TWI602816B - 新穎化合物 - Google Patents

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奧立弗 亞歷克西斯 喬治 圭羅
伊莎貝爾 諾伊爾 康斯坦茨 皮列特
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阿斯迪克治療公司
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Description

新穎化合物
本發明係關於一種新穎吡啶吡嗪(pyridopyrazine)及萘啶(naphthyridine)衍生化合物、包含該化合物之醫藥組成物、該化合物之製程、及該化合物於治療如癌症之疾病之用途。
WO1999/17759、WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO 2004/030635、WO 2008/141065、WO 2011/026579、WO 2011/028947、WO 00/42026、WO2008/138878、WO2004/104003、WO2004/104002、WO2007/079999、WO2007/054556、WO2010/084152、US2005/0272736、US2005/0272728、US2007/0123494、WO2011/135376、WO2012/073017、WO2013/061074、WO2013/061081、WO2013/061077及WO2013/061080係各自揭露一系列雜環衍生物。
依據本發明之第一態樣，係提供如式(I-A)或(I-B)所示之化合物，包含其任何互變異構或立體異構之型態：
其中，於(I-A)中，X1為N，X2為N，且X3為CH；或X1為CR3d，X2為N，且X3為CH；或X1為CR3d，X2為CR3d，且X3為N；於(I-B)中，X1為N或CR3d；每一R2各自獨立選自：羥基(hydroxyl)；鹵素(halogen)；氰基(cyano)；C1-4烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；C1-4烷氧基；羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷氧基；鹵代C1-4烷基；鹵代C1-4烷氧基；羥基鹵代C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基；每一C1-4烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-4烷氧基C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基；R13；經R13取代之C1-4烷基；經-C(=O)-R13取代之C1-4烷基；經R13取代之C1-4烷氧基；經-C(=O)-R13取代之C1-4烷氧基；-C(=O)-R13；經-NR7R8取代之C1-4烷基；經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷基；經-NR7R8取代之C1-4烷氧基；經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷氧基、-NR7R8及 -C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷氧基；或者，當兩個R2基團接於相鄰碳原子時，該兩個R2基團可共同形成如下式之自由基：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中，R17為氫或氟，p為1或2，及X為O或S；D表示一3至12員環構成之單環或雙環之碳環基；或含有至少一選自N、O、或S之雜原子一3至12員環構成之單環或雙環雜環基，其中，該碳環基及該雜環基各自經一個以上(如：1、2、或3)R1基團選擇性取代；R1表示為：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；-C(=O)-O-C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-4烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基，其中；-NR4R5；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；-C(=O)-NR4R5；-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5；經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；-C(=O)-R6；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代之羥基C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；經-P(=O)(OH)2 取代之C1-6烷基；或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；R3a係表示為：-NR10R11；羥基；C1-6烷氧基；羥基C1-6烷氧基；經-NR10R11取代之C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；經-O-C(=O)-C1-6烷基選擇性取代之鹵代C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基選擇性取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基；經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經 -NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且於式(I-B)之化合物中，R3a係不為-NR10R11；R3b係表示為氫或羥基；當R3a為-NR10R11，R3b為氫；或者於式(I-A)之化合物中，R3a及R3b係共同形成：=O；=NR10；與其相鄰之碳原子共同形成環丙基；經R3c取代之=CH-C0-4烷基；或，其中環A係一5至7員單環構成之飽和雜環，其包含一選自N、O、或S之雜原子，該雜原子並不位於雙鍵之α位置，該環A係選擇性經氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2；R3c係表示氫、羥基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、-C(=O)-NR14R15、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、或-CH(OH)-C1-6烷基；R3d係表示氫、氯、羥基、或C1-6烷氧基；R4及R5係各自獨立為：氫；C1-6烷基；經-NR14R15取代之C1-6烷基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；每一C1-6烷基係選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；-C(=O)-NR14R15；-C(=O)-O-C1-6烷基；-C(=O)-R13； 經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；或經R13取代之C1-6烷基；R6係表示C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含有至少一選自N、O、或S之雜原子之4至7員單環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員的單環雜環基選擇性地且各自獨立被1、2、3、4、或5個取代基取代，每一取代基各自獨立選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基、羥基C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、或經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R7及R8係各自獨立為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基；R9係表示為C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含有至少一選自N、O、或S之雜原子之3至12員單環或雙環 雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、3至12員的單環或雙環雜環基各自選擇性地及各自獨立被1、2、3、4、或5個取代基取代，每一取代基各自獨立選自：=O；C1-4烷基；羥基；羧基；羥基C1-4烷基；氰基；氰基C1-4烷基；C1-4烷基-O-C(=O)-；經C1-4烷基-O-C(=O)-取代之C1-4烷基；C1-4烷基-C(=O)-；每一C1-4烷基係選擇性地經一個或兩個羥基之C1-4烷氧基C1-4烷基；鹵素、鹵代C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷基；-NR14R15；-C(=O)-NR14R15；經-NR14R15取代之C1-4烷基；經-C(=O)-NR14R15取代之C1-4烷基；C1-4烷氧基；-S(=O)2-C1-4烷基；-S(=O)2-鹵代C1-4烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-4烷基取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基；R13；-C(=O)-R13；經R13取代之C1-4烷基；經R16取代之苯基；苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性經R16取代；含有至少一選自N、O、或S之雜原子5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性經R16取代；或者當R9之兩個取代基接於同一原子時，其係共同形成一含有至少一選自N、O、或S之雜原子的4至7員飽和單環雜環基；R10及R11係各自獨立為：氫；羧基；C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經-NR14R15取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基；每一C1-6烷基係選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基； -C(=O)-R6；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-羥基C1-6烷基；-C(=O)-鹵代C1-6烷基；-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；或經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R12係表示為氫或選擇性經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基；R13係表示C3-8環烷基或一含有至少一選自N、O、或S之雜原子之4至6員之飽和單環雜環基，其中該C3-8環烷基或該單環雜環基係選擇性經1、2、或3個取代基取代，該取代基係各自獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-NR14R15；R14及R15係各自獨立為氫、或鹵代C1-4烷基、或選擇性經一選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、或單-或雙(C1-4烷基)胺之取代基取代之C1-4烷基；R16係表示為羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15、或-C(=O)NR14R15；n各自獨立為1、2、3、或4之整數；以及其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物
除非內文另有說明，參照該文件全部段落中的式(I)包括參照以下定義之所有其他子式(如：I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G)、子基團、偏好、實施例、及範例。
使用於此之字首「Cx-y」(其中x及y係為整數)係表示於一所給予基團中之碳原子數。因此，一C1-6烷基含有1至6個碳原子、一C3-6環烷基含有3至6個碳原子、一C1-4烷氧基含有1至4個碳原子，以此類推。
使用於此之術語「鹵代」或「鹵素」係表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「C1-4烷基」或「C1-6烷基」係表示一含有1至4個或1至6個碳原子之直鏈或分枝之飽和碳氫基團。該基團的例子包括甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基(isobutyl)、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(tert-butyl)、正戊基(n-pentyl)、異戊基(isopentyl)、新戊基(neopentyl)或己基、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「C2-4烯基」或「C2-6烯基」係標示係表示一含有2至4個或2至6個碳原子及碳碳雙鍵之直鏈或分枝飽和碳氫基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語 「C2-4炔基」或「C2-6炔基」係表示一含有2至4個或2至6個碳原子及碳碳三鍵之直鏈或分枝飽和碳氫基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「C1-4烷氧基」或「C1-6烷氧基」係表示-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中，C1-4烷基及C1-6烷基係如上所定義。該基團之例子包括甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、丁氧基(butoxy)、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「C1-4烷氧基C1-4烷基」或「C1-6烷氧基C1-6烷基」係表示C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中，C1-4烷基及C1-6烷基係如上所定義。該基團之例子包括甲氧基乙基(methoxyethyl)、乙氧基乙基(ethoxyethyl)、丙氧基甲基(propoxymethyl)、丁氧基丙基(butoxypropyl)、及其類似基團。
使用於此之術語「C3-8環烷基」係表示一3至8個碳原子之飽和單環碳氫環。該基團的例子包括環丙烷基(cyclopropyl)、環丁烷基(cyclobutyl)、環戊烷基(cyclopentyl)、環己烷基(cyclohexyl)、環庚烷基(cycloheptyl)、或環辛烷基(cyclooctyl)、及其類似基團。
使用於此之術語「C3-8環烯基」係表示一具有碳碳雙鍵之3至8個碳原子之單環碳氫環。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」係表示如上所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中，一個或以上之氫原子係被羥基取代。術語「羥基C1-4烷基」或「羥基C1-6烷基」因此包括經 單羥基取代之C1-4烷基(monohydroxyC1-4alkyl)與經單羥基取代之C1-6烷基(monohydroxyC1-6alkyl)、且也包括經多羥基取代之C1-4烷基(polyhydroxyC1-4alkyl)與經多羥基取代之C1-6烷基(polyhydroxyC1-6alkyl)。有一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代，故羥基C1-4烷基或羥基C1-6烷基可具有一個、兩個、三個或以上的羥基。該基團的例子包括羥基甲基(hydroxymethyl)、羥基乙基(hydroxyethyl)、羥基丙基(hydroxypropyl)、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「鹵代C1-4烷基」或「鹵代C1-6烷基」係表示如上所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中，一個或以上之氫原子係被鹵素取代。術語「鹵代C1-4烷基」或「鹵代C1-6烷基」因此包括經單一鹵素取代之C1-4烷基(monohaloC1-4alkyl)與經單一鹵素取代之C1-6烷基(monohaloC1-6alkyl)、且也包括經多個鹵素取代之C1-4烷基(polyhaloC1-4alkyl)與經多個鹵素取代之C1-6烷基(polyhaloC1-6alkyl)。有一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代，故鹵代C1-4烷基或鹵代C1-6烷基可具有一個、兩個、三個或以上的鹵素。該基團的例子包括氟乙基(fluoroethyl)、氟甲基(fluoromethyl)、三氟甲基(trifluoromethyl)或三氟乙基(trifluoroethyl)、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「羥基鹵代C1-4烷基」或「羥基鹵代C1-6烷基」係表示如上所定義之C1-4烷基或C1-6烷基，其中，一個或以上之氫原子係被羥基取代且一個或以上之氫原子係被鹵素取代。術語「羥 基鹵代C1-4烷基」或「羥基鹵代C1-6烷基」因此表示一C1-4烷基或C1-6烷基，其中一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代且一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「羥基C1-4烷氧基」或「羥基C1-6烷氧基」係表示如上所定義之-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中，C1-4烷基及C1-6烷基如上所定義且C1-4烷基及C1-6烷基之一個或以上的氫原子被羥基取代。術語「羥基C1-4烷氧基」或「羥基C1-6烷氧基」因此包括經單一羥基取代之C1-4烷氧基(monohydroxyC1-4alkoxy)與經單一羥基取代之C1-6烷氧基(monohydroxyC1-6alkoxy)、且也包括經多個羥基取代之C1-4烷氧基(polyhydroxyC1-4alkoxy)與經多個羥基取代之C1-6烷氧基(polyhydroxyC1-6alkoxy)。有一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代，故羥基C1-4烷氧基或羥基C1-6烷氧基可具有一個、兩個、三個或以上的羥基。該基團的例子包括羥基甲氧基(hydroxymethoxy)、羥基乙氧基(hydroxyethoxy)、羥基丙氧基(hydroxypropoxy)、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「鹵代C1-4烷氧基」或「鹵代C1-6烷氧基」係表示如上所定義之-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中，一個或以上的氫原子被鹵素取代。術語「鹵代C1-4烷氧基」或「鹵代C1-6烷氧基」因此包括經單一鹵素取代之C1-4烷氧基(monohaloC1-4alkoxy)與經單一鹵素取代之C1-6烷氧基(monohaloC1-6alkoxy)、且也包括經多個鹵素取代之C1-4烷氧基(polyhaloC1-4alkoxy)與經多個 鹵素取代之C1-6烷氧基(polyhaloC1-6alkoxy)。有一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代，故鹵代C1-4烷氧基或鹵代C1-6烷氧基可具有一個、兩個、三個或以上的鹵素。該基團的例子包括氟乙氧基(fluoroethyloxy)、二氟甲氧基(difluoromethoxy)或三氟甲氧基(trifluoromethoxy)、及其類似基團。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「羥基鹵代C1-4烷氧基」係表示如上所定義之-O-C1-4烷基，其中，一個或以上的氫原子被羥基取代且一個或以上的氫原子被鹵素取代。術語「羥基鹵代C1-4烷氧基」因此表示為一-O-C1-4烷基，其中一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代且一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代。
使用於此作為一基團或一基團之一部分之術語「鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」係表示一C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中，C1-4烷基係如上所定義且其中於一個或兩個C1-4烷基之一個或以上的氫原子被鹵素取代。術語「鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」因此表示為一C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中於一個或兩個C1-4烷基中的一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代，且一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代，且C1-4烷基如上所定義。較佳地，於一C1-4烷基中的一個或以上的氫原子被鹵素取代。較佳地，鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基意指經鹵代C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。
使用於此作之術語「羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」係表示一C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中，C1-4烷基係如上 所定義且於一個或兩個C1-4烷基之一個或以上的氫原子被羥基取代且一個或以上的氫原子被鹵素取代。術語「羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基」因此表示為一C1-4烷基-O-C1-4烷基，其中於一個或兩個C1-4烷基中的一個、兩個、三個或以上的氫原子被羥基取代且一個、兩個、三個或以上的氫原子被鹵素取代，且C1-4烷基如上所定義。
使用於此之術語「羥基C2-6烯基」係表示一C2-6烯基，其中，一個或以上的氫原子被羥基取代且C2-6烯基係如上所定義。
使用於此之術語「羥基C2-6炔基」係表示一C2-6炔基，其中，一個或以上的氫原子被羥基取代且C2-6炔基係如上所定義。
使用於此之術語「苯基C1-6烷基」係表示一苯基取代之如上所定義之C1-6烷基。
使用於此之術語「氰基C1-4烷基」或「氰基C1-6烷基」係表示經一氰基取代之如上所定義之C1-4烷基或C1-6烷基。
除非內文另有所指，使用於此之術語「雜環基」應包括芳香環及非芳香環系統兩者。因此，舉例而言，術語「雜環基」包括在其範圍內的芳香族的、非芳香族的、不飽和的、部分飽和的、完全飽和的雜環基環系統。一般而言，除非內文內另有所指，該基團可為單環或雙環且包含，例如，3至12員環，更通常為5至10員環。4至7員環之表示包括4、5、6、或7個原子於環中且4至6員環之表示包括4、 5、或6原子於環中。單環基之例子為一含有3、4、5、6、7、及8環員之基團，更通常為3至7環員，且較佳為5、6、或7環員，更佳為5或6環員。雙環基之例子為含有8、9、10、11、及12環員，且通常為9或10環員。除非內文另有所示，凡參照於此之雜環基，該雜環基可經一個或以上於此討論之取代基取代。
該雜環基可為具有5至12員環之雜芳基，更通常為5至10員環。使用於此之術語「雜芳基」表示具有芳香族特性之雜環基。術語「雜芳基」包括多環(如：雙環)系統，其中，一個或以上的環為非芳香族且提供至少一個環為芳香族。在該多環系統中，該基團可透過芳香環或非芳香環連接。
雜芳基的例子為含有5至12員環之單環或雙環基，且更通常為5至10員環。舉例而言，該雜芳基可為5員或6員單環或雙環結構，其由融合5及6員環或兩個融合6員環形成，或是兩個融合5員環。每一環可包含最多約5個雜原子，通常選自氮、硫及氧。一般而言，該雜芳基環將最多含有4個雜原子，更一般最多為3個雜原子，更通常最多為2個雜原子，例如一個雜原子。於一實施例中，該雜芳基環含有至少一個環氮原子。於雜芳基環中的氮原子可為鹼性，如在咪唑(imidazole)或吡啶(pyridine)的情況中，或實質上非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。一般存在於雜芳基中的鹼性氮原子數量，包括任何環之胺基取代基，將低於5個。
5員雜環基的例子包括，但不限於：吡咯(pyrrole)、呋喃(furan)、噻吩(thiophene)、咪唑(imidazole)、呋咱(furazan)、噁唑(oxazole)、噁二唑(oxadiazole)、噁***(oxatriazole)、異噁唑(isoxazole)、噻唑(thiazole)、噻二唑(thiadiazole)、異噻唑(isothiazele)、吡唑(pyrazole)、***(triazole)、及四唑(tetrazole)。
6員雜芳基的例子包括，但不限於：吡啶(pyridine)、吡嗪(pyrazine)、噠嗪(pyridazine)、嘧啶(pyrimidine)及三嗪(triazine)。
舉例而言，雙環雜環基可為一基團，其選自：a)融合含有1、2或3個環雜原子之5或6員環之苯環；b)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之吡啶環；c)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之嘧啶環；d)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之吡咯環；e)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之吡唑環；f)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之咪唑環；g)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之噁唑環； h)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之異噁唑環；i)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之噻唑環；j)融合含有0、1或2個環雜原子之5或6員環之異噻唑環；k)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之噻吩環；l)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之呋喃環；m)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之環己基環；及n)融合含有0、1、2或3個環雜原子之5或6員環之環戊基環。
含有融合其他5員環之5員環之雙環雜芳基之具體例子包括，但不限於：咪唑並噻唑(imidazothiazole)(如：咪唑並[2,1-b]噻唑(imidazo[2,1-b]thiazole))及咪唑並咪唑(imidazoimidazole)(如：咪唑並[1,2-a]咪唑(imidazo[1,2-a]imidazole))。
含融合5員環之6員環之雙環雜芳基之具體例子包括，但不限於：苯並呋喃基(benzofuran)、苯並噻吩基(benzothiophene)、苯並咪唑基(benzimidazole)、苯並噁唑基(benzoxazole)，異苯並噁唑基(isobenzoxazole)、苯並異噁唑基(benzisoxazole)、苯並噻唑基(benzthiazole)、苯並異噻唑基 (benzisothiazole)、異苯並呋喃基(isobenzofuran)、吲哚基(indole)、異吲哚基(isoindole)、吲哚嗪基(indolizine)、二氫吲哚基(indoline)、異二氫吲哚基(isoindoline)、嘌呤基(purine，例如：腺嘌呤基(adenine)、鳥嘌呤基(guanine))、吲唑基(indazole)、吡唑並嘧啶基(pyrazolopyrimidine，例如：吡唑並[1,5-a]嘧啶基(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine))、***並嘧啶基(triazolopyrimidine，例如：[1,2,4]***並[1,5-a]嘧啶基([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine))、苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxole)、咪唑並吡啶基(imidazopyridine)、及吡唑並吡啶基(pyrazolopyridine，例如：吡唑並[1,5-a]吡啶基(pyrazolo[1,5-a]pyridine))。
含兩個融合6員環之雙環雜芳基之具體例子包括，但不限於：喹啉基(quinoline)、異喹啉基(isoquinoline)、苯並二氫吡喃基(chroman)、二氫苯並噻喃基(thiochroman)、苯並吡喃基(chromene)、異苯並吡喃基(isochromene)、苯並二氫吡喃基(chroman)、異苯並二氫吡喃基(isochroman)、苯並二噁烷基(benzodioxan)、喹嗪基(quinolizine)、苯並噁嗪基(benzoxazine)、苯並二嗪基(benzodiazine)、吡啶並吡啶基(pyridopyridine)、喹喔啉基(quinoxaline)、喹唑啉基(quinazoline)、噌啉基(cinnoline)、酞嗪基(phthalazine)、萘啶基(naphthyridine)、及蝶啶基(pteridine)。
含芳香環及非芳香環之多環雜芳基之例子包括：四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinoline)、四氫喹啉基(tetrahydroquinoline)、二氫苯並噻吩基(dihydrobenzthiene)、二 氫苯並呋喃基(dihydrobenzfuran)、2,3-二氫苯並[1,4]二氧雜環己烯基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine)、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dioxole)、4,5,6,7-四氫苯並呋喃基(4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran)、四氫***並吡嗪基(tetrahydrotriazolopyrazine，例如：5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***並[4,3-a]吡嗪基(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine))、二氫吲哚基(indoline)、及二氫化茚基(indane)。
一含氮雜芳環大多含有至少一環氮原子。此外，每個環可含有至多約4個其他通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，該雜芳環將含有至多3個雜原子，例如：1、2或3個，更通常為至多兩個氮原子，例如，一個氮原子。當在咪唑(imidazole)或吡啶(pyridine)的情況中，於雜芳環中的氮原子可為鹼性的，或者當在吲哚(indole)或吡咯(pyrrole)氮的情況中，實質上可為非鹼性。於一般呈現於雜芳基中的鹼性氮原子數量，包含任何環之取代基之胺基，可為少於5個。
含氮雜芳基之例子包括，但不限於：吡啶基(pyridyl)、吡咯基(pyrrolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁***基(oxatriazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、呋咱基(furazanyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、，三嗪基(triazinyl)，***基(triazolyl，例如：1,2,3-***基(1,2,3-triazolyl)、1,2,4-***基(1,2,4-triazolyl))、四唑基(tetrazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基 (isoquinolinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並異噁唑(benzisoxazole)、苯並噻唑基(benzthiazolyl)、苯並異噻唑(benzisothiazole)，吲哚基(indolyl)，3H-吲哚基(3H-indolyl)，異吲哚基(isoindolyl)、中氮茚基(indolizinyl)、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、嘌呤基(purinyl)，例如：腺嘌呤二[6-氨基嘌呤](adenine[6-aminopurine])、鳥嘌呤[2-氨基-6-羥基嘌呤](guanine[2-amino-6-hydroxypurine])、吲唑基(indazolyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、苯並噁嗪基(benzoxazinyl)、(benzodiazinyl)、(pyridopyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、及蝶啶(pteridinyl)。
含芳香環及非芳香環之含氮多環雜芳基的例子包括四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、及二氫吲哚基(indolinyl)。
除非內文另有指示，術語「非芳香基」係表示無芳香族特性之不飽和環系統、部分飽和及飽和雜環系統。術語「不飽和」及「部分飽和」意指環結構含有共享一個以上價鍵之原子，例如：該環含有至少一個多價鍵結(如：C=C、CºC或N=C)。術語「完全飽和」係指於環中環原子之間不具有多價鍵結。飽和雜環基包括哌啶(piperidine)、嗎啉(morpholine)、硫代嗎啉(thiomorpholine)、哌嗪(piperazine)。部分飽和雜環基包括吡唑啉(pyrazolines)，例如：2-吡唑啉(2-pyrazoline)、3-吡唑啉(3-pyrazoline)。
非芳香雜環基的例子為具有3至12員環之基團，更通常為5至10員環之基團。該基團可為單環或雙環，例如，且一般具有1至5個雜原子(更通常為1、2、3或4雜原子)，該雜原子通常選自氮、氧及硫。該雜環基可含有，例如：環醚基團(cyclic ether moieties)(如：四氫呋喃(tetrahydrofuran)和二噁烷(dioxane))；環硫醚基團(cyclic thioether moieties)(如：四氫噻吩(tetrahydrothiophene)、二噻烷(dithiane))；環胺基團(cyclic amine moieties)(如：吡咯烷(pyrrolidine)；環醯胺基團(cyclic amide moieties)(如：吡咯烷酮(pyrrolidone)；環狀硫代醯胺(cyclic thioamides)、環狀硫酯(cyclic thioesters)、環脲(cyclic ureas)(如；咪唑烷-2-酮(imidazolidin-2-one)；環狀酯基團(cyclic ester moieties)(如：丁內酯(butyrolactone)；環狀碸類(cyclic sulphones)(如：噻吩碸(sulpholane)及環丁烯碸(sulpholene))，環狀亞碸(cyclic sulphoxides)；環磺胺(cyclic sulphonamides)及其組合物(例如，硫代嗎啉(thiomorpholine))。
具體例子包括嗎啉(morpholine)、哌啶(piperidine)(例如：1-哌啶基(1-piperidinyl)、2-哌啶基(2-piperidinyl)、3-哌啶基(3-piperidinyl)和4-哌啶基(4-piperidinyl))、哌啶酮(piperidone)、吡咯烷(pyrrolidine)(如：1-吡咯烷基(1-pyrrolidinyl)、2-吡咯烷基(2-pyrrolidinyl)、3-吡咯烷基(3-pyrrolidinyl))、吡咯烷酮(pyrrolidone)、氮雜環丁烷(azetidine)、吡喃(pyran)(2H-吡喃(2H-pyran)或4H-吡喃(4H-pyran))、二氫噻吩(dihydrothiophene)、二氫吡喃 (dihydropyran)、二氫呋喃(dihydrofuran)、二氫噻唑(dihydrothiazole)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、四氫噻吩(tetrahydrothiophene)、二噁烷(dioxane)、四氫吡喃(tetrahydropyran)(如：4-四氫吡喃基(4-tetrahydro pyranyl))、咪唑啉(imidazoline)、咪唑啉酮(imidazolidinone)、噁唑啉(oxazoline)、噻唑啉(thiazoline)、2-吡唑啉(2-pyrazoline)、吡唑烷(pyrazolidine)、對二氮己環(piperazone)、哌嗪(piperazine)、和N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazines)(如：N-甲基哌嗪(N-methyl piperaziue))。一般而言，較佳的非芳香雜環基包括飽和基團如哌啶(piperidine)、吡咯烷(pyrrolidine)、氮雜環丁烷(azetidine)、嗎啉(morpholine)、哌嗪(piperazine)和N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazines)。
於一含氮非芳香族雜環中，該環需含有至少一個環氮原子。該雜環基可包含，例如：環胺基團(cyclic amine moieties)(如：吡咯烷(pyrrolidine))；環醯胺(cyclic amides)(如：吡咯烷酮(pyrrolidinone)、哌啶酮(piperidone)、或己內醯胺(caprolactam))；環狀磺胺(cyclic sulphonamides)(如：異噻唑烷1,1-二氧化物(isothiazolidine 1,1-dioxide)、[1,2]噻嗪1,1-二氧化物([1,2]thiazinane 1,1-dioxide)、或[12]thiazepane1,1-二氧化物([1,2]thiazepane 1,1-dioxide))及其組合。
含氮非芳香族雜環基的具體例子包括：氮丙啶(aziridine)；嗎啉(morpholine)；硫代嗎啉(thiomorpholine)；哌啶(piperidine)(如：1-哌啶基(1-piperidinyl)、2-哌啶基(2-piperidinyl)、3-哌啶基(3-piperidinyl)和4-哌啶基 (4-piperidinyl))；吡咯烷(pyrrolidine)(如：1-吡咯烷基(1-pyrrolidinyl)、2-吡咯烷基(2-pyrrolidinyl)和3-吡咯烷基(3-pyrrolidinyl))；吡咯烷酮(pyrrolidone)；二氫噻唑(dihydrothiazole)；咪唑啉(imidazoline)；咪唑啉酮(imidazolidinone)；噁唑啉(oxazoline)；噻唑啉(thiazoline)；6H-1,2,5-噻二嗪(6H-1,2,5-thiadiazine)；2-吡唑啉(2-pyrazoline)；3-吡唑啉(3-pyrazoline)；吡唑烷(pyrazolidine)；哌嗪(piperazine)；和N-烷基哌嗪(N-alkyl piperazines)，如：N-甲基哌嗪(N-methyl piperazine)。
該雜環基可為多環融合環系統或橋基環系統，例如雙環烷類、三環烷類之氧雜及氮雜類似物(如：金剛烷及氧雜金剛烷)。關於融合環系統及橋基環系統之區別解釋，請參見進階有機化學(Advanced Organic Chemistry，第四版，Jerry March著，Wiley Interscience出版，1992，頁131-133)。
該雜環基可各自為無取代或經一個或以上取代基取代。舉例而言，雜環基可為無取代或經1、2、3或4個取代基取代。其中該雜環基為單環或雙環，通常為無取代或有1、2或3個取代基。
除非內文另有指示，使用於此之術語「碳環基」包括芳香環及非芳香環系統。因此，例如，術語「碳環基」包括於芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及完全飽和的碳環基環系統之範疇中。一般而言，除非內文另有指示，這樣的基團可為單環或雙環，且可含有，例如3至12員環，更通常為5至10員環。4至7員環表示包括4、5、6、或7個 原子於環中；4至6員環表示包括4、5、或6個原子於環中。單環基的例子為基團含有3、4、5、6、7、及8員環，更通常為3至7員環，且較佳為5、6、或7員環，更佳為5或6員環。雙環基的例子為基團含有8、9、10、11、及12員環，更通常為9或10員環。凡於此提到碳環基，除非內文另有指示，該碳環基可選擇性被一個或以上在這裡討論的取代基取代(如未經取代或經取代)。
術語碳環基包括芳基(aryl)、C3-8環烷基(C3-8cycloalkyl)、C3-8環烯基(C3-8cycloalkenyl)。
使用於此之術語芳基表示碳環芳香基，包括苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、茚基(indenyl)、及四氫萘基(tetrahydronaphthyl)。
無論是使用於上文或下文中，取代基可以各自獨立地選擇許多定義的列表，所有可能的組合的目的是化學上可能的。無論是使用於上文或下文中，具體取代基戲更被兩個或以上基團所取代，例如羥基鹵代C1-4烷基(hydroxyhaloC1-4alkyl)、羥基鹵代C1-4烷氧基(hydroxyhaloC1-4alkoxy)，所有可能的組合的目的是化學上可能的。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-A)所示之化合物。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-B)所示之化合物。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-A)所示 之化合物，其中，X1為N，X2為N，且X3為CH。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-A)所示之化合物，其中，X1為CR3d，X2為N，且X3為CH。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-A)所示之化合物，其中，X1為CR3d，X2為CR3d，且X3為N。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-B)所示之化合物，其中，X1為CR3d。
於一實施例中，本發明係關於一如式(I-B)所示之化合物，其中，X1為N。
