KR101716878B1 - 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전립성 비대증 치료제인 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐 조성물과 조성물의 제조방법에 대한 것으로, 더욱 상세하게는 환자의 복용편리성을 높이기 위해 캡슐 내부의 조성물 총량이 400mg이하로 캡슐의 크기를 환자가 복용하기 편리한 크기를 갖게 하고, 난용성 약물인 두타스테리드의 용해성을 증가시키고, 타다라필의 안정성을 향상시킬 수 있는 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유시켜 두타스테리드는 용해시키고, 타다라필 은 분산된 형태를 갖고 있는 캡슐 내용액의 양이 400mg 이하로 줄인 복합캡슐제제의 조성물과 캡슐의 제조방법에 대한 것이다.

Description

글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical Capsule Composite Formulation of Dutasteride and Tadalafill Comprising Glycerol Fatty Acid Ester Derivative or Propylene Glycol Fatty Acid Ester Derivative And Method For Preparation thereof}
본 발명은 난용성 약물인 두타스테리드와 타다라필을 동시에 함유한 복합제제로서 복용이 편리하고 생체이용율 및 안정성을 향상시킨 경구용 캡슐제형에 대한 것으로, 난용성 약물인 두타스테리드에 대한 용해성은 우수하고, 함유량이 많은 타다라필에 대한 용해성은 낮고 안정성은 우수한 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 캡슐의 내용액으로 사용하여 두타스테리드는 용해시키고, 타다라필은 분산시켜 캡슐크기를 최소화하고, 약물의 안정성을 향상시켜 환자 복용편리성을 향상시킨 복합 캡슐제형 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명을 구체적으로는, 캡슐 내용액으로 사용되는 오일상으로는 두타스테리드에 대한 용해도가 1mg/ml 이상의 값을 가지며, 타다라필의 용해도는 두타스테리드의 용해도의 1/2배 이하의 값을 갖는 오일상을 사용하여 두타스테리드는 효과적으로 용해시킬 수 있고, 타다라필은 대부분 분산 시키는 것을 특징으로 하고, 캡슐 내 조성은 오일 단독으로 사용하거나 계면활성제와 혼합하여 자가유화약물전달시스템을 제조하여 주성분의 용해성을 증진시켜 용출을 향상시키고 제형의 크기를 최소화하여 복약 순응성을 증진시킨 복합 캡슐제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
전립선 비대증은 병리학적 용어로서 '양성전립선 증식'이라고도 부르며 일반적으로는 전립선이 커지고 이로 인해 요도 저항이 증가하여 발생하는 배뇨장애 증상을 의미한다. 최근에는 환자가 느끼는 증상의 정도를 수치화한 점수표의 점수와 소변줄기의 세기를 속도로 표시한 요속 그리고 전립선의 크기를 종합해 그 결과가 일정 수준 이상인 사람들을 전립선 비대증으로 진단한다. 전립선 비대증은 노화 및 남성 호르몬과 밀접한 관련이 있고 60세 이상 연령의 40 ~ 70% 정도에서 이에 의한 하부요로증상 (Lower Urinary Tract Symptoms; LUTS)을 일으켜 삶의 질에 영향을 미치는 노령화 사회의 중요한 문제이다. 전립선 비대증의 주요 원인은 테스토스테론과 노화라고 알려져 있다. 노년기가 되면 테스토스테론 수치가 낮아지지만 테스토스테론의 다른 형태인 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 인해 전립선 비대증이 발생하는 것으로 알려져 있다.
전립선 비대증에 사용되는 대표적인 약물로는 5-알파 환원효소 억제제와 포스포디에스터라제(PDE) 5 억제제가 있다. 5-알파 환원효소 억제제인 하기 화학식 1의 두타스테리드 (화학명: 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온)의 물질특허인 미국 특허 제5565467호는 두타스테리드를 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하였다. 5-알파 환원효소 억제제는 테스토스테론이 DHT로 변환되는 것으로 억제하여 DHT를 감소시켜 전립선의 성장을 억제한다.
<화학식1>
Figure 112016045394769-pat00001
두타스테리드는 아보다트(AVODART®)라는 상품명으로 0.5mg가 함유된 연질캡슐 제형으로 시판되고 있다. 두타스테리드는 물에 매우 난용성인 약물로서 체내투여시 용출이 낮고 흡수에 문제를 일으키기 쉽다. 그래서, 시판형태인 아보다트는 연질캡슐에 오일 상의 내용액이 충전되어 있는 제형으로 되어 있다.
PDE5 억제제인 하기 화학식 2의 타다라필 (화학명: 6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino [1',2':1,6] pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione)은 성기능 장애 치료용 약물로 개발하였으나 5mg의 용량에 한해서는 매일 투여 용법으로 전립선 비대증의 치료에 사용되고 있다.
<화학식2>
Figure 112016045394769-pat00002
상기 두 약물군의 병용요법은 단독요법보다 중등도 이상의 하부요로증상 완화에 효과적인 치료방법으로 권고되고 있다. 또한 PDE 5 억제제의 사용으로 성 기능 관련 부작용 없이 발기 효과에 추가적인 도움이 되기 때문에 치료적으로 유리한 요법이다. (Therapeutics and Clinical Risk Management, Volume 2015:11 Pages 507-513)
전립선 비대증의 치료를 극대화하기 위해 두타스테리드와 타다라필을 복합하여 투여하는 경우가 많으며, 전립선 비대증 환자들의 대부분은 노령 환자이고 이들의 복용하는 의약품의 갯수도 많아 약물복용의 편리성을 위해서는 치료제제의 복합제를 개발하여 의약품 낱알 갯수를 최대한 줄이고 복합제의 제형 크기도 작게하여 복용순응도를 높이는 것이 바람직하다.
전립선비대증 치료는 약물을 장기간 복용을 해야 하고, 주성분인 두타스테리드의 연질캡슐 제형인 아보다트의 경우 두타스테리드를 연질캡슐에 충전하기 위해 많은 양의 오일을 사용하기 때문에 연질캡슐의 크기가 커져서 전립선 비대증 환자들의 약물 복용이 불편하며 복약 순응도가 낮다는 단점이 있으며, 여기에 타다라필를 복합할 경우에는 더욱 투여 제형의 크기가 커져 치료환자들의 대부분이 노령 환자을 감안하면 두타스테리드와 타다라필의 병용요법은 복약 순응도에 문제가 발생할 수 밖에 없다.
두타스테리드와 타다라필의 복합제제의 경우에 두 약물 모두 물에 난용성 약물로서 정제로 개발할 경우 많은 가용화제가 필요하고 정제크기가 커져 복용하기 힘들 정도로 제형이 커지는 문제를 갖게 되어 캡슐제형으로 개발하는 것이 바람직하다. 연질캡슐로 개발하는 경우에도 타다라필의 용량이 두타스테라이드에 비해 평균 10배 이상 높은 편이고, 두 약물을 모두 용해된 내용물 형태의 캡슐을 제조하기 위해서는 다량의 오일이 필요하여 연질캡슐의 크기가 필연적으로 커질 수 밖에 없어 복용에 문제를 야기하기 쉽다. 또한, 타다라필가 용해될 경우에는 안정성에 문제를 야기할 수도 있다. 현재 시판 중인 두타스테리드 단일제제인 아보다트 연질캡슐의 경우 장방형 6호의 크기로 복합제 개발에 있어 환자들의 복약순응도를 고려할 경우, 복합제형의 경우에도 단일제 크기인 장방형 6호 이하의 크기를 갖는 제형을 개발하는 것이 필요하다.
이에 본 발명자들은 제형의 크기가 최소화된 두타스테리드와 타다라필의 복합제제를 개발하기 위해 많은 연구를 진행하였고, 그 결과 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 오일성분으로 할 경우, 두타스테리드에 대한 용해도가 1mg/ml 이상의 값을 가지며, 타다라필에 대한 용해도가 두타스테리드에 대한 용해도의 1/2 이하인 특성을 갖게 되어 두타스테리드는 효과적으로 용해시킬 수 있고, 타다라필은 대부분 분산시킬 수 있는 복합 캡슐 제형으로 개발이 가능하고, 캡슐내의 내용액 함량이 400mg이하가 되어 캡슐크기도 장방형 6호 이하가 될 수 있어서 복합제제임에도 불구하고 환자가 복용 순응도가 높고, 용출성과 생체이용율이 우수한 제형을 만들 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
