、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素之第二藥劑。
實施例19.如實施例14至16中任一項之方法，其中該寄生蟲疾病為人類非洲錐蟲病。
實施例20.如實施例19之方法，其進一步包含投與選自潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇、依氟鳥胺酸及硝呋莫司之第二藥劑。
實施例21.如實施例14至16中任一項之方法，其中該寄生蟲疾病為卻格司氏病。
實施例22.如實施例21之方法，其進一步包含投與選自苄硝唑、硝呋莫司及兩性黴素之第二藥劑。
實施例23.如實施例1至12中任一項之化合物或其鹽、互變異構體或立體異構體或如實施例13之醫藥組合物，其用於治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病，且其中該化合物視情況與第二藥劑組合使用。
實施例24.如實施例23之化合物或組合物，該化合物能夠抑制該寄生蟲之蛋白酶體之蛋白水解活性。
實施例25.如實施例23之化合物或組合物，其中該化合物能夠抑制該寄生蟲之蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性。
實施例26.如實施例23至25中任一項之化合物或組合物，其中該寄生蟲疾病為利什曼體病，其中該第二藥劑係選自葡萄糖酸銻、葡甲胺銻酸鹽、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素。
實施例27.如實施例23至25中任一項之化合物或組合物，其中該寄生蟲疾病為人類非洲錐蟲病，其中該第二藥劑係選自潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇、依氟鳥胺酸及硝呋莫司。
實施例28.如實施例23至25中任一項之化合物或組合物，其中該寄生蟲疾病為卻格司氏病，其中該第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋莫司及兩性黴素。
實施例29.一種如實施例1至12中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療、預防、抑制、改善或根除寄生蟲疾病之病變及/或症候之藥劑，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病。
實施例30。一種用於治療、預防、抑制、改善或根除由寄生蟲導致的疾病之病變及/或症候的方法，其包含向需要其之個體投與治療有效量之能夠抑制該寄生蟲之蛋白酶體之活性的藥劑，其中該疾病係選自利什曼體病、人類非洲錐蟲病及卻格司氏病。
實施例31.如實施例30之方法，其中該藥劑能夠抑制該蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶蛋白水解活性。
實施例32.如實施例30或31之方法，其中該藥劑為低分子量化合物。
實施例33.如實施例30至32中任一項之方法，其中該低分子量化 合物為如請求項1至12中任一項之化合物。
如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指對於本發明之指定化合物而言可存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性的特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指明外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可藉由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物旋轉鈉D線之波長下之平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，可將絕對組態未知的經解析化合物指定為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，該等立體異構形式可定義為(R)-或(S)-。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體之一或其混合物之形式存在，例如以純光學異構體的形式，或以異構體混合物的形式，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子數目而定)。本發明意欲包括所有該等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)異構體及(S)異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式組態或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面為所需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽(hippurate)、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在的經取代胺之經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。通常，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。通常，在可實行時，需要使用如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合的鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文中給定之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之彼等化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分 佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18F或經標記之化合物對於PET或SPECT研究而言可為尤其需要的。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前所使用之未經標記之試劑來製備。
此外，用較重的同位素，尤其為氘(亦即，2H或D)取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數改良。應理解，在此情形下，氘被視為式(I)化合物之取代基。該較重同位素，尤其為氘之濃度可藉由同位素增濃因素來定義。如本文所用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中的取代基指示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供者及/或受者之基團的式(I)化合物可能能夠用適合的共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式(I)化合物製備。該等程序包括在溶液中將式(I)化合物與共晶體形成劑一起在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或與之接觸及分離由此形成之共晶體。適合的共晶體形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等者。因此本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或醫藥組合物中。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指本發明化合物將引發個體之生物或醫學反應之量，該反應例如酶或蛋白活性之降低或抑制，或症狀改善、病況減輕、疾病進展減緩或延緩，或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與個體時，本發明化合物有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由瘧原蟲(Plasdmodium)介導或(ii)與瘧原蟲活性相關或(iii)藉由瘧原蟲之活性(正常或異常)表徵的病況或病症或疾病；或(2)減小或抑制瘧原蟲之活性；或(3)減小或抑制瘧原蟲之生長之量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物物質或介質投與時，對至少部分減少或抑制瘧原蟲之活性；或至少部分減少或抑制瘧原蟲之生長有效之本發明化合物之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。通常，該動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如，人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似者。在某些實施例中，個體為靈長類。在又其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibition/inhibiting)」係指減少或抑止既定病況、症狀或病症或疾病，或顯著減少生物活動或過程之基線活性。蛋白酶體活性之抑制劑係指能夠將蛋白酶體之類胰凝乳 蛋白酶蛋白水解活性減少至未經治療對照物之至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或至少90%的藥劑。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辯別之生理參數。在又一實施例中，「治療」係指在身體上(例如，穩定可辯別症狀)、生理上(例如，穩定生理參數)或在該兩者上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合的順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明，且不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。
本發明之一或多種化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似者)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R)組態、(S)組態或(R,S)組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)組態或(S)組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基(若可能)以順-(Z)或反-(E)形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得的異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。
任何所得的終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法經解析為光學對映體，例如藉由分離其非對映異構體鹽(該鹽用光學活性酸或鹼獲得)及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由將由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物可固有地或經設計以形成多晶型物。
製備本發明化合物之通用方法
本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基以避免其非吾人所樂見地參與反應，該等反應性官能基例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中在最終產物中需要該等基團。習知保護基可根據標準實踐使用，例如參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts於「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons,1991中。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程1至8製備，其中變數：n、X、L3、R0、R1、R2a、R2b、R3、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、R9a、R9b及其他者如在本發明之發明內容中所定義。以下反應流程作為合成本發明化合物之說明性、非限制性描述給出。合成本發明化合物之詳細描述在下文實例中給出。
流程2. 製備***并吡啶化合物，其中W為鹵基。
流程6.
本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質，且進行剩餘步驟，或其中在反應條件下原 位形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知的方法而彼此轉化。
藥理學及指示
本發明化合物適用於治療及/或預防諸如利什曼體病、人類非洲錐蟲病或卻格司氏病之感染。
利什曼體病為由屬於利什曼原蟲屬之原蟲寄生蟲導致的疾病，通常由杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲或碩大利什曼原蟲導致，且更通常由杜氏利什曼原蟲導致。此等寄生蟲通常係藉由來自白蛉屬或羅蛉屬之經感染雌性沙蠅之叮咬傳播。
利什曼體病主要為發展中世界之疾病，且除了少數病例以外極少在發達世界中已知，大部分情況為駐紮遠離其本國的軍隊。利什曼體病可在多個熱帶及亞熱帶國家中傳播，且在約88個國家之地區中發現。大致3.5億人生活在此等區域。發現利什曼體病之環境係介於中美洲及南美洲之雨林至西亞及中東之沙漠。其影響世界範圍內之多達1200萬人，每年產生150-200萬新的病例。[19]利什曼體病之內臟形式具有據估計的500,000個新病例之發病率及每年60,000例死亡。大於90百分比之全世界的內臟利什曼體病之病例係在印度、孟加拉、尼泊爾、蘇丹及巴西。據估計，喀布爾為全世界皮膚利什曼體病之最大的中心，截至2004年有大致67,500個病例。
利什曼體病有四種主要形式。皮膚利什曼體病為利什曼體病之最常見形式。內臟利什曼體病，亦稱為黑熱病，為最嚴重的形式，其中寄生蟲遷移至重要器官。內臟利什曼體病係由寄生蟲杜氏利什曼原蟲導致，且若未經治療可能致命。
當前，無常規使用之疫苗。兩種主要的內臟利什曼體病之療法為銻衍生物葡萄糖酸銻鈉(Pentostam®)及葡甲胺銻酸鹽(Glucantim®)。葡萄糖酸銻鈉已使用約70年且對此藥物之抗性為日益增長的問題。另外，治療相對較長且痛苦，且可導致不合需要的副作用。兩性黴素(兩性黴素B脂質體)為目前所選之治療劑。米替福新(Miltefosine)(米替福新(Impavido))及巴龍黴素為其他治療替代方案。此等藥物已知在>90%患者中產生最終治癒。兩性黴素(兩性黴素B脂質體)為脹性的且必須靜脈內給予；其對於大部分患病的患者而言為負擔不起的。儘管可負擔得起，但巴龍黴素需要肌肉內注射3週；順應性為主要問題。米替福新為口服藥物且已顯示與其他藥物相比更有效且較佳耐受。然而，存在與使用米替福新相關的問題，其產生於該藥物之致畸性及藥物動力學。米替福新經顯示自身體排除慢得多且在治療結束之後五個月仍可偵測到。治療後超過五個月在血液中存在次治療米替福新濃度可能會有助於抗性寄生蟲之選擇，且此外，必須重新考慮用於預防米替福新之致畸風險的措施。此導致患病群體在一定程度上不願服用米替福新。
被忽略疾病藥物研發計劃正在積極促進對新穎療法之搜尋。吾人之發明滿足彼需要。
人類非洲錐蟲病(HAT)，亦稱為非洲睡眠病，為由原蟲布氏錐蟲導致的病媒感染寄生蟲疾病。存在兩種感染人類之亞種，布氏岡比亞錐蟲及布氏羅得西亞錐蟲，其中前者導致超過95%之經報導病例且後者導致剩餘的經報導病例。寄生蟲係藉由已自攜帶有人類病原性寄生蟲之人類或動物獲取其感染之采采蠅(舌蠅屬)叮咬傳播至人類。
該疾病已經記錄在36個國家中發生，均在亞熱帶及赤道非洲。其在東南烏干達及西肯尼亞為地方性的。1995年，WHO估計300,000人罹患有該疾病。在其2001年報告中，WHO將處於感染風險下的人 數設定在6000萬，其中僅400至500萬可獲得任何種類之醫療監視。在2006年，WHO估計約70,000人可能患有該疾病，且咸信有多個病例未經報導。2008年，約48,000人死於睡眠疾病。預防及根除采采蠅群體之公共衛生工作已經證實成功控制該疾病之擴散；根據WHO數字，2009年報導了低於10,000個新病例，其代表自1998年所估計的300,000個新病例之巨大下降。
非洲錐蟲病症狀在兩個階段中發生。在稱為血液淋巴期之第一階段中，錐蟲在皮下組織、血液及淋巴中倍增。血液淋巴期係藉由反覆發熱、頭痛、關節疼痛及瘙癢表徵。在第二階段神經期中，寄生蟲穿過血腦障壁以感染中樞神經系統。該疾病之較明顯的跡象及症狀在此階段中出現：行為改變、混亂、感官紊亂及協調不良。給予該疾病其名稱之睡眠週期紊亂為該疾病之第二階段的重要特徵。在不治療的情況下，該疾病總是為致命的，其伴以導致昏迷、全身性器官衰竭及死亡之進行性精神惡化。