於一實施例中，D表示一單環或雙環碳環基構成之5至12員環或一含至少一個選自N、O、或S之雜原子之5至12員單環或雙環雜環基構成之，其中，所述碳環基及雜環基可各自獨立選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一單環或雙環碳環基構成之3至12員環(具體為5至12員環)或一含至少一個選自N、O、或S之雜原子之單環或雙環雜環基構成之3至12芳香環(具體為5至12芳香環)，其中，所述碳環基及雜環基可各自獨立選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一單環或雙環碳環基構成之3至12員環(如5至12員環)，其中，所述碳環基可選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取 代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S之雜原子之單環或雙環雜環基構成之5至12員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環雜環基構成之5至12員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環雜環基構成之5或6員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環雜環基構成之芳香族的5或6員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環雜環基構成之5員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環芳香雜環基構成之5員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一吡唑基(如吡唑-4-基)，其中，所述吡唑基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環雜環基構成之6員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環芳香雜環基構成之6員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之單環完全飽和雜環基構成之6員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之雙環雜環基構成之12員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示一含至少一個選自N、O、或S雜原子之雙環芳香雜環基構成之12員環，其中，所述雜環基可各自選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代。
於一實施例中，D表示，其中，R1表示：氫；C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-4烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取 代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代之羥基C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且每個R1a各自獨立選自：C1-4烷基；羥基C1-4烷基；經胺基或單或雙(C1-4烷基)胺基或-NH(C3-8環烷基)取代之C1-4烷基；氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基；以及經一個或以上氟原子取代之C1-4烷基。於一實施例中，R1a各自獨立選自氫及C1-4烷基。於一實施例中，R1a為氫。
於一實施例中，D表示，其中，R1表示：氫；C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；每一C1-6烷基係選擇性經一個或兩個羥基取代C1-6烷氧基C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代 之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代之羥基C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
於一實施例中，D除了為吡唑基，更具體的，D為吡啶基(pyridinyl)、苯基(phenyl)、吡咯基(pyrolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)，所述環可選擇性經取代。所述選擇性取代基可表示為：鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；-C(=O)-O-C1-6烷基；羥基C1-6烷基；-NR4R5；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；-C(=O)-NR4R5；-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5；R6；經R6取代之C1-6烷基。
於一實施例中，D選擇性為經取代之4-吡唑基。於一實施例中，D為在位置1經C1-6烷基(例如甲基)取代之4-吡唑基。
於一實施例中，D為1-吡唑基或2-吡唑基，兩者可選擇性經取代。
於一實施例中，D選擇性為經取代之吡唑基。
於一實施例中，D為嗎啉基(morpholinyl)。
於一實施例中，R1表示：氫；C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-4烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；經 -C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代之羥基C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R1表示：氫；C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代之羥基C1-6烷基；或經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R1係為氫。
於一實施例中，R1表示C1-6烷基。於一實施例中，R1表示甲基。
於一實施例中，每一R2各自獨立選自：羥基；鹵素；氰基；C1-4烷基；C2-4烯基；C1-4烷氧基；羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷氧基；鹵代C1-4烷基；鹵代C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；R13；經R13取代之C1-4烷氧基；-C(=O)-R13；經-NR7R8 取代之C1-4烷基；經-NR7R8取代之C1-4烷氧基；-NR7R8及-C(=O)-NR7R8；或者，當兩個R2基團接於相鄰碳原子時，該兩個R2基團可共同形成-O-(C(R17)2)p-O-，其中，R17為氫或氟，且p為1或2。
於一實施例中，每一R2各自獨立選自：羥基；鹵素；氰基；C1-4烷基；C2-4烯基；C1-4烷氧基；羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷氧基；鹵代C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；R13；經R13取代之C1-4烷氧基；-C(=O)-R13；經-NR7R8取代之C1-4烷基；經-NR7R8取代之C1-4烷氧基；-NR7R8或-C(=O)-NR7R8。
於一實施例中，一個或以上的R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-，或鹵素，例如氟。
於一實施例中，一個或以上的R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-。
於一實施例中，n等於0。於一實施例中，n等於1。於一實施例中，n等於2。於一實施例中，n等於3。於一實施例中，n等於4。
於一實施例中，n等於2、3或4。
於一實施例中，n等於2，一個R2位於位置3，其他位於位置5。
於一實施例中，n等於2，一個R2位於位置3，其他位於位置5，且每一R2表示C1-4烷氧基，例如每一R2表示CH3O-。
於一實施例中，n等於3，一個R2位於位置2，一個R2位於位置3，且一個R2位於位置5。
於一實施例中，n等於3，一個R2位於位置3且表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2位於位置5且表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2位於位置2且表示鹵素，例如氟。
於一實施例中，n等於4，一個R2位於位置2，一個R2位於位置3，一個R2位於位置5，且一個R2位於位置6。
於一實施例中，n等於4，一個R2位於位置3且表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2位於位置5且表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；一個R2位於位置2且表示鹵素，例如氟，且R2位於位置6且表示鹵素，例如氟。
於一實施例中，R3a表示為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基係選擇性經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基； 經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R3a為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基C1-6烷基，其中，C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基； 經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且該化合物係為式(I-B)之化合物。
於一實施例中，該化合物為式(I-A)之化合物時，R3a係為：-NR10R11；羥基；C1-6烷氧基；羥基C1-6烷氧基；經-NR10R11取代之C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之 C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基；經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。該化合物為式(I-B)之化合物時，R3a係為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之鹵代C1-6烷基；選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷 氧基C1-6烷基；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基；經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R3a為：-NR10R11；羥基；C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基鹵代C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；經R9取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基 取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基羥基C1-6烷氧基；C2-6烯基；R13；或經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R3a為：-NR10R11；C1-6烷基；羥基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；氰基C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經R9取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；或經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基。
於一實施例中，R3a為：羥基；C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經R9取代之C1-6烷基；更具體地，經咪唑基(imidazolyl)選擇性取代之C1-6烷基；更具體地，經咪唑-2-基(imidazol-2-yl)選擇性取代之C1-6烷基。特別是式(I-A)化合物。
於一實施例中，R3a為：羥基C1-6烷氧基。特別是式(I-B)化合物。
於一實施例中，R3a為羥基乙基。
於一實施例中，R3a為羥基。
於一實施例中，R3b為氫。
於一實施例中，R3b為羥基。
於一實施例中，R3a為羥基，且R3a為氫。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成：=O；=NR10；與其相連接之碳原子共同形成之環丙基；經R3c取代之=CH-C0-4烷基；或，其中環A係一5至7員單環構成之飽和雜環，其包含一選自N、O、或S之雜原子，該雜原子並不位於雙鍵之α位置，該環A係選擇性經氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、(鹵代C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成：=O；與其相連接之碳原子共同形成之環丙基；經R3c取代之=CH-C0-4烷基；或，其中環A係一5至7員單環構成之飽和雜環，其包含一選自N、O、或S之雜原子，該雜原子並不位於雙鍵之α位置。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成=O。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成與其相連接之碳原子共同形成之環丙基。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基，其中，R3c表示氰基。
於一實施例中，R3c表示氫。
於一實施例中，R3c表示：羥基；C1-6烷氧基；R9；-NR10R11；-C(=O)-NR14R15；氰基；-C(=O)-C1-6烷基；或-CH(OH)-C1-6烷基。
於一實施例中，R3c表示：羥基；-C(=O)-NR14R15；-NR10R11；氰基；或-C(=O)-C1-6烷基。
於一實施例中，R3a及R3b係共同形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基，其中，R3c表示-C(=O)-NR14R15。
於一實施例中，於該Z構形中，R3a及R3b係共同形成=CH-C1-4烷基。
於一實施例中，於該E構形中，R3a及R3b係共同形成=CH-C1-4烷基。
於一實施例中，本發明係關於一化合物(I-B)之化合物，其中，R3b表示羥基，且R3a表示羥基C1-6烷基。
於一實施例中，R3d表示氫。
於一實施例中，R9係選自：一選擇性經取代C3-8環烷基；一選擇性經取代之芳香5員單環雜環基；一選擇性經取代之芳香6員單環雜環基；3、4、5或6員單環之一飽和或一芳香雜環基，其含有一個或兩個氧雜原子；一選擇性經取代之4員雜環基，其含有一個氧雜原子；一選擇性經取代之芳香6員單環雜環基，其含有一個或兩個氮雜原子；一部分飽和之6員單環雜環基，其含有一個可選擇性被取代之 氮雜原子；一選擇性經取代之4員單環雜環基，其含有一個氮雜原子；一5員單環飽和雜環基，其含有一個氮雜原子；一飽和6員單環飽和雜環基，其含有一個氮雜原子；一雙環雜環基，其含有一融合至一含有1、2或3個環雜原子之5員或6員環之苯環；一4員、5員或6員單環飽和雜環基，其係經兩個接於相同原子之取代基取代，且該取代基係共同形成一含有至少一選自N、O或S之雜原子之4至7員飽和單環雜環基；一選擇性經取代之芳香5員單環雜環基，其含有一個硫雜原子；一選擇性經選擇性取代之芳香5員單環雜環基，其含有一個硫雜原子及一個氮雜原子；一飽和6員單環飽和雜環基，其含有兩個氮雜原子；一飽和5員單環雜環基，其含有四個氮雜原子；一芳香5員單環雜環基，其含有一個氧雜原子及兩個氮雜原子；一選擇性經取代之芳香5員單環雜環基，其含有兩個氮雜原子；一選擇性經取代之芳香5員單環雜環基，其含有三個氮雜原子；一飽和5員單環雜環基，其含有一個氮雜原子及一個氧雜原子；一飽和6員單環雜環基，其含有一個氮雜原子及一個硫雜原子；一飽和7員單環雜環基，其含有兩個氮雜原子；一飽和7員單環雜環基，其含有一個氮雜原子及一個氧雜原子；以及苯基或萘基，具體為苯基。
於一實施例中，R9係表示：一選擇性經取代之5員芳香雜環，例如咪唑基；或是一選擇性經取代之6員芳 香雜環，例如吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)或吡嗪基(pyrazinyl)。選擇性取代基可表示為C1-4烷氧基或-S(=O)2-NR14R15。
於一實施例中，R9係表示：一選擇性經取代之5員芳香雜環，例如咪唑基。選擇性取代基可表示為-S(=O)2-NR14R15。
於一實施例中，R9係表示：一選擇性經取代之6員芳香雜環，例如吡啶基(pyridyl)、或嘧啶基(pyrimidinyl)。選擇性取代基可表示為C1-4烷氧基。
於一實施例中，R9係表示：一選擇性經取代之5員芳香或飽和雜環，例如咪唑基(imidazolyl)、吡咯烷基(pyrolidinyl)、或噁唑烷基(oxazolidinyl)。選擇性取代基可表示為：=O；一5或6員芳香單環雜環基，其含有至少一選自N、O或S之雜原子，其中，所述雜環基係選擇性經R16或-S(=O)2-NR14R15取代。
於一實施例中，R9係表示：C3-6環烷基，例如環丙基；一3員飽和雜環基，例如環氧乙烷(oxiranyl)；一選擇性經取代之5員飽和雜環，例如吡咯烷酮基(pyrolidinonyl)；一選擇性經取代之6員芳香或飽和雜環，例如吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、哌嗪基(piperazinyl)或嗎啉基(morpholinyl)；一選擇性經取代之雙環雜環，例如1H-異吲哚-1,3-二酮(1H-isoindol-1,3-dione)。選擇性取代基可 表示為：=O；C1-4烷氧基；C1-4烷基，其係經-NR14R15、羥基C1-4烷基、或C1-4烷基-C(=O)-取代。
於一實施例中，R10表示氫或C1-6烷基。
於一實施例中，R10表示氫。
於一實施例中，R11表示氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、羥基C1-6烷基、-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基、-C(=O)-R6、氰基C1-6烷基、R6、-C(=O)-R6、經R6取代之C1-6烷基、-C(=O)-鹵代C1-6烷基、經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基鹵代C1-6烷基、羧基、或C1-6烷氧基C1-6烷基。
於一實施例中，R10及R11表示氫或C1-6烷基。
於一實施例中，R6表示一選擇性經取代之6員單環飽和雜環基。例如，經鹵素、C1-6烷基、或C1-6烷基-O-C(=O)選擇性取代之哌嗪基(piperazinyl)或嗎啉基(morpholinyl)或四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)。
於一實施例中，R6表示一選擇性經取代之6員單環芳香雜環基。例如，經鹵素、C1-6烷基、或C1-6烷基-O-C(=O)選擇性取代之吡啶。
於一實施例中，R12表示氫或選擇性經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基。
於一實施例中，R13表示一4至6員單環雜環基， 其含有至少一選自N或O之雜原子。
於一實施例中，R14及R15各自獨立表示氫或C1-4烷基。
於本發明一實施例中，n表示一等於2之整數；且每一R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3a表示羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；或是R3a及R3b共同形成=O，或形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基；R3c表示羥基或-C(=O)-NR14R15；R3b表示氫或羥基；R3d表示氫；D表示經C1-6烷基取代之吡唑基(pyrazolyl)；R9表示一選擇性取代之5員芳香雜環，例如咪唑基(imidazolyl)；R14及R15各自獨立表示氫或C1-4烷基。
於本發明一實施例中，n表示一等於1或2之整數；且每一R2表示羥基或C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3a表示羥基、羥基C1-6烷基、羥之C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；或是R3a及R3b共同形成=O，或形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基；R3c表示羥基、氰基或-C(=O)-NR14R15；R3b表示氫或羥基；R3d表示氫；D表示經C1-6烷基取代之嗎啉基(morpholinyl)或吡唑基(pyrazolyl)；R9表示一選擇性取代之5員芳香雜環，例如咪唑基(imidazolyl)；R14及R15各自獨立表示氫或C1-4烷基。
於本發明一實施例中，該化合物係為式(I-A)化 合物，其中n表示一等於2之整數；且每一R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3a表示羥基；羥基C1-6烷基，例如-CH2-CH2-OH；羥基C1-6烷氧基，例如-O-CH2-CH2-OH；C1-6烷基，例如CH3-；C1-6烷基，例如-CH3，經R9取代，例如咪唑基(imidazolyl)或經取代之咪唑基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)-O-CH3；或R3a及R3b共同形成=O，或形成=CH-C0-4烷基，例如經R3c取代之=CH-CH2-；R3c表示羥基或-C(=O)-NR14R15；R3b表示氫或羥基；D表示經C1-6烷基(如-CH3)取代之吡唑基(pyrazolyl)；R9表示一選擇性取代之5員芳香雜環，例如經如-S(=O)-N(CH3)2選擇性取代之咪唑基；R14及R15各自獨立表示氫或C1-4烷基，例如CH3-。具體而言，於式(I-A)化合物中，X1為N，X2為N且X3為CH，或是X1為CR3d，X2為N且X3為CH。
於本發明一實施例中，該化合物為式(I-A)化合物，其中n表示一等於1或2之整數；且每一R2表示羥基或C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3a表示羥基；羥基C1-6烷基，例如-CH2-CH2-OH；羥基C1-6烷氧基，例如-O-CH2-CH2-OH；C1-6烷基，例如CH3-；C1-6烷基，例如-CH3，經R9取代，例如咪唑基(imidazolyl)或經取代之咪唑基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，例如-CH2-C(=O)-O-CH3或-CH2-C(=O)-O-CH2CH3；或R3a及R3b共同形成=O，或形成=CH-C0-4烷基，例如經R3c取代之=CH-或=CH-CH2-；R3c表示羥基、氰基或-C(=O)-NR14R15； R3b表示氫或羥基；R3d表示氫；D表示經C1-6烷基(如-CH3)取代之嗎啉基(morpholinyl)或吡唑基(pyrazolyl)；R9表示一選擇性經取代之5員芳香雜環，例如經如-S(=O)-N(CH3)2選擇性經取代之咪唑基；R14及R15各自獨立表示氫或C1-4烷基，例如CH3-。具體而言，於式(I-A)化合物中，X1為N，X2為N且X3為CH，或是X1為CR3d，X2為N且X3為CH，或是X1為CR3d，X2為CH且X3為N。
於本發明一實施例中，該化合物為式(I-B)化合物，其中n表示一等於2之整數；且每一R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-；R3a表示羥基之C1-6烷氧基；R3b表示羥基；R3d表示氫；D表示經C1-6烷基取代之吡唑基(pyrazolyl)。具體而言，於式(I-B)化合物中，X1為N。
於一實施例中，D為一5員單環芳香雜環基，其中所述雜環基可選擇性經一個或以上(如1、2或3)R1基取代，且如下之一個或以上所述：n為2；R2為C1-6烷氧基；R2位於位置3及位置5。
於一實施例中，D為吡啶基(pyridinyl)、苯基(phenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)，所述環係選擇性經取代，更具體地，D為吡啶基(pyridinyl)、苯基(phenyl)、吡咯基(pyrrolyl)，所述環係經取代且n為2；再更具體地，D 為吡啶基(pyridinyl)、苯基(phenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)，所述環係選擇性經取代；n為2；R2為C1-6烷氧基；甚至再更具體，D為吡啶基(pyridinyl)、苯基(phenyl)、吡咯基(pyrrolyl)，所述環經取代；n為2；R2為C1-6烷氧基且所述R2位於位置3及位置5。
於一實施例中，有如下式提供之化合物，包含其任何互變異構或立體異構之型態： 或 或
或 其中，n、R2、R3a、R3b及R3d係如文中所定義；以及其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物。
於一實施例中，有如提供式(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)或(I-G)之化合物、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物，包含其任何互變異構或立體異構之型態，其中：R2表示C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；具體為C1-4烷氧基(如CH3O-)；且R3a表示羥基C1-6烷基(如-CH2CH2OH)、經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)(例如，其中R9表示一選擇性取代之芳香5員或6員單環雜環基，如選擇性經取代之咪唑基、嘧啶基、或吡嗪基)、經-NR10R11取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R10及R11各自獨立選自氫、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基(如氫、異丙基或-CH2CF3)。
於一實施例中，有如提供式(I-C)或(I-D)之化合物、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物，包含其任何互變異構或立體異構之型態，其中：R2表示C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；且R3a表示羥基C1-6烷基(如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代(如-CH2CHOHCH2OCH3)之C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基(如-CH2CHOHCF3)、經R9取代之C1-4烷基(如甲基)(例如，其中R9表示一選擇性經取代之芳香5員或6員單環雜環基，如未經取代之咪唑基(如咪唑-2-基)、未經取代之吡嗪基、或經-S(O)2-N(CH3)2取代之咪唑基)、經-NR10R11取代之C1-4烷基(如-CH2CH2-)，其中R10及R11之一者表示氫且另一者表示C1-6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2(如R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)。
於一實施例中，有如提供式(I-C)之化合物、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物，包含其任何互變異構或立體異構之型態，其中：R2表示C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；且R3a表示羥基C1-6烷基(如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、每一C1-6烷基可選擇性經一個或兩個羥基取代(如-CH2CHOHCH2OCH3)之C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基(如-CH2CHOHCF3)、經R9取代之C1-6烷基(如C1-4烷 基)(例如，其中R9表示一選擇性經取代之芳香5員或6員單環雜環基，如選擇性取代之咪唑基、嘧啶基、或吡嗪基)、經-NR10R11取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R10及R11各自獨立選自氫、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基(如氫、異丙基或-CH2CF3)。
於一實施例中，有如提供式(I-D)之化合物、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物，包含其任何互變異構或立體異構之型態，其中：R2表示C1-4烷氧基(如CH3O-)或鹵素(如氟)；且R3a表示經-NR10R11取代之C1-6烷基(如C1-4烷基)，其中R10及R11各自獨立選自氫、C1-6烷基及鹵代C1-6烷基(如氫、異丙基或-CH2CF3)(如R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)。
於一實施例中，該化合物為如式(I-C)之化合物：
其中，n、R1、R2、R3a、及R3b如文中所定義。
於一實施例中，本發明係關於下列化合物之任一者、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物：
於一實施例中，本發明係關於下列化合物之任一者、其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物：
為免生疑問，應當瞭解的是，每個一般和具體較佳範例，可以組合為一用於實施態樣和實施例之取代基，弱可能，每個一般和具體較佳範例，用於一個或以上之實施態樣及實施例，較佳為所有其他的取代基如本文所定義，並且所有此類的實施例皆被本發明所支持。
每當引用了上文或下文中的式(I)化合物時，其表示為式(I-A)或(I-B)化合物。
式(I)化合物之製備方法
於此章節以及本案所有其他章節中，除非內文另有所指，式(I)化合物之意義也包括如在此所定義的所有其他次基團及其例子。
一般而言，化合物(I-A)或(I-B)可依據下列反應示意圖1而製備。
示意圖1
於示意圖1中，採用下列反應條件：1：在一適當的甲基化(methylating)試劑，例如MeMgBr、三甲基硼氧烷(trimethylboroxine)或nBu3SnMe；一適當的催化劑，如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf).CH2Cl2；一適當的溶劑，如N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)或二噁烷(dioxane)及水；以及一選擇性地適當的鹼，如K2CO3；且其中W1為一適當的離去基(leaving group)，如鹵素(例如氯基)的存在下；2：在一適當鹼，如二異丙基乙胺(diisopropyl ethylamine)；一適當的溶劑，如乙腈(acetonitrile)，其中，化合物(IV)之中間體中的Z1係為-CH2-Br或-CH(=O)的存在下；3：在一適當催化劑，如Pd(Ph3)4；一適當鹼， 如Na2CO3；及一適當溶劑，如二噁烷及水的存在下；4：在Cs2CO3；一適當催化劑，如Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)2；一適當配位基(ligand)，如9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xahthenes)；以及一適當溶劑，如二噁烷，且其中化合物(VI)中間體中的W2係為一適當的離去基，如鹵素(例如溴基)的存在下；5：在適當的鹼，如丁基鋰(butyl lithium)；及一適當溶劑，如四氫呋喃(tetrahydrofuran)，且其中W3表示一適當的離去基，如鹵素(例如氯基及其類似物)的存在下；6：在一適當的鹼，如丁基鋰；及一適當溶劑，如-THF，且W3表示一適當的離去基，如鹵素(例如溴基及其類似物)，以及R3’表示選擇性取代之C1-6烷基。此反應也可以一稱為W3-R3’-P之反應物的保護形式進行，其中P為一適當的保護基，如叔丁基二甲基甲矽烷基(tert-butyldimethylsilyl)，接著再進行適當的去保護基反應，如在適當的反應劑(例如四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)或適當的酸，例如鹽酸(HCl)或三氟乙酸(trifluoroacetic acid))，以及適當的溶劑(例如四氫呋喃)的存在下進行反應。
式(I-A)化合物也可依據下列反應示意圖2而製備。
於示意圖2中，採用下列反應條件：1：在CO氣氛下，在一適當溶劑，如一適當醇類(例如甲醇)，且其中鉑催化劑係如Pd(OAc)2或PdCl2(dppf).CH2Cl2，以及一適當配位基，如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(1,3-bis(diphenylphosphino)propane)的存在下，且選擇性在一適當鹼(如乙酸鉀(potassium acetate)或三乙胺(tetrahydrofuran))；2：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃；3：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃；4：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃； 5：在一適當的鹼的存在下，如氫化鈉(sodium hydride)，且在一適當溶劑的存在下，例如N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃；6：在一適當催化劑的存在下，例如Pd(PPh3)4，且在一適當的溶劑的存在下，例如N,N-二甲基甲醯胺；7：在一適當溶劑的存在下，例如甲苯；8：在一適當催化劑的存在下，例如Pd(PPh3)4，且在一適當的溶劑的存在下，例如甲苯，以及更在一適當的酸的存在下，例如鹽酸水溶液；9：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃。
式(I-A)化合物也可依據下列反應示意圖3而製備。
示意圖3
示意圖3中，採用下列反應條件：1：在一適當的路易士酸(如三甲基鋁(trimethylaluminium))及一適當溶劑(如甲苯)的存在下；2：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃或二噁烷；3：在一適當溶劑(例如四氫呋喃)及一醇類(如甲醇及其類似物)的存在下；4：在一適當的路易士酸(如三甲基鋁(trimethylaluminium))及一適當溶劑(如甲苯)的存在下，且其中P表示一適當的保護基，例如-C(=O)-OC(CH3)3； 5：在一適當的酸(如鹽酸或三氟乙酸)及一適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下；6：在一Mg及一適當溶劑(如四氫呋喃或一適當醇類(如甲醇))的存在下；或在H2或三氟乙酸及一適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下；7：在一適當的酸(如鹽酸或三氟乙酸)及一適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下。
式(I-A)化合物也可依據下列反應示意圖4而製備。
於示意圖4中，採用下列反應條件：1：在Mg及一適當溶劑(如四氫呋喃或一適當醇 類(如甲醇))的存在下；或在H2及一適當催化劑(如鈀碳(palladium on charcoal))，以及一適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下；2：在一適當的還原劑(如二異丁基鋁氫化物(diisobutylaluminium hydride)或氫化鋁鋰(lithium aluminium hydride))及一適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下；3：在一適當的鹼(例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethanamine)或N,N-二甲基-4-氨基吡啶(N,N-dimethyl-4-aminopyridine))及一適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下；4-5-6：選擇性地在一適當的鹼(例如三乙基胺(triethylamine)、碳酸鉀(potassium carbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)或氫化鈉(sodium hydride))及一選擇性的適當溶劑(如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，且其中P表示一適當的保護基，例如-C(=O)-OC(CH3)3。(於步驟4，表示一R9定義中的適當的含氮環(不飽和或飽和)。該步驟4之反應也可以作為適當鹽類以進行反應)；7：在一適當的酸(如鹽酸或三氟乙酸)及一適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物也可依據下列反應示意圖5而製備。
示意圖5
於示意圖5中，採用下列反應條件：1：在一適當溶劑的存在下，例如二噁烷；2：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃；3：在一適當的鹼(例如氫化鈉(sodium hydride)或鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺)及一適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃)的存在下，且其中Rx及Ry表示C1-4烷基及Rz表示C1-4烷基或苯基(例如Rx及Ry表示CH3且Rz表示C(CH3)或苯基)，且W4表示一適當的離去基(如鹵基(例如溴基))；4：在一適當溶劑的存在下，例如四氫呋喃。
式(II-a)化合物之中間產物可依據下列反應示意圖6而製備。
示意圖6
於示意圖6中，採用下列反應條件：1：在一適當的催化劑(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)))；一適當的配位基(如三-叔丁基鏻四氟硼酸鹽(tri-tert-butyl-phosphonium tetrafluoroborate))；一適當的鹼(如二異丙基乙胺(diisopropylethylamine))；以及一適當的溶劑(如二噁烷)的存在下，且其中W5表示一適當的離去基，例如鹵基(如溴基)；2：在溴酸及一適當的溶劑(如醋酸)的存在下；3：在一適當的催化劑(如Pd(PPh3)4)；一適當的鹼(例如碳酸鈉(odium carbonate)及一適當的溶劑(如乙二醇二 甲醚及水)的存在下；4：在一適當的氯化試劑(POCl3)；及一適當的溶劑(如1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)和N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide))的存在下；5：在一適當的氯化試劑(POCl3)；及一適當的溶劑(如1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)和N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide))的存在下；6：在一適當的催化劑(如Pd(PPh3)4)；一適當的鹼(例如碳酸鈉(sodium carbonate)及一適當的溶劑(如乙二醇二甲醚及水)的存在下；7：一適當的鹼(如二異丙基乙胺(diisopropylethylamine))；以及一適當的溶劑(如乙腈(acetonitrile))的存在下，且W1如上所定義。
式(II-b)化合物之中間產物可依據下列反應示意圖7而製備。
示意圖7
於示意圖7中，採用下列反應條件：1：在一米氏酸(Meldrum’s acid)及原甲酸三乙酯(triethyl orthoformate)；以及一適當溶劑(如醇類(例如乙醇))的存在下；2：在二苯醚(diphenyl ether)或道氏熱載體(dowtherm A)的存在下；3：在N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromo-succinimide)及醋酸的存在下；4：在磷醯氯(phosphoryl chloride)及一適當溶劑(如氯仿(chloroform))的存在下；5：a)在；一適當鹼(例如碳酸鈉(sodium carbonate)；一適當的催化劑(如PdCl2(dppf).CH2Cl2)；以及一 適當溶劑(如二噁烷及水)的存在下；或者b)在適當的鹼(例如，碳酸銫)、配位基(例如，2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphtalene,BINAP)、及催化劑(例如，)Pd(OAc)2)存在下，在適當的溶劑下(例如，甲苯)可藉由將溴衍生物與D反應而製備式(IV)的中間產物(intermediate)。
6：a)在一適當的催化劑(如雷尼鎳(Raney nickel))及H2；一適當鹼(例如氫氧化鈉)；以及一適當溶劑(如如醇類(例如乙醇)以及四氫呋喃)的存在下；或是b)在一適當的催化劑(如PdCl2(dppf).CH2Cl2)及如通過合適的金屬氫化物(如硼氫化鈉)的催化水解反應產生的氫；在二齒配位基(bidentate ligand)，例如1,2-雙(二甲基氨基)乙烷(1,2-bis(dimethylamino)ethane)的存在下；及在一適當的溶劑的存在下，如四氫呋喃。此反應較佳係於惰性氣氛(例如氬氣)下進行；7：在一適當的酸(如鹽酸)；以及一適當溶劑(如二噁烷)的存在下；8：在一適當的離去基(如磷醯氯)；以及一選擇性適當溶劑(如氯仿)的存在下。
式(II-c)化合物之中間產物可依據下列反應示意 圖8而製備。
於示意圖8中，採用下列反應條件：1：在二-叔-丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)以及一適當的溶劑(如二噁烷)的存在下；2：在N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(N-methoxy-N-methylacetamide)以及在BuLi存在下使用作為鹼的四亞甲基二胺的存在下；3：於在一適當溶劑(如甲苯)中，在N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)和N,N-二甲基乙醯胺(N,N-dimethylacetamide)的存在下； 4：在一適當的酸(三氟乙酸)以及一適當溶劑(如二氯甲烷(dichloromethane))的存在下；5：在N-溴代琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide)及一適當的酸(如醋酸)的存在下；6：在POCl3及一適當溶劑(如CHCl3)；7：在適當的鹼(碳酸鈉)；適當催化劑(PdCl2(dppf).CH2Cl2)；以及適當溶劑(如二噁烷及水)的存在下；8：在一適當的催化劑(如雷尼鎳(Raney nickel))及H2；一適當鹼(例如氫氧化鈉)；以及一適當溶劑(如如醇類(例如乙醇)以及四氫呋喃)的存在下；9：在AlCl3及適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下；10：在離去基引導劑(N-苯基三氟甲磺醯亞胺(phenyltriflimide))以及一適當溶劑(如甲苯)的存在下；或者在N-苯基三氟甲磺醯亞胺及於適當溶劑或溶劑混合物中(如二氯甲烷/N,N-二甲基甲醯胺混合物)之一適當鹼(如三乙基胺)的存在下。
於R.Morgentin等人所發表Tetrahedron 64(2008)2772-2782已描述一些中間產物。
應當理解的是，在本領域技術人員的知識中認識到描述上述式(I-A)化合物之反應也可應用於式(I-B)化合物。
根據本領域技術人員的習知常識應理解在其條件下及部分該分子之上，一保護基團可為合適的。舉例而言，R1取代基上或D基團上之保護基，或是R3a取代基上或R2取代基上或其組合上之保護基。本領域技術人員也被認為能夠理解最可行的保護基，例如-C(=O)-O-C1-4烷基或或-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3。本領域技術人員也被認為能夠理解最可行的去保護反應條件，例如適當的酸(如三氟乙酸、鹽酸)或適當的鹽類(如四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride))。