선행발명으로 대한민국 공개특허공보 제 10-2014-0108893호에서도 “타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법”에서 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물로 두타스테라이드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는 혼합용액; 및 흡착제를 포함하고, 상기 혼합용액은 흡착제에 흡착된 것을 특징으로 하는 두타스테라이드 제제와 타달라필, 계면활성제, 수용성 고분자, 용매를 포함하는 현탁액을 제조하여 과립물로 한 것을 특징으로 하는 타달라필 제제를 혼합하여 제조한 복합제제 조성물 및 그 제조방법이 언급되어 있다. 선행 발명에서는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 모노/디-글리세라이드 및 폴리옥실 피마자유을 오일성분으로 사용하여 흡착제을 입혀 저제형태로 제조한 것으로 오일이 많이 첨부될 경우 정제로 제조할 경우 타정장애가 발생하여 산업화에 어려움이 있고, 이들오일들의 용해성은 본 발명에 사용하는 오일에 비해 두타스테리드에 대한 용해성이 낮아 많은 양의 오일을 사용하여야 하기 때문에 복합제형의 크기가 커져 환자의 복용순응도에 어려움이 예상될 수 있다.
따라서, 본 발명에 사용한 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 오일성분으로 할 경우, 복합제형의 크기도 작고 용해성도 우수하고 산업화도 용이하여 기존의 문제점을 극복한 복합제제 조성이 가능하다.
미국 등록특허 제5565467호, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0108893호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 난용성 약물인 두타스테리드와 타다라필을 함유하며 글리세롤지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 캡슐 내용물의 오일로 사용하여 제형의 크기를 최소화하고, 약물의 안정성을 향상시켜 환자의 복약 순응도를 개선하는 복합제제 조성물과 이를 제조하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 두타스테리드, 화학식 (II)의 타다라필, 및 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체를 포함하는 복합제제로서,상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고, 상기 타다라필은 분산시키는 것인 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
<화학식(I)>
Figure 112016045394769-pat00003
<화학식(II)>
Figure 112016045394769-pat00004
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 결합하는 지방산의 탄소수가 8개 이상 내지 18개 이하일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 두타스테리드의 용해도가 1.0mg/mL 이상이고, 타다라필의 용해도는 두타스테리드의 용해도의 1/2배 이하일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜모노라우레이트일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 79.0~98.95 중량%일 수 있다.
상기 두타스테리드는 함량이 0.05 ~ 1.5 중량%이고, 상기 타다라필은 함량이 1~20중량%이며, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체 의 함량은 79.0~98.95 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 두타스테리드, 화학식 (II)의 타다라필, 및 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체를 포함하는 복합제제로서,상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고, 상기 타다라필은 분산시키는 것인 복합제제를 포함하는 경구용 캡슐 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 두타스테리드,화학식 (II)의 타다라필, 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체 및 계면활성제를 포함하는 복합제제로서, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고 상기 타다라필은 분산시키는 것인 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 결합하는 지방산의 탄소수가 8개 이상 내지 18개 이하일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 두타스테리드의 용해도가 1.0mg/mL 이상이고, 타다라필의 용해도는 두타스테리드의 용해도의 1/2배 이하일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜모노라우레이트일 수 있다.
상기 계면활성제는 폴리옥실피마자유, 폴리옥실스테아르산, 폴리옥실 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥실글리세라이드, 토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 49.0~98.95중량%일 수 있다.
상기 계면활성제의 함량은 1~30중량%일 수 있다.
상기 두타스테리드는 함량이 0.05~1.5중량%이고, 상기 타다라필은 함량이 1~20중량%이며, 상기 글리세롤 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 49.0~98.95중량%이며, 상기 계면활성제의 함량은 1~30중량%일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 두타스테리드, 화학식 (II)의 타다라필, 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체 및 계면활성제를 포함하는 복합제제로서, 상기 글리세롤 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고 상기 타다라필은 분산시키는 것인 복합제제를 포함하는 경구용 캡슐 제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 복합제제는 복용 후 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성할 수 있다.
상기 경구용 캡슐 제형은 복합제제의 캡슐충진량이 100~400mg일 수 있다.
본 발명은 난용성 약물인 두타스테리드를 용해시키고 타다라필은 분산시키는 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체를 캡슐 충진제로 하는 복합제제를 통해 캡슐에 충전해야 할 내용물의 양을 감소시켜 제제의 크기를 최소화시킬 수 있고 이로 인해 환자의 복약 순응도를 증진시키는 복합제제를 제공할 수 있다.
도 1은 발명의 실시예에 의해 제조된 캡슐을 비교예 1의 아보다트연질캡슐과 비교한 사진이다.
도 2은 본 발명의 실시예의 용출 실험 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예의 약물동태학 실험 그래프이다.
