TWI422579B - 新化合物 - Google Patents

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TWI422579B
TWI422579B TW096111508A TW96111508A TWI422579B TW I422579 B TWI422579 B TW I422579B TW 096111508 A TW096111508 A TW 096111508A TW 96111508 A TW96111508 A TW 96111508A TW I422579 B TWI422579 B TW I422579B
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cyclohexyl
pyridin
acetic acid
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TW096111508A
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Michael H Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
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Novartis Ag
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Description

新化合物
本發明提供具有以下結構之有機化合物：A－L1－B－C－D－L2－E其可用於治療或預防動物(尤其是人類)與DGAT1活性有關之病況或病症。
肥胖症可視為在能量輸入超過能量輸出時所發生之能量平衡障礙，大部分過量之熱量轉化成三酸甘油酯且儲存脂肪組織中。目前批准使用於治療肥胖症之藥物主要藉由抑制食慾或干擾小腸之脂質吸收以降低能量輸入，而嘗試恢復能量平衡。因為肥胖症在全世界的普及性迅速增加且目前缺少有效醫學治療，故需要用於肥胖症的新穎醫藥治療。
有一種可能之治療策略係包括抑制三酸甘油酯合成。三酸甘油酯雖然為正常生理機能所必要，但過度之三酸甘油酯累積造成肥胖症且(尤其是發生於非脂肪組織中時)與抗胰島素現象有關。DGAT係為催化三醯基甘油生物合成之最後步驟的酶。DGAT催化1,2－二醯基甘油與脂肪醯基－CoA之偶合，產生輔酶A及三醯基甘油。已鑑定出兩種顯示DGAT活性之酶：DGAT1(醯基coA－二醯基甘油醯基轉移酶1，參見Cases等人，Proc.Natl.Acad.Sci.95：13018－13023,1998)及DGAT2(醯基coA－二醯基甘油醯基轉移酶2，參見Cases等人，J.Biol.Chem.276：38870－38876,2001)。DGAT1及DGAT2並未具有明顯之蛋白質程序同源性。重要的是DGAT1基因剔除小鼠受到保護而防止由高脂飲食誘發之體重增加及抗胰島素現象(Smith等人，Nature Genetics 25：87－90,2000)。該DGAT1基因剔除小鼠之表現型顯示DGAT1抑制劑可用於治療肥胖症與肥胖症有關之併發症。
WO 2006113919揭示具有DGAT抑制活性之芳基烷基酸衍生物。
WO 2006044775揭示具有DGAT抑制活性之聯苯－4－基－羰基胺基酸衍生物。
WO 2006134317揭示具有DGAT抑制劑活性之二唑衍生物。
WO 2006082952揭示具有DGAT抑制劑活性之醯胺衍生物。
WO 2006082010揭示具有DGAT抑制劑活性之化合物。
WO 2006/019020 A1及WO 2006/004200 A1揭示具有DGAT抑制活性之脲衍生物。
WO 2005/044250 A1揭示具有DGAT抑制活性之磺醯胺化合物。
WO 2005/013907 A2揭示具有DGAT抑制活性之吡咯并[1,2－b]衍生物。
WO 2005/072740 A2揭示具有DGAT抑制活性之化合物。
JP 2005/206492 A2揭示具有DGAT抑制活性之磺醯胺化合物。
JP 2004/067635 A2揭示具有DGAT抑制活性之膦酸二酯。
US 2004/0224997 A1揭示具有DGAT1抑制活性之芳基烷基酸衍生物。
WO 2004/04775 A2揭示具有DGAT抑制活性之稠合雙環含氮雜環。
US 2005/0101660 A1揭示具有DGAT抑制活性之二苯并－對－二烷衍生物。
EP 0573696 A1揭示具有凝集抑制活性而一般結構為R1NH－X1－X2－X3－Y1－Y1－Y3－Y4－E之雜聯芳基衍生物。
US 2005/0143422 A1有關聯芳基磺醯胺及其作為金屬蛋白酶抑制劑之用途。
WO 00/25780有關一般結構X－N(R)－B－D之胺化合物及其作為IMPDH抑制劑之用途。
WO 01/42241有關具有細胞活素抑制活性之經取代嗒化合物。
WO 02/055484 A1有關一種通式R1－X1－Y－X2－A－B－X3－N(－X4－R2)－Z－Ar之化合物，其中A及B係表示5－或6－員芳族環。該化合物可作為血液脂質抑制劑。
WO 02/085891 A1有關2,6－經取代色滿衍生物，其可用於治療β－3腎上腺素受體－介導病況。
WO 02/11724 A2有關包含2－吡啶胺之醫藥組合物，其可用於預防缺血性細胞死亡。
WO 03/062215 A1有關用於抑制一或多種蛋白質激酶之活性的經取代硫雜－/氧雜－/吡唑。
WO 2004/000788 A1有關可作為絲胺酸蛋白酶抑制劑之經脲基取代苯胺化合物。
WO 2004/032882 A2有關可用於治療與不當之蛋白質激酶活性有關的疾病之唑衍生物。
WO 2004/041810 A1有關可用於治療由蛋白質激酶介導之病症的含氮雜芳基化合物。
WO 2004/046133 A1有關可作為用以治療疼痛之VR－1拮抗劑的胺基－雜環。
WO 2004/089286 A2有關可用以治療與異常酪胺酸激酶活性有關之病症的含氮雜芳基化合物。
WO 2004/110350 A2有關具有一般結構(A)－LA－(B)－LB－(C)－LC－(D)之化合物，其中A、B、C及D係表示芳基/雜芳基部分。該化合物可用於治療神經退化性疾病。
WO 2005/012295 A1有關可用於治療糖尿病之經取代噻唑苯并異噻唑二側氧基衍生物。
WO 2005/016862 A1有關具有***素製造抑制活性之經取代芳基烷酸衍生物。
WO 2005/085227 A1有關可作為PKB/AKT激酶活性之抑制劑且用於治療癌症及關節炎之吡啶化合物。
WO 2005/100344 A1有關包含經取代之嗒及嘧啶部分的化合物。此等化合物可用於抑制絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶的活性。
WO 2005/116003 A2有關經取代唑並苯并異噻唑二氧化物衍生物，其可用於治療糖尿病。
WO 98/46574有關可作為抗驚厥劑之嗒及酞衍生物。
WO 99/24404有關可作為消炎劑之經取代吡啶化合物。
本發明提供可用於治療或預防動物體(尤其是人類)與DGAT1活性有關之病況或病症的衍生物。
本發明所提供之化合物具有以下結構A－L1－B－C－D－L2－E其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－，或＊ 脲基團－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基團，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1，則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，其限制條件為若c＝1且d＝e＝f＝0，則R1 及R2 並非兩者皆為烷基且羰基碳原子係連接於原子團E，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，且－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；其限制條件為－若原子團D係為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基，－若原子團D係為未經取代之二價苯基且E係為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵，－若L2包含醯胺基團，則E不為羧醯胺基團，－若D係為單鍵且L2係為－N(CH3 )－C(O)－基團，其中羰基碳原子係連接於原子團E，則E不為－COOH基團，－若原子團E係為吡啶基－1,2,4－***基，則L2不為二價N－甲基六氫吡啶基－當C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵時，L2不為－C(O)－[R4 ]e －[R5 ]f －。
除非另有陳述，否則前式所提供之化合物係包括其所有醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
本發明亦提供包含前文定義之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明亦提供用以治療或預防動物(尤其是人類)與DGAT1活性有關之病況或病症的方法。
因此，本發明亦提供一種用以治療或預防哺乳類與DGAT1活性有關之病況或病症的方法，該方法係包含於有需要之哺乳類投予治療有效量之本發明化合物。較佳情況係該病症係選自下列病症：代謝障礙，諸如肥胖症、糖尿病、神經性厭食、暴食症、惡病質、X症候群、抗胰島素現象、血糖過低、血糖過高、血中尿酸過高、血中胰島素過高、血中膽固醇過高、血脂質過高、血脂質異常、混合型血脂質異常、血中三酸甘油酯過高及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅生性疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤及內皮細胞癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腸胃道之其他癌症(例如食道癌及胰腺癌)、***癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚病況，諸如尋常痤瘡。另一態樣中，本發明提供使用本發明化合物或組合物作為食慾抑制劑之方法。
本發明亦提供具有以下結構之化合物的用途A－L1－B－C－D－L2－E其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－，或＊ 脲－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基團，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1，則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，且－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；或其前藥或醫藥上可接受之鹽，用以製造供治療與DGAT1有關之病症使用的醫藥。
前文列示與DGAT1有關之病症或病況之治療或預防係於有需要之個體投予治療有效量之本發明所述化合物。該治療亦可包括共同投予附加之療劑。
發明詳述
下文列出用以描述本發明化合物之各種術語的定義。此等定義適用於本發明全文所使用之術語，除非在特別情況下個別或作為較大基團之一部分時另外受到限制，例如，其中特定基團之連接點係限制於該基團內之特定原子。
術語"經取代或未經取代烷基"係表示具有1至20個碳原子，較佳1至10個碳原子，含有0至3個取代基之直鏈或分支鏈烴基。例示之未經取代烷基係包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基及諸如此類者。經取代烷基係包括(但不限於)經一或多個以下基團所取代之烷基：鹵基、羥基、烷醯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷醯基氧基、硫醇、烷硫基、烷硫逐基、烷基磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、胺甲醯基、氰基、羧基、醯基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳烷醯基、芳烷硫基、芳基磺醯基、芳硫基、芳醯基、芳醯基氧基、芳基氧基羰基、芳烷氧基、胍基、視情況經取代之胺基、雜環基。
術語"低碳烷基"係表示具有1至7個，較佳2至4個碳原子之前述烷基。
術語"鹵素"或"鹵基"係表示氟、氯、溴及碘。
術語"烯基"係表示具有至少兩個碳原子且另外含有位於連接點之碳－碳雙鍵的任一前述烷基。具有2至4個碳原子之基團較佳。
術語"炔基"係表示具有至少兩個碳原子且另外含有位於連接點之碳－碳參鍵的任一前述烷基。具有2至4個碳原子之基團較佳。
術語"伸烷基"係表示藉由單鍵連接之具有4至6個碳原子的直鏈橋，例如，－(CH2 )x－，其中x係為4至6，其可間雜有一或多個選自O、S、S(O)、S(O)2 或NR之雜原子，其中R可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基、烷氧羰基、芳基氧基羰基或芳烷氧羰基及諸如此類者；且該伸烷基可進一步經一或多個選自視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環基、側氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧羰基及諸如此類者之取代基所取代。
術語"環烷基"係表示具有3至12個碳原子之視情況經取代的單環、雙環或參環烴基，其各可含有一或多個碳－碳雙鍵或該環烷基可經一或多個以下取代基所取代，諸如烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷醯基、醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺基、二烷基胺基、硫醇、烷硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基及諸如此類者。
術語"羧醯胺"係表示－C(O)－NHRα ，其中Rα 係選自氫、C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基且羧醯胺較佳係為－C(O)－NH2 。
例示之單環烴基係包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基及諸如此類者。
例示之雙環烴基係包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6－二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6－三甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及諸如此類者。
例示之參環烴基係包括金剛烷基及諸如此類者。
術語"烷氧基"係表示烷基－O－。
術語"烷醯基"係表示烷基－C(O)－。
術語"烷醯基氧基"係表示烷基－C(O)－O－。
術語"烷基胺基"及"二烷基胺基"係個別表示烷基－NH－及(烷基)2 N－。
術語"烷醯基胺基"係表示烷基－C(O)－NH－。
術語"烷硫基"係表示烷基－S－。
術語"烷硫逐基"係表示烷基－S(O)－。
術語"烷基磺醯基"係表示烷基－S(O)2 －。
術語"烷氧羰基"係表示烷基－O－C(O)－。
術語"烷氧羰基氧基"係表示烷基－O－C(O)O－。
術語"胺甲醯基"係表示H2 NC(O)－、烷基－NHC(O)－、(烷基)2 NC(O)－、芳基－NHC(O)－、烷基(芳基)－NC(O)－、雜芳基－NHC(O)－、烷基(雜芳基)－NC(O)－、芳烷基－NHC(O)－、烷基(芳烷基)－NC(O)－及諸如此類者。
術語"胺磺醯基"係表示H2 NS(O)2 －、烷基－NHS(O)2 －、(烷基)2 NS(O)2 －、芳基－NHS(O)2 ，烷基(芳基)－NS(O)2 －、(芳基)2 NS(O)2 －、雜芳基－NHS(O)2 －、芳烷基－NHS(O)2 －、雜芳烷基－NHS(O)2 －及諸如此類者。
術語"磺醯胺基"係表示烷基－S(O)2 －NH－，芳基－S(O)2 －NH－，芳烷基－S(O)2 －NH－，雜芳基－S(O)2 －NH－，雜芳烷基－S(O)2 －NH－，烷基－S(O)2 －N(烷基)－、芳基－S(O)2 －N(烷基)－、芳烷基－S(O)2 －N(烷基)－、雜芳基－S(O)2 －N(烷基)－、雜芳烷基－S(O)2 －N(烷基)－及諸如此類者。
術語"磺醯基"係表示烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基及諸如此類者。
術語"視情況經取代之胺基"係表示可視情況經以下取代基所取代之一級或二級胺基：諸如醯基、磺醯基、烷氧羰基、環烷氧羧基、芳基氧基羰基、雜芳基氧基羰基、芳烷氧羰基、雜芳烷氧羰基、胺甲醯基及諸如此類者。
術語"芳基"係表示環部分中具有6至12個碳原子之單環或雙環芳族烴基，諸如苯基、聯苯基、萘基及四氫萘基，其各可視情況經1至4個以下取代基所取代：諸如視情況經取代之烷基、三氟甲基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯基氧基、芳基氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷硫逐基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基及諸如此類者。
術語"單環芳基"係表示如芳基所述之視情況經取代的苯基。
術語"芳烷基"係表示直接經由烷基鍵結之芳基，諸如苄基。
術語"芳烷醯基"係表示芳烷基－C(O)－。
術語"芳烷硫基"係表示芳烷基－S－。
術語"芳烷氧基"係表示直接經由烷氧基鍵結之芳基。
術語"芳基磺醯基"係表示芳基－S(O)2 －。
術語"芳硫基"係表示芳基－S－。
術語"芳醯基"係表示芳基－C(O)－。
術語"芳醯基氧基"係表示芳基－C(O)－O－。
術語"芳醯基胺基"係表示芳基－C(O)－NH－。
術語"芳基氧基羰基"係表示芳基－O－C(O)－。
術語"雜環基"或"雜環"係表示視情況經取代、完全飽和或不飽和之芳族或非芳族環狀基團，例如，其係為4－至7－員單環7－至12－員雙環或10－至15－員參環環系統，於至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子。含有雜原子之雜環性基團的每一環各可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中該氮及硫雜原子亦可視情況經氧化。該雜環性基團可在雜原子或碳原子連接。
例示之單環雜環性基團係包括吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧呾基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、***基、唑基、唑啶基、異啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、2－側氧基六氫吡基、2－側氧基六氫吡啶基、2－側氧基吡咯啶基、2－側氧基氮呯基、氮呯基、4－六氫吡啶酮基、吡啶基、吡啶基N－氧化物、吡基、嘧啶基、嗒基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞碸、硫雜嗎啉基碸、1,3－二氧戊環及四氫－1,1－二側氧基噻吩基、1,1,4－三側氧基－1,2,5－噻二唑啶－2－基及諸如此類者。
例示之雙環雜環性基團係包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻基、奎寧環基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲哚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、噌啉基、喹啉基、吲唑基、吡咯幷吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3－c]吡啶基、呋喃并[3,2－b]－吡啶基)或呋喃并[2,3－b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1,3－二側氧基－1,3－二氫異吲哚－2－基、二氫喹唑啉基(諸如3,4－二氫－4－側氧基－喹唑啉基)、酞基及諸如此類者。
例示之參環雜環性基團係包括咔唑基、二苯并氮呯基、二噻吩并氮呯基、苯并吲哚基、啡啉基、氮蒽基、啡啶基、吩基、吩噻基、呫噸基、咔啉基及諸如此類者。
術語"雜環基"係包括經取代之雜環性基團。經取代雜環性基團係表示經1、2或3個取代基所取代之雜環性基團。例示之取代基係包括(但不限於)下列者：(a)視情況經取代之烷基；(b)羥基(或經保護之羥基)；(c)鹵基；(d)側氧基，即＝O；(e)視情況經取代之胺基；(f)烷氧基；(g)環烷基；(h)羧基；(i)雜環氧基；(j)烷氧羰基，諸如未經取代之低碳烷氧羰基；(k)氫硫基；(l)硝基；(m)氰基；(n)胺磺醯基；(o)烷醯基氧基；(p)芳醯基氧基；(q)芳硫基；(r)芳基氧基；(s)烷硫基；(t)甲醯基；(u)胺甲醯基；(v)芳烷基；或(w)視情況經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、烷基胺基、二烷基胺基或鹵基所取代之芳基。
術語"雜環氧基"係表示經由氧橋鍵結之雜環性基團。
術語"飽和或不飽和雜環烷基"或"雜環烷基"係表示前文描述之非芳族雜環性或雜環基團。
術語"雜芳基"係表示芳族雜環，例如，單環或雙環芳基，諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基N－氧化物、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基及諸如此類者，其視情況經例如低碳烷基、低碳烷氧基或鹵基所取代。
術語"雜芳基磺醯基"係表示雜芳基－S(O)2 －。
術語"雜芳醯基"係表示雜芳基－C(O)－。
術語"雜芳醯基胺基"係表示雜芳基－C(O)NH－。
術語"雜芳烷基"係表示經由烷基鍵結之雜芳基。
術語"雜芳烷醯基"係表示雜芳烷基－C(O)－。
術語"雜芳烷醯基胺基"係表示雜芳烷基－C(O)NH－。
術語"醯基"係表示烷醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基及諸如此類者。
術語"醯基胺基"係表示烷醯基胺基、芳醯基胺基、雜芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、雜芳烷醯基胺基及諸如此類者。
術語"二價"係表示一殘基鍵合於至少兩個殘基且視情況具有其他取代基。例如，在本發明內容中，"經取代或未經取代二價苯基殘基"係視為等同於"經取代或未經取代伸苯基殘基"一詞。
本發明提供一種具有以下結構之化合物A－L1－B－C－D－L2－E及其醫藥上可接受之鹽及前藥，其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－，或＊ 脲基團－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1，則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，其限制條件為若c＝1且d＝e＝f＝0，則R1 及R2 並非兩者皆為烷基且羰基碳原子係連接於原子團E，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，且－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；其限制條件為－若原子團D係為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基，－若原子團D係為未經取代之二價苯基且E係為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵，－若L2包含醯胺基團，則E不為羧醯胺基團，－若D係為單鍵且L2係為－N(CH3 )－C(O)－基團，其中羰基碳原子係連接於原子團E，則E不為－COOH基團，－若原子團E係為吡啶基－1,2,4－***基，則L2不為二價N－甲基六氫吡啶基。
本發明提供一種具有以下結構之化合物A－L1－B－C－D－L2－E及其醫藥上可接受之鹽及前藥，其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－，＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－，或＊ 脲基團－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1，則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，其限制條件為若c＝1且d＝e＝f＝0，則R1 及R2 並非兩者皆為烷基且羰基碳原子係連接於原子團E，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，且－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；其限制條件為－若原子團D係為單鍵，則L2不為單鍵或二價烷基，－若原子團D係為未經取代之二價苯基且E係為羧酸或其衍生物，則L2不為單鍵，－若L2包含醯胺基團，則E不為羧醯胺基團，－若D係為單鍵且L2係為－N(CH3 )－C(O)－基團，其中羰基碳原子係連接於原子團E，則E不為－COOH基團，－若原子團E係為吡啶基－1,2,4－***基，則L2不為二價N－甲基六氫吡啶基，－當C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵時，L2不為－C(O)－[R4 ]e －[R5 ]f －。
除非另有陳述，前式所提供之化合物係包括其所有醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
較佳具體實施態樣中，原子團A係選自由經取代或未經取代苯基及經取代或未經取代單環或雙環雜環基所組成之群。較佳取代基有鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羥基、視情況經取代之胺基、醯基、烷醯基氧基、烷醯基胺基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、硝基、羧基、烷氧羧基、胺甲醯基、烷硫逐基、磺醯基、磺醯胺基及雜環基。更佳情況係原子團A之取代基係選自鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷醯基胺基、羥基、視情況經取代之胺基。或較佳情況係原子團A之取代基係選自鹵素、低碳烷基、C3至C6環烷基、氰基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷醯基胺基、羥基、視情況經取代之胺基。
當原子團A係為單環雜環基時，其於第一較佳具體實施態樣中係為雜芳基。
當原子團A係為單環雜芳基時，其較佳係為吡啶、二唑、吡啶N－氧化物、吡唑、異唑、嗒、嘧啶或吡殘基。
當原子團A係為雙環雜環基，其較佳係為苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、噌啉、喹唑啉、喹啉或酞殘基。更佳情況係該雙環雜環基係選自苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、唑并吡啶、噻唑并吡啶或咪唑并吡啶基團。
當原子團A係為環烷基基團時，其較佳係為環丙基、環丁基、環戊基或環己基基團。
較佳具體實施態樣中，鍵合基原子團L1係連接於含有雜原子之雙環雜芳基的環上。
較佳具體實施態樣中，L1基團係為胺基團－NH－。
另一較佳具體實施態樣中，L1基團係為醯胺基團－C(O)NH－或－NHC(O)－。
表示L1之醯胺基團可具有以下取向：A←C(O)－NH→B或A←－NH－C(O)→B
然而，較佳具體實施態樣中，羰基碳原子係連接於原子團A。
表示L1之經取代胺基團－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－可經由氮原子或碳原子連接於原子團B。然而，較佳具體實施態樣中，該碳原子係連接於原子團A。
表示L1磺醯胺基團可具有以下取向：A←S(O)2 －NH→B或A←－NH－S(O)2 →B
然而，較佳具體實施態樣中，該硫原子係連接於原子團A。
根據本發明，原子團B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員雜芳基。如前文所說明，術語"二價"係表示殘基係連接於至少兩個其他殘基。在本發明內容中，用詞"未經取代或經取代單環5－或6－員雜芳烴二基基團"係視為等同於前文用詞。
除了其所連接之原子團L1及C至D外，原子團B可具有1至3個附加取代基。較佳取代基係包含鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羥基及視情況經取代之胺基。
較佳原子團B係選自由以下組成之群：6－員經取代或未經取代二價雜芳基(其中該雜原子係為氮)或5－員經取代或未經取代二價雜芳基(其中該雜原子係為氮、氧及/或硫)。
較佳具體實施態樣中，原子團B係選自吡啶、吡啶N－氧化物、嗒、嘧啶、吡、唑或噻唑基團。
根據本發明，結構單元C－D內之原子團C係為二價苯基。如前文所述，詞句"伸苯基"或"苯二基"視為相等。
該二價苯基殘基可為未經取代或可具有1至4個取代基。較佳取代基係包含鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羥基及視情況經取代之胺基。
當結構單元C－D係為二價聯苯基時，該苯基原子團D可為經取代或未經取代。較佳取代基有前文針對原子團C所列者。
當原子團D係為選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團之經取代或未經取代的二價非芳族單環時，較佳係選自經取代或未經取代二價環己基基團或其中該雜原子係為氮之非芳族6－員經取代或未經取代二價雜環烷基基團。
較佳具體實施態樣中，該6－員雜環烷基基團係選自六氫吡啶基團或四氫－吡啶基團。
該二價非芳族單環之較佳取代基係前文針對原子團C所列者。
當原子團D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環(尤其是環己基)時，原子團A－L1－B－C－及原子團－L2－E係為反式組態，例如
當結構單元C－D係為螺狀殘基時，該螺狀殘基之第一環狀組份較佳係選自氫茚基基團、苯并－四氫呋喃基基團、苯并－吡咯啶基基團、苯并－吡咯啶酮基基團或苯并－六氫吡啶基基團。
該螺狀殘基之第二環狀組份較佳係選自環己基基團或亞環己基基團。
較佳螺狀殘基可為下列者：
其他較佳具體實施態樣中，第二環狀組份可為下列亞環己基基團：
當該螺狀殘基之第二環狀組份係為次烷基基團時，原子團L2較佳係為＝CH－。
當原子團L2係為二價殘基－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －時，較佳係選自由以下組成之群：－具有1至4個碳原子之二價烷基基團，－具有2至3個碳原子之二價烯基基團，－－C(O)－基團，－－C(O)－[R4 ]e －R5 －基團，其中＊ e係為0且R5 係選自由以下組成之群：二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基、C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，或＊ e係為1，R4 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基及R5 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－R1 －R2 －基團，其中R1 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基且R2 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－C(O)－NH－基團，－－(CH2 )1－3 －C(O)－NH－(CH2 )1－3 －基團－－C(O)－NH－R4 －基團，其中R4 係選自二價經取代或未經取代C1－7 烷基、環己基基團或環戊基基團，－－C(O)－N(R3 )－R4 －基團，其中R3 及R4 與N－原子一起形成吡咯啶環或六氫吡啶環。
殘基R1 、R2 、R4 及R5 之較佳取代基係包括羥基、烷氧基、酮基、視情況經取代之胺基及烷基。
較佳該二價殘基－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －係具有以下取向：C－D←[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f →E
當E係為羧基或其衍生物時，較佳係選自－COOH基團、羧酸酯基團或羧醯胺基團。
較佳羧基衍生物之化學式係表示如下：
就前述羧基衍生物而言，"R－PRO"係表示可作為前藥之一般酯衍生物。
本發明任一化合物之前藥衍生物係為衍生物在投藥後於體內經由某些化學或生理過程釋出親代化合物之化合物，例如，前藥調至生理pH或經由酶作用時轉化成親代化合物。較佳係為可在生理條件下溶劑分解轉化成親代羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單－或二－經取代之低碳烷基酯－諸如ω－(胺基、單－或二－低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)－低碳烷基酯、α－(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧羰基或二－低碳烷基胺基羰基)－低碳烷基酯－諸如特戊醯氧基甲基酯及諸如此類習用於技術界者。
當E係為磺酸基團或其衍生物時，較佳係選自－S(O)2 －OH基團或－S(O)2 －NHR6 基團，其中R6 係選自氫、C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基或羧酸酯基團。
該磺酸基團或其衍生物可經由其硫原子或經由其氮原子連接於原子團L2。較佳情況係經由其硫原子連接於原子團L2。
較佳具體實施態樣之化學式亦顯示如下： 其中R具有如同前文定義之R6 的意義。
當E係為α－酮基羥烷基時，帶有羥基基團之碳原子可進一步經取代。較佳取代基有烷基、環烷基、芳基或雜芳基。較佳具體實施態樣中，帶有羥基之碳原子係具有兩個取代基，其接合以形成經取代或未經取代環烷基、芳基或雜芳基。
較佳具體實施態樣之化學式係顯示於下： 其中R及R'係獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基或兩殘基R及R'接合以形成經取代或未經取代環烷基或雜環烷基基團。
當E係為羥烷基時，其中鍵結於羥基之碳原子係進一步經一或兩個三氟甲基基團所取代，較佳具體實施態樣可具有如下表示之結構：
當E係為經取代或未經取代之5－員雜環基殘基時，較佳係選自由以下組成之群：－四唑殘基，－***殘基，－二唑殘基，－噻二唑殘基，－二唑殘基，－唑殘基，－噻唑殘基，－噻二唑殘基，該雜環基殘基視情況具有一或多個選自側氧基基團、羥基基團及/或硫醇基團之取代基。
表示原子團E之較佳雜環基殘基的化學式亦表示如下：
另一具體實施態樣中，本發明有關下式化合物； 其係個別稱為SIGMA組及SIGMA'組，其中該原子團A、L1、B及－L2－E係如同前文針對結構A－L1－B－C－D－L2－E所述之較佳原子團。
