TW202309025A - Parp1抑制劑及其用途 - Google Patents

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慶 董
斯蒂芬 Ｗ 卡爾多
羅伯特 Ｌ 霍夫曼
波里諾 金久 法
約瑟夫 羅伯特 披切曼
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Abstract

本發明描述PARP1抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療癌症。

Description

PARP1抑制劑及其用途
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)在促進DNA修復、控制RNA轉錄、介導細胞死亡及調節免疫反應中具有基本作用。此等作用使得PARP抑制劑成為廣泛範圍之病症的目標。PARP抑制劑已證實在許多疾病模型中，尤其在局部缺血再灌注損傷、發炎性疾病、退化性疾病、保護免受細胞毒性化合物之不利影響及增強細胞毒性癌症療法中之功效。PARP亦已在逆轉錄病毒感染中有所指示且因此抑制劑可用於抗逆轉錄病毒療法。PARP抑制劑已有效預防心肌梗塞、中風、其他神經創傷、器官移植以及眼睛、腎臟、腸及骨胳肌肉之再灌注的模型中之局部缺血再灌注損傷。抑制劑已在發炎性疾病，諸如關節炎、痛風、發炎性腸病、諸如MS及過敏性腦炎之CNS發炎、敗血症、敗血性休克、出血性休克、肺纖維化及葡萄膜炎中有效。PARP抑制劑亦在包括糖尿病(以及併發症)及帕金森氏病(Parkinson's disease)之退行性疾病的若干模型中展示益處。PARP抑制劑可改善乙醯胺苯酚過量後之肝毒性、因小紅莓(doxorubicin)及基於鉑之抗腫瘤劑引起的心臟毒性及腎臟毒性，以及繼發於硫芥(sulfur mustard)之皮膚損傷。在各種癌症模型中，PARP抑制劑已展示藉由增加癌細胞之細胞死亡、限制腫瘤生長、減少癌轉移及延長攜帶腫瘤之動物的存活期來強化輻射及化學療法。
PARP1及PARP2為對其在DNA損傷修復中之作用進行最廣泛研究的PARP。PARP1藉由DNA損傷中斷活化且用以催化聚(ADP-核糖) (PAR)鏈添加至目標蛋白。此轉譯後修飾(稱為PAR化)介導額外DNA修復因子募集至DNA病灶。
在此募集作用完成之後，PARP自體PAR化觸發結合PARP自DNA釋放，以允許接近其他DNA修復蛋白質來完成修復。因此，PARP與受損位點之結合、其催化活性及其自DNA之最終釋放均為癌細胞對由化學治療劑及放射療法引起之DNA損傷起反應的重要步驟。
PARP家族酶之抑制已用作藉由不活化互補DNA修復路徑選擇性殺死癌細胞之策略。許多臨床前及臨床研究已證實，攜帶BRCA1或BRCA2 (參與利用同源重組(HR)之雙股DNA斷裂(DSB)修復的關鍵腫瘤抑制蛋白)之有害改變之腫瘤細胞選擇性地對DNA修復酶之PARP家族的小分子抑制劑敏感。此類腫瘤具有缺陷型同源重組修復(HRR)路徑且視PARP酶存活功能而定。儘管PARP抑制劑療法主要靶向SRCA突變癌症，但PARP抑制劑臨床上已在非SRCA突變腫瘤(展現同源重組缺陷(HRD)之彼等非SRCA突變腫瘤)中測試。
咸信，對PARP1具有改良之選擇性的PARP抑制劑與其他臨床PARP1/2抑制劑相比可具有改良功效及降低毒性。亦咸信，PARP1之選擇性強抑制將導致PARP1捕獲在DNA上，經由S期中之複製叉塌陷引起DNA雙股斷裂(DSB)。亦咸信，PARP1-DNA捕獲為選擇性殺死具有HRD之腫瘤細胞之有效機制。因此存在對有效且安全的PARP抑制劑之未滿足的醫療需求。尤其係對PARP1具有選擇性之PARP抑制劑。
本文揭示一種式(III")化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image001
式(III")， 其中： R C1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該雜環烷基、該芳基及該雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； R C2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R C3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； R 12為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、該環烷基及該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、血液癌、胃腸癌或肺癌。
本文亦揭示治療有需要之個體之包含BRCA1及/或BRCA2突變之癌症的方法，該方法包含投與技術方案1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，該癌症為膀胱癌、腦癌及CNS癌症、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、腎癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、皮膚癌、胃癌、甲狀腺癌或子宮癌。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案具體地及個別地指示以引用之方式併入一般。
交叉參考
本申請案主張2021年4月19日申請之美國臨時申請案第63/176,610號、2021年5月03日申請之美國臨時申請案第63/183,563號及2021年10月12日申請之美國臨時申請案第63/254,832號的權益，該等申請案均以全文引用之方式併入本文中。 定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他情況下，未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另外要求，否則在整個說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括端點的意義，亦即視為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
貫穿本說明書提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括在至少一個實施例中。因此，在整個本說明書中之不同位置中出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」未必均指代同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非上下文明確指定，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。
除非另外指示，否則如本文中所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「氰基」係指-CN。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單自由基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似者。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1-10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-3烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構物。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似者。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外特定說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似者。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外特定說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為如所定義之烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統之基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、
Figure 111114905-A0304-1
、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯(indacene)、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另外特定說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和的單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括但不限於具有以下之環烷基：三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則環烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指經一或多個如上文所定義之鹵基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似者。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺烷基為胺甲基。
「氰基烷基」係指經一或多個氰基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氰基取代。在一些實施例中，烷基經一個或兩個氰基取代。氰基烷基包括例如氰基甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基由1至6個碳原子及一或多個除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合構成，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另外特定說明，否則雜烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子之3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，該環系統可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有以下之雜環烷基：兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)吖
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基(aziridinyl)、吖呾基(azetidinyl)、氧呾基(oxetanyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 111114905-A0304-3
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子以及至少一個芳環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，該環系統可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、
Figure 111114905-A0304-3
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另外特定說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似者取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上文所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者應理解，此類基團不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基繼而定義為包括視情況經取代之烷基，可能無止境)。因此，所描述之任何取代基應大體上理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之部分投與哺乳動物個體之化合物的量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於試圖更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性事件或與病原性藥劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病狀(例如病狀不惡化)或緩解病狀。
「協同作用(synergy/synergize)」係指一種組合之效果，其大於單獨的各組分在相同劑量下之效果的累加。
如本文中所使用，「與PARP相關之疾病或病症」或者「PARP介導之疾病或病症」意謂其中已知或懷疑PARP或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。
如本文中所使用，「與PARP1相關之疾病或病症」或者「PARP1介導之疾病或病症」其中已知或懷疑PARP或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病狀。 化合物
本文描述適用於治療癌症之式(I)、(I')、(II)、(III)、(III')、(III")、(IV)及(V)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文揭示一種式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image004
式(I')， 其中： R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； X為N或CR 2； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Z為N或CR 4； R 4為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Y為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； R 12為環烷基或雜環烷基；其中環烷基及雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image006
式(I)， 其中： R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； X為N或CR 2； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基取代； Z為N或CR 4； R 4為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Y為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； 環A為3員至16員單環、雙環或三環，其視情況包含1至5個選自由O、N、S、P或B組成之群的雜原子； 各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； m為0至6； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為X或Y中之至少一者為N；且 其限制條件為當n為0時，則
Figure 02_image008
不為
Figure 02_image010
Figure 02_image012
。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 1為鹵素或環烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 1為環烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，X為N且Y為CR 5。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為N。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 2為氫。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 2為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，X為N且Y為N。  在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，Z為N。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，Z為CR 4。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 4為氫。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，R 6為氫。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，各R 7為氫。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，兩個R 7一起形成環烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為0。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為1。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為2。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為3。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為4。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為5。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為6。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為0至3。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(I)或(I')之化合物之一些實施例中，n為2至4。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為3員至7員單環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之5員至6員雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個選自由O、N或S組成之群之雜原子的5員雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個為N之雜原子的6員雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A不為吡啶基。
如技術方案1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環A為3員至7員環烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之3員至7員雜環烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為6員至12員雙環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至12員雙環雜環烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至12員雙環雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為6員至12員雙環部分飽和環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代；或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代；或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素、-C(=O)NR cR d或C 1-C 6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為-C(=O)NR cR d。在式(I)化合物之一些實施例中，R A不為-C(=O)NR cR d。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為視情況且獨立地經一或多個R Aa取代之雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，m為0至4。在式(I)化合物之一些實施例中，m為0或1。在式(I)化合物之一些實施例中，m為2或3。在式(I)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(I)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I)化合物之一些實施例中，m為1。在式(I)化合物之一些實施例中，m為2。在式(I)化合物之一些實施例中，m為3。在式(I)化合物之一些實施例中，m為4。在式(I)化合物之一些實施例中，m為5。在式(I)化合物之一些實施例中，m為6。
在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image014
為
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
。
在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image022
為
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
。
在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image030
為
Figure 02_image032
或
Figure 02_image034
。在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image030
為
Figure 02_image037
。在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image030
為
Figure 02_image039
。
在式(I')化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I')化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I')化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I')化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素。
在式(I')化合物之一些實施例中，q為0或1。在式(I')化合物之一些實施例中，q為1或2。在式(I')化合物之一些實施例中，q為0。在式(I')化合物之一些實施例中，q為1。在式(I')化合物之一些實施例中，q為2。在式(I')化合物之一些實施例中，q為3。
在式(I')化合物之一些實施例中，R 12為環烷基。在式(I')化合物之一些實施例中，R 12為環烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image041
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A 1獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；各R A獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、NHMe或NHCD 3。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image043
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A 1獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；各R A獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、NHMe或NHCD 3。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image045
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A 1獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；各R A獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、NHMe或NHCD 3；A 2為O、NH、NMe或NCD 3；且A 3為N、CH、CF或CD。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image047
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A 1獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；各R A獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、NHMe或NHCD 3；A 2為O、NH、NMe或NCD 3；且A 3為N、CH、CF或CD。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；W為CH 2、CF 2、CD 2、CHF、CHD；各R 11獨立地為氫、氘或鹵素；且R 12為C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘烷基。
本文亦揭示一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image053
式(II)， 其中： R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； X為N或CR 2； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基取代； Z為N或CR 4； R 4為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； Y為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； W 1不存在，為-C(R 7) 2-、-O-、-S-、-NR W1-、-C(R 7) 2C(R 7) 2-、-C(R 7) 2NR W1-、-NR W1C(R 7) 2-、-C(R 7) 2O-、-OC(R 7) 2-、-C(R 7) 2S-或-SC(R 7) 2-； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； R W1為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環B為3員至16員單環、雙環或三環，其視情況包含1至5個選自由O、N、S、P或B組成之群的雜原子； 各R B獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； p為0至6； W 2不存在，為-C(R 9) 2-、-O-、-S-、-NR W2-、-C(R 9) 2C(R 9) 2-、-C(R 9) 2NR W2-、-NR W2C(R 9) 2-、-C(R 9) 2O-、-OC(R 9) 2-、-C(R 9) 2S-或-SC(R 9) 2-； 各R 9獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 9一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； R W2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為
Figure 02_image055
不為
Figure 02_image057
。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為CR 5。
在式(II)化合物之一些實施例中，X為N且Y為CR 5。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為N。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 2為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，X為N且Y為N。
在式(II)化合物之一些實施例中，Z為N。在式(II)化合物之一些實施例中，Z為CR 4。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 4為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 6為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，W 1為-C(R 7) 2-、-NR W1-、-C(R 7) 2C(R 7) 2-、-C(R 7) 2NR W1-或-NR W1C(R 7) 2-。在式(II)化合物之一些實施例中，W 1為-C(R 7) 2-、-NR W1-或-C(R 7) 2NR W1-。在式(II)化合物之一些實施例中，W 1為-C(R 7) 2-。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R 7為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R 7一起形成環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R W1為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R W1為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，W 2不存在，為-C(R 9) 2-、-NR W2-、-C(R 9) 2C(R 9) 2-、-C(R 9) 2NR W2-或-NR W2C(R 9) 2-。
在式(II)化合物之一些實施例中，W 1不存在或為-NR W2-。在式(II)化合物之一些實施例中，W 2不存在。在式(II)化合物之一些實施例中，W 2為-O-。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 9獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R 9為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，兩個R 9一起形成環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R W2為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R W2為氫。
如技術方案50至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中環B為3員至7員單環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為3員至7員環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之3員至7員雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為哌𠯤基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B不為哌𠯤基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為6員至12員雙環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至12員雙環雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為包含1至3個為N之雜原子的6員至12員雙環雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為6員至16員三環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至16員三環雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為包含1至3個為N之雜原子的6員至16員三環雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基；或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，p為0至4。在式(II)化合物之一些實施例中，p為0或1。在式(II)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，p為1。在式(II)化合物之一些實施例中，p為2。在式(II)化合物之一些實施例中，p為3。在式(II)化合物之一些實施例中，p為4。
在式(II)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image059
為
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
。
在式(II)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image067
為
Figure 02_image069
Figure 02_image071
。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，q為0或1。在式(II)化合物之一些實施例中，q為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，q為1。在式(II)化合物之一些實施例中，q為0。在式(II)化合物之一些實施例中，q為2。在式(II)化合物之一些實施例中，q為3。
本文亦揭示一種式(III")化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image073
式(III")， 其中： R C1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； R C2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R C3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； R 12為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中烷基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代。在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為鹵素、環烷基或雜環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為鹵素或環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為鹵素。在式(III")化合物之一些實施例中，R C1為環烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為氫或C 1-C 6烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為氫。在式(III")化合物之一些實施例中，R C2為C 1-C 6烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為氫或C 1-C 6烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為氫。在式(III")化合物之一些實施例中，R C3為C 1-C 6烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image075
為
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。
在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image081
為
Figure 02_image083
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image085
為
Figure 02_image087
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image089
為
Figure 02_image091
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image093
為
Figure 02_image095
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image097
為
Figure 02_image099
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image101
為
Figure 02_image103
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image105
為
Figure 02_image107
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image109
為
Figure 02_image111
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image113
為
Figure 02_image115
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image117
為
Figure 02_image119
。在式(III")化合物之一些實施例中，
Figure 02_image121
為
Figure 02_image123
。
在式(III")化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，各R 7為氫。在式(III")化合物之一些實施例中，兩個R 7一起形成環烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。在式(III")化合物之一些實施例中，對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
在式(III")化合物之一些實施例中，n為0。在式(III")化合物之一些實施例中，n為1。在式(III")化合物之一些實施例中，n為2。在式(III")化合物之一些實施例中，n為3。在式(III")化合物之一些實施例中，n為4。在式(III")化合物之一些實施例中，n為5。在式(III")化合物之一些實施例中，n為6。在式(III")化合物之一些實施例中，n為0至3。在式(III")化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(III")化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(III")化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(III")化合物之一些實施例中，n為2至4。
在式(III")化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素。
在式(III")化合物之一些實施例中，q為0或1。在式(III")化合物之一些實施例中，q為1或2。在式(III")化合物之一些實施例中，q為0。在式(III")化合物之一些實施例中，q為1。在式(III")化合物之一些實施例中，q為2。在式(III")化合物之一些實施例中，q為3。
在式(III")化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基或環烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基。在式(III")化合物之一些實施例中，R 12為環烷基。
本文亦揭示一種式(III')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image125
式(III')， 其中： 環C為3員至16員單環、雙環或三環，其視情況包含1至5個選自由O、N、S、P或B組成之群的雜原子； 各R C獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； r為0至6； W 3不存在，為-C(R 7) 2-或C 2伸炔基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； A為N或CR 11或CH； R 12為C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為當n為0時，則
Figure 02_image127
不為
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
。
本文亦揭示一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image135
式(III)， 其中： 環C為3員至16員單環、雙環或三環，其視情況包含1至5個選自由O、N、S、P或B組成之群的雜原子； 各R C獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； r為0至6； W 3不存在，為-C(R 7) 2-或C 2伸炔基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為當n為0時，則
Figure 02_image137
不為
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為3員至7員單環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為苯基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之5員至6員雜芳基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之5員雜芳基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個為N之雜原子的6員雜芳基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為3員至7員環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之3員至7員雜環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為6員至12員雙環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至12員雙環雜環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之6員至12員雙環雜芳基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為8員至16員三環，其視情況包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，環C為包含1至3個選自由O、N或S組成之群的雜原子之8員至16員三環雜環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，R C不為C 1-C 6烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，R C不為C 1-C 6鹵烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為0至4。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為1至3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為0或1。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為0至3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為1或2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為1或2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為1。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，r為4。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，
Figure 02_image145
為
Figure 02_image147
Figure 02_image149
。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，
Figure 02_image151
為
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，W 3不存在。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，W 3為C 2伸炔基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，W 3為-C(R 7) 2-。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 7為氫。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，兩個R 7一起形成環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為0。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為1。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為4。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為5。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為6。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為0至3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，n為2至4。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為0或1。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為1或2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為0。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為1。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為2。在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，q為3。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image159
，其中Y為N、CH或CF；A 1為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；B 1為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；且C 1為O或S；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image161
，其中Y為N、CH或CF；A 2為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；B 2為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；且C 2為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；且D 2為O或S；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image163
，其中Y為N、CH或CF；A 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或視情況經鹵素取代之環烷基；B 3為O或S；且C 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或視情況經鹵素取代之環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image165
，其中Y為N、CH或CF；A 4為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；B 4為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基；且C 4為O或S；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image167
，其中Y為N、CH或CF；A 5為O或S；B 5為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且C 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image169
，其中Y為N、CH或CF；A 6為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且B 6為O或S；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image171
，其中Y為N、CH或CF；A 7為O或S；B 7為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；且C 7為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image173
，其中Y為N、CH或CF；A 8為O或S；B 8為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；C 7為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；且D 8為CH 2、CF 2、CHF、CHCH 3、C(CH 3) 2；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image175
，其中Y為N、CH或CF；A 9為O或S；B 9為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或視情況經鹵素取代之環烷基；且C 9為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或視情況經鹵素取代之環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在式(III)或(III')之化合物之一些實施例中，該化合物為下式化合物：
Figure 02_image177
，其中Y為N、CH或CF；A為CH、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；R 12為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基；各R 11獨立地為氫、氘或鹵素；A 10為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
本文揭示一種式(IV)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image179
式(IV)， 其中： R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； X為N或CR 2； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基取代； Z為N或CR 4； R 4為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Y為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7a為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； R 7b為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或R 7a及R 7b一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為CR 5。
