CN104146966B

CN104146966B - 一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104146966B
Application number: CN201310178510.3A
Authority: CN
Inventors: 张涛; 刘翠; 丁彦吉; 王立
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2013-05-15
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2021-02-26
Anticipated expiration: 2033-05-15
Also published as: CN104146966A

Abstract

本发明公开了一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法，所述包括度他雄胺自微乳和冻干赋型剂，其重量比为0.5～2:1，其中，所述度他雄胺自微乳主要由下列重量百分比的组分组成：0.05%‑0.3%度他雄胺、5%‑75%油相、20%‑60%乳化剂、4%‑50%助乳化剂。该冻干组合物更适合度他雄胺固体制剂的制造，并可提高度他雄胺的生物利用度。

Description

一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法，以及含有该冻干组合物的口服固体制剂。

背景技术

度他雄胺的化学名称：（5α,17β）-（2,5-双（三氟甲基）苯基）-3-氧-4-氮杂-雄甾-1-烯-17-甲酰胺，其化学结构式为：

度他雄胺是第2代5α还原酶抑制剂，由葛兰素公司研究开发，2002年l0月10日由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，商品名 Avodart，在欧洲市场的商品名为Avolve。临床上主要用于***肥大、男性脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发的治疗，是目前第一种也是唯一一种同时抑制I型和Ⅱ型5α还原酶的药物，与其他的5α-还原酶抑制剂相比，度他雄胺的双重作用在临床上被证明是有益的。在中国，5α-还原酶抑制剂和雄性激素受体拮抗剂在抗***增生市场中约占据了一半的份额。尽管如此，由于度他雄胺几乎不溶于水，受其理化性质限制，其制剂生物利用度不高，因此开发新型的度他雄胺制剂是十分必要的。

目前上市的度他雄胺剂型为软胶囊，商品名为AVODART，是将度他雄胺溶解在辛酸单/二甘油酯与丁羟甲苯的混合物中，再灌装入软胶囊而得。但其溶出度不高。其中专利KR100962447及专利KR101055412，将度他雄胺制备为自乳化的固态化制剂，可以在一定程度上提高度他雄胺的溶出度，但处方较复杂，对提高度他雄胺溶出度作用有限，在有表面活性剂的溶出液中的溶出度与上市的Avodart相当，并且制备工艺复杂，制约技术的工业化运用。

本发明人采用将度他雄胺自微乳制成冻干组合物，即解决度雄胺溶解度低，溶出较慢的问题，同时，也使度他雄胺制成固体制剂变得更容易和更简单，有利于规模化、工业化生产。

发明容内

本发明的目的提供了一种度他雄胺自微乳冻干组合物，该冻干组合物解决了解决度他雄胺溶出困难，生物利用度低，制剂应用范围狭窄、固体制剂工业化较难等的问题。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物，包括度他雄胺自微乳和冻干赋型剂，其重量比为0.5～2:1，其中，所述度他雄胺自微乳主要由下列重量百分比的组分组成：0.05%-0.3%度他雄胺、5%-75%油相、20%-60%乳化剂、4%-50%助乳化剂。

在上述实施方案中，本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物，所述油相选自植物油、经修饰的植物油、脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酸酯、单辛酸甘油酯和它们的任意混合物，优选中链甘油三酸酯（MCT）、单辛酸甘油酯(CMG)或它们的混合物；所述乳化剂选自吐温80(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油35(Cremophor EL35，简称CrEL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40(Cremophor RH40)、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、卵磷脂和它们的任意混合物，优选吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40或它们的混合物；所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400(PEG400)和它们的任意混合物；所述赋型剂选自右旋糖酐40、麦芽糊精、乳糖、甘露醇、***胶、葡萄糖和甘氨酸中的一种或多种，优选甘氨酸、右旋糖酐40、麦芽糊精、甘露醇或它们的混合物。

在一优选实施方案中，本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物，包括度他雄胺自微乳和冻干赋型剂，其重量比为0.5～2:1，其中，所述度他雄胺自微乳主要由下列重量百分比的组分组成：0.05%-0.3%度他雄胺、5%-75%油相、20%-60%乳化剂、4%-50%助乳化剂，其中，所述油相选自中链甘油三酸酯（MCT）、单辛酸甘油酯(CMG)和它们的混合物；所述乳化剂选自吐温80(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油35(Cremophor EL35，简称CrEL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油40(Cremophor RH40)、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、它们的任意混合物，优选吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40或它们的混合物；所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400(PEG400)和它们的任意混合物；所述赋型剂选自右旋糖酐40、麦芽糊精、乳糖、甘露醇、***胶、葡萄糖和甘氨酸中的一种或多种，优选甘氨酸、右旋糖酐40、麦芽糊精、甘露醇或它们的混合物。

