TWI531383B - 口腔保健組成物 - Google Patents

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Description

口腔保健組成物
文中係描述包括一有效量之酵素混合液的口腔保健組成物，其中該酵素混合液係於口腔可接受的載劑中包括一鹼性蛋白酶和選自纖維素酶、α-聚葡萄糖酶及其組合物之第二酵素，以及彼等之製造和使用方法。
口腔牙菌斑係由廣泛附著在基質的各種細菌所組成，稱為生物膜。除了細菌外，各種胞外組份為此生物膜之結構和功能上所不可或缺。牙菌斑生物膜之胞外組份包括：碳水化合物、核酸、脂質、結構蛋白、黏附素和訊號分子。所有這些組份係扮演維持生物膜結構或幫助訊號和營養素移轉至整個群落中之角色。習用的口腔清潔方法係集中在移除或殺死細菌。經由牙刷和牙線之機械性清理，移除所有或部分堆積的牙菌斑。化學試劑，例如十六烷基氯化吡錠或三氯沙通常係聚焦在殺死生物膜內附著的細菌。然而，基質中的非細菌組份為口腔生物膜之結構和功能上所不可缺少並為破壞牙菌斑提供一具吸引力的目標。破壞生物膜之胞外組份在物理上應可破壞牙菌斑，而因此破壞生物膜所提供的保護。此舉應可幫助從難以達到的表面物理性移除生物膜。此外，細菌則應更容易受到習用的機械移除和化學抗菌處理之傷害。
許多先前的研究已鑑別出酵素對於移除口腔生物膜具潛在的價值。然而，在口腔保健調配物中使用酵素存有數個挑戰。當有許多酵素可取得的同時，某些酵素和酵素之組合物比其他用於此用途之酵素更為有效，且所欲的係鑑定出最適合的組合物。再者，酵素一般市售的為粉末形式，因為其液體形式通常不穩定。於大量生產的環境中使用粉狀酵素有其困難，因為很難精確測量和控制酵素的量及維持安全的工作環境。再者，當併入口腔保健產品時，酵素可能存有調配和安定性的問題。潔牙劑調配物之相對複雜性意味著有大量的組份具有干擾酵素活性和安定性之可能，且酵素在某些情況下會降解其他調配物組份。最後，某些人可能對特定酵素會過敏或具有其他敏感性，因此需要現有酵素調配物之替代品。
因此，對於能破壞牙菌斑並可容易地併入口腔保健組成物中之安定的酵素製備物有其需求。
將大量不同的候選酵素以各種不組合評估其作為口腔保健產品之效力和合適性，並選擇最佳的組合。本發明係提供口腔保健調配物，其係包括一鹼性蛋白酶和選自纖維素酶、α-聚葡萄糖酶及其組合物之第二酵素的組合物，例如口腔保健產品係包括0.001%-0.1%纖維素酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶或0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶。
從下文所提供的詳細說明，其他本發明可應用的領域將會變得顯而易見。應了解，在指出本發明之較佳實施例的同 時，詳細說明和特定的實例僅希望用作說明之目的而不希望限制本發明之範圍。
詳細說明
下列較佳的實施例說明基本上僅作為示例且不希望在任何方面限制本發明、其應用或用途。
將一系列的液體酵素就其破壞牙菌斑之能力進行評估。研究的酵素及其標的物係如下：
生物膜基質係由各種胞外因子組合，產生黏性的牙菌斑結構骨架所組成。這些胞外組份包括：碳水化合物、核酸、脂質、結構蛋白、黏附素和訊號分子。酵素就其活性通常為專一性地並僅以其中一種組份為目標，或甚至以此個別組份的更小子單位為目標。因此，可預期酵素的組合物應可以多重個基質組份為目標，而得以更完全破壞生物膜基質。首先個別地篩選抗黏性放射菌(Actinomyces viscosus)生物膜之酵素，然後將組合物就其破壞混合物種生物膜之能力作試驗。
在一實施例中，本發明係提供一口腔保健組成物(組成物1)，其係於口腔可接受的載劑中包括一有效量(例如有效破壞生物膜之濃度)之鹼性蛋白酶和選自纖維素酶、α-聚葡萄糖酶及其組合物之第二酵素的組合物。例如，本發明係提供1.1.組成物1，其中該鹼性蛋白酶為絲胺酸蛋白酶；1.2.組成物1或1.1，其中該第二酵素為纖維素酶；1.3.組成物1或1.1，其中該第二酵素為α-聚葡萄糖酶；1.4.任何前述之組成物，係包括0.002%-0.2%鹼性蛋白酶；1.5.任何前述之組成物，係包括0.001%-0.1%纖維素酶；1.6.任何前述之組成物，係包括0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶；1.7.任何前述之組成物，係包括0.001%-0.1%纖維素酶和0.002%-0.2%鹼性蛋白酶；1.8.任何前述之組成物，係包括0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶和0.002%-0.2%鹼性蛋白酶；1.9.任何前述之組成物，其中該鹼性蛋白酶為或衍生自細菌來源之鹼性蛋白酶，例如來自桿菌(Bacillus)之鹼性蛋白酶；1.10.任何前述之組成物，其中該鹼性蛋白酶為枯草桿菌蛋白酶(subtilisin)；1.11.任何前述之組成物，其中該鹼性蛋白酶為或衍生自真菌來源之鹼性蛋白酶；1.12.任何前述之組成物，其中該鹼性蛋白酶係以發酵所製造，例如從細菌的發酵液或真菌的發酵液萃取； 1.13.任何前述之組成物，係為選自漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨膠、慕斯(mousse)、泡沫、口噴劑、***錠、口用錠劑、牙科用具、假牙清潔劑和寵物口腔保健產品之形式；1.14.任何前述之組成物，其中該組成物為牙膏或漱口水，視需要進一步包括一或多種水、研磨劑、界面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、另外的酵素、保濕劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、風味劑、調色劑及/或其組合；1.15.組成物1.10，其中該組成物為漱口水；1.16.組成物1.10，其中該組成物為牙膏；1.17.任何前述之組成物，其中pH為4.5-6.5，例如約5；1.18.任何前述之組成物，進一步係包括一鹼性胺基酸例如精胺酸，為游離或酸加成鹽形式，例如精胺酸碳酸氫鈉鹽、精胺酸磷酸鹽或精胺酸鹽酸鹽；1.19.任何前述之組成物，進一步係包括一有效量之氟化物離子來源；1.20.任何前述之組成物，係包括下列重量比之成份，例如漱口水之形式：
本發明進一步係提供(i)抑制口腔中微生物膜形成，(ii)降低牙菌斑堆積，(iii)降低或抑制去礦化作用並促進牙齒再礦化，(iv)降低牙齒過敏，(v)降低或抑制牙齦炎，(vi)促進嘴巴瘡傷或割傷之癒合，(vii)降低產酸菌的量，(viii)增加非-致齲菌及/或非-菌斑形成菌之相對量，(ix)降低或抑制牙齲蝕形成，(x)降低、修復或抑制琺瑯質之前齲性病灶，例如以定量光導螢光(QLF)或電子齲蝕測量(ECM)來偵測，(xi)治療、疏緩或降低口乾，(xii)清潔牙齒和口腔，(xiii)降低齲蝕，(xiv)牙齒增白；及/或(xv)促進全身性健康，包括心血管健康，例如降低經由口腔組織之全身性感染的 可能性之方法；其包括於口腔施予一有效量之包括鹼性蛋白酶和選自纖維素酶及α-聚葡萄糖酶之第二酵素的組成物，例如任何組成物1及其下的組成物。
