JP2018517784A - デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤 - Google Patents

デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2018517784A
JP2018517784A JP2018518559A JP2018518559A JP2018517784A JP 2018517784 A JP2018517784 A JP 2018517784A JP 2018518559 A JP2018518559 A JP 2018518559A JP 2018518559 A JP2018518559 A JP 2018518559A JP 2018517784 A JP2018517784 A JP 2018517784A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
dutasteride
surfactant
weight
propylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018518559A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6484393B2 (ja
Inventor
バイク，テゴン
キム，セヨン
アーン，キョンジン
キム，ジュ−ヒ
パーク，ユン−ジョン
Original Assignee
ユーユー ファーマ，インコーポレーテッド
ユーユー ファーマ，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユーユー ファーマ，インコーポレーテッド, ユーユー ファーマ，インコーポレーテッド filed Critical ユーユー ファーマ，インコーポレーテッド
Publication of JP2018517784A publication Critical patent/JP2018517784A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6484393B2 publication Critical patent/JP6484393B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Abstract

本発明は、デュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物、並びにそれを含むカプセル製剤に関する。
【選択図】図２

Description

本発明は、デュタステリドを含む医薬組成物、及びそれを含むカプセル製剤に関する。
米国特許第5,565,467号には、良性前立腺過形成、前立腺がん及び男性型脱毛症(アンドロゲン性脱毛症)を治療するのに使用することが可能な、次式(I)
のデュタステリド(化学名:17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オン)、5-アルファ還元酵素阻害剤が開示されている。
デュタステリドはAVODART(登録商標)軟ゼラチンカプセルとして市販されているが、これはカプリル酸/カプリン酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物349.5mgに溶解されたデュタステリド0.5mg並びにブチルヒドロキシトルエン(BHT)を含有する。
しかし、有効成分、すなわちデュタステリドを軟ゼラチンカプセルの中に充填するために、多量のオイル及び界面活性剤を使用することが必要であり、カプセルのサイズが大型となる。大型カプセルは、患者が大型製剤を嚥下できないか又は嫌がることから、患者のコンプライアンス低下を引き起こす恐れがある。特に、良性前立腺過形成の患者の大多数が高齢患者であることを考慮すると、デュタステリドカプセルが大型であると、そのような大きなカプセルを服薬することは高齢患者にとって極めて不便であり、したがって患者のコンプライアンスが低いという欠点を生じる。
米国特許第5,565,467号
この問題を解決するために、本発明は、改善された安定性、患者のコンプライアンス、溶解速度及び生物学的利用率を有するデュタステリドを含有する医薬組成物、並びにそれを含むカプセル製剤を提供する。
本発明の態様は上記の技術的問題に限定されるものではなく、記載されていないその他の技術的問題が、以下に提供される説明から当業者にとって明らかとなるであろう。
一態様では、本発明は、次式(I)
のデュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様では、医薬組成物は親水性-親油性バランス(HLB)値が10以上及び30以下である界面活性剤をさらに含む。
本発明の医薬組成物の一実施形態によれば、医薬組成物の総重量に対して、デュタステリドの含有量は0.1重量%以上及び3.0重量%以下であり、プロピレングリコールモノラウレートの含有量は84.0重量%以上及び99.8重量%以下であり、HLB値が10以上及び30以下である界面活性剤の含有量は0.1重量%以上及び15.0重量%以下である。