本領域技術人員也被認為能夠理解當R1表示C(=O)-嗎啉基時，在氫化鈉及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，所述R1可由C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-甲苯基製備。或是當R1表示NH-C(=O)-嗎啉基時，在嗎啉及適當溶劑(如1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)的存在下，所述R1可由NH-C(=O)-O-C(CH3)3製備。或是當R1表示羥基C1-6烷基(如-CH2-CH2-OH)時，在1M二異丁基氫化鋁(Dibal-H)於已烷以及適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，所述R1可由對應之烷氧羰基中間體製備。
本發明也包括氘化化合物。該些氘化化合物可透過於合成過程中使用適當的氘化中間體而製備。舉例而言， 在適當鹼(如碳酸銫(cesium carbonate))及適當溶劑(如乙腈)的存在下，下述式(VI)中間體可透過與碘甲烷-D3(iodomethane-D3)反應轉換為下式(VI)中間體。
本發明的化合物也可透過習知領域的反應或官能團的轉換相互轉化。
舉例而言，在適當溶劑(如二氯甲烷、二噁烷或醇類(如甲醇、異丙醇及其類似物))的存在下，透過與適當的酸(如HCl或三氟乙酸)反應，R1呈現四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1呈現氫之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
選擇性在適當的鹼(如三乙胺(triethylamine)或K2CO3或氫化鈉)的存在下以及選擇性在適當溶劑(如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下，透過與適當的環基團反應，R1或R3a呈現單鹵代烷基(monohaloalkyl)之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1或R3a呈現如上述定義之經環基團取代之C1-6烷基基團之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，且該環基團系透過氮原子連接至該C1-6烷基基團。
在適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下及具催化量 的醇類(如乙醇)的存在下，透過與二乙胺基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluoride)反應，R1或R3a表示C1-6烷基-OH之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1或R3a表示C1-6烷基-F之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。類似地，在適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下，透過與二乙胺基三氟化硫反應，R1或R3a表示為經R6或R9取代之C1-6烷基，且R6或R9經OH取代之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1或R3a表示為經R6或R9取代之C1-6烷基，且R6或R9經F取代之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，透過與適當還原劑(如LiAlH4)反應，R1或R3a表示為經R6或R9取代之C1-6烷基且R6或R9經C(=O)-O-C1-6烷基取代之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1或R3a表示為經R6或R9取代之C1-6烷基且R6或R9經-CH2-OH取代之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當溶劑(如醇類，例如乙醇)的存在下，透過與水合聯氨(hydrazine monohydrate)反應，R3a表示為經1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，可轉換為R3a表示為經胺基取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當的鹼(如三乙胺)以及適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下，透過與Cl-S(=O)2-C1-6烷基反應，R1或R3a表示 為經胺基取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，可轉換為R1或R3a表示為經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當的鹼(如K2CO3)以及適當溶劑(如乙腈、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-吡咯烷酮)的存在下，透過與NHR4R5或NHR10R11反應，或使用大量這樣的胺，R1或R3a表示為經鹵基取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，可轉換為R1或R3a表示為經NR4R5或NR10R11取代之C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當的鹼(如氫化鈉或K2CO3或三乙胺或4-二甲氨基吡啶(4-dimethylamino-pyridine)或二異丙基胺(diisopropylamine))及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈或二氯甲烷)的存在下，透過與多個鹵素取代之C1-6烷基-W或多個羥基取代之C1-6烷基-W或C1-6烷基-W或W-S(=O)2-NR14R15或W-S(=O)2-C1-6烷基，其中W表示依適當的離去基(如鹵基，例如溴及其類似物)，R1表示為氫之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1表示為多個鹵素取代之C1-6烷基或多個羥基取代之C1-6烷基或C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15或-S(=O)2-C1-6烷基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當的鹼(如氫化鈉)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，透過與W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) 反應，R1表示為氫之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1表示為C1-6烷基-OH之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。本領域技術人員將可了解此步驟係於適當溶劑(如四氫呋喃)中，透過下列與適當的酸(三氟乙酸)反應；或者在適當溶劑(如四氫呋喃)中，透過與氟化四丁基銨(tetrabutyl ammonium fluoride)。
在適當的鹼(如三乙胺)及適當溶劑(如醇類，例如甲醇)的存在下，透過與C1-6烷基-乙烯基碸(C1-6alkyl-vinylsulfone)反應，或者在適當去質子化試劑(如NaH)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，透過與C1-6烷基-2-溴乙基砜(C1-6alkyl-2-bromoethylsulfone)反應，R1表示為氫之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，可轉換為R1表示為經-S(=O)2-C1-6烷基取代之乙基之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
在適當的鹼(如氫化鈉)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，透過與(其中，表示為R6定義中一適當的含氮環)反應，R1表示為氫之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物可轉換為R1表示為之式(I-A)化合物或式(I-B)化合物。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為 經R6取代之C1-6烷基且所述R6經-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代，或者其中R3表示為經R9取代之C1-6烷基且所述R9為經-C(=O)-O-C1-6烷基或-S(=O)2-NR14R15取代，可透過與適當的酸(如HCl)及適當溶劑(如二噁烷、乙腈或醇類(例如異丙醇))反應而轉換為式(I)化合物，其中R6或R9係未經取代。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為經R6取代之C1-6烷基且所述R6為一含有氮原子之環基團且經-CH2-OH取代，或者其中R3a表示為經R9取代之C1-6烷基且所述R9為一含有氮原子之環基團且經-CH2-OH取代，可透過與氫氧化納在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下而轉換為式(I)化合物，其中R6或R9係未經取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為經R6取代之C1-6烷基或R3a表示為經R9取代之C1-6烷基且所述R6或R9係未經取代，可透過與W-C1-6烷基(其中W係如上所定義)在適當鹼(如氫化納)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R6或R9係經C1-6烷基取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1或R3a表示為羥基C1-6烷基，可透過與戴斯-馬丁氧化劑(dess-Martin-periodinane)在適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應而轉換為對應之羰基化合物。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為 經R6取代之C1-6烷基或R3a表示為經R9取代之C1-6烷基且所述R6或R9係經C1-6烷基-鹵基取代，可透過與氰化鈉(sodium cyanide)在適當溶劑(如水或醇類(例如乙醇))的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R6或R9係經C1-6烷基-CN取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為經R6取代之C1-6烷基且所述R6係未經取代，或者R3a表示為經R9取代之C1-6烷基且所述R9係未經取代，可透過與甲醛(formaldehyde)或丙酮及NaBH3CN在適當溶劑(如四氫呋喃或醇類(例如甲醇))的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R6或R9係經-CH3或-CH(CH3)2取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1含有一經OH取代之R6取代基，或者其中R3a含有一經OH取代之R9取代基，可透過與W-C1-6烷基在適當鹼(如氫化鈉)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應，而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R6或R9取代基係經C1-6烷氧基取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1含有一經C1-6烷氧基取代之R6取代基，或者R3a含有一經C1-6烷氧基取代之R9取代基，可透過與一適當酸(如鹽酸)反應而轉換為式(I)化合物，其中R6或R9係經-OH取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1含有一 經鹵素取代之R6取代基，或者R3a含有一經鹵素取代之R9取代基，可透過與NHR14R15在適當溶劑(如1-甲基-吡咯烷酮)中反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R6或R9取代基係經-NR14R15取代。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，可透過與LiOH在適當溶劑(如四氫呋喃)下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經COOH取代之C1-6烷基。該式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經COOH取代之C1-6烷基可透過與NH(Si(CH3)3)2或MeNH3+Cl-或NHR10R11在適當胜肽耦合劑(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide HCl)和1-羥基苯並***(1-hydroxybenzotriazole))、適當鹼(如三乙胺)及適當溶劑(如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-NH2或-C(=O)-NHCH3或-C(=O)NR10R11取代之C1-6烷基。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基，在氮氣氣氛下，可透過與乙二胺(ethylenediamine)和三甲基鋁(trimethylaluminium)在適當溶劑(如甲苯及庚烷)的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經4,5-二氫-1H-咪唑-2-基取代之C1-6烷基。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示 為經COOH取代之C1-6烷基可透過與二甲基羥基胺(dimethylhydroxylamine)在羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)及適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應而轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-N(CH3)(OCH3)取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經取代之C1-6烷基，可透過與適當的酸(如三氟乙酸)及適當溶劑(如二噁烷或水)反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經2個OH取代之C1-6烷基。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經取代之C1-6烷基，也可透過選擇性與鹽形式之NH2R10R11(如NHR10R11+Cl-)、選擇性地在適當鹼(如氫化鈉或Na2CO3或三乙胺、適當添加劑(如KI)的存在下且在及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或醇類(例如1-丁醇或乙醇)中，反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經OH及NR10R11取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-3烷基，可透過與碘甲烷及鎂粉在適當溶劑(二***或四氫呋喃)的存在下，反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(CH3)2-OH取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-5烷基，可透過與適當還原劑 (如LiAlH4)在適當溶劑(如四氫呋喃)中反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3表示為經-OH取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-OH取代之C1-5烷基，可透過與Cl-C(=O)-C1-6烷基在適當鹼(如NaH)及適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-5烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為-CH2-CH=CH2，可透過與高錳酸鉀(potassium permanganate)及適當溶劑(如丙酮或水)反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為-CH2-CHOH-CH2-OH。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為-C(=O)-C1-4烷基，可透過與羥基胺(hydroxylamine)在適當鹼(如吡啶(pyridine))及適當溶劑(如醇類，例如乙醇)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為-C(C1-4烷基)=N-OH。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經NH2取代之C1-6烷基，可透過與對應之COOH類似物(例如R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH及其類似物)在適當的胜肽耦合劑(如1-羥基苯並***(1-hydroxy-benzotriazole))及1-(3-二甲基氨基)丙基)碳化二亞胺(1-(3-dimethylamino)propyl)carbodiimide)選擇性地在適當鹼 (如三乙胺)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-NH-C(=O)-R6或經-NH-C(=O)-C1-6烷基或經-NH-C(=O)-多羥基取代C1-6烷基或經-NH-C(=O)-多鹵基取代C1-6烷基或經-NH-C(=O)-多羥基及多鹵基取代C1-6烷基取代之C1-6烷基。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經NH2取代之C1-6烷基，可透過與三氟乙酸酐(trifluoroacetic anhydride)在適當鹼(如三乙胺)及適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經NH-C(=O)-CF3取代之C1-6烷基。式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經NH2取代之C1-6烷基，也可透過與多鹵基C1-6烷基-W(W如上所定義，例如碘-2-氟乙烷(iodo-2-fluoroethane))在適當鹼(如K2CO3)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺或二噁烷)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經-NH-多鹵基C1-6烷基(如-NH-CH2-CH2-F)取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示為經氰基取代之C1-6烷基，可透過與疊氮化鈉(sodium azide)及NH4+Cl-在適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應轉換為式(I)化合物，其中R3表示為經四唑(tetrazolyl)取代之C1-6烷基。
式(I)化合物，其中R3表示為-CH2-C≡CH，可透過與乙基疊氮(ethyl azidoacetate)在CuI及適當鹼(如二異丙胺 (diisopropylamine))與適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示-CH2-C≡CH，可透過與疊氮化鈉(sodium azide)及甲醛(formaldehyde)在適當催化劑(如CuSO4及抗壞血酸鈉(sodium L ascorbate))、適當酸(如醋酸)及適當溶劑(如二噁烷)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示C2-6炔基，可透過與W-R9(W如上所定義)在適當催化劑(如二氯雙(三苯基膦)鈀(dichlorobis(triphenylphosphine)palladium))、適當共催化劑(如CuI)、適當鹼(如三乙胺)及適當容易(如二甲基亞碸(dimethylsulfoxide))的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示經R9取代之C2-6炔基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括經鹵基取代之R9，可透過與NHR14R15在適當溶劑(如1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括經-NR14R15取代之R9。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括C2-6炔基，在適當催化劑(如鈀炭(palladium on charcoal))及適 當溶劑(如乙酸乙酯(ethylacetate))的存在下，可被氫化式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括C2-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括C2-6炔基，在適當催化劑(如林德拉催化劑(Lindlar catalyst))及適當溶劑(如乙酸乙酯(ethylacetate))的存在下，可被氫化式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括C2-6烯基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基，可透過與溴代三甲基矽烷(bromotrimethylsilane)在適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R9取代基係經=O取代，可透過與適當還原劑(如LiAlH4)在適當溶劑(如四氫呋喃)中反應轉換為對應還原之R9取代基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括-NHR10，可透過與對應W-(C=O)-選擇性取代C1-6烷基(其中W表示一適當離去基(leaving group)，例如鹵基(如氯基及其類似物))在適當鹼(如三乙胺)及適當溶劑(如乙腈)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a包括-NR10-(C=O)-選擇性取代C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示經NR10(芐基)取代之C1-6烷基，可透過與1-氯乙基氯甲酸酯 (1-chloroethylchloroformate)在適當溶劑(如二氯甲烷)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R3a表示經NHR10取代C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示未經取代之哌啶(piperidine)，可透過與碘甲烷在適當的鹼(如碳酸鉀)及適當溶劑(如乙腈)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為1-甲基-哌啶。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示氫，可透過與選擇性取代之C1-6烷基-W(其中，W表示一適當的離去基，例如鹵基(如溴及其類似物))在適當的鹼(如碳酸鉀)及適當溶劑(如乙腈)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R1表示為選擇性取代之C1-6烷基。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示鹵基(例如溴)，可透過與氰化鋅在適當催化劑(如Pd2(dba)3)及適當配位基(如1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene))的存在下，於適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)中反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示為氰基。
所述R2取代基之氰基可在NH3及鎳的存在下透過氫化轉換為-CH2-NH2。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示-OCH3，可透過與三溴化硼(boron tribromide)在適當溶劑(如二 氯甲烷)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示為-OH。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示-OH，可透過與甲基碘(methyl iodine)在適當鹼(如碳酸鉀)及適當溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺)的存在下反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示為-OCH3。
式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示氫，可透過與三氟甲基半縮酮(trifluoroacetaldehyde methyl hemiketal)反應轉換為式(I-A)化合物或式(I-B)化合物，其中R2表示為-CHOH-CF3。
式(I-A)化合物，其中R3a及R3b共同形成=O，可使用本領域技術人員習知任何適當的還原反應還原為對應之醇類，例如在一還原劑(如硼氫化納(sodium borohydride))及適當溶劑或溶劑混合物(如甲醇/二氯甲烷的混合物)的存在下。較佳地，該反應係於惰性氣氛(如氬氣氣氛)及0℃下進行。
式(I-A)化合物，其中R3a及R3b共同形成=O，可於適當氰化物來源(如氰基磷酸二乙酯(diethyl cyanophosphonate))及適當鹼(如氫化納)的存在下，於是當溶劑(如四氫呋喃)中，轉換為一式(I-A)化合物，其中R3a及R3b共同形成=CH-CN。較佳地，該反應係於惰性氣氛(如氬氣氣氛)及0℃下進行。
本發明之再一態樣係為於此所定義之式(I-A)化 合物或式(I-B)化合物之製程，該製程包括：(i)將式(VIII)中間物反應
與W3-R3’反應，在適當鹼(如丁基鋰)及適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，且W3表示為一適當的離去基，例如鹵基(如溴及其類似物)，且R3’表示選擇性取代之C1-6烷基；(ii)將式(VIII)中間物反應
與R9-C1-6烷基-W3反應，在適當鹼(如丁基鋰)及適當堧劑(如四氫呋喃)的存在下，且W3表示為一適當的離去基，例如溴及其類似物；(iii)在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，將式(X)中間物與式(XI)中間物反應；(iv)在適當溶劑(如甲苯)的存在下，將式(XIII) 中間物與式(XI)中間物反應；(v)在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，將式(XIV)中間物與式(XI)中間物反應；(vi)在適當路易士酸(如三甲基鋁)及適當溶劑(如甲苯)的存在下，將式(XII)中間物與NHR14R15反應；(vii)在適當酸(如HCl或三氟乙酸)及適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下，去保護式(XV)中間物，其中P表示一適當保護基，例如-C(=O)-OC(CH3)3；(viii)在適當酸(如HCl或三氟乙酸)及適當溶劑(如醇類(例如甲醇)或二氯甲烷)的存在下，去保護式(XVI) 中間物；(ix)以一適當的還原劑(如BH3.Me2或NaBH4)於一適當溶劑(如二噁烷或四氫呋喃)中，轉換式(I-A-5)化合物；(x)以一適當的還原劑(如Mg)於一適當溶劑(如四氫呋喃或適當醇類(如甲醇))中，轉換式(I-A-6)化合物；(xi)在Mg及適當溶劑(如四氫呋喃或適當醇類(如甲醇))的存在下；或在H2及適當催化劑(如鈀炭)及適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，將式(XII)中間物反應； (xii)在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，以一適當還原劑(如氫化鋁鋰(lithium aluminium hydride))轉換式(I-A-10)化合物；(xiii)在一適當鹼(如三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉)及選擇性適當溶劑(如乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺)的存在下，以式或NHR10R11之適當鹼與式(XVII)中間物反應。該反應也可以一R9定義中的適當的含氮環(不飽和或飽和)之適當鹽類進行；(xiv)在適當酸(如HCl或三氟乙酸)及適當溶劑(如醇類(如甲醇)或二氯甲烷)的存在下，去保護式(XVII) 中間物，其中P表示一適當的保護基，例如-C(=O)-OC(CH3)3。
(xv)在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，以式(XI)中間物與式(XIX)中間物反應；(xvi)在適當溶劑(如四氫呋喃)的存在下，以氟化四丁基銨(tetrabutyl ammonium fluoride)與式(XX)或式(XXI)中間物反應，其中RX及RY表示C1-4烷基，RZ表示C1-4烷基或苯基(例如RX及RY表示CH3，RZ表示C(CH3)3或苯基 其中，各種變化如此所定義；且以下選擇性轉換一式(I-A)或式(I-B)化合物為另一式(I-A)或式(I-B)化合物。
醫藥可接受性鹽類、溶劑化物或其衍生物
於此章節中，如本發明其他章節，除非內文另有所指，參照式(I)包含所有其他子基團、較佳例、實施例、及其例子係如此所定義。
除非有特別指出，一個特定的化合物也可包括其離子型態、鹽類、溶劑化物、異構物、互變異構物、N-氧化物、酯類、前驅藥、同位素及保護型態，例如，如下所討論；較佳為其離子型態或鹽類或互變異構物或異構物或N-氧化物或溶劑化物，更佳為其鹽類或互變異構體或溶劑化物或保護型態，更佳為其鹽類或互變異構體或溶劑化物，更佳為其離子型態或鹽類或互變異構體或溶劑化物。許多式(I)化合物可存在於鹽類型態，例如酸加成鹽類或某些有機及無機鹼鹽類，例如羧酸酯、磺酸酯及磷酸酯鹽類。所有這些鹽類係於本發明範疇中，且式(I)化合物之參照包括這些化合物之鹽類型態。應當理解的是，參照「衍生物」包括參照其離子型態、鹽類、溶劑化物、異構物、互變異構物、N-氧化物、酯類、前驅藥、同位素及保護型態。
依據本發明之一態樣，其係提供一如此所定義之化合物或其鹽類、互變異購物、N-氧化物或溶劑化物。依據本發明又一態樣，其係提供一於此所定義之化合物或其鹽類或溶劑化物。參照於此所定義之式(I)化合物及其子基團包括於其範疇之鹽類或溶劑化物或互變異構物或N-氧化物之化合物。
本發明之化合物之鹽類型態為習知醫藥可接受鹽類，且醫藥可接受鹽類之例子係於Berge等人於J.Pharm.Sci.第66卷第1-99頁之「Pharmaceutically Acceptable Salts」中討論。然而，非醫藥可接受之鹽類也可製備作為中間物型態，其可轉換為醫藥可接受鹽類。這樣的非醫藥可接受鹽類可為有用的，例如，在本發明之化合物之純化或分離中，也形成本發明之一部分。
本發明之鹽類可透過如Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(作者),Camille G.Wermuth(作者),ISBN：3-90639-026-8,Hardcover,388頁，2002年8月所描述之習知化學方法由該母體化合物合成。一般而言，這樣的鹽類可透過將這些化合物之自由酸或鹼型態與適當的鹼或酸在水中或有機溶劑或兩者混合物中反應而製備；通常，可使用無水介質，如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙氰。依據形成鹽之酸的pKa值，本發明之化合物可呈現單鹽或雙鹽。
酸加成鹽類可透過與各種無機及有機酸形成。酸加成鹽類的例子包括與一選自下列酸所組成群組之酸形成之鹽類，該群組係由醋酸(acetic)、2,2-二氯乙酸(2,2-dichloroacetic)、己二酸(adipic)、藻酸(alginic)、抗壞血酸(ascorbic)(例如，L-抗壞血酸(L-ascorbic))、L-天冬氨酸(L-aspartic)、苯磺酸(benzenesulphonic)、苯甲酸(benzoic)、4- 乙醯氨基(4-acetamidobenzoic)、丁酸(butanoic)、(+)樟腦酸((+)camphoric)、樟腦磺酸(camphor-sulphonic)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸((+)-(1S)-camphor-10-sulphonic)、癸酸(capric)、己酸(caproic)、辛酸(caprylic)、肉桂酸(cinnamic)、檸檬酸(citric)、環己烷氨基磺酸(cyclamic)、十二烷基硫酸(dodecylsulphuric)、乙烷-1,2-二磺酸(ethane-1,2-disulphonic)、乙磺酸(ethanesulphonic)、2-羥基乙磺酸(2-hydroxyethanesulphonic)、甲酸(formic)、富馬酸(fumaric)、半乳糖二酸(galactaric)、龍膽酸(gentisic)、葡庚糖酸(glucoheptonic)、D-葡糖酸(D-gluconic)、葡糖醛酸(glucuronic)(例如，D-葡糖醛酸(D-glucuronic))、谷氨酸(glutamic)(例如，L-谷氨酸(L-glutamic))、α-酮戊二酸(α-oxoglutaric)、乙醇酸(glycolic)、馬尿酸(hippuric)、氫溴酸(hydrobromic)、鹽酸、氫碘酸(hydriodic)、羥乙磺酸(isethionic)、乳酸(lactic)(例如(+)-L-乳酸((+)-L-lactic)、(±)-DL-乳酸((±)-DL-lactic))、乳糖酸(lactobionic)、馬來酸(maleic)、蘋果酸(malic)、(-)-L-蘋果酸((-)-L-malic)、丙二酸(malonic)、(±)-DL-扁桃酸((±)-DL-mandelic)、甲磺酸(methanesulphonic)、萘磺酸(naphthalenesulphonic)(例如，萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulphonic))、萘-1,5-二磺酸(naphthalene-1,5-disulphonic)、1-羥基-2-萘酸(1-hydroxy-2-naphthoic)、煙(nicotinic)、硝酸(nitric)、油酸(oleic)、乳清酸(orotic)、草酸(oxalic)、棕櫚酸(palmitic)、雙羥萘酸 (pamoic)、磷酸(phosphoric)、丙酸(propionic)、L-焦谷氨酸(L-pyroglutamic)、丙酮酸(pyruvic)、水楊酸(salicylic)、4-氨基水楊酸(4-amino-salicylic)、癸二酸(sebacic)、硬脂酸(stearic)、琥珀酸(succinic)、硫酸(sulphuric)、單寧酸(tannic)、(+)-L-酒石酸((+)-L-tartaric)、硫氰酸(thiocyanic)、甲苯磺酸(toluenesulphonic)(例如，對甲苯磺酸(p-toluenesulphonic))、十一碳烯酸(undecylenic)和戊酸(valeric)，以及丙烯酸化胺基酸及陽離子交換樹脂。
一具體鹽類群組由醋酸、鹽酸、氫碘酸(hydriodic)、磷酸(phosphoric)、硝酸(nitric)、硫酸(sulphuric)、檸檬酸(citric)、乳酸(lactic)、琥珀酸(succinic)、馬來酸(maleic)、蘋果酸(malic)、羥乙磺酸(isethionic)、富馬酸(fumaric)、苯磺酸(benzenesulphonic)、甲苯磺酸(toluenesulphonic)、甲磺酸(methanesulphonic)(甲磺酸酯(mesylate))、乙磺酸(ethanesulphonic)、萘磺酸(naphthalenesulphonic)、戊酸(valeric)、乙酸(acetic)、丙酸(propanoic)、丁酸(butanoic)、丙二酸(malonic)、葡糖醛酸(glucuronic)和乳糖(lactobionic)之鹽類所組成。另一組的酸加成鹽包括由乙酸(acetic)、己二酸(adipic)、抗壞血酸(ascorbic)、天冬氨酸(aspartic)、檸檬酸(citric)、DL-乳酸(DL-Lactic)、富馬酸(fumaric)、葡糖酸(gluconic)、葡糖醛酸(glucuronic)、馬尿酸(hippuric)、鹽酸、谷氨酸(glutamic)、DL-蘋果酸(DL-malic)、甲磺酸(methanesulphonic)、癸二酸(sebacic)、 硬脂酸(stearic)、琥珀酸(succinic)和酒石酸(tartaric)所形成的鹽。
假如化合物為陰離子或具有可為陰離子的官能基(如-COOH可為-COO-)，則可與適當陽離子形成鹽類。適當無機陽離子的例子包括，但不限於：鹼金屬離子，如Na+及K+；鹼土金屬離子，如Ca2+及Mg2+；及其他陽離子，如Al3+。適當有機陽離子的例子包括，但不限於：銨根離子(如NH4+)及經取代之銨根離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。
一些適當經取代之銨根離子之例子係由此衍生：乙胺(ethylamine)、二乙胺(diethylamine)、二環己基胺(dicyclohexylamine)、三乙胺(triethylamine)、丁胺(butylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、哌嗪(piperazine)、芐胺(benzylamine)、苯基芐胺(phenylbenzylamine)、膽鹼(choline)、葡甲胺(meglumine)、氨基丁三醇(tromethamine)、以及氨基酸，如賴氨酸(lysine)和精氨酸(arginine)。習知季銨根離子的例子為N(CH3)4+。
該些式(1)化合物含有胺功能之處，其可形成季銨鹽，例如依據本領域技術人員習知的方法與一烷基化試劑反應。這樣的季銨化合物包含於式(1)的範疇中。含有胺功能的式(1)化合物也可形成N-氧化物。參照於此之含有胺功能之式(1)化合物也可包括該N-氧化物。化合物包含幾個胺功能之處，一個或多個氮原子可被氧化以形成一N-氧化物。N-氧化 物的具體例子為叔胺(tertiary amine)或一含氮雜環之氮原子之N-氧化物。N-氧化物可透過對應胺與一氧化試劑之處理而形成，如過氧化氫或過氧酸(如過氧羧酸)，參見Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages。更具體地，N-氧化物可透過L.W.Deady之製程(Syn.Comm.(1977),7,509-514)而製得，其中該胺類化合物係與間-氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid，MCPBA)反應，如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中。
本發明之化合物可形成溶劑化物，例如與水(如水合物)或習知有機溶劑形成溶劑化物。當使用於此，術語「溶劑化物」意指本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理性凝聚。此物理性凝聚涉及不同程度的離子及共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況下，該溶劑化物將能夠被分離出來，例如，當一個或多個溶劑分子引入在晶格中的結晶固體。術語「溶劑化物」意在包括兩個溶液相及能夠分離的溶劑化物。適當的溶劑化物的非限定例子包含本發明之化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、醋酸或乙醇胺及其類似物之組合。本發明之化合物可當其在溶液中時發揮生物功效。
溶劑化物於藥物化學中為習知。對於用以製備一物質的製程，例如有關於其純化、該物質的儲存(例如其穩定度)及該物質處理之難易度是重要的，且通常形成化學合成分離或純化階段的一部分。本領域技術人員可以通過標準的 和長期使用的技術確定是否已形成的水合物或溶劑化物的隔離條件或給定的化合物用於製備純化條件。這樣技術的例子包括熱重分析(thermogravimetric analysis，TGA)、示差熱卡掃描分析(differential scanning calorimetry，DSC)、X射線結晶圖譜(X-ray crystallography)(如單晶X射線結晶圖譜(single crystal X-ray crystallography)或X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction))及固態NMR(SS-NMR，也被稱為魔角旋轉NMR或MAS-NMR)。這樣的技術大多為技術熟練的化學家標準分析套組的一部分，如NMR、IR、HPLC及MS。另外，本領域的技術人員可以故意形成的溶劑化物的結晶條件，包括所需的特定的溶劑化物的溶劑的量。此後，標準的方法，如上所述，可以用來確定是否已經形成的溶劑化物。還包括由式(I)的化合物的任何複合物(例如與化合物之包合複合物或螯合物，如環糊精，或與金屬的複合物)。
再者，本發明之化合物可具有一個或多個多晶型(結晶)或非晶型態，且因此意在被包括在本發明的範疇中。
式(I)化合物可能存在的一些不同的幾何同分異構體，互變異構物的形式，且參照式(I)化合物包括所有這些形式。為免生疑問，其中一種化合物可以存在於幾個幾何異構體或互變異構物形式，然而只有其中一者被具體描述或顯示，其他所有化合物仍然包括於式(I)中。互變異構形式的其 他例子包括，例如，酮基(keto-)、烯醇(enol-)、烯醇化物的形式(enolate-forms)，例如，下面的互變異構物對：酮/烯醇(如下所示)、亞胺(imine)/烯胺(enamine)、醯胺/亞氨基醇(imino alcohol)、脒(amidine)/烯二胺(enediamines)、亞硝基(nitroso)/肟(oxime)、硫酮(thioketone)/烯硫(enethiol)、硝基(nitro)/酸硝基(aci-nitro)。
除非內文另有所指，式(I)化合物含有一或多個掌性中心(chiral centres)，且可存在兩種或以上的光學異構物，式(I)化合物包括其所有的光學異構物(如對映體(enantiomers)，差向異構體(epimers)和非對映異構體(diastereoisomers))，或是個別的光學異構物或兩種或以上光學異構物之混合物(如外消旋混合物(racemic mixtures))。該光學異構物可透過其光學活性(如+及-異構物或d及l異構物)而被定性及辨識，或可使用由Cahn、Ingold及Prelog發展之「R」及「S」命名其絕對立體化學以作為其特徵(參見Advanced Organic Chemistry，其係由Jerry March所著，第4版，John Wiley & Sons,New York,1992,109-114頁；以及Cahn,Ingold & Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415)。光學異構物可透過包括掌掌性層析法(於掌性載體上的層析法)之技術分離，且這樣的技術為本領域技術人員習知。作為一種替代掌性層析法的方式， 光學異構物可透過與掌性酸(如(+)-酒石酸((+)-tartaric acid)、(-)-焦谷氨酸((-)-pyroglutamic acid)、(-)-二對甲苯酰-L-酒石酸((-)-di-toluoyl-L-tartaric acid)、(+)-扁桃酸((+)-mandelic acid)、(-)-蘋果酸((-)-malic acid)、(-)-樟腦磺酸((-)-camphorsulphonic))形成非對映異構體鹽，並且透過優先結構分離非對映異構體，然後解離該鹽以得到該自由鹼之單獨對映體。