四種藥物經註冊用於治療睡眠疾病。方案係視疾病之階段而定。用於第一階段疾病之當前標準治療為靜脈內或肌肉內潘他米丁(對於布氏岡比亞錐蟲)，或靜脈內蘇拉明(對於布氏羅得西亞錐蟲)。用於第二階段疾病之當前標準治療為：靜脈內美拉胂醇或靜脈內美拉胂醇與口服硝呋莫司組合、靜脈內僅依氟鳥胺酸或依氟鳥胺酸與硝呋莫司組合。所有藥物均有不合需要的或有時為嚴重的副作用。舉例而言，3-10%注射有有機砷物質美拉胂醇(硫胂密胺)之患者產生反應性腦病(抽搐、進行性昏迷或精神病性反應)，且10-70%該等病例導致死亡。仍需要新療法。
卻格司氏病，亦稱為美國錐蟲病，為由鞭毛蟲原蟲克氏錐蟲導致的熱帶寄生蟲疾病。克氏錐蟲通常係藉由亞科錐蝽(獵蝽科)之吸血「接吻蟲」傳播至人類及其他哺乳動物。
卻格司氏病主要在美洲人中感染。其在二十一個中美洲及拉美洲國家中為地方性的；確切地說在墨西哥、中美洲及南美洲之貧窮、鄉村區域中。自拉美洲之鄉村區域至城市區域及至世界之其他地區的大規模人口移動已增加卻格司氏病之地理分佈，且已在多個國家中，確切地說在歐洲，注意到病例。罕見地，已在美國之南方地區發現該疾病。
每年，估計有1000至1500萬橫跨世界的人感染有卻格司氏病，其中的大部分不知道其被感染。每年，14,000人死於該疾病。在中美洲及南美洲，卻格司氏與任何其他寄生蟲媒介疾病(包括瘧疾)相比殺死更多的人。藉由將公佈之血清陽性率數字應用至移民人口，CDC估計超過300,000個具有克氏錐蟲感染的人生活在美國。大部分在美國患有卻格司氏病的人在地方性國家中受到感染。
卻格司氏病具有急性期及慢性期。若未經治療，則感染為終身的。急性卻格司氏病緊接著感染之後發生，可持續至多幾週或幾個月，且可在循環血液中發現寄生蟲。感染可為輕度或無症狀的。在接種部位(寄生蟲在此進入皮膚或黏膜中)周圍可能存在發熱或腫脹。罕見地，急性感染可導致心臟肌肉或大腦及圍繞大腦之內膜之嚴重發炎。初始急性期對抗寄生蟲治療具反應性，治癒率為60-90%。在急性期之後，大部分經感染之人進入疾病之延長的無症狀形式(稱為「慢性不確定」)，在該形式期間血液中發現極少寄生蟲或無寄生蟲。在此時間期間，大部分人察覺不到其感染。許多人可終身保持無症狀且永不產生卻格司氏相關症狀。然而，估計有20-30%經感染的人將在其生命過程中產生衰弱且有時危及生命之醫學問題。
卻格司氏病之症狀在感染之過程中變化。在較早、急性階段中，症狀為輕度的且通常僅在感染部位處產生局部腫脹。初始急性期 對抗寄生蟲治療具反應性，治癒率為60-90%。在4-8週之後，具有活性感染之個體進入卻格司氏病之慢性期，其對於60-80%長期感染之個體為終其壽命無症狀的。
不存在針對卻格司氏病之疫苗。對於卻格司氏病之治療集中於殺死寄生蟲及管理跡象及症狀。
在卻格司氏病之急性期期間，當前可用於治療之藥物為苄硝唑及硝呋莫司。一旦卻格司氏病到達慢性期，藥物對治癒該疾病為無效的。替代地，治療係視特定跡象及症狀而定。然而，此等當前療法之問題包括其多樣的副作用、治療之持續時間及在治療期間對醫務監督之要求。對兩種一線藥物之抗性已出現。已提出將抗真菌劑兩性黴素b作為二線藥物，但此藥物昂貴且相對有毒性。
根據前文，本發明進一步提供用於預防或治療需要該治療之個體之利什曼體病、卻格司氏病或人類非洲錐蟲病之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之選自式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。所需劑量將視投與模式、所治療之特定病況及所要效果而定而變化。
在本發明之方法之一個實施例中，所治療之疾病為由寄生蟲杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、巴西利什曼原蟲、巴拿馬利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、亞馬遜利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、熱帶利什曼原蟲、碩大利什曼原蟲導致的利什曼體病。在以上實施例之一個變體中，所治療之疾病為內臟利什曼體病，其由寄生蟲杜氏利什曼原蟲導致。
在本發明之方法之另一實施例中，所治療之疾病為人類非洲錐蟲病，其由屬於布氏錐蟲種的原蟲導致。在一個實施例中，原蟲為布氏岡比亞錐蟲(Trypanosoma brucei gambiense)。在另一實施例中，原蟲為布氏羅得西亞錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)。
在本發明之方法之又一實施例中，所治療之疾病為卻格司氏病(亦稱為美國錐蟲病)，其由原蟲克氏錐蟲導致。
通常，本發明化合物將以治療有效量，經由此項技術中已知的任何常用及可接受之模式，單獨或與一或多種治療劑組合投與。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而定大大不同。大體言之，指示以每公斤體重約0.03mg至2.5mg之日劑量全身性地獲得滿意結果。在較大哺乳動物(例如人類)中之指示日劑量係在約0.5mg至約100mg之範圍內，例如以多至一天四次之分次給藥或以延遲形式方便地投與。用於經口投與之適合的單位劑量形式包含約1mg至50mg活性成分。
本發明化合物可以醫藥組合物之形式藉由任何習知途徑投與，特定言之，經腸，例如經口，例如以錠劑或膠囊之形式；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液之形式；局部地，例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏之形式或以經鼻或栓劑之形式投與。包含與至少一種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑締合之呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物的醫藥組合物可以習知方式藉由混合、成粒或塗佈方法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成份連同a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要亦包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑可自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝 劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值的物質。用於經皮施用之適合的調配物包括具有載劑之有效量的本發明化合物。載劑可包括藥理學上可接受之可被吸收之溶劑以幫助穿過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在延長時間段內以經控制及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁及將裝置緊固至皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。用於局部施用至例如皮膚及眼睛之適合的調配物較佳為此項技術中熟知的水溶液、軟膏、乳膏或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本發明化合物可以治療有效量與一或多種治療劑組合(醫藥組合)投與。在一個實施例中，本發明化合物係與已知治療藥物一起投與。舉例而言，對於治療利什曼體病，本發明化合物可與葡萄糖酸銻、葡甲胺銻酸鹽、兩性黴素、米替福新及巴龍黴素組合使用。對於治療人類非洲錐蟲病，本發明化合物可與潘他米丁、蘇拉明、美拉胂醇、依氟鳥胺酸及硝呋莫司組合使用。對於治療卻格司氏病，本發明化合物可與苄硝唑、硝呋莫司及兩性黴素組合使用。
在本發明化合物與其他治療劑一起投與之情況下，經共同投與化合物之劑量將理所當然視所使用之共同藥物之類型、所使用之特定藥物、所治療之病況等而定。
本發明亦提供一種醫藥組合，例如套組，其包含a)第一藥劑，其為呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的如本文所揭示的本發明化合物，及b)視情況存在之輔劑。該套組可包含其投與說明書。
如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括不必以相同投與途徑或在相同時間投與該等藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活 性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合兩者。術語「固定組合」意謂活性成分(例如式I化合物及輔劑)同時均以單一實體或劑量形式向患者投與。術語「非固定組合」意謂例如式I化合物及輔劑之活性成份均以獨立實體之形式同時、並行或無時間限制地依次投予一患者，其中該投與向患者體內提供治療有效量之該2種化合物。後者亦適用於混合液療法，例如投與3種或3種以上活性成份。
生物學分析 對杜氏利什曼原蟲無菌無鞭毛體之生長抑制的分析
在由RPMI 1640、4mM L-麩醯胺酸、20%熱不活化FBS、100單位/毫升青黴素及100μg/ml鏈黴素、23μM葉酸、100μM腺苷、22mM D-葡萄糖、25mM MES製成之培養基中於37℃、5% CO2下生長杜氏利什曼原蟲無菌無鞭毛體寄生蟲。使用HCl在37℃下將培養基之pH調節至5.5。首先將20μL培養基分配至384孔培養盤中且將100nL在DMSO中之本發明化合物添加至培養盤孔。同時將對照化合物及DMSO添加至培養盤以分別充當陽性及陰性對照物。隨後將40μL寄生蟲培養物(9600個寄生蟲)添加至培養盤孔。隨後將培養盤置放入恆溫箱中。在2天培育之後，將20μL Cell TiterGlo(Promega)添加至培養盤孔。使用Envision讀取器(Perkin Elmer)量測各孔之發光信號。對於化合物中之每一者計算50%抑制百分比，EC50。
本發明化合物具有25μM或以下之EC50，通常低於5μm，且約一半化合物具有低於1μM之EC50。所選擇之本發明化合物可顯著延緩杜氏利什曼原蟲之增殖。本發明化合物針對杜氏利什曼原蟲無菌無鞭毛體之活體外抑制功效在表1中提供。
對小鼠巨噬細胞中之利什曼原蟲寄生蟲(杜氏利什曼原蟲)之寄生蟲血症之抑制的分析
根據本發明之化合物抑制寄生蟲血症之活性可藉由寄生蟲增殖 分析來評估。該分析使用DNA嵌入染料SYBR Green I®染料(INVITROGEN)染色利什曼原蟲細胞核來量測分析培養盤孔中之寄生蟲數量之增加。應理解，該分析在不以任何方式限制本發明之範疇的情況下說明本發明。
藉由經由尾部靜脈注射107個利什曼原蟲寄生蟲感染BALB/c小鼠來傳播杜氏利什曼原蟲HU3菌株。使經感染小鼠在感染後9-11週期間發展感染。在此時間期間，寄生蟲在經感染小鼠脾中積聚至較大數量，且經感染小鼠充當用於活體外量測化合物功效之寄生蟲來源。為了分析化合物之抗利什曼原蟲活性，將自未經感染BALB/c小鼠分離之腹膜巨噬細胞以在25mL培養基(RPMI1640、10%胎血清白蛋白、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、1%青黴素/鏈黴素)中之每孔2×104個巨噬細胞的密度接種入384孔培養盤中。隨後，將經接種的培養盤置放入經設定維持37℃之溫度及具有5% CO2之氛圍的恆溫箱中。次日，自感染9-11週之小鼠之脾分離利什曼原蟲寄生蟲，且將在10mL以上培養基中之4×105個分離寄生蟲添加至各培養盤孔。隨後將培養盤返回入恆溫箱中且允許感染進行24小時。在巨噬細胞之感染完成之後，將在上述培養基中之亦含有5% DMSO之5mL本發明化合物添加至含有感染巨噬細胞之培養盤孔。同時，將對照化合物(米替福新及兩性黴素B)及DMSO添加至培養盤以分別充當陽性及陰性對照物。在添加化合物之後，將培養盤返回入恆溫箱中且培養感染有寄生蟲之細胞5天。在培養結束時，將40mL 8%多聚甲醛添加至培養盤孔且在室溫下培育15min。在培育之後，抽吸來自培養盤孔之多聚甲醛，且將含有0.2% Triton X-100之40mL PBS添加至孔。在15min培育之後，再次自孔抽吸溶液，且用在PBS(1：125,000稀釋液)中之SybrGreen染料溶液替換。用Evotec Opera高通量顯微鏡使感染細胞成像，且藉由計數由染色有SybrGreen染料而可視化的寄生蟲核來測定孔中之寄生 蟲之數目。對於各化合物計算50%抑制百分比、EC50。
本發明化合物具有通常低於10μM之EC50；約50%經分析之化合物具有低於1μm之EC50。所選擇之化合物具有低於200nM之EC50。該等資料顯示本發明化合物可顯著延緩杜氏利什曼原蟲之增殖。
本發明化合物針對小鼠腹膜巨噬細胞中之杜氏利什曼原蟲之增殖的抑制功效在表1中提供。
對生長抑制布氏布氏錐蟲生長抑制之分析
藉由添加Cell Titer Glo(Promega®)來定量增殖，其為基於定量細胞ATP量(代謝活性細胞之指標)來量測培養物中之活細胞之數目的發光細胞成活力分析。
在補充有10% v/v胎牛血清(FBS)及10% v/v血清加之Hirumi 9(HMI-9)培養基中生長布氏布氏錐蟲(Lister 427)菌株。為了量測細胞增殖抑制，將測試化合物一式兩份三倍連續稀釋至384孔白色培養盤，從而各化合物產生10份稀釋液。將40μL體積之布氏布氏錐蟲培養物(10,000個寄生蟲/毫升)添加至各孔，且在CO2恆溫箱中於37℃下培育分析培養盤2天。藉由量測用作生長之替代標記物之ATP含量監視生長抑制。相對發光單元係使用Tecan M1000在添加40μl細胞滴定glo(cell titre glo，CTG)30min之後量測。IC50值係藉由使用HELIOS軟體分析資料來測定。IC50經定義為化合物與未經治療對照物相比抑制布氏布氏錐蟲野生型菌株之50%生長之最低濃度。
本發明化合物具有通常低於5μM，更通常低於500nM及選擇性地低於100nM之EC50。該等資料支持本發明化合物可顯著延緩布氏錐蟲之增殖。
本發明化合物針對布氏布氏錐蟲增殖之抑制功效在下文表1中提供。
對動質體寄生蟲克氏錐蟲之生長抑制之分析。
可分析本發明化合物以量測其抑制動質體寄生蟲克氏錐蟲之增殖的能力。篩檢程序係用於識別具有針對在3T3纖維母細胞中經培養的克氏錐蟲無鞭毛體之抑制活性的化合物。該分析係使用在宿主細胞之細胞內空間中複製的哺乳動物階段(無鞭毛體)之克氏錐蟲進行。宿主細胞起初感染有培養物衍生錐鞭毛體，其快速侵入且隨後***為無鞭毛體。該方案使用克氏錐蟲之Tulahuen菌株，其已經工程改造以表現大腸桿菌(E.coli)β-半乳糖苷酶基因(Lac-Z)(Antimicr.Agents Chemoth.40：2592,1996)。此允許藉由使用受質CPRG及吸光度盤讀取器進行比色讀取。
在不存在酚紅培養基的情況下將3T3纖維母細胞再懸浮於補充有10% FBS(熱不活化)、100μg/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素之RPMI-1640培養基中。將40μL懸浮液(1,000個細胞)分配入384孔培養盤中且在37℃溫度下且在含有5% CO2之氛圍中培育隔夜。第二天，將DMSO中之100nL本發明化合物添加至含有3T3細胞之培養盤孔中。同時，將對照化合物(苄硝唑及硝呋莫司)及DMSO添加至培養盤以分別充當陽性及陰性對照物。其後，將10μL含有10,000個克氏錐蟲錐鞭毛體之培養基添加至各培養盤孔，且將培養盤置放回恆溫箱中。在6天培育之後，將10μL試劑溶液(在PBS中之0.6mM CPRG、0.6% NP-40)添加至培養盤且在室溫下培育2小時。隨後在SpectraMax Gemini螢光計上量測吸光度以測定存在於各培養盤孔中之克氏錐蟲細胞之相對數目。對於各化合物計算50%抑制百分比EC50。
在三種經分析之化合物中，EC50均為亞微莫耳濃度。化合物1，N-{2-[2-氯-5-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯，具有30nM之EC50；化合物2，N-(2-{2-氯-5-[吡咯啶-1-基)羰基胺基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸丙-2-酯，具有243nM之EC50；及化合物3，N-{2-[3-(5-氟呋喃-2-醯胺基)苯基]咪唑 并[1,2-a]嘧啶-6-基}胺基甲酸丙-2-酯，具有510nM之EC50。該等資料顯示本發明化合物可顯著延緩克氏錐蟲之增殖。本發明化合物針對克氏錐蟲增殖之抑制功效在下表1中報導。
n.d.意謂不確定
標靶識別
為了識別本發明化合物藉以抑制動質體寄生蟲生長之機制，在本發明化合物存在下歷經長期寄生蟲培養選擇藥物抗性克氏錐蟲上鞭毛體之群體。因為對本發明化合物之耐受性隨時間逐漸增加，選擇壓力係藉由提高抑制劑濃度來週期性增加。在九個月過程中，克氏錐蟲培養物之EC50自0.07μM偏移>250倍至>25μM。