本発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、HLB値が10以上及び30以下である界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルステアリン酸、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体及びそれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、医薬組成物は、親水性-親油性バランス(HLB)値が6以上及び9以下である第2の界面活性剤及び補助界面活性剤のうちの1種以上をさらに含む。
本発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を含むカプセル製剤に関する。
本発明のカプセル製剤の一実施形態によれば、医薬組成物は、消化されるか又は水と接触すると自己乳化し得る透明な溶液である。
本発明の他の実施形態については、詳細な説明及び図面に挙げられている。
本発明により、改善された安定性、患者のコンプライアンス、溶解速度及び生物学的利用率を有するデュタステリドを含む医薬組成物、並びにそれを含むカプセル製剤を提供することが可能である。
本発明の効果は上に説明の効果に限定されるものではなく、より多様な効果が本明細書に包含される。
本発明の一実施形態にしたがって調製されたカプセルと市販のAVODART(登録商標)カプセルとを比較する写真である。 比較例と本発明の実施例との生物学的利用率比較試験のグラフである。
本発明の利点及び特徴、並びにこれらを達成する方法については、実施形態に関する以下の詳細な説明を参照することでより容易に理解されるであろう。しかし、本発明は、多くの様々な形態で具体化することができ、本明細書に記載されている実施形態に限定されると解釈されるべきものではない。むしろ、そのような実施形態は、本発明は当業者にとって完璧であり完全であるように、そして彼らに本発明の概念を十分伝えるように、提供されているものであり、本発明は添付の特許請求の範囲のみによって規定されるものである。
本明細書では、文章で特記されていない限り単数形は複数形も含むものであり、「含む(comprise(s))」及び/又は「含んでいる(comprising)」は、1種以上の他の成分の存在又は追加を排除するものではない。
本発明の一実施形態による医薬組成物は、次式(I)
のデュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む。
本発明の一実施形態による医薬組成物は、界面活性剤をさらに含んでもよい。
本発明の医薬組成物では、プロピレングリコールモノラウレート及び界面活性剤は、薬学的有効成分であり難溶性であるデュタステリドを可溶化しかつその溶解度を高める溶解剤として機能することができる。
本発明の一実施形態による医薬組成物は、消化されるか又は水と接触すると自己乳化し得る透明な溶液である。
本発明の一実施形態による医薬組成物では、デュタステリドの溶解度は、プロピレングリコールモノラウレート、又はプロピレングリコールモノラウレートと界面活性剤との混合物をデュタステリドの溶解剤として使用することによって高めることができる。
結果として、本発明の一実施形態によるカプセル製剤のサイズは、AVODART(登録商標)と比較して小さめとなり、このサイズによって、AVODART(登録商標)と比較して患者のコンプライアンスを改善すること、並びに溶解速度及び生物学的利用率を改善することが可能である。図1は本発明の一実施形態にしたがって調製されたカプセルと市販のAVODART(登録商標)カプセルとを比較する写真である。図1を参照すると、本発明の一実施形態によるカプセル製剤(右、2オーバルサイズ)はAVODART(登録商標)カプセル(左、6楕円形サイズ)より小さいことが確認される。
くわえて、プロピレングリコールモノラウレートは、本発明の一実施形態による医薬組成物の安定性を改善することが可能である。
以下、本発明の一実施形態による医薬組成物について実施例及び比較例を参照することにより詳細に説明する。
プロピレングリコールモノラウレートは界面活性剤と良好に混合し、デュタステリドの溶解度を高め、したがって、水中で安定したエマルジョンを形成することができる。また、プロピレングリコールモノラウレートはデュタステリドの安定性を向上させることもできる。
試験例1は、オイルのタイプによるデュタステリドの溶解度を比較する試験結果である。試験例1の表1において確認されるように、デュタステリドは一般的なオイル、例えば大豆油及びヒマシ油中の溶解性が良好ではなく、一方、本発明で使用されるプロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの溶解度は、一般的なオイル中の溶解度と比較して10倍以上高い。
試験例2及び試験例3に示すように、オイル中のデュタステリドの安定性については、加速ストレス条件下(40℃、75% RH)に貯蔵した場合及びストレス条件下(50℃、95% RH)に貯蔵した場合、分解生成物が生じるかどうか判定することにより評価した。市販AVODART(登録商標)カプセルに使用されているカプリル酸/カプリン酸のモノグリセリド及びジグリセリドオイルを使用すると、加速及びストレスの両条件下で多数の分解生成物が生じた。しかし、加速条件下で4週間貯蔵したとき、プロピレングリコールモノラウレートオイル中で分解生成物は生じなかった。さらに、ストレス条件下で4週間貯蔵したときでさえも、カプリル酸/カプリン酸のモノグリセリド及びジグリセリドと比較して、有意に少量の分解生成物が生成することがわかった。