本發明進一步係提供鹼性蛋白酶及選自纖維素酶和α-聚葡萄糖酶的第二酵素於製造口腔保健組成物，例如任何組成物1及其下的組成物之用途，以及製造口腔保健組成物的方法，而該口腔保健組成物係包括鹼性蛋白酶及選自纖維素酶和α-聚葡萄糖酶的第二酵素，與口腔可接受的載劑，例如牙膏基底和漱口水基底。
本發明進一步係提供液體酵素預濃縮物，例如用於製造口腔保健組成物，例如包括鹼性蛋白酶及選自纖維素酶和α-聚葡萄糖酶的第二酵素之任何組成物1及其下的組成物之用途。
如文中所用，「鹼性蛋白酶」係指在鹼性條件，例如pH大於pH 7，例如pH 7.5-9.5下具有最佳活性之蛋白酶。該鹼性蛋白酶可例如為天然的或經修飾的細菌來源之蛋白。在一實施例中，該鹼性蛋白酶為絲胺酸蛋白酶，例如選自下列組成之群：類胰凝乳蛋白酶、類枯草桿菌蛋白酶或枯草桿菌酶(subtilases)、黏球菌α-水解蛋白酶，和來自桿菌的蛋白酶。蛋白酶酵素可從市面上購得，例如純化的發酵產品，例如細菌或真菌發酵產品，在高鹼性pH最適化活性及在廣泛的溫度範圍，例如25-70℃為穩定的，例如Properase®酵素，例如Properase 400E(Genencor/DuPont)。
在一特定的實施例中，該鹼性蛋白酶為枯草桿菌酶(subtilases)。枯草桿菌酶(subtilases)為類枯草桿菌蛋白酶(subtilisin-like)絲胺酸蛋白酶之家族。枯草桿菌蛋白酶經由絲胺酸 殘基於活性位置引發對胜肽(醯胺)鍵攻擊。其似乎係獨立地及趨同進化成一Asp/Ser/His催化三聯體，類似酪胺酸絲胺酸蛋白酶。
在一特定的實施例中，鹼性蛋白酶為枯草桿菌蛋白酶(subtilisin)。枯草桿菌蛋白酶(絲胺酸內胜肽酶)為一種非專一性蛋白酶(蛋白消化酵素)，起初係由枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)得來。枯草桿菌蛋白酶係屬於枯草桿菌酶(subtilases)家族。枯草桿菌蛋白酶典型地具有約20,000至45,000道爾頓之分子量。其可得自土壤細菌，例如液化澱粉芽孢桿菌(Bacillus amyloliquefaciens)。枯草桿菌蛋白酶係由許多桿菌菌種大量分泌。
如文中所用，「纖維素酶」係指催化纖維素解離(亦即纖維素之水解)之酵素。纖維素酶可選自，例如內纖維素酶、外纖維素酶、纖維二糖酶、氧化纖維素酶和纖維磷解酶。在一實施例中，該纖維素酶為內纖維素酶。
如文中所用，術語「α-聚葡萄糖酶」係指催化多糖中1,3-α-D-糖苷鍵之水解且亦能水解不溶性聚葡萄糖之酵素。
pH：調配物之pH較佳地為弱酸性，例如pH 4.5-6.5，約pH 5，特別是其中調配物包括氟化物、鈣及/或其他離子時，其在較低的pH更易溶解。在酸性pH通常係低於鹼性蛋白酶活性之最適pH的同時，吾等並未發現較低的pH降低了調配物的有效性。相反的，仍發現鹼性蛋白酶在較低pH調配物中具有令人意外的有效性。不受限於理論，吾等咸信在作用位置微環境中的pH可能比調配物的pH更高，且此微環境pH，在決定酵素活性上為一比整體調配物之pH更相關的因子。
活性劑：用於文中之活性成份的有效濃度將依所用的特定試劑和遞送系統而定。請了解，牙膏例如典型地在使用時以水稀釋，而漱口水典型地則不會。因此，牙膏中活性劑之有效濃度一般會比漱口水所需之濃度高5-15x。濃度亦將依所選的確切鹽或聚合物而定。例如，當活性劑係以鹽形式提供時，相對離子將會影響鹽的重量，所以若相對離子越重，將需要更重的鹽以便於在最終產品中提供相同的活性離子濃度。本發明組成物中酵素之有效範圍為：0.001%-0.1%纖維素酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶或0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶。其他的活性劑亦以有效量來提供。若存在精胺酸，就漱口水可以從例如約0.1至約20重量%(以游離鹼中重量表示)，例如約0.1至約3重量%之量存在，就一般牙膏為約1至約10重量%，或就專業或處方治療產品為約7至約20重量%。若存在氟化物，就漱口水可以例如約25至約25,000 ppm，例如約25至約250 ppm之量存在，就一般牙膏為約750至約2,000 ppm，或就專業或處方治療產品為約2,000至約25,000 ppm。除了鎵鹽和鹼性胺基酸聚合物，抗菌劑之量同樣地可不同，其中用於牙膏的量為例如用於漱口水的約5至約15倍。例如三氯沙(三氯沙)漱口水可含，例如約0.03重量%三氯沙，而三氯沙牙膏可含有約0.3重量%三氯沙。
氟化物離子來源：口腔保健組成物可進一步包括一或多種氟化物離子來源，例如可溶性氟化鹽。有廣泛的各種產生氟化物離子之物質可用作本發明組成物之可溶性氟化物來源。適合的產生氟化物離子之物質的實例可參見Briner等人之美國專利第3,535,421號；Parran,Jr.等人之美國專利第4,885,155號，及 Widder等人之美國專利第3,678,154號，其係以引用的方式併入本文中。代表性的氟化物離子來源包括(但不限於)氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨及其組合物。在特定的實施例中，氟化物離子來源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉以及其混合物。在特定的實施例中，本發明之口腔保健組成物亦可含有足以供應約25 ppm至約25,000 ppm的氟化物離子，一般至少約500 ppm，例如約500至約2000 ppm，例如約1000至約1600 ppm，例如約1450 ppm之量的氟化物離子來源或提供氟之成份。一般消費者用的牙膏典型地應具有約1000至約1500 ppm，而兒童牙膏則具有較稍少之量。專業應用的潔牙劑或塗層應具有約5,000或甚至約25,000 ppm氟化物。在一實施例中，氟化物離子來源，以組成物的重量計，可以約0.01重量%至約10重量%之量加到本發明組成物中，或在另一實施例中約0.03重量%至約5重量%，及在另外的實施例中約0.1重量%至約1重量%。提供適當量氟化物離子之氟化鹽的重量明顯地將依照鹽類中相對離子的重量而變。