與對發明化合物之寄生蟲抗性相關的突變係經由抗性寄生蟲之全基因組定序識別，且發現其位於克氏錐蟲蛋白酶體之β4子單元。總共，存在兩個定位在β4子單元之不同於預測蛋白酶活性位點之區域中之不同突變(F24L及I29M)(圖1)。
本發明化合物對蛋白酶體之蛋白水解活性的作用
蛋白酶體為先前經極詳細表徵且經發現具有以下三種不同蛋白水解活性之蛋白水解酶：類胰凝乳蛋白酶、類胰蛋白酶及類卡斯蛋白酶(caspase)活性。本發明化合物對所有三種蛋白水解活性之作用係在生物化學分析中對於來自野生型克氏錐蟲、克氏錐蟲之兩種抗性菌株(F24L及I29M)、狼蛛利什曼原蟲(Leishmania tarentolae)及人類進行評 估。測試化合物為N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物61)、N-(4-氟-3-(6-異丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(WO 2014/151784之化合物412)及N-(4-氟-3-(6-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(WO 2014/151784之化合物575)。
結果顯示，該等化合物均有力抑制克氏錐蟲及狼蛛利什曼原蟲蛋白酶體兩者之類胰凝乳蛋白酶活性，且不對類胰蛋白酶及類卡斯蛋白酶活性具有任何作用(表2)。此結果與以下觀測結果具有良好一致性：賦予抗性之突變體接近β5子單元之活性位點，該子單元已知具有蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶活性。當與測試化合物對指示寄生蟲之生長抑制之結果比較時，該結果亦強有力地指示，對寄生蟲蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶活性之抑制為對於活寄生蟲所觀測到的生長抑制之原因。
相反，結果顯示，來自兩種含有β4子單元抗性突變(F24L或I29M)之克氏錐蟲菌株的蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶活性對高達25μM濃度之測試化合物之抑制完全耐受(表2)。因此，在生長分析中在完整細胞中向本發明化合物賦予抗性之突變亦在生物化學分析中向分離突變型蛋白酶體賦予抗性。該等相關性亦強力指示，本發明化合物經由抑制寄生蟲蛋白酶體抑制寄生蟲細胞之生長。
此外，對於抑制兩種人類蛋白酶體組成性及免疫蛋白酶體，經評估之化合物在高達25μM之濃度下均未顯示對任一人類蛋白酶體活性之抑制。結果表明，測試化合物選擇性抑制寄生蟲蛋白酶體優於人類蛋白酶體。
表2.藉由測試化合物對指示蛋白酶體及\寄生蟲之類胰凝乳蛋白酶活性之抑制。
蛋白酶體抑制對細胞蛋白質轉換之作用
錐鞭毛體首先用35S甲硫胺酸標記2小時，其無差別地合併入新合成的蛋白質中。隨後，洗滌錐鞭毛體且使其再懸浮於含有過量非放射性甲硫胺酸之生長培養基中以防止35S甲硫胺酸更進一步合併入新合成的蛋白質中。在DMSO、N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物18)或硼替佐米(一種原型蛋白酶體抑制劑)存在下培育經標記之錐鞭毛體多至48小時。在0小時、24小時及48小時時藉由PAGE分析全部細胞標記蛋白質。
在此培育期期間，經放射性標記之蛋白質逐漸經由蛋白酶體之作用降解；在DMSO對照物中觀測到存在於標記錐鞭毛體中之放射性 蛋白質之量大體上下降(圖2-DMSO)。當在10μM硼替佐米或2μM化合物18存在下培育標記錐鞭毛體時，標記蛋白質之降解經阻斷或顯著減緩(圖2)。此結果表明，化合物18不僅在生物化學分析中，且亦在活克氏錐蟲錐鞭毛體之情形下抑制克氏錐蟲蛋白酶體。
蛋白酶體抑制對野生型克氏錐蟲上鞭毛體生長之作用
在各種濃度之化合物18、硼替佐米及MG132(另一原型蛋白酶體抑制劑)存在下培養克氏錐蟲上鞭毛體，且在7天之化合物治療之後定量寄生蟲。抑制劑實現殺死50%寄生蟲(EC50)之有效濃度經計算且列於表3中。
資料顯示所有三種化合物均抑制野生型克氏錐蟲上鞭毛體之生長，且原型蛋白酶體抑制劑係有力地抑制。由於硼替佐米及MG132在結構上不同於化合物18且彼此不同，故生長抑制資料強有力地表明，與抑制劑與寄生蟲蛋白酶體相互作用之特定模式無關的對寄生蟲蛋白酶體之抑制將導致克氏錐蟲殺死。相關地，那麼將預期對克氏錐蟲蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶活性之任何抑制劑實現克氏錐蟲殺死且用於卻格司氏病藥物發現。
實例
藉由說明本發明化合物之製備之以下實例及中間物進一步例示但非限制本發明。應理解，若特定化合物之名稱與結構之間似乎存在不一致，則認為結構正確，因為化合物名稱係由結構產生。
溫度係以攝氏度給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg及100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。終產 物、中間物及起始物質之結構係藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中所習知之彼等者。
所有用以合成本發明化合物之起始物質、架構基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售或可藉由一般熟習此項技術者已知的有機合成方法(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)製得。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
分析方法： 方法1：
系統由以下各者組成：
- LEAP PAL自動取樣器
- Waters Acquity Binary溶劑管理器(UPB)
- Waters Acquity PDA偵測器(UPD)
- Waters Acquity ELS偵測器(UPE)
- Waters ZQ質譜儀
- Waters MassLynx軟體
系統在1mL/min下流動，各樣品經1.7μm 2.1×30mm Waters Acquity BEH C18管柱篩檢。移動相A為水+0.05%甲酸且移動相B為乙腈+0.05%甲酸。
DAD係在2.5Hz下在214nm與400nm之間獲取資料；214nm及 254nm係在資料處理期間提取。ZQ通常在180amu與800amu之間獲取。若樣品質量超出180amu範圍，則將使用掃描較廣泛範圍之另一MS方法。
方法2：
在「Pacer」LC/MS/CLND系統上進行定量QC分析，該系統由以下各者組成：
- Waters Acquity取樣器管理器
- Waters Acquity二元泵
- Waters Acquity光電二極體陣列偵測器(PDA)
- Antek 8060-R化學發光氮偵測器(CLND)
- Waters 3100質量偵測器
- Leap Technologies HTC PAL自動取樣器
UPLC泵方法：
移動相：
A. 95% H2O/5% MeOH/IPA(75/25)+0.05%甲酸
B. MeOH/IPA(75/25)+0.035%甲酸
管柱：Thermo Syncronis 2.1×30mm，1.7u粒子C18
MS方法：掃描範圍為150-1000amu
UV掃描：200-400nm
合成中間物 中間物1：4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-1)
步驟A：將2-氟-5-硝基苯甲酸(50g，270mmol)於亞硫醯氯(100mL)中之溶液加熱至80℃且攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫且移除溶劑，得到化合物I-1a(54g，98%產率)。
步驟B：歷經30分鐘向胺基胍碳酸鹽(36.2g，266mmol)於冷卻至0℃之無水甲苯(300mL)中之溶液中添加化合物I-1a(54g，0.266mol)。在室溫下攪拌混合物12小時。藉由過濾移除所形成之沈澱，且用H2O(400mL)處理殘餘物且用碳酸鈉將其製成鹼性。收集固體且自水再結晶，獲得化合物I-1b(62g，97%產率)。M/Z 241.1(M+1)
步驟C：在100℃下攪拌化合物I-1b(62g，0.257mol)於H2O(800mL)中之溶液8小時。在冷卻之後，過濾所獲得之固體，且濾餅用H2O(100mL)、THF(100mL)洗滌且經乾燥，得到I-1c(34g，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.42(s,1H),8.74(dd,J=6.27,3.01,1H),8.26(dt,J=8.97,3.42,1H),7.57(t,J=9.54,1H),6.29(s,2H)。
步驟D：在室溫下向化合物I-1c(0.5g，2.24mmol)於AcOH(5mL)中之溶液中添加2-苯基丙二醛(0.39g，2.7mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，添加水(10mL)、過濾，且濾餅用THF洗滌且在真空下乾燥，得到化合物I-1d(0.36g，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.93(d,J=2.4,1H),9.38(d,J=2.8,1H),8.90(s,1H),7.93(d,J=7.78,2H),7.69(d,J=8.53,1H),7.61-7.50(m,2H),7.31(t,J=7.40,1H),6.88(s,1H)。
步驟E：向化合物I-1d(2.5g，7.4mmol)於THF(200mL)中之溶液中添加ZnI2(1.2g，3.7mmol)及雷尼鎳(3.5g)。在室溫、H2下於50psi下攪拌此混合物4小時，隨後混合物經過濾且用MeOH(20mL)洗滌，得到化合物I-1(2.0g，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.81(d,J=2.4,1H),9.27(d,J=2.8,1H,7.90(d,J=7.6,2H),7.58-7.53(m,2H),7.45-7.50(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.74-6.70(m,1H),5.22(s,2H).M/Z 306.1(M+1)。
中間物2：4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(I-2)
步驟A：在室溫下向化合物I-1c(1g，4.48mmol)於AcOH(20mL)中之溶液中添加2-(吡啶-2-基)丙二醛(0.8g，5.376mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，隨後添加水(50mL)、過濾，且濾餅用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、H2O(100mL)及THF(100mL)洗滌且在真空下乾燥，得到化合物I-2a(0.9g，60%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.13(d,J=2.01,1H),9.68(d,J=2.01,1H),9.09-9.02(m,1H),8.77(d,J=4.27,1H),8.28-8.19(m,1H),8.15-7.96(m,2H),7.77(t,J=9.54,1H),7.56-7.43(m,1H)。
步驟B：在室溫下向化合物I-2a(0.15g，0.443mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加雷尼鎳(0.2g)及ZnI2(71mg)。在H2(50psi)、25℃下攪拌混合物2.5小時。用MeOH(10mL)稀釋混合物，且過濾。移除溶劑且粗產物用MeOH(5mL×2)洗滌且在真空下乾燥，得到化合物I-2(90mg，66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.01-10.06(m,1H),9.62-9.58(m,1H),8.73-8.78(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8-02-7.96 (m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.76-6.70(m,1H),5.24(s,2H)M/Z 307.01(M+1)。
中間物3：3-(6-(第三丁基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-3)
步驟A：在室溫下向化合物I-1c(0.5g，2.24mmol)於AcOH(10mL)中之溶液中添加2-(第三丁基)丙二醛(0.286g，2.24mmol)。將混合物加熱至120℃且攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，隨後添加水(20mL)、過濾，且濾餅用MeOH(5mL)洗滌、在真空下乾燥，得到化合物I-3a(0.7g，粗)。M/Z 316.1(M+1)
步驟B：向化合物I-3a(0.3g，0.96mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加ZnI2(123mg，0.39mmol)及雷尼鎳(300mg)。在室溫下於15psi之H2下攪拌此混合物8小時，隨後過濾固體且濃縮，得到化合物I-3(0.27g，粗)。1H NMR(400MHz,DMSO)：9.28(s,1H),9.08(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.03(t,J=9.2,1H),6.71-6.68(m,1H),5.20(s,2H),1.41(s,9H).M/Z 286.2(M+1)。
中間物4：3-(6-溴-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-4)
步驟A：在室溫下向化合物I-1c(10.g，44.8mmol)於AcOH(50mL)中之溶液中添加2-溴丙二醛(8.12g，53.8mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，隨後添加水(100mL)、過濾，且濾餅用THF洗滌、在真空下乾燥，得到化合物I-4a(6.5g，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.04(s,1H),9.08(s,1H), 8.96-9.04(m,1H),8.47(dt,J=9.03,3.39,1H),7.76(t,J=9.54,1H)。
步驟B：向化合物I-4a(6g，17.7mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加雷尼鎳(7g)及ZnI2(2.26g，7.1mmol)，在真空下將懸浮液脫氣且在H2(50psi)下於25℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且移除溶劑，得到粗產物。用MeOH(50mL×2)洗滌粗產物且在真空下乾燥，得到化合物I-4(4.2g，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)：9.93(d,J=2.26,1H),8.98(d,J=2.0,1H),7.39-7.45(m,1H),6.99-7.10(m,1H),6.67-6.76(m,1H),5.76(s,1H),5.25(brs,2H)。
中間物5：3-(6-氯-[1,2,41***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-5)
步驟A：在室溫下向化合物I-1c(2g，8.97mmol)於AcOH(20mL)中之溶液中添加2-氯丙二醛(1.46g，9.86mmol)。將混合物加熱至120℃且攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，隨後添加水(100mL)、過濾，且濾餅用MeOH(20mL)洗滌、在真空下乾燥，得到化合物I-5a(2.3g，87.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.99(s,1H),9.05(d,J=1.76,1H),8.99(dd,J=5.77,2.51,1H),8.39-8.54(m,1H),7.75(t,J=9.54,1H)。
