TWI660730B - 包含度他雄胺的醫藥組合物及含此組合物的膠囊製劑 - Google Patents

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Abstract

本揭露係有關包含度他雄胺和丙二醇單月桂酸酯的醫藥組合物及含此組合物的膠囊製劑。

Description

包含度他雄胺的醫藥組合物及含此組合物的膠囊製劑
本揭露係有關於包含度他雄胺的醫藥組合物及此組合物的膠囊製劑。
美國專利字號5565467揭露如下化學式(I)的度他雄胺(化學名：17β-N-(2,5-二(三氟甲基))苯胺甲醯基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(17β-N-(2,5-bis(trifluoromethyl))phenylcarbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-one))為5α還原酶抑制劑，其可被用來治療良性***增生、***癌和男性型禿髮(雄性禿)。
度他雄胺(dutasteride)以市售的適尿通 (AVODART®)軟性明膠膠囊形式取得，其含有0.5毫克的度他雄胺溶解於349.5毫克辛/癸酸的單和雙酸甘油酯(mono- and di-glyceride of caprylic/capric acid)與二丁基羥基甲苯(butylated hydroxyl toluene,BHT)的混合物。
然而，為了將活性物質度他雄胺填入軟性明膠膠囊內，必須使用大量的油和表面活化劑，導致膠囊尺寸增加。患者因為患者無法或不願吞下尺寸增加的膠囊製劑，故尺寸增加的膠囊可能導致低患者順從性(patient compliance)。尤其是考慮到該大部份良性***增生的患者是年長的患者，度他雄胺的大尺寸導致年長的患者在服用如此大的膠囊時非常不方便的缺點，因此患者順從性很低。
為了解決這個問題，本揭露提供一種醫藥組合物，其包括具有改善的穩定度、患者順從性、溶解速率和生物可利用性(bioavailability)的度他雄胺，和一種包含此組合物的膠囊製劑。
本揭露的層面不僅限於上述的技術問題，而其它未被提及的技術問題，該領域之技術人員根據以下所提供的描述將會清楚了解。
在一層面上，本揭露係有關於一種醫藥組合物，包含以下化學式(I)的度他雄胺和丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)：
在本揭露的另一層面上，此醫藥組合物更包含具有親水親油平衡(hydrophile-lypophile balance,HLB)值大於或等於10且小於或等於30的表面活化劑。
根據此醫藥組合物的一實施例，基於此醫藥組合物的總重量，度他雄胺的含量大於或等於0.1重量%且小於或等於3.0重量%、丙二醇單月桂酸酯的含量大於或等於84.0重量%且小於或等於99.8重量%，及具有HLB值大於或等於10且小於或等於30的表面活化劑的含量大於或等於0.1重量%且小於或等於15.0重量%。
根據此醫藥組合物的另一實施例，HLB值大於或等於10且小於或等於30的表面活化劑係選自於由聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyl sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)和其中任何組合所組成的群組。
根據此醫藥組合物的另一實施例，此醫藥組合物 更包含一或更多個具有HLB值大於或等於6且小於或等於9的第二表面活化劑和共表面活化劑。
根據此醫藥組合物的另一實施例，此醫藥組合物更包含醫藥上可接受的賦形劑。
在另一層面上，本揭露係有關於一種包含此醫藥組合物的膠囊製劑。
根據此膠囊製劑的一實施例，此醫藥組合物係一種當被消化或與水接觸時，可自我乳化的澄清溶液。
本揭露的其它實施例包含在實施方式和圖式中。
本揭露能夠提供一種醫藥組合物，其包括具有改善的穩定度、患者順從性、溶解速率和生物可利用性的度他雄胺，和一種包含此組合物的膠囊製劑。
本揭露的效果不僅限於上述的功效，更多不同的功效包含在本說明書內。
圖1係比較根據本揭露的一實施例所製備的膠囊與市售適尿通(AVODART®)膠囊的圖片。
圖2係比較例與本揭露實例的生物可利用性之比較測試之圖表。
可藉由參考以下實施例的詳細描述而更容易地了解本揭露的優點和特色及其實施方法。然而，本揭露可以很多 不同的形式來體現，且不應被視為僅限於在此闡述的實施例。更確切地說，提供這些實施例是為了完善且充分地將本發明的概念傳達給該領域之技術人員，而且本揭露只被附加的申請專利範圍所限定。