두타스테리드 및 타다라필은 약리학적 활성성분으로서, 난용성 약물이다. 상기 글리세롤 지방산에스테르유도체 및 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드를 가용화시켜 약물의 용해성을 증가시키고, 다른 난용성 약물인 타다라필은 용량이 많으므로 용해보다는 표면의 정전기력을 줄이고 분산력이 우수하게 하여 캡슐 내용액에 잘 분산되면서 수용액에서는 용출이 잘되도록 하여 복합캡슐 제형으로 제조하였을 때 최종 캡슐 제형의 크기를 최소화할 수 있어 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있었으며, 난용성 약물인 두타스테리드와 타다라필의 용출에서도 60분이내에 85%이상의 용출율을 보이고 있어 생체이용율도 우수함을 나타내었다. 그러므로, 본 발명의 구성에 의한 두타스테리드와 타다라필의 복합캡슐제제 조성물은 기존의 어떠한 제형보다도 복용 순응도와 체내흡수 측면에서 우수한 것임을 알 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예 15에 의해 제조된 캡슐의 성상을 보여주는 사진이다. 도 1을 참고하면, 실시예 15는 타원형 2호 연질캡슐로 두타스테리드 단일제제인 아보다트 연질캡슐보다 절반 이하 수준으로 제형의 크기를 최소화하였음을 확인할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 복합캡슐제제 조성물은 캡슐의 내용액이 유백색의 용액 성상을 갖고 복용 후 물과 접촉하여 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성할 수 있다.
본 발명의 구체적인 구성을 이루는 복합캡슐제제 조성에서 가장 핵심을 이루는 것은 경질이나 연질 캡슐내에 들어있는 내용물로서 두타스테리드는 용해되어 있고 타다라필은 고르게 분산되어 있는 현탁의 액상형태를 이루고 있다. 이러한 특성을 나타나게 하기 위해 캡슐 내용물의 오일성분은 두타스테리드에 대한 용해도가 1mg/mL 이상을 나타내고, 타다라필의 용해도가 두타스테리드에 대한 용해도의 1/2 이하인 오일을 사용하여 두타스테리드는 용해시키고 동시에 타다라필을 녹지 않고 분산시킬 수 있는 특성을 갖고 있는 성분을 선정하여 소량의 용액으로도 캡슐내에 원하는 양의 두타스테리드와 타다라필 을 동시에 함유시킬 수 있도록 복합 캡슐제제를 제조함으로써 복합제제의 크기를 최소화하여 환자의 복용 편리성을 부여할 수 있다. 일반적으로 노령환자가 복용하기 적합한 캡슐의 크기, 특히 연질캡슐의 크기는 장방형 6호이하의 크기이며, 그 이상의 크기일 경우는 복용에 어려움을 겪기 쉽고, 연하곤란 환자의 경우에는 복용 시에 캡슐이 목에 걸릴 우려가 있다. 따라서, 본 발명의 치료영역인 전립선 질환의 대부분이 노령환자이고, 이들 환자들이 복용하는 의약품수가 많고 제형의 크기가 크면 삼키기 쉽지않다는 점을 감안하면 두타스테리드 및 타다라필의 복합제형은 캡슐크기가 장방형 6호 이하로 설계하여야 복용순응도가 높아질 수 있다. 장방형 6호 캡슐이하로 제형 크기로 설계하기 위해서는 캡슐 내용액의 최대 함유량이 400mg이어야 하며, 400mg이하의 내용액에 0.5mg 내지 1mg의 유효용량을 가지는 주성분인 두타스테리드는 약 1mg/mL 이상의 용해도를 가지는 오일을 사용해야 난용성인 두타스테리드를 내용액 중에 전부 용해시키고, 타다라필의 경우 유효 용량이 5mg 내지 20mg의 제제를 잘 분산하고 두 약물 모두 용출이 잘되도록 하는 것이 필요하다. 약물의 용출 특성에서 두타스테리드는 용액내에 용해상태로 되어 있어야 용출이 우수하고 생체이용율이 높아질수 있으며, 타다라필은 내용액에 용해시키거나 내용액에 정전기력 없이 제대로 분산되어 용액내에서 쉽게 용출되도록 용출시 분산이 빠르게 되도록 해줄 수 있는 오일성분의 선정이 제일 중요하다.
즉, 복합제제에서는 두타스테라이드의 용해시킴으로써 난용성 약물인 두타스테리드의 용출성을 향상시키고, 생체이용율을 높여야 하며, 타다라필의 경우에도 정전기력을 없애고 물에 분산성을 높여 용출성을 높이는 캡슐 내용액을 채울 수 있는 오일의 선정이 매우 중요하다.
이러한 특성을 제대로 완성하기 위해서는 두타스테리드에 대한 용해성이 우수하고 1mg/mL이상의 용해도를 가지는 오일을 캡슐 충진제로 사용해야 하며 용해도가 충분하지 않을 경우 제형의 크기가 커져 환자의 복약순응도가 나빠질 수 밖에 없다. 반면, 타다라필의 용해도는 약물의 분산성을 높일 수 있고 오히려 용해도는 낮은 특성을 갖고 분산성이 좋은 특성을 갖는 오일을 선정할 경우 용출은 우수하면서 제형의 크기를 최소화하여 복합제제를 개발할 수 있으며 환자들의 복약순응도를 증가시킬 수 있음을 알 수 있었다. 타다라필에 대한 용해성은 두타스테리드에 대한 용해도의 1/2 이하가 가장 적절함을 알 수 있었다. 두타스테리드의 치료상용량이 0.5mg이고, 타다라필의 최소 사용량이 5mg임을 감안할 때, 두타스테리드에 대한 용해도가 1mg/ml이상, 타다라필에 대한 용해도가 두타스테리드에 대한 용해도의 1/2 이하의 경우는 치료량을 기준으로 용해도를 비교하면 두타스테리드에 대한 용해도가 타다라필에 대한 용해도보다 20배이상 크고, 두 약물의 용출성이 우수한 제제가 가장 캡슐 내용량으로 적합한 오일성분임을 알 수 있었다. 따라서 두타스테리드의 용해도가 1mg/mL 이상인 오일 중 타다라필의 용해도가 두타스테리드의 1/2배 이하인 오일을 선택하여 두타스테리드는 용해시키고 동시에 타다라필을 녹이지 않고 분산시켜 복합제를 제조함으로써 복합제제의 크기를 최소화 할 수 있었다.
이러한 성분으로 가장 적합한 것으로는 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체가 바람직하며, 상기 에스테르유도체를 위해 사용되는 지방산의 탄소수는 8개 이상 내지 18개 이하인 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체가 가장 바람직하다. 특히, 이상적으로는 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트가 가장 바람직할 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체의 함유량은 캡슐내부에 충진된 내용액의 총량 대비 79.0~98.95중량%를 함유하는 것이 바람직하며, 79%이하일 경우에는 캡슐의 크기가 증가하여 환자의 복용에 어려움이 예상되고, 98.95중량% 이상의 경우에는 약효성분인 두타스테리드와 타다라필의 함유량이 적어져 약효를 발휘하기 어려울 수 있다.
시험예 1은 오일 종류에 따른 두타스테리드 및 타다라필의 용해도 비교 실험을 한 결과이다. 시험예 1의 표 8에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 복합제제의 캡슐충진제로 사용되는 탄소수가 8개 내지 18개인 글리세롤 및 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 경우, 두타스테리드의 용해도는 1mg/ml 이상으로 장방형 6호 연질캡슐 이하의 크기에서 두타스테리드를 완전히 용해시킬 수 있으며 동시에 타다라필의 용해도는 두타스테리드의 1/2배 이하로 제형 내에서 용해되지 않고 분산되어 제형의 크기를 최소화 할 수 있는 특징을 갖는다. 타다라필의 용해도가 두타스테리드의 용해도의 1/2배를 초과한 특성을 갖은 오일 성분을 사용할 경우에는 캡슐 내 내용액에 타다라필은 일부는 분산되고 일부는 용해된 형태로 존재하고 있으며, 오일 상에 일부 용해된 타다라필이 겨울철에는 온도 저하에 의해 재석출이 일어나고 석출 시 입자크기 및 정전기력이 증가하여 용출률이 저하될 가능성이 있다. 시험예 1의 결과에 따라 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 복합제제의 오일 성분으로 사용할 경우 소량의 오일을 사용하여도 두타스테리드는 용해시키면서 타다라필은 용해되지 않고 분산된 형태로 복용이 편리한 축소된 제형을 만들 수 있었으며, 용출에서도 100%에 가까운 용출율을 보여줄 수 있었다.
본 발명에서는 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체의 산화 안정화를 높이기 위해 아스코르빈산, 부틸히드록시아닐솔, 부틸히드록시톨루엔, 황산 설페이트 등과 같은 항산화제을 사용할 수도 있으며, 바람직하게는 부틸히드록시톨루엔 등을 사용하는 것이 좋다. 이들의 캡슐 제형 내용액 총량 대비 1%이하로 함유하는 것이 바람직하였다.