式(I)化合物存在兩種或以上光學異構物型態，在一對對映體中的一對映體可表現優於另一對映體，例如在生物活性方面。因此，在某些情況下，可作為治療劑使用的僅為一對對映體其中之一，或只有複數個非對映異構體中的一個。據此，本發明提供組成物，其含有具有一個或以上掌性中心之式(I)化合物，其中，至少55%(如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)之式(I)化合物呈現單一光學異構物(如對映體或非對映異構物)。於一般實施例中，式(I)化合物總量99%以上(實質上全部)可呈現一單一光學異構物(如對映體或非對映異構物)。當一個特定的異構體形式被識別(例如，S構型，或E異構體)，這意味著，所述異構體形式是基本上不含其它異構體，即所述異構體的形式存在為本發明的化合物的總量之至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多(例如實質上全部)。
之前或之後，包含鍵結之化合物。此表示該化合物為一未知構型之單一立體異構物或立體異構物之混合物。
本發明之化合物包括一或多個同位素取代之化合物，且對特定元素之參照包括在該元素所有同位素之範疇內。舉例而言，氫的參照包括在1H、2H(D)及3H(T)的範疇內。類似地，碳及氧的參照分別包括在12C、13C及14C與16O及18O的範疇內。該同位素可為放射性或非放射性的。在本發明一實施例中，該化合物包含非放射性同位素。此種化合物對於治療之用途為較佳。在另一實施例中，然而，該化合物可包含一或多個放射性同位素。含有該放射性同位素之化合物於診斷中可為有用的。
酯類，如帶有一羧酸基或羥基之式(I)化合物之羧酸酯及醯氧酯，也包含於式(I)中。於本發明一實施例中，式(I)化合物包括帶有一羧酸基或羥基之式(I)化合物之酯類之範疇。於本發明另一實施例中，式(I)化合物不包括帶有一羧酸基或羥基之式(I)化合物之酯類之範疇。酯類例子為含有-C(=O)OR基團之化合物，其中，R為一酯類取代基，例如C1-6烷基、雜環基、或C5-20芳基，較佳為C1-6烷基。酯基的具體例子包括，但不限於：-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3及 -C(=O)OPh。醯氧(反酯)基例子表示為-OC(=O)R，其中R為一醯氧取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基、或C5-20芳基，較佳為C1-7烷基。醯氧基的具體例子包括，但不限於：-OC(=O)CH3(乙醯氧(acetoxy))、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、及-OC(=O)CH2Ph。
舉例而言，一些前驅藥為該活性化合物之酯類(如生理可接受的代謝不穩定酯)。所謂「前驅藥」意指例如任何可於體內轉化為該式(I)之生物活性化合物。在新陳代謝的過程中，斷裂該酯基(-C(=O)OR)以得到該活性藥物。此種酯類之形成可例如為，通過酯化的羧酸基團(-C(=O)OH)的母體化合物，在適當的情況下，若有需要，需保護現有的母體化合物中存在的任何其他反應性基團的保護，。
代謝不穩定酯的例子包括該些式-C(=O)OR，其中，R為：C1-6烷基(如-Me,-Et,-nPr,-iPr,-nBu,-sBu,-iBu,-tBu)；C1-6胺基烷基(如胺基乙基(aminoethyl)、2-(N,N-二乙基胺基)乙基(2-(N,N-diethylamino)ethyl)、2(4嗎啉代)乙基(2-(4-morpholino)ethyl))；及醯氧基-C1-7烷基(如醯氧基甲基(acyloxymethyl)、醯氧基乙基(acyloxyethyl)、新戊醯氧基甲基(pivaloyloxymethyl)、乙醯氧甲基(acetoxymethyl)、1-乙醯氧乙基(1-acetoxyethyl)、1-(1-甲氧-1-甲基)乙基-羰氧基乙基(1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonyloxyethyl)、1-(苯甲醯氧 基)乙基(1-(benzoyloxy)ethyl)、異丙氧基-羰氧基甲基(isopropoxy-carbonyloxymethyl、1-異丙氧基-羰氧基乙基(1-isopropoxy-carbonyloxyethyl)、環己基-羰氧基甲基(cyclohexyl-carbonyloxymethyl)、1-環己基-羰氧基乙基(1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl)、環己氧基-羰氧基甲基(cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl)、1-環己氧基-羰氧基乙基(1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl)、(4-四氫吡喃氧基)羰氧基甲基((4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl)、1-(4-四氫吡喃氧基)羰氧基乙基(1-(4-tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl)、(4-四氫吡喃基)羰氧基甲基((4-tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl)、及1-(4-四氫吡喃基)羰氧基乙基(1-(4-tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl)。另外，一些前驅藥可被酵素活性化以產生活性化合物，或其化合物，在進一步的化學反應中，產生活性的化合物(例如，作為抗原定向酶前體藥物療法(antigen-directed enzyme pro-drug therapy，ADEPT)，基因定向酶前體藥物療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy，GDEPT)和配位基定向酶前體藥物療法(ligand-directed enzyme pro-drug therapy，LIDEPT)等)。舉例而言，該前驅藥物可為糖衍生物或其他糖苷結合物，或者可以是胺基酸酯衍生物。
蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTK)
描述於此的本發明之化合物抑制或調節某些酪氨酸激酶活性，從而在透過這些酪氨酸激酶，特別是FGFR，調節治療或預防疾病之狀態或條件上，特別是治療疾病，該些化合物將是有用的。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)
蛋白酪氨酸激酶受體之纖維母細胞(fibroblast)生長因子家族調節多樣化的生理功能，包括有絲***(mitogenesis)、促進傷口癒合(wound healing)、細胞分化(cell differentiation)和血管生成(angiogenesis)和發展。正常和腫瘤細胞(malignant cell)生長及增殖受FGFs的局部濃度、細胞外信息分子作為自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)因子的變化影響。自分泌FGF信息在類固醇激素依賴性癌症(steroid hormone-dependent cancers)對一賀爾蒙(hormone)獨立狀態的進展中可為特別重要。在幾種組織及細胞株中，FGFs及他的受體具有較高的表現，且過度表現被認為是造成惡性表型(malignant phenotype)。再者，一些致癌基因(oncogenes)為編碼生長因子受體之基因之同系物(homologues)，且並且在人類胰腺癌(human pancreatic cancer)中，FGF-依賴的信息之異常活化，有發展成為癌症的機會的(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125：1(105-117)；Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9：5(639-651))。
兩種的原型生長因子為酸性纖維母細胞生長因子(aFGF或FGF1)和鹼性纖維母細胞纖維細胞生長因子(bFGF或FGF2)，到今天為止，至少已確定有20個不同的FGF家族因子。FGFs的細胞反應透過四種標號為1到4(FGFR1至FGFR4)之高親和力的跨膜蛋白酪氨酸激酶成纖維細胞生長因子的四種類型傳輸。
除了增殖的內皮細胞(endothelial cells)，在許多腫瘤類型中，由於這種激酶被活化，FGFR1的路徑干擾應該會影響腫瘤細胞的增殖。這些分子被提出係於腫瘤血管生成中，腫瘤相關的血管中的FGFR1過度表達及活化有關。
近期研究表明在典型小葉癌(Classic Lobular Carcinomas，CLC)中FGFR1表現和致瘤性(tumorigenicity)之間的連結。CLCs佔全部乳腺癌之10~15%，且通常缺乏p53基因及Her2表現，同時保留***(oestrogen)受體表現。在約50%CLC的例子中已證明了8p12-p11.2之基因增殖(gene amplification)。直接對應FGFR1的siRNA，或受體的小分子抑制劑之初步研究，其表示這種增殖的細胞株對於信號通路的抑制特別敏感。橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma，RMS)是兒科最常見的軟組織肉瘤(pediatric soft tissue sarcoma)，其可能源自於骨骼肌肉發育(skeletal myogenesis)過程中的異常增殖(proliferation)和分化(differentiation)。FGFR1的過度表現與原發性橫紋肌肉瘤腫瘤以及5' CpG島之低甲基化及'AKT1、NOG 和BMP4基因的異常表現相關。FGFR1也被認為與肺鱗狀細胞癌(squamous lung cancer)、大腸癌(colorectal cancer)、膠質母細胞瘤(glioblastoma)、星形細胞瘤(astrocytomas)、***癌(prostate cancer)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、頭頸部癌(head and neck cancer)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、子宮癌(uterine cancer)相關。
纖維母細胞生長因子受體2對於酸性及/或鹼性纖維母細胞生長因子及角質細胞(keratinocyte)生長因子配位基(ligand)具有高度親合性。在成骨細胞(osteoblast)生長及分化過程中，纖維母細胞生長因子受體2也傳播FGFs之有力的成骨作用。在成纖維細胞生長因子受體2突變，導致複雜的功能改變，引起顱縫骨化(ossification of cranial sutures)異常(craniosynostosis)，暗示了在膜內骨形成中FGFR信息之重要作用。舉例而言，在亞伯氏症中，顱縫過早骨化為其特徵，大多數情況歸因於在纖維母細胞生長因子受體2之點突變產生增益功能。此外，在綜合症顱縫早閉的患者之基因突變篩查指出，一些經常性FGFR2基因突變佔菲佛綜合症的嚴重形式。具體的FGFR2的突變包括W290C，D321A，Y340C，C342R，C342S，C342W，N549H，K641R。
人體骨骼發育中之幾個嚴重的異常，包括引起亞伯，克魯，傑克遜-魏斯，Beare-Stevenson氏回狀頭皮，菲佛綜合症歸因於在纖維母細胞生長因子受體2發生突變。最 重要的是，即使不是全部，在菲佛綜合症(Pfeiffer Syndrome，PS)的情況中，也從纖維母細胞生長因子受體2基因突變造成的，而最近的研究表明，在纖維母細胞生長因子受體2突變打破基本原則之一配位基特異性的規則。也就是說，兩個突變體的剪接形式(splice forms)的纖維母細胞生長因子受體，FGFR2c和FGFR2b，已具有能力去結合並由非典型FGF配位基活化。這種配位基特異性的損失導致的異常的信號，並表明由異位纖維母細胞生長因子受體2的配位基依賴性活性導致這些疾病綜合症之嚴重表型。
FGFR3受體酪氨酸激酶之遺傳畸變，如染色體易位或點突變，導致異位表達或失調，組成性激活的FGFR3基因受體。這種異常被連結至多發性骨髓瘤(multiple myelomas)、及膀胱癌(bladder)、肝癌(hepatocellular)，口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma)和子宮頸癌(cervical carcinomas)中的一個子集。據此，FGFR3抑制劑是有用的，在治療多發性骨髓瘤，膀胱癌和子宮頸癌。FGFR3在膀胱癌也過度表現，尤其是浸潤性膀胱癌。透過在尿路上皮癌(UC)的突變，FGFR3經常被活化。增強的表現歸因於突變(85%的突變的腫瘤呈高表現)，但也有42%的腫瘤沒有檢測到過度表現之突變，包括許多肌層浸潤性腫瘤。FGFR3也與子宮內膜癌和甲狀腺癌相關。
FGFR4過度表現係於***癌和甲狀腺癌的預 後較差現象相關。此外，亦與種系多態性(germline polymorphism，Gly388Arg)與肺癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌(HCC)和***癌的發病率增加相關。此外，FGFR4(包括激酶結構域)的截短形式(truncated form)也已發現在本垂體腫瘤(pituitary tumours)的40%，但在正常組織中不存在。已在肝臟，結腸和肺腫瘤中觀察到FGFR4過度表現。FGFR4有牽連的大腸癌和肝癌及其配位基表達FGF19經常升高。FGFR4也與星形細胞瘤，橫紋肌肉瘤相關。
纖維化狀態是一個重要的醫療問題，其源自於纖維組織異常或過度沉積。這發生在許多疾病，包括肺纖維化(liver cirrhosis)，肝硬化(glomerulonephritis)，腎小球性腎炎(pulmonary fibrosis)，系統性纖維化(systemic fibrosis)，類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)，以及傷口癒合的自然過程。病理纖維化的機制仍然不完全清楚，但被認為是各種細胞因子被激活所導致(包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，纖維母細胞生長因子(FGF's)，血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDG)以及轉化生長因子β)。(TGFβ)參與纖維母細胞的增殖及細胞外基質蛋白的沉積(包括膠原蛋白和纖維連接蛋白)。這將導致在組織的結構和功能和隨後的病理改變。
多項臨床前研究已經證明了在肺纖維化的臨床前模型中的纖維母細胞生長因子之上游調控。TGFβ1和PDGF 已被報導指出有涉及纖維化過程，且進一步的研究係表示FGF’s的升高以及纖維母細胞增殖，可能與TGFβ1的表現增加有關。抗纖維化劑吡非尼酮(pirfenidone)之臨床效果報導建議在纖維化的機制的情況下，如特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)為目標的潛在的治療用途。特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，也稱為隱源性纖維化肺泡炎(Cryptogenic fibrosing alveolitis))是一個涉及肺疤痕的漸進病況。漸漸地，肺部的空氣囊被纖維化組織所替代且變厚，該組織喪失將氧氣輸送至血液的能力，且此現象為不可逆。病徵的情況包括慢性乾咳，氣短，乏力，胸痛和體重快速降低導致食慾喪失。情況極其嚴重的，5年後約50%的死亡率。
因此，提供抑制FGFR之化合物作為一種防止在腫瘤的生長或誘導編程性細胞死亡的方法，將是有益的，尤其是通過抑制血管生成的方法。因此，預計該化合物將被證明在治療或預防增殖性疾病(如癌症)上是有用的。特別是腫瘤活化的受體酪氨酸激酶的突變體或受體酪氨酸激酶的表現之上游調控可能對於抑制劑是特別敏感的。本文所討論的，對於特定RTK的任何異構體具有活性突變體的患者還可能會發使用RTK抑制劑治療是特別有利的。
血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGFR)
慢性增生性疾病往往伴隨著深遠血管生成，它 可以促進或維持一種炎症和/或增殖狀態，或者通過侵入性的血管增生，從而導致組織的破壞。
血管生成一般是用來描述新的或替換的血管或新生血管的發展。這是一個必要的生理的正常過程，其中血管系統是於胚胎時期建立。除了在***，月經和傷口癒合的狀態，在一般情況下，在大多數正常成人組織中，不發生血管生成。許多疾病，但是，其特點是持續性和無管制的血管生成。例如，在關節炎，新的微血管侵入關節並破壞軟骨。在糖尿病(以及在許多不同的眼疾)中，新生血管入侵黃斑或視網膜或其他眼部結構的，並可能導致失明。動脈粥樣硬化的過程中已被證實與血管生成相關。已發現腫瘤的生長和轉移是依賴於血管生成。
血管生成之影響確認在重大疾病中已伴隨著研究以確定和開發的血管生成抑制劑。這些抑制劑一般分類對應於血管生成中的離散的目標，如活化的內皮細胞的血管生成信號，降解酶的合成和釋放，內皮細胞的遷移，血管內皮細胞的增殖，毛細管腎小管的形成。因此，血管生成發生在許多階段，並嘗試發現和開發在不同階段作用以阻止血管生成的化合物。
文獻中所揭示的血管生成抑制劑，係通過不同的機制作用，在如癌症和轉移、眼部疾病、關節炎及血管瘤的疾病中是有益。
血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，一種多肽，是在體外對內皮細胞的促有絲***，以及在體內刺激血管生成反應。VEGF也被認為與血管內皮生長因子血管生成不正常有關。VEGFR(s)是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。酪氨酸激酶催化特定的酪氨酸殘基的磷酸化蛋白參與細胞的功能，從而調節細胞的生長，存活和分化。
血管內皮生長因子PTK受體已被確認：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(FLT-4)。這些受體參與血管生成和參與信號傳導。特別感興趣的是VEGFR-2，這是一個主要在血管內皮細胞所表達的跨膜受體的PTK。VEGFR-2的活化的血管內皮生長因子，在啟動腫瘤血管生成的信號傳導途徑中是關鍵的一步。血管內皮生長因子的表現可促成腫瘤細胞的組成，並在一定的刺激的反應中，可上調其表現量。刺激之一是缺少氧氣，其中，在腫瘤和相關聯的宿主組織中，VEGF的表達為上游調控。透過與外血管內皮生長因子的結合位點之結合，血管內皮生長因子配位基活化VEGFR-2。這導致了VEGFRs的受體二聚化和VEGFR-2的細胞內激酶結構域的自身磷酸化的酪氨酸殘基。激酶域採用從ATP轉移磷酸酪氨酸殘基，從而提供結合位點下游的信號蛋白VEGFR-2，最終導致血管生成開始。
抑制VEGFR-2激酶結構域結合位點，阻止酪氨酸殘基的磷酸化並破壞血管生成之啟動。
血管生成是一個生理過程稱為血管生成因子的多種細胞因子介導的新血管形成。雖然其在固體腫瘤中的潛在的病理生理作用已被廣泛研究超過30年，慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和其他惡性血液疾病的血管生成增強最近已被確認。血管生成表現量的提高已經被記錄在案的各種實驗方法，在CLL患者的骨髓和淋巴結。雖然本病的病理生理學中的血管生成的作用仍有待闡明，但實驗數據表卻表示，一些血管生成因子在疾病進展中發揮作用。血管生成的生物標記也被證實了與CLL的預後相關。這表明，血管內皮生長因子受體抑製劑對於白血病白血病患者是有益的。
為了得到超過一個臨界大小的腫瘤塊，必須發展相關聯的血管。目前已經提出，針對腫瘤血管系統為目標將會限制腫瘤膨脹，可為一個有效的癌症療法。腫瘤生長的觀察已表明小腫塊能持續在一個沒有任何特定腫瘤血管的組織中存在。非血管性腫瘤的生長停滯已被歸因於腫瘤中心缺氧的影響。最近，各種各樣的促血管生成和抗血管生成因子已被確定，並導致「血管生成開關」的概念，其係為一種於腫瘤團塊中破壞允許自主血管生成之血管生成刺激物以及抑制劑的正常比例之過程。血管生成開關似乎受相同的遺傳突變而驅使其惡性的轉換：癌基因的活化與抑癌基因的損失。有多種生長因子對於血管生成為正向的調節。其中最重要的是血管內皮生長因子(VEGF)，鹼性纖維母細胞生長因子 (bFGF)，血管生成素。如凝血酶敏感蛋白(TSP-1)，血管抑素和內皮抑素作為血管生成的負向調節功能的蛋白質。
於小鼠模型中，抑制VEGFR2但不抑制VEGFR1會明顯地破壞血管生成的開關、，持續的血管生成、以及初始腫瘤的生長。於晚期腫瘤中，出現了抵抗VEGFR2封鎖的表型，故在治療過程初期的生長抑制之後，腫瘤將再生。這種抗VEGF封鎖的情形涉及腫瘤血管生成，活化獨立VEGF和伴有缺氧介導的其他促血管生成因子，包括FGF家族的成員。這些其他的促血管生成信號與迴避階段腫瘤的血管新生與重建有關，如面對VEGF的抑制時，FGF的封鎖面會減弱。
有證據顯示，在第2階段的研究中，使用泛血管內皮生長因子(pan-VEGF)受體酪胺酸激酶抑制劑(AZD2171)治療，可使患者之膠質母細胞瘤的血管正常化。使用MRI測定與生物標誌物結合的血管正常化循環，提供了一種有效的方法來評估對於抗血管生成藥物的反應。
血小板衍生生長因子抑制劑(PDGFR)
惡性腫瘤為細胞增生失控所導致。細胞的生長藉由生長促進和生長抑制因子之間的微妙平衡得以控制。在正常的組織中，該些因子之生成及活化會使已分化之細胞於控制及調控中生長，以維持器官的完整及其正常的功能。惡性細胞迴避了此種調控；自然平衡被破壞(通過各種機制)且不受控制，而發生異常細胞生長。在腫瘤細胞發展中，重要 的生長因子為血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)，包括肽生長因子家族，其信號通過細胞表面的酪氨酸激酶受體(PDGFR)，刺激各種細胞的功能，包括生長、增生、和分化的功能。
選擇性抑制劑的優點
具有差異選擇性設定的FGFR激酶抑制劑之發展提供因FGFR不受控制而導致疾病之病患，使用標靶藥物的機會。減低額外激酶(特別是VEGFR2以及PDGFR-beta)的抑制作用的化合物，具有不同的副作用或毒性反應，因此提供了治療這些適應症更有效的方法。VEGFR2和PDGFR-β抑制劑的毒性，如伴有高血壓或水腫。在VEGFR2的抑制劑的情況下，這些高血壓效應的往往受劑量所限制，因此對於某些患者可為禁忌的，需要臨床管理。
生物活性及治療用途
本發明之化合物及其子基團，具有抑制或調節纖維母細胞生長因子受體(FGFR)活性、抑制或調節及/或血管內皮生長因子受體(VEGFR)活性、及/或抑制或調節活性血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的功能，且於預防或治療下文所述之疾病狀態或病況將是有用的，此外，本發明之化合物及其子基團於透過激酶介導預防或治療疾病或病況將是有用的。防止或預防或治療疾病狀態或情況，如癌症，包括在其範疇內減輕或減少癌症的發病率。
如本文所用，術語「調節」，適用於激酶的活性，意為定義蛋白激酶之生物活性程度的變化。因此，調節包括生理上的變化，這影響相關的蛋白激酶活性的增加或減少。在後一種情況中，調節可以被描述為「抑制」。調節可能直接或間接產生，可通過任何機制，且在任何生理程度下，包括如基因表現的程度(包括如轉錄、轉譯及/或轉譯後修飾)，表現量激酶活性的表現程度的直接或間接作用的基因編碼調控元件之表現程度下。因此，調節可能意味著表現升高/抑制或表現過量或不足的激酶，包括基因擴增(即多基因拷貝)及/或增加或減少表現轉錄的作用，以及高(或低)活性和(去)活性蛋白激酶(包括透過突變(去)活性)。術語「被調節」、「調節的」和「調節」”將被相應地解釋。
如本文所用，術語「介導」係指例如在結合如本文所述的激酶(且應用於例如各種生理過程、疾病、狀態、病況、治療方法、治療或干預)是為了操作限制性，從而該術語應用至各種過程、疾病、狀態、病況、治療和干預係激酶在其中發揮生物作用。應用該術語的疾病、狀態或條件的情況下，激酶所發揮的生物學作用可直接的或間接的，並可必要的和/或足夠的表現症狀的疾病狀態或病況下(或其病因或進展)。因此，激酶活性(特別是異常的激酶活性，例如激酶過度表達程度)不一定必須是近端引起的疾病、狀態或病況：更確切地說，它是擬激酶介導的疾病狀態或病況包括那些僅 部分參與多重病因和複雜級數激酶的問題。在該術語適用於治療，預防或干預的情況下，激酶所發揮的作用可直接的或間接的，且對於治療、預防或干預的結果來說，可為必要的和/或充分的。。因此，由激酶介導的疾病狀態或病況，可包括抵抗對於某種特定的癌症藥物或治療方法。
因此，舉例而言，本發明之化合物於減輕或減少癌症發病率上可為有用的。
更具體地，式(I)所示之化合物及其子群組係為FGFRs之抑制劑。舉例而言，本發明之化合物具有抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、及/或FGFR4之活性，且具體的FGFRs係選自FGFR1、FGFR2、及FGFR3；或尤其是式(I)所示之化合物及其子群組為FGFR4之抑制劑。
較佳化合物係為抑制一種或多種選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、及FGFR4之FGFR之化合物。本發明較佳化合物係具有低於0.1μM之IC50值。
本發明之化合物也具有抑制VEGFR之活性。
此外，許多本發明之化合物相較於VEGFR(特別是VEGFR2)及/或PDGFR，對FGFR1、2、3及/或4具有選擇性，且這樣的化合物表示為本發明一較佳實施例。具體而言，該化合物對VEGFR2具有過度選擇性。舉例而言，許多本發明之化合物對FGFR12及/或3及/或4之IC50值為對VEGFR(特別是VEGFR2)及/或PDGFRB之IC50值之十分之一或百分之一。 特定本發明較佳化合物相較於對VEGFR2，對FGFR具有大於其至少10倍之活性或抑制性，特別是對FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。本發明更佳的化合物相較於對VEGFR2來說，對FGFR具有大於其至少100倍之抵抗或抑制性，特別是對FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。這些可使用以下描述的方法證明。
如於調節或抑制FGFR及/或VEGFR激酶活性的結果，該化合物在提供防止瘤(neoplasias)的生長或誘導凋零上是有用的，特別是透過抑制血管生成。因此，預計該化合物在治療或預防增殖性疾病，如癌症上，將被證明是有用的。此外，本發明之化合物在治療，包括細胞增殖、細胞凋亡或分化失調之疾病上，可為有用的。
特別是腫瘤的活化VEGFR突變體或VEGFR之上調以及患者血清乳酸脫氫酶(serum lactate dehydrogenase)程度升高可能對本發明的化合物特別敏感。患者有本文所討論的任何特定異構體的RTK的活化突變體也可能會發現對本發明的化合物的治療特別有利。例如，VEGFR過度表現在急性白血病細胞中，克隆祖細胞可能過度表現VEGFR。此外，對特定腫瘤的FGFR的任何異構體(如FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)的活化突變體或上調或過度表現，可能對本發明之化合物特別敏感，從而如本文所討論的患者有這樣的特定腫瘤也可發現對本發明之化合物之治療特別有益。可能較佳的 治療係關於或指向在受體酪氨酸激酶的一突變形式，如本文所討論的。具有這種突變的腫瘤的診斷可以使用本領域技術人員在本領域中已知的技術以及如本文中所述之方法(如RT-PCR和FISH)。
可被治療(或抑制)的癌症實例包括，但不限於：癌，例如膀胱癌，乳腺癌，結腸癌(例如大腸癌，如結腸腺癌和結腸腺瘤)，腎，膀胱上皮子宮，表皮，肝臟，肺(例如，腺癌，小細胞肺癌和非小細胞肺癌，肺鱗狀細胞癌)，食道癌，頭和頸部，膽，膀胱，卵巢，胰腺(如胰腺外分泌癌)，胃，胃腸道(也稱為胃)癌(例如，胃腸道間質瘤)，子宮頸癌，子宮內膜癌，甲狀腺癌，***癌，或皮膚(例如鱗狀細胞癌或隆突性皮膚)，垂體腫瘤，淋巴譜系的造血器官腫瘤，例如白血病，急性淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，乙-細胞淋巴瘤(例如，瀰慢性大B細胞淋巴瘤)，T細胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非何傑金氏淋巴瘤，多毛細胞淋巴瘤，或伯克特淋巴瘤；一個造血髓系腫瘤，例如白血病，急性及慢性粒細胞性白血病，慢性粒細胞白血病(CMML)，骨髓增生性疾病，骨髓增生綜合症，骨髓增生異常綜合症，或早幼粒細胞白血病，多發性骨髓瘤，甲狀腺濾泡癌，肝癌，腫瘤間質起源(如尤文氏的肉瘤)例如纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤，中樞或外週神經系統的腫瘤，如星形細胞瘤，神經母細胞瘤，神經膠質瘤(如多形性成膠質細胞瘤)或神經鞘瘤，黑色素瘤，精原細胞瘤， 畸胎瘤，骨肉瘤，著色性乾皮症；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡狀癌；或卡波濟氏肉瘤。特別是，肺鱗狀細胞癌，乳腺癌，結腸直腸癌，膠質母細胞瘤，星形細胞瘤，***癌，小細胞肺癌，黑色素瘤，頭頸部癌，甲狀腺癌，子宮癌，胃癌，肝細胞癌，子宮頸癌，多發性骨髓瘤，膀胱癌，子宮內膜癌，泌尿道上皮癌，結腸癌，橫紋肌肉瘤，垂體腺癌。
某些腫瘤對特定藥物的治療具有抗藥性。這可能是因為腫瘤的類型或可能起因於該化合物之治療。在這方面，以多發性骨髓瘤為例，包括硼替佐米敏感的多發性骨髓瘤或難以治療之多發性骨髓瘤。同樣地，以慢性粒細胞白血病為例，包括基利克膜衣錠敏感的慢性髓性白血病和難治性慢性粒細胞性白血病。慢性粒細胞性白血病也為習知如慢性髓性白血病、慢性粒細胞性白血病、或CML。同樣地，急性髓性白血病，也稱為急性髓細胞白血病、急性粒細胞性白血病、急性非淋巴細胞白血病或AML。
本發明的化合物也可用於異常的細胞增殖的造血疾病是否癌前病變或穩定的治療，如骨髓增殖性疾病。骨髓增殖性疾病(Myeloproliferative diseases，MPDs)是一組骨髓疾病，其中係產生多餘的細胞。其係關於，並可能演變成，骨髓增生異常綜合症狀(myelodysplastic syndrome)。骨髓增殖性疾病包括真性紅細胞增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)、原發性骨髓纖維化 (primary myelofibrosis)。進一步的血液疾病為增多症。T細胞的淋巴增殖性疾病包括那些來自於自然殺手細胞。
此外，本發明的化合物可用於胃腸道(也稱為胃)癌，例如胃腸道間質瘤。胃腸道腫瘤是指對胃腸道的惡性疾病，包括食道、胃、肝、膽道系統、胰腺、腸和肛門。
因此，在本發明用於治療的疾病或病症，包括異常細胞生長的藥物組合物、用途或方法，包括在一個實施例中的異常細胞的生長的疾病或疾病狀態是癌症。
癌症的特定子集包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮頸癌、***癌和甲狀腺癌、肺癌、乳腺癌、以及結腸癌。
進一步癌症的子集，包括多發性骨髓瘤、膀胱癌、肝癌、口腔鱗狀細胞癌和子宮頸癌。
本發明的化合物，具有對如FGFR1的FGFR抑制活性，在乳腺癌(特別是經典性小葉癌(CLC))的治療或預防上可為特別有用的。
由於本發明的化合物具有FGFR4活性，在***癌或垂體腫瘤的治療上也將是有用的，或者在乳腺癌，肺癌，***癌，肝癌(HCC)或肺癌的治療上，將是有用的。
特別是本發明的化合物作為FGFR抑制劑，在多發性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、大腸癌和口腔鱗狀 細胞癌的治療上，是有用的。
進一步的子集的癌症是多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、膀胱癌、子宮頸癌、***癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌和甲狀腺癌。
特別是，本發明的化合物在可用於治療多發性骨髓瘤(特別是多發性骨髓瘤與t(4；14)易位或過表達FGFR3)(激素非依賴性***癌)，***癌，子宮內膜癌(尤其是子宮內膜腫瘤激活突變型FGFR2)和乳腺癌(特別是小葉乳腺癌)。
特別是，本發明之化合物可在CLC(經典性小葉癌)如小葉癌的治療非常有用。
由於該化合物具有抗FGFR3活性，在治療多發性骨髓瘤和膀胱癌上，將是有用的。
特別是這些化合物可用於治療的t(4，14)陽性多發性骨髓瘤易位。
在一個實施例中，本發明之化合物可有用的在肉瘤的治療中。在一個實施例中，本發明之化合物可有用的用於治療肺癌，例如鱗狀細胞癌。
由於該化合物具有抗FGFR2的，在子宮內膜癌，卵巢癌，胃癌，肝癌，子宮癌，子宮頸癌和結腸直腸癌的治療中非常有用。FGFR2在卵巢上皮癌中高表達，因此，本發明的化合物可特別有用的在卵巢癌的治療上，如上皮卵巢 癌。
在一個實施例中，本發明之化合物可用於治療肺癌，尤其非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、大腸癌及***癌。
本發明之化合物也可有用的在以VEGFR2抑制劑或VEGFR2抗體(如Avastin)預治療癌症的治療上。
具體而言，本發明之化合物可有用的在VEGFR2抗腫瘤治療上。VEGFR2抑制劑或抗體在甲狀腺和腎細胞癌的治療上是有用的，因此本發明之化合物可有用的在甲狀腺和腎細胞癌的治療上。
該癌症可為對任一或多種選自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4之FGFRs(例如，一或多種選自FGFR1、FGFR2或FGFR3之FGFRs)抑制敏感之癌症。
無論一特定癌症是否為一對FGFR或VEGFR訊號抑制敏感，其可透過下文所載之細胞生長分析方式或載於章節標題「診斷方法」之方法決定。
本發明之化合物，特別是那些具有FGFR，或VEGFR抑制活性的化合物，可特別有用的在特徵為FGFR或VEGFR表現提高程度或與之相關的類型的癌症的治療或預防中，例如本發明導言章節內文所涉指之癌症。
本發明的化合物可有用的在成人的治療上。本發明的化合物可有用的在兒童的治療上。
已經發現，一些FGFR抑制劑可以與其他抗癌劑組合使用。例如，結合誘導細胞凋亡的抑制劑與其他通過不同的機制來調節細胞的生長的試劑，從而治療癌症發展的兩個特徵，可為有利的。這樣的組合的例子載列如下。
本發明的化合物可以用於治療由增殖紊亂所致其他症狀，如II型或非胰島素依賴型糖尿病糖尿病(type II or non-insulin dependent diabetes mellitus)、自體免疫性疾病(autoimmune diseases)、頭部外傷(head trauma)、中風(stroke)、癲癇症(epilepsy)、神經變性疾病(neurodegenerative diseases)，如阿茲海默氏症(Alzheimer’s)，運動神經元疾病(motor neurone disease)，漸進性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)，皮質基底節變性和匹克氏病(corticobasal degeneration and Pick’s disease)，例如自身免疫性疾病和神經退行性疾病(neurodegenerative diseases)。
一個子組的疾病狀態和條件，本發明的化合物可有用的包括炎症性疾病，心血管疾病和創傷癒合。
FGFR和VEGFR也在細胞凋亡、血管生成、細胞增殖、分化和轉錄中扮演一角色，因此本發明之化合物也可有用的在下列以外的疾病治療上：癌症；慢性炎症性疾病(chronic inflammatory diseases)，例如全身治療紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)，自身免疫介導的腎小球性腎炎(autoimmune mediated glomerulonephritis)，風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)，牛皮癬(psoriasis)，炎症性腸疾病(inflammatory bowel disease)，自身免疫性糖尿病(autoimmune diabetes mellitus)，濕疹的過敏反應(Eczema hypersensitivity reactions)，氣喘(asthma)，慢性阻塞性肺病(COPD)，鼻炎(rhinitis)，和上呼吸道疾病(upper respiratory tract disease)；以及心血管疾病，例如心肌肥厚(cardiac hypertrophy)、再狹窄(restenosis)、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)；神經退行性疾病(neurodegenerative disorders)，例如老年癡呆症(Alzheimer’s disease)，與愛滋病有關的癡呆症(AIDS-related dementia)，帕金森氏症(Parkinson’s disease)，肌萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)，色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)，脊髓性肌萎縮和小腦變性(spinal muscular atropy and cerebellar degeneration)，腎小球性腎炎(glomerulonephritis)；骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes)，缺血性損傷相關的心肌梗死(ischemic injury associated myocardial infarctions)，中風和再灌注損傷(stroke and reperfusion injury)，心律失常(arrhythmia)，動脈粥樣硬化(atherosclerosis)，毒素誘導或酒精相關的肝臟疾病(toxin-induced or alcohol related liver diseases)，血液疾病(haematological diseases)，例如，慢性貧血和再生障礙性貧血(chronic anemia and aplastic anemia)，肌肉骨骼系統的退行性疾病(degenerative diseases of the musculoskeletal system)，例如，骨質疏鬆症(osteoporosis)和關 節炎(arthritis)，阿司匹林敏感鼻竇炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)，囊性纖維化病(cystic fibrosis)，多發性硬化症(multiple sclerosis)，腎疾病(kidney diseases)和癌症疼痛(cancer pain)。
此外，FGFR2突變與一些嚴重的人類骨骼發育異常相關，因此，本發明之化合物可用於治療人類骨骼發育異常上，包括異常顱縫骨化(abnormal ossification of cranial sutures，顱縫早閉(craniosynostosis))、亞伯(AP)綜合症(Apert(AP)syndrome)、克魯綜合症(Crouzon syndrome)、Jackson-Weiss綜合症，Beare-Stevenson皮膚旋紋綜合症和Pfeiffer綜合症。
具有如FGFR2或FGFR3之FGFR抑制活性之本發明之化合物，，可特別用於骨骼疾病的治療或預防上。具體的骨骼疾病為軟骨發育不全(achondroplasia)或致死性侏儒症(thanatophoric dwarfism(也稱作致死性發育不良(thanatophoric dysplasia))。
具有如FGFR1、FGFR2或FGFR3之FGFR抑制活性之本發明之化合物，，可特別有用的在其中逐步纖維化為一病徵的病症的治療或預防中。纖維化症狀，其中本發明之化合物可在治療包括呈現纖維組織異常或過度沉澱的疾病上是有用的，例如在肺纖維化(liver cirrhosis)、肝硬化(glomerulonephritis)、腎小球性腎炎(pulmonary fibrosis)、系統性纖維化(systemic fibrosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、以及傷口癒合(wound healing)的自然過程。在肺纖維化，特別是在特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)的治療中，本發明之化合物也可特別有用。
在腫瘤相關的血管中，FGFR及VEGFR的過份表現及活化也已提出了一在腫瘤血管生成的預防及干擾初始上本發明之化合物的作用。特別是，本發明之化合物在癌症、轉移(metastasis)、白血病(leukemia)(如：CLL)、眼部疾病(ocular diseases)(如：年齡相關的黃斑部病變(age-related macular degeneration)，特別是年齡相關的黃斑部病變的濕的形式)、缺血性增殖性視網膜病(ischemic proliferative retinopathies)(如早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity，ROP)、糖尿病性視網膜病(diabetic retinopathy)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)和血管瘤(hemangioma)。
作為FGFT1-4、VEGFR及/或PDGFR A/B之抑制劑之本發明之化合物之活性可使用下列例子所規範的分析測量，且透過所給予的化合物所呈現的活性表現量，可定義IC50值。本發明較佳化合物為一具有IC50值低於1μM的化合物，更佳為低於0.1μM。
本發明提供具有抑制或調節FGFR活性的化合物，其可有用的在透過FGFR激酶調節疾病狀態或症狀的預防或治療上。
於一實施例中，係提供一如本文定義的化合物 於治療之用途，如使用作為一藥物。於又一實施例中，係提供一如本文所定義的化合物用於預防或治療的用途，特別是用於治療，係透過FGFR激酶調控一疾病狀態或治療症狀。
因此，舉例而言，本發明之化合物在減輕或減少癌症發病率上是有用的。因此，於又一實施例中，係提供一如本文所定義的化合物於預防或治療之用途，特別是治療癌症。於一實施例中，如本文所定義的化合物係用於FGFR相關的還正之預防或治療的用途中。於一實施例中，如本文所定義的化合物係透過調控FGFR激酶而用於癌症的預防或治療的用途。
據此，本發明係提供：
一透過FGFR激酶調控一疾病狀態或症狀的預防或治療的方法，該方法包括施用如本文定義的式(I)化合物投予需要其之受試者。
一如本文所述的疾病狀態或症狀的預防或治療的方法，該方法包括施用如本文定義的式(I)化合物投予需要其之受試者。
一癌症的預防或治療的方法，該方法包括施用如本文定義的式(I)化合物投予需要其之受試者。
一透過FGFR激酶調控一疾病狀態或症狀的發病率的減輕或減少的方法，該方法包括施用如本文定義的式(I)化合物投予需要其之受試者。
一FGFR激酶抑制的方法，該方法包括以如本文定義具有式(I)激酶抑制化合物接觸該激酶。
一透過使用如本文定義的式(I)化合物抑制FGFR激酶活性之調節細胞過程(如細胞分化)的方法。
一如本文定義的式(I)化合物，其透過抑制FGFR激酶活性而使用作為細胞過程(如細胞分化)的調節子(modulator)。
一如本文定義的式(I)化合物，其用於癌症的預防或治療，特別是癌症的治療。
一如本文定義的式(I)化合物，其係使用作為一FGFR的調節子(如：抑制劑)。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物係透過FGFR激酶調控一疾病狀態或症狀之預防或治療，具有式(I)之化合物如本文所定義。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於如本文所述的疾病狀態或症狀的預防或治療。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於預防或治療，特別是癌症的治療。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於調節(如抑制)FGFR活性。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一 藥物之製造，該藥物係透過抑制FGFR激酶活性以調節一細胞過程(如細胞分化)。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物係透過FGFR(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)激酶之上調特徵化一疾病或症狀之預防或治療。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於一癌症之預防或治療，該癌症為透過FGFR(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)激酶之上調特徵化。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於一患者之癌症的預防或治療，該患者係選自具有FGFR3激酶基因異常之子群中。