步驟B：向化合物I-5a(2g，6.83mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加雷尼鎳(4g)及ZnI2(0.8g，2.7mmol)。將懸浮液脫氣且用H2噴射若干次。在25℃下於H2下攪拌混合物2小時。過濾混合物，移除溶劑，且用MeOH(50mL×2)洗滌粗產物且在真空下乾燥，得到化合物I-5(1g，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.88(d,J=1.76,1H),8.96(d,J=2.01,1H),7.49-7.37(m,1H),7.05(t,J=9.79,1H),6.80-6.65(m,1H),5.23(brs,2H)。M/Z 264.1(M+1)。
中間物6：3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯胺(I-6)
步驟A：將化合物I-4(3.0g，10mmol)於(Boc)2O(20mL)中之溶液加熱至100℃歷時12小時。隨後過濾混合物且用PE(40mL)洗滌，得到化合物I-6a(2.5g，粗)，其直接用於下一步驟。
步驟B：向化合物I-6a(2.5g，8.1mmol)於二噁烷(150mL)及水(15mL)中之溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(2.0g，9.72mmol)、肆(三苯膦)鈀(936mg，0.81mmol)及碳酸鈉(1.72g，16.2mmol)。將混合物脫氣且在氮氣下加熱至100℃歷時12小時。隨後添加水(100mL)且用乙酸乙酯/THF(150mL/200mL)萃取混合物。濃縮有機層且用MeOH(50mL)洗滌，得到化合物I-6b(1.0g，30%產率)。
步驟C：向化合物I-6b(1.0g，2.4mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(10mL)。在室溫下攪拌此混合物4小時。隨後移除溶劑，得到化合物I-6(0.8g，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.44(d,J=2.01,1H),9.16(d,J=2.26,1H),7.43(dd,J=6.02,2.76,1H),7.05(dd,J=10.54,9.03,1 H),6.75-6.71(m,1H),6.64(brs,1H),5.23(brs,2H),4.28(d,J=2.01,2H),3.87(t,J=5.40,2H),1.36(s,2H)。
中間物7：N-(3-(6-溴-[1,2,41***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-7)
在室溫下向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(1.92g，13.6mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加HATU(6.2g，16.32mmol)及DIEA(3.5g，27.2mmol)。攪拌混合物30min，且添加化合物I-4(4.2g，13.6mmol)。攪拌混合物3小時，添加水(100mL)。過濾混合物，用H2O(50mL×2)、THF(50mL×2)洗滌濾餅且乾燥，得到I-7(3.1g，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1 H),9.97(s,1H),9.02(brs,1H),8.75(s,1H),7.93(s,1H),7.40(t,J=9.66,1H),2.50(s,3H),2.39(s,3H)。
中間物8：N-(4-氟-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-8)
在氮氣下向化合物I-7(3.0g，7.0mmol)於二噁烷(60mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(7.1g，28mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)及KOAc(2.0g，21mmol)。將此混合物加熱至100℃歷時16小時。濃縮溶劑且用MTBE濕磨，得到化合物I-8(0.67g，24%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.48-9.45(m,1H),9.09-9.08(m,1H),8.73-8.71(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.43-7.38(m,1H),2.51(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z 397.1(M- 82+1)。
中間物9：N-(3-(6-胺基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(I-9)
步驟A：在80℃下攪拌2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(10g，71mmol)於亞硫醯氯(100mL)中之混合物4小時。在真空下濃縮反應混合物且殘餘物I-9a直接用於下一步驟。
步驟B：在室溫、氮氣下攪拌化合物I-9a(71mmol)、碳酸鉀(18g、129mmol)與5-胺基-2-氟苯甲酸(10g、64.5mmol)於THF(200mL)中之混合物隔夜。在真空下濃縮反應混合物，用2N HCl酸化至pH=6，且添加乙酸乙酯(100mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌30min且過濾。用水(3×100mL)及丙酮(3×20mL)洗滌固體。在真空下乾燥固體，得到呈灰色固體狀之化合物I-9b(10g，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)13.31(s,1H),10.34(s,1H),8.34(dd,J=6.53,2.76,1H),7.89-8.02(m,1H),7.29(dd,J=10.16,9.16,1H),2.46-2.50(m,3H),2.38(s,3H)。
步驟C：在回流下加熱化合物I-9b(11g，39.6mmol)於亞硫醯氯(200mL)中之溶液2小時。在真空下移除亞硫醯氯，添加額外亞硫醯氯(150mL)，且在回流下再攪拌此混合物6小時。濃縮反應混合物且 在真空下乾燥，且殘餘物直接用於下一步驟。
步驟D：在室溫下攪拌化合物I-9e(39.6mmol)與肼甲脒碳酸鹽(16g，119mmol)於THF(150mL)中之混合物48小時。在真空下濃縮反應混合物。用1N NaOH溶液(200mL)濕磨殘餘物30分鐘。藉由過濾收集固體，用水(3×50mL)、乙酸乙酯(2×50mL)、丙酮(20mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰色固體狀之化合物I-9d(4g，31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.13(s,1H),7.99(dd,J=6.53,2.51,1H),7.60-7.77(m,1H),7.07(t,J=9.54,1H),6.71(brs,3H),2.49(s,3H),2.38(s,3H)。
步驟E：在回流下攪拌化合物I-9d(4g，3.65mmol)於水(60mL)中之混合物24小時。冷卻反應混合物且過濾。用水(3×10mL)、乙醇(20mL)洗滌固體，且在真空下乾燥，得到呈灰色固體狀之化合物I-9e(3g，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.21(s,1H),10.26(s,1H),8.43(d,J=4.27,1H),7.68(d,J=3.76,1H),7.22(t,J=8.91,1H),6.12(brs,2H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)。M/Z 317.1(M+1)。
步驟F：在100℃下攪拌化合物I-9e(1.5g，4.9mmol)與硝基丙二醛(0.9g，5.9mmol)於AcOH(30mL)中之混合物3小時。使反應混合物冷卻，用水(100mL)稀釋且過濾。用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、水(20mL)洗滌固體且用MeOH(10mL)濕磨，得到化合物I-9f(1.2g，粗)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.73(s,1H),10.47(s,1H),9.64(d,J=2.51,1H),8.83(dd,J=6.40,2.64,1H),7.98(brs,1H),7.46(t,J=9.79,1H),2.51(s,3H),2.44(s,3H)。M/Z 398.3(M+1)。
步驟G：在氫氣球下攪拌I-9f(1.1g，2.9mmol)、ZnI2(0.4g，1mmol)與雷尼鎳(2g)於THF(100mL)中之反應混合物5小時。過濾反應混合物，且用50% MeOH/THF(3×100mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液，且藉由HPLC純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之化合物I-11 (250mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.36(s,1H),8.63(dd,J=6.52,2.51,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.87(dt,J=8.47,3.54,1H),7.35(t,J=9.79,1H),5.60(s,2H),2.46-2.50(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z368.0(M+1)。
中間物10：N-(3-(5-胺基-1H-1,2,4-***-3-基)-4-氯苯基)呋喃-2-甲醯胺(I-10)
中間物I-10係遵循與中間物I-9e之相同途徑使用呋喃-2-甲酸及5-胺基-2-氯苯甲酸作為起始物質製備。
合成產物 實例1：合成N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物1)
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(0.56g，3.9mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加DIEA(0.85g，6.66mmol)及HATU(1.5g，3.9mmol)。在室溫下攪拌此混合物30分鐘，隨後添加化合物I-1(1.0g，3.28mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物4小時，用水(50mL)稀釋且用THF/乙酸乙酯(100mL/50mL)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。其藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物1(0.91g，產率65%)。1H NMR(400MHz,MeOD)9.49(d,J=2.4,1H),9.22(d,J=2.4,1H),8.51(dd,J=6.4,2.8,1H),7.90(ddd,J=8.9,4.2,2.8,1H), 7.86-7.76(m,2H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.45(m,1H),7.32(dd,J=10.4,9.0,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H)。M/Z=429.2(M+1)。RT=1.83min，方法1。
化合物2、化合物3及化合物4係根據上文所描述之方案分別使用2-甲基噁唑-5-甲酸、2-(二甲胺基)噁唑-5-甲酸及環丁基甲酸合成。
實例2：合成N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化合物9)
在-5℃-0℃下向三光氣(6.4mg，0.022mmol)於THF(0.3mL)中之溶液中緩慢添加存於THF(1.5ml)中之中間物I-1(20mg，0.066mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘，隨後一次性添加氮雜環丁烷鹽酸鹽(7.2mg，0.13mmol)及DIEA(34μl，0.20mmol)於THF(1ml)中之溶液。隨後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。藉由HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之化合物9。1H NMR(400MHz,MeOD)9.47(d,J=2.3,1H),9.21(d,J=2.4,1H),8.22(dd,J=6.4,2.8,1H),7.85-7.76(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.61-7.46(m,4H),7.26-7.11(m,1H),4.11(q,J=8.8,8.2,4H),2.33(p,J=7.6,2H)。M/Z 389.4(M+1)。
化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13及化合物14係根據上文所描述之方案使用對應胺合成。
實例3：合成(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸異丙酯(化合物15)
向4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯胺(20mg，0.066mmol)於吡啶(2mL)中之溶液中添加氯甲酸異丙酯(25mg，0.2mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。藉由HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物15。1H NMR(400MHz,MeOD)9.50(d,J=2.4,1H),9.23(d,J=2.4,1H),8.25(dd,J=6.2,2.8,1H),7.82(dd,J=7.3,1.8,2H),7.72-7.64(m,1H),7.64-7.46(m,3H),7.25(dd,J=10.4,8.9,1H),5.04-4.96(m,1H),1.33(d,J=6.2,6H)。M/Z 392.4(M+1)。
實例4：合成N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺(化合物16)
使中間物I-10(50mg，0.165mmol)溶解於乙酸中且添加2-苯基丙二醛。在60℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物且藉由HPLC純化。1H NMR(400MHz,DMSO)10.48(s,1H),9.81(d,J=2.4,1H),9.27(d,J=2.4,1H),8.54(d,J=2.7,1H),7.96-7.89(m,2H),7.89-7.81(m,2H),7.56(t,J=10.4,1H),7.53(s,2H),7.46-7.37(m,1H),7.34(d,J=3.5,1H),6.66(dd,J=1.7,3.5,1H)。M/Z=416.0(M+1)。
化合物33係根據與化合物16相同的方案使用溴丙二醛作為起始物質製備。
實例5：合成N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡 咯啶-1-甲醯胺(化合物17)
化合物17係遵循與化合物9相同的途徑使用2-氯-5-硝基苯甲酸作為起始物質及吡咯啶用於脲形成經製備。1H NMR(400MHz,DMSO)9.78(d,J=2.5,1H),9.25(d,J=2.4,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J=2.7,1H),7.90-7.79(m,2H),7.72(dd,J=2.7,8.8,1H),7.56-7.46(m,2H),7.47-7.37(m,2H),3.32(t,J=6.7,4H),1.79(t,J=6.6,4H)。M/Z=419.1(M+1)。
實例6：合成N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物18)