본 발명의 복합제제의 조성물에는 내용액에 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 캡슐이 붕해되어 생체내 위장관액과 접촉할 경우, 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 안정하게 유화시켜 투명한 에멀젼을 형성하여 두타스테리드와 타다라필의 용해속도를 더욱 빠르게 도와주는 역할을 한다. 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 안정하게 유화시킬 수 있는 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예, 폴록사머　 407, 폴록사머　 124), 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예, 솔루톨　 HS 15), 자당지방산 에스테르, 합성 비타민 E 유도체 (예, vitamin E TPGS　), 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유(예를 들면, 크레모포어　 RH 40, 크레모포어　 RH 60), 솔비탄 지방산 에스테르(예, Span 80), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예, 폴리솔베이트　 80, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르 (예, Brij 52　), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (예, Myrj 52), 지방산 마크로골 글리세라이드 (예, Gelucire 44/14　), 폴리글리세릴 지방산 에스테르 (예, Plurol oleique　), 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르 (예, 글리세릴 모노스테아레이트) 등을 사용할 수 있다. 이 중, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸린 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 합성 비타민 E 유도체, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 계면활성제는, 예를 들어, 폴리옥실피마자유(예 폴리옥실35 경화피마자유, 폴리옥실35 피마자유, 폴리옥실40 경화피마자유, 폴리옥실50 경화피마자유, 폴리옥실60 경화피마자유, 폴리옥실경화피마자유), 폴리옥실스테아르산, 폴리옥실 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥실글리세라이드, 토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중 하나 이상일 수 있으나 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제의 함유량은 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 안정하게 유화시켜 투명한 에멀젼을 형성할 수 있도록 하며, 캡슐 피막의 성상에 변화를 주지 않는 범위내에서 함유시키는 것이 바람직하며, 그 비율로서는 내용액 총량 대비하여 1~30%를 함유하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 5~20% 중량를 함유하는 것이 좋다. 1%미만인 경우에는 유화작용이 약하며, 30%이상에서는 캡슐피막이 경화를 이르켜 캡슐의 붕해가 지연될 수 있어 오히려 용출이 낮아지는 결과를 초래할 수 있다.
본 발명은 최종 제형 형태로는 상기 두타스테리드, 타다라필, 내용액 충진제로서 글리세롤 지방산에스테르유도체 혹은 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체, 혹은 계면활성제 등을 함유한 복합제제 조성물이 충전된 경구용 캡슐 제형을 제공한다.
상기 조성물을 일반적으로 캡슐기제로 사용되는 젤라틴 혹은 숙신산젤라틴 및 가소제 (글리세린, 소르비톨), 붕해보조제(글리신, 구연산) 등의 캡슐기제를 사용하여 통상적 로타리식 자동 충전기를 이용하여 연질캡슐 제형으로 제조 할 수 있다.
또한, 상기 복합제제의 복합제제를 액상 충진용 경질 캡슐 제조기에서 경질캡슐에 충전하여 캡슐을 제조할 수 있다. 경질 캡슐에 사용되는 기제로서는 젤라틴/히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 가소제(글리세린, 시트르산, 솔비톨액, 글리신) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 복합제제 조성물인 캡슐에 충전할 내용액의 제조는 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 오일상으로하여 두타스테리드는 완전히 용해시키고 타다라필은 분산시킴으로써 연질캡슐 현태나 경질캡슐에 충전하여 캡슐로 제조하는 것을 특징으로하고 있다. 내용액의 제조는 다양한 약제학적 제조과정에 따라 조절할 수 있다. 예를 들어, 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체을 교반하면서 두타스테리드를 용해시키고, 용액을 격렬히 분산시키면서(예를 들어, 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer), 마이크로플루이다이저(microfluidizer), 고압균질기(high pressure homogenizer), 초음파진동기 등으로 분산시키면서) 타다라필을 가하여 제조한 현탁액을 내용액으로 사용한다. 제조된 내용액을 상기 언급된 방법으로 연질캡슐이나 경질캡슐을 제조할 수 있다.
이하, 하기에서 실시예 및 비교예를 참고하며 본 발명의 실시예에 따른 복합제제에 대해 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1~2
교반기가 달린 2L 제조 용기에 표 1에 명시된 양의 오일성분을 넣고 강렬히 교반하면서 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 항산화제로 부틸히드록시톨루엔 1g을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시켜 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 하기 표 2와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 하기 표 2와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 115mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 2호 크기 연질캡슐에 총 무게가 235mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
구분 성분 실시예1 실시예2
주성분
 두타스테리드 5g 5g
타다라필 50g 50g
오일
 글리세릴 모노카프레이트 1,094.9g -
글리세롤모노올레이트 - 1,094.9g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 115.0 115.0
성분명 제조량
젤라틴 3299.2g
농글리세린 1003.2g
디소르비톨액 428.4g
산화티탄 29.6g
산화제이철 3.2g
정제수 2978.8g
실시예 3~10
교반기가 달린 2L 제조 용기에 표 3에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 3에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 하기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 하기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 115mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 2호 크기 연질캡슐에 총 무게가 235mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
구분 성분 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g
오일
 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 930.7g 985.7g 876g 930.8g - 985.7 g - -
글리세롤모노올레이트 - - - - 1011.9g - 930.7g 876.9g
계면활성제