在式(IV)化合物之一些實施例中，X為N且Y為CR 5。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為N。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 2為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，X為N且Y為N。
在式(IV)化合物之一些實施例中，Z為N。在式(IV)化合物之一些實施例中，Z為CR 4。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 4為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 6為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7a為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7a為氘或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7a為氘。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7b為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7b為氫、氘或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7a及R 7b一起形成環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 7a及R 7b均為氘。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。在式(IV)化合物之一些實施例中，對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，n為0。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為4。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為5。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為6。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為0至3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為2至4。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，q為0或1。在式(IV)化合物之一些實施例中，q為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，q為0。在式(IV)化合物之一些實施例中，q為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，q為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，q為3。
本文揭示一種式(V)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
Figure 02_image181
式(V)， 其中： R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； X為N或CR 2； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基取代； Z為N或CR 4； R 4為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Y為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為1至6； 各R 11獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 其限制條件為一個R 11與一個R 8一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各A獨立地為N或CR 11； R 12為C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，X為N且Y為CR 5。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 5氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，X為CR 2且Y為N。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 2為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 2為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，X為N且Y為N。  在式(V)化合物之一些實施例中，Z為N。在式(V)化合物之一些實施例中，Z為CR 4。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 4為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 4為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6雜烷基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R 7為氫。在式(V)化合物之一些實施例中，兩個R 7一起形成環烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。在式(V)化合物之一些實施例中，對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 8一起形成環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，n為0。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1。在式(V)化合物之一些實施例中，n為2。在式(V)化合物之一些實施例中，n為3。在式(V)化合物之一些實施例中，n為4。在式(V)化合物之一些實施例中，n為5。在式(V)化合物之一些實施例中，n為6。在式(V)化合物之一些實施例中，n為0至3。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1至3。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1至4。在式(V)化合物之一些實施例中，n為2至4。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個A為CR 11且一個為N。在式(V)化合物之一些實施例中，兩個A均為CR 11。在式(V)化合物之一些實施例中，兩個A均為N。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6氘烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個R 11與一個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個R 11與一個R 8一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個R 11與一個R 8一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個R 11與一個R 8一起形成6員雜環烷基，其視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，一個R 11與一個R 8一起形成5員雜環烷基，其視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，化合物具有下式：
Figure 02_image183
Figure 02_image185
，其中R 1為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；Y為N、CH或CF；各A獨立地為CH、CD、CMe、CCF 3、CCl、CF或N；B 1為O、S、NH、NMe、NCD 3、CH 2、CHF、CD 2或CDH；R為氫、氘或鹵素；且R 12為C 1-C 6烷基或C 1-C 6氘烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R a、R b、R c、R d、在2個R 7結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基、在2個R 8結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基，及在R c及R d結合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R a、R b、R c、R d、在2個R 7結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基、在2個R 8結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基，及在R c及R d結合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個或三個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R a、R b、R c、R d、在2個R 7結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基、在2個R 8結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基，及在R c及R d結合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個或兩個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R a、R b、R c、R d、在2個R 7結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基、在2個R 8結合在一起時形成之環烷基或雜環烷基，及在R c及R d結合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個如本文所定義之取代基取代。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物係選自表1之化合物。 表 1
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在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
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，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
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，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image245
Figure 02_image247
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，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image255
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，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
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，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。 本文所揭示之化合物的其他形式 異構物 / 立體異構物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側(syn)、逆側(anti)、異側(entgegen；E)及同側(zusammen；Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非鏡像異構形式、鏡像異構形式及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物係以其個別立體異構物形式，藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物對，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物來製備。在一些實施例中，較佳為可解離複合物。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由將不引起外消旋化之任何實用手段連同解析劑一起回收光學純鏡像異構物。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，該等同位素分別諸如為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之化合物(例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他手段標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使其呈游離形式之純化化合物與適合之酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括藉由本文所描述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可以藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應而形成的醫藥學上可接受之鹽形式製備，該醫藥學上可接受之無機酸或有機酸包括但不限於諸如以下之無機酸：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似者；及諸如以下之有機酸：乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。在一些實施例中，其他酸(諸如草酸)，儘管其本身醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽用作在獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽中的中間物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級胺、二級胺、三級胺或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似者。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及其類似者。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似者。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含有之任何鹼性含氮基團的四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係用諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物可適宜地在本文所描述之製程期間製備或形成。僅舉例而言，本文所描述之化合物的水合物可適宜地由水性/有機溶劑混合物，使用包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑製備。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構物
在一些情形下，化合物以互變異構物形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內的所有可能的互變異構物。互變異構物為可藉由氫原子遷移而互相轉化之化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與鄰近雙鍵之轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵結排列中，將存在互變異構物之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構物之精確比率視若干因素，包括溫度、溶劑及pH而定。 治療方法
本文揭示治療其中PARP之抑制為有益的疾病之方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物。本文亦揭示治療其中PARP1之抑制為有益的疾病之方法，該方法包含投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，疾病為癌症。在一些實施例中，癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、血液癌、胃腸癌(諸如胃癌及大腸直腸癌)或肺癌。在一些實施例中，癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌或***癌。在一些實施例中，癌症為白血病、結腸癌、神經膠質母細胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤或子宮頸癌。
在一些實施例中，癌症包含BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，包含BRCA1及/或BRCA2突變之癌症為膀胱癌、腦癌及CNS癌症、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、皮膚癌、胃癌、甲狀腺癌或子宮癌。
在一些實施例中，癌症為缺乏Flomologous重組(FIR)依賴性DNA DSB修復活性之癌症。FIR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制來修復DNA中之雙股斷裂(DSB)，以重新形成連續DNA螺旋。FIR依賴性DNA DSB修復路徑之組分包括(但不限於) ATM (NM_000051)、RAD51 (NM_002875)、RAD51 L1 (NM_002877)、RAD51 C (NM_002876)、RAD51 L3 (NM_002878)、DMC1 (NM_007068)、XRCC2 (NM_005431)、XRCC3 (NM_005432)、RAD52 (NM_002879)、RAD54L (NM_003579)、RAD54B (NM_012415)、BRCA1 (NM_007295)、BRCA2 (NM_000059)、RAD50 (NM_005732)、MRE1 1 A (NM_005590)及NBS1 (NM_002485)。其他涉及FIR依賴性DNA DSB修復路徑之蛋白質包括諸如EMSY之調節因子。在一些實施例中，缺乏FIR依賴性DNA DSB修復之癌症包含相對於正常細胞，經由該路徑修復DNA DSB之能力降低或消除的一或多個癌細胞，亦即可在一或多個癌細胞中降低或消除FIR依賴性DNA DSB修復路徑之活性。
在一些實施例中，FIR依賴性DNA DSB修復路徑之一或多種組分的活性在患有缺乏FIR依賴性DNA DSB修復之癌症的個體之一或多個癌細胞中消除。
在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1及/或BRCA2缺陷表現型，亦即在癌細胞中降低或消除BRCA1及/或BRCA2活性。具有此表現型之癌細胞可缺乏BRCA1及/或BRCA2，亦即可在癌細胞中，例如藉助於編碼核酸之突變或多形現象或藉助於編碼調節因子之基因(例如編碼BRCA2調節因子之EMSY基因)的擴增、突變或多形現象降低或消除BRCA1及/或BRCA2之表現及/或活性。BRCA1及BRCA2為已知的腫瘤抑制劑，其野生型對偶基因在異型接合載體之腫瘤中頻繁損失。亦已知編碼BRCA2結合因子之EMSY基因之擴增與乳癌及卵巢癌相關。BRCA1及/或BRCA2之突變之攜帶者亦具有某些癌症，包括乳癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、血液癌、胃腸癌及肺癌之高風險。
為使脫靶效應之風險降至最低，藥物分子需要對特定目標具有選擇性。
避免PARP家族同功異型物之抑制超過PARP1可在使可由抑制非PARP1同功異型物產生之毒性降至最低中至關重要。抑制PARP同功異型物超過PARP1之藥理學可驅動毒性，該等毒性降低對PARP1相對於PARP同功異型物具有較低選擇性之藥劑的治療指數。PARP3 (如PARP1)在DNA損傷中起作用，但亦發現係有絲***紡錘體之完整性及端粒酶完整性中之關鍵參與者(Gauthier, LR., Mortusewicz O.等人Poly(ADP-ribose) polymerase 3 (PARP3), a newcomer in cellular response to DNA damage and mitotic progression. PNAS, 2011年1月26日, 108 (7) 2783-2788)。亦稱為端粒酶1之PARP5A在Wnt傳訊及端粒長度方面起關鍵作用(Kulak, O., Chen, H., Holohan B.等人Disruption of Wnt/β-Catenin Signaling and Telomeric Shortening Are Inextricable Consequences of Tankyrase Inhibition in Human Cells. Mol Cell Biol. 2015年7月; 35(14), 2425-2435)。PARP6為小鼠中之必需微管調節基因，消除催化活性之PARP6中之生殖系突變對人類中之神經元功能具有負面影響(Vermehren-Schmaedick, A., Huang J.Y., Levinson, M.等人Characterization of PARP6 Function in Knockout Mice and Patients with Developmental Delay. Cells, 2021年6月; 10(6), 1289)。PARP7催化抑制對產生自體免疫表現型之一型干擾素產生過度刺激作用(Gozgit, J.M., Vasbinder, M.M., Abo, R.P.等人PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity. 第39卷, 第9期, 2021年9月13日, 第1214-1226頁)。儘管PARP8之確切功能尚未確立，但其基因剔除已展示誘導有絲***及核形態缺陷及細胞活力之降低(Vyas, S., Chesarone-Cataldo, M., Todorova, T.等人, A Systematic Analysis of the PARP Protein Family Identifies New Functions Critical for Cell Physiology. Nat. Commun. 2013, 4 (1), 2240)。PARP10已描述為具有腫瘤抑制因子活性之MYC相互作用蛋白質(Yu, M., Schreek, S., Cerni, C.等人PARP-10, a novel Myc-interacting protein with poly(ADP-ribose) polymerase activity, inhibits transformation. Oncogene, 2005 第24卷, 第1982-1993頁)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP家族之其他成員，包括PARP2、PARP3、PARP6、PARP7、PARP8、PARP10、PARP11、PARP14、PARP15、TNKS1 (PARP5A)及TNKS2 (PARP5B)。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP2。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP3。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP6。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP7。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP8。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP10。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP11。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP14。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於PARP15。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於TNKS1 (PARP5A)。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性高於TNKS2 (PARP5B)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過10000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過9000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過8000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過7000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過6000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過5000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過4000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過3000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過2000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過1000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP2高超過100倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物對PARP1之選擇性比PARP2高至少400倍至600倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1之選擇性比PARP2高至少400倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1之選擇性比PARP2高至少500倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP3高超過100倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP3高超過200倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP3高至少200倍至700倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP3高至少200倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP3高至少650倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP6高超過1000倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP6高至少2000倍至3000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP6高至少2400倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP6高至少3000倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP7高超過500倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP7高至少600倍至900倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP7高至少600倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP7高至少800倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP8高超過3000倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP8高至少5000倍至9000倍在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP8高至少8000倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP8高至少5000倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP10高超過200倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP10高至少300倍至400倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP10高至少350倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP10高至少300倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP11高超過5倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP11高至少5倍至270倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP11高至少6倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP11高至少270倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP14高超過2000倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP14高至少1400倍至2600倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP14高至少1400倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP14高至少2600倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比PARP15高超過1000倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比PARP15高至少1600倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比TNKS1 (PARP5A)高超過100倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS1 (PARP5A)高至少100倍至250倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS1 (PARP5A)高至少100倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS1 (PARP5A)高至少230倍。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物具有比TNKS2 (PARP5B)高超過100倍之PARP1選擇性。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS2 (PARP5B)高至少100倍至150倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS2 (PARP5B)高至少140倍。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物對PARP1的選擇性比TNKS2 (PARP5B)高至少130倍。 給藥
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之至少一種症狀的量投與已罹患疾病或病狀之患者。對此用途有效之量視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病狀或另外處於特定疾病、病症或病狀風險下之患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似者而定。當用於患者時，對此用途有效的量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀或風險因素，且目前處於緩解中之哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以預防疾病或病狀之症狀的復發。
在其中患者之病狀並未改善的某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。
在其中患者之狀況有所改善的某些實施例中，將所投與之藥物的劑量暫時減少或暫時暫停一定時長(亦即「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減少僅例如為10%至100%，包括僅例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀出現改善，則必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持改善之疾病、病症或病狀的程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇性或每日治療以防任何症狀復發。
對應於此量之給定藥劑的量視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下之情況的具體情形來判定：例如所投與之特定藥劑、投與途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物的日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，日劑量及單位劑量視許多變數，包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師的判斷而改變。
此類治療方案之毒性及治療功效係在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序測定，包括(但不限於) LD 10及ED 90之測定。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數，且其表述為LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於哺乳動物，包括人類之治療有效日劑量範圍及/或治療有效單位劑量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文所描述之化合物之日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，視所採用之劑型及所使用之投與途徑而定，日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效量係：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射投與至哺乳動物；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其中(i)一天一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其中(i)連續地或間歇地投與呈單次劑量之化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向個體投與化合物；(v)每24小時向個體投與化合物的其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中暫時暫停化合物之投與或暫時降低所投與之化合物之劑量；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。 投與途徑
適合之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經***、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、***內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物係以局部而非全身方式投與，例如通常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與長效調配物。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中，例如在包覆有器官特異性抗體之脂質體中遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在又其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。 醫藥組合物 / 調配物
根據標準醫藥實踐，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與有需要之個體。在一個實施例中，可向動物投與本發明之化合物。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物以習知方式使用一或多種有助於將活性化合物處理成醫藥學上可用之製劑的醫藥學上可接受之賦形劑進行調配。適當調配物視所選之投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該等文獻的揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑，包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑向個體投與本文所描述之醫藥組合物。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合型立即釋放與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的醫藥組合物係以習知方式，諸如僅例如藉助於習知混合、溶解、成粒、成糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法製造。
用於經口使用之醫藥組合物藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合助劑之後，處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂，或褐藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。在一些實施例中，將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合***膠囊(push-fit capsules)以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合***膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑，及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注液或注射液。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑為溶劑或液體分散液介質，包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似者)、植物油、無毒甘油酯及其任何組合。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。 組合
本文揭示使用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物與額外治療劑組合來治療癌症的方法。
在一些實施例中，額外治療劑為抗癌劑。
在一些實施例中，額外治療劑係與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，依序投與額外治療劑及本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率高於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑係在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，額外治療劑係在投與本文所揭示之化合物之後投與。 實例 實例 1
Figure 02_image263
步驟 1 ： 製備 4-[2- 氰基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯 ：
在室溫下在N 2氛圍下，向4-[2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，2.50 mmol，1.00當量)及Zn(CN) 2(0.44 g，3.76 mmol，1.50當量)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(0.29 g，0.25 mmol，0.10當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。用H 2O (50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。在真空下濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之4-[2-氰基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(460 mg，53.1%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=346.2。  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (q, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.52 (dd, 4H), 3.33 (d, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ： 製備 6- 氰基 -N- 甲基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺， HCl 鹽：
在冰浴下向4-[2-氰基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(260 mg，0.75 mmol，1.00當量)於二㗁烷(2 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL，4M於1,4-二㗁烷中)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到6-氰基-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(180 mg，97.4%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=245.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (brs, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 3.58 (dd, 4H), 3.29 (s, 4H), 2.80 (d, 3H)。 步驟 3 ： 製備 6- 氰基 -5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：在室溫下在N 2氛圍下，向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(50 mg，0.22 mmol，1.00當量)及6-氰基-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(60 mg，0.25 mmol，1.10當量)及KI (7 mg，0.04 mmol，0.20當量)於MeCN (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (145 mg，1.12 mmol，5.00當量)。將所得混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMSO (3 mL)中。藉由製備型HPLC純化粗產物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之6-氰基-5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(12.9 mg，13.11%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=431.9。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.37 (d, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.60-2.56 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 以下實例使用實例1所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.57 (q, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.14 (d, 3H)。 [M+H] +=418.25
97 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.61 (t, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H)。 [M+H] +=444.2
實例 2
Figure 02_image265
步驟 1 ：製備 (3R)-4-[6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將(3R)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.00 g，24.96 mmol，1.00當量，[a] 26D (c = 1.0, CHCl 3): +14.75)、5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(5.66 g，26.21 mmol，1.05當量)、Cs 2CO 3(16.27 g，49.93 mmol，2.00當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (1.04 g，1.25 mmol，0.05當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(100 mL)稀釋，且接著用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之(3R)-4-[6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.00 g，59.71%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=336.1。 步驟 2 ：製備 (3R)-3- 甲基 -4-[6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將(3R)-4-[6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.00 g，5.96 mmol，1.00當量)及甲胺(8 mL，25-30 wt%溶液於水中)於CH 3OH (7 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅反應物。用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之(3R)-3-甲基-4-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.70 g，85.25%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=335.3。 步驟 3 ：製備 N- 甲基 -5-[(2R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺， HCl 鹽：
將(3R)-3-甲基-4-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(500 mg，1.50 mmol，1.00當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(3.7 mL，14.95 mmol，10.00當量，4.0 M)之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之N-甲基-5-[(2R)-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(400 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=234.9。 步驟 4 ：製備 5-[(2R)-4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
將N-甲基-5-[(2R)-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(128 mg，粗物質)、7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.45 mmol，1.00當量)及KI (15 mg，0.09 mmol，0.20當量)以及DIEA (290 mg，2.24 mmol，5.00當量)於MeCN (10 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (2×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到粗產物。藉由製備型HPLC進一步純化粗產物。將純溶離份在減壓下濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之5-[(2R)-4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2-甲基哌𠯤-1-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(90 mg，46.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=421.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.13 (d, 3H)。  以下實例使用實例2所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
27 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.72 (d, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.26 - 1.04 (m, 6H)。 [M+H] +=420.95
30 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24-3.20 (m, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.61-2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=413.25
33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.56 (t, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (t, 4H), 2.14 (d, 3H)。 [M+H] +=393.2
34 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.89 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.62 -7.52 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.31 - 3.13 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.75 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -72.53。 [M+H] +=437. 15.