在室溫下向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(40.6mg，0.28mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(118.6mg，0.31mmol)及DIEA(72.4mg，0.56mmol)。攪拌混合物30min，在室溫下添加中間物I-2(80mg，0.26mmol)。攪拌混合物3小時，添加水(10mL)，過濾混合物，且用H2O(2×5mL)、THF(2×5mL)洗滌濾餅且藉由HPLC純化，得到產物18(33mg，31%產率)。1H NMR(400M,MeOD)9.84(d,J=2.4,1H),9.61(d,J=2.3,1H),8.76(dt,J=4.8,1.4,1H),8.54(dd,J=6.4,2.7,1H),8.12(dt,J=8.0,1.1,1H),8.00(td,J=7.8,1.8,1H),7.93(ddd,J=8.9,4.1,2.7,1H),7.49(ddd,J=7.5,4.9,1.0,1H),7.34(dd,J=10.4,9.0,1H),2.57(s,3H),2.48(s,3H)。M/Z=430.13(M+1)。
化合物19係使用與上文所描述之相同方案使用2-甲基噁唑-5-甲酸作為起始物質製備。
實例7：合成N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(化合物20)
在0℃下分批向CDI(84mg，0.52mmol)及TEA(105mg，1.04mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加化合物I-2(100mg，0.26mmol)。在此溫度下攪拌此反應混合物一小時，隨後升溫至室溫。一小時後添加氮雜環丁烷(49mg，0.52mmol)。在室溫下再攪拌所得反應混合物一小時，且藉由HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物20(18mg，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.08(s,1H),9.64(s,1H),8.78(d,J=4.27,1H),8.67(s,1 H),8.44(dd,J=6.53,2.76,1H),8.24(d,J=8.03,1H),8.02(td,J=7.78,1.51,1H),7.75-7.83(m,1H),7.51(dd,J=7.15,5.14,1H),7.28-7.33(m,1H),3.99(t,J=7.53,4H),2.17-2.25(m,2H)。M/Z 389.9(M+1)。
實例8：合成N-(3-(6-(第三丁基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物21)
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(64mg，0.46mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(90mg，0.70mmol)及HATU(172mg，0.46mmol)。 在室溫下攪拌此混合物30分鐘，隨後添加化合物I-3(100mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌此混合物4小時，隨後添加水(10mL)且用乙酸乙酯/THF(30mL/60mL)萃取。濃縮有機層且藉由HPLC純化，得到產物21(28mg，20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.40(s,1H),9.34(d,J=2.51,1H),9.13(d,J=2.51,1H),8.76(dd,J=6.53,2.76,1H),7.87-7.91(m,1H),7.37-7.42(m,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),1.43(s,9H)。M/Z=409.7(M+1)。
實例9：合成N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物22)
向2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(47mg，0.334mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIEA(78.4mg，0.608mmol)及HATU(127mg，0.334mmol)。在室溫下攪拌此混合物30分鐘，隨後添加化合物I-5(80mg，0.304mmol)。在室溫下攪拌此混合物4小時，隨後添加水(30mL)且用乙酸乙酯/THF(100mL/50mL)萃取。濃縮有機層且藉由HPLC純化，得到化合物22(31mg，26%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.92(s,1H),9.00(s,1H),8.74(dd,J=6.53,2.76,1H),7.88-7.97(m,1H),7.40(t,J=9.79,1H),2.5(s,3H),2.39(s,3H)。M/Z=387.0(M+1)。
化合物23係使用與上文所描述之相同方案使用2-甲基噁唑-5-甲酸作為起始物質製備。
實例10：合成N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(化合物24)
化合物24係使用對於化合物9所描述之方案使用化合物I-5作為中間物製備。1H NMR(400MHz,MeOD)9.50(d,J=2.4,1H),8.91(d,J=2.4,1H),8.22(dd,J=6.3,2.8,1H),7.67(dt,J=8.6,3.6,1H),7.21(dd,J=10.3,9.0,1H),4.11(t,J=7.6,4H),2.33(p,J=7.6,2H)。M/Z=347.0(M+1)。
化合物25、化合物26及化合物27係遵循相同方案分別使用3-氟氮雜環丁烷、3,3-二氟氮雜環丁烷及(R)-3-甲氧基吡咯啶替代氮雜環丁烷來製備。
實例11：合成N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物28)
在室溫、N2下向化合物I-7(150mg，0.348mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(87.7mg，0.417mmol)於DMF(5mL)及H2O(0.5mL)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(80mg，0.0696mmol)及碳酸鉀(96mg，0.696mmol)。將此混合物加熱至100℃歷時4小時，冷卻，且用THF(50mL)及乙酸乙酯(50mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到化合物28(30mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.48(d,J=2.01,1H),9.20(d,J=2.51,1H),8.73-8.83(m,1H),7.90(d,J=8.4,1H),7.34-7.47(m,1H),6.66(brs,1H),4.29(d,J=2.51, 2H),3.87(t,J=5.52,2H),2.56(brs,2H),2.47-2.49(m,3H),2.40(s,3H)。M/Z 435.1(M+1)。
實例12：合成3-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲(化合物29)
在0℃下分批向CDI(83mg，0.52mmol)及TEA(104mg，1.0mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加化合物I-6(80mg，0.26mmol)。在此溫度下攪拌此反應混合物一小時，隨後升溫至室溫。一小時後添加二甲胺鹽酸鹽(43mg，0.52mmol)。在室溫下再攪拌所得反應混合物一小時。藉由HPLC純化混合物，得到呈白色固體狀之產物29(22mg，22%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.45(brs,1H),9.17(brs,1H),8.39-8.55(m,2H),7.69(brs,1H),7.27(brs,1H),6.64(brs,1H),4.28(brs,2H),3.87(brs,2H),2.95(brs,6H),2.39(s,2H)。M/Z 383.1(M+1)。
化合物30、化合物31及化合物32係遵循相同方案分別使用3-氟氮雜環丁烷、氮雜環丁烷及(R)-3-氟吡咯啶替代二甲胺製備。
實例13：合成N-(3-(6-環丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物34)
在室溫下向中間物I-7(300mg，0.698mmol)於甲苯(15mL)及水(1mL)中之溶液中添加環丙基酸(120mg，1.4mmol)、Pd(OAc)2 (15.6mg，0.0698mmol)、P(Cy)3(40mg，0.14mmol)及K3PO4(297mg，1.4mmol)。將混合物加熱至120℃且攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫；用水(20mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50mL)及THF(50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到化合物34(81.1mg，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.39(s,1H),9.26(d,J=2.26,1H),8.82(d,J=2.26,1H),8.73(dd,J=6.78,2.76,1H),7.85-7.93(m,1H),7.34-7.43(m,1H),2.50(s,3H),2.40(s,3H),2.07-2.17(m,1H),1.01-1.11(m,2H),0.86-0.99(m,2H)。M/Z=393.1(M+1)。
實例13：合成N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物39)
向2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(29.4mg，0.111mmol)、磷酸鉀(59.2mg，0.279mmol)及化合物I-7(40mg，0.093mmol)於THF：H2O(4：1)中之脫氣溶液中添加SilicaCat®DPP-Pd(37mg，0.0093mmol)。將小瓶密封且在微波烘箱中在150℃下加熱45分鐘。反應混合物經矽藻土過濾、經濃縮且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之化合物39。1H NMR(400MHz,DMSO)10.36(s,1H),9.36(d,J=2.5,1H),9.10(d,J=2.4,1H),8.70(dd,J=2.7,6.7,1H),7.82(dd,J=2.5,8.9,1H),7.38-7.29(m,1H),6.43(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,2H),1.15(s,6H),1.08 (s,6H)。
化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物40、化合物41及化合物42係遵循如上文所描述之相同方案使用適當酸酯製備。
實例14：合成N-(4-氟-3-(6-(4-(2-嗎啉基乙基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物43)
在小瓶中，將化合物I-7(100mg，0.232mmol)、4-(2-嗎啉基乙基)苯基酸(60.0mg，0.255mmol)、碳酸鈉(73.7mg，0.696mmol)及PdCl2(dppf)(9.47mg，0.012mmol)溶解於二噁烷(3mL)及水(0.200mL)中。用氬氣噴射所得懸浮液，且隨後加熱至100℃。在矽膠上蒸發粗物質且藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之產物43。1H NMR(400MHz,DMSO)10.43(s,1H),9.84(d,J=2.4,1H),9.31(d,J=2.4,1H),8.81(dd,J=6.6,2.7,1H),7.92(ddd,J=9.0,4.2,2.8,1H),7.86-7.78(m,2H),7.43(dd,J=8.6,2.0,2H),3.58(t,J=4.6,4H),2.82(dd,J=8.8,6.5,2H),2.56(dd,J=9.0,6.5,2H),2.51(s,3H),2.44(t,J=4.4,4H),2.41(s,3H)。M/Z=542.2(M+1)。
實例15：合成N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物44)
在室溫下向化合物I-7(20mg，0.046mmol)及2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(10.3mg，0.046mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加1N碳酸鈉(0.23ml，0.23mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.9mg，0.0023mmol)。用N2吹掃反應物1min且在80℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物44。1H NMR(400MHz,MeOD)9.49(d,J=2.4Hz,1H),9.15(t,J=2.0Hz,1H),8.54(dt,J=6.0,2.9Hz,1H),7.92(ddd,J=8.9,4.2,2.7Hz,1H),7.75(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.56(tdd,J=7.4,5.0,1.6Hz,1H),7.46-7.26(m,3H),2.56(s,3H),2.48(s,3H)。M/Z 447.4(M+1)。
化合物44、化合物45、化合物46及化合物47係遵循如上文所描述之相同方案使用適當酸酯製備。
實例16：合成N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物48)
在環境氛圍下，向配備有攪拌棒之15mL小瓶中添加存於8mL DMF中之化合物I-7(0.1g，0.23mmol)、2-氟吡啶-3-基MIDA酸酯 (0.088g，0.35mmol)、K2CO3(0.16g，1.16mmol)及Cu(OAc)2(0.023g，0.116mmol)。用氮氣流將混合物脫氣。隨後，添加布赫瓦爾德(Buchwald)預催化劑(9.8mg，0.012mmol)。
在100℃下攪拌反應混合物4h。使混合物冷卻至室溫且隨後轉移至60mL分液漏斗且用NaOH水溶液(1.0M，10mL)稀釋。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合併之有機物經MgSO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。在蒸發溶劑之後藉由HPLC純化粗殘餘物，得到呈固體狀之產物48。M/Z=448.0(M+1)。RT=0.83min，方法1
化合物49至化合物58係遵循與上文所描述之相同方案使用適當酸酯製備。化合物50係作為彼等反應之副產物獲得。
實例17：合成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物61)
在室溫下向化合物I-8(100mg，0.21mmol)及2-溴-3-甲基吡啶(54mg，0.31mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加1N碳酸鈉(1.1ml，1.1mmol)及與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(8.5mg，0.011mmol)。用N2吹掃反應物1分鐘且在80℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且變為乾燥。藉由HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之化合物61(36mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)9.57(d,J=2.4Hz,1H),9.14(d,J=2.3Hz,1H),8.67(dd,J=5.1,1.6,1H),8.58(dd,J=6.4,2.7,1H),8.09(dd,J=7.8,1.6Hz,1H), 7.91(ddd,J=8.9,4.3,2.8,1H),7.63(dd,J=7.9,5.1,1H),7.34(dd,J=10.4,9.0Hz,1H),2.56(s,6H),2.48(s,3H)。M/Z 444.4(M+1)。
