JPS63150277A

JPS63150277A - ピリジン誘導体

Info

Publication number: JPS63150277A
Application number: JP29747286A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Eiichi Ecchu; 越中　栄一; Kazuya Mitani; 見谷　一也; Noriyuki Yagi; 八木　典幸; Toshihiko Yoshida; 敏彦吉田; Nobuhiko Iwasaki; 岩崎　信彦
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1986-12-16
Filing date: 1986-12-16
Publication date: 1988-06-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は優れた抗アレルギー作用を存し、気管支喘息な
どの治療剤として有用な新規なピリジン誘導体、及びそ
の薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

従】じＵ支歪一本発明に係るピリジン誘導体に関する文献は見当たらず
、また抗アレルギー作用のあることは全（知られていな
い。

Ｂ　イ　゛　　　′　　　。

気管支喘息は、アレルゲンの侵入により■型アレルギー
反応（アナフィラキシ−反応）が惹起され、肥満細胞か
ら化学伝達物質の遊離が起こることによって発症するこ
とが明らかにされている。

このようなアレルギー性疾患の治療薬として、化学伝達
物質の遊離を阻害する薬剤が用いられるようになってき
た。しかしながら、この種の作用を宵する薬剤は数少な
く、又、薬効においても必ずしも満足すべきものとは言
い難い。これらの事情から医薬の場において、新しい抗
アレルギー剤の開発が強く望まれている。

。　　°　、の本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明のピリジン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩が優れた抗アレルギー作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって水素原子、直
鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を表わすか、又はＲ工
及びＲ２が隣接する窒素原子と共に４〜７員環を形成す
ることを表わす。この場合、環構成原子としてヘテロ原
子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含をしていても
よく、又、置換基を仔していてもよい。コで示されるピリジン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される
直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基としては、たとえば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブ
チル、　ｔｅｒｔ−ブチル基等が、又、Ｒ１及びＲ２が
隣接する窒素原子と共に４〜７員環を形成する基として
は、アセチルピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペ
リジニル、ハイドロキシピペリジニル、ヘキサハイドロ
アゼピニル、ピペラジニル。

３−メチルピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４
−エチルピペラジニル、４−アセチルピペラジニル、４
−フェニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ホモピペラジニル、４−メチルホモピペラジニル
基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム。

アルミニウム等の金属塩、あるいは、エタノールアミン
、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノールアミン。

トリス（ハイドロキシメチル）アミノメタン等のを機塩
基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なピリジン誘
導体は、以下の様にして製造することができる。

即ち、本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式　（ｎ）（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される６−
バロゲノピリジン誘導体と、次の一般式（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前述と同意義を表わす。）で示
されるアミン類とを、無溶媒下あるいは溶媒下において
反応させることにより製造することができる。

５一本製造方法において使用される溶媒としては、反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえば、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノ
ール等のアルコール類、エチレングリコールジメチルエ
ーテル（モノグライム）。

ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）
、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグラ
イム）等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルフォスホリックトリアミ
ド等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、あるいは、ピリジン、ピコリン、ル
チジン。

コリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる
。

又、反応は常圧もしくは加圧下で行われ、反応温度は室
温から２０００の範囲で行われる。

なお、ここで原料となった一般式（ＩＩ）で示される化
合物は、特開昭５７−９５９８４号に既に開示されてい
る公知の物質である。

実】１引実施例１６−（メチルアミン）−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾリル
）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサミド
１．１２ｇのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液に３０％
メチルアミン水溶液５．７５ｍ１を加え、封管中１００
〜１１０゜で２４時間加熱する。冷後反応液に水及び１
０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後
、クロロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に
１０％塩酸を加えてｐＨ４とする。析出結晶をろ取し、
ジメチルホルムアミド−エタノールより再結晶して、融
点２５４〜２６０°　（分解）の淡黄色柱状晶０．３１
ｇを得る。