一如本文定義的式(I)化合物之用途，其用於一藥物之製造，該藥物用於一患者之癌症的預防或治療，該患者被診斷為具有FGFR3激酶基因異常之子群之形成部分。
一透過FGFR激酶(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)之上調特徵化疾病或症狀之預防或治療的方法，該方法包括施用如本文所定義的式(I)化合物。
一透過FGFR激酶(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)之上調特徵化減輕或減少一疾病或症狀之發病率的方法，該方法包括施用如本文所定義的式(I)化合物。
一患者癌症之預防或治療(或減輕或減少癌症發病率)的方法，該患者患有或懷疑患有癌症，該方法包括：(i)診斷測試患者以確定該名患者是否具有FGFR3基因的基因異常；以及(ii)當該名患者確實具有所述變異後，對該名患者施用如本文所定義具有抑制FGFR3激酶活性的式(I)化合物。
一透過FGFR激酶(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)之上調特徵化一疾病狀態或症狀之預防或治療(或減輕或減少其發病率)的方法，該方法包括：(i)診斷測試以檢測一患者之FGFR激酶(如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)之上調的標記特徵；以及(ii)當診斷測試指出FGFR激酶的上調，之後對該名患者施用如本文所定義具有抑制FGFR激酶活性的式(I)化合物。
於一實施例中，透過FGFR激酶調控的疾病為一種腫瘤相關的疾病(如：癌症)。於一實施例中，透過FGFR激酶調控的疾病為一種非腫瘤相關的疾病(如：除了癌症以外於本文所揭露的任何疾病)。於一實施例中，透過FGFR激酶調控的疾病係本文中所述之症狀。於一實施例中，透過FGFR激酶調控的疾病係本文中所述之骨骼症狀。特別是人類骨骼發育異常，包括顱縫骨化異常(顱縫早閉)(abnormal ossification of cranial sutures(craniosynostosis))、Apert(AP)綜合症、Crouzon綜合症、Jackson-Weiss綜合症、Beare-Stevenson 表皮旋紋綜合症、Pfeiffer綜合症、軟骨發育不全(achondroplasia)及致死性侏儒綜合症(thanatophoric dwarfism)(也稱為致死性發育不良(thanatophoric dysplasia))。
突變激酶
耐藥激酶突變可發生在使用激酶抑制劑治療之患者群中。這些發生在蛋白與用於治療的特定抑制劑結合或作用的部分區域中。這些突變減少或增加抑制劑結合能力並抑制激酶問題。此可發生在任何的胺基酸殘基，其與抑制劑作用或對於支持所述抑制劑，對目標物之結合是重要的。可結合至一目標激酶而不與突變胺基酸殘基作用之抑制劑，仍為一有效的酵素抑制劑，而不受突變的影響。
胃癌患者樣本的一項研究顯示在FGFR2的兩種突變、Ser167Pro IIIa受體外顯子和剪接位點突變940-2A-G受體外顯子IIIC的存在。這些突變都是到生殖細胞活化突變，其導致顱骨綜合症(craniosynotosis syndromes)，於原發性胃癌組織的研究中，有13%被觀察到。此外，也在5%的受檢患者樣本中觀察到在FGFR3中的活化突變，且在這組患者中，FGFRs過度表現與預後較差為正相關。
此外，有染色體易位或點突變的現象，在增益功能、過度表現或持續活化的生物狀態之FGFR中被觀察到。
因此，本發明之化合物發現與表達突變分子標 的，如FGFR之癌症相關的特定應用。具有這樣的突變的癌症的診斷可使用本領域技術人員習知並描述於此的技術，如RTPCR及FISH進行。
已有人提出在ATP結合FGFR之位置上，同源性蘇氨酸殘基的突變會導致抑制劑的耐受性。胺基酸纈氨酸(valine)561已突變為於FGFR1上之蛋氨酸(methionine)，其對應先前所報導，發現於Abl(T315)及EGFR(T766)上之突變，其已顯示對所選抑制劑具有抗性。FGFR1 V561M分析數據顯示，相較於其野生型基因，此突變基因對酪氨酸激酶抑制劑具有抗性。
診斷方法
在式(I)化合物給藥之前，患者可被篩選以確定患者是否或可能正處於的疾病或症狀，可容易以具有對FGFR及/或VEGFR活性之化合物來治療。
舉例而言，可分析取自患者的生物樣本以確定患者是否或可能患有的症狀或疾病，如癌症，為透過基因異常或異常蛋白表現而辨識，該基因異常或異常蛋白表現導致FGFR及/或VEGFR活性或表現量的上調，或導致正常FGFR及/或VEGFR活性路徑之敏化，或導致這些生長因子訊號傳導路徑的上調，如生長因子配位基表現量或生長因子配位基活性，或導致FGFR及/或VEGFR活性化路徑下游之上調。
這些導致FGFR及/或VEGFR活化或敏化訊號的 異常例子包括損失或抑制細胞凋亡路徑、受體或配位基之上調、受體或配位基之突變變種的呈現，如PTK變種。腫瘤之FGFR1、FGFR2、或FGFR3或FGFR4或上調的突變，特別是FGFR1的過份表現，或FGFR2或FGFR3的增益功能突變體可能對FGFR抑制劑特別敏感。
例如，在FGFR2之點突變產生之增益功能已於許多的症狀中被確認。特別是在FGFR2活化突變已於10%的子宮內膜腫瘤被確認。
此外，FGFR3受體酪氨酸激酶基因變異，如染色體易位或點突變，導致異位表達或失調，組成性活化，FGFR3受體已被辨識並鏈接到多發性骨髓瘤(multiple myelomas)、膀胱癌(bladder)和子宮頸癌(cervical carcinomas)的一個子集。PDGF受體之特定突變T674I已被辨識於受伊馬替尼治療(imatinib-treated)的患者。此外，在8p12-p11.2之基因擴增已被證實於~50%的乳腺小葉癌(lobular breast cancer，CLC)的案例中，且這顯示與FGFR1表現增加有關。直接對FGFR1之siRNA或該受體之小分子抑制劑之初步研究顯示，懷有此擴增之細胞株對此訊息路徑的抑制特別敏感。
此外，取自病人之生物樣本可用於分析FGFR或VEGFR之負向調節或抑制功能的損失。於本文中，術語「損失」包括調節因子(regulator)或抑制因子(suppressor)之基因之刪除(delerion)、該基因之截斷(truncation)(例如透過突變)、基 因轉錄產物之截斷、或轉錄產物之失活(如透過點突變)或透過其他基因產物之固存(sequestration)。
術語「上調」包括增強表現或過度表現，包括基因擴增(如多基因複製)及透過轉錄效果提高表現，及高活性(hyperactivity)或活化(activation)，包括透過突變活化。因此，患者可以進行診斷測試，以檢測FGFR及/或VEGFR之上調的標記特性。術語「診斷」包括篩選。透過標記，包括基因標記，包括如DNA組成之測量以辨識FGFR及/或VEGFR之突變。術語「標記」也可包括FGFR及/或VEGFR上調之特性之標記，包括酵素活性、酵素表現量、酵素狀態(如磷酸化與否)及前述蛋白之mRNA表現量。
該些診斷的檢測及篩選通常是在選自腫瘤切片、血液樣本(分離並收集之腫瘤細胞)、糞便活體組織、痰(sputum)、染色體核型分析、胸腔積液(pleural fluid)、腹腔積液(peritoneal fluid)、頰尖錐(buccal spears)、切片或尿液的生物樣本上進行。
蛋白突變及上調的鑑定及分析的方法為本領域技術人員習知。篩選方法包括，但不限於：標準方法，如反轉錄聚合酶鏈反應(reverse-transcriptase polymerase chain reaction，RT-PCR)；或原位雜交(in-situ hybridization)，如螢光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)。
帶有在FGFR及/或VEGFR突變的個體的辨識， 可意指患者會特別適合以FGFR及/或VEGFR抑制劑治療。治療之前，較佳可透過FGFR及/或VEGFR變體的存在篩選腫瘤。篩選的程序通常將涉及直接測序法、寡核苷酸微陣列法、或變異體的特定抗體。此外，帶有這些變異體的腫瘤的診斷可使用本領域技術人員習知並描述於此的技術進行，如RT-PCR及FISH。
再者，如FGFR或VEGFR2的變異體形式可透過如使用PCR及前述對PCR產物定序之腫瘤切片之直接測序法鑑定。本領域技術人員將了解所有這些習知用以檢測前述蛋白之過度表現、活化或突變之技術可應用於本情況中。
在透過RT-PCR篩選中，係透過創造一個mRNA的cDNA複製並接著透過PCR複製該cDNA來評估腫瘤中的mRNA程度。PCR複製、探針的選擇及複製的條件及方法為本領域技術人員習知。核酸操控及PCR是用如描述於Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc.,or Innis,M.A.et al.,eds.(1990)PCR Protocols：a guide to methods and applications,Academic Press,San Diego的標準方法進行的。涉及核酸技術的反應及操控也描述於Sambrook et al.,(2001),3rd Ed,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press。此外，可使用RT-PCR市售試劑組(如Roche Molecular Biochemicals)，或美國專利第4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、 5,272,057、5,882,864及6,218,529號所述方法在此引入做為參考。用於評估mRNA表現的原位雜交技術的例子可為螢光原位雜交(參見Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152：649)。
一般而言，原位雜交包括下列主要步驟：(1)待分析組織的固定；(2)樣本的雜交前處理以提高目標核酸的可辨識性，並減少非特定結合；(3)生物結構或組織中的核酸對核酸的混合物的雜交；(4)雜交後清洗以去除雜交中未結合的核酸片段；以及(5)雜交核酸片段的檢測。使用於這樣的應用中的探針通常是有標記的，例如以放射性同位素或螢光記號標記。足夠長的探針為較佳，例如，從約50、100或200個核苷酸至約1000以上個核苷酸，以能夠與目標核酸在嚴格的條件下特定雜交。用以進行FISH的標準方法係描述於Ausubel,F.M.et al.,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.；ISBN：1-59259-760-2；March 2004,pps.077-088；Series：Methods in Molecular Medicine。
基因表現檢測方法係如(DePrimo et al.(2003),BMC Cancer,3：3)所述。簡言之，該程序如下：使用(dT)24寡聚物以引發(prime)第一鏈cDNA，接著以隨機六聚體引導子(hexamer primer)合成第二股cDNA，以從全RNA合成雙股 cDNA。該雙股cDNA作為用於使用生物素化核苷酸之cDNA之體外轉錄之模板。cDNA係依據描述於Affymetrix(Santa Clara，CA，USA)之程序而化學片段化，然後於人類基因組陣列上隔夜進行雜交。
此外，由mRNA表現的蛋白產物可透過腫瘤樣本的免疫組織化學染色、微孔盤的固相免疫分析、西方墨點法、2維SDS-聚丙烯醯胺膠電泳、ELISA、流式細胞儀及其他本領域習知用於檢測特定蛋白的方法分析。檢測方法包括特定位置抗體之使用。本領域技術人員將了解所有這些用於FGFR及/或VEGFR上調之檢測，或FGFR及/或VEGFR變異體或突變之檢測，可應用於本情況中。
如FGFR或VEGFR之蛋白之異常程度可使用如描述於此的這些標準酵素分析方法測定。活化或過度表現也可於組織樣本(如腫瘤組織)中檢測。透過一種如Chemicon International之分析測量酪氨酸激酶活性。透過樣本溶解(lysate)免疫沉澱目標物之酪氨酸激酶並測量其活性。
FGFR或VEGFR及包含其異構體之過度度表現或活性之測量之替代性方法包括微血管密度之測量。例如，這可使用描述於Orre and Rogers(Int J Cancer(1999),84(2)101-8)之方法測量。分析方法也包括標記之使用，如在VEGFR的情況中，其包括CD31、CD34及CD105。
因此，所有這些技術也可用以確定本發明之化 合物特別適合用來治療腫瘤。
本發明之化合物在具有突變的FGFR的患者的治療上特別有用。FGFR3中的G697C突變在62%的口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcmonas)中被觀察到且導致激酶活性的持續活化。FGFR3的活化突變也已在膀胱癌(bladder carcinoma)的案例中被確認。這些突變是具有不同程度患病率的6種：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，FGFR4中Gly388Arg的多態性(polymorphism)已被發現與***癌(prostate)、結腸癌(colon)、肺癌(lung)、肝癌(liver，HCC)和乳腺癌(breast)的發病率和侵略性的增強有關。
因此，本發明之又一態樣包括依據本發明之化合物用於藥物製造之用途，該藥物用於一患者之疾病狀態或條件之治療或預防，該患者已被篩選且已被確定為患有一疾病或症狀，或為患有一疾病或症狀之風險，該疾病或症狀會容易以具有抗FGFR活性之化合物治療。
患者之特定突變被篩選，包括：G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突變於FGFR3，以及Gly388Arg多態性於FGFR4。
本發明之另一態樣包括一本發明之化合物用於預防或治療患有癌症之患者，該患者選自具有FGFR基因變異體(例如G697C突變於FGFR3及Gly388Arg多態性於FGFR4)之子群。
血管正常化之MRI測定(例如：使用MRI梯度回波自旋回波和對比度增強來衡量血容量、相對血管的大小、血管通透性)及循環的生物標記物(循環內皮祖細胞(CPCs)、CECs、SDF1及FGF2)的組合也可用以確認使用本發明的化合物VEGFR2的抗腫瘤治療。
醫藥組成物及組合
鑒於其有用的醫藥性質，本發明之化合物可配製為用於給藥目的之各種醫藥形式。
於一實施例中，該醫藥組成物(如配方)共同包含至少一本發明活性化合物與一種以上醫藥可接受載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑、或其本他領域技術人員習知的材料，和任選的其它治療劑或預防劑。
為了製備本發明醫藥組成物，作為活性成分之有效劑量之本發明之化合物係與醫藥可接受載體結合於緊密混合物中，其中該載體可依據給藥所需製備的形式而採取各種形式。藥物組成物可為任何適於口服、腸胃外、局部、鼻內、眼、耳、直腸、***內、或經皮給藥的形式。該些藥物組合物係以單一劑形為較佳，而較佳的給藥方法為口服、直腸給藥、經皮或腸胃外注射。例如，在製備口服劑量形式的組成物時，可採用任何常用的藥物介質，如，水，乙二醇，油，醇等，在口服液體製劑的情況下，如懸浮液，糖漿，酏 劑和溶液或固體載體如澱粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等，在粉劑，丸劑，膠囊劑和片劑的情況下。
由於其易於配製，錠劑及膠囊劑係最有利的口服單一劑型，在此情況下，顯然係採用固體醫藥載體。對於非腸道組成物，該載體將通常至少大部分包括無菌水(sterile water)，其可包括其他成分以增加溶解度。注射用的溶液，例如，可製備其載體包括鹽水溶液(saline solution)、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。注射用之懸浮液，可採用適當的液態載體、懸浮劑及其類似物製備。在適於經皮給藥的組成物中，載體選擇性包括滲透促進劑和/或適當的潤濕劑，選擇性與少量比例的任何性質的合適的添加劑組合，該添加劑對於肌膚不會造成顯著的有害影響。所述添加劑可以有利於皮膚給藥和/或可能有助於製備所需的組成物。這些組合物可以各種方式給藥，例如，以透皮貼劑、滴劑、及軟膏的方式給藥。於為了便於劑量的管理及平均給藥劑量，以單位劑量的形式配製上述醫藥組成物是特別有利的。使用於本文及申請專利範圍中的單位劑量形式意指適合做為單一劑量的物理分散單位，每一單位含有一預定量的活性成分，係經計算後得以產生所需的治療功效之劑量；以及所需的藥物載體。此劑量單位形式的例子為錠劑(tablets)(包括刻痕(scored)或包覆(coated)的片劑)、膠囊劑(capsules)、丸劑(pills)、粉劑包(powder packets)、糯米紙囊劑(wafers)、可注射溶液或懸浮液、 茶匙(teaspoonfuls)、湯匙(tablespoonfuls)等、和其獨立的組合。
為了便於劑量的管理及平均給藥之劑量，以單位劑量的形式配製上述醫藥組成物是特別有利的。使用於本文及申請專利範圍中的單位劑量形式意指適合做為單一劑量的物理分散單位，每一單位含有一預定量的活性組分，計量以產生所需的治療功效，與所需的藥物載體。此劑量單位形式的例子為錠劑(tablets)(包括刻痕(scored)或包覆(coated)的片劑)、膠囊劑(capsules)、丸劑(pills)、粉劑包(powder packets)、糯米紙囊劑(wafers)、可注射溶液或懸浮液、茶匙(teaspoonfuls)、湯匙(tablespoonfuls)等、和其獨立的組合。
本發明之化合物係施用足以發揮其抗腫瘤活性的量。
本領域技術人員可容易地於由以下所示測試結果決定有效劑量。一般而言，所設想的治療有效量將是從0.005mg/kg至100mg/kg體重，特別是從0.005mg/kg至10mg/kg體重。一天中，在適當的間隔下，適當的管理所需的劑量為單一的，兩個，三個，四個或更多個分劑量。所述分劑量可為配製成單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含有0.5至500mg，特別是1mg至500mg，更尤其是10mg到500mg的活性成分。
根據給藥的模式，該醫藥組成物較佳包括：0.8 至99重量百分比，更佳為0.1至70重量百分比，甚佳為0.1至50重量百分比之本發明之化合物；以及1至99.95重量百分比，較佳為30至99.9重量百分比，更佳為50至99.9重量百分比之醫藥可接受載體；所有重量百分比係以該組成物之總重為計。
作為本發明又一態樣，本發明之化合物與其他抗癌試劑之組合係可預期的，特別是使用作為一藥物，更特別為用於癌症或相關疾病治療中。
為了治療上述症狀，在癌症治療中，本發明之化合物可與一種以上其他醫藥試劑之組合為有利的，特別是與其他抗癌試劑或佐劑(adjuvants)組合。抗癌試劑或佐劑(於治療中的支持試劑)的例子包括，但不限於：鉑配位化合物，例如與氨磷汀(amifostine)、卡鉑(carboplatin)或選擇性與奧沙利鉑(oxaliplatin)結合的順鉑；紫杉烷類化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白質結合顆粒(AbraxaneTM)或多烯紫杉醇(docetaxel)；拓撲異構酶(topoisomerase)I抑制劑，例如喜樹鹼(camptothecin)化合物，如伊立替康(irinotecan)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、鹽酸拓撲替康(topotecan hcl)；拓撲異構酶II抑制劑，例如抗腫瘤的表鬼臼毒素(anti-tumour epipodophyllotoxins)或鬼臼毒素衍生物，如鬼 臼乙叉甙(etoposide)、鬼臼乙叉甙磷酸酯(etoposide phosphate)或替尼泊苷(teniposide)；抗腫瘤長春花生物鹼類(anti-tumour vinca alkaloids)，如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞濱(vinorelbine)；抗腫瘤核苷衍生物，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、亞葉酸鈣(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hcl)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)；烷化劑(alkylating agents)，例如氮芥(nitrogen mustard)或亞硝脲(nitrosourea)，如環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)、塞替派(thiotepa)、氮芥***酸(mephalan，melphalan)、洛莫司汀(lomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、選擇性與美司鈉(mesna)結合之異環磷醯胺、溴丙哌嗪(pipobroman)、甲基芐肼(procarbazine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、替莫唑胺(telozolomide)、以及尿嘧啶(uracil)之組合；抗腫瘤的蒽環類(anthracycline)衍生物，例如：柔紅黴素(daunorubicin)；多柔比星(doxorubicin)；選擇性與右雷佐生(doxrazoxane)、鹽酸阿霉素脂質(doxil)、伊達比星 (idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、表柔比星鹽酸鹽(epirubicin hcl)、戊柔比星(valrubicin)之組合；標定IGF-1受體之分子，例如足葉苦素(picropodophilin)；丁癌菌素衍生物(Tetracarcin)，例如丁癌菌素A(tetracarcin A)；糖皮質激素(Glucocorticoïden)，例如培尼皮質酮(prednisone)；抗體，例如：妥珠單抗(trastuzumab，HER2抗體)；利妥昔單抗(rituximab，CD20抗體)；吉妥單抗(gemtuzumab)；藥物應用吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)；西妥昔單抗(cetuximab)；帕妥珠單抗(pertuzumab)；貝伐單抗(bevacizumab)；阿崙單抗(alemtuzumab)；艾庫(eculizumab)；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；巰諾莫單抗(nofetumomab)；帕尼單抗(panitumumab)；托西莫單抗(tositumomab)；CNTO328；***受體(estrogen receptor)拮抗劑(antagonists)或選擇性***受體調節劑(modulators)或***合成抑制劑，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、FASLODEX、雷洛昔芬(raloxifene)或來曲唑(letrozole)；芳香酶(aromatase)抑制劑，如依西美坦 (exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、睾內酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole)；分化劑(differentiating agents)，如視黃醇(retinoids)、維生素D(vitamin D)或維甲酸(retinoic acid)和視黃酸代謝阻斷劑(retinoic acid metabolism blocking agents，RAMBA)，例如維甲酸(accutane)；DNA甲基轉移酶抑制劑，例如氮胞苷(azacytidine)或地西他濱(decitabine)；葉酸拮抗劑(antifolates)，例如培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)；抗生素(antibiotics)，例如抗霉素D(antinomycin D)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)、洋紅黴素(carrninomycin)、柔紅黴素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)；抗代謝藥物(antimetabolites)，例如安妥明(clofarabine)、氨基喋呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或氨甲喋呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；細胞凋亡誘導劑(apoptosis inducing agents)和抗血管生成劑(antiangiogenic agents)，如Bcl-2的抑制劑，例如， YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚(gossypol)、HA14-1、TW 37或癸酸(decanoic acid)；微管蛋白結合劑(tubuline-binding agents)，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙素(colchicines)或噻氨酯噠唑(nocodazole)；激酶抑制劑(如，EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多目標激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如：黃酮派利多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼二甲苯磺酸酯(lapatinib ditosylate)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、西羅莫司脂化物(temsirolimus)；法尼基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitors)，例如替吡法尼(tipifarnib)；組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉(sodium butyrate)、辛二醯苯胺羥醯胺(suberoylanilide hydroxamide acid(SAHA))、縮肽(depsipeptide，FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(vorinostat)；泛素(ubiquitin)-蛋白酶體(-proteasome)路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米(bortezomib)； 他比特定(Yondelis)；端粒酶(Telomerase)抑制劑，例如端粒酶素(telomestatin)；基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase)抑制劑，例如巴馬司(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、舍尼通(prinostat)或metastat；重組白細胞介素(Recombinant interleukins)，例如阿地白介素(aldesleukin)、尼白介素(denileukin diftitox)、干擾素α 2a(interferon alfa 2a)、干擾素α 2B(interferon alfa 2b)、聚乙二醇干擾素α 2b(peginterferon alfa 2b)；MAPK抑制劑；視黃醇(Retinoids)，例如阿利維A酸(alitretinoin)、蓓薩羅丁(bexarotene)、視網酸(tretinoin)；三氧化二砷(Arsenic trioxide)；天門冬醯胺酶(Asparaginase)；類固醇(Steroids)，例如屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、甲地孕酮(megestrol acetate)、朗卓酮(nandrolone)、癸酸(decanoate)、苯丙酸酯(phenpropionate))、***(dexamethasone)；***釋放激素激動劑(Gonadotropin releasing hormone agonists)或拮抗劑(antagonists)，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、組氨瑞林醋酸 (histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；沙利度胺(Thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)；巰基嘌呤(Mercaptopurine)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸(pamidronate)、培加酶可(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)；BH3類似物，如ABT-737；MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；集落刺激因子類似物(colony-stimulating factor analogs)，例如格司亭(filgrastim)，聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)，沙格司亭(sargramostim)，促紅細胞生成素(erythropoietin)或其類似物(如依泊汀α(darbepoetin alfa))，白細胞介素11(interleukin 11)；奧普瑞白介素(oprelvekin)，唑來膦酸(zoledronate)，唑來膦酸(zoledronic acid)；芬太尼(fentanyl)；雙膦酸鹽(bisphosphonate)；palifermin；甾體細胞色素P450 17α-羥化酶-17,20-裂合酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍(abiraterone)、醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)。
在使用放射性治療及化療敏感性腫瘤細胞中，本發明之化合物也具有治療應用。
因此，本發明之化合物可使用作為「放射增敏劑」及/或「化學敏感劑」或可與其他「放射增敏劑」及/或 「化學敏感劑」結合。
使用於此的術語「放射增敏劑」，係定義為一分子，較佳為一低分子量的分子，給藥給動物治療有效劑量以提高細胞對離子放射性的敏感度及/或促進以可以離子放射性治療的疾病的治療。
使用於此的術語「化學敏感劑」，係定義作為一分子，較佳為一低分子量的分子，投以動物治療之有效劑量以提高細胞對化療敏感性及/或促進可以化療藥物治療的疾病的治療。
在文獻中已經提出了幾種模式的放射增敏劑的作用機制，包括：乏氧細胞放射增敏劑(例如，2-硝基咪唑化合物(2-nitroimidazole compounds)、及二氧化苯並化合物(benzotriazine dioxide compounds))模仿氧氣或者像缺氧條件下的生物還原劑；非乏氧細胞放射增敏劑(如鹵代嘧啶(halogenated pyrimidines))可為類似的DNA鹼基並較佳地併入癌細胞的DNA，從而促進輻射引起的斷裂的DNA分子和/或防止正常的DNA修復機制；以及各種其他已假設於疾病治療中的放射敏化劑之潛在機制作用。
目前許多癌症治療方式採用與X射線結合之放射線敏化劑。X射線活化的敏化劑例子包括，但不限於下述：硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)；米索硝唑(misonidazole)；去甲咪索尼達唑(desmethylmisonidazole)：呱莫硝唑 (pimonidazole)；依他硝唑(etanidazole)；尼莫唑(nimorazole)；絲裂黴素C(mitomycin C)；RSU 1069；SR 4233；EO9；RB 6145；尼克醯胺(nicotinamide)；5-溴脫氧尿苷(5-bromodeoxyuridine，BUdR)；5-碘-脫氧尿嘧啶核苷(5-iododeoxyuridine，IUdR)；溴脫氧胞苷(bromodeoxycytidine)；氟脫氧尿苷(fluorodeoxyuridine，FudR)；羥基尿素(hydroxyurea)；順氯氨鉑(cisplatin)；及治療有效的類似物及其衍生物。
癌症的光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)採用可見光作為敏化劑的放射活化劑。光動力的放射增敏劑的例子包括以下，但並不限於：血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivatives)；福得靈(Photofrin)；苯並卟啉衍生物(benzoporphyrin derivatives)；初咚卜林錫(tin etioporphyrin)；脫鎂葉綠酸-a(pheoborbide-a)；細菌葉綠素-a(bacteriochlorophyll-a)；萘酞菁(naphthalocyanines)；酞菁(phthalocyanines)；鋅酞菁(zinc phthalocyanine)；及治療有效的類似物及其衍生物。
放射線增敏藥物可與一種以上治療有效量的其他化合物結合給藥，包括但不限於：促進放射線增敏藥物結合至目標細胞的化合物；控制治療、營養、及/或供給氧氣到目標細胞流量的化合物；需要或不需要額外放射線之作用於腫瘤的化療藥物；或其他用於治療癌症或其他疾病的治療有效化合物。
化療敏感藥物可與一種以上治療有效量的其他化合物結合給藥，包括但不限於：促進化療敏感藥物結合至目標細胞的化合物；控制治療、營養、及/或氧到目標細胞流量的化合物；作用於腫瘤的化療藥物或其他用於治療癌症或其它疾病的治療有效的化合物。鈣拮抗劑(Calcium antagonists)，如維拉帕米(verapamil)，被發現在與腫瘤藥物結合以在耐可接受化療藥劑的腫瘤細胞中建立化療敏感性並能夠增強這種化合物對藥物敏感的惡性腫瘤的療效上是有用的。
鑒於其有用的藥理性質，依據本發明之組成物成分，如一種以上其他醫藥試劑與本發明之化合物可配製為用於給藥之各種醫藥形式。該些成分可分別配製於個別的醫藥組成物中或於一單一含有所有成分之醫藥組成物中。
本發明因此也關於一種醫藥組成物，其包括一種以上其他醫藥試劑以及依據本發明之化合物與其共同之醫藥載體。
本發明更關於一種依據本發明之組合之用途，其係用於製造抑制腫瘤生長之醫藥組成物，。
本發明更關於一種產品，其含有作為第一活性成分之依據本發明之化合物，以及作為進一步活性成分之一種以上抗癌試劑，其係同時、分開或依序使用於治療患有癌症的病人之一組合製劑。
該一種以上其他醫藥試劑及依據本發明之化合物可同時(如獨立或整體的組合物)或彼此依序給藥。在後者的情況中，該兩種以上化合物將在期間內及含量內給藥，且該方法充分確保達到有利的或協同(synergistic)效應。應當瞭解的是，較佳的方法及給藥的順序及該組合每一成分各自的劑量及規範，將決定於給藥之特定其他醫藥試劑及本發明之化合物、其給藥規範、治療之特定腫瘤及治療之宿主。最佳的方法及治療順序及劑量及規範為本領域技術人員使用習知方法及鑒於此所載的資訊可容易推知的。
作為一個組合製劑時，依據本發明之化合物、及一個以上其他的抗腫瘤試劑之重量比，係本領域技術人員可確定的。所述給藥比例及精確劑量及頻率係與本發明特定化合物及其他所使用的抗腫瘤試劑、治療之特定症狀、治療之病情嚴重程度、年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、特定患者的一般身體狀況、給藥模式以及其他個別可服用之藥物相關，並為本領域技術人員習知。此外，顯而易見的是，根據治療的標的及/或依據醫師處方對於本發明之化合物的反應評估，可能會降低或增加每日有效量。本發明式(I)化合物和其他抗腫瘤試劑的重量比的範圍可以從1/10至10/1，具體是從1/5至5/1，更具體是從1/3至3/1。
在每單位平方公尺體表面積約1至500mg之劑量(mg/m2)，鉑配位化合物是有利的給藥，例如每個療程50 至400mg/m2，特別是順鉑(cisplatin)約75mg/m2，以及卡鉑(carboplatin)約300mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約0.1至400mg之劑量(mg/m2)，紫杉烷(taxane)化合物是有利的給藥，例如每個療程75至250mg/m2，特別是紫杉醇(paclitaxel)約175至250mg/m2以及多烯紫杉醇(docetaxel)約75至150mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約0.1至400mg之劑量(mg/m2)，喜樹鹼(camptothecin)化合物是有利的給藥，例如每個療程1至300mg/m2，特別是愛萊諾迪肯(irinotecan)約100至350mg/m2以及托泊替康(topotecan)約1至2mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約30至300mg之劑量(mg/m2)，抗腫瘤鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物是有利的給藥，例如每個療程50至250mg/m2，特別是依妥普賽(etoposide)約35至100mg/m2以及坦尼坡賽(teniposide)約50至250mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約2至30mg之劑量(mg/m2)，抗腫瘤長春花生物鹼(anti-tumour vinca alkaloid)是有利的給藥，特別是每個療程中，長春鹼(vinblastine)約3至12mg/m2，長春新鹼(vincristine)約1至2mg/m2，以及長春瑞濱(vinorelbine)約10至30mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約200至2500mg之劑量(mg/m2)，抗腫瘤核甘酸衍生物是有利的給藥，例如每 個療程700至1500mg/m2，特別是5-FU約200至500mg/m2，吉西他濱(gemcitabine)約800至1200mg/m2，以及卡培他濱(capecitabine)約1000至2500mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約100至500mg之劑量(mg/m2)，烷化劑(例如氮芥(nitrogen mustard)或亞硝脲(nitrosourea))是有利的給藥，例如每個療程100至500mg/m2，特別是環磷醯胺(cyclophosphamide)約100至500mg/m2，苯丁酸氮芥(chlorambucil)約0.1至0.2mg/m2，亞硝脲氮芥(carmustine)約150至200mg/m2，以及環己亞硝脲(lomustine)約100至150mg/m2。
在每單位平方公尺體表面積約10至75mg之劑量(mg/m2)，抗腫瘤蔥環衍生物是有利的給藥，例如每個療程15至60mg/m2，特別是速溶艾黴素(doxorubicin)約40至75mg/m2之劑量，道諾黴素(daunorubicin)約25至45mg/m2之劑量，以及艾達黴素(idarubicin)約10至15mg/m2之劑量。
每日依據特定試劑及所治療的症狀，抗***試劑在約1至100mg之劑量(mg/m2)中，是有利的。在約5至50mg之劑量(mg/m2)中，三苯氧胺(Tamoxifen)口服給藥之有利的，特別是10至20mg每天兩次，持續治療足夠時間以達到保持治療效果。在每天約60mg一次的劑量上，托瑞米芬(Toremifene)口服給藥是有利的，持續治療足夠時間以達到保持治療效果。在每天1mg一次的劑量上，阿那曲唑(Anastrozole) 口服給藥是有利的。在每天約20-100mg一次的劑量上，屈洛昔芬(Droloxifene)口服給藥是有利的。在每天約60mg一次的劑量上，雷洛西芬(Raloxifene)口服給藥是有利的。在每天約25mg一次的劑量上，Exemestane口服給藥是有利的。
在每單位平方公尺體表面積約1至5mg之劑量(mg/m2)，抗體是有利的給藥，或者若不同，則如本領域習知。在每單位平方公尺體表面積約1至5mg之劑量(mg/m2)，賀癌平(Trastuzumab)是有利的給藥，特別是每個療程為2至4mg/m2。
這些劑量可例如為每個療程一次、兩次或以上的給藥，該療程可為例如每7天、14天、21天或28天重複。
式(I)化合物、醫藥可接受加成鹽、特別是醫藥可接受酸加成鹽、及其立體異構物可具有有價值的診斷性質，因其可用於檢測或鑑定標記化合物及其他分子、胜肽、蛋白、酵素或受體間之複合物的形式。
檢測或鑑定的方法可使用被標記分子(如放射性同位素、酵素、螢光物質、冷光物質等)標記之化合物。放射性同位素的例子包括125I,131I,3H及14C。酵素通常可透過適當材料的結合，反過來催化可檢測之反應而。其例子包括，如β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)、β-葡萄糖苷酶(beta-glucosidase)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)、過氧化物酶(peroxidase)和蘋果酸脫氫酶(malate dehydrogenase)、較佳 為辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase)。冷光物質包括，如發光醇(luminol)、發光醇衍生物、發光素(luciferin)、水母蛋白(aequorin)及螢光酵素(luciferase)。
生物性樣本可定義為體組織或體液。體液的例子為腦脊髓液(cerebrospinal fluid)、血液(blood)、血漿(plasma)、血清(serum)、尿(urine)、痰(sputum)、唾液(saliva)及其類似物。
一般合成規則
下列實施例說明本發明，但僅用於舉例說明，而不是為了以任何方式限制權利要求的範疇。
以下，術語：
「鹽水(brine)」意指飽和氯化鈉水溶液；「CH3CN」意指乙氰(acetonitrile)；「CHCl3」意指氯仿(chloroform)；「CO」意指一氧化碳(carbon monoxide)；「Cs2CO3」意指碳酸銫(cesium carbonate)；「DCM」意指二氯甲烷(dichloromethane)；「DiPEA」意指N,N-二異丙基乙基胺(N,N-diisopropylethylamine)；「DME」意指乙二醇二甲醚(ethylene glycol dimethylether)；「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)；「DMSO」意指二甲亞碸(dimethyl sulfoxide)；「EtOAc」意指醋酸乙酯(ethyl acetate)；「EtOH」意指乙醇(ethanol)；「Et2O」意指二***(diethyl ether)；「Et3N」意指三乙胺(triethylamine)；「HCl」意指鹽酸(hydrochloric acid)；「i-PrOH」意指2-丙醇(2-propanol)；「KOAc」意指醋酸鉀(potassium acetate)；「K2CO3」意指碳酸鉀(potassium carbonate)；「MeOH」意指甲醇(methanol)；「MgSO4」意指硫酸鎂(magnesium sulphate)；「MP」意指熔點(melting point)；「MnO2」意指氧化錳(manganese(IV)oxide)；「NaCl」意指氯化鈉(sodium chloride)；「NaOH」意指氫氧化鈉(sodium hydroxide)；「Na2CO3」意指碳酸鈉(sodium carbonate)；「Na2SO4」意指硫酸鈉(sodium sulfate)；「NaH」意指氫化納(sodium hydride)；「NH4OH」意指氫氧化銨(ammonium hydroxide)；「NH4Cl」意指氯化銨(ammonium chloride)；「N2」意指氮氣(nitrogen)；「SiO2」或「SiOH」意指二氧化矽(silica)；「THF」意指四氫呋喃(tetrahydrofuran)；「Pd(PPh3)4」意指四(三苯基膦)鈀(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)；「Pd(OAc)2」意指醋酸鈀(palladium(II)acetate(47% Pd))；「PdCl2(dppf).CH2Cl2」意指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷複合物(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)；「Pd(3,5,3’ 5’-OMe-dba)2」意指雙(3,5,3',5'-二甲氧基二亞芐基丙酮)合鈀(bis(3,5,3',5'-dimethoxydibenzylideneacetone)palladium)；「PPh3O」意指三苯基膦氧化物(triphenylphosphine oxide)；「POCl3」意指三氯氧化磷(phosphorus oxychloride)；「r.t.」意指滯留時間(retention time)；「M.P.」意指熔點(melting point)；「H2」意指氫氣(hydrogen)；「atm」意指大氣壓(atmosphere)；「tlc」意指薄層層析法(thin layer chromatography)；「Pd/C」意指鈀炭 (palladium on charcoal)；「BINAP」意指2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphtalene)；「min」意指分鐘(minute(s))。