 폴리옥실40경화피마자유 65.7g 43.8g - - - 43.8g 65.7g 87.6g
폴리소르베이트 20 - - - 65.7g - - - -
폴리소르베이트 80 - - 165g - - - - -
라우로일마크로골글리세라이드 43.8g 29.2g - 43.8g - - - -
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 - - - - - 29.2g 43.8g 58.4g
폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 - - - - 54.0g - - -
폴록사머 124 54.7g 36.2g 54g - 29.0g 36.2g 54.7g 72g
폴록사머 188 - - - 54.7g - - - -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g - - 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0
성분명 제조량
숙신산젤라틴 3383.2g
농글리세린 968g
디소르비톨액 416g
산화티탄 29.6g
산화제이철 3.2g
정제수 2978.8g
실시예 11~12
교반기가 달린 2L 제조 용기에 표 5에 명시된 양의 오일성분을 넣고 강렬히 교반하면서 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 항산화제로 부틸히드록시톨루엔 0.1g을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기(Homogenator)로 10분간 추가로 분산시켜 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 상기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 상기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 115mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 2호 크기 연질캡슐에 총 무게가 235mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
분류 성분 실시예11 실시예12
주성분
 두타스테리드 5g 5g
타다라필 50g 50g
오일
 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 1,094.9g -
프로필렌글리콜 모노라우레이트 - 1,094.9g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 115.0 115.0
실시예 13~23
교반기가 달린 2L 제조 용기에 표 6과 표7에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 6과 표7에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 상기 표 2와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 상기 표 2와 같은 조성으로 젤라틴 조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 115mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 2호 크기 연질캡슐에 총 무게가 235mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
구분 성분 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50g 50g 50g
오일 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1,029.9g 930.7g 930.7g 875.9g 995.9g
계면활성제