較佳SIGMA及SIGMA'組化合物係其中；－原子團B係選自由以下組成之群：經取代或未經取代吡啶基團、經取代或未經取代嗒基團、經取代或未經取代嘧啶基團、經取代或未經取代吡基團、經取代或未經取代唑基團，－該L1基團係選自由以下組成之群：胺基團－NH－、醯胺基團－C(O)NH－或－NHC(O)－基團，－原子團A係為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜環基，較佳係選自由以下組成之群：經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代環己基、經取代或未經取代異唑、經取代或未經取代二唑或經取代或未經取代吡唑，－原子團－L2－，即二價殘基－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －係選自由以下組成之群：－具有1至4個碳原子之二價烷基基團－具有2至3個碳原子之二價烯基基團－－C(O)－基團－－C(O)－[R4 ]e －R5 －基團，其中＊ e係為0且R5 係選自由以下組成之群：二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基、C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基或＊ e係為1，R4 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基且R5 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－R1 －R2 －基團，其中R1 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基且R2 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－C(O)－NH－基團，－－(CH2 )1－3 －C(O)－NH－(CH2 )1－3 －基團，－－C(O)－NH－R4 －基團，其中R4 係選自二價經取代或未經取代C1－7 烷基、環己基基團或環戊基基團，－－C(O)－N(R3 )－R4 －基團，其中R3 及R4 與N－原子一起形成吡咯啶環或六氫吡啶環，－原子團E係選自由以下組成之群：－COOH，－羧酸酯基團，－羧醯胺基團，－－S(O)2 －OH基團，－－S(O)2 －NHR6 基團，其中R6 係選自氫、C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基或羧酸酯基團，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
本發明涵蓋SIGMA及SIGMA'組中原子團－L2－E等於下述基團E'之化合物。
較佳係為下式化合物； 其係個別稱為ALPHA組及ALPHA'組，或下式化合物 其係個別稱為BETA組及BETA'組，或下式化合物 其係個別稱為GAMMA組及GAMMA'組，或下式化合物 其係個別稱為DELTA組及DELTA'組，或下式化合物 其係個別稱為EPSILON組及EPSILON'組，或下式化合物 其係個別稱為THETA組及THETA'組，或下式化合物 其係個別稱為KAPPA組及KAPPA'組，或下式化合物 其係個別稱為ZETA組及ZETA'組，其中；－A係為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜環基，－E'係為－L2－E，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
較佳係為ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'組中之化合物，其中原子團A及原子團－L2－E係如同前文針對結構A－L1－B－C－D－L2－E所述之較佳原子團。
較佳ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'組中之化合物，其中；－原子團－L2－，即二價殘基－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d－[R4 ]e －[R5 ]f －係選自由以下組成之群：－具有1至4個碳原子之二價烷基基團－具有2至3個碳原子之二價烯基基團－－C(O)－基團－－C(O)－[R4 ]e －R5 －基團，其中＊ e係為0且R5 係選自由以下組成之群：二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基、C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基或＊ e係為1，R4 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基且R5 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－R1 －R2 －基團，其中R1 係為二價經取代或未經取代C1 －C4 烷基且R2 係為二價經取代或未經取代C4 －C8 環烷基基團、苯基或5－或6－員雜環基，－－C(O)－NH－基團，－－(CH2 )1－3 －C(O)－NH－(CH2 )1－3 －基團，－－C(O)－NH－R4 －基團，其中R4 係選自二價經取代或未經取代C1－7 烷基、環己基基團或環戊基基團，－－C(O)－N(R3 )－R4 －基團，其中R3 及R4 與N－原子一起形成吡咯啶環或六氫吡啶環，－原子團E係選自由以下組成之群：－COOH，－羧酸酯基團，－羧醯胺基團，－－S(O)2 －OH基團，－－S(O)2 －NHR6 基團，其中R6 係選自氫、C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基或羧酸酯基團，－原子團A係為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜環基，較佳係選自由以下組成之群：經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代環己基、經取代或未經取代異唑、經取代或未經取代二唑或經取代或未經取代吡唑，或其醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
較佳係ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'、SIGMA及SIGMA'組中化合物，其中；－E'係為－C(O)OH、－CH2 －C(O)OH、－C2 H4 －C(O)OH－CH2 －雜環基。
較佳係ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'、SIGMA及SIGMA'組中化合物，其中；－A係選自經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代環己基、經取代或未經取代異唑或經取代或未經取代吡唑。
較佳係ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'、SIGMA及SIGMA'組中化合物，其中；－A係選自經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代吡啶、經取代或未經取代環己基、經取代或未經取代異唑、經取代或未經取代二唑或經取代或未經取代吡唑，且－E'係為－C(O)OH、－CH2 －C(O)OH、－CH2 －雜環基。
當E'係為－CH2 －雜環基時，其較佳係選自
本發明亦涵蓋前文於ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'、SIGMA及SIGMA'組中所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、前藥、立體異構物、結晶形式或多晶形物。
本發明亦提供包含前文定義之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
根據另一態樣，本發明提供具有以下化學結構之化合物的用途A－L1－B－C－D－L2－E其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－，或＊ 脲基團－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，且－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；或其前藥或醫藥上可接受之鹽，其係用以製造供治療與DGAT1有關之病症使用的醫藥。
根據另一態樣，本發明提供具有以下化學結構之化合物的用途A－L1－B－C－D－L2－E其中－A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基，－L1係選自由以下組成之群：＊ 胺基團－NH－＊ 式－N(CH3 )－、－CH2 －NH－或－CH2 －CH2 －NH－之經取代胺基團，＊ 醯胺基團－C(O)－NH－，＊ 磺醯胺基團－S(O)2 －NH－或＊ 脲基團－NHC(O)－NH－，－B係為經取代或未經取代、單環5－或6－員二價雜芳基，－C－D係選自以下環狀結構：＊ C－D一起為經取代或未經取代之二價聯苯基，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵，＊ C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為經取代或未經取代之二價非芳族單環，其係選自飽和或不飽和二價環烷基基團或飽和或不飽和二價雜環烷基基團，＊ C－D一起為螺狀殘基，其中．第一環狀組份係為苯并－稠合環狀組份，其中稠合於苯基部分之環係為5－或6－員環，視情況包含一或多個雜原子，第一環狀組份係經由苯基部分連接於原子團B，且．第二環狀組份係為連接於L2之環烷基或亞環烷基殘基，－L2係選自由以下組成之群：＊ 單鍵，＊ 具有以下結構之二價殘基：－[R1 ]a －[R2 ]b －[C(O)]c －[N(R3 )]d －[R4 ]e －[R5 ]f －其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d＝1則(a＋b＋c＋d＋e＋f)>0且c＝1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5－或6－員雜環烷基基團，＊ 經由雙鍵連接於原子團D之次烷基，其限制條件為當C係為經取代或未經取代之二價苯基且D係為單鍵時，L2不為－C(O)－[R4 ]e －[R5 ]f －，－E係選自由以下組成之群：＊ 磺酸基團及其衍生物，＊ 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子係連接於L2，＊ 膦酸基團及其衍生物，＊ α－酮基羥烷基，＊ 羥烷基，其中鍵結於羥基之碳原子進一步經一或兩個三氟甲基所取代，＊ 經取代或未經取代五員雜環基殘基，環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子，其中．該環之至少一個碳原子係鍵結於兩個雜原子；．該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者係為該環之一員；．且該環之碳原子所鍵結的雜原子中至少一者或該環之雜原子中至少一者係帶有氫原子；或其前藥或醫藥上可接受之鹽，其係用以製造供治療與DGAT1有關之病症使用的醫藥。
較佳具體實施態樣中，用以製造該藥物之化合物係為請求項1至24所定義者或係為ALPHA、ALPHA'、BETA、BETA'、GAMMA、GAMMA'、DELTA、DELTA'、EPSILON、EPSILON'、THETA、THETA'、KAPPA、KAPPA'、ZETA、ZETA'組所定義者。
較佳與DGAT1有關之病症中，尤其可提及下列病症：代謝障礙，諸如肥胖症、糖尿病、神經性厭食、暴食症、惡病質、X症候群、抗胰島素現象、血糖過低、血糖過高、血中尿酸過高、血中胰島素過高、血中膽固醇過高、血脂質過高、血脂質異常、混合型血脂質異常、血中三酸甘油酯過高、胰腺炎及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅生性疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤及內皮細胞癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腸胃道之其他癌症(例如食道癌及胰腺癌)、***癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚病況，諸如尋常痤瘡。
較佳係該與DGAT1有關之病症係為葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症。
另一態樣中，本發明提供使用本發明化合物或組合物作為食慾抑制劑之方法。
本發明化合物視取代基之性質而具有一或多個立體源中心。形成之非鏡像異構物、光學異構物(即鏡像異構物)及幾何異構物及其混合物係涵蓋於本發明內。
較佳具體實施態樣中，原子團A係為經取代或未經取代之苯基或環中包含一或兩個氮原子之6－員雜芳基，L1係為－NH－，原子團B係為經取代或未經取代之二價嘧啶殘基，原子團C－D係選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以單鍵(即D)或選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以5－或6－員環烷基基團(即D)，L2係選自二價C1 －C4 烷基或選自二價－C(O)－C1 －C4 烷基且E係選自羧基或其衍生物。
另一較佳具體實施態樣中，原子團A係為經取代或未經取代之苯基，L1係為－NH－，原子團B係為經取代或未經取代之二價唑殘基，原子團C－D係選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以5－或6－員環烷基基團(即D)，經取代或未經取代二價聯苯基(即C＝D＝苯基)，經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以二價5－或6－員非芳族雜環基，較佳係四氫－吡啶基團(即D)，L2係選自二價C1 －C4 烷基、二價C1 －C4 烷基－C(O)－N(R)－C1 －C4 烷基，其中R係為H或C1 －C4 烷基、二價－C(O)－C1 －C4 烷基、二價－C(O)－C5 －C6 環烷基基團、二價－C(O)－苯基、－C(O)－基團或二價－R1 －R2 －基團，其中R1 係為環己基且R2 係為C1 －C4 烷基且E係選自羧基或其衍生物或磺酸或其衍生物，較佳為磺醯胺基團。
另一較佳具體實施態樣中，原子團A係為經取代或未經取代之苯基，L1係為－NH－，原子團B係為經取代或未經取代之二價噻唑殘基，原子團C－D係選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以5－或6－員環烷基基團(即D)或選自經取代或未經取代聯苯基(即C＝D＝苯基)，L2係選自二價C1 －C4 烷基或選自二價－C(O)－C1 －C4 烷基且E係選自羧基或其衍生物。
另一較佳具體實施態樣中，原子團A係選自經取代或未經取代烷基、環烷基、苯基或環中包含一或二個氮原子之5－或6－員雜環基，較佳為吡啶、吡唑或異唑，L1係選自－N(H)－、－C(O)NH－或－NHC(O)－，原子團B係為經取代或未經取代之二價吡啶，原子團C－D係為二價經取代或未經取代苯基(即C)組合以5－或6－員環烷基(即D)，L2係為C1－C4烷基或螺狀殘基且E係為羧基或其衍生物。較佳情況係表示L1之胺基基團係經由環位置2或環位置3連接於表示原子團B之吡啶殘基。
另一較佳具體實施態樣中，原子團A係選自經取代或未經取代烷基、環烷基、苯基或環中包含一或二個氮原子之5－或6－員雜環基，較佳為吡啶，L1係選自－N(H)－、－C(O)NH－或－NHC(O)－，原子團B係為二價經取代或未經取代嗒基團，原子團C－D係選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以單鍵(即D)、選自經取代或未經取代二價苯基(即C)組合以視情況包含雜原子如氮之5－或6－員環烷基基團(即D)，L2係選自C1 －C4 烷基、－C(O)－N(R1 )－R2 －基團，其中R1 及R2 係接合以形成5－或6－員非芳族雜環基，－C(O)－N(R1 )－R2 －基團，其中R1 係為C1 －C4 烷基且R2 係為5－或6－員環烷基基團或C1 －C4 烷基，且E係選自羧基或其衍生物或環中具有至少兩個雜原子及至少一個碳原子之經取代或未經取代五員雜環基殘基，較佳為四唑殘基或經側氧基取代之二唑殘基。
本發明特定具體實施態樣係為以下化合物：(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(2－苯基胺基嘧啶－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸，4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－2,2－二甲基－4－側氧基－丁酸，(1S,2S)－2－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯甲醯基}－環戊烷甲酸，(1S,2S)－2－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯甲醯基}－環戊烷甲酸，(4－{4－[2－(3－甲氧苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(2－氯苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氰基苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－三氟甲基苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸，3－{4'－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－聯苯－4－基}－丙酸，{4'－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－聯苯－4－基}－乙酸，(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(4－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(4－甲氧苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(2－氟苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(2－苯基胺基唑－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(2－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氰基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(2－環己基胺基唑－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[2－(3,4－二氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氯－4－氟苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(4－氯－3－三氟甲基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3,5－二氟苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3,5－二氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(2－氯－4－三氟甲基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(2－三氟甲基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(3－氟－4－甲基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(2－對－甲苯基胺基唑－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[2－(3－氯－4－甲基苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁酸，(E)－4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁－2－烯酸，3－[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基胺基]－丙酸，{[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基]－甲基－胺基}－乙酸，{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－基}－乙酸，3－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－基}－丙酸，4－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－基}－2,2－二甲基－4－側氧基－丁酸，4－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－基}－4－側氧基－丁酸，4－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環己烷甲酸，(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－側氧基－乙酸，4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－磺酸醯胺，4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－磺酸醯胺－N－羧酸第三丁基酯，4－(4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－2,2－二甲基－4－側氧基－丁酸，4－(4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－4－側氧基－丁酸，2－(4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－羰基)－苯甲酸，(1R,2R)－2－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環己烷甲酸，(反式)－2－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環己烷甲酸，(反式)－2－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環戊烷甲酸，(4－{4'－[2－(3－氯－苯基胺基)－唑－5－基]－聯苯－4－基}－環己基)－乙酸，(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸，(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－甲基苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－三氟甲基苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－甲氧苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－氟苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－甲氧苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－甲氧苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(5－苯基胺基吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(5－氰基吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－三氟甲基吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(4－三氟甲基苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－甲基吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－三氟甲基吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯，(4－{4－[5－(5－氯吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－甲氧吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－氟吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－乙醯基胺基吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(3－甲氧－5－苯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，{4－[4－(3－甲氧－5－(3－氟苯基)胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，{4－[4－(3－甲氧－5－(4－三氟甲基－苯基)胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，{4－[4－(3－甲氧－5－(3－氯苯基)胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(3－氟－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(3－氯－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(異唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－氟－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(6－間－甲苯基胺基－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－氰基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－氟－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(4－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(6－對－甲苯基胺基－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[6－(4－三氟甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－4－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－2－甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(6－苯基胺基－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－2－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(4－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(4－三氟甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(4－氟－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(6－胺基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(甲基－間－甲苯基－胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{6－[(3－氯－苯基)－甲基－胺基]－嗒－3－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{6－[(3－甲氧－苯基)－甲基－胺基]－嗒－3－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(3－氯－2－甲氧－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－3－甲基－丁酸，(S)－1－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基}－吡咯啶－2－羧酸，(1S,2R)－2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－環戊烷甲酸，3－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－丙酸，(S)－3－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－5－甲基－己酸，(1S,2R)－2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－環己烷甲酸，(S)－1－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基}－六氫吡啶－2－甲酸，2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲醯基胺基}－2－甲基－丙酸，4－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己烷甲酸，2－(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙醯胺，(6－{4－[4－(2H－四唑－5－基甲基)－環己基]－苯基}－嗒－3－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺，3－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基甲基)－4H－[1,2,4]二唑－5－酮，(1－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－六氫吡啶－4－基)－乙酸，(4－{4－[4－甲基－6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[4－甲基－6－(4－三氟甲基－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[6－(6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－5－甲基－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－氟－6－(6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(5－乙醯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(3－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(吡啶－2－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[3－(2－三氟甲基－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[5－(3－鄰－甲苯基－脲基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(1－甲基－1H－吲哚－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(1H－吲哚－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(6－甲基－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－溴－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－氯－6－甲氧－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－異丁基－異唑－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(3－第三丁基－1－甲基－1H－吡唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－第三丁基－1H－吡唑－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－異丙基－異唑－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，{4－[4－(5－異丁氧羰基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，[4－(4－{5－[((S)－5－側氧基－吡咯啶－2－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[5－(4－氟－3－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(6－三氟甲基－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[5－(3－氟－5－三氟甲基－苯甲醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(四氫－哌喃－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－溴－2－甲氧－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(1,5－二甲基－1H－吡唑－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－甲氧－1H－吲哚－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(2,5－二甲基－1H－吡咯－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(1－甲基－5－三氟甲基－1H－吡唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，{4－[4－(5－{[4－(嗎啉－4－磺醯基)－1H－吡咯－2－羰基]－胺基}－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(2－氟－2－甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(1－甲基－3－三氟甲基－1H－吡唑唑－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸甲基酯，(4－{4－[5－(2－甲基－2－吡唑－1－基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(5－異丙基－異唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(1－甲基－3－三氟甲基－1H－吡唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－環丙基－異唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(5－環丙基－異唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸甲基酯，[4－(4－{5－[(5－環丙基－異唑－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，[4－(4－{5－[(6－甲氧－吡啶－3－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[5－(2,2－二甲基－丁醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2－甲氧－2－甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[(1,5－二甲基－1H－吡唑－4－羰基)－胺基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，(4－{4－[5－(四氫－哌喃－4－基氧基羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