元素分析値　Ｃ３Ｈ９Ｎ７０理論値　Ｃ、４３，８３ｉ　Ｈ，４，１４ｉ　Ｎ　、４
４．７３実験値　Ｃ、４３，７８；　Ｈ，４，３９ｉ　
Ｎ　、４５．０２実施例２６−（エチルアミノ）−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾリル
）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサミド
１．１２ｇのジメチルスルホキシド５１溶液に７０％エ
チルアミン水溶液３．００ｍ１を加え、封管中１００〜
１１０６で４３時間加熱する。冷後反応液に水及び１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、
クロロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に１
０％塩酸を加えてｐ）＋４とする。析出結晶をろ取し、
ジメチルスルホキシド−メタノールより再結晶して、融
点２５５〜２７０°　（分解）の淡黄色プリズム品０．
５９ｇを得る。

元素分析値　Ｃ９ＨｌｌＮ　７０理論値　Ｃ、４１３，３５；　Ｈ，４，７５ｉ　Ｎ　、
４２．０４実験値　Ｃ、４Ｇ、２８　；　Ｈ，４，７０
；　Ｎ　、４２．１３実施例３６−（ｎ−プロピルアミノ）−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラ
ゾリル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ
−（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキ
サミド２．２Ｅ１ｇのジメチルスルホキシド１０１溶液
にｎ−プロピルアミノ８．２２ｍ１を加え、封管中９０
〜１００°で２７時間加熱する。冷後反応液に水及び１
０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後
、クロロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に
１０％塩酸を加えてｐＨ４とする。析出結晶をろ取し、
ジメチルスルホキシド−エタノールより再結晶して、融
点２６７〜２７３°　（分解）の無色プリズム品１．５
７ｇを得る。

元素分析値　Ｃｌ０Ｈ１３Ｎ７０理論値　Ｃ、４８，５８；　Ｈ，５，３０；　Ｎ　、３
９Ｊ５実験値　Ｃ、４８，５０；　Ｈ，５，１９；　Ｎ
　、３９゜６５実施例４６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（ＩＨ−５一テトラ
ゾリル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ
−（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキ
サミド１．１２ｇのジメチルスルホキシド１０１溶液に
イソプロピルアミン４．２８ｍ１を加え、封管中９０〜
１００’で８４時間加熱する。冷後反応液に水及び１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、
クロロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に１
０％塩酸を加えてｐＨ４とする。析出結晶をろ取し、ジ
メチルホルムアミド−エタノールより再結晶して、融点
２６０〜２７１°　（分解）の淡黄色プリズム晶０．４
２ｇを得る。

元素分析値　ＣＩＯＨ１３Ｎ７０理論値　Ｃ、４８，５８；　Ｈ，５，３０；　Ｎ　、３
９Ｊ５実験値　Ｃ，４８，５１ｉ　Ｈ，５，２２；　Ｎ
、３９．７４実施例５６−（ジメチルアミノ）　−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾ
リル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ−
（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサ
ミド１．１２ｇのジメチルスルホキシド５１溶液に５０
％ジメチルアミン水溶液５１を加え、封管中１００〜１
１０°で２４時間加熱する。冷後反応液に水及び１０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、ク
ロロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に１０
％塩酸を加えてｐＨ４とする。析出結晶をろ取し、ジメ
チルスルホキシド−メタノールより再結晶して、融点２
７１〜２７４°　（分解）の黄色針状晶０．７２ｇを得
る。

