SA111320433B1 - مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها - Google Patents

مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها Download PDF

Info

Publication number
SA111320433B1
SA111320433B1 SA111320433A SA111320433A SA111320433B1 SA 111320433 B1 SA111320433 B1 SA 111320433B1 SA 111320433 A SA111320433 A SA 111320433A SA 111320433 A SA111320433 A SA 111320433A SA 111320433 B1 SA111320433 B1 SA 111320433B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydroxyadamantan
picolinamide
methylpiperazin
carboxamide
pyrimidine
Prior art date
Application number
SA111320433A
Other languages
English (en)
Inventor
جي هو ريو
شين اي كيم
كيون هو ريو
جاي سون كيم
نام هو كيم
هاي يونج هان
يونج هيوك كيم
ون نو يون
يون جونج لي
هيون جو سون
بونج يونج لي
سونج هون بارك
جو يونج لي
هيون جونج لي
هوي شول جونج
يونج آه شين
جونج ايه لي
بو رام لي
جون هو سا
Original Assignee
اس كيه كيمكاليز كو ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اس كيه كيمكاليز كو ليمتد filed Critical اس كيه كيمكاليز كو ليمتد
Publication of SA111320433B1 publication Critical patent/SA111320433B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات picolinamide و pyrimidine-4-carboxamide ، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها، والاستخدام الطبي للمركب كعامل لمنع agent for preventing، أوالتحكم في regulating ، أو علاج الأمراض treating diseases المرتبطة بالتحكم في الهرمونات القشرانية السكرية glucocorticoids باستخدام النشاط التثبيطي الانتقائي selective inhibitory activity للمركب لإنزيم 11 β-HSD1. وتكون مركبات picolinamide و pyrimidine-4-carboxamide المذكورة في الاختراع الحالي عبارة عن مثبطات انتقائية لإنزيمات 11 β-HSD1 المشتقة من الكائنات البشرية human-derived ، وتكون نافعة للاستخدام كعامل لمنع ، أو التحكم في أو علاج الأمراض المرتبطة بالتحكم في الهرمونات القشرانية السكرية glucocorticoids ، حيث تتضمن إنزيمات 11 β-HSD1 المشتقة من الكائنات البشرية human-derived ، متلازمات الأيض metabolic syndromes ، مثل مرض السكر diabetes من النوع 1 و2، والمضاعفات التالية لمرض السكر ، ومرض السكر لدي البالغين الناتج عن المناعة الذاتية الكامنة autoimmune diabetes adult (LADA)، ومتلازمة تحمل الإنسولين impaired glucose tolerane (IGT)، واختلال مستويات الجلوكوز أثناء الصيام impaired fasting glucose (IFG ، وخلل تحمل الجلوكوز damaged glucose tolerance ، واختلال مستوى الدهون في الدم dyslipidemia ، والتصلب العصيدي atherosclerosis ، وارتفاع ضغط الدم hypertension ، الخ.

Description

‎oy -‏ _ مركبات بيكوليناميد وبيريميدين -؛ - كربوكساميد؛ وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها ‎Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for‏ ‎preparing and phamaceutical composition comprising the same‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ض يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات ‎dana amide‏ أي مركبات ‎picolinamide‏ و-عصنتةتستودرع ‎4-carboxamide‏ وطريقة لتحضيرهاء» وتركيبة صيدلانية تشتمل عليها ؛ والاستخدام الطبي للمركب كعامل لمنع ‎cagent for preventing‏ أو التحكم في ‎regulating‏ ¢ أو علاج الأمراض ‎treating‏ : ‎Alajijall diseases ©‏ بالتحكم في هرمونات قشرانية سكرية ‎glucocorticoids‏ بواسطة النشاط التثبيطي الاتتقائي ‎selective inhibitory activity‏ للمركب ولإنزيم ‎HSD1-B VV‏ تلعب الهرمونات القشرانية السكرية ‎cortisol) glucocorticoids‏ للكائنات البشرية ‎cortisol for‏ ‎human‏ ( دوراً هاماً في الحفاظ على ثبات مستوى الجلوكوز ‎glucose homeostasis‏ وأيض الشحوم والبروتين في الجسم ‎metabolism of lipid and protein in the body‏ . على وجه التحديد تتسبب ‎٠‏ الزيادة في الهرمونات القشرانية السكرية ‎glucocorticoids‏ في أنسجة الكبد والشحوم ده ‎liver‏ ‎adipose tissues‏ في متلازمات الأيض ‎metabolic syndromes‏ ¢ مثل مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ‎resistances‏ ¢ والسمنة الحشوية ‎visceral obesity‏ ¢ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ » واختلال مستوى الدهون في ‎dyslipidemia pall‏ . من المعروف أن إنزيم ‎11B-hydroxysteroid dehydrogenase (11B-HSD)‏ يكون له اثنين من
دسا : الإنزيمات المتماثلة؛ من النوع ‎١‏ والنوع ". في البداية؛ يكون إنزيم ‎BY)‏ -11501 معروفة بإنزيم ‎reductase‏ معتمد على ‎NADPH‏ « ويعد إنزيم هام في تحويل المادة القشرانية السكرية غير الفعالة ‎«converting inactive glucocorticoid‏ والكورتيزون ‎cortisone‏ إلى ‎sale‏ قشرانية سكرية أو كورتيزون نشط ‎active glucocoricoid, cortisol‏ في أنسجة 5 : الكبد ‎«liver‏ الشحوم ‎adiopose ©‏ ؛ أو المخ ‎brain‏ يقوم ‎١١‏ م-11802 بفعل معاكس ل ‎١١‏ 11801-8 بطريقة تعتمد على ‎NA‏ ؛ ويتم التعبير عنه بصورة أساسية في الكلى ‎kidney‏ . تم ذكر أن الفأر المحور وراثياً ‎transgenic mice had‏ الذي يفرط في التعبير الوراثي عن ‎—B ١١‏ 1 يكون له مستوى كورتّيزون طبيعي في الدم ‎normal cortisol level in the blood‏ ويكون له مستوى كورتيزون مرتفع في الشحوم ‎cortisol level in the adiopose‏ ؛ مما يؤدي إلى حدوث ‎Vo‏ مقاومة الإنسولين ‎insulin resistances‏ ¢ والسمنة ‎obesity‏ الحشوية ‎visceral obesity‏ ¢ وفرط مستوى الدهون في ‎pall‏ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ؛ كما تظهر زيادة كبيرة في وزن الجسم وزيادة كبيرة في معدل وزن الجسم مقارنةٌ بالفئران غير المحورة وراثياً : ‎Masuzaki H.
Science 2001, 294, 2166-2170; Masuzaki 11. J.
Clin.
Invest. 2003, 112, 83-‏ .]90[ ‎٠‏ بالإضافة إلى ذلك ذكر أن الفثران التي تم فيها توقف التعبير الوراثي عن ‎B-HSDI ١١‏ تزهر تحسناً في تحمل الجلوكوز ‎glucose tolerance‏ ¢ وانخفاض في مستوى الجليسريدات الثلاثية في ‎deterioration in blood triglycerides all‏ ¢ وزيادة في كوليسترول ‎increase in cholesterol‏ ‎.[Morton N.
M.
J.
Biol.
Chem. 2001, 276, 41293-41 300] HDL‏ يعمل ‎Carbenoxolone (CBX)‏ والذي يكون مثبطاً غير انتقائياً ‎VV‏ 11801-8 على تحسين ‎Ye‏ حماسية الإنسولين في الأشخاص الأصحاء والمرضى المصابون بمرض السكر 0856668 من النوع ¥¢ وليست السمنة ‎Andrew, R.
C.
J.
Clin.
Endocrionl.
Metab. 2003, 88, 285-] obesity‏
‎os -‏ _ 1)]. مع ذلك؛ يتسبب ‎CBX‏ في نقص البوتاسيوم في ‎ hypopotassemia pall‏ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ الناتج عن التيط غير ‎١١١ nonselective inhibition SEN}‏ 11801-8 و١١‏ ‎HSD2-B‏ « وبالتالي لا يكون تطوره مقصوراً على العوامل العلاجية [ ‎Kotelevtsev, Y.
I.
Clin.‏ ‎Invest. 1999, 103, 683-689‏ © بالتالي؛ تعمل المثبطات الفعالة والانتقائية ‎effective and selective inhibitors‏ لإنزيمات ‎-B ١١‏ 1 على تثبيط تحول الهرمونات القشرانية السكرية ‎glucocorticoids‏ إلى النوع النشط لكبت فعل هرمونات قشرانية سكرية في النسيج؛ وبالتالي» يمكن استخدامها كعوامل علاجية لمتلازمات الأيض ‎metabolic syndromes‏ الناتجة عن هرمونات قشرانية سكرية ¢ ‎Jie‏ مرض السكر ‎diabetes‏ من النوع ؟ الذي لا يعتمد على الإنسولين» والسمنة ‎cobesity‏ وفرط الدهون في الدم ‎hyperlipidemia‏ « ‎٠١‏ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ وتحمل الجلوكوز ‎glucose tolerance‏ ؛ وما شابه ذلك. الوصف العام للاختراع لهذا السببء؛ بحث المخترعون الحاليون عن مركبات لها تثبيط انتقائي وفعال في التحكم في أو علاج إنزيمات ‎١١‏ 8]-11801 للتحكم في أو معالجة متلازمات الأيض ‎metabolic syndromes‏ ‎(fie‏ السمنة ‎obesity‏ ومرض السكر ‎«diabetes‏ الخ. نتيجةً ‎ld‏ يمكن تخليق مركبات ‎pyrimidine-4-carboxamide s picolinamide \o‏ » أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء أو ذوابة ‎solvate‏ ‏أو ‎hydrate‏ ¢ أو عقار أولي ‎prodrug‏ ¢ أو راإسيمات ‎racemate‏ ¢ أو متجاسمات ‎stereoisomer‏ ‏منها. ‏يتمثل هدف ‎aT‏ للاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على تثبيط إنزيمات ‎١١‏ 8-
— ده 1 مشتقة من البشرء وتشتمل على مركب ‎amide‏ جديد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً» أو ذوابة ‎solvate‏ + أو ‎hydrate‏ ¢ أو عقار أولي ‎prodrug‏ « أو راسيمات ‎racemate‏ ؛ أو متجاسمات ‎stereoisomer‏ منها كمكون نشط ‎active ingredient‏ . يتمتل هدف آخر للاختراع الحالي في توفير عامل ‎«agent for preventing pial‏ أو التحكم؛ أو ‎gle ©‏ الأمراض ‎treating diseases‏ المرتبطة بالتحكم في ‎regulating‏ المواد القشرانية السكرية حيث تساهم إنزيمات ‎١١‏ 11801-8 المشتقة من الكائنات البشرية ‎human-derived‏ ¢ في متلازمات الأيض ‎Jie ¢ metabolic syndromes‏ مرض السكر ‎5a diabetes‏ النوع ‎Ys)‏ ‏والمضاعفات التالية لمرض السكر ‎diabetes‏ ؛ ومرض السكر ‎diabetes‏ لدي البالغين الناتج عن المناعة الذاتية الكامنة ‎clatent autoimmune diabetes adult (LADA)‏ ومتلازمة تحمل الإنسولين ‎impaired glucose tolerane (IGT) Ye‏ واختلال مستويات الجلوكوز أثناء الصيام ‎impaired fasting‏ ‎glucose (IFG)‏ ¢ وخلل تحمل الجلوكوز ‎damaged glucose tolerance‏ « واختلال مستوى الدهون في الدم ‎«dyslipidemia‏ والتصلب العصيدي ‎«atherosclerosis‏ وارتفاع ضغط _الدم ‎hypertension‏ ¢ الخ. في جانب عام للاختراع الحالي؛ يوفر الاختراع الحالي مركب ‎amide‏ جديد يتم التعبير عنه بواسطة ‎Ye‏ الصيغة 1 التالية؛ أي مركبات ‎pyrimidine-4-carboxamide 5 picolinamide‏ أو ملح؛ أو ذوابة ‎solvate‏ + أو ‎hydrate‏ ¢ أو ‎Jie‏ أولي ‎prodrug‏ ¢ أو راسيمات ‎racemate‏ ؛ أو متجاسمات ‎stereoisomer‏ مقبولة صيدلانياً. [الصيغة البنائية ‎]١‏
- 041 ‎L.
Q‏ ‎YN 8‏ يا وم 2 ‎hi N N‏ 1 ‎R4‏ ل 7 ‎Rs Reg‏ في الصيغة البنائية ١ء‏ ‎X‏ تمثل 17 أو ‎CR‏ و77 تمثل ‎N‏ أو ‎CH‏ ؛ شريطة ألا تكون كل من ‎Ble YX‏ عن كربون في نفس الوقت ¢ © 7 متل ‎«CH JN‏ ‎RysRy‏ تمثل على حدة مجموعة : ‎hydrogen, (C1-C10)alkyl, )03-01 0)cycloalkyl, norbornyl, adamantyl, noradamantyl,‏ ‎(C6-C20)aryl, (C6-C20)ar(C1-C10)alkyl, or (C3 -C20)heteroaryl‏ ؛ أو تكون ‎Ry‏ و ‎Ry‏ مرتبطة مع بعضها البعض بالاشتراك مع ذرة نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ ‎Yo‏ التي ‎asi‏ بها ؛ لتشكيل مجموعة )0 1-01 ‎(C‏ حلقية غير متجانسة مشبعة 0 غير مشبعة؛ أو ‎dds |‏ غير متجانسة ثنائية أو حلقة غير متجانسة مدمجة؛ شريطة ألا يكون كل من 1.2و ‎Ry‏ ‏عبارة عن ‎hydrogen‏ في نفس الوقت؛ ‎L‏ رابطة ‎NR;j—0— ke‏ ى ‎“(CR2R0)-(CHp)e- «= -SOp «= -CO‏ ) تمثل ‎fae‏ ‏صحيحاً يتراوح من ‎٠‏ إلى *)» ‎-COCRaRm)e‏ ( 2 تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى 6)؛ ومجموعة : ‎(C3-C10)cycloalkylene, (C6-C20)arylene or (C3-C20)heteroarylene‏
= 0 ‎Je Jud Raps Ra‏ حدة مجموعة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎٠ alkyl (C1-C10)‏ أو يمكن أن ترئبط ‎Ra‏ و ‎Rm‏ من خلال مجموعة ‎alkylene‏ أو ‎alkenylene‏ لتشكيل حلقة أليفاتية ‎cycloaliphatic‏ أو حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ ¢ وي تمثل على حدة مجموعة : ‎hydrogen, (C1-C10)alkyl, (C3-C1 0)cycloalkyl, (C1-C10)alkoxy, halogen, hydroxy, 8‏ ‎cyano, -NR31R3», nitro, -CONH,, -CO;R33, -SOsH, -SO,NR34R35, -SO2R36, -‏ ‎O(CH,).COH‏ ‎a)‏ تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ¥(« ‎-O(CHWCONH,‏ (© تمثل عدداً صحيحاً ‎ib‏ من ‎١‏ إلى 7)::ي2111)00(1 »ية(211)50؛ حلقة غير متجانسة تتكون من © إلى ‎١7‏ ‎Ye‏ ذرات ؛ مجموعة ‎(C6-C20)aryl or (C3-C20)heteroaryl‏ ¢ مآ وم تمثل على حدة مجموعة : ‎hydrogen, (C1-C10)alkyl, (C3-C1 0)cycloalkyl, (C1-C10)alkoxy, halogen, hydroxy,‏ ‎cyano, amino, nitro, -CONH, or -COR 2‏ وتتضمن جميع الأيزومرات ‎lS alls isomers‏ الراسمية ‎lie racemic compounds‏ ¢ أو يوجد ‎Ye‏ استبدال في ‎Re‏ و مث ‎HU‏ كربون ‎carbon atoms‏ مجاورة لتشكيل (01-010) حلقة كربونية مشبعة أو غير مشبعة ‎csaturated or unsaturated carbocycle‏ حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ « ‎dda‏ كربونية ثنائثية ‎bicarbocycle‏ ؛ حلقة غير متجانسة ثنائية ‎biheterocycle‏ + حلقة كربوتية ‎fused carbocycle das‏ » أو حلقة غير متجانسة مدمجة ‎fused heterocycle‏ يمكن أن
ام ترتبط بمجموعة ‎Ry‏ لتشكيل حلقة كربونية مشبعة أو غير مشبعة ‎saturated or unsaturated‏ ‎¢scarbocycle‏ ‎Rs‏ وب تمثل على حدة مجموعة : ‎hydrogen, (C1-C10)alkyl, (C3-C1 0)cycloalkyl, (C1-C10)alkoxy, halogen, hydroxy,‏ © ض ‎cyano, amino, nitro, -CONH, or -COzR12;‏ كما يمكن أن يوجد استبدال في ‎arylene « cycloalkylene‏ أو ‎arylene‏ غير متجانسة ‎LJ‏ ‏ومجموعة ‎aralkyl ¢ aryl ¢« noradamantyl » adamantyl » norbornyl « cycloalkyl ¢ alkyl‏ أو 1 غير متجانسة .ل ‎Ri‏ ويا ؛ ومجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة أو غير مشبعة؛ أو حلقة غير متجانسة_ثائية أو حلقة غير متجانسة مدمجة» والتي تم تشكيلها بواسطة ارتباط ‎Ry‏ ‎٠١‏ و ‎(Ry‏ ومجموعة ‎alkoxy ¢ cycloalkyl ¢ alkyl‏ + حلقة غير متجانسة ‎aryl » heterocycle‏ أو 1 غير متجانسة لمجموعة ‎R35 R‏ ؛ ومجموعة ‎cycloalkyl « alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ لمجموعة ‎Rss Ry‏ ؛ ومجموعة حلقة كربونية مشبعة أو غير مشبعة ‎«saturated or unsaturated carbocycle‏ وحلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ ؛ حلقة كربونية ثناثية ‎bicarbocycle‏ ؛ حلقة غير متجانسة ثنائية ‎biheterocycle‏ ؛ حلقة كربونية مدمجة ‎fused carbocycle‏ أو حلقة غير متجانسة مدمجة ‎fused‏ ‎Sheterocycle ٠‏ تشكيلها بواسطة استبدال يع[ و ‎BH Rs‏ كربون ‎carbon atoms‏ مجاورةٍ ؛ ومجموعة ‎cycloalkyl » alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ لمجموعة م1 ‎R;‏ أيضاً بواحدة او أكثر مجموعة استبدال التي تم اختيارها من المجموعات التي تتكون من : ‎(C1-C10)alkyl, (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C 10)alkoxy, halo(C1-C10)alkyl, halo(C1-‏
- 04 ‎Cl10)alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, -NR4; Ry, nitro, -CO2R43, -CONH,, -SO3H, -‏ ‎SO,NR4sR 45, -SO2(CHz)cNR44R45‏ (© تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى )» ‎-O(CH,)(COM: -SORus‏ (» تمثل عدداً صحيحاً يتتاوح من ‎١‏ إلى 7)؛ ‎-O(CHR)CONHL‏ (4 تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎CY‏ ‏© بي0101)60(5 ‎aryl (C3-C20) 5 aryl (C6-C20) <NH(SO)Rss‏ غير متجانسة ؛ ديل ‎Riz‏ ؛ ‎Rap‏ ¢ ديالا ‎Ras ¢ Rau ¢ Raz‏ ¢ ويا بيال ريل مال فصق يبقل ‎Rus‏ « وبال ‎Judi Ress Rar «Rus‏ على حدة مجموعة ‎(C3-C10) + alkyl (C1-C10) ¢ hydrogen‏ ‎aryl (C6-C20) sf cycloalkyl‏ ¢ و ‎nym‏ تمثل على حدة عدد صحيح يتراوح من ‎٠‏ إلى ‎oF‏ شريطة أن ‎min‏ تمثل عدداً صحيحاً ‎aly Ve‏ ؟أو أكثر]. في هذه ‎Roy Ry Addis‏ تمثل على حدة مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C10) + hydrogen‏ ‎noradamantyle adamantyl « norbornyle‏ أو ‎(C6-C20)‏ أر ‎alkyl (C1-C10)‏ “أو تكون ‎SR‏ ‎Ry‏ مرتبطة مع بعضها البعض لتشكيل حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ يتم اختيارها مما يلي : ‎TS . EN‏ : . »> “ومة 7-070 و0 ‎OH‏ ¢ ‎٠‏ تكون ‎L‏ عبارة عن رابطة ‎<(CRaRa)(CHy)oi— -80,- CO bya‏ ) © تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎٠‏ إلى *)؛ ‎x‏ +ي(وياي00)0- (0 تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎arylene (C6-C20) > cycloalkylene (C3-C10) «(1‏ أو ‎arylene (C3-C20)‏ غير متجانسة ¢ ‎Ryps Ry‏ تمثل على حدة مجموعة ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (C1-C10)‏ ¢ ‎Rs‏ تمثل ‎alkoxy )01-010( ¢ cycloalkyl (C3-C10) + alkyl (C1-C10) + hydrogen‏ ؛ ‎-CONH; + 6 -NR3z;R3; ¢ cyano « hydroxy¢ halogen Ye‏ « متمق ‎-SO,NR34R35‏ ¢-
‎٠١ -‏ - موا0)012(,0021130- ‎a)‏ تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى 0)0(:,00116:)7- ‎b)‏ ‎Jia‏ عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى 7):ي2111)00(8 ‎NH(SO2)Rsge‏ ؛ حلقة غير متجانسة تتكون من © إلى لا ذرات ‎(C6-C20)aryl or (C3-C20)heteroaryle‏ ¢ ‎Ry Re‏ تمثل على حدة مجموعة ‎alkyl (C1-C10) « hydrogen‏ أى ‎halogen‏ ¢ © حيث ‎dag‏ أيضاً استبدال في مجموعة ‎arylene 0 arylene ٠ cycloalkylene‏ غير متجانسة ل ‎noradamantyl¢ adamantyl » norbornyl ¢ cycloalkyl s ¢L‏ أو ‎aralkyl‏ لمجموعة ‎{Ry 5 Ry‏ ومجمموعة ‎alkoxy ¢ cycloalkyl ¢ alkyl‏ ¢ حلقة غير متجانسة ‎aryl 0 aryl ¢ heterocycle‏ غير متجانسة ‎Rad‏ ؛ ‎ReJalkyls‏ و ‎Ry‏ بواحدة او أكثر ‎de gens‏ استبدال التي تم اختيارها من المجموعات التي تتكون من ‎alkoxy (C1-C10) » cycloalkyl (C3-C10) « alkyl (C1-C10)‏ ‎cyano ¢« hydroxye halogen ¢ alkoxy (C1-C10) halo « alkyl (C1-C10) halo ٠‏ « - ‎-SO,(CHz)NR yas -SO;NRuqRuse -SOsHe -CONHe -COzRuz¢ nitrocNRuiRey‏ )¢ تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎SOmRus oF‏ » 0)0112(,00211- ( » تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ")؛ 0)012(:00117- ‎d)‏ تمثل عدداً صحيحاً يتراح من ‎١‏ إلى ‎NH(CORue(¥‏ ؛ ‎aryl (C3-C20) 5 aryl (C6-C20) «NH(SOo)Rug‏ غير متجانسة ؛ و ‎Ra; «Rip Rp )©°‏ ؛ ‎Rap‏ ¢ ريال ‎Ras « Rag‏ ¢ ويل ‎Raz‏ ¢ ويل ربق ‎Rys « Rag « Ruz ¢« Rup‏ ¢ ‎Jd Rass Rep Rus‏ على حدة مجموعة ‎(C3-C10) + alkyl (C1-C10) + hydrogen‏ ‎cycloalkyl‏ أو ‎aryl (C6-C20)‏ . يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي باستخدام طرق التخليق العضوية المعروفة التي تتضمن الطرق المذكورة بالتفصيل في الأمثلة. ‎Vo‏ يمكن الحصول على مركب ‎picolinamide‏ للاختراع الحالي وفقاً لمخطط ‎١‏ التاليز مخطط ‎١‏
‎١١ -‏ ‎Sy i 0 JH : 0 RSW 8 0‏ “رحا 2 7 7 ٍ 5 ‎Rect 2 oy‏ 1 للا 1 ‎(2X‏ 24 ‎R7 Rs Rr Rs‏ $9 م 6 5 4 ‎Po n‏ ‎EY‏ ‎A m 5‏ ‎n n‏ ا[ ‎Rex 0‏ اد ‎Re o HR‏ 0 ‎ny on 3 NY Rn ey‏ ‎7X 6 /X Ra‏ ‎R7, Re Rr, Re R74 Re‏ ‎ae‏ ‎“UNH‏ ‎Ro‏ ‎Po 0 ne 0 Rs” ae 0‏ ‎ey yh 0: R, Ly be 0 Rs SN 1 Ny N R,‏ با الهر/” ‎Ri‏ ل ‎Ri‏ > ‎R7 Rg R7 Rg R7 Rs‏ ‎z 8 9‏ في مخطط )¢ تكون © عبارة عن مجموعة حماية. يتم تفاعل ‎)١( picolinic acid‏ الذي يوجد به استبدال عند الموضع -6 بمجموعة ‎halogen‏ أو ‎triflate‏ مع ‎amine‏ مناسب أو مواد تفاعل للإقران عند درجة حرارة الغرفة للحصول على مركب © وسيط ‎oY‏ ويتم إدخال حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ بها استبدال تتضمن ذرة ‎N‏ عليهما؛ متبوعة بالتفاعل في الميكروويف؛ وتفاعل ذي درجة حرارة مرتفعة؛ أو تفاعل محفز ‎Gli‏ أو ما شابه ذلك للحصول على المركب النهائي ‎Fo‏ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يتم تفاعل المركب الوسيط ؟ مع حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تتضمن ذرة ‎1١‏ تمت حمايتها بواسطة مجموعة حماية مناسبة وذرة 17 ‎«gyal‏ بواسطة تفاعل ميكروويف؛ وتفاعل ‎٠‏ ذي درجة حرارة مرتفعة؛ أو تفاعل محفز بفلزء ثم نزع الحماية للحصول على مركب وسيط ‎A‏ يتم إدخال العديد من مجموعات الاستبدال ‎(-L-Rs)‏ عليها من خلال طريقة المعالجة ب ‎alkylation‏ ؛ أو ‎sulfonylation sl ¢ carbonylation‏ »+ أو ‎amine‏ الاختزالية ‎reductive amination‏ + او
‎١١ -‏ الإقران باستخدام المحفزات الفلزية ‎coupling using metal catalysts‏ « أو ما شابه ذلك؛ للسماح بالتخليق الفعال للعديد من المشتقات. ض من ناحية أخرى؛ وللحصول على مركب 6 حيث تكون الحلقة غير المتجانسة مرتبطة عند الموضع -1 لمركب ‎picolinamide‏ بواسطة رابطة ‎CC‏ ؛ يتم تفاعل المركب الوسيط 7 مع حلقة غير © متجانسة ‎heterocycle‏ تتضمن ‎4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane‏ به ذرة ‎N‏ ‎١‏ تمت حمايتها بواسطة مجموعة الحماية المناسيةه من خال تفاعل محفز بفلزء متبوعة بالهدرجة ‎hydrogenation‏ وتفاعل نزع الحماية ‎deprotection reaction‏ ؛ للحصول على المركب الوسيط 0 يمكن إدخال العديد من مجموعات الاستبدال (يع-1-) عليه من خلال طريقة المعالجة ب ‎alkylation‏ + أو ‎sulfonylation sl ¢ carbonylation‏ » أو ‎amine‏ الاختزالية ‎reductive‏ ‎amination ٠١‏ ¢ او الإقران باستخدام المحفزات الفلزية ‎coupling using metal catalysts‏ أو ما شابه ذلك. في الحالة التي يكون فيها لكل من المركبات النهائية © 7 و9 مجموعة وظيفية من ‎NOs‏ ؛ ‎CON‏ ‎COR‏ ء و0213 ‎NHas¢‏ » و0117 ‎١‏ أو ما شابه ذلك؛ يمكن الحصول على المركب النهائي من خلال تفاعل الاختزال؛ والتحلل بالماء ‎¢hydrolysis‏ أو ‎amine‏ » المعالجة ب ‎alkylation‏ + أو ‎carbonylation ٠‏ ¢ أو ‎sulfonylation‏ ؛ أو ما شابه ‎ell‏ ‏في الوقت ذاته» يمكن الحصول على مركب ‎pyrimidine-4-carboxamide‏ للاختراع الحالي وفقاً لمخطط ؟ التالي؛ مخطط ‎Y‏
‎١“ -‏ ‎L n‏ ‎Me Lobe Re py He‏ ام ‎Ri TX‏ و 1 0 ادع 8 ‎aN Za 8 8 Ea 0 Rs x0 N fo Hy‏ 2 ا ‎Ra‏ > بمب ‎NOY op Ry Mm hy or A Y‏ ‎Ny * Nx Ne CN Ry‏ ‎Rs R7 Rg‏ به ‎rR, Re‏ و8 ‎R7‏ ‏4 3 2 1 ‎Py‏ ‎Re RATA‏ ‎Ry Po n 8‏ 8 و ‎n‏ اط ‎N 1 Rj a N 1 Rr‏ الع 0 01 ‎EAVES a! N‏ ‎Ry Hm T yy - RH ry 2‏ —_— م 1 ما حي ‎Ux‏ 40 ‎Ry Rs RZ Re RS Rs R7 Rs‏ 8 0 6 5 في مخطط ؟؛ تكون ‎PPP‏ عبارة عن مجموعة حماية. تمت حماية ‎pyrimidine-4-carboxylic acid‏ به استبدال عند الموضع ‎Y=‏ بمجموعة ‎halogen‏ أو 86 بمجموعة حماية مناسبة (١)؛‏ ثم يتم تفاعله مع حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ بها © استبدال بصورة مناسبة تتضمن ذرةٍ ‎N‏ بواسطة تفاعل الميكروويف» والتفاعل ذي درجة ‎shall‏ ‏المرتفعة؛ متبوعة بنزع الحماية؛ للسماح بتخليق مركب وسيط ‎WV‏ ويتم تفاعل ذلك مع ‎amine‏ ‏المناسب ومادة تفاعل الإقران عند درجة حرارة الغرفة للحصول على المركب النهائي 6. بالإضافة إلى ذلك ؛ يتم تفاعل المركب الوسيط ¥ مع حلقة غير متجانسة ‎heterocycle‏ تتضمن 30 17 تمت حمايتها بواسطة مجموعة حماية مناسبة وذرة 11 ‎«gyal‏ بواسطة تفاعل ميكروويف؛ وتفاعل ‎Yo‏ ذي درجة حرارة مرتفعة متبوعة بنزع الحماية لمجموعة حماية الحمض الكربوكسيلى؛ للحصول على مركب وسيط ‎WT‏ يتم تفاعل ذلك مع ‎amine‏ المناسب ومواد تفاعل الإقران عند درجة حرارة الغرفة؛ متبوعة بنزع الحماية لمجموعة حماية ‎amine‏ ؛ للسماح بتخليق مركب وسيط ‎A‏ يتم إدخال العديد من مجموعات الاستبدال (ي-1-) عليها من خلال طريقة المعالجة ب ‎alkylation‏ + أو ‎sulfonylation sl ¢ carbonylation‏ » أو ‎amine‏ الاختزالية ‎reductive amination‏ » او الإقران ‎YO‏ باستخدام المحفزات الفلزية ‎coupling using metal catalysts‏ » أو ما شابه ذلك؛ للسماح بالتخليق
١٠ -
الفعال للعديد من المشتقات.