，{4－[4－(5－環丙基甲氧羰基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(四氫－呋喃－2－基甲氧羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(四氫－哌喃－2－基甲氧羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(3－甲基－氧呾－3－基甲氧羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(四氫－哌喃－4－基甲氧羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2－甲基－吡啶－3－基甲氧羰基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，[4－(4－{5－[3－(4－氯－3－三氟甲基－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，{4－[4－(5－異丙基胺甲醯基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，{4－[4－(6－胺甲醯基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，{4－[4－(6－異丙基胺甲醯基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸，(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(3－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(1,2－二甲基－1H－咪唑－4－磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－氟－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－異丙氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－溴－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2－甲氧－嘧啶－5－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－甲基硫基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－([1,2,4]三－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2－二甲基胺基－嘧啶－5－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－甲基硫基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(3,5－二氟－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯，(4－{4－[5－(5－氯－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－氟－4－甲基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(3－氯－5－甲基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－二氟甲基－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－甲烷磺醯基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[3－氟－5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(1H－苯并咪唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－三氟甲基－[1,3,4]二唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－甲基－苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(2－甲基－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(6－氯－苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯，(4－{4－[5－(6－氯－苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－氯－6－甲氧－苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[5－(5－第三丁基－[1,3,4]二唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸，(4－{4－[2－(5－氯－吡啶－2－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸，(4－羥基－4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸，(4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸，或任一情況之醫藥上可接受之鹽。
另一具體實施態樣中，前述化合物係為其對應之鉀、鈉、鹽酸、甲磺酸、磷酸或硫酸鹽之形式。該等鹽類可藉本發明所述方法製備。
另一具體實施態樣中，前述化合物(其中原子團D係為經取代或未經取代之二價環己基基團)係為式"B"所示之反式組態
本發明所述化合物或其前藥或醫藥上可接受之鹽用以製造供治療與DGAT1有關之病症使用的藥物之用途。
本發明所述用以製備前述化合物之方法可在惰性氛圍(較佳係於氮氛圍)下進行。
在依本發明所述方式轉化成本發明化合物之起始化合物及中間物中，存在之官能基(諸如胺基、硫醇、羧基及羥基基團)係視情況藉由製備有機化學一般使用之保護基來加以保護。經保護之胺基、硫醇、羧基及羥基基團係為可在溫和條件下轉化成游離胺基、硫醇、羧基及羥基基團，而不破壞分子框架或發生其他不期望之副反應者。
導入保護基之目的係保護官能基，防止在用以進行所需之化學轉變的條件下與反應組份進行不需要之反應。特定反應之保護基需求及選擇係熟習此技術者已知且係視待保護之官能基(羥基、胺基等)的性質、擁有該取代基之分子的結構及安定性及反應條件而定。
符合此等條件之眾所周知保護基及其導入與移除係描述於例如McOmie,"Protective Groupsin Organic Chemistry",Plenum Press,London,NY(1973)；及Greene and Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",John Wiley and Sons,Inc.,NY(1999)。
前述反應係根據標準方法於存在或不存在稀釋劑(較佳係諸如對試劑呈惰性且為其溶劑)、觸媒、個別縮合或該其他試劑下、於低溫、RT或高溫(較佳為所使用溶劑之沸點或接近沸點)且於大氣或超大氣壓力下進行。該較佳溶劑、觸媒及反應條件係列於所附之說明用實施例中。
本發明進一步包括本發明方法之任何變化形式，其中使用可於其任一階段製得之中間產物作為起始物質並進行其餘步驟或其中在反應條件下於原位形成起始物質或其中使用其鹽或光學純對映體形式之反應組份。
本發明化合物及中間物亦可根據原本大體上已知之方法彼此轉化。
本發明亦有關任何新穎之起始物質、中間物及其製造方法。
視起始物質及方法之選擇而言，新穎化合物可為其可能之異構物或混合物中之一種形式，如實質純之幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映體)、消旋物或其混合物。前述可能之異構物或其混合物係在本發明範圍內。
任何形成之異構物混合物皆可基於組份之物化差異分離成純幾何或光學異構物、非鏡像異構物、消旋物，例如藉由層析及/或分步結晶。
最後，本發明化合物係以游離形式或鹽形式製得，較佳情況係為其醫藥上可接受之鹽形式或為其前藥衍生物。
含有酸性基團之本發明化合物可使用醫藥上可接受之鹼轉化成鹽。該等鹽係包括鹼金屬鹽，如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣及鎂鹽；與有機鹼之銨鹽，例如，三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、二環己基胺鹽及N－甲基－D－葡萄胺鹽；與胺基酸如精胺酸、離胺酸及諸如此類者之鹽。可使用習用方法形成鹽，較佳係在醚或醇溶劑(諸如低碳烷醇)存在下進行。該鹽可使用醚，例如，二***或乙腈自後者之溶液沉澱析出。形成之鹽可藉酸處理轉化成游離化合物。此等或其他鹽亦可用以純化所得之化合物。
或酸性化合物之鹼金屬鹽亦可自對應之酯(甲基或乙基羧酸酯)製備。以諸如氫氧化鈉、鉀或鋰之鹼金屬鹼於醚或醇溶劑中處理適當之酯，可直接產生鹼金屬鹽，其可藉著添加輔溶劑(諸如二***或乙腈)而自反應混合物沉澱。
本發明化合物通常可轉化成酸加成鹽，尤其是醫藥上可接受之鹽。此等係使用以下酸形成：例如無機酸，諸如礦酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸或有機羧酸，諸如(C1 －C4 )－烷羧酸，其係例如未經取代或經鹵素所取代，例如乙酸，諸如飽和或不飽和二羧酸，例如草酸、琥珀酸、順丁烯二酸或反丁烯二酸，諸如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如胺基酸，例如天冬胺酸或穀胺酸或有機磺酸，諸如(C1 －C4 )－烷基磺酸，例如甲烷磺酸；或未經取代或經取代(例如經鹵素所取代)之芳基磺酸。較佳係使用鹽酸、順丁烯二酸及甲烷磺酸形成之鹽類。
此等鹽類可藉著將較佳化合物懸浮或溶解於有機溶劑或水或兩者之適當混合物中，之後添加適當之酸而製備。形成之鹽類可藉由沉澱且/或移除溶劑而單離。鹽之沉澱可藉著添加輔溶劑(諸如醚溶劑或乙腈)、冷卻、加種晶或熟習此技術者已知之其他方法而增進。
本發明任一化合物之前藥衍生物係為該化合物之衍生物，在投藥後於體內經由某些化學或生理過程釋出親代化合物，例如前藥在生理pH下或經由酶作用時轉化成親代化合物。例示之前藥衍生物係為例如游離羧酸之酯類及硫醇、醇或酚之S－醯基及O－醯基衍生物，其中醯基具有本發明所定義之意義。較佳可於生理條件下藉溶劑分解轉化成親代羧酸之醫藥上可接受的酯衍生物，例如低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單－或二－經取代之低碳烷基酯諸如ω－(胺基、單－或二－低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧羰基)－低碳烷基酯、α－(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧羰基或二－低碳烷基胺基羰基)－低碳烷基酯諸如特戊醯氧基甲基酯及諸如此類習用於技術界者。
有鑑於游離、前藥衍生物及其鹽形式之化合物之間有密切關係，當本文中指稱一化合物時，只要情況許可或適當，則亦包括前藥衍生物及對應之鹽。
該化合物，包括其鹽，亦可製成為其水合物形式或包括用於其結晶之其他溶劑。
如前文所述，本發明化合物可用於治療由DGAT1活性所介導之病況。該等化合物因此可用於治療葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症。
另一態樣中，本發明提供使用本發明化合物或組合物以治療或預防與DGAT1有關之疾病或病況的方法。與脂質代謝及細胞增殖有關之疾病及病況及其併發症可使用標題化合物及組合物治療。在一組具體實施態樣中，可使用DGAT1功能抑制劑治療之人類及其他物種的疾病及病況(包括慢性疾病)係包括(但不限於)代謝障礙，諸如肥胖症、糖尿病、神經性厭食、暴食症、惡病質、X症候群、抗胰島素現象、血糖過低、血糖過高、血中尿酸過高、血中胰島素過高、血中膽固醇過高、血脂質過高、血脂質異常、混合型血脂質異常、血中三酸甘油酯過高、胰腺炎及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅生性疾病，諸如實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤及內皮細胞癌，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腸胃道之其他癌症(例如食道癌及胰腺癌)、***癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚病況，諸如尋常痤瘡。
另一態樣中，本發明提供使用本發明化合物或組合物作為食慾抑制劑之方法。
本發明另外提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明醫藥活性化合物，單獨使用或組合以一或多種醫藥上可接受之載劑。
本發明醫藥組合物係為適於經腸(諸如經口或直腸)；經皮及非經腸投藥於哺乳類，包括人類，用於治療由DGAT1活性所介導之病況。該等病況係包括葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症。
因此，本發明醫藥活性化合物可用於製造醫藥組合物，其包含有效量之該化合物且結合或摻合有媹於經腸或非經腸應用之賦形劑或載劑。較佳係為包含該活性成份連同以下成份之錠劑及明膠膠囊：a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或及/或聚乙二醇；以上使用於錠劑且亦有c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮；若需要則有d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
注射用組合物較佳係為含水等張溶液或懸浮液，栓濾較佳係自脂肪乳液或懸浮液製備。
該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐、安定、潤濕或乳化用劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此符，瑯亦可含有其他治療有效之物質。該等組合物係個別根據習用混合、造粒或塗覆方法製備且含有約0.1－75%，較佳為約1－50%之活性成份。
適於經皮應用之調配物係包括治療有效量之本發明化合物與載劑。較佳係載劑係包括可吸收之醫藥上可接受之溶劑，以幫助通經宿主之皮膚。特徵上，經皮裝置係為繃帶形式，包含背襯元件、含有該化合物且視情況含載劑之儲存器、視情況使用之速率控制障壁(以長時間於受控且預定速率下將該化合物輸送該宿主皮膚)及將該裝置固定於皮膚上之裝置。
是故，本發明提供前述醫藥組合物，用以治療由DGAT1活性所介導之病況，較佳情況係葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症。
該醫藥組合物可含治療有效量之前文定義之本發明化合物，其係單獨使用或結合以另一種治療劑，例如，每種藥物各係為技術界所記載之有效治療劑量。該等療劑係包括：a)抗糖尿病劑，諸如胰島素、胰島素衍生物及擬似劑；胰島素促分泌劑，諸如磺醯基脲，例如，格列吡(Glipizide)、格列苯脲(glyburide)及瑪爾胰(Amaryl)；促胰島素磺醯基脲受體配體，諸如美里汀耐(meglitinides)，例如，耐特葛尼(nateglinide)及瑞帕葛尼(repaglinide)；蛋白質酪胺酸磷酸酶－1B(PTP－1B)抑制劑，諸如PTP－112；GSK3(糖原合成酶激酶－3)抑制劑，諸如SB－517955、SB－4195052、SB－216763、NN－57－05441及NN－57－05445；RXR配體，諸如GW－0791及AGN－194204；鈉依賴性葡萄糖協同轉運子抑制劑，諸如T－1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，諸如BAY R3401；雙胍，諸如二甲雙胍(metformin)；α－葡糖苷酶抑制劑，諸如阿卡伯司(acarbose)；GLP－1(胰高血糖素樣肽－1)，GLP－1類似物，諸如Exendin－4及GLP－1擬似劑；及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，諸如維格列汀(vildagliptin)；b)降血脂劑，諸如3－羥基－3－甲基－戊二醯基輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，例如洛唯司特汀(lovastatin)、匹代他汀(pitavastatin)、辛唯司汀(simvastatin)、普瑞唯司特汀(pravastatin)、西瑞唯司特汀(cerivastatin)、美唯司特汀(mevastatin)、維洛司汀(velostatin)、弗唯司特汀(fluvastatin)、戴唯司汀(dalvastatin)、阿托唯司汀(atorvastatin)、若索唯司汀(rosuvastatin)及里唯司汀(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法尼醇類X受體)及LXR(肝X受體)配體；消膽胺；纖維酸鹽；菸鹼酸膽酸結合樹脂，諸如消膽胺；纖維酸鹽；菸鹼酸及其他GPR109激動劑；膽固醇吸收抑制劑，諸如伊吉提買(ezetimibe)；CETP抑制劑(膽固醇－酯－轉移－蛋白質抑制劑)及阿斯匹靈(aspirin)；c)抗肥胖劑，諸如歐里司特(orlistat)、西布托胺(sibutramine)及***素受體1(CB1)拮抗劑，例如利莫那班(rimonabant)；及d)抗高血壓劑，例如環利尿劑，諸如利尿酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)及托拉塞米(torsemide)；血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如本那扎比(benazepril)、卡托普利(captopril)、因拿列普利(enalapril)、弗辛諾普利(fosinopril)、里辛諾普利(lisinopril)、莫西比(moexipril)、比瑞若里(perinodopril)、奎拿普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)及滇朵列利(trandolapril)；Na－K－ATPase膜泵之抑制劑，諸如地高辛(digoxin)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，諸如歐馬帕垂列(omapatrilat)、沙帕提列(sampatrilat)及弗西朵提(fasidotril)；血管緊縮素II拮抗劑，諸如坎得沙滇(candesartan)、伊波沙滇(eprosartan)、以爾貝沙滇(irbesartan)、洛沙滇(losartan)、提米沙滇(telmisartan)及唯沙滇(valsartan)，尤其是唯沙滇(valsartan)；腎素抑制劑，諸如戴特克瑞(ditekiren)、扎克瑞(zankiren)、特列克瑞(terlakiren)、阿利克瑞(aliskiren)、RO 66－1132及RO－66－1168；β－腎上腺素受體阻斷劑，諸如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、貝它洛爾(betaxolol)、比索普洛爾(bisoprolol)、美托普洛爾(metoprolol)、那朵洛爾(nadolol)、普潘洛爾(propranolol)、索塔洛爾(sotalol)及提莫洛爾(timolol)；心肌收縮劑，諸如地高辛(digoxin)、多巴酚丁(dobutamine)及米力農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，諸如恩洛氐平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛氐平(felodipine)、尼卡氐平(nicardipine)、尼莫氐平(nimodipine)、尼非氐平(nifedipine)、尼索氐平(nisoldipine)及唯瑞帕米(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑。
e)過氧化脂質體增殖－激活受體之激動劑，諸如菲諾貝特(fenofibrate)、比葛塔宗(pioglitazone)、若西塔宗(rosiglitazone)、特沙塔扎(tesaglitazar)、BMS－298585、L－796449、詳細描述於專利申請案WO 2004/103995之化合物，即實施例1至35之化合物或特別列於請求項21之化合物或詳細描述於專利申請案WO 03/043985之化合物，即實施例1至7之化合物或特別列於請求項19之化合物，尤其是(R)－1－{4－[5－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－4－基甲氧]－苯磺醯基}－2,3－二氫－1H－吲哚－2－甲酸或其鹽。
在每一種情況下，尤其是化合物請求項及實施例之最終產物，最終產物之標題物質、醫藥製劑及請求項皆藉由引用此等刊物及專利申請案之方式而併入本案中。
因此，本發明涵蓋醫藥組合物，其包含；i)如請求項1至24中任一項之化合物及ii)至少一種選自下列者之化合物a)抗糖尿病劑，b)降血脂劑，c)抗肥胖劑，d)抗高血壓劑，e)過氧化脂質體增殖－激活受體之激動劑，ii)一或多種醫藥上可接受之載劑。
其他詳細之抗糖尿病化合物係由Patel Mona描述於Expert Opin Investig Drugs ,2003,12(4),623－633中圖1至7中，其係以引用方式併入本文。本發明化合物可與其他活性成份同時、在之前或之後藉相同或相異投藥路徑個別投藥或以同一醫藥調配物一起投藥。
該等療劑由編碼、屬名或商標名所認定之結構可得自實際版本之標準網要"The Merck Index"或資料庫例如Patents International(例如IMS WO rld Publications)。其對應之內容係以引用方式併入本文。
是故，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明化合物且組合以治療有效量之另一種療劑，較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑，抗肥胖劑或抗高血壓劑，最佳係選自前述抗糖尿病劑或降血脂劑。
本發明另有關作為藥物之前述醫藥組合物。
本發明另有關前述醫藥組合物或組合之用途，其係用於製備供治療由DGAT1活性所介導之病況(較佳係葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症)使用之藥物。
因此，本發明亦有關作為藥物之申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物；申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物用於製備供預防及/或治療由DGAT1活性所介導之病況使用之醫藥組合物的用途且有關使用於由DGAT1活性所介導之病況的醫藥組合物，其包含申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，結合有其醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明另外提供一種預防及/或治療由DGAT1活性所介導之病況的方法，其包含投予治療有效量之本發明化合物。
使用於約50至70公斤之哺乳類的單元劑量可含介於約1毫克及1000毫克之間，較佳介於約5至500毫克之間的活性成份。活性化合物之治療有效劑量係視溫血動物(哺乳類)之種類、體重、年齡及個別狀況、投藥形式且視相關之化合物而定。
根據前文，本發明亦提供一種治療組合，例如，一種套組，部件套組，例如，使用於任一本發明所定義方法，其包含申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，以與至少一種包含至少另一種療劑(較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑及抗高血壓劑或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物同時或依序使用。該套組可包含其投藥之指示。該組合可為固定組合(例如在同一醫藥組合物中)或自由組合(例如個別之醫藥組合物)。
相同地，本發明提供一種部件套組，其包含：(i)本發明醫藥組合物；及(ii)包含選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑及抗高血壓劑或其醫藥上可接受之鹽的化合物之醫藥組合物，組份(i)至(ii)為兩個別單元之形式。
而且，本發明提供一種前文定義之方法，其包含共同投予(例如，同時或依序)治療有效量之申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二種藥物，該第二種藥物係為例如前文所示之抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
較佳係本發明化合物係投藥於有需要之哺乳類。
較佳係本發明化合物係用於治療對於DGAT1活性之調節有反應的疾病。
較佳係與DGAT1活性有關之病況係選自葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病及肥胖症。
最後，本發明提供一種方法或用途，其包含投予申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物且組合以治療有效量之抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
最後，本發明提供一種方法或用途，其包含以本發明所述之醫藥組合物形式投予申請專利範圍所定義且前文所描述之化合物。
使用於說明書全文及申請專利範圍時，術語"治療"係涵蓋熟習此技術者已知之所有不同治療形式或模式，尤其是包括預防、治癒、延遲其進行及舒緩性治療。
前述性質可於體外及於體內試驗使用(較佳)哺乳類(例如小鼠、大鼠、犬、猴或單離器官、組織及其製劑得到證明。該等化合物可於溶液(例如水溶液)形式應用於體外且於例如懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸(較佳為靜脈內)應用於體內。體外劑量可介於約10－2 體積莫耳濃度及10－9 體積莫耳濃度之間。體內之治療有效量可視投藥路徑而介於約0.1毫克/公斤及1000毫克/公斤之間，較佳係介於約1毫克/公斤及100毫克/公斤之間。
本發明化合物之活性可藉以下方法或技術界熟知之方法評估：此檢測所使用之酶製劑係為來自過度表現人類(His)6 DGAT1之Sf9細胞的膜製劑。所有步驟期間，試樣皆冷卻至4℃。表現人類(His)6 DGAT1之Sf9細胞於室溫解凍且於10：1比例(毫升緩衝劑/克細胞)再懸浮於50 mM HEPES，1x完全蛋白酶抑制劑，pH 7.5中。再懸浮之片粒使用具有20毫米轉頭之Brinkman PT 10/35均質器均質化1分鐘。細胞於10000至15000 psi使用Avestin Emulsiflex(冷卻至4℃)溶解。溶胞物於4℃在100,000×g離心1小時。取出上清液且沉澱片粒於1/6體積上清液下再懸浮於50 mM HEPES，1x完全蛋白酶抑制劑，pH 7.5中。收集再懸浮之沉澱片粒且以設定於70之Glas－Col馬達驅動鐵弗龍碾杵打擊10次加以均質化。膜製劑之蛋白質濃度使用BCA蛋白質檢測以1% SDS定量。將膜製劑分批、於乾冰上冷凍並儲存於－80℃。
就50毫升而言，25毫升之0.2 M HEPES儲料緩衝劑、0.5毫升之1 M MgCl2 (5 mM最終濃度)及24.5毫升之milli－Q H2 0添加於55毫升Wheaton Potter－Elvehjem均質器。酶製劑(0.1毫升)添加於緩衝劑且混合物於冰上使用設定於70之Glas－Col可變速均質器系統打擊5次以均質化。
就50毫升而言，0.5毫升10 mM二油精添加於在50毫升Falcon旋蓋錐形離心管中之9.5毫升之EtOH中。添加五毫升之10 mM乙酸鈉pH 4.5，之後是0.5毫升之10 mM油醯基－CoA。最後，添加其餘4.5毫升之10 mM乙酸鈉pH 4.5，之後是30毫升之milli－Q H2 0。溶液應以手溫和攪動以誘發混合。EtOH及乙酸鈉之最終濃度個別係為20%及2 mM。
乾燥化合物溶解於適當體積之DMSO直至最終濃度10 mM。使用10－點、3－倍劑量反應以評估化合物效能。所有稀釋皆於DMSO中於Greiner 384－孔微量板中進行。
1.2 μL於DMSO中之化合物添加於適當之孔中。將2 μL之DMSO添加於100%活性及100%抑制對照組中。
2.25 μL之酶混合物添加於所有孔中且該(等)板於室溫培育10分鐘。
3.10 μL之20%乙酸驟冷液添加於100%抑制對照組孔中。該(等)板使用Troemner多管式迴盪機迴盪(設定7歷經10秒)。
4.25 μL之受質混合物添加於所有孔。該(等)板使用Troemner多管式迴盪機迴盪(設定7歷經10秒)。板(等)於室溫培育30分鐘。
5.10 μL之20%乙酸驟冷液添加於所有孔。該(等)板使用Troemner多管式迴盪機迴盪(設定7歷經10秒)。
6.50 μL之1－丁醇w/甘油三棕櫚油酸酯內標準物添加於所有孔。
7.板(等)使用熱封機以超貫穿性強力板密封劑加以密封。
8.該(等)板使用Troemner多管式迴盪機迴盪(設定10歷經5分鐘)。
9.板(等)使用Beckman GS－6R桌上型離心機於162×g離心(1000 rpm，GH－3.8轉子)歷經5分鐘。
試樣使用Waters 1525 μ LC及Quattro Micro API MS藉LC/MS/MS分析。如所說明，使用三棕櫚油精作為內標準物，以控制儀器變化。
數據在曲線擬合之前使用下式轉換成%抑制：
使用前述方法，發明化合物顯示具有IC50值為0.001 μM至100 μM之抑制活性。
製備方法
本發明化合物可自市售試劑採用熟習此技術者已知之一般合成技術製備。下文列示適於製備該等化合物之反應流程圖。其他範例參見所提供之特定實施例。
如流程圖1所示，本發明化合物(其中B係為嘧啶環)可自經適當官能化之起始物質製備。例如，在前述合成程序中，Y可為鹵原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。該胺衍生物(如前R1 NH2所述)可於酸(即濃HCl、硫酸或氯化銨)或鹼(氫化鈉、烷基鋰、胺化鋰、三乙胺、DBU)存在下，於有機或水性溶劑中，一般於高溫下，與該經官能化嘧啶縮合，產生胺基嘧啶加成物。此種轉變亦可經由過渡金屬催化來促進；例如於鹼存在下之銅或鈀試劑(其可與附加配位基(例如膦配位基，諸如BINAP、X－Phos、三－第三丁基膦或胺基配位基，諸如N,N－環己烷二胺衍生物)錯合)可促進胺基嘧啶合成。
形成之胺基嘧啶隨後可偶合於經適當官能化之芳烴中間物。例如當X係為鹵原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯時，前述流程圖中之W可為有機金屬取代基(例如硼、錫、鋅、鎂)，其可接受熟習此技術者已知之過渡金屬交互偶合條件。該交互偶合反應可藉由鈀錯合物諸如Pd(OAc)2 或Pd(PPh3 )4 (其可另外以配位基膦、N－雜環性碳烯來承載)促進。此等反應可在無機鹼諸如碳酸鈉或乙酸鉀存在下於含水或無水條件下進行。
當Q係為經保護之羧酸衍生物時，水解可藉由鹼水溶液(諸如氫氧化鋰)促進或於酸性條件下促進，產生最終化合物。
如流程圖2所示，本發明化合物(其中B係為噻唑環)可自適當之苯基衍生物開始製備。於路易士酸(諸如三氯化鋁)存在下使用活性羧酸衍生物(醯基氯或醯基溴)醯化，可產生前文所示之溴乙醯苯衍生物。此中間物與經適當官能化之硫脲於鹼諸如碳酸鉀或三乙胺存在下縮合可產生前文所示之胺基噻唑。
就其中B係為唑環之本發明化合物而言，可使用流程圖3所述之一般合成程序。溴乙醯苯衍生物轉化成對應之疊氮基中間物可經由疊氮化鈉或鋰於可含或不含水之有機溶劑中的反應進行。該疊氮基酮中間物隨後可於異硫代氰酸酯存在下以三芳基－或三烷基膦(諸如三苯基膦)處理產生對應之胺基唑。此環化經常需要加熱且係由Dhar等人描述於Bioorg.Med.Chem.Lett 12(2002)3125－3128。
就其中B係為吡啶環之本發明化合物而言，可使用流程圖4所述之一般合成程序。胺基衍生物可與適當之吡啶衍生物反應，產生對應之胺基吡啶中間物。例如當Y係為適當放置之基團(即位於2－或4－位置)諸如鹵原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯時，胺基衍生物R1 NH2 可於酸(諸如HCl或硫酸)或鹼(諸如氫化鈉、三乙胺或DBU)存在下反應，產生胺基吡啶中間物。使用過渡金屬，諸如鈀或銅，亦可幫助此種轉變，與Y配置位置無關。或銅鹽可介導其中Y係為酸或酯衍生物之程序[參見Tet.Lett.(1998)vol.39,p.2941]。形成之胺基吡啶衍生物隨後可使用過渡金屬－催化之交互偶合方法偶合於前述芳基－W中間物。例如，當W係為酸/酯、三烷基錫或三烷基矽烷時，其中X係為鹵原子或磺酸酯之適當芳基－X配合物可於過渡金屬(諸如含有或不含承載配位基之鈀)存在下反應，以進行此碳－碳鍵結之建構。或此鍵結斷裂中，W及X可相反。
或前述程序可重新排列如下：
前述流程圖中，W可為酸酯或適當之同等物，X可為鹵素或適當之磺酸酯且Y可為氮前驅物，諸如硝基或經保護之氮，諸如NHBoc。Y隨後可經處理成為對應之胺基衍生物，其隨後可於前述酸性、鹼性或以金屬促進之條件下與適當之R1－X衍生物偶合。
就其中B係為嗒環之本發明化合物而言，可應用流程圖5所述之合成程序。經二官能化之嗒中間物，例如3,6－二氯嗒，可於酸(諸如HCl或硫酸)或鹼(諸如氫化鈉、三乙胺或DBU)存在下與胺基親核劑R1 NH2 反應，產生胺基嗒中間物。使用過渡金屬，諸如鈀或銅，亦可幫助此種轉變，與X及Y所配置位置無關。形成之胺基嗒衍生物隨後可使用過渡金屬－催化之交互偶合方法偶合於前述芳基－W中間物。例如，當W係為酸/酯、三烷基錫或三烷基矽烷時，其中X係為鹵原子或磺酸酯之適當芳基－X配合物可於過渡金屬(諸如含有或不含承載配位基之鈀)存在下反應，以進行此碳－碳鍵結之建構。或此鍵結斷裂中，W及X可相反。
其中B係為嗒環之本發明化合物亦可藉流程圖6所示之合成程序製備。於路易士酸(諸如三氯化鋁)存在下以適當之羧酸衍生物(即醯基氯)將起始芳烴衍生物醯化，可產生所示之乙醯苯衍生物。嗒酮環之建構可藉類似於文獻之方法進行(Synthesis (1993)p.334)。嗒酮中間物經由氯或溴嗒之活化可經由磷醯氯、磷醯溴或同等活化試劑完成。以胺R1 －NH2 取代則可於酸性、鹼性或由過渡金屬促進之條件下進行。
就其中B係為吡環之本發明化合物而言，可應用流程圖7所示之合成程序。經二官能化吡中間物可於酸(諸如HCl或硫酸)或鹼(諸如氫化鈉、三乙胺或DBU)存在下與胺基親核劑R1 NH2 反應，產生胺基吡啶中間物。使用過渡金屬，諸如鈀或銅亦可幫助此種轉變，與X及Y所配置位置無關。形成之胺基吡衍生物隨後可使用X基團諸如鹵素或磺酸酯加以官能化，隨之使用過渡金屬－催化之交互偶合方法偶合於前述芳基－W中間物。例如，當W係為酸/酯、三烷基錫或三烷基矽烷時，適當之芳基－X配合物可於過渡金屬(諸如含有或不含承載配位基之鈀)存在下反應，以進行此碳－碳鍵結之建構。或此鍵結斷裂中，W及X可相反。
 實施例
以下實施例係用以說明本發明，而不對其構成限制。若非另有陳述，則所有蒸發皆於減壓下進行，較佳為介於約50 mmHg及100 mmHg之間。最終產物、中間物及起始物質之結構係由標準分析方法確認，例如微量分析、熔點(m.p.)及光譜特徵，例如MS、IR及NMR。所用縮寫係為技術界所習用者。
HPLC條件：A：Inertsil 4.6毫米×5厘米C8－3管柱，於5 mM甲酸銨中10至90%乙腈，2分鐘梯度，4毫升/分鐘，50攝氏度數B：Inertsil 4.6毫米×5厘米C8－3管柱，於5 mM甲酸銨中40至90%乙腈，2分鐘梯度，4毫升/分鐘，50攝氏度數C：Inertsil 4.6毫米×5厘米C8－3管柱，於0.1%乙酸中40至90%乙腈，2分鐘梯度，4毫升/分鐘，50攝氏度數D：管柱：Atlantis C18(Waters,Inc.)，15厘米×4.6毫米×5微米管柱溫度：環境流速：1.4毫升/分鐘注射體積：3.0微升梯度：A＝水中0.1%三氟乙酸(TFA)B＝乙腈中0.05%三氟乙酸(TFA)於19.0分鐘內0至95%B，保持1.8分鐘E：Gemini C184.6×50毫米，5微米粒度；5－100% ACN/H2O＋5 mM NH40H/8分鐘
實施例1－1.