35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.75 (d, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.39。 [M+H] +=427.15
38 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.47- 8.45(m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (q, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。 [M+H] +=417.25
39 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D 2O交換) δ8.41 (s, 1H), 8.18 (br s), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.35- 2.11 (m, 2H), 1.22 - 1.05 (m, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.36。 [M+H] +=439.1
51 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.81 - 3.41 (m, 6H), 2.75 (d, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -73.47。 [M+H] +=425.2
61 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=408.15
63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.65(s, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.14 (s 3H), 0.70-0.58 (m, 4H)。 [M+H] +=419.10
66 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.65 (q, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (d, 3H), 1.13 (d, 3H)。 [M+H] +=432.2
67 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.64 (s, 2H),3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 1H),1.08 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.73 (m, 2H)。 [M+H] +=422.2
68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-223.51。 [M+H] +=439.15
74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.12 (d, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H)。 [M+H] +=433.30
79 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.75-3.54 (m, 3H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.74-2.71(m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 1.26-1.11 (m, 6H)。 [M+H] +=463.10   
93 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.42 (t, 1H), 1.24 - 1.09 (m, 6H)。 [M+H] +=449.2
100 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.40。 [M+H] +=437.25
105 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.54-0.61 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.46 [M+H] +=451.4
108 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.57-2.51(m, 4H), 2.14 (d, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.46。 [M+H] +=437.20
115 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.78-2.54 (m,4H),2.14-2.13 (m,1H), 0.97-0.96 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)。 [M+H] +=421.2
116 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H) [M+H] +=424.25
117 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.37 (dd, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 -7.35 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 4H)。 [M+H] +=447.30
119 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H)。 [M+H] +=438.15.
134 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.28 (d, 4H), 2.80 (tt, 1H), 2.56 (dd, 6H), 1.19 (t, 3H), 0.66 (td, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -111.70。 [M+H] +=450.15
137 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 2H), 0.85 (d, 2H)。 [M+H] +=433.15
139 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H) 2.93-2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 4H)。 [M+H] +=458.20
145 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.58-2.50 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -106.65。 [M+H] +=449.10
158 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 4H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -72.41。 [M+H] +=463.20
161 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H) 2.96 (t, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.28 (t, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 6H)。 [M+H] +=420.90
實例 3A 及 3B
Figure 02_image267
步驟 1 ：製備 5-[6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -2- 羧酸三級丁酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.5 g，11.57 mmol，1當量)及2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(2.41 g，12.15 mmol，1.05當量)於二㗁烷(25 ml)中之攪拌混合物中添加RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.48 g，0.57 mmol，0.05當量)及Cs 2CO 3(7.54 g，23.14 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×400 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和NaCl(水溶液) (200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之5-[6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.1 g，Y=28.4%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=334.1 步驟 2 ：製備 5-[6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -2- 羧酸三級丁酯：
將5-[6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1 g，3.00 mmol，1當量)及CH 3NH 2(2.33 g，75.03 mmol，25.01當量，40%於H 2O中)於MeOH (15 ml)中之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。用水(40 mL)稀釋所得混合物。用飽和NH 4Cl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色粗油狀之5-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.2 g，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=333.1 步驟 3 ：製備 5-{2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(1.2 g，3.61 mmol，1當量)於MeOH (10 ml)中之攪拌混合物中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(6 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用***(40 mL)研磨來純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色粗油狀之5-{2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(1 g，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=232.9 步驟 4 ：製備 5-{5-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-{2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(547.67 mg，2.35 mmol，1.5當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(350 mg，1.57 mmol，1.00當量)於乙腈(5 ml)中之攪拌混合物中添加KI (52.19 mg，0.31 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之5-{5-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(180 mg，Y=21.3%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=419.0 步驟 5 ：製備 rel-5-[(1R,6S)-5-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 3A) 及 rel-5-[(1R,6S)-5-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2,5- 二氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -2- 基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 3B) ：
藉由製備型_對掌性_HPLC純化rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，得到rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(實例3A，54.8 mg，Y=30.4%，ee=99.28%)及rel-5-[(1R,6S)-5-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(實例3B，39.0 mg，Y=21.6%，ee =98.42%)。注意：實例3A及3B之立體化學分配係任意的。 實例 3A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=419.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.89 (q, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 5H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.44 - 0.34 (m, 1H)。 實例 3B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=419.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 1H), 0.44 - 0.34 (m, 1H)。  表3中之以下實例使用實例3A及3B所示之類似程序製得。 表3：
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
28 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t 3H), 0.84 - 0.69 (m, 1H), 0.49 - 0.28 (m, 1H)。 [M+H] +=419.2
69 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.25 (q, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 5H), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.79 (q, 1H), 0.41 (q, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.44。 [M+H] +=437.20.
88 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.79 - 4.57 (m, 4H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.78 (q, 1H), 0.38 (q, 1H)。 [M+H] +=461.2
90 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.78 (q, 1H), 0.39 (q, 1H)。 [M+H] +=422.1
96 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (q, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.88 (q, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.78 (q, 1H), 0.39 (q, 1H)。 [M+H] +=422.3
99 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.29 (td, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 5H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 0.84 (q, 1H), 0.46 (q, 1H)。 [M+H] +=405.35
107 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.51 (dd, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.16-2.11(m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 3H), 0.38 (q, 1H)。 [M+H]+=434.25
109 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 0.77 (q, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 4H), 0.38 (q, 1H)。 [M+H] +=431.10
110 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 5H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.14 (tt, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 3H), 0.38 (q, 1H)。 [M+H] +=431.25
111 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.91 - 2.64 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.83 - 0.55 (m, 5H), 0.37 (q, 1H)。 [M+H] +=445.15
112 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.86 - 0.57 (m, 7H), 0.36 (q, 1H)。 [M+H] +=457.25
113 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (q, 1H), 8.06 - 8.05(m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.63 (m,5H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.74 (m, 3H), 0.40 (q, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -120.45。 [M+H] +=449.20
實例 4
Figure 02_image269
步驟 1 ：製備 (3R)-4-[2- 溴 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在0℃下在氮氣氛圍下，向(3R)-3-甲基-4-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.20 g，6.58 mmol，1.00當量)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (1.29 g，7.24 mmol，1.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。所需產物可由LCMS偵測。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 (水溶液) (30 mL)來淬滅反應物。將所得混合物倒入水(100 mL)中，用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到呈淡黃色油狀之(3R)-4-[2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.77 g，65%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 413.0/415.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 4H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (d, 3H)。 步驟 2 ：製備 (3R)-4-[2- 氰基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 甲基哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將(3R)-4-[2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(500 mg，1.21 mmol，1.00當量)、Zn(CN)2 (156 mg，1.33 mmol，1.10當量)及Pd(PPh3)4 (140 mg，0.12 mmol，0.10當量)於DMF (8 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌過夜。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物倒入水(100 mL)中，用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之(3R)-4-[2-氰基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(428 mg，98%)。LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H] -= 358.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d,1H), 8.12 (d,1H), 7.81 (d,1H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.21 (d,2H), 2.80 (d,3H),2.52-2.51(m,1H), 1.43 (s, 9H), 1.02 (d,3H)。 步驟 3 ：製備 6- 氰基 -N- 甲基 -5-[(2R)-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺， HCl 鹽：
將(3R)-4-[2-氰基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-甲基哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(135 mg，0.38 mmol，1.00當量)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5 mL，4M)於DCM (5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。所需產物可由LCMS偵測。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈淡黃色固體狀之6-氰基-N-甲基-5-[(2R)-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(310 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 260.2 步驟 4 ：製備 6- 氰基 -5-[(2R)-4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下，向6-氰基-N-甲基-5-[(2R)-2-甲基哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(250 mg，粗物質)及DIEA (498 mg，3.86 mmol，5.00當量)於MeCN (8 mL)中之攪拌混合物中添加7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(172 mg，0.77 mmol，1.00當量)及KI (26 mg，0.15 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。所需產物可由LCMS偵測。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，得到呈淡黃色固體狀之6-氰基-5-[(2R)-4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-2-甲基哌𠯤-1-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(135.4 mg，39%，ee=97.6%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 446.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H),3.28-3.20(m, 1H) 2.79 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 2.42 (t, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.13 (d, 3H)。 實例 5
Figure 02_image271
步驟 1 ：製備 4-(5- 氟 -6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(1.00 g，4.27 mmol，1.00當量)、哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.84 g，4.48 mmol，1.05當量)、RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.36 g，0.43 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(2.78 g，8.55 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(16 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在110℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-[5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，68.96%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=339.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 8H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-(5- 氟 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在室溫下，向4-[5-氟-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸乙酯(1.20 g，3.86 mmol，1.00當量)於甲醇(8 mL)中之攪拌溶液中添加CH 3NH 2(8 mL，25%至30%於水中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水溶液，100 mL)淬滅反應物。用CH 2Cl 2(3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗產物(1.22 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=338.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (q, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 8H), 2.75 (d, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 3- 氟 -N- 甲基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺 ：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-氟-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(1.22 g，5.12 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL，4M)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用己烷:***=1:1 (10 mL×3)研磨來純化，得到呈白色固體狀之粗產物(1.22 g，HCl鹽)。粗產物直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=238.9。 步驟 4 ：製備 5-(4-((7- 乙基 -6- 側 氧基 -5,6- 二氫 - 1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-3- 氟 -N- 甲基吡啶甲醯胺 ：
在室溫下，向3-氟-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(80 mg，假定100%產率，0.34 mmol，1.50當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(50 mg，0.22 mmol，1.00當量)於ACN (5 mL)中之攪拌溶液中添加KI (7 mg，0.04 mmol，0.20當量)及DIEA (145 mg，1.12 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型_HPLC純化殘餘物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-㖠啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)-3-氟-N-甲基吡啶甲醯胺(34 mg，34.24%，經三個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=424.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 6H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.40。 實例 6
Figure 02_image273
步驟 1 ：製備 4-(2- 溴 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.00 g，6.24 mmol，1.00當量)於DMF (10 ml)中之攪拌溶液中逐份添加NBS (1.22 g，6.87 mmol，1.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之4-(2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.40 g，96.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=399.1/401.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (q, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 4H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-(2- 環丙基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將4-[2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.20 g，3.00 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.22 g，0.30 mmol，0.10當量)、Cs 2CO 3(1.96 g，6.01 mmol，2.00當量)及環丙基硼酸(cyclopropylboronic acid) (0.26 g，3.00 mmol，1.00當量)於甲苯/H 2O (10 mL/1 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(2-環丙基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(900 mg，83.08%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=361.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (q, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.80 (d, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.88 (m, 2H)。 步驟 3 ：製備 6- 環丙基 -N- 甲基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺 ， HCl 鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-[2-環丙基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(900 mg，2.50 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(3 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10.00 mL，4 M)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由用己烷:***=1:1 (10 mL×3)研磨來純化，得到呈白色固體狀之6-環丙基-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶甲醯胺，HCl鹽(900 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=261.2。 步驟 4 ：製備 6- 環丙基 -5-(4-((7- 乙基 -6- 側氧基 -5,6- 二氫 -1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-N- 甲基吡啶甲醯胺 ：
在室溫下，向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.45 mmol，1.00當量)及6-環丙基-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(200 mg，0.67 mmol，1.50當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌混合物中添加KI (15 mg，0.09 mmol，0.20當量)及DIEA (290 mg，2.25 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之6-環丙基-5-(4-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-㖠啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)-N-甲基吡啶甲醯胺(31 mg，15.51%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=447.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 5H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。 實例 7
Figure 02_image275
步驟 1 ：製備 4-[3- 氟 -4-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在室溫下，向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.00 g，4.29 mmol，1.00當量)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.84 g，4.51 mmol，1.05當量)於二㗁烷(100 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(2.80 g，8.58 mmol，2.00當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.18 g，0.22 mmol，0.05當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌6 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用EtOAc (3×100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-[3-氟-4-(甲氧羰基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.30 g，89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=339.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (t, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 8H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-[3- 氟 -4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
向4-[3-氟-4-(甲氧羰基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.3 g，3.84 mmol，1.00當量)於MeOH (5 mL)中之混合物中逐滴添加甲胺(3.5 mL，25-30 wt%於水中)。將混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向組合急驟層析(combi-flash chromatography)純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之4-[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，77%)。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=338.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.85 - 6.68 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.27 (dd, 4H), 2.76 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 2- 氟 -N- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ， HCl 鹽：
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(500 mg，1.48 mmol，1.00當量)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 mL，4M)。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷:***=1:1 (4 mL)研磨來純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之2-氟-N-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺，HCl鹽(500 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=237.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.75 (d, 3H)。 步驟 4 ：製備 4-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-2- 氟 -N- 甲基苯甲醯胺 ：
向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮，HCl鹽(100 mg，0.45 mmol，1.00當量)及2-氟-N-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(123 mg，0.45 mmol，1.00當量)於MeCN (5 mL)中之攪拌混合物中添加KI (15 mg，0.09 mmol，0.20當量)及DIEA (290 mg，2.24 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，且將純溶離份濃縮並且凍乾，得到呈灰白色固體狀之4-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(14 mg，7%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=423.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 6.86 - 6.66 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.30 (d, 4H), 3.28 (d, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.18 (t, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -111.58。 實例 8
Figure 02_image277
步驟 1 ：製備 3',6'- 二氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-1',6(2'H)- 二羧酸 1'-( 三級丁酯 )6- 甲酯 ：
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(859 mg，2.78 mmol，1.20當量)、5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(500 mg，2.31 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(640 mg，4.63 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(339 mg，0.46 mmol，0.2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至RT。用H 2O (50 mL)稀釋所得混合物。用EA (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸1'-(三級丁酯)6-甲酯(260 mg，29.41%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=319.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, 1H), 8.02 (t, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 6-( 甲基胺甲醯基 )-3',6'- 二氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 羧酸三級丁酯：