また、安定性試験(試験例3)において確認されたように、プロピレングリコールモノカプリレートと界面活性剤との混合物は、デュタステリドに対して良好な溶解度を示しているが、デュタステリドの安定性は有意に低い。しかし、プロピレングリコールモノラウレートと界面活性剤との混合物中ではデュタステリドの溶解度及び安定性の両方が非常に卓越していることが確認された。
溶解度試験及び安定性試験に基づいて、プロピレングリコールモノラウレートによって、本発明の医薬組成物におけるデュタステリドの溶解度及び安定性を高めることが可能であることが確認された。
その一方では、本発明の界面活性剤は、デュタステリドの溶解度を高めかつ水中でプロピレングリコールモノラウレートを安定して乳化させることにより安定したエマルジョンを形成する役割を果たしている。本発明の界面活性剤は、親水性-親油性バランス(HLB)値が10以上及び30以下である第1の界面活性剤、並びに、場合により、HLB値が6以上及び9以下である第2の界面活性剤及び補助界面活性剤のうちの1種以上を含むことができる。
例えば、界面活性剤は、第1の界面活性剤であっても、第1の界面活性剤と第2の界面活性剤との混合物であっても、第1の界面活性剤と補助界面活性剤との混合物であってもよい。第2の界面活性剤は、デュタステリドの可溶化を補助することによって水中での安定化を維持する役割を果たすことができ、そして補助界面活性剤は、デュタステリドの可溶化を補助する役割を果たすことができる。第2の界面活性剤及び補助界面活性剤は第1の界面活性剤の役割を補助するサプリメントであり、界面活性剤は第1の界面活性剤から実質的になる。
これに関して相平衡試験の結果によれば、例えば、界面活性剤としてポリオキシル40水素化ヒマシ油及びポロキサマー124を含む混合物を使用すると、ポリオキシル40水素化ヒマシ油及びポロキサマー124の混合物はプロピレングリコールモノラウレートと十分にブレンドされ、その結果、水中で安定なエマルジョンが形成された。
第1の界面活性剤の例としては、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルステアリン酸、ポリオキシルグリセリド及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体の1種以上を挙げることができ、例えば、それらに限定されないが、ポリオキシエチレン35ヒマシ油、ポリエチレングリコール(PEG)6グリセリルカプリレート/カプレート、PEG40水素化ヒマシ油、ポロキサマー124、ポロキサマー188、及びPEG15ヒドロキシステアレートである。第2の界面活性剤の例としては、それらに限定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート80、ポリソルベート60、及びポリソルベート40を挙げることができる。補助界面活性剤の例としては、それらに限定されないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、例えば、Transcutol、PEG 600、及びPEG 300を挙げることができる。
本発明の一実施形態による医薬組成物に、デュタステリド、プロピレングリコールモノラウレート及び界面活性剤が含まれるとき、デュタステリド含有量は医薬組成物の総重量に対して0.1重量%以上及び3.0重量%以下とすることができ、プロピレングリコールモノラウレートの含有量は医薬組成物の総重量に対して84.0重量%以上及び99.8重量%以下とすることができ、並びに界面活性剤の含有量は医薬組成物の総重量に対して0.1重量%以上及び15.0重量%以下とすることができる。
デュタステリド含有量は医薬組成物の総重量に対して0.1〜3.0重量%、好ましくは0.1〜1.0重量%、より好ましくは0.2〜0.6重量%、とすることができる。デュタステリド含有量が医薬組成物の総重量に対して0.1重量%未満であるとき、溶解剤含有量は相対的に上昇し、その結果カプセルのマスが大きくなるが、このことは、服薬することが不便であるという点において不利益である。デュタステリド含有量が医薬組成物の総重量に対して3.0重量%超であることは、デュタステリドを溶解させることが困難であるという点において不利益である。
プロピレングリコールモノラウレート含有量は医薬組成物の総重量に対して84.0〜99.8重量%、好ましくは90.0〜99.0重量%、より好ましくは95.0〜98.0重量%、とすることができる。プロピレングリコールモノラウレート含有量が医薬組成物の総重量に対して84.0重量%未満であるとき、デュタステリドは十分に溶解せず、沈殿という不利益を招く恐れがある。プロピレングリコールモノラウレート含有量が医薬組成物の総重量に対して99.8重量%超であるとき、使用される界面活性剤の量は減少するが、このことにより、製剤の乳化能が低下する恐れがある。
第1の界面活性剤の含有量は医薬組成物の総重量に対して0.1超〜15.0重量%、好ましくは1.0〜10重量%、より好ましくは2.0〜5.0重量%、とすることができる。第1の界面活性剤の含有量が医薬組成物の総重量に対して0.1重量%未満であるとき、エマルジョン形成能が低下する恐れがある。第1の界面活性剤含有量が医薬組成物の総重量に対して15.0重量%超であるとき、カプセルは硬化し、製剤の安定性及びデュタステリドの安定性が低下する恐れがある。