(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(5－溴嘧啶－2－基)－(3－氟苯基)－胺 於微波管瓶中添加3－氟苯基胺(0.293毫升，2.58毫莫耳)、5－溴－2－氯嘧啶(500毫克，2.58毫莫耳)、EtOH(10毫升)及濃HCl(0.2毫升)。反應混合物隨後於50℃加熱15分鐘。添加水(20毫升)且以EtOAc萃取。有機層以NaHCO3 洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘留物藉管柱層析純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 6.83－6.88(m,1 H)7.24－7.26(m,1 H)7.28(br.s.,1H)7.34－7.40(m,1 H)7.74(dt,J＝11.37,2.27 Hz,1 H)8.56(s,2 H)；(M＋H)＋ 269.9。
B.(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 (5－溴嘧啶－2－基)－(3－氟苯基)－胺(75毫克，0.28毫莫耳)、{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(專利WO 2004 047755)(100毫克，0.28毫莫耳)、PdCl2 dppf(12毫克，0.014毫莫耳)、碳酸鈉(2 M溶液，0.35毫升)及DME(2毫升)之混合物於微波中在125℃下加熱15分鐘。反應混合物以EtOAc萃取，以NH4 Cl溶液洗滌。有機相以MgSO4 乾燥，過濾且直接使用於後續步驟：(M＋H)＋ 420.3。
C.(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(來自前一步驟之粗製物)於DMF(2.5毫升)中之溶液中添加LiOH(10%溶液，1毫升)且反應混合物於60℃加熱1.5小時。混合物隨之進行HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.09－1.15(m,1 H)1.50(td,J ＝12.44,9.98 Hz,1 H)1.63(d,J ＝5.31 Hz,6 H)2.37(d,J ＝7.58 Hz,2 H)6.76(td,J ＝8.21,2.27 Hz,1 H)7.28－7.39(m,4 H)7.52(dd,J ＝8.34,1.26 Hz,1 H)7.65(s,1H)7.63(t,J ＝4.04 Hz,2 H)7.87(d,J ＝12.38 Hz,1 H)8.84－8.86(m,2 H)9.99(s,1 H)；(M＋H)＋ ＝406.2。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
以下實施例係以類似方式使用文獻已知之酸酯(步驟B中)合成：例如2,2－二甲基－4－側氧基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－丁酸(專利US 2004 0224997)及(1S,2S)－2－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯甲醯基]－環戊烷甲酸(專利US 2004 0224997)。
實施例1－6
(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸
{4－[4－(2－氯－嘧啶－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 PdCl2 dppf(120毫克，0.140毫莫耳)添加於{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(1.00克，2.79毫莫耳)、5－溴－2－氯－嘧啶(540毫克，2.79毫莫耳)、2 M Na2 CO3 (2.8毫升)及DME(7.5毫升)之經脫氣混合物中。混合物密封於玻璃試管中且藉微波照射加熱至120℃歷經20分鐘。反應以EtOAc(150毫升)稀釋且過濾形成之懸浮液。濾液以1 N HCl(25毫升)萃取且有機層以Na2 SO4 乾燥。濃縮後矽膠層析(20% EtOAc/己烷)產生{4－[4－(2－氯－嘧啶－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯之白色固體：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d )δ ppm 1.14－1.27(m,2 H)1.49－1.61(m,2 H)1.86－1.98(m,5 H)2.28(d,J ＝6.82 Hz,2H)2.56(tt,J ＝12.22,3.19 Hz,1 H)3.70(s,3 H)7.37(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.49(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.81(s,2 H)；(M＋H)＋ 345.1。
(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸． 於玻璃管瓶中添加6－三氟甲基－吡啶－3－基胺(35毫克，0.217毫莫耳)、{4－[4－(2－氯－嘧啶－5－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(50毫克，0.145毫莫耳)、Pd(OAc)2 (5毫克，5莫耳%)、X－Phos(7毫克，10莫耳%)及Cs2 CO3 (118毫克，0.363毫莫耳)。以N2 沖洗。添加tBuOH(0.25毫升)、甲苯(0.75毫升)並密封該試管。反應混合物藉微波照射加熱至150℃歷經30分鐘。反應以EtOAc稀釋並過濾。濾液濃縮且於矽膠上層析(25－50% EtOAc/己烷)產生(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯，90%純度。(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(45毫克，0.096毫莫耳)攝入DMF(1.5毫升)及4 M LiOH(0.5毫升)中並於室溫攪拌16小時。反應加熱至50℃歷經12小時且隨後加熱至70℃歷經8小時。反應以1 N HCl(2毫升)及H2 O(2毫升)稀釋。過濾收集沉澱物且以HPLC純化(Xterra C8 30×100毫米，22－50% ACN/H2O＋5 mM NH4OH)產生(4－{4－[2－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嘧啶－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸之白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.05－1.18(m,2 H)1.43－1.56(m,J ＝12.95,12.66,12.66,3.16 Hz,2H)1.68－1.87(m,6 H)2.08(d,J ＝6.57 Hz,2 H)7.35(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.65(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.85(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.55(dd,J＝8.59,2.02 Hz,1 H)8.91(s,2 H)9.06(d,J ＝2.27 Hz,1 H)10.42(s,1 H)；(M＋H)＋ 457.0。
使用類似方法，亦可製備以下化合物：
實施例2－1.
(4－{4－[2－(3－甲氧苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.{4－[4－(2－溴乙醯基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯 (4－苯基環己基)－乙酸乙基酯(10.0克，40.6毫莫耳)(專利WO 2004 047755)於DCM(100毫升)中之溶液於0℃下分批添加AlCl3 (9.94克，74毫莫耳)。於－1.8℃攪拌10分鐘之後，以2分鐘分批添加溴乙醯溴(3.59毫升，40.6毫莫耳)。反應混合物於－1.8℃攪拌2小時。之後緩緩倒至水/冰混合物(200毫升)中並攪拌30分鐘。混合物以DCM(2×50毫升)萃取。分離有機相且以NaHCO3 (3×100毫升)及鹽水(3×100毫升)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並於高度真空下乾燥，產生標題化合物(12.8克)之黃色固體：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.05－1.17(m,2 H)1.20(t,J＝8.00 Hz,3 H)1.39－1.51(m,2 H)1.56－1.68(m,1 H)1.76－1.87(m,4 H)2.18(d,J＝4.29 Hz,2 H)2.48(td,J＝12.32,2.65 Hz,1 H)4.08(q,J＝7.24 Hz,2 H)4.35(s,2 H)7.25(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.85(d,J＝8.59 Hz,2 H)。
B.(4－{4－[2－(3－甲氧苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯 {4－[4－(2－溴乙醯基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯(100毫克，0.272毫莫耳)於EtOH/THF(4：1 v/v，5毫升)中之溶液中添加3－甲氧苯基硫脲(99.6毫克，0.272毫莫耳)及Na2 CO3 (58毫克，0.545毫莫耳)。反應混合物於50℃攪拌歷經3小時。反應混合物直接使用於後續步驟：(M＋H)＋ 451.1。
C.(4－{4－[2－(3－甲氧苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸.一般皂化方法 來自步驟B之(4－{4－[2－(3－甲氧苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯之反應混合物中添加LiOH(10%溶液，1毫升)。隨之於50℃加熱18小時。混合物隨之以HCl溶液(1 N)酸化至pH＝5。過濾形成之固體並於高度真空下乾燥，產生標題化合物(26.8毫克)之固體；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.96－1.07(m,2H)1.31－1.43(m,2 H)1.50－1.52(m,1 H)1.58－1.64(m,1 H)1.71(d,J＝9.60 Hz,4 H)2.03(d,J＝6.57 Hz,2 H)2.27(br.s.,1 H)3.67(s,3 H)6.43(dd,J＝7.83,1.77 Hz,1 H)7.03(dd,J＝7.20,0.88 Hz,1 H)7.09－7.20(m,4 H)7.44(br.s.,1 H)7.70(d,J＝8.08 Hz,2 H)10.13(br.s.,1 H)；MS(M＋H)＋ ＝423.2。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
依類似方式製備以下化合物：
實施例2－6.
(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.[4－(4－溴苯基)－噻唑－2－基]－(3－氟苯基)－胺 標題化合物係如同實施例2－1步驟B般使用2－溴－1－(4－溴苯基)－乙酮及3－氟苯基硫脲製備：(M＋H)＋ 350.9。
B. 2,2－二甲基－4－側氧基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－丁酸 於微波管瓶中添加4－(4－溴苯基)－2,2－二甲基－4－側氧基－丁酸(150毫克，0.526毫莫耳)、雙(嚬那醇根基)二硼(160毫克，0.631毫莫耳)、KOAc(155毫克，1.58毫莫耳)及PdCl2 dppf. CH2 Cl2 (13毫克，0.015毫莫耳)。之後添加DME(2毫升)且混合物以氮沖洗2分鐘。隨後密封管瓶且於微波中於120℃下加熱20分鐘。反應混合物隨之直接使用於後續步驟：(M＋H)＋ 333.1。
C.(4－{4－[2－(3－氟苯基胺基)－噻唑－4－基]－苯基}－環己基)－乙酸 於微波管瓶中添加[4－(4－溴苯基)－噻唑－2－基]－(3－氟苯基)－胺(92毫克，0.26毫莫耳)、2,2－二甲基－4－側氧基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－丁酸(最後步驟粗製物之一半)、碳酸鈉(2 M溶液，0.526毫升)及鍵結於樹脂之Pd(PPh3 )4 (130毫克，0.013毫莫耳)。反應混合物以氮沖洗2分鐘且隨之於微波中於120℃下加熱歷經20分鐘。隨之濾除樹脂且將濾液濃縮。殘留物以***濕磨。形成之黃色固體藉逆相製備HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 1.24(s,6 H),2.49(d,J ＝3.54 Hz,4 H),3.34(s,8 H),6.73－6.82(m,1H)、7.05(s,2 H),7.17(s,3 H),7.33(s,2 H),7.35－7.40(m,2 H),7.50(s,1 H),7.81－7.90(m,5 H),8.04(dd,J ＝8.34,2.53 Hz,4 H),10.56(s,1 H)；(M＋H)＋＝ 475.0。
依類似方式製備以下化合物：
實施例3－1.
(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.{4－[4－(2－疊氮基乙醯基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯 {4－[4－(2－溴乙醯基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯(166毫克，0.451毫莫耳)於丙酮/水(4：1，v/v，5毫升)中之溶液中添加NaN3 (44毫克，0.676毫莫耳)且混合物於環境溫度攪拌2小時。添加水(10毫升)添加且使用EtOAc萃取。有機相以MgSO4 乾燥，濃縮及於高度真空下乾燥，產生標題化合物(154毫克)：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.05－1.16(m,2 H)1.20(t,J＝7.07 Hz,3 H)1.40－1.49(m,2 H)1.84(d,J＝10.11 Hz,4 H)1.76－1.87(m,1 H)2.17(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.48(tt,J＝12.25,3.03 Hz,1 H)4.08(q,J＝7.16 Hz,2 H)4.45(s,2 H)7.25(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.76(d,J＝8.34 Hz,2H)。
B.(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯 {4－[4－(2－疊氮基乙醯基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯(154毫克，0967毫莫耳)於1,4－二烷(5毫升)中之溶液中添加三苯基膦(122毫克，0.967毫莫耳)及1－氯－3－異硫代氰酸根基苯(0.051毫升，0.389毫莫耳)。反應混合物隨後於90℃加熱30分鐘。添加水(10毫升)EtOAc(20毫升)用以萃取。有機相以鹽水洗滌(1x15毫升)、以MgSO4 乾燥及濃縮，產生標題化合物(109毫克)之蒼白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.19(t,J＝7.20 Hz,3 H)1.12－1.19(m,2 H)1.43－1.52(m,2 H)1.81(d,J＝10.61 Hz,4 H)1.73－1.84(m,1 H)2.23(d,J＝6.82 Hz,2 H)4.07(q,J＝7.07 Hz,2 H)6.99(ddd,J＝7.83,2.02,0.76 Hz,1 H)7.28－7.36(m,3 H)7.41(s,1 H)7.47－7.53(m,3 H)7.85(t,J＝2.02 Hz,1 H)10.52(s,1 H)；(M＋H)＋ 439.2。
C.(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯(0.10克)於6毫升THF/水(2：1)中之溶液中添加2毫升之10% LiOH水溶液。反應混合物隨後於微波加熱下加熱至150℃歷經20分鐘。以濃HCl酸化產生沉澱物，將其過濾產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.14－1.25(m,2 H)1.48－1.60(m,2 H)1.76－1.83(m,1 H)1.86－1.94(m,4 H)2.21(d,J＝7.07 Hz,2 H)7.06(dd,J＝8.21,1.64 Hz,1 H)7.34－7.43(m,3 H)(s,1 H)7.53－7.59(m,3 H)7.91(t,J＝2.02 Hz,1 H)10.59(s,1 H)12.03(br.s.,1H)；MS(M＋H)＋ ＝411.1。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
依類似方式製備以下化合物：
實施例3－20.
4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁酸
A.(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醛 (4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯(500毫克，1.14毫莫耳)於DCM(20毫升)中之溶液於－78℃下添加DIBAL－H(於甲苯中1 M，2.14毫升，2.14毫莫耳)且混合物於－78℃攪拌2小時。添加甲醇(3毫升)以中止反應。反應混合物隨之倒入冰及Rochelle氏鹽(4克)內。添加水(20毫升)且混合物以EtOAc(3×30毫升)萃取。有機相以鹽水洗滌(3×30毫升)、以Na2 SO4 乾燥並濃縮，產生標題化合物(253毫克)之白色固體：(M＋H)＋ 395.2。
B.(E)－4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁－2－烯酸苄基酯 溴化(苄氧羰基甲基)－三苯基鏻(315毫克，0.642毫莫耳)於THF(6毫升)中之混合物於0℃下添加NaH(於礦油中60%，27毫克，0.642毫莫耳)且懸浮液於0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加在THF(4毫升)中之(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醛(253毫克，0.642毫莫耳)。反應混合物隨之於℃攪拌30分鐘且於環境溫度下18小時。添加水(10毫升)及HCl溶液(1 N，15毫升)且反應混合物以EtOAc萃取(3×15毫升)。有機相以水(1×15毫升)、鹽水(3×20毫升)洗滌，乾燥並濃縮，產生標題化合物(279毫克)之蒼白色固體：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.02－1.14(m,2 H)1.34－1.49(m,3 H)1.59－1.73(m,1 H)1.80－1.87(m,3 H)2.11(t,J＝8.00 Hz,2 H)2.46(ddd,J＝11.68,9.16,2.91 Hz,1 H)5.11(s,2 H)5.82(d,J＝15.66 Hz,1 H)6.90－6.99(m,1 H)7.14－7.17(d,8.08 Hz,2H)7.24－7.28(m,3 H)7.28－7.32(m,6 H)7.40(d,J＝8.08 Hz,1 H)7.49(s,1 H)；(M＋H)＋ 527.2。
C. 4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁酸 (E)－4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁－2－烯酸苄基酯(139毫克，0.283毫莫耳)於EtOAc/EtOH(5：1 v/v，6毫升)中之溶液中添加Pd(OH)2 (100毫克)混合物係攪拌並於1大氣壓氫化72小時。濾出觸媒且以EtOAc洗滌。濾液隨之濃縮並於高度真空下乾燥，產生標題化合物(107毫克)之白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.98－1.09(m,2 H)1.18－1.25(m,2H)1.39－1.48(m,2H)1.49－1.57(m,2 H)1.82(d,J＝10.11 Hz,4 H)1.74－1.85(m,1 H)2.18(t,J＝7.33 Hz,2 H)6.99(ddd,J＝7.96,2.02,0.88 Hz,1 H)7.28－7.33(m,3 H)7.40(s,1 H)7.47－7.52(m,3 H)7.85(t,J＝2.02 Hz,1 H)；(M＋H)＋ ＝439.0。
實施例3－21.
(E)－4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁－2－烯酸
(E)－4－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－丁－2－烯酸苄基酯(139毫克，0.283毫莫耳)於3毫升THF/水(2：1)中之溶液中添加1毫升之10% LiOH水溶液。均勻反應於50℃攪拌隔夜。以濃HCl酸化產生沉澱物，將其過濾且隨之藉逆相製備HPLC純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.98－1.09(m,2 H)1.41(td,J＝11.62,3.28 Hz,3 H)1.71－1.78(m,4 H)2.07(t,J＝6.82 Hz,2 H)5.72(d,J＝15.41 Hz,1 H)6.76(ddd,J＝15.47,7.64,7.45 Hz,1 H)6.92(ddd,J＝7.89,1.96,0.76 Hz,1 H)7.21－7.28(m,2 H)7.23(d,J＝8.34 Hz,1H)7.34(s,1 H)7.41－7.45(m,3 H)7.78(t,J＝2.02 Hz,1 H)10.47(br.s.,1 H)；(M＋H)＋ 437.2。
實施例3－22.
3－[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基胺基]－丙酸
A. 3－[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基胺基]－丙酸乙基酯 3－胺基丙酸乙基酯(41毫克，0.268毫莫耳)及Et3N(0.082毫升，0.730毫莫耳)之溶液中添加(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙酸(100毫克，0.243毫莫耳)於DMF(4毫升)中之溶液、HATU(102毫克，0.268毫莫耳)及iPr2 Net(0.127毫升，0.73毫莫耳)。反應混合物於環境溫度攪拌18小時。添加水且使用EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥並濃縮，產生標題化合物(140毫克)之黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.02－1.13(m,2 H)1.18(t,J＝7.07 Hz,3 H)1.38－1.50(m,2 H)1.71(dd,J＝7.71,4.17 Hz,1 H)1.78(t,J＝12.63 Hz,4 H)1.98(d,J＝6.57 Hz,2 H)2.44(t,J＝6.82 Hz,2 H)3.25－3.28(m,2 H)4.06(q,J＝7.07 Hz,2 H)6.99(ddd,J＝7.89,1.96,1.01 Hz,1 H)7.27－7.35(m,1 H)7.29(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.40(s,1H)7.50(d,J＝8.34 Hz,1 H)7.47－7.52(m,1 H)7.85(t,J＝2.02 Hz,1 H)7.88(t,J＝5.81 Hz,1 H)10.52(s,1H)；(M＋H)＋ 510.2。
B. 3－[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基胺基]－丙酸 標題化合物係依如同前述方法般之方式製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.98－1.10(m,2 H)1.35－1.46(m,2 H)1.63－1.70(m,1 H)1.71－1.79(m,4 H)1.95(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.30(t,J＝6.95 Hz,2 H)2.38－2.44(m,1 H)3.20(d,J＝19.45 Hz,1 H)3.20(d,J＝5.81 Hz,1 H)6.96(ddd,J＝7.96,2.02,0.88 Hz,1 H)7.27(dd,J＝9.85,8.34 Hz,3 H)7.38(s,1 H)7.44－7.49(m,3 H)7.82(t,J＝2.02 Hz,2 H)(M＋H)＝482.2。
實施例3－23.