في الحالة التي يكون فيها لكل من المركبات النهائية ؛ مجموعة وظيفية من ‎NOz‏ « 0 و
‎NHys¢COHs 0‏ + و011١‏ أو ما شابه ذلك؛ يمكن الحصول على المركب النهائي من
‏خلال تفاعل الاختزال؛ والتحلل بالماء ‎chydrolysis‏ أو ‎amine‏ ¢ المعالجة ب ‎alkylation‏ + أو
‎carbonylation ©‏ أو ‎sulfonylation‏ ؛ أو ما شابه ذلك.
‏في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎amide‏ له الصيغة ١؛‏
‏أو ملح؛ 0 ذوابة ‎solvate‏ » أو ‎hydrate‏ » أو ‎Le‏ أولي 05 أو ‎racemate‏ ؛ أو مزدوجات
‏تجاسم ‎ stereoisomer.‏ مقبولة صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
‏في جانب آخر ‎clad‏ يوقر الاختراع ‎B-HSDI ١١ Lie Mall‏ يشتمل على مركب ‎amide‏ له
‎¢ racemate ‏أرى‎ ¢ prodrug ‏؛ او عقار أولي‎ hydrate ‏أو‎ ¢ solvate ‏أو ملح؛ أو ذوابة‎ ١ ‏الصيغة‎ ٠
‏أو مزدوجات تجاسم ‎stereoisomer‏ مقبولة صيدلانياً منه. علاوة على ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي
‏تركيبة صيدلانية لعلاج و/ أو الوقاية من الأمراض الناتجة عنء أو المستحثة بواسطة مستويات
‎Aadiyall cortisone‏ ؛ وتشتمل التركيبة الصيدلانية على مركب ‎amide‏ له الصيغة ‎oo)‏ ملح؛ أو
‎solvate lsd‏ » أو ‎hydrate‏ » أو عقار أولي ‎prodrug‏ « أو ‎racemate‏ » أو مزدوجات تجاسم ‎stereoisomer ٠ |‏ مقبولة صيدلانياً مته» ومادة حاملة ‎Asda carrier‏ صيدلانياً» ومادة حاملة ‎carrier‏
‏مقبولة صيدلانياً منه.
‏في جانب ‎AT‏ أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية لعلاج و/ أو الوقاية من متلازمات
‏الأيض ‎ ¢ metabolic syndromes‏ ومرض السكر ‎diabetes‏ ؛ على وجه التحديد مرض السكر
‏8 الذي لا يعتمد على الإنسولين» ومرض السكر ‎diabetes‏ الأولي؛ وتحمل الأنسولين؛
‎١٠١ -‏ - وتحمل الجلوكوز المنخفض ‎glucose tolerance‏ 1087 وفرط السكر في الدم ‎hyperglycemia‏ « والسمنة ‎obesity‏ والاضطرابات المرتبطة بالوزن ‎weight - related disorders‏ ¢ واختلال نسبة الدهون في الدم ‎dyslipidemia‏ ؛ وفرط الدهون في الدم ‎hyperlipidemia‏ ؛ وفرط الجليسريدات الثلاثية في الدم ‎hypertriglyceridemia‏ ¢ وفرط الكوليسترول في ‎hypercholesterolemia all‏ « © واضطرابات الشحوم ‎Jie lipid disorders‏ مستويات ‎HDL‏ المنخفضة؛ ومستويات ‎LDL‏ المرتفعة؛ و الزرق ‎glaucoma‏ ومسامية العظام ‎osteoporosis‏ ¢ واضطرابات الإدراك ‎cognitive disorders‏ « والتأثيرات المستحثة بواسطة الهرمونات القشرانية السكرية ‎glucocorticoids‏ على وظائف ‎Jw bac‏ القلق ‎anxiety‏ والاكتئاب ‎«depression‏ وأمراض ضمور الأعصاب ‎neurodegenerative diseases‏ ¢ واضطرايات المناعة ‎Jie immune disorders‏ السل ‎tuberculosis‏ ‎٠‏ ء والجذام ‎Jf ¢ leprosy‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ¢ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ ومضاعفاتهم؛ وتضييق الأوعية ‎vessel restenosis‏ » وأمراض الأوعية القلبية ‎cardiovascular disease‏ ¢ والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ؛ و التهاب الشبكية ؛ اعتلال الأعصاب ‎neuropathy‏ « واعتلال الكلية ‎«nephropathy‏ وتشتمل التركيبة الصيدلانية على مركب ‎amide‏ له الصيغة ١؛‏ أو ملح؛ أو ذوابة ‎١ solvate‏ أو ‎hydrate‏ + أو عقار أولي ‎prodrug‏ + أو ‎racemate‏ + أو مزدوجات تجاسم ‎stereoisomer ٠‏ مقبولة صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً. بوجدٍ عام؛ ‎(Sa‏ استخدام مركب ‎amide‏ للاختراع الحالي في صورة حمض أو قاعدة جرة. خلاف ذلك؛ يمكن استخدام مركب ‎amide‏ للاختراع الحالي في صورة ملح إضافة حمض أو قاعدة. يمكن تحضير ملح إضافة الحمض للمركب ‎amine‏ ي الحر للاختراع الحالي باستخدام طريقة معروفة في المجال؛ ويتم تشكيله من الحمض العضوي والحمض غير العضوي. تتضمن أمثلة الحمض ‎Ye‏ العضوي :
— ١٠١ - maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, mandelic acid, cinnamic acid, aspartic acid, stearic acid , palmitic acid, glycolic acid, glutamic acid, and benzenesulfonic acid.
Suitable examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromide acid, © sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid. : تتضمن أمثلة ملح إضافة القاعدة أملاح يتم تشكيلها مع الكاتيونات العضوية وغير العضوية ‎«organic and inorganic cations‏ على سبيل المثال» ‎cations‏ التي يتم اختيارها من الفلزات lithium, sodium, potassium, magnesium, ‏(مثل‎ alkaline earth metals ‏الترابية القلوية‎
Ji) ‏والمشتقات التي يوجد بها استبدال‎ ammonium dons ‏و‎ » (barium and calcium ٠ ‏أو ما شابه ذلك).‎ » dibenzylammonium, benzylammonium, 2-hydroxyethylammonium بالتالي» يعني تعبير "ملح مقبول صيدلانياً" في الصيغة ‎١‏ الملح الذي يتضمن أي من انواع الأملاح المقبولة صيدلانياً. علاوة على ذلك؛ يمكن تضمين العقار الأولي في مجال الاختراع الحالي. عند الإعطاء لمريض؛ ‎٠‏ يكون العقار الأولي ‎Ble‏ عن مادة حاملة ‎carrier‏ مرتبطة تساهميا حيث يتم إطلاق المركب الذي يكون له الصيغة ‎١‏ في الكائن الحي. ‎dale‏ يتم تحضير العقار الأولي بواسطة تحضير المجموعة الوظيفية؛ ويتم توقف التعديل المذكور بواسطة العمليات التقليدية أو في الجسم؛ للحصول على المركب الأصلي. يتم تقسيم العقار الأولي؛ عند الإعطاء لمريض لتشكيل مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ أو ‎amine‏ أو ‎sulfuhydryl‏ ¢ بالتالي يتضمن العقار الأولي مركب الاختراع الحالي المرتبط بمجموعة ‎Ye‏ تشكل ‎hydroxy‏ ¢ أو ‎amine‏ « أو مجموعة ‎sulfubydryl‏ . بالتالي» تتضمن الأمثلة النموذجية
‎١١7 -‏ - للعقار الأولي؛ على غير سبيل الحصرء ‎formates ¢ acetate‏ ؛ ومشتقات ‎benzoate‏ من المجموعات الوظيفية للكحول أو الامين ‎alcohol and amine functional groups‏ للمركبات التي يكون لها الصيغة ‎.١‏ علاوة على ذلك يمكن استخدام ‎ethyl ester 5) methyl ester Jie esters‏ أو ما شابه ذلك لمجموعة ‎.(-COOH) carboxylic acid‏
‎Let °‏ يتعلق بالمتجاسمات؛ يكون للمركب الذي يكون الصيغة ‎١‏ مركب كيرالي؛ ويمكن أن يوجد في صورة راسيمات ‎racemate‏ وخليط راسمي؛ ومتشاكل فردي أو مزدوج تجاسم. ويمكن فصل ‎tale‏ ‏الأيزومرات ‎isomers‏ أو تحليلها بواسطة الطرق ‎util‏ ويمكن الحصول على أي أيزومر محدد بواسطة طريقة التخليق التقليدية أو طريقة تخليق متماثلة أو نوعية تجاسمية. ويتم تضمين جميع أنواع الأيزومرات وخلائطها في مجال الاختراع الحالي.
‎٠‏ يمكن أن توجد بعض من الصور البلورية للمركب الذي يكون له الصيغة ‎١‏ في صورة متعددة الشكل؛ ويتم تضمين ذلك في الاختراع الحالي. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تشمل العديد من المركبات التي يكون لها الصيغة ‎hydrate ١‏ أو ذوابات بالاشتراك مع الماء أو المذيبات العضوية الأخرى. ويتم أيضاً تضمين ‎hydrate‏ أو الذوابات في مجال الاختراع الحالي. يمكن أن ‎Jas‏ التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي» كمكون نشط ‎active ingredient‏ ¢ على
‎Yo‏ مركب ‎amide‏ يتم التعبير عنه بالصيغة ‎١‏ وملح؛ أو ذوابة ‎solvate‏ « أو ‎hydrate‏ » أو عقار أولي ‎prodrug‏ « أو راسيمات ‎racemate‏ « أو متجاسمات ‎stereoisomer‏ مقبولة صيدلانياً ويمكن إضافة مواد حاملة مقبولة صيدلانياً غير سامة؛ ومواد مساعدة؛ وسواغات؛ أو ما شابه ذلك إليهاء وذلك لتشكيلها في صورة صيغة للإعطاء عن طريق الفم ‎Jie‏ الأقراص؛ والكبسولات؛ والقرصاتء والسوائل؛ ولمعلقات؛ أو ما شابه ذلك؛ أو صيغة يتم إعطاؤها عبر الحقن.
‎YAN -‏ — يمكن أن تتضمن السواغات التي يتم استخدامها في التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي مواد تحلية ‎sweetener‏ ¢ ومواد ربط ‎binder‏ ¢ ومذيب ‎solvent‏ ¢ ومادة مساعدة للذوبان ‎dissolution aid‏ ¢ وعوامل ترطيب ‎wetting agent‏ ¢ ومستحلب ‎emulsifier‏ ¢ وعامل مزهر ‎appearance agent‏ « ومادة امتزاز ‎adsorbent‏ ؛ ومادة تفتيت ‎disintegrant‏ ¢ ومضاد أكسدة ‎antioxidant‏ » ومواد حافظة ‎antioxidant ©‏ ¢ ومزلقات ‎preservatives‏ ¢ ومادة مالئة ‎filler‏ ؛ ومواد إكساب رائحة ‎fragrance‏ « وما شابه ذلك. على سبيل المثال» يمكن تضمين ‎mannitol 5 » sucrose s ¢« dextrose s ¢ lactose‏ ‎sorbitol 5 ¢‏ ؛» و 6601096 ¢ ‎glycine s‏ ¢ ووعتلتفئ و ‎talc‏ و ملعم ‎stearic‏ « و ‎sterin‏ 6 و ‎magnesium stearate‏ + و ‎«magnesium aluminum silicate‏ ونشا ؛» ‎gelatin‏ ¢ وصمغ الكثيراء ‎alginic acid ¢ tragacanth gum‏ » و ‎sodium alginate‏ و ‎«methyl celluloses‏ و ‎sodium‏ ‎polyethylene glycols ¢« ethanol s «ebay ¢ agars » carboxyl methyl cellulose ٠١‏ « و ‎sodium chloride s « polyvinyl pyrrolidone‏ ء ‎calcium chloride s‏ ؛ ورائحة البرتقال» ورائحة الفراولة؛ ورائحة الفانيليا» وما شابه ذلك. سمات الاختراع : يكون لمركبات ‎pyrimidine-4-carboxamide 5 picolinamide‏ للاختراع الحالي؛ والملح؛ أو الذوابة ‎solvate‏ + أو ‎hydrate‏ » أو العقار أولي ‎prodrug‏ » أو الراسيمات ‎racemate ٠‏ ؛ أو المتجاسمات ‎stereoisomer‏ المقبولة صيدلاتياً منها فعل تثبيطي انتقائي لإنزيمات ‎B-HSDI ١‏ المشتقة من البشر. بالتالي يكون لمركبات الاختراع الحالي تأثيرات نافعة كعوامل لمنع؛ أو التحكم؛ أو علاج الأمراض ‎treating diseases‏ المرتبطة بالتحكم في ‎regulating‏ الهرمونات القشرانية السكرية والتي تنتج عن تشاط إنزيمات ‎١١‏ 8-11501 « على سبيل ‎(Jill‏ متلازمات الأيض ‎metabolic syndromes‏ « ‎Jie ٠‏ مرض السكر ‎(«diabetes‏ النوع ‎Y 5 ١‏ والمضاعفات التالية لمرض السكر ‎digbetes‏ ¢
‎١٠١ -‏ - ومرض السكر لدي البالغين الناتج عن المناعة الذاتية الكامنتة ‎latent autoimmune diabetes adult‏ ‎«(LADA)‏ ومتلازمة تحمل الإنسولين ‎impaired glucose tolerane (IGT)‏ واختلال مستويات الجلوكوز أثناء الصيام ‎cimpaired fasting glucose (IFG)‏ وخلل تحمل الجلوكوز ‎damaged‏ ‎glucose tolerance‏ ¢ واختلال مستوى الدهون في الدم ‎dyslipidemia‏ ¢ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis 5‏ ¢ وارتفاع ضغط ‎hypertension pall‏ » الخ. سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالتفصيل ‎Wy‏ للأمثلة؛ ‎ABS)‏ التجريبية» وامثلة التحضير التالية. مع ذلك؛ يكون هدف ‎GREY) tale‏ والأمثلة التجريبية؛ وأمثلة التحضير التوضيح فقط ولا يكون الهدف منها تقييد الاختراع الحالي. ‎٠‏ أمثلة مثال ‎:١‏ تخليق ‎N-cyclohexyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏يتين ‏الخ ‎N_‏ ‏را ‏7 ‎YO‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎6-bromo-N-cyclohexylpicolinamide‏ (مركب وسيط ‎)١‏ ‏بعد تعليق ‎(aaa Ove ) 6-bromopicolinic acid‏ لا ملي مول) في ‎Y °) acetonitrile‏ ملي لتر)ء تمت إضافة ‎cyclohexylamine‏ (4 7 مل 7,97 ملي مول) ؛ و
‎«Ja +,%0) N,N-diisopropylethylamine‏ "لا.؟ ملي مول) ‎١( HBTU‏ جي ‎Y,4Y‏ ‏ملي مول) على التوالي ‎5d)‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎١‏ ساعات ‎AL ٠‏ تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفضء وتم إخضاع المادة المتبيقية التي تم الحصول عليها ل©1001 ‎hexanes [EtOAc 7 7١(‏ )؛ للحصول على ‎TYE ©‏ مجم من زيت لا لون ‎(FAA‏ ‏خطوة ؟ : تخليق ‎N-cyclohexyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق ‎6-bromo-N-cyclohexylpicolinamide‏ )00 مجم 194 ملي مول) ‎piperidinec‏ ‎١ A)‏ مجم؛ اال ملي مول) ‎Y, 0) Pd,(dba)s¢‏ مجم؛ ملكت ملي ‎VY) xantphose (Use‏ 1 ‎cone‏ 0017 ملي مول) ¢ ‎YV,E) sodium-tert-butoxide s‏ مجم؛ ‎١.7065‏ ملي مول) في ‎٠‏ عتعداه؛ )¥ ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎Thee‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات . يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎hexanes [EtOAc 7 ٠١( MPLC J‏ )؛ للحصول على )0 مجم من زيت له لون أصفر باهت ‎MS (ESD): 288[M-+H]". )7 AY)‏ . تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال ١؛‏ باستخدام المركب الوسيط )5 ‎amine‏ ‎YO‏ مناسب كمادة بادئة . ‎MS (ESD‏ 0 ‎N NGA‏ ‎302[M+H]" [J A Y‏
“CL
Chon ty 0 395[M+H]" LN ‏بح‎ v
J H
“QQ ‏ونب‎ ‎399[M-+H]" LN TT ¢
H
~ ‏بي‎ ‏مبنب©‎ ‎383[M+H] MO
J H
:6 ‏مثال‎ ‎. : : 3 \ . (4-methylpiperidin-1-yl)(6-(piperidin-1 -yl)pyridin-2-yl)methanone
OJ
N Ny N = ‏هه‎ ‎: ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎)١ ‏(مركب وسيط‎ (6-bromopyridin-2-yl)(4-methylpiperidin-1-yl)methanone
بعد تعليق ‎cana 00 ) 6-bromopicolinic acid‏ 7,54 ملي مول) . في ‎Y0) acetonitrile‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎4-methylpiperidine‏ )££ ,+ مل ؛» *لا,7 ملي مول) ؛ و ‎«Je +,70) NN-diisopropylethylamine‏ 7لا ملي مول) ‎VY) HBTU‏ جي ‎Y,4Y‏ ‏ملي مول) على التوالي؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen ©‏ لمدة ؛ ساعات. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 7 Y+) MPLC‏ )؛ للحصول على 7/1 مجم من مادة لها لون أبيض (597 7). خطوة ؟: تخليق : ‎(4-methylpiperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone‏ ‎٠‏ تتم تعليق : ‎(6-bromopyridin-2-y1)(4-methylpiperidin-1-y)methanone‏ )+ £ مجم ‎٠7‏ ملي ‎(Use‏ ¢ ‎١ 91 piperidine‏ مجم؛ ‎yor‏ وِ* ملي مول) ‎Pdy(dba)s«‏ )1 مجم؛ ‎vy YAL‏ ملي ‎(Use‏ ¢ ‎٠ ) xantphos‏ مجي ‎٠,٠06‏ ملي مول) ‎Yon ) sodium-tert-butoxide ¢‏ مجم ‎GY A‏ ملي مول) ‎Y ) toluene‏ ملي ‎(A‏ ¢ ثم تم التقليب عند ‎Nee‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ‎Yo‏ ساعات . يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎[EtOAc 7 ¥+) MPLC‏ 85 )؛ للحصول على ١؟‏ مجم من زيت له لون أصفر باهت ‎MS (BST): 288[M+H]". (Z A+)‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال 1 باستخدام المركب الوسيط 7 ‎amine s‏
١7 - : . ‏مناسب كمادة بادئة‎
MS (ESI)
Choa J ‏اللا‎ ‏اله‎ ‎3021077“ 6 $Y ‏ل‎ ‎7.0 ‎NY 0 395[M+H]" LUN 18 Oy A = “QL
NT 0 ‏ان‎ Cpe = he!
NT 0 ower 0 ‏ملعا‎ . = : ‏تخليق‎ :١١ Jha (3,3-dimethylpiperidin-1-y1)(6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1 -yl)pyridin-2- yl)methanone 2 “CL
NY 0 ‏الملا ذ الا‎ = (6-bromopytidin-2-yl)(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)methanone : ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎)١ ‏(مركب وسيط‎
بعد تعليق ‎٠٠١( 6-bromopicolinic acid‏ مجمء ‎١,99‏ ملي مول) في ‎A) acetonitrile‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎,١١7( 3,3-dimethylpiperidine‏ مل 1,19 ملي مول) ؛ و ‎de +,Y1) N)N-diisopropylethylamine‏ + 1,549 ملي مول) و[11811 )£0,+ جم ‎٠,٠9‏ ‏ملي مول) على التوالي إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen ©‏ لمدة ‎١‏ ساعات . تمت إضافة_ماء مقطر )10 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج»متبوعة بالاستخلاص باستخدام 60 مل ‎(Yx‏ . وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية؛ متبوعة بالترشيح ‎«Silly‏ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎٠١( MPLC J‏ 7 ‎[BtOAC‏ «ع«ه»»ط )؛ للحصول على ‎YAY‏ مجم من زيت لا لون له ‎(LAR)‏ ‎٠‏ 0 خطوة ‎iY‏ تخليق : ‎(3,3-dimethylpiperidin-1-y1)(6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1 -yD)pyridin-2-‏ ‎yl)methanone‏ ‏تم تعليق : ‎(6-bromopyridin-2-y1)(3,3-dimethylpipetidin-1-yl)methanone‏ ‎conn £4) Vo‏ 2175 ملي مول) ‎١159 cana YA ) 1-(4-methoxyphenyl)piperazine‏ ملي مول) ‎cone Y,0) Pdy(dba)s¢‏ 0077/7 ملي مول) ‎£,Y) xantphose‏ مجم؛ 200017 ملي مول)؛ و ‎V4.4) sodium-tert-butoxide‏ مجم؛ 194 ملي مول) ‎toluene‏ (7 ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎٠٠١٠‏ م في ‎Jb‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين . يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وثم إخضاع المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها ل ‎[EtOAc 1 6 ) MPLC‏
— Yo - . 0 A 0) ca ly ‏لها لون أصفر‎ ila sale ‏للحصول على لا مجم من‎ ‘ ( hexanes . MS (ESI): 409[M-+H]" ‏تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال ١١؛ باستخدام المركب الوسيط ؟‎ . ‏مناسب كمادة بادئة‎ amine ‏هه‎ ‏ل‎ ‎N_ _N 302[M-+H]* Ty 0 A ‏تلن‎ ‎N N + 5 ON VY 316[M+H] Ty ©:
Cl TL
NT 0
A13[M+H] MYO Ik
ZZ
TL
Ng 0 397[M+H]* LN Ty OY Vo = : ‏مثال 176: تخليق‎
ض - ‎١6‏ - ‎N-(adamantan-2-yl)-6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1 yDpicolinamide‏ ‎MeO‏ ‎Tn 5‏ 1 6 ألا ‎JH‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎N-(adamantan-2-yl)-6-bromopicolinamide‏ ( مركب وسيط ¢ £( بعد تعليق ‎6-bromopicolinic acid‏ )+ © مجم 1,48 ملي ‎(Use‏ في ‎Yo) acetonitrile‏ ملي بي ‎(A‏ تمت إضافة ‎cans ©0A) 2-adamantylamine hydrochloride‏ 1,19 ملي مول) ؛ و ‎«Ja ٠١٠١( NN-diisopropylethylamine‏ 7,44 ملي مول) 5 ‎,١١( HBTU‏ جم؛ 7,597 ملي مول) على التوالي ‎ad‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من 00 لمدة ¥ ساعات. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 7 70( MPLC‏ )؛ للحصول على ‎Ve‏ 107 مجم من_مادة لها لون أبيض ‎(YY)‏ ض خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎N-(Adamantan-2-yl)-6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق ‎N-(adamantan-2-yl)-6-bromopicolinamide‏ )00 مجم 0.194 ملي مول) « -4(-1 ض ‎١ ) methoxyphenyl)piperazine‏ مجم؛ ‎٠,7١١‏ ملي مول) ‎Y, 0) Pd,(dba)s«‏ مجم لخت ‎٠ |‏ ملي مول) ‎,V) xantphos¢‏ 1 مجم؛ ‎١0011‏ ملي مول) ‎YV,£) sodium-tert-butoxide s‏ مجم؛ ‎TA‏ ,+ ملي ‎toluene (Use‏ )¥ ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎٠٠١‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ ‏لمدة ؟ ساعات . يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc / ٠١( MPLC‏ )؛ للحصول على 14 مجم من
— YY - (7 AE) ‏مادة صلبة لها لون أصفر باهت‎ . MS (ESI): 447[M+H]" amine 5 5 ‏باستخدام المركب الوسيط‎ VT ‏تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال‎ . ‏مناسب كمادة بادئة‎
OST
N._ _N 340[M+H]" Tn 7 ‏نين‎ ‎N__N ‎+ x” ON YA 354[M+H] Ty N 0 0 ‏كبن‎ ‎451] SL 108 1
J 8
CL
‏كبن‎ ‎435] ‏بح ا‎ Ye
J H
Me.
N 0
Do SST 355[M+H]" - [ ١ 9 0
MeN 0 0 3830/1“ ‏رابا‎ vy ~ H : ‏مثال ؟؟: تخليق‎ ©
م78 ‎N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎HN 0‏ لال لال = خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎tert-butyl 4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate‏ © "تم تعليق ‎Av) N-(adamantan-2-yl)-6-bromopicolinamide‏ مجم؛ ‎١771‏ ملي مول) ؛ و ‎tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ )£3 مجم؛ ‎١.717‏ ملي مول) ‎Pdy(dba)se‏ (5,4 مجم؛ يي ملي مول) 6 9 ‎A,‏ مجم؛ ‎we) dE‏ ملي مول) » و ‎Ve ) sodium-tert-butoxide‏ ‎cone‏ 704 ملي مول) في ‎toluene‏ (© ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎٠٠١‏ أم في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات . ‎Ye‏ يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض ‘ وثم إخضاع المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 7 50( MPLC‏ )؛ للحصول على ‎ATA‏ مجم من زيت له لون أصفر باهت ‎(LAY)‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎am‏ إذابة ‎tert-butyl ~~ 4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-‏ ‎Al)carboxylate Vo‏ مجم؛ ‎١199‏ ملي مول) في ‎Y)MC‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎trifluoroacetic‏ ‎Y)acid‏ ملي لتر) ‎ead]‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرقة في ظل جو من
‎vq -‏ - ‎nitrogen‏ 324 ؛ ساعات ‎٠‏ يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ متبوعة بإضافة محلول و1101100 مائي مشبع ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم استخلاصة باستخدام ‎MC‏ )10 مل «7). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ¢ متبوعة بالترشيح والتركيز وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎((MeOH/MC 7 V+) MPLC‏ للحصول © على 65 مجم من زيت لا لون له ‎MS (ESD): 341 [M+H]" .)7 AA)‏ . ‎ve Jha‏ تخليق : ‎N-(adamantan-2-y1)-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl)picolinamide‏ ‎HO‏ ‎N >< 0‏ ~~ ‎L_N_N‏ ‎H‏ ‏2 ‏بعد إذابة ‎TE) N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ مجم؛ ‎١5٠٠00‏ ملي مول) ‎٠‏ في ‎Y) DMF‏ ملي ‎of A‏ تمت إضافة ‎cae) 1) 2-bromoethanol‏ 6.196 ملي مول) ‎potassium carbonate 5‏ ) )© مجم؛ ‎١706‏ ملي مول) ‎ead)‏ ثم يتم تقليب الخليط الناتج عند ‎You‏ أم في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم ‎glad]‏ المادة المتبقية التي تم الحصول عليها لذ ‎٠١( MPLC‏ 7 04801/040)؛ للحصول على ‎TY‏ مجم من زيت لا لون له ‎(LAN)‏ ‎MS (ESD): 385[M+H]" ٠‏ ‎Jha‏ © 7: تخليق :
.07 ‎methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate‏ ° ‎Meo Ng 0‏ تيهنا الله ‎J ١‏ ! بعد إذابة ‎N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ (4 7 مجم؛ ‎٠٠00‏ ملي مول) في 11/77 ( ‎(AY‏ » تمت إضافة ‎Y©) 3-bromopropanic acid methyl ester‏ مجي 190 © ملي ‎١( potassium carbonate 5 (so‏ مجم؛ ‎7٠00‏ ملي مول) ‎cad)‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج : عند ‎٠٠١‏ م في ‎Jb‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎VE‏ ساعة. تم ترشيح وتركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط ‎caddie‏ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎MPLC‏ (10 7 ‎hexanes [EtOAc‏ )؛ للحصول على )£ مجم من مادة لها لون أبيض )41 7). ‎MS (ESI):‏ ‎A427M+H]‏ ‎Ve‏ مثال ‎ev‏ تخليق : ‎(3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoic acid‏ 0 ‎mo‏ ‏ل .لا _ ا = تمت إضافة :
‎١ -‏ ‎Methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate‏ 79 ¢ مجم؛ ‎١.٠0٠‏ ملي مول) في £ عياري من محلول ‎HCL‏ مائي (7 ملي لتر)؛ وتسخينه عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعتين . يتم تركيز ساثل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» ويتم معادلته بواسطة الأضافة ببطء لمحلول ‎Ale‏ مشبع من ‎NaHCO;‏ ؛ متبوعة بالاستخلاص © باستخدام محلول مختلط ‎٠١(‏ مل ‎(Yx‏ من ‎.4:١ = MC: THF‏ .وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎(MeOH/MC / ٠١( MPLC‏ للحصول على ‎VY‏ مجم من زيت له لون أصفر باهت )10 ‎MS (BS): 413[M+H]".(%‏ . مثال ‎YY‏ تخليق : ٍِ ‎N-(adamantan-2-y1)-6-(4-(3-amino-3-oxopropyl)piperazin-1-yl)picolinamide Ve‏ 0 0 0 صر لويم ‎LN Ty \‏ = تمت إضافة ‎١‏ عياري من ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ )¥ ملي لتر) إلى : ‎q¢ ) Methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate‏ ‎TY cana‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎£A‏ ساعة. يتم ‎٠‏ تركيز سائل التفاعل ‎lll‏ تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها لذ ‎(MeOHMC 7 V+) MPLC‏ للحصول على 54 مجم من زيت لا لون له (60 7). ‎MS (ESI): 412[M+H]"‏
‎YY -‏ ~ مثال ‎YA‏ تخليق : ‎(S)-(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-y1)(3-(2~(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1-‏ ‎yl)methanone‏ ‎Oho fo‏ ‎N Ny 5d)‏ 2 © خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎(S)-(6-bromopyridin-2-y1)(3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1-yl)methanone‏ ‏(مركب وسيط 0( بعد تعليق ‎6-bromopicolinic acid‏ (47 مجم ‎7,١7‏ ملي مول) في ‎YO) acetonitrile‏ ملي لتر) » ‎Cah‏ إضافة : ‎*١7( (S)-3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidine ٠١٠‏ مجم 4 1,7 ملي مول) ؛ و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )07,+ مل ‎7,٠١ ٠‏ ملي ‎HBTUs (dso‏ )413 مجم؛ 7,97 ملي مول) على التوالي ‎ad)‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة ‎Bla‏ الغرفة في ‎JB‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات . يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول
— !+ عليها ل ‎hexanes [EtOAc / £4) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎VO‏ مجم من_مادة لها لون أبيض )72(
: ‏تخليق‎ oY ‏خطوة‎ ‎(S)-(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-y1)(3 -(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1- yl)methanone °
تم تعليق : ‎(S)-(6-Bromopyridin-2-y1)(3-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-1 -yl)methanone‏ ‎١(‏ مجم؛ 190 ملي مول) +عصنةتدمنم ‎١,180 cana V0)‏ ملي مول) 6 ‎١(‏ مجم؛ 7 ملي مول) م0 )© مجم؛ 00608 ملي مول) ¢« 5 ‎YY) sodium-tert-butoxide‏ ‎٠‏ مجمء؛ 775 ملي مول) في ‎toluene‏ (© ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎٠٠١‏ أم في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة محلول مشبع من ‎Yo) ammonium chloride‏ ملي ‎(A‏ ‏إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎١ 5( MC‏ مل *7). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا ‎cite‏ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc Z ov) MPLC‏ (¢ للحصول على ‎YA‏ مجم ‎٠‏ من زيت له لون أصفر باهت (14 ‎MS (ESD): 404[M+H]".(7‏ .