在本揭露中，除了在句子中特別提起外，單數形也包含複數形，且”包含”和/或”包含...的”並不排除一或更多其它成分的存在或添加。
根據本揭露的一實施例，醫藥組合物包含以下化學式(I)的度他雄胺和丙二醇單月桂酸酯。
根據本揭露的一實施例，此醫藥組合物可更包含表面活化劑。
在本醫藥組合物中，丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑可作為助溶劑，其溶解是醫藥上活性成分且可溶性差的度他雄胺，並增加其可溶性。
根據本揭露的一實施例，此醫藥組合物係一種當被消化或與水接觸時，會自我乳化的澄清溶液。
根據本揭露的一實施例，此醫藥組合物中，可藉 由使用丙二醇單月桂酸酯或丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑的混合物作為度他雄胺的助溶劑，以增加度他雄胺的可溶性。
因此，根據本揭露的一實施例，相較於適尿通(AVODART®)，膠囊製劑的尺寸變得較小，且相較於適尿通(AVODART®)，能夠改善患者順從性及改善溶解速率和生物可利用性。圖1係比較根據本揭露的一實施例所製備的膠囊與市售適尿通(AVODART®)膠囊的圖片。當參照圖1時，可確認根據本揭露的一實施例的膠囊製劑(右，二個卵形大)小於適尿通(AVODART®)的膠囊(左，六個長方形大)。
除此之外，根據本揭露的一實施例，丙二醇單月桂酸酯能夠改善此醫藥組合物的穩定度。
以下，根據本揭露的一實施例，此醫藥組合物將參考例和比較例進行詳細描述。
丙二醇單月桂酸酯有利地與表面活化劑混合而增加度他雄胺的可溶性。因此，可在水中形成穩定的乳化液。除此之外，丙二醇單月桂酸酯可增加度他雄胺的可溶性。
測試例1係根據油的種類，比較度他雄胺的可溶性的測試結果。如測試例1的表格1所示，度他雄胺不利溶於一般的油中，例如大豆油和蓖麻油，而在本揭露所使用的丙二醇單月桂酸酯中，相較於在一般油中的可溶性，度他雄胺的可溶性高於十倍或更多。
如測試例2和3所示，度他雄胺在油中的穩定度係藉由鑑定當儲存在加速條件下(40℃，75%RH)和當儲存在壓力條件下(50℃，95%RH)，是否產生分解產物來測定。當在市 售的適尿通(AVODART®)膠囊中使用辛/癸酸的單和雙酸甘油酯油時，在加速和壓力條件下皆產生很多分解產物。然而，當儲存在加速條件下四個星期，在丙二醇單月桂酸酯的油中不會產生分解產物。再者，甚至當儲存在壓力條件下四個星期，相較於辛/癸酸的單和雙酸甘油酯，可見到顯著較少量的分解產物生成。
除此之外，如在穩定度測試(測試例3)所示，丙二醇單辛酸酯和表面活化劑的混合物顯示度他雄胺的有利可溶性，但顯示度他雄胺的顯著低穩定度。然而，可確認的是，度他雄胺的可溶性和穩定度在丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑的混合物中明顯較佳。
根據可溶性和穩定度測試，可確認的是，丙二醇單月桂酸酯能夠增強本揭露的醫藥組合物中度他雄胺的可溶性和穩定度。
同時，本揭露的表面活化劑藉由穩定地乳化水中丙二醇單月桂酸酯，扮演增強度他雄胺的可溶性和形成穩定乳化液的角色。本揭露的表面活化劑可包含HLB值大於或等於10且小於或等於30的第一表面活化劑，和可選擇地一或多個HLB值大於或等於6且小於或等於9的第二表面活化劑和一共表面活化劑。
舉例來說，表面活化劑可為第一表面活化劑或第一表面活化劑和第二表面活化劑的混合物或第一表面活化劑和共表面活化劑的混合物。第二表面活化劑藉由協助度他雄胺溶解，可扮演維持水中穩定度的角色，而共表面活化劑可扮演 協助度他雄胺溶解的角色。第二表面活化劑和共表面活化劑是協助第一表面活化劑所扮演的角色的添加劑，且此表面活化劑大致上由第一表面活化劑組成。
就這方面而言，根據相平衡研究的結果，舉例來說，當使用包含聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)和波洛沙姆(poloxamer)124的混合物作為表面活化劑時，聚氧乙烯40氫化蓖麻油和波洛沙姆124的混合物與丙二醇單月桂酸酯充分混合，因此在水中形成穩定乳化液。