{[2－(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－環己基)－乙醯基]－甲基－胺基}－乙酸
標題化合物係依如同實施例3－22之方式使用甲基胺基－乙酸乙基酯製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.90－0.99(m,2 H),1.24－1.36(m,2 H),1.60－1.70(m,5 H),1.96及2.11(d旋轉異構物，J＝6.57 Hz及6.82 Hz,2 H),2.64及2.86(s旋轉異構物，3 H),3.78及3.80(br.s.及s旋轉異構物，2 H),6.84(dt,J＝7.83,1.01 Hz,1 H),7.12－7.20(m,3 H),7.26(d,J＝1.52 Hz,1 H),7.32－7.37(m,3 H),7.70(t,J＝2.02 Hz,1 H),10.40(br.s.,1 H)；(M＋H)＋ ＝482.2。
實施例3－24.
{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－聯苯－4－基}－乙酸
標題化合物係如同實施例3－1般使用2－溴－1－(4－溴苯基)－乙酮及[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－乙酸作為起始物質製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 3.80(s,2 H)7.19(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.50－7.58(m,3 H)7.72－7.76(m,2 H)7.83－7.90(m,4 H)7.95(m,2 H)8.05(t,J ＝2.15 Hz,1 H)10.78(s,1 H)12.51(br.s.,1 H)；(M＋H)＋ ＝405.1。
以類似方式製備以下化合物：
實施例3－29.
(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－側氧基－乙酸
A. 4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－甲酸第三丁基酯 －(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－3,6－二氫－2H－吡啶－1－甲酸第三丁基酯之製備已有描述[Tet.Lett.41(19)、3705－3708,2000]。酸酯(1.1克，3.6毫莫耳，1.5當量)及[5－(4－溴－苯基)－唑－2－基]－(3－氯－苯基)－胺(0.84克，2.4毫莫耳，1.0當量)溶解於12毫升DME中且隨之置入3毫升之2 M Na2 CO3 溶液。添加聚苯乙烯樹脂上Pd(Ph3 )4 (0.72克，0.072毫莫耳)且懸浮液以氮沖洗10分鐘，隨後加熱至100℃隔夜。反應隨之過濾以移除觸媒，在溶劑移除後，產物以己烷及***濕磨，產生標題化合物：(M＋H)＋ 452.1。
B.(3－氯苯基)－{5－[4－(1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－苯基]－ 唑－2－基}－胺 4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－甲酸第三丁基酯(2.5克，5.5毫莫耳)於MeOH(1毫升)中之溶液中添加4 M HCl之二烷溶液(3毫升)且混合物於室溫攪拌2小時。濃縮且以雙HCl鹽形式使用於後續步驟：(M＋H)＋ 352.1。
C.(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－側氧基－乙酸乙基酯 (3－氯苯基)－{5－[4－(1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－苯基]－唑－2－基}－胺雙HCl鹽(50毫克，0.12毫莫耳)於DCM(1毫升)中之溶液於0℃下添加DIEA(0.052毫升，0.3毫莫耳)且在攪拌5分鐘後，逐滴添加氯側氧基乙酸乙酯(0.016毫升，0.14毫莫耳)。混合物攪拌2小時且混合物藉RP－HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.30(q,J ＝7.07 Hz,3 H)2.58(m,2 H)3.55－3.90(m,2 H)4.07－4.20(m,1 H)4.32(m,2 H)6.21－6.29(m,1 H)7.00(dd,J ＝7.45,1.64 Hz,1 H)7.34(t,J ＝8.08 Hz,1 H)7.47－7.60(m,6 H)7.86(t,J ＝2.02 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 452.1。
D.(4－{4－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－基)－側氧基－乙酸 使用前述皂化方法，製得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 3.37(br.s.,2 H)3.64(d,J ＝15.92 Hz,2 H)4.08(br.s.,2 H)6.30(br.s.,1 H)7.05(dd,J ＝7.83,2.02 Hz,1 H)7.39(t,J ＝8.08 Hz,1 H)7.53－7.60(m,4 H)7.60－7.64(m,2 H)7.92(t,J ＝1.89 Hz,1 H)10.73(d,J ＝4.04 Hz,1 H)；(M＋H)＋ ＝424.1。
實施例3－30.
4－{4－[2－(3－氯－苯基胺基)－ 唑－5－基]－苯基}－3,6－二氫－2H－吡啶－1－磺酸醯胺
標題化合物係依類似方式，使用N－Boc氯磺醯胺隨之TFA－中介之脫保護，自(3－氯苯基)－{5－[4－(1,2,3,6－四氫－吡啶－4－基)－苯基]－唑－2－基}－胺雙HCl鹽製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 2.55(br.s.,2 H)3.15(t,J ＝5.56 Hz,2 H)3.65(d,J ＝2.78 Hz,2 H)6.22(t,J ＝3.28 Hz,1 H)6.92(dd,J ＝7.83,1.52 Hz,1 H)7.26(t,J ＝8.08 Hz,1 H)7.39－7.53(m,7 H)7.79(t,J ＝2.02 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 431.1。
使用適當之醯化劑，亦可製備以下化合物：
實施例3－35.
(1R,2R)－2－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環己烷甲酸
A.(3－氯－苯基)－{5－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－ 唑－2－基}－胺 標題化合物係自[5－(4－溴苯基)－唑－2－基]－(3－氯苯基)－胺使用雙(嚬那醇根基)二硼、KOAc及PdCl2 dppf. CH2 Cl2 於DME中在120℃微波加熱20分鐘而製備。反應混合物隨之直接使用於後續步驟：(M＋H)＋ 397.1。
B.(1R,2R)－2－{4'－[2－(3－氯苯基胺基)－ 唑－5－基]－聯苯－4－羰基}－環己烷甲酸 使用(1R,2R)－2－(4－溴－苯甲醯基)－環己烷甲酸，可製備標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.16－1.28(m,1 H)1.36－1.58(m,3H)1.77－1.91(m,2 H)2.01(d,J ＝10.61 Hz,1 H)2.17(dd,J ＝12.25,2.91 Hz,1 H)2.75(dd,J ＝11.75,2.91 Hz,1 H)3.66－3.75(m,1 H)7.08(dd,J ＝7.83,1.26 Hz,1 H)7.42(t,J ＝8.08 Hz,1 H)7.59(dd,J ＝8.34,1.26 Hz,1 H)7.68(s,1 H)7.79(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.94(t,J ＝8.59 Hz,5 H)8.15(d,J ＝8.59 Hz,2 H)10.70(br.s.,1 H)；(M＋H)＋ ＝501.0。
依類似方式製備以下化合物：
實施例4－1.
(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸
A.{4－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯 (5－溴－螺亞環己基－1,1'－氫茚基)－乙酸甲基酯(記載於WO 2004 047755，6.9克，20.7毫莫耳，1.0當量)於35毫升二甲氧乙烷中之溶液中添加雙(嚬那醇根基)二硼(6.4克，24.8毫莫耳，1.2當量)、乙酸鉀(5.0克，51.8毫莫耳，2.5當量)及PdCl2 dppf(二氯甲烷)錯合物(0.67克，0.83毫莫耳，0.04當量)。反應混合物以氮沖洗10分鐘，之後密封且加熱至100℃歷經18小時。反應冷卻至室溫，過濾及於真空中濃縮。藉快速層析純化(5－15%於己烷中EtOAc)產生標題化合物之白色固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.26(s,12 H)1.65－1.78(m,4 H)2.00－2.15(m,3 H)2.25(m,1 H)2.33(m,1 H)2.87(t,J ＝7.33 Hz,2 H)3.63(s,3 H)3.74(m,1 H)5.63(s,1 H)7.07(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.58(dd,J ＝7.58,0.76 Hz,1 H)7.62(s,1 H)；(M＋H)＋ 383.2。
B.(5－溴－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 5－胺基－2－(三氟甲基)吡啶(0.5克，3.0毫莫耳，1.0當量)及5－溴－2－氟吡啶(0.47毫升，4.6毫莫耳，1.5當量)於2毫升1－丁醇中之混合物中置入0.15毫升之4.0 M HCl(於二烷中)且經由微波加熱加熱至150℃。冷卻至室溫後，反應混合物分溶於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鹽之間且有機萃取液以鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥。粗產物以快速層析純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 6.63(br.s.,1 H)6.67(d,J ＝9.35 Hz,1 H)7.56(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.62(dd,J ＝8.84,2.53 Hz,1 H)8.22－8.66(m,2 H)8.57(d,J ＝2.78 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 320.0。
C.(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯 微波管瓶置入於4毫升二甲氧乙烷中之5－溴－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(0.23克，0.71毫莫耳，1.0當量)及{4－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯(0.30克，0.78毫莫耳，1.0當量)。於此溶液中添加2 M Na2CO3 (0.89毫升，2.5當量)，之後是PdCl2 dppf(二氯甲烷)錯合物(0.023克，0.028毫莫耳，0.04當量)。混合物以氮沖洗5分鐘且隨後加熱至150℃歷經30分鐘。反應分溶於EtOAc與水之間且有機萃取液以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥。粗產物以快速層析純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.69－1.80(m,4 H)2.07－2.19(m,3 H)2.24－2.32(m,1 H)2.37(m,1 H)2.94(t,J ＝7.33 Hz,2 H)3.65(s,3 H)3.77(m,1 H)5.66(s,1 H)6.84(d,J ＝8.59 Hz,1 H)6.90(br.s.,1 H)7.13(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.29(dd,J ＝7.96,1.64 Hz,1 H)7.33(s,1 H)7.57(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.75(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)8.29(dd,J ＝8.72,2.15 Hz,1 H)8.42(d,J ＝2.02 Hz,1 H)8.60(d,J ＝2.53 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 494.2。
D.(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸 (4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯(0.36克，0.73毫莫耳，1.0當量)溶解於3毫升THF/MeOH(2：1)中且置入1毫升10% LiOH水溶液。反應於60℃攪拌3小時。移除揮發性有機物且隨後pH使用數滴濃HCl調至pH 1。濾出形成之沉澱物且乾燥隔夜，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.56－1.71(m,4 H)2.08(dd,J ＝14.91,1.77 Hz,2 H)2.07(s,1 H)2.26(dd,J ＝3.54,1.77 Hz,1 H)2.34(dd,J ＝13.14,8.84 Hz,1 H)2.88(t,J ＝7.33 Hz,2 H)3.68(d,J ＝13.89 Hz,1 H)5.60(s,1 H)6.95(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.20(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.36(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.42(s,1 H)7.72(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.89(dd,J ＝8.84,2.53 Hz,1 H)8.46(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.50(dd,J ＝8.84,2.27 Hz,1 H)8.84(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.79(s,1 H)；(M＋H)＋ 480.2。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
實施例4－2.
(4－{5－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－螺環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸
(4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸(0.15克，0.31毫莫耳，1.0當量)於5毫升EtOH中之溶液中添加20毫克氧化鉑。反應容器隨之以氫沖洗且隨之於氣球壓力下攪拌隔夜。反應經鈣礦石過濾並於真空中濃縮。藉逆相HPLC純化產生兩種可分離之非鏡像異構物(順式及反式)：非鏡像異構物1：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.27(m,2 H)1.55－1.63(m,2 H)1.67－1.81(m,4 H)1.84(br.s.,1 H)2.03(t,J ＝7.33 Hz,2 H)2.24(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.95(t,J＝7.45 Hz,2 H)7.09(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.33(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.51(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.86(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.03(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)8.60(d,J ＝2.02 Hz,1 H)8.64(dd,J ＝8.46,2.15 Hz,1 H)8.98(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.91(s,1 H)。
非鏡像異構物2：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.20(m,2 H)1.25－1.35(m,2 H)1.43－1.57(m,4 H)1.72(t,J ＝7.33 Hz,2 H)1.80(br.s.,1 H)2.17(d,J ＝7.33 Hz,2 H)2.66(t,J ＝7.07 Hz,2 H)6.80(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.24(d,J ＝7.58 Hz,2 H)7.19－7.26(m,1 H)7.57(br.s.,1 H)7.75(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)8.31(d,J ＝2.27 Hz,1 H)8.35(dd,J ＝8.84,2.53 Hz,1 H)8.69(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.63(s,1 H)；(M＋H)＋ 482.2。
實施例4－3.
(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(5－溴－吡啶－2－基)－(3－氯苯基)－胺 1－英錢管瓶置入2,5－二溴吡啶(0.5克，2.1毫莫耳，1.0當量)及3－氯苯基胺(0.89毫升，8.4毫莫耳，4當量)。未加溶劑之反應混合物加熱至180℃歷經3小時。將反應冷卻，之後以快速層析純化產生標題化合物。(M＋H)＋ 285.0。
B.(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸 標題化合物係使用{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯及前述方法合成：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.30－1.36(m,1 H)1.65－1.78(m,1 H)1.85(m,5 H)1.89－1.97(m,1 H)2.00－2.11(m,1 H)2.53(d,J ＝7.58 Hz,2 H)2.80(d,J ＝9.60 Hz,1 H)7.16(t,J ＝8.21 Hz,2 H)7.57(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.52(t,J ＝8.08 Hz,2 H)7.81(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.74－7.83(m,1 H)8.15(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)8.31(t,J ＝2.02 Hz,1 H)8.76(d,J ＝2.78 Hz,1 H)9.65(s,1 H)；(M＋H)＋ 421.2。
以下化合物可依類似方式使用適當之苯胺製備：
亦可依類似方式自對應之苯胺及鹵基芳烴製備以下化合物：
實施例4－12
(4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(5－溴－吡啶－2－基)－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 2,5－二溴吡啶(474毫克，2毫莫耳)及2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺(352克，2毫莫耳)於加壓容器中溶解於1,4－二烷(4毫升)。添加Pd2 dba3 (55毫克，0.06毫莫耳)及XANTPHOS(46毫克，0.08毫莫耳)，之後是碳酸銫(1.3克，4毫莫耳)。混合物以氮沖洗10分鐘，之後將容器密封且於100℃加熱18小時。混合物分溶於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間，之後有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮。粗製物質於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/己烷梯度溶離(7－60%)製得標題化合物之固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.62(s,3 H)6.36(br.s.,1 H)6.75(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.53(d,J ＝8.34 Hz,1 H)7.69(dd,J ＝8.84,2.53 Hz,1 H)8.32－8.37(m,2 H)；MS(M＋H)＋ 334.7。
B.(4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 (5－溴－吡啶－2－基)－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(290毫克，0.87毫莫耳)及{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(312毫克，0.87毫莫耳)溶解於加壓容器中無水DME(3毫升)中。添加PdCl2 dppf(21毫克，0.026毫莫耳)，之後是碳酸鈉水溶液(2 M，0.870毫升，1.74毫莫耳)。混合物以氮沖洗10分鐘，之後將容器密封且於80℃加熱18小時。混合物分溶於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮。粗製物質於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/己烷梯度溶離(7－50%)製得標題化合物之固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.08－1.21(m,2 H)1.50(td,J ＝12.44,10.23 Hz,2 H)1.81(m,4 H)2.25(d,J ＝6.57 Hz,2 H)2.59(s,3 H)3.60(s,3 H)7.22(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.31(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.57(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.66(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.97(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)8.48(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.64(s,1 H)8.66(d,J ＝8.34 Hz,1 H)；MS(M＋H)＋ 484.3。
C.(4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[6－(2－甲基－6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(332克，0.69毫莫耳)溶解於THF/MeOH(3：1，4毫升)中且於其中添加LiOH水溶液(4 M，1毫升)。混合物於室溫攪拌18小時，之後經旋轉蒸發移除有機溶劑。其餘粗製物以水稀釋且pH以1 M HCl調至2。過濾收集形成之沉澱物且於真空下乾燥，製得標題化合物之白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 0.95－1.04(m,2 H)1.44(dd,J ＝12.51,2.91 Hz,2 H)1.67(br.s.,1 H)1.74－1.87(m,6 H)2.47(m,1 H)2.60(s,3 H)7.25(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.30(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.56(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.66(d,J ＝8.34 Hz,1 H)7.97(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.48(d,J ＝2.27 Hz,1 H)8.67(d,J ＝8.34 Hz,1 H)8.80(s,1 H)；MS(M＋H)＋ 470.3。
實施例4－13
側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸
A. 4－(4－溴－苯基)－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯 4－(4－溴－苯基)－六氫吡啶(1克，4.2毫莫耳)於DMF(8毫升)中之溶液中添加NaH(168毫克，4.2毫莫耳，於礦油中60%)。漿液攪拌15分鐘，之後添加二碳酸二－第三丁基(915毫克，4.2毫莫耳)。混合物攪拌18小時，之後以甲醇中止反應且分溶於30% EtOAc/己烷與水之間。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮，產生標題化合物之白色固體，其不進一步純化而使用於後續步驟；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 －d )δ ppm 1.49(s,9 H)1.58(qd,J ＝12.67,4.42 Hz,2 H)1.80(d,J ＝13.14 Hz,2 H)2.61(tt,J ＝12.22,3.57 Hz,1 H)2.79(t,J ＝12.63 Hz,2 H)4.24(d,J ＝6.57 Hz,2 H)7.08(m,2 H)7.43(m,2 H)；MS(M＋H)＋ 340.8及342.8。
B. 4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯 4－(4－溴－苯基)－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯(1.4克，4.1毫莫耳)及雙嚬那醇根基二硼(1.15克，4.53毫莫耳)溶解於在加壓容器中之DME(3毫升)且於溶液中添加PdCl2 dppf(100毫克，0.12毫莫耳)及KOAc(808毫克，8.2毫莫耳)。混合物以氮沖洗10分鐘，之後將容器密封，於80℃攪拌18小時。反應混合物分溶於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮。粗製物質於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/己烷梯度溶離(5－20%)製得標題化合物之固體：MS(M＋H)＋ 388.3。
C. 4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯 4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯(1.56克，4.1毫莫耳)及(5－溴－吡啶－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(1.28克，4.0毫莫耳)溶解於加壓容器中之DME(8毫升)中且於溶液中添加PdCl2 dppf(100毫克，0.12毫莫耳)及Na2 CO3 (2.0 M，4.0毫升，8.1毫莫耳)。混合物以氮沖洗10分鐘，之後將容器密封且於80℃攪拌18小時。混合物分溶於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮。粗製物質於矽膠上經快速層析純化，以EtOAc/己烷梯度溶離(10－50%)製得標題化合物之固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.25(br.s.,2 H)1.42(s,9 H)1.52(qd,J ＝12.63,4.55 Hz,2 H)1.77(m,2 H)2.66－2.76(m,1 H)4.09(m,2 H)7.03(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.34(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.60(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.79(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.99(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.56(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.91(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.87(s,1 H)；MS(M＋H)＋ 499.3。
D.[5－(4－六氫吡啶－4－基－苯基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－甲酸第三丁基酯(1.02克，2.0毫莫耳)於1,4－二烷/MeOH(5：1，6毫升)中漿化且以HCl(於1,4－二烷中4M，2毫升)處理。18小時以，添加更多HCl(4 M，1,4－二烷，3毫升)並攪拌2日。經旋轉蒸發移除溶劑且粗製物於真空下乾燥，製得標題化合物鹽酸鹽之膠黏黃色固體，不進一步純化而使用於後續步驟：MS(M＋H)＋ 399.4。
E.側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸乙基酯 [5－(4－六氫吡啶－4－基－苯基)－吡啶－2－基]－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺鹽酸鹽(200毫克，0.46毫莫耳)於DCM(2毫升)中漿化且於其中添加N,N－二異丙基乙基胺(1.320毫升，7.6毫莫耳)。逐滴添加氯－側氧基－乙酸乙基酯(0.076毫升，0.69毫莫耳)且反應攪拌18小時。反應混合物分溶於EtOAc與水之間，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮製得229毫克之標題化合物的粗製油，不加純化而使用於後續步驟：MS(M＋H)＋ 499.2。
F.側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸 側氧基－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸乙基酯(229毫克，0.46毫莫耳)溶解於THF/MeOH/DMF(3：1：1，5毫升)中且於溶液中添加LiOH水溶液(4 M，1毫升)。混合物於室溫攪拌18小時，之後過濾反應混合物且藉逆相製備HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.41(m,1 H)1.52(m,1 H)1.76(td,J ＝13.89,1.52 Hz,2 H)2.72－2.81(m,1 H)2.96(td,J ＝12.63,2.27 Hz,1 H)3.16(d,J ＝5.31 Hz,1 H)3.85(dd,J ＝11.37,2.27 Hz,1 H)4.37(ddd,J ＝12.69,1.83,1.64 Hz,1 H)7.03(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.31(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.60(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.78(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.98(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.55(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.58(dd,J ＝8.59,2.02 Hz,1 H)8.90(d,J ＝2.27 Hz,1 H)9.91(s,1 H)；MS(M＋H)＋ 471.2。
實施例4－14
(4－羥基－4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸
A.(4－羥基－4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸乙基酯 4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－4－ol(153毫克，0.37毫莫耳，藉前述類似方法製備)溶解於DMF(2毫升)且於其中添加K2 CO3 (128毫克，0.93毫莫耳)，之後逐滴添加溴－乙酸乙基酯(0.050毫升，0.44毫莫耳)且反應攪拌18小時。反應混合物分溶於40% EtOAc/己烷與水之間，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮製得標題化合物的粗製油，不加純化而使用於後續步驟：MS(M＋H)＋ 499.4。
B.(4－羥基－4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸 (4－羥基－4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－3－基]－苯基}－六氫吡啶－1－基)－乙酸乙基酯(137毫克，0.27毫莫耳)溶解於THF/MeOH/DMF(3：1：1，5毫升)且於溶液中添加LiOH水溶液(4 M，1毫升)。混合物於室溫攪拌18小時，之後過濾反應混合物且藉逆相製備HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.54(qd,J ＝12.38,4.29 Hz,1 H)1.42(qd,J ＝12.51,4.42 Hz,1 H)1.77(td,J ＝14.08,1.14 Hz,2 H)2.78(m,1 H)2.98(td,J ＝12.63,2.27 Hz,1 H)3.29(s,2 H)3.87(dd,J ＝11.37,2.27 Hz,1 H)4.39(ddd,J ＝12.69,1.83,1.64 Hz,1 H)7.04(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.32(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.61(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.80(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.99(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.55－8.62(m,1 H)8.57(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.92(d,J ＝2.27 Hz,1 H)9.93(s,1 H)；(M＋H)＋ 473.3。
實施例5－1.