مثال ‎va‏ تخليق :
(6-(piperidin-1 yD)pyridin-2 -yD)(2-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methanone ‏ض‎ ‎١ ~N 0 NF
© خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎(6-bromopyridin-2-yl)(2-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methanone‏ ‏(مركب وسيط 1( يعد تعليق ‎O71 ©) 6-bromopicolinic acid‏ مجم 7,850 ملي ‎(se‏ في ‎Yo) acetonitrile‏ ملي ‎(Al ©‏ تمت إضافة ‎anabasine‏ )£94 مجم؛ 7,07 ملي مول)؛ ‎٠ «Je +,YY) NN-diisopropylethylamine‏ ملي مول) ‎V, YY) HBTUs‏ جي ‎١,776‏ ‏ملي مول) على التوالي إليه» ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎saa) nitrogen‏ ¥ ساعات . يتم تركيز سائل التفاعل ‎alll‏ تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎hexanes [EtOAc / £+) MPLC J‏ )؛ للحصول على ‎YOO ٠‏ مجم من_مادة لها لون أبيض ‎(YN)‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)(2-(pyridin-3-yDpiperidin-1 -yl)methanone‏ تم تعليق : ‎6-bromopyridin-2-y1)(2-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)methanone‏ ‏10 (10 مجم ‎١1777‏ ملي ‎YA) piperidine (sa‏ مجم؛ ‎+A‏ + ملي ‎Pda(dba)se (Use‏ (7 مجم؛ ‎٠"‏ ملي مول) ‎١1 ) xantphos¢‏ مجم؛ ‎tot)‏ ملي مول) 6 ‎Yo) sodium-tert-butoxides‏ مجم؛ ‎١.7760‏ ملي مول) في ‎T) toluene‏ ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎٠٠١‏ م في ‎db‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎٠١( ammonium chloride‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎١ 5( MC‏ مل ‎(Vx‏ وتم ‎Ve‏ تبفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم
‎Yo -‏ — إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc % 4+) MPLC‏ )؛ للحصول على 4؟ مجم من زيت له لون أصفر باهت )1£ 7( ‎MS (ESD: 351[MHH]"‏ . مثال ‎ove‏ تخليق : ‎(4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-‏ ‎yl)methanone °o‏ ض ‎oJ‏ ‎N Ns N‏ ‎CF,‏ = ‎OH‏ ‏خطوة ‎1-(6-bromopicolinoyl)piperidin-4-one (3445 :١‏ بعد تعليق ‎6-bromopicolinic acid‏ )+14 مجم؛ 7,97 ملي مول) في ‎YO) acetonitrile‏ ملي ‎of A‏ وتمت إضافة ‎4-piperidone monohydrate hydrochloride‏ )+ 04 مجم؛ ‎7,7١‏ ملي ‎(dss‏ ‎١( NN-diisopropylethylamine ٠‏ مل + 57,لا ملي مول) 5 ‎HBTU‏ )1,1 جم؛ 7,07 ملي ‎(Use‏ ‏على التوالي إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen‏ ‏لمدة ‎VY‏ ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» متبوعة بإضافة ‎MC‏ ‎(Jeo)‏ ثم غسله باستخدام ماء مقطر. وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية ‏ متبوعة بالترشيح والتركيز » وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎Jpaall((MeOH/MC LY)MPLC Ve‏ على ‎VOY‏ مجم من مادة صلبة صفراء ‎(LA)‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎(6-bromopyridin-2-yl)(4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)methanone‏
‎١ -‏ (مركب وسيط ‎(V‏ ‏بعد إذابة ‎١.7207 cane ٠ ) 1-(6-bromopicolinoyl)piperidin-4-one‏ ملي مول) .في ‎THF‏ ‏(5, ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ )0,+ مولار من محلول في ‎«Jo ٠,4 «THF‏ :لاب ملي مول) ى ‎V,+) tetrabutylammonium fluoride‏ مولار من محلول © في ‎THF‏ 6لا ‎VED «Jo‏ ,+ ملي مول) على التوالي إليه عند ‎٠‏ 5م ‎J‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعة. تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎ammonium‏ ‎chloride‏ ,+ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج» ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎٠١( MC‏ مل ‎٠ (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم ‎٠‏ الحصول عليها ل ‎MPLC‏ )¥ 7 ©14011/04)؛ للحصول على ‎١٠١‏ مجم من_مادة لها لون أبيض ‎VY)‏ 7) . خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎(4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone‏ ‏تم تعليق : ‎(6-Bromopyridin-2-yl)(4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)methanone Yo‏ ‎“١ )‏ مجم؛ ال ملي ‎(Jae, 7 piperidine« (Use‏ كمال ملي مول) ‎Pdy(dba)s«‏ 9 مجم ‎٠.007‏ ملي مول) ‎١( xantphose‏ مجم ‎20٠0‏ ملي مول) ¢ 5 ‎sodium-tert-butoxide‏ ‏)0 مجمء ‎YOM‏ ملي مول) في 00006 (*,1 ملي لتر)؛ ثم تم التقليب عند ‎ie ٠٠١‏ ظل
- + -
جو من ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين . ماء مقطر (5 ملي لتر) تمت إضافة إلى سائل التفاعل الناتج ‎de sila‏ بالاستخلاص باستخدام © 7 146011040 ‎٠١(‏ مل *7#)._ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية
التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 72 ev) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎YY‏ مجم من . MS (ESD): 358[M+H]".(Z 11) ‏مادة صلبة صفراء‎ ©
: ‏مثال ١؟: تخليق‎ (3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)piperidin-1-y1)(6-(piperidin-1 -yl)pyridin-2- ylDmethanone ‏الي‎ ‎oo ‎7 ‎tert-butyl 3-(trifluoromethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ٠٠
٠١( THE ‏ملي مول) في‎ 5,١7 ‏جم؛‎ ١ ) tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate ‏بعد إذابة‎
ملي لتر)ء يتم إضافة ‎trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ )0,+ مولار من محلول في ‎٠١ (THF‏
(THF ‏مولار من محلول في‎ ٠ ( tetrabutylammonium fluoride ‏ملي مول)‎ ٠٠٠١ da ‏عند صفر م متبوعة بالتقليب عند درجة حرارة‎ ad) ‏على التوالي‎ (Use ‏ملي‎ Veo ‏_ملء‎ ٠5
‎٠‏ الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎ammonium chloride‏ )© ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالتقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إضافة ‎(de ٠٠١ MC‏ إلى المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ؛ متبوعة بالغسيل باستخدام ‎ele‏ مقطر (70 ملي لتر). وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام
— م8 ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛» وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎hexanes [EtOAc Z ٠١( MPLC J‏ ) » للحصول على ‎Vid‏ مجم من ‎sale‏ لها لون أبيض ‎(Zo)‏ . خطوة ؟: تخليق : ‎(6-bromopyridin-2-yl)(3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)piperidin-1 -yl)methanone 8‏ (مركب وسيط ‎(A‏ ‏بعد إذابة ‎Ve 4 ) tert-butyl 3-(trifluoromethyl)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ مجم؛ 7 ملي مول) في ‎٠١( THF‏ ملي لتر) ‎٠»‏ متبوعة بإضافة ‎V+) HCL‏ مولار من محلول في داي إيثبل إيثرء ‎Vo‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎Ab‏ لمدة ساعتين . يتم ‎٠٠١‏ تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض وتجفيفه في ضغط ‎caddie‏ ثم يتم إذابة المادة المتبقية ألتي ثم الحصول عليها في ‎Ve ) acetonitrile‏ ملي ‎(A‏ . تمت إضافة ‎6-bromopicolinic‏ ‎YA) acid‏ 1 مجم؛ 3 ‎Y,‏ ملي مول) إليه؛ وتبريده إلى صفرام ‎٠.‏ ثمت إضافة ‎N,N-‏ ‎«Je ١( Diisopropylethylamine‏ 2,58 ملي مول) و ‎V,Y) HBTU‏ جم؛ ‎7,١6‏ ملي ‎(Use‏ ‏على التوالي إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠٠ Ye‏ ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ متبوعة بإضافة ‎MC‏ )© ملي لتر) ؛ ثم غسله باستخدام ماء مقطر. وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا ماثية؛ متبوعة بالترشيح والتركيز » وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎MPLC‏ ‎LY)‏ 60 للحصول على ‎Ar‏ مجم من_مادة لها لون أبيض (801 7). خطوة ؟: تخليق
‎ra -‏ _ ‎(3-hydroxy-3-(trifluoromethyl)piperidin- 1-y1)(6-(piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanone‏ بعد تعليق : ‎(6-bromopyridin-2-y1)(3-hydroxy-3 ~(trifluoromethyl)piperidin-1-yl)methanone‏ ‎٠ )‏ مجم؛ ‎١1760‏ ملي مول) ,في ‎Y) acetonitrile‏ ملي لتر)؛ تمت إضافة ‎+,)Y) piperidine‏ © ملء ‎VY‏ ملي مول) و ‎TES «Ja +,+0) trichylamine‏ ملي مول) إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند ‎١4 sada ٠٠١‏ ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc Zev) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎OF‏ مجم من_مادة لها لون أبيض ‎AY)‏ 7). ‎MS (ESI): 35801337 ٠‏ . تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في أمثلة ‎Fe 74 YA‏ أو ‎(FY‏ باستخدام المركبات الوسيطة ‎to‏ ء أو ‎A‏ و ‎1-(4-chlorophenyl)piperazine‏ . ‎\o‏ ‎MS (ESD)‏
_ ot
TL
NY 9" FG 515[M+H]* Ln Tr ye 5 YY =
TL | SN
Ng oY 462[M+H]" NI ve A
ZZ
’ Cl Yu
NY 0 469[M-+HT MYL vi ~ CFs
OH
Cl TL
NY 0 469[M-+H]" (on rt fe ve = : ‏مثال 7؟: تخليق‎ (N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide) 0 OH 1 N N Ww ‏لا‎ ‎7َ ‎: ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎)1 ‏وسيط‎ Sa) 6-bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide © ‏ملي‎ 0+) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ AY ‏جم‎ VY,0) 6-bromopicolinic acid ‏بعد تعليق‎ ‏ملي‎ ٠١4 ‏جم؛‎ ١7,4 7/1 ‏خليط‎ ٠١ ( 5-hydroxy-2-adamantanemine ‏تمت إضافة‎ of AL (ax 4,8) HBTU ‏ملي مول)‎ ٠١4 «da ١ ) N.N-diisopropylethylamine« (Js
‎4١ -‏ - ‎٠‏ ملي مول) على التوالي ‎ad)‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Yo‏ ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» متبوعة بإضافة ماء مقطر ‎You)‏ ملي ‎of ji‏ ثم استخلاصة باستخدام ‎٠٠١( MC [MeOH 7 ٠١‏ مل «7). © وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 7 V+) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎١8,4‏ جم من مادة لها لون أبيض )21( خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‎٠‏ طريقة ا: تم تعليق : ‎T+) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yDpicolinamide‏ مجم؛ ‎١,١7١‏ ملي ‎(dso‏ ¢ ‎١705 cana VV) piperidine‏ ملي مول) ‎TV) Pdy(dba)se‏ مجي 07 ملي ‎xantphos¢ (Use‏ ‎١ )‏ مجم؛ ‎50٠0‏ ملي مول) ¢ ‎YO) sodium-tert-butoxides‏ مجم؛ ‎(Use le +,Y0V‏ في ‎toluene‏ (7 ملي لتر)ء ثم تم تقليب السائل الناتج عند ‎7٠٠١‏ م في ظل جو من ‎3a nitrogen‏ ‎Vo‏ ؛ ساعات. تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎Ye) ammonium chloride‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج ‎Ae sia‏ بالاستخلاص باستخدام ‎VO)MC‏ مل ‎.)١«‏ ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم
‎١ —‏ — إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎Jsasll((MeOH/MC 7 £) MPLC‏ على £4 مجم من_مادة لها لون أبيض ‎CY)‏ ‏طريقة ب: ‏ تمت إذابة : ‎VEY cane Oo ) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ملي مول) © في ‎١( acetonitrile‏ ملي ‎of Al‏ متبوعة بإضافة ‎£A) piperidine‏ مجم؛ 0.9148 ملي مول) ‎triethylamine 5‏ ) ؛.,.ء ‎cde‏ عملا ملي مول) ‘ ثم يتم إخضاع السائل الناتج لأشحة الميكروويف عند ‎١٠١‏ م لمدة ساعتين. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط متخفض؛ متبوعة بإضافة محلول ‎(Je‏ مشبع من ‎٠١( ammonium chloride‏ ملي لتر)؛ واستخلاصه باستخدام ‎Yo) MC‏ مل ‎(¥x‏ ‎٠١‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ¢ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎MPLC J‏ (؛ 7 ‎(MeOHMC‏ للحصول على ‎TY‏ مجم من مادة لها لون أبيض (17 ‎MS (BSI): 356[M+H]".(7‏ . تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال ‎FT‏ باستخدام المركب الوسيط 9 ‎amine s‏ مناسب كمادة بادكة . ‎Vo‏ ‎MS (ESI)‏
— $Y — . 1 ‏حور‎ ‎O + N NAN vy 440[M+H] CN
Jon J STF ‏ني‎ N Ny nN v A 440[MHH]* HO ‏خخ‎ ‎He 0 0 1 N NGA va = 793[2M+Na] | J H
WOLF
‏ب‎ 412[M+H]" Tn = 0 + ‏سل‎ N for £) ‏ب‎ 448] | Ny 7 ‏مون هه‎
N N 5 4 3 ‏ب‎ 386] 108.
MeO 0 ‏م0‎ ‎TOA 1 ‏ب‎ 428[M-+H]" ] ‏زر‎ ‎0 ‎wo 0 (for + NN Sy 4 ‏.ع +4421 ب‎ i Cy 00 fo 439 “Or = 0 oN 0 OH i + - N v £1 441[M+H] My =
— ‏يي‎ — i ‏جل‎ ١ 0*9 + N.__N « 432[M+H] yy
NC
“Uy ١ 0 | a ‏ب‎ 457[M+H]" “OY
JH
CL
. SN NT 0 0 ‏ا‎ 434]1+3[ A yw 3
J H
. NT 0 (for _ H ‏و‎ ‎NY 0 (for 458[M+H]" A yy 9
J H
“TL
Ng 9 0 ‏بيات ]449 ب‎ oY
JH
“Qu , NT 0 (for 467[M+H] ‏بيات‎ °F
J 8 gl
NT 0 0 501043“ ‏ا‎ YY ot
J 8
AG!
NT 0 (for 451[M+H]" ADR
LJ H
— © _— ‏ض‎ ‏ض‎ “TL. ‏ض‎ ‎447]11+11[ ‏بن‎ ‎0 ‏اكرات‎ for i” 4 H
MeO. ~ 463[M-+H]" ‏ض بن‎
Ap 0 0 > v ov “QL 478[M+H]" 0 0 call ‏ض‎ PR ’
A
829[2M-+Na]" ] ‏ل‎ ‎_ H 09 829[2M+Na]" :
C I ‏ليب‎ (fo
Ba (TN _ H
Te 370[M+H]" ‏يهاب‎ Ir (TW _ H en 447 [M+H]" ‏د‎ : ho ‏م0‎ ‎NY ‎_ H 17 ‏تخليق‎ ay ‏مثال‎
‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎HN 0 OH‏ ‎N N w‏ _ ‎N‏ > ‎JH‏ بعد إذابة : ‎6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎Vo. ) °‏ مجم؛ 7 ملي مول) في ‎MeOH‏ (5 ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة ‎Yo ) palladium‏ بالوزن ‎pallldium‏ على كربون؛ ‎٠٠‏ مجم)؛ يتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ‎YO‏ ساعة. ويتم ترشيح سائل التفاعل الناتج 6 ثم تركيز تحت ضغط منخفض. يتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها لعملية ‎sale)‏ تبلر ‎«(Et,O/MC)‏ ‏للحصول على ‎١١4‏ مجم من_مادة لها لون أبيض )790( ‎MS (ESI): 357[M+H]" ٠‏ . مثال 14: تخليق : ‎Synthesis of N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏وري 0 0 ‎N No‏ َم ‎H‏ _ ‎٠‏ بعد تعليق :
‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperazin-1 -yl)picolinamide‏ )£4 مجم ‎2١7‏ ملي ‎(dso‏ و ‎7١( 3-(bromomethyl)pyridine hydrobromide‏ مجم؛ ‎١"‏ ملي مول) في ‎Y) 1,2-dichloroethane‏ ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة : ‎ N,N-diisopropylethylamine‏ )1»,+ مل ‎٠‏ 177 ملي مول) يتم تقليب السائل الناتج © عند /اصفرً م في ظل جو من ‎53d nitrogen‏ ساعتين. تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎ye ) ammonium chloride‏ ملي ‎(A‏ إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎٠١0‏ مل ‎٠. (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ¢ متبوعة بالترشيح والتركيز + وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها لذ ‎MPLC‏ )71 ‎٠ (MeOH/MC‏ للحصول على ‎Ye‏ مجم من زيت لا لون له ) ‎Te‏ %( . ‎MS (ESI): 448[M+H]" ٠‏ . مثال ‎sto‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-2 -ylmethyl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎N > 0 (TF OH‏ >" ض ‎Nap one‏ | ب 2 ‎H .‏ = ‎Yo‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎1g‏ باستثناء أنه تم استخدام :
‎tA —‏ - ‎Ya 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide‏ من : ‎3-(bromomethyl)pyridinehydrobromide‏ ¢ للحصول على 7 مجم من زيت لا لون له ‎MS (ESI): 448[M+H]".(% YY)‏ . مثال 1 تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- ©‏ ‎yl)picolinamide)‏ ‎HO |‏ ‎N Ni NY‏ _ ‎J H‏ تم إجراء نفس طريقة المثال ‎YE‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎Vr) ١‏ مجم؛ الال ملي مول) بدلاً من : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(piperazin-1 -yl)picolinamide‏ للحصول على £0 مجم من مادة لها لون أبيض ‎MS (ESI): 401[M+H]" ٠ (% oV)‏ . مثال ‎sy‏ تخليق :
‎methyl 3-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)propanoate‏ ‏0 ‎N > . 0 OH‏ لمي ‎M‏ ‎LUNN -‏ ‎TB‏ ‏= ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎Yo‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide ©‏ )114 مجم؛ 0,549 ملي ‎(Use‏ بدلاً من : ‎N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yDpicolinamide‏ ؛ للحصول على ‎١880‏ مجم من مادة لها لون أبيض ‎MS (EST): 443]1011[ .)7 AY)‏ . مثال 18: تخليق : ‎3-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1- Vo‏ ‎yl)propanoic acid‏ 0 ‎N ™ 0 0 oH‏ الى ‎H‏ ‎LUNN .‏ را تم إجراء نفس طريقة المثال ‎oY‏ باستثناء أنه تم استخدام :
methyl 3-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1- yl)propanoate : ‏من‎ Yu ‏ملي مول)‎ ,YOA ‏مجم؛‎ Yo ) methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate . (% A) ) Caly ‏للحصول على ف مجم من مادة صلبة لها لون أصفر‎ © . MS (ESI): 429]M+H]" sland ‏مثال‎ ‎(6-(4-(3-amino-3-oxopropyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ‎yDpicolinamide ‎0 ‎» ‏مول حا‎
LUNN - ‏ا‎ A 7 : : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ YY Jal ‏تم إجراء نفس طريقة‎ methyl 3 (4~(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin- 1- yl)propanoate : ‏بدلاً من‎ (Use ‏ملي‎ ١.775 ‏مجمء؛‎ ٠٠١ ¢ methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoate Yo
‎oo) —‏ — للحصول على ‎٠١‏ مجم من ‎sale‏ لون أبيض ‎٠١(‏ 7). ‎MS (ESI): 428[M+H]"‏ . مثال ‎:7٠‏ تخليق : ‎Amino-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-—Y)—¢)~1‏ ‎(vDpicolinamide ©‏ ‎(fro‏ 0 )170 لاوطا . ‎N__N o‏ 0 8 ل ] = تمت إذابة : ‎Methyl 2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-‏ ‎yl)acetate‏ ‎0٠‏ )00 مجم؛ ‎١.1١97‏ ملي ‎V) DMF (Use‏ ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة ‎+,+Y) formamide‏ ‎١.577 ca‏ ملي مول). تمت إضافة ‎Y0) NaOMe‏ 7 _محلول في ‎«Je 07 MeOH‏ ‎YS‏ )+ ملي مول) بالتقطير ‎Lay cad]‏ يتم التقليب عند ‎٠٠8‏ م في بخار ‎«nitrogen‏ تم تقليب السائل الناتج لمدة ساعتين. ثم تمت إضافة ماء مقطر ( ‎١‏ ملي ‎(A‏ إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالتركيز تحت ضغط منخفض؛ ثم تمت إضافة محلول ‎Sle‏ مشبع من ‎ammonium‏ ‎Ve) chloride ٠‏ ملي لتر) إليه؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎MC‏ )10 مل ‎(Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم ‎glad]‏ ‏المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎(MeOH/MC 7 V) MPLC‏ للحصول على ‎YY‏ مجم
‎oY -‏ — من_مادة لها لون أبيض (14 /( ‎MS (ESD): 413[M+H]".‏ . مثال ‎:7١‏ تخليق : ‎2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2 -yl)piperidin-4-yl)acetic‏ ‎acid‏ ‎HO‏ ‎(for‏ 0 .م 0 للا 0 لا ‎H °‏ = تمت إذابة : ‎Methyl 2-(1-(6-(((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-‏ ‎yl)acetate‏ ‎١094 ana £4)‏ ملي مول) في ‎Y) MeOH‏ ملي ‎of Al‏ متبوعة بإضافة ‎٠١‏ #محلول ‎NaOH‏ ‎Ye‏ ماثي ‎GEA (de 0) Y)‏ ملي مول) وثم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة. يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفضصض؛ وتتم الإذابة بواسطة إضافة ‎ele‏ ‏مقطر )0 ملي لتر)؛ ثم تمت معادلة السائل الناتج بواسطة إضافة ‎he ١‏ من محلول ‎HCL‏ ‎(ie‏ أثناء التقليب عند درجة حرارة صفرام . تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة ¢ يتبعه التجفيف تحت ضغط منخفضء لالحصول على ‎Y¢‏ مجم من مادة لها لون أبيض ) ‎wy‏ %( . ‎MS (ESI): 414[M+H]" | ٠‏
‎oY —‏ — مثال 77: تخليق : ‎6-(4-(3-amino-3-oxopropyl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏0 ‎wg TF‏ ‎N Ny 0‏ = © تم اتباع نفس طريقة المثال ‎Ve‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎methyl 3-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-4-‏ ‎yl)propanoate‏ ‎Oa )‏ مجم ال هلي ‎Ya (Use‏ من :
‎Methyl 2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- yl)acetate Ye
‏للحصول على ‎YA‏ مجم من مادة لها لون أبيض ‎MS (ESI): 427[M+H]. (ZY)‏ .
‎YY ‏مثال‎
‎3-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- ‎yl)propanoic acid
— ما 0 ‎N.
Ny 0‏ تم إجراء نفس طريقة المثال ‎VY‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎methyl 3-(1-(6-(((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-4-‏ ‎yl)propanoate‏ ‏© )£4 مجم نكم ملي مول) ‎Ya‏ من : ‎Methyl 2-(1-(6-(((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-‏ ‎yl)acetate‏ ‏للحصول على ‎"٠‏ مجم من مادة لها لون أبيض ‎MS (ESD): 428[M+H]". (7 YA)‏ . مثال ‎ve‏ تخليق : ‎6-(4-(4-carbamoylphenyl)piperazin-1 -yD-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- Ve‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏0 ‎(fo‏ 0 لا ‎(NON‏ ‏ل 2 تم تعليق : ‎6-(4-(4-Cyanophenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2 -yl)picolinamide‏
9 © مجم؛ 7 ملي مول) في ‎ethanol‏ 9 م ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎NaOH‏ مائي ‎١43(‏ مل ‎٠‏ 677 مليمول) 5 ‎hydrogen peroxide‏ )+¥ 7 محلول في ماء ‎de ve YE‏ ١ل‏ ملي مول)؛ ثم ثم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة في تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ساعتين. © يتم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» ثم معادلته بواسطة إضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎Al HCL‏ ¢ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎YOYMC‏ مل ‎(Yx‏ ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع ‎sald)‏ المتبقية التي تم الحصول عليها ‎(MeOHMC 7 V+) MPLCI‏ للحصول على ‎TY‏ مجم من مادة لها لون أبيض ‎oA)‏ %( . ‎MS (ESI): 973[2M+Na]” | ٠‏ مثال ‎ive‏ تخليق : ‎6-(4-(4-carbamoylphenyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏0 ‏لاوا ‏مر : ‎N.__N 0‏ ‎Hh‏ ‎H‏ = : ‎V0‏ تم ‎shal‏ نفس طريقة المثال ‎VE‏ باستثناء أنه تم استخدام :
‎7١ -‏ ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ )° ¢ مجم ما 0 ملي مول) بدلاً من : ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ للحصول على ‎YY‏ مجم من زيتث لا لون له )0 ¢ 7( ‎MS (ESD): 475[M+H]" ©‏ مثال ‎av‏ تخليق : ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏اام ‎l_ N N‏ ل ا 2 تمت إذابة : ‎N-((E)-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-nitrophenyl)piperazin-1 -yl)picolinamide Yo‏ ‎٠ )‏ مجم ‎٠/54‏ ملي مول) في ‎«MC/MeOH Love‏ متبوعة بإضافة ‎LY ) palladium‏ بالوزن ‎pallldium‏ على كربون ¢ ‎opal‏ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة الغرقة في تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ؛ ‎Sug caleba‏ ترشيح سائل التفاعل الناتج ؛ ثم 0385 تحت ضغط
‎oY —‏ — ثم يتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎¢(EtOAC JARRE ( MPLC‏ للحصول على ‎٠١‏ مجم من مادة صلبة ‎IMEI EA: )681145 ٠ )780( shia‏ مثال ‎VY‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4 -(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide 8‏ ‎AP‏ ‎“QL‏ ‎NY 0 (for‏ ‎LUNN «‏ را 108 خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin‏ ‏تم تعليق ‎1-Bromo-4-(methylsulfonyl)benzene‏ (7/5 مجم 1,114 ملي مول) » ‎piperazine‏ ‎cana 6١١ )‏ ل قب ملي ‎١ ) Pd,(dba)s¢ (Use‏ مجم؛ ‎YY‏ + ملي مول) » ‎BINAP‏ ) ً مجم؛ ‎١٠٠ ٠٠‏ ملي مول) ¢ ‎cane 4 ( sodium-tert-butoxide s‏ 1,764 ملي ‎(Use‏ في ‎toluene‏ )0 ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند ‎٠٠١‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة 10 ساعة. وتمت إضافة ماء ‎١ 0) hia‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج ‎de shia‏ بالاستخلاص باستخدام ‎٠١( 0‏ مل ‎(Fx‏ ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم ‎٠‏ إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ‎((MeOH/MC 7 Yo) MPLC J‏ للحصول على ‎of‏ مجم من ‎sala‏ صلبة لها لون أصفر باهت ) ‎١‏ %( .