第一表面活化劑的實例可包含一或多個的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸、聚氧乙烯甘油酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，包含但不僅限於聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyethylene 35 castor oil)、聚乙二醇6甘油辛/癸酸酯(polyethylene glycol(PEG)6 glyceryl carpylate/caprate)、聚乙二醇40氫化蓖麻油(PEG 40 hydrogenated castor oil)、波洛沙姆124、波洛沙姆188和聚乙二醇15羥硬脂酸酯(PEG 15 hydroxstearate)。第二表面活化劑的實例可包含，舉例來說，但不僅限於山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯40。共表面活化劑的實例可包含但不僅限於二乙二醇單乙基醚(diethylene glycol monoethyl ether)、丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)等，例如，還氧二元醇(Transcutol)、聚乙二醇600和聚乙二醇300
根據本揭露的一實施例，當醫藥組合物包含度他 雄胺、丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑時，基於醫藥組合物的總重量，度他雄胺含量可大於或等於0.1重量%且小於或等於3.0重量%，而基於醫藥組合物的總重量，丙二醇單月桂酸酯含量可大於或等於84.0重量%且小於或等於99.8重量%，而基於醫藥組合物的總重量，表面活化劑含量可大於或等於0.1重量%且小於或等於15.0重量%。
基於醫藥組合物的總重量，該度他雄胺的含量可為0.1至3.0重量%，較佳為0.1至1.0重量%，更佳為0.2至0.6重量%。基於該醫藥組合物的總重量，當度他雄胺含量小於0.1重量%時，助溶劑含量相對增加，因此導致膠囊的質量增加，而這是不利的，因為造成該藥物不方便服用。基於醫藥組合物的總重量，度他雄胺的含量大於3.0重量%是不利的，因為度他雄胺難以溶解。
基於醫藥組合物總重量，丙二醇單月桂酸酯含量可為84.0至99.8重量%，較佳為介於90.0至99.0重量%，更佳為95.0至98.0重量%。基於醫藥組合物總重量，當丙二醇單月桂酸酯含量小於84.0重量%時，度他雄胺沒有充分地溶解，這可能導致沉澱的缺點。基於醫藥組合物總重量，當丙二醇單月桂酸酯含量大於99.8重量%時，所使用表面活化劑的量減少，這可能導致製劑的乳化能力下降。
基於醫藥組合物總重量，第一表面活化劑的含量可為大於0.1至15.0重量%，較佳為1.0至10重量%，更佳為2.0至5.0重量%。基於醫藥組合物總重量，當第一表面活化劑含量小於0.1重量%時，形成乳化液的能力可能下降。基於醫 藥組合物總重量，當第一表面活化劑含量大於15.0重量%時，膠囊會硬化且可能導致製劑的穩定度和度他雄胺的穩定度下降。
同時，根據本揭露的一實施例，醫藥組合物可更包含醫藥上可接受不影響本揭露目的的範圍之內的賦形劑。醫藥上可接受的賦形劑可從一或多個抗氧化劑、著色劑和防腐劑中選擇。抗氧化劑的實例可包含BHT、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyl anisole,BHA)和其類似物。
根據本揭露的一實施例，醫藥組合物可藉由均勻混合度他雄胺、丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑來製備。
根據本揭露的一實施例，膠囊製劑可為軟性膠囊製劑或硬性膠囊製劑，且根據習知的膠囊製劑製備方法，可藉由將度他雄胺、丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑的均勻混合溶液填入軟性膠囊基底或硬性膠囊基底來製備。
被用來填入膠囊製劑的度他雄胺、丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑的混合溶液的量可為92毫克至185毫克，較佳為100毫克至150毫克，更佳為110毫克。本揭露的膠囊製劑可被製備為2個卵形大(米寧(minims)：1.5~1.8，立方公分：0.092~0.111)、3個卵形大(米寧：2.4~3.0，立方公分：0.148~0.185)、3個長方形大(米寧：2.3~3.0，立方公分：0.142~0.185)、4個長方形大(米寧：3.0~4.0，立方公分：0.185~0.246)等。根據本揭露的一實施例，相較於6個長方形大的適尿通(AVODART®)(米寧：5.0~6.0，立方公分：0.308~0.370)，本揭露的膠囊製劑的尺寸較小。因此，相較於 適尿通(AVODART®)，本揭露的膠囊製劑能夠改善患者順從性。
以下測試例表示，相較於比較例，根據本揭露的一實施例的醫藥組合物和含此組合物的膠囊製劑展現極好的穩定性、極好的患者順從性、極好的溶解速率、極好的生物可利用性等。