その一方、本発明の一実施形態による医薬組成物は、本発明の目的を妨げない範囲内で薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。薬学的に許容される賦形剤は、抗酸化剤、着色剤、及び保存剤の1種以上から選択することができる。抗酸化剤の例としては、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)等を挙げることができる。
本発明の一実施形態による医薬組成物は、デュタステリド、プロピレングリコールモノラウレート及び界面活性剤を均一に混合することによって調製することができる。
本発明の一実施形態によるカプセル製剤は、軟カプセル製剤であっても硬カプセル製剤であってもよく、当該技術分野で知られているカプセル製剤調製法にしたがって、デュタステリド、プロピレングリコールモノラウレート及び界面活性剤を均一に混合した溶液を軟カプセルベース又は硬カプセルベースに充填することにより調製することができる。
カプセル製剤に充填されている、デュタステリド、プロピレングリコールモノラウレート及び界面活性剤の混合溶液の量は、92mg〜185mg、好ましくは100mg〜150mg、より好ましくは110mgとすることができる。本発明のカプセル製剤は、2オーバルサイズ(ミニム: 1.5-1.8、cc: 0.092-0.111)、3オーバルサイズ(ミニム: 2.4-3.0、cc: 0.148-0.185)、3楕円形サイズ(ミニム: 2.3-3.0、cc: 0.142-0.185)、4楕円形サイズ(ミニム: 3.0-4.0、cc: 0.185-0.246)等で調製することができる。本発明の一実施形態によるカプセル製剤のサイズは、AVODART(登録商標)の6楕円形サイズ(ミニム: 5.0-6.0、cc: 0.308-0.370)と比較してより小さい。したがって、本発明のカプセル製剤はAVODART(登録商標)と比較して患者のコンプライアンスを改善することが可能である。
本発明の一実施形態による医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤が、比較例と比較して、優れた安定性、優れた患者コンプライアンス、優れた溶解速度、優れた生物学的利用率等を呈することが、以下の試験例に示されている。
以下に、本発明が属する技術分野の平均的知識を有する当業者であれば、本発明を容易に実施することが可能であるように、実施例を参照することにより本発明を詳細に説明する。しかし、本発明は、種々の様々な形態で具体化することができ、本明細書に記載されてある実施例に限定されるものではない。
[実施例1]
スターラーを備えた3L調製容器に、プロピレングリコールモノラウレート1,040gを添加し、攪拌しながら、デュタステリド5gをゆっくりとそこに添加し、完全に溶解させた。ポリオキシル40水素化ヒマシ油33g及びポロキサマー124 22gをそこに添加し、生じた混合物を攪拌して可溶化組成物を調製した。当該技術分野で知られている方法にしたがってゼラチン、可塑剤等を使用して軟カプセルシェルを調製した。2オーバルサイズの軟カプセルに調製した可溶化組成物110mgをロータリー型自動充填機を使用して充填した後、乾燥工程及び選別工程を経て経口投与向けの軟カプセル製剤を調製した。
[実施例2〜8]
スターラーを備えた500mL調製容器に、プロピレングリコールモノラウレート104gを添加し、攪拌しながら、デュタステリド0.5gをゆっくりとそこに添加し、完全に溶解させた。界面活性剤を、以下の表1に特定されている量でそこに添加し、生じた混合物を攪拌及び徹底的に混合した後、ブチルヒドロキシトルエン0.01gをそこに添加し、溶解させて可溶化組成物を調製した。実施例1の通り当該技術分野で知られている方法を使用して軟カプセルシェルを調製した。2オーバルサイズの軟カプセルに調製した可溶化組成物110mgをロータリー型自動充填機を使用して充填した後、乾燥工程及び選別工程を経て経口投与向けの軟カプセル製剤を調製した。
[実施例9〜15]
スターラーを備えた500mL調製容器に、プロピレングリコールモノラウレートを以下の表2に特定されている量で添加し、攪拌しながら、デュタステリド0.5gをゆっくりとそこに添加し、完全に溶解させた。界面活性剤を、以下の表2に特定されている量でそこに添加し、生じた混合物を攪拌及び徹底的に混合した後、ブチルヒドロキシトルエンをそこに添加し、溶解させて可溶化組成物を調製した。実施例1と同一の方法で軟カプセルシェルを調製した。2オーバルサイズの軟カプセルに調製した可溶化組成物110mgをロータリー型自動充填機を使用して充填した後、乾燥工程及び選別工程を経て経口投与向けの軟カプセル製剤を調製した。
[実施例16]
スターラーを備えた0.5L調製容器に、プロピレングリコールモノラウレート104gを添加し、攪拌しながら、デュタステリド0.5gをゆっくりとそこに添加し、完全に溶解させた。ポリオキシル40水素化ヒマシ油33g及びレシチン22gをそこに添加し、生じた混合物を攪拌して可溶化組成物を調製した。4楕円形サイズのゼラチン硬カプセルに可溶化組成物110mgを充填して、経口投与向けの硬カプセル製剤を調製した。
[試験例1]