امه _ خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎N-((E)-5-Hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4- (4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق ‎6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ )+1 مجم؛ ‎17١‏ ملي مول) ¢-4(-1 ‎١,05 cana £9 ( (methylsulfonyl)phenyl)piperazine ©‏ ملي مول) ‎7,١( Pdy(dba)se‏ مجم 7+ ملي ‎xantphos: (doe‏ ( 4 مجم؛ ‎١.0٠0‏ ملي مول) « 5 ‎Yo) sodium-tert-butoxide‏ مجم؛ ‎YOY‏ ,+ ملي ‎(Use‏ في ‎toluene‏ (© ملي ‎oA‏ ثم تم تقليب السائل ‎ill)‏ عند ‎٠٠١‏ أم في ‎Jb‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة £ ساعات. ‎slo‏ مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر) تمت إضافة إلى سائل التفاعل الناتج ؛متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎MC‏ )10 مل ‎(Tx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎٠‏ باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع ‎sald)‏ المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎(MeOH/MC 7 £) MPLC‏ للحصول على ‎VE‏ مجم من مادة صلبة لها لون أصفر باهت )74 ).448/1077 ‎MS (BSI):‏ . تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال ‎(VY‏ باستخدام ‎bromobenzene‏ مناسب كمادة بادثة. :
— oq _—
Rel 476[M-+HT* F ‏تس_‎ wi 0 VA
NC
492[M+H]" . LQ wi fron va
MeO + wo NT 0 OH 493[M+H] LAN | As 0 wo : 535[M+H] N 0 A
J : 3 Ty N 0 or ! J H : ‏تخليق‎ AY ‏مثال‎ ‎6-(4-(4-Carbamoyl-3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ‎yD)picolinamide ‎0 ‎F N > 0 OH _ N Na N Ww
JH . تم إجراء نفس طريقة المثال ‎VE‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎6-(4-(4-cyano-3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ (5 7 مجم على ملي ‎Ya (Use‏ من :
.14 ل ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏للحصول على ‎VY‏ مجم من ‎sale‏ لها لون أبيض (97 7). ‎MS (ESD): 4940‏ . مثال ‎AY‏ تخليق : ‎6-(4-(4-Carbamoyl-2-chlorophenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 5‏ ‎yl)picolinamide‏ ‏0 ‎QL‏ لاوا ‎NT 0 (for‏ ‎Cl NY‏ را تم إجراء نفس طريقة ‎VE JB‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎6-(4-(4-cyano-2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide ٠١‏ ‎١54(‏ مجم؛ ‎١,717‏ ملي مول) بدلاً من : ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏» للحصول على 976 مجم من_مادة لها لون أبيض )1( ‎MS (ESI): 510[M+H]"‏ . ‎Ve‏ مثال 84: تخليق : ‎2-(4-(4-(6-(((E)-5-Hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)phenoxy)acetic acid‏
‎1١ -‏ - 0 ا ‎OH‏ 6 لظ ‎L_ | N Na‏ ‎J RH‏ ‎_z H‏ تمت إذابة : ‎Ethyl 2-(4-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)phenoxy)acetate‏ ‎AY ) ©‏ مجم؛ ال 0 ملي مول) في ‎EtOH‏ 9 ملي ‎o A‏ متبوعة بإضافة ‎١‏ عياري من محلول 3 مائي )0,87 ‎cde‏ 460 ملي ‎A (Use‏ تم تقليب السائل الناتج عند 10 م ‎sad‏ ‏مقطر )0 ملي ‎of A‏ ثم تمت معادلة السائل الناتج بواسطة إضافة ‎le ١‏ من محلول ‎HCL‏ ‏مائي» أثناء التقليب عند درجة حرارة صفرم . تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة ¢ يتبعه التجفيف ‎Ye‏ تحثت ضغط ‎(adda‏ للحصول على يت مجم من مادة صلبة لها لون أصفر با ‎YY ) Gd‏ 0 . ‎MS (ESD): 507[M+H]"‏ . مثال ‎Ae‏ تخليق : ‎6-(4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏
‎vy -‏ _ ‎Cl 2‏ ‎OH‏ 0 لا" 7م ‎N N Ww‏ _ ا ‎J‏ ‎H‏ _ خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎tert-butyl 4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate‏ تمت إذابة ‎Yoo) tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ مجم؛ ‎1,11١‏ ملي مول) و ‎2-bromo-5-chloropyridine ©‏ )© 1 مجم؛ ‎V,EVT‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )¥ ملي ‎«(A‏ ‏متبوعة بإضافة ‎triethylamine‏ ) ,+ ملء ‎77١7‏ ملي مول) ؛ ثم يتم إخضاع السائل الناتج لأشعة الميكروويف عند ‎٠50‏ م لمدة ساعتين . يتم تركيز سائل التفاعل ‎pill)‏ تحت ضغط منخفض؛ متبوعة بإضافة محلول مائي مشبع من ‎V+) ammonium chloride‏ ملي لتر)؛ واستخلاصه باستخدام 1406 ‎VO)‏ مل ‎٠ (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate ٠‏ لا مائية ؛» متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 72 7٠١( MPLC‏ )؛ للحصول على ‎١/7‏ مجم من زيت لا لون له ‎(ZY)‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎1-(5-Chloropyridin-2-yl)piperazine‏ ‏تمت إذابة ‎VV) Tert-butyl 4-(S-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate‏ مجم 01 ملي مول) في 146 (7 ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )¥ ملي لتر)؛ ‎Ve‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة ‎ls‏ الغرفة لمدة ساعتين. يتم تركيز سائل التفاعل ‎lll‏ ‏تحت ضغط منخفض؛ متبوعة بإضافة محلول ماثي مشبع من ‎V0) NaHCO;‏ ملي لتر)؛ واستخلاصه باستخدام 140 (5 ‎١‏ مل ‎(Vx‏ .وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏
‎sulfate‏ لا مائية متبوعة بالترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎١١١‏ ‏مجم من مادة لها لون أبيض )14 %( . خطوة ؟: تخليق ‎6-(4-(5-Chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide ©‏ تم تعليق ‎١٠47 cana ٠ ) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ملي مول) ¢ ‎١.1901 pan TE ) 1-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine‏ ملي مول) ‎Y,1) Pdy(dba)se‏ مجم؛ ‎vor eV‏ ملي مول) ‎xantphos‏ (4.,1 مجم 004 ملي ‎(Use‏ ¢ و ‎sodium-tert-butoxide‏ ‎Yo)‏ مجمء ‎١7١7‏ ملي مول) في ‎toluene‏ (7 ملي لتر)؛ ‏ ثم تم تقليب السائل ‎lll‏ عند ‎ITE‏ م في ‎db‏ جو من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات ‎٠.‏ تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎V ©) ammonium chloride‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج ؛متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎٠١0‏ مل ‎٠. (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لا مائية « متبوعة بالترشيح والتركيز ؛ وتم ‎glad)‏ المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎J ©) MPLC‏ ‎(MeOH/MC‏ ¢ للحصول على ‎Y¢‏ مجم من مادة صلبة صفراء ) 1 0 . ‎MS (ESI): 468[M+H]" ٠‏ . ثم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة المذكورة في مثال ‎Ao‏ باستخدام ‎bromopyridine - V‏ مناسب كمادة بادثة. ‎MS (ESI)‏
‏6ع‎ ‎TL ‎NTN 0 0 502113“ ‏الا‎ yw AT
J H
2
N° ‏يم‎ ™ 0 (for 452[M+H]* Ln yw AY ‏ل‎ ‎SN Ng 0 (or 448[M+H] AOR AA
J H
NTINTY 0 (for 459[M+H]" ‏بح الأ‎ A
J H
: ‏تخليق‎ ide ‏مثال‎ ‎6-(4-(5-carbamoylpyridin-2-yl)piperazin- 1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- yl)picolinamide 0 ‏لا" لا‎ 0 OH _ N N Ww
J A
= o : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ VE ‏تم إجراء نفس طريقة المثال‎ 6-(4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-
0 ‎yl)picolinamide‏ ‎TY)‏ مجم؛ ‎١157‏ ملي مول) بدلاً من : . ‎6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏للحصول على ‎oA‏ مجم من مادة صلبة لها لون أصفر ‎AY) Cal‏ %( . ‎MS (ESD: 477[M+H]" ©‏ . مثال ‎:١‏ تخليق : ‎6-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎F‏ ‎Un 0 (for‏ ‎N_ _N «‏ ر] ‎Ty N‏ ‎Ve‏ خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎tert-butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate‏ تمت إضافة ‎Diisopropylamine‏ )1,¢ مل ‎7,٠ ٠‏ ملي مول) في ‎O) THF‏ ¥ ملي لتر)؛ ثم ثم تقليب السائل الناتج عند -/7 5م في بخار ‎nitrogen‏ ¢ متبوعة بالإضافة ‎slay‏ لمركب ‎n-BuLi‏ ‏) 1 مولار من محلول في ‎hexane‏ ؛ ‎cde ٠١‏ 7,1؟ ملي مول). بعد التقليب لمدة © دقائق؛ 9 ثمت إضافة ‎t-butoxycarbonyl-4-piperidone‏ )© جم؛ ‎75,١‏ ملي مول) في ‎YO) THF‏ ملي ‎o A‏ متبوعة بالتقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم تمت إضافة ‎N-phenyl trifluoromethane sulfone‏
‎A) imide‏ 4 جم 71/1 ملي مول) وإذابتها في ‎Y 0) THF‏ ملي لتر)؛ متبوعة بالتقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة. يتم زيادة درجة حرارة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ متبوعة بالتقليب لمدة ساعتين ونصف؟؛ ثم يتم إنهاء التفاعل بواسطة إضافة محلول ‎(le‏ مشبع من ‎On ) NaHCO;‏ ملي لتر) إلى السائل الناتج. ثمت إضافة م حمض سيتريك ) ‎Ou‏ ملي لتر) إليه؛ متبوعة بالاستخلاص © باستخدام ‎٠٠١( diethylether‏ ملي ‎(A‏ ‏ويتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية على التوالي باستخدام ‎١‏ عياري من محلول ‎NaOH‏ مائي ‎٠٠١(‏ مل «؟)؛_وماء مقطر ‎٠٠١(‏ ملي لتر)؛ ومحلول ‎Sle sodium chloride‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تجفيفه باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا ‎48k‏ ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز .ثم يتم ‎glad)‏ ‏المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes [EtOAc 7 ٠١( MPLC‏ )؛ للحصول على ‎٠‏ 4,140 جم من ‎cy‏ أصفر ‎(Lon)‏ ‏خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-‏ ‎carboxylate‏ ‏تمت إذابة : ‎Tert-butyl 4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate \o‏ ‎cpa NE)‏ ؛١مليمول)‏ في ‎Yo) 1,4-dioxane‏ ملي لتر)؛ ثم تمت إضافة : ‎bis(pinacholato)diboron‏ (11, جم ‎١9,4‏ ملي مول)» ‎KOAc‏ (417 جم ‎5٠.١‏ ملي ‎VEY) PAChdppf «(se‏ مجم؛ ‎١.47‏ ملي مول)؛ و ‎١.47 cane YYY) dppf‏ ملي مول) على التوالي إليه. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Ar‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة 7 ساعات. ثم يتم
‎ple ddl)‏ مقطر )04 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎MC‏ ‎Ar)‏ مل ‎٠ (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية « متبوعة بالترشيح والتركيز » وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎[EtOAc 7 V+) MPLC‏ ‎hexanes‏ (¢ للحصول على 7,40 جم من مادة صلبة صفراء (59 7) . © خطوة ؟: تخليق : ‎tert-butyl 4-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate‏ تمت إذابة : ‎Tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5 ,6-dihydropyridine- 1(2H)-‏ ‎carboxylate‏ ‎VY 1)‏ مجمء؛ ‎+i VAM‏ ملي ‎(Use‏ في ‎VY) 20011 / toluene‏ مل/19١‏ ملي لتر)؛ ثم تمت إضافة ‎1-bromo-4-fluorobenzene ٠‏ )0+,+ ملء 7 ملي ‎YY) Pd(PPhs)ac(dse‏ مجم؛ ‎١507‏ ملي مول)؛ و ‎٠١7( KaCOs‏ مجم؛ ‎١.777‏ ملي مول) على التوالي إليه. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yoo‏ م في ظل جو من ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين . ماء مقطر (؟ ملي لتر) تمت إضافة إلى سائل التفاعل الناتج ؛ متبوعة بالاستخلاص باستخدام ‎(Tx Je) MC‏ ض ‎VO‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ؛ متبوعة بالترشيح والتركيز ‏ وتم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها ل ‎hexanes [EtOAc 7 ( MPLC‏ (« للحصول على ‎EA‏ مجم من زيت لا لون ‎(Lge)‏
= م1 خطوة 4: تخليق : ‎tert-butyl 4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylate‏ تمت إذابة : ‎Tert-butyl 4-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate‏ ب ل ه مجم ‎١1/7‏ ملي مول) في 20011 ‎(A JY)‏ متبوعة بإضافة ‎V+) palladium‏ % بالوزن ‎pallldium‏ على كربون»؛ © مجم)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة الغرفة في تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ساعتين. ويتم ترشيح سائل التفاعل الناتجء وتركيزه تحت ضغط منخفض» وتجفيفه في ضغط منخفض ؛ للحصول على 3 مجم من ‎Cu)‏ لا لون ‎al‏ (5 9 %( . ‎٠‏ خطوة 10 تخليق ‎4-(4-fluorophenyl)piperidine)‏ ‏تمت إذابة ‎Tert-butyl 4-(4-florophenyl)piperidine-1-carboxylate‏ ( 1 مجمء 110 ‎Ge‏ ‏مول) في ‎Y)MC‏ ملي لتر)؛ متبوعة بإضافة ‎١( trifluoroacetic acid‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. بتم معادلة سائل التفاعل الناتج بواسطة الإضافة ببطء ‏ لمحلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ عند صفرام ثم استخلاصة باستخدام ‎Jo‏ ‎V+) MeOHMC Yo‏ مل ‎٠ (Yx‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‘ متبوعة بالترشيح؛ والتركيز والتجفيف ‎Caan‏ ضغط منخفض ¢ للحصول على ‎A‏ مجم من زيت لا لون له ‎(EVE)‏
خطوة ‎iT‏ تخليق : ‎6-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق ‎6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ )£4 مجم؛ ‎١1١4‏ ملي مول) » ‎YO cana YY) 4-(4-fluorophenyl)piperidine s‏ )5+ ملي مول)؛ ‎Y) Pdy(dba)ss‏ مجم ‎١‏ ‏© مول#)» ‎xantphos‏ )£ مجم؛ ‎١‏ مول7) 5 ‎VT) sodium-tert-butoxide‏ مجم؛ ‎١19/9‏ ملي مول) في ‎toluene‏ )0,) ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين. تمت إضافة ماء مقطر 9 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎٠١( MC‏ ملي لتر 7 ‎.)١‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate‏ _لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎٠‏ عليها إلى ‎((MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على ‎٠١‏ مجم من مادة صلبة صفراء (779). ‎MS (ESD): 450‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎9١‏ أعلاه؛ باستخدام مادة بادئة مناسبة من ‎bromobenzene‏ أو ‎bromopyridine‏ . ‎A 2٠ ْ‏ البنائية ‎MS (ESI)‏ ٍ ممع ‎OH‏ 0 : نمت ا ‎J H‏ ‎Me‏ ‎OH‏ 0 7 كنم ‎446[M+H]‏ ‎J 8‏ ‎MeO‏ ‏اهنيو ‎462[M+H]" “Or ¢‏ ‎J H‏
— ‏ا‎ — ‏ل‎ ‏سلب‎ 1 (fo q0 433[M+H] 8 yw _ H ‏بصلا‎ 0 Ff OH 94 501] “rw _ H
F = ©
N 0 (for 451[M+H] Mo ry 0
JH
Me ‏ب“‎ ‎ ‎SN 0 (for 447[M+H] Oty Ww
J H
NC.»
Sh 1 0. 149 458[M+H]" N yy
PP H
= CN ‏نين‎ 458[M+H]" “Oy
J H
© aaa 433M] N yw . _ H 168 ‏بحب‎ ‎ ‏لون د‎
A47[M-+H]" “Or
H
HN. ‏م0 0 لع‎ yoy 448[M+H]" NN ‏ر‎
١ : ‏مثال ؛١٠٠: تخليق‎ 6-(1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide “QL
N 0 OH ‏ل لا‎
JH
: ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎tert-butyl 6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)-5',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]- 2 1'(2'H)-carboxylate)
ACE aaa ٠٠ ) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ‏ثم تعليق‎ : ‏ملي مول)؛ و‎ tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate ٠١ ‏ملي مول) في‎ VY oA cane YF) potassium carbonate 5 (Use ‏ملي‎ ٠,١75 ‏مجم‎ 77( +, 0 £Y ‏مجي‎ £4) PA(PPh3)s ‏وى‎ (U3 ‏ملي‎ +,0) BtOH ‏ملي لتر)؛ يتبعه إضافة‎ V+) toluene 4 ‏لمدة‎ nitrogen ‏م في ظل تيار من‎ ٠٠١ ‏ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة‎ ‏ملي لتر) إلى سائل التفاعل‎ Yr) ‏ماثي مشبع‎ ammonium chloride ‏ساعات. تمت إضافة محلول‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ .)١ X ‏ملي لتر‎ 00) MC ‏الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام‎ Ye ‏لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎
‎١ -‏ التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH ZY) MPLC‏ للحصول على ‎77٠١‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎(AY)‏ ‏خطوة ؟: تخليق: ‎tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate 8‏ تمت إذابة : ‎Tert-butyl 6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)-5',6'-dihydro-[2,4'-bipyridine]-‏ ‎1'(2'H)-carboxylate‏ ‎TY)‏ مجمء ‎١707‏ ملي مول) في ‎EtOH‏ )10 ملي لتر)ء يتبعه ‎ZV +) palladiumadlia)‏ بالوزن ‎٠‏ على كربون منشط» ‎٠٠١0‏ مجم)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎hydrogen‏ لمدة © ساعات. تم ترشيح سائل التفاعل الناتج» ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎MPLC A Lede‏ (75 ‎(MC/MeOH‏ ¢ للحصول على ‎YAo‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ) ‎Ad‏ 7%( خطوة 7: تخليق : ‎N-((E)-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperidin-4-yl)picolinamide \o‏
تمت إذابة : ‎Tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‎cana YA 0)‏ 177 ملي مول) ‎MCA‏ )£ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )¢ ‎(AL ©‏ ؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة € ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ يتبعه إضافة ماء مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎YO) MC‏ ملي لتر). تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة محلول ‎Sle NaHCO;‏ مشبع؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام 78 ‎YO) MC/MeOH‏ ملي لتر ‎Xx‏ 4)؛ ثم تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط ‎caddie‏ ‎٠‏ للحصول على ‎VAT‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ‎(LAE)‏ ‏خطوة ‎if‏ تخليق : ‎6-(1-(4-Cyanophenyl)piperidin-4-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق: ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperidin-4-yl)picolinamide‏ ‎cama TY) Vo‏ 057 ملي مول)؛ و ‎١9( 4-bromobenzonitrile‏ مجم؛ ‎2٠07‏ ملي ‎(Use‏ ‏و ‎Pdy(dba);‏ ) ؟ مجم ‎٠667‏ ملي ‎(Je‏ واطفاحزرظ (5 ,ا مجم ‎٠,661‏ ملي مول) ‎sodium-‏ ‎١1460 cps VY) tert-butoxide‏ ملي مول) في ‎Y) toluene‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎Ar‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة £ ساعات. تمت إضافة ماء مقطر ‎٠١(‏
— 4لا ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج» يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎١ 0) MC‏ ملي لتر * ).تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز ؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH ZY) MPLC‏ للحصول على ‎VY‏ مجم من مادة صلبة بيضاء (777). ‎MS (ESI): 457[M+H]"‏ © مثال ‎:٠١١‏ تخليق : ‎6-(1-(5-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl)-N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎“CL.‏ ‎(for‏ 0 يح حيرت ‎N 0‏ تمت إذابة : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperidin-4-yl)picolinamide Ve‏ ‎21١7 cama ٠6 )‏ ملي مول) و ‎ana 4 ( 6-chloronicotinonitril‏ 2175# ملي مول) في ‎١ ) acetonitrile‏ ملي ‎A‏ (¢ يتبعه إضافة ‎Y) triethylamine‏ ملي لترء ‎١777‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة م م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة © ساعات. تمت إضافة محلول ‎(Sle ammonium chloride‏ مشبع ‎٠١(‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه ‎Ye‏ الاستخلاص باستخدام140 ‎V0)‏ ملي لتر ” ‎L(Y‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎ASL sulfate‏ يتبعه الترشيح والتركيز ؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎Lede‏ إلى ‎((MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على 7؛ مجم من مادة صلبة بيضاء (787).
— Yo _
MS (ESI): 458[M-+H]"
Dy [OE ‏تخ‎ : ٠١1 ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(4-Cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide
Ql
NY 0 0 (NN : ] [ 8 = = ° : ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎: ‏تم تعليق‎ (R)-4-(3-methylpiperazin-1-yl)benzonitrile ١7١( (R)-2-methylpiperazine 5 ‏ملي مول)؛‎ ٠,١54 ‏مجم‎ ٠٠١( 4-Bromobenzonitrile ‏مجم؛‎ ١ ) BINAP ‏ملي مول)؛‎ oe YY ‏مجم؛‎ Yo ) Pd, (dba); s (Ise ‏مجم؛ ا ملي‎ ©) toluene ‏مجم؛ 7,194 ملي مول) في‎ 7١١( sodium-tert-butoxide 5 ‏ملي مول)‎ 05710 ٠ © ‏لمدة‎ nitrogen ‏ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة م م في ظل تيار من‎ ‏ساعات.‎ ‏ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه‎ ٠١( ‏مائي‎ HCL ‏عياري من محلول‎ ١ ‏تمت إضافة‎ ‏تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة © عياري من‎ ٠. ( ١ x ‏ملي لتر‎ ٠١( ‏الاستخلاص باستخدام0ل‎ ‏تم‎ (YX ‏ملي لتر‎ ٠١( MC/MeOH 76 ‏محلول 118011 مائي؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام‎ VO ‏لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيزء بعد ذلك تم‎ sodium sulfate ‏تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎
‎Yi -‏ — إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MeOH/MC 7) +) MPLC‏ للحصول على ‎١١١‏ مجم في صورة ‎Cu)‏ ذو لون أصفر ‎cals‏ ) 14 %( . خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(4-Cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide ©‏ تم تعليق ‎٠ ) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ مجم؛ ‎١774‏ ملي مول) ‎(R)-4-(3-methylpiperazin-1-yl)benzonitrile ¢‏ ) 9 مجم؛ | 707 ملي ‎(dss‏ ‎Y ) Pdy(dba)s‏ مجم #ي.,. ملي ‎Geld aaa, 9 ) xantphos s (Js‏ ملي مول) ‎cana YT) sodium-tert-butoxide 5‏ 47 7 ملي مول) في ‎toluene‏ )© ملي لتر)؛ ثم تم تقليب ‎٠‏ السائل الناتج عند درجة حرارة م م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎V0‏ ساعة. تمت إضافة محلول ‎(fle ammonium chloride‏ مشبع ‎٠١(‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Yo) MC‏ ملي لتر ‎(YX‏ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎MPLC‏ )£ 7 140/146011)؛ للحصول على ‎٠ Yo‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ) 14 7( ‎MS (ESI): 472[M+H]"‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎٠١6‏ أعلاه؛ باستخدام مادة بادثئة مناسبة من ‎bromobenzene‏ أو ‎piperazine 3 bromopyridine‏ .
- YY - ‏ل‎ pe 0 472[M+H]" 7 (for ""
TT
QP
‏ويم‎ : 525011“ ‏حمل‎ in ٠١ ‏ركيب‎ ‎1 ‏را‎ ‎QP ‏توي‎ ‎525[M+H]" Thr 0 0 4 ‏م ايلا بآ‎
Cr
Me. ‏ل‎ ‎525] Fob TF 1. 1 ] [ = = ag 477IM+H]* ‏“ليبا‎ ١١ iol JH “YL + F N 0 495[M+H] ‏ا‎ ia ١" : |] JH “QL + N 0 495[M+H] 1 ‏“ليبا‎ " : ‏]ل‎ ‎2 ‎507[M+H]* MeO ig 5 0 Vy : ‏الله‎ ‎“CL ‎490[M+H]" ig ‏ل‎ (Fr Vo iJ 8
— YA - . “CL 531[M+H] ig 8 (for 11 - >” NY “Qu 492[M+H] 3 of (for ١١7 8 STONY “1 478[M+H]" ~ ig 8 (for 11 - xr ONY “7.
Na 478111 3 9 0 114 : ONT “TL
Na avr |g GF i JH "9
Ns 493 [M+H] ig 3 (for 71 : STONY ‏ل‎ ‎> ‎448[M-+H]" ig ‏ال‎ (for YY
SOR
0 0+2 9 OH 525[M+H]* =O {3 Ng (Jr VY
J H
+ wo 3) 9 (for 495[M-+H] NY 7 2 ٍ ‏لم‎ ١ : ‏تخليق‎ Yo ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-
‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎HN.‏ ‏ل ‎NY 0 (for‏ ‎N N Ww‏ أ زر ] = ‎Z‏ = تمت إذابة : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide ©‏ ‎AC)‏ مجم؛ ‎IVY‏ ,+ ملي مول) في + ‎VY) EtOH/MeOH ZY‏ ملي لتر)ء يتبعه ‎palladiumiilia)‏ ‏) 7 بالوزن على كربون منشط» ‎56٠‏ مجم) ‘ ثم ثم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة في ‎Jhb‏ تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ؟ ساعات. تم ترشيح سائل التفاعل الناتج» ثم تركيزهِ تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎MPLC‏ (797 ‎(MC/MeOH ٠‏ للحصول على ‎VY‏ مجم من مادة صلبة ‎IMA+H] EY: (ESI)MS . 0 61( shia‏ مثال ‎yy‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(4-aminophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎TL‏ لاو ‎N 7 0 0 OH‏ ‎Ll N N Ww‏ ‎J RK‏ ] = 7 = .ثم إجراء نفس طريقة المثال ‎Yo‏ باستثناء أنه تم استخدام :
— Av —
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1- yl)picolinamide : ‏من‎ Yar (se ‏ملي‎ + YEY cane 114)
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1- yl)picolinamide © للحصول على ‎٠١5‏ مجم من مادة صلبة صفراء )££( ‎MS (ESD): 462[M+H]*‏ مثال ‎saan vy‏ ‎6-((R)-4-(4-acetamidophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎H‏ ‎Ta‏ ‏0 ‎NY 0 (for‏ ‎N N A‏ _ زر ] : ‎٠‏ \ = تمت إذابة : ‎6-((R)-4-(4-aminophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎١ Cpa ٠8 )‏ ملي مول) في ‎MC‏ ) © ملي لتر)ء يتبعها ‎١‏ لإضافة المتوالية ل ‎triethylamine ٠‏ )£9 + ,+ ملي لترء ‎١,754‏ ملي مول) 5 ‎YY) acetic anhydride‏ + ,+ ملي ‎A‏ « 1 ملي مول) » ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من
- ١م‏ «©ع100د _لمدة ساعتين. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 72) MPLC‏ للحصول على 14 مجم من ‎sale‏ صلبة بيضاء (779). ‎MS (ESI): 504[M+H]"‏ مثال ‎YA‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4- (methylsulfonamido) 8‏ ‎phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎N‏ ‏وب ~ يالا $6 ‎N 7 0 OH‏ ‎LN NAL‏ ‎N‏ > | 8 7 = تمت إذابة : ‎6-((R)-4-(4-aminophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide Ve‏ ‎YT)‏ مجم ‎VY ٠+‏ ,+ ملي مول) في ‎V) pyridine‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎methanesulfonyl‏ ‎٠ Ya ) chloride‏ ملي لتر ‎١7+‏ ,. ملي مول) ثم ثم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم ‎Vo‏ الحصول عليها إلى ‎(MC/MeOH 7 © ) MPLC‏ ¢ للحصول على ‎١‏ مجم من مادة صلبة بيضا ع ‎MS (ESD): 540[M+H]" .)775(‏
— AY - : ‏تخليق‎ a Yq ‏مثال‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide ‎(0 ‏(مركب وسيط‎
HN 0 OH ‏نا‎ N AN N aw
Eo H - ZZ :١ ‏خطوة‎ © : ‏تخليق‎ ‎(R)-tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- methylpiperazine-1-carboxylate : ‏تم تعليق‎ ‎٠ ) 6-Bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ٠‏ جم 1,859 ملي مول) و ‎ACO ) (R)-tert-butyl ~~ 3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ مجم؛ 5,11 ملي مول) ‘ و ‎0V (ana OF ) Pd,(dba);‏ 0+ ملي مول)؛ ‎xantphos‏ ) 44 مجم ‎IVY‏ ملي مول) 4 ‎sodium-‏ ‎tert-butoxide‏ )£14 مجم؛ ‎€,YYY‏ ملي مول) في ‎Yo) toluene‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة محلول ‎te ammonium chloride ٠‏ مشبع ) ‎٠٠‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل ‎call‏ يتبعه الاستخلاص باستخدام110 ( ‎٠‏ ملي لتر ” ‎L(Y‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛
‎AY —‏ — يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎Lede‏ إلى ‎MPLC‏ ‎hexanes/EtOAc 74+)‏ )؛ للحصول على ‎٠١‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر ‎cual‏ ‎of)‏ 0 خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide ©‏ (مركب وسيط ‎)٠١‏ ‏تمت إذابة : ‎(R)-Tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-‏ - ‎methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‎cana VIO) ٠‏ 1,514 ملي مول) في ‎٠١( MC‏ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة ماء مقطر ) ‎Ye‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل التاتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎١ 5( MC‏ ملي لتر ‎x‏ ‎(Y‏ . تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة © عياري من محلول ‎NaOH‏ مائي؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام 785 ‎MC/MeOH‏ )£4 ملي لتر ‎x‏ 7)؛ ثم تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate VO‏ لامائية» يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎ONT‏ ‏مجم من مادة صلبة بيضاء (797). ‎MS (ESD): 371[M+H]"‏
— م _ مثال ‎:17١‏ تخليق : ‎methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3 -‏ ‎methylpiperazin-1-yl)benzoate‏ ‏0 ‎M ae!‏ ‎N 7 0 0 OH‏ ‎(NN‏ ‏زر ] ؛ ‎Ay‏ ‏© تم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2 -methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎You )‏ مجم 9560 ملي مول) »و ‎methyl 4-bromobenzoate‏ ) ل مجم ‎0٠‏ ملي ‎(Use‏ ¢ و ‎Pd(OAc),‏ ) © مجم 077 ملي مول) ‎xantphos s‏ ( 4 مجم ‎٠,١77‏ ملي مول) 5 ‎cesium‏ ‎Y1¢) carbonate‏ مجم؛ + ‎AY‏ ملي مول) في ‎٠ ( toluene‏ ملي لتر) ؛ ثم تم تقليب السائل ‎٠‏ الناتج عند درجة حرارة ‎Nas‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎VO‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحث ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎(EtOAc 7) + +) MPLC‏ للحصول على ‎YE‏ مجم من ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر ‎cal‏ ‎MS (ESD): 505[M+H]" .)787(‏ مثال ‎yy‏ تخليق : ‎4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin- Yo‏ ‎1-yDbenzoic acid‏
‎No —‏ — 0 ‎oP)‏ ‎NT 0 (for‏ ‎N N ww‏ _ ‎N‏ = 8 ‎H‏ _ : تمت إذابة : ‎Methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)benzoate‏ ‎Yeo ) ©‏ مجم؛ ‎Y4A‏ + ملي مول) في ‎MeOH‏ (5 ملي ‎oA‏ يتبعه إضافة ‎Y‏ عياري من محلول 3 مائي ‎١(‏ 5 ملي لترء 0,591 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» واذابته بإضافة ماء مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تمت معادلة السائل الناتج بإضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎HCL‏ مائي؛ أثناء التقليب عند درجة حرارة صفرم. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ يتبعه التجفيف تحت ‎Vo‏ ضغط منخفض؛ للحصول على ‎YY‏ مجم من ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر باهت ‎(AVE)‏ ‎MS (ESI): 49171‏
‎: ‏تخليق‎ YY ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(4-carbamoylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide
-~ ا — 0 ‎N > 0 (fr‏ ‎NN‏ ‎ol H‏ ‎ZZ‏ ‏تمت إذابة : ‎4-((R)-4-(6-(((E)-5-Hydroadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperaz in-1-‏ ‎yDbenzoic acid‏ ‎٠ ) 5‏ مجمء ‎217١‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ) ل ملي لتر) » يتبعها الإضافة المتوالية لل ‎ammonia‏ )0.+ مولار من محلول في ‎١49 ¢ dioxane‏ ملي لتر؛ ‎lao YEE‏ مول) و ‎N,N-diisopropylethylamine‏ (7؟ + .+ ملي لتر ‎YEE ٠‏ + ملي مول) 3 ‎ON) HBTU‏ مجم؛ ‎ET‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ ‏لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ‎٠١(‏ ملي لتر) إلى سائل ‎٠١‏ التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام + 71 ‎MC/MeOH‏ )19 ملي لتر ‎x‏ ؟). تم تجفيف ِ الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائيةء يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 70) MPLC‏ للحصول على 8 مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (7978). ‎MS (ESI): S12[M+Na]’‏ مثال ‎YY‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(methylcarbamoyl) ١‏ ‎phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide‏ ٍ
! — AY — 0 ~ N ‏َي(‎ ‎H‏ ا ‎NY 0 OH ‎LUN Ty 0 ‎ٍ > N fo H
Pp ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎١7‏ باستثناء أنه تم استخدام ‎Y) methylamine‏ مولار من محلول ‏في ‎(THE‏ بدلاً من ‎ammonia‏ ؛ للحصول على ‎١١7‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر ‎cal‏ ‎MS (ESD): S04[M+H]" .)774(‏ ‎: ‏تخليق‎ Ive ‏مثال‎ © 6-((R)-4-(4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)-N-((E)-5- hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ‎A 1
N
‏ؤ‎ OL : NT 0 (fo _ N N ow : ] J RK : ZZ ‏من‎ Va cyclopropylamine ‏باستثتاء أنه تم استخدام‎ TY JU ‏تم إجراء نفس طريقة‎ .)7970( ‏؛ للحصول على ££ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت‎ ammonia ٠
MS (ESI): 530[M+H]" : ‏تخليق‎ :١ © Jha
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-{4-((2 -hydroxyethyl)carbamoyl) phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide
I
— م 0 ‎HO _~ N‏ ‎H‏ ‎N >< 0 oH‏ ‎N N Ww‏ _ ‎N‏ ~ | : 7 = تم إجراء نفس طريقة المثال ‎١7‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎2-aminoethanole‏ بدلا من ‎ammonia‏ ¢ للحصول على ‎5٠‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎MS (ESI): 534[M+H]" .(ZVV)‏ © .تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في الأمثلة ‎OF‏ و11 5 ‎ATY‏ و13 أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط ‎٠‏ ومادة بادئة مناسبة من ‎bromobenzene‏ أو ‎bromopyridine‏ . ‎wos Ep‏ 0 ‎523[M+H]" F N 0 71‏ ‎[M+H] Godt‏ ‎lJ oH‏ 0 0“ ‎١‏ 5091 ‎F ig or Cr‏ ] [ ‎oH‏ را : 0 ‎508[M-+H]" 7‏ ا اال ‎LJ 8‏ 0 ‎F 0 eS 5‏ +5221 ‎iJ) H‏
— AY - 0
MeO 539[M-+H]" rs 0 0 6 cl YY i ‏ار‎ ‎0 ‎HO ‎525[M+H]" on 0 ‏م07‎ ٠١ cl YY
EI JH
0
HoN 524[M+H] CL, ° VEY [M+H] 1 ‏“ليبا‎ ‎iL J H 0 538] ‏ل‎ 0 oH yey
Ci Sed iJ H 0 535] MeO NY 0 0 V4
YY
: JH 0
HO
+ + “00 0 ١٠ ‏ه‎ ‎521[M+H] MeO ‏“ليبا‎ ‏لا‎ H 0 520[M+H]" MeO NT 0 0 Ye
YY dL) HA
Q
~N
H
TT Rel ° VEY ‏م ا ا‎ : JH
MeO. A 0 535113“ I (in YEA iL J H
MeO
So1 MAH] ‏لل‎ “NY 0 0 4 0 YY 8 H
HoN ova | TC i: LJ H
MeO
H
_N 534[M-+H]" 1 ‏“ليبا‎ ٠5١ i LJ 8
MeO N 0 523/3 1 3 ‏لم‎ (Jr yoy iJ oH
HO
509[M-+H]" I ig ‏نيل “لينم‎ iol J H
H
_N 52211 ‏د “للم ما ك‎ : UE 0
MeO 2 506[M-+H] NY 0 OH Yoo
YY io H
ZZ
0
HO = 492[M-+H]" 0 0 (for Vel
SY i: LJ H 0 ‏إْ‎ ‎491[M+H]" NSN 0 oH yov un Ny a : ‏زر]‎ ١ 0
WL
H
505[M+H]" NSN 0 oH ٠١8
LN NA
TUR
: ‏تخليق‎ syed ‏مثال‎ ‎methyl 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- methylpiperazin-1-yl)nicotinate
. 0 ‎STONY 0 OH‏ ‎LUNN .‏ ‎١ ١]‏ 1 ‎H‏ _ 8 © ثم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎VY)‏ مجمء ‎١.774‏ ملي مول) و ‎Af) methyl 6-bromonicotinate‏ مجم ‎YAY‏ ,+ ملي ‎(Use‏ ‏في ‎acetonitrile‏ )£ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎v0 q) triethylamine‏ ملي لترء 1448 ملي ‎(Je‏ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة م م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠4‏ ‎٠‏ ساعة. تمت: إضافة محلول ‎ammonium chloride‏ ماني مشبع ) ‎Yo‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Vo) MC‏ ملي لتر ‎AY x‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MeOH/MC 7 4( MPLC‏ للحصول على ‎١1.0 ٠‏ مجم في صورة زيت ذو لون أصفر باهت (79). ‎MS (ESD): S06[M+H]"‏
— ay -
: ‏تخليق‎ oye ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- ‎methylpiperazin-1-yl)nicotinic acid
0 ,)> ‎LI 0 (for‏ ‎N N w‏ نأ ‎J 8‏ ] : = = © تم إجراء نفس طريقة المثال ‎١١‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎methyl 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)nicotinate‏ ‎YOO)‏ مجم؛ ‎١70٠‏ ملي مول) بدلاً من : ‎methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)benzoate Yo‏ للحصول على ‎١5‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت )140( ‎MS (ESI): 492[M+H]"‏ مثال ‎ayy‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(5-carbamoylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide Yo‏
EY
0 ‏حصي لا‎ 0 0 _ N N Ww : | . N : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ YY ‏تم إجراء نفس طريقة المثال‎ 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoy!)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin- 1-yDnicotinic acid : ‏ملي مول) بدلاً من‎ ov, AY ‏مجم؛‎ ge) © 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin- 1-yl)benzoic acid
MS (ESD): 491[M+H]" (ZV +) ‏مجم من مادة صلبة بيضاء‎ YA ‏؛ للحصول على‎ : ‏تخليق‎ ayy ‏مثال‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(5-(methylcarbamoyl) Ye pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)picolinamide 0
H
‏لا" لم‎ 0 OH
L_N_N . z | ~ N - =
تم إجراء نفس طريقة المثال ‎١‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3-methylpiperazin-‏ ‎1-yDnicotinic acid‏ : ‏ملي مول) بدلاً من‎ +, AY ‏مجم؛‎ £4) 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin- © 1-yD)benzoic acid . ( 7 11 ) s Lay ‏مجم من مادة صلبة‎ Yo ‏للحصول على‎
MS (ESI): 505[M+H]" ‏أعلاه؛‎ ١1١7و‎ V0) 5 ‏تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في الأمثلة 1694 و1660‎ .ethyl 5,6-dichloronicotinate ‏ى‎ ٠١ ‏باستخدام المركب الوسيط‎ ٠ ‏ا‎ i 0 ِ 554[M+H]* ‏صرح يرك‎ 0 oH yy (LN NA iJ H 0 526[M-+H]" ‏صيرح يرك‎ 0 oH 716 ‏بأ‎ N yy i LJ 8 0 525[M+H]" SN 0 oH 6 ‏اانا‎ Tw ‏را‎ ‎5 ‎539[M+H]" 5 117 [ ] N ‏“لل ارهاب‎ z H - =
© مثال ‎yy‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-sulfamoylphenyl)‏ ‎piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏9 ‎“QL‏ ‎NT 0 (for‏ ‎LUNN .‏ 8 زر ] : 2 © خطوةٍ ‎:١‏ تخليق ‎4-bromo-N-(tert-butyl)benzenesulfonamide‏ ‏تمت إذابة ‎٠٠١( 4-bromobenzenesulfonyl chloride‏ مجم» ‎YAY‏ ,+ ملي مول) في ‎٠١( MC‏ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎tert-butylamine‏ (41, ملي ‎5,9١ al‏ ملي مول) بالتنقيط عند درجة حرارة صفر م» ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ساعة. تمت إضافة ماء مقطر ‎V0)‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل ‎lll‏ يتبعه الاستخلاص ‎٠‏ باستخدام ‎Vo) MC‏ ملي لتر ‎L(Y x‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ وبعد ذلك تم تجفيف المادة المتبقية التي تم الحصول عليها تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎YYA‏ مجم من مادة صلبة بيضاء )00 ‎(ZY‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎6-((R)-4-(4-(N-(tert-butyl)sulfamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide Vo‏
تم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎AY + cana ٠١(‏ 2 ,+ ملي مول) 5 ‎YA) 4-bromo-N-(tert-butyl)benzenesulfonyl amide‏ مجم؛ ‎AVY‏ 50+ ملي مول)؛ و ‎١ ) Pd[P(o-tolyl);],CL,‏ مجم؛ء ‎٠56600٠‏ ملي ‎BINAP 5 ¢(J se‏ )¥ © مجم + ملي مول) و ‎AV + cana Y1) cesium carbonate‏ + ,+ ملي مول) في ‎toluene‏ ‏)° ملي ‎of A‏ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة٠9‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية ألتي ثم الحصول عليها إلى ‎«(MC/MeOH 7 ° ) MPLC‏ للحصول على م مجم من مادة ‎ala‏ ‏ذات لون أصفر باهت (797). ‎Ve‏ خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-sulfamoylphenyl)piperazin-1-‏ ‎yDpicolinamide‏ ‏تمت إذابة : ‎6-((R)-4-(4-(N-(tert-butyl)sulfamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ١‏ ‎١,119 cana 19)‏ ملي مول) في ‎MC‏ (؟ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )¥ ملي ‎ado A‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ يتبعه إضافة ماء مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام
‎MC‏ )© ملي لتر). تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة محلول ‎Sle NaHCO;‏ مشبع؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎YO) MC/MeOH 7٠١‏ ملي لتر ‎L(Y X‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح ‎«GS lly‏ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها إلى ‎«(MC/MeOH / 5( MPLC‏ للحصول على مجم من مادة صلبة © ذات لون أصفر باهت )718( ‎MS (ESI): 5261‏ مثال ‎VTA‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(N-methylsulfamoyl)‏ ‎phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏0 0 ب ‎N 2‏ ~ ‎FL‏ ‎NT 0 OH‏ ‎(NN‏ ‎LJ oH 0‏ : خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎4-bromo-N-(tert-butyl)-N-methylbenzenesulfonamide‏ ‏تمت إذابة ‎cana ٠٠١( 4-Bromo-N-(tert-butyl)benzenesulfonyl amide‏ 47 7 ملي مول) و ‎١,184 cane 90) potassium carbonate‏ ملي مول) في1147 ‎Y)‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎٠.٠ €Y) jodomethane‏ ملي لترء ‎TAS‏ ,+ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎VO‏ درجة حرارة الغرفة ‎YA sad‏ ساعة.