在下文中，本揭露將參考例進行詳細描述，如此那些在本揭露所屬技術領域具有通常知識者可輕易地執行本發明。然而，本揭露可能以不同的形式體現，且不僅限於在此描述的實例。
【實例1】
將1040克的丙二醇單月桂酸酯加至配有攪拌器的3公升製備容器。當攪拌時，5克的度他雄胺緩慢加入於此且完全溶解。將33克的聚氧乙烯40氫化蓖麻油和22克的波洛沙姆124加入於此，而生成的混合物經攪拌製備成溶解的組合物。根據本領域已習知的方法，使用明膠、塑化劑等製備軟性膠囊外殼。用旋轉型自動注入器將110毫克製備好的溶解的組合物填入2個卵形大的軟性膠囊之後，口服的軟性膠囊製劑在經過乾燥和分類製程後製備完成。
【實例2至8】
將104克的丙二醇單月桂酸酯加至配有攪拌器的500毫升的製備容器，當攪拌時，0.5克的度他雄胺緩慢加入於此且完全溶解。將表面活化劑依據以下表格1所指定的量加入於此，攪拌且完全混合生成的混合物之後，將0.01克的二 丁基羥基甲苯加入於此，並溶解以製備成溶解的組合物。使用如實例1中本領域所習知的方法製備軟性膠囊外殼。用旋轉型自動注入器將110毫克製備好的溶解的組合物填入2個卵形大的軟性膠囊之後，口服的軟性膠囊製劑在經過乾燥和分類製程後製備完成。
【實例9至15】
將丙二醇單月桂酸酯依據以下表格2所指定的量加至配有攪拌器的500毫升的製備容器。當攪拌時，0.5克的度他雄胺緩慢加入於此且完全溶解。將表面活化劑依據以下表格2所指定的量加入於此，攪拌且完全混合生成的混合物之後，將二丁基羥基甲苯加入於此並溶解以製備成溶解的組合物。使用如實例1中本領域所習知的方法製備軟性膠囊外殼。使用旋轉型自動注入器將110毫克製備好的溶解的組合物填入2個卵形大的軟性膠囊之後，口服的軟性膠囊製劑在經過乾燥 和分類製程後製備完成。
【實例16】
將104克的丙二醇單月桂酸酯加至配有攪拌器的0.5升的製備容器。當攪拌時，0.5克的度他雄胺緩慢加入於此且完全溶解。將33克的聚氧乙烯40氫化蓖麻油和22克的卵磷脂(lecithin)加入於此，且攪拌生成的混合物以製備溶解的組合物。以110毫克溶解的組合物填入4個長方形大的明膠硬性膠囊，以製備口服硬性膠囊製劑。
【測試例1】
為了測量度他雄胺在油中的可溶性，測量度他雄胺在大豆油、蓖麻油、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯和丙 二醇單月桂酸酯的可溶性。在10毫升藥瓶內放置一磁棒。將3毫升的油加入於此之後，當在室溫條件(25℃)下攪拌時，將約100毫克的度他雄胺加入於此，且生成的混合物以每分鐘500轉(500rpm)或更高進行攪拌。攪拌24小時後，取出1毫升生成的混合物並使用離心機進行分離。只取上清液，並使用液相色層分析法對溶於油中的度他雄胺進行定量。至於從測試結果所取得在每一種油中的可溶性，如表格3所示，相較於其它受試的油，丙二醇單月桂酸酯展示10倍或更高的可溶性。
【測試例2：根據油種，醫藥組合物的穩定度測試I】
為了確認在可溶性評估中，在展示極佳可溶性的丙二醇單月桂酸酯中度他雄胺的穩定度，在壓力條件(50℃，95%RH)和加速條件(40℃，75%RH)下，與度他雄胺在使用辛/癸酸的單和雙酸甘油酯作為適尿通(現有的市售製劑AVODART®)的油相的穩定度進行比較。如同在比較測試所使用的樣品，使用1.0毫克的度他雄胺溶於10.0毫克的丙二醇單月桂酸酯且儲存在透明藥瓶的樣品和1.0毫克的度他雄胺溶於10.0毫克的辛/癸酸的單和雙酸甘油酯且儲存在透明藥瓶的樣品。分解產物相對於度他雄胺(主要物質)的百分率計算並概述 於以下表格4。
如從表格4可確認，相較於在加速條件(40℃，75% RH)和壓力條件(50℃，95% RH)下儲存4星期的辛/癸酸的單和雙酸甘油酯，度他雄胺在丙二醇單月桂酸酯的穩定度更佳。
【測試例3】
藉由確認分解產物在加速條件(40℃，75% RH)和壓力條件(50℃，95% RH)下的生成，執行比較例的醫藥組合物的穩定度測試，將0.5毫克的度他雄胺溶於由95毫克的丙二醇單辛酸酯和5毫克的聚氧乙烯35蓖麻油組成的混合物且儲存於透明藥瓶，而此實例的醫藥組合物包含度他雄胺、丙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油。如以下表格5所示，可見到不同於表面活化劑和諸如丙二醇單辛酸酯之其它油類的混合物，丙二醇單月桂酸酯和表面活化劑的混合物確保了度他雄胺的穩定度。
【表格5】
【測試例4：軟性膠囊的穩定度壓力測試】