 폴리옥실40경화피마자유 - 65.7g 65.7g 87.6g -
폴리소르베이트 80 29g - - - -
라우로일마크로골글리세라이드 - - - - 44.3g
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 - - 43.8g 58.4g 54.7g
폴리옥실8 카프릴로카프로일 글리세라이드 - 43.8g - - -
폴록사머 124 36g 54.7g 54.7g 73g -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0
구분 성분 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50g 50g 50g 50g
오일
 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 - - - 65.7g 65.7g 87.6g
프로필렌글리콜 모노라우레이트 985g 935g 985.7g 930.7g 930.7g 876g
계면활성제




 폴리옥실40경화피마자유 - 80g 43.8g - - 58.4g
폴리소르베이트 20 - - 29.2g - - -
폴리소르베이트 80 55g - - - - -
라우로일마크로골글리세라이드 - - - 43.8g 43.8g -
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 55g 80g - 54.7g 54.7g 73g
폴록사머 124 - - 36.2g - - -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 - - 0.1g 0.1g 0.1g -
캡슐당 내용물 충진량(mg) 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0
실시예 24~27
교반기가 달린 3L 제조 용기에 표 8에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 8에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 200g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 상기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 상기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 160mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 3호 크기 연질캡슐에 총 무게가 280mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
구분 성분 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g
타다라필 200g 200g 200g 200g
오일
 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 1,394.9g - - -
프로필렌글리콜 모노라우레이트 - 1,394.9g 1,315g 1,258.9g
계면활성제



 폴리옥실40경화피마자유 - - - 68g
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 - - - 34g
폴리옥실8 카프릴로카프로일 글리세라이드 - - - -
폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 - - 80.0g -
폴록사머 124 - - - 34g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g - 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 160.0 160.0 160.0 160.0
실시예 28~31
교반기가 달린 3L 제조 용기에 표 9에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 상기 표 9에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 하기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 하기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 220mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 장방형 4호 크기 연질캡슐에 총 무게가 370mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
구분 성분 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50g 50g
오일

 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 - - 129g 129g
글리세롤모노올레이트 1,822.9g - - -
프로필렌글리콜 모노라우레이트 - 1,823g 1,822.9g 1,822.9g
계면활성제



 폴리옥실40경화피마자유 129g 129g 86g 107g
폴리소르베이트 80 - - - 86g
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 - 86g 107g -
폴리옥실8 카프릴로카프로일 글리세라이드 86g - - -
폴록사머 124 107g 107g - -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g - 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 220.0 220.0 220.0 220.0
실시예 32~35
교반기가 달린 5L 제조 용기에 표 10에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 10에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 상기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 하기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴 조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 350mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 장방형 6호 크기 연질캡슐에 총 무게가 600mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
분류 성분 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35
주성분 두타스테리드 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50 50g
오일 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 - - - 198.8g
글리세롤모노올레이트 2,929.3g - 184g 133.2g
프로필렌글리콜모노카프릴레이트 - - 3,020.9g 2,946.4g
프로필렌글리콜 모노라우레이트 - 2,929.4g - -
계면활성제 폴리옥실40경화피마자유 206.7g 206.7g 240.0g -
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 - 136.8g - 166.5g
폴리옥실8 카프릴로카프로일 글리세라이드 136.8g - - -
폴록사머 124 172.1g 172.1g - -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g - 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 350.0 350.0 350.0 350.0
실시예 36~39
교반기가 달린 5L 제조 용기에 표 11에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 11에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
약물조제탱크에 충진용 내용물을 채워 넣고, 1호 경질캡슐에 350mg씩 충진하여 넣어 경질캡슐제형을 제조하였다.
성분 실시예 36 실시예 37 실시예 38 실시예 39
주성분
 두타스테리드 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 200g 50g 50g
오일
 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 - - 275.2g -
프로필렌글리콜 모노라우레이트 3256.9g 2981.9g 2755.4g 3115.9g
계면활성제


 폴리옥실40경화피마자유 125g 138g 184.1g -
라우로일마크로골글리세라이드 - - - 157g
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 63g 138g 230.2g 172g
폴록사머 124 - 37g - -
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량(mg) 350.0 350.0 350.0 350.0
실시예 40~44
교반기가 달린 2L 제조 용기에 표12에 명시된 양의 오일성분과 계면활성제을 넣고 강렬히 교반하여 계면활성제가 용해된 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 두타스테리드 5g을 천천히 투여하여 완전히 용해시킨 후, 표 12에 명시된 양의 항산화제인 부틸히드록시톨루엔을 넣고 교반하여 투명한 용액을 제조하였다. 여기에 타다라필 50g을 추가하여 1시간 동안 교반하여 분산시키고, 분산된 정도에 따라 고속 분산 교반기 (Homogenator)로 10분간 추가로 분산시키고, 발생한 거품이 없어지도록 천천히 교반하면서 기포를 제거하여 두타스테리드와 타다라필의 복합제제 내용물을 제조하였다.
별도로 상기 표 4와 같은 조성으로 연질캡슐 피막 제조를 하였다. 먼저 상기 표 4와 같은 조성으로 젤라틴조제탱크에 농글리세린, D-소르비톨액을 넣는다. 별도의 용기에 정제수와 산화티탄 산화제이철을 고압고속 분산기로 균질하게 현탁 시킨 후 젤라틴 조제탱크에 넣는다. 그 후 젤라틴 조제탱크에 젤라틴을 넣고 20분간 교반하면서 습윤시킨다. 진공펌프로 진공 상태로 만든 뒤 열교환기를 가동하여 젤라틴을 용해시키고 완전히 용해된 젤라틴을 진공펌프로 기포를 제거하여 피막 충진제를 제조하였다. 내용물이 저장된 약물조제탱크와 연질캡슐 자동 충전기에 부착된 교반탱크에 연결하고 상기 제조된 복합제제 내용물 115mg을 로타리식 자동 충전기를 이용하여 타원형 2호 크기 연질캡슐에 총 무게가 235mg이 되도록 충전한 후 건조 및 선별 공정을 거쳐 경구용 연질캡슐 제형을 제조하였다.
분류 성분 실시예 40 실시예 41 실시예 42 실시예 43 실시예 44
주성분 두타스테리드 5g 5g 5g 5g 5g
타다라필 50g 50g 50g 50g 50g
오일 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1040.1g 1012.8 985.4 958 875.9g
계면활성제