‎9A — :‏ - تمت إضافة ماء مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎٠١( EtOAc‏ ملي لتر ‎x‏ ؟). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لاماثية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc JAD ( MPLC‏ )؛ للحصول © على بالا مجم من زيت أصفر (797). خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(4-(N-(tert-butyl)-N-methylsulfamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-‏ ‎5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide Yo‏ ‎VY)‏ مجم؛ ‎١189‏ ملي مول)؛ و : ‎77١7 ana 4 ) 4-bromo-N-(tert-butyl)-N-methylbenzenesul fonamide‏ ملي مول)؛ و ‎PA[P(0-tolyl)s],Cly‏ )1,0 مجم؛ ‎YAS‏ + ++ ملي مول)؛ 5 ‎V) BINAP‏ مجم؛ 00117 ملي مول) ‎TY) cesium carbonate s‏ مجم؛ ‎VAY‏ ,+ ملي مول) في ‎toluene‏ )© ملي لتر)؛ ثم تم تقليب ‎٠‏ السائل الناتج عند درجة حرارة ‎q.‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على ؛ مجم من مادة صلبة صفراء (777). خطوة ؟: تخليق :
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(N-methylsulfamoyl) phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide
تمت إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ (؟ ملي لتر) إلى : ‎6-((R)-4-(4-(N-(tert-butyl)-N-methylsulfamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-‏ ‎5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ©‏ ‎£Y)‏ مجم» 0777,» ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠0‏ م لمدة ساعتين. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بالإضافة البطيشة لمحلول ‎Ale NaHCO;‏ مشبع؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Yo) MC‏ ملي لتر ‎(VX‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎٠‏ عليها إلى ‎((MC/MeOH 7٠١( MPLC‏ للحصول على ‎VE‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر
باهت (777). ‎MS (ESI): 562[M+Na]"‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في الأمثلة 179 ‎VTA‏ باستخدام مركب : ‎4-bromobenzenesulfonyl chloride‏ مناسب. ‎wes Gui‏
— ١١ ‏يه‎ ‎HN pe!
S544[M+H] a 114 [MH] COL 1 ‏لا‎ i
QP
Lael 558[M+H]" N YY. pve COL 1 ‏لا‎ H
QP
"9 544[M+H]" F N 0 ١71
Sa ‏ض “لا‎ ‏(را ؛ ا‎ oH
QP
‏اوسن‎ ‎H ‎558[M+H]" 7/7 g 1 ‏لا‎ H : ‏تخليق‎ ay vy Jl
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- methylpiperazin-1-yl)picolinamide al
NT 0 (for
Ng N Ns NY : ‏تم تعليق‎
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide ‏ملي‎ 0997 ana YY) 2-(4-bromophenyl)propan-2-ole(Jse ‏ملي‎ +, AY cana 7٠١( ‏ملي مول) و‎ LIC] ¢ q ‘ada 9 BINAP ‏ملي مول)؛‎ Yer ١ 1 ‘ade \ 3 0) Pdy(dba); (Use ‏ملي لتر)؛ ثم تم تقليب‎ ١( toluene ‏ملي مول) في‎ ١2177 ‏مجم؛‎ VY) sodium-tert-butoxide ٠
‎١١١٠ -‏ السائل الناتج عند درجة ‎٠٠١ Biba‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة 10 ساعة. تمت إضافة ماء مقطر ( ‎٠‏ ملي ‎(A‏ إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام140 (5 ‎١‏ ملي لتر ‎.)١ *‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 7 4( MPLC‏ للحصول © على ‎YY‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎(Lom)‏ ‎MS (ESI): 487[M-OH]"‏
‎: ‏تخليق‎ ve ‏مثال‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin- ‎3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide
‎HO” >‏ ‎ge!‏ ‎N ™ 0 OH‏ ‎N Ni NY‏ _ ‎LJ oH 0‏ تم إجراء نفس طريقة المثال ‎VY‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎Yao 2-(5-bromopyridin-2-yl)propan-2-ol‏ من : ‎2-(4-bromophenyl)propan-2-0l‏ «¢ للحصول على )0 مجم من ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر باهت (7749). ‎MS (ESI): 488-01‏ ‎٠‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎١77‏ أعلاه؛ باستخدام مركب ‎bromobenzene‏ مناسب. ‎andr |‏ | الصيغ البنائية ‎(ESI)‏ | 308880
‎١١7‏ هه 0 ‎489[M+H]" 02: 0 oH yvo‏ ‎MADR]‏ ‎LJ ١‏ 0 0“ ‎543[M+H]" NT 0 on 71‏ ‎YY‏ ‎H‏ را : رص م للا ‎514[M-+H]" NTN 0 OH‏ ‎TY‏ ‎i: LJ H‏ 0 ‎NY 0 OH YA‏ 0“ ]503 ‎TY‏ ‎i LJ H‏ ‎HO‏ ‎505[M-OH]" “On 0 0 17‏ ‎F YY‏ ‎LJ oH‏ ‎oe!‏ ‎505[M-OH]" F Ng 0 OH YA‏ ‎YY‏ ‏را ؛ 0" ‎503[M+H]" NY 0 OH YAY‏ ‎YY‏ ‏ار ‎HE‏ ‏ير ‏ ‎504[M+HT* TA 0 OH YAY‏ ‎OY‏ ‎i H‏ = = ‎oy‏ ‎535[M+H] NT 0 OH YAY‏ ‎YY‏ ‎Eo H‏ ‎PZ‏ = مثال ‎YAS‏ تخليق :
— \ ٠ 7 —
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((2R)-4-(4-(1-hydroxyethyl)phenyl)-2- methylpiperazin-1-yl)picolinamide
OH
‏ص‎ N 7 0 0 OH _ N N Ww : ] ‏زر‎ A = = : ‏إذابة‎ a © 6-((R)-4-(4-acetylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- yD)picolinamide ‏مجم؛‎ £,A) NaBH, ‏ملي لتر)؛ ثم تمت إضافة‎ Y) MeOH ‏ملي مول) في‎ ١004 cana ؛٠(‎ ‏تم بشكل متكرر تقليب‎ . nitrogen ‏ملي مول) في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من‎ HIV ‏دقيقة أربع مرات.‎ 7١ ‏السائل الناتج لمدة‎ ٠ ‏ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام‎ ٠١( ‏مقطر‎ ole ‏تمت إضافة‎ ‏لامائية؛‎ sodium sulfate ‏تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ ٠ 0 x ‏ملي لتر‎ Yo ) EtOAc 7 ¥) MPLC J) ‏يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها‎ .)777( ‏صلبة بيضاء‎ ale ‏مجم من‎ YU ‏3])؛ للحصول على‎
MS (ESI): 473[M-OH]" | ٠ : ‏مثال 185: تخليق‎
١٠١6 0-
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((2R)-2-methyl-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1- hydroxyethyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide
OH
>
N 7 0 0 OH
An, : J A : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ OAS ‏تم إجراء نفس طريقة المثال‎
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(2,2,2- © trifluoroacetyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide : ‏بدلاً من‎ 6-((R)-4-(4-acetylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- yl)picolinamide . (% Yo ) Cad ‏للحصول على ود مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر با‎ ¢ ٠١
MS (ESI): 545[M+H]" : ‏تخليق‎ : 1١871 ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(4-(1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)phenyl)-2 -methylpiperazin-1- yD-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide
0« )3 — ‎H, oY.‏ ‎NT 0 (fon‏ ‎J AN‏ ] = = = تمت إذابة : ‎6-((R)-4-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎١2195 cana Ves) ©‏ ملي مول) في ‎2-methylpropan-2-ol‏ )© ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎KOH‏ ‎Yo Y)‏ مجم 1,74 ملي مول)؛ ثم تم تسخين السائل الناتج عند درجة حرارة ‎١‏ لإرجاع لمدة ‏ ساعات. تمت إضافة ماء مقطر ‎Yo)‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج» يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎١ ) MC/MeOH Jo‏ ملي لتر ‎(Y x‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ْ ‎sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيزء بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎٠‏ عليها إلى ‎(MC/MeOH /Y) MPLC‏ للحصول على ‎AY‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (790). ‎MS (ESI): 532[M+H]"‏ مثال ‎YAY‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎Bel‏ ‎OH‏ 0 لا ‎cl‏ ‎N Ty «‏ ‎JH‏ ] : ‎yo‏ = =
‎١٠١١ -‏ خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎(4-bromo-2-chlorophenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane‏ ‏تمت إذابة ‎€,AY can), +) 4-bromo-2-chlorophenol‏ ملي مول) في ‎Vo) MC‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎can), +9) tert-butyldimethylsilyl chloride‏ 1,77 ملي مول) ‎£4Y) imidazoles‏ © مجم» 1,77 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط ‎ll)‏ في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎١ 4 32d nitrogen‏ ساعة. تم غسل سائل التفاعل الناتج بشكل متوالي باستخدام ماء مقطر ‎Vo)‏ ‏ملي لتر) ومحلول و1101100ماثي مشبع ‎V0)‏ ملي لتر)؛ ثم تم تجفيفه باستخدام ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز. بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc 728( MPLC‏ )؛ للحصول على 1,19 جم من زيت عديم اللون ‎٠‏ )784( خطوة ؟: تخليق : ‎6-((R)-4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-‏ ‎((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏تمت إذابة : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide Yo‏ ‎cpa) +)‏ 77 ملي مول) و ‎E00 ana ٠ ) (4-bromo-2-chlorophenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane‏ ملي مول) في ‎Y) toluene‏ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎Pdy(dba);‏ )© مجم؛ ¥ مول#)؛ و8115 ‎٠١(‏ مجمء 1
-/ا١١ ‏ مول 7) 5 ‎ sodium-tert-butoxide‏ (11 مجم؛ ,؛ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎a 1 ٠٠‏ في ‎Jha‏ تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ماء مقطر (5 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام170 ) ‎٠١‏ ملي لتر ‎L(Y Xx‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح ‎«Sally‏ بعد ذلك تم © إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎(MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على 21 مجم من زيث أصفر (5 1 خطوة ؟: تخليق : ‎6-((R)-4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-methylpiperazin-1 -y1)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎٠‏ تمت إذابة : ‎6-((R)-4-(4~((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1 -yl)-N-‏ ‎((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎£Y)‏ مجم؛ 4 ؛ ملي مول) ‎V) THF AE‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎tetrabutylammonium‏ ‎١ ) fluoride‏ مولار من محلول في ‎YY (THF‏ + ملي ‎SITY al‏ ملي مول) ¢ ثم تم تقليب ‎Ye‏ الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎V0‏ ساعة. تمت إضافة ماء مقطر )0 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Ye ) MC‏ ملي لتر * ؟). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎«(MC/MeOH ZY) MPLC‏ للحصول على ‎١١‏ مجم من زيت أصفر (7497). ‎MS (ESD: 498[M+H]"‏
‎“VA =‏ مثال ‎YAN‏ تخليق : ‎ethyl 2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-‏ ‎3-methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetate‏ ‏0 ‏ا ‎cl NT 0 (fon‏ ‎N N Ww‏ _ زر ] : = = © تم تعليق : ‎6-((R)-4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎OY)‏ مجي ‎١,٠١5‏ ملي ‎Y +) potassium carbonate 5 (Use‏ مجم؛ ‎١.177‏ ملي مول) 4 ‎DMF‏ ‎١(‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎lev, 0 VE) ethyl bromoacetate‏ لترء ‎١177‏ ملي مول)؛ ثم تم ‎٠‏ تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ساعتين. تمت ‎٠١( EtOAc EL)‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ ثم تم غسل ‎JL‏ الناتج بشكل متوالي باستخدام ماء مقطر )0 ملي لتر ‎(Y X‏ ومحلول ‎Ale sodium chloride‏ مشبع )0 ملي لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎magnesium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم ‎Lind)‏ المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎(MC/MeOH ZY) MPLC‏ للحصول على ‎12١ VO‏ مجم في صورة زيت ذو لون أصفر باهت )799( ‎MS (ESI): 583[M-+H]"‏
٠١ -
: ‏تخليق‎ A ‏مثال‎ ‎2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- ‎methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetic acid
0 ض » ‎ci Ng 0 OH‏ ‎LUNN -‏ ‎١ TN‏ 1 ‎P H‏ 5 © تم إجراء نفس طريقة المثال ‎Ae‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎ethyl 2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-‏ ‎3-methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetate‏ ‎AA)‏ مجم؛ ‎١190‏ ملي مول) بدلاً من : ‎ethyl 2-(4-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)phenoxy)acetate Yo‏ 6 للحصول على 79 مجم من ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر باهت ‎(Zag)‏ ‎MS (ESI): 555[M+H]"‏
: ‏مثال 196: تخليق‎ 6-((R)-4-(4~(2-amino-2-oxoethoxy)-3-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N- ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide Yo
١١٠١ - 0 ‏لقت“‎ ‎cl NT 0 0 nN : ] [ A = = تم إجراء نفس طريقة المثال ‎YY‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetic acid‏ : ‏بدلاً من‎ (Use ‏ملي‎ ٠١١" ‏مجم‎ TY) ° 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2 -yl)-3-methylpiperazin-
I-yDbenzoic acid
MS (ESD): 554[M+H]" .)770( ‏مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت‎ TY ‏للحصول على‎ : ‏مثال 1951: تخليق‎
N+((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(2-hydroxyethyl)-2-methylpiperazin-1- Ve yl)picolinamide
HO _~ N >> 0 OH (NN : ‏لا‎ H
‎١١١ -‏ - تم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏(50 مجم ‎١.1728‏ ملي مول) و ‎١770 cana YY) potassium carbonate‏ ملي مول) في ‎Y) acetonitrile‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎2-bromoethanol‏ (014» ملي ‎١707 a‏ ملي © مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ‏ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 70) MPLC‏ للحصول على 4؛ مجم من مادة صلبة بيضاء (7974). ‎MS (ESD: 415[M+H]"‏ مثال ‎Yay‏ تخليق : ‎6~((R)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Ye‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎HO‏ ‎x NY Q 0 OH‏ ‎LUNN .‏ ‎[J A‏ : ‎yr‏ : تم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎٠‏ (10 مجم ‎+,)TY‏ ملي ‎«(Use‏ ىو ‎cama £0) potassium carbonate‏ 774 ملي مول) و ‎YY) potassium iodide‏ مجم؛ ‎١,167‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ (7 ملي لتر)؛ يتبعه إضافة:
‎١١١ -‏ - ‎١٠١( 1-chloro-2-methylpropan-2-ol‏ ملي لترء ‎٠,997‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎«(MC/MeOH / 79) MPIC‏ للحصول على ‎Ye‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ) ‎V¢‏ %( . ‎MS (ESI): 443[M+H]" ©‏ مثال 197: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(2-(methylsulfonyl)ethyl)‏ ‎piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎0p‏ ‎SON |‏ ‎OH‏ 0 ؤ" ‎N‏ ‎N N Ww‏ _ ‎N‏ ~ | : 7 - ‎Ye‏ ثمت إذابة : ٍ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎Te )‏ مجم 117 ملي مول) 4 ‎١ ) THF‏ ملي لتر) » يتبعه إضافة : ‎TEA cana 14) (methylsulfonyl)ethene‏ ,+ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ف“ م في ‎Ja‏ تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ‎VO‏ ضغط متخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎MPLC‏ )¥ 7
- ١١١ - (TEA) ‏مجم من مادة صلبة بيضاء‎ TV ‏للحصول‎ ((MC/MeOH ‏مجم‎ ‎MS (ESI): 477[M+H]" : ‏تخليق‎ vag ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ©
NC
N 0 OH
ENA STF
: ] J 8 = 7 : ‏تمت إذابة‎
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide ‏ملي مول) و‎ ٠ £40 cada Vo. ) ‏ملي مول) في‎ SEAT ‏جم‎ ١ ( (1-cyanocyclopropyl)methyl-4-methylbenzenesulfonate Ve ‏ملي لترء‎ ٠ 6( N,N-diisopropylethylamine ‏ملي لتر)ء يتبعه إضافة‎ 7( acetonitrile nitrogen ‏ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة 0 م في ظل تيار من‎ ٠ ‏ملي لتر) إلى سائل‎ ٠١( ‏مشبع‎ J ammonium chloride ‏ساعة. تمت إضافة محلول‎ VY ‏لمدة‎ |ّ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ L(V X ‏ملي لتر‎ Vo) MC ‏التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام‎ ‏_لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيزء بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏مجم من مادة صلبة‎ ١5١7 ‏للحصول على‎ ((MC/MeOH 7 4( MPLC ‏التي تم الحصول عليها إلى‎
MS (ESI): 450[M+H]" .)7/7( ‏ذات لون أصفر باهت‎
- ١١٠5 —
: ‏تخليق‎ Yao ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-((1-carbamoylcyclopropyl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide
0 ‎OH‏ 0 7لا حبط او ‎N N ww‏ _ ‎N‏ ~ : 2 = © ثم تعليق : ‎-((R)-4-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎Yoo )‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) ‎KOH‏ ) 8" مجم 556 ملي مول) في : ‎2-methylpropan-2-ol‏ )© ملي لتر)ء ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة م م لمدة 6 ‎Ve‏ ساعات. تمت إضافة ماء مقطر )10 ملي لتر) إلى سائل التفاعل ‎lal)‏ يتبعه الاستخلاص باستخدام 75 ‎٠١( MC/MeOH‏ ملي لتر ‎(Vx‏ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك ‎٠‏ تم إخضاع ‎sald)‏ المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 71) MPLC‏ للحصول على ‎A)‏ مجم من مادة صلبة بيضاء (797/8). ‎MS (BSD): 468[M+H]"‏
‎١١٠0 —‏ — مثال 197: تخليق : ‎6-((R)-4-cyclopropyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎N © 0 OH‏ ‎NN‏ ‎Hh‏ [ 1 = = = © تمت إذابة : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١7760‏ ملي مول) في ‎١( MeOH‏ ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية ل: ‎١,17 4( 1-ethoxy-1-trimethylsilyoxycyclopropane‏ ملي لترء 1,17 ملي ‎«(Js‏ و ‎acetic‏ ‎acid‏ (150١,؛‏ ملي لترء ١٠,؟‏ ملي مول)ى ‎V1) sodium cyanoborohydride‏ مجم ‎٠,7١‏ ‎٠‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة 60م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة 8 ساعات. تمت إضافة208 )+ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ بعد ذلك تم غسل السائل الناتج بشكل متوالي باستخدام ‎١‏ عياري من محلول 3 مائي ومحلول ‎Ale sodium chloride‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم ‎VO‏ إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على ‎AY‏ مجم من ‎sale‏ صلبة بيضاء (779). [411]01711 ‎MS (ESI):‏
— ١٠١1 - : ‏تخليق‎ :19١ ‏مثال‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- ‎yDpiperazin-1-yl)picolinamide
TL
‏أ‎ N N Ww : ] J A = = : ‏تمت إذابة‎ ©
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide ‏ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية‎ 1,0) THE/DCE ٠:7 ‏ملي مول) في‎ ١79760 came ٠٠١ 20606 acide(Jsw ‏ملي‎ +,9¢0 Al Lv, 0 AY) 2,35 6-tetrahydropyran-4-one ‏ل‎ ‏ملي مول) و‎ ١,946 ‏ملي لترء‎ v0 TY) ‎YAN) sodium triacetoxyborohydride | ٠‏ مجم؛ ‎٠,7©‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎yo‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت إضافةم2:0/8 ‎١(‏ 7 ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ بعد ذلك تم غسل السائل الناتج بشكل متوالي باستخدام ‎١‏ عياري من محلول ‎NaOH‏ ماثي ومحلول ‎Sle sodium chloride‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم ‎٠‏ الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 70) MPLC‏ للحصول على 776 مجم من ‎Bale‏ صلبة ذات لون أصفر باهت (757). '[455]4717 ‎MS (ESD):‏
— ١١٠١7 - : ‏تخليق‎ Yaa ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide
Me “A
NT 0 (for
NN
: ] [ 8 = = : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ VAY ‏ثم إجراء نفس طريقة المثال‎ © : ‏من‎ Yau 4-hydroxy-4-methylcyclohexanone . (% 10( ‏مجم من مادة صلبة بيضاء‎ ١١١ ‏للحصول على‎ ¢ 2,35 6-tetrahydropyran-4-one
MS (ESI): 483[M+H]* : ‏مثال 199: تخليق‎
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-1- Vo yl)picolinamide 0
N ‏ؤ‎ 0 OH _ N N Ww - | > N
H
‎١١8 - ْ‏ - خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎tert-butyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎VAY‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎Ya, 4-tert-butoxycarbonylcyclohexanone °e‏ من ‎6-tetrahydropyran-4-one‏ 2.3.5 ¢ للحصول على ‎١7١‏ مجم من زيت عديم اللون )708( خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(pipetidin-4-yl)piperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎٠‏ ثمت إذابة : : ‎Tert-butyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate‏ ‎١71١١7 cana VY)‏ ملي مول) في ‎MC‏ )¥ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )¥ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز ‎Vo‏ سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض»؛ يتبعه إضافة ماء مقطر ‎٠١(‏ ملي لتر)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎MC‏ )© ملي ‎(A‏
- ١١9 - تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎Sle NaOH‏ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎٠١( 10/146011 ٠‏ ملي لتر ‎X‏ 7). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لاماثية؛ يتبعه الترشيح والتركيزء بعد ذلك ثم إخضا & المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH ٠ ( MPLC‏ للحصول على ‎VO‏ مجم من مادة صلبة بيضاء (771). 145 (ESI): 454[M-+H]" © : ‏تخليق‎ :٠٠١ ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide 0 “0
Ng 0 OH
CNN i LJ H : ‏إذابة‎ aa ٠
N-~((E)-5-Hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin-1- yDpicolinamide triethylamine J ‏لإضافة المتوالية‎ J ‏ملي لتر) 3 يتبعها‎ 9 MC ‏ملي مول) في‎ ١ TV\Y ‏مجم؛‎ Y A) ‏ملي‎ ١051١ ‏لترء‎ Leva) acetic anhydride ‏ملي مول)‎ 6509773 (al ‏ملي‎ 5017( nitrogen ‏الناتج عند درجة حرارة درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من‎ JL ‏مول)ء؛ ثم تم تقليب‎ VO ‏لمدة ساعتين. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة‎
١7١ ‏مجم من‎ ١١ ‏140/118011)؛ للحصول على‎ 7) +) MPLC ‏المتبقية التي تم الحصول عليها إلى‎
MS (ESD): 496[M+H]" .)749( ‏مادة صلبة بيضاء‎ : ‏تخليق‎ yey ‏مثال‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4- ‎ylD)piperazin-1-yl)picolinamide 8 ‏ب‎ ‎N > 0 0 OH (NN = ] [ HA
OY
: ‏تمت إذابة‎
N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4- yl)piperazin-1-yl)picolinamide triethylamine J ‏ملي لتر) » يتبعها الإضافة المتوالية‎ 9 MC ‏مجم + 11 ملي مول) في‎ Ya ) ٠١ ‏ملي لترء‎ +, + +0) methanesulfonyl chlorides ‏ملي مول)‎ +, + TV) ‏ملي لترء‎ 004) nitrogen ‏ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من‎ 0,671 ‏لمدة ساعتين. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة‎ ‏مجم من مادة‎ VE ‏للحصول على‎ ((MC/MeOH 70) MPLC ‏المتبقية التي تم الحصول عليها إلى‎
MS (ESI): 532[M+H]" .)741( ‏صلبة بيضاء‎ ٠
— ١١7١ -
Call ‏أعلاه؛ باستخدام‎ Yay ‏أو‎ You ‏تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال‎ ‏مناسب.‎ sulfonyl chloride ‏أى‎ acid chloride s ٠١ ‏الوسيط‎ ‎wen | wep
A
413[M+H]" ig ‏ل‎ (Tt YoY ‏را ؛‎ 0 439 [M+H] ‏“للم رض‎ voy
PE:
QL
Sey 0 449[M+H]" ‏“للم ل‎ Yas iL J H
QP
475[M+H]" 7 ‏“للب‎ Yeo i LJ Hw ‏ني‎ ‎5 ‎© ‏نمه‎ ‎SAME] | ‏مور‎ (LN Ory ‘on = H 2 4
S.