化合物59至化合物65係遵循與上文所描述之相同方案使用適當溴化物製備。
實例18：合成N-(4-氟-3-(6-(三甲基矽烷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物66)
在120℃、氮氣下攪拌I-7(180mg，0.42mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二矽烷(180mg，1.25mmol)與肆(三苯膦)鈀(25mg，0.021mmol)於HMPT(1mL)中之混合物24小時。使反應混合物冷卻，用水(20mL)稀釋且用50%乙酸乙酯/THF(2×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物66(50mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.39(s,1H),9.42(s,1H),8.95(s,1H),8.77(dd,J=6.65,2.63,1H),7.83-7.96(m,1H),7.40(t,J=9.79,1H),2.48-2.50(m,3H),2.40(s,3 H),0.41(s,9H)。M/Z=425.1(M+1)。
實例19：合成N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物67)
向化合物I-7(50mg，0.116mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.405mL，2.31mmol)及哌啶(1mL)。在80℃下攪拌混合物隔 夜。在減壓下蒸發溶劑且藉由HPLC純化殘餘物。1H NMR(400MHz,MeOD)8.91(d,J=2.9,1H),8.59(d,J=2.9,1H),8.41(dd,J=2.8,6.4,1H),7.87(ddd,J=2.8,4.2,8.9,1H),7.29(dd,J=9.0,10.4,1H),3.28-3.19(m,4H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.81(dt,J=5.7,11.2,4H),1.73-1.60(m,2H)。
化合物67至化合物78係根據與上文所描述之相同方案使用適當胺製備。使用胺之鹽酸鹽(20當量)製備化合物71、化合物73、化合物75及化合物77。使用N-Boc-哌嗪製備化合物78(在HPLC之後藉由在室溫下用TFA/DCM(1：4)之溶液處理2小時且後續蒸發溶劑移除Boc保護基)。
實例20：合成N-(4-氟-3-(6-(異丙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物79)
在室溫下向化合物I-9(100mg，0.273mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加丙酮(79mg，1.365mmol)、乙酸(33mg，0.546mmol)及乙酸鈉(23mg，0.273mmol)。在30分鐘之後，添加氰基硼氫化鈉(34mg，0.546mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3天，濃縮混合物且藉由HPLC純化，得到產物79(30mg，27%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.18-10.52(m,1H),8.62-8.73(m,1H),8.54(d,J=2.76,1H),8.50(s,1H),7.79-7.90(m,1H),7.29-7.43(m,1H),6.09(s,1H),3.57(d,J=7.28,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),1.19(d,J=6.27,6H)。M/Z 410.1(M+1)。
實例21：合成(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯(化合物80)
在室溫下向化合物I-9(45mg，0.273mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加吡啶(29mg，0.368mmol)。5分鐘之後，添加氯甲酸異丙酯(22mg，0.184mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物20分鐘直至反應完成。用水(5mL)稀釋混合物且過濾。用MeOH(2×5mL)洗滌固體且藉由HPLC純化，得到化合物80(17mg，31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.66-10.13(m,2H),9.41(s,1H),8.86(s,1H),8.69(dd,J=6.53,2.26,1H),7.99-7.84-7(m,1H),7.30-7.45(m,1H),5.05-4.90(m,1H),2.50-2.45(s,3H),2.40(s,3H),1.30(d,J=6.02,6H)。M/Z 454.2(M+1)。
實例22：合成N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物81)
向化合物18(200mg，0.466mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加存於礦物油中之氫化鈉60%分散液(37mg，0.932mmol)及碘代甲烷(132mg，0.932mmol)。在氮氣氛圍、室溫下攪拌混合物隔夜。過濾出沈澱物，且自乙腈再結晶粗固體，得到化合物81(103mg，47%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.03(d,J=2.4,1H),9.57(d,J=2,4,1H),8.70(ddd,J=4.8,1.8,0.9,1H),8.17(dt,J=8.1,1.0,1H),8.03(dd,J=6.5,2.5,1H),7.94(td,J=7.8,1.8,1H),7.50-7.34(m, 3H),3.34(s,3H),2.13(s,3H),2.03(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)-112.83。M/Z 444.2(M+1)。
實例23：合成N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物82)
化合物82a係藉由遵循與對於化合物18之甲基化(實例22)所描述之相同方案對中間物I-8進行N-甲基化來製備。1H NMR(400MHz,MeOD)9.31(m,1H),9.08(t,J=1.7,1H),8.09(ddd,J=6.2,2.7,1.4,1H),7.51-7.41(m,1H),7.37(ddd,J=10.0,9.0,1.5,1H),3.48(s,3H),2.31(d,J=0.9,3H),2.11(s,3H)。M/Z 411.1(M+1)。
化合物82係遵循在實例17中描述的方案使用化合物82a作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,MeOD)9.39(d,J=2.3,1H),9.04(d,J=2.3,1H),8.48(d,J=4.0,1H),8.02(dd,J=2.8,6.3,1H),7.78(d,J=7.8,1H),7.44-7.32(m,2H),7.32-7.21(m,1H),3.39(s,3H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),2.02(s,3H)。19F NMR(376MHz,MeOD)-113.76。M/Z 458.2(M+1)。
實例24：合成N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物83)
在0℃下歷經30分鐘之時間段在N2下逐滴向2-溴菸醛83a(25.0g，134mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加DAST(31.20g，201mmol)，在此期間將溫度維持在0℃以下。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。藉由緩慢添加NaHCO3之飽和溶液(200mL)淬滅反應，且隨後用DCM(250mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(EtOAc：PE=1：50)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物83b(9.00g，33.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.52(d,J=4.52,1H),7.99(d,J=7.53,1H),7.44(dd,J=7.78,4.77,1H),6.75-7.07(t,1H)。M/Z 232(M+23)。
在10℃、N2下向中間物I-8(13.00g，27.18mmol)與化合物83a(11.31g，54.36mmol)於二噁烷(100mL)及水(25mL)中之混合物中一次性添加CsF(12.30g，81.46mol)、Pd(PPh3)2Cl2(950mg，1.36mmol)。隨後將混合物加熱至80℃且攪拌6小時。LCMS顯示反應完成。將所得混合物溶解於THF(1L)中且經由矽膠墊過濾。濾餅用THF(100mL×4)洗滌。在矽膠上蒸發合併之濾液且藉由急驟管柱層析(EtOAc：PE=6：1)純化且自MeOH(30mL)再結晶，得到呈黃色固體狀之化合物83(2.1g，15%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.46(s,1H),9.60(d,J=2.26,1H),9.08(d,J=2.26,1H),8.96(d,J=4.52,1H),8.81(dd,J=6.53,2.51,1H),8.31(d,J=7.78,1H),7.92-8.00(m,1H),7.72-7.80(dd,1H),7.14-7.49(m,2H),2.48-2.50(m,3 H),2.41(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO)-116.48,-108.99。M/Z 480.0(M+1)。
實例25：合成N-(3-(6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物84)
步驟A：在110℃下攪拌化合物84a(10g，56.5mmol)與1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(50mL)之混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫且藉由管柱層析(EtOAc/PE)純化，得到化合物84b(7g，37%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.13(brs,2 H),5.48(brs,1 H),5.13(brs,1H),4.15-4.37(m,2H),1.41(s,9H),1.32(t,J=7.15,3H)。
步驟B：在室溫、N2下向化合物84b(5.50g，15.98mmol，1.00當量)與TEA(8.09g，79.90mmol，5.00當量)於CH3CN(50mL)中之混合物中逐滴添加Et2NH(1.65mL，17.58mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物5小時。隨後逐滴添加HCl(25mL，10%)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水(100mL)淬滅混合物且用EtOAc(100mL×2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(200mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠(PE/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物84c(3.00g，8.53mmol，53%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.98(d,J=4.02,1H),6.38(brs,1H),5.12(brs,1H),4.72(brs,1H),4.10-4.30(m,2H),3.38(d,J=3.2,1H),1.47(s,9H), 1.30(t,J=7,15,3H)。
步驟C：在N2下向化合物84c(3.33g，10.66mmol，1.00當量)於EtOH(30mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，0.3g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2吹掃若干次。在H2(15psi)、25℃下攪拌混合物16小時。TLC監視(PE：EtOAc=5：1)顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之化合物84d(3.00g，9.53mmol，89.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.69-4.91(m,1H),4.28-4.45(m,1H),4.09-4.28(m,2H),2.97(s,1H),2.04(ddd,J=12.61,8.60,3.89,2H),1.62-1.93(m,2H),1.39-1.52(m,9H),1.22-1.35(m,3H)。
步驟D：在10℃下攪拌化合物84d(2.80g，9.88mmol，1.00當量)於10% HCl(5mL)中之混合物6小時，且在減壓下於60℃下將其濃縮。殘餘物用DCM(50mL)稀釋，且添加TEA(5g，49.4mmol)及(Boo)2O(3.23g，14.82mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水淬滅且用DCM(50mL×3)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(50mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(PE/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物84e(1.50g，7.10mmol，71.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.56(brs,1H),4.25(d,J=4.77,1H),2.47(dd,J=17.44,5.40,1H),1.90-2.09(m,3H),1.53-1.71(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟E：在-78℃、N2下向化合物84e(211mg，998.7μmol，1.00當量)於THF(10mL)中之混合物中逐滴添加LDA(160.48mg，1.50mmol，1.50當量)。在-78℃下攪拌所得混合物3小時，隨後一次性添加N-(5-氯吡啶-2-基)-O-((三氟甲基)磺醯基)-N-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)(784.39mg，2.00mmol,2.00當量)，且在-78℃下攪拌混合物3小時。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2天，用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅且用EtOAc(20mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(20mL)洗 滌，經乾燥及濃縮。藉由TLC(PE/EtOAc：10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物84f(100mg，279.8μmol，28%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.96(brs,1H),4.76(brs,1H),4.68(d,J=2.51,1H),1.94-2.11(m,2H),1.28-1.55(m,11H)。