在室溫下，向3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1',6(2'H)-二羧酸1'-(三級丁酯)6-甲酯(210 mg，0.66 mmol，1.00當量)於甲醇(3 mL)中之攪拌溶液中添加CH 3NH 2(3 mL，25-30 wt%於水中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液) (50 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，得到呈紫色固體狀之6-(甲基胺甲醯基)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯(190 mg，90.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=318.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.82 (d, 4H), 2.54 (d, 1H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 N- 甲基 -1',2',3',6'- 四氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-6- 甲醯胺 ， TFA 鹽：
在室溫下在空氣氛圍下，向6-(甲基胺甲醯基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4'-聯吡啶]-1'-羧酸三級丁酯(170 mg，0.54 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=218.1 步驟 4 ：製備 1'-((7- 乙基 -6- 側氧基 -5,6- 二氫 -1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -1',2',3',6'- 四氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-6- 甲醯胺：
在室溫下，向N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(101 mg，0.50 mmol，1.00當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-㖠啶-2(1H)-酮(111 mg，0.50 mmol，1.00當量)於MeCN (5 mL)中之攪拌混合物中添加KI (17 mg，0.10 mmol，0.20當量)及DIEA (323 mg，2.50 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈淡黃色固體狀之1'-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-㖠啶-3-基)甲基)-N-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-甲醯胺(39.6 mg，18.49%，經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=404.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.70 (t, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 1.19 (t, 3H)。  以下實例使用實例8所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
64 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.72 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.70 (d, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (dt, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H)。 M+H] +=416.25
實例 9
Figure 02_image279
步驟 1 ：製備 7-( 氯甲基 )-3- 乙基 -1H- 喹啉 -2- 酮 ：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-乙基-7-(羥甲基)-1H-喹啉-2-酮(1.00 g，4.92 mmol，1.00當量)及DMF (18 mg，0.25 mmol，0.05當量)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加SOCl 2(1.76 g，14.76 mmol，3.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體狀之7-(氯甲基)-3-乙基-1H-喹啉-2-酮(1.00 g，91.68%)。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=222.1 步驟 2 ：製備 6-{4-[(3- 乙基 -2- 側氧基 -1H- 喹啉 -7- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲腈 ：
在室溫下，向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-喹啉-2-酮(100 mg，0.45 mmol，1.20當量)、6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲腈(71 mg，0.38 mmol，1.00當量)及KI (12 mg，0.08 mmol，0.20當量)於MeCN (5 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (243 mg，1.88 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，得到呈灰白色固體狀之6-{4-[(3-乙基-2-側氧基-1H-喹啉-7-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-3-甲腈(35.2 mg，25.07%)。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=374.2。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 6H), 1.16 (t, 3H)。 實例 10
Figure 02_image281
步驟 1 ：製備 N-(3- 溴苯基 )-2- 側氧基環戊烷 -1- 甲醯胺：
將4-(環戊-1-烯-1-基)𠰌啉(3.60 g，23.49 mmol，1.00當量)及1-溴-3-異氰酸基苯(5.58 g，28.19 mmol，1.20當量)於CHCl3 (100 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-2-側氧基環戊烷-1-甲醯胺(3.9 g，58.8%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=281.9/283.9。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H)。 步驟 2 ：製備 7- 溴 -1H,2H,3H,5H- 環戊并 [c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下向H 2SO 4(10 mL)之攪拌溶液中緩慢添加N-(3-溴苯基)-2-側氧基環戊烷-1-甲醯胺(3.3 g，11.69 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用Na2CO3水溶液(200 mL)鹼化混合物。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之7-溴-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-4-酮(2.10 g，67.9%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=264.0/266.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H)。 步驟 3 ：製備 4- 側氧基 -1H,2H,3H,5H- 環戊并 [c] 喹啉 -7- 羧酸乙酯：
在壓力槽中向7-溴-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-4-酮(1.50 g，5.67 mmol，1.00當量)及Et 3N (1.15 g，11.35 mmol，2.00當量)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(797 mg，1.13 mmol，0.20當量)。混合物用氮氣吹掃3 min且接著在120℃下用一氧化碳加壓至40 atm過夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，得到呈淡黃色固體狀之4-側氧基-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-7-羧酸乙酯(750 mg，51.33%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=258.2 步驟 4 ：製備 7-( 羥甲基 )-1H,2H,3H,5H- 環戊并 [c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-側氧基-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-7-羧酸乙酯(650 mg，2.52 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中在0℃下經3 min逐滴添加LiAlH 4(2.02 mL，5.05 mmol，2.00當量，2.5 M於THF中)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加H 2O (0.3 mL)來淬滅反應物。接著添加NaOH (15 wt%，1.4 mL)，在室溫下攪拌10 min。向反應物中添加H 2O (0.3 mL)且再攪拌10 min。過濾所得混合物，濾餅用THF (3×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之7-(羥甲基)-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-4-酮(300 mg，55.1%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=216.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 5.34 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H)。 步驟 5 ：製備 7-( 氯甲基 )-1H,2H,3H,5H- 環戊并 [c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下，向7-(羥甲基)-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-4-酮(350 mg，1.62 mmol，1.00當量)及DMF (12 mg，0.16 mmol，0.10當量)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl 2(967 mg，8.13 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用DCM (3×30 mL)洗滌所得混合物。在真空下濃縮所得混合物，得到呈橙色固體狀之7-(氯甲基)-3-乙基-4-氟-1H-喹啉-2-酮(390 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=234.0 步驟 6 ：製備 N- 甲基 -5-[4-({4- 側氧基 -1H,2H,3H,5H- 環戊并 [c] 喹啉 -7- 基 } 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-(氯甲基)-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-4-酮(150 mg，0.64 mmol，1.00當量)及N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(148 mg，0.67 mmol，1.05當量)於MeCN (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (415 mg，3.21 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，得到呈淺棕色固體之N-甲基-5-[4-({4-側氧基-1H,2H,3H,5H-環戊并[c]喹啉-7-基}甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺(34.1 mg, 12.1%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=418.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H) 3.08 (t, 2H), 2.78-2.74 (m, 5H), 2.55-2.54 (d, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H)。 實例 11
Figure 02_image283
步驟 1 ：製備 3-( 呋喃 -3- 醯胺基 )-4- 碘苯甲酸甲酯 ：
將3-胺基-4-碘苯甲酸甲酯(10.00 g，36.09 mmol，1.00當量)、3-糠酸(8.09 g，72.18 mmol，2.00當量)、T 3P (114.84 g，180.46 mmol，5.00當量，50 wt%於EA中)及DIEA (23.32 g，180.46 mmol，5.00當量)於DCM (100 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在60℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(150 mL)稀釋，且用EtOAc (3×150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-(呋喃-3-醯胺基)-4-碘苯甲酸甲酯(6.80 g，50.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=372.0。 步驟 2 ：製備 3-[N-( 三級丁氧基羰基 ) 呋喃 -3- 醯胺基 ]-4- 碘苯甲酸甲酯 ：
將3-(呋喃-3-醯胺基)-4-碘苯甲酸甲酯(6.00 g，16.167 mmol，1.00當量)、(Boc)2O (7.06 g，32.34 mmol，2.00當量)及DMAP (1.98 g，16.17 mmol，1.00當量)於DCE (100 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (250 mL)稀釋，且用水(2×200 mL)洗滌。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-[N-(三級丁氧基羰基)呋喃-3-醯胺基]-4-碘苯甲酸甲酯(5.00 g，65.63%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 4- 側氧基 -5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -7- 羧酸 甲 酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-[N-(三級丁氧基羰基)呋喃-3-醯胺基]-4-碘苯甲酸甲酯(400 mg，0.85 mmol，1.00當量)及PCy 3(48 mg，0.17 mmol，0.20當量)於DMF (12 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(38 mg，0.17 mmol，0.20當量)及K 2CO 3(235 mg，1.70 mmol，2.00當量)。在100℃下用微波輻射照射最終反應混合物2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (50 mL)稀釋所得混合物。用水(2×25 mL)洗滌所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-側氧基-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-羧酸甲酯(120 mg，58.13%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=244.0。 步驟 4 ：製備 7-( 羥甲基 )-5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-側氧基-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-羧酸甲酯(300 mg，1.23 mmol，1.00當量)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加LiAlH 4(0.99 mL，2.47 mmol，2.00當量，2.5 M於THF中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加1M HCl水溶液(1.2 mL)來淬滅反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之7-(羥甲基)-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(220 mg，82.88%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=216.1。 步驟 5 ：製備 7-( 氯甲基 )-5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-(羥甲基)-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(300 mg，1.39 mmol，1.00當量)及DMF (10 mg，0.14 mmol，0.10當量)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加SOCl 2(995 mg，8.36 mmol，6.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-(氯甲基)-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(240 mg，73.69%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=234.0。 步驟 6 ：製備 N- 甲基 -5-[4-({4- 側氧基 -5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 } 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺：
將7-(氯甲基)-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(100 mg，0.43 mmol，1.00當量)、N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶甲醯胺，HCl鹽(110 mg，0.43 mmol，1.00當量)、KI (14 mg，0.09 mmol，0.20當量)及DIEA (276 mg，2.14 mmol，5.00當量)於MeCN (10 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-5-[4-({4-側氧基-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-基}甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺(95 mg，51.63%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=418.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (m, 4H)。 實例 12
Figure 02_image285
步驟 1 ：製備 5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 羧酸：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯(120 mg，0.29 mmol，1.00當量)於EtOH/THF (1:1，5 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH水溶液(3.0 mL，1N)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。接著添加1(N) HCl水溶液(3.0 mL)。在減壓下濃縮反應物，得到呈白色固體狀之5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸(150 mg) (不經進一步純化即使用)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=394.2。 步驟 2 ：製備 N- 環丙基 -5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸(120 mg，0.30 mmol，1.00當量)及DIEA (158 mg，1.22 mmol，4.00當量)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (174 mg，0.46 mmol，1.50當量)。向上述混合物中添加胺基環丙烷(35 mg，0.61 mmol，2.00當量)且在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向組合急驟層析純化殘餘物，將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之N-環丙基-5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(23.1 mg，17%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=433.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 6H), 2.85 (s, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 4H)。 實例 13
Figure 02_image287
步驟 1 ：製備 5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 羧酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-羧酸甲酯(280 mg，1.26 mmol，1.00當量)及DIEA (818 mg，6.32 mmol，5.00當量)於MeCN (6 mL)中之攪拌混合物中添加7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(282 mg，1.26 mmol，1.00當量)及KI (42 mg，0.25 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯(300 mg，58%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =408.1。 步驟 2 ：製備 5-(4-((7- 乙基 -6- 側氧基 -5,6- 二氫 -1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶甲酸 ：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸甲酯(200 mg，0.49 mmol，1.00當量)於EtOH/THF (5 mL/5 mL)中之攪拌溶液中添加5.0 mL 1(N) NaOH水溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌2小時。用1 mol/l鹽酸中和反應溶液，且接著在減壓下蒸餾出有機溶劑。在濾出所獲得之殘餘物之後，將其用水洗滌且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，73%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=394.2。 步驟 3 ：製備 N-(2,2- 二氟乙基 )-5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-羧酸(220 mg，0.56 mmol，1.00當量)及DIEA (361 mg，2.80 mmol，5.00當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI (536 mg，2.80 mmol，5.00當量)及HOBT (227 mg，1.68 mmol，3.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，94%純度)。藉由逆向組合急驟層析純化粗物質，且將純溶離份濃縮並且凍乾，得到呈白色固體狀之N-(2,2-二氟乙基)-5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(46 mg，18%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=457.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.25 - 5.97 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 3.37 (s, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。  以下實例使用實例13所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
40 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 3.45 (dd, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 7H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 3H) [M+H] +=477.35
41 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.78-3.54 (m, 5H), 3.45 (dd, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 6H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 3H)。 [M+H] +=477.3
42 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.45-8.25 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H),7.62 (s,1H), 7.40 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=451.0
43 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 6H), 1.26 - 1.13 (m, 9H) [M+H] +=434.9
44 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.84 (d,1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 6H), 2.61 - 2.52 (m, 6H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=477.20
45 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.02 (p, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.35-3.33 (m, 4H) 2.64 - 2.53 (m, 6H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 6H)。 [M+H] +=477.3
46 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.56 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=449.15
47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 6H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=463.20
48 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 4H),2.58-2.54 (m, 6H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=463.30
49 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 6H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=477.20
50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.64 (m, 6H), 1.26 (t, 3H)。 [M+H] +=445.90
52 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.36 - 3.34 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.09 (s, 6H)。 [M+H] +=465.2
53 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.40 -3.32 (m, 6H), 2.61 - 2.52 (m, 6H),1.87-1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=477.3
54 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.40 -3.32 (m, 6H), 2.61 - 2.52 (m, 6H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 3H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=477.3
55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 6H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=477.35
56 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.07 - 4.21 (m, 1H),3.45 (s, 2H), 3.70-3.62(m, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.57-2.55 (m, 6H), 1.28 - 1.06 (m, 6H)。 [M+H] +=465.2
57 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.40-3.16 (m, 1H) 3.34 - 3.27 (m, 4H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.05 (d, 3H)。 [M+H] +=451.2
58 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 3.66 (s, 2H),3.40 - 3.36 (m, 4H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 10H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=472.15
59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 6H)。 [M+H] +=451.2
60 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 3H), 3.35 -3.29 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.06 (d, 3H)。 [M+H] +=465.2
80 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.76 - 4.71 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.14 (d, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -111.19。 [M+H] +=452.05
81 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.15(d, 1H), 8.45(d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H),4.79-4.46 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.51-3.42(m, 4H), 2.62 - 2.57 (m, 4H), 2.21- 2.08 (m, 1H), 0.91- 0.90(m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H)。 [M+H] +=461.30
實例 14
Figure 02_image289
步驟 1 ：製備 4-[2- 甲醯基 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-[2-溴-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.73 g，4.33 mmol，1.00當量)及TMEDA (604 mg，5.20 mmol，1.20當量)於甲苯(60 ml)中之攪拌溶液中添加雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(311 mg，0.87 mmol，0.20當量)及Pd(OAc) 2(97 mg，0.43 mmol，0.10當量)。將所得混合物在CO/H 2氛圍(1:1，30atm)下在100℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-[2-甲醯基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.50 g，粗物質)。LC-MS: (ES-H, m/z): [M-H] -= 346.8。 步驟 2 ：製備 4-[2-( 二氟甲基 )-6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-[2-甲醯基-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.50 g，4.29 mmol，1.00當量)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液中添加BAST (1.20 mL，6.44 mmol，1.50當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用冰水(40 mL)淬滅反應物。用CH 2Cl 2(3×40 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之4-[2-(二氟甲基)-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(580 mg，36.05%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 371.1。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.29 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21-6.80 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.06 (d, 3H), 3.03-2.98 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ-116.99。 步驟 3 ：製備 6-( 二氟甲基 )-N- 甲基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺， HCl 鹽：
在室溫下在氮氣氛圍下，向4-[2-(二氟甲基)-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(570 mg，1.54 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(4 mL，4M)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈紅色固體狀之6-(二氟甲基)-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(610 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 270.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.50-8.40 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52-7.06 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.84 (d, 3H)。 步驟 4 ：製備 6-( 二氟甲基 )-5-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-(二氟甲基)-N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(250 mg，0.82 mmol，1.40當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(130 mg，0.58 mmol，1.00當量)於MeCN (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (377 mg，2.92 mmol，5.00當量)及KI (2 mg，0.01 mmol，0.02當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(366 mg)藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之6-(二氟甲基)-5-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(76.0 mg，29.92%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 457.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-6.99 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.83 (d, 3H), 2.66-2.53 (m, 6H), 1.22-1.15 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-115.95。 實例 15
Figure 02_image291
步驟 1 ：製備 2- 溴 -2- 環丙基乙酸乙酯：
在-78℃下在氮氣氛圍下，向2-環丙基乙酸乙酯(10.00 g，78.02 mmol，1.00當量)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LDA (42.9 mL，85.82 mmol，1.10當量，2.0 M於THF中)。將反應物攪拌1小時，接著逐滴添加TMSCl (8.48 g，78.02 mmol，1.00當量)且在反應物升溫至室溫時將其攪拌3小時。將反應物冷卻至-78℃且逐滴添加含NBS (15.28 g，85.82 mmol，1.10當量)之50 mL THF。接著將反應物攪拌2小時且使其升溫至室溫。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水溶液) (50 mL)來淬滅反應物。用Et 2O (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆向組合急驟層析純化，得到呈黃色液體狀之2-溴-2-環丙基乙酸乙酯(5.00 g，30.95%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.25 (q, 2H), 3.58 (d, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 1H)。 步驟 2 ：製備 2- 環丙基 -2-( 二乙氧基磷醯基 ) 乙酸乙酯：
將2-溴-2-環丙基乙酸乙酯(5.00 g，24.14 mmol，1.00當量)及亞磷酸三乙酯(5.22 g，31.39 mmol，1.30當量)之溶液在氮氣氛圍下在130℃下攪拌24小時。殘餘物藉由逆向組合急驟層析純化，得到呈黃色液體狀之2-環丙基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(2.40 g，37.61%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.26 - 4.07 (m, 6H), 2.19 (dd, 1H), 1.30 (dt, 10H), 0.71 (dddd, 1H), 0.60 (ddddd, 1H), 0.47 - 0.37 (m, 1H), 0.24 (ddtd, 1H)。 步驟 3 ：製備 6-[(1Z)-2- 環丙基 -3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5- 硝基 吡啶 -3- 羧酸甲酯：