TO LAT
STOIMHH]" | Fac TY vy : uz H 0 © 0 ‏قن‎ ‎553 Br YY ١ dol J oH
‎١١7١ -‏ — مثال ‎Yaa‏ تخليق : ‎6-((R)-4-(2-hydroxyacetyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-‏ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎A‏ ‎HO‏ ‎N 0 OH‏ 0 لال ‎z | ~ N‏ = - © تتم تعليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎cana 04)‏ 70 ),+ ملي مول)؛ و ‎١167 cane VY) 2-hydroxyacetic acid‏ ملي مول) 5 ‎HBTU‏ ‎“١ )‏ مجم 4 ‎YY‏ * ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ) 2 ملي لتر) ¢ يتبعه إضافة 111 ‎av, YA) diisopropylethylamine‏ لترء ‎١,117‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج في ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ؛ ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» بعد ذلك تم إخضاء المادة المتبقية التى ت تم تركيز تج منخفض تم إخضاع ية التي تم الحصول عليها ‎(MC/MeOH 7 Yo ) MPLC ll‏ ¢ للحصول على ‎Oa‏ مجم من مادة صلبة بيضا عِِ ‎(AT)‏ ‎MS (ESI): 429[M+H]"‏ ‎١‏ ثم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎٠٠9‏ أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط ‎٠١‏ ‏ومادة بادثئة حمضية مناسبة.
— ١77 - ws ea 0
HO
457[M-+H]* KN oi for YY. avg 0 471] © ZW for 1١ ‏برض‎ ‏سن ا‎ _N 456[M+H] ig o 1 (for YY
APR
-
MeO 485[M+H]" 0 vi for YAY : Tn : ‏تخليق‎ iY Ye ‏مثال‎ ‎6-((R)-4-(4-amino-4-oxobutanoyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide ‎0 ‎. Ho N ‏بلحب‎ N 7 0 oH 0 NN : | J H 1 : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ 7٠ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال‎ methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutanoate
Le Yau (Use ‏ملي‎ LI AY sada 1 )
- ١75 — methyl 2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- yl)acetate
MS (ESD: 470[M+H]" .)774( ‏صلبة بيضاء‎ sale ‏مجم من‎ ١١ ‏للحصول على‎ : ‏تخليق‎ Yo ‏مثال‎ ‎4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin- © 1-yl)-4-oxobutanoic acid 0
HO
0 ‏"م‎ ‎J H : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ VY ‏ثم إجراء نفس طريقة المثال‎ methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutanoate Ve : ‏من‎ Yay ‏ملي مول)‎ ١6067 ‏مجم؛‎ £4) methyl 2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- ylacetate (70) ‏للحصول على 79 مجم من مادة صلبة بيضاء‎
MS (ESD: 471[M+H]* Vo
ه7١‏ - مثال ‎VY‏ تخليق : ‎5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-‏ ‎yl)picolinamide‏ ‎OH‏ 0 1017 ‎LUNN -‏ ا ] ‎١!‏ 1 ‎FA H‏ © خطوة ‎:١‏ تخليق ‎5-fluoro-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide‏ تمت إذابة ‎cana £4) Methyl 5-fluoropicolinate‏ 1,877 ملي مول) في و0110 ‎٠١(‏ ملي ‎Axil ¢ (A‏ إضافة ‎qo0¢ ) mCPBA‏ مجم 6+ و ملي ‎(Use‏ ¢ ثم ثم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة محلول و11025270مائي مشبع ‎V0)‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام 70 ‎Wo) MC/MeOH‏ ملي لتر ‎(VX‏ تم تجفيف ‎٠‏ الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 77( MPLC‏ للحصول على ‎VIA‏ مجم من زيت عديم اللون (777). خطوة ¥: تخليق ‎methyl 6-chloro-5-fluoropicolinate‏ تمت إذابة ‎+,0AE cana ٠٠١( 5-fluoro-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide‏ ملي مول) ‎٠١‏ في.ا200 ‎Y)‏ ملي لتر)؛ وتم تسخينه حتى الإرجاع في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة سائل التفاعل الناتج ببطء إلى ثلج )10 جم)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎٠١( MC‏ ملي ‎YS‏
‎١١771 -‏ — تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc ZY +) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎AA‏ مجم من مادة صلبة بيضاء )1 ‎(ZY‏ ‏خطوة ؟: تخليق ‎6-chloro-5-fluoropicolinic acid‏ © ثمت إذابة ‎can ١ 5( Methyl 6-chloro-5-fluoropicolinate‏ 7,16 ملي مول) في 1111:1120 ‎£€Y) ٠:6 =‏ ملي ‎Al‏ (¢ يتبعه إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ )047 مجم؛ ‎٠,٠9‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» وإذابته بإضافة ماء مقطر ‎Yo)‏ ملي لتر)؛ وتحويله إلى حمض بالإضافة البطيئة ل ‎١‏ عياري من محلول ‎Ale HCL‏ ثم تم استخلاصه ‎٠‏ باستخدام 75 ‎Yo) MC/MeOH‏ ملي لتر ‎.)١ x‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحث ضغط منخفض» للحصول على ¢ م جم من مادة صلبة بيضا ‎LA ) s‏ ( . خطوة ‎if‏ تخليق : ‎6-chloro-5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‎٠‏ "تم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة ‎١‏ من مثال © باستثناء أنه تم استخدام : ‎٠١ 4( 6-chloro-5-fluoropicolinic acid‏ جم» 9,57 ملي مول) بدلاً من : ‎acid,‏ عنصناه6-00000016.؛ للحصول على ‎٠,٠١‏ جم من مادة صلبة بيضاء (777).
‎١1١77 -‏ خطوة ©: تخليق : ‎5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎YE‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎6-chloro-5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏5 (19/ا مجم؛ ‎٠١‏ ملي مول) بدلاً من : ‎6-bromo-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ؛ للحصول على ١؟؟‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت )774( ‎MS (ESI): 389[M+H]"‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎١77‏ أعلاه؛ باستخدام ‎5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ ‎bromobenzeney ١ ٠‏ أو ‎bromopyridine‏ مناسب. : ‎wes pe‏ ‎QL‏ ‎505[M-OH]" NT 0 (for YAY‏ ‎N Ty N Ww‏ ‎io H‏ ‎FNS‏ ‎Ny‏ ‎NY 0 (for YA‏ 524/1411 ان ‎N Ty N‏ ‎H‏ )ل حالم ‎QP‏ ‎“QL‏ ‎NY 0 0 "1‏ ]543 ‎LUNN .‏ ‎F‏
‎١١778 -‏ مثال ‎YY.‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‎(TF‏ لل ‎N__N «‏ لا = خطوة ‎:١‏ تخليق ‎2-(methoxycarbonyl)-5-methylpyridine 1-oxide‏ © تم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة ‎١‏ من مثال ‎YI‏ باستثناء أنه تم استخدام -5 ‎methyl‏ ‎fluoropicolinate‏ » للحصول على ‎EAE‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ‎OA)‏ %( . خطوة ؟: تخليق ‎methyl 6-chloro-5-methylpicolinate‏ ثم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة ؟ من مثال ‎١١‏ ؟؛ ‎LULL‏ أنه ثم استخدام : ‎cane TEA) 2-(methoxycarbonyl)-5-methylpyridine 1-oxide‏ 7,84 ملي مول) ‎Ya‏ من -5 ‎fluoro-2-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide ٠‏ ¢ للحصول على ‎£Y0‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت )700( خطوة ؟: تخليق ‎6-chloro-5-methylpicolinic acid‏ تم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة © من مثال ‎YY‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎٠.١١ cana YAO) methyl 6-chloro-5-methylpicolinate‏ ملي مول) ‎Ya‏ من : ‎methyl 6-chloro-5-fluoropicolinate Yo‏ ؛ للحصول على 7لا مجم من مادة صلبة بيضاء ‎(VA)‏
‎١١94 -‏ - خطوة 4: تخليق : ‎6-chloro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methylpicolinamide‏ ‏تم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة ‎١‏ من مثال ‎oF‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎YVV) 6-chloro-5-methylpicolinic acid‏ مجم؛ ‎٠,1١‏ ملي مول) ‎6-bromopicolinic (ye Yau‏ ‎acid ©‏ «¢ للحصول على ‎YAo‏ مجم من ‎Y °) shia ila sala‏ %( . خطوة 10 تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم تعليق : ‎6-chloro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methylpicolinamide‏ ‎YO cana VA) ٠‏ ,+ ملي مول)) و ‎e+,» £9) piperidine‏ لترء 0+ ملي ‎«(Use‏ و ‎Pdy(dba)s‏ ‎YY)‏ مجم ‎YO‏ 0+ ملي مول)؛ و ‎Lev, v0 9) triisobutylphosphatrane‏ لترء 6079© ملي ‎cana Y1) sodium tert-butoxide s (J se‏ 7759 ملي ‎(Use‏ في ‎V,Y0) toluene‏ ملي لتر)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ف م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Y€‏ ساعة. تمت إضافة 111101 ‎(Ale‏ مشبع ) ‎٠١‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎ve ) MC ٠‏ ملي لتر ‎vx‏ ( . ثم تجفيف الطبقة العضوية باسة ستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم ‎glad)‏ المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎MPLC‏ ( م ‎hexanes/EtOAc‏ )؛ للحصول على ‎YY‏ مجم (774). ‎MS (BSD: 370[M+H]"‏
١١ : ‏تخليق‎ :77١ ‏مثال‎ ‎N-((E)-3-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperazin-1-yl)picolinamide ‎HN 0 0
LUNN v ‏زرا‎ A 2 : ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)-3-methylpyridin-2- © yl)piperazine-1-carboxylate : ‏تم تعليق‎ 6-chloro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methylpicolinamide ‏ملي مول)؛‎ ٠,17 ‏مجم‎ YA) 1-BOC-piperazine ‏ملي مول)؛ و‎ ٠,٠١ cane YAO) ‏ملي لترء‎ +, + 1( triisobutylphosphatrane 5 ‏مجم 74 ملي مول)»؛‎ YY) Pdy(dba)ss ٠ ‏ملي‎ 1) toluene ‏ملي مول) في‎ ٠,80 ‏مجم؛‎ YVY) sodium tert-butoxide 5 ‏ملي مول)‎ 7
Y¢ ‏لمدة‎ nitrogen ‏م في ظل تيار من‎ Nas ‏لتر)» ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة‎ ‏ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه‎ Vo) ‏ساعة. تمت إضافة محلول 1111401 ماثي مشبع‎ sodium ‏تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ L(Y X ‏الاستخلاص باستخدام140 )04 ملي لتر‎ ‏لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول‎ sulfate ٠ ‏مجم من مادة صلبة ذات لون‎ 4٠١ ‏)؛ للحصول على‎ hexanes/EtOAc 70+) MPLC ‏عليها إلى‎
‎١١7١ -‏ — خطوة ‎iY‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperazin-1-yl)picolinamide‏ ‏تمت إذابة : ‎Tert-butyl 4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)-3-methylpyridin-2-‏ ‎yl)piperazine-1-carboxylate | 8‏ ‎٠١,87 cana 4٠(‏ ملي مول) في ‎٠,5( MC‏ ملي لتر)» يتبعه إضافة ‎trifluoroacetic acid‏ )0,) ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ ‎daily‏ إضافة ماء مقطر ‎Yo)‏ ملي لتر)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎٠١( MC‏ ملي لتر) . تمت معادلة الطبقة المائية بإضافة ‎71١‏ من محلول ‎site NaOH‏ ¢ ‎Ve‏ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎MC‏ )00 ملي لتر ‎oY X‏ ثم تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط ‎(aiding‏ للحصول على ‎YVY‏ مجم ‎(FA)‏ ‎MS (ESI): 371[M+H]"‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎١77‏ أعلاه؛ باستخدام : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperazin-1-yl)picolinamide Ye‏ ‎bromobenzene s‏ أو ‎bromopyridine‏ مناسب.
‎—\YY -‏ الصيغ البنائية ‎MS (ESI)‏ ّ| ا ‎487[M-OH]" Ng 0 OH 77‏ ‎N Ny NY‏ _ ‎JH‏ ‎on | yyy‏ 0 كا ‎506[M-+H]*‏ ‏"م ‎LUNN‏ ‎JH‏ ‎QP‏ ‎“QL‏ ‎525[M+H]* NT 0 OH YY¢‏ ‎N Ni NY‏ _ ‎JH‏ مثال ©؟؟: تخليق : ‎N-((E)-4-Hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏اللي ‎N_ _N -‏ لا ‎Ty N‏ © خطوة ‎:١‏ تخليق ‎6-bromo-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)picolinamide‏ ‏تم تعليق ‎٠ ) 6-Bromopicolinic acid‏ مجمء 7,97 ملي مول) في ‎٠١( acetonitrile‏ ملي لتر) ¢ يتبعها الإضافة المتوالية ‎trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride‏ )+04 مجي ‎Y,£A‏ ‏ملي مول) ‎٠١( N,N-diisopropylethylamines‏ ملي لترء 1,19 ملي مول) و[11311 ‎١(‏ جم؛ ‎VY‏ ملي مول) » ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ ‎١١ sad ٠‏ دقيقة. تمت إضافة ماء مقطر ‎Vo)‏ ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاداص
‎١٠١3-00 ْ'‏ باستخدام ‎MC‏ ) ملي لتر ‎YX‏ ( . ثم تجفيف ‎Aaa‏ العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لاماثية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH / ©) MPLC‏ الحصول ‎OFA‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ‎VY)‏ ‏مجم ‏خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide ©‏ تمت إذابة ‎6-Bromo-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)picolinamide‏ )+0 مجم ‎١,117‏ ملي مول) في ‎١( acetonitrile‏ ملي لتر)ء يتبعه إضافة ‎piperidine‏ )+ ملي لتر ‎٠,777‏ ملي مول)؛ وتم إخضاع السائل الناتج إلى إشعاع من الموجات الدقيقة عند درجة حرارة ‎١٠١‏ م لمدة ساعتين ‎٠‏ تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية ‎٠‏ التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 70) MPLC‏ للحصول على £0 مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر باهت (7/4). ‎MS (ESI): 304[M-+H]"‏ مثال 177: تخليق : ‎N-cyclopropyl-N-((Z)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide and‏ ‎N-cyclopropyl-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‎Gu,‏ “قله ‎N 108 ie N Ty i»‏ يأر 2 ‎A‏ 2
‎١" -‏ - خطوة ‎:١‏ تخليق ‎4-hydroxycyclohexanone‏ ‏تمت إذابة ‎can ٠١( 1,4-cyclohexandione mono-ethylene ketal‏ 4 ملي مول) في ‎MeOH‏ ‎YH)‏ ملي لتر) + يتبعه إضافة ‎١5,7 cane VO) sodium borohydride‏ ملي مول) عند درجة حرارة ‎cp jin‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة © ساعتين. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ ‎daily‏ إضافة محلول ‎sodium‏ ‎Sle chloride‏ مشبع ‎Yh)‏ ملي ‎(Ld‏ واستخلاصه باستخدام 2106 ‎٠١(‏ ملي لتر *” ‎.)١‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية» ثم تم ترشيحها» وتركيزها وتجفيفها تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تمت إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول ‎٠١( THF gd Lede‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎HCL‏ مائي )10 ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط ‎٠‏ الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة ‎7٠١‏ من محلول ‎«Sle NaOH‏ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Ye) MC‏ ملي لتر ‎L(Y x‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sulfate‏ سنتةه»_لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc ZT +) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎50٠‏ مجم من زيت ‎ane‏ اللون ‎(ZY)‏ ‎١٠‏ خطوة ؟: تخليق ‎4-(cyclopropylamino)cyclohexanol‏ ‏تمت إذابة ‎cana ££) 4-hydroxycyclohexanone‏ 7,88 ملي مول) في ‎1,2-dichloroethane‏ ‎YY)‏ ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية ‎Y40) cyclopropylamine‏ ,+ ملي لترء 5.77 ملي ‎٠,7 ( NaBH(OAc); 5 (Use‏ جم؛ ‎7١‏ ملي مول) ‎acetic acids‏ ) 7 ملي لترء 7,80 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار مذن ‎nitrogen‏ لمدة ‎١١‏
‎—\Yo —‏ ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة ‎7٠١‏ من محلول ‎NaOH‏ مائي؛ واستخلاصه باستخدام + ‎V0) MC/MeOH/)‏ ملي لتر ‎x‏ 4). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط منخفضء للحصول على ‎OAs‏ ‏مجم من مادة صلبة صفراء (793). © خطوة ؟: تخليق : ‎N-cyclopropyl-N-((Z)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide and N-‏ ‎cyclopropyl-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال 770 باستثناء أنه تم استخدام : ‎Yau 4-(cyclopropylamino)cyclohexanol‏ من : ‎trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride | ٠‏ » للحصول على : ‎N-cyclopropyl-N-((Z)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide and N-‏ ‎cyclopropyl-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏على الترتقيب. ‎MS (ESD): 344[M+H]", 344[M+H]"‏ مثال ‎:77١‏ تخليق : ‎N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1- Yo‏ ‎yDpicolinamide and N-cyclopropyl-N-((11,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-‏ ‎(piperidin-1-yl)picolinamide‏
- ١7١ - ‏“مل “كلت‎
N NAN pe N N Aye
ZA ZA
8-methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ تمت إذابة ‎٠١( 14-cyclohexandione mono-ethylene ketal‏ جم؛ 1,4 ملي مول) في ‎THF‏
VY ‏ملي لتر‎ 7,1 THE ‏مولار من محلول في‎ ٠, ١( MeMgCl ‏ملي لتر)؛ يتبعه إضافة‎ Ye) © ملي مول) عند درجة حرارة ‎cp iia‏ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة محلول ‎Al ammonium chloride‏ مشبع إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎MC‏ )00 ملي لتر ” ‎L(Y‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ _لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول ‎Lede‏ إلى ‎hexanes/EtOAc 75 ١( MPLC‏ )؛ للحصول على 1694 مجم من ‎٠١‏ مادة صلبة بيضاء ا خطوة ؟: تخليق ‎4-hydroxy-4-methylcyclohexanone‏ تمت إذابة ‎8-Methyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-o0]‏ (1590 مجم؛ 1,907 ملي مول) 4 ‎THF‏ ‎Ye )‏ ملي لتر) ؛ يتبعه إضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎HCL‏ ماثي ) 5 ملي لتر) ¢ ثم ثم تقليب الخليط ‏الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎T‏ ساعات. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض» ‎Vo‏ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎٠١( MC/MeOH 7٠١‏ ملي لتر ” 0( تم تجفيف الطبقة العضوية ‏باستخدام ‎ALY sodium sulfate‏ يتبعه الترشيح ‎«Gully‏ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية ‏التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/BtOAc 70+) MPLC‏ )؛ للحصول على £67 مجم من ‏زيت أصفر (797).
‎١١١7 —‏ خطوة ؟: تخليق ‎4-(cyclopropylamino)-1-methylcyclohexanol‏ ‏تمت إذابة ‎4-Hydroxy-4-methylcyclohexanone‏ (40 4 مجم 7,47 ملي مول) في -1,2 ‎Vo) dichloroethane‏ ملي لتر)ء يتبعها الإضافة المتوالية ‎+,Y1) cyclopropylamine‏ ملي لتر ‎TVA‏ ملي ‎«(Js‏ و ‎NaBH(OAc)s‏ (16, جم £9,© ملي مول) ‎acetic acids‏ (70 ملي ‎«A‏ ‏© 7,47 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ ‏لمدة ‎٠١‏ ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة ‎70٠0‏ من محلول ‎NaOH‏ مائي؛ واستخلاصه باستخدام 75 ‎V0) MC/MeOH‏ ملي لتر ‎x‏ 4). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لاماثية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجغيف تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎©٠١١7‏ مجم من ‎sale‏ صلبة صفراء (7977). ‎Ve‏ خطوة 4: تخليق : ‎N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1-‏ ‎yl)picolinamide) and N-cyclopropyl-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-‏ ‎(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال ‎١75‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎Ya 4-(cyclopropylamino)-1-methylcyclohexanol ٠‏ من : ‎trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride‏ » للحصول على : ‎N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1-‏ ‎yDpicolinamide) and N-cyclopropyl-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-‏ ‎(piperidin-1-yl)picolinamide,‏ ‎Yo‏ على الترتيب. ‎MS (ESD): 358[M+H]", 358[M+H]‏
- ١١7 - : ‏مثال 774: تخليق‎
N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6- (piperidin-1-yl)picolinamide) and N-cyclopropyl-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide
CFs CFs 0 0 ©. 0 0 ©
N Ty N 08 0" ! A | A . 8-(trifluoromethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-0l : ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎THF ‏جم؛ 9,1 ملي مول) في‎ 1,0) 14-cyclohexandione mono-ethylene ketal ‏تمت إذابة‎ : ‏ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية‎ TO) tetrabutylammonium ‏ملي مول) و‎ ١9,7 ‏ملي لتر‎ Y,A) trimethyl(irifluoromethyl)silane ‏ملي مول) عند درجة حرارة‎ ٠0.0 ‏ملي لترء‎ ٠١ (THF ‏مولار من محلول في‎ ٠٠١ ) fluoride ٠ ‏ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة محلول‎ cp ji ‏ملي لتر) إلى سائل التفاعل الناتج؛ ثم تم تقليب الخليط‎ ٠١( ‏مشبع‎ Jl ammonium chloride ‏ملي لتر)‎ ٠١( ‏دقائق؛ يتبعه التركيز تحت ضغط منخفض. تمت إضافة ماء مقطر‎ ٠١ ‏الناتج لمدة‎ (Y x ‏لتر‎ Leos) MC ‏إلى المادة المتبقية التي تم الحصول عليهاء؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام‎ ‏نصتنله»_لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم‎ sulfate ‏ثم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ Ve ‏)؛ للحصول‎ hexanes/EtOAc Ltn ) MPLC ‏المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى‎ glad) (LAY) ‏جم من زيت أصفر‎ 7,١ ‏على‎
- ١١79 - 4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexanone ‏تخليق‎ :Y ‏خطوة‎ تمت إذابة ‎٠.١( 8-(trifluoromethyl)-1 ,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-o0]‏ جم ‎MAE‏ ملي مول) ‎7١( THES‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎١‏ عياري من محلول ‎HCL‏ مائي )19 ملي لتر)؛ ثم تم ‏تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت © ضغط منخفض؛ ثم تم استخلاصه باستخدام + ‎٠١( MC/MeOH ZV‏ ملي لتر ‎(TX‏ تم تجفيف ‏الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز؛ بعد ذلك تم إخضاع ‏المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc 7 ¢ +) MPLC‏ )؛ للحصول على ‏4 جم من مادة صلبة بيضاء ‎(AVY)‏ ‏خطوة ؟: تخليق : ‎4-(cyclopropylamino)-1-(trifluoromethyl)cyclohexanol ٠ ‏ملي مول) في‎ 7,١١ cans OV +) 4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexanone ‏تمت إذابة‎ ‏ملي‎ ١7 4( cyclopropylamine ‏ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية‎ ٠١( 1,2-dichloroethane +, YA) acetic acid ‏ملي مول) و‎ 5,١٠ ‏جمء‎ ٠,١ 1( NaBH(OAC)s «(doe ‏لتر 7,44 ملي‎ ‏ملي لترء 1,17 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من‎
NaOH ‏من محلول‎ ZV + ‏ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة‎ VY ‏لمدة‎ nitrogen ٠ ‏ملي لتر ” 7). تم تجفيف الطبقة العضوية‎ ٠١( MC/MeOH 76 ‏واستخلاصه باستخدام‎ ¢ Ale ‏لاماثية؛ يتبعه الترشيح؛ والتركيز والتجفيف تحت ضغط منخفض؛‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‏للحصول على ‎15٠‏ مجم من مادة صلبة صفراء ‎(AT)‏
١60 : ‏خطوة ؛: تخليق‎
N-cyclopropyl-N-((1s,4s) -4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1- yDpicolinamide) and N-cyclopropyl-N-((1 1,4r)-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1 -yl)picolinamide : ‏باستثناء أنه تم استخدام‎ YYo ‏نفس طريقة المثال‎ sha) ‏تم‎ © : ‏بد 0 من‎ 4-(cyclopropylamino)-1-(trifluoromethyl)cyclohexanol : ‏للحصول على‎ » trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride
N-cyclopropyl-N-((1 s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1- yDpicolinamide) and N-cyclopropyl-N-((1 r,4r)-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide Ye
MS (ESD): 412[M+H]", 412[M+H]" ‏على الترتيب.‎ : ‏مثال 779: تخليق‎
N-((1 s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin- 1- yDpicolinamide and N-((1 1,41)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin- 1-yDpicolinamide Vo
CF; CF3
Gn 2 CF Qs OF ‏لال لا « للا‎ 0
‎Vey -‏ - خطوة ‎:١‏ تخليق ‎4-amino-1-(trifluoromethyl)cyclohexanol‏ ‏تمت إذابة ‎OV) 4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexanone‏ مجم ‎VY‏ ملي مول) في ‎٠١( 1,2-dichloroethane‏ ملي لتر) ‎٠‏ يتبعها الإضافة المتوالية ‎+,YA) benzylamine‏ ملي لترء 84 ملي مول)؛ 5 ‎٠ ( NaBH(OAC);‏ جم ‎5,١٠‏ ملي مول) 5 ‎١18( acetic acid‏ ملي لترء © 2,197 ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ ‏لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة ‎7٠١‏ من محلول ‎NaOH‏ مائي؛ واستخلاصه باستخدام 5 ‎٠١( MC/MeOH‏ ملي لتر ‎(Vx‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ ثم تم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتجفيفها تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تمت إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول عليها في ‎٠ ) EtOH‏ ملي ‎(LA‏ ‎٠١‏ يتبعه إضافة ‎palladium‏ ) مم بالوزن على كربون منشط» ‎Av‏ مجم) ¢ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ‎Jb‏ تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترشيح سائل التفاعل الناتج؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض وتجفيفه تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎EV‏ مجم من مادة صلبة صفراء ‎AY)‏ 0 . خطوة ؟: تخليق : ‎N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1 -yl)picolinamide) Yo‏ ‎and N-((1 1,41)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1 -yDpicolinamide‏ تم إجراء نفس طريقة المثال 975 باستثناء أنه تم استخدام : ‎Ya 4-amino-1-(trifluoromethyl)cyclohexanol‏ من :
‎VEY -‏ — ‎trans-4-aminocyclohexanol hydrochloride‏ ¢ للحصول على : ‎N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide)‏ ‏و ‎N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexy!)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide‏ ‏© على الترتيب. ‎MS (ESD: 372[M+H]", 372[M+H]"‏ مثال ‎YY.‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)‏ ‎piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide‏ ‏ب ‏00 ‎RST‏ ‏5 لا لا ‎Tn‏ : ‎NZ‏ = ‎٠‏ خطوة ‎:١‏ تخليق ‎tert-butyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate‏ (مركب وسيط ‎)١١‏ ‏تم تعليق ‎2-Chloropyrimidine-4-carboxylic acid‏ )+04 مجم 7,194 ملي مول) في ‎٠١( 2-methylpropan-2-ol‏ مني لتر)ء يتبعه إضافة ‎pyridine‏ )¥ ملي لتر) و ‎1,7١ can ,7( p-toluenesulfonyl chloride‏ ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ‎Jb‏ تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ؛ ساعات.
‎Vey -‏ — تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بالإضافة البطيئة لمحلول ‎A NaHCO;‏ مشبع؛ ثم تركيزه تحت ضغط منخفض؛ يتبعه إضافة ماء مقطر )0 ملي لتر). تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة؛ يتبعه التجفيف تحت ضغط منخفض»؛ للحصول على ‎EY.‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر ‎Gaby‏ ‏(717). ‏© خطوة ؟: تخليق : ‎(R)-tert-butyl 2-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-‏ ‎carboxylate‏ ‏تمت )4313 ‎١,777 cana V+) Tert-butyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate‏ ملي مول) و ‎(R)-3-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazine‏ ) 17 مجم؛ ‎TOY‏ ملي مول) في ‎JV) acetonitrile ٠‏ لتر)؛ يتبعه إضافة : ‎»1١( N N-diisopropylethylamine‏ ملي لترء 107 ملي مول)؛ ثم تم تقليب السائل الناتج عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Y£‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض؛ بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎hexanes/EtOAc 75 +) MPLC‏ )؛ للحصول على ‎١٠١‏ مجم من ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر ‎٠‏ باهت (285). خطوة ؟: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)‏ ‎piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide‏
‎Vee —‏ — تمت إذابة : ‎(R)-tert-butyl 2-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-‏ ‎carboxylate‏ ‎١١(‏ مجم ‎٠١7/7‏ ملي مول) في ‎Y) MC‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة ‎Y) trifluoroacetic acid‏ © ملي لتر)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج تحت ضغط منخفض وتجفيفها تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تم تعليق المادة المتبقية التي تم الحصول عليها في ‎acetonitrile‏ )© ملي لتر)؛ يتبعها الإضافة المتوالية : ‎5-hydroxy-2-adamantanemine‏ ) 7 خليط ‎(F/Z‏ 56 مجم 777,. ملي ‎(dsm‏ و-,11 ‎+,V0) diisopropylethylamine‏ ملي لترء ‎AYY‏ + ملي مول) 5 ‎YY) HBTU‏ مجم؛ ‎٠777‏ ‎٠‏ ملي مول)» ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة 1 ساعات. تمت إضافة محلول ‎Sle ammonium chloride‏ مشبع ‎V0)‏ ملي ‎(A‏ إلى سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه الاستخلاص باستخدام ‎Yo) MC‏ ملي لتر ‎(YX‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ _لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎((MC/MeOH 7 4( MPLC‏ للحصول على ‎٠0‏ مجم من مادة صلبة ‎٠‏ ذات لون أصفر باهت (17 7). ‎MS (ESD: 526[M+H]"‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎77٠‏ أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط ‎١١‏ ‏ومادة ‎0b piperazine‏ مناسبة.