元素分析値　Ｃ９Ｈ工、Ｎ７０理論値　Ｃ、４Ｂ、３５　；　Ｈ，４，７５；　Ｎ　、
４２．０４実験値　Ｃ、４１ｉ、ＯＥｉ　；　Ｈ，４，
８７；　Ｎ　、４２．０２実施例６６−（ジエチルアミノ）　−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾ
リル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ−
（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサ
ミド１．１２ｇのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液にジ
エチルアミン５゜１７ｍ１を加え、封管中１００〜１１
０°で４５時間加熱する。冷後反応液に水及び１０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで洗浄する。水層をろ過した後、ろ液に１０％
塩酸を加えてｐＨ４とする。析出結晶をろ取し、ジメチ
ルホルムアミド−エタノールより再結晶して、融点２１
８．５〜２２０″の無色羽毛状品０．５４ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１１Ｈ１５Ｎ７０理論値　Ｃ、５０，５７；　Ｈ，５，７９；　Ｎ　、３
７．５２実験値　Ｃ、５０，２８；　Ｈ，５，７８；　
Ｎ　、３７．９０実施例７６−（１−ピロリジニル）−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾ
リル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ−
（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサ
ミド２．２５ｇのｎ−ブタノール３０１懸濁液にピロリ
ジン４．１７ｍ１を加え、２２時間加熱還流する。冷後
反応液に、エタノール性塩酸を加えてｐＨ３とする。析
出結晶をろ取し、ジメチルスルホキシド−メタノールよ
り再結晶して、融点２８３〜２８５’　　（分解）の無
色針状晶１．８５ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１ＩＨ１３Ｎ７０理論値　Ｃ，５０，９Ｇ；　　Ｈ，５，０５；　　Ｎ、
３７．８２実験値　Ｃ，５０，８７；　　Ｈ，５，２３
；　　Ｎ、３７Ｊ９実施例８６−（１−ピペリジニル）　−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラ
ゾリル）ピリジン−２−カルボキサミドロークロロ−Ｎ
−（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキ
サミド２．２５ｇのｎ−ブタノール３０１懸濁液にピペ
リジン４．９４ｍ１を加え、２３時間加熱還流する。冷
後反応液に、エタノール性塩酸を加えてｐＨ３とする。

析出結晶をろ取し、ジメチルスルホキシド−メタノール
より再結晶して、融点２６６〜２６７°　（分解）の無
色針状晶１．８０ｇを得る。

元素分析値　Ｃ工、Ｈ工、Ｎ７０理論値　Ｃ，５２，７４ｉ　　Ｈ，５，５３ｉ　　Ｎ、
３５．８８実験値　Ｃ，５２，５８；　　Ｈ，５，Ｂｌ
；　　Ｎ、３５．７３実施例９６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（ＩＨ−
５−テトラゾリル）ピリジン−２−カルボキサミド・塩
酸塩６−クロロ−Ｎ−（ＩＨ−５−テトラゾリル）ピリジン
−２−カルボキサミド２．３０ｇのｎ−ブタノール３０
ｍ１懸濁液にＮ−メチルピペラジン５゜Ｌｏｇを加え、
３０時間加熱還流する。冷後反応液にエタノール性塩酸
を加えてｐＨ３とする。析出結晶をろ取し、水より再結
晶して、融点２６４〜２７４°　（分解）の無色結晶１
．３０ｇを得る。

マススペクトル　ｍ／ｚ　：　２８８　（Ｍ　−ＨＣＩ
）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１：１１
１ｆ７ＢＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
ｐｐ、ｍ：２．８０（３Ｈ，ｓ）、３．１７−３．３７
（４Ｈ，ｍ）、３．９２−４．１７（４Ｈ，ｍ）、７．
２３（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ：８．５，０．５Ｈ２）　、７
．５２（１）１．ｄ−ｄ、Ｊ＝７．５，０．５Ｈｚ）　
、７．８５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝７．５，８．５Ｈｚ）
、１１．７０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）発」し１交じＦこの様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なピリジン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた抗アレルギー作用を有し、気管支喘息、アレ
ルギー性胃腸障害、枯草熱。

じん麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等の
治療剤として極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なって水素原子
、直鎖又は分枝鎖状の低級アルキル基を表わすか、又は
Ｒ＿１及びＲ＿２が隣接する窒素原子と共に４〜７員環
を形成することを表わす。この場合、環構成原子として
ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含有し
ていてもよく、又、置換基を有していてもよい。］で示されるピリジン誘導体、及びその薬理学的に許容し
うる塩。