WO2021225469A1 - Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе - Google Patents

Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе Download PDF

Info

Publication number
WO2021225469A1
WO2021225469A1 PCT/RU2021/000126 RU2021000126W WO2021225469A1 WO 2021225469 A1 WO2021225469 A1 WO 2021225469A1 RU 2021000126 W RU2021000126 W RU 2021000126W WO 2021225469 A1 WO2021225469 A1 WO 2021225469A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
biologically active
active complex
complex according
protease
index
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/000126
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Елена Юрьевна БЕЛОУС
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Сплат Глобал"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Сплат Глобал" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Сплат Глобал"
Publication of WO2021225469A1 publication Critical patent/WO2021225469A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic and prophylactic agents for dentistry, namely, to a natural biologically active complex based on L-arginine, protease, natural extracts, which can be used in the manufacture of products for the care of teeth and / or oral cavity, such as dental pastes and rinses for the prevention and / or treatment of inflammatory periodontal diseases (such as periodontal disease, periodontitis, gingivitis), as well as for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases of the oral mucosa (stomatitis).
  • a natural biologically active complex based on L-arginine, protease, natural extracts
  • dental pastes and rinses for the prevention and / or treatment of inflammatory periodontal diseases (such as periodontal disease, periodontitis, gingivitis), as well as for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases of the oral mucosa (stomatitis).
  • inflammatory periodontal diseases rank second in frequency and prevalence among all dental diseases; this is one of the most common pathologies of the maxillofacial region. This pathology covers more than 65% of the adult population in most of the developed countries of the world. Children and young people up to 25-30 years of age are more often affected.
  • Microbial is one of the main etiological factors of periodontitis diseases.
  • the state of reactivity of the body, nonspecific and immunological protection, as well as the action of local damaging factors are of great importance.
  • LPS lipopolysaccharide toxin
  • collagenases and hydrolytic proteases various factors affecting the activity of neutrophils, as well as inducing the production of cytokines by macrophages: IL-la, IL- Ib, IL-6, IL-8 and others; peroxide compounds, nitric oxide and so on. All these substances are capable of inhibiting the activity of the body's protective cells, perverting the reactions occurring in cells, changing the adaptive abilities of cells, disrupting the stability of cell membranes, and stimulating the uncontrolled production of inflammatory mediators.
  • LPS lipopolysaccharide toxin
  • A.M. The use of natural astaxanthin in patients with chronic catarrhal gingivitis.
  • Stomatitis is a collective name for diseases of the oral mucosa, various due to their occurrence and clinical manifestations. Among the causes of occurrence, there are general and local ones. Local development is characterized by local action of damaging factors directly on the mucous membrane. Common causes develop the disease due to an underlying pathological process outside the mouth. Inflammation of the oral mucosa with stomatitis is characterized by all the classic signs of a local inflammatory process: redness, swelling, pain, impaired organ function and an increase in local, and sometimes general body temperature [Karakov K.G., Gerasimova L.P., Tsaturyan L.
  • a composition for oral administration containing a therapeutically effective amount of a first compound selected from the group consisting of magnolol, honokiol, tetrahydromagnolol and tetrahydrochonokiol, and a second compound selected from the group consisting of lupulone, colupulone , hexahydrolupulone and hexahydrocolupulone.
  • the composition is effective against plaque, gingivitis and inflammation.
  • a composition for the care of the oral cavity containing arginine, triclosan, a copolymer of methyl vinyl ether and maleic anhydride, anionic surfactant, sodium fluoride, sodium monofluorophosphate and mixtures thereof and an abrasive material.
  • the composition is effective for reducing or inhibiting the formation of dental caries, reducing tooth sensitivity, reducing or inhibiting gingivitis, promoting healing of oral ulcers and wounds, reducing the number of acid-producing bacteria, increasing the relative content of arginolytic bacteria, preventing the formation of microbial biofilms in the oral cavity and dr.
  • compositions lack the enzymes necessary to break down stable biofilms from exopolysaccharide and proteins formed by plaque bacteria. They are absent in the compositions, therefore, the ability to effectively remove plaque, which is by nature biofilms with bacteria, is reduced, and the effectiveness of other components of the compositions is sharply limited, since it is difficult for biologically active and auxiliary substances to penetrate through a dense layer of biofilms.
  • the compounds described in patent RU2388458C2 are natural antioxidants capable of stopping oxidative stress that occurs during gingivitis, but the antibacterial effect of these components is not known. Thus, the composition does not have a sufficient ability to penetrate the biofilms of bacteria and stop excess growth in the periodontal pocket, but only limits the area of inflammation and stops oxidative stress.
  • Triclosan shown in patent RU2482835C2 is a synthetic antimicrobial substance that is part of many household chemicals, personal hygiene products, such as toothpastes, rinses, deodorants.
  • the main disadvantage of the substance is that triclosan is able to increase the resistance of bacteria, which in the future will lead to a decrease in the effectiveness of natural and synthetic antimicrobial substances.
  • the technical result of the claimed invention consists in the development of a natural biologically active complex based on L-arginine, protease and natural extracts, providing an unexpected synergistic enhanced effect in relation to the prevention and / or treatment of inflammatory periodontal diseases (gingivitis, periodontal disease, periodontitis), as well as inflammatory diseases of the mucosa the shell of the oral cavity (stomatitis) with a simultaneous high activity in terms of cleansing, reducing bleeding, reducing sensitivity, deodorizing effect.
  • inflammatory periodontal diseases gingivitis, periodontal disease, periodontitis
  • stomatitis inflammatory diseases of the mucosa the shell of the oral cavity
  • the biologically active complex intended for use in products for the care of teeth and / or the oral cavity consists of: a) L-arginine, b) a protease selected from actinidin, subtilisin, bromelain, papain or their mixtures, c) a flavonoid selected from myricetin and quercetin or a mixture thereof, d) chlorogenic acid, where the mass ratio of components a: b: c: d is (0.05-0.15) :( 0.09-0.51 ) :( 0.00015-0.025) :( 0.0015-0.034) respectively.
  • the mass ratio of components a: b: c: d is (0, 07-0, 13) :( 0, 01-0, 34) :( 0, 017-0, 023) :( 0, 017 -0, 023) respectively.
  • the mass ratio of components a: b: c: d is (0.09-0.11) :( 0.03-0.22) :( 0.019-0.021) :( 0.019 -0, 021) respectively.
  • the mass ratio of components a: b: c: d is (0, 1) :( 0.05) :( 0.02) :( 0.02), respectively.
  • the protease is actinidia, preferably substance with registration number C AS39279-27-1.
  • the protease is subtilisin, preferably a substance with registration number C AS 9014-01-1.
  • the protease is bromelain, preferably the substance with registration number C AS 9001-00-7.
  • the biologically active complex it is papain, preferably a substance with the registration number CAS 9001-73-4.
  • the protease is a mixture of two or more of actinidin, subtilisin, bromelain, papain.
  • the protease is a mixture of two or more of actinidin, subtilisin, bromelain, papain, taken in the same weight ratio.
  • the protease is a mixture of actinidin and subtilisin in a 1: 1 weight ratio.
  • the protease is a mixture of bromelain and papain in a 1: 1 weight ratio.
  • the protease is a mixture of actinidin and bromelain in a 1: 1 weight ratio.
  • the protease is a mixture of actinidin and papain in a 1: 1 weight ratio.
  • the protease is a mixture of bromelain and subtilisin in a 1: 1 weight ratio.
  • the protease is a mixture of papain and subtilisin in a 1: 1 weight ratio.
  • the flavonoid is myricetin, preferably a substance with registration number CAS 529-44-2, or myricetin-3-galactoside, preferably a substance with registration number CAS 15648-86-9.
  • the flavonoid is quercetin, preferably substance with registration number C AS 117-39-5, or quercetin-3-galactoside, preferably substance with registration number CAS 482-36-0.
  • the flavonoid is a mixture of myricetin and quercetin.
  • the flavonoid is a mixture of myricetin and quercetin, taken in a 1: 1 weight ratio.
  • the chlorogenic acid is preferably a substance with CAS registration number 327-97-9.
  • the claimed toothpaste containing from 0.1 to 2 wt.%, Based on the weight of the specified paste of the biologically active complex according to the invention. Also claimed is a rinse for the care of teeth and oral cavity containing from 0.1 to 2 wt.%. based on the weight of the specified rinse of the biologically active complex according to the invention.
  • the claimed invention can be used in the manufacture of products for the care of teeth and / or oral cavity, such as toothpastes and rinses, and relates to a biologically active complex containing highly effective components: a) L-arginine, b) a protease selected from actinidin, subtilisin, bromelain, papain or mixtures thereof, c) a flavonoid selected from myricetin and quercetin or a mixture thereof, d) chlorogenic acid, for the prevention or treatment of gingivitis.
  • a biologically active complex containing highly effective components: a) L-arginine, b) a protease selected from actinidin, subtilisin, bromelain, papain or mixtures thereof, c) a flavonoid selected from myricetin and quercetin or a mixture thereof, d) chlorogenic acid, for the prevention or treatment of gingivitis.
  • the claimed biologically active complex contains a combination of active ingredients demonstrating an unexpectedly enhanced synergistic effect in the prevention and / or treatment of periodontal diseases, oral mucosa with a decrease in the severity of inflammation of the gums and periodontal disease in general.
  • the protease enzyme selected from actinidin, subtilisin, bromelain and papain, destroys the protein plaque of biofilms formed by cariogenic bacteria, which can significantly increase the effectiveness of the following components due to their better penetration into the area of inflammation and the vital activity of bacteria.
  • L-arginine is a natural amino acid and a natural protective factor, since it disrupts the growth of cariogenic bacteria S. mutans and S.
  • sobrinus on tooth enamel reduces the synthesis of polysaccharide biofilm from dextran on tooth enamel and destroys the already formed stable dextran film on tooth enamel.
  • the main effect is to create a slightly alkaline environment in the oral cavity thanks to bacterial arginine deaminase, which converts arginine into ammonium ions NtLTco with a slightly alkaline pH.
  • Flavonoids represented by myricetin or quercitin, in combination with chlorogenic acid, quickly dissolve in saliva and deeply penetrate the inflamed areas of the gums, providing an antioxidant effect due to the stabilization of reactive oxygen species (ROS): superoxide anion radical O and hydroxide radical OH.
  • ROS reactive oxygen species
  • the combined use of the components of the claimed composition in one agent leads to a powerful enhancement of the anti-inflammatory and antioxidant effect due to the suppression of oxidative stress in periodontal diseases (such as gingivitis, periodontitis, stomatitis), as well as the antibacterial effect of the components in relation to pathogenic microflora makes it possible to provide homeostasis of the immune systems in the oral cavity.
  • a distinctive feature is that the components act in case of inflammation both above and below the edge of the gums, therefore, the effectiveness of the treatment of inflammatory diseases of periodontal tissues increases. Also, the composition does not contain synthetic antibacterial substances, such as triclosan, so there is no risk of developing resistance of oral bacteria to components of the composition, which allows you to maintain the effectiveness of the composition during long-term use in the composition of oral hygiene products.
  • L-Arginine (2-amino-5- (diaminomethylideneamino) pentanoic acid), which is part of the complex, is an aliphatic amino acid bearing two main centers: an amino group in the a-position and a guanidine group in the d-position.
  • L-arginine is a commercially available product, for example, in the form of a substance with the registration number CAS 74-79-3 (here and throughout the text: CAS Registry Number is a unique numerical identifier of chemical compounds, polymers, biological sequences of nucleotides or amino acids, mixtures and alloys listed in the Chemical Abstracts Service register). Has the following structure:
  • proteases are proteolytic enzymes from the class of hydrolases that cleave the peptide bond between amino acids in proteins.
  • the proteases of the invention can be selected from actinidin, subtilisin, bromelain, papain, or a mixture thereof.
  • Actinidia (Actinidin, Actinidain) is a plant-derived proteolytic enzyme (EC 3.4.22.14) from the class of serine proteases present in shrub lianeactinidia, kiwi, pineapple, mango and papaya. Actinidia is a commercially available product, eg as a substance with registration number CAS 39279-27-1.
  • Subtilisin is a proteolytic enzyme from the class of serine proteinases, which is produced by bacteria, mainly of the genus Bacillus. Was first isolated from Bacillus subtilis.
  • Subtilisin is a commercially available product, eg as a substance with CAS registration number 9014-01-1.
  • Bromelain refers to stem bromelain (EC 3.4.22.32) and fruit bromelain (EC 3.4.22.33) ⁇ approx. EU number - Enzyme Commission number). Bromelain is a commercially available product, eg as a substance with CAS registration number 37189-34-7 for stem bromelain and with registration number C AS 9001-00-7 for fruit bromelain.
  • Papain is a proteolytic enzyme found in significant quantities in the fruit of Carica papaya. Papain is a commercially available product, eg in the form of a substance with the registration number CAS 9001-73-4.
  • Flavonoids are the largest class of plant polyphenols. From a chemical point of view, flavonoids are hydroxy derivatives of flavone (actually flavonoids), 2,3-dihydroflavone (flavanones), isoflavone (isoflavonoids), 4-phenylcoumarin (neoflavonoids), flavones with a reduced carbonyl group (flavanols).
  • the authors of the present invention unexpectedly discovered activity in the treatment and / or prevention of inflammatory diseases of periodontal tissues (gingivitis, periodontal disease, periodontitis), as well as inflammatory diseases of the oral cavity (stomatitis) of certain flavonoids - myricetin and quercetin or their mixtures - in combination with the remaining components of the innovative combination ...
  • Myricetin (3, 5, 7-trihydroxy-2- (3, 4,5-trihydroxyphenyl) chromen-4-one) is a commercially available product, e.g. as a substance with CAS registration number 529-44-2.
  • Myricetin may be myricetin-3-galactoside, a commercially available substance product with CAS registration number 15648-86-9.
  • Myricetin has the following structure: myricetin
  • Quercetin (3,5,7-trihydroxy-2- (3,4-dihydroxyphenyl) chromen-4-one) is a commercially available product, e.g. as a substance with CAS registration number 117-39-5. Quercetin may be myricetin-3-galactoside, a commercially available substance product with CAS registration number 482-36-0. Quercetin has the following structure:
  • Chlorogenic acid ((18,311,4K, 5K) -3 - ⁇ [(2E) -3- (3,4-dihydroxyphenyl) prop-2-enoyl] oxy ⁇ -1,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylic acid) is an ester caffeic and quinic acids.
  • a commercially available product in the form of a substance with the registration number CAS 327-97-9 can be used.
  • Chlorogenic acid in the biologically active complex according to the invention has the following structure:
  • a highly effective enzyme from the group of serine proteases destroys the protein plaque of the films formed by bacteria, which makes it possible to significantly increase the effectiveness of the following components due to their better penetration into the area of inflammation and the vital activity of bacteria.
  • the destruction of bacterial biofilms contributes to a decrease in the growth of microorganisms and further formation of biofilms in the periodontal pocket, which additionally limits the area of inflammation.
  • the activated immune defense enzyme lysozyme, in addition to proteases, destroys bacterial colonies, providing access for the following components and their effective action.
  • L-arginine is a natural amino acid and a natural protective factor, since it disrupts the growth of cariogenic bacteria S. mutans and S. sobrinus, reduces the synthesis of protective biofilm from dextran and protein compounds on tooth enamel and mucous membranes, and destroys the already formed stable film.
  • the main effect of L-arginine is to create a slightly alkaline environment in the oral cavity thanks to bacterial arginine deaminase, which converts arginine into ammonium ions with a slightly alkaline pH, which neutralizes the destructive action of acids from bacteria.
  • Flavonoids represented by myricetin or quercitin, in combination with chlorogenic acid, quickly dissolve in saliva and penetrate deeply into the inflamed areas of the gums, providing an antioxidant effect due to the stabilization of reactive oxygen species (ROS): superoxide anion radical 02. and hydroxide radical OH.
  • ROS reactive oxygen species
  • Stopping the degradation of hyaluronic acid molecules and extracellular matrix allows mucosal cells to recover faster after inflammatory diseases of periodontal tissues (gingivitis, periodontal disease, periodontitis), as well as inflammatory diseases of the oral cavity (stomatitis).
  • Toothpaste base consists of the ingredients listed in the Jfsl table.
  • a single-center, comparative, prospective, non-randomized study in 48 subjects was performed to determine the cleansing effect.
  • patients used the toothpaste for 2 minutes under supervision. Further, the patients independently used the same toothpaste 2 times a day (morning and evening) for within 2 minutes for 4 weeks with an interim visit to the dentist on the 14th day of the study.
  • the parameter for the overall assessment of the effectiveness of plaque removal by the composition was the hygiene index (Green-Vermillion index), determined by the dentist during the visit of patients visually using staining solutions (Schiller-Pisarev, fuchsin, erythrosine). The index allows you to assess the amount of plaque and tartar in patients.
  • the Green-Vermillion index is calculated by the formula:
  • IGR-U Sum of plaque values / number of surfaces + sum of stone values / number of surfaces.
  • compositions were assessed using the PMA index. Since gingivitis and erosive processes are inflammatory diseases of the gums, gingival junction and oral mucosa, a decrease in inflammation will help reduce the severity of pain and improve the quality of life of the patient as a whole.
  • the parameter for assessing the anti-inflammatory effect of the composition was the PMA index, determined by a dentist during control dental examinations of patients. On the basis of the obtained results of PMA indices, the anti-inflammatory efficacy was determined, which indicated the nature of the changes in the inflammatory process in the periodontium and the mucous membrane around.
  • the Schiller-Pisarev solution was used, applied with a cotton ball to the surface of the gums and oral mucosa. Determination of the presence of inflammation depends on the color of different intensities. The assessment of the PMA index is carried out according to codes and criteria (from 0 to 3 degrees).
  • the PMA index is calculated by the formula:
  • PMA sum of points / 3 x number of forelocks x 100%.
  • the PMA index is 0. The higher the digital value of the index, the higher the intensity of the inflammatory process.
  • Anti-inflammatory efficacy was determined by the formula:
  • Anti-inflammatory efficacy [100% x (PMAo-PMA n )] / PMAo, where:
  • PMA p the average digital index of the index after n-number of weeks of the study, at the last examination.
  • compositions were assessed using the SBI bleeding index according to Muhlemann and Son. Since inflammatory diseases of periodontal tissues (such as gingivitis, periodontitis, stomatitis) and erosive manifestations of the oral mucosa are inflammatory diseases with visible bleeding, a decrease in bleeding will help stop inflammation and improve the patient's quality of life as a whole.
  • the parameter for assessing the hemostatic and, in general, anti-inflammatory effect of the composition was the gingival bleeding index SBI according to Muhlemann and Son, determined by the dentist during the visit of the patients. Based on the results of the bleeding index, hemostatic efficiency was determined, which directly testified to the nature of changes in the inflammatory process in the mucous membrane and periodontium.
  • gingivitis and inflammatory diseases of the mucous membrane contribute to an increase in pain sensitivity to various stimuli (temperature, chemical, tactile), a decrease in the sensitivity of the gums and mucous membranes will improve the course of inflammatory diseases of the oral cavity and the patient's quality of life as a whole.
  • the parameter for the desensitive effect of the composition was the index of the intensity of dental hyperesthesia, determined by the dentist during the visit of the patients.
  • the assessment of the sensitivity of the teeth was carried out according to the Shtorina index (ISHI).
  • the index of the intensity of dental hyperesthesia (IHI) is calculated by the formula:
  • IHRI The sum of the index values of each tooth / the number of teeth with increased sensitivity.
  • the deodorant effect of the composition was evaluated using a visual analogue scale.
  • the reproduction of pathogenic microorganisms promotes the secretion of waste products with a specific odor, therefore, preventing excessive bacterial growth will help reduce odor in the oral cavity and improve the quality of human life in a social aspect.
  • the parameter for the deodorizing effect of the composition was the odor intensity score from the mouth, determined by the dentist during the visit of the patients. Assessment by the physician-researcher was made at 1 visit before and after application of the product, as well as after 14 and 28 days of use on an ungraded 10-meter visual analogue scale. The left edge corresponded to zero, the right - 10. The dentist evaluated the patient's breath at a distance of 20 cm and put a mark on the scale. Further, by applying a ruler to the scale, assessing the number of centimeters from the left edge and rounding to whole values, the score for the intensity of breath was estimated.
  • the use of the biologically active complex of the invention in dentifrice and / or oral care products provides a number of unexpected advantages, will expand the arsenal of agents for the prevention and / or treatment of gingivitis, and effectively prevent or combat the disease.
  • compositions were assessed using the PMA index. Since gingivitis and erosive processes are inflammatory diseases of the gums, gingival junction and oral mucosa, a decrease in inflammation will help reduce the severity of pain and improve the quality of life of the patient as a whole.
  • the parameter for assessing the anti-inflammatory effect of the composition was the PMA index, determined by a dentist during control dental examinations of patients. On the basis of the obtained results of PMA indices, the anti-inflammatory efficacy was determined, which indicated the nature of the changes in the inflammatory process in the periodontium and the mucous membrane around.
  • the Schiller-Pisarev solution was used, applied with a cotton ball to the surface of the gums and oral mucosa. Determination of the presence of inflammation depends on the color of different intensities. The assessment of the PMA index is carried out according to codes and criteria (from 0 to 3 degrees).
  • the PMA index is calculated by the formula:
  • PMA sum of points / 3 x number of forelocks x 100%.
  • the PMA index is 0. The higher the digital value of the index, the higher the intensity of the inflammatory process.
  • Anti-inflammatory efficacy was determined by the formula:
  • Anti-inflammatory efficacy [100% x (PM Ao-PM A circumstances)] / PM Ao, where:
  • PMA p the average digital index of the index after n-number of weeks of the study, at the last examination.
  • a mouthwash was used with the composition shown in table JVel 0.
  • the base of the rinse was used without the inventive complex.
  • a single-center comparative prospective non-randomized study was carried out on 40 subjects.
  • one group of patients used the rinse-control without the inventive complex, and the other group - the rinse with the inventive complex.
  • Patients of the first and second groups during the 1st visit used the mouthwash for 30 seconds, before the PMA index was measured. Then the patients applied the product 2 times a day for 2 minutes, in the morning and in the evening, for 4 weeks with an intermediate visit to the dentist on the 14th day of the study.
  • the parameter for assessing the anti-inflammatory effect of the composition was the PMA index, determined by a dentist during control dental examinations of patients. On the basis of the obtained results of PMA indices, the anti-inflammatory efficacy was determined, which indicated the nature of the changes in the inflammatory process in the periodontium and the mucous membrane around.
  • the general positive trend in the use of a mouthwash with the claimed complex is a decrease in inflammation of the mucous membrane of the oral cavity and gums.
  • the Schiller-Pisarev solution was used, applied with a cotton ball to the surface of the gums and oral mucosa. Determination of the presence of inflammation depends on the color of different intensities. The assessment of the PMA index is carried out according to codes and criteria (from 0 to 3 degrees).
  • the PMA index is calculated by the formula:
  • PMA sum of points / 3 x number of forelocks x 100%.
  • the PMA index is 0. The higher the digital value of the index, the higher the intensity of the inflammatory process.
  • Anti-inflammatory efficacy was determined by the formula:
  • Anti-inflammatory efficacy [100% x (PMAo-PMA n )] / PMAo, where:
  • PMA p the average digital index of the index after n-number of weeks of the study, at the last examination.
  • the PMA index value was 3.75 + 0.26 and improved by 60.11% compared to the initial indicator of 9.40 + 0.92.
  • the value of the index was 1.50 + 0.16.
  • inflammation of the mucous membrane and gums decreased by 84.04%, which indicates a pronounced anti-inflammatory effect of the studied mouthwash with a complex based on L-arginine, protease, flavonoid and chlorogenic acid (table Nel l ).
  • the rinse with a complex due to its liquid form, has the ability to penetrate into hard-to-reach places of inflammation, and the substances have a faster distribution from the base of the rinse to achieve an effect.
  • a mouthwash with the claimed complex led to an effective decrease in the severity of inflammation, which indicates an anti-inflammatory effect in such diseases of the oral cavity as gingivitis and periodontitis, erosive processes of the oral mucosa. Reducing the severity of inflammation helps to reduce the sensitivity of the mucous membrane, its bleeding and improve the quality of life of patients in general.
  • a single-center comparative prospective non-randomized study was carried out on 40 subjects.
  • one group of patients used the rinse-control without the inventive complex, and the other group - the rinse with the inventive complex.
  • Patients of the first and second groups used the mouthwash for 30 seconds during the 1st visit, before the SBI bleeding index was measured according to Muhlemann and Son. Then the patients applied the product 2 times a day for 2 minutes, in the morning and in the evening, for 4 weeks with an intermediate visit to the dentist on the 14th day of the study.
  • the parameter for assessing the hemostatic and, in general, anti-inflammatory effect of the composition was the gingival bleeding index SBI according to Muhlemann and Son, determined by a dentist during control dental examinations of patients.
  • SBI gingival bleeding index
  • the general positive trend in the use of a mouthwash with the claimed complex is a decrease in bleeding of the gums and oral mucosa.
  • SBI gingival sulcus and mucous membrane
  • the degree of bleeding of the gingival sulcus and mucous membrane was determined 30 seconds after careful probing of the period with an ontal probe. This index shows 6 degrees of inflammation, depending on the degree of bleeding, swelling of the mucous membrane and erosion of the epithelium.
  • hemostatic efficiency was determined, which directly indicated the nature of the changes in the inflammatory process in the mucous membrane and periodontium.
  • Hemostatic efficiency (%) [100% x (IR-IR p )] / IR, where:
  • IR n - the average digital index of the index after n - the number of weeks of the study, at the last examination.
  • the SBI index was 0.30 + 0.13 and improved by 66.67% compared to the initial indicator 0.90 + 0.35.
  • the index value was 0.10 + 0.01.
  • gingival inflammation decreased by 88.89%, which indicates a pronounced anti-inflammatory effect of the studied mouthwash with a complex based on L-arginine, protease, flavonoid and chlorogenic acid (Table JVe 12).
  • the rinse aid Due to its liquid form, the rinse aid has the ability to penetrate into hard-to-reach places of inflammation, and the substances have a faster distribution from the base of the rinse aid to achieve the effect.
  • a mouthwash with the claimed complex led to an effective reduction in bleeding, which indicates a hemostatic effect in inflammatory diseases of the oral cavity, for example, gingivitis and periodontitis, erosive processes of the oral mucosa.
  • the composition contains a whole complex of substances with a synergistic anti-inflammatory effect due to the stabilization and neutralization of ROS (superoxide anion radical O and hydroxide radical OH) during oxidative stress and inflammation, the degree of inflammation of the oral cavity decreased with prolonged use.
  • ROS superoxide anion radical O and hydroxide radical OH
  • the claimed complex of biologically active substances suppresses oxidative stress and inflammation of any severity, prevents the destruction of extracellular matrix proteins (collagen and elastin), reduces the number of cells of the immune system and the release of pro-inflammatory factors from them, and additionally stimulates the synthesis of anti-inflammatory cytokines-interleukins and in subsequent natural cellular renewal.
  • extracellular matrix proteins collagen and elastin
  • the components have antioxidant, anti-inflammatory and antibacterial effects, reinforcing each other's action to reduce inflammation of the mucous membrane of the gums and oral cavity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к биологически активному комплексу для изготовления средств для ухода за зубами и/или полостью рта, таких как зубные пасты и ополаскиватели. Биологически активный комплекс содержит следующие компоненты: a) L-аргинин, б) протеазу, выбранную из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина или их смеси, в) флавоноид, выбранный из мирицетина и кверцетина или их смеси, г) хлорогеновую кислоту, которые в комбинации могут быть использованы для профилактики и/или лечения заболеваний пародонта (пародонтоз, пародонтит, гингивит), а также профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта (стоматит). Комплекс обеспечивает профилактику и/или лечения гингивита.

Description

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ КОМПЛЕКС, ЗУБНАЯ ПАСТА И ОПОЛАСКИВАТЕЛЬ
НА ЕГО ОСНОВЕ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области лечебно-профилактических средств для стоматологии, а именно к натуральному биологически активному комплексу на основе L- аргинина, протеазы, натуральных экстрактов, который может быть использован при изготовлении средств для ухода за зубами и/или полостью рта, таких как зубные пасты и ополаскиватели для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний пародонта (таких как пародонтоз, пародонтит, гингивит), а также для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта (стоматит). В настоящий момент на рынке присутствует множество лечебно-профилактических средств для ухода за зубами и/или полостью рта, проявляющих действие в отношении профилактики и/или заболеваний пародонта (таких как гингивит, пародонтоз, пародонтит), а также для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта (стоматит), но потребность в создании альтернативных высокоэффективных средств сохраняется. Так, воспалительные заболевания пародонта занимают второе место по частоте и распространенности среди всех стоматологических заболеваний, это одна из наиболее распространенных патологий челюстно-лицевой области. Данная патология охватывает более 65% взрослого населения большинства развитых стран мира. Чаще поражаются дети и лица молодого возраста до 25-30 лет. Разработка и практическое внедрение эффективных методов лечения заболеваний пародонта на протяжении последних 20 лет занимают одно из ведущих мест в исследованиях отечественных и зарубежных авторов. Одним из главных этиологических факторов заболеваний пародонтита является микробный. Постоянное присутствие в полости рта бактерий и их непосредственный контакт в составе зубной бляшки с тканями пародонта, по мнению большинства исследователей, является основной причиной развития воспаления пародонта. Кроме того, в пусковых механизмах воспаления в десне важное значение отводится состоянию реактивности организма, неспецифической и иммунологической защите, а также действию местных повреждающих факторов. Известно, что бактерии, колонизирующие назубные отложения, способны вырабатывать большое количество биологически активных веществ: липополисахаридный токсин (LPS) лейкотоксин, коллагеназы и гидролитические протеазы, различные факторы, влияющие на активность нейтрофилов, а также индуцирующие продукцию цитокинов макрофагами: IL-la, IL-Ib, IL-6, IL-8 и другие; перекисные соединения, оксид азота и так далее. Все эти вещества способны ингибировать активность защитных клеток организма, извращать реакции, протекающие в клетках, менять адаптационные способности клеток, нарушать стабильность клеточных мембран, стимулировать бесконтрольную выработку медиаторов воспаления. Резкое увеличение распространенности заболеваний пародонта, частые рецидивы и сложности в лечении этих заболеваний, заставляет искать более эффективные методы лечения [Косырева Т.Ф., Багдасарова И.В., Сафрошкина В.В. Лечение хронического катарального гингивита у ортодонтических пациентов. Вестник РУДН, серия
Медицина, 2009, JVe 4. с. 430-435; Ипполитов Ю.А., Гарькавец С. А., Бондарева Е.С., Юденкова,
С.Н., Куралесина В.П., Русанов Т.А. Коррекция местноиммунного дисбаланса полости рта в рамках комплексного лечения хронического катарального гингивита в детском возрасте. Вестник новых медицинских технологий, 2014, т. 21, JV°2. с. 68-72; Самойлова М.В., Косырева Т.Ф.,
Анурова А.Е., Абрамович Р.А., Воропаева Е.А., Жиленкова О.Г., Матвеевская Н.С., Затевалов
А.М. Применение природного астаксантина у пациентов с хроническим катаральным гингивитом.
Статья в сборнике трудов конференции Scientific Discoveries Proceedings of articles II International
Scientific Conference. Изд.: Международный центр научно-исследовательских проектов (Киров),
2017].
Стоматит - собирательное название заболеваний слизистой оболочки полости рта, разнообразных по причине возникновения и клиническим проявлениям. Среди причин возникновения выделяют общие и местные. Для местных характерно развитие при локальном действии повреждающих факторов непосредственно на слизистую оболочку. Общие причины развивают болезнь вследствие основного патологического процесса вне полости рта. Воспалению слизистой оболочки полости рта при стоматитах присущи все классические признаки местного воспалительного процесса: покраснение, отек, боль, нарушение функции органа и повышение местной, а иногда и общей температуры тела [Караков К.Г., Герасимова Л.П., Цатурян Л.Д., Власова Т.Н., Лавриненко В.И., Порфириадис М.П., Оганян А.В., Хачатурян Э.Э., Мордасов Н.А. Грибковые, вирусные и травматические стоматиты в клинике терапевтической стоматологии (учебное пособие) Научное обозрение. Реферативный журнал. - 2016. - JVe 5 - С. 21-22].
Лечебно-профилактические средства для ухода за зубами и/или полостью рта известны.
Так, из RU 2388458 С2, опубл. 10.05.2010, А61К 8/97 известна композиция для введения в полость рта, содержащая терапевтически эффективное количество первого соединения, выбранного из группы, состоящей из магнолола, хонокиола, тетрагидромагнолола и тетрагидрохонокиола, и второго соединения, выбранного из группы, состоящей из лупулона, колупулона, гексагидролупулона и гексагидроколупулона. Композиция эффективна против зубного налета, гингивита и воспаления.
В патенте RU2482835C2, опубл. 27.05.2013 А61К 8/44, раскрыта композиция для ухода за ротовой полостью, содержащая аргинин, триклозан, сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, анионный сурфактант, фторид натрия, монофторфосфат натрия и их смеси и абразивный материал. Композиция эффективна для уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса, снижения повышенной чувствительности зубов, уменьшения или ингибирования гингивита, содействия заживлению язв и ран в полости рта, уменьшения количества бактерий, вырабатывающих кислоту, увеличения относительного содержания аргинолитических бактерий, предотвращения образования микробной биопленки в ротовой полости и др. Недостаток данных композиций состоит в том, что в композициях отсутствуют ферменты, необходимые для расщепления стабильных биопленок из экзополисахарида и белков, образуемых бактериями зубного налета. В композициях их нет, поэтому снижена способность эффективно удалять зубной налет, являющийся по природе биопленками с бактериями, и резко ограничена эффективность других компонентов композиций, поскольку биологически активным и вспомогательным веществам трудно проникать через плотный слой биопленок. Соединения, приведенные в патенте RU2388458C2, являются природными антиоксидантами, способными остановить оксидативный стресс, возникающий при гингивите, однако антибактериальный эффект данных компонентов не известен. Таким образом, композиция не обладает достаточной способностью проникать сквозь биопленки бактерий и останавливать избыточный рост в зубодесневом кармане, а лишь ограничивает зону воспаления и приостанавливает оксидативный стресс.
Триклозан, приведенный в патенте RU2482835C2, является синтетическим антимикробным веществом, входящим в состав многих средств бытовой химии, личной гигиены, таких как зубные пасты, ополаскиватели, дезодоранты. Основным недостатком вещества является то, что триклозан способен увеличивать резистентность бактерий, что в будущем приведет к снижению эффективности природных и синтетических антимикробных веществ.
Технический результат заявленного изобретения заключается в разработке натурального биологически активного комплекса на основе L-аргинина, протеазы и натуральных экстрактов, обеспечивающего неожиданное синергетическое усиленное действие в отношении профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний пародонта (гингивита, пародонтоза, пародонтита), а также воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта (стоматит) при одновременной высокой активности в части, касающейся очищения, снижения кровоточивости, снижения чувствительности, дезодорирующего действия.
Заявленный технический результат достигается тем, что биологически активный комплекс, предназначенный для применения в средствах для ухода за зубами и/или полостью рта, состоит из: а) L-аргинина, б) протеазы, выбранной из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина или их смеси, в) флавоноида, выбранного из мирицетина и кверцетина или их смеси, г) хлорогеновой кислоты, где массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0,05-0, 15):(0, 009- 0,51):(0,00015-0,025):(0,0015-0,034) соответственно.
Предпочтительно в биологически активном комплексе массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0, 07-0, 13):(0, 01-0, 34):(0, 017-0, 023):(0, 017-0, 023) соответственно.
Предпочтительно в биологически активном комплексе массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0,09-0,11):(0, 03-0, 22):(0, 019-0, 021 ):(0, 019-0, 021) соответственно.
Предпочтительно в биологически активном комплексе массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0, 1 ):(0,05):(0,02):(0,02) соответственно.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой актинидии, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS39279-27-1. Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой субтилизин предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS 9014-01-1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой бромелаин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS 9001-00-7.
Предпочтительно в биологически активном комплексе представляет собой папаин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 9001-73-4.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь двух или более из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь двух или более из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина, взятых в одинаковом массовом соотношении.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь актинидина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь бромелаина и папаина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь актинидина и бромелаина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь актинидина и папаина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь бромелаина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе протеаза представляет собой смесь папаина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе флавоноид представляет собой мирицетин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 529-44-2, либо мирицетин-3-галактозид, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 15648- 86-9.
Предпочтительно в биологически активном комплексе флавоноид представляет собой кверцетин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS 117-39-5, либо кверцетин-3 -галактозид, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 482-36-0.
Предпочтительно в биологически активном комплексе флавоноид представляет собой смесь мирицетина и кверцетина.
Предпочтительно в биологически активном комплексе флавоноид представляет собой смесь мирицетина и кверцетина, взятых в массовом соотношении 1:1.
Предпочтительно в биологически активном комплексе хлорогеновая кислота предпочтительно представляет собой субстанцию с регистрационным номером CAS 327-97-9.
Заявлена зубная паста, содержащая от 0,1 до 2 мас.% в расчете на массу указанной пасты биологически активного комплекса по изобретению. Также заявлен ополаскиватель для ухода за зубами и полостью рта, содержащий от 0,1 до 2 мас.%. в расчете на массу указанного ополаскивателя биологически активного комплекса по изобретению.
Заявленное изобретение может быть использовано при изготовлении средств для ухода за зубами и/или полостью рта, таких как зубные пасты и ополаскиватели, и относится к биологически активному комплексу, содержащему высокоэффективные компоненты: a) L- аргинин, б) протеазу, выбранную из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина или их смеси, в) флавоноид, выбранный из мирицетина и кверцетина или их смеси, г) хлорогеновую кислоту, для профилактики или лечения гингивита.
Заявленный биологически активный комплекс содержит комбинацию активных ингредиентов, демонстрирующую неожиданно усиленное синергитическое действие в отношении профилактики и/или лечения заболеваний пародонта, слизистой оболочки полости рта с уменьшением выраженности воспаления десен и пародонта в целом. Фермент протеаза, выбранный из актинидина, субтилизина, бромелаина и папаина, разрушает белковый налет биопленок, образуемый кариесогенными бактериями, что позволяет значительно повысить эффективность действия следующих компонентов благодаря лучшему их проникновению в зону воспаления и жизнедеятельности бактерий. L-аргинин является природной аминокислотой и естественным фактором защиты, поскольку нарушает рост кариесогенных бактерий S. mutans и S. sobrinus на эмали зубов, снижает синтез полисахаридной биопленки из декстрана на зубной эмали и разрушает уже сформированную стабильную пленку из декстрана на эмали зубов. Основной эффект заключается в создании слабощелочной среды в ротовой полости благодаря аргинин дезаминазе бактерий, превращающей аргинин в ионы аммония NtLTco слабощелочным pH. Флавоноиды, представленные мирицетином или кверцитином, в комбинации с хлорогеновой кислотой быстро растворяются в слюне и глубоко проникают в воспаленные участки десен, оказывая антиоксидантный эффект за счет стабилизации активных форм кислорода (АФК): супероксидного анион-радикала Ог и гидроксидного радикала ОН . Уменьшение количества АФК приводит к прекращению перекисного окисления липидов, снижению избыточной активации иммунных клеток и разрушения сосудов местного кровотока, снижая кровоточивость, отечность десен и поступление провоспалительных цитокинов в общий кровоток. Таким образом, совместное применение компонентов заявляемой композиции в одном средстве приводит к мощному усилению противовоспалительного и антиоксидантного действия за счет подавления оксидативного стресса при заболеваниях пародонта (таких как гингивит, пародонтит, стоматит), а также антибактериальный эффект компонентов в отношении патогенной микрофлоры позволяет обеспечить гомеостаз иммунной системы в полости рта. Отличительной особенностью является то, что компоненты действуют при воспалении и выше, и ниже края десны, поэтому эффективность лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта возрастает. Также в составе композиции отсутствуют синтетические антибактериальные вещества, такие как триклозан, поэтому отсутствует риск развития резистентности бактерий ротовой полости к компонентам композиции, что позволяет сохранить эффективность композиции при долговременном применении в составе продуктов гигиены полости рта.
Входящий в состав комплекса L-Аргинин (2-амино-5-(диаминометилиденамино) пентановая кислота) является алифатической аминокислотой, несущей два основных центра: аминогруппу в a-положении и гуанидиновую в d-положении. L-аргинин является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 74-79-3 (здесь и по всему тексту: CAS Registry Number - уникальный численный идентификатор химических соединений, полимеров, биологических последовательностей нуклеотидов или аминокислот, смесей и сплавов, внесённых в реестр Chemical Abstracts Service). Имеет следующую структуру:
Figure imgf000007_0001
L-аргинин
Протеазы представляют собой протеолитические ферменты из класса гидролаз, которые расщепляют пептидную связь между аминокислотами в белках. Протеазы по изобретению могу быть выбраны из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина или их смеси.
Актинидии (Actinidin, Actinidain) представляет собой протеолитический фермент (ЕС 3.4.22.14) растительного происхождения из класса сериновых протеаз, представленный в кустарниковой лианеактинидия, плодах киви, ананаса, манго и папайе. Актинидии является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 39279-27-1.
Субтилизин (Subtilisin) представляет собой протеолитический фермент из класса сериновых протеиназ, который продуцируется бактериями, преимущественно рода Bacillus. Впервые был выделен из Bacillus subtilis. Субтилизин является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 9014-01-1.
Бромелаин (Bromelain) подразумевает стебелевой бромелайн (ЕС 3.4.22.32) и плодовый бромелайн (ЕС 3.4.22.33) {прим. ЕС number - Enzyme Commission number). Бромелаин является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 37189-34-7 для стебелевого бромелаина и с регистрационным номером С AS 9001-00-7 для фруктового бромелаина.
Папаин (Papain) представляет собой протеолитический фермент, в значительных количествах содержащийся в плодах Carica papaya. Папаин является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 9001-73-4.
Флавоноиды представляют крупнейший класс растительных полифенолов. С химической точки зрения, флавоноиды представляют собой гидроксипроизводные флавона (собственно флавоноиды), 2,3-дигидрофлавона (флаваноны), изофлавона (изофлавоноиды), 4-фенилкумарина (неофлавоноиды), флавоны с восстановленной карбонильной группой (флаванолы). Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружена активность в лечении и/или профилактике воспалительных заболеваний тканей пародонта (гингивита, пародонтоза, пародонтита), а также воспалительных заболеваний полости рта (стоматит) определенных флавоноидов - мирицетина и кверцетина или их смеси - в сочетании с остальными компонентами инновационной комбинации.
Мирицетин (3 ,5 ,7-тригидрокси-2-(3 ,4,5 -тригидроксифенил )хромен-4-он) является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 529-44-2. Мирицетин может представлять собой мирицетин-3-галактозид - коммерчески доступный продукт в виде субстанции с регистрационным номером CAS 15648-86-9. Мирицетин имеет следующую структуру:
Figure imgf000008_0001
мирицетин
Кверцетин (3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)хромен-4-он) является коммерчески доступным продуктом, напр., в виде субстанции с регистрационным номером CAS 117-39-5. Кверцетин может представлять собой мирицетин-3-галактозид - коммерчески доступный продукт в виде субстанции с регистрационным номером CAS 482-36-0. Кверцетин имеет следующую структуру:
Figure imgf000008_0002
Хлорогеновая кислота ((18,311,4К,5К)-3-{[(2Е)-3-(3,4-дигидроксифенил)проп-2- еноил]окси}-1,4,5-тригидроксициклогексанкарбоновая кислота) представляет собой сложный эфир кофейной и хинной кислот. В биологически активном комплексе по изобретению может быть использован коммерчески доступный продукт в виде субстанции с регистрационным номером CAS 327-97-9. Хлорогеновая кислота в биологически активном комплексе по изобретению имеет следующую структуру:
Figure imgf000009_0001
Установлено, что биологически активные вещества (БАВ), содержащиеся в компонентах заявленной композиции, неожиданно проявляют выраженное синергетическое действие при ингибировании фаз острого и хронического воспаления для стимуляции клеточного метаболизма и обновления после оксидативного стресса десен и слизистой оболочки полости рта в целом, что подтверждается включенными в настоящее описание экспериментальными данными.
Вначале БАВ необходимо проникнуть в зубодесневое соединение и остановить рост патогенных микроорганизмов. Высокоэффективный фермент из группы сериновых протеаз разрушает белковый налет пленок, образуемый бактериями, что позволяет значительно повысить эффективность действия следующих компонентов благодаря лучшему их проникновению в зону воспаления и жизнедеятельности бактерий. Разрушение биопленок бактерий способствует снижению роста микроорганизмов и дальнейшему образованию биопленок в зубодесневом кармане, что дополнительно ограничивает зону воспаления. Активированный фермент иммунной защиты лизоцим дополнительно к протеазам разрушает бактериальные колонии, обеспечивая доступ для следующих компонентов и их эффективного действия.
Далее необходимо создать нейтральный pH в зоне размножения бактерий для прекращения разрушения эмали и прогрессирования воспаления слизистой оболочки рта. L-аргинин является природной аминокислотой и естественным фактором защиты, поскольку нарушает рост кариесогенных бактерий S. mutans и S. sobrinus, снижает синтез защитной биопленки из декстрана и белковых соединений на зубной эмали и слизистой оболочке и разрушает уже сформированную стабильную пленку. Основной эффект L-аргинина заключается в создании слабощелочной среды в ротовой полости благодаря аргинин дезаминазе бактерий, превращающей аргинин в ионы аммония со слабощелочным pH, что нейтрализует деструктивное действие кислот из бактерий.
Для прекращения разрушения десны и уменьшения зоны воспаления необходимо остановить оксидативный стресс. Флавоноиды, представленные мирицетином или кверцитином, в комбинации с хлорогеновой кислотой быстро растворяются в слюне и глубоко проникают в воспаленные участки десен, оказывая антиоксидантный эффект за счет стабилизации активных форм кислорода (АФК): супероксидного анион-радикала 02. и гидроксидного радикала ОН. Уменьшение количества АФК приводит к прекращению перекисного окисления липидов, активации клеток иммунитета и разрушения сосудов местного кровотока, снижая кровоточивость, отечность десен и поступление цитокинов в общий кровоток. Совместно действуют длительно действующие флавоноиды (мирицетин, кверцетин) посредством торможения гиалуронидазы, поэтому повышается концентрация гиалуроновой кислоты во внеклеточном матриксе подслизистой оболочки ротовой полости. Молекулы гиалуроновой кислоты снижают динамическую нагрузку на волокна коллагена и эластина, поэтому они быстрее восстанавливаются, увеличивая эластичность капилляров сосудов и снижая их проницаемость.
Прекращение деградации молекул гиалуроновой кислоты и внеклеточного матрикса позволяет клеткам слизистой оболочки быстрее восстанавливаться после воспалительных заболеваний тканей пародонта (гингивита, пародонтоза, пародонтита), а также воспалительных заболеваний полости рта (стоматит).
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ПРИМЕР . o 1
Основу зубной пасты и зубные пасты для проведения испытаний получали путем объединения ингредиентов по традиционным в данной области методикам. Основу зубной пасты (ОСН) составляют ингредиенты, указанные в таблице Jfsl.
Таблица N° 1.
Figure imgf000010_0001
Получали композицию зубной пасты для сравнения, содержащую ингредиенты основы и 0,3 мас.% экстракта шишек хмеля и 0,3 мае. % экстракта коры магнолии (СРАВН). Получали композиции зубных паст по изобретению следующего состава (таблица N° 2):
Таблица JVs 2.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Полученные композиции зубных паст использовали в последующих экспериментах. Пациенты были разделены на 6 групп по 8 человек в каждой. В таблице J »3 раскрыто, какой именно состав зубной пасты использовала каждая группа.
Таблица JV 3.
Figure imgf000011_0002
ПРИМЕР
Для определения очищающего эффекта проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Параметром для общей оценки эффективности удаления зубного налета композицией выступал индекс гигиены (индекс Грина-Вермиллиона), определяемый врачом-стоматологом при визите пациентов визуально с использованием окрашивающих растворов (Шиллера-Писарева, фуксина, эритрозина). Индекс позволяет оценить количество зубного налета и зубного камня у пациентов.
Для определения индекса обследуют 6 зубов: 16, 11, 26, 31 - вестибулярные поверхности: 36, 46 - язычные поверхности. Существуют коды и критерии оценки зубного налета (от 0 до 3 кода), а определение над- и поддесневого зубного камня проводят с помощью стоматологического зонда. Расчет индекса складывается из значений, полученных для каждого компонента индекса с делением на количество обследованных поверхностей суммированием обоих значений.
Индекса Грина-Вермиллиона рассчитывают по формуле:
ИГР-У = Сумма значений налета/количество поверхностей + сумма значений камня/количество поверхностей.
По данным индекса гигиены Грина-Вермиллиона определяли очищающий эффект по формуле: Эффект (%)=[ 100%х [(ИГ 0-ИГ „)/ИГ о]], где
ИГо - средний цифровой показатель индекса в начале исследования перед гигиенической процедурой;
ИГп - средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО ШМ SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса гигиены полости рта (индекса Грина-Вермиллиона). Данные представлены в таблице JVe4.
Таблица .N° 4.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Полученные результаты свидетельствуют о превосходстве К1-К4 как над ОСН, так и над
СРАВН.
ПРИМЕР JV°3
Для определения эффекта в снижении воспаления проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Эффективность композиций оценивалась с помощью индекса РМА. Поскольку гингивит и эрозивные процессы являются воспалительными заболеваниями десен, зубодесневого соединения и слизистой оболочки ротовой полости, то уменьшение воспаления будет способствовать снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни пациента в целом.
Параметром для оценки противовоспалительного действия композиции выступал индекс РМА, определяемый врачом-стоматологом при контрольных стоматологических осмотрах пациентов. На основании полученных результатов индексов РМА определяли противовоспалительную эффективность, которая свидетельствовала о характере изменения воспалительного процесса в пародонте и слизистой оболочке вокруг.
Для определения индекса РМА использовался раствор Шиллера-Писарева, наносимый с помощью ватного шарика на поверхность десен и слизистой оболочки рта. Определение наличия воспаления зависит от окраски различной интенсивности. Оценка индекса РМА проводится по кодам и критериям (от 0 до 3 степени).
Индекс РМА рассчитывают по формуле:
РМА = сумма баллов/3 х число чубов х 100%.
В норме индекс РМА равен 0. Чем больше цифровое значение индекса, тем выше интенсивность воспалительного процесса.
Противовоспалительную эффективность определяли по формуле:
Противовоспалительная эффективность (%)=[100%х(РМАо-РМАп)]/РМАо, где:
РМАо - средний цифровой показатель индекса перед началом исследования;
РМАп - средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста
ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса РМА. Данные представлены в таблице JV°5.
Figure imgf000014_0001
Полученные результаты свидетельствуют о превосходстве К1-К4 как над ОСН, так и над
СРАВН.
ПРИМЕР 4
Для определения эффективности в снижении кровоточивости проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Эффективность композиций оценивалась с помощью индекса кровоточивости SBI по Muhlemann и Son. Поскольку воспалительные заболевания тканей пародонта (такие как гингивит, пародонтит, стоматит) и эрозивные проявления слизистой оболочки ротовой полости являются воспалительными заболеваниями с видимой кровоточивостью, то снижение кровоточивости будет способствовать прекращению воспаления и улучшению качества жизни пациента в целом.
Параметром для оценки кровоостанавливающего и в целом противовоспалительного действия композиции выступал индекс кровоточивости десен SBI по Muhlemann и Son, определяемый врачом-стоматологом при визите пациентов. На основании полученных результатов индекса кровоточивости определяли кровоостанавливающую эффективность, которая прямо свидетельствовала о характере изменения воспалительного процесса в слизистой оболочке и пародонте.
Кровоостанавливающую эффективность определяли по формуле: Кровеостанавливающая эффективность (%)=[100%х(ИКо-ИКп)]/ИКо, где: ИКо - средний цифровой показатель индекса перед началом исследования;
ИК„ - средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО ШМ SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса РМА. Данные представлены в таблице б.
Таблица Мб.
Figure imgf000015_0001
Полученные результаты свидетельствуют о превосходстве К1-К4 как над ОСН, так и над
СРАВН.
ПРИМЕР М5
Для определения эффективности в снижении чувствительности на различные раздражители проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования. Эффективность композиций оценивалась с помощью индекса интенсивности гиперестезии зубов (по Шториной). Поскольку гингивит и воспалительные заболевания слизистой способствуют повышению болевой чувствительности на различные раздражители (температурные, химические, тактильные), то снижение чувствительности десен и слизистой будет способствовать улучшению течения воспалительных заболеваний полости рта и качества жизни пациента в целом.
Параметром для десенситивного действия композиции выступал индекс интенсивности гиперестезии зубов, определяемый врачом-стоматологом при визите пациентов. Оценка чувствительности зубов была проведена по индексу Шториной (ИИГЗ).
Индекс интенсивности гиперестезии зубов (ИИГЗ) рассчитывают по формуле:
ИИГЗ = Сумма значений индекса каждого зуба / число зубов с повышенной чувствительностью.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО ШМ SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса РМА. Данные представлены в таблице N°7.
Таблица Ne 7.
Figure imgf000016_0001
Полученные результаты свидетельствуют о превосходстве К1-К4 как над ОСН, так и над
СРАВН.
ПРИМЕР JV 6
Для определения дезодорирующего действия проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Оценивалось дезодорирующее действие композиции с визуальной аналоговой шкале. Размножение патогенных микроорганизмов способствует секреции продуктов жизнедеятельности, имеющих специфический запах, поэтому предотвращение чрезмерного размножения бактерий будет способствовать снижению запаха в ротовой полости и улучшению качества жизни человека в социальном аспекте.
Параметром для дезодорирующего действия композиции выступал балл интенсивности запаха изо рта, определяемый врачом-стоматологом при визите пациентов. Оценка врачом- исследователем производилась на 1 визите до и после применения продукта, а также через 14 и 28 дней использования по неградуированной десятиметровой визуальной аналоговой шкале. Левый край соответствовал нулевому значению, правый - 10. Врач-стоматолог оценивал запах изо рта пациента на расстоянии 20 см и ставил отметку на шкале. Далее путем приложения линейки к шкале, оценки количества сантиметров от левого края и округления до целых значений оценивался балл интенсивности запаха изо рта.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса РМА. Данные представлены в таблице N° 8.
Таблица N° 8.
Figure imgf000017_0001
Полученные результаты свидетельствуют о превосходстве К1-К4 как над ОСН, так и над
CPABH.
Таким образом, применение в средствах для ухода за зубами и/или полостью рта биологически активного комплекса по изобретению предоставляет ряд неожиданных преимуществ, позволит расширить арсенал средств для профилактики и/или лечения гингивита и эффективно предотвращает или борется с заболеванием.
ПРИМЕР 7
Для определения эффекта в снижении воспаления проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 48 субъектах. Пациенты при первом визите к стоматологу под надзором использовали зубную пасту в течение 2 мин. Далее пациенты самостоятельно использовали одну и ту же зубную пасту 2 раза в день (утром и вечером) в течение 2 минут на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Эффективность композиций оценивалась с помощью индекса РМА. Поскольку гингивит и эрозивные процессы являются воспалительными заболеваниями десен, зубодесневого соединения и слизистой оболочки ротовой полости, то уменьшение воспаления будет способствовать снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни пациента в целом.
Параметром для оценки противовоспалительного действия композиции выступал индекс РМА, определяемый врачом-стоматологом при контрольных стоматологических осмотрах пациентов. На основании полученных результатов индексов РМА определяли противовоспалительную эффективность, которая свидетельствовала о характере изменения воспалительного процесса в пародонте и слизистой оболочке вокруг.
Для определения индекса РМА использовался раствор Шиллера-Писарева, наносимый с помощью ватного шарика на поверхность десен и слизистой оболочки рта. Определение наличия воспаления зависит от окраски различной интенсивности. Оценка индекса РМА проводится по кодам и критериям (от 0 до 3 степени).
Индекс РМА рассчитывают по формуле:
РМА = сумма баллов/3 х число чубов х 100%.
В норме индекс РМА равен 0. Чем больше цифровое значение индекса, тем выше интенсивность воспалительного процесса.
Противовоспалительную эффективность определяли по формуле:
Противовоспалительная эффективность (%)=[ 100%х (РМ Ао-РМ А„)]/РМ Ао, где:
РМАо - средний цифровой показатель индекса перед началом исследования;
РМАп - средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО ШМ SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста
ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты.
Через 4 недели после начала исследования определяли значения индекса РМА. Данные представлены в таблице JN°9.
Таблица N° 9.
Figure imgf000019_0001
ПРИМЕР W°8
В экспериментальных группах пациенты использовали заявленный комплекс из L- аргинина, протеазы, флавоноида и хлорогеновой кислоты в составе ополаскивателя, и оценивалась эффективность композиций с помощью индекса РМА. Поскольку гингивит и эрозивные процессы являются воспалительными заболеваниями десен, зубодесневого соединения и слизистой оболочки ротовой полости, то уменьшение воспаления будет способствовать снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни пациента в целом.
В качестве базы для включения компонентов применялся ополаскиватель для полости рта с составом, приведенным в таблице JVel 0. В качестве контрольного образца использовалась база ополаскивателя без заявляемого комплекса.
Таблица Ne 10. Состав базы ополаскивателя
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Для определения противовоспалительного эффекта ополаскивателя, содержащего заявляемыйкомплекс, проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 40 субъектах. Для оценки эффекта ополаскивателя одна группа пациентов использовала ополаскиватель-контроль без заявляемого комплекса, а другая группа - ополаскиватель с заявляемым комплексом. Пациенты первой и второй групп в течение 1 визита использовали ополаскиватель в течение 30 секунд, до измерялся индекс РМА. Далее пациенты применяли продукт 2 раза в день в течение 2 минут, утром и вечером, на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Параметром для оценки противовоспалительного действия композиции выступал индекс РМА, определяемый врачом-стоматологом при контрольных стоматологических осмотрах пациентов. На основании полученных результатов индексов РМА определяли противовоспалительную эффективность, которая свидетельствовала о характере изменения воспалительного процесса в пародонте и слизистой оболочке вокруг. Общая положительная тенденция применения ополаскивателя с заявляемым комплексом - снижение воспаления слизистой оболочки ротовой полости и десен.
Для определения индекса РМА использовался раствор Шиллера-Писарева, наносимый с помощью ватного шарика на поверхность десен и слизистой оболочки рта. Определение наличия воспаления зависит от окраски различной интенсивности. Оценка индекса РМА проводится по кодам и критериям (от 0 до 3 степени).
Индекс РМА рассчитывают по формуле:
РМА = сумма баллов/3 х число чубов х 100%.
В норме индекс РМА равен 0. Чем больше цифровое значение индекса, тем выше интенсивность воспалительного процесса.
Противовоспалительную эффективность определяли по формуле:
Противовоспалительная эффективность (%)=[100%х(РМАо-РМАп)]/РМАо, где:
РМАо - средний цифровой показатель индекса перед началом исследования;
РМАп - средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05. Результаты.
Через 4 недели после начала исследования наблюдались выраженные изменения оцениваемого показателя. После использования ополаскивателя без заявляемого комплекса в течение первых 14 дней значение индекса РМА составило 5,20+0,32, что меньше на 26,24% по сравнению с начальным показателем 7,05+0,35. По окончании исследования значение индекса РМА составило 3,75+0,28. Таким образом, после 4 недель использования ополаскивателя- контроля у 100% пациентов воспаление десен и слизистой оболочки рта улучшилось на 46,80%, что свидетельствует о наличии противовоспалительных свойств исследуемого ополаскивателя с заявленным комплексом.
В случае применения ополаскивателя в течение 2 визита значение индекса РМА составило 3,75+0,26 и улучшилось на 60,11% по сравнению с начальным показателем 9,40+0,92. По окончании исследования значение индекса составило 1,50+0,16. Таким образом, после 4 недель использования у 100% пациентов воспаление слизистой оболочки и десен снизилось на 84,04%, что свидетельствует о выраженном противовоспалительном действии исследуемого ополаскивателя с комплексом на основе из L-аргинина, протеазы, флавоноида и хлорогеновой кислоты (таблица Nel l). Ополаскиватель с комплексом благодаря жидкой форме обладает способностью проникать в труднодоступные места воспаления, а вещества имеют более быстрое распределение из базы ополаскивателя для достижения эффекта.
Таблица Ne 11. Значения индекса противовоспалительного действия (индекса РМА)
Figure imgf000021_0001
Применение ополаскивателя с заявляемым комплексом привело к эффективному снижению выраженности воспаления, что свидетельствует о противовоспалительном действии при таких заболеваниях полости рта, как гингивит и пародонтит, эрозивные процессы слизистой оболочки ротовой полости. Снижение выраженности воспаления способствует уменьшению чувствительности слизистой оболочки, её кровоточивости и улучшения качества жизни пациентов в целом.
ПРИМЕР Ne9
В экспериментальных группах пациенты использовали заявленный комплекс L-аргинина, протеазы, флавоноида и хлорогеновой кислоты в составе ополаскивателя, и оценивалась эффективность композиций с помощью индекса кровоточивости SBI по Muhlemann и Son. Поскольку гингивит и эрозивные проявления слизистой оболочки ротовой полости являются воспалительными заболеваниями с видимой кровоточивостью, то снижение кровоточивости будет способствовать прекращению воспаления и улучшению качества жизни пациента в целом. В качестве базы для включения компонентов применялся ополаскиватель для полости рта с составом, приведенным в Таблице N° 10. В качестве контрольного образца использовалась база ополаскивателя без заявляемого комплекса.
Для определения кровоостанавливающего эффекта ополаскивателя, содержащего заявляемый комплекс, проведено одноцентровое сравнительное проспективное нерандомизированное исследование на 40 субъектах. Для оценки эффекта ополаскивателя одна группа пациентов использовала ополаскиватель-контроль без заявляемого комплекса, а другая группа - ополаскиватель с заявляемым комплексом. Пациенты первой и второй групп в течение 1 визита использовали ополаскиватель в течение 30 секунд, до измерялся индекс кровоточивости SBI по Muhlemann и Son. Далее пациенты применяли продукт 2 раза в день в течение 2 минут, утром и вечером, на протяжении 4 недель с промежуточным визитом к стоматологу на 14 день исследования.
Параметром для оценки кровоостанавливающего и в целом противовоспалительного действия композиции выступал индекс кровоточивости десен SBI по Muhlemann и Son, определяемый врачом-стоматологом при контрольных стоматологических осмотрах пациентов. Общая положительная тенденция применения ополаскивателя с заявляемым комплексом - снижение кровоточивости десен и слизистой оболочки ротовой полости.
Индекс SBI измерялся до 2-минутной чистки спустя 2 и 4 недели применения исследуемого продукта. Степень кровоточивости десневой борозды и слизистой оболочки определяли через 30 сек после осторожного зондирования парод онтальным зондом. В этом индексе отображены 6 степеней воспаления в зависимости от степени кровоточивости, отечности слизистой и эрозии эпителия.
На основании полученных результатов индекса кровоточивости определяли кровоостанавливающую эффективность, которая прямо свидетельствовала о характере изменения воспалительного процесса в слизистой оболочке и пародонте.
Кровоостанавливающую эффективность определяли по формуле:
Кровеостанавливающая эффективность (%)=[100%х(ИКо-ИКп)]/ИКо, где:
ИКо-средний цифровой показатель индекса перед началом исследования;
ИКп-средний цифровой показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.
Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM). Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в различные моменты времени определяли с использованием теста ANOVA для зависимых выборок. Вероятность различий показателей средних в группах определяли с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.
Результаты. Через 4 недели после начала исследования наблюдались выраженные изменения оцениваемого показателя. После использования ополаскивателя без заявляемого комплекса в течение первых 14 дней значение индекса SBI составило 0,43+0,18, что меньше на 28,34% по сравнению с начальным показателем 0,60+0,22. По окончании исследования значение индекса составило 0,30+0,12. После 4 недель использования ополаскивателя-контроля у 100% пациентов кровоточивость слизистой оболочки и десен снизилась на 50,00%, что свидетельствует об выраженных крововоостанавливающих свойствах исследуемого контрольного ополаскивателя.
В случае применения ополаскивателя с заявляемым комплексом в течение 2 визита значение индекса SBI составило 0,30+0,13 и улучшилось на 66,67% по сравнению с начальным показателем 0,90+0,35. По окончании исследования значение индекса составило 0,10+0,01. Таким образом, после 4 недель использования у 100% пациентов воспаление десен снизилось на 88,89%, что свидетельствует о выраженном противовоспалительном действии исследуемого ополаскивателя с комплексом на основе из L-аргинина, протеазы, флавоноида и хлорогеновой кислоты (таблица JVe 12). Ополаскиватель благодаря жидкой форме обладает способностью проникать в труднодоступные места воспаления, а вещества имеют более быстрое распределение из базы ополаскивателя для достижения эффекта.
Таблица Nel2. Значения индекса кровоточивости (индекса SBI)
Figure imgf000023_0001
Применение ополаскивателя с заявляемым комплексом привело к эффективному снижению кровоточивости, что свидетельствует о кровоостанавливающем действии при воспалительных заболеваниях полости рта, например, гингивите и пародонтите, эрозивных процессах слизистой оболочки рта. Поскольку композиция имеет в составе целый комплекс веществ с синергетическим противовоспалительным действием за счет стабилизации и нейтрализации АФК (супероксидного анион-радикала Ог и гидроксидного радикала ОН) при оксидативном стрессе и воспалении, то при длительном применении снижалась степень воспаления полости рта.
Таким образом, заявленный комплекс биологически активных веществ подавляет окислительный стресс и воспаление любой выраженности, предотвращает разрушение белков внеклеточного матрикса (коллагена и эластина), уменьшает количество клеток иммунной системы и выделение из них провоспалительных факторов, а также дополнительно стимулирует синтез противовоспалительных цитокинов-интерлейкинов и в последующем естественное клеточное обновление. В ходе исследований было обнаружено и подтверждено, что компоненты обладают антиоксидантным, противовоспалительным и антибактериальным эффектами, усиливая действие друг друга для уменьшения воспаления слизистой оболочки десен и ротовой полости.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Биологически активный комплекс, предназначенный для применения в средствах для ухода за зубами и/или полостью рта, состоящий из а) L-аргинина, б) протеазы, выбранной из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина или их смеси, в) флавоноида, выбранного из мирицетина и кверцетина или их смеси, г) хлорогеновой кислоты, где массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0, 05-0, 15):(0, 009-0, 51):(0, 00015-0, 025):(0, 0015-0, 034) соответственно.
2. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0, 07-0, 13):(0, 01-0, 34):(0, 017-0, 023):(0, 017-0, 023) соответственно.
3. Биологически активный комплекс по п. 2, отличающийся тем, что массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0,09-0,11):(0, 03-0, 22):(0, 019-0, 021):(0, 019-0, 021) соответственно.
4. Биологически активный комплекс по п. 3, отличающийся тем, что массовое соотношение компонентов а:б:в:г составляет (0,1):(0,05):(0,02):(0,02) соответственно.
5. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что протеаза представляет собой актинидии с регистрационным номером CAS 39279-27-1.
6. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что протеаза представляет собой субтилизин предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS 9014-01-1.
7. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что протеаза представляет собой бромелаин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером С AS 9001-00-7.
8. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что протеаза представляет собой папаин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 9001-73-4.
9. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь двух или более из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина.
10. Биологически активный комплекс по п. 9, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь двух или более из актинидина, субтилизина, бромелаина, папаина, взятых в одинаковом массовом соотношении.
11. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь актинидина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
12. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь бромелаина и папаина в массовом соотношении 1:1.
13. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь актинидина и бромелаина в массовом соотношении 1:1.
14. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь актинидина и папаина в массовом соотношении 1:1.
15. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь бромелаина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
16. Биологически активный комплекс по п. 10, отличающийся тем, что протеаза представляет собой смесь папаина и субтилизина в массовом соотношении 1:1.
17. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что флавоноид представляет собой мирицетин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 529-44-2, либо мирицетин-3-галактозид, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 15648- 86-9.
18. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что флавоноид представляет собой кверцетин, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 117-39-5, либо кверцетин-3 -галактозид, предпочтительно субстанцию с регистрационным номером CAS 482-36-0.
19. Биологически активный комплекс по п. 1 , отличающийся тем, что флавоноид представляет собой смесь мирицетина и кверцетина.
20. Биологически активный комплекс по п. 19, отличающийся тем, что флавоноид представляет собой смесь мирицетина и кверцетина, взятых в массовом соотношении 1:1.
21. Биологически активный комплекс по п. 1, отличающийся тем, что хлорогеновая кислота предпочтительно представляет собой субстанцию с регистрационным номером CAS 327-97-9.
22. Зубная паста, содержащая от 0,1 до 2 мас.% в расчете на массу указанной пасты биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21.
23. Ополаскиватель для ухода за зубами и полостью рта, содержащий от 0,1 до 2 мас.% в расчете на массу указанного ополаскивателя биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21.
24. Применение биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21 для изготовления средства для ухода за зубами и/или полостью рта.
25. Применение биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21 в средстве для ухода за зубами и/или полостью рта для профилактики или лечения гингивита.
26. Применение биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21 в средстве для ухода за зубами и/или полостью рта для профилактики или лечения пародонтита.
27. Применение биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21 в средстве для ухода за зубами и/или полостью рта для профилактики или лечения пародонтоза.
28. Применение биологически активного комплекса по любому одному из п.п. 1-21 в средстве для ухода за зубами и/или полостью рта для профилактики или лечения стоматита
PCT/RU2021/000126 2020-05-06 2021-03-26 Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе WO2021225469A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116043 2020-05-06
RU2020116043 2020-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021225469A1 true WO2021225469A1 (ru) 2021-11-11

Family

ID=78468185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/000126 WO2021225469A1 (ru) 2020-05-06 2021-03-26 Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2021225469A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09221667A (ja) * 1996-02-14 1997-08-26 T Hasegawa Co Ltd 酸化防止剤組成物
KR20010001476A (ko) * 1999-06-04 2001-01-05 성재갑 구취 억제용 구강 조성물
US6605306B1 (en) * 2002-07-01 2003-08-12 Lonny S. Green Food supplement formulation
WO2013095439A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
RU2527691C1 (ru) * 2013-07-09 2014-09-10 Владимир Николаевич Иванов Зубная паста, содержащая буферную смесь
CN105168012A (zh) * 2015-08-04 2015-12-23 苏州泽达兴邦医药科技有限公司 一种复方药物牙膏及制作方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09221667A (ja) * 1996-02-14 1997-08-26 T Hasegawa Co Ltd 酸化防止剤組成物
KR20010001476A (ko) * 1999-06-04 2001-01-05 성재갑 구취 억제용 구강 조성물
US6605306B1 (en) * 2002-07-01 2003-08-12 Lonny S. Green Food supplement formulation
WO2013095439A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
RU2527691C1 (ru) * 2013-07-09 2014-09-10 Владимир Николаевич Иванов Зубная паста, содержащая буферную смесь
CN105168012A (zh) * 2015-08-04 2015-12-23 苏州泽达兴邦医药科技有限公司 一种复方药物牙膏及制作方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sajjan et al. Chlorhexidine as an antimicrobial agent in dentistry–a review
Quirynen et al. Review of the treatment strategies for oral malodour
JP5684454B2 (ja) 口腔ケア用の治療及び予防組成物
US20080031831A1 (en) Oral anti-calculus compositions and methods of use thereof
JP3756945B2 (ja) 抗菌性口腔洗浄液
US3651208A (en) Dentifrice for periodontia purposes
WO1991011987A1 (en) Mouthrinse composition
EA024261B1 (ru) Минерально-ферментативный комплекс для укрепления и отбеливания эмали зубов, композиция для гигиены полости рта и зубная паста
KR101293893B1 (ko) 가수분해 실크를 함유하는 구강용 조성물
JP7463429B2 (ja) 口腔用組成物
Davis et al. Irritant contact stomatitis: a review of the condition
JP2006528690A (ja) 口腔ケア方法および製品
Singh et al. A clinical investigation of the efficacy of three commercially available dentifrices for controlling established gingivitis and supragingival plaque
Singh et al. Comparative evaluation between honey and chlorhexidine gluconate on the dental plaque levels and gingival health
RU2334522C1 (ru) Лечебно-профилактический эликсир для ухода за полостью рта
WO2021225469A1 (ru) Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе
KR980008210A (ko) 구강위생 증진용 조성물
EA043432B1 (ru) Биологически активный комплекс, зубная паста и ополаскиватель на его основе
RU2527343C1 (ru) Зубная паста, содержащая ферменты папаин, лактопероксидазу и лактулозу
Chhabra et al. Chlorhexidine-A Review
KR102196459B1 (ko) 항균 성능이 개선된 치약 조성물 및 이를 포함하는 치약
RU2527691C1 (ru) Зубная паста, содержащая буферную смесь
RU2535045C1 (ru) Зубная паста, содержащая стимуляторы регенерации
KR20170051006A (ko) 이소프로필메틸페놀과 구강조직수렴제를 함유하는 구강 조성물
RU2779298C2 (ru) Состав для лечения и/или профилактики заболеваний, характеризующихся утратой минералов и солей из эмали зубов, и способ его применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21800180

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21800180

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1