在更优选的实施方案中，本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物，包括度他雄胺自微乳和冻干赋型剂，其重量比为0.5～2:1，其中，所述度他雄胺自微乳主要由下列重量百分比的组分组成：0.05%-0.3%度他雄胺、5%-75%油相、20%-60%乳化剂、4%-50%助乳化剂，其中，所述油相选自中链甘油三酸酯（MCT）、单辛酸甘油酯(CMG)和它们的混合物；所述乳化剂选自吐温80(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油35(Cremophor EL35，简称CrEL35)和它们的任意混合物，所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400(PEG400)和它们的任意混合物；所述赋型剂选自甘氨酸、右旋糖酐40、麦芽糊精、甘露醇和它们的混合物。

本发明的另一目的提供了一种制备度他雄胺自微乳冻干组合物的方法，包括以下步骤：

1）在度他雄胺中加入油相，加热溶解、再加入乳化剂和助乳化剂，搅拌均匀后成自微乳；

2) 将冻干赋型剂分散于水中，然后加入步骤1）的自微乳中，搅拌，制得的O/W型微乳剂，再进行冷冻干燥得到度他雄胺自微乳冻干组合物；

3）任选地，度他雄胺自微乳冻干组合物与药用辅料混合制得固体制剂如片剂或胶囊剂。

本发明的再一目的提供了一种药物组合物，包含本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物和药用辅料。

上述本发明的药物组合物，其制剂形式可以是片剂，也可以是颗粒剂、胶囊剂等，药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂等，这些辅料都是本领域常规的辅料，优选的，填充剂为可溶性淀粉、乳糖、微晶纤维素、木糖醇等或它们的混合物，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠等，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或它们的混合物。其片剂或胶囊的制备方法为本领域的常规方法。

本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物不但解决了度他雄胺口服溶出低的问题，也解决了仅适合做成软胶囊口服单一制剂的问题。本发明的度他雄胺自微乳冻干组合物制成口服固体制剂如片剂或胶囊后，溶出速率相比软胶囊明显提高，使在降低度他雄胺用量情况下，仍保持有效血药浓度，减小度他雄胺副作用，且适合制成各种常规口服固体制剂，制剂加工适应面较宽，制造工艺简单，适合工业化和规模化生产。尤其更为惊奇的是将本发明的自微乳冻干组合物制成口服固体制剂与直接采用自微乳制成口服固体制剂相比，其溶出度更为优越，溶出效果更好。

附图说明

图1 比较实施例1及实施例45-52制剂的体外溶出曲线图。

具体实施方式

下列实施例用于进一步解释本发明的实质，但不以任何形式限制本发明的范围。

比较实施例 1

处方：

制备方法：

首先将度他雄胺、PVPK17、蔗糖酯15一同分散到丙二醇单辛酸酯中，并将其溶解于250g的乙醇中，制成均质的混合溶液。然后将上述溶液添加到凝固成型剂微晶纤维素256g和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidoncl)50g中，进行5min的混合处理，并利用16号容器提及预备混合物，在60℃温度中进行烘干处理，蒸发掉有机溶剂乙醇，并在通过上述湿式颗粒法烘干制造出的颗粒混合物中，掺合微晶纤维素（AvicelPh102）34.5g，制成最终掺合物，然后在适当的压片机上进行挤压制成片剂。