中間化合物之製備
實施例A1
a)中間產物1之製備
2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(2-Amino-3-bromo-6-chloropyrazine(212779-21-0)，39.78g，191mmol)稀釋於無水二噁烷(400mL)及DiPEA(53.3mL，305mmol)中。該溶液係以N2除氣。接著，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)，3.50g，3.82mmol)、三-叔丁基鏻四氟硼酸鹽(tri-tert-butyl-phosphonium tetrafluoroborate，2.77g，9.54mmol)、及甲基丙烯酸酯(methyl acrylate，4.23mL，382mmol)。於120℃下加熱該混合物5小時30分鐘。冷卻該反應混合物至室溫，加入NaHCO3及EtOAc飽和水溶液，然後傾析該混合物。殘餘物係混入二異丙醚(diisopropylether)中。過濾出的沉澱物係為35.67g之中間產物1(87%，咖啡色固體)。
b)中間產物2之製備
於圓底燒瓶中，中間產物1(35.69g，167.07mmol)係稀釋於一含33%溴酸(bromidic acid(240mL))之醋酸溶液中。該混合物係於40-50℃下攪拌2小時。冷卻該反應混合物至室溫並加入二異丙醚。濾出該沉澱物，以二異丙醚清洗並於真空下乾燥，獲得43.59g之中間產物2(85%，咖啡色固體)，其直接使用於下一步驟中而未進一步純化。
c)中間產物3之製備
於N2氣流下，將Pd(PPh3)4(0.9g，0.75mmol)加入中間產物2(1.7g，7.4mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester，1.7g，8.1mmol)、碳酸鈉(1.6g，14.7mmol)於DME(40mL)及水(10mL)之混合物中。於100℃下加熱該混合物過夜。蒸發該溶劑，然後與甲基叔丁基醚(methyl-tert-butyl ether)共同研製，過濾並乾燥以得到1.45g(87%)之中間產物3，其係用於下一步驟中而無進一步純化。
d)中間產物4之製備
POCl3(6.4mL，68.65mmol)於80℃下逐滴加入至一中間產物3(3.9g，17.16mmol)及DMF(2.66mL，34.33mmol)於1,2-二氯甲烷(1,2-dichloroethane，75mL)之懸浮液超過10分鐘。於80℃下加熱該混合物3小時並冷卻至室溫。 將反應混合物緩慢倒入10%的K2CO3水溶液中和，並用DCM/甲醇萃取。傾析該有機層，以水清洗，以過量MgSO4乾燥，過濾並乾燥以得到3.1g之中間產物4(73%)。
也可使用下述製程替代製備中間產物4：
於90℃下，加熱6-氯吡啶-2,3-二胺(6-chloropyridine-2,3-diamine(CAS 40851-95-4)，10g，69.65mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(2-bromo-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethan-1-one(CAS 706819-66-1)，14.1g，69.65mmol)、及DiPEA(24mL，139.3mmol)於CH3CN(280mL)中的混合物18小時。停止加熱並小心地加入MnO2(18.2g，208.95mmol)，並於室溫下攪拌乾反應混合物15分鐘。透過矽藻土®墊過濾移除MnO2並將濾液濃縮。過濾出沉澱物，以Et2O清洗並乾燥以得到10.4g之中間產物(61%)。
也可使用下述製程替代製備中間產物4：
a)中間產物4a之製備
POCl3 12mL，130.3mmol)逐滴入加入於預熱至80℃之中間產物2(10g，32.6mmol)及DMF(5mL，65.16mmol)於1,2-二氯甲烷(1,2-dichloroethane，300mL)之懸浮液。於80℃下加熱該反應混合物3小時並冷卻至室溫。將反應混合物緩慢倒入飽和NaHCO3水溶液中和，加入DCM/甲醇(9/1)並分為 兩層。以CH2Cl2/MeOH(9/1)萃取水相層。傾析出該有機層，以水清洗，以過量MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以獲得6.36g之中間產物4a(黑色固體)，其係直接用於下一步驟而無任何進一步純化。
b)中間產物4a(20g，81.81mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester，13.6g，65.45mmol)、2M Na2CO3(205mL)於DME(798mL)中之液體係於N2下除氣。加入Pd(PPh3)4(4.73g，4.09mmol)並於迴流下加熱該反應混合物2小時。將混合物傾入冰中，並用EtOAc萃取。用矽藻土®過濾該混合物，矽藻土®係使用用CH2Cl2洗滌。該有機層以過量MgSO4乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘餘物係與CH3CN混合，過濾並乾燥以得到15.32g之中間產物4(76%)。
e)中間產物5之製備。
於110℃下，加熱中間產物4(1g，4.07mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(1.7mL，5.09mmol)及Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol)於甲苯(60mL)中的混合物3小時。然後，冷卻該混合物至室溫，加入2N HCl水溶液(60mL)並且於室溫下攪拌該反應混合物1小時。將該混合物倒入冰水中，以K2CO3粉末中和。加入EtOAc並且以矽藻土®墊過濾該溶液。以EtOAc萃取該濾液。以過量MgSO4乾燥該結合的有機層，過濾並蒸 發該溶劑。通過矽膠(15-40μm，50g：移動相：98% DCM、2% MeOH、0.1% NH4OH)層析純化該殘餘物(2.65g)。收集並蒸發含有該產物之餾份。通過矽膠(不規則15-40μm 30g；移動相：梯度由0.1% NH4OH、99% DCM、1% iPrOH至0.1% NH4OH、97% DCM、3% iPrOH)層析純化該殘餘物(0.6g)。收集該純化的餾份並蒸發該溶劑以獲得164mg之中間產物4、28mg之混合物、及105mg之中間產物5(10%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.51(s,1H)；8.81(s,1H)；8.62(d,J=8.51Hz,1H)；8.42(s,1H)；8.23(d,J=8.51Hz,1H)；3.98(s,3H)；2.80(s,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.1.96)254(100)[M+H]+ method A1；熔點(M.P.)：202℃(Kofler)。
實施例A2
中間產物6之製備
該反應係於兩個批次之中間產物4((3g，12.21mmol)及(2g，8.14mmol))上進行：
在120℃，CO氣體(5bar)氣氛下，於壓力鍋中，加熱中間產物4(3g，12.21mmol)、Pd(OAc)2(0.58g，1.22mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(1,3-bis(diphenylphosphino)propane，0.51g，1.22mmol)、KOAc(2.40g，24.42mmol)、及MeOH(150 mL)3小時。冷卻該反應混合物至室溫，倒入冰水及飽和NaCl溶液中。加入DCM並透過矽藻土®墊過濾該混合物。以DCM萃取該濾液(兩次)。以過量MgSO4乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾燥。殘餘物係由Et2O結晶。
該反應也以2g(8.14mmol)中間產物4進行。
結合所獲得的兩個批次以純化。最終殘餘物(6g+1.2g)係通過矽膠(Irregular SiOH 20-45μm 450g；移動相：0.1% NH4OH、97% DCM、3% MeOH)層析以純化。收集純化之餾份並蒸發溶劑以獲得2.6g之中間產物(總產率68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(s,1H)；8.76(s,1H)；8.64(d,J=8.59Hz,1H)；8.39(s,1H)；8.30(d,J=8.59Hz,1H)；3.94-4.00(m,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.1.81)270(100)[M+H]+ method A1；熔點(M.P.)：224℃(Kofler)。
實施例A3
a)中間產物7之製備
中間產物4(5g，20.35mmol)、三正丁基甲基錫(tri-n-butylmethyltin，11.4mL，40.71mmol)、及Pd(PPh3)4(1.18g，1.02mmol)於DMF(200mL)之混合物加熱過夜。然後，加入額外的三正丁基甲基錫(5.7mL，20.36mmol)及Pd(PPh3)4 (0.59g，0.51mmol)並且加熱該溶液48小時。冷卻該混合物，倒至冰水並加入EtOAc。通過矽藻土®墊過濾該混合物並以EtOAc萃取該濾液。以過量MgSO4乾燥該有機層，過濾並蒸發該溶劑。Et2O加至該殘餘物(19g)。過濾該沉澱物(PPh3O)並蒸發該濾液。通過矽膠(15-40μm，80g：98% DCM、2% MeOH、0.1% NH4OH)快速層析(flash chromatography)以純化該殘餘物(13g)。收集純化的餾份並蒸發溶劑以獲得3g中間產物7(65%)。
也可使用下述製程替代製備中間產物7：
於90℃下，加熱6-甲基吡啶-2,3-二胺(6-methylpyridine-2,3-diamine(CAS 33259-72-2)，804mg，6.53mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(2-bromo-1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-ethanone(CAS 706819-66-1)，1.32g，6.53mmol)及DiPEA(2.3mL，13.06mmol)於CH3CN(25mL)之混合物18小時。冷卻該反應混合物至室溫，以DCM及水稀釋。傾析該有機層，以過量MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。通過矽膠(不規則SiOH 15-40μm，300g，移動相：0.4% NH4OH、96% DCM、4% iPrOH)層析以純化該殘餘物(1.55g)。收集純化之餾份並蒸發至乾燥以得到820mg(56%)之中間產物7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,1H)；8.43(s,1H)；7.92-8.22(m,2H)；7.42(d,J=8.20Hz,1H)；3.74(s, 3H)；2.50(s,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.1.68)226(100)[M+H]+；method A1；熔點(M.P.)：179℃(Kofler)。
b)中間產物8之製備
於80℃下，加熱中間產物7(0.42g，1.87mmol)及二氧化硒(selenium dioxide，0.2g，1.87mmol)於二噁烷(30mL)中的混合物2小時。冷卻該溶液至室溫並加入DCM。透過矽藻土®墊過濾該有機層。蒸發該濾液以獲得440mg(99%)之中間產物8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H)；9.53(s,1H)；8.78(s,1H)；8.67(d,J=8.20Hz,1H)；8.41(s,1H)；8.18(d,J=8.20Hz,1H)；3.98(s,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(tr 2.55)240(100)[M+H]+ method B1。
c)中間產物18之製備
於100℃下，加熱中間產物7(366mg，1.63mmol)、1-溴-3,5-二甲氧基苯(1-bromo-3,5-dimethoxybenzene，0.35g，1.63mmol)、Cs2CO3(1.06g，3.25mmol)、Pd(3,5,3'5'-OMe-dba)2 (0.13g，0.16mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene，94mg，0.16mmol)於二噁烷(29mL)中的混合物4小時。冷卻該溶液並將該混合物倒至冷卻水上。以DCM萃取該混合物。以過量MgSO4乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾燥。通過矽膠(15-40μm，50g；移動相：99% DCM、1% MeOH、0.1% NH4OH)層析以純化該殘餘物(1.1g)。收集純化之餾份並蒸發溶劑。通過矽膠(Silica 5μm 150x30.0mm；移動相：梯度由0.2% NH4OH、98% DCM、2% MeOH至1% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)管柱層析以純化該殘餘物(574mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到181mg(31%)之中間產物18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 9.33(s,1H)；8.69(s,1H)；8.36(d,J=8.59Hz,1H)；8.33(s,1H)；7.67(d,J=8.59Hz,1H)；6.53(d,J=2.02Hz,2H)；6.37(t,J=2.02Hz,1H)；4.25(s,2H)；3.96(s,3H)；3.70(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.1.51)362(100)[M+H]+，723(25)[2M+H]+ method A1。
實施例A4
中間產物9之製備
三乙基磷酸乙基酯(Triethyl phosphonoacetate， 0.92Ml，4.64mmol)於0℃及N2下逐滴加入至一NaH(0.232g；5.79mmol)於DMF(100mL)之懸浮液中。於30分鐘後，於0℃下加入化合物1(1.45g；3.86mmol)並於室溫下攪拌該混合物2小時。以一NaCl之飽和溶液處理該混合物並以EtOAc萃取。分離該有機層，以過量MgSO4乾燥該有機層，過濾並蒸發溶劑。通過矽膠(15-40μm：50g；移動相：98% DCM、2% MeOH)以管柱層析純化殘餘物(2.3g)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到2餾份之中間產物：940mg(55%)及490mg(29%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.43(s,1H)，8.70(s,1H)，8.47(d,J=8.51Hz,1H)，8.34(s,1H)，7.65(d,J=8.51Hz,1H)，6.76(s,1H)，6.59(s,1H)，6.49(d,J=1.89Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.92(q,J=7.09Hz,2H)，3.72(s,6H)，0.94(t,J=7.09Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.1.60)446(100)[M+H]+，892(75)[2M+H]+ method C1。
實施例A5
中間產物10及11之製備
中間產物10 中間產物11
在室溫下，於N2氣流下，將NaH(70mg，1.75mmol)加入化合物2(0.22g，0.58mmol)於DMF(4mL)之溶液。攪拌該混合物30分鐘。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷((2-bromoethoxy)-tert-butyldimethylsilane，0.25mL，1.17mmol)。於室溫下，攪拌該混合物2天。將該溶液傾倒至冰水上並以EtOAc萃取該產物。以水清洗該有機層，並以過量MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，得到315mg之中間產物10及11之混合物，其係用於下一步驟中而無進一步純化。
實施例A6
a)中間產物12之製備
POCl3(213mL，2.28mol)係加至3-溴-6-甲氧基-1,5-二氮雜萘-4-醇(3-bromo-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-ol(1075259-68-5)，58.2g，228mmol)於CHCl3(213mL)之混合物。迴流該溶液3小時，濃縮至乾並於真空下乾燥。以1M之NaOH水溶液(300mL)小心地鹼化該殘餘固體，以水(300mL)稀釋並以EtOAc(6 x 500mL)萃取。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮，得到54.0g(87%)之中間產物12，其係用於下一步驟而無進一步純化。
b)中間產物13之製備
除氣一中間產物12(31.4g；115mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester，25.1g，121mmol)、碳酸鈉於1,4-二噁烷(400mL)及水(120mL)之混合物中之溶液並填充氬氣(重複操作3次)。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.68g，5.74mmol)並除氣所獲的的混合物並填充氬氣(重複操作2次)，並於110℃下攪拌16小時。於冷卻至室溫後，將EtOAc(500mL)及水(500mL)加至該反應混合物。分層且以EtOAc(2 x 400mL)萃取水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並蒸發至乾燥。該殘餘物係於Et2O(500mL)中超音波震盪，於玻璃熔料上過濾，以Et2O(2 x 200mL)清洗並且於真空下乾燥，得到29.2g(93%)之中間產物13。
c)中間產物14之製備
催化量的雷尼鎳(Raney Nickel)(於水中之50%漿料，1.68g，28.6mmol)用EtOH洗滌兩次並傾析後收集。該催化量係加至中間產物13(26.2g，95.4mmol)於EtOH(700mL)、THF(500mL)及1M於NaOH(114mL，114mmol)之混合物中之溶液。於氫氣氣氛(1bar)下，在50℃吹洗並攪拌該混合物16小時。添加額外量之雷尼鎳(於水中之50%漿料，1.68g，28.6mmol)並且於於氫氣氣氛(1bar)下，在50℃吹洗 並攪拌該混合物24小時。冷卻該混合物至室溫，以矽藻土®墊過濾，以THF(500mL)清洗並濃縮。於Et2O(500mL)中研製該殘餘物，濾出沉澱物並以Et2O(100mL)清洗。獲得產物係以矽膠吸收並通過矽膠(移動相：梯度由96% DCM、4% MeOH至94% DCM、6% MeOH)以層析純化。收集產物餾份並蒸發溶劑，得到9.05g(39%)之中間產物14。
d)中間產物15之製備
6M HCl水溶液(94mL；564mmol)加至中間產物於1,4-二噁烷(200mL)之溶液。於80℃下攪拌該混合物3小時，冷卻至室溫並濃縮。殘餘物係懸浮於水、DCM及MeOH(300mL，3/2/1)之混合物中。以3N之NaOH水溶液鹼化該混合物直到pH=9，並且濃縮所獲得的溶液，得到13.7g(定量)之中間產物15，其係用於下一步驟而無進一步純化。
e)中間產物16之製備
於氬氣下執行該反應。
POCl3(200mL，2.15mol)加至中間產物15(13.7g，37.6mmol)於CHCl3(200mL)之懸浮液。迴流該反應混合物16小時，冷卻至室溫並濃縮。殘餘固體係溶解於DCM/MeOH 95/5(300mL)混合物中，於0℃下以3M氫氧化鈉水溶液(60mL)緩慢鹼化，並以水(100mL)稀釋。以DCM/MeOH 95/5(2 x 150 mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。獲得之殘餘物係溶解於DCM/MeOH 3/1(400mL)，吸收於矽膠並通過矽膠(移動相；梯度由97% DCM，3% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析以純化。收集產物餾份並蒸發溶劑，得到6.15g(67%)之中間產物16，其係直接用於下一步驟而無進一步純化。
f)中間產物17之製備
該反應係於兩個批次之中間產物16(500mg，2.04mmol)及(30mg，0.12mmol)上進行：
PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.167g；0.20mmol)加至中間產物(0.500g；2.04mmol)、三甲基硼氧烷(trimethylboroxine，0.343mL，2.45mmol)及K2CO3(0.846g；6.12mmol)於二噁烷(8mL)及水(0.8mL)中之混合物。於105℃下加熱該反應混合物過夜。冷卻該混合物至室溫並加入來自另一批次之30mg之中間產物16。透過矽藻土®墊過濾該混合物，以EtOAc清洗並濃縮。通過矽膠(洗脫液：DCM/MeOH 99/1至96/4)以管柱層析純化該殘餘物(640mg，咖啡色固體)。收集產物餾份並蒸發溶劑。於Et2O中研製所獲得的固體，濾出並於真空下乾燥以得到290mg(59%，灰白色固體)之中間產物17，M.P.：149℃(DSC)。
實施例A7
中間產物19之製備
在N2下，Et3N(1.4mL；9.7mmol)加至2-(羥甲)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(CAS 935862-80-9，1g，4.87mmol)於THF(25mL)之溶液。該反應混合物冷卻至5℃並隨著溴化鋰(1.27g；14.62mmol)加入甲基磺醯氯(0.45mL；5.85mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。將該反應混合物傾倒至冰水並以EtOAc萃取。以鹽水(brine)清洗該有機層，以過量MgSO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。通過矽膠(15-40μm，24g；移動相：99% CH2Cl2，1% CH3OH)管柱層析以純化該殘留物(1.43g)。收集純化之餾份並蒸發以得到0.92g(70%)之中間產物19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(s,1H)；7.15(s,1H)；4.82(s,2H)；2.91(s,6H)。
實施例A8
中間產物20之製備
該反應係於兩個批次之中間產物16(1g，4.09mmol)及(50mg，0.20mmol)上進行：
Pd(PPh3)4(0.473g；0.41mmol)加至中間產物16(1g；4.09mmol)及氰化鋅於DMF(14mL)之混合物中，並且加熱 該混合物至100℃ 1.5小時。將來自中間產物16(50mg)之另一批次與該反應混合物結合以進行接下來的步驟。透過矽藻土®墊過濾該混合物，並以EtOAc(400mL)潤濕。以水(200mL)及鹽水(200mL)之混合物清洗該濾液。以EtOAc(2 x 150mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥結合之有機層。於Et2O(4 x 50mL)研製殘留物(2.29g，咖啡色油)。過濾沉澱物並於真空下乾燥。通過矽膠(洗脫液：從DCM/MeOH 99/1至97/3)以管柱層析純化所獲得的殘留物(0.272g，咖啡色固體)。收集產物餾份並蒸發該溶劑以得到2餾份之中間產物20：226mg(23%，黃色固體)M.P.(熔點)：260℃(DSC)。
實施例A9
a)中間產物21之製備
該反應係於兩個批次之中間產物16(1g，4.09mmol)及(100mg，0.41mmol)上進行：
中間產物16(1g；4.09mmol)、Et3N(2.85mL；20.5mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.334g；0.41mmol)於MeOH(40mL)之混合物係以CO(氣體)除氣(三次)，並且於CO氣氛(1bar)下加熱該混合物以迴流過夜。加入Et3N(2.85mL；20.5mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.334g；0.41mmol)。以CO(氣體)除氣(三次)該混合物。於CO氣氛(1bar)下加熱該混合物以迴流過夜。將另一批次(100mg)與該反應混合物結合以進行接 下來的步驟。加入水(400mL)並以EtOAc(3 x 300mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。通過矽膠(15-40μm；移動相：由99% EtOAc，1% MeOH至97% EtOAc，3% MeOH)以管柱層析純化該殘留物(3.2g，咖啡色固體)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到600mg(淺棕色固體)之6-甲氧基-3-(1-甲基-吡唑基)-1,5-二氮雜萘(6-methoxy-3-(1-methyl-pyrazolyl)-1,5-naphthyridine)以及587mg(淺棕色固體)之中間產物21之中間餾份，該中間餾份係溶解於DCM(10mL)。加入Et2O(100mL)並且於超音波處理係濾出、以Et2O(10mL)清洗並於真空下在80℃乾燥3小時以得到500mg(總產率41%，米色固體)之中間產物21後，獲得結果固體，M.P.：194℃(DSC)。
b)中間產物22之製備
2M三甲基鋁(Trimethylaluminium)於庚烷(heptane)之溶液(0.452mL；0.90mmol)係逐滴加入至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.166g；1.70mmol)於THF(1.9mL)之懸浮液中。在0℃下攪拌該溶液直到氣體停止釋出，並於室溫攪拌該溶液30分鐘。在0℃下，將該溶液逐滴加入中間產物21(0.302g；1.13mmol)於THF(4.8mL)之懸浮液。在0℃下，攪拌該混合物15分鐘，並於室溫下攪拌5小時。當該轉換反應不完全時，2M三甲基鋁(Trimethylaluminium)於庚烷(heptane) 之溶液(0.452mL；0.90mmol)係逐滴加入至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.166g；1.70mmol)於THF(1.9mL)之懸浮液中。在0℃下攪拌該溶液直到氣體停止釋出，並於室溫攪拌該溶液30分鐘。在0℃下，將該溶液逐滴加入至該反應混合物。在0℃下，攪拌該混合物15分鐘，並於室溫攪拌過夜。將該混合物冷卻至0℃，緩慢加入鹽水(100mL)，然後緩慢加入Na2CO3(10mL)之飽和溶液(pH=12)。以EtOAc(3 x 50mL)萃取該混合物，過濾，濃縮並與Et2O共蒸發以得到0.322g(96%，灰白色固體)之中間產物22。
實施例A10
a)中間產物23、23a、23b之製備
在0℃下，三乙基膦醯基乙酸酯(Triethyl phosphonoacetate(0.607Ml；3.06mmol))加至NaH(0.122g；3.06mmol)於THF(4mL)之懸浮液中。在0℃下，攪拌該反應混合 物2小時，並在室溫下攪拌1小時。接著，在0℃下，逐滴加入於THF(12mL)之化合物8(0.382g；1.02mmol)之溶液。在0℃下，攪拌該反應混合物30分鐘，然後迴流2小時。加水(150mL)並以DCM(3 x 80mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。通過矽膠(15-40μm，移動相：梯度由99% DCM，1% MeOH至97% DCM，3% MeOH)以管柱層析純化該殘留物(0.800g，咖啡色固體)。收集純化的餾份並蒸發溶劑。每一餾份係與Et2O研製並於真空下乾燥以得到：56mg(12%，白色固體)之中間產物23b
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.54(s,1H),6.46(s,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.80(s,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.13.05)445[M+H]+ method D1。
M.P.：134℃(DSC)。
101mg(白色泡沫)之Z/E混合物，中間產物23。
222mg(49%，黃色泡沫)之中間產物23a； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.46(s,3H),396-4.03(m, 5H),3.72(s,6H),1.02(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.12.34)445[M+H]+method D1。
M.P.：139-141℃(Büchi M-560,1℃/min)。
實施例A11
中間產物24之製備
該反應係於兩個批次之中間產物17(230mg；1.03mmol)及(30mg；0.13mmol)上進行：
在60℃下，加熱氧化硒(selenium oxide，(0.149g；1.34mmol))於二噁烷(dioxane，5mL)的懸浮液並加入中間產物17(0.230g；1.03mmol)。在80℃下，加熱該混合物2小時。將另一批次(來自30mg)與該反應混合物結合以進行以下步驟。透過矽藻土®墊過濾該混合物，以二噁烷(200mL)清洗並濃縮。通過矽膠(移動相：100% EtOAc)以管柱層析純化該殘餘物(0.295g)。收集純化的餾份並蒸發溶劑以得到0.167g(60%，黃色固體)之中間產物24。M.P.：206℃(DSC)。
實施例A12
中間產物25a及25b 之製備
在0℃下，NaH(0.043g；1.08mmol)加至一化合物10(0.270g；0.72mmol)於DMF(5.5mL)之懸浮液。在0℃下，攪拌該混合物40分鐘，接著在0℃下，加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基.矽烷(2-(bromoethoxy)-tert-butyl-dimethylsilane(CAS 86864-60-0)(0.23mL；1.08mmol))。在0℃下，攪拌該混合物1小時並於室溫下攪拌120小時。加入水(100mL)及鹽水(50mL)並以EtOAc(3 x 70mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮，以得到0.910g(黃色油)之中間產物25a及25b之6/4混合物。該餾份係用於下一步驟而無純化。
實施例A13
中間產物25b之製備
在0℃下，於THF之1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(Potassium bis(trimethylsilyl)amide)(0.12mL；0.12mmol)加至一化合物10(0.030g；0.08mmol)於THF(0.6mL)之懸浮液中。在0℃下，攪拌該混合物1小時，接著，在0℃下，加入2-(溴乙氧基)-叔丁基二甲基矽烷(2-(bromoethoxy)-tert-butyl-dimethylsilane(CAS 86864-60-0) (0.026mL；0.12mmol))。在0℃下，攪拌該混合物1小時並於室溫下攪拌過夜。加入鹽水(50mL)並以EtOAc(3 x 25mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮，以得到0.082g之中間產物25b。
實施例A14
a)中間產物26之製備
該反應係於兩個批次之中間產物12(3g；11.0mmol)及(100mg；0.366mmol)上進行：
在氬氣氣氛下，碳酸銫(cesium carbonate(10.8g；33mmol))及BINAP(1.37g；2.20mmol)加至一中間產物12(3g；11.0mmol)於甲苯(90mL)之溶液。該混合物以氬氣除氣3次，並加入Pd(OAc)2(0.247g；1.1mmol)。該混合物再以氬氣除氣3次，並加入嗎啉(morpholine(1.05ml；12.1mmol))。在100℃下，加入該反應混合物16小時並冷卻至室溫。與來自中間產物12(100mg)之另一批次結合並將所獲得的混合物濃縮至乾。通過矽膠(洗脫液：梯度由99% DCM，1% MeOH至98% DCM，2% MeOH)以管柱層析純化所獲得的殘留物。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以獲得3.5g黃色固體，其係再透過矽膠(洗脫液：梯度由50%環己烷，50% EtOAc至0%環己烷，100% EtOAc)以管柱層析純化。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以 得到3.04g(99%；黃色固體)之中間產物26。M.P.：161℃(DSC)。
b)中間產物27之製備
該反應係於兩個批次之中間產物26(1.6g；5.72mmol)及(500mg；1.79mmol)上進行：
在氬氣氣氛下，PdCl2(dppf).CH2Cl2(187mg；0.23mmol)加至一中間產物26(1.6g，5.72mmol)、1,2-雙(二甲基氨基)乙烷(1,2-bis(dimethylamino)ethane(1.46mL；9.72mmol))及硼氫化鈉(sodium borohydride(0.368g；9.72mmol))於THF(55mL)之溶液。在50℃下，加熱所獲得的混合物72小時。接著，加入3Å分子篩(約100mg)及額外的1,2-雙(二甲基氨基)乙烷(2.58mL；17.2mmol)、硼氫化鈉(0.651g；17.2mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(280mg；0.343mmol)並在50℃下，加熱該混合物16小時。
然後，與來自中間產物26(500mg)之另一批次結合並加入NaCl飽和水溶液(400mL)。以EtOAc/MeOH之95/5混合物(3 x 200mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
通過矽膠(洗脫液：梯度由100% DCM，0% MeOH至98% DCM，2% MeOH)以管柱層析純化所獲得的殘留物(3.16 g；褐色固體)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.33g(72%)之中間產物27。M.P.：169℃(DSC)。
c)中間產物28之製備
6M HCl水溶液(17.7mL；106mmol)加至中間產物27(1.3g；5.30mmol)於二噁烷(26mL)之溶液中。在80℃下，攪拌所獲得的混合物16小時，接著冷卻至室溫並濃縮。該殘留物懸浮於水、DCM及MeOH的混合物(3/2/1；100mL)中。以3N NaOH(50mL)，在pH 12下，鹼化所獲得的混合物。該混合物吸收於矽膠，並透過矽膠(洗脫液：85% DCM，15% MeOH)管柱層析純化。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.22g(99%)之中間產物28。
d)中間產物29之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，將POCl3(39.3mL；422mmol)加至中間產物28(1.22g；5.28mmol)。接著迴流該反應混合物16小時並濃縮該溶劑。所獲得的殘留物溶解於DCM/MeOH混合物(9/1；100mL)中，並於0℃下，以3M NaOH(100mL)緩緩鹼化該溶液。加入水(200mL)並分層。以DCM/MeOH混合物(9/1；3 x 100mL)萃取水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
通過矽膠(洗脫液：99% DCM，1% MeOH)以管柱層析純化所獲得的殘留物(1.5g；黑色固體)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.19g(90%)之中間產物29。
e)中間產物30之製備
該反應係於兩個批次之中間產物29(1.19g；4.77mmol)及(176mg；0.705mmol)上進行：
以CO除氣中間產物29(1.19g；4.77mmol)、三乙胺(3.33mL；23.9mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(390mg；0.477mmol)於MeOH(45mL)之混合物3次，並且在CO氣氛(1bar)下迴流該反應72小時。濃縮該混合物並與來自中間產物29(176mg)之2nd批次結合。所獲得的殘餘物吸收於矽膠上，並透過矽膠(洗脫液：梯度由100% DCM，0% EtOAc至0% DCM，100% EtOAc)管柱層析純化。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.30g(99%)之黃色固體，其係再透過矽膠(洗脫液：梯度由50%環己烷，50% EtOAc至0%環己烷，100% EtOAc)以管柱層析純化。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.08g(72%，褐色固體)之中間產物30。
f)中間產物31之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，將三甲基鋁於庚烷之 2M溶液(1.89mL；3.77mmol)逐滴加入至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽於THF(6mL)之懸浮液。在0℃下，攪拌所獲得的溶液直到產生氣體結束，接著在室溫下攪拌30分鐘。接著，在0℃下，此溶液逐滴加入至中間產物30(1.03g；3.77mmol)於THF(12Ml)之懸浮液。在0℃下，攪拌所獲得的混合物30分鐘，在室溫下攪拌16小時，接著再冷卻至0℃。緩緩加入NaCl飽和水溶液(200mL)，接著加入Na2CO3飽和水溶液(50mL)以達到pH 12。以EtOAc(3 x 100mL)萃取水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：梯度由100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(1.5g；褐色固體)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到992mg(87%，褐色固體)之中間產物31，M.P.：119℃(DSC)。
實施例A15
中間產物32之製備
在0℃下，將三乙基膦醯基乙酸酯(Triethyl phosphonoacetate(1.26mL；6.33mmol))加至氫化鈉(253mg；6.33mmol；60%於礦物油中)於THF(10mL)之懸浮液中。在0℃下，攪拌所獲得的混合物30分鐘，並在室溫下攪拌30分鐘。 接著，在0℃下，逐滴加入於THF(26mL)之化合物20(800mg；2.11mmol)之溶液。在0℃下，攪拌該反應混合物30分鐘，然後迴流16小時並冷卻至室溫。加水(200mL)及NaCl飽和水溶液(100mL)。以EtOAc(3 x 100mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
通過矽膠(洗脫液：梯度由50%環己烷，50% EtOAc至0%環己烷，100% EtOAc)以管柱層析純化該殘留物(02.1g，褐色油)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑以得到1.48g之中間產物32之未決定的E/Z混合物，其係直接使用於下一步驟中。
實施例A16
a)中間產物33之製備
6-甲氧基-1,7-二氮雜萘-4(1H)-酮(6-methoxy-1,7-naphthyridin-4(1H)-one(CAS 952059-64-2；Morgentin,R.et a1.Tetrahedron.2008,64,2772-2782)(19.2g；66.2mmol))於醋酸中透過加熱溶解並加入N-琥珀醯亞胺(N-bromosuccinimide(17.7g；99.2mmol))。於室溫下攪拌該混合物1小時。濾出所獲得的黃色沉澱物並以醋酸(2 x 100mL)及Et2O(2 x 200mL)充分清洗以得到16.3g(96%，淡黃色固體)之中間產物33，其係用於如下一步驟中。
b)中間產物34之製備
該反應係於兩個批次之中間產物33(16.3g；63.9mmol)及(10.1g；39.6mmol)上進行：
POCl3(160mL；1.72mol)加至中間產物33(16.3g；63.9mmol)於氯仿(160mL)之混合物中。在迴流下攪拌該溶液2小時，濃縮並於真空下乾燥。殘留固體置入EtOAc(300mL)，冷卻至0℃並以3M NaOH水溶液(250mL)緩緩鹼化。接著，以水(200mL)稀釋所獲得的混合物並以EtOAc(3 x 400mL)萃取。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾後與另一批次(來自10.1g之中間產物33)結合並濃縮以得到26.5g(產率約94%，淡黃色固體)之中間產物34，其係用於如下一步驟中。
c)中間產物35之製備
該反應係於兩個批次之中間產物34(21.5g；78.6mmol)及(9.8g；358mmol)上進行：
除氣中間產物34(21.5g；78.6mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(1-methylpyrazole-4-boronic acid pinacol ester(17.2g；82.5mmol))、及Na2CO3(25g；236mmol)於二噁烷(510mL)及水(210mL)之混合物中的溶液並以氬氣回填(重 複操作3次)。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(3.21g；3.93mmol)並以氬氣除氣及回填所獲得的混合物(重複操作2次)，並於110℃攪拌16小時。冷卻至室溫及濃縮該溶液後，殘留物與另一批次(來自9.8g之中間產物34)結合。加入EtOAc(800mL)及MeOH(100mL)之混合物。以NaHCO3飽和水溶液(500mL)及水(300mL)清洗有機層。分層並以EtOAc及MeOH之混合物(9/1；3 x 300mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並蒸發至乾。在Et2O(500mL)研製所獲得的固體，濾出並以Et2O(200mL)潤濕以得到29.3g(產率約93%，紅褐色固體)之中間產物35，M.P.：180℃(DSC)。
d)中間產物36之製備
催化量的雷尼鎳(於水中之50%漿料(1.88g；32.0mmol)用EtOH洗滌兩次並傾析後收集。該催化量係加至中間產物35(29.3g；107mmol)於EtOH(500mL)、THF(500mL)及1N NaOH(112mL，112mmol)之混合物中之溶液。於氫氣氣氛(1bar)下，在50℃清洗並攪拌該混合物65小時。冷卻該混合物至室溫，以矽藻土®墊過濾，其以THF及EtOH混合物(1/1；400mL)清洗並濃縮。於Et2O(500mL)中研製該殘餘物，濾出沉澱物並以Et2O(100mL)清洗。該殘留物(褐色固體)係以矽膠吸收並通過矽膠(洗脫液：從98% DCM，2% MeOH 至95% DCM，5% MeOH)以管柱層析純化。收集純化餾份並蒸發溶劑。於Et2O(300mL)研製結果固體(16.5g，橘色固體)，濾出並以Et2O(100mL)清洗，得到13.15g(51%，米色固體)之中間產物36，M.P.：161℃(DSC)。