在0℃下在氮氣氛圍下，向NaH (0.29 g，7.14 mmol，1.50當量，60 wt%)於THF (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加2-環丙基-2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.89 g，7.14 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10 min且接著在氮氣氛圍下升溫至40℃攪拌10 min。將所得混合物冷卻至-78℃，隨後逐滴添加含6-甲醯基-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(1.00 g，4.76 mmol，1.00當量)之THF (20 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在-78℃下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水溶液) (5 mL)來淬滅反應物。向所得混合物中添加20 mL水且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕色油狀之6-[(1Z)-2-環丙基-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(700 mg，45.93%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=320.8。 步驟 4 ：製備 7- 環丙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 羧酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-[(1Z)-2-環丙基-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(600 mg，1.87 mmol，1.00當量)及Fe (1.04 g，18.73 mmol，10.00當量)於EtOH (10 mL)中之攪拌混合物中添加CaCl 2(1.24 g，11.24 mmol，6.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (2×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。向所得混合物中添加50 mL水且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之7-環丙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(200 mg，41.34%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=259.0。 步驟 5 ：製備 3- 環丙基 -7-( 羥甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-環丙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(160 mg，0.62 mmol，1.00當量)之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH 4(0.50 mL，1.23 mmol，2.00當量，2.5 M於THF中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加1M HCl水溶液(1 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之3-環丙基-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，74.65%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=217.2。 步驟 6 ：製備 7-( 氯甲基 )-3- 環丙基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-環丙基-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(80 mg，0.37 mmol，1.00當量)及DMF (3 mg，0.04 mmol，0.10當量)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加SOCl 2(264 mg，2.22 mmol，6.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之7-(氯甲基)-3-環丙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=235.0。 步驟 7 ：製備 5-{4-[(7- 環丙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
將7-(氯甲基)-3-環丙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(80 mg，0.34 mmol，1.00當量)、N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(75 mg，0.34 mmol，1.00當量)、KI (11 mg，0.07 mmol，0.20當量)及DIEA (220 mg，1.71 mmol，5.00當量)於MeCN (10 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之5-{4-[(7-環丙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(85 mg，58.57%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=419.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (d, 4H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 0.97 (dt, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H)。 實例 16
Figure 02_image293
步驟 1 ：製備 6-( 甲基胺甲醯基 )-3',6'- 二氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 羧酸三級丁酯：
在室溫下，向5-溴-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(300 mg，1.40 mmol，1.00當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(518 mg，1.67 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷/H 2O (4/1，5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(102 mg，0.14 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(386 mg，2.79 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之6-(甲基胺甲醯基)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯(330 mg，74.53%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=318.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.53 (d, 2H), 1.43(s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-(6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向6-(甲基胺甲醯基)-3',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸三級丁酯(330 mg，1.04 mmol，1.00當量)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (33 mg，10 wt%)。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用MeOH (5×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(320 mg，96.36%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=320.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.81 (d, 6H), 1.78 (d, 2H), 1.55 (qd, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 N- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺 ， TFA 鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(310 mg，0.97 mmol，1.00當量)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物N-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶甲醯胺，TFA鹽(510 mg，粗物質)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=220.2。 步驟 4 ：製備 5-(1-((7- 乙基 -6- 側氧基 -5,6- 二氫 -1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-N- 甲基吡啶甲醯胺 ：
在室溫下在氮氣氛圍下，向N-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺，TFA鹽(294 mg，假定50%產率，1.35 mmol，2.00當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(150 mg，0.67 mmol，1.00當量)於MeCN (3 mL)中之攪拌混合物中添加KI (112 mg，0.67 mmol，1.00當量)及DIEA (435 mg，3.37 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之5-{1-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(24.6 mg，9.01%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=406.2。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.81 (d, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。 實例 17
Figure 02_image295
步驟 1 ：製備 4-[2- 氰基 -4-( 甲氧羰基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在氮氣氛圍下，向4-溴-3-氰基苯甲酸甲酯(1.00 g，4.17 mmol，1.00當量)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(770 mg，4.17 mmol，1.00當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(2.70 g，8.33 mmol，2.00當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (350 mg，0.42 mmol，0.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(5×100 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈深色油狀之4-[2-氰基-4-(甲氧羰基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，69.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu] += 289.8。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.24 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 -3.59 (m, 4H), 3.36 -3.28 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-[2- 氰基 -4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將4-[2-氰基-4-(甲氧羰基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，2.90 mmol，1.00當量)及甲胺(5 mL，25 wt%至30 wt%於水中)於甲醇(5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在50℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之4-[2-氰基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(900 mg, 90.26%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-tBu]+ =288.9。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.01 (d, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.28 (t, 4H), 3.02 (d, 3H), 1.50 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 3- 氰基 -N- 甲基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲醯胺 ， HCl 鹽：
在0℃下，向4-[2-氰基-4-(甲基胺甲醯基)苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(900 mg，2.61 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(7 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用正己烷及***(1:1) (12 ml×3)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且用***(3×5 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之3-氰基-N-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺，HCl鹽(580 mg)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=244.9。 步驟 4 ：製備 3- 氰基 -4-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基苯甲醯胺 ：
在氮氣氛圍下，向3-氰基-N-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯甲醯胺，HCl鹽(150 mg，粗物質)及7-(氯甲基)-3-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(128 mg，0.61 mmol，1.00當量)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (238 mg，1.84 mmol，3.00當量)及KI (20 mg，0.12 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。藉由用MeOH (3 mL)研磨來純化殘餘物。將所得混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌1 h。所沈澱固體藉由過濾收集且用MeOH (2×1 mL)洗滌。在真空下濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之3-氰基-4-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基苯甲醯胺(125.5 mg，46.53%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M-H]+ =431.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 實例 18
Figure 02_image297
步驟 1 ：製備 4- 側氧基 -2H,3H,5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -7- 羧酸甲酯：
在氮氣氛圍下，向4-側氧基-5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-羧酸甲酯(480 mg，1.97 mmol，1.00當量)於MeOH/DCM (80 mL/20 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10 wt%)。使混合物在氫氣氛圍下在室溫下氫化2天。藉由LCMS監測反應。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由逆向組合急驟層析純化，得到呈白色固體狀之4-側氧基-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-羧酸甲酯(170 mg，35%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=246.2。 步驟 2 ：製備 7-( 羥甲基 )-2H,3H,5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-側氧基-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-羧酸甲酯(170 mg，0.69 mmol，1.00當量)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH 4(0.55 mL，1.39 mmol，2.00當量，2.5 M於THF中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加1M HCl水溶液(10 mL)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-(羥甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(150 mg，100%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=218.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.38 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.79 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.03 (t, 2H)。 步驟 3 ：製備 7-( 氯甲基 )-2H,3H,5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -4- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-(羥甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(170 mg，0.78 mmol，1.00當量)及DMF (29 mg，0.39 mmol，0.50當量)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(744 mg，6.26 mmol，8.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-(氯甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(160 mg，87%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=236.0。 步驟 4 ：製備 N- 甲基 -5-[4-({4- 側氧基 -2H,3H,5H- 呋喃并 [3,2-c] 喹啉 -7- 基 } 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(200 mg，粗物質)及DIEA (351 mg，2.72 mmol，4.00當量)於MeCN (6 mL)中之攪拌溶液中添加7-(氯甲基)-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-4-酮(160 mg，0.68 mmol，1.00當量)及KI (22 mg，0.14 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-5-[4-({4-側氧基-2H,3H,5H-呋喃并[3,2-c]喹啉-7-基}甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-2-甲醯胺(56.5 mg，19%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=420.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.79 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H)。  以下實例使用實例18所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
71 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 8.56 - 8.19 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.38。 [M+H]+=438.2
73 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 - 11.36 (m, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.06 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 4H)。 [M+H]+=423.2
實例 19
Figure 02_image299
步驟 1 ：製備 5- 溴 -2-(1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 ：
將5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶(1.00 g，4.46 mmol，1.00當量)及NaH (0.23 g，5.80 mmol，1.30當量，60 wt%)於DMF (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌0.5 h，且接著在室溫下向上述溶液中逐滴添加SEMCl (0.97 g，5.80 mmol，1.30當量)。將混合物攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用水(50 ml)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用水(3×50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕色油狀之5-溴-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶(1.20 g，75.88%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =353.8 /355.8。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.65 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.59 -3.53 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 4-[6-(1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
在室溫下，向5-溴-2-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶(900 mg，2.54 mmol，1.00當量)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(426 mg，2.29 mmol，1.00當量)於二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加RuPhos Palladacycle Gen.3 (118 mg，0.25 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(1.66 g，5.08 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用CH 2Cl 2/MeOH (3:1) (5×100 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈橙色油狀之4-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(900 mg，77.08%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 460.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.37 -7.34 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.74 -3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.32 (t, 4H), 1.58 (s, 9H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 1-[6-(1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 ：
在0℃下，向4-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，2.17 mmol，1.00當量)及DIEA (5.62 g，43.50 mmol，20.00當量)於二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TMSOTf (4.84 g，21.75 mmol，10.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加MeOH (3 mL)來淬滅反應物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈橙色油狀之1-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤(530 mg，67.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 360.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ8.26 (d, 1H), 8.09 -7.97 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.56 -3.46 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 4H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。 步驟 4 ：製備 3- 乙基 -7-({4-[6-(1-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下，向1-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤(160 mg，0.44 mmol，1.00當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.44 mmol，1.00當量)於乙腈(8 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (172 mg，1.34 mmol，3.00當量)及碘化鉀(15 mg，0.09 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之3-乙基-7-({4-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-基}甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(300 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 546.0。 步驟 5 ：製備 3- 乙基 -7-({4-[6-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-乙基-7-({4-[6-(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-基}甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(300 mg，0.55 mmol，1.00當量)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用***(10 mL×3)研磨來純化殘餘物。用NH4OH鹼化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。在真空下濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之3-乙基-7-({4-[6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]哌𠯤-1-基}甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(80.3 mg，33.78%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 416.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 6H), 1.23 - 1.17 (t, 3H)。 實例 20 及實例 21
Figure 02_image301
步驟 1 ：製備 7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 羧酸：
在室溫下，向7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸甲酯(1.15 g，4.95 mmol，1.00當量)於MeOH (15 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中逐份添加NaOH (0.59 g，14.86 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用6N HCl (水溶液)將殘餘物酸化至pH 4。過濾所得混合物，在減壓下濃縮固體，得到呈白色固體狀之7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸(800.0 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 218.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.43 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 7- 乙基 -N- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸(800 mg，粗物質)及N,O-二甲基羥胺(336 mg，5.50 mmol，1.50當量)於DMF (8 mL)中之溶液中逐份添加EDCI (2.10 g，11.00 mmol，3.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×25 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之7-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-甲醯胺(540 mg，45.44%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 262.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31(s, 3H), 2.57 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 7- 乙醯基 -3- 乙基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-乙基-N-甲氧基-N-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-甲醯胺(540 mg，2.07 mmol，1.00當量)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加CH 3MgBr (1.4 mL，4.13 mmol，2.00當量，3 M於THF中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用水淬滅反應物。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之7-乙醯基-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(397 mg，88.83%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 217.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 乙基 -7-(1- 羥乙基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-乙醯基-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(398 mg，1.84 mmol，1.00當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐份添加NaBH 4(174 mg，4.59 mmol，2.50當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅反應物。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之3-乙基-7-(1-羥乙基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(335.0 mg，83.60%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 219.2。 步驟 5 ：製備 7-(1- 氯乙基 )-3- 乙基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-乙基-7-(1-羥乙基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(335 mg，1.54 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(457 mg，3.84 mmol，2.50當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 237.0。 步驟 6 ：製備 5-{4-[1-(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-(1-氯乙基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(280 mg，1.18 mmol，1.00當量)及N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(350 mg，粗物質)於MeCN (6 mL)中之溶液中逐份添加KI (785 mg，4.73 mmol，4.00當量)及DIEA (917 mg，7.10 mmol，6.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之5-{4-[1-(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(303.1 mg，60.91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 421.2。 步驟 7 ：製備 rel-5-{4-[(1R)-1-(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 20) 及 rel-5-{4-[(1R)-1-(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ( 實例 21) ：
藉由製備型對掌性HPLC分離5-{4-[1-(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(300 mg，0.71 mmol，1.00當量)。此產生呈白色固體狀之rel-5-{4-[(1R)-1-(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(實例20，130.0 mg，43.33%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-5-(4-{[(1aR)-1a-乙基-2-側氧基-1H,3H,7bH-環丙并[c]喹啉-5-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(實例21，122.4 mg，40.80%，ee=99.5%)。注意：實例20及21之立體化學分配係任意的。 實例 20 ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 421.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.67 -3.64 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 4H), 2.78 (dd, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.18 (t, 3H)。 實例 21 ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 421.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 3.67 -3.64 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 4H), 2.78 (dd, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (d, 3H), 1.18 (t, 3H)。 實例 22A
Figure 02_image303
步驟 1 ：製備 (R)-2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1,4- 二羧酸 4- 苯甲 酯 1-( 三級丁酯 ) ：
在0℃下在氮氣氛圍下，向(2R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.00 g，23.11 mmol，1.00當量，[a] 26D (c = 0.1, MeOH): +54.50)及Et 3N (7.02 g，69.35 mmol，3.00當量)於DCM (80 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Cbz-Cl (7.89 g，46.23 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅反應物。用CH 2Cl 2(3×150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，得到呈無色油狀之(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-(三級丁酯) (7.40 g，Y = 91.35%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M-(t-Bu)+H] +=294.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44-7.26 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.18-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.15-2.75 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 (R)-2-(((3- 溴 -6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1,4- 二羧酸 4- 苯甲 酯 1-( 三級丁酯 ) ：