オイル中のデュタステリドの溶解度を測定するために、大豆油、ヒマシ油、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート及びプロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの溶解度を測定した。10mLバイアルにマグネチックバーを置いた。当該オイル3mLをそこに添加後、室温(25℃)条件下で攪拌しながらデュタステリドおよそ100gをそこに添加し、生じた混合物を500rpm以上で攪拌した。24時間の攪拌の後、生じた混合物のうち1mLを取り、遠心分離を使用して分離させ、上澄みのみを取って、液体クロマトグラフィーを使用してオイル中に溶解したデュタステリドの量を定量化した。試験結果から得られた各オイル中の溶解度に関して、プロピレングリコールモノラウレートは、表3に示すように、その他の試験したオイルと比較して10倍以上高い溶解度を呈した。
[試験例2:オイル種による医薬組成物の安定性に関する試験I]
溶解度評価において優れた溶解度を呈するプロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの安定性を確認するために、既存の市販製剤であるAVODART(登録商標)の油相として使用されているカプリル酸/カプリン酸のモノ-ジ-グリセリド中のデュタステリドの安定性を、ストレス条件下(50℃、95% RH)及び加速条件下(40℃、75% RH)で比較した。比較試験において使用したサンプルとしては、プロピレングリコールモノラウレート10.0mgにデュタステリド1.0mgを溶解し、透明バイアルに貯蔵したサンプル、及びカプリル酸/カプリン酸のモノ-ジ-グリセリド10.0mgにデュタステリド1.0mgを溶解し、透明バイアルに貯蔵したサンプルを使用した。主たる物質であるデュタステリドに対して分解生成物の百分率を算出し、以下の表4にまとめた。
表4から確認できるように、プロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの安定性は、カプリル酸/カプリン酸のモノ-ジ-グリセリドと比較して、加速条件下(40℃、75% RH)及びストレス条件下(50℃、95% RH)での4週目において、より卓越していた。
[試験例3]
プロピレングリコールモノカプリレート95mg及びポリオキシル35ヒマシ油5mgの混合物にデュタステリド0.5mgを溶解し、透明バイアルに貯蔵した比較例の医薬組成物と、デュタステリド、プロピレングリコールモノラウレート及びポリオキシル35ヒマシ油を含む実施例の医薬組成物とに関する安定試験を、加速条件下(40℃、75% RH)及びストレス条件下(50℃、95% RH)での分解生成物の生成を確認することにより、実施した。以下の表5に示すように、界面活性剤とその他のオイル、例えばプロピレングリコールモノカプリレートとの混合物と異なり、プロピレングリコールモノラウレートと界面活性剤との混合物により、デュタステリドの安定性が確保されることがわかった。
[試験例4:軟カプセルにおける安定性に関するストレス試験]
軟カプセル製剤の安定性を評価するために、実施例1の軟カプセル製剤を透明PVDC製ブリスターにパックし、次いで種々のストレス条件(光: 300W/m2、温度: 50℃、又は湿度: 95% RH)のそれぞれの下でそれぞれ貯蔵して、分解生成物の存在について確認した。
[試験例5:ビーグル犬でのインビボ生物学的利用率比較試験]
ビーグル犬での生物学的利用率比較評価を実施例1、比較例1及び比較例2を使用して実施した。ビーグル犬をインビボ試験動物として使用した。4匹のビーグル犬を市販製剤である比較例1に対して、並びに3匹のビーグル犬をそれぞれ実施例1及び比較例2に対して使用した。デュタステリド0.5mg及び飲料水40mLを前もって飢餓とした各ビーグル犬に経口投与した。
経口投与後、0時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、24時間、48時間、72時間、及び144時間経過後の時間に血液を採取し、デュタステリドの血中濃度をHPLC/Ms/Msを使用して分析した。
比較例1として、デュタステリド0.5mgを含有する現在市販のAVODART(登録商標)0.5mg軟カプセルを使用した。比較例2として、プロピレンモノカプリレート104gに含まれるデュタステリド0.5g、ポリオキシル35ヒマシ油3.3g及びポロキサマー124 2.19gを置いて、攪拌しながら溶解させることによって可溶化組成物を調製したことの他は実施例1と同様にして、1カプセル当たりデュタステリド0.5mgを含有するように、軟カプセルを調製した。
以下の表7及び図2において確認できるように、比較例1及び比較例2と比較して、実施例1では生物学的利用率がより改善されていた。特に、実施例1は、剤形サイズはより小さかったが、比較例1のAVODART(登録商標)と比較して生物学的利用率の改善を呈した。
[試験例6:溶解試験]
溶解評価を、実施例1の軟カプセル製剤及び比較例1の市販のAVODART(登録商標)0.5mg軟カプセルについて実施した。溶解試験については、大韓民国薬局方(Korean Pharmacopoeia)、第10版における溶解試験方法の方法2にしたがって、溶離液として0.1%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液及び回転速度50rpmを使用して、実施した。以下の表8に示すように、実施例1の溶解速度が比較例1のAVODART(登録商標)と比較してより卓越していることが確認された。
試験例等は本発明を説明するためのものであり、本発明の技術的着想は上記の試験例等に限定されるものではない。本発明の技術的着想を損なうことのない範囲内での等価物の置換、他の成分の追加又は削除等は、本明細書になおも組み込まれているものとし、かつ本発明の内容を構成しているものとする。