e)中間產物37之製備
在室溫下，AlCl3(16.6g；125mmol)一部分加至中間產物36(5g；20.8mmol)於1,2-二氯甲烷(300mL)之溶液。在迴流下攪拌該反應混合物1小時並再度冷卻至室溫。加入MeOH(500mL)。在減壓下濃縮該混合物，置入MeOH及DCM之混合物(8/2；1L)中，以矽膠吸收並通過矽膠(洗脫液：從95% DCM，5% MeOH至80% DCM，20% MeOH)以管柱層析純化。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到13.8g(褐色固體)之中間產物37，其係用於如下一步驟中。
f)中間產物38之製備
在室溫下，N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(N-Phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide)(14.9g；41.6mmol))逐滴加入至一中間產物37(13.8g；20.8mmol)及Et3N(43.5mL；312mmol)於DCM(400mL)及DMF(100mL)混合物之懸浮液中。在室溫下攪拌該反應混合物65小時並於減壓下 濃縮。將殘留物置於EtOAc(500mL)及鹽水(500mL)的混合物中，透過以潤濕之矽藻土®墊過濾。分層並且以EtOAc(2 x 200mL)萃取水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。透過矽膠(洗脫液：從100% DCM至96% DCM，4% MeOH)管柱層析純化殘留物(25.2g，褐色油)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑。透過矽膠(洗脫液：從100% DCM至98% DCM，2% MeOH)管柱層析純化所得之殘留物(3.5g，淡褐色油)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到1.02g(14%來自上兩個步驟之中間產物36，米色固體)之中間產物38。
g)中間產物39之製備
一中間產物38(2.18g；6.08mmol)、三乙胺(4.24mL；30.4mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2(497mg；0.608mmol)於MeOH(60mL)之混合物以CO除氣3次。在CO氣氛(1bar)下迴流該混合物16小時，冷卻至室溫並濃縮。該殘留物吸收至矽膠上並透過矽膠(洗脫液：梯度從100% DCM，0% MeOH至97% DCM，3% MeOH)管柱層析純化。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑，經在Et2O中研製，得到2中間產物餾份。2餾份係混合，溶解於DCM(200mL)並以水(200mL)及NaCl飽和溶液(50mL)充分清洗。以DCM(2 x 100mL)萃取水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮以得到1.59 g(98%；褐色固體)之中間產物39。
h)中間產物40之製備
該反應係於兩個批次之中間產物39(1.59g；5.93mmol)及(522mg；1.95mmol)上進行：
在氬氣氣氛下，於0℃，於庚烷中的2M三甲基鋁溶液(2.97mL；5.93mmol)逐滴加入至一N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.868g；8.9mmol)於THF(10mL)之懸浮液。於0℃下攪拌該溶液直到氣體停止釋出，並於室溫攪拌該溶液30分鐘。在0℃下，將該溶液逐滴加入至一中間產物39(1.59g；5.93mmol)於THF(20mL)之懸浮液中。在0℃下，攪拌所獲得的混合物15分鐘，在室溫下攪拌16小時，然後冷卻至0℃。一飽和Na2CO3溶液之後緩緩加入一飽和NaCl溶液(400mL)以達到pH 12。以EtOAc(3 x 150mL)萃取混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮以得到一殘留物(1.76g；褐色固體)，其係與來自中間產物39(522mg)之另一批次結合之中間產物39。
透過矽膠(洗脫液：梯度從100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化所獲得的原油。收集含產物之餾份並蒸發溶劑，經在Et2O中研製及過濾，得到1.80g(77%)之中間產物40，M.P.：171℃(DSC)。
實施例A17
中間產物41、中間產物41a(E)及中間產物41b(Z)之製備：
在氬氣氣氛下，於0℃，三乙基磷酸乙基酯(trietyl phosphonoacetate(1.18mL；5.94mmol))加至一NaH(238mg；5.94mmol；60%於礦物油中)於THF(8mL)之懸浮液。接著，在0℃下，逐滴加入至化合物23(740mg；1.98mmol)溶液。在0℃下，攪拌該反應混合物30分鐘，接著迴流16小時。加入水(300mL)及NaCl飽和水溶液(100mL)並以DCM(3 x 100mL)萃取該混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：梯度從100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(1.9g)。收集 該含有產物之餾份並蒸發溶劑，經在Et2O中研製，過濾沉澱物及乾燥後，得到3樣品：
樣品A：122mg之中間產物41a(E)
樣品B：439mg之中間產物41(E及Z之混合物(E/Z))
樣品C：260mg之中間產物41b(Z)
B：最終化合物之製備
實施例B1
化合物1之製備
在N2下，於-78℃，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(23mL；11.6mmol))逐滴加入至中間產物6(2.6g；9.6mmol)於THF(100mL)之溶液。在-78℃下攪拌該溶液2.5小時，並允許溫度在約2小時期間內上升至5℃。該溶液傾倒至一冷卻的NH4Cl飽和溶液中。以DCM及少量的MeOH萃取該化合物。以過量Na2SO4乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾。透過矽膠(Irregular SiOH 20-45μm，450g；移動相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)管柱層析純化殘留物(5.4g)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到1.65g之中間產物6及1.45g(40%)之化合物1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),8.77(s,1H),8.68(d,J=8.51Hz,1H),8.39(s,1H),8.21(d,J=8.51Hz,1H),7.18(d,J=1.9Hz,2H),6.89(t,J=1.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.81(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.64)376(100)[M+H]+,751(55)[2M+H]+ method A1。
M.P.：228℃(Kofler)。
實施例B2
化合物2之製備
在N2下，於-78℃，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(4.8mL；2.39mmol))逐滴加入至中間產物8(0.44g；1.84mmol)於THF(20mL)之溶液。在-78℃下攪拌該溶液1小時，並允許溫度在1小時30分鐘內緩慢上升至室溫。該溶液傾倒至一冷卻的NH4Cl飽和溶液中。以EtOAc萃取該化合物。以過量Na2SO4乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾。透過矽膠(Silica 5μm 150x30.0mm；移動相：梯度從0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)管柱層析純化殘留物(800mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到0.22g(32%)之化合物2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H)， 8.70(s,1H),8.42(d,J=8.51Hz,1H),8.34(s,1H),7.91(d,J=8.51Hz,1H),6.66(d,J=2.36Hz,2H),6.43(d,J=4.10Hz,1H),6.36(t,J=2.36Hz,1H),5.84(d,J=4.10Hz,1H),3.96(s,3H),3.70(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.22)378(100)[M+H]+,755(5)[2M+H]+ method A1。
實施例B3
化合物3之製備
在N2下，於-78℃，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(3mL；1.50mmol))逐滴加入至中間產物5(0.345g；1.36mmol)於THF(20mL)之溶液。在-78℃下攪拌該溶液2小時。該溶液傾倒至一冷卻的NH4Cl飽和溶液中。以EtOAc萃取該化合物。以過量Na2SO4乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾。透過矽膠(irregular 15-40μm 30g，移動相：7% MeOH，40%庚烷，53% EtOAc)管柱層析純化殘留物(0.55g)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到80mg之中間產物5及190mg(36%)之化合物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.75(s,1H),8.25-8.45(m,2H),7.93(d,J=8.51Hz,1H),6.66(d,J=1.89Hz,2H),6.34(t,J=1.89Hz,1H),6.27(s,1H),3.96 (s,3H),3.68(s,6H),1.98(s,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.38)392(100)[M+H]+,783(5)[2M+H]+ method A1。
M.P.：228℃(Kofler)。
實施例B4
化合物4之製備
在室溫下，鎂粉(294mg；12.10mmol)一次加至中間產物9(490mg；1.1mmol)於THF(10mL)及MeOH(2mL)之懸浮液中。在室溫下攪拌該混合物5小時。加入MeOH(8mL)並在室溫下攪拌該混合物過夜。加入冰及10% NH4Cl飽和水溶液。透過矽藻土®墊過濾該混合物。以DCM及MeOH的混合物萃取該產物，以過量MgSO4乾燥，過濾並蒸發。透過矽膠(15-40μm，40g，移動相：0.1% NH4OH，99% DCM，1% MeOH)管柱層析純化該殘留物(680mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到260mg(55%)之化合物4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8.33(d,J=8.5Hz),7.73(d,J=8.5Hz,1H),6.55(d,J=2.21Hz,2H),6.35(t,J=2.21Hz,1H),4.80(dd,J=6.0,9.14Hz,1H),3.97(s,3H),3.68(s,6H),3.61(dd,J=9.14,16.55Hz,1H),3.53(s,3H),3.06(dd,J=6.0,16.55Hz, 1H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.57)434(100)[M+H]+,867(30)[2M+H]+ method A1。
實施例B5
化合物5(E)之製備
在10℃下，氟化四丁基銨(tetrabutyl ammonium fluoride(2.6mL；8.82mmol))係加至一含有中間產物10及中間產物11之混合物(0.315g；0.59mmol)於THF(10mL)之溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜。傾倒該溶液至冷卻的水中並以EtOAc萃取該產物。以過量MgSO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾。透過矽膠(irregular 15-40μm 50g；移動相：0.1% NH4OH，97% DCM，3% MeOH)管柱層析純化該殘留物(0.54g)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到作為E-異構物之26mg(11%)之化合物5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1H),8.76(s,1H),8.33-8.40(m,2H),7.93(d,J=8.83Hz,1H),6.69(d,J=2.21Hz,2H),6.33(t,J=2.21Hz,1H),6.23(s,1H),4.58(t,J=4.89Hz,1H),3.97(s,3H),3.68(s,6H),3.40-3.51(m,2H),2.68-2.78(m,1H),2.58-2.68(m,1H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.16)422(100)[M+H]+,843(5)[2M+H]+ method A1。
實施例B6
化合物6及7之製備
在0℃，N2下，於甲苯中的2M三甲基鋁溶液(3.4mL；6.82mmol)加至甲基胺鹽酸鹽(0.21g；6.82mmol)於甲苯(15mL)之溶液中。於室溫下攪拌該溶液1小時。於室溫下，逐滴加入中間產物9(0.76g；1.71mmol)於甲苯(20mL)之溶液。在100℃加熱該溶液3小時。冷卻該溶液，傾倒至冰水上，以K2CO3鹼化並加入EtOAc。透過矽藻土®墊過濾該混合物。清洗該有機層，以過量MgSO4乾燥並蒸發。透過矽膠(15-40μm，24g；移動相：95% DCM，5% MeOH，0.1% NH4OH)管柱層析純化該殘留物(620mg)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑。透過矽膠(Silica 5μm，150x30.0mm；移動相：梯度從0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1% NH4OH，90% DCM，10% MeOH)管柱層析純化所獲得的殘留物(310mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到25mg(3%)之化合物6及12mg(2%)之化合物7。
化合物6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),8.71(s,1H),8.40(d,J=8.59Hz,1H),8.35(s,1H),8.15-8.24(m,1H),7.41(d,J=8.59Hz,1H),7.27(s,1H),6.54(t,J= 2.02Hz,1H),6.39(d,J=2.02Hz,2H),3.97(s,3H),3.74(s,6H),2.58(d,J=4.55Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.20)431(100)[M+H]+,861(100)[2M+H]+ method A1。
化合物7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),8.68(s,1H),8.38(d,J=8.59Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(q,J=4.55Hz,1H，7.60(d,J=8.59Hz,1H),6.69(s,1H),6.55(br.s,1H),6.39(d,J=2.02Hz,2H),3.96(s,3H),3.70(s,6H),2.54(d,J=4.55Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.20)431(100)[M+H]+,861(50)[2M+H]+ method A1。
實施例B7
化合物8之製備
該反應係於兩個批次之中間產物20(103mg；0.44mmol)及(50mg；0.21mmol)上進行：
在0℃下，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(1.47Ml；0.87mmol))逐滴加入至中間產物20(0.100g；0.44mmol)於甲苯(1.2mL)之溶液中。在0℃下攪拌該反應混合物2小時，並於室溫下攪拌過夜。該反應混合物與另一批次(來自50mg之中間產物20)結合以進行下一步驟。該混合物冷卻 至0℃，以NH4Cl之飽和溶液(150mL)終止，並以EtOAc(3 x 100mL)萃取。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。透過矽膠(移動相：從100% DCM至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(1.21g，褐色油)。收集含有產物之餾份並蒸發溶劑。透過管柱(15-40μm，移動相：99% EtOAc，1% MeOH)層析純化該殘留物(0.222g，黃色固體)。收集純化之餾份並蒸發溶劑。在Et2O中研製該殘留物並於真空下乾燥以得到78mg(32%，米色固體)之化合物8，M.P.：178℃(DSC)。
化合物8也可替代地使用下述流程製備：
該反應係於兩個批次之中間產物22(322mg；1.08mmol)及(77mg；0.26mmol)上進行：
在0℃下，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(2.19mL；1.30mmol))逐滴加入至中間產物22(0.322g；1.08mmol)於甲苯(10mL)之溶液中。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，並於室溫下攪拌72小時。加入NH4Cl飽和溶液(100mL)並以EtOAc(3 x 70mL)萃取。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。該反應混合物與另一批次(來自77mg之中間產物22)結合以進行純化。透過矽膠(移動相：100% EtOAc)管柱層析純化該殘留物。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到382mg(產率約：76%，黃色固體)之化合物8。
實施例B8
化合物9之製備
在氬氣下，Pd/C 10%(0.046mg；0.04mmol)加至中間產物23(0.191mg；0.43mmol,E/Z混合物)於THF(2mL)之溶液中。以H2除氣該混合物3次並於室溫下攪拌72小時。透過矽藻土®墊過濾該混合物，以THF(200mL)清洗並濃縮至乾。透過矽膠(移動相：從99% DCM，1% MeOH至98% DCM，2% MeOH)管柱層析純化該殘留物(0.255g)。收集產物餾份並蒸發溶劑。在Et2O中研製結果餾份並於真空下乾燥以得到0.112g(58%，米色固體)之化合物9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.07(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),6.48(s,2H),6.33(s,1H),4.73-4.82(m,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,3H),3.75(s,6H),3.64(dd,J=16.4Hz,J=9.6Hz,1H),3.00(dd,J=16.4Hz,J=5.6Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.12.27)447[M+H]+ method D1。
M.P.：124℃(DSC)。
實施例B9
化合物10之製備
該反應係於兩個批次之中間產物24(111mg；0.47mmol)及(30mg；0.13mmol)上進行：
在0℃下，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(3,5-dimethoxyphenylmagnesium bromide(CAS 322640-05-1)(1.57mL；0.93mmol))逐滴加入至中間產物24(0.111g；0.47mmol)於甲苯(2.5mL)之溶液中。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，並於室溫下攪拌過夜。該反應混合物與另一批次(來自30mg之中間產物24)結合以進行下一步驟。該混合物冷卻至0℃，以NH4Cl之飽和溶液(100mL)終止，並以EtOAc(3 x 50mL)萃取。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。透過矽膠(移動相：100% EtOAc)管柱層析純化該殘留物(1.11g，黃色固體)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到118mg 53%，黃色固體)之化合物10，M.P.：從169℃開始分解(DSC)。
實施例B10
化合物15之製備
在N2，-70℃下，於己烷中之1.6M丁基鋰(0.803mL；1.29mmol)加至一二異丙基胺(0.211mL；1.50mmol)於 THF(3mL)之溶液。在-70℃下攪拌該溶液30分鐘。在-70℃下，該二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)溶液逐滴加入至中間產物18(387mg；1.07mmol)於THF(10mL)之溶液。於-70℃下攪拌該混合物2小時。中間產物19(359mg；1.34mmol)於THF(3mL)之溶液逐滴加入，然後在-78℃下攪拌該溶液2小時。該反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。傾倒該混合物至冷卻的水並以EtOAc萃取。以MgSO4過量乾燥該有機層，過濾並蒸發至乾。透過矽膠(15-40μm，30g；移動相：96% DCM，4% MeOH，0.1% NH4OH)管柱層析純化該殘留物(700mg)。透過矽膠(5μm 150x30.0mm；移動相：梯度從0% NH4OH，100% DCM，0% MeOH至0.8% NH4OH，92% DCM，8% MeOH)管柱層析純化所獲得的殘留物(40mg)。以achiral Supercritical Fluid Chromatography on(CYANO 6μm 150x21.2mm；移動相：0.3% isopropylamine，87% CO2，13% MeOH)純化所獲得的殘留物(15mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到9mg(2%)之化合物15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.32(s,1H),8.68(s,1H),8.24-8.35(m,2H),7.78(d,J=8.51Hz,1H),7.40(d,J=1.58Hz,1H),6.81(d,J=1.58Hz,1H),6.57(d,J=2.21Hz,2H),6.35(t,J=2.21Hz,1H),5.19(dd,J=5.04,10.09Hz,1H),4.24(dd,J=10.09,16.71Hz,1H),3.96(s,3H),3.69(s,6H),3.43(dd,J=5.04,16.71Hz,1H),3.00(s,6H)； MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.66)549(100)[M+H]+ method A1。
實施例B11
化合物11之製備
於THF之1M氟化四丁基氨鋁(2.15Ml；2.15mmol)加至一中間產物25a及25b(實施例A12)(0.91g；0.72mmol)於THF(3.5mL)之溶液。於室溫下攪拌該混合物3小時。加入冰水(50mL)及K2CO3飽和水溶液(50mL)並以EtOAc(3 x 50mL)萃取。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。透過矽膠(洗脫液：100% EtOAc至95% EtOAc，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(0.400g，黃色油)。收集產物餾份並蒸發溶劑。在Et2O中研製每一餾份並於真空下乾燥以得到：
57mg(米色固體)之化合物11
35mg(米色固體)之化合物11。(兩步驟以上之總產率為31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.11(s,1H),8.40(s,1H),8.32(d,J=9.0Hz,1H)，7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),6.67(s,2H)，6.38(s,1H),5.67(s,1H),4.03(s,3H),3.80-3.96(m,3H),3.78(s,6H),3.67-3.74(m,1H),2.98-3.12(m 1H)； MS(ESI+)m/z(%)(r.t.10.24)421[M+H]+ method D1。
M.P.：139℃(DSC)。
實施例B12
化合物12之製備
於THF之1M氟化四丁基氨鋁(0.133mL；2.15mmol)加至一中間產物25b(0.082g；0.15mmol)於THF(1mL)之溶液。於室溫下攪拌該混合物過夜。加入冰水(20mL)及K2CO3飽和水溶液(20mL)並以EtOAc(3 x 15mL)萃取。以鹽水(25mL)清洗該結合之有機層，以Na2SO4過量乾燥，過濾並濃縮。在Et2O中研製該殘留物並於真空下乾燥。透過矽膠(15-40μm；洗脫液：97% DCM，3% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(0.31g，褐色固體)。收集產物餾份並蒸發溶劑。在Et2O中研製該殘留物(0.020g，淡褐色)並於真空下乾燥以得到0.013g(經過兩步驟之產率39%，米色固體)之化合物12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.26(s,1H),8.55(s,2H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),6.68(s,2H),6.33(s,1H),6.18(s,1H),4.55(br s,1H),3.92(s,3H),3.68(s,6H),3.38-3.53(m,2H),2.60-2.75(m,2H)； MS(ESI+)m/z(%)(r.t.10.07)421[M+H]+ method D1。
M.P.：198℃(DSC)。
實施例B13
化合物16之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，在圓底燒瓶中，(3-甲氧基苯基)溴化鎂(11mL；2.15mmol；0.69M in THF)逐滴加入至中間產物22(0.5g；1.68mmol)於THF(17mL)之溶液，並於0℃下攪拌該反應混合物1小時。加入NH4Cl飽和水溶液並以EtOAc(3 x 100mL)萃取該混合物。以Na2SO4過量乾燥，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：100% EtOAc)管柱層析純化該原料(0.618g)。收集該含有產物之餾份並蒸發溶劑。經於Et2O中研製過濾的沉澱物後，得到2個化合物16之樣品：
134mg之化合物16(透過1H NMR推斷含有9%重的Et2O)
474mg(82%)之化合物16。該部分之NMR數據係如下所示。
1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)：δ=9.25(br.s,1 H),8.57(d,J=8.6Hz,1 H),8.51(s,1 H),8.25(d,J=8.6Hz, 1 H),7.99(s,1 H),7.88(s,1 H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),4.04(s,3 H),3.90ppm(s,3 H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.12.47)345[M+H]+(method D1)；MP=173℃(DSC)。
實施例B14
化合物20之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(CAS 322640-05-1)(5.89mL；3.5mmol；0.59M in THF)逐滴加入至一中間產物31(0.96g；3.18mmol)於THF(30mL)之溶液中。在0℃下，攪拌所獲得的混合物30分鐘並於室溫下攪拌16小時。接著，加入一NH4Cl飽和水溶液(200mL)並以EtOAc(3 x 100mL)萃取該混合物。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：梯度從50%環己烷，50% EtOAc至0%環己烷，100% EtOAc)管柱層析純化該殘留物(1.4g；黃色固體)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。經在Et2O研製並過濾後，得到837mg(69%；黃色固體)之化合物20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.13(s,1H),8.48(br.s.,1H),7.98(br.s,1H),7.59(s,1H),7.15(s.,2H),6.84(s,1H),3.91-3.72(m,10H),3.51-3.39(m,4H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.12.42)380[M+H]+(method D1)；MP：159℃(DSC)。
實施例B15
化合物21之製備
Pd/C，10%添充物(90mg；0.084mmol)加至中間產物32(1.48g；2.11mmol)於THF(12mL)及EtOH(4mL)之溶液。以H2除氣該混合物3次並在1atm之H2下，於室溫中攪拌72小時。透過矽藻土墊過濾該反應混合物，並以EtOH清洗。濃縮濾液至乾。
透過矽膠(洗脫液：梯度從50%環己烷，50% EtOAc至90% EtOAc，0% MeOH)管柱層析純化該殘留物(1.48g，褐色油)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑，使用Et2O得到837mg之黃色固體。過濾所得沉澱物，經乾燥後得到183mg(經過兩步驟之產率19%)之化合物21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,1H),8.11 (d,J=8.2Hz,1H),7.48(s.,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),6.50(s,2H),6.33(s,1H),4.63-4.71(m,1H),3.97(q,J=7.1Hz,2H),3.76-3.87(m,4H),3.68(s,6H),3.46(dd,J=9.8,16.7Hz,1H),3.34-3.41(m,4H),2.99(dd,J=5.9,16.7.Hz,1H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.11.82)452[M+H]+(method D1)；M.P.：166℃(DSC)。
實施例B16
化合物23之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，3,5-二甲氧基苯基溴化鎂(CAS 322640-05-1)(10.4mL；6.18mmol；0.59M in THF)逐滴加入至一中間產物40(1.67g；6.62mmol)於THF(90mL)之溶液中。在0℃下，攪拌該反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌16小時。加入一NH4Cl飽和水溶液(500mL)並以EtOAc(3 x 500mL)萃取該混合物。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：梯度從99% DCM，1% MeOH至97% DCM，3% MeOH)管柱層析純化該殘留物(2.8g)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。在Et2O中研製所得殘留物，經過 濾後得到1.5g(71%)之化合物23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),9.41(s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.12(s,2H),6.83(s,1H),3.94(s,3H),3.80(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.12.04)375[M+H]+(method D1)；MP：189℃(DSC)。
實施例B17
化合物24之製備
在氬氣下，Pd/C(100mg；10%催化量)加至一中間產物41(662mg；2.42mg)於之溶液THF(12mL)中。接著，以H2除氣該混合物3次並於室溫下攪拌48小時。加入EtOH(4mL)。以H2除氣該反應混合物3次，在H2氣氛(1atm)下攪拌16小時，然後透過以THF(200mL)清洗之矽藻土墊過濾。濃縮該沉澱物並透過矽膠(洗脫液：梯度從99% DCM，1% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(772mg)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。使用Et2O處理殘留物並過濾沉澱物，經乾燥後得到346mg(32%；白色固體)之化合物24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31-9.23(m,2H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.69(s,1H),6.57(s,2H),6.34(s,1H),4.72-4.64(m,1H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.70(s,6H),3.42(dd,J=8.6,15.6Hz,1H),3.06(dd,J=6.6,15.6Hz,1H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.11.66)447[M+H]+(method D1)；M.P.：138℃(DSC)。
實施例B18
化合物26之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，在圓底燒瓶中，(3-甲氧基苯基)溴化鎂(0.487mL；0.336mmol；0.69M in THF)逐滴加入至中間產物40(0.1g；0.336mmol)於THF(6mL)之溶液。於0℃下攪拌該反應混合物1小時，並於室溫下攪拌16小時。加入NH4Cl飽和水溶液(50mL)並以EtOAc(3 x 25mL)萃取該混合物。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：100% EtOAc)管柱層析純化該殘留物(121mg)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。使用Et2O處理所得固體。過濾並乾燥該沉澱物以得到75mg(65%；白 色固體)之化合物26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(s,1H),9.42(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J=7.50Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.50(t,J=7.50Hz,1H),7.28(d,J=7.50Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.11.70)345[M+H]+(method D1)；M.P.：198℃(DSC)。
轉化反應(Conversion reactions)
實施例C1
化合物14之製備
在氮氣下，於0-5℃，將氫化鋁鋰(Lithium aluminum hydride(45.5mg；1.2mmol))加至一化合物4(130mg；0.3mmol)於THF(4mL)之溶液中。在0-5℃下攪拌該混合物1小時。緩緩加入EtOAc，並接著加入水。透過矽藻土®墊過濾該混合物。將該濾液傾倒。以MgSO4過量乾燥該有機層，過濾並蒸發。透過矽膠(5μm 150x30.0mm；移動相：梯度從0.2% NH4OH，98% DCM，2% MeOH至1.2% NH4OH，88% DCM，12% MeOH)管柱層析純化該殘留物(158mg)。收集純化之餾份並蒸發溶劑以得到13mg(11%)之化合物14。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.74(s,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J=8.51Hz,1H),7.70(d,J=8.51Hz,1H),6.56(d,J=2.21Hz,2H),6.34(t,J=2.21Hz,1H),4.53(t,J=5.04Hz,1H),4.46(t,J=7.57Hz,1H),3.96(s,3H),3.69(s,6H),3.34-3.40(m,2H),2.52-2.57(m,1H),2.17-2.26(m,1H)；MS(ESI+)m/z(%)(tr 2.25)406(100)[M+H]+ method A1。
實施例C2
化合物13之製備
在0℃下，將氫化鋁鋰(Lithium aluminum hydride (0.029g；0.75mmol)部分加至一化合物9(0.112g；0.25mmol)於THF(2.5mL)之溶液中。在0℃下攪拌該反應混合物1小時。在0℃下緩緩加入水(0.5mL)。然後以NH4Cl飽和水溶液(5mL)及水(10mL)稀釋該反應混合物，並以DCM/MeOH之混合物(2 x 30mL：9/1)萃取該反應混合物。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。透過矽膠(洗脫液：從97% DCM，3% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(0.103g，橙色泡沫)。收集產物餾份並蒸發溶劑。於Et2O(5mL)中超音波震盪該殘留物(0.082g)。濾出固體， 以Et2O(2mL)潤濕並於80℃真空下乾燥。透過RP-C18(洗脫液：從99.5% DCM，0.5% MeOH至98% DCM，2% MeOH)關注層析純化該固體(0.071g，白色固體)。收集產品餾份並蒸發溶劑。於Et2O(5mL)中超音波震盪該殘留物。濾出固體，以Et2O(2mL)潤濕並於80℃真空下乾燥65小時以得到37mg(36%，白色固體)之化合物13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.13(s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.49(s,2H),6.36(s,1H),4.62(br s,1H),4.03(s,3H),3.68-3.85(m,8H),2.42-2.64(m,2H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.10.10)405(100)[M+H]+ method D1。
M.P.：153℃(DSC)。
實施例C3
化合物17之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，將硼氫化鈉(sodium borohydride(22mg；0.584mmol))加至一稀釋於甲醇(3mL)及DCM(3mL)的化合物16(0.134mg；0.389mmol)中。在0℃下攪拌該反應混合物2小時，並於室溫下攪拌2小時。然後， 濃縮該混合物至乾。將該殘留物溶解於EtOAc(30mL)，並以H2O(30mL)清洗該有機層。以EtOAc(3 x 10mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：梯度從99% DCM 1% MeOH至97% DCM3% MeOH)管柱層析純化該殘留物(153mg)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑，經於Et2O中研製及過濾後，得到103mg(76%)之化合物17。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ=9.25(s,1 H),8.47-8.59(m,2 H),8.33(d,J=8.8Hz,1 H),8.22(s,1 H),7.83(d,J=8.8Hz,1 H),7.22(t,J=8.0Hz,1 H),7.06(br.s.,1 H),7.01(d,J=8.0Hz,1 H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),6.39(s,1 H),5.87(s,1 H),3.91(s,3 H),3.72ppm(s,3 H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.10.33)347[M+H]+(method D1)；M.P.：176℃(DSC)。
實施例C4
化合物18之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，將於DCM之1M三溴化硼(boron tribromide)(3.84mL；3.84mmol)逐滴加入至化合物16(264mg；0.767mmol)於DCM(10mL)之溶液中。在0℃ 下攪拌該反應混合物1小時，並於室溫下攪拌16小時。然後，加入1N HCl水溶液(150mL)，接著加入NaHCO3飽和水溶液。以DCM/MeOH之95/5混合物(3*200mL)萃取水相層。乾燥並濃縮該結合之有機層以得到134mg之中間體殘留物A(intermediate residue A)。
濾出水相層中的沉澱物並以水清洗，得到398mg之中間體殘留物B。
結合該中間體殘留物A及B，並於水相3M NaOH(100mL)中攪拌過夜。接著，加入水相3M HCl以達到pH 1，接著加入NaHCO3飽和水溶液(50mL)以達到pH 8。濾出所得沉澱物，吸收於矽膠上並透過矽膠(洗脫液：梯度從99% DCM，1% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。於Et2O(300mL)中研製所得殘留物，濾出並以Et2O(100mL)清洗，經乾燥後得到196mg(77%，綠色固體)之化合物18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.90(br.s.,1H),9.45(s,1H),8.69(s,1H),8.60(d,J=8.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.41(br s.,1H)7.38(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),3.92(s；3H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.11.44)331[M+H]+(method D1)； M.P.：218℃(DSC)
實施例C5