將PPh3 (19.76 g，75.34 mmol，6.00當量)及DEAD (10.93 g，62.78 mmol，5.00當量)於THF (200 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌1 h。在0℃下經10 min將混合物逐滴添加至含(2R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(4.40 g，12.55 mmol，1.00當量)及5-溴-6-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(2.91 g，12.55 mmol，1.00當量)之THF (50 mL)中。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，得到呈無色油狀之(R)-2-(((3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-(三級丁酯) (5.80 g，Y = 81.84%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+Na] +=586.0/588.0。 步驟 3 ：製備 (R)-3-(((3- 溴 -6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸苯甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向2-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(5.60 g，9.62 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(50 mL，4M)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷/***(1/1，3×50 mL)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且用己烷(3×50 mL)洗滌。殘餘物用飽和Na2CO3 (水溶液)鹼化至pH 8~9且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈淡黃色油狀之(R)-3-(((3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(3.7 g，Y=80.32%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=463.9/465.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 -7.25 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.45-3.99 (m, 4H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.04-2.54 (m, 4H)。 步驟 4 ：製備 (R)-1,2,4a,5- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-d] 吡啶 并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3,8(4H)- 二羧酸 3- 苯甲酯 8- 甲酯 ：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(1.20 g，2.58 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(2.53 g，7.75 mmol，3.00當量)於THF (60 mL)中之攪拌混合物中添加二氯[雙(2-(二苯膦基)苯基)醚]鈀(II) (740 mg，1.03 mmol，0.40當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，得到呈淡黃色油狀之(R)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3,8(4H)-二羧酸3-苯甲酯8-甲酯(560 mg，Y=56.52%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=384.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, 1H), 7.46-7.22 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, 2H)。 步驟 5 ：製備 (R)-8-( 甲基胺甲醯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-d] 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 羧酸苯甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(R)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3,8(4H)-二羧酸3-苯甲酯8-甲酯(560 mg，1.46 mmol，1.00當量)於MeOH (15 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加甲胺(10 mL，25-30 wt%於水中)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加飽和NH 4Cl (100 mL)且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之(R)-8-(甲基胺甲醯基)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-羧酸苯甲酯(530 mg，Y=94.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=383.2。 步驟 6 ：製備 (R)-N- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 𠯤 并 [1,2-d] 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -8- 甲醯胺：
在室溫下在氫氣氛圍下，向5-(甲基胺甲醯基)-8-氧雜-1,6,12-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-12-羧酸苯甲酯(500 mg，1.30 mmol，1.00當量)及NH 3.H 2O (3 mL)於i-PrOH (15 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用MeOH (5×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之(R)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-8-甲醯胺(290 mg，Y=89.33%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=249.0。 步驟 7 ：製備 (R)-3-((7- 乙基 -6- 側氧基 -5,6- 二氫 -1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 𠯤 并 [1,2-d] 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -8- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(R)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-8-甲醯胺(123 mg，0.49 mmol，1.10當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.45 mmol，1.00當量)於ACN (4 mL)中之攪拌混合物中逐份添加DIEA (290 mg，2.24 mmol，5.00當量)及KI (7 mg，0.04 mmol，0.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫。在室溫下將反應混合物倒入水(50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，將純溶離份在減壓下濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之(R)-3-((7-乙基-6-側氧基-5,6-二氫-1,5-㖠啶-3-基)甲基)-N-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-8-甲醯胺(100 mg， ee%=99.17%，Y=47.62%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=435.15。旋光度: [a] 26D (c = 0.5, DMF): -3.38。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.86-3.55 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 6H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.20 (t, 3H)。  以下實例使用實例22A所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
77 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.74 (d, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 3H), 1.83 (t, 1H)。 [M+H] +=421.1
78 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.25- 3.15 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H) ,2.19-2.05 (m, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H)。 [M+H] +=447.1
94 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 3H)。 [M+H] +=438.30
實例 22B
Figure 02_image305
步驟 1 ：製備 (2S)-2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1,4- 二羧酸 4- 苯甲 酯 1- 三級丁酯 ：
將(2S)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(5.00 g，23.12 mmol，1.00當量，[a] 26D (c = 0.1, MeOH): -50.45)於DCM (100 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛圍下用NEt 3(7.02 g，69.35 mmol，3當量)處理10 min，隨後在0℃下逐滴添加Cbz-Cl (5.92 g，34.68 mmol，1.50當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-(羥甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(7.70 g，95%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M-tBu+H] +=295。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 (2S)-2-({[3- 溴 -6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌 𠯤 -1,4- 二羧酸 4- 苯甲 酯 1- 三級丁酯 ：
將PPh3 (11.23 g，42.80 mmol，6.00當量)及DEAD (6.21 g，35.67 mmol，5.00當量)於THF (100 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌1 h。在0℃下經10 min將混合物逐滴添加至含(2S)-2-(羥甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(2.50 g，7.13 mmol，1.00當量)及5-溴-6-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(1.66 g，7.13 mmol，1.00當量)之THF (100 mL)中。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(3.5 g，86%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=564.0/566.0 步驟 3 ：製備 (3S)-3-({[3- 溴 -6-( 甲氧羰基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸苯甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(2S)-2-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1,4-二羧酸4-苯甲酯1-三級丁酯(3.50 g，6.20 mmol，1.00當量)於DCM (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(20 mL，4M)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷/***(1/1，3×20 mL)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且用己烷(3×5 mL)洗滌。用飽和Na2CO3 (水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8~9。向所得混合物中添加200 mL水且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈淡黃色油狀之(3S)-3-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(2.1 g，72.94%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=463.9/465.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.86 -3.80(m, 4H), 3.01 - 2.75 (m, 4H), 2.68 - 2.56 (m, 2H)。 步驟 4 ：製備 (S)-1,2,4a,5- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-d ] 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3,8(4H)- 二羧酸 3- 苯甲酯 8- 甲酯 ：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(3S)-3-({[3-溴-6-(甲氧羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(2.00 g，4.31 mmol，1.00當量)及Cs 2CO 3(4.21 g，12.92 mmol，3.00當量)於THF (100 mL)中之攪拌混合物中添加(II)/二氯[雙(2-(二苯膦基)苯基)醚]鈀(II) (308 mg，0.43 mmol，0.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析純化殘餘物。此產生呈淡黃色油狀之(S)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3,8(4H)-二羧酸3-苯甲酯8-甲酯(1.5 g，91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=384.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.08 (q, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.78(s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H)。 步驟 5 ：製備 (S)-8-( 甲基胺甲醯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 𠯤 并 [1,2-d] 吡啶并 [2,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 羧酸苯甲酯：
將(S)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3,8(4H)-二羧酸3-苯甲酯8-甲酯(500 mg，1.30 mmol，1.00當量)及甲胺水溶液(5 mL，25-30 wt%於水中)於MeOH (5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加飽和NH 4Cl (200 mL)且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之(S)-8-(甲基胺甲醯基)-1,2,4a,5-四氫吡𠯤并[1,2-d]吡啶并[2,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-羧酸苯甲酯(410 mg，82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=383.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (q, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 6H), 5.13 (d, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.86(d, 1H), 3.22 (td, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 5H)。 步驟 6 ：製備 (10S)-N- 甲基 -8- 氧雜 -1,6,12- 三氮雜三環 [8.4.0.0^{2,7}] 十四 -2,4,6- 三烯 - 5- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(10S)-5-(甲基胺甲醯基)-8-氧雜-1,6,12-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-12-羧酸苯甲酯(400 mg，1.05 mmol，1.00當量)於MeOH (10 mL)及HOAc (2 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (40 mg)。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用MeOH (5×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之(10S)-N-甲基-8-氧雜-1,6,12-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-5-甲醯胺(220 mg，85%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=249.0。 步驟 7 ：製備 (10S)-12-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ]-N- 甲基 -8- 氧雜 -1,6,12- 三氮雜三環 [8.4.0.0^{2,7}] 十四 -2,4,6- 三烯 -5- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向(10S)-N-甲基-8-氧雜-1,6,12-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-5-甲醯胺(200 mg，0.81 mmol，1.00當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(215 mg，0.97 mmol，1.20當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌混合物中添加KI (27 mg，0.16 mmol，0.20當量)及DIEA (0.70 mL，4.03 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用MeOH (5 mL)研磨來純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之(10S)-12-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]-N-甲基-8-氧雜-1,6,12-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-5-甲醯胺(55.6 mg，Y=16%，ee=100%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=435.2。旋光度: [a] 26D (c = 0.5, DMF): +3.96。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.24 (td, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.18 (t, 3H)。 實例 23
Figure 02_image307
步驟 1 ：製備 5- 氟 -3',6'- 二氫 -2'H-[3,4'- 聯吡啶 ]-1',6- 二羧酸 1'- 三級丁酯 6- 甲酯：
將5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(550 mg，2.35 mmol，1.00當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(872 mg，2.82 mmol，1.20當量)及Pd(dppf)Cl 2(171 mg，0.23 mmol，0.10當量)以及K 2CO 3(975 mg，7.05 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈無色油狀之5-氟-3',6'-二氫-2'H-[3,4'-聯吡啶]-1',6-二羧酸1'-三級丁酯6-甲酯(530 mg，67.04%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=337.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.46 (brs, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 5-[1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3- 氟吡啶 -2- 羧酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-氟-3',6'-二氫-2'H-[3,4'-聯吡啶]-1',6-二羧酸1'-三級丁酯6-甲酯(530 mg，1.57 mmol，1.00當量)於EtOAc (10 ml)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)。將混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用EA (200 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之5-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(500 mg，93.78%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=339.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.35 (d, 1H), 7.35 - 7.26 (dd, 1H), 4.35 - 4.09 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.94 - 2.62 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 4-[5- 氟 -6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯：
在0℃下在氮氣氛圍下，向5-[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氟吡啶-2-羧酸甲酯(500 mg，1.48 mmol，1.00當量)於MeOH (5 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加CH 3NH 2(10 mL，25-30 wt%於水中)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (50 mL)來淬滅反應物。用DCM (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈無色油狀之4-[5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(490 mg，98.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=337.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 4 ：製備 3- 氟 -N- 甲基 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ， TFA 鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下，向4-[5-氟-6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(460 mg，1.36 mmol，1.00當量)於DCM (10 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷:***=1:1 (2×5 mL)研磨來純化殘餘物。此產生呈無色油狀之3-氟-N-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺，TFA鹽(450 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=238.3。 步驟 5 ：製備 5-{1-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-3- 氟 -N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-氟-N-甲基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺，TFA鹽(200 mg，粗物質)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(150 mg，0.67 mmol，1.00當量)以及KI (23 mg，0.14 mmol，0.20當量)於乙腈(5 ml)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (435 mg，3.37 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到粗產物(250 mg)。藉由製備型HPLC分離粗產物，將純溶離份在減壓下濃縮且凍乾，得到呈白色固體狀之5-{1-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-3-氟-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(65.3 mg，22.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=423.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.59 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。 實例 24
Figure 02_image309
步驟 1 ：製備 7-( 氯甲基 )-3- 環丙基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-環丙基-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(1.00 g，4.62 mmol，1.00當量)及DMF (30 mg，0.46 mmol，0.10當量)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加SOCl 2(3.30 g，27.74 mmol，6.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之7-(氯甲基)-3-環丙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(1.00 g，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=235.0。 步驟 2 ：製備 N- 環丙基 -5-{4-[(7- 環丙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向N-環丙基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(115 mg，0.47 mmol，1.10當量)及DIEA (275 mg，2.13 mmol，5.00當量)於乙腈(5 mL)中之攪拌混合物中添加KI (14.15 mg，0.09 mmol，0.20當量)及7-(氯甲基)-3-環丙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.43 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-環丙基-5-{4-[(7-環丙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(91.90 mg，46.53%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=445.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.37 (dd, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.14 (t, 1H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.59 (m, 4H)。 實例 25
Figure 02_image311
步驟 1 ：製備 5-{[1-( 三級丁氧基羰基 ) 吖呾 -3- 基 ] 氧基 } 吡啶 -2- 羧酸甲酯：
將DEAD (5.69 g，32.65 mmol，5.00當量)及PPh3 (10.90 g，39.18 mmol，6.00當量)於THF (100 ml)中之混合物在氮氣氛圍下在0℃下攪拌1 h。在0℃下在氮氣氛圍下，將混合物逐滴添加至含5-羥基吡啶-2-羧酸甲酯(1.00 g，6.53 mmol，1.00當量)及3-羥基吖呾-1-羧酸三級丁酯(1.70 g，9.79 mmol，1.50當量)之THF (100 ml)中。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之5-{[1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯(4.5 g，粗物質，含有TPPO)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=309.1。 步驟 2 ：製備 3-{[6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 吖呾 -1- 羧酸三級丁酯：
將5-{[1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯(3.50 g，粗物質，含有TPPO)及CH 3NH 2(20 mL，25-30 wt%於水中)於MeOH (20 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加飽和NH 4Cl (100 mL)且用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色固體狀之3-{[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}吖呾-1-羧酸三級丁酯(3.3 g，粗物質，含有TPPO)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=308.1 步驟 3 ：製備 5-( 吖呾 -3- 基氧基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺， HCl 鹽：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-{[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}吖呾-1-羧酸三級丁酯(3.30 g，粗物質，含有TPPO)於DCM (10 mL)中之混合物中逐份添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL，4 M於二㗁烷中)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用EtOAc (3×20 mL)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且在減壓下濃縮。此產生呈黃色固體狀之5-(吖呾-3-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(600 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=208.2。 步驟 4 ：製備 5-({1-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 吖呾 -3- 基 } 氧基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(200 mg，0.90 mmol，1.00當量)及5-(吖呾-3-基氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，HCl鹽(280 mg，粗物質)於MeCN (5 mL)中之攪拌混合物中添加KI (30 mg，0.18 mmol，0.20當量)及DIEA (580 mg，4.49 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。將純溶離份濃縮且凍乾，得到呈白色固體之5-({1-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]吖呾-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(108 mg，30%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=394.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.56 (q, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.73 (q, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.02 (p, 1H), 3.78 (dt, 4H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.55 (dd, 2H), 1.18 (t, 3H)。 實例 26
Figure 02_image313
步驟 1 ：製備 5-{[1-( 三級丁氧基羰基 ) 吖呾 -3- 基 ]( 甲基 ) 胺基 } 吡啶 -2- 羧酸甲酯：
在室溫下，向5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2.00 g，9.26 mmol，1.00當量)及3-(甲胺基)吖呾-1-羧酸三級丁酯(2.07 g，11.11 mmol，1.20當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(9.05 g，27.77 mmol，3.00當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (0.77 g，0.93 mmol，0.10當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在冷卻至室溫之後，用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物。此產生呈棕色油狀之5-{[1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基](甲基)胺基}吡啶-2-羧酸甲酯(1.8 g，60.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=322.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 3-{ 甲基 [6-( 甲基胺甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 } 吖呾 -1- 羧酸三級丁酯：
將5-{[1-(三級丁氧基羰基)吖呾-3-基](甲基)胺基}吡啶-2-羧酸甲酯(1.00 g，3.11 mmol，1.00當量)及CH 3NH 2(5 mL，25-30 wt%於水中)於MeOH (5 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加飽和NH 4Cl (100 mL)且用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈棕色油狀之3-{甲基[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}吖呾-1-羧酸三級丁酯(800 mg，80.2%)。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=321.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.43-4.20 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 5-[ 吖呾 -3- 基 ( 甲基 ) 胺基 ]-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 ， TFA 鹽：
將3-{甲基[6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]胺基}吖呾-1-羧酸三級丁酯(800 mg，2.50 mmol，1.00當量)及TFA (10 mL)於DCM (10 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈棕色油狀之5-[吖呾-3-基(甲基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，TFA鹽(2 g，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=221.2 步驟 4 ：製備 5-({1-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 吖呾 -3- 基 }( 甲基 ) 胺基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下，向5-[吖呾-3-基(甲基)胺基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺，TFA鹽(400 mg，粗物質)及DIEA (1.56 mL，8.98 mmol，10.00當量)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(200 mg，0.90 mmol，1.00當量)及KI (30 mg，0.18 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(200 mg)，將純溶離份濃縮，接著凍乾，得到呈白色固體狀之5-({1-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]吖呾-3-基}(甲基)胺基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(97.0 mg，26.57%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=407.3。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.45-4.29 (m, 1H), 3.78- 3.63 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。 實例 82
Figure 02_image315
步驟 1 ：製備 4-( 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羧酸三級丁酯：
將2-溴吡啶(500 mg，3.16 mmol，1.00當量)、哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(589 mg，3.16 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(2.06 g，6.33 mmol，2.00當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (132 mg，0.16 mmol，0.05當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用CH 2Cl 2(3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(450 mg，54.00%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=264.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 吡啶基哌 𠯤 ， HCl 鹽：
將4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(450 mg，1.71 mmol，1.00當量)於含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5 mL，4M)中之混合物在室溫下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之吡啶基哌𠯤，HCl鹽(300 mg，粗物質)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 164.25。 步驟 3 ：製備 3- 乙基 -7-{[4-( 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 }-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下，向吡啶基哌𠯤，HCl鹽(150 mg，粗物質)、7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(150 mg，0.67 mmol，1.00當量)及KI (22 mg，0.14 mmol，0.20當量)於ACN (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (261 mg，2.02 mmol，3.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化粗產物，將純溶離份在減壓下濃縮，接著凍乾，得到呈白色固體狀之3-乙基-7-{[4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基]甲基}-1H-1,5-㖠啶-2-酮(83.2 mg，35.34%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 350.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (t, 4H), 2.60-2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。
以下實例使用實例82所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
132 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -101.87。 [M+H] +=392.15
136 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (t, 4H), 2.52 - 2.49 (m, 4H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H)。 [M+H] +=379.10.