(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.{4－[4－(5－溴－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 {4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(4.0克，11.2毫莫耳，1.0當量)及2,5－二溴吡啶(3.2克，13.4毫莫耳，1.2當量)於50毫升甲苯/乙醇(1：1)中之溶液中添加2 M Na2 CO3 (16.8毫升，3當量)，之後是Pd(PPh3 )4 (0.38克，0.34毫莫耳，0.03當量)。雙相混合物以氮沖洗10分鐘，隨後加熱至60℃歷經3日。反應冷卻至室溫且隨之分溶於乙酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間。有機萃取液以鹽水洗滌，之後以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。矽膠層析純化(7－40%於己烷中EtOAc)產生標題化合物之黃色固體：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.11(dd,J ＝13.01,2.15 Hz,2 H)1.41－1.54(m,2 H)1.76－1.90(m,5 H)2.20(d,J ＝6.57 Hz,2 H)2.46(tt,J ＝12.09,3.19 Hz,1 H)3.62(s,3 H)7.23(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.53(dd,J ＝8.59,0.76 Hz,1 H)7.77(dd,J ＝8.46,2.40 Hz,1 H)7.81(q,J ＝3.87 Hz,1 H)7.81(d,J ＝8.34 Hz,1 H)8.64(d,J ＝1.77 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 390.0。
B.(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 微波管瓶置入於20毫升之甲苯/第三丁醇(9：1)之{4－[4－(5－溴－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(3.4克，8.8毫莫耳，1.0當量)、3－胺基－6－三氟甲基吡啶(2.1克，13.1毫莫耳，1.2當量)、碳酸銫(7.1克，21.9毫莫耳，2.5當量)、2－二環己基膦基－2',4',6'－三異丙基聯苯(X－Phos，0.42克，0.88毫莫耳，0.1當量)及乙酸鈀(0.30克，0.44毫莫耳，0.05當量)。該懸浮液以氮沖洗10分鐘，隨後於微波加熱下加熱至150℃歷經45分鐘。反應冷卻至室溫，分溶於乙酸乙酯與水之間。有機萃取液以鹽水洗滌，之後以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。矽膠層析純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.10－1.21(m,1 H)1.51(qd,J ＝12.72,2.78 Hz,2 H)1.70－1.87(m,5 H)2.26(d,J ＝6.57 Hz,2 H)2.50(m,1 H)3.61(s,3 H)7.33(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.65(d,J ＝2.53 Hz,1 H)7.67－7.74(m,2 H)7.89(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.95(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.46(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.54(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.18(s,1 H)；(M＋H)＋ 427.3。
C.(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯之THF溶液以10% LiOH水溶液處理且加熱至50℃隔夜。反應完全時，混合物以濃HCl酸化。過濾單離形成之沉澱物產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.08－1.19(m,1 H)1.14(dd,J ＝12.63,2.27 Hz,1 H)1.44－1.56(m,1 H)1.50(dd,J ＝12.51,2.65 Hz,1 H)1.75(br.S.,1 H)1.84(d,J ＝10.61 Hz,4 H)2.14(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.54(m,1 H)7.33(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.65(d,J ＝2.53 Hz,1 H)7.68－7.74(m,1 H)7.70(d,J ＝8.34 Hz,1 H)7.89(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.95(d,J ＝8.59 Hz,2 H)8.46(d,J ＝2.78 Hz,1 H)8.54(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.20(s,1 H)；(M＋H)＋ 456.3。或者，該甲基酯可溶解於THF與水之混合物中且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時於減壓下移除THF，產生不透明白色漿液，其於過濾時產生標題化合物之對應鈉鹽。1 H NMR(DMSO－d6,500 MHz)δ 10.05(s,1 H),8.59(d,1 H,J ＝2.8 Hz),8.54(s,1 H),7.92(d,2 H,J ＝8.2 Hz),7.86(d,1 H,J ＝8.8 Hz),7.75(dd,1 H,J ＝8.7,2.7 Hz),7.69(s,2 H),7.27(d,2 H,J ＝8.5 Hz),2.45(m,1 H),1.84(m,4 H),1.67－1.80(m,3 H),1.41(m,2 H),1.02(m,2 H)；MSm/z 456(M－Na＋2H)＋ 。
使用適當之胺基衍生物、亦可製備以下化合物：
實施例5－13.
{4－[4－(3－甲氧－5－苯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸
A.{4－[4－(3－甲氧－5－硝基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 2－氯－3－甲氧－5－硝基－吡啶(0.10克，0.53毫莫耳，1.0當量)及{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.2克，0.56毫莫耳，1.05當量)於5毫升DME中之溶液中添加0.5毫升飽和碳酸鉀溶液及10毫克Pd(PPh3 )4 觸媒。反應加熱至100℃歷經2小時。粗製物反應混合物隨之於真空中濃縮且隨之直接置於矽膠管柱上。以30% EtOAc/己烷溶離產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.12－1.19(m,2 H)1.15(d,J＝13.14 Hz,1 H)1.46－1.59(m,1 H)1.51(dd,J＝12.38,2.78 Hz,2 H)1.81(d,J＝5.56 Hz,4 H)2.26(d,J＝6.82 Hz,2 H)3.61(s,3 H)4.00(s,3 H)7.36(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.90(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.20(d,J＝2.02 Hz,1 H)9.05(s,1 H)；(M＋H)＋ 385.1。
B.{4－[4－(5－胺基－3－甲氧－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 {4－[4－(3－甲氧－5－硝基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.14克)於10毫升EtOAc中之溶液中添加30毫克Pd/C。反應容器以氫沖洗，隨後於氫氣球氛圍下攪拌隔夜。經鈣礦石過濾，之後於真空中移除溶劑產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.94－1.02(m,1 H)1.01(s,3 H)1.31(td,J＝12.57,9.98 Hz,2 H)1.64(d,J＝11.37 Hz,4 H)2.09(d,J＝6.82 Hz,2 H)3.44(s,3 H)3.59(s,3 H)5.25(s,2 H)6.52(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.02(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.47(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.54(d,J＝8.34 Hz,2 H)；(M＋H)＋ 355.1。
C.{4－[4－(3－甲氧－5－苯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 {4－[4－(5－胺基－3－甲氧－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.12克，0.3毫莫耳，1.0當量)及苯基酸(0.082克，0.67毫莫耳，2.0當量)於5毫升二氯甲烷中之溶液中添加吡啶(0.054毫升，0.67毫莫耳，2.0當量)、乙酸銅(II)(0.092克，0.50毫莫耳，1.5當量)及4分子篩。不均相反應混合物在開放於大氣下攪拌18小時。移除溶劑且矽膠層析純化(40%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.14－1.31(m,2 H)1.50(br.S.,1 H)1.55(dd,J＝12.51,2.40 Hz,2 H)1.87(d,J＝12.38 Hz,5 H)2.31(d,J＝6.57 Hz,2 H)3.66(s,3 H)3.86(s,3 H)6.96(t,J＝7.33 Hz,1 H)7.20－7.38(m,7 H)7.82(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.11(d,J＝2.02 Hz,1 H)8.53(s,1 H)；(M＋H)＋ 431.2。
D.{4－[4－(3－甲氧－5－苯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸 {4－[4－(3－甲氧－5－苯基胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.082克)於5毫升THF中之溶液中添加5毫升之4MLiOH溶液。反應於室溫攪拌隔夜，隨後加熱至60℃歷經5小時。使用濃HCl酸化至pH 1產生沉澱物，將其過濾產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.02－1.13(m,1 H)1.07(dd,J＝12.38,2.27 Hz,2 H)1.39－1.59(m,J＝12.88,12.63,12.63,3.03 Hz,3 H)1.77(d,J＝10.36 Hz,4 H)2.09(d,J＝6.82 Hz,2 H)3.84(s,3 H)7.00(t,J＝7.33 Hz,1 H)7.20－7.24(m,2 H)7.31(dd,J＝7.71,1.89 Hz,4 H)7.34(s,1 H)7.51(d,J＝1.52 Hz,1 H)7.61(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.91(d,J＝2.27 Hz,1 H)9.27(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 417.1。
以下化合物可依類似方式製備：
實施例5－17.
(4－{4－[5－(3－氟－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.{4－[4－(5－硝基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 2－溴－5－硝基吡啶(0.81克，4.0毫莫耳，1.0當量)及{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(1.5克，4.0毫莫耳，1.05當量)於20毫升DME中之溶液中添加2毫升飽和碳酸鉀溶液，之後是50毫克Pd(PPh3 )4 觸媒。反應隨後加熱至80℃歷經週末。於真空中移除揮發物，之後矽膠層析(20%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.94－1.06(m,1 H)1.00(dd,J＝12.76,2.15 Hz,2 H)1.30－1.42(m,J＝12.82,12.60,12.60,2.91 Hz,2 H)1.65(br.S.,2 H)1.68(d,J＝3.54 Hz,3 H)2.11(d,J＝6.82 Hz,2 H)3.46(s,3 H)7.27(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.98(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.08(dd,J＝8.84,0.51 Hz,1 H)8.47(dd,J＝8.84,2.78 Hz,1 H)9.27(d,J＝2.27 Hz,1 H)(M＋H)＋ 355.1。
B.{4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯 {4－[4－(5－硝基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(1.4克，4.0毫莫耳)於20毫升EtOH中之溶液中添加Pd/C(0.4克)，之後是甲酸銨(2克)。反應混合物加熱至回流歷經4小時，之後冷卻至室溫並經鈣礦石過濾。於真空中移除溶劑產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.08－1.20(m,2 H)1.43－1.54(m,1 H)1.48(dd,J＝12.57,2.46 Hz,2 H)1.81(d,J＝11.75 Hz,6 H)2.26(d,J＝6.69 Hz,2 H)3.61(s,3 H)6.98(dd,J＝8.59,2.78 Hz,1 H)7.24(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.57(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.81(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.00(d,J＝2.65 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 325.2。
C.(4－{4－[5－(3－氟－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 {4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.10克，0.3毫莫耳，1.0當量)及3－氟苯基酸(0.086克，0.61毫莫耳，2.0當量)於5毫升二氯甲烷中之溶液中添加吡啶(0.05毫升，0.61毫莫耳，2.0當量)、乙酸銅(II)(0.084克，0.46毫莫耳，1.5當量)及4分子篩。不均相混合物在開放於大氣下攪拌18小時。矽膠層析純化(20－45%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.12－1.27(m,2 H)1.47(br.S.,1 H)1.53(dd,J＝12.51,2.65 Hz,1 H)1.67(br.S.,1 H)1.85(d,J＝12.38 Hz,4 H)2.29(d,J＝6.57 Hz,2 H)3.34(s,2 H)3.64(s,3 H)6.69(td,J＝8.46,2.53 Hz,1 H)6.89(dt,J＝11.62,2.15 Hz,1 H)6.96(dd,J＝7.83,1.77 Hz,1 H)7.33(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.63(dd,J＝8.59,2.78 Hz,1 H)7.84(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.95(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.47(s,1 H)8.71(s,1H)；(M＋H)＋ 419.3。
D.(4－{4－[5－(3－氟－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(3－氟－苯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(0.10克)於5毫升THF中之溶液中添加5毫升之4 M LiOH溶液。反應於室溫攪拌隔夜，隨後加熱至60℃隔夜。使用濃HCl酸化至pH 1產生沉澱物，將其過濾產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.95－1.12(m,1 H)1.02(dd,J＝11.62,9.35 Hz,2 H)1.33(br.S.,1 H)1.38(dd,J＝12.51,2.65 Hz,2 H)1.62(d,J＝9.35 Hz,2 H)1.71(d,J＝10.11 Hz,4 H)2.03(d,J＝6.82 Hz,2 H)6.64－6.73(m,1 H)6.86－6.93(m,2 H)7.29(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.21－7.35(m,1 H)7.78(d,J＝8.34 Hz,2H)7.83－7.89(m,1 H)7.89－7.97(m,1 H)8.30(s,1 H)9.26(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 405.1。
以下化合物可依類似方式製備：
實施例5－19.
(4－{4－[5－(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(6－溴－吡啶－3－基)－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－胺 1－甲基－1H－吡唑－3－基胺(0.23克，2.3毫莫耳，1.0當量)及2－溴吡啶基－5－酸(0.70克，3.5毫莫耳，1.5當量)於10毫升二氯甲烷中之溶液中添加吡啶(0.43毫升，5.4毫莫耳，2.4當量)、乙酸銅(II)(0.63克，3.5毫莫耳，1.5當量)及4分子篩。不均相反應混合物且開放於空氣下劇烈攪拌隔夜。反應隨之經鈣礦石過濾，於真空中濃縮且以矽膠層析純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.80(s,3 H)5.84(s,1 H)7.45(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.60(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.86(dd,J＝8.59,3.03 Hz,1 H)8.41(d,J＝2.78 Hz,1 H)8.92(s,1 H)；(M＋H)＋ 255.1。
B.(4－{4－[5－(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 (6－溴－吡啶－3－基)－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)－胺(0.15克，0.6毫莫耳，1.0當量)及{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.23克，0.7毫莫耳，1.1當量)於5毫升DME中之溶液中添加0.5毫升飽和碳酸鉀溶液，之後是5毫克Pd(PPh3 )4 觸媒。反應隨後加熱至80℃歷經2小時。於真空中移除揮發物，之後矽膠層析(20%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.14－1.26(m,2 H)1.54(qd,J＝12.59,2.40 Hz,2 H)1.68(br.S.,1 H)1.87(d,J＝11.12 Hz,5 H)2.31(d,J＝6.57 Hz,2 H)3.66(s,3 H)3.82(s,3 H)5.86(s,1 H)7.33(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.59(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.80(d,J＝8.84 Hz,1 H)7.93(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.97(dd,J＝8.84,2.78 Hz,1H)8.65(d,J＝2.27 Hz,1 H)8.83(s,1 H)；(M＋H)＋ 405.2。
C.(4－{4－[5－(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(0.12克)於5毫升THF中之溶液中添加5毫升之4 M LiOH溶液。反應於室溫攪拌隔夜，隨後加熱至60℃隔夜。使用濃HCl酸化至pH 1產生沉澱物，將其過濾產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.02－1.13(m,2 H)1.40－1.59(m,J＝12.82,12.66,12.66,3.03 Hz,3 H)1.77(d,J＝9.60 Hz,5 H)2.09(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.48－2.54(m,1 H)3.74(s,3 H)5.84(s,1 H)7.38(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.58(s,1 H)7.83(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.09(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.23(d,J＝11.62 Hz,1 H)8.88(s,1 H)9.79(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 391.1。
以下化合物可依類似方式製備：
實施例5－21.
(4－{4－[5－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(6－溴－吡啶－3－基)－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基)－胺 6－溴－吡啶－3－基胺(0.20克，1.2毫莫耳，1.0當量)及2－甲氧－3－氟吡啶基－5－酸(0.39克，2.3毫莫耳，2.0當量)於10毫升二氯甲烷中之溶液中添加吡啶(0.24毫升，3.0毫莫耳，2.5當量)、乙酸銅(II)(0.32克，1.7毫莫耳，1.5當量)及4分子篩。不均相反應混合物且開放於空氣下劇烈攪拌隔夜。反應隨之經鈣礦石過濾，於真空中濃縮且以矽膠層析純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.96(s,3 H)7.35(d,J＝3.03 Hz,1 H)7.37(d,J＝3.03 Hz,1 H)7.42－7.46(m,1 H)7.62(dd,J＝11.87,2.27 Hz,1 H)7.88(d,J＝2.53 Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.52(s,1 H)；(M＋H)＋ 300.0。
B.(4－{4－[5－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 (6－溴－吡啶－3－基)－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基)－胺(0.17克，0.6毫莫耳，1.0當量)及{4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.22克，0.6毫莫耳，1.0當量)於15毫升DME中之溶液中添加1毫升飽和碳酸鈉溶液，之後是10毫克Pd(PPh3 )4 觸媒。反應隨後加熱至80℃隔夜。於真空中移除揮發物，之後矽膠層析(20%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.93－1.08(m,1 H)1.01(d,J＝2.78 Hz,1 H)1.31－1.52(m,3 H)1.62(s,2 H)1.69(d,J＝9.85 Hz,4 H)2.02(d,J＝7.07 Hz,2 H)3.81(s,3 H)7.28(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.58(d,J＝13.89 Hz,1 H)7.75(d,J＝8.34 Hz,3 H)7.70(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.81(d,J＝2.27 Hz,1 H)7.89(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.15(s,1 H)9.04(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 450.3。
C.(4－{4－[5－(5－氟－6－甲氧－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 使用前述皂化方法，製得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.93－1.08(m,1 H)1.01(d,J＝2.78 Hz,1 H)1.31－1.52(m,J＝12.95,12.66,12.66,3.16 Hz,3 H)1.62(s,2 H)1.69(d,J＝9.85 Hz,4 H)2.02(d,J＝7.07 Hz,2 H)3.81(s,3 H)7.28(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.58(d,J＝13.89 Hz,1 H)7.75(d,J＝8.34 Hz,3 H)7.70(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.81(d,J＝2.27 Hz,1 H)7.89(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.15(s,1 H)9.04(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 436.1。
實施例5－22.
(4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸
A.(6－溴－吡啶－3－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 3－胺基－6－三氟甲基吡啶(0.25克，1.2毫莫耳，2.0當量)及2－溴吡啶基－5－酸(0.10克，0.62毫莫耳，1.0當量)於5毫升二氯甲烷中之溶液中添加吡啶(0.10毫升，1.2毫莫耳，2.0當量)、乙酸銅(II)(0.17克，0.93毫莫耳，1.5當量)及4分子篩。不均相反應混合物且開放於空氣下劇烈攪拌隔夜。反應隨之經鈣礦石過濾，於真空中濃縮且以矽膠層析純化，產生標題化合物：(M＋H)＋ 319.9。
B.(4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯 微波管瓶置入於3毫升二甲氧乙烷中之(6－溴－吡啶－3－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(0.087克，0.28毫莫耳，1.0當量)及{4－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯(0.10克，0.28毫莫耳，1.0當量)。於此溶液中添加2 M Na2CO3 (0.35毫升，2.5當量)，之後是PdCl2 dppf(二氯甲烷)錯合物(0.011克，0.014毫莫耳，0.05當量)。混合物以氮沖洗5分鐘且隨後加熱至150℃歷經30分鐘。反應分溶於EtOAc與水之間且有機萃取液以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥。粗產物以快速層析純化產生標題化合物：(M＋H)＋ 494.2。
C.(4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸 (4－{5－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡啶－2－基]－螺亞環己基－1,1'－氫茚基}－乙酸甲基酯(0.020克，0.041毫莫耳，1.0當量)於1.5毫升DMF中之溶液中置入0.5毫升之10% LiOH溶液。均勻溶液加熱至60℃歷經3小時。藉逆相HPLC純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 1.62－1.79(m,4 H)2.01－2.10(m,1 H)2.14(td,J ＝7.58,1.01 Hz,2 H)2.31－2.44(m,2 H)2.95(t,J ＝7.33 Hz,2 H)3.79(d,J ＝14.15 Hz,1 H)5.63(s,1 H)7.25(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.65(d,J ＝2.53 Hz,1H )7.68－7.74(m,2 H)7.82(d,J ＝8.08 Hz,1 H)7.88(br.S.,1 H)7.86(d,J ＝4.04 Hz,1 H)8.46(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.53(d,J ＝3.03 Hz,1 H)9.20(s,1 H)；(M＋H)＋ 480.2。
實施例5－23.
(4－{4－[5－(苯并 唑－2－基胺基)－吡啶－2－基J－苯基}－環己基)－乙酸
A.(4－{4－[5－(苯并 唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 65毫克之{4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯及0.3毫升之2－氯苯并唑溶解於具有攪拌棒之5毫升微波試管中的1.5毫升t－BuOH/DME(1：1)中。添加0.1毫升於二烷中之4N－HCl且密封反應容器，藉微波於120℃加熱2小時。反應以乙酸乙酯稀釋，過濾形成之沉澱物並以乙酸乙酯洗滌。濾渣於抽氣漏斗中藉空氣乾燥且藉1 H－NMR分析(400MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.2(s,3 H)1.5(s,2 H)1.8(s,6 H)2.3(d,J ＝6.8 Hz,2 H)3.6(s,4 H)7.2(m,1 H)7.3(m,1 H)7.3(d,J ＝8.3 Hz,2 H)7.5(d,J ＝13.9 Hz,2 H)8.0(m,3 H)8.4(m,1 H)8.9(d,J ＝2.3 Hz,1 H)11.0(s,1 H)；(M＋H)＋ 442.2。
B.(4－{4－[5－(苯并 唑－2－基胺基)－吡啶－2－基J－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(苯并唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯於4毫升之THF/水(1：1)中攪拌且於環境溫度下以30毫克之LiOH處理。反應隨之於50℃加熱且攪拌隔夜。LC－MS分析顯示反應完全。反應以水(2毫升)稀釋且以6N HCl中和。濾出形成之沉澱物且以水及乙酸乙酯洗滌。將沉澱物乾燥且藉1 H NMR分析(400 MHz,DMSO－D6)ppm 1.1(m,2 H)1.5(s,2 H)1.8(t,J ＝6.7 Hz,1 H)1.8(s,4 H)2.2(d,J ＝6.8 Hz,2 H)7.2(td,J ＝7.8,1.3 Hz,1H)7.3(td,J ＝7.6,1.1 Hz,1 H)7.3(d,J ＝8.3 Hz,2 H)7.5(dd,J ＝13.9,7.3 Hz,2 H)8.0(d,J ＝8.1 Hz,3 H)8.3(dd,J ＝8.7,2.7 Hz,1 H)8.9(d,J ＝3.0 Hz,1 H)；(M＋H)＋ 428.1。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽：1 H NMR(DMSO－d6,500 MHz)δ 8.73(s,1 H),8.29(dd,1 H,J ＝8.7,2.7 Hz),7.86(d,2 H,J ＝8.2 Hz),7.81(d,1 H,J ＝8.8 Hz),7.31(m,2 H),7.21(d,2 H,J ＝8.2 Hz),7.09(t,1 H,J ＝7.6 Hz),6.97(t,1 H,J ＝7.7 Hz),2.40(m,1 H),1.83(d,2 H,J ＝6.9 Hz),1.75(m,4 H),1.65(m,1 H),1.40(m,2 H),1.02(m,2 H)；MSm/z 428(M－Na＋2H)＋ 。實施例5－24.