Claims (8)

  1. 次式(I)
    のデュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物。
  2. 親水性-親油性バランス(HLB)値が10以上及び30以下である界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 医薬組成物の総重量に対して、デュタステリドの含有量が0.1重量%以上及び3.0重量%以下であり、プロピレングリコールモノラウレートの含有量が84.0重量%以上及び99.8重量%以下であり、HLB値が10以上及び30以下である界面活性剤の含有量が0.1重量%以上及び15.0重量%以下である、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. HLB値が10以上及び30以下である界面活性剤が、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルステアリン酸、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
  5. 親水性-親油性バランス(HLB)値が6以上及び9以下である第2の界面活性剤及び補助界面活性剤のうちの1種以上をさらに含む、請求項2に記載の医薬組成物。
  6. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項2に記載の医薬組成物。
  7. 請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むカプセル製剤。
  8. 前記医薬組成物が、消化されるか又は水と接触すると自己乳化し得る透明な溶液である、請求項7に記載のカプセル製剤。
JP2018518559A 2015-09-10 2016-09-09 デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤 Expired - Fee Related JP6484393B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0128264 2015-09-10
KR20150128264 2015-09-10
KR1020150171593A KR101679380B1 (ko) 2015-09-10 2015-12-03 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형
KR10-2015-0171593 2015-12-03
PCT/KR2016/010159 WO2017043913A1 (en) 2015-09-10 2016-09-09 Pharmaceutical composition including dutasteride and capsule formulation comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018517784A true JP2018517784A (ja) 2018-07-05
JP6484393B2 JP6484393B2 (ja) 2019-03-13