研磨劑：本發明組成物，例如組成物1及以下的組成物可包括鈣磷酸鹽研磨劑，例如磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二鈣二水合物(CaHPO4‧2H2O，文中有時候亦稱為DiCal)或焦磷酸鈣。組成物可包括一或多種另外的研磨劑，例如矽氧研磨劑，例如具有平均粒徑至高約20微米之沉澱矽氧，例如J.M.Huber所販售的Zeodent 115®。其他有用的研磨劑亦包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、矽酸鋁、鍛燒鋁石、澎潤土或其他矽物質，或其組合物。文中有用的矽氧研磨劑拋光物質，以及其 他研磨劑，一般係具有介於約0.1至約30微米，約介於5至約15微米範圍之平均粒徑。矽氧研磨劑可來自沉澱矽氧或矽膠，例如描述於Pader等人之美國專利第3,538,230號，及Digiulio等人之美國專利第3,862,307號(二者係以引用的方式併入本文中)的矽氧乾凝膠。特定的矽氧乾凝膠為葛雷斯公司戴維斯化學部門(W.R.Grace & Co.Davison Chemical Division)所販售之商品Syloid®沉澱矽氧物質包括J.M.Huber公司所販售商品名Zeodent®之矽氧，其包括名稱Zeodent 115和Zeodent 119之矽氧研磨劑。這些矽氧研磨劑係描述於Wason之美國專利第4,340,583號中，其係以引用的方式併入本文中。在特定的實施例中，可用於施行本發明之口腔保健組成物之研磨劑材質包括具有低於約100 cc/100 g矽氧及範圍約45 cc/100 g至約70 cc/100 g矽氧之吸油值的矽膠和沉澱非晶矽氧。吸油值係使用ASTA Rub-Out法D281來測量。在特定的實施例中，矽氧為具有3微米至約12微米，及約5至約10微米平均粒徑之膠體粒子。可特別用於本發明施行之低吸油性矽氧研磨劑為由巴爾地摩Md.21203的葛雷斯公司戴維斯化學部門所販售，商品名稱Sylodent XWA®。Sylodent 650 XWA®，一種矽氧乾凝膠，係由具有約29%重量比之水含量、平均粒徑約7至約10 μm及吸油性低於約70 cc/100 g矽氧之膠體矽氧粒子所組成，為可用於本發明施行之低吸油性矽氧研磨劑之實例。研磨劑係以約10至約60%重量之濃度比存在於本發明之口腔保健組成物中，在其他的實施例中約20至約45%重量比，及在另外的實施例中約30至約50%重量比。
增加泡沫量之試劑：本發明之口腔保健組成物亦可包括當刷洗口腔時增加泡沫量產生之試劑。增加泡沫量之試劑的說明性實例包括(但不限於)聚環氧乙烷，及特定的聚合物包括(但不限於)藻酸聚合物。聚環氧乙烷可增加泡沫之量及本發明口腔保健載劑組份所產生的泡沫濃度。聚環氧乙烷通常稱為聚乙二醇("PEG")或聚氧化乙烯。適合用於本發明之聚環氧乙烷係具有約200,000至約7,000,000之分子量。在一實施例中，分子量為約600,000至約2,000,000，而在另一實施例中為約800,000至約1,000,000。POLYOX®為Union Carbide所製造的高分子量聚環氧乙烷之商品名稱。聚環氧乙烷，以本發明口腔保健組成物的口腔保健載劑之重量計，可以約1%至約90%之量存在，在一實施例中約5%至約50%及在另一實施例中約10%至約20%。口腔保健組成物中起泡劑之劑量(亦即單一劑量)為約0.01至約0.9%重量比，約0.05至約0.5%重量比，及在另一實施例中約0.1至約0.2%重量比。
界面活性劑：本發明中有用的組成物可含有陰離子界面活性劑，例如
i.長鏈脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽之水溶性鹽類，例如氫化椰油脂肪酸之單硫酸單甘油酯的鈉鹽，例如N-甲基N-椰油醯基牛磺酸鈉、椰油單甘油酯硫酸鈉，
ii.長鏈烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉，
iii.長鏈烷基-醚硫酸鹽，例如化學式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X，其中m為6-16例如10，n為1-6例如2、3或4，及X為N或K，例如月桂醇聚醚-2硫酸酯鈉(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv.長鏈烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)
v.長鏈烷基磺基乙酸鹽，例如月桂基磺基乙酸鈉(十二烷基磺基乙酸鈉)、1,2二羥基丙磺酸、磺基月桂酸(N-2-乙基月桂酸磺基乙醯胺鉀)和月桂基肌胺酸鈉之長鏈的脂肪酸酯。
「長鏈烷基」係指，例如C6-30烷基。在特定的實施例中，陰離子界面活性劑係選自月桂基硫酸鈉和月桂醇醚硫酸鈉。陽離子界面活性劑可以一有效，例如以調配物的重量計>0.01%，但不會刺激口腔組織之濃度，例如<10%之量存在，且最佳的濃度係依照特定的調配物和特定的界面活性劑而定。例如，所用的濃度或漱口水典型地約為用於牙膏的十分之一。在一實施例中，陰離子界面活性劑係以從約0.3%至約4.5%重量比，例如約1.5%存在於牙膏中。本發明組成物視需要可含有界面活性劑之混合物，例如包括陰離子界面活性劑和其他可為陰離子、陽離子、二性離子或非離子之界面活性劑。一般而言，界面活性劑為在整個廣泛的pH範圍內具合理安定性之界面活性劑。界面活性劑更充分地描述於，例如Agricola等人之美國專利第3,959,458號；Haefele等人之美國專利第3,937,807號；及Gieske等人之美國專利第4,051,234號，其係以引用的方式併入本文中。在特定的實施例中，可用於文中之陰離子界面活性劑包括烷基中具有約10至約18個碳原子之烷基硫酸鹽的水溶性鹽類，及具有約10至約18個碳原子之脂肪酸的磺酸單甘油酯水溶性鹽類。月桂基硫酸鈉、月桂醯肌胺酸鈉及椰子單甘油酯磺酸鈉為此類陰離子界面活性劑之實 例。在一特定的實施例中，本發明組成物，例如組成物1及其下的組成物，係包括月桂基硫酸鈉。
在另外的實施例中，可用於本發明之陽離子界面活性劑可廣泛地定義為具有一包含約8至約18個碳原子之長烷基鏈之脂肪系四級銨化合物的衍生物，例如月桂基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡錠、十六烷基三甲基溴化銨、二異丁基苯氧乙基二甲基苯甲基氯化銨、椰子烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基氟化吡錠及其混合物。說明性陽離子界面活性劑包括Briner等人於美國專利第3,535,421號中所述之四級銨氟化物，其係以引用的方式併入本文中。特定的陽離子界面活性劑亦可在組成物中用作殺菌劑。
可用於本發明組成物中之說明性非離子介面活性劑可廣泛地定義為由環氧烷基(本質為脂肪系)與本質為脂肪系或烷基芳香系之有機疏水性化合物縮合所產生的化合物。適合的非離子介面活性劑之實例包括(但不限於)普流羅尼類(pluronics)、烷基酚之聚環氧乙烷縮合物、由環氧乙烷與環氧丙烷和乙二胺之反應產物縮合所衍生的產物、脂肪系醇類之環氧乙烷縮合物、長鏈的三級胺氧化物、長鏈的三級膦氧化物、長鏈的二烷基亞碸及此等物質之混合物。
在特定的實施例中，可用於本發明之合成的兩性離子界面活性劑可廣泛地定義為脂肪系四級銨、鏻和鋶化合物，其中脂肪系基團可為直鏈或支鏈，且其中一脂肪系取代基係含有約8至約18個碳原子，且一取代基係含有陰離子水溶性基團，例如羧基、磺酸基、硫酸基、磷酸基或膦酸基。適合包括在組成物中之 界面活性劑的說明性實例包括(但不限於)月桂基硫酸鈉、月桂醯基肌胺酸鈉、椰油醯胺丙基甜菜鹼和聚山梨醇酯20及其組合物。
界面活性劑或相容的界面活性劑之混合物可以組成物之重量計約0.1%至約5.0%之量存在於本發明組成物中，在另外的實施例中約0.3%至約3.0%，及在另外的實施例中約0.5%至約2.0%。
風味劑：本發明之口腔保健組成物亦可包括風味劑。可用於本發明施行之風味劑包括(但不限於)精油以及各種調味的醛類、酯類、醇類和類似物質。精油之實例包括綠薄荷油、椒薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬鬱蘭油、肉桂油、檸檬油、萊姆油、葡萄柚油和柳橙油。此等如薄荷醇、香芹酮和茴香腦之化合物亦可使用。特定的實施例係使用椒薄荷油和綠薄荷油。風味劑可以約0.1至約5%重量比及約0.5至約1.5%重量比之濃度併入口腔保健組成物中。個別的口腔保健組成物中風味劑之劑量(亦即單一劑量)為約0.001至0.05%重量比，及在另外的實施例中約0.005至約0.015%重量比。
聚合物：本發明之口腔保健組成物亦可視需要包括一或多種組成物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物及多糖類(例如纖維素衍生物，如羧甲基纖維素，或多糖膠例如黄耆膠或角叉菜膠)。酸聚合物，例如聚丙烯酸凝膠，可以游離酸或部分或完全中和的水溶性鹼金屬離子(例如鉀和鈉)或銨鹽之形式來提供。
特別是，當非陽離子抗細菌劑或抗細菌劑，例如三氯沙係包括在任何潔牙劑的組份中時，亦較佳地係包括從約0.05至約 5%之促進試劑遞送和停留及其停留在口腔表面之試劑。此等可用本發明之試劑係揭示於美國專利第5,188,821和第5,192,531號，並包括合成的陽離子聚合性聚羧酸酯，例如馬來酸酐或酸與另一可聚合化乙烯基型不飽和單體之1：4至4：1共聚物，較佳地具有約30,000至約1,000,000分子量(M.W.)，最佳地約30,000至約800,000分子量之甲基乙烯基醚/馬來酸酐。這些共聚物可用的例如有Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)及較佳地來自ISP技術公司(Bound Brook,N.J.08805.)之S-97醫藥等級(M.W.700,000)。當存有促進劑時，係以範圍從約0.05至約3%重量比之量存在。其他可操作的聚合物包括該等例如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯之1：1共聚物，後者可得自孟山都(Monsanto)EMA第1103號(M.W.10,000)和EMA第61級，以及丙烯酸與甲基或丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甲酯或乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯酮之1：1共聚物。一般而言，適合的為含活化的碳-碳烯系雙鍵和至少一羧基基團之聚合化烯系或乙烯型不飽和羧酸，其為一含有容易進行聚合化之烯系雙鍵之酸，因為其係存在單體分子之相對於羧基的α-β位置上或為末端伸甲基基團的部分。此等酸之例示有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯醯氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-環己基丙烯酸、當歸酸、傘形花酸、延胡索酸、馬來酸和酸酐。可與此羧基單體共聚化之其他不同的烯系單體包括乙烯乙酸酯、乙烯氯、馬來酸二甲基酯及其類似物。共聚物含 有足夠的羧基鹽基團可溶於水。另一類的聚合劑包括含經取代丙烯醯胺均聚物及/或不飽和磺酸和其鹽類均聚物之組成物，特言之，其中聚合物係以選自丙烯醯胺烷磺酸之不飽和磺酸為基底，例如描述於Zahid之1989年6月27日的美國專利第4,842,847號中，具有約1,000至約2,000,000分子量的2-丙烯醯胺-2-甲基丙磺酸，其係以引用的方式併入本文中。另外有用的聚合劑種類包括聚胺基酸，特別是該等含有成比例的陰離子界面活性胺基酸，例如天門冬胺酸、麩胺酸和磷酸絲胺酸(除了鹼性胺基聚合物之外)，如揭示於Sikes等人之美國專利第4,866,161號的之聚合劑，其係以引用的方式併入本文中。在製備口腔保健組成物時，有時需添加一些增稠物質以提供所欲的黏稠度或安定或增進調配物的性能。在特定的實施例中，增稠劑為羧乙烯聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素及纖維素醚之水溶性鹽類，例如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。亦可併入天然膠例如刺梧桐膠、***膠和角叉菜膠。可使用膠體矽酸鎂鋁或細粉狀矽氧作為組成物之增稠組份以進一步改善組成物的質地。在特定的實施例中，係使用以組成物的總重量計約0.5%至約5.0%之量的增稠劑。
水：水亦可存在本發明之口腔保健組成物中。在製備市售的口腔組成物中，所用的水應去離子化並且無有機雜質。水通常係用來補足組成物之量並包括以口腔組成物的重量計約10%至約90%、約20%至約60%或約10%至約30%。此水量包括加入的游離水以及與其他材質，例如與山梨醇或任何本發明組份一起導入之水量。
保濕劑：在特定的口腔組成物之實施例中，亦希望併入保濕劑以防止組成物因暴露於空氣中而硬化。特定的保濕劑亦可賦予潔牙劑組成物所欲的甜味或風味。保濕劑，以純的保濕劑為基準，一般在一實施例中係包括以潔牙劑組成物之重量計約15%至約70%，或在另外的實施例中約30%至約65%。適合的保濕劑包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他的多元醇類和這些保濕劑的混合物。甘油和山梨醇之混合物可用於特定的實施例中，作為本文牙膏組成物之保濕劑組份。
其他視需要之成份：除了上述的組分外，本發明之實施例可含有一些如下述之各種視需要的潔牙劑成份。視需要的潔牙劑成份包括(但不限於)，例如黏著劑、泡沫洗滌劑、風味劑、甜味劑、另外的抗菌斑劑、研磨劑及調色劑。這些和其他的視需要組份係進一步描述於Majeti之美國專利第5,004,597號；Agricola等人之美國專利第3,959,458號和Haefele之美國專利第3,937,807號中，其全部係以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，本發明之組成物，例如組成物1及其下的組成物，為漱口水，例如使用本項技術中已知的基底調配物，例如，如美國專利6692726中所述，其改良處為該漱口水包括用於組成物1及其下的組成物之上述酵素，例如具有0.001%-0.1%纖維素酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶或0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶/0.002%-0.2%鹼性蛋白酶之有效範圍。
在某些實施例中，漱口水調配物的pH為約5，其實際上比一般所認為的鹼性蛋白酶活性之最佳pH低。在某些實施例 中，高pH對鹼性蛋白酶之活性並無必要。在某些實施例中，在生物膜微環境中酵素作用位置之pH與調配物之pH不同。
如全文所用，範圍係用於速記供描述在此範圍內的各個和每個值。在此範圍內的任何值皆可選作此範圍的最終值。此外，所有文中所引述的參考文獻其全文係以引用的方式併入本文中。
在本文揭示文與所引述的參考文獻的定義有衝突時，則以本揭示文為主。
除非另有說明否則文中和說明書之其他地方所表示的所有百分比和量，應了解係指重量百分比。所給予的量係以物質之有效重量為基準。
實例 實例1 ：抗單一生物膜之酵素評估
先前研究的酵素系統就調配和安定性上存有明顯的挑戰。因此，吾等檢驗了一系列使用細菌批式發酵法所製造的酵素。這些酵素提供了液體安定性增加和由於標的物不同潛在活性較高，如下示：
酵素係以單一或混和物種之單一或二至三種酵素混合液於活體外系統中研究。此外，將二種最有效及容易取得的混合液調配成漱口水並以四天牙菌斑臨床研究作試驗。
細菌菌株和培養條件：將黏性放射菌(Actinomyces viscosus)(ATCC#31346)置於添加0.6%酵母萃取物(TSB-YE)之胰化酪蛋白大豆培養基中於37℃下生長，靜態培養。就混合的物種分析，細菌來源為植入黏性放射菌、乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)(ATCC#334)、口腔鏈球菌(Streptococcus orali)(ATCC #35037)、核粒梭狀桿菌(Fusobacterium nucleatum)(ATCC#10953)和小韋榮氏球菌(Veilonella parvula)(ATCC#17745)之連續培養恆化器。此混合培養係於連續培養恆化器中以特化的複合培養基於37℃培養。
羥磷灰石片之唾液塗覆：生長抑制和混合物種生物膜抑制分析係使用羥磷灰石(HAP)片作為表面基質來進行。石蠟刺激的唾液係從單一捐贈者收集來並離心使雜質成團。然後將唾液於紫外光下培養45分鐘殺菌。將澄清、無菌的唾液植入含HAP片之無菌的24-孔培養盤中。將培養盤於4℃培養至隔夜使薄膜形成。
單一物種生物膜之破壞：於96-或384-孔聚苯乙烯盤中形成黏性放射菌(A.viscosus)之單一物種生物膜。讓細菌於20 ml的TSB-YE之冷凍培養液在37℃新生長至隔夜。隔夜將培養液以稀釋一半濃度(0.5x TSB)的胰化酪蛋白大豆培養液稀釋至在610 nm(OD610)下~0.2之光密度。將100 μl此稀釋培養基加到適當無菌培養盤的各孔中並將培養盤於37℃培養至隔夜。在培養至隔夜 後，將上清液從孔槽中傾析出，留下各孔槽底部厚實的生物膜。將試驗溶液加到第一列的各孔槽中並將整個培養盤以0.5x TSB進行2倍連續稀釋。除非另有說明，否則培養盤係於37℃培養1小時。處理後，將上清液傾析出，其不僅移除經處理的上清液，亦移除任何脫落的生物膜。將50 μl的0.3%革蘭氏結晶紫加到各孔中並使其染色15分鐘。將染劑傾析出，並以10 mM Tris和1 mM EDTA之pH 8.0的緩衝液清洗孔槽，及然後使其乾燥。將染色的培養盤於Perkin Elmer EnVision微量盤判讀儀中讀取590 nm之吸收度。將吸收度與單獨經培養基處理的孔槽之析收度相比較，並將結果記錄為相對於培養基對照組之降低生物膜形成之百分比。
單一物種生物膜破壞分析係用於篩選單一酵素溶液之許多性質。所有八種試驗的酵素，當為3-4%溶於1%甘油中之溶液時皆被接受，且所有酵素皆就其破壞由口腔早期的移生菌黏性放射菌所形成的單一物種生物膜之能力進行試驗。除了用於篩選酵素潛在的效力外，此篩選係用於測定各單獨酵素之劑量-反應曲線。此資料係用於引導混合物種分析和用於混合液中酵素組合的濃度選擇。
吾等將生物膜清除濃度(Biofilm Eradication Concentration)(BEC50)定義為大於50%的生物膜被破壞時之最低濃度。此值使吾等得以將一效力之數值分配予各試驗的酵素。這些值係如表2所示。
**即使在試驗酵素的最高濃度時(10000 ppm)，仍觀察到<50%生物膜之破壞。
在破壞口腔早期移生菌所形成的生物膜上，中性和鹼性蛋白酶為最有效的試驗酵素。
雖然單一酵素在破壞細菌生物膜上可能非常有效，但更全面性的方法係使用多種不同種類的酵素之混合液。混合液法之優點為以一種以上的生物膜基質之組份為目標。破壞多種基質組份確保能更完全破壞生物膜。因此，吾等評估了一些的二或三種酵素混合液。因為二種最有效的酵素為蛋白酶，所以吾等包括一些具有較高的BEC50值之酵素在混合液中。吾等選擇了二種以蛋白質為標的(中性蛋白酶和鹼性蛋白酶)，二種以碳水化合物為標的(纖維素酶和α-聚葡萄糖酶)和一種以脂質為標的(角質酶)之酵素。使用這五種酵素(濃度和組成係如表3所示)，調配成含二或三種酵素之十種混合液。各酵素之濃度係依據BEC50來決定。
表3：酵素混合液之組成 “X”係指混合液中存在所示的酵素。
首先將這些酵素如上述單一酵素中所作的，於單一物種生物膜破壞分析中研究。依據此分析結果，選擇混合液2、3、7、8、9和10就其潛在的效力作進一步的分析。
所有的實驗到此為止皆於培養基中進行。然而，唾液為一種複雜的蛋白質、鹽類和其他營養素，以及消化酵素包括蛋白酶之混合物。一或多種此複合混合液之組份，可能會在這些酵素可破壞牙菌斑之前，實際地將其去活化。為了確定這些酵素在口腔環境中仍有效的，吾等，如先前所述以培養基稀釋一組樣本及以完整人類唾液稀釋一組樣本，進行了平行的生物膜破壞分析。就此分析，將6種如上所鑑別的混合液添加五種個別的酵素製成混合液，進行試驗。所有六種混合物無論其是以培養基或唾液稀釋，皆同樣地操作。此項顯示，酵素在唾液中具足以破壞生物膜之長時的安定性。
所有的分析到目前為止係以一小時的處理時間來進行。然而，標準的口腔保健療法為30秒至2分鐘長。因此，測定酵素是否能在此短時間內破壞生物膜則很重要。以30秒之短時間 處理來進行單一物種生物膜分析。在所有的案例中，當培養時間縮短時，觀察到破壞作用係類似在1小時中所見。
實例2 ：破壞混合物種之生物膜
雖然所有的單一物種分析對於快速篩選許多選擇效果良好，但實際口腔環境容納了超過700種細菌。為了得到口腔中潛在效力的全貌，對混合的細菌族群之活性效應的研究便很重要。就物種間交互作用，吾等使用了五種細菌之組合作為模型。此細菌之混合物包括口腔生物膜之主要組份密切相關的五種細菌。這五種細菌包括革蘭式陽性菌和革蘭氏陰菌性、好氧菌和厭氧菌以及早期和晚期移生菌。用於此模型之細菌為黏性放射菌(A.viscosus)、乾酪乳酸桿菌(L.casei)、口腔鏈球菌(S.orali)、核粒梭狀桿菌(F.nucleatum)和小韋榮氏球菌(V.parvula)。此模型顯示特定處理對於多樣之組群比單一物種篩選更有效力。最重要地，在此案例中，提供更多種、更頑強的生物膜。
混合物種的生物膜係於塗覆唾液的HAP片(scHAP)上進行。在塗覆唾液後，將HAP片植入1 ml來自如實例1所述以0.5x TSB稀釋至0.2 OD610之連續培養的混合物種培養。將培養盤於37℃培養24 h使其形成生物膜。將含出現生物膜之HAP片轉置於新的24-孔培養盤並於各HAP片中加入0.5 ml的試驗溶液。將培養盤在緩和地擾動下於37℃培養1 h。處理後，將HAP片移到含新鮮0.5x TSB的培養盤，沖掉處理溶液及任何鬆脫的生物膜。然後將HAP片轉置於含1 ml之0.25%胰蛋白酶溶液的15 ml聚苯乙烯試管中。將HAP片於37℃在震盪下培養45分鐘。將試管短暫地旋轉將細菌再懸浮，並將上清液轉置於新的24孔盤。將 此盤以超音速處理2min使任何殘餘的HAP形成團塊，並將上清液移到新的培養盤，於610nm讀取吸收度。所有的樣本係以三重覆進行試驗並測定此三個孔槽的平均。結果係記載為相對於單獨以培養基處理之HAP片，生物膜形成下降之百分比。
先前使用此五種細菌混合液之研究係集中在化合物抑制生物膜形成之能力。必須調整成觀察對現有生物膜之破壞。混合物種的生物膜係在塗覆唾液的羥磷灰石片中預形成48h。將羥磷灰石片移到新的培養基並以1ml的試驗溶液於緩和擾動下處理1h。此擾動係為了讓從HAP片酵素性脫落之生物膜機械性移動。處理後，藉由胰蛋白酶處理從羥磷灰石片移出剩餘的生物膜並定量。結果係以相對於單獨以培養基培養之對照組，生物膜形成下降之百分比來表示。
將混合液2、7和9和相關的單一酵素就預形成的混合物種生物膜之破壞，以單一酵素和二種酵素混合液進行試驗。結果係以相對於單獨以培養基處理之羥磷灰石片，生物膜下降之百分比來表示。使用先前技藝中已顯示有效用，在pH 5-7具有最佳活性之澱粉葡糖酶(0.044%)和木瓜酵素(0.226%)的組合，作為正對照。
含有100 ppm鹼性蛋白酶和200 ppm纖維素酶之混合液7，大大勝過任何單一酵素或混合液，包括澱粉葡糖酶和木瓜酵素之正對照。
實例3 ：調配
潔牙劑調配物之相對複雜性係指有大量的組份具有可能干擾酵素之活性和安定性。此項，結合已知酵素在簡單液體溶液中為穩定的之事實，使吾等打算將酵素調配成漱口水。
雖然鹼性蛋白酶/纖維素酶混合液大大地勝過其他試驗的混合液，但是有關纖維素酶之使用促使吾等將替代的酵素沖洗液之調配物作進一步的研究。纖維素酶為水解纖維素分子中1,4-β-D-糖苷鍵之酵素。纖維素膠通常係用作牙膏調配物及有時為漱口水之增稠劑。在潔牙劑製造設備附近存有即使微量的纖維素酶可能導致潔牙劑稀化，或甚至液化。若需要，吾等因此選擇第二種可能適合最終併入含有纖維素膠之調配物中的混合液進行評估。依據先前活體外研究之組合和實際的考量，吾等選擇製造下列三種酵素之漱口水：0.1%纖維素+0.2%鹼性蛋白酶；0.2% α-聚葡萄糖酶+0.2%鹼性蛋白酶；及0.044%澱粉葡糖酶+0.226%木瓜酵素作為正對照：
在調配後，第一個步驟係確認酵素在調配物中為穩定的並保留其生物膜破壞活性。漱口水基底中的成份，即使無添加酵素，對生物移除仍具有相當的效用。因此，同樣以無酵素調配物作為安慰劑對照組，進行試驗。
所有三種漱口水，相對於安慰劑的觀察，證明具有高度的生物模移除性。此顯示酵素混合物在漱口水調配物基質中仍具高度活性。吾等亦能確定鹼性蛋白酶/α-聚葡萄糖酶酵素混合液對單一物種生物膜之移除仍為有效的。在室溫至高三個月培養 後，於漱口水調配物重覆此分析。於此段時間內，仍保持類似的生物膜破壞活性，其顯示酵素在此漱口水調配中相當穩定。
證明這些漱口水具有抗混合物種生物膜之活性亦很重要。由於酵素漱口水基底調配物中高度的黏性，有非常高程度生物膜之移除係單單由於安慰劑漱口水。因此，相對於安慰劑，生物膜之降低比未調配酵素的混合液中所觀察到的低很多。然而，如先前在此實驗中所見，觀察到相同的性能趨勢。
這些活體外研究證明二種原形酵素漱口水展現與基準澱粉葡糖酶-木瓜酵素混合液之程度相當或更高之性能，且比無酵素的對照組漱口水好很多。許多先前的研究證明澱粉葡糖酶-木瓜酵素潔牙劑之良好的臨床效力，所以相較於此正對照，如此良好的性能係令人鼓舞的。

Claims (11)

  1. 一種口腔保健組成物，其係於一口腔可接受的載劑中包括一有效量之選自絲胺酸蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶的鹼性蛋白酶和選自纖維素酶、α-聚葡萄糖酶及其組合物之第二酵素的組合物，其中該組成物包含0.2%纖維素酶和0.1%鹼性蛋白酶。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，係包含0.002%-0.2% α-聚葡萄糖酶和0.002%-0.2%鹼性蛋白酶。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該鹼性蛋白酶為真菌或細菌性來源。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，係為選自漱口水、牙膏、牙膠、牙粉、非研磨膠、慕斯(mousse)、泡沫、口噴劑、***錠、口腔錠劑、牙科用具、假牙清潔劑和寵物口腔保健產品之形式。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含0.002%至0.2% α-聚葡萄糖酶。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中該組成物之pH為4.5至6.5。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，進一步係包含一游離或酸加成鹽形式之鹼性胺基酸。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，進一步係包含一有效量之氟化物離子來源。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其進一步包含下列重量比之成份的漱口水形式：
  10. 一種選自絲胺酸蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶的鹼性蛋白酶及選自纖維素酶和α-聚葡萄糖酶的第二酵素的用途，係用於製造(i)抑制口腔中微生物膜形成、(ii)降低牙菌斑堆積、(iii)降低或抑制牙齦炎、(iv)降低或抑制牙齲蝕形成、(v)清潔牙齒和口腔及/或(vi)促進全身健康的口腔保健組成物，其中該組成物包含0.2%纖維素酶和0.1%鹼性蛋白酶。
  11. 一種液體酵素預濃縮物，係用於製造包括選自絲胺酸蛋白酶及枯草桿菌蛋白酶的鹼性蛋白酶及選自纖維素酶和α-聚葡萄糖酶之第二酵素的口腔保健組成物，其中該組成物包含0.2%纖維素酶和0.1%鹼性蛋白酶。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3536168A3 (en) 2014-03-06 2019-10-16 The Research Institute at Nationwide Children's Hospital Probiotic formulations and methods for use
US10624934B2 (en) * 2014-03-06 2020-04-21 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Prebiotic formulations
US20180207067A1 (en) 2015-07-14 2018-07-26 Research Institute at Nationwide Children's Hospit al Novel formulation for the elimination of cariogenic and opportunistic pathogens within the oral cavity
EP3120866A1 (en) * 2015-07-24 2017-01-25 Zymetech ehf. Use of marine serine proteases for removal, prevention and inhibition of formation and growth of biofilms
CN105169375A (zh) * 2015-08-21 2015-12-23 吕欢 一种防治儿童蛀牙的复方含片
CN105902400B (zh) * 2016-06-17 2019-10-11 四川百奥可生物科技有限责任公司 一种包裹生物酶的微粒及其制备方法和应用
CN107184414A (zh) * 2017-05-11 2017-09-22 江苏苏沃尚新材料科技有限公司 一种假牙清洗剂
CN111356505A (zh) * 2017-11-13 2020-06-30 联合泡沫技术公司 可喷射泡沫岩粉组合物及其使用方法
CN109481336B (zh) * 2018-12-19 2021-10-26 广州立白企业集团有限公司 口腔护理组合物及其应用
US20210000890A1 (en) * 2019-07-02 2021-01-07 The State Of Israel, Ministry Of Agriculture & Rural Development, Agricultural Research Organization Compositions and methods for dental care
US20210259951A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 North Atlantic Holdings LLC Transmucosal Drug Delivery System
WO2021225469A1 (ru) * 2020-05-06 2021-11-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сплат Глобал" Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538230A (en) 1966-12-05 1970-11-03 Lever Brothers Ltd Oral compositions containing silica xerogels as cleaning and polishing agents
US3678154A (en) 1968-07-01 1972-07-18 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
US3535421A (en) 1968-07-11 1970-10-20 Procter & Gamble Oral compositions for calculus retardation
FR2051992A6 (en) 1969-07-03 1971-04-09 Erasme Enzyme-contng toothpaste
US4335101A (en) 1971-08-10 1982-06-15 Merck & Co., Inc. Oral hygiene enzymes and method for preparation
US3959458A (en) 1973-02-09 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Oral compositions for calculus retardation
US3937807A (en) 1973-03-06 1976-02-10 The Procter & Gamble Company Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies
US3862307A (en) 1973-04-09 1975-01-21 Procter & Gamble Dentifrices containing a cationic therapeutic agent and improved silica abrasive
US4051234A (en) 1975-06-06 1977-09-27 The Procter & Gamble Company Oral compositions for plaque, caries, and calculus retardation with reduced staining tendencies
US4340583A (en) 1979-05-23 1982-07-20 J. M. Huber Corporation High fluoride compatibility dentifrice abrasives and compositions
JPS56106593A (en) * 1980-01-24 1981-08-24 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Alkali protease m3
US4885155A (en) 1982-06-22 1989-12-05 The Procter & Gamble Company Anticalculus compositions using pyrophosphate salt
US5192531A (en) 1988-12-29 1993-03-09 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition
US5188821A (en) 1987-01-30 1993-02-23 Colgate-Palmolive Company Antibacterial antiplaque oral composition mouthwash or liquid dentifrice
US4866161A (en) 1987-08-24 1989-09-12 University Of South Alabama Inhibition of tartar deposition by polyanionic/hydrophobic peptides and derivatives thereof which have a clustered block copolymer structure
US5004597A (en) 1987-09-14 1991-04-02 The Procter & Gamble Company Oral compositions comprising stannous flouride and stannous gluconate
US4842847A (en) 1987-12-21 1989-06-27 The B. F. Goodrich Company Dental calculus inhibiting compositions
CN1026898C (zh) 1989-11-22 1994-12-07 华南农业大学 溶菌酶生产方法
JP3261703B2 (ja) 1991-04-16 2002-03-04 サンスター株式会社 義歯洗浄剤
EP0824019B1 (en) 1996-08-13 2002-11-20 Quest International B.V. Inhibition or reduction of oral malodour
AU3799897A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Procter & Gamble Company, The Cleaning compositions comprising a specific oxygenase
AU734737B2 (en) 1997-10-17 2001-06-21 Novozymes A/S Plaque-inhibiting oral compositions
US20030118572A1 (en) 1997-12-29 2003-06-26 Novozymes A/S Modified enzymes
BR9909130A (pt) * 1998-03-26 2000-12-19 Procter & Gamble Variantes de protease de serina tendo substituições de amino-ácido
AU2002364491A1 (en) 2002-01-03 2003-07-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Edible compositions capable of removing oral biofilm
JP4597528B2 (ja) * 2002-02-26 2010-12-15 ジェネンコー・インターナショナル・インク 免疫原性が減少したズブチリシン・カールスバーグタンパク質
US20040120901A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Dong Wu Dental compositions including enzymes and methods
US6692726B1 (en) 2003-02-11 2004-02-17 Colgate Palmolive Company Enzyme containing oral composition having enhanced stability
US7354569B2 (en) 2003-07-11 2008-04-08 Colgate-Palmolive Company Chewable antiplaque confectionery dental composition
US20050196355A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Constantine Georgiades Film products having controlled disintegration properties
JP4316512B2 (ja) 2005-01-26 2009-08-19 横浜ゴム株式会社 多孔質弾性舗装材
US9682256B2 (en) * 2006-07-14 2017-06-20 Colgate-Palmolive Company Methods of making compositions comprising films
CA2689629A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-18 Danisco Us Inc. Improved variants of the bacillus licheniformis alpha-amylase
CA2705606C (en) * 2008-02-08 2014-07-08 Colgate-Palmolive Company Compositions and methods comprising basic amino acid peptides and proteases
CN101938980A (zh) * 2008-02-08 2011-01-05 高露洁-棕榄公司 口腔护理产品及其使用和制备方法
EP2644187B1 (en) * 2008-04-11 2015-09-09 Danisco US Inc. Alpha-glucanase and oral care composition containing the same
RU2416391C1 (ru) 2009-09-03 2011-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "СПЛАТ-КОСМЕТИКА" Композиция для ухода за полостью рта
EP2509564B1 (en) 2009-12-08 2013-11-20 The Procter and Gamble Company A porous, dissolvable solid substrate and surface resident coating comprising matrix microspheres

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