 폴리옥실40경화피마자유 21.9g 32.8 43.8 54.8 87.6g
폴리소르베이트 80 -
라우로일마크로골글리세라이드 -
토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트 14.6 21.9 29.2 36.5
폴리옥실8 카프릴로카프로일 글리세라이드 58.4g -
폴록사머 124 18.3 27.4 36.5 45.6 73g
항산화제 부틸히드록시톨루엔 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
캡슐당 내용물 충진량 115.0 115.0 115.0 115.0 115.0
비교예 1
두타스테리드 0.5mg에 해당하는 현재 시판 중인 아보다트 (AVODART®) 0.5mg 연질캡슐을 사용하였다.
비교예 2
타다라필 5mg에 해당하는 현재 시판 중인 시알리스정 (Cialis Tab.) 5mg 을 사용하였다.
<시험예 1> 용해도 시험
두타스테리드와 타다라필의 오일에서의 용해성을 측정하기 위해 대두유, 피마자유, 글리세롤모노올레이트, 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트에 대한 용해도를 측정하였다. 10mL 바이알에 마그네틱 바를 넣고 3mL 분량의 오일을 넣은 후 상온에서 교반하면서 약 100mg의 주성분을 넣고 500 rpm 이상으로 교반하였다. 24시간 교반한 후 원심분리기로 분리하여 상등액만 취하여 오일상에 용해된 주성분의 양을 액체크로마토그래프를 이용하여 정량하였다.
용매 두타스테리드
용해도 (mg/mL)		 타다라필
용해도 (mg/mL)
피마자유 1.50 1.03
대두유 0.00 0.24
글리세롤트리카프릴레이트 0.84 0.4
글리세롤카프릴레이트/카프레이트 14.34 4.13
글리세롤모노올레이트 4.58 1.11
프로필렌글리콜디카프레이트 0.77 0.27
프로필렌글리콜디카프릴레이트 1.13 0.44
프로필렌글리콜모노카프릴레이트 20.98 4.09
프로필렌글리콜모노라우레이트 9.34 1.03
<용매에 따른 두타스테리드의 용해도>
시험결과 얻어진 각 오일 당 용해도는 표 8에 나타난 것처럼 일반 오일인 피마자유나 대두유의 경우 두타스테리드와 타다라필의 용해도 모두 낮은 값을 보였다. 하지만 탄소수가 8개 내지 18개 이하인 글리세롤 및 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체인 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트의 경우 두타스테리드의 용해도가 2.5mg/mL 이상으로 높으며 타다라필의 용해도는 두타스테리드의 1/3배 이하의 값을 가져 두타스테리드는 내용액 내에 모두 용해시키고 타다라필은 녹이지 않고 분산시켜 최종 제형의 사이즈를 최소화하여 복약순응도를 증진시킬 수 있었다.
< 시험예 2> 연질캡슐의 가혹 안정성 시험
연질 캡슐 제형에서의 안정성을 평가하기 위해서 실시예 15를 대상으로 불투명한 PVDC 블리스터 포장한 다음, 다양한 가혹 조건(광: 600W/m2, 온도: 50oC)에서 각각 보관하여 유연물질 여부를 확인하였다.
조건 광: 600W/m2 온도: 50oC
실시예15 6시간: 없음
2일 : 없음
6일 : 없음		 1주: 없음
2주: 없음
3주: 없음
4주: 없음
<연질 캡슐 제형의 가혹 안정성 시험 결과>
시험결과 표 9에 나타난 것처럼 본 발명의 실시예로 제조한 복합제제의 경우 광 및 온도 가혹 조건에서 보관할 경우 유연물질이 발생하지 않아 안정성이 우수함을 확인할 수 있었다.
<시험예 3> 용출 시험
상기 실시예 15, 실시예 16 및 실시예 14의 용출 평가를 실시하였다. 대한약전 10개정의 용출시험법 2법에 따라 진행하였으며 회전속도는 50rpm으로 하였으며 두타스테리드의 용출시험의 경우 용출액은 0.3% 라우릴황산나트륨 수용액을 사용하였고 타다라필의 용출시험의 경우 용출액은 0.05% 라우릴황산나트륨 수용액을 사용하였다.
도 2에서 보듯이, 본 발명의 실시예로 제조한 크기가 최소화된 복합제제는 30분 이내에 100%에 가까운 우수한 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
< 시험예 4> 약물동태학 시험
10개월 령의 수컷 비글견을 이용하여 상기 비교예 1 비교예 2의 병용 투여와 실시예 16의 약물의 체내동태를 비교평가하였다 경구투여를 통해 동물에게 약물을 투여하였으며 시간 별(투여 전, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 144 시간)로 경정맥을 통해 10μl(5 unit)의 헤파린이 처리된 관으로 3 ml씩 채혈하였다. 얻어진 혈액은 4℃ 하에 4,000 rpm으로 10분간 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 이를 HPLC법으로 분석하여 혈중 두타스테리드와 타다라필의 농도를 분석하고 악물동태학적 파라미터로 산출해 생물학적 동등성을 비교하였다. 그 결과를 하기 도3에 나타내었다.
도 3에서 보듯이, 본 발명의 실시예로 제조된 크기가 최소화된 복합제제는 생물학적으로 동등한 것으로 평가되었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 두타스테리드,
    화학식 (II)의 타다라필, 및
    글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체를 포함하는 복합제제로서,
    상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고, 상기 타다라필은 분산시키는 것이며, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르 유도체는 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜모노라우레이트인 것을 특징으로 하는 복합제제.
    <화학식(I)>
    Figure 112016112138636-pat00012