化合物19之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，氰基磷酸二乙酯(diethyl cyanophosphonate(5.05mL；31.2mmol))加至一氫化鈉(1.25g；31.2mmol；60%分散於礦物油中)於THF(40mL)之懸浮液。接著，於0℃，逐滴加入化合物8(3.90g；10.4mmol)之溶液。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘，然後在0℃，迴流16小時。加入水(200mL)及飽和NaCl溶液(300mL)並以EtOAc(4 x 300mL)萃取所得混合物。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：100% EtOAc)管柱層析純化該殘留物(6.4g)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑以得到4g(97%，綠色固體)之化合物19，其為異構物E(約80%)及異構物Z(約20%)之混合物。
實施例C6
化合物22之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，氫化鋁鋰(0.013g；0.348mmol)加至化合物21(0.157g；0.348mmol)於THF(3.5mL)之溶液，並且於室溫下攪拌該反應混合物1小時。於0℃，逐滴加入EtOAc(20mL)，接著逐滴入加水(20mL)。過濾該混合物，透過矽藻土墊，以DCM/MeOH之混合物(9/1；50mL)清洗。以飽和NaCl水溶液(50mL)清洗該濾液並以DCM/MeOH之混合物(9/1；2 x 50mL)萃取該水相層。以過量MgSO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：100% EtOAc，0% MeOH至95% EtOAc，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(117mg)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑，經蒸發Et2O後，得到兩樣品：
被不純物汙染之21mg化合物22(依據tlc)
68mg(48%；黃色固體)之化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.91(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.53(s,2H),6.32(s,1H),4.50(br.s.,1H),4.27-4.41(m,1H),3.88-3.75(m,4H),3.69(s,6H),3.36-3.44(m,6H,partially hidden by water peak),2.50-2.38(m,1H,hidden by DMSO),2.11-2.26(m,1H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.9.78)410[M+H]+(method D1)；M.P.：170℃(DSC)
實施例C7
化合物25之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，氫化鋁鋰(50mg；1.33mmol)加至化合物24(298mg；0.667mmol)於THF(8mL)之溶液，並且於室溫下攪拌該反應混合物16小時。接著，於0℃，逐滴入EtOAc(50mL)。過濾該混合物，透過矽藻土墊，以DCM/MeOH之混合物(9/1；100mL)清洗。以飽和NaCl水溶液(100mL)清洗該濾液並以DCM/MeOH之混合物(9/1；2*100mL)萃取該水相層。以過量Na2SO4乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：95% DCM，5% MeOH至90% DCM，10% MeOH)管柱層析純化該殘留物(318mg)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑以得到兩樣品：
樣品A：不夠純之113mg化合物25
樣品B：不夠純之190mg化合物25
樣品A係透過矽膠(洗脫液：95% DCM，5% MeOH至90% DCM，10% MeOH)管柱層析再純化。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。使用Et2O處理所得殘留物並濾出沉澱物，經研製後得到55mg(20%；白色固體)之化合物25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40-9.16(m,2H),8.39-8.53(m,2H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),6.57(s,2H),6.32(s,1H),4.50(br.s.,1H),4.40-4.28(m,1H),3.92(s,3H),3.70(s,6H),3.45-3.20(m,2H,hidden by water peak),2.60-2.39(m,1H,hidden by DMSO peak),206-2.27(m,1H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.9.85)405[M+H]+(method D1)；M.P.：116℃(DSC)。
實施例C8
化合物27、化合物27a(E)及化合物27b(Z)之製備
在氬氣氣氛下，於0℃，氰基磷酸二乙酯(959mL；5.94mmol)加至一NaH(238mg；5.94mmol；60%分散於礦物油中)於THF(8mL)之懸浮液。在0℃下攪拌該反應混合 物30分鐘，並於室溫下攪拌1小時。接著，在0℃，逐滴加入一化合物23(0.740mg；1.98mmol)於THF(24mL)之溶液。在0℃下攪拌該反應混合物30分鐘並且迴流16小時。加入水(300mL)及飽和NaCl溶液(100mL)。以DCM(3 x 100mL)萃取所得混合物。以Na2SO4過量乾燥該結合之有機層，過濾並濃縮。
透過矽膠(洗脫液：100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH)管柱層析純化該殘留物(1.30g)。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。使用Et2O處理所得殘留物並濾出沉澱物，經乾燥後得到489mg(62%)之化合物27，其為一E及Z異構物(E/Z)之混合物。
透過矽膠(Spherical SiOH，洗脫液：梯度從71%庚烷，1% MeOH(+10% NH4OH)，28% AcOEt至0%庚烷，20% MeOH(+10% NH4OH)，80% EtOAc)管柱層析純化化合物27。收集含產物之餾份並蒸發溶劑。使用Et2O處理所得殘留物並濾出沉澱物，經乾燥後得到：
157mg之化合物27a(E)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),9.37(d,J=2.1Hz,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.01(s,1H),6.72(t,J=2.2Hz,1H),6.65(d,J=2.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.81(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.75)398[M+H]+(method A1)；M.P.：252℃(kofler)；40mg之化合物27b(Z)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43(d,J=1.9Hz,1H),9.41(s,1H),8.65(d,J=1.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),6.65(t,J=2.1Hz,1H),6.56(d,J=2.1Hz,2H),6.50(s,1H),3.93(s,3H),3.74(s,6H)；MS(ESI+)m/z(%)(r.t.2.61)398[M+H]+(method A1)；M.P.：180℃(kofler)。
如本領域技術人員所理解，使用所指示的程序合成的化合物可能存在一溶劑，如水合物，及/或含有殘餘溶劑或少量雜質。解離為鹽形式的化合物可為整數化學計量的，如單鹽或雙鹽，或中間的化學計量。
分析部分
LC/GC/NMR
LC/GC數據係以如下所述測得。
一般流程A
使用UPLC(高效能液相層析儀(Ultra Performance Liquid Chromatography))水相系統執行該LC測量，該系統包括一用於脫氣機之二元泵、自動進樣機、一二極體陣列偵測器(diode-array detector，DAD)及一下列各方法 所指定之管柱，該管柱係維持於40℃。來自管柱之流體被導入MS偵測器。該MS偵測器配置一電噴霧電離源(electrospray ionization source)。毛細管針電壓為3kV且Quattro(來自Waters的三重四極桿質譜儀)上的該電離源溫度保持在130℃。氮氣作為霧化氣。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據採集。
方法A1
除了一般流程A：Waters Acquity BEH(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)C18 column(1.7μm，2.1 x 100mm)係以0.343ml/min之流速進行反相UPLC。採用兩種移動相(移動相A：95% 7mM醋酸銨/5%乙氰；移動相B：100%乙氰)執行一從84.2% A及15.8% B(維持0.49分鐘)至10.5% A及89.5% B於2.18分鐘之梯度條件，維持1.94分鐘並於0.73分鐘內回到初始條件，維持0.73分鐘。使用2μl之注入體積。用於正負離子化模式之錐電壓為20V。透過使用0.1秒間隔掃描，於0.2秒內從100至1000掃描得到質譜。
一般流程B
使用Alliance HT 2795(Waters)系統執行該HPLC測量，該系統包括具有脫氣機之四元泵、一自動取樣器、一二極體陣列偵測器(diode-array detector，DAD)及一下列各方法所指定之管柱，該管柱係維持於30℃之溫度。來自管柱之流體被分流至一MS光譜儀。該MS偵測器配置一電噴霧 電離源(electrospray ionization source)。毛細管針電壓為3.15kV且ZQTM(來自Waters的簡易四極ZsprayTM質譜儀)上的該電離源溫度保持在110℃。氮氣作為霧化氣。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據採集。
方法B1
除了一般流程B：X-Bridge C18 column(3.5μm，4.6 x 100mm)係以0.8ml/min之流速進行反相UPLC。採用兩種移動相(移動相A：100%7mM醋酸銨；移動相B：100%乙氰)執行一從80% A及20% B(維持0.5分鐘)至10% A及90% B於4.5分鐘之梯度條件，維持在10% A及90% B4分鐘並再平衡於初始條件3分鐘。使用10μl之注入體積。用於正負離子化模式之錐電壓為20V。透過使用0.3秒間隔掃描延遲，於0.4秒內從100至1000掃描得到質譜。
一般流程C
使用UPLC(高效液相層析儀)H-Class(Waters)系統執行該LC測量，該系統包括具有脫氣機之四元泵、一自動取樣器、一二極體陣列偵測器(diode-array detector，DAD)及一下列各方法所指定之管柱，該管柱係維持於40℃之溫度。來自管柱之流體被帶到一MS偵測器。該MS偵測器配置一電噴霧電離源(electrospray ionization source)。毛細管針電壓為3kV且SOD2(來自Waters的簡易四極質譜儀)上的 該電離源溫度保持在130℃。氮氣作為霧化氣。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據採集。
方法C1
除了一般流程C：Nucleoshell RP18 column from Macherey Nagel(2.7μm，3 x 50mm)係以0.6ml/min之流速進行反相UPLC。採用兩種移動相(移動相A：95%7mM醋酸銨/5%乙氰；移動相B：100%乙氰)執行一從95% A及5% B(維持0.25分鐘)至5% A及95% B於0.75分鐘之梯度條件，維持1.9分鐘並於3分鐘內回到初始條件。使用7μl之注入體積。用於正負離子化模式之錐電壓為30V。透過使用0.05秒間隔掃描延遲，於0.15秒內從100至1000掃描得到質譜。
一般流程D
使用HPLC 1100/1200(Agilent)系統執行該HPLC測量，該系統包括具有脫氣機之四元泵、一自動取樣器、一二極體陣列偵測器(diode-array detector，DAD)及一下列各方法所指定之管柱，該管柱係維持於室溫。該MS偵測器(MS-Agilent simple quadripole)配置一電噴霧-APCI電離源。氮氣作為霧化氣。使用Chemstation數據系統進行數據採集。
方法D1
除了一般流程D：Agilent Eclipse C18 column(5 μm,4.6 x 150mm)係以1ml/min之流速進行反相UPLC。採用兩種移動相(移動相A：Water TFA 0.1%；移動相B：100%乙氰)執行一於12分鐘內從98% A(3分鐘)至100% B之梯度條件，100% B維持6分鐘，然後於2分鐘內回到98% A，並再平衡於98% A 6分鐘。使用2μl之注入體積。毛細管針電壓為2kV，電暈放電維持在用1μA並且電離源溫度維持在250℃。一可變電壓用於碰撞誘導解離(fragmentor)。透過使用0.05秒間隔掃描延遲，透過從80至1000amu掃描，於電噴霧離子化及於正模式之APCI中得到質譜。
DSC：
透過DSC1(Mettler-Toledo)決定複數個化合物之熔點(m.p.)。係以5或10℃/minute之溫度梯度測量熔點。最高溫度為350℃。數值為峰值。
透過Kofler加熱板獲得複數個化合物之熔點，該Kofler加熱板係由一線性溫度梯度加熱板、滑動指示器及攝氏溫度掃描計組成。
NMR數據
於大氣溫度下，使用Bruker Avance III 500及Bruker Avance DRX 400光譜儀執行NMR實驗，使用內部的氘鎖和反向三共振(1H，13C，15N TXI)和反向雙共振探頭(1H，13C，SEI)為400MHz的500MHz的探頭配備。此外，在大氣溫度下，在Bruker Avance的400光譜儀，使用內部 的氘鎖，並配有一個雙共振(1H，13C)寬頻觀察(BroadBand Observe，BBO)探針頭。化學位移(δ)被表示為每一百萬分之一(ppm)。
藥理部分
生物分析A
FGFR1(酵素分析)
於30μL之最終反應體積中，FGFR1(h)(25ng/ml)係與50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500nM Btn-Flt3及5μM ATP在化合物(1% DMSO最終)存在下培養。在室溫下培養60分鐘後，在室溫下以呈現於2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665及0.02% BSA60分鐘終止反應。之後，測量時間分辨螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)且結果係表示為RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))。在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
FGFR2(酵素分析)
於30μL之最終反應體積中，FGFR2(h)(150ng/ml)係與50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500nM Btn-Flt3及0.4μM ATP在化合物(1% DMSO最終)存在下培養。在室溫下培養60分鐘後，在室溫下以呈現於2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665及0.02% BSA60分鐘終止反應。之後，測量時間分辨螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)且結果係表示為RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))。在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
FGFR3(酵素分析)
於30μL之最終反應體積中，FGFR3(h)(40ng/ml)係與50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500nM Btn-Flt3及25μM ATP在化合物(1% DMSO最終)存在下培養。在室溫下培養60分鐘後，在室溫下以呈現於2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665及0.02% BSA60分鐘終止反應。之後，測量時間分辨螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)且結果係表示為RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))。在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
FGFR4(酵素分析)
於30μL之最終反應體積中，FGFR4(h)(60ng/ml)係與50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500nM Btn-Flt3及5μMATP在化合物(1% DMSO最終)存在下培養。在室溫下培養60分鐘後，在室溫下以呈現於2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665及0.02% BSA60分鐘終止反應。之後，測量時間分辨螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340nm.Em 620nm,em 655nm)且結果係表示為RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))。在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
KDR(VFGFR2)(酵素分析)
於30μL之最終反應體積中，KDR(h)(150ng/ml)係與50mM HEPES pH 7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01% Triton-X-100、500nM Btn-Flt3及3μM ATP在化合物(1% DMSO最終)存在下培養。在室溫下培養120分鐘後，在室溫下以呈現於2.27nM EU-anti P-Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA-XL-665及0.02% BSA60分鐘終止反應。之後，測量時間分辨螢光共振能量轉移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)訊號(ex340 nm.Em 620nm,em 655nm)且結果係表示為RFU(相對螢光單位(Relative Fluorescence Units))。在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
Ba/F3-FGFR1(minus IL3或plus IL3)(細胞增殖分析)
在384孔盤中，稀釋於DMSO之100nl化合物於噴灑前加至50μl細胞培養基(無酚紅之RPMI-1640、10% FBS、2mM L-麩胺醯胺(L-Glutamine)及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，該細胞培養基為每個孔含有20000個Ba/F3-FGFR1-轉染細胞(Ba/F3-FGFR1-transfected cells)。於37℃及5% CO2下，將細胞置於一培養箱中。於24小時後，將10μl Alamar Blue solution(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM Resazurin及100mM磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer))加至該孔盤，在螢光孔盤檢測儀中測量RFU’s(相對螢光單位)(ex.540nm.,em.590nm.)之前，於37℃及5% CO2下培養4小時。
在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
使用10ng/ml murine IL3進行相同實驗當作對照檢查。
Ba/F3-FGFR3(minus IL3或plus IL3)(細胞增殖分析)
在384孔盤中，稀釋於DMSO之100nl化合物於噴灑前加至50μl細胞培養基(無酚紅之RPMI-1640、10% FBS、2mM L-麩胺醯胺(L-Glutamine)及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，該細胞培養基為每個孔含有20000個Ba/F3-FGFR3-轉染細胞(Ba/F3-FGFR3-transfected cells)。於37℃及5% CO2下，將細胞置於一培養箱中。於24小時後，將10μl Alamar Blue solution(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM Resazurin及100mM磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer))加至該孔盤，在螢光孔盤檢測儀中測量RFU’s(相對螢光單位)(ex.540nm.,em.590nm.)之前，於37℃及5% CO2下培養4小時。
在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
使用10ng/ml murine IL3進行相同實驗當作對照檢查。
Ba/F3-KDR(minus IL3或plus IL3)(細胞增殖分析)
在384孔盤中，稀釋於DMSO之100nl化合物於噴灑前加至50μl細胞培養基(無酚紅之RPMI-1640、10% FBS、2mM L-麩胺醯胺(L-Glutamine)及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，該細胞培養基為每個孔含有20000個Ba/F3-KDR-轉染細胞(Ba/F3-KDR-transfected cells)。於37℃及5% CO2下，將細胞置於一培養箱中。於24小時後，將10μl Alamar Blue solution(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mM Resazurin及100mM磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer))加至該孔盤，在螢光孔盤檢測儀中測量RFU’s(相對螢光單位)(ex.540nm.,em.590nm.)之前，於37℃及5% CO2下培養4小時。
在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
使用10ng/ml murine IL3進行相同實驗當作對照檢查。
Ba/F3-FGFR4(細胞增殖分析)
在384孔盤中，稀釋於DMSO之100nl化合物於噴灑前加至50μl細胞培養基(無酚紅之RPMI-1640、10% FBS、2mM L-麩胺醯胺(L-Glutamine)及50μg/ml健他黴素(Gentamycin))，該細胞培養基為每個孔含有20000個Ba/F3-FGFR4-轉染細胞(Ba/F3-FGFR4-transfected cells)。於37℃及5% CO2下，將細胞置於一培養箱中。於24小時後，將10μl Alamar Blue solution(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、 0.15mM Resazurin及100mM磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer))加至該孔盤，在螢光孔盤檢測儀中測量RFU’s(相對螢光單位)(ex.540nm.,em.590nm.)之前，於37℃及5% CO2下培養4小時。
在此分析中，決定不同化合物濃度(範圍為10μM至0.1nM)的抑制效果並用以計算IC50(M)及pIC50(-logIC50)值。
於上述分析中，本發明之化合物之數據係提供於表A1。

Claims (40)

  1. 一種如式(I-A)或(I-B)所示之化合物，包含其任何互變異構或立體異構之型態， 其中，於(I-A)中，X1係為N，X2係為N，且X3係為CH；或X1係為CR3d，X2係為N，且X3係為CH；或X1係為CR3d，X2係為CR3d，且X3係為N；於(I-B)中，X1係為N或CR3d；每一R2係各自獨立選自：羥基(hydroxyl)；鹵素(halogen)；氰基(cyano)；C1-4烷基；C2-4烯基；C2-4炔基；C1-4烷氧基；羥基C1-4烷基；羥基C1-4烷氧基；鹵代C1-4烷基；鹵代C1-4烷氧基；羥基鹵代C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基；鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基；C1-4烷氧基C1-4烷基每一C1-4烷基選擇性地經一個或兩個羥基取代之C1-4烷氧基C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基；R13；經R13取代之C1-4烷基；經-C(=O)-R13取代之C1-4烷基；經R13取代之C1-4烷氧基；經 -C(=O)-R13取代之C1-4烷氧基；-C(=O)-R13；經-NR7R8取代之C1-4烷基；經-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷基；經-NR7R8取代之C1-4烷氧基；經-C(=O)-NR7R8、-NR7R8及-C(=O)-NR7R8取代之C1-4烷氧基；或者，當兩個R2基團接於相鄰碳原子時，該兩個R2基團係共同形成如下式之自由基：-O-(C(R17)2)p-O-；-X-CH=CH-；或-X-CH=N-；其中，R17係為氫或氟，p係為1或2，及X係為O或S；D表示一3至12員之單環或雙環之碳環基、或含有至少一選自N、O、或S雜原子之一3至12員之單環或雙環雜環基，其中，該碳環基及該雜環基係各自選擇性地經一個以上之(如：1、2、或3)R1基團取代；R1係表示為：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；-C(=O)-O-C1-6烷基；C2-4烯基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-4烷基；每一C1-6烷基係選擇性地經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；-NR4R5；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR4R5取代之C1-6烷基；-C(=O)-NR4R5；-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5；經-C(=O)-NR4R5取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基； R6；經R6取代之C1-6烷基；-C(=O)-R6；經-C(=O)-R6取代之C1-6烷基；經R6取代羥基C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；R3a係表示為：-NR10R11；羥基；C1-6烷氧基；羥基C1-6烷氧基；經-NR10R11取代之C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；經-O-C(=O)-C1-6烷基選擇性取代之鹵代C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基選擇性取代之羥基C1-6烷基；羥基C2-6烯基；羥基C2-6炔基；羥基鹵代C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代之C1-6烷基；經C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；每一C1-6烷基選擇性地經一個或兩個羥基或-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基，其中；經C1-6烷氧基取代之C2-6烯基；經C1-6烷氧基取代之C2-6炔基；經R9取代並選擇性經-O-C(=O)-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-C(=O)-R9取代之C1-6烷基；經羥基及R9取代之C1-6烷基；經R9取代之C2-6烯基；經R9取代之C2-6炔基；經-NR10R11取代之C1-6烷基；經-NR10R11取代之C2-6烯基；經-NR10R11取代之C2-6炔基；經羥基及-NR10R11取代之C1-6烷基；經一個或兩個鹵素及-NR10R11取代之C1-6烷基；-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12；經-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；經-O-C(=O)-NR10R11取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6 烷基取代之C1-6烷基；經-NR12-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；經-P(=O)(OH)2取代之C1-6烷基；或者經-P(=O)(OC1-6烷基)2取代之C1-6烷基；且於式(I-B)之化合物中，R3a係不為-NR10R11；R3b係表示為氫或羥基；當R3a為-NR10R11，R3b為氫；或者於式(I-A)之化合物中，R3a及R3b係共同形成：=O；=NR10；與其相鄰之碳原子共同形成之環丙基；經R3c取代之=CH-C0-4烷基；或，其中環A係一5至7員單環構成之飽和雜環，其包含一選自N、O、或S之雜原子，該雜原子並不位於雙鍵之α位置，該環A係選擇性經氰基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、H2N-C1-4烷基、(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、鹵代(C1-4烷基)NH-C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)、-C(=O)-N(C1-4烷基)2；R3c係表示氫、羥基、C1-6烷氧基、R9、-NR10R11、-C(=O)-NR14R15、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、或-CH(OH)-C1-6烷基；R3d係表示氫、氯、羥基、或C1-6烷氧基；R4及R5係各自獨立為：氫；C1-6烷基；經-NR14R15取代之C1-6烷基；羥基C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；每一C1-6烷基係選擇性地經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基，其中；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；-C(=O)-NR14R15；-C(=O)-O-C1-6烷基；-C(=O)-R13；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷 基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R13；或經R13取代之C1-6烷基；R6係表示C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含有至少一選自N、O、或S之雜原子之4至7員單環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、4至7員的單環雜環基選擇性地且各自獨立被1、2、3、4、或5個取代基取代，每一取代基各自獨立選自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基、羧基、羥基C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、經-NR14R15取代之C1-6烷基、經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-鹵代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基、或經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R7及R8係各自獨立為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基鹵代C1-6烷基、或C1-6烷氧基C1-6烷基；R9係表示為C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、含有至少一選自N、O、或S之雜原子之3至12員單環或雙環雜環基，該C3-8環烷基、C3-8環烯基、苯基、3至12員單環或雙環雜環基係各自選擇性地及各自獨立被1、2、3、4、或5個取代基取代，每一取代基係各自獨立選自：=O；C1-4烷基；羥基；羧基；羥基C1-4烷基；氰基；氰基C1-4烷基；C1-4烷基-O-C(=O)-；經C1-4烷基-O-C(=O)-取代之C1-4烷基；C1-4烷基-C(=O)-；每一C1-4烷基 係選擇性地經一個或兩個羥基取代之C1-4烷氧基C1-4烷基；鹵素；鹵代C1-4烷基；羥基鹵代C1-4烷基；-NR14R15；-C(=O)-NR14R15；經-NR14R15取代之C1-4烷基；經-C(=O)-NR14R15取代之C1-4烷基；C1-4烷氧基；-S(=O)2-C1-4烷基；-S(=O)2-鹵代C1-4烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-4烷基取代之C1-4烷基；經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-4烷基；R13；-C(=O)-R13；經R13取代之C1-4烷基；經R16選擇性取代之苯基；苯基C1-6烷基，其中該苯基係選擇性經R16取代；含有至少一選自N、O、或S之雜原子之5或6員芳香族單環雜環基，其中該雜環基係選擇性經R16取代；或者當R9之兩個取代基接於同一原子時，其係共同形成一含有至少一選自N、O、或S之雜原子的4至7員飽和單環雜環基；R10及R11係各自獨立為：氫；羧基；C1-6烷基；氰基C1-6烷基；經-NR14R15取代之C1-6烷基；經-C(=O)-NR14R15取代之C1-6烷基；鹵代C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基；每一C1-6烷基係選擇性經一個或兩個羥基取代之C1-6烷氧基C1-6烷基；R6；經R6取代之C1-6烷基；-C(=O)-R6；-C(=O)-C1-6烷基；-C(=O)-羥基C1-6烷基；-C(=O)-鹵代C1-6烷基；-C(=O)-羥基鹵代C1-6烷基；經-Si(CH3)3取代之C1-6烷基；-S(=O)2-C1-6烷基；-S(=O)2-鹵代C1-6烷基；-S(=O)2-NR14R15；經-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-鹵代C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代之C1-6烷基；經-NH-S(=O)2-鹵代C1-6烷 基取代之C1-6烷基；經羧基取代之C1-6烷基；或經-NH-S(=O)2-NR14R15取代之C1-6烷基；R12係表示為氫或選擇性經C1-4烷氧基取代之C1-4烷基；R13係表示C3-8環烷基或一含有至少一選自N、O、或S之雜原子之4至6員飽和單環雜環基，其中該C3-8環烷基或該單環雜環基係選擇性經1、2、或3個取代基取代，該取代基係各自獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、或-NR14R15；R14及R15係各自獨立為氫、或鹵代C1-4烷基、或選擇性經一選自羥基、C1-4烷氧基、胺基、或單-或雙(C1-4烷基)胺之取代基取代之C1-4烷基；R16係表示為羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15、或-C(=O)NR14R15；n係各自獨立為1、2、3、或4之整數；及其N-氧化物、其醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化合物係為如式(I-A)之化合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，X1為N，X2為N，且X3為CH。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，X1為CR3d，X2為N，且X3為CH。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，X1為CR3d，X2為CR3d，且X3為N。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化合物係為如式(I-B)之化合物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中，X1為CR3d。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中，X1為N。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，D係為選擇性經取代之吡唑基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R2係各自獨立選自羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、經R13取代之C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、經NR7R8取代之C1-4烷基、經NR7R8取代之烷氧基、-NR7R8、或-C(=O)-NR7R8。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中，R2係為C1-4烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3a係為羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3b係為氫或羥基。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R3a及R3b係共同形成=O或經R3c取代之=CH-C0-4烷基。
  15. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中，R3b係為羥基，且R3a係為羥基C1-6烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，n係為1或2之整數；且R2係為羥基或C1-4烷氧基；R3a係為羥基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷基、經R9取代之C1-6烷基、經-C(=O)-O-C1-6烷基取代之C1-6烷基；或者，R3a及R3b係共同形成=O或形成經R3c取代之=CH-C0-4烷基；R3c係為羥基、氰基、或-C(=O)-NR14R15；R3b係為氫或羥基；R3d係為氫；D係為經C1-6烷基取代之嗎啉基(morpholinyl)或吡唑基(pyrazolyl)；R9係為一選擇性經取代之5員芳香雜環，R14及R15各自獨立為氫或C1-4烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，R2係為羥基或CH3O-；R9係為選擇性經取代之咪唑基(imidazolyl)。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化合物係為如式(I-B)所示之化合物，n係為2之整數，且每一R2係為C1-4烷氧基；R3a係為羥基C1-6烷基；R3b係為羥基；R3d係為氫；D係為經C1-6烷基取代之吡唑基。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中R2係為CH3O-。
  20. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物，或醫藥可接受性鹽類或其溶劑化物。
  21. 如申請專利範圍第1至20項任一項所述之化合物，其係用於治療。
  22. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至20項任一項所述之式(I-A)或(I-B)之化合物。
  23. 如申請專利範圍第1至20項任一項所述之化合物，其係用於由FGFR激酶調節之疾病狀態或狀況之預防或治療。
  24. 如申請專利範圍第1至20項任一項所述之化合物，其係用於癌症之預防或治療。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症係選自由***癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、胃癌及肝癌。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症係選自由多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、子宮內膜癌、***癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結腸直腸癌及口腔鱗狀細胞癌。
  27. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症係選自由肺癌、鱗狀細胞癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌及***癌。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症係為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  29. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為t(4；14)陽性多發性骨髓瘤易位(t(4；14)translocation positive multiple myeloma)。
  31. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為膀胱癌。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為具有一FGFR3染色體易位之膀胱癌。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為具有一FGFR3點突變之膀胱癌。
  34. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為一種具有一FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4突變之腫瘤。
  35. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為一種具有一FGFR2或FGFR3增益功能突變之腫瘤。
  36. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該癌症為一種具有FGFR1過度表達之腫瘤。
  37. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該化合物是與一種或多種抗癌劑合併使用。
  38. 如申請專利範圍第24項所述之化合物，其係用於癌症之治療，其中該化合物是與一種或多種抗癌劑合併使用，且其中該一種或多種抗癌劑包括激酶抑制劑(kinase inhibitor)。
  39. 一種如申請專利範圍第1至20項任一項所述化合物之用途，係用於製造一用於由FGFR激酶調節之疾病狀態或狀況之預防或治療之藥物。
  40. 一種如申請專利範圍第1至20項任一項所述化合物之用途，係用於製造一用於癌症之預防或治療之藥物。
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