實例 124 及 125
Figure 02_image317
步驟 1 ：製備 (E)-2-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基乙烯 -1- 胺：
在室溫下，向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(200 g，921.57 mmol，1.00當量)於NMP (1 L)中之攪拌溶液中添加DMF-DMA (219.6 g，1843.13 mmol，2.00當量)。將所得混合物在85℃下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：製備 5- 溴 -3- 硝基吡啶甲醛：
將NaIO4 (540 g，2.52 mol，2.50當量)於EtOH (1 L)及H 2O (1.85 L)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下處理30 min。在室溫下向所得混合物中逐滴添加含[(E)-2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙烯基]二甲胺(200 g，735.018 mmol，1當量)之NMP (1 L)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。過濾所得混合物；用EtOAc (3×1 L)洗滌濾餅。用水(5 L)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×2 L)萃取所得混合物。用鹽水(5×5 L)洗滌合併之有機層。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，得到呈黃色固體狀之粗產物。藉由用己烷(1.5 L)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且用己烷(3×100 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛(80 g，47.12%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=229.9/231.90。 11H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.95 (d, 1H)。 步驟 3 ：製備 (Z)-3-(5- 溴 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙烯酸乙酯 ：
將LiCl (23.49 g，554.10 mmol，1.60當量)於甲苯(350 mL)及吡啶(50 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在50℃下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。向上述混合物中添加TEA (38.55 g，380.94 mmol，1.10當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌15 min。在50℃下經2 h向上述混合物中逐滴添加含5-溴-3-硝基吡啶-2-甲醛(80 g，346.31 mmol，1.00當量)及2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯(123.75 g，519.47 mmol，1.50當量)之甲苯(200 ml)。將所得混合物在50℃下再攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用HCl (0.6N，600 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=315.0/317.0。 步驟 4 ：製備 7- 溴 -3- 甲基 -1,5- 㖠啶 -2(1H)- 酮：
在80℃下在氮氣氛圍下，向Fe (70.89 g，1269.34 mmol，5.00當量)於AcOH (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(2E)-3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-烯酸乙酯(55 g，174.54 mmol，1.00當量，粗物質)。將所得混合物在75℃下再攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在75℃下過濾所得混合物，且用AcOH (3×200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用冰/水(800 mL)稀釋所得混合物。所沈澱固體藉由過濾收集且用水(3×100 mL)洗滌。藉由用MTBE (500 mL)研磨來純化殘餘物。所沈澱固體藉由過濾收集且用MTBE (3×100 mL)洗滌。此產生呈棕色固體狀之7-溴-3-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(26 g，62.83%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=238.85/240.85。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 7-(1- 乙氧基乙烯基 )-3- 甲基 -1,5- 㖠啶 -2(1H)- 酮：
在室溫下，向7-溴-3-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(3.00 g，12.54 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(13.60 g，37.64 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.44 g，0.62 mmol，0.05當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。所需產物可由LCMS偵測。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=231.1 步驟 6 ：製備 7- 乙醯基 -3- 甲基 -1,5- 㖠啶 -2(1H)- 酮：
使來自上一步驟之所得混合物冷卻至室溫且在冰浴下向其中逐滴添加濃HCl (4 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用CH 2Cl 2(3×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之7-乙醯基-3-甲基-1,5-㖠啶-2(1H)-酮(1.39 g，54.7%，經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=203.2。 步驟 7 ：製備 N- 甲基 -5-{4-[1-(7- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺：
將N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(743 mg，2.23 mmol，1.50當量)及7-乙醯基-3-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(300 mg，1.48 mmol，1.00當量)於DCM (2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌30 min。在減壓下濃縮所得混合物。向上述混合物中添加肆(丙-2-基氧基)鈦(633 mg，2.23 mmol，1.5當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌4 h。將殘餘物溶解於EtOH (2 mL)中。在室溫下向上述混合物中逐份添加NaBH 3CN (187 mg，2.97 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH/DCM=1:1 (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之N-甲基-5-{4-[1-(7-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(260 mg，43.1%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=407.3。 步驟 8 ：製備 rel-N- 甲基 -5-{4-[(1R)-1-(7- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺及 rel-N- 甲基 -5-{4-[(1R)-1-(7- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲醯胺：
外消旋體N-甲基-5-{4-[1-(7-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(240 mg)係藉由製備型對掌性HPLC分離，得到rel-N-甲基-5-{4-[(1R)-1-(7-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(實例124，93.9 mg，ee=100%)及rel-N-甲基-5-{4-[(1R)-1-(7-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)乙基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲醯胺(實例125，66.0 mg，ee=100%)。
實例 124 ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 407.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.64- 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.14 (d, 3H), 1.38 (d, 3H)。
實例 125 ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 407.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (d, 3H)。
以下實例使用實例124及125所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
121 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.78 (d, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 5H), 1.37 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。 [M+H]+=421.20
122 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.68-3.66 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 5H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 4H), 1.36 (d, 3H), 1.17 (d, 3H)。 [M+H] +=421.15
126 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 0.74 - 0.68 (m, 4H)。 [M+H] +=433.25
127 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (q, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.36 (d, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (d, 3H), 1.43 (d, 3H), 0.77 - 0.62 (m, 4H)。 [M+H] +=433.10
實例 128
Figure 02_image319
步驟 1 ：製備 3-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈：
將3-氟吡啶-2-甲腈(2.00 g，16.38 mmol，1.00當量)及哌𠯤(4.50 g，52.24 mmol，3.20當量)於DMSO (20 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在50℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用鹽水(300 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×500 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲腈(2 g，Y = 64.8%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=189.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 4H)。 步驟 2 ：製備 3-{4-[(7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲腈 ：
在室溫下，向3-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲腈(150 mg，0.79 mmol，1.00當量)及7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(266 mg，1.19 mmol，1.50當量)於MeCN (6 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (309 mg，2.39 mmol，3.00當量)及KI (26 mg，0.15 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用CH 2Cl 2/MeOH (10:1，200 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由HP-FLASH純化粗產物(400 mg)，將純溶離份在真空下濃縮，接著凍乾，得到呈白色固體狀之3-{4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}吡啶-2-甲腈(166.5 mg，Y = 55.8%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=375.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。
以下實例使用實例128所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
83 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.60-2.51(m, 3H), 2.49-2.43 (m, 3H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=374.05.
106 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.62 (d, 6H), 2.61 - 2.43 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=351.25.
118 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (t, 4H), 2.56 - 2.51 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=375.05
129 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 0.97 (dt, 2H), 0.83 (dt, 2H)。 [M+H] +=387.20.
130 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=374.10
131 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。 [M+H] +=361.05
實例 138
Figure 02_image321
步驟 1 ：製備 3- 溴 -2- 甲氧基 -6- 甲基 -5- 硝基吡啶：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基吡啶(20.00 g，79.54 mmol，1.00當量)於MeOH (50 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加NaOMe (15.76 g，87.49 mmol，1.10當量，30 wt%)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。在減壓下濃縮所得混合物且添加水(100 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之3-溴-2-甲氧基-6-甲基-5-硝基吡啶(20 g，Y=99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.70(s, 3H)。 步驟 2 ：製備 (E)-2-(5- 溴 -6- 甲氧基 -3- 硝基吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基乙烯 -1- 胺：
將3-溴-2-甲氧基-6-甲基-5-硝基吡啶(15.00 g，60.72 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (100 mL)及DMF (100 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌過夜。藉由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 3 ：製備 5- 溴 -6- 甲氧基 -3- 硝基吡啶甲醛：
在0℃下在氮氣氛圍下，向(E)-2-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)乙烯基]二甲胺(18.01 g，粗物質)於THF (100 mL)及H 2O (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaIO 4(28.00 g，131.07 mmol，2.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應。藉由在室溫下添加飽和次硫酸鈉(水溶液) (100 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.10 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 㖠啶 -3- 羧酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-甲醛(7.00 g，粗物質)及3,3-二乙氧基丙酸乙酯(20.40 g，107.27 mmol，4.00當量)於EtOH (100 mL)中之攪拌混合物中逐份添加SnCl 2(26.25 g，134.09 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在90℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。將粗混合物傾入飽和碳酸氫鈉(100 mL)中。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併之有機層。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之粗產物。藉由用己烷(50 mL)研磨來純化粗產物，得到呈白色固體狀之7-溴-6-甲氧基-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(3.50 g，Y=18.5%，經三個步驟)。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=311.0/313.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.39 (t 3H)。 步驟 5 ：製備 7- 氯 -6- 甲氧基 -1,5- 㖠啶 -3- 羧酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-溴-6-甲氧基-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(1.20 g，3.85 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中添加CuCl (0.57 g，5.78 mmol，1.50當量)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (20 mL)稀釋所得混合物。用3×30 mL之水(10% NH 3·H 2O)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-氯-6-甲氧基-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(800 mg，77.78%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=267.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。 步驟 6 ：製備 7- 氯 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 羧酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向7-氯-6-甲氧基-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(800 mg，3.00 mmol，1.00當量)於CH 3CN (8 mL)中之攪拌混合物中添加TMSI (1.80 g，9.00 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (50 mL)稀釋所得混合物。用3×50 mL之水(10% Et 3N)洗滌水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-氯-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(740 mg，97.64%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=252.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)。 步驟 7 ：製備 3- 氯 -7-( 羥甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-氯-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸乙酯(740 mg，2.92 mmol，1.00當量)於THF (6 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加LiAlH 4(2.5 mL，5.85 mmol，2.00當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用1 M HCl將混合物酸化至pH 5。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-氯-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(250 mg，40.53%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=211.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 4.64 (d, 2H)。 步驟 8 ：製備 3- 氯 -7-( 氯甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-氯-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(250 mg，1.18 mmol，1.00當量)於CH 2Cl 2(5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加SOCl 2(423 mg，3.56 mmol，3.00當量)及DMF (8 mg，0.11 mmol，0.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之3-氯-7-(氯甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(280 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=228.95。 步驟 9 ： 5-{4-[(7- 氯 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
將3-氯-7-(氯甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮(100 mg，0.43 mmol，1.00當量)、KI (7 mg，0.04 mmol，0.10當量)及DIEA (225 mg，1.74 mmol，4.00當量)於乙腈(3 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在50℃下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。所得混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，接著用水(3×20 mL)洗滌。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，濃縮純溶離份，接著凍乾，得到呈白色固體狀之5-{4-[(7-氯-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(73.6 mg，40.83%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=413.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.79 (d, 3H), 2.62-2.54 (m, 4H)。  以下實例使用實例138所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
147 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 4H), 0.71 - 0.57 (m, 4H)。 [M+H] +=439.10
152 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 10.6, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -72.42。 [M+H] +=457.10
153 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.62 (q, J= 4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 9.9, 7.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.70 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.50 (m, J= 2.1 Hz, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -67.90, -68.25, -68.76。 [M-H] -=426.00
160 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.71 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.56 (s, 2H)。 [M+H] +=410.10
實例 148
Figure 02_image323
步驟 1 ：製備 5- 硝基 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 羧酸甲酯：
將6-氯-5-硝基吡啶-3-羧酸甲酯(10.00 g，46.17 mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolane) (15.52 g，92.34 mmol，2.00當量)、K 2CO 3(12.76 g，92.34 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(3.38 g，4.62 mmol，0.10當量)於二㗁烷(150 mL)及水(15 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達至室溫。所得混合物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl (水溶液) (3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀之5-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(5.00 g，48.74%)。  LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =222.95。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 5.41 - 5.47 (m, 1H), 5.13 - 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.16 (dd, 3H)。 步驟 2 ：製備 5- 硝基 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -3- 羧酸甲酯：
向5-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(5.00 g，22.50 mmol，1.00當量)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加NH 4Cl (25 mL，飽和水溶液)及Fe (5.03 g，90.01 mmol，4.00當量)。將反應物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達至室溫，接著在減壓下濃縮。殘餘物用CH 2Cl 2/2-丙醇(5:1，200 mL)稀釋且用水(250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。此產生呈淡黃色固體狀之5-胺基-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(3.90 g，90.17%)，其不經進一步純化即直接使用。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =193.15。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.39 - 5.36 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 8- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
在0℃下在氮氣氛圍下將三光氣(1.54 g，5.20 mmol，0.50當量)於甲苯(20 mL)中之溶液添加至5-胺基-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(3.90 g，20.29 mmol，1.00當量)及Et 3N (6.16 g，60.87 mmol，3.00當量)於甲苯(40 mL)中之溶液中。將所得混合物在氮氣下在60℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。在0℃下用MeOH (30 mL)淬滅反應物。所得混合物用水(200 mL)稀釋且用CH 2Cl 2/2-丙醇(5:1，3×200 mL)萃取。合併之有機層用水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之8-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸甲酯(1.80 g，40.66%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] + =219.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 7- 氯 -8- 甲基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 羧酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下，向8-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸甲酯(600 mg，2.75 mmol，1.00當量)及NCS (587 mg，4.40 mmol，1.60當量)於CH 3COOH (7 mL)中之溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(71 mg，0.55 mmol，0.20當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌過夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-氯-8-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸甲酯(650 mg，93.5%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=253.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -7-( 羥甲基 )-4- 甲基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向7-氯-8-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-羧酸甲酯(600 mg，2.38 mmol，1.00當量)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH 4(2 mL，2.5 M於THF中，4.75 mmol，2.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加HCl (1 mL，12M)來淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-氯-7-(羥甲基)-4-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(230 mg，43.1%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=225.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -7-( 氯甲基 )-4- 甲基 -1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下，向3-氯-7-(羥甲基)-4-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(200 mg，0.89 mmol，1.00當量)及DMF (7 mg，0.09 mmol，0.10當量)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl 2(318 mg，2.67 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌10 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之3-氯-7-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(98 mg，45.2%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=243.0。 步驟 7 ：製備 5-{4-[(7- 氯 -8- 甲 基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 }-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下，向3-氯-7-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,5-㖠啶-2-酮(120 mg，0.49 mmol，1.00當量)、KI (16 mg，0.09 mmol，0.20當量)及N-甲基-5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-甲醯胺(97 mg，0.44 mmol，0.90當量)於MeCN (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (319 mg，2.47 mmol，5.00當量)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(120 mg)，濃縮純溶離份，接著凍乾，得到呈黃色固體狀之5-{4-[(7-氯-8-甲基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(26.8 mg，11.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=427.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 1H), 8.28 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 4H)。
以下實例使用實例148所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
154 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 4H), 2.85 - 2.83 m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 4H), 0.67 - 0.62 (m, 4H)。 [M+H] +=453.10
156 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 4H)。 [M+H] +=445.10
以下實例使用上述實例中所示之類似程序製得。
實例 NMR LCMS (ESI) m/z
29 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.51 (brs, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 10.6, 8.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 4H), 0.76 - 0.50 (m, 4H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -72.40。 [M+H] +=501.10/503.10
31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 8.40 (q, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.54 (t, 4H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -82.20。 [M+H] +=444.10
32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=416.2