比较实施例 2

a )度他雄胺自微乳

处方：

上述度他雄胺自微乳可以采取如下工艺进行制备：

自微乳制备工：精密称取处方量度他雄胺，加入处方量油相，40-50℃水浴使其溶解，按处方量加入乳化剂和助乳化剂，搅拌均匀后得度他雄胺自微乳。

b) 度他雄胺自微乳冻干粉

自微乳冻干粉制备：

将冻干赋型剂分散于纯化水中，持续搅拌直至赋型剂完全溶解；再加入度他雄胺自微乳，搅拌10min，制得的O/W型微乳剂，将该微乳灌入西林瓶中进行冷冻干燥。

结果：

该处方无法得到较好的度他雄胺自微乳冻干粉末。

比较实施例 3

a、度他雄胺自微乳

处方：

上述度他雄胺自微乳可以采取如下工艺进行制备：

b、度他雄胺自微乳冻干粉

处方：

自微乳冻干粉制备：

冻干结果：

性状	复溶性状
		蜂窝状，半透明。	复溶较慢，且浑浊

该处方因乳糖用量较低无法得到较好的度他雄胺自微乳冻干粉末。

比较实施例 4

度他雄胺自微乳

处方：

上述度他雄胺自微乳可以采取如下工艺进行制备：

度他雄胺自微乳冻干粉

处方：

自微乳冻干粉制备：

结果：

该处方因乳糖用量较高无法得到较好的度他雄胺自微乳冻干粉末。

比较实施例 5

度他雄胺自微乳

处方：

上述度他雄胺自微乳可以采取如下工艺进行制备：

度他雄胺自微乳冻干粉

处方：

自微乳冻干粉制备：

结果：

该处方因甘露醇用量过高无法得到较好的度他雄胺自微乳冻干粉末。

实施例1～22

自微乳组合物

处方：

制备工艺：

上述度他雄胺自微乳可以采取如下工艺进行制备。

实施例23～44

自微乳冻干品

处方：

自微乳冻干粉制备：

度他雄胺自微乳冻干品结果：

上述处方得到的冻干粉末均成粉末状，复溶后均可以得到澄清透明液体。

实施例45 固体口服胶囊

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例26） 29g（含度他雄胺14.5mg）

淀粉 29g

制备方法：可溶性淀粉29g，搅拌下加入实施例26的度他雄胺自微乳冻干品（29g（含度他雄胺14.5mg），混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊29粒。

实施例45 A 固体口服胶囊（作为实施例45的对比例）

处方组成:

度他雄胺自微乳（来源于实施例4） 29g（含度他雄胺14.5mg）

淀粉 58g

制备方法：淀粉58g，搅拌下加入实施例4的度他雄胺自微乳（29g（含度他雄胺14.5mg），混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊29粒。

实施例45B 固体口服胶囊（作为实施例45的对比例）

处方组成:

度他雄胺自微乳（来源于实施例4） 29g（含度他雄胺14.5mg）

淀粉 29g

甘露醇 58g

制备方法：在搅拌下将处方量的淀粉、甘露醇加入到实施例4的度他雄胺自微乳29g（含度他雄胺14.5mg）中，混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊29粒。

实施例46 固体口服胶囊

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例29） 29g（含度他雄胺43.4mg）

淀粉 29g

制备方法：可溶性淀粉29g，搅拌下加入实施例29的度他雄胺自微乳冻干品（含度他雄胺43.4mg），混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊86粒。

实施例47 固体口服胶囊

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例32） 29g（含度他雄胺43.4mg）

二氧化硅 19g

制备方法：二氧化硅19g，搅拌下加入实施例32的度他雄胺自微乳冻干品（含度他雄胺43.4mg），混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊86粒。

实施例47 A 固体口服胶囊（作为实施例47的对比例）

处方组成:

度他雄胺自微乳（来源于实施例10） 29g（含度他雄胺43.4mg）

二氧化硅 58g

制备方法：二氧化硅58g，搅拌下加入实施例10的度他雄胺自微乳（含度他雄胺43.4mg），混匀后，按度他雄胺0.5mg/粒含量装胶囊，共制得固体口服胶囊86粒。

实施例48 固体口服胶囊

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例39） 29g（含度他雄胺43.4mg）

淀粉 29g

实施例49 片剂

处方组成:

淀粉 28g

交联羧甲基纤维素钠 2g

硬脂酸镁 2.2g

制备方法：可溶性淀粉28g，搅拌下加入实施例26的度他雄胺自微乳冻干品29g（含度他雄胺14.5mg），再依次加入2g交联羧甲基纤维素钠、2.2g硬脂酸镁，混匀后，按含量压片，得含药片剂29片。

实施例50 片剂

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例35） 29g（含度他雄胺43.4mg）

微晶纤维素 10g

交联羧甲基纤维素钠 0.6g

硬脂酸镁 0.2g

制备方法：搅拌下依次加将实施例35的度他雄胺自微乳冻干品29g（含度他雄胺43.4mg），微晶纤维素10g，交联羧甲基纤维素钠0.6g、硬脂酸镁0.2g，混匀后，按含量压片，得含药片剂86片。

实施例50A 片剂（作为实施例50的对比例）

处方组成:

度他雄胺自微乳（来源于实施例13） 29g（含度他雄胺86.8mg）

微晶纤维素 87g

交联羧甲基纤维素钠 1.8g

硬脂酸镁 0.6g

制备方法：搅拌下依次加将实施例13的度他雄胺自微乳29g（含度他雄胺86.8mg），微晶纤维素87g，交联羧甲基纤维素钠1.8g、硬脂酸镁0.6g，混匀后，按含量压片，得含药片剂172片。

实施例51 片剂

处方组成:

度他雄胺自微乳冻干品（来源于实施例 32） 29g（含度他雄胺43.4mg）

木糖醇 14g

微晶纤维素 3.5g

交联羧甲基纤维素钠 0.63g

硬脂酸镁 0.21g

制备方法：木糖醇14g，搅拌下加入实施例32的度他雄胺自微乳冻干品 29g（含度他雄胺43.4mg），再依次加入3.5g微晶纤维素，0.63g交联羧甲基纤维素钠、0.21g硬脂酸镁，混匀后，按含量压片，得含药片剂86片。

实施例52 片剂

处方组成:

淀粉 14g

微晶纤维素 3.5g

交联羧甲基纤维素钠 0.63g

硬脂酸镁 0.21g

制备方法：可溶性淀粉14g，搅拌下加入实施例39的度他雄胺自微乳冻干品 29g（含度他雄胺43.4mg），再依次加入3.5g微晶纤维素，0.63g交联羧甲基纤维素钠、0.21g硬脂酸镁，混匀后，按含量压片，得含药片剂86片。

实施例53 溶出度测定

测定比较实施例1、实施例45A和45B、实施例47A、实施例50A，和随机选择的实施例45、46、47、48的制剂以及实施例49、50、51、52的制剂与上市的度他雄胺软胶囊在0.1mol/l盐酸水溶液中的溶出行为。

由表1、表2的数据可知，本发明的度他雄胺自微乳冻干粉制剂（实施例45、46、47、48、49、50、51、52）在0.1mol/l盐酸溶液中60min累积溶出度比比较实施例1、实施例45A、实施例47A、实施例50A、实施例45B高，而且远远高于市售度他雄胺软胶囊（商品名：AVODART），在较为温和的溶出条件下，即溶出介质中不添加表面活性剂的45min溶出度达到85%以上。

实施例54溶出度测定

比较自制实施例度他雄胺自微乳制剂、比较实施例与上市度他雄胺软胶囊（商品名：AVODART）的溶出行为。

表3、表4的结果表明，本发明的度他雄胺自微乳冻干粉固体制剂（实施例45、46、47、48、49、50、51、52）与上市度他雄胺软胶囊（商品名：AVODART）以及比较实施例1、实施例45A、实施例47A、实施例50A、实施例45B的制剂，在含有1%十二烷基硫酸钠的0.1mol/l盐酸溶液中溶出行为相当。由于溶出介质中加了表面活性剂，不能区别出各对比物溶出度的优劣。

Claims

1.一种度他雄胺自微乳冻干组合物，包括度他雄胺自微乳和冻干赋型剂，其重量比为0.5~2:1，其中，所述度他雄胺自微乳主要由下列重量百分比的组分组成：0.05%-0.3%度他雄胺、5%-75%油相、20%-60%乳化剂、4%-50%助乳化剂，

其中，

所述油相选自植物油、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酸酯、单辛酸甘油酯和它们的任意混合物，所述乳化剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂和它们的任意混合物，

所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400和它们的任意混合物，

所述冻干赋型剂为右旋糖酐40、麦芽糊精、乳糖、甘露醇、***胶、葡萄糖和甘氨酸中的一种或多种；

所述组合物的制备方法包括以下步骤

2)将冻干赋型剂分散于水中，加入步骤1）的自微乳，中加入冻干赋型剂，搅拌，制得的O/W型微乳剂，进行冷冻干燥得到度他雄胺自微乳冻干组合物。

2.如权利要求1所述的组合物，所述油相选自中链甘油三酸酯、单辛酸甘油酯或它们的混合物。

3.如权利要求1所述的组合物，所述乳化剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯氢化蓖麻油40或它们的混合物。

4.如权利要求1所述的组合物，所述赋型剂为甘氨酸、右旋糖酐40、麦芽糊精、甘露醇或它们的混合物。

5.一种药物组合物，包含权利要求1的度他雄胺自微乳冻干组合物和药用辅料。