為了評估在軟性膠囊製劑中的穩定度，實例1的軟性膠囊製劑由透明聚偏氯乙烯氣泡(PVDC blister)包裝，且接著每一個都分別儲存在不同的壓力條件(光：300瓦特/平方公尺、溫度：50℃或溼度：95% RH)以確認分解產物的存在。
【測試例5：對米格魯(Beagle Dog)之活體內生物可利用性(bioavailability)之比較測試】
使用實例1、比較例1和比較例2進行米格魯的生物可利用性比較評估。使用米格魯作為活體內的測試動物。在比較例1中使用4隻米格魯，而在實例1和比較例2中分別使用市售的製劑和3隻米格魯。將0.5毫克的度他雄胺和40毫升的飲用水口服給予每隻預先禁食的米格魯。
口服後，在經過0小時、0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、24小時、48小時、72小時和144小時後進行採血，而將度他雄胺在血液中的濃度使用高效能液相層析串聯式質譜儀(HPLC/Ms/Ms)進行分析。
如比較例1，使用目前市售含有0.5毫克的度他雄胺的適尿通(AVODART®)0.5毫克的軟性膠囊。如比較例2，製備軟性膠囊用以使每一顆膠囊含有0.5毫克的度他雄胺，其與實例1相似，除了當攪拌時，溶解的組合物係藉由將0.5毫克的度他雄胺放置並溶解於104克的丙烯單辛酸酯、3.3克的聚氧乙烯35蓖麻油和2.19克的波洛沙姆124中進行製備。
如在以下表格7和圖2可確認，相較於比較例1和比較例2，實例1具有進一步改善的生物可利用性。特別是實例1具有較小的製劑尺寸，但與比較例1的適尿通(AVODART®)相比，展現了改善的生物可利用性。
1)血液中濃度曲線下面積，直到給予後144小時
2)血液中最大濃度
3)血液中最大濃度的時間
【測試例6：溶解測試】
對實例1的軟性膠囊製劑和比較例1的市售適尿通(AVODART®)0.5毫克的軟性膠囊進行溶解評估。根據南韓藥典第十版(Korean Pharmacopeia,10th)的溶解試驗方法二執 行溶解試驗。使用0.1%含水的十二烷基硫酸鈉溶液作為溶析液及轉速為每分鐘50轉(50rpm)。如以下表格8所示，可確認的是，與比較例1的適尿通(AVODART®)相比，實例1的溶解速率較佳。
測試例等是用以闡述本揭露，而本揭露的技術概念不僅限於上述的測試例等。在不損害本揭露的技術概念範圍內之相等的替換、其它成分的添加或刪除等可被併入本說明書中且構成本揭露的內容。

Claims (6)

  1. 一種醫藥組合物，包括：如以下化學式(I)的度他雄胺(dutasteride)和丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)以及一表面活化劑，其親水親油平衡值(hydrophile-lypophile balance，HLB)係大於或等於10，且小於或等於30：
    Figure TWI660730B_C0001
    其中基於該醫藥組合物的總重量，度他雄胺的含量係大於或等於0.1重量%且小於或等於3.0重量%；丙二醇單月桂酸酯的含量係大於或等於84.0重量%且小於或等於99.8重量%；以及親水親油平衡值大於或等於10且小於或等於30的該表面活化劑的含量係大於或等於0.1重量%且小於或等於15.0重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中親水親油平衡值大於或等於10且小於或等於30的該表面活化劑係選自於由聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyl sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyl stearic acid)、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)和其中任何組合所組成的群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，更包括：一或更多親水親油平衡值大於或等於6且小於或等於9的第二表面活化劑和一共同表面活化劑。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，更包括：醫藥上可接受的賦形劑。
  5. 一種膠囊製劑，包括申請專利範圍第1項至第4項之中任一項的該醫藥組合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之膠囊製劑，其中該醫藥組合物係當被消化或與水接觸時，可自我乳化的一澄清溶液。
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