— Vso — sos pd
MeO 496[M-+H]" NY 0 (fo YY) ‏لال غ‎ NIL ‏ابا‎ ‎= N=
QP
“Qu 512[M+H]* 0 0 0 ‏اللا‎ 00 ‏لال لا‎ ’ x NY ‏ب‎ ‎“TL ‎AGAIMHHET ig 0 (for yyy
NN « 77 ‏صلا‎ ‎: ‏مثال 4 ؟7: تخليق‎ 2-((R)-4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine- 4-carboxamide
N 7 0 OH _ N N Ww : ١! ١ ‏ا‎ ‎= N _ 8 : ‏تخليق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎(R)-tert-butyl 2-(4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxylate ‏ملي مول) و‎ ١9,7 can £,VY) Tert-butyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate ‏تم تعليق‎ ‏ملي‎ ©+) acetonitrile ‏جم 1,1 ملي مول) في‎ VAY) (R)-1-benzyl-3-methylpiperazine ‏ملي مول)؛ ثم تم‎ ١5,7 ‏ملي لترء‎ 7,7 4( NN-diisopropylethylamine ‏التر)ء يتبعه إضافة‎ ٠
‎Ve -‏ — تسخين السائل الناتج عند درجة حرارة الإرجاع في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز سائل التفاعل الناتج؛ يتبعه إضافة ماء مقطر )00 ملي لتر)؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎Yoo ) MC‏ ملي لتر ‎٠ ( Y x‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيز» بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎MPLC‏ (71 ‎«(MC/MeOH ©‏ للحصول على 4 3,7 جم من مادة صلبة صفراء (4 79). خطوة ؟: تخليق : ‎2-((R)-4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine-‏ ‎4-carboxamide‏ ‏تم إجراء نفس الخطوة الواردة في خطوة © من مثال ‎77١‏ باستثناء أنه تم استخدام : ‎(R)-tert-butyl 2-(4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxylate Yo‏ (6 ,7 جم 1,056 ملي مول) بدلاً من : ‎(R)-tert-butyl 2-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-‏ ‎carboxylate‏ ‏للحصول على ‎Y AY‏ جم من مادة صلبة بيضاء ‎A A)‏ . ‎MS (ESI): 462[M+H]" ٠‏
مثال © 77: تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4~(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-‏ ‎2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide‏ ‎A‏ ‏بلي = © خطوة ‎:١‏ تخليق : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-‏ ‎carboxamide‏ ‏(مركب وسيط ‎(VY‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال 17,؛ باستثناء أنه تم استخدام : ‎2-((R)-4-benzyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)pyrimidine- Ye‏ ‎4-carboxamide‏ ‎can Y,AT)‏ 1,17 ملي مول) بدلاً من : ‎6-(4-benzylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide‏ ‏للحصول على ‎VAT‏ جم من مادة صلبة بيضاء ‎(AY)‏
م١‏ - خطوة ‎ey‏ تخليق : ‎N-((E)-5 -hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-‏ ‎methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide‏ ‏تم إجراء نفس طريقة المثال 77 باستثناء أنه تم استخدام : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2 -methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4- 8‏ ‎carboxamide‏ ‏(1960 مجم؛ 4 ملي ‎(Use‏ بدلاً من : ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2 -methylpiperazin-1-yl)picolinamide‏ للحصول على ‎vy‏ مجم من مادة صلبة ذات لون أصفر ‎Y) Cal‏ ¢ %( . ‎MS (ESI): 4881-0117 | ٠‏ تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال ‎١77‏ أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط ‎VY‏ ‎bromobenzene 4‏ أو ‎bromopyridine‏ مناسب.
١1489 — we to
N
507[M+H]" S ‏بن‎ 0 (for at
N_ _N -
Ar
QL
S44[M+H]" NT 0 (for ‏بولا‎ ‎F N ‏"م جلاب‎ = N= H
HO
524[M+H]* i 0 0 OH ‏ل‎ ‎N_ _N -
Ly = “QL 473013 ‏ل تس‎ (for ra ‏لجلا اح‎ = N = H
Cl. 466[M+H]* ig 1 0 (fon Yiu : ١ ‏ل‎ ‎= ‏البلا‎ ‎482[M+H]" ig 1 0 (for Ye
CY 0 ١“ = N. H “QL
S16[M+H]" ig 1 0 (for Yey
CY YN
= NZ H
— Vo. — 504[M+H]" ge! Ng 0 OH YY _ N Ns Ww
CY N
= N=
QPL
_S 540[M-+H]"* NT 0 OH Yi
NN a N = ‏.ل‎ ‎9 0 “US 558[M+H]" ‏ل‎ 27 0 or Yio
F N_ _N 0" ‏كاردا‎ ‎= N= ‏ب‎ ‎_S ‎560[M-+H]" N ™ 0 OH Yeu
Cl NAS i. 2 Noo H
QQ ‏اق‎ ‎_S ‎562[M+H]" NT 0 (for YY
F NANA ‏"م‎ ‏الى‎ H = ‏ل‎ ‏ل‎ ‎> ‎N 0 4671713“ I . 1 (on Y£A - Xr” ONY
CYT ON
= N= > 485[M-+H]" ‏ب‎ 0 (for Yq
F _N ‏جلاب‎ ie 2 ‏ا‎ H = N=
N 0 523/1713“ I ‏ل‎ 1 (for Yo.
Mn = N=
— ١١ — ~ N >". 541]/1+3[ NT 0 OH Yoo
F Gg N Ny NY
ME
HNN + > 482/1773[“ LL NY 0 (fo YoY ‏غ‎ LUNN .
A ١ ل١ ‏ا‎ ‎= N = H
FN
481 [MAH] NT 0 (fon Yor
F LUNN . : ١ ١ ١ : ‏ر ل‎
FN F
499[M-+HT* NT 0 (fon Yot
F LUNN . : 1١ ‏ا ل‎ : ‏لل‎ H ‏ب‎ ‎Pe! ‎540[M+H]* 0 6 (fon Yoo 08١ = NZ H
QP
09 544[M+H] F N 7 0 OH You _ N N Ww : ١ ١ ‏ا‎ ‎= N = ‏م9‎ ‎0». ‎576[M-+H]" 0 0 0 oH ‏لاه ل‎ : ‏ّم جلاب"‎ : ‏للم‎ oH 526[M+H]" 5 ig 1 0 (for Yor
J Ty
— ١07 -
Br
COAMHY ‏سهان‎ I 0 vo 05 ‏اللا‎ . ao ~ 1 Tn = N= 0 524011 F 0 0 0 Yi.
N -
CY ‏جا‎ N' = N = ‏ل‎ ‎4911+ F ig 1 0 (for 71 : ‏بح‎ ‎2 Noo H
NC
491 [M-+H]* NY 0 (fon YY
F ‏يلاب لاب‎ 0 ‏لم‎ H ‏ا‎ ‎NC ‎S08[M-+H]* NT 0 (for Yay
Cl NANA ie i A H = ١١ ‏أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط‎ 77٠ ‏تم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال‎ ‏بادثة مناسبة.‎ amine ‏ومادة‎
١0١7 — vs wp
QP
_S 476[M+H]" Th 0 0 4
F ‏يلاب لاب‎ 1 ‏نف‎ ‎+ ‏م" ل 0 لا‎ 428[M-+H] 1 ‏ابا‎ i z No H “0 456[M+H]" NT 0 ‏ل‎ 741 ‏اا غ‎ Ny : TY = N = 00 .
OH
492[M+H]" Py 0 © yay
F ‏جلاب"‎ 0" : NJ H 0)
OH
472[M+H]" ig 0 ©: ‏أ‎ ‎ْ : ‏ل جلاب"‎ “QL
OH
N 0
JAIME] | 1 ‏ل ل‎ 7
CY ON
= N _ 00
X 0 wor | ‏لص صلا‎
F ‏ب‎ SN : NJ fH 492[M+HT* ‏ل 0 تس‎ YY
F ‏ب ب"‎ 1 = N yp
- ١ — “QL i
N 0 rr ‏يدب‎ ‎464]/1+13[“ 1 hon, 9 0 ‏ل‎ > YVY + NT 0 = 488[M+H] ] Cho, “0 ‏ا‎ ‎N 0 468] 1 ‏دل 1 ل‎ 3 hi H = N p> “QO
N 0 YVo 440[M-+H]" I gt 1 ‏اج‎ ‎ّ 1 H = N 2 “0 771 + N 0 ‏.م‎ “Poe |v “QL 1 0 ‏ف‎ ‏ع0 ب‎
EONS HN
<7
N 0 7 »” - ‏صبني7‎ ‎= N= “QL 1 0 0 77 475[M+H] ‏ا 1 ض‎ : i ‏ارل‎ oH 0.0 5
YA
+ + Tl, ™ 0 7 ‏ض‎ ‎528[M+H] ] Ol, ‏لل ؛‎
— Yoo _
HO
508[M+H]" Ds 0 0 YAN
F N N
: > N
SOR
MeO 480[M-+H]" ig 0 7 YAY ‏جلاب"‎ N 7
NC
491 [M-+H]* NY 0 (for YAY
F ‏.لا‎ -
N= 8
QP
_S 544[M+H]" Tn, 0 OH YAS
F ‏م الما اب‎ ‏را‎ ١
HO
524[M+H]" “a. 0 (for ‏عم‎ ‎F ‏“م للا‎ ‏ا‎ H
MeO 496[M+H] | NY 0 (for YAY
F N__N «
TY
N= H ‏ني‎ ‎_S ‎516[M+H]" Ths 0 F YAY
F NAS 1 ‏للم ؛‎
QL
_S 542[M+H] ‏حلا" ل‎ 0 F Y AA
F ‏يلاب لب‎ 1 ‏لي‎ ‎QP ‎_S ‎S10[M+H]" Th 0 ‏و17‎ ‎F “NS \
RASS
— Yo —
QP QP
‏ب‎ 8 532[M+H]" J, 0 ‏اصح‎ CL, 0 "| ‏.و‎ ‎[ H] F ‏ب‎ Ty N © F ‏مج ب‎ N ‏أ‎ Cr 1 A PN A “0 “0 + N 0 OH N 0 01 512[M+H] F ‏لباب‎ F eh Yd) . 3 ‏يلا‎ A 2 Nr A “QL QL «OH OH 484[M-+H]" F ‏ليبا‎ F ‏لكالينبا‎ Yay
PN A 3 Nor A
QP ‏يي‎ ‎546[M+H]" J, 0 «OH ‏ملكا‎ 0 #OH Yq [ ] F hr O° F eh Y 2 ‏ا‎ 2 2 Nz A “QL “QL + N OH N 0 ‏اير‎ ‎526[M+H] I Pp 1 ‏ليلب‎ Yat : N = A £ON 2 A
Je “QL <OH LOH 498[M+H]" Cher” ! eh Yao 1 ‏أ‎ A FN A : ‏تخليق‎ a Ya ‏مثال‎ ‎2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl) -N-((1s,4S)-4- hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide and 2-((R)-4-(2-fluoro-4- (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((1r,4R) -4-hydroxy-4- © methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide 9 0 Q 0 8 5
Yoo Poa or
F N__N o F ‏اللا‎ o ges aes = NZ - N=
لاه خطوة ‎:١‏ تخليق ‎4-(benzylamino)-1-methylcyclohexanol‏ ‏تمت إذابة ‎YY) 4-hydroxy-4-methylcyclohexanone‏ مجم ‎YEA‏ ملي مول) في -1,2 ‎AY) dichloroethane‏ ملي لتر)»؛ يتبعها الإضافة المتوالية ‎benzylamine‏ (7» ملي ‎LAY i‏ ملي مول)» 5 ‎NaBH(OAC)‏ )+01 مجم؛ 7,17 ملي مول) ‎١1( acetic acids‏ ملي لتر 1,17 © ملي مول)؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎nitrogen‏ لمدة ‎VY‏ ‏ساعة. تمت معادلة سائل التفاعل الناتج بإضافة ‎7٠8‏ من محلول ‎NaOH‏ مائي؛ واستخلاصه باستخدام 75 من ‎MC/MeOH‏ )04 ملي لتر ‎(YX‏ تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ يتبعه الترشيح والتركيزء بعد ذلك تم إخضاع المادة المتبقية التي تم الحصول عليها إلى ‎7٠( MPLC‏ 140/146011)؛ للحصول على ‎You‏ مجم من مادة صلبة ‎shia ٠‏ (797). خطوة ‎:Y‏ تخليق ‎4-amino-1-methylcyclohexanol‏ ‏تمت إذابة ‎4-(Benzylamino)-1-methylcyclohexanol‏ (* 17 مجم ‎٠*7‏ ملي مول) في ‎EtOH‏ ‎V,40)‏ ملي لتر)؛ يتبعه إضافة:«::081180 )+ 41 بالوزن على كربون منشط؛ ‎Yo‏ مجم)؛ ثم تم تقليب ‎JL‏ الناتج في درجة حرارة الغرفة في ظل تيار من ‎hydrogen‏ لمدة ‎YY‏ ساعة. ‎VO‏ تم ترشيح سائل التفاعل الناتج؛ وتركيزه تحت ضغط منخفض وتجفيفها تحت ضغط منخفض؛ للحصول على ‎١64‏ مجم من مادة صلبة بيضاء ‎(FAY)‏ ‏خطوة ‎oY‏ تخليق : ‎2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((1s,4S)-4-‏ ‎hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide and 2-((R)-4-(2-fluoro-4-‏ ‎(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- Ye‏ ‎methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide‏
— YoA — ‏باستخدام المركب الوسيط ١١٠؛ و‎ ٠٠١ ‏ثم إجراء نفس طريقة المثال‎ (R)-1-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-methylpiperazine and 4-amino-1- methylcyclohexanol, to obtain 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- methylpiperazin-1-yl)-N-((1s,45)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4- carboxamide and 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- ©
N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide, respectively. ‏على الترتيب.‎ ‏تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال‎ SMS (ESI): 506 ]14+13[', 506 ]117[ ‏بادئة مناسبة.‎ piperazine ةدامو١١ ‏أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط‎ 7
MS (ESI) ‏الصيغ البنائية‎
MeO MeO. 458[M+H hy ه٠‎ (MS hey 0 Or [ + F Lon Ni = F LN Na Ne Y q Y : 1 N : 1 H z ‏ل‎ = N=
HO HO
486[M-+H] ض١ ‏الح و اح اه‎ + FoLUNON OF FoLUNUN JQ 11
SE CTT ON
= Nor = ‏!ا‎ ‎NC NC 453[M+H] TL N 0 ‏تمي‎ TL N o 40H * F 3 N OF F ‏سس‎ N Lr 1 : TYTN : ١! ‏ا ل‎ z ‏بل« 7 ل‎ ‏و‎ ١١ ‏أعلاه؛ باستخدام المركب الوسيط‎ ١77 ‏.تتم تخليق الأمثلة التالية بنفس الطريقة الواردة في مثال‎ ٠ ‏مناسب.‎ bromopyrazole ‏أو‎ bromopyridine ‏أو‎ 6 bromobenzene
- ١9 ‏لد‎ dp
O,N 5110/13“ ١ NT 0 (for Yoo ‏غ‎ LUNN . : 6
QP
_S F 562[M+H]" ry 0 0 Yo)
F N__N «
RoE
QQ
No~S 615[M+H] TL NT 0 OH YoY
F LUNN - : 1]! ١ ‏ا‎ ‎2 H > + N 0 0 51711 CFs hx, (OF " vey i: ‏إل‎ H
N= F > 535] ‏سيلب‎ 1 (fer Yet
CFs NAA i» oad oH 1 1, 438[M-+H] NY 0 0 ‏مم‎ ‎NN ‎: Tn = N _
H
N
N
\ 452[M+H]" bn 0 (fon Yet
Me LUN N « ‏0ه‎ ‎= NP H
H
5.
N
NS
456[M-+H]" flo 0 (fon Yay
F (UN N ww
TY OS ON
= N = H
H . i \ 506[M+H]" 2 0 . [ ] FC .- N 0 Fra : ht x ‏ل‎ ‎PN JH
‎١١1١ —‏ - الأمثلة التجريبية مثال تجريبي ‎:١‏ الاختبار الخلوي على 118-1501 من أجل فحص التأثيرات المثبطة للمركبات وفقاً للاختراع الحالي على نشاط إنزيم 118-1181 ‎(h11B-HSD1)‏ المشتق من ‎ddl‏ تم إجراء التجربة التالية. © لاختبار نشاط إنزيم 110-11501؛ تم إدخال ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني ‎DNA‏ به جين ‎h11B-‏ ‏1 في خلية حيوانية لحث فرط التعبير الوراثي للإنزيم ‎S.
J Mol Endocrinol. «Arampatzis]‏ : 2005« 35 89-101]. ‎oY)‏ تمت حضانة خلايا ‎HBK-293‏ باستخدام حضانة خلايا بحيث تصل نسبة تشابك النسيج الخلوي إلى 775-76 على سطح الوعاء. ‎Ye‏ تم خلط ناتج عودة الارتباط الجيني ‎DNA‏ به جين ‎h11B-HSD1‏ مع 6 ‎Fugene‏ يتبعه التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة. تم استخدام المادة الناتجة لمعالجة الخلاياء وبالتالي تم حقن ‎DNA‏ في الخلايا. في اليوم التالي؛ تمت إزالة المادة الخلوية الطافية؛ يتبعها الإمداد بوسط جديد؛ وبعد ذلك تمت حضانة الخلايا مرة أخرى لمدة ‎YE‏ ساعة في حضانة الخلايا. عندما تمت حضانة الخلايا عند نسبة تشابك نسيج خلوي تبلغ ‎ZA Ye‏ تم فصل الخلايا ‎٠‏ باستخدام ‎trypsin‏ ؛ وتم قياس عدد الخلايا باستخدام عداد الكريات. تم تخفيف السائل الذي تمت حضانته ليحتوي على مرا ‎als‏ / ملي لتر ¢ وتم وضع ‎Yoo‏ ميكرو لتر من السائل المخفف في كل عين من طبق يحتوي على ‎AT‏ طبق.
‎1١6١ -‏ - بعد الحضانة لمدة ؟7 ساعة؛ تم تخفيف المركب المذاب في ‎DMSO‏ إلى ‎٠٠١/١‏ بواسطة السائل الذي تمت حضانته. ‎E‏ توزيع ‎٠‏ ميكرو لتر من المركب الناتج-السائل المخفف في كل عين؛ ثم ّ تمت حضانته لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة. تم تخفيف ‎٠١‏ ملي مولار من ‎YY cortisone‏ ميكرو مولار بواسطة السائل الذي تمت © حضانته؛ ثم تم إدخال © ميكرو لتر من السائل الناتج في كل عين؛ يتبعه التفاعل لمدة ساعتين في حضانة الخلايا ‎Jeffrey J. et al.
J Med Chem]‏ 2007 50 164-149]. تم إجراء الاختبار الكمي لذ ‎cortisol‏ الذي تم الحصول علية في هذا التفاعل باستخدام نظام توفره ‎Designs Inc‏ تجة5قط. تمت إضافة الانزيم المتفاعل الناتج إلى الطبق المغلف ب 6ع1مضاد للفثئران؛ بعد ذلك تم وضع ‎٠‏ 0 جسم مضاد معين مرتبط ب ‎cortisol‏ و ‎cortisol‏ مرتبط بفوسفاتيز قلوي ‎alkaline phospatase‏ مع بعضهم البعض في الطبق» يتبعه التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك تم التخلص من المحتويات الموجودة في كل عين بعد التفاعل؛ ثم تم الغسل باستخدام محلول منظم يتكون من خافض التوتر السطحي ‎surfactant‏ ومحلول ملحي منظم بتريس ثلاث مرات. بعد ذلك؛ ‏ تمت إضافة محلول ‎p-nitrophenyl phosphate‏ ¢ وهو مايعتبر ركيزة لل ‎alkaline phospatase‏ ¢ لتفاعل ‎٠‏ التلوين؛ يتبعه التفاعل لمدة ساعة؛ بعد ذلك تم قياس امتصاص الضوء عند £40 نانو ‎ie‏ ‏باستخدام قاريء للطبق. تم توضيح القياسات في جدول ‎.١‏
جدول ‎١‏ ‎٠‏ ميكرو مولار ‎٠‏ ميكرو مولار ‎ee‏
١17 - ‏ض‎
‎Th -‏ - أمثلة الصياغة مثال الصياغة ‎:١‏ تحضير الأراص (المُعد برفع الضغط ‎pressurization‏ ) كمكون ‎(Jad‏ ثم ‎٠ Jas‏ ,5 مجم من مركب له الصيغة 3 الخاص بالاختراع الحالي؛ ثم كم مزجه مع ‎١4,١‏ مجم من ‎lactose‏ ؛ ‎As‏ ,+ مجم من ‎USNF crospovidone‏ و1 مجم من ‎magnesium stearate ©‏ ؛ يتبعه رفع الضغط ‎pressurization‏ » لصياغة ‎ual)‏ ‏مثال الصياغة 7: تحضير أقراص (التحبيب الرطب ‎(wet granulation‏ كمكون فعالء ثم ‎5,٠ Jas‏ مجم من مركب له الصيغة 1 الخاص بالاختراع الحالي؛ ثم ثم مزجه مع ‎١.١‏ مجم من ‎lactose‏ و٠,5؛‏ مجم من النشا. تمت إذابة ‎oY‏ مجم من البولي سولفات ‎Av‏ ‏في ماء نقي؛ ثم تمت إضافة كمية مناسبة من هذا المحلول إلى الخليط الناتج؛ يتبعه السحق. بعد ‎Vs‏ ذلك تم نخل الجسيمات المسحوقة التي تم الحصول ‎clade‏ ثم تم مزجها مع 7,7 مجم من ثاني أكسيد سيليكون غرواني ‎colloidal silicon dioxide‏ و ‎Y,+‏ مجم من ‎magnesium stearate‏ » يتبعه رفع الضغط ‎pressurization‏ ؛ لصياغة الأقراص. مثال الصيا غة ؟: تحضير عوامل في صورة مسحوق وكبسولات كمكون فعال؛ تم نخل ‎5,٠‏ مجم من مركب له الصيغة ‎١‏ الخاص بالاختراع الحالي؛ ثم تم مزجه ‎VO‏ مع ‎VENA‏ مجم من ‎lactose‏ ؛ و٠٠‏ مجم من ‎+,Y 5 polyvinyl pyrrolidone‏ مجم من ‎magnesium stearate‏ . تم تعبئة الخليط الناتج في كبسولة ‎gelatin‏ صلبة رقم © باستخدام جهاز مناسب.
‎Vio —‏ — مثال الصياغة 4: تحضير المواد القابلة للحقن كمكون فعال؛ كانت ‎٠٠١‏ مجم من مركب له الصيغة ‎١‏ الخاص بالاختراع ‎Jal‏ متضمناً وبالإضافة إلى ذلك» كانت ‎YAY‏ مجم من ‎mannitol‏ «¢ و 973 مجم من ‎Na,HPO4-12H,0‏ ‎YdVe‏ مجم من ماء مقطر أيضاً متضمنة لتحضير مادة قابلة للحقن . © على الرغم من أنه تم وصف الاختراع الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الأمثلة؛ فإنه يتضح إلى أصحاب المهارة في المجال أنه يمكن إجراء العديد من التغييرات والتعديلات في المجال التقني للاختراع الحالي؛ وبالتالي ‎al‏ من الواضح أن هذه التغييرات والتعديلات تعتبر ضمن مجال عناصر الحماية المرفقة وما يعادلها.

Claims (1)

  1. عناصر. الحماية
    ‎-١ ١‏ مركب ‎amide‏ يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة ‎Al I‏ أو ‎cde‏ أو ذوابة ‎solvate‏ ؛ أو
    ‏لو ا
    ‏¥ [الصيغة البناثية ‎]١‏
    ‏0 اسيم ‎Rs SAN he Na‏
    ‎2%, 5
    ‏© في الصيغة البنائية ١؛‏
    ‎#١‏ تمثل 11 أو ‎CR‏ ؛ ولا تمثل ‎CH JN‏ ؛ شريطة ألا تكون كل من 7 و7 عبارة عن كربون في نفس الوقت؛
    ‎«CH JN ‏قثل‎ 7 A
    ‎« norbornyl « cycloalkyl (C3-C10) « hydrogen ‏مجموعة‎ Bia ‏تمثل على‎ Rpg Ry q ‏في‎ hydrogen ‏عن‎ Ble Ra sRi ‏شريطة ألا يكون كل من‎ ¢ noradamantylc adamantyl ٠ ‏نفس الوقت؛‎ ١١
    ‎١١‏ تآرابطة ‎-SO; «= -CO «= -NRy¢=O= dia‏ = -(وتات) (ويالري)- ( » تمثل عدداً ‎VY‏ صحيحاً يتراوح من صفر إلى 0( ‎-COCRuRM‏ ( 4 تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ ‎٠١4‏ إلى 1)» ومجمرعة ‎.(C3-C10)cycloalkylene, (C6-C20)arylene or (C3-C20)heteroarylene‏ ‎RpsRy ٠‏ تمثل على حدة مجموعة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C10)‏ ؛ أو يمكن أن ‎V1‏ ترتبط ريو وي من خلال مجموعة ‎alkylene‏ أو ‎Jal alkenylene‏ حلقة أليفاتية ‎cycloaliphatic ٠١‏ أو حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ ¢ 8 “وي تمثل على حدة مجموعة ‎hydrogen‏ « مجموعة ‎(C3-C10) ٠ alkyl (C1-C10)‏
    -/ا١-‏ ‎nitroc -NR3Rs¢ cyano « hydroxy¢ halogen ¢ alkoxy (C1-C10) « cycloalkyl 14‏ +- ‎a ) -O(CH2),CO.H¢ -SO;R36¢ -SO;NR34R35¢ -SO3H¢ -CO2R33¢CONH; Yo‏ تمثل عدداً ‎7١‏ صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎Jib) -O(CHCONH, oF‏ عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎YY‏ 7):ي1)00(8- »ي5(ء2011)50.؛ حلقة غير متجانسة تتكون من * إلى 7 ذرات ؛ مجموعة ‎(C6-C20)aryl or (C3-C20)heteroaryl ١‏ ؛ ‎RssRs Vi‏ تمثل على حدة مجموعة ‎cycloalkyl (C3-C10) © alkyl (C1-C10) » hydrogen‏ ¢ ‎-CONH, ¢ nitro¢_g amine » cyano ¢ hydroxy halogen » alkoxy (C1-C10) Yo‏ أو - ‎V1‏ صقمف ونتضمن جميع الأيزومرات ‎isomers‏ والمركبات الراسمية ‎racemic compounds‏ ‎YY‏ _منها ؛ أو يوجد استبدال في ‎Re‏ و مع بذرة كربون 810008 ‎carbon‏ مجاورة لتشكيل ‎(C1-C10)‏ ‎YA‏ حلقة كربونية مشبعة أو غير مشبعة ‎saturated or unsaturated carbocycle‏ حلقة غير 4 متجانسة ‎heterocycle‏ » حلقة كربونية ‎bicarbocycle Ail‏ ء حلقة غير متجانسة ‎AU‏ ‎biheterocycle Yo‏ « حلقة كربونية مدمجة ‎fused carbocycle‏ ؛ أو حلقة غير متجانسة مدمجة ‎fused heterocycle ١ |‏ أو يمكن أن ترتبط بمجموعة م لتشكيل حلقة كربونية مشبعة أو غير ‎١١‏ مشبعة ‎¢saturated or unsaturated carbocycle‏ ‎VV‏ ما وب تمثل على حدة ‎Cl-)eycloalkyl (C3-C10) + alkyl (C1-C10) « hydrogen de sens‏ ؛؟ ‎amine « cyano « hydroxy¢ halogen ¢ alkoxy (C10‏ و ‎nitro«‏ 0017776 - أو 12 ‎¢-COzR‏ ‎Yo‏ كما يمكن أن يوجد استبدال في ‎arylene « cycloalkylene‏ أو ‎arylene‏ غير متجانسة لآ ¢ ‎adamantyl « norbornyl¢ cycloalkyl ١‏ أو ‎noradamantyl‏ » ل ‎Roy R;‏ ؛ ومجموعة ‎alkyl‏ ¢ ‎alkoxy « cycloalkyl ١‏ » حلقة غير متجانسة ‎aryl » heterocycle‏ أو ‎aryl‏ غير متجانسة ‎TA‏ لمجموعة ‎R‏ ومع ؛ ومجموعة ‎cycloalkyl » alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ لمجموعة ‎Ry‏ و25 ؛ ومجموعة
    ‎١118 -‏ - ‎TY‏ حلقة كربونية مشبعة أو غير مشبعة ‎saturated or unsaturated carbocycle‏ وحلقة غير ‎٠‏ متجانسة ‎heterocycle‏ » حلقة كربونية ثنائية ‎bicarbocycle‏ « حلقة غير متجانسة ثنائية ‎biheterocycle 41‏ » حلقة كربونية مدمجة ‎fused carbocycle‏ أو حلقة غير متجانسة مدمجة ‎fused‏ ‏ل ‎heterocycle‏ تم تشكيلها بواسطة استبدال 184و ‎Rs‏ بذرة كريون ‎carbon atoms‏ مجاورةٍ ؛ ‎ £V‏ ومجموعة ‎cycloalkyl » alkyl‏ أو ‎alkoxy‏ لمجموعة ‎Ry Re‏ أيضاً بواحدة او أكثر مجموعة £4 استبدال_ ‎SU‏ تم اختيارها من المجموعات التي تتكون من ‎(C3-C10) «alkyl (C1-C10)‏ م ‎alkoxy )01-010( halo « alkyl (C1-C10) halo «¢ alkoxy (C1-C10) « cycloalkyl‏ ¢ ‎«SO;H ¢ -CONH, ¢ -COR43 ¢ nitroc -NRgyRy¢ cyano + hydroxye« halogen £1‏ + - ‎-805(CH,)NRuaRss <SO:NRysRas 4‏ )© تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎-¢-S0zR4s )١‏ 4؛ 0002.001 (» تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ؟)» ي0)02(:001773- ‎d)‏ تمثل £4 عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎»)١‏ بب60(5)تتت2 ‎C3-) 5 aryl (C6-C20) «-NH(SOp)Rus‏ ‎(C20 ©‏ اله غير متجانسة ؛ )© ربكل يكل ريال ‎Rag ¢ Raz ¢ Raz‏ ¢ ويا ويا بيت ويا ربق دبل ‎«Rus « Ras » Rus‏ ‎Russ Rar Ras OF‏ تمثل على حدة مجموعة ‎(C3-C10) «alkyl (C1-C10) ¢ hydrogen‏ ‎aryl (C6-C20) sf cycloalkyl oY‏ ؛ و ‎of‏ « و« تمثل على حدة عدد صحيح يتراوح من ‎٠‏ إلى ‎oF‏ شريطة ‎of‏ عب« تمثل عدداً صحيحاً ‎oo‏ _يبلغ ‎dy‏ أكثر]. أت
    : AE oF ‏لعنصر الحماية‎ a « hydrate 4 ¢ solvate ‏أو ملح أو ذوابة‎ © amide ‏؟- مركب‎ ١ « norbornyl¢ cycloalkyl (C3-C10) « hydrogen ‏و80 تمثل على حدة مجموعة‎ Ry Y ْ | « noradamantyl ‏أو‎ adamantly ٠ ّ | ACRaR2)(CHy)ee= -50:- -CO ‏عبارة عن رابطة مفردة‎ L 058 ¢ ‏ب"‎
    ‎| . -CO(CRoRz2)s-¢ x od ٠ ‏تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من‎ 5 (C6-C20) « cycloalkylene (C3-C10) )1 ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ps ‏تمثل عدداً صحيحاً‎ d ‏م‎ ١ ¢ ‏غير متجانسة‎ arylene )03-020( d arylene ١ ¢ alkyl (C1-C10) of hydrogen ‏حدة مجموعة‎ Je (i ‏.ب وبي‎ + « alkoxy (C1-C10) « cycloalkyl (C3-C10) « alkyl (C1-C10) «hydrogen ‏يع تمل‎ 4 ْ -¢ -SO;NR34R;35 ¢ -CO,R33 ‏يتستم-‎ ¢ nitro¢ -NR3Rsp > cyano « ‘hydroxy halogen ٠ ْ -O(CH2)sCONH¢(Y ‏إلى‎ ١ ‏تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من‎ a) ‏يع0)0(.00:13.50-‎ ١١ ‏غير‎ ةقلح٠‎ “NH(SO2)Rss¢ NH(CORs7¢(™ ‏إلى‎ ١ ‏تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من‎ b) ١" ٍ ¢ (C6-C20)aryl or (C3-C20)heteroaryle ‏ذرات‎ ١ ‏متجانسة تتكون من © إلى‎ ١٠" : ¢ halogen ‏أى‎ alkyl (c1 -C 10) » hydrogen ‏يق وج تمثل على حدة مجموعة‎ 4 0 : ‏حيث‎ ٠ ‏غير متجانسة ل‎ arylene ‏أو‎ arylene « cycloalkylene ‏يوجد أيضاً استبدال في مجموعة‎ ٠١ ٍ : ‏لمجموعة‎ aralkyl ‏أو‎ noradamantylc adamantyl > norbornyl » ‏1؛ واوللدماعن‎ ١ ¢ heterocycle ‏حلقة غير متجانسة‎ ١ alkoxy » cycloalkyl ¢ alkyl ‏ومجمموعة‎ $RysR; YA .. ‏بواحدة او أكثر مجموعة استبدال التي‎ Ry ‏و‎ Rs ‏ل‎ alkyl ‏غير متجانسة ليع ؛‎ aryl ‏أو‎ aryl ٠8
    - ١/4 = C1-) « cycloalkyl (C3-C10) « alkyl (C1-C10) ‏تتم اختيارها من المجموعات التي تتكون من‎ ٠ ¢ hydroxy¢ halogen « alkoxy (C1-C10) halo « alkyl (C1-C10) halo © alkoxy )010 ١ -¢ -SO,NRuRus¢ ‏ءل007171- 1و0‎ -COzRgs¢ mitroc -NRyRy ¢ cyano yy co SOR ) ‏إلى‎ ١ ‏تمثل عدداً صحيحاً يتراوح من‎ ©) SOACHDNRuRss YT Jaci d) -0)02(:001732 oF ‏إلى‎ ١ ‏صحيحاً يتراوح من‎ fase ‏تمثل‎ » ) O(CH,).COH Yt ‎Yo‏ عدداً صحيحاً يتراوح من ‎١‏ إلى ‎aryl (C6-C20) «-NH(SO2)Rsg « -NH(CORur¢(V‏ 5 دق ‎aryl (C20 1‏ غير متجانسة ؛ و ‎¢Rys ¢ Rag «Ras ‏ويل رت دبل‎ « Raz ‏بيال ياك يال‎ «Raz ‏بي يبال ريال يال‎ VY ‎(C3-C10) «alkyl (C1-C10) » hydrogen ‏تمثل على حدة مجموعة‎ Regs Rar ‏مب‎ YA
    ‎. aryl (C6-C20) sl cycloalkyl 4 ‎١‏ - مركب أميد ¢ أو ‎cle‏ أو ذوابة ‎solvate‏ » أو ‎hydrate‏ « وفقاً لعنصر الحماية ‎»١‏ يتم اختياره ‏"من المجموعة التي تتكون من: ‎N-cyclohexyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; 1 N-cyclohexyl-6-(4-methylpiperidin- 1-yl)picolinamide; ¢ N-cyclohexyl-6-(4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl)picolinamide; ° N-cyclohexyl-6-(4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl)picolinamide; 1 N-cyclohexyl-6-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)picolinamide; ‏ل‎ ‎Deletion of cycle :[1plus] saad! ‎<< [N-(Adamantan-2-y1)-6-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ylpicolinamide); A (N-(adamantan-2-yl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; 4 N-(adamantan-2-y1)-6-(4-methylpiperidin-1-yl)picolinamide; Ye
    (N-(adamantan-2-yl)-6-(4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; ١ N-(adamantan-2-yl)-6-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; VY N-(adamantan-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)picolinamide; A) N-(adamantan-2-yl)-6-(4-acetylpiperidin-1-yl)picolinamide; Ve (N-(adamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide; Ye (N-(adamantan-2-y1)-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl)picolinamide; 1 methyl 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1- vy ylpropanoate; YA 3-(4-(6-(adamantan-2-ylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)propanoic acid; 4
    ِ N-(adamantan-2-y1)-6-(4-(3-amino3-oxopropyl)piperazin-1-yl)picolinamide; ve Deletion of cycle :[¥plus] ‏التعليق‎ ٠.