(4－{4－[5－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.(4－{4－[5－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 {4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(100毫克，0.3毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中之混合物中添加三乙胺(43微升，0.3毫莫耳)及三甲基乙醯氯(40微升，0.3毫莫耳)。於室溫15小時後，反應以己烷稀釋產生沉澱物，過濾收集此沉澱物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.15(dd,J ＝12.69,1.71 Hz,2 H)1.26(s,10 H)1.42－1.56(m,1 H)1.50(d,J ＝9.85 Hz,1 H)1.82(d,J ＝11.37 Hz,5 H)2.26(d,J ＝6.69 Hz,2 H)3.61(s,3 H)7.32(d,J ＝8.34 Hz,2H)7.87(d,J ＝8.72 Hz,1 H)7.95(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.15(dd,J ＝8.72,2.53 Hz,1 H)8.88(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.53(s,1 H)；(M＋H)＋ 409.2。
B.(4－{4－[5－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(2,2－二甲基－丙醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(90毫克，0.2毫莫耳)之混合物於THF/4 M LiOH之1：1混合物(10毫升)中攪拌15小時。以濃HCl中和產生沉澱物，過濾單離此沉澱物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.02(dd,J ＝12.25,1.89 Hz,2 H)1.19(s,10 H)1.41(dd,J ＝12.44,2.59 Hz,2 H)1.77(t,J ＝13.14 Hz,6 H)1.95(d,J ＝6.95 Hz,2 H)7.24(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.78(d,J ＝8.72 Hz,1 H)7.87(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.09(dd,J ＝8.72,2.53 Hz,1 H)8.83(d,J ＝2.40 Hz,1 H)9.52(s,1 H)；(M＋H)＋ 395.1。
實施例5－25
[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸
於5毫升DCM中之150毫克(0.5毫莫耳){4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯中添加102毫克(0.5毫莫耳)1－異氰酸根基－4－三氟甲氧－苯，形成之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以己烷稀釋使所需產物沉澱，過濾收集此沉澱物，產生[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸甲基酯：M＋1＝528.2。1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.09－1.20(m,2 H)1.50(td,J ＝12.63,10.11 Hz,2 H)1.80(s,3 H)1.83(d,J ＝3.28 Hz,2 H)2.25(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.51－2.54(m,1 H)3.61(s,3 H)7.31(dd,J ＝8.72,3.16 Hz,4 H)7.55－7.61(m,2 H)7.86(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.94(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.02(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.66(d,J ＝2.78 Hz,1 H)8.99(s,1 H)9.05(s,1 H)。
於THF/H2 O(10毫升；4：1)中之210毫克(0.4毫莫耳)[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸甲基酯中添加5毫升(4 M)氫氧化鋰水溶液且混合物於60℃攪拌5小時。以濃鹽酸加以酸化，使所需化合物沉澱。過濾並於真空下乾燥，產生[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸，其隨後溶解於甲醇(5毫升)中，添加一當量之氫氧化鉀及2毫升之H2 O，形成之混合物於40℃攪拌2小時。蒸乾產生[4－(4－{5－[3－(4－三氟甲氧－苯基)－脲基]－吡啶－2－基}－苯基)－環己基]－乙酸之鉀鹽：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.03－1.14(m,2 H)1.45(td,J ＝12.57,9.98 Hz,2 H)1.75－1.87(m,5H)2.03(d,J ＝7.07 Hz,2 H)2.37－2.47(m,1 H)7.12(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.21(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.43－7.51(m,2 H)7.64－7.73(m,3 H)7.96(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.58(d,J ＝2.27 Hz,1H)；(M＋H)＋ 514.2。
使用類似前述方法，亦可製備以下化合物：
實施例5－74
(4－{4－[5－(5－甲基硫基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
2－溴－5－甲基硫基－吡啶(51毫克，0.25毫莫耳)及{4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(75毫克，0.25毫莫耳)溶解於加壓容器中之1,4－二烷(2毫升)。添加Pd2 dba3 (7毫克，0.008毫莫耳)及XANTPHOS(6毫克，0.01毫莫耳)，之後是碳酸銫(163毫克，0.50毫莫耳)。混合物以氮沖洗10分鐘，之後將容器密封且於80℃加熱18小時。混合物分溶於EtOAc與水之間，之後有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾且經旋轉蒸發濃縮。粗製物質不進一步純化而使用於後續步驟中；MS(M＋H)＋ 448.3。
粗製(4－{4－[5－(5－甲基硫基－吡啶－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯溶解於THF/MeOH(4：1，2.5毫升)中且於其中添加LiOH水溶液(4 M，0.5毫升)。混合物於室溫攪拌18小時，之後立即經逆相HPLC純化，產生標題化合物之白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ ppm 1.08－1.20(m,2 H)1.44－1.57(m,2 H)1.84(m,5 H)2.16(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.50(m,1 H)6.91(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.36(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.70(dd,J ＝8.59,2.53 Hz,1 H)7.91(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.95(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.21(d,J ＝2.27 Hz,1 H)8.33(dd,J ＝9.09,2.53 Hz,1 H)8.98(br.s.,1 H)9.64(br.s.,1 H)；MS(M＋H)＋ 434.2。
實施例5－75
((4－{4－[5－(5－三氟甲基－[1,3,4] 二唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸)
128毫克之三氟乙醯肼於3毫升之DMF中攪拌且於室溫下以178毫克之硫代羰基二咪唑處理。攪拌3小時且藉LC－MS分析。粗製物反應混合物隨之以330毫克之{4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯處理並於室溫攪拌隔夜，之後是於60℃加熱8小時。反應藉LC－MS分析顯示起始物質完全消耗。此粗製反應混合物於60℃以100毫克之EDCI處理且於相同溫度攪拌隔夜。反應隨之冷卻至室溫且以水稀釋。過濾收集形成之沉澱物且藉管柱層析純化，使用庚烷及乙酸乙酯作為其溶離劑，產生((4－{4－[5－(5－三氟甲基－[1,3,4]二唑－2－基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯。整體物質使用於後續水解步驟且溶解於4毫升之THF及水(1：1混合物)中。添加80毫克之LiOH且反應於室溫攪拌24小時。LC－MS顯示反應完全。反應混合物隨之以6N－HCl中和，形成之沉澱物於庚烷及乙酸乙酯1：1混合物中濕磨，並過濾收集。乳白色濾渣於抽氣漏斗中藉空氣乾燥，產生標題化合物：1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,δ ppm 1.17(br.s.,1 H)1.14(d,J ＝12.38 Hz,2 H)1.49(d,J ＝10.36 Hz,3 H)1.82(br.s.,5 H)2.15(d,J ＝6.82 Hz,2 H)7.31(d,J ＝8.59 Hz,2 H)7.92(t,J ＝9.09 Hz,3 H)8.07(dd,J ＝8.72,2.65 Hz,1 H)8.67(d,J ＝2.53 Hz,1 H)；LCMS(M＋H)＋ ＝447.2。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
使用類似前述之方法，亦可製備以下化合物：
實施例5－98
(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 .300克(.925毫莫耳)之{4－[4－(5－胺基－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯及8毫升之二氯甲烷之溶液中添加.112毫升(1.39毫莫耳)之吡啶、.271克(1.11毫莫耳)之4－三氟甲基－苯磺醯基氯及.004克(.0277毫莫耳)DMAP。暗橘色溶液於室溫攪拌4小時。混合物以二氯甲烷萃取，之後以水、1 N HCl及鹽水洗滌。以Na2 SO4 乾燥。於矽膠上純化(EtOAc/庚烷，9：1至6：4)產生標題化合物。1 H NMR(400 MHz，氯仿－d 6 )0.99－1.10(m,2 H)1.34－1.46(m,2 H)1.71－1.82(m,5 H)2.14(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.39(tt,J ＝12.16,3.25 Hz,1 H)3.57(s,3 H)7.16(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.54(dd,J ＝2.53,1.77 Hz,2 H)7.61(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.73(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.78(d,J ＝8.08 Hz,2 H)8.14(dd,J ＝2.27,1.01 Hz,1 H)。
(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 .136克(.256毫莫耳)之(4－{4－[5－(4－三氟甲基－苯磺醯基胺基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯於THF/MeOH(4：1)中之溶液中添加.500毫升之LiOH(4 M)且於室溫攪拌72小時。於真空中移除溶劑。殘留物攝於水中，調至pH 4且濾出固體，產生標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.20－1.31(m,2 H)1.55－1.66(m,2 H)1.81－1.89(m,1H)1.92－1.97(m,4 H)2.27(d,J ＝6.82 Hz,2 H)7.43(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.69(dd,J ＝8.59,2.78 Hz,1 H)7.97(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.02(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.12(m,4 H)8.47(d,J ＝0.51 Hz,1 H)10.96(br.s.,1 H)12.13(br.s.,1 H)；(M＋H)＋ ＝519.1。
使用類似方法，亦可製備以下化合物：
實施例6－1.
(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.[4－(4－乙醯基－苯基)－環己基]－乙酸乙基酯 (4－苯基－環己基)－乙酸乙基酯(15克，61毫莫耳，1.0當量)於200毫升DCM中之0℃溶液中以15分鐘分批添加三氯化鋁(16克，122毫莫耳，2.0當量)。之後經由注射筒逐滴添加乙醯氯(4.7毫升，67毫莫耳，1.10當量)。均勻溶液於0℃攪拌2小時，之後謹慎地以300毫升冰水中止反應。混合物以DCM(3×150毫升)萃取且有機萃取液以飽和碳酸氫鹽及鹽水溶液洗滌。於真空中移除溶劑產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.10(q,J＝11.96 Hz,2 H)1.20(t,J＝7.20 Hz,3 H)1.40－1.51(m,2 H)1.84(d,J＝11.12 Hz,4 H)1.76－1.87(m,1 H)2.17(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.50(s,3 H)4.07(q,J＝7.07 Hz,2 H)7.22(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.81(d,J＝8.08 Hz,2 H)；(M＋H)＋ 289.1。
B.{4－[4－(6－側氧基－1,6－二氫－嗒 －3－基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯 [4－(4－乙醯基－苯基)－環己基]－乙酸乙基酯(17克，59毫莫耳，1.0當量)於100毫升冰醋酸中之溶液中添加二羥基乙酸單水合物(5.4克，59毫莫耳，1.0當量)之固體。溶液加熱至100℃歷經2小時。混合物隨之冷卻至40℃，之後添加75毫升水，之後是120毫升之a 28%氫氧化銨溶液直至所測pH係為8。之後經由注射筒添加肼(2.0毫升，65毫莫耳，1.1當量)且反應隨後加熱至95℃歷經2小時。冷卻至室溫時，濾出固體沉澱物，產生標題化合物且另有未消去產物{4－[4－(5－羥基－6－側氧基－1,4,5,6－四氫－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯。此混合物不進一步純化而使用於後續步驟。(M＋H)＋ 341.2。
C.{4－[4－(6－氯－嗒 －3－基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯 50毫升燒瓶中置入於20毫升甲苯中之{4－[4－(6－側氧基－1,6－二氫－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯(0.76克，2.2毫莫耳，1.0當量)，之後是磷醯氯(0.62毫升，6.7毫莫耳，3.0當量)。懸浮液加熱至100℃，此時產生均勻溶液。反應於100℃攪拌隔夜，之後冷卻至室溫。於真空中移除揮發物產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.07－1.17(m,2 H)1.20(t,J＝7.07 Hz,3 H)1.43－1.53(m,2 H)1.78－1.90(m,5 H)2.18(d,J＝6.57 Hz,2 H)2.44－2.52(m,1 H)4.08(q,J＝7.07 Hz,2 H)7.29(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.46(d,J＝9.09 Hz,1 H)7.72(d,J＝9.09 Hz,1 H)7.90(d,J＝8.59 Hz,2 H)；(M＋H)＋ 359。
D.(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯 {4－[4－(6－氯－嗒－3－基)－苯基]－環己基}－乙酸乙基酯(2.0克，5.6毫莫耳，1.0當量)於40毫升二烷中之懸浮液中添加3－氯苯胺(0.70毫升，6.7毫莫耳，1.2當量)，之後是2毫升於二烷中之4 N HCl。混合物隨後加熱至100℃隔夜。反應分溶於EtOAc與飽和碳酸氫鹽溶液之間，有機萃取液隨之以鹽水洗滌且乾燥。於真空中移除溶劑產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.07－1.17(m,2 H)1.21(t,J＝7.20 Hz,3 H)1.42－1.53(m,2 H)1.86(t,J＝10.99 Hz,4 H)1.78－1.90(m,1 H)2.18(d,J＝6.57 Hz,2H)2.47(td,J＝12.00,3.03 Hz,1 H)4.08(q,J＝7.24 Hz,2 H)7.03(d,J＝7.58 Hz,1 H)7.26(d,J＝8.08 Hz,3 H)7.20－7.28(m,2 H)7.45(s,1 H)7.68(d,J＝9.35 Hz,1 H)7.84(d,J＝8.34 Hz,2 H)；(M＋H)＋ 450.2。
E. 4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙酸乙基酯(1.8克)於50毫升THF/EtOH(4：1)中之溶液中添加5毫升之10% LiOH。反應於50℃攪拌3小時，之後於室溫攪拌隔夜。以濃HCl酸化產生沉澱物，其自EtOH再結晶產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.00－1.10(m,2 H)1.37－1.48(m,2 H)1.61－1.71(m,1H)1.76(d,J＝11.12 Hz,4 H)2.05(d,J＝6.82 Hz,2 H)6.92(ddd,J＝7.83,2.02,0.76 Hz,1 H)7.14(d,J＝9.60 Hz,1 H)7.28(dd,J＝8.21,6.44 Hz,3 H)7.49(ddd,J＝8.34,2.02,0.76 Hz,1 H)7.91(dd,J＝16.55,8.97 Hz,3H)8.10(t,J＝2.02 Hz,1 H)9.52(s,1 H)；(M＋H)＋ 422.2。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
使用適當之胺，亦可依類似方式製備以下化合物：
實施例6－26.
2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯甲醯基胺基}－3－甲基－丁酸
A. 4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯甲酸 4－[6－氯－嗒－3－基]－苯甲酸(0.30克，1.3毫莫耳，1.0當量)於5毫升二烷中之漿液中添加3－氯苯胺(0.15毫升，1.4毫莫耳，1.1當量)，之後是於二烷中之4 M HCl(0.34毫升，1.4毫莫耳，1.0當量)。懸浮液加熱至110℃歷經1小時。冷卻之反應以DCM稀釋，濾出形成之沉澱物，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)δ 6.90(ddd,J ＝7.83,2.02,0.76 Hz,1 H)7.13(d,J ＝9.35 Hz,1 H)7.23(t,J＝8.08 Hz,1 H)7.45(ddd,J ＝8.34,2.02,0.76 Hz,1 H)7.91－7.95(m,2 H)8.00(d,J ＝9.35 Hz,1 H)8.03－8.08(m,3 H)9.56(s,1 H)12.90(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 325.9。
B. 2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯甲醯基胺基}－3－甲基－丁酸 4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒－3－基]－苯甲酸(0.10克，0.31毫莫耳，1.0當量)於2毫升DMF中之溶液中添加HATU(0.23克，0.62毫莫耳，2.0當量)及N,N－二異丙基乙基胺(0.27毫升，1.5毫莫耳，5.0當量)。添加纈胺酸甲基酯(0.062克，0.37毫莫耳，1.0當量)之固體且均勻溶液於室溫下攪拌隔夜。隨之於該溶液中添加1毫升10% LiOH水溶液，混合物隨後加熱至55℃。之後過濾反應，藉逆相HPLC純化，產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ 0.96(dd,J ＝9.35,6.82 Hz,6 H)2.21(dq,J ＝12.13,6.82 Hz,1 H)4.41(d,J ＝5.05 Hz,1 H)6.91(ddd,J ＝1.26 Hz,2.02,1.01 Hz,1 H)7.21(t,J ＝8.08 Hz,1 H)7.17(d,J ＝9.35 Hz,1 H)7.48(dd,J ＝9.22,1.14 Hz,1 H)7.88－8.02(m,7 H)；(M＋H)＋ 425.1。
使用適當之胺基酯，亦可依類似方式製備以下化合物：
實施例6－33.
2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯甲醯基胺基}－2－甲基－丙酸
A. 4－(6－氯－嗒 －3－基)－苯甲醯氯 4－(6－氯－嗒－3－基)－苯甲酸(2.0克，8.5毫莫耳，1.0當量)之懸浮液懸浮於過量亞磺醯氯(30毫升)且加熱至回流隔夜。於真空中移除揮發物產生標題化合物，其於不進一步純化下使用：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 7.59(d,J＝8.84 Hz,1 H)7.85(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.15(d,J＝8.00 Hz,2 H)8.22(d,J＝8.00 Hz,2 H)。
B. 2－[4－(6－氯－嗒 －3－基)－苯甲醯基胺基]－2－甲基－丙酸 4－(6－氯－嗒－3－基)－苯甲醯氯(0.25克，1.0毫莫耳，1.0當量)於5毫升THF及3毫升DMF中之溶液添加至含有2－胺基異丁酸(0.10克，1.0毫莫耳，1.0當量)及1 N NaOH(2毫升，2.0毫莫耳，2.0當量)之管瓶中。均勻溶液於室溫攪拌隔夜。使用濃HCl酸化至pH 1產生沉澱物，將其過濾且直接使用於後續步驟。
C. 2－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯甲醯基胺基}－2－甲基－丙酸 1－英錢管瓶中置入3－氯苯胺(0.2毫升，excess)及2－[4－(6－氯－嗒－3－基)－苯甲醯基胺基]－2－甲基－丙酸(0.75克)之固體。該管瓶加熱至100℃歷經1.5小時。粗製物反應混合物隨之溶解於2毫升DMF中，隨之藉逆相製備HPLC純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6 )δ ppm 1.47(s,6 H),7.03(dd,J ＝7.45,1.64 Hz,1 H),7.28(d,J ＝9.35 Hz,1H)、7.36(t,J ＝8.08 Hz,1 H),7.56(dd,J ＝8.34,1.26 Hz,1 H),7.99(d,J ＝8.59 Hz,2 H),8.12－8.19(m,4 H),8.52(s,1 H),9.71(s,1 H)；(M＋H)＋ 411.0。
實施例6－34.
4－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己烷甲酸
4－苯基－環己烷甲酸甲基酯之合成已記載於WO 2004 047755。始自4－苯基－環己烷甲酸甲基酯，依實施例6－1所述程序產生標題化合物之非鏡像異構物混合物，其藉逆相製備HPLC分離：非鏡像異構物1：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)1.20－1.37(m,4 H)1.60－1.70(m,2 H)1.79(d,J ＝10.86 Hz,2 H)2.01－2.15(m,1 H)2.33(m,1 H)7.03(d,J ＝9.35 Hz,1 H)7.07(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.16(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.34(t,J ＝8.21 Hz,1 H)7.76(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.72(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.83(d,J ＝9.35 Hz,1 H)8.17(s,1 H)9.52(s,1 H)。
非鏡像異構物2：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6)1.69－1.80(m,4 H)1.80－1.90(m,2 H)2.25(m,m 2 H)2.75－2.80(m,2 H)7.37－7.47(m,4 H)7.69(t,J ＝8.21 Hz,1 H)8.11(d,J ＝8.34 Hz,2 H)8.08(dd,J ＝8.46,1.64 Hz,1 H)8.17(d,J ＝9.35 Hz,1 H)8.52(s,1 H)9.86(s,1 H)；(M＋H)＋ 442.2。
實施例6－35.
2－(4－{4－[6－(3－氯－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙醯胺
實施例6－1(0.10克，0.24毫莫耳，1.0當量)於3毫升DMF中之溶液中添加HATU(0.10克，0.26毫莫耳，1.1當量)，之後是氫氧化銨(0.06毫升之28%水溶液)。均勻反應於室溫下攪拌3小時。反應隨之分溶於EtOAc與水之間且有機萃取液以鹽水洗滌且乾燥。粗製物殘基隨之藉逆相製備HPLC純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)ppm 1.06－1.17(m,2 H)1.44－1.54(m,2 H)1.72－1.77(m,1 H)1.82(br.S.,2 H)1.84(d,J＝3.54 Hz,2 H)1.99(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.52－2.57(m,1 H)6.71(br.S.,1 H)7.01(ddd,J＝8.02,2.08,0.76 Hz,1 H)7.22(d,J＝9.35 Hz,1 H)7.33－7.38(m,3 H)7.57(ddd,J＝8.34,2.02,0.76 Hz,1 H)7.99(dd,J＝17.43,8.84 Hz,3 H)8.18(t,J＝2.02 Hz,1 H)9.57(s,1 H)；(M＋H)＋ 412.3。
實施例6－36.
(6－{4－[4－(2H－四唑－5－基甲基)－環己基]－苯基}－嗒 －3－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺
A. 2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙醯胺 使用實施例6－17及前述實施例6－35所述方法，製得標題化合物且而不進一步純化而使用於後續步驟：(M＋H)＋ 456.3。
B.(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙腈 2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙醯胺(0.18克，0.41毫莫耳，1.0當量)於3毫升THF中之混合物中添加三氟乙酸酐(0.068毫升，0.49毫莫耳，1.2當量)，之後是三乙胺(0.12毫升，0.90毫莫耳，2.2當量)。反應於環境溫度攪拌隔夜且隨後於真空中濃縮。矽膠層析純化(10－50%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.39－1.50(m,J＝12.82,12.54,12.54,3.54 Hz,2 H)1.69－1.80(m,J＝12.88,12.69,12.69,3.41 Hz,2 H)1.86－1.97(m,J＝11.91,11.91,6.06,5.87,2.91 Hz,1 H)2.09(d,J＝15.92 Hz,1 H)2.09(dd,J＝5.94,3.66 Hz,3 H)2.76(t,J＝3.03 Hz,1 H)7.53(d,J＝9.35 Hz,1 H)7.59(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.08(d,J＝8.59 Hz,1 H)8.20(d,J＝8.34 Hz,2 H)8.30(d,J＝9.35 Hz,1 H)8.91(dd,J＝8.59,2.27 Hz,1H)9.16(d,J＝2.53 Hz,1 H)10.25(s,1 H)；(M＋H)＋ 438.3。
C.(6－{4－[4－(2H－四唑－5－基甲基)－環己基]－苯基}－嗒 －3－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 (4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙腈(0.12克，0.29毫莫耳，1.0當量)於3毫升DMF中之混合物中添加疊氮化鈉(0.057克，0.88毫莫耳，3.0當量)、隨之固體氯化銨(0.062克，4.0當量)。反應加熱至140℃歷經週末。冷卻之反應混合物以10毫升水稀釋且隨之酸化至pH 4－5。過濾沉澱物產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 103－1.16(m,2 H)1.33－1.45(m,2 H)1.73(t,J＝14.27 Hz,5 H)2.60－2.68(m,3 H)7.27(dd,J＝17.94,8.84 Hz,3 H)7.79(d,J＝8.84 Hz,1 H)7.86－7.95(m,2 H)8.01(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.63(dd,J＝8.59,1.77 Hz,1 H)8.87(d,J＝2.27 Hz,1 H)9.99(s,1 H)；(M＋H)＋ 481.7。
實施例6－37.
3－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基甲基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮
A. N－羥基－2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙脒 (4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙腈(0.15克，0.34毫莫耳，1.0當量)於4毫升DMSO中之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(0.12克，1.7毫莫耳，5.0當量)及三乙胺(0.25毫升，1.8毫莫耳，5.2當量)。黃色溶液使用微波加熱至120℃歷經10分鐘。添加額外之羥基胺鹽酸鹽及三乙胺且反應於75℃攪拌隔夜。反應分溶於EtOAc與水之間且有機萃取液以飽和NaHCO3及後續之鹽水洗滌。有機層隨之以硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮產生標題化合物，其於不進一步純化下使用：(M＋H)＋ 471.2。
B.[1－[(Z)－羥基亞胺基]－2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙基]－甲酸異丁基酯 N－羥基－2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙脒(0.13克，0.28毫莫耳，1.0當量)於2毫升DMF中之溶液中添加吡啶(0.023毫升，0.31毫莫耳，1.1當量)。將溶液冷卻至0℃，之後經注射筒逐滴添加氯甲酸異丁酯(0.04毫升，0.31毫莫耳，1.1當量)。反應溫至室溫並攪拌2小時。萃取水性操作產生標題化合物，不進一步純化而使用於後續步驟。(M＋H)＋ 571.4。
C. 3－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基甲基)－4H－[1,2,4] 二唑－5－酮 [1－[(Z)－羥基亞胺基]－2－(4－{4－[6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒－3－基]－苯基}－環己基)－乙基]－甲酸異丁基酯(0.13克，0.23毫莫耳，1.0當量)溶解於間－二甲苯/THF(4：1)混合物中之溶液隨後加熱至180℃歷經20分鐘。冷卻之反應分溶於EtOAc與水之間，且有機層以鹽水洗滌並乾燥。矽膠層析純化(10－100%於DCM中之MeOH)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.99－1.10(m,2 H)1.34(q,J＝11.79 Hz,2 H)1.59(ddd,J＝11.12,7.58,4.04 Hz,1 H)1.70(t,J＝14.02 Hz,4 H)2.29(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.38－2.46(m,1H)7.23(d,J＝8.08 Hz,2 H)7.18(d,J＝9.35 Hz,1 H)7.72(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.84(d,J＝8.08 Hz,2 H)7.94(d,J＝9.35 Hz,1 H)8.56(dd,J＝8.59,1.26 Hz,1 H)8.81(d,J＝1.77 Hz,1 H)9.90(s,1 H)12.03(br.S.,1 H)；(M＋H)＋ 497.2。
實施例6－38.