步驟F：將中間物I-8(200mg，418.16μmol，1.00當量)、化合物84f(100mg，292μmol，0.70當量)及Pd(PPh3)4(24.16mg，20.91μmol，0.05當量)、DME(10mL)與飽和Na2CO3溶液(3mL)之混合物脫氣且隨後在N2下加熱至80℃隔夜。LCMS顯示起始物質完全耗盡。將反應混合物傾入H2O(20mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。有機相用飽和鹽水(20mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥，在真空下濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析(100% EtOAc)純化，得到化合物84g(60mg，21%產率)。M/Z 546.3(M+1)。
步驟G：在室溫下攪拌化合物84g(6mg，1mmol)於4N HCl(10mL)中之混合物6小時，在真空下濃縮且藉由HPLC(CH3CN/NH4OH)純化，得到化合物84(1.5mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,MeOD)9.31(d,J=2.01,1H),9.12(d,J=2.26,1H),8.50(dd,J=6.52,2.76,1H),7.84-7.96(m,1H),7.26-7.38(m,1H),6.96(d,J=1.76,1H),4.72(d,J=2.76,1H),4.36(brs,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),1.92-2.03(m,2H),1.23-1.45(m,3H)。M/Z 446.4(M+1)。
實例26：合成2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺(化合物85)
化合物85a係以與中間物I-1d類似的方式使用2-氯異菸鹼酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)9.89(d,J=2.26,1H),9.38(d,J=2.51,1H),8.67(d,J=5.52,1H),8.14-8.22(m,2H),7.93(d,J=7.28,2H),7.58(m,J=7.78,3H)。M/Z 308(M+1)。
在150℃下攪拌2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(52mg，0.371mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(21mg，0.037mmol)、Cs2CO3(120mg，0.37mmol)及化合物85a(57mg，0.185mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液30分鐘(MW，100W)。濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於THF(50mL)中。經由矽膠墊過濾有機層，且用THF(10mL×2)洗滌該墊。濃縮合併之濾液。藉由管柱層析純化粗產物隨後進行HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物85(4mg，6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.91(d,J=2.26,1H),9.37(d,J=2.26,1H),9.04(s,1H),8.60(d,J=5.02,1H),7.90-7.97(t,2H),7.59(t,J=7.40,2H),7.50-7.54(m,1H),7.39(brs,1H),7.29-7.35(m,1H),2.46-2.48(m,3H),2.44(s,3H)。M/Z 412.2(M+1)。
實例26：合成2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺(化合物86)
化合物86a係以與中間物I-1d類似的方式使用5-溴菸鹼酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)9.36(d,J=4.52,1H),9.24(s,2H),9.15(s,1H),8.42(s,1H),7.83(d,J=7.53,2H),7.43(t,J=7.53,2H),7.26-7.34(m,1H)。
化合物86係遵循與對於化合物85(實例25)所描述的相同方案自化合物86a製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.66(brs,1H),9.87(d,J=2.51,1H),9.33(d,J=2.26,1H),9.15(brs,1H),9.10(brs,1H),9.03(brs,1H),7.92(d,J=7.53,2H),7.59(t,J=7.53,2H),7.52(d,J=7.28,1H),2.46-2.48(m,3H),2.44(s,3H)。M/Z 412.2(M+1)。
實例27：合成2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲醯胺(化合物87)
4-氯吡啶甲酸
化合物87a係以與中間物I-1d類似的方式使用4-氯吡啶甲酸作為起始物質來製備。將化合物87a(200mg，0.65mmol)之混合物溶解於THF(15mL)及濃HCl(5mL)中，得到澄清溶液。在真空下濃縮此溶液，且向此殘餘物中添加CH3CN(10mL)及NaI(487mg，0.525mmol)。將混合物加熱至100℃且攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc(50mL×2)萃取。合併之有機層用Na2S2O3之溶液(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且經濃縮，得到化合物87b(70mg，35%產率)。M/Z 400.1(M+1)。
化合物87係遵循與對於化合物85(實例25)所描述的相同方案自化合物87b製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.75(s,1H),9.28(d,J=2.0,1H),9.31(s,1H),8.91(s,1H),8.64(d,J=5.6,1H),7.90-7.92(m,3H),7.50-7.60(m,3H),3.6(s,3H),3.02(s,3H)。M/Z412.3(M+1)。
實例28：合成N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物88)
化合物88a係以與中間物I-9b類似的方式使用3-胺基-2,6-二氟苯甲酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.08(s,1H),7.53-7.81(m,1H),7.10-7.33(m,1H),2.49(s,3H),2.35(s,3H)。
化合物88係以與中間物I-1d類似的方式使用化合物88a作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.14(s,1H),9.89(d,J=2.51,1H),9.36(d,J=2.51,1H),7.93(d,J=7.28,2H),7.76(t,J=8.66,1H),7.48-7.62(m,3H),7.38(t,J=8.91,1H),2.51(s,3H),2.38(s,3H)。M/Z 447.2(M+1)。
化合物91係以與化合物88相同的方式使用5-胺基-2,4-二氟苯甲酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.16(s,1H),9.88(s,1H),9.33(s,1H),8.50(t,J=8.0,1H),7.92(d,J=4.0,2H),7.51-7.65(m,4H),2.39(s,3H),2.40(s,3H)。M/Z 447.2(M+1)。
實例29：合成2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺(化合物89)
化合物89a係以與中間物I-1d類似的方式使用6-氯吡啶甲酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)9.86(d,J=2.26,1H),9.35(d,J=2.26,1H),8.33(d,J=7.53,1H),8.11(t,J=7.78,1H),7.92(d,J=7.28,2H),7.72(d,J=7.78,1H),7.57-7.61(m,2H),7.53(d,J= 7.28,1H)。
化合物89係遵循與對於化合物85(實例25)所描述的相同方案自化合物89a製備。1H NMR(400MHz,DMSO)10.27(s,1H),9.79(d,J=2.26,1H),9.33(d,J=2.01,1H),8.26(d,J=7.78,1H),8.04-8.14(m,2H),7.91(d,J=7.53,2H),7.55-7.64(m,2H),7.53(d,J=7.28,1H),2.41(s,3H),2.34(brs,3H)。M/Z 412.4(M+1)。
實例30：合成N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物90)
在室溫下向中間物I-7(6g，13.9mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加吡咯啶(5.93g，13.9mmol)及DIEA(21.57g，166.8mmol)，將反應混合物加熱至90℃且攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫隨後添加水(500mL)，且過濾。藉由矽膠管柱(DCM：MeOH=10：1至8：1)純化濾餅，用MeOH/DCM(1：1，50mL)再結晶，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之化合物90(1.12g，19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)8.53(d,J=2.01,1H),8.21(d,J=3.26,1H),8.08-8.16(m,1H),8.03(d,J=6.02,2H),7.18-7.25(m,1H),3.36(brs,4H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),2.03-2.26(m,4H)。M/Z 422.1(M+1)。
實例31：合成(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(化合物92)
化合物92a係以與中間物I-1相同的方式使用3-硝基苯甲酸作為起始物質來製備。1H NMR(400MHz,DMSO)9.79-9.91(m,1H),8.85-9.02(m,1H),7.43-7.58(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.11-7.26(m,1H),6.63-6.82(m,1H),5.10-5.52(m,2H)。M/Z 290.0(M+1)。
化合物92b係使用與實例7中所描述的相同方案使用(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽作為試劑來製備。M/Z 405.0(M+1),407.0(M+3)。
在90℃下攪拌化合物92b(120mg，0.3mmol)、苯基酸(73mg，0.6mmol)、碳酸鈉(72mg，0.6mmol)與肆(三苯膦)鈀(17mg，0.0015mmol)於DME(5mL)、H2O(0.5mL)中之混合物6小時。使反應混合物冷卻且用水(10mL)淬滅且用50% EtOAc/THF(30mL)萃取。乾燥、濃縮有機層，且藉由HPLC(NH4OH/CH3CN)純化殘餘物，得到化合物92(30mg，25%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)9.77(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J=14.31,2H),7.89(d,J=7.28,2H),7.83(d,J=7.78,1H),7.74(dd,J=8.16,1.13,1H),7.53-7.60(m,2H),7.38-7.53(m,2 H),5.26-5.52(m,1H),3.61-3.84(m,2H),3.42-3.60(m,2 H),2.00-2.28(m,2H)。M/Z 403.1(M+1)。
化合物93係使用與實例7中所描述的用於製備化合物20之相同方案自中間物I-5製備。
實例32：合成N-(4-氟-3-(6-異丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物94)
在80℃、N2下攪拌中間物I-7(400mg，0.93mmol)、碳酸銫(604mg，1.86mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(310mg，1.86mmol)與 雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(32.6mg，0.05mmol)於THF(15mL)及H2O(1.5mL)中之混合物18小時。使反應混合物冷卻，用鹽水(20mL)淬滅，且用50% EtOAc/THF(20mL×3)萃取。洗滌合併之有機層，將其乾燥且濃縮。用MeOH(10mL)濕磨殘餘物，得到呈灰色固體狀之化合物94a(200mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.55(s,1H),9.24(s,1H),8.79(dd,J=6.65,2.63,1H),7.80-8.02(m,1H),7.41(t,J=9.79,1H),5.83(s,1H),5.36(s,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),2.22(s,3H)。M/Z 392.1(M+1)。
在H2氛圍下攪拌化合物94a(100mg，0.25mmol)與Pd/C(10mg)於MeOH(10mL)中之混合物6小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由HPLC(鹼性條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物94(30mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.41(s,1H),9.38(s,1H),8.96(s,1H),8.75(dd,J=6.65,2.64,1H),7.83-8.00(m,1H),7.40(t,J=9.79,1H),3.20-3.10(m,1H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),1.35(d,J=6.78,6H)。M/Z 395.1(M+1)。
實例33：合成2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺(化合物95)
化合物95a係遵循對於製備中間物I-7所描述之方案自化合物92a製備。
向化合物95a(150mg，0.237mol)於DMF(3mL)中之溶液中添加碳酸鈉(77mg，0.711mmol)及苯基酸(53mg，0.43mol)，在室溫下在N2氛圍下攪拌反應混合物5min，隨後添加Pd(PPh3)4(21mg，0.018 mmol)且在110℃下攪拌混合物5小時。經由矽藻土墊過濾混合物且在真空中濃縮濾液。用EtOAc濕磨所得殘餘物，且濃縮混合物且藉由HPLC純化，得到化合物95(50mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.27-10.49(m,1H),9.78(s,1H),9.17-9.39(m,1H),8.76-8.96(m,1H),7.90(d,J=7.03,4H),7.40-7.70(m,4H),2.51(s,3H),2.41(s,3H)。M/Z 411.0(M+1)。
化合物96係遵循上文所描述之方案使用(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)酸作為試劑來製備。
化合物97係使用在實例12中所描述之方案使用3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽作為試劑自中間物I-6製備。
本發明之例示化合物及其物理表徵資料在表4中鑑定。
應瞭解，本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中用於所有目的。

Claims (18)

  1. 一種式(A)化合物，