    <화학식(II)>
    Figure 112016112138636-pat00013

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 79.0~98.95 중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 두타스테리드는 함량이 0.05 ~ 1.5 중량%이고, 상기 타다라필은 함량이 1~20중량%이며, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 79.0~98.95 중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  7. 제 1항의 복합제제를 포함하는 경구용 캡슐 제형.
  8. 하기 화학식 (I)의 두타스테리드,
    화학식 (II)의 타다라필,
    글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체 및
    계면활성제를 포함하는 복합제제로서,
    상기 글리세롤 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 상기 두타스테리드는 용해시키고 상기 타다라필은 분산시키는 것이며, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체는 글리세롤카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜모노라우레이트인 것을 특징으로 하는 복합제제.
    <화학식(I)>
    Figure 112016112138636-pat00014

    <화학식(II)>
    Figure 112016112138636-pat00015

  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 8항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥실피마자유, 폴리옥실스테아르산, 폴리옥실 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥실글리세라이드, 토코페롤폴리에틸렌글리콜숙시네이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  13. 제 8항에 있어서, 상기 글리세롤의 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 49.0~97.95중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  14. 제 8항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량은 1~30중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  15. 제 8항에 있어서, 상기 두타스테리드는 함량이 0.05~1.5중량%이고, 상기 타다라필은 함량이 1~20중량%이며, 상기 글리세롤 또는 프로필렌글리콜의 지방산에스테르유도체의 함량은 49.0~97.95중량%이며, 상기 계면활성제의 함량은 1~30중량%인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  16. 제 8항의 복합제제를 포함하는 경구용 캡슐 제형.
  17. 제7항 또는 제16항에 있어서, 상기 복합제제는 복용 후 체내에서 자발적으로 에멀젼을 형성하는 것을 특징으로 하는 경구용 캡슐 제형.
  18. 제7항 또는 제16항에 있어서, 상기 경구용 캡슐 제형은 복합제제의 캡슐충진량이 100~400mg인 경구용 캡슐 제형.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017196148A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Yuyu Pharma, Inc. Composite formulation of dutasteride and tadalafil comprising glycerol fatty acid ester derivative or propylene glycol fatty acid ester derivative and oral capsule formulation comprising the same
WO2018062831A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Yuyu Pharma, Inc. Oral capsule composite formulation of dutasteride and tadalafil
KR102102098B1 (ko) * 2019-06-26 2020-04-17 주식회사 코스모네이처 프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물
KR102199667B1 (ko) * 2020-08-14 2021-01-07 (주)필인터내셔널 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물
WO2022146061A1 (ko) * 2020-12-31 2022-07-07 동국제약 주식회사 신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101679380B1 (ko) 2015-09-10 2016-11-25 주식회사 유유제약 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형
KR101679992B1 (ko) * 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
MX2020005442A (es) 2017-11-27 2022-03-30 Umecrine Cognition Ab FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE 3A-ETINIL-3ß-HIDROXIANDROSTAN-17-ONA OXIMA.
DK3510997T3 (da) * 2018-01-10 2020-10-12 Gap S A Bløde gelatinekaplser omfattende en suspension af tadalafil
CN108690188A (zh) * 2018-06-26 2018-10-23 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化度他雄胺衍生物及其制备
WO2020122681A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Composition comprising dutasteride

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101055412B1 (ko) * 2010-11-19 2011-08-08 (주)비씨월드제약 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
WO2012076516A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
KR20140108893A (ko) 2013-03-04 2014-09-15 이헌 조리 용기용 기체 배출 장치
KR20150002446A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형
KR20160023962A (ko) * 2014-08-21 2016-03-04 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW369521B (en) 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
KR100738861B1 (ko) * 1999-08-03 2007-07-16 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
KR100426346B1 (ko) * 2000-11-30 2004-04-08 한국화학연구원 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
WO2010092596A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Genepharm India Private Limited An oral pharmaceutical composition of dutasteride
JP6131194B2 (ja) * 2011-01-24 2017-05-17 アンテリオス， インコーポレイテッド 皮膚科学的症状を処置するためのエンプティナノ粒子組成物およびその使用
WO2012101242A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Capsulution Pharma Ag Novel pharmaceutical suspension for parenteral application
US9622981B2 (en) * 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN104069084B (zh) * 2013-03-25 2019-06-25 重庆华邦制药有限公司 一种质量稳定的度他雄胺软胶囊
KR101590072B1 (ko) * 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101055412B1 (ko) * 2010-11-19 2011-08-08 (주)비씨월드제약 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
WO2012076516A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
KR20140108893A (ko) 2013-03-04 2014-09-15 이헌 조리 용기용 기체 배출 장치
KR20150002446A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형
KR20160023962A (ko) * 2014-08-21 2016-03-04 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017196148A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Yuyu Pharma, Inc. Composite formulation of dutasteride and tadalafil comprising glycerol fatty acid ester derivative or propylene glycol fatty acid ester derivative and oral capsule formulation comprising the same
WO2018062831A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Yuyu Pharma, Inc. Oral capsule composite formulation of dutasteride and tadalafil
CN109843272A (zh) * 2016-09-30 2019-06-04 株式会社柳柳制药 度他雄胺和他达拉非的口服胶囊复合制剂
KR102102098B1 (ko) * 2019-06-26 2020-04-17 주식회사 코스모네이처 프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물
WO2020262895A1 (ko) * 2019-06-26 2020-12-30 주식회사 코스모네이처 프로토파낙사디올을 함유하는 에멀전 예비농축액 조성물
KR102199667B1 (ko) * 2020-08-14 2021-01-07 (주)필인터내셔널 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물
WO2022035003A1 (ko) * 2020-08-14 2022-02-17 (주)필인터내셔널 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물
WO2022146061A1 (ko) * 2020-12-31 2022-07-07 동국제약 주식회사 신규한 용출률을 나타내는 타다라필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 두타스테리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물

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