(1－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－六氫吡啶－4－基)－乙酸
A.[1－(4－乙醯基－苯基)－六氫吡啶－4－基]－乙酸乙基酯 微波管瓶中置入殺20毫升DMSO中之4'－氟乙醯苯(1.2毫升，10.4毫莫耳，1.0當量)及2－(六氫吡啶－4－基)－乙酸乙基酯(3.5克，20.7毫莫耳，2.0當量)。均勻反應加熱至150℃歷經20分鐘。冷卻之反應隨之以***稀釋且連續以飽和氯化銨、水及鹽水洗滌。有機萃取液隨之以硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉快速層析純化(10－40%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－d)δ ppm 1.32(t,J＝7.07 Hz,3 H)1.47(d,J＝12.13 Hz,2 H)1.62(br.s.,1H)1.90(d,J＝12.63 Hz,2 H)2.04－2.15(m,J＝11.18,11.18,7.45,7.45,3.79,3.66 Hz,1 H)2.33(d,J＝7.07 Hz,2 H)2.57(s,3 H)2.97(td,J＝12.57,2.15 Hz,2 H)3.93(d,J＝12.88 Hz,2 H)4.20(q,J＝7.07 Hz,2H)6.96(d,J＝6.82 Hz,2 H)7.92(d,J＝9.09 Hz,2 H)；(M＋H)＋ 290.1。
B.(1－{4－[6－(3－三氟甲基－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－六氫吡啶－4－基)－乙酸 始自[1－(4－乙醯基－苯基)－六氫吡啶－4－基]－乙酸乙基酯，依照實施例6－1步驟B－D，使用3－三氟甲基苯胺產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.30(td,J＝11.94,8.72 Hz,2 H)1.79(br.S.,1 H)1.76(d,J＝2.78 Hz,1H)1.86(td,J＝11.05,4.17 Hz,1 H)2.20(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.77(t,J＝11.37 Hz,2 H)3.82(d,J＝12.63 Hz,2H)7.04(d,J＝8.84 Hz,2 H)7.20(d,J＝9.35 Hz,1 H)7.28(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.55(t,J＝7.96 Hz,1 H)7.90－8.00(m,2 H)7.92(d,J＝8.84 Hz,2 H)8.40(s,1 H)9.63(s,1 H)12.10(br.S.,1H)；(M＋H)＋ 457.3。
實施例6－39.
(4－{4－[4－甲基－6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.[4－(4－丙醯基－苯基)－環己基]－乙酸乙基酯 於實施例6－1之步驟A中使用甲醯氯，以類似方式合成標題化合物：1 H NMR(400MHz，氯仿－d)δ ppm 1.11－1.22(m,8 H)1.40－1.51(m,2 H)1.84(d,J＝10.11 Hz,4 H)2.10(s,1 H)2.17(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.41－2.51(m,1 H)2.90(q,J＝7.16 Hz,2 H)4.08(q,J＝7.07 Hz,2H)7.21(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.82(d,J＝8.34 Hz,2 H)。
B.(4－{4－[4－甲基－6－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸 始自[4－(4－丙醯基－苯基)－環己基]－乙酸乙基酯，依照實施例6－1步驟B－D，使用6－三氟甲基－吡啶－3－基胺產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.04－1.15(m,2 H)1.48(m,2 H)1.74(m,J＝10.99,4.17 Hz,1 H)1.85(d,J＝11.12 Hz,4 H)1.99(d,J＝6.32 Hz,2 H)2.30(s,3H)7.20(s,1 H)7.34(d,J＝8.08 Hz,2 H)7.49(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.84(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.67(dd,J＝8.59,2.27 Hz,1 H)8.98(d,J＝2.27 Hz,1 H)10.27(s,1 H)；(M＋H)＋ 471.2。
實施例6－40.
(4－{4－[4－甲基－6－(4－三氟甲基－苯基胺基)－嗒 －3－基]－苯基}－環己基)－乙酸 標題化合物係依類似方式使用4－三氟甲基苯胺製備：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.10－1.21(m,2 H)1.47－1.58(m,2H)1.71－1.80(m,1 H)1.86(d,J＝10.11 Hz,4 H)2.16(d,J＝6.82 Hz,2 H)2.29(s,3 H)2.56(m,1 H)7.11(s,1 H)7.35(d,J＝8.34 Hz,2 H)7.51(d,J＝8.08 Hz,2 H)7.66(d,J＝8.59 Hz,2 H)7.99(d,J＝8.59 Hz,2 H)9.67(s,1 H)12.01(s,1 H)；(M＋H)＋ 470.2。
實施例7.
(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡 －2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
A.吡 －2－基－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 5－胺基－2－三氟甲基吡啶(0.81克)於3毫升甲苯中之溶液經由注射筒添加氯吡(0.45毫升，1.0當量)。均勻溶液加熱至95℃，之後冷卻至室溫並於真空中濃縮。矽膠層析純化(40%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 7.5(s,1 H)7.6(s,1 H)8.0(s,1 H)8.2(s,1 H)8.4(s,2 H)8.8(s,1 H)；(M＋H)＋ 241.1。
B.(5－溴－吡 －2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺 吡－2－基－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(0.47克)溶解於50毫升MeOH中之溶液隨之置入單一批N－溴琥珀醯亞胺(0.35克)之固體。反應於室溫攪拌隔夜，之後於真空中濃縮。矽膠層析純化(25%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 6.7(s,1 H)7.5(s,1 H)7.9(s,1 H)8.2(s,2 H)8.6(s,1 H)；(M＋H)＋ 320.9。
C.(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡 －2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯 (5－溴－吡－2－基)－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺(0.072克)及{4－[4－(5－溴－吡啶－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯(0.087克)於2毫升DME中之溶液中置入2 M碳酸鈉(1毫升)及Pd(PPh3)4(0.027克，0.1當量)。雙相混合物以氮沖洗3分鐘，之後於130℃於微波加熱下攪拌30分鐘。反應分溶於EtOAc與水之間且有機萃取液以硫酸鎂乾燥並於真空中濃縮。矽膠層析純化(33%於己烷中EtOAc)產生標題化合物：(M＋H)＋ 471.2。
D.(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡 －2－基]－苯基}－環己基)－乙酸 (4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺基)－吡－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯(0.051克)於4毫升THF/水(1：1)中之溶液中添加固體氫氧化鋰(0.030克)。反應於室溫攪拌48小時，隨後加熱至45℃歷經24小時。反應以6 N鹽酸中和，之後藉逆相製備HPLC純化產生標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.1(s,2 H)1.3(s,1 H)1.6(s,2 H)1.9(s,6 H)3.5(s,6 H)7.4(s,2 H)7.9(s,1 H)8.0(s,2 H)8.6(s,1 H),8.6(s,1 H)8.9(s,1 H)9.1(s,1 H)10.9(s,1 H)；(M＋H)＋ 457.1。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
實施例8－1
(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸
6－三氟甲基－吡啶－3－基胺(963毫克，6毫莫耳)溶解於DCM(50毫升)中，添加6－溴－菸鹼酸(1克，5毫莫耳)及N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(1.9克，10毫莫耳)。攪拌隔夜，蒸乾且藉通過小型矽膠柱而純化，以在己烷中之30%乙酸乙酯溶離，產生6－溴－N －(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－菸醯胺：M＋1＝347.3.1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)δ ppm 7.91(dd,J ＝19.83,8.46 Hz,2 H)8.26(dd,J ＝8.34,2.53 Hz,1 H)8.46(dd,J ＝8.34,2.27 Hz,1 H)8.95(d,J ＝2.53 Hz,1 H)9.06(d,J ＝2.27 Hz,1 H)11.00(s,1 H)。
在200毫克(1毫莫耳)6－溴－N －(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－菸醯胺中添加於DME(20毫升)中之217毫克(1毫莫耳){4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－苯基]－環己基}－乙酸甲基酯、二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(37毫克，5莫耳%)及飽和碳酸鈉水溶液(2毫升)且混合物於80℃在N2 攪拌隔夜。蒸乾且藉通過小型矽膠柱而純化(在己烷中之30%乙酸乙酯)產生(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯：M＋1＝498.1.1 H NMR(400 MHz,DMSO－D6)δ ppm 1.06(s,4 H)1.12－1.20(m,2 H)1.45－1.57(m,2 H)1.81(d,J ＝8.59 Hz,4 H)2.25(d,J ＝6.57 Hz,2 H)2.50－2.57(m,1 H)3.60(s,2 H)7.39(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.94(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.07－8.15(m,2 H)8.35－8.43(m,1 H)8.50(d,J ＝8.59 Hz,1 H)9.10(s,1 H)9.20(d,J ＝2.02 Hz,1 H)。
60毫克(0.1毫莫耳)(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸甲基酯於THF/H2 O(10毫升；4：1)中添加5毫升(4M)氫氧化鋰水溶液且混合物於60℃攪拌5小時。以濃鹽酸加以酸化，使所需化合物沉澱。過濾並於真空下乾燥，產生(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸，其隨後溶解於甲醇(5毫升)中，添加一當量之氫氧化鉀及2毫升之H2 O，形成之混合物於40℃攪拌2小時。蒸乾產生(4－{4－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基胺甲醯基)－吡啶－2－基]－苯基}－環己基)－乙酸之鉀鹽：M＋1＝484.1.HRMS＝484.1822.1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.79(d,J ＝7.33 Hz,1 H)1.11(td,J ＝12.44,2.91 Hz,3 H)1.43－1.55(m,2 H)1.67－1.78(m,J ＝7.14,7.14,6.95,6.57 Hz,2 H)1.79－1.89(m,3 H)2.02(d,J ＝7.33 Hz,2 H)2.14(t,J ＝7.33 Hz,1 H)2.47(s,1 H)7.29(d,J ＝8.34 Hz,2 H)7.75(d,J ＝8.59 Hz,1 H)7.88－7.95(m,2 H)8.31(dd,J ＝8.46,2.40 Hz,1 H)8.43(dd,J ＝8.46,2.15 Hz,1 H)8.97(d,J ＝2.27 Hz,1 H)9.08(d,J ＝1.52 Hz,1H)。
或者，該甲基酯可溶解於THF且以氫氧化鈉水溶液(4當量)處理。混合物隨之於50度攪拌12小時，此時可添加水且可於減壓下移除大部分有機溶劑。添加乙腈，之後冷卻，可產生沉澱物，其可藉過濾單離，產生標題化合物之對應鈉鹽。
依照類似方法，亦可製備以下化合物：
本發明亦涵蓋前述所述實施例之任一鹽。尤其是鉀、鈉、鹽酸、甲磺酸、磷酸、硫酸鹽、第三丁基胺及二乙基胺。該鹽可藉本發明所述方法製備。

Claims (31)

  1. 一種如以下結構之式I至X化合物： 其中式I化合物之吡啶基可經烷氧基取代且式III化合物之嗒基可經烷基取代；- A係為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基且取代基為鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲 基、烷氧基、羥基、視情況經取代之胺基、醯基、烷醯基氧基、烷醯基胺基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、硝基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷硫逐基、磺醯基、磺醯胺基及雜環基，- E'係-L2-E，- L2係二價殘基：-[R1 ]a -[R2 ]b -[C(O)]c -[N(R3 )]d -[R4 ]e -[R5 ]f -其中a係為0或1，b係為0或1，c係為0或1，d係為0或1，e係為0或1，f係為0或1，其限制條件為若d=1則(a+b+c+d+e+f)>0且c=1，R1 、R2 、R4 及R5 可相同或相異，係為經取代或未經取代二價烷基、環烷基、烯基、炔基、伸烷基、芳基或雜環基殘基，R3 係為H或烴基，或R3 及R4 與其所連接之氮原子一起形成5-或6-員雜環烷基基團，其限制條件為若c=1且d=e=f=0，則R1 及R2 並非兩者皆為烷基，且羰基碳原子係連接於原子團E，該二價殘基係選自由以下組成之群： - 具有1至4個碳原子之二價烷基基團，- 具有2至3個碳原子之二價烯基基團，- -C(O)-基團，- -C(O)-[R4 ]e -R5 -基團，其中* e係為0且R5 係選自由以下組成之群：二價經取代或未經取代C1 -C4 烷基、C4 -C8 環烷基基團、苯基或5-或6-員雜環基，或* e係為1，R4 係為二價經取代或未經取代C1 -C4 烷基，且R，係為二價經取代或未經取代C4 -C8 環烷基環烷基基團、苯基或5-或6-員雜環基，- -R1 -R2 -基團，其中R1 係為二價經取代或未經取代C1 -C4 烷基，且R2 係為二價經取代或未經取代C4 -C8 環烷基基團、苯基或5-或6-員雜環基，- -C(O)-NH-基團，- -(CH2 )1-3 -C(O)-NH-(CH2 )1-3 -基團，- -C(O)-NH-R4 -基團，其中R4 係選自二價經取代或未經取代C1-7 烷基、環己基基團或環戊基基團，- -C(O)-N(R3 )-R4 -基團，其中R3 及R4 與N-原子一起形成吡咯啶環或六氫吡啶環，- E係選自由以下組成之群：- COOH基團，- 羧酸酯基團，- 羧醯胺基團，- -S(O)2 -OH基團， - -S(O)2 -NHR6 基團，其中R6 係選自氫、C1 -C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜環基或羧酸酯基團或其醫藥上可接受之鹽，其中除非另有述及，否則：每一個烷基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有1至20個碳原子；每一個烷氧基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有1至20個碳原子；每一個環烷基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有3至12個碳原子；每一個芳基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或雙環芳族烴基；及每一個雜環基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其係指視情況經取代、完全飽和或不飽和之芳族或非芳族4-至7-員單環、7-至12-員雙環或10-至15-員參環環系統，該雜環基含有1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中該氮及硫雜原子亦可視情況經氧化；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之苯基、吡啶、環己基、異唑、二唑或吡唑 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中E'係-C(O)OH、-CH2-C(O)OH、-CH2-雜環基或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：(4-{4-[2-(3-氟苯基胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(2-苯基胺基嘧啶-5-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[2-(3-甲氧苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氟苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-氯苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氰基苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-三氟甲基苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氟苯基胺基)-噻唑-4-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4'-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-甲基苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸， (4-{4-[6-(3-三氟甲基苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-甲氧苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-氟苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-甲氧苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-甲氧苯基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(5-苯基胺基吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(5-氰基吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(4-三氟甲基苯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}- 環己基)-乙酸甲酯，(4-{4-[5-(5-氯吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-甲氧吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-氟吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-乙醯基胺基吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氟苯基)胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，{4-[4-(3-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯基)胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氯苯基)胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(3-氟-苯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(3-氯-苯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}- 環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(異唑-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氟-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(6-間-甲苯基胺基-嗒-3-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氰基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-氟-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(6-對-甲苯基胺基-嗒-3-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[6-(4-三氟甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-4-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己 基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-2-甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(6-苯基胺基-嗒-3-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-2-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-三氟甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-氟-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(6-胺基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(甲基-間-甲苯基-胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{6-[(3-氯-苯基)-甲基-胺基]-嗒-3-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{6-[(3-甲氧-苯基)-甲基-胺基]-嗒-3-基}-苯基)-環己基]-乙酸， (4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-氯-2-甲氧-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(1S,2R)-2-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-環己烷甲酸，4-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己烷甲酸，2-(4-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙醯胺，(6-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲基)-環己基]-苯基}-嗒-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺，3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮，(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸， (4-{4-[6-(6-甲氧-吡啶-3-基胺基)-5-甲基-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-氟-6-(6-甲氧-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，側氧基-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(5-乙醯基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(吡啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，(4-{4-[5-(3-鄰-甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(1H-吲哚-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)- 環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-氯-6-甲氧-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-異丁基-異唑-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-第三丁基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-異丙基-異唑-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，{4-[4-(5-異丁氧羰基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，[4-(4-{5-[((S)-5-側氧基-吡咯啶-2-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，(4-{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，(4-{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯 基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-溴-2-甲氧-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(2,5-二甲基-1H-吡咯-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，{4-[4-(5-{[4-(嗎啉-4-磺醯基)-1H-吡咯-2-羰基]-胺基}-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(2-氟-2-甲基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸甲基酯，(4-{4-[5-(2-甲基-2-吡唑-1-基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(5-異丙基-異唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-吡 啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-環丙基-異唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(5-環丙基-異唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸甲酯，[4-(4-{5-[(5-環丙基-異唑-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，[4-(4-{5-[(6-甲氧-吡啶-3-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，(4-{4-[5-(2,2-二甲基-丁醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-胺基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，(4-{4-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，{4-[4-(5-環丙基甲氧羰基胺基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(四氫-呋喃-2-基甲氧羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(四氫-哌喃-2-基甲氧羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(3-甲基-氧呾-3-基甲氧羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯 基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(四氫-哌喃-4-基甲氧羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧羰基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-環己基]-乙酸，{4-[4-(5-異丙基胺甲醯基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，{4-[4-(6-胺甲醯基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，{4-[4-(6-異丙基胺甲醯基-吡啶-2-基)-苯基]-環己基}-乙酸，(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺甲醯基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯磺醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-氟-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-異丙氧-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸， (4-{4-[5-(5-溴-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2-甲氧-嘧啶-5-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-甲基硫基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-([1,2,4]三-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2-二甲基胺基-嘧啶-5-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-甲基硫基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(3,5-二氟-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸甲酯，(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(3-氯-5-甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-二氟甲基-6-甲氧-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸， (4-{4-[5-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[3-氟-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-三氟甲基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-甲基-苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-氯-苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸甲酯，(4-{4-[5-(6-氯-苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧-苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-第三丁基-[1,3,4]二唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環己基)-乙酸，(4-{4-[2-(5-氯-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-環己基)-乙酸 (4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：4-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-羰基}-環己烷甲酸，(1R,2R)-2-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-羰基}-環己烷甲酸，(反式)-2-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-羰基}-環己烷甲酸，4-{4-[2-(3-氟苯基胺基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸，(1S,2S)-2-{4-[2-(3-氟苯基胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲醯基}-環戊烷甲酸，(1S,2S)-2-{4-[2-(3-氯苯基胺基)-嘧啶-5-基]-苯甲醯基}-環戊烷甲酸，3-{4'-[2-(3-氟苯基胺基)-噻唑-4-基]-聯苯-4-基}-丙酸，{4'-[2-(3-氟苯基胺基)-噻唑-4-基]-聯苯-4-基}-乙酸，{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-基}-乙酸，3-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-基}-丙酸，4-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-基}-2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸，4-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-基}-4-側氧基-丁酸， (4-{4-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-側氧基-乙酸，4-{4-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸醯胺，4-{4-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-磺酸醯胺-N-甲酸第三丁基酯，4-(4-{4-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基-丁酸，4-(4-{4-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-4-側氧基-丁酸，2-(4-{4-[2-(3-氯-苯基胺基)-唑-5-基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羰基)-苯甲酸，(反式)-2-{4'-[2-(3-氯苯基胺基)-唑-5-基]-聯苯-4-羰基}-環戊烷甲酸，(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-螺亞環己基-1,1'-氫茚基}-乙酸，(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-螺環己基-1,1'-氫茚基}-乙酸，(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-螺亞環己基-1,1'-氫茚基}-乙酸，2-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-3-甲基-丁酸，(S)-1-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基}-吡咯啶-2-甲酸， (1S,2R)-2-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-環戊烷甲酸，3-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-丙酸，(S)-3-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-5-甲基-己酸，(S)-1-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基}-六氫吡啶-2-甲酸，2-{4-[6-(3-氯-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯甲醯基胺基}-2-甲基-丙酸，(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-六氫吡啶-4-基)-乙酸，側氧基-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-六氫吡啶-1-基)-乙酸，(4-羥基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-3-基]-苯基}-六氫吡啶-1-基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種如請求項1之化合物，其係(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-嗒-3-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種如請求項1之化合物，其係(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種如請求項1之化合物，其係(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其係鈉鹽形式。
  13. 一種如請求項1之化合物，其係(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基胺甲醯基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其係鈉鹽形式。
  16. 一種如請求項1之化合物，其係(4-{4-[5-(苯并唑-2-基胺基)-吡啶-2-基]-苯基}-環己基)-乙酸，或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項8之化合物，其係： 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  19. 一種醫藥組合，其包含i)如請求項1至17中任一項之化合物，及ii)至少一種選自下列之化合物a)抗糖尿病劑，b)降血脂劑，c)抗肥胖劑，d)抗高血壓劑， e)過氧化脂質體增殖-激活受體之激動劑。
  20. 如請求項19之醫藥組合，其係為固定組合或自由組合。
  21. 一種醫藥組合物，其包含；i)如請求項1至17中任一項之化合物，ii)至少一種選自下列之化合物，a)抗糖尿病劑，b)降血脂劑，c)抗肥胖劑，d)抗高血壓劑，e)過氧化脂質體增殖-激活受體之激動劑，及iii)一或多種醫藥上可接受之載劑。
  22. 如請求項19之醫藥組合或如請求項21之醫藥組合物，其係用於治療抗胰島素現象、葡萄糖耐受性不良、第2型糖尿病、肥胖症、高血壓、大血管及小血管之局部缺血疾病、血脂質異常、動脈粥樣硬化、血管再狹窄、過敏性腸疾、胰腺炎、癌症、骨質疏鬆症、肌肉及骨骼、神經退化性疾病、感染性疾病及涉及發炎與免疫系統之疾病。
  23. 如請求項19之醫藥組合或如請求項21之醫藥組合物，其係作為藥物。
  24. 一種如請求項19之醫藥組合或如請求項21之醫藥組合物的用途，其係用以製備供治療或預防與DGAT1活性有關之病況或病症之藥物。
  25. 如請求項24之用途，其中該病症係選自代謝障礙、心血 管疾病、贅生性疾病及皮膚病況。
  26. 如請求項25之用途，其中該代謝障礙係肥胖症、糖尿病、神經性厭食、暴食症、惡病質(cachexia)、X症候群、抗胰島素現象、血糖過低、血糖過高、血中尿酸過高、血中胰島素過高、血中膽固醇過高、血脂質過高、血脂質異常、混合型血脂質異常、血中三酸甘油酯過高及非酒精性脂肪肝疾病。
  27. 如請求項25之用途，其中該心血管疾病係動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心絞痛、高血壓、低血壓、中風、局部缺血、局部缺血性再灌流損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄。
  28. 如請求項25之用途，其中該贅生性疾病係實體腫瘤、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤及內皮細胞癌。
  29. 如請求項25之用途，其中該內皮細胞癌係乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、腸胃道之其他癌症、***癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌。
  30. 如請求項29之用途，其中該腸胃道之其他癌症係食道癌及胰腺癌。
  31. 如請求項25之用途，其中該皮膚病況係尋常痤瘡。
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