    Figure TWI674263B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體或經同位素標記之形式，其中該同位素標記為氘；其中環A為苯基或吡啶基；X為-C(O)；R1係選自硝基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、胺基、C1-6烷胺基、二C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基及C5-9雜芳基，其中R1之該C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基、C4-8雜環烯基或C5-9雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、羥羰基及C1-4烷羰基之取代基取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、C1-4烷基及鹵基C1-4烷基，且n為0、1或2；R7係選自氫或C1-4烷基；L3為一鍵、伸苯基或C5-6伸雜芳基；R0係選自氫、羥基、鹵基、硝基、-N=CHN(CH3)2、C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR2aR2b、-NR5C(O)R6、-NR5S(O)2R8、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基及C5-6雜芳基；其中R0之該C1-4烷基或C1-4烷氧基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷氧基、胺基、苯基及C5-6雜芳基之取代基取代；其中R0之該苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經鹵基或C1-4烷基進一步取代；R0之該C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-8雜環烯基、C6-10芳基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C4-6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C4-6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2，其中R2b之該C1-4烷基未經取代或經胺基、C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代，其中R2b之該C4-6雜環烷基、苯基或C5-6雜芳基取代基未經取代或經羥基、鹵基或C1-4烷基取代；R5為氫或C1-4烷基；R6係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基、胺基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R6之該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基氧基或胺基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR9aR9b、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基之取代基取代，其中R9a為氫或C1-4烷基，R9b係選自氫、C1-4烷基、C1-4烷羰基及C1-4烷氧羰基，且R6之該C5-6雜環烷基或C5-6雜芳基取代基各自未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基及C1-4烷氧羰基之取代基取代，R6之該C3-6環烷基或C5-6雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、胺基羰基、C1-4烷氧羰基及C1-4烷氧羰基胺基C1-4烷基之取代基取代，且R6之該C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及C1-4烷氧羰基之取代基取代；且R8為C1-4烷基或C1-4烷胺基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I)：
    Figure TWI674263B_C0002
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體或經同位素標記之形式，其中該同位素標記為氘；其中X、L3、R0、R1及R3如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1係選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R1之該C1-4烷氧基或C1-4烷胺基未經取代或經1至2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代；且R1之該C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中R3為鹵基。
  5. 如請求項4之化合物，其中L3為一鍵。
  6. 如請求項5之化合物，其中R0係選自氫、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、-NH(CH2)1-2-苯基、NR5C(O)R6、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基，其中R0之該C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、-(CH2)1-4OH、鹵基C1-4烷基、-(CH2)1-4NRaRb、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷胺基、二C1-4烷胺基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代，其中Ra及Rb各自獨立地選自氫、C1-4烷基及C3-6環烷基；R5為氫或C1-4烷基；且R6係選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C5-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中之每一者未經取代或經1至2個獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基及C1-4烷胺基之取代基取代。
  7. 如請求項2之化合物，其中該化合物係由式Ia表示：
    Figure TWI674263B_C0003
    或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體或經同位素標記之形式，其中該同位素標記為氘；其中R1係選自C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基、C3-6環烷基、C4-6雜環烷基及C5-6雜芳基，其中R1之C3-6環烷基、C4-6雜環烷基或C5-6雜芳基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為鹵基；R0係選自氫、鹵基、C1-4烷基、-NR2aR2b、-Si(CH3)3、C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基及C5-6雜芳基；其中R2a為氫或C1-4烷基；R2b係選自氫、C1-4烷基及-C(O)OCH(CH3)2；且R0之該C3-6環烷基、C5-6環烯基、C4-6雜環烷基、C5-6雜環烯基、苯基或C5-6雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C4-6雜環烷基C1-4烷基、苯甲基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
  8. 如請求項7之化合物，其中：R1為噁唑基或吡咯啶基，其中該噁唑基或吡咯啶基未經取代或經1至2個獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、二C1-4烷胺基及羥羰基之取代基取代；R3為氟或氯；R0係選自C1-4烷基、吡咯啶基、苯基及吡啶基，其中該吡咯啶基、苯基或吡啶基未經取代或經一個選自鹵基、C1-4烷基、鹵基C1-4烷基、C1-4烷氧基、未經取代之C6雜環烷基及經C1-4烷基取代之C6雜環烷基之取代基取代。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物係選自由以下各者組成之群：N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；2-(二甲胺基)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)環丁甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；3-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-1,1-二甲基(氘化)脲；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(2S,4R)-4-氟-1-((4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸；3-氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(4-氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(4-氯-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(第三丁基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲氧基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；3-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-1,1-二甲基脲；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-溴-[1,2,4]***并[1,5-.a]嘧啶-2-基)-4-氯苯基)呋喃-2-甲醯胺；N-(3-(6-環丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(環戊-1-烯-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(4-(2-嗎啉基乙基)苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-([1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(5-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲氧基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡嗪-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-氯吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(三甲基矽烷基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-嗎啉基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二甲胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(二乙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(6-(3-氟吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(異丙胺基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(2-(5-(2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺基)-2-氟苯基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸異丙酯；N-(4-氟-3-(6-(吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(3-甲基吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-N,2,4-三甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3-(二氟甲基)吡啶-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(4-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(2-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-4-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(6-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)噁唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(3-(6-氯-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-異丙基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；2,4-二甲基-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)噁唑-5-甲醯胺；N-(3-(6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)-2,4-二甲基噁唑-5-甲醯胺；及(R)-3-氟-N-(3-(6-苯基-[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  10. 一種化合物，其係
    Figure TWI674263B_C0004
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種化合物，其係
    Figure TWI674263B_C0005
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其係
    Figure TWI674263B_C0006
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種化合物，其係
    Figure TWI674263B_C0007
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種賦形劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或如請求項14之組合物之用途，其係單獨或與第二藥劑一起用於製造供治療利什曼體病(leishmaniasis)、人類非洲錐蟲病(human African trypanosomiasis)或卻格司氏病(Chagas disease)之藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其用於製造供治療利什曼體病之藥劑，其中該第二藥劑係選自葡萄糖酸銻、葡甲胺銻酸鹽、兩性黴素(amphotericin)、米替福新(miltefosine)及巴龍黴素(paromomycin)。
  17. 如請求項15之用途，其用於製造供治療人類非洲錐蟲病之藥劑，其中該第二藥劑係選自潘他米丁(pentamidine)、蘇拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、依氟鳥胺酸(eflornithine)及硝呋莫司(nifurtimox)。
  18. 如請求項15之用途，其用於製造供治療卻格司氏病之藥劑，其中該第二藥劑係選自苄硝唑、硝呋莫司及兩性黴素。
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