    ‎N-((B)-5-hydroxyadamantan-2-y})-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; 9‏ ا ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-(trifluoromethyl)-4-hydroxypiperidin- vy‏ ‎1-yDpicolinamide; YY‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(3-(trifluoromethy!)-3-hydroxypiperidin- ve‏ ‎1-yl)picolinamide; Yo‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-hydroxy-4-methylpiperidin-1- v1‏ ‎yl)picolinamide; vy‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-cyclopropyl-4-hydroxypiperidin-1- YA‏ ‎yD)picolinamide; Yq‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1- ve‏ ‎yl)picolinamide; 7‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(hydroxymethyl)piperidin-1- vy‏
    - VY - ٍْ ١ yDpicolinamide; vy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y!)-6-(4-(methoxycarbonylmethyl)piperidin-1- ve yl)picolinamide; Yo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(methoxycarbonylethyl)piperidin-1- 7 yl)picolinamide; vv N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl1)-6-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- YA yl)picolinamide; Ya N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6~(4-morpholinopiperidin-1- 2 yl)picolinamide; ‏ف‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-phenylpiperidin-1-yl)picolinamide; al N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-(4-cyanophenyl)piperidin-1- a yl)picolinamide; £4 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1- to yl)picolinamide; £1 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)picolinamide; tv N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-cyanophenyl)piperazin-1- EA yl)picolinamide; £4 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1- Or yl)picolinamide; 0) N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-chlorophenyl)piperazin-1- ov yl)picolinamide; oy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-trifluoromethyl)phenyl)piperazin-1- of
    - YY -
    yl)picolinamide; oo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1- 81 yl)picolinamide; oy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-p-tolylpiperazin-1-yl)picolinamide; oA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6- (4-(4-methoxyphenyl)pip erazin-1- oq yDpicolinamide; Te
    N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-nitrophenyl)piperazin-1- 1 yDpicolinamide; 1 N-((E)-5 hydroxyadamantan-2 -yl)-6-(3,4-dihydroquinoline-1(2H)- 1" yl)picolinamide; 16 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)- ie yl)picolinamide; 1 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(2-methylpiperidin-1-yl)picolinamide; 37 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-benzylpiperazin-1-yl)picolinamide; TA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(piperazin-1-yl)picolinamide; 14 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4~(pyridin-3-ylmethyl)piperazin-1- ve yl)picolinamide; vy
    N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-1- vy yDpicolinamide; YY N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- ve yl)picolinamide; Yo methyl 3-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoy!)pyridin-2- vi
    -\ve-
    yl)piperazin-1-yl)propanoate; ‏لإلا‎ ‎3-(4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1- YA yl)propanic acid; v4 6-(4-(3-amino-3-oxopropyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- A yl)picolinamide; AN
    6-(4-(2-amino-2-oxoethyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- AY yl)picolinamide; AY 2-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- At yl)acetic acid; Ao 6-(4-(3-amino-3-oxopropyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- AY yl)picolinamide; AV 3-(1-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperidin-4- AA yl)propanic acid; Ad 6-(4-(4-carbamoylphenyl)piperazin-1-yI)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- As yl)picolinamide; 951
    6~(4-(4-carbamoylphenyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ay yl)picolinamide; 8 6-(4-(4-aminopheny)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ¢ yl)picolinamide; | {0 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1- 41 yl)picolinamide; qv N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4-cyano-3-fluorophenyl)piperazin-1- A
    —\VYo —
    yl)picolinamide; 14
    N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-(4-(2-chloro-4-cyanophenyl)piperazin-1- Yeo yl)picolinamide; ٠١١ N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1- ٠ yl)picolinamide; ٠١١ N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-(4-(4- Yot ethoxycarbonylmethoxyphenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; Yeo 6-(4-(4-carbamoyl-3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5- Yell hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ٠١ 6-(4-(4-carbamoyl-2-chlorophenyl)piperazin-1-yl)-N~((E)-5- ٠١ hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ٠١ 2-(4-(4-(6-(((E)-3-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1- ٠ yl)phenoxy)acetic acid; ١١١ 6-(4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ny yl)picolinamide; YAY 6-(4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-y1)-N~((E)-5- ARE hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ١١ 6-(4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 1 yl)picolinamide; ١ 6-(4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ‏ا‎ ‎yl)picolinamide; 144 6-(4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ٠
    - ١71 - yl)picolinamide; ١7١ 6-(4-(5-carbamoylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- "7 yl)picolinamide; 777 6-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-y)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 4 yl)picolinamide; ١١٠ 6-(4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 1 yl)picolinamide; 7 6-(4-p-tolylpiperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ١ 6~(4-(4-methoxyphenyl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- Ya yl)picolinamide; 7 6-(4~(pyridin-2-yl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 7١ yl)picolinamide; 177 6-(4-(5-(triflaoromethyl)pyridin-2-yl)piperidin-1-y])-N-((E)-5- 177 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; We 6-(4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- \Yo yDpicolinamide; 171 6-(4-(5-methylpyridin-2-yl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- "wy . yl)picolinamide; 77 6-(4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- "3 yl)picolinamide; ’ YE 6-(4-(3-cyanopyridin-2-yDpiperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ٠١ yl)picolinamide; 7
    - YY - 6-(4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-y1)-N~((E)-5-hydroxyadamantan-2- VEY yl)picolinamide; Yé¢ 6-(4-(6-methylpyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- Vo yl)picolinamide; EA 6-(4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- Vey yDpicolinamide; YEA 6-(1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ved yl)picolinamide; You 6-(1-(5-cyanopyridin-2-ylpiperidin-4-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- Ye) yDpicolinamide; YoY 6-((R)-4-(4-cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- ov hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yot 6-((S)-4-(4-cyanophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Yoo hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yeu 6-((R)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- ov hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YoA 6-((S)-2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- 4 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; "٠ 6-((R)-2-methyl-4-(3-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- Yi hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 17 6-((R)-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- iy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yue
    - ‏يلا‎ ‎6-((R)-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Vie hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; yi 6-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- yy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YA 6-((R)-4~(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Ya hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ل٠‎ 6-((R)-4-(4-(dimethylamino)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Ww) hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 12977 6-((R)-2-methyl-4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- Wy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yi 6-((R)-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan- Yo 2-yl)picolinamide; V1 6-((R)-4-(5-methoxypyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- wy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ‏ا‎ ‎6-((R)-4-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- 174 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YA 6-((R)-2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-ylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- YA) hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YAY 6-((R)-2-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- YAY hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YAEL 6-((R)-2-methyl-4-(pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- ‏م‎ ‎yl)picolinamide; YAR
    - ve - 6-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1,4-diazepan-1-yl)-N~((E)-5- YAY hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YAA 6-(4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-1,4-diazepan-1-yl)-N-((E)-5- YAS hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; a. 6-((R)-4-(6-aminopyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- YH hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yay 6-((R)-4-(4-aminopheny!)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Vay hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yat
    6-((R)-4-(4-acetamidophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Yao hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yan N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4- Vay (methylsulfoneamido)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; ‏هذا‎ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide; 144 methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- Yoo methylpiperazin-1-yl)benzoate; ved 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- ABA! methylpiperazin-1-yl)benzoic acid; ‏رن‎ ‎6-((R)-4-(4-carbamoylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yI)-N-((E)-5- Vet hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Veo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4- vel (methylcarbamoyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; ‏ا‎ ‎6-((R)-4-(4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- YeA hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ved N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(4-((2- Ye hydroxyethyl)carbamoyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide; 7١ ٍ methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- ARR methylpiperazin-1-yl)-2-fluorobenzoate; ny 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl1)-3- vie methylpiperazin-1-yl)-2-fluorobenzoic acid; Te 6-((R)-4~(4-carbamoyl-3-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- i hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ny N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(methylcarbamoyl)-3- YA fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; a methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- vy. methylpiperazin-1-yl)3-chlorobenzoate; 79 4-((R)-4~(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- yyy methylpiperazin-1-yl)3-chlorobenzoic acid; yyy 6-((R)-4-(4-carbamoyl-2-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- 7 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yve 6-((R)-4-(4-(methylcarbamoyl)-2-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- 1 ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; yyy methyl 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- 1 methylpiperazin-1-yl)-2-methoxybenzoate; YW. 4-((S)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoy!)pyridin-2-y1)-3- 79
    - ١11 -
    methylpiperazin-1-yl)-2-methoxybenzoic acid; AAR) 6-((R)-4-(4-carbamoyl-3-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- 7 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YY 6-((R)-4-(4-(methylcarbamoyl)-3-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- re ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 7 methyl 5-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yljcarbamoyl)pyridin-2-yl)-3- 79 methylpiperazin-1-yl)-2-methoxybenzoate; 7 5-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- 1 11026171010 1:217-1-71(-2-016110701002016 acid; Ve 6-((R)-4-(3-carbamoyl-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- ver hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vey - 6-((R)-4~(3-(methylcarbamoyl)-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yI)-N- vey ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vit methyl 5-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- Vio methylpiperazin-1-yl)-2-fluorobenzoate; vel 5-((R)-4~(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- ev methylpiperazin-1-yl)-2-fluorobenzoic acid; VEA 6-((R)-4~(3-(methylcarbamoyl)-4-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N- 1 ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; You 6-((R)-2-methyl-4-(6-methoxycarbonylpyridin-3-yl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- vel hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; voy 6-((R)-2-methyl-4-(6-hydroxycarbonylpyridin-3-yl)piperazin-1-y1)}-N-((E)-5- voy
    - YAY -
    hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vot 6-((R)-4-(6-carbamoylpyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Yoo hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; you 6-((R)-4-(6~(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)-2-methylpiperazin-1-yI)-N-((E)-5- ov hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YoA methyl 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yljcarbamoyl)pyridin-2-yl)-3- ved methylpiperazin-1-yl)nicotinate; vie
    6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- vu methylpiperazin-1-yl)nicotinic acid; vay 6-((R)-4-(5-carbamoylpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- yay hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vit N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(5- vie (methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)picolinamide; 11 ethyl 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3- yay methylpiperazin-1-yl)-5-chloronicotinate; VIA 6-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- via methylpiperazin-1-yl)-5-chloronicotinic acid; YY. 6-((R)-4-(5-carbamoyl-3-chloropyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- YVY hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 77 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(5-(methylcarbamoyl)-3- 77 chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)picolinamide; 17 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4- 77
    - VAY - sulfamoylphenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; vi N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(N- Yvy methylsulfamoyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; TVA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-sulfamoyl-2- 771 fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; YA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(N-methylsulfamoyl)- YAY 2-fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; VAY N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-sulfamoyl-3- VAY fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; YAS N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(4-(N-methylsulfamoy1)- ‏م7‎ ‎3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; 1 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)- YAY 2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide; YAA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-4-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin- 7 3-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)picolinamide; va. 6-((R)-4-(4-acetylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- 751 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vay 6-((R)-4-(4-trifluoroacetylphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- vay hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vat 6-((R)-4-(4-(2-cyanopropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Yio hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; van 6-((R)-4-(4~(ethylcarbonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- vay
    - YAS - ٍْ hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ‏يلي‎ ‎6-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)- vasa N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Veo 6-((R)-4-(3-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)- va N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; voy 6-((R)-4-(4~(1-hydroxycyclopropyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- voy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Vet 6-((R)-4-(4-(dimethylaminomethyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Yeo hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; val 6-((R)-4-(4-(2-methyl-2-hydroxypropoxy)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N- ‏لا‎ ‎((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yea N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((2R)-4-(4-(1-hydroxyethyl)phenyl)-2- ved methylpiperazin-1-yl)picolinamide; vie N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((2R)-2-methyl-4-(4-(2,2,2-trifluoro-1- 7١ hydroxyethyl)phenyl)piperazin-1-yl)picolinamide; vay 6-((R)-4-(4-(1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin- yy 1-yD)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide vie 6-((R)-4-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- ye hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Yi ethyl 2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2- 79 yl)carbamoyl)pyridin-2-y1)-3-methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetate; 1 2-(2-chloro-4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2- 14
    - YAo -
    yl)-3-methylpiperazin-1-yl)phenoxy)acetic acid; YY. 6-((R)-4-(4-(2-amino-2-oxoethoxy)-3-chlorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- mm N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; yyy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-4-(2-hydroxyethyl)-2- yyy methylpiperazin-1-yl)picolinamide; 7 6-((R)-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Yye hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 71 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(2- 7 (methylsulfonyl)ethyl)piperazin-1-yl)picolinamide; 717 6-({R)-4-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- "71 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YY. 6-((R)-4-((1-carbamoylcyclopropyl)methyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- AR hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 79 6-((R)-4-cyclopropyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- "7 yD)picolinamide; 7» N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4- Yye yDpiperazin-1-yl)picolinamide; JAR 6-((R)-4-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- 77 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 7 N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazin- "#13 1 -yl)picolinamide; Vie 6-((R)-4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- vi)
    - 105 = hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vey N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-6-((R)-2-methyl-4-(1- vey (methylsulfonyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)picolinamide; vet 6-((R)-4-acetyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- vie yl)picolinamide; ven 6-((R)-4-cyclopropylcarbonyl-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- vey hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; VEA 6-((R)-4-methylsulfonyl-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan- ved 2-yl)picolinamide; Yo. 6-((R)-4-cyclopropylsulfonyl-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- 75١ hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; voy 6-((R)-4-(4-methoxyphenylsulfonyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- voy hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; Vot 6-((R)-4-(4-trifluoromethylphenylsulfonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- Yee hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; yeu 6-((R)-4-(4-bromophenylcarbonyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- Yov hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YoA 6-((R)-4-(2-hydroxyacetyl)-2-methylpiperazin-1-y1}-N-((E)-5- ved hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vi. 6-((R)-4-(2-hydroxy-2,2-dimethylacetyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- 751 hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vay 6-((R)-4-(2-hydroxymethyl-2,2-dimethylacetyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N- vay
    = YAY -
    ((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; vie 6-((R)-4-(2-dimethylaminoacetyl)-2-methylpiperazin- 1-y1)-N-((E)-5- Yio hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; yan 6-((R)-4-(2-methoxycarbonylmethylacetyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)-5- viv hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; via 6-((R)-4-(4-amino-4-oxobutanoyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5- via hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; TV. 4-((R)-4-(6-(((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamoyl)pyridin-2-yl)-3- 791 methylpiperazin-1-yl)-4-oxobutanoic acid; | yyy 5-fluoro-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-6-((R)-2-methylpiperazin-1- 797 ‏عوتسمعتاه 1م(‎ 77 5-fluoro-6-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin- 11(- 7 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; 771 5-fluoro-6-((R)-4-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-5-y1)-2-methylpiperazin-1- ‏بالا‎ ‎yD)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; TVA 5-fluoro-6~((R)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((E)- 171 5-hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; YA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-5-methyl-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; vA N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y})-5-methyl-6-(piperazin-1-yl)picolinamide; VAY 5-methyl-6-(4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5- YAY hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; ‏دي‎ ‎5-methyl-6-(4-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)-N-((E)-5- ‏م6"‎
    - ‏يما‎ ‎hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; FAT 5-methyl-6-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-y1)-N-((E)-5- YAY hydroxyadamantan-2-yl)picolinamide; VAA N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; 73 N-cyclopropyl-N-((Z)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; va.
    N-cyclopropyl-N-((E)-4-hydroxycyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl)picolinamide; 751 N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1- vay yl)picolinamide; yay N-cyclopropyl-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-6-(piperidin-1- vat yl)picolinamide; ‏زه‎ ‎N-cyclopropyl-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6- van (piperidin-1-yl)picolinamide; Yay N-cyclopropyl-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6- Yaa (piperidin-1-yl)picolinamide; 15 N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1- Een yl)picolinamide; £0) N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl)-6-(piperidin-1-yl ey picolinamide; 7 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2-methyl-4-(4- 8 (methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £0 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2- £1 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; gv
    - ١9و‎ - ٍ N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2~(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1- EA yl)pyrimidine-4-carboxamide; £9 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1- £Y. yDpyrimidine-4-carboxamide; 9١ 2-((R)-4-benzyl-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((E)-5-hydroxyadamantan-2- 7 yDpyrimidine-4-carboxamide; ey N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)- ‏ند‎ ‎2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ie N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2~((R)-4-(2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin- 1 5-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; gy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-fluoro-4- 1A (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £14 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4~(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2- ve yDphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 71 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(4-cyanophenyl)-2- AN methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ey N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-fluorophenyl)-2- A methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; Yo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-chlorophenyl)-2- 71 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ey N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-(R)-4-(4-trifluoromethylpheny)-2- EYA methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; AN
    - ١و.‎ N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-t-butylpheny1)-2- ‏اد‎ ‎methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 571 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(2-methyl-4- Evy (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; Evy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(ethylsulfonyl)phenyl)- eve 2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; tye N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-chloro-4- £1 (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; Evy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(2,5-difluoro-4- EVA (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; va N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-2- it. methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £4) N-+((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2~((R)-4-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-2- ‏اند‎ ‎methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ey N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(2-fluoro-4- ‏ند‎ ‎(dimethylaminomethyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; feo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(2,6-difluoro-4- £47
    (dimethylaminomethyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; tev N+((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-amino-4-fluoro-pyridin-5-y1)-2- ‏ند‎ ‎methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £43 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-amino-2-fluorophenyl)-2- to. methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; toy
    - ١و١‎ - N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-amino-2,6-difluorophenyl)-2- toy methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; gov N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(3-methyl-4- tot (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; foo N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4~(3-fluoro-4- to (methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; toy N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-(methylsulfonyl)naphthyl)-2- oA methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; tod N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-(methylsulfonyl)pheny!)-2- £1. methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £1 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(2-(methylsulfonyl)-5- ny bromophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; av N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl}-2~((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-y1)-3- AL fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; tie N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4-(4-cyano-3-fluorophenyl)-2- 11 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; gv N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-4~(4-cyano-2-fluorophenyl)-2- £1A methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £14 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-cyano-2-chlorophenyl)-2- AS methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 901 N-cyclohexyl-2-((R)-4~(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin- Evy 1-yDpyrimidine-4-carboxamide; Evy
    -١؟7-‎ N-cyclohexyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1- Eve yDpyrimidine-4-carboxamide; tye N-cyclohexyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- A methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; Evy 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- EVA ((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; AN 2-((R)-4~(2~fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)- EA N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; EA) 2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-((1r,4r)-4- EAY hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; LAY 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N-(4,4- EAL difluorocyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; tho 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)- EAT N~(4,4-difluorocyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; TAY 2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-(4,4- EAA difluorocyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; EAS N-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-y1)-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- £4. methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £9) N-(bicyclo[2.2.1Theptan-2-y1)-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2- ay yhphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ey N-(bicyclo[2.2.1]heptan-2-y1)-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2- | £1 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ‏م‎
    - ar - 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)- £41 N-((2R,3as,58,6aS)-octahydro-2,5-methanopentalen-3a-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £ay 2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- ‏فخ‎ ‎((2R,3as,55,6aS)-octahydro-2,5-methanopentalen-3a-yl)pyrimidine-4-carboxamide; £44 2-((R)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- Ou ((2R,3as,58,6a8)-octahydro-2,5-methanopentalen-3a-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ox) N-(adamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1- oY yDpyrimidine-4-carboxamide; ory N-(adamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-methylsulfonyl-2-fluorophenyl)-2- ort methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 0.0 N-(adamantan-2-y1)-2-((R)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-fluorophenyl)-2- 9.1 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ory N-(adamantan-2-yl)-2-((R)-4-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-2-methylpiperazin- eA 1-yDpyrimidine-4-carboxamide; 9.1 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((S)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2- oY. methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 5١ N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((S)-4-(4-methylsulfonyl-2-fluorophenyl)- 17 2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 9 N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((S)-4-(4-(2-hydroxypropan-2-y1)-2- 4 fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; eye N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((S)-4-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-2- 91 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; oy
    -١و-‎ Deletion of cycle :[Tplus] ‏التعليق‎ ٠.
    + N-cyclopropyl-2-(R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- 54 methylpiperazin-1-y1)-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; 91 N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- ov. methylpiperazin-1-yI)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ev N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- ovy methylpiperazin-1-y1)-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; 8 N-cyclopropyl-2-~((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- ove methylpiperazin-1-yl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; eve N-cyclopropyl-2~((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- 991 N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ovy N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)- OYA N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; 81 N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- ov. methylpiperazin-1-y1)-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl )pyrimidine-4- ov carboxamide; ory N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- ory methylpiperazin-1-y1)-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4- ove carboxamide; oye N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- ov methylpiperazin-1-y1)-N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4- ory carboxamide; OVA N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2- ord
    - ١1م2‎ methylpiperazin-1-y1)-N-((1 1,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4- of: carboxamide; of) N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)- 87 N-((1 s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; 8 N-cyclopropyl-2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)- otf N-((1 1,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; oto 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin-1-y1)-N- 0&1 ‏حم‎ $,48)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ‏بد‎ ‎2-((R)-4~(2-fluoro-4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)-N- o£A (1 1,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; 81 2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1 -yD)-N-((1s,4s)-4- 00 hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide: oo) 2-((R)-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-methylpiperazin-1 -yD)-N-((1r,4r)-4- coy hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; oov 2- ((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin- 1-yD)- oot N-((1s,4s)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ooo 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)-2-methylpiperazin- 1-yl)- ool N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; coy 2-((R)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-N-((1s,4s)-4- oA hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ood 2-((R)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-methylpiperazin-1 -yD)-N-((1r,4r)-4- ol. hydroxy-4-methylcyclohexyl)pyrimidine-4-carboxamide; ol)
    -1و1- ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4-(4-nitro-2- oY‏ ‎fluorophenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 81‏ ‎N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4~(2,6-difluoro-4- 81‏ ‎(methylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 88‏ ‎N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2-methyl-4-(2-fluoro-4-(3- 911‏ ‎dimethylaminopropylsulfonyl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; env‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yI)-2-((R)-2-methyl-4-(3- 1A‏ ‎trifluoromethylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; 811‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2-methyl-4-(3-trifluoromethyl-5- ov.‏ ‎fluoropyridin-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ov?‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2-methyl-4-(1H-pyrazol-4- ovy‏ ‎yl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ovy‏ ‎N~((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4-(3-methyl-1H-pyrazol-4- ove‏ ‎yl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide; ove‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-2-((R)-2-methyl-4-(3-fluoro-1H-pyrazol-4- 91‏ للا ‎yDpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide;‏ ‎N-((E)-5-hydroxyadamantan-2-y1)-2-((R)-2-methyl-4-(3-trifluoromethyl-1H- ovA‏ ‎pyrazol-4-yl)piperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide. ova‏ ‎١‏ ¢- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎amide‏ » أو ملح » أو ذوابة ‎solvate‏ « أى ‎hydrate‏ وفقاً ‎١‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً منه.
    - 7و1 - ‎١‏ #- تركيبة صيدلانية وفقا وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث يشتمل مثبط ‎١١‏ ‏" 8-1801 على مركب ‎amide‏ أو ملح؛ أو ذوابة ‎solvate‏ » أو 8 وفقا لاي عنصر من ‎T‏ عناصر الحماية من ‎١‏ الى 3؟. ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية لعلاج و/ أو الوقاية على مرض يحدث ؛ يساهم في حدوثه و/او ينتشر ‎Y‏ بواسطة مستويات ‎cortisol‏ المرتفعة ؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على مركب ‎amide‏ ؛ أو ملح؛ ‎ ¥‏ أو ذوابة ‎solvate‏ ء أو ‎hydrate‏ منه وفقا لاي من عناصر الحماية من ‎١‏ الى ¥ ؛ ومادة حاملة ؛ ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . ‎١‏ *- تركيبة صيدلانية لعلاج و/ أو الوقاية من متلازمات الأيض ‎metabolic syndromes‏ « " ومرض السكر ‎diabetes‏ ؛ على وجه التحديد مرض السكر ‎diabetes‏ الذي لا يعتمد على ٍ ¥ الإنسولين» ومرض السكر ‎diabetes‏ الأولي؛ ‎dandy‏ الأنسولين؛ وتحمل الجلوكوز المنخفض ‎low‏ ‏؛ ‎glucose tolerance‏ » وفرط السكر في ‎hyperglycemia pall‏ » والسمنة ‎cobesity‏ والاضطرابات © المرتبطة بالوزن ‎weight - related disorders‏ ؛ واختلال نسبة الدهون في الدم ‎dyslipidemia‏ ¢ + وفرط الدهون في الدم ‎hyperlipidemia‏ » وفرط الجليسريدات الثلاثية في الدم ‎hypertriglyceridemia ١‏ » وفرط الكوليسترول في الدم ‎hypercholesterolemia‏ » واضطرابات ‎A‏ الشحوم ‎Jie lipid disorders‏ مستويات ‎HDL‏ المنخفضة؛ ومستويات ‎LDL‏ المرتفعة؛ والزرق ‎glaucoma 4‏ ¢ ومسامية العظام ‎osteoporosis‏ ¢ واضطرابات الإدراك ‎cognitive disorders‏ « ‎٠‏ والتأثيرات المستحثة بواسطة الهرمونات القشرانية السكرية ‎glucocorticoids‏ على وظائف ‎١١‏ الأعصاب؛ ‎anxiety GE Jie‏ والاكتئاب ‎ably cdepression‏ ضمور الأعصاب؛ واضطرابات ‎٠‏ المناعة ‎immune disorders‏ مثل السل ‎tuberculosis‏ ؛ والجذام ‎leprosy‏ ¢ أو الصدفية ‎psoriasis ٠‏ » وارتفاع ضغط ‎hypertension pall‏ » ومضاعفاتهم؛ وتضبيق الأوعية ‎vessel‏ ‎restenosis 4‏ ¢ وأمراض الأوعية القلبية ‎cardiovascular disease‏ » والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏
    يوا - ‎ledge Yo‏ الأنف التحساسي؛ اعتلال الأعصاب ‎neuropathy‏ » واعتلال الكلية ‎nephropathy‏ ¢ 14 وتشتمل التركيبة الصيدلانية على مركب ‎amide‏ له الصيغة ‎١‏ أو ‎cule‏ أو ذوابة ‎solvate‏ ؛ أو ‎