Family

ID=57682590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018518559A Expired - Fee Related JP6484393B2 (ja) 2015-09-10 2016-09-09 デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10512654B2 (ja)
EP (1) EP3347022A4 (ja)
JP (1) JP6484393B2 (ja)
KR (1) KR101679380B1 (ja)
CN (1) CN108135914A (ja)
BR (1) BR112018004291A2 (ja)
TW (1) TWI660730B (ja)
WO (1) WO2017043913A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101679992B1 (ko) * 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
EP3893845A4 (en) * 2018-12-14 2022-11-02 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. COMPOSITION WITH DUTASTERID
KR102352888B1 (ko) * 2020-01-15 2022-01-18 한국프라임제약주식회사 두타스테리드를 포함하는 경구용 약제학적 조성물
KR102199667B1 (ko) 2020-08-14 2021-01-07 (주)필인터내셔널 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522379A (ja) * 1998-08-07 2002-07-23 ガットフォース・ソシエテ・アノニム ミクロエマルションを形成可能な、活性物質の持続放出を有する組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2985026B1 (en) * 2005-04-15 2022-08-03 Clarus Therapeutics, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
GB0807605D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
WO2010092596A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Genepharm India Private Limited An oral pharmaceutical composition of dutasteride
JP5847730B2 (ja) * 2009-12-31 2016-01-27 ディッフェレンシャル ドラッグ ディベロップメント アソシエイツ，エルエルシー ステロールによる親油性薬剤の溶解性、安定性、吸収性、代謝性、及び薬物動態プロファイルの調節
EP2468262A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
US8692638B2 (en) 2011-06-14 2014-04-08 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Transformer and display device using the same
KR101976137B1 (ko) * 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
CN104146966B (zh) 2013-05-15 2021-02-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种度他雄胺自微乳冻干组合物及其制备方法
KR101679992B1 (ko) * 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002522379A (ja) * 1998-08-07 2002-07-23 ガットフォース・ソシエテ・アノニム ミクロエマルションを形成可能な、活性物質の持続放出を有する組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRUG RES., 2013, VOL.63, NO.4, PP.203-209, JPN6018038811 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI660730B (zh) 2019-06-01
US20190054094A1 (en) 2019-02-21
EP3347022A1 (en) 2018-07-18
JP6484393B2 (ja) 2019-03-13
CN108135914A (zh) 2018-06-08
KR101679380B1 (ko) 2016-11-25
BR112018004291A2 (pt) 2018-10-09
WO2017043913A1 (en) 2017-03-16
US10512654B2 (en) 2019-12-24
TW201722436A (zh) 2017-07-01
EP3347022A4 (en) 2019-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5753157B2 (ja) 親水性薬剤の自己マイクロエマルジョン化経口医薬組成物およびその調製方法
TWI654981B (zh) 包含度他雄胺和丙二醇單月桂酸酯的醫藥組成物及其製備方法
KR101716878B1 (ko) 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
JP6484393B2 (ja) デュタステリドを含有する医薬組成物及びそれを含むカプセル製剤
WO2014009434A1 (en) Self-microemulsifying drug delivery system of abiraterone or abiraterone acetate
WO2003053350A2 (en) Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
BRPI0008228B1 (pt) composição farmacêutica contendo n-benzoil estaurosporina e agentes solubilizantes
KR101976137B1 (ko) 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
JP2003503339A (ja) 抗癌剤を含有する自己乳化システム
KR101996597B1 (ko) 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
CN105125489B (zh) 包含阿拉泊韦的药物组合物
EP3700510B1 (en) Liquid filled formulations of pde5 inhibitors
KR100426346B1 (ko) 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
US11771690B2 (en) Solid particle, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing solid particle
US20190224195A1 (en) Oral Capsule Composite Formulation of Dutasteride and Tadalafil
US20050220866A1 (en) Novel capsule formulations of etoposide for oral use
JP2005255677A (ja) シクロスポリン製剤
KR20140057048A (ko) 보르테조밉 함유 경구용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180129

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181009

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181211

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190215

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6484393

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees