TWI491603B - 甲吡啶醯胺（ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）與嘧啶－４－甲醯胺化合物、其製造方法及含其之醫藥組合物 - Google Patents

甲吡啶醯胺（ｐｉｃｏｌｉｎａｍｉｄｅ）與嘧啶－４－甲醯胺化合物、其製造方法及含其之醫藥組合物 Download PDF

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Description

甲吡啶醯胺(PICOLINAMIDE)與嘧啶-4-甲醯胺化合物、其製造方法及含其之醫藥組合物
本發明係關於一種新穎的醯胺化合物，即，甲吡啶醯胺(picolinamide)與嘧啶-4-甲醯胺化合物、一種其製造方法、一種含其之醫藥組合物、及一種藉由利用該化合物對於11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)酵素的選擇性抑制活性，而使用該化合物作為一用於預防、調節、及治療與糖皮質素(glucocorticoids)調控相關之疾病之藥劑的醫療用途。
糖皮質素(人類之皮質醇)係作為一種在人體內維持葡萄糖恆定及脂質與蛋白質代謝的重要角色。特定言之，肝臟及脂肪組織中過量的糖皮質素會造成代謝症候群，例如，胰島素抗性、內臟型肥胖、高血壓、及異常血脂症。
已知11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)具有兩種同功異構酶，第1型及第2型。首先，11β-羥基類固醇脫氫酶1係一NADPH依賴還原酶，且係一種在肝臟、脂肪、及腦組織中用於轉換非活性糖皮質素、皮質酮為活性糖皮質素、皮質醇之重要酵素。11β-羥基類固醇脫氫酶2以一種NAD依賴方式執行一與11β-羥基類固醇脫氫酶1相反的作用，且主要表現於腎臟中。
根據報導，11β-羥基類固醇脫氫酶1過度表現之基因轉殖小鼠在血液中具有正常的皮質醇程度，但在脂肪細胞中具有增加的皮質醇程度，這造成胰島素抗性、內臟型肥胖、高血脂症、及高血壓，且相較於非基因轉殖小鼠組，該等小鼠出現體重大幅增加，及較大速率的體重增加[Masuzaki H.Science 2001，294，2166-2170；Masuzaki H.J.Clin.Invest.2003，112，83-90]。此外，已有報導指出11β-羥基類固醇脫氫酶1剔除(Knockout)小鼠出現改進的葡萄糖耐受性、降低的血液三酸甘油酯、及增加的HDL-膽固醇[Morton N.M.J.Biol.Chem.2001，276，41293-41300]。
卡本諾(Carbenoxolone，CBX)係一11β-羥基類固醇脫氫酶1之非選擇性抑制劑，可改進健康候選者及第2型糖尿病患者之胰島素敏感性，但不適用肥胖者[Andrew，R.C.J.Clin.Endocrionl.Metab.2003，88，285-291]。然而，已知CBX會因非選擇性抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1及11β-羥基類固醇脫氫酶2而造成低血鉀症及高血壓，因此其開發係受限於治療藥劑[Kotelevtsev，Y.J.Clin.Invest.1999，103，683-689]。
因此，11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素之有效性與選擇性抑制劑抑制糖皮質素轉換為活性型態，以在組織中壓制糖皮質素的作用，且因此，其可用作治療藥劑，用於糖皮質素所造成的代謝症候群，例如非胰島素依賴第2型糖尿病、肥胖、高血脂症、高血壓、葡萄糖耐受性等。
因此，本發明尋找對11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素具有有效性與選擇性抑制活性的化合物，為了調節或治療代謝症候群(如肥胖、糖尿病等)之目的。因此，其可合成新穎的甲吡啶醯胺與嘧啶-4-甲醯胺化合物，且證實該等新穎的化合物可展現對於11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素之有效性與選擇性抑制活性。
[技術問題]
本發明之一目的係提供一種新穎的醯胺化合物，即，甲吡啶醯胺與嘧啶-4-甲醯胺化合物，或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物。
本發明之另一目的係提供一種用於抑制衍生自人類之11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素的醫藥組合物，包含該新穎的醯胺化合物，或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物，以作為一活性成分。
本發明之又一目的係提供一種用於預防、調節、及治療與糖皮質素調控相關之疾病(涉及衍生自人類之11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素)的藥劑，該疾病例如為代謝症候群如第1型與第2型糖尿病、糖尿病晚期併發症、成人遲發型自體免疫糖尿病(LADA)、胰島素耐受性症候群、肥胖、血糖耐受性異常(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、血糖耐受性受損、高血脂、動脈粥樣硬化、及高血壓等。
[技術解決方案]
整體而言，本發明提供一種新穎的醯胺化合物，其係由下式1所示，即，甲吡啶醯胺與嘧啶-4-甲醯胺化合物，或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物。
在式1中，X代表N或CR，且Y代表N或CH，其條件為X及Y並非同時為碳；Z代表N或CH；R1及R2獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、降莰基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)、正金剛烷基(noradamantyl)、(C6至C20)芳基、(C6至C20)芳(C1至C10)烷基、或(C3至C20)雜芳基；或R1及R2可互相連接，與其所結合的氮原子一起形成(C1至C10)飽和或不飽和雜環、雙雜環或稠雜環(fused heterocycle)，其條件為R1及R2並非同時為氫；L代表一單鍵、-O-、-NR11-、-CO-、-SO2-、-(CR21R22)-(CH2)c-(c代表0至5之整數)、-CO(CR21R22)d-(d代表1至6之整數)、(C3至C10)伸環烷基、(C6至C20)伸芳基或(C3至C20)伸雜芳基；R21及R22獨立地代表氫或(C1至C10)烷基、或R21及R22可藉由伸烷基或伸烯基而連接形成一環脂族環或一芳香族環；R及R3獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR31R32、硝基、-CONH2、-CO2R33、-SO3H、-SO2NR34R35、-SO2R36、-O(CH2)aCO2H(a代表1至3之整數)、-O(CH2)bCONH2(b代表1至3之整數)、-NH(CO)R37、-NH(SO2)R38、5-至7-員雜環、(C6至C20)芳基或(C3至C20)雜芳基；R4及R5獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、-CONH2或-CO2R12、及包含所有前述之所有異構物及消旋化合物；或R4及R5可經相鄰的碳原子取代，以形成(C1至C10)飽和或不飽和碳環、雜環、雙碳環、雙雜環、稠碳環(fused carbocycle)、或稠雜環；或可連接至R3以形成飽和或不飽和碳環；R6及R7獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、-CONH2或-CO2R12；L之伸環烷基、伸芳基或伸雜芳基；R1及R2之烷基、環烷基、降莰基、金剛烷基、正金剛烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；由R1及R2之連接所形成的飽和或不飽和雜環、雙雜環或稠雜環；R及R3之烷基、環烷基、烷氧基、雜環、芳基或雜芳基；R4及R5之烷基、環烷基或烷氧基；經相鄰碳原子取代R4及R5所形成之飽和或不飽和碳環、雜環、雙碳環、雙雜環、稠碳環或稠雜環；及R6及R7之烷基、環烷基或烷氧基，可進一步經由選自以下群組之一或多個取代基取代：(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵代(C1至C10)烷基、鹵代(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR41R42、硝基、-CO2R43、-CONH2、-SO3H、-SO2NR44R45、-SO2(CH2)cNR44R45(c代表1至3之整數)、-SO2R46、-O(CH2)cCO2H(c代表1至3之整數)、-O(CH2)dCONH2(d代表1至3之整數)、-NH(CO)R47、-NH(SO2)R48、(C6至C20)芳基及(C3至C20)雜芳基；R11、R12、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及R48獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基或(C6至C20)芳基；以及m及n獨立地代表0至3之整數，其條件為m+n代表2或更大之整數。
於此，R1及R2獨立地代表氫、(C3至C10)環烷基、降莰基、金剛烷基、正金剛烷基或(C6至C20)芳(C1至C10)烷基、或R1及R2可互相連接而形成選自以下之雜環：
L代表一單鍵、-CO-、-SO2-、-(CR21R22)-(CH2)c-(c代表0至5之整數)、、-CO(CR21R22)d-(d代表1至6之整數)、(C3至C10)伸環烷基、(C6至C20)伸芳基或(C3至C20)伸雜芳基；R21 及R22 獨立地代表氫或(C1至C10)烷基；R3 代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR31 R32 、硝基、-CONH2、-CO2 R33 、-SO2 NR34 R35 、-SO2 R36 、-O(CH2 )aCO2 H(a代表1至3之整數)、-O(CH2 )bCONH2(b代表1至3之整數)、-NH(CO)R37 、-NH(SO2 )R38 、5-至7-員雜環、(C6至C20)芳基或(C3至C20)雜芳基；R6 及R7 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基或鹵素；L之伸環烷基、伸芳基或伸雜芳基；R1 及R2 之環烷基、降莰基、金剛烷基、正金剛烷基或芳烷基；R3 之烷基、環烷基、烷氧基、雜環、芳基或雜芳基；以及R6 及R7 之烷基，可進一步經由選自以下群組之一或多個取代基取代：(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵代(C1至C10)烷基、鹵代(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR41 R42 、硝基、-CO2 R43 、-CONH2 、-SO3 H、-SO2 NR44 R45 、-SO2 (CH2 )cNR44 R45 (c代表1至3之整數)、-SO2 R46 、-O(CH2 )cCO2 H(c代表1至3之整數)、-O(CH2 )dCONH2 (d代表1至3之整數)、-NH(CO)R47 、-NH(SO2 )R48 、(C6-C20)芳基及(C3至C20)雜芳基；以及R11 、R12 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R41 、R42 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 及R48 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基或(C6至C20)芳基。
本發明之化合物可經由使用一已知的有機合成方法而製備，其包含在實施例中詳細描述的方法。
本發明之甲吡啶醯胺化合物可根據以下流程1而獲得。
(在流程1中，P係一保護基。)
一於6號位置經鹵素或三氟基取代之吡啶甲酸(1)係在室溫下與適當的胺及偶合試劑反應，以獲得一中間產物2。一經適當取代、含一N原子的雜環置入反應中，接著進行微波反應、高溫反應、或金屬催化反應等，以獲得一最終化合物3。
此外，該中間產物2係與一包含一經適當保護基保護的N原子及另一N原子的雜環反應，經由微波反應、高溫反應、或金屬催化反應，接著經由去保護，以獲得一中間產物8。各種取代基(-L-R3 )係透過烷基化、羰基化、磺醯化、還原胺化、使用金屬催化劑偶合等方法而引入其中，以允許各種衍生物之有效合成。
另一方面，為了獲得一化合物6(其中一雜環係經由一C-C鍵而與甲吡啶醯胺之6號位置連結)，透過金屬催化反應，該中間產物2係與一包含具有一經一適當保護基保護之N原子之4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環的雜環反應，接著透過氫化及去質子化反應，以獲得一中間產物5。各種取代基(-L-R3 )可透過烷基化、羰基化、磺醯化、還原胺化，使用金屬催化劑偶合等方法而引入其中。
在各個最終化合物3、6、及9皆具有一NO2 、CN、CO2 R、CO2 H、NH2 、OH等官能基的情況下，可透過還原、水解、胺化、烷基化、羰基化、磺醯化等反應而獲得另一最終化合物。
同時，一本發明之嘧啶-4-甲醯胺化合物可根據以下流程2而獲得。
(在流程2中，P及P’係保護基。)
一於第2號位置經鹵素或三氟基取代之嘧啶-4-羧酸係經由一適當的保護基1保護，並接著經由微波反應或高溫反應與一包含一N原子之經適當取代的雜環反應，接著經由去保護，以允許一中間產物3之合成。此係在室溫下與適當的胺及偶合試劑反應，以獲得一最終化合物4。
此外，化合物1係經由微波反應或高溫反應與一包含一經適當保護基保護的N原子及另一N原子的雜環反應，接著經由一羧酸保護基之去質子化，以獲得一中間產物6。此係在室溫下與適當的胺及偶合試劑反應，接著經由胺保護基的去質子化，以允許中間產物8的合成。各種取代基(-L-R3 )係經由烷基化、羰基化、磺醯化、還原胺化、使用金屬催化劑偶合等方法而引入其中，以允許各種衍生物之有效合成。
在該最終化合物4係具有一NO2 、CN、CO2 R、CO2 H、NH2 、OH等官能基的情況下，可透過還原、水解、胺化、烷基化、羰基化、磺醯化等反應而獲得另一最終化合物。
另一方面，本發明提供一醫藥組合物，其包含式1之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物；及一醫藥上可接受載劑。
又一方面，本發明提供一11β-羥基類固醇脫氫酶1抑制劑，其包含式1之之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物。此外，本發明提供一用於治療及/或預防由高皮質醇(cortisol)程度所造成、調控、及/或擴延的疾病的醫藥組合物，該醫藥組合物包含式1之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物；以及一醫藥上可接受載劑。
又一方面，本發明提供一種醫藥組合物，其係用於治療及/或預防代謝症候群、糖尿病，尤其是非胰島素依賴型糖尿病、前期糖尿病、胰島素耐受性、低葡萄糖耐受性、高血糖症、肥胖、及體重相關的失調、異常血脂症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、脂質失調(例如低高密度脂蛋白(HDL)程度、或高低密度脂蛋白(LDL)程度)、青光眼、骨質疏鬆症、認知失調、糖皮質素於神經元功能上的調控影響(例如，焦慮或憂鬱)、神經退化性疾病、免疫失調(例如，結核病、痲瘋或牛皮癬)、高血壓、動脈粥狀硬化及其併發症、血管再狹窄、心血管疾病、胰臟炎、視網膜炎、神經病變、或腎病變，該醫藥組合物包含式1之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物；以及一醫藥上可接受載劑。
本發明之醯胺化合物一般可用作一游離酸或一游離鹼。不同於此，本發明之醯胺化合物可用作一酸或鹼之加成鹽。本發明之一游離胺化合物之酸加成鹽可經由此技術領域熟知之方法而製備，並由一有機酸及一無機酸合成。該有機酸的合宜例子包含馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、杏仁酸、桂皮酸、天門冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、羥乙酸、麩胺酸、及苯磺酸。該無機酸的合宜例子包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、及硝酸。該鹼加成鹽之例子包含與羧酸根陰離子一起形成的鹽，且包含與有機及無機陽離子一起形成的鹽，例如，選自鹼金屬及鹼土金屬的陽離子(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇、及鈣)；以及銨離子及其經取代之衍生物(例如，二苯甲基銨、苯甲基銨、2-羥基乙基銨等)。因此，式1中「醫藥上可接受鹽」乙詞意指包含任何可接受的鹽形態。
此外，前藥可包含於本發明範圍內。當投予至病患時，前藥係一經共價鍵結之載劑，其中該式1之化合物係在活體內釋放。該前藥一般係經由修飾一官能基而製備，且此修飾係經由習知的操作修剪(cut)或在體內修剪，以產生一母化合物(parent compound)。當投予至病患時，該前藥係經修剪以形成一羥基、胺基、或氫硫基(sulfuhydryl)，因此該前藥包含本發明之結合至一形成羥基、胺基、或氫硫基之基團的化合物。因此，該前藥之代表例子包含，但不限於式1之化合物之醇與胺官能基的醋酸、甲酸、及苯甲酸衍生物。此外，酯(如甲酯、乙酯等)可用作該羧酸基團(-COOH)。
至於立體異構物，式1之化合物可具有一手性中心，且可以一消旋物、一消旋混合物、及一單獨的鏡相異構物或非鏡相異構物而存在。該等異構物可經由一習知方法而分離或分解，且任何特定的異構物可經由一習知的合成方法、或一立體特異性的或不對稱合成的方法而獲得。所有這些異構物型態及其混合物皆包含於本發明之範圍內。
式1之化合物的一些晶形可以一多晶形式而存在，且其係包含於本發明。此外，式1之許多化合物可與水或其他有機溶劑一起形成水合物或溶劑合物。該等水合物或溶劑合物亦包含於本發明之範圍內。
本發明之醫藥組合物可包含一由式1所示之醯胺化合物、或一其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物以作為一活性成分；且通常無毒之醫藥上可接受載劑、佐劑、載體等可添加至其中，以配製成一在醫藥領域中常見的劑型，例如，一口服投藥劑型如片劑、膠囊、錠劑、液體、懸浮液等，或一腸胃外劑型。
本發明之醫藥組合物中適用的載體可包含甜味劑、黏結劑、溶劑、助溶劑、潤濕劑、乳化劑、掩蔽劑(appearance agent)、吸附劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、助流劑、填料、及香料等。例如，可包含乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸甘油酯(sterin)、硬脂酸鎂、鎂鋁矽酸鹽、澱粉、明膠、黃蓍膠、海藻酸、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鈣、橘子精華、草莓精華、香草香料等。
[有利功效]
本發明之新穎的甲吡啶醯胺與嘧啶-4-甲醯胺化合物、其醫藥上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前藥、消旋物、或立體異構物係具有對於衍生自人類之11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素的選擇性抑制活性。因此，本發明之化合物可作為具有有用功效之藥劑，用於預防、調節、治療由11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素活性所造成之與糖皮質素調節相關的疾病，例如，代謝症候群如第1型與第2型糖尿病、糖尿病晚期併發症、成人遲發型自體免疫糖尿病(LADA)、胰島素耐受性症候群、肥胖、血糖耐受性異常(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、血糖耐受性受損、高血脂、動脈粥樣硬化、及高血壓等。
[發明模式]
上文所述之本發明將以下述實施例、實驗實施例、及製備實施例為基礎而更清楚地被描述。然而，該等實施例、實驗實施例、及製備實施例僅係用於例示本發明，並非用於限制本發明之範圍。
[實施例]
實施例1：合成N-環己基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成6-溴-N-環己基甲吡啶醯胺(中間產物1)
將6-溴吡啶甲酸(500毫克，2.48毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將環己基胺(0.34毫升，2.97毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.65毫升，3.72毫莫耳)、及苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(1.13公克，2.97毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(MPLC)(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得624毫克之無色油(94%)。
步驟2：合成N-環己基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-環己基甲吡啶醯胺(55毫克，0.194毫莫耳)、哌啶(18毫克，0.213毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3.5毫克，0.00388毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)(6.7毫克，0.0116毫莫耳)、及叔丁醇鈉(sodium-tert-butoxide)(27.4毫克，0.285毫莫耳)懸浮於甲笨(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得51毫克之淺黃色油(83%)。MS(ESI)：288[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例1相同的方法合成，且經由使用該中間產物1及一適當的胺起始材料。
實施例6：合成(4-甲基哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮
步驟1：合成(6-溴吡啶-2-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(中間產物2)
將6-溴吡啶甲酸(500毫克，2.48毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將4-甲基哌啶(0.44毫升，3.72毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.65毫升，3.72毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.13公克，2.97毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌4小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得677毫克之白色固體(97%)。
步驟2：合成(4-甲基哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮將(6-溴吡啶-2-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮(40毫克，0.142毫莫耳)、哌啶(13毫克，0.156毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (2.6毫克，0.00284毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(5.0毫克，0.00864毫莫耳)、及叔丁醇鈉(20.0毫克，0.208毫莫耳)懸浮於甲苯(2毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得31毫克之淺黃色油(80%)。MS(ESI)：288[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例6相同的方法合成，且經由使用該中間產物2及一適當的胺起始材料。
實施例11：合成(3,3-二甲基哌啶-1-基)(6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酮
步驟1：合成(6-溴吡啶-2-基)(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲酮(中間產物3)
將6-溴吡啶甲酸(200毫克，0.99毫莫耳)懸浮於乙腈(8毫升)後，依序將3,3-二甲基哌啶(0.17毫升，1.19毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.26毫升，1.49毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.45公克，1.19毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將蒸餾水(15毫升)添加至該所得反應液體中，接著以氯化甲烷(MC，50毫升×2)萃取該液體。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(20%乙酸乙酯/己烷)，以獲得292毫克之無色油(99%)。
步驟2：合成(3,3-二甲基哌啶-1-基)(6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲酮
將(6-溴吡啶-2-基)(3,3-二甲基哌啶-1-基)甲酮(40毫克，0.135毫莫耳)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(29毫克，0.149毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (2.5毫克，0.00273毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(4.7毫克，0.00812毫莫耳)、及叔丁醇鈉(19.0毫克，0.198毫莫耳)懸浮於甲苯(2毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得47毫克之淺黃色固體(85%)。MS(ESI)：409[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例11相同的方法合成，且經由使用該中間產物3及一適當的胺起始材料。
實施例16：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1- 基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成N-(金剛烷-2-基)-6-溴甲吡啶醯胺(中間產物4)
將6-溴吡啶甲酸(500毫克，2.48毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將2-金剛烷胺鹽酸鹽(558毫克，2.97毫莫耳)，N,N-二異丙基乙胺(1.30毫升，7.44毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.13公克，2.97毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得602毫克之白色固體(73%)。
步驟2：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-(金剛烷-2-基)-6-溴甲吡啶醯胺(55毫克，0.194毫莫耳)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(41毫克，0.213毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3.5毫克，0.00388毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(6.7毫克，0.0116毫莫耳)、及叔丁醇鈉(27.4毫克，0.285毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(30%乙酸乙酯/己烷)，以獲得64毫克之淺黃色固體(84%)。MS(ESI)：447[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例16相同的方法合成，且經由使用該中間產物4及一適當的胺起始材料。
實施例23：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成叔丁基4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
將N-(金剛烷-2-基)-6-溴甲吡啶醯胺(80毫克，0.239毫莫耳)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(49毫克，0.263毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (4.4毫克，0.005毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(8.3毫克，0.014毫莫耳)、及叔丁醇鈉(34毫克，0.359毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(40%乙酸乙酯/己烷)，以獲得86.8毫克之淺黃色油(83%)。
步驟2：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將叔丁基4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(86毫克，0.195毫莫耳)溶於MC(2毫升)後，將三氟乙酸(2毫升)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌4小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加一飽和的含水NaHCO3 溶液(10毫升)，再以MC(15毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得65毫克之無色油(98%)。MS(ESI)：341[M+H]+ 。
實施例24：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(34毫克，0.100毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(DMF，2毫升)後，將2-溴乙醇(19毫克，0.150毫莫耳)及碳酸鉀(41毫克，0.300毫莫耳)加入其中，接著在100℃下於氮氣流中將所得混合物攪拌18小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得37毫克之無色油(96%)。MS(ESI)：385[M+H]+ 。
實施例25：合成甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯
將N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(34毫克，0.100毫莫耳)溶於DMF(2毫升)後，將3-溴丙酸甲酯(25毫克，0.150毫莫耳)及碳酸鉀(41毫克，0.300毫莫耳)加入其中，接著在100℃下於氮氣流中將所得混合物攪拌24小時。將所得反應液體過濾並減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(60%乙酸乙酯/己烷)，以獲得41毫克之白色固體(96%)。MS(ESI)：427[M+H]+ 。
實施例26：合成(3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸
將甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯(43毫克，0.101毫莫耳)添加至4N(當量濃度)含水HCl溶液(2毫升)，並回流加熱2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著緩慢添加一飽和含水NaHCO3 溶液以中和之，再以一四氫呋喃(THF)：MC=4：1之混合溶液(10毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得27毫克之淺黃色油(65%)。MS(ESI)：413[M+H]+ 。
實施例27：合成N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將溶於甲醇(2毫升)之7N氨添加至甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯(94毫克，0.22毫莫耳)中，接著在室溫下將所得混合物攪拌48小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得54毫克之無色油(60%)。MS(ESI)：412[M+H]+ 。
實施例28：合成(S)-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
步驟1：合成(S)-(6-溴吡啶-2-基)(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(中間產物5)
將6-溴吡啶甲酸(430毫克，2.13毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將(S)-3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶(503毫克，2.34毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.56毫升，3.20毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(969毫克，2.56毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(40%乙酸乙酯/己烷)，以獲得765毫克之白色固體(90%)。
步驟2：合成(S)-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮
將(S)-(6-溴吡啶-2-基)(3-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)甲酮(60毫克，0，150毫莫耳)、哌啶(15毫克，0.180毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(5毫克，0.009毫莫耳)、及叔丁醇鈉(22毫克，0.225毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌3小時。添加一飽和的含水氯化銨溶液(15毫升)至該所得反應液體中，接著以MC(15毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得39毫克之淺黃色油(64%)。MS(ESI)：404[M+H]+ 。
實施例29：合成(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮
步驟1：合成(6-溴吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮(中間產物6)
將6-溴吡啶甲酸(565毫克，2.80毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將毒藜鹼(anabasine，499毫克，3.07毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.73毫升，4.20毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.27公克，3.36毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(40%乙酸乙酯/己烷)，以獲得255毫克之白色固體(26%)。
步驟2：合成(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮
將(6-溴吡啶-2-基)(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲酮(60毫克，0.173毫莫耳)、哌啶(18毫克，0.208毫莫耳)、Pd2(dba)3 (3毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(6毫克，0.010毫莫耳)、及叔丁醇鈉(25毫克，0.260毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。添加一飽和的含水氯化銨溶液(15毫升)至該所得反應液體中，接著以MC(15毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(90%乙酸乙酯/己烷)，以獲得39毫克之淺黃色油(64%)。MS(ESI)：351[M+H]+ 。
實施例30：合成(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮
步驟1：合成1-(6-溴皮考林)哌啶-4-酮(1-(6-bromopicolinoyl)piperidin-4-one)
將6-溴吡啶甲酸(600毫克，2.97毫莫耳)懸浮於乙腈(25毫升)後，依序將4-哌啶酮水合鹽酸鹽(500毫克，3.27毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(1毫升，7.43毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.1公克，3.56毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌13小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加MC(50毫升)，再以蒸餾水沖洗。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得752毫克之黃色固體(89%)。
步驟2：合成(6-溴吡啶-2-基)(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮(中間產物7)
將1-(6-溴皮考林)哌啶-4-酮(100毫克，0.353毫莫耳)溶於THF(1.5毫升)後，在0℃下依序將三甲基(三氟甲基)矽烷(0.5莫耳濃度溶液於THF中，1.4毫升，0.706毫莫耳)及四丁基氟化銨(1.0莫耳濃度溶液於THF中，0.74毫升，0.741毫莫耳)加入其中，接著在室溫下將所得混合物攪拌13小時。添加一飽和的含水氯化銨溶液(0.6毫升)至該所得反應液體中，接著攪拌所得混合物10分鐘，再以MC(10毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3%MeOH/MC)，以獲得120毫克之白色固體(97%)。
步驟3：合成(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮
將(6-溴吡啶-2-基)(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮(61毫克，0.172毫莫耳)、哌啶(0.02毫升，0.189毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(6毫克，0.010毫莫耳)、及叔丁醇鈉(25毫克，0.258毫莫耳)懸浮於甲苯(1.5毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中攪拌2小時。添加蒸餾水(5毫升)至該所得反應液體中，接著以5% MeOH/MC(10毫升×2)萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得37毫克之黃色固體(61%)。MS(ESI)：358[M+H]+ 。
實施例31：合成(3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮
步驟1：合成叔丁基3-(三氟甲基)-3-羥基哌啶-1-羧酸酯
將叔丁基3-氧基哌啶-1-羧酸酯(1公克，5.02毫莫耳)溶於THF(20毫升)後，接著在0℃下依序將三甲基(三氟甲基)矽烷(0.5莫耳濃度溶液於THF中，20毫升，10.0毫莫耳)及四丁基氟化銨(1.0莫耳濃度溶液於THF中，10.5毫升，10.5毫莫耳)加入其中，接著在室溫下攪拌2小時。添加一飽和的含水氯化銨溶液(5毫升)至該所得反應液體中，接著攪拌20分鐘。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加MC(100毫升)至所得殘餘物中，再以蒸餾水(20毫升)沖洗。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(20%乙酸乙酯/己烷)，以獲得709毫克之白色固體(53%)。
步驟2：合成(6-溴吡啶-2-基)(3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮(中間產物8)
將叔丁基3-(三氟甲基)-3-羥基哌啶-1-羧酸酯(709毫克，2.63毫莫耳)溶於THF(10毫升)後，接著添加HCl(2.0莫耳濃度溶液於二***中，30毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌2小時。將所得反應反應液體減壓濃縮並真空乾燥，再將所得殘餘物溶於乙腈(30毫升)中。將6-溴吡啶甲酸(638毫克，3.16毫莫耳)加入其中，再冷卻至0℃。依序將N,N-二異丙基乙胺(1.1毫升，6.58毫莫耳)及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.2公克，3.16毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌20小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加MC(50毫升)，再以蒸餾水(20毫升)沖洗。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3%MeOH/MC)，以獲得800毫克之白色固體(86%)。
步驟3：合成(3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮
將(6-溴吡啶-2-基)(3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮(60毫克，0.170毫莫耳)懸浮於乙腈(2毫升)後，將哌啶(0.13毫升，1.36毫莫耳)及三乙胺(0.05毫升，0.340毫莫耳)加入其中，接著在100℃下將所得混合物攪拌14小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得53毫克之白色固體(87%)。MS(ESI)：358[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例28、29、30、或31相同的方法合成，且經由使用該等中間產物5、6、7、或8及1-(4-氯苯基)哌嗪。
實施例36：合成(N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)
步驟1：合成6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(中間產物9)
將6-溴吡啶甲酸(17.5公克，87毫莫耳)懸浮於乙腈(500毫升)後，依序將5-羥基-2-金剛烷胺(5-hydroxy-2-adamantanemine)(2：1 E/Z混合物，17.4公克，104毫莫耳)，N,N-二異丙基乙胺(18.1毫升，104毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(39.4公克，104毫莫耳)加入其中，接著在室溫下於氮氣流中將所得混合物攪拌15小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加蒸餾水(200毫升)，再以10% MeOH/MC(300毫升×2)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(70%乙酸乙酯/己烷)，以獲得18.4公克之白色固體(60%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
方法A：將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(60毫克，0.171毫莫耳)、哌啶(17毫克，0.205毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(6毫克，0.010毫莫耳)、及叔丁醇鈉(25毫克，0.257毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，接著在100℃下於氮氣流中將所得反應以體攪拌4小時。添加一飽和的含水氯化銨溶液(15毫升)至該所得反應液體中，接著以MC(15毫升×2)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得44毫克之白色固體(73%)。
方法B：將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(50毫克，0.142毫莫耳)溶-於乙腈(1毫升)中，接著添加哌啶(48毫克，0.568毫莫耳)及三乙胺(0.04毫升，0.284毫莫耳)，再使所得反應液體於150℃下進行微波幅射2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加一飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)，再以MC(20毫升×2)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得32毫克之白色固體(63%)。MS(ESI)：356[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例36相同的方法合成，且經由使用該中間產物9及一適當的胺起始材料。
實施例63：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(150毫克，0.336毫莫耳)溶於MeOH(5毫升)後，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，50毫克)，再於室溫下在氫氣流中將所得混合物攪拌15小時。將所得反應液體過濾，接著減壓濃縮。將所得殘餘物進行再結晶(MC/Et2 O)，以獲得114毫克白色固體(95%)。MS(ESI)：357[M+H]+ 。
實施例64：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(40毫克，0.112毫莫耳)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸(31毫克，0.123毫莫耳)懸浮於1,2-二氯乙烷(2毫升)後，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.06毫升，0.336毫莫耳)，再於70℃下於氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(6% MeOH/MC)，以獲得30毫克之無色油(60%)。MS(ESI)：448[M+H]+ 。
實施例65：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
執行與實施例64相同之方法，除了使用2-(溴甲基)吡啶氫溴酸取代3-(溴甲基)吡啶氫溴酸，以獲得36毫克之無色油(72%)。MS(ESI)：448[M+H]+ 。
實施例66：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺)
執行與實施例24相同之方法，除了使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(70毫克，0.196毫莫耳)取代N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺，以獲得45毫克之白色固體(57%)。MS(ESI)：401[M+H]+ 。
實施例67：合成甲基3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯
執行與實施例25相同之方法，除了使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(160毫克，0.449毫莫耳)取代N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺，以獲得180毫克之白色固體(81%)。MS(ESI)：443[M+H]+ 。
實施例68：合成3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸
執行與實施例26相同之方法，除了使用甲基3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯(70毫克，0.158毫莫耳)取代甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯，以獲得41毫克之淺黃色固體(60%)。MS(ESI)：429[M+H]+ 。
實施例69：合成(6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
執行與實施例27相同之方法，除了使用甲基3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯(100毫克，0.225毫莫耳)取代甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯，以獲得10毫克白色固體(10%)。MS(ESI)：428[M+H]+ 。
實施例70：合成6-(4-(2-胺基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺)
將甲基2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸酯(50毫克，0.117毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，接著添加甲醯胺(0.02毫升，0.526毫莫耳)。將NaOMe(25%溶液於MeOH中，0.03毫升，0.129毫莫耳)逐滴添加至其中，於100℃下在氮氣流中攪拌，將所得液體攪拌2小時。將蒸餾水(0.1毫升)添加至所得反應液體中，接著減壓濃縮，再將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至其中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(7% MeOH/MC)，以獲得31毫克之白色固體(64%)。MS(ESI)：413[M+H]+ 。
實施例71：合成2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸
將甲基2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸酯(40毫克，0.094毫莫耳)溶於MeOII(2毫升)，接著添加10%含水NaOH溶液(0.17毫升，0.468毫莫耳)，接著於室溫下將所得混合物攪拌20小時。將所得反應液體減壓濃縮，並經由添加蒸餾水(5毫升)而溶解，經由添加1N含水HCl溶液將所得液體中和，於0℃下攪拌。將沉澱的固體過濾，接著真空乾燥，以獲得24毫克之白色固體(62%)。MS(ESI)：414[M+H]+ 。
實施例72：合成6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例70相同的方法，除了使用甲基3-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-4-基)丙酸酯(50毫克，0.113毫莫耳)取代甲基2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸酯，以獲得38毫克之白色固體(79%)。MS(ESI)：427[M+H]+ 。
實施例73：合成3-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酸
以與實施例71相同的方法，除了使用甲基3-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-4-基)丙酸酯(40毫克，0.091毫莫耳)取代甲基2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸酯，以獲得30毫克之白色固體(78%)。MS(ESI)：428[M+H]+ 。
實施例74：合成6-(4-(4-胺甲醯基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(53毫克，0.116毫莫耳)懸浮於乙醇(0.53毫升)中，接著添加1N含水NaOH溶液(0.46毫升，0.463毫莫耳)及過氧化氫(30%溶液於水中，0.024毫升，0.232毫莫耳)，再於室溫下在氫氣流中將所得混合物攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著經由添加1N含水HCl溶液中和，再以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得32毫克之白色固體(58%)。MS(ESI)：973[2M+Na]+ 。
實施例75：合成6-(4-(4-胺甲醯基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例74相同之方法，除了使用6-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(45毫克，0.098毫莫耳)取代6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得21毫克之無色油(45%)。MS(ESI)：475[M+H]+ 。
實施例76：合成6-(4-(4胺基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(40毫克，0.084毫莫耳)溶解於10% MeOH/MC中，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，2毫克)，將所得液體於室溫下在氫氣流中攪拌4小時。將所得反應液體過濾，接著減壓濃縮。將所得殘餘物進行中壓液相層析法(100%乙酸乙酯)，以獲得30毫克之黃色固體(80%)。MS(ESI)：448[M+H]+ 。
實施例77：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪
將1-溴-4-(甲基磺醯基)苯(275毫克，1.169毫莫耳)、哌嗪(302毫克，3.507毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (21毫克，0.023毫莫耳)、聯萘二苯磷(BINAP)(44毫克，0.070毫莫耳)、及叔丁醇鈉(169毫克，1.754毫莫耳)懸浮於甲苯(5毫升)中，將所得液體於100℃下在氮氣流中攪拌15小時。將蒸餾水(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(15%MeOH/MC)，以獲得56毫克之淺黃色固體(20%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(60毫克，0.171毫莫耳)、1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪(49毫克，0.205毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (3.1毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(5.9毫克，0.010毫莫耳)、及叔丁醇鈉(25毫克，0.257毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，將所得液體於100℃下在氮氣流中攪拌4小時。將蒸餾水(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得34毫克之淺黃色固體(39%)。MS(ESI)：511[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例77相同的方法合成，且經由使用一適當的溴苯起始材料。
實施例82：合成6-(4-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例74相同之方法，除了使用6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(75毫克，0.158毫莫耳)取代6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得72毫克之白色固體(92%)。MS(ESI)：494[M+H]+ 。
實施例83：合成6-(4-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例74相同之方法，除了使用6-(4-(4-氰基-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(154毫克，0.313毫莫耳)取代6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得96毫克之白色固體(60%)。MS(ESI)：510[M+H]+ 。
實施例84：合成2-(4-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸
將乙基2-(4-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸酯(82毫克，0.153毫莫耳)溶解於EtOH(3毫升)，接著添加1N含水NaOH溶液(0.46毫升，0.460毫莫耳)，將所得液體於60℃下攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，經由添加蒸餾水(5毫升)而溶解，經由添加1N含水HCl溶液將所得液體中和，於0℃下攪拌。將沉澱的固體過濾，接著真空乾燥，以獲得56毫克之淺黃色固體(72%)。MS(ESI)：507[M+H]+ 。
實施例85：合成6-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成叔丁基4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯
將叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(300毫克，1.611毫莫耳)及2-溴-5-氯吡啶(465毫克，2.416毫莫耳)溶解於乙腈(3毫升)，接著添加三乙胺(0.45毫升，3.222毫莫耳)，將所得液體於150℃下進行微波幅射2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)，再以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(20%乙酸乙酯/己烷)，以獲得177毫克之無色油(37%)。
步驟2：合成1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪
將叔丁基4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(170毫克，0.571毫莫耳)溶解於MC(3毫升)，接著添加三氟乙酸(3毫升)，接著於室溫下將所得混合物攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加飽和的含水NaHCO3 溶液(15毫升)，再以MC萃取(15毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得112毫克之白色固體(99%)。
步驟3：合成6-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(50毫克，0.142毫莫耳)、1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪(34毫克，0.171毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (2.6毫克，0.003毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(4.9毫克，0.009毫莫耳)、及叔丁醇鈉(20毫克，0.213毫莫耳)懸浮於甲苯(3毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌3小時。將飽和的含水氯化銨溶液(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5%MeOH/MC)，以獲得24毫克之黃色固體(36%)。MS(ESI)：468[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例85相同的方法合成，且經由使用一適當的2-溴吡啶起始材料。
實施例90：合成6-(4-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例74相同之方法，除了使用6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(67毫克，0.146毫莫耳)取代6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得58毫克之淺黃色固體(83%)。MS(ESI)：477[M+H]+ 。
實施例91：合成6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成叔丁基4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
將二異丙胺(4.6毫升，32.6毫莫耳)溶解於THF(35毫升)，於-78℃下在氮氣流中攪拌所得液體，接著緩慢添加正丁基鋰(1.6莫耳濃度溶液於己烷中，20毫升，32.6毫莫耳)。接著攪拌5分鐘，添加叔丁氧羰基-4-哌啶酮(5公克，25.1毫莫耳)，並將其溶解於THF(25毫升)中，接著攪拌10分鐘，再添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(N-phenyl trifluoromethane sulfone imide)(9.8公克，27.6毫莫耳)，並將其溶解於THF(25毫升)中，接著攪拌30分鐘。將反應溫度提升至室溫，接著攪拌兩個半小時，再經由添加飽和的含水NaHCO3 溶液(50毫升)至所得液體，以終止反應。5%檸檬酸(50毫升)添加至其中，接著以二***(200毫升)萃取。依序以1N含水NaOH溶液(100毫升×2)、蒸餾水(100毫升)、及飽和的含水氯化鈉溶液(100毫升)沖洗有機層，接著以無水硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。將所得殘餘物進行中壓液相層析法(10%乙酸乙酯/己烷)，以獲得4.64公克之黃色油(56%)。
步驟2：合成叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
將叔丁基4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(4.64公克，14毫莫耳)溶解於1,4-二氧化二伸乙基(70毫升)中，接著依序將雙戊醯二硼(3.91公克，15.4毫莫耳)、KOAc(4.12公克，42.0毫莫耳)、PdCl2 dppf(343毫克，0.42毫莫耳)、及dppf(233毫克，0.42毫莫耳)加入其中。在80℃下於氮氣流中將所得混合物攪拌6小時。將蒸餾水(50毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(80毫升×3)。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10%乙酸乙酯/己烷)，以獲得2.45公克之黃色固體(57%)。
步驟3：合成叔丁基4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯
將叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(120毫克，0.388毫莫耳)溶解於甲笨苯/EtOH(3毫升/0.15毫升)中，接著依序將1-溴-4-氟苯(0.05毫升，0.466毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (22毫克，0.02毫莫耳)、及K2 CO3 (107毫克，0.776毫莫耳)加入其中。於100℃下在氮氣流中將所得混合物攪拌2小時。將蒸餾水(3毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(10毫升×3)。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(6%乙酸乙酯/己烷)，以獲得48毫克之無色油(45%)。
步驟4：合成叔丁基4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸酯
將叔丁基4-(4-氟苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(48毫克，0.173毫莫耳)溶解於EtOH(2毫升)中，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，5毫克)，於室溫下在氫氣流中將所得液體攪拌2小時。將所得反應液體過濾、減壓濃縮、及真空乾燥，以獲得46毫克之無色油(95%)。
步驟5：合成4-(4-氟苯基)哌啶)
將叔丁基4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸酯(46毫克，0.165毫莫耳)溶解於MC(2毫升)中，接著添加三氟乙酸(1毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌4小時。經由在0℃下緩慢添加飽和的含水NaHCO3 溶液中和所得反應液體，接著以5% MeOH/MC萃取(10毫升×2)。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得22毫克之無色油(74%)。
步驟6：合成6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(40毫克，0.114毫莫耳)、4-(4-氟苯基)哌啶(22毫克，0.125毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (2毫克，2莫耳%)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(4毫克，6莫耳%)、及叔丁醇鈉(16毫克，0.171毫莫耳)懸浮於甲苯(1.5毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將蒸餾水(3毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(10毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得20毫克之黃色固體(39%)。MS(ESI)：450[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例91相同的方法合成，且經由使用一適當的溴苯或溴吡啶起始材料。
實施例104：合成6-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成叔丁基6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯)
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(300毫克，0.854毫莫耳)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(317毫克，1.025毫莫耳)、及碳酸鉀(236毫克，1.708毫莫耳)懸浮於甲苯(10毫升)中，接著添加EtOH(0.5毫升)及Pd(PPh3 )4 (49毫克，0.043毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌4小時。將飽和的含水氯化銨溶液(20毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(50毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得320毫克之淺黃色固體(83%)。
步驟2：合成叔丁基4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯
將叔丁基6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸酯(320毫克，0.706毫莫耳)溶解於EtOH(15毫升)中，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，200毫克)，於室溫下在氫氣流中將所得液體攪拌5小時。將所得反應液體過濾，接著減壓濃縮。將所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得285毫克之白色固體(89%)。
步驟3：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-4-基)甲吡啶醯胺
將叔丁基4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸酯(285毫克，0.626毫莫耳)溶解於MC(4毫升)中，接著添加三氟乙酸(4毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌4小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加蒸餾水(10毫升)，再以MC萃取(15毫升)。經由添加飽和的含水NaHCO3 溶液中和水層，接著以5% MeOH/MC萃取(25毫升×4)，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得186毫克之白色固體(84%)。
步驟4：合成6-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-4-基)甲吡啶醯胺(33毫克，0.093毫莫耳)、4-溴苯甲腈(19毫克，0.102毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (2毫克，0.002毫莫耳)、聯萘二苯磷(3.5毫克，0.006毫莫耳)、及叔丁醇鈉(13毫克，0.140毫莫耳)懸浮於甲苯(2毫升)中，在80℃下於氮氣流中將所得液體攪拌4小時。將蒸餾水(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得31毫克之白色固體(73%)。MS(ESI)：457[M+H]+ 。
實施例105：合成6-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-4-基)甲吡定醯胺(40毫克，0.113毫莫耳)、及6-氯菸鹼甲腈(19毫克，0.135毫莫耳)溶解於乙腈(1毫升)中，接著添加三乙胺(0.03毫升，0.226毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌5小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得42毫克之白色固體(82%)。MS(ESI)：458[M+H]+ 。
實施例106：合成6-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
將4-溴苯甲腈(200毫克，1.099毫莫耳)、(R)-2-甲基哌嗪(121毫克，1.209毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (20毫克，0.022毫莫耳)、聯萘二苯磷(41毫克，0.066毫莫耳)、及叔丁醇鈉(211毫克，2.199毫莫耳)懸浮於甲苯(5毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌5小時。將1N含水HCl溶液(20毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(10毫升×2)。經由添加5N含水NaOH溶液中和水層，接著以5% MeOH/MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得152毫克之淺黃色油(69%)。
步驟2：合成6-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(80毫克，0.228毫莫耳)、(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(55毫克，0.273毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (4.2毫克，0.005毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(7.9毫克，0.014毫莫耳)、及叔丁醇鈉(33毫克，0.342毫莫耳)懸浮於甲苯(5毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌15小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得20毫克之淺黃色固體(19%)。MS(ESI)：472[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例106相同的方法合成，且經由使用一適當的溴苯或溴吡啶起始材料及一哌嗪起始材料。
實施例125：合成6-((R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(85毫克，0.173毫莫耳)溶解於20% MeOH/EtOH(12毫升)中，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，40毫克)，於室溫下在氫氣流中將所得液體攪拌3小時。將所得反應液體過濾，接著減壓濃縮。將所得殘餘物進行中壓液相層析法(7% MeOH/MC)，以獲得33毫克之黃色固體(41%)。MS(ESI)：463[M+H]+ 。
實 施例126：合成6-((R)-4-(4-胺基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例125相同之方法，除了使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(119毫克，0.242毫莫耳)取代N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺，以獲得105毫克之黃色固體(94%)。MS(ESI)：462[M+H]+ 。
實施例127：合成6-((R)-4-(4-乙醯胺基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4胺基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(109毫克，0.236毫莫耳)溶解於MC(5毫升)中，接著依序添加三乙胺(0.049毫升，0.354毫莫耳)及醋酐(0.022毫升，0.236毫莫耳)，於室溫下在氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得94毫克之白色固體(79%)。MS(ESI)：504[M+H]+ 。
實施例128：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4胺基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(36毫克，0.077毫莫耳)溶解於吡啶(1毫升)中，接著添加甲磺醯氯(0.010毫升，0.129毫莫耳)，於室溫下在氮氣流中將所得液體攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得14毫克之白色固體(34%)。MS(ESI)：540[M+H]+ 。
實施例129：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(中間產物10)
步驟1：合成(R)-叔丁基4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
將6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(1.0公克，2.847毫莫耳)、(R)-叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(855毫克，4.271毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (52毫克，0.057毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(99毫克，0.171毫莫耳)、及叔丁醇鈉(410毫克，4.271毫莫耳)懸浮於甲苯(20毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌3小時。將飽和的含水氯化銨溶液(20毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(40毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(90%乙酸乙酯/己烷)，以獲得720毫克之淺黃色固體(54%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(中間產物10)
將(R)-叔丁基4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(715毫克，1.519毫莫耳)溶解於MC(10毫升)中，接著添加三氟乙酸(10毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌3小時。將蒸餾水(30毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。經由添加5N含水NaOH溶液中和水層，接著以5% MeOH/MC萃取(40毫升×3)，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得516毫克之白色固體(92%)。MS(ESI)：371[M+H]+ 。
實施例130：合成甲基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(200毫克，0.540毫莫耳)、4-溴苯甲酸甲酯(174毫克，0.810毫莫耳)、Pd(OAc)2 (5毫克，0.022毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(19毫克，0.032毫莫耳)、及碳酸銫(264毫克，0.810毫莫耳)懸浮於甲苯(20毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌15小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(100%乙酸乙酯)，以獲得224毫克之淺黃色固體(82%)。MS(ESI)：505[M+H]+ 。
實施例131：合成4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
將4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(100毫克，0.198毫莫耳)溶於MeOH(5毫升)中，接著添加2N含水NaOH溶液(0.50毫升，0.991毫莫耳)，再於室溫下將所得混合物攪拌20小時。將所得反應液體減壓濃縮，再經由添加蒸餾水(10毫升)溶解，經由添加1N含水HCl溶液中和所得液體，於0℃下攪拌。將沉澱的固體過濾，接著真空乾燥，以獲得72毫克之淺黃色固體(74%)。MS(ESI)：491[M+H]+ 。
實施例132：合成6-((R)-4-(4-胺甲醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(60毫克，0.122毫莫耳)溶解於乙腈(2毫升)中，接著依序添加氨(0.5莫耳濃度溶液於二氧化二伸乙基中，0.49毫升，0.244毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.043毫升，0.244毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(56毫克，0.146毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以10% MeOH/MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得47毫克之淺黃色固體(78%)。MS(ESI)：512[M+Na]+ 。
實施例133：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例132相同之方法，除了使用甲基胺(2莫耳濃度溶液於THF中)取代氨，以獲得17毫克之淺黃色固體(28%)。MS(ESI)：504[M+H]+ 。
實施例134：合成6-((R)-4-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例132相同之方法，除了使用環丙基胺取代氨，以獲得44毫克之淺黃色固體(70%)。MS(ESI)：530[M+H]+ 。
實施例135：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例132相同之方法，除了使用2-乙醇胺取代氨，以獲得50毫克之淺黃色固體(77%)。MS(ESI)：534[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例130、131、132、及133相同的方法合成，且經由使用該中間產物10及一適當的溴苯或溴吡啶起始材料。
實施例159：合成6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸甲酯
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(120毫克，0.324毫莫耳)及6-溴菸鹼酸甲酯(84毫克，0.389毫莫耳)懸浮於乙腈(4毫升)中，接著添加三乙胺(0.09毫升，0.648毫莫耳)，於95℃下在氮氣流中將所得液體攪拌24小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得160毫克之淺黃色油(98%)。MS(ESI)：506[M+H]+ 。
實 施例160：合成6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸
進行與實施例131相同之方法，除了使用6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸甲酯(155毫克，0.307毫莫耳)取代4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，以獲得135毫克之淺黃色固體(90%)。MS(ESI)：492[M+H]+ 。
實施例161：合成6-((R)-4-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例132相同之方法，除了使用6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(40毫克，0.081毫莫耳)取代4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸，以獲得28毫克之白色固體(70%)。MS(ESI)：491[M+H]+ 。
實施例162：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例133相同之方法，除了使用6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(40毫克，0.081毫莫耳)取代4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸，以獲得25毫克之白色固體(61%)。MS(ESI)：505[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例159、160、161、及162相同的方法合成，且經由使用該中間產物10及5,6-二氯菸鹼酸乙酯。
實施例167：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成4-溴-N-(叔丁基)苯磺醯胺
將4-溴苯磺醯基氯(200毫克，0.783毫莫耳)溶解於MC(10毫升)中，接著於0℃下滴入叔丁基胺(0.41毫升，3.91毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌1小時。將蒸餾水(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再將所得殘餘物真空乾燥，以獲得228毫克之白色固體(100%)。
步驟2：合成6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基)胺磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(30毫克，0.0810毫莫耳)、4-溴-N-(叔丁基)苯磺醯基醯胺(28毫克，0.0972毫莫耳)、Pd[P(鄰甲苯基)3 ]2 Cl2 (1毫克，0.000810毫莫耳)、聯萘二苯磷(3毫克，0.00486毫莫耳)、及碳酸銫(26毫克，0.0810毫莫耳)懸浮於甲苯(5毫升)中，於90℃下在氮氣流中將所得液體攪拌15小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得45毫克之淺黃色固體(96%)。
步驟3：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基)胺磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(69毫克，0.119毫莫耳)溶解於MC(3毫升)中，接著添加三氟乙酸(3毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌15小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加蒸餾水(10毫升)，再以MC萃取(5毫升)。經由添加飽和的含水NaHCO3 溶液中和水層，接著以10% MeOH/MC萃取(25毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得40毫克之淺黃色固體(64%)。MS(ESI)：526[M+H]+ 。
實施例168：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成4-溴-N-(叔丁基)-N-甲基苯磺醯胺
將4-溴-N-(叔丁基)苯磺醯基醯胺(100毫克，0.342毫莫耳)及碳酸鉀(95毫克，0.684毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)中，接著添加碘甲烷(0.043毫升，0.684毫莫耳)，於室溫下將所得液體攪拌18小時。將蒸餾水(10毫升)添加至所得反應液體中，再以乙酸乙酯(10毫升×3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(20%乙酸乙酯/已烷)，以獲得77毫克之黃色油(73%)。
步驟2：合成6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基)-N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(70毫克，0.189毫莫耳)、4-溴-N-(叔丁基)-N-甲基苯磺醯胺(69毫克，0.227毫莫耳)、Pd[P(鄰甲苯基)3 ]2 Cl2 (1.5毫克，0.00189毫莫耳)、聯萘二苯磷(7毫克，0.0113毫莫耳)、及碳酸銫(62毫克，0.189毫莫耳)懸浮於甲苯(5毫升)中，於90℃下在氮氣流中將所得液體攪拌18小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得43毫克之黃色固體(38%)。
步驟3：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將三氟乙酸(3毫升)添加至6-((R)-4-(4-(N-(叔丁基)-N-甲基胺磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(43毫克，0.0722毫莫耳)，接著於90℃下將所得混合物攪拌2小時。經由緩慢添加飽和的含水NaHCO3 溶液中和所得反應液體，接著以MC萃取(30毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10%MeOH/MC)，以獲得14毫克之淺黃色固體(36%)。MS(ESI)：562[M+Na]+ 。
以下實施例係以與以上實施例167及168相同的方法合成，且經由使用適當的4-溴苯磺醯基氯。
實施例173：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(4-(2-羥 基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(30毫克，0.081毫莫耳)、2-(4-溴苯基)丙-2-醇(21毫克，0.097毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (1.5毫克，0.0016毫莫耳)、聯萘二苯磷(3毫克，0.0049毫莫耳)、及叔丁醇鈉(12毫克，0.122毫莫耳)懸浮於甲苯(1毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌15小時。將蒸餾水(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(15毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得23毫克之淺黃色固體(56%)。MS(ESI)：487[M-OH]+ 。
實施例174：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例173相同之方法，除了使用2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇取代2-(4-溴苯基)丙-2-醇，以獲得51毫克之淺黃色固體(29%)。MS(ESI)：488[M-OH]+ 。
以下實施例係以與以上實施例173相同的方法合成，且經由使用適當的溴苯。
實施例184：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((2R)-4-(4-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4-乙醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(41毫克，0.084毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)中，接著於室溫下在氮氣流中將NaBH4 (4.8毫克，0.126毫莫耳)加入其中。將所得液體攪拌30分鐘，重複四次。將蒸餾水(10毫升)添加至所得反應液體中，接著再以乙酸乙酯(15毫升×3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得26毫克之白色固體(63%)。MS(ESI)：473[M-OH]+ 。
實施例185：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((2R)-2-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例184相同之方法，除了使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺取代6-((R)-4-(4-乙醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得27毫克之淺黃色固體(20%)。MS(ESI)：545[M+H]+ 。
實施例186：合成6-((R)-4-(4-(1-胺基-2-甲基-1-氧丙基-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(100毫克，0.195毫莫耳)溶解於2-甲基丙-2-醇(5毫升)中，接著添加KOH(257毫克，3.894毫莫耳)，將所得液體回流加熱4小時。將蒸餾水(20毫升)添加至所得反應液體中，接著以5% MeOH/MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得93毫克之淺黃色固體(90%)。MS(ESI)：532[M+H]+ 。
實施例187：合成6-((R)-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基哌嗪-1- 基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成(4-溴-2-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷
將4-溴-2-氯苯酚(1.0公克，4.82毫莫耳)溶解於MC(30毫升)，接著添加叔丁基二甲基氯矽烷(1.09公克，7.23毫莫耳)及咪唑(492毫克，7.23毫莫耳)中，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌24小時。依序以蒸餾水(15毫升)及飽和的含水NaHCO3 溶液(15毫升)沖洗所得反應液體，接著以無水硫酸鎂乾燥，再過濾及濃縮。將所得殘餘物進行中壓液相層析法(5%乙酸乙酯/己烷)，以獲得1.69公克之無色油(99%)。
步驟2：合成6-((R)-4-(4-((叔丁基二甲基矽烷)氧基)-3-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(100毫克，0.27毫莫耳)及(4-溴-2-氯苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(130毫克，0.405毫莫耳)溶解於甲苯(2毫升)中，接著添加Pd2 (dba)3 (5毫克，2莫耳%)、聯萘二苯磷(10毫克，6莫耳%)、及叔丁醇鈉(39毫克，0.405毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌15小時。將蒸餾水(5毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得42毫克之黃色油(25%)。
步驟3：合成6-((R)-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-(4-((叔丁基二甲基矽烷)氧基)-3-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(42毫克，0.069毫莫耳)溶解於THF(1毫升)中，接著添加四丁基氟化銨(1莫耳濃度溶液於THF中，0.137毫升，0.137毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌15小時。將蒸餾水(5毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得16毫克之黃色油(47%)。MS(ESI)：498[M+H]+ 。
實施例188：合成2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸乙酯
將6-((R)-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(52毫克，0.105毫莫耳)及碳酸鉀(20毫克，0.126毫莫耳)懸浮於DMF(1毫升)中，接著添加溴醋酸乙酯(0.014毫升，0.126毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將乙酸乙酯(10毫升)添加至所得反應液體中，依序以蒸餾水(5毫升×2)及飽和的含水氯化鈉溶液(5毫升)沖洗所得液體。以無水硫酸鎂乾燥有機層，接著過濾及濃縮-，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得61毫克之淺黃色油(99%)。MS(ESI)：583[M+H]+ 。
實施例189：合成2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸
進行與實施例84相同之方法，除了使用2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸乙酯(88毫克，0.150毫莫耳)取代2-(4-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸乙酯，以獲得79毫克之淺黃色固體(94%)。MS(ESI)：555[M+H]+ 。
實施例190：合成6-((R)-4-(4-(2-胺基-2-氧基乙氧基)-3-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例132相同之方法，除了使用2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸(62毫克，0.112毫莫耳)取代4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸，以獲得37毫克之淺黃色固體(60%)。MS(ESI)：554[M+H]+ 。
實施例191：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(2-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(50毫克，0.135毫莫耳)及碳酸鉀(37毫克，0.270毫莫耳)懸浮於乙腈(2毫升)中，接著添加2-溴乙醇(0.014毫升，0.202毫莫耳)，於90℃下在氮氣流中將所得液體攪拌10小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得44毫克之白色固體(79%)。MS(ESI)：415[M+H]+ 。
實施例192：合成6-((R)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(60毫克，0.162毫莫耳)、碳酸鉀(45毫克，0.324毫莫耳)、及碘化鉀(27毫克，0.162毫莫耳)懸浮於乙腈(2毫升)中，接著添加1-氯-2-甲基丙-2-醇(0.10毫升，0.972毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌72小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得10毫克之白色固體(14%)。MS(ESI)：443[M+H]+ 。
實施例193：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(60毫克，0.162毫莫耳)溶解於THF(1毫升)中，接著添加(甲基磺醯基)乙烯(69毫克，0.648毫莫耳)，於60℃下在氮氣流中將所得液體攪拌20小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得37毫克之白色固體(48%)。MS(ESI)：477[M+H]+ 。
實施例194：合成6-((R)-4-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(150毫克，0.405毫莫耳)及(1-氰基環丙基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(122毫克，0.486毫莫耳)溶解於乙腈(3毫升)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.14毫升，0.810毫莫耳)，於90℃下在氮氣流中將所得液體攪拌17小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得157毫克之淺黃色固體(86%)。MS(ESI)：450[M+H]+ 。
實施例195：合成6-((R)-4-((1-胺甲醯基環丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將6-((R)-4-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(100毫克，0.222毫莫耳)及KOH(294毫克，4.448毫莫耳)懸浮於2-甲基丙-2-醇(5毫升)中，於95℃下將所得液體攪拌4小時。將蒸餾水(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以5% MeOH/MC萃取(20毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(6% MeOH/MC)，以獲得81毫克之白色固體(78%)。MS(ESI)：468[M+H]+ 。
實施例196：合成6-((R)-4-環丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(100毫克，0.270毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)中，接著依序添加1-乙氧基-1-三甲基矽氧基環丙烷(0.324毫升，1.62毫莫耳)、醋酸(0.155毫升，2.70毫莫耳)、及氰基硼氫化鈉(76毫克，1.21毫莫耳)，在80℃下於氮氣流中將所得液體攪拌8小時。將乙酸乙酯(30毫升)添加至所得反應液體中，依序以1N含水NaOH溶液、飽和的含水氯化鈉溶液沖洗所得液體。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(3% MeOH/MC)，以獲得87毫克之白色固體(79%)。MS(ESI)：411[M+H]+ 。
實施例197：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(100毫克，0.270毫莫耳)溶解於2：1之1,2-二氯乙烷/四氫呋喃(DCE/THF)(1.5毫升)中，接著依序添加2,3,5,6-四氫哌喃-4-酮(0.087毫升，0.945毫莫耳)、醋酸(0.031毫升，0.540毫莫耳)、及三乙醯氧基硼氫化鈉(286毫克，1.35毫莫耳)，於75℃下在氮氣流中將所得液體攪拌18小時。將乙酸乙酯(30毫升)添加至所得反應液體中，依序以1N含水NaOH溶液、飽和的含水氯化鈉溶液沖洗所得液體。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得76毫克之淺黃色固體(62%)。MS(ESI)：455[M+H]+ 。
實施例198：合成6-((R)-4-(4-羥基-4-甲基環己基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例197相同之方法，除了使用4-羥基-4-甲基環己酮取代2,3,5,6-四氫哌喃-4-酮，以獲得117毫克之白色固體(90%)。MS(ESI)：483[M+H]+ 。
實施例199：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成叔丁基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸酯
進行與實施例197相同之方法，除了使用4-叔丁氧羰基環己酮取代2,3,5,6-四氫哌喃-4-酮，以獲得120毫克之無色油(54%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120毫克，0.217毫莫耳)溶解於MC(3毫升)中，接著添加三氟乙酸(3毫升)，於室溫下將所得液體攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加蒸餾水(10毫升)，再以MC萃取(5毫升)。經由添加1N含水NaOH溶液中和水層，接著以10% MeOH/MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得75毫克之白色固體(76%)。MS(ESI)：454[M+H]+ 。
實施例200：合成6-((R)-4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(28毫克，0.0617毫莫耳)溶解於MC(3毫升)中，接著依序添加三乙胺(0.013毫升，0.0926毫莫耳)及醋酐(0.006毫升，0.0617毫莫耳)，於室溫下在氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得15毫克之白色固體(49%)。MS(ESI)：496[M+H]+ 。
實施例201：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(29毫克，0.0639毫莫耳)溶解於MC(3毫升)中，接著依序添加三乙胺(0.009毫升，0.0671毫莫耳)及甲磺醯氯(0.005毫升，0.0671毫莫耳)，於室溫下在氮氣流中將所得液體攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得14毫克之白色固體(41%)。MS(ESI)：532[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例200或201相同的方法合成，且經由使用該中間產物10及適當的酸氯或磺醯基氯。
實施例209：合成6-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
將N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺(50毫克，0.135毫莫耳)、2-羥基醋酸(12毫克，0.162毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(61毫克，0.162毫莫耳)懸浮於乙腈(5毫升)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.028毫升，0.162毫莫耳)，於室溫下在氮氣流中將所得液體攪拌4小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得50毫克之白色固體(86%)。MS(ESI)：429[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例209相同的方法合成，且經由使用該中間產物10及一適當的酸起始材料。
實施例214：合成6-((R)-4-(4-胺基-4-氧基丁醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例70相同之方法，除了使用4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧基丁酸甲酯(40毫克，0.083毫莫耳)取代2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸甲酯，以獲得11毫克之白色固體(28%)。MS(ESI)：470[M+H]+ 。
實施例215：合成4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧基丁酸
進行與實施例71相同之方法，除了使用4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧基丁酸甲酯(40毫克，0.083毫莫耳)取代2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸甲酯，以獲得29毫克之白色固體(75%)。MS(ESI)：471[M+H]+ 。
實施例216：合成5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成5-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
將5-氟甲吡啶甲酯(440毫克，2.836毫莫耳)溶解於CHCl3 (10毫升)，接著添加間氯過氧苯甲酸(mCPBA)(954毫克，4.254毫莫耳)，再於室溫下將所得混合物攪拌15小時。將飽和的含水Na2 S2 O3 溶液(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以5% MeOH/MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(2% MeOH/MC)，以獲得318毫克之無色油(66%)。
步驟2：合成6-氯-5-氟甲吡啶甲酯
將5-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(100毫克，0.584毫莫耳)溶解於POCl3 (2毫升)中，接著在氮氣流中回流加熱4小時。將所得反應液體緩慢地添加至冰(15公克)中，再以MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(20%乙酸乙酯/己烷)，以獲得88毫克之白色固體(79%)。
步驟3：合成6-氯-5-氟吡啶甲酸
將6-氯-5-氟甲吡啶甲酯(1.35公克，7.095毫莫耳)溶解於THF：H2 O=6：1(42毫升)中，接著添加氫氧化鋰單一水合物(596毫克，14.19毫莫耳)，再於室溫下將所得混合物攪拌3小時。將所得反應液體減壓濃縮，經由添加蒸餾水(20毫升)溶解，經由緩慢添加1N含水HCl溶液而酸化，接著以5% MeOH/MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得1.04公克之白色固體(80%)。
步驟4：合成6-氯-5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例36之步驟1相同的方法，除了使用6-氯-5-氟吡啶甲酸(1.04公克，5.92毫莫耳)取代6-溴吡啶甲酸，以獲得1.20公克之白色固體(62%)。
步驟5：合成5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例129相同之方法，除了使用6-氯-5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺(715毫克，2.20毫莫耳)取代6-溴-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得337毫克之淺黃色固體(39%)。MS(ESI)：389[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例173相同的方法合成，且經由使用5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺及適當的溴苯或溴吡啶。
實施例220：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成2-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物
進行與實施例216之步驟1相同的方法，除了使用5-甲基甲吡啶甲酯(761毫克，5.03毫莫耳)取代5-氟甲吡啶甲酯，以獲得484毫克之白色固體(58%)。
步驟2：合成6-氯-5-甲基甲吡啶甲酯
進行與實施例216之步驟2相同的方法，除了使用2-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(648毫克，3.88毫莫耳)取代5-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物，以獲得435毫克之淺黃色固體(60%)。
步驟3：合成6-氯-5-甲基甲吡啶酸
進行與實施例216之步驟3相同的方法，除了使用6-氯-5-甲基甲吡啶甲酯(385毫克，2.07毫莫耳)取代6-氯-5-氟甲吡啶甲酯，以獲得277毫克之白色固體(78%)。
步驟4：合成6-氯-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基甲吡啶醯胺
進行與實施例36之步驟1相同的方法，除了使用6-氯-5-甲基吡啶甲酸(277毫克，1.61毫莫耳)取代6-溴吡啶甲酸，以獲得385毫克之黃色固體(75%)。
步驟5：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
將6-氯-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基甲吡啶醯胺(79毫克，0.25毫莫耳)、哌啶(0.049毫升，0.5毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (23毫克，0.025毫莫耳)、三異丁基正磷(triisobutylphosphatrane)(0.009毫升，0.025毫莫耳)、及叔丁醇鈉(36毫克，0.375毫莫耳)懸浮於甲苯(1.25毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌24小時。將飽和的含水NH4 Cl溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(30毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10%乙酸乙酯/己烷)，以獲得22毫克(24%)。MS(ESI)：370[M+H]+ 。
實施例221：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
將6-氯-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基甲吡啶醯胺(385毫克，1.20毫莫耳)、1-叔丁基氧基羰基(BOC)-哌嗪(358毫克，1.92毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (22毫克，0.024毫莫耳)、三異丁基正磷(0.026毫升，0.072毫莫耳)、及叔丁醇鈉(173毫克，1.80毫莫耳)懸浮於甲苯(6毫升)中，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌24小時。將飽和的含水NH4 Cl溶液(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(50毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得410毫克之淺黃色固體(72%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺
將4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(410毫克，0.87毫莫耳)溶解於MC(1.5毫升)中，接著添加三氟乙酸(1.5毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加蒸餾水(20毫升)，再以MC萃取(10毫升)。經由添加15%含水NaOH溶液中和水層，接著以MC萃取(50毫升×2)，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得277毫克(86%)。MS(ESI)：371[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例173相同的方法合成，且經由使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺及適當的溴苯或溴吡啶。
實施例225：合成N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成6-溴-N-((E)-4-羥基環己基)甲吡啶醯胺
將6-溴吡啶甲酸(600毫克，2.97毫莫耳)懸浮於乙腈(20毫升)中，接著依序添加反-4-胺基環己醇鹽酸鹽(500毫克，2.48毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(1.0毫升，6.19毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.1公克，2.97毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌13小時。將蒸餾水(20毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(40毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5% MeOH/MC)，以獲得538毫克之白色固體(73%)。
步驟2：合成N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
將6-溴-N-((E)-4-羥基環己基)甲吡啶醯胺(50毫克，0.167毫莫耳)溶解於乙腈(1毫升)中，接著添加哌啶(0.13毫升，1.336毫莫耳)，將所得液體於150℃下進行微波幅射2小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(5%MeOH/MC)，以獲得45毫克之淺黃色固體(89%)。MS(ESI)：304[M+H]+ 。
實施例226：合成N-環丙基-N-((Z)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺及N-環丙基-N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成4-羥基環己酮
將1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(1.0公克，6.4毫莫耳)溶於MeOH(30毫升)中，接著於0℃下添加硼氫化鈉(750毫克，19.2毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌2小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著添加飽和的含水氯化鈉溶液(30毫升)，再以乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥。將所得殘餘物溶解於THF(30毫升)中，接著添加1N含水HCl溶液(15毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌18小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，接著以MC萃取(30毫升×3)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(60%乙酸乙酯/己烷)，以獲得450毫克之無色油(62%)。
步驟2：合成4-(環丙基胺基)環已醇
將4-羥基環己酮(443毫克，3.88毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(20毫升)中，接著依序添加環丙基胺(0.295毫升，4.27毫莫耳)、NaBH(OAc)3 (1.3公克，6.21毫莫耳)、及醋酸(0.2毫升，3.88毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌13小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，再以10% MeOH/MC(15毫升×4)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得580毫克之黃色固體(96%)。
步驟3：合成N-環丙基-N-((Z)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺及N-環丙基-N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例225相同之方法，除了使用4-(環丙基胺基)環已醇取代反-4-胺基環己醇鹽酸鹽，以分別獲得N-環丙基-N-((Z)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺及N-環丙基-N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺。MS(ESI)：344[M+H]+ 、344[M+H]+ 。
實施例227：合成N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
將1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(1.0公克，6.4毫莫耳)溶解於THF(30毫升)中，接著於0℃下添加MeMgCl(3.0莫耳濃度溶液於THF中，2.6毫升，7.7毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌3小時。將飽和的含水氯化銨溶液添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(50毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得654毫克之白色固體(59%)。
步驟2：合成4-羥基-4-甲基環己酮
將8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(650毫克，3.77毫莫耳)溶解於THF(10毫升)中，接著添加1N含水HCl溶液(5毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌6小時。將所得反應液體減壓濃縮，再以10% MeOH/MC(20毫升×5)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得443毫克之黃色油(92%)。
步驟3：合成4-(環丙基胺基)-1-甲基環已醇
將4-羥基-4-甲基環己酮(440毫克，3.43毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(15毫升)中，接著依序添加環丙基胺(0.26毫升，3.78毫莫耳)、NaBH(OAc)3 (1.16公克，5.49毫莫耳)、及醋酸(0.20毫升，3.43毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌20小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，再以5% MeOH/MC(15毫升×4)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得417毫克之黃色固體(72%)。
步驟4：合成N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例225相同之方法，除了使用4-(環丙基胺基)-1-甲基環已醇取代反-4-胺基環己醇鹽酸鹽，以分別獲得N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺。MS(ESI)：358[M+H]+ 、358[M+H]+ 。
實施例228：合成N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成8-(三氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
將1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(1.5公克，9.6毫莫耳)溶解於THF(35毫升)中，接著於0℃下依序添加三甲基(三氟甲基)矽烷(2.8毫升，19.2毫莫耳)及四丁基氟化銨(1.0莫耳濃度溶液於THF中，20毫升，20.0毫莫耳)，再於室溫下將所得混合物攪拌2小時。將飽和的含水氯化銨溶液(10毫升)添加至所得反應液體中，接著，將所得混合物攪拌10分鐘，接著減壓濃縮。將蒸餾水(10毫升)添加至所得殘餘物，接著以MC萃取(50毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(40%乙酸乙酯/己烷)，以獲得2.1公克之黃色油(97%)。
步驟2：合成4-羥基-4-(三氟甲基)環己酮
將8-(三氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2.0公克，8.84毫莫耳)溶解於THF(30毫升)中，接著添加1N含水HCl溶液(15毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌24小時。將所得反應液體減壓濃縮，接著以10% MeOH/MC(15毫升×6)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(40%乙酸乙酯/己烷)，以獲得1.24公克之白色固體(77%)。
步驟3：合成4-(環丙基胺基)-1-(三氟甲基)環已醇
將4-羥基-4-(三氟甲基)環己酮(570毫克，3.13毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(20毫升)中，接著依序添加環丙基胺(0.24毫升，3.44毫莫耳)、NaBH(OAc)3 (1.06公克，5.01毫莫耳)、及醋酸(0.18毫升，3.13毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌13小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，再以5%MeOH/MC(20毫升×3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、濃縮、及真空乾燥，以獲得650毫克之黃色固體(93%)。
步驟4：合成N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例225相同之方法，除了使用4-(環丙基胺基)-1-(三氟甲基)環已醇取代反-4-胺基環己醇鹽酸鹽，以分別獲得N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺。MS(ESI)：412[M+H]+ 、412[M+H]+ 。
實施例229：合成N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺及N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
步驟1：合成4-胺基-1-(三氟甲基)環已醇
將4-羥基-4-(三氟甲基)環己酮(570毫克，3.13毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(20毫升)中，接著依序添加苯甲基胺(0.38毫升，3.44毫莫耳)、NaBH(OAc)3 (1.06公克，5.01毫莫耳)、及醋酸(0.18毫升，3.13毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌13小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，再以5%MeOH/MC(20毫升×3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾、減壓濃縮、及真空乾燥。所得殘餘物溶解於EtOH(20毫升)，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，80毫克)，再於室溫下在氫氣流中將所得混合物攪拌15小時。將所得反應液體過濾、減壓濃縮、及真空乾燥，以獲得471毫克之黃色固體(82%)。
步驟2：合成N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺
進行與實施例225相同之方法，除了使用4-胺基-1-(三氟甲基)環已醇取代反-4-胺基環己醇鹽酸鹽，以分別獲得N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺)及N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺。MS(ESI)：372[M+H]+ 、372[M+H]+ 。
實施例230：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺
步驟1：合成2-氯嘧啶-4-羧酸叔丁酯(中間產物11)
將2-氯嘧啶-4-羧酸(500毫克，3.154毫莫耳)懸浮於2-甲基丙-2-醇(20毫升)中，接著添加吡啶(3毫升)及對-甲苯磺醯基氯(1.2公克，6.308毫莫耳)，接著於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌4小時。經由緩慢添加飽和的含水NaHCO3 溶液中和所得反應液體，接著減壓濃縮，再添加蒸餾水(5毫升)。將沉澱的固體過濾，接著真空乾燥，以獲得420毫克之淺黃色固體(62%)。
步驟2：合成2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸-(R)-叔丁酯
將2-氯嘧啶-4-羧酸叔丁酯(70毫克，0.326毫莫耳)及(R)-3-甲基-1-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪(166毫克，0.652毫莫耳)溶解於乙腈(2毫升)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.11毫升，0.652毫莫耳)，於100℃下在氮氣流中將所得液體攪拌24小時。將所得反應液體減壓濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(50%乙酸乙酯/己烷)，以獲得120毫克之淺黃色固體(85%)。
步驟3：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺
將2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸-(R)-叔丁酯(120毫克，0.277毫莫耳)溶解於MC(2毫升)中，接著添加三氟乙酸(2毫升)，再於室溫下將所得混合物攪拌15小時。將所得反應液體減壓濃縮，再真空乾燥。將所得殘餘物懸浮於乙腈(5毫升)中，接著依序添加5-羥基-2-金剛烷胺(2：1 E/Z混合物，56毫克，0.332毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(0.15毫升，0.831毫莫耳)、及並三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(126毫克，0.332毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌6小時。將飽和的含水氯化銨溶液(15毫升)添加至所得反應液體中，接著以MC萃取(20毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(4% MeOH/MC)，以獲得90毫克之淺黃色固體(62%)。MS(ESI)：526[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例230相同的方法合成，且經由使用該中間產物11及一適當的哌嗪起始材料。
實施例234：合成2-((R)-4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)嘧啶-4-甲醯胺
步驟1：合成2-(4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸-(R)-叔丁酯
將2-氯嘧啶-4-羧酸叔丁酯(4.12公克，19.2毫莫耳)及(R)-1-苯甲基-3-甲基哌嗪(1.83公克，9.6毫莫耳)懸浮於乙腈(50毫升)中，接著添加N,N-二異丙基乙胺(3.34毫升，19.2毫莫耳)，在氮氣流中將所得液體回流加熱15小時。將所得反應液體濃縮，接著添加蒸餾水(50毫升)，再以MC萃取(100毫升×2)。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(1% MeOH/MC)，以獲得3.34公克之黃色固體(94%)。
步驟2：合成2-((R)-4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)嘧啶-4-甲醯胺
進行與實施例230之步驟3相同的方法，除了使用2-(4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸-(R)-叔丁酯(3.34公克，9.06毫莫耳)取代2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-羧酸-(R)-叔丁酯，以獲得2.83公克之白色固體(68%)。MS(ESI)：462[M+H]+ 。
實施例235：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺
步驟1：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(中間產物12)
進行與實施例63相同之方法，除了使用2-((R)-4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)嘧啶-4-甲醯胺(2.83公克，6.13毫莫耳)取代6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺，以獲得1.86公克之白色固體(81%)。
步驟2：合成N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺
進行與實施例173相同之方法，除了使用N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺(150毫克，0.404毫莫耳)取代N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺，以獲得97毫克之淺黃色固體(47%)。MS(ESI)：488[M-OH]+ 。
以下實施例係以與以上實施例173相同的方法合成，且經由使用該中間產物12及適當的溴苯或溴吡啶。
以下實施例係以與以上實施例230相同的方法合成，且經由使用該中間產物11及一適當的胺起始材料。
實施例296：合成2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌 嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺及2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺
步驟1：合成4-(苯甲基胺基)-1-甲基環已醇
將4-羥基-4-甲基環己酮(270毫克，1.48毫莫耳)溶解於1,2-二氯乙烷(8.3毫升)中，接著依序添加苯甲基胺(0.2毫升，1.83毫莫耳)、NaBH(OAc)3 (560毫克，2.66毫莫耳)、及醋酸(0.1毫升，1.66毫莫耳)，再於室溫下在氮氣流中將所得混合物攪拌72小時。經由添加10%含水NaOH溶液中和所得反應液體，再以5%MeOH/MC(50毫升×3)萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著過濾並濃縮，再使所得殘餘物進行中壓液相層析法(10% MeOH/MC)，以獲得350毫克之黃色固體(96%)。
步驟2：合成4-胺基-1-甲基環已醇
將4-(苯甲基胺基)-1-甲基環已醇(335毫克，1.53毫莫耳)溶解於EtOH(7.95毫升)中，接著添加Pd(10重量%負載於活性碳上，35毫克)，於室溫下在氫氣流中將所得液體攪拌31小時。將所得反應液體過濾、減壓濃縮、及真空乾燥，以獲得164毫克之白色固體(83%)。
步驟3：合成2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺及2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺
經由使用中間產物11、(R)-1-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲基哌嗪、及4-胺基-1-甲基環已醇進行與實施例230相同之方法，以分別獲得2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺及2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺。MS(ESI)：506[M+H]+ 、506[M+H]+ 。
以下實施例係以與以上實施例296相同的方法合成，且經由使用該中間產物11及一適當的哌嗪起始材料。
以下實施例係以與以上實施例173相同的方法合成，且經由使用該中間產物12及適當的溴苯、溴吡啶、或溴吡唑。
[實驗實施例]
實驗實施例1：11β-羥基類固醇脫氫酶1之細胞試驗
為了研究根據本發明之化合物對於衍生自人類之11β-羥基類固醇脫氫酶1(h11β-羥基類固醇脫氫酶1，h11β-HSD1)酵素之活性的抑制功效，進行以下實驗。
為了試驗11β-羥基類固醇脫氫酶1酵素之活性，將一具有h11β-羥基類固醇脫氫酶1基因的重組DNA送入一動物細胞中，以誘導該酵素表現[Arampatzis，S. J Mol Endocrinol. 2005，35，89-101]。首先，使用一細胞培養箱培養HEK-293細胞，直到在該容器表面達到70至80%之細胞融匯(confluency)。將Fugene 6與該具有h11β-羥基類固醇脫氫酶1基因的重組DNA混合，接著於室溫下反應1小時。以所得材料處理該等細胞，以使DNA注入該等細胞中。隔日，去除細胞懸浮液，再提供新鮮培養液，接著使細胞在細胞培養箱中培養24小時。
當細胞培養至70至80%細胞融匯時，以胰蛋白酶分離細胞，並經由使用血球計測量細胞數目。將培養的液體稀釋成包含20,000個細胞/毫升，並將100微升之稀釋液體置入96孔盤的每一個培養孔中。接著培養24小時，以培養液體將溶於DMSO的化合物稀釋為1/100。將100微升之所得化合物的稀釋液體分配至各個培養孔中，接著培養30分鐘。以培養液體將10毫莫耳濃度之皮質酮稀釋為21微莫耳濃度，接著將5微升之所得液體放入各個培養孔中，再於細胞培養箱中反應2小時[Jeffrey J. et al. J Med Chem. 2007，50，149-164]。
在此反應中所產生之皮質醇的定量試驗係經由使用Assay Designs公司所提供的系統而進行。將所生成的酵素反應物添加至塗覆有抗-小鼠IgG之培養盤中，接著將特異性結合至皮質醇之抗體及結合鹼性磷酸酶之皮質醇一起放入其中，再於室溫下反應2小時。將培養孔中反應完的內含物丟棄，接著以一由表面活性劑及三羥甲基氨基甲烷緩衝鹽所組成的緩衝溶液進行三次沖洗。接著，將對-硝基苯磷酸溶液(其係鹼性磷酸酶之受質)放入其中，以進行呈色反應，反應1小時，接著經由使用一培養盤分析儀測量405奈米的吸光值。測量結果係表列於表1中。
[劑型實施例]
劑型實施例1：製備片劑(加壓型態)
篩濾5.0毫克由式1所示的化合物作為本發明之一活性成分，接著與14.1毫克乳糖、0.8毫克交聯聚維酮USNF及0.1毫克硬脂酸鎂混合，再加壓為片劑之劑型。
劑型實施例2：製備片劑(濕式造粒)
篩濾5.0毫克由式1所示的化合物作為本發明之一活性成分，接著與16.0毫克乳糖及4.0毫克澱粉混合。將0.3毫克聚溶劑合物80(polysolvate 80)溶解於純水，接著將此溶液適量添加至所得混合物中，再微粉化(micronization)。篩濾所得微粉化顆粒，接著與2.7毫克膠體二氧化矽及2.0毫克硬脂酸鎂混合，再加壓為片劑之劑型。
劑型實施例3：製備粉末及膠囊藥劑
篩濾5.0毫克由式1所示的化合物作為本發明之一活性成分，接著與14.8毫克乳糖、10.0毫克聚乙烯氫吡咯酮、及0.2毫克硬脂酸鎂混合。經由使用一合適的裝置，以所得混合物填充硬膠囊5號。
劑型實施例4：製備注射劑
包含100毫克由式1所示的化合物作為本發明之一活性成分，此外，亦包含180毫克甘露醇、26毫克Na2 HPO4 12H2 O、及2,974毫克蒸餾水，以製備一注射劑。
雖然本發明係經由該等實施例而詳細描述，然在本發明之技術精神內可進行各種改變及修飾對本技術領域之人士而言係顯而易見的，因此，此等改變及修飾明顯係包含於所附申請專利範圍及其相等內容之範圍內。

Claims (11)

  1. 一種醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物，該醯胺化合物係如下式1所示： 在式1中，X代表N或CR，且Y代表N或CH，其條件為X及Y並非同時為碳；Z代表N或CH；R1 及R2 獨立地代表氫、(C3至C10)環烷基、降莰基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)或正金剛烷基(noradamantyl)，其條件為R1 及R2 並非同時為氫；L代表一單鍵、-O-、-NR11 -、-CO-、-SO2 -、-(CR21 R22 )-(CH2 )c - (c代表0至5之整數)、、-CO(CR21 R22 )d -(d代表1至6之整數)、(C3至C10)伸環烷基、(C6至C20)伸芳基或(C3至C20)伸雜芳基；R21 及R22 獨立地代表氫或(C1至C10)烷基；R及R3 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR31 R32 、硝基、-CONH2 、-CO2 R33 、-SO3 H、-SO2 NR34 R35 、-SO2 R36 、-O(CH2 )a CO2 H(a代表1至3之整數)、-O(CH2 )b CONH2 (b代 表1至3之整數)、-NH(CO)R37 、-NH(SO2 )R38 、5-至7-員雜環、(C6至C20)芳基或(C3至C20)雜芳基；R4 及R5 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、-CONH2 或-CO2 R12 ；或R4 及R5 可經相鄰的碳原子取代，以形成(C1至C10)飽和或不飽和碳環、雙碳環、或稠碳環(fused carbocycle)；或可連接至R3 以形成飽和或不飽和碳環；R6 及R7 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、-CONH2 或-CO2 R12 ；L之伸環烷基、伸芳基或伸雜芳基；R1 及R2 之烷基、環烷基、降莰基、金剛烷基或正金剛烷基；R及R3 之烷基、環烷基、烷氧基、雜環、芳基或雜芳基；R4 及R5 之烷基、環烷基或烷氧基；經相鄰碳原子取代R4 及R5 所形成之飽和或不飽和碳環、雙碳環、或稠碳環；及R6 及R7 之烷基、環烷基或烷氧基，可進一步經由選自以下群組之一或多個取代基取代：(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵代(C1至C10)烷基、鹵代(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR41 R42 、硝基、-CO2 R43 、-CONH2 、-SO3 H、-SO2 NR44 R45 、-SO2 (CH2 )c NR44 R45 (c代表1至3之整數)、-SO2 R46 、-O(CH2 )c CO2 H(c代表1至3之整數)、-O(CH2 )d CONH2 (d代表1至3之整數)、-NH(SO2 )R48 、及(C6至C20)芳基；R11 、R12 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R41 、R42 、 R43 、R44 、R45 、R46 及R48 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基或(C6至C20)芳基；以及m及n獨立地代表0至3之整數，其條件為m+n代表2或更大之整數。
  2. 如請求項1之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物；其中R1 及R2 獨立地代表氫、(C3至C10)環烷基、降莰基、金剛烷基或正金剛烷基；L代表一單鍵、-CO-、-SO2 -、-(CR21 R22 )-(CH2 )c -(c代表0至5 之整數)、、-CO(CR21 R22 )d -(d代表1至6之整數)、(C3至C10)伸環烷基、(C6至C20)伸芳基或(C3至C20)伸雜芳基；R21 及R22 獨立地代表氫或(C1至C10)烷基；R3 代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR31 R32 、硝基、-CONH2 、-CO2 R33 、-SO2 NR34 R35 、-SO2 R36 、-O(CH2 )a CO2 H(a代表1至3之整數)、-O(CH2 )b CONH2 (b代表1至3之整數)、-NH(CO)R37 、-NH(SO2 )R38 、5-至7-員雜環、(C6至C20)芳基或(C3至C20)雜芳基；R6 及R7 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基或鹵素；L之伸環烷基、伸芳基或伸雜芳基；R1 及R2 之環烷基、降莰基、金剛烷基或正金剛烷基；R3 之烷基、環烷基、烷氧基、雜環、芳基或雜芳基；以及R6 及R7 之烷基，可進一步經由選自以下 群組之一或多個取代基取代：(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基、(C1至C10)烷氧基、鹵代(C1至C10)烷基、鹵代(C1至C10)烷氧基、鹵素、羥基、氰基、-NR41 R42 、硝基、-CO2 R43 、-CONH2 、-SO3 H、-SO2 NR44 R45 、-SO2 (CH2 )c NR44 R45 (c代表1至3之整數)、-SO2 R46 、-O(CH2 )c CO2 H(c代表1至3之整數)、-O(CH2 )d CONH2 (d代表1至3之整數)、-NH(SO2 )R48 、及(C6-C20)芳基；以及R11 、R12 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R41 、R42 、R43 、R44 、R45 、R46 及R48 獨立地代表氫、(C1至C10)烷基、(C3至C10)環烷基或(C6至C20)芳基。
  3. 如請求項1之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物，其係選自以下群組：N-環己基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環己基-6-(4-甲基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環己基-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環己基-6-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環己基-6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；(N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺)；(N-(金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-(4-甲基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；(N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-(金剛烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺； N-(金剛烷-2-基)-6-(4-乙醯基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；(N-(金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；(N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；甲基3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯；3-(4-(6-(金剛烷-2-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸；N-(金剛烷-2-基)-6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)-4-羥基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(3-(三氟甲基)-3-羥基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-環丙基-4-羥基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基甲基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(甲氧基羰基乙基)哌啶-1-基)甲 吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-嗎福啉基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-苯基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-對-甲苯基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(2-甲基哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；甲基3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸酯；3-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸；6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； 6-(4-(2-胺基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；2-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)醋酸；6-(4-(3-胺基-3-氧丙基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；3-(1-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酸；6-(4-(4-胺甲醯基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-胺甲醯基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-胺基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-氰基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(3,4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-(4-(4-乙氧基羰基甲氧基苯基)哌 嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；2-(4-(4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸；6-(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； 6-(4-對-甲苯基哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(3-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶 醯胺；6-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((S)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((S)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(二甲基胺基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； 6-((R)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1,4-苯甲二氮卓(diazepan)-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1,4-苯甲二氮卓-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-胺基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-胺基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基碸醯胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；甲基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯；4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸；6-((R)-4-(4-胺甲醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(環丙基胺甲醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(4-((2-羥乙基)胺甲醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；甲基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸酯；4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸；6-((R)-4-(4-胺甲醯基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯 基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；甲基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)3-氯苯甲酸酯；4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)3-氯苯甲酸；6-((R)-4-(4-胺甲醯基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(甲基胺甲醯基)-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；甲基4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；4-((S)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-((R)-4-(4-胺甲醯基-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(甲基胺甲醯基)-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；甲基5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸酯；5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-((R)-4-(3-胺甲醯基-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； 6-((R)-4-(3-(甲基胺甲醯基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；甲基5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸酯；5-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸；6-((R)-4-(3-(甲基胺甲醯基)-4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(6-甲氧基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-2-甲基-4-(6-羥基羰基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-胺甲醯基吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸甲酯；6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸；6-((R)-4-(5-胺甲醯基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基胺甲醯基) 吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-氯菸鹼酸乙酯；6-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-氯菸鹼酸；6-((R)-4-(5-胺甲醯基-3-氯吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(5-(甲基胺甲醯基)-3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-胺磺醯基苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-胺磺醯基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-胺磺醯基-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(4-(N-甲基胺磺醯基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-乙醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-三氟乙醯基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(乙基羰基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(3-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(1-羥基環丙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(二甲基胺基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(2-甲基-2-羥基丙氧基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((2R)-4-(4-(1-羥乙基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((2R)-2-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1- 羥乙基)苯基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-(1-胺基-2-甲基-1-氧基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸乙酯；2-(2-氯-4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)醋酸；6-((R)-4-(4-(2-胺基-2-氧基乙氧基)-3-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-4-(2-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-((1-氰基環丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-((1-胺甲醯基環丙基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-環丙基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-羥基-4-甲基環己基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-環丙基羰基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-甲基磺醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-環丙基磺醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-甲氧基苯基磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-三氟甲基苯基磺醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-溴苯基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛 烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-羥基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-羥基-2,2-二甲基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-羥基甲基-2,2-二甲基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-二甲基胺基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(2-甲氧基羰基甲基乙醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；6-((R)-4-(4-胺基-4-氧基丁醯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；4-((R)-4-(6-(((E)-5-羥基金剛烷-2-基)胺甲醯基)吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧基丁酸；5-氟-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-6-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；5-氟-6-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；5-氟-6-((R)-4-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；5-氟-6-((R)-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-5-甲基-6-(哌嗪-1-基)甲吡啶醯胺；5-甲基-6-(4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；5-甲基-6-(4-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；5-甲基-6-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)甲吡啶醯胺；N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((Z)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((E)-4-羥基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-環丙基-N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((1s,4s)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺；N-((1r,4r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-6-(哌啶-1-基)甲吡啶醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-(4-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1- 基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氯-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2,5-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3-氟-吡啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(二甲基胺基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2,6-二氟-4-(二甲基胺基甲基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-胺基-4-氟-吡啶-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-胺基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(甲基磺醯基)萘基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(2-(甲基磺醯基)-5-溴苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基) 嘧啶-4-甲醯胺；N-環己基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環己基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(4,4-二氟環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺； 2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((2R,3as,5S,6aS)-八氫-2,5-橋亞甲基並環戊二烯(methanopentalen)-3a-基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((2R,3as,5S,6aS)-八氫-2,5-橋亞甲基並環戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((2R,3as,5S,6aS)-八氫-2,5-橋亞甲基並環戊二烯-3a-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲基磺醯基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(金剛烷-2-基)-2-((R)-4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((S)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((S)-4-(4-甲基磺醯基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((S)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((S)-4-(4-甲氧基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1- 基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-環丙基-2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(甲基磺醯基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(2-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；2-((R)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(4-硝基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(2,6-二氟-4-(甲基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺； N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(2-氟-4-(3-二甲基胺基丙基磺醯基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-5-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺；N-((E)-5-羥基金剛烷-2-基)-2-((R)-2-甲基-4-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-甲醯胺。
  4. 一種醫藥組合物，其係包含如請求項1至3中任一項之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物；以及一醫藥上可接受載劑。
  5. 一種使用如請求項1至3中任一項之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物於製造一藥劑的用途，其中該藥劑係用於抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)。
  6. 一種使用如請求項1至3中任一項之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物於製造一藥劑之用途，其中該 藥劑係用於治療由高皮質醇(cortisol)程度所造成、及/或調控的疾病。
  7. 一種使用如請求項1至3中任一項之醯胺化合物或其醫藥上可接受鹽、消旋物、或立體異構物於製造一藥劑的用途，其中該藥劑係用於治療代謝症候群、糖尿病、前期糖尿病、胰島素耐受性、低葡萄糖耐受性、高血糖症、肥胖、異常血脂症、高血脂症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、脂質失調、青光眼、骨質疏鬆症、認知失調、糖皮質素於神經元功能上的調控影響、神經退化性疾病、免疫失調、高血壓、動脈粥狀硬化、血管再狹窄、心血管疾病、胰臟炎、視網膜炎、神經病變、或腎病變。
  8. 如請求項7之用途，其中該糖尿病係非胰島素依賴型糖尿病。
  9. 如請求項7之用途，其中該脂質失調係低高密度脂蛋白(HDL)程度或高低密度脂蛋白(LDL)程度。
  10. 如請求項7之用途，其中該糖皮質素於神經元功能上的調控影響係焦慮或憂鬱。
  11. 如請求項7之用途，其中該免疫失調係結核病、痲瘋或牛皮癬。
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