36 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.95 (q, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.67 (m, 5H), 2.90 (m, 4H), 2.70 (d, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=421.15
62 [M+H] +=427.1
65 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d,1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.57-2.52 (m, 6H), 1.20 (t, 3H)。 [M+H] +=437.10
70 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-113.73. [M+H] +=433.1
72 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 - 11.85 (m, 1H), 8.56 - 8.34 (m, 2H), 8.23 (dd, 2H), 7.93 - 7.71 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.62 - 3.35 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.58 (t, 4H)。 [M+H] +=419.1
75 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.20- 3.14 (m, 4H), 2.60 - 2.55 (m, 6H), 2.0- 1.94 (m, 1H), 1.25- 1.15 (m, 3H), 0.85- 0.76 (m, 4H)。 [M+H] +=433.2
76 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 5H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H)。 [M+H] +=444.05
84 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.55 (t, 4H), 2.11 (p, 2H)。 [M+H] +=419.05
85 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.87-2.68 (m, 5H), 2.57 (t, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.41 (q, 1H)。 [M+H] +=431.15
86 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.73-3.6 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.71 - 2.52 (m, 6H), 1.21 (t, 3H)。 [M+H] +=408.10
87 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (q, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 5H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 1.23 (t, 3H)。 [M+H] +=408.05
89 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.51 - 9.46 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.05 (t, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.16 (t, 3H)。 [M+H] +=436.10
91 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 2.57 (m, 4H), 1.24 (t, 3H)。 [M+H] +=408.1
92 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=416.15
95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.56 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 [M+H] +=407.3
98 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 3.95 - 3.63 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 5H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.84-0.80 (m, 2H)。 [M+H] +=430.2
101 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.42 (t, 4H), 3.11 (t, 4H), 2.58-2.52 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=478.30
102 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.80 (t, 2H), 4.56-4.43 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。 [M+H] +=465.3
103 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 6H), 1.28-1.22 (m, 3H)。 [M+H] +=449.15
104 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.45-8.34 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 1H)。 [M+H] +=433.10
114 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.87 (q, 1H), 0.71 (q, 1H)。 [M+H] +=449.30
120 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4/CDCl3=2:1) δ 8.81 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.89-7.58 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.75-3.69 (m, 6H), 2.88-2.50 (m, 6H), 1.29 (t, 3H)。 [M+H] +=376.20
123 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.06-3.01 m, 4H), 2.62-6.58 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.88-0.74 (m, 2H)。 [M+H] +=468.20
133 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.51 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -115.49。 [M+H] +=443.10
135 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.78 (d, 3H), 2.57 (s, 4H)。 [M+H] +=403.25
140 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 5H), 3.01 - 2.80 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.55 (m, 4H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -81.12, -81.63, -95.62, 96.12。 [M+H] +=469.10
141 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65- 2.64 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。 [M+H] +=432.15
142 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 4H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 0.73 - 0.58 (m, 4H)。 [M+H] +=445.10
143 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -125.18, -125.57, -141.46, -141.85。 [M+H] +=455.10
144 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.41 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66-2.64 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 [M+H] +=437.15
146 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.54-2.40 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.18 (t, 4H)。 [M+H] +=404.1
149 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.40 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.08 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.27 (p, J = 7.3 Hz, 2H)。 [M+H] +=434.15
150 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.39 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.21-3.16 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 [M+H] +=425.20
151 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-117.71。 [M+H] +=443.10
155 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.32 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 4H), 0.71 - 0.57 (m, 4H)。 [M+H] +=483.05/485.05
157 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.42-2.37 (m, 8H), 2.23-2.20 (m, 6H)。 [M+H] +=370.05
159 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.58 (m, 4H)。 [M+H] +=491.00/493.00
實例 A ：細胞生長抑制分析
此研究之目的係經由DLD-1 BRCA2(-/-)及親本同基因對以及MDA-MB-436 (突變BRCA1)細胞株中之細胞活力分析評估本發明化合物對細胞增殖之影響。基於CellTiter-Glo (CTG)之細胞活力分析經設計以藉由定量ATP (其指示代謝活性細胞之存在)測定因化合物作用引起的培養物中之活細胞之數目。
將DLD-1 BRCA2(-/-)及親本同基因對培養於補充有10%胎牛血清(FBS)之RPMI 1640中，且將MDA-MB-436細胞培養於補充有10% FBS之DMEM中。兩者均在37℃及5% CO 2下培養。使用Echo聲學液體處置器將本發明化合物分配至384孔盤(Corning, 3764)以形成1:3連續稀釋之最終濃度，其中最高劑量為10或30 µM。將細胞以50個細胞/孔(DLD-1親本)、200個細胞/孔(DLD-1 BRCA2-/-)或500個細胞/孔(MDA-MB-436)之密度接種至盤中。在短暫自旋之後，將細胞在無干擾之情況下在37℃及5% CO 2下於充分濕潤之培育箱中培養7天。藉由CellTiter Glo 2.0分析套組(Promega, G9243)量測細胞活力，且計算生長抑制速率並且針對最終化合物濃度進行繪製，且資料以Xfit方式擬合以產生IC 50。 實例 B ：生物化學 (FP) 分析
基於螢光偏振(FP)之分析由於均勻格式、穩固效能及缺少其他分析中所見之干擾而廣泛地用於藥物發現中。為表徵吾等之化合物，吾等利用量測可商購的螢光標記之PARP 1/2抑制劑(PARPi-FL, Tocris Biosciences, #6461)之置換的分析，如WO2014/064149及WO2021/013735A1中進行之分析中所例示。利用以下方法進行分析：
將化合物溶解於DMSO中，利用Echo550液體處置器以在Optiplate-384F盤中製備所需濃度範圍內之連續稀釋液。100% DMSO用於高(具有蛋白質)及低(無蛋白質)對照樣品。將20 nL單獨的化合物或DMSO添加至個別分析盤孔中。
將PARP1及PARP2蛋白質表現、純化且稀釋於含有50 mM Tris pH 8.0、0.001% Triton X-100、10 mM MgCI 2、150 mM NaCI之分析法緩衝液中達至20 nM之最終濃度。隨後以3 nM之最終濃度添加PARPi-FL。
將分析盤以1000 rpm離心1 min且在室溫下培育4 h。
使用Envision盤讀取器使用以下設定來讀取螢光偏振：  激發濾光器- FITC FP 480-激發狹縫3 發射濾光器- FITC FP P-pol 535-發射狹縫4 第2發射濾光器- FITC FP S-pol 535-發射狹縫3 鏡像模組- FITC FP Dual Enh-狹縫1
遵循以下等式，使用大於對照樣品(mP值)之置換馬氏距離(Mahalanobis distances)之百分比計算抑制率：
mP c：化合物之mP值
mP L：低對照之mP值
mP H：高對照之mP值
Figure 02_image325
XLFit (等式201)用於計算各化合物之報導IC50。
來自實例A及B之資料提供於表2中。 表 2
實例 EC50 DLD-1 BRCA2(-/-) µM EC50 DLD-1 親本µM EC50 MDA-MB-436 µM IC50 FP PARP1 µM IC50 FP PARP2 µM
1 0.0014 5000 0.00063 0.0073 3.7
2 0.0048 ＞30 0.004 0.0036 2.9
3A 0.23 ＞30 0.024      
3B 0.0032 29 0.0015 0.0042 2.6
4 0.0016 ＞30 0.00069 0.0066 2.6
5 0.0025 470 0.0014 0.0079 7
6 0.0028 11 0.0017 0.012 22
7 0.0031 300 0.0013 0.013 11
8 0.001 89 0.00025 0.0065 5.9
9 0.0035 13 0.0015 0.0077 9.4
10 0.0026 1400 0.00068 0.031 84
11 0.0028 440 0.0011 0.0066 ＞100
12 0.0011 51 0.00062 0.006 2.6
13 0.001 ＞30 0.00054      
14 0.001 ＞30 0.00053      
15 0.0018 ＞30 0.0013 0.0053 2.3
16 0.0042 ＞30 0.0013      
17 0.0021 ＞30 0.0011      
18 0.0051    0.0023 0.0068 ＞100
19 0.0037    0.0018 0.009 6
20 0.0041    0.0022 0.0022 ＞100
21 0.0017    0.0009 0.0044 13
22A 0.0015 ＞30 0.001 0.0016 3
22B 0.49    0.16      
23 0.006    0.0022 0.011 ＞100
24 0.0025 ＞30 0.0014 0.0052 2.8
25 0.0087 ＞30 0.0042 0.013 ＞10
26 0.033    0.039      
27 0.0041 32 0.001      
28 0.0032 33 0.0008 0.0059 4.8
30 0.22 40 0.058      
31 0.048 56 0.015      
32 0.077 ＞30 0.015      
33 0.0065 ＞30 0.0031 0.0073 19
35 0.0023 ＞30 0.0013 0.0097 0.62
36 0.11    0.017      
37 0.0014    0.0005 0.012 33
38 0.0076    0.0053 0.0064 ＞100
39 0.0033    0.0027 0.0062 4.2
40 0.0067    0.0044 0.0051 9
41 0.0024    0.0019 0.005 7.5
42 0.0033    0.0041 0.0083 7.9
43 0.0024    0.0032 0.0049 ＞100
44 0.0074    0.0053 0.0064 17
45 0.016    0.0043      
46 0.0037    0.0012 0.0054 28
47 0.0077    0.0033 0.0065 15
48 0.0027    0.0017 0.0062 13
49 0.0055    0.0024 0.0062 7.2
50 0.0045    0.0021 0.0073 14
51 0.017    0.0064      
52 0.012    0.004      
53 0.0024    0.00092 0.0035 14
54 0.0028    0.001 0.0048 8
55 0.011    0.0014 0.0051 6.1
56 0.0071    0.0022 0.0085 33
57 0.011    0.0036 0.0045 10
58 0.0035    0.0009 0.0059 9.9
59 0.016    0.0078      
60 0.014    0.005      
61 0.0063    0.0048 0.006 32
63 0.0093    0.0032 0.0072 ＞100
64 0.00092    0.00064 0.0055 7
65 0.013    0.0031 0.0083 ＞10
66 0.0041    0.0017 0.0074 15
67 0.0018    0.0011 0.01 1.6
68 0.0041 ＞30 0.0015 0.006 0.6
69 0.0073    0.0044 0.0049 4.5
70 0.0055    0.0026 0.006 95
71 0.013    0.0059      
72 0.0042 ＞30 0.0025 0.015 8.8
73 0.0042    0.0022 0.0072 ＞100
74 0.0078    0.0039 0.0066 3
75 0.0026    0.0015 0.01 36
76 0.0016    0.00098 0.0079 1
77 0.0085    0.0058 0.0084 23
78 0.0028    0.0018 0.007 1.5
79 0.0096    0.0037      
80 0.037    0.0098      
81 0.0059    0.0045 0.0076 10
82 0.01    0.0078 0.0071 46
83 0.0015    0.0014 0.0057 0.77
84 0.0022    0.002 0.0084 1.9
85 0.014    0.013      
86 0.006    0.0061      
87 0.0065    0.0053 0.0072 26
88 0.0042    0.0038 0.0089 4.7
89 0.0035    0.0025 0.0053 8.2
90 0.0064    0.0043 0.0076 6.6
91 0.013    0.013 0.006 14
92 0.011    0.01 0.012 16
93 0.0017    0.00084 0.0034 1.2
94 0.039    0.041 0.012 ＞100
95 0.0039    0.0029 0.0066 14
96 0.0029    0.0017 0.0041 2.4
97 0.0015    0.00071 0.0047 1
98 0.002    0.0012 0.0053 6.2
99 0.016    0.011 0.0051 13
100 0.0039    0.0026 0.0036 1.5
101 0.017    0.0098 0.0065 45
102 0.013    0.018 0.012 ＞100
103 0.0066    0.0052 0.0043 16
104 0.0014    0.0014 0.004 1.8
105 0.0032    0.0018 0.0035 2.2
106 0.0057    0.0066 0.0065 13
107 0.0091    0.0025 0.0061 1.9
108 0.031    0.014 0.009 31
109 0.037    0.014 0.0053 25
110 0.0057    0.0033 0.0046 1.4
111 0.0046    0.0018 0.006 1.9
112 0.0078    0.0033 0.0033 1.8
113 0.045    0.02 0.0042 1.4
114 0.011    0.0051 0.0085 52
115 0.0019    0.0013 0.005 2.3
116 0.002    0.0012 0.0059 2
117 0.0021    0.0012 0.0051 2.5
118 0.0013    0.00074 0.006 9.9
119 0.0018    0.00099 0.0043 2.6
120 0.0027    0.0017 0.0054 9.4
121 0.043    0.035 0.0066 ＞100
122 0.046    0.011 0.0073 ＞100
123 0.015    0.0056 0.0074 18
124 0.0075    0.017 0.0071 47
125 0.0085    0.013 ＞0.10 23
126 0.014    0.0043 0.016 ＞100
127 0.015    0.0073 0.019 34
128 0.0048    0.0042 0.0085 4
129 0.015    0.007      
130 0.0033    0.0023      
131 0.011    0.0062      
132 0.0067    0.0044      
133 0.001    0.00087      
134 0.0024    0.0014      
135 0.015    0.024      
136 0.002    0.00093 0.0088 10
137 0.0021    0.0013 0.0041 3.2
138 0.0027    0.0021 0.0062 ＞100
139 0.0015    0.00077      
140 0.0043    0.0058      
141 0.0064    0.0041      
142 0.0087    0.004 0.011 ＞100
143 0.013    0.012      
144 0.0041    0.002      
145 0.0019    0.0011      
146 0.32 ＞30 0.0092      
147 0.0029    0.0013 0.0038 ＞100
148 0.002    0.0015      
149 0.017    0.0094      
150 0.018    0.009      
151 0.016    0.028      
152 0.0011    0.00051      
153 0.00095    0.00074      
154 0.003    0.0016      
156 0.00068    0.00039      
157 0.061    0.041      
158 0.0021    0.001      
159 0.0017    0.00072      
160 0.0026    0.0021      
161 0.022 ＞10         
實例 C ： 細胞中繼格式中之活體外人類肝清除率 ：
藉由將DMSO中製備之10 mM儲備液100倍(v:v)稀釋至ACN/H 2O (50/50，v:v)中來製備濃度為100 µM之個別測試品之工作儲備液。將人類冷凍保存肝細胞在37℃水浴中解凍＜2 min，懸浮於解凍培養基中，且接著以100×g離心10 min。抽吸解凍培養基，且將粒狀肝細胞以1.5E+06個細胞/毫升再懸浮至培育培養基中。使用吖啶橙/碘化丙啶染料測定細胞活力，且肝細胞進一步用培育培養基稀釋為0.5E+06個活細胞/毫升。將495 µL之肝細胞等分試樣添加至24孔盤之各孔中，且藉由添加5 µL之100 µM工作儲備液開始測試品培育。將盤在37℃/5% CO 2氛圍下在95%相對濕度下於定軌振盪器上以300 rpm培育。一式兩份地進行培育。在時間=0及4小時時，各培育之等分試樣用6個體積含有內標之ACN萃取。在4小時之後，經由離心自培育移除肝細胞，且冷凍儲存上清液直至次日為止，此時藉由用新鮮解凍之肝細胞在培育培養基中稀釋解凍之上清液，再次達至0.5E+06個活細胞/毫升之最終濃度來再開始培育。重複此等步驟總計5個4小時培育。每一者涵蓋總20小時之培育。校正由於各中繼步驟之細胞攝取、非特異性結合及稀釋引起的培育損失。在經由LC/MS/MS分析之前將所有培育等分試樣之上清液稀釋至超純水中。根據使用標準對數線性回歸方法測定之所計算的活體外半衰期測定各培育之以微升/分鐘/1E+06個細胞計之活體外固有清除率(CL int)。使用以下生理比例因子按比例擴大活體外CL int值：99E+06個細胞/公克人類肝臟及25.7公克人類肝臟/公斤體重。出於假定人類肝臟血流量為20.7 mL/min/kg且不對結合於培育系統之紅血球、血漿蛋白或組分之測試品進行校正來計算以mL/min/kg計的所預測人類肝清除率(CL hep,pred)之目的，最後將按比例縮放的固有清除率引入充分攪拌之肝臟模型中。S-華法林(S-Warfarin)、丙吡胺(Disopyramide)及安定(Diazepam)用作分析對照。
實例 T1/2 (min) Cl hep,pred(mL/min/kg)
AZD5305 1,911 1.69
1 1,947 1.67
2 1,891 1.71
5 6,531 0.53
15 ＞3,727 ＜0.9
24 ＞3,727 ＜0.9
56 ＞3,727 ＜0.9
實例 D ：藉由 FP 之 PAPR 及 TNKS 更廣泛 的 選擇性 組 (panel of selectivity)
一般而言，所有分析均藉由遵循具有若干修改之BPS PARP及TNKS分析套組方案進行。
在室溫下在塗佈有組蛋白受質之96孔盤中一式兩份地進行酶促反應。培育時間分別對於PARP 3、8、10、15及TNKS為一小時，且對於PARP 6、7、11及14為兩小時。
分析 所使用之酶/ 反應 受質
活化DNA
PARP3 80 ng 25 µM NAD +/2.5 µM NAD +-生物素
0.026 mg/ml
TNKS1 15 ng 25 µM NAD +/2.5 µM NAD +-生物素
N/A
TNKS2 5 ng 25 µM NAD +/2.5 µM NAD +-生物素
N/A
PARP6 200 ng 12.5 µM NAD +/12.5 µM NAD +-生物素
N/A
PARP7 200 ng 12.5 µM NAD +/12.5 µM NAD +-生物素
N/A
PARP8 400 ng 50 µM NAD +/5 µM NAD +-生物素
N/A
PARP10 100 ng 25 µM NAD +/2.5 µM NAD +-生物素
N/A
PARP11 300 ng 12.5 µM NAD+/12.5 µM NAD+-生物素
N/A
PARP14 50 ng 25 µM NAD +/25 µM NAD +-生物素
N/A
PARP15 50 ng 25 µM NAD+/2.5 µM NAD+-生物素
N/A
將含有NAD+、生物素化NAD+酶之PARP分析法緩衝液中的50 µl反應混合物與測試化合物或參考化合物在室溫下培育一或兩個小時。該等孔用PBST洗滌五次且與50 µl鏈黴抗生物素蛋白-HRP (用阻斷緩衝液3製備)進一步培育30 min。再次洗滌該等孔且將100 µl ELISA ECL受質添加至各孔中。
使用BioTek SynergyTM 2微量盤讀取器量測發光。
一式兩份地進行酶活性分析。使用電腦軟體Graphpad Prism分析發光資料。在不存在化合物之情況下，各資料集中之發光(Lt)定義為100%活性。在不存在酶之情況下，各資料集中之發光(Lb)定義為0%活性。根據以下等式計算在各化合物之存在下的活性百分比：  活性% = [(L- Lb)/(Lt - Lb)]×100；
其中L=在化合物之存在下之發光，Lb =在不存在酶之情況下的發光，且Lt =在不存在化合物之情況下的發光。
根據以下等式計算抑制百分比：  抑制% = 100 - 活性%。
隨後使用由等式Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×希爾斜率)生成之S形劑量-反應曲線的非線性回歸分析繪製相對於一系列化合物濃度之活性%的值，其中Y=活性百分比，B=最小活性百分比，T=最大活性百分比，X=化合物之對數且希爾斜率=斜率因子或希爾係數。藉由引起半最大活性百分比之濃度測定IC 50值。
實例 IC 50(µM)
PARP1 PARP2 PARP3 PARP6 PARP7 PARP8
AZD5305 0.0045 2.4 0.44 2.6 0.82 10
15 0.0053 2.3 ~3.6 ~13 3.3 ~47
24 0.0052 2.8 1.1 16 4.4 ~28
實例 IC 50(µM)
PARP10 PARP11 PARP14 PARP15 TNKS1 TNKS2
AZD5305 0.64 0.0076 6.5 2.4 0.23 0.25
15 1.9 0.035 ~14 8.5 0.59 0.74
24 1.6 0.14 7.3 8.6 1.2 0.69
Figure 111114905-A0101-11-0001-1

Claims (47)

  1. 一種式(III")化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物：
    Figure 03_image327
    式(III")， 其中： R C1為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該雜環烷基、該芳基及該雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； R C2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R C3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 7一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 8獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基； 或相同碳、相鄰碳或對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基或雜環烷基；各自視情況經一或多個氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； n為0至6； R 12為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、該環烷基及該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； q為0至3； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；及 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，其視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C1為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C1為鹵素、環烷基或雜環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C1為鹵素或環烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C1為鹵素。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C1為環烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C2為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C2為氫。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C2為C 1-C 6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C3為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C3為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C3為氫或C 1-C 6烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R C3為氫。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中
    Figure 03_image329
    為
    Figure 03_image331
    Figure 03_image333
    Figure 03_image335
    。
  16. 如請求項1或15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中
    Figure 03_image337
    為
    Figure 03_image339
    。
  17. 如請求項1或15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中
    Figure 03_image341
    為
    Figure 03_image343
    。
  18. 如請求項1或15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中
    Figure 03_image345
    為
    Figure 03_image347
    。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 7獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 7為氫。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 8為C 1-C 6烷基；或同一碳上之兩個R 8一起形成側氧基。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中對置碳上之兩個R 8一起形成環烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為0至3。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為2。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為1。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中n為0。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 11獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 11獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 11獨立地為鹵素。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中q為0或1。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中q為1。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中q為0。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 12為C 1-C 6烷基或環烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 12為C 1-C 6烷基。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 12為環烷基。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image349
    Figure 03_image351
    Figure 03_image353
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  37. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image355
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  38. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image357
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  39. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image359
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  40. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image361
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  41. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image363
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  42. 如請求項36之化合物，其中該化合物為：
    Figure 03_image365
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  44. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含投與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  45. 如請求項44之方法，其中該癌症為乳癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、血液癌、胃腸癌或肺癌。
  46. 一種治療有需要之個體之包含BRCA1及/或BRCA2突變之癌症的方法，該方法包含投與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  47. 如請求項46之方法，其中該癌症為膀胱癌、腦癌及CNS癌症、乳癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、腎癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、皮膚癌、胃癌、甲狀腺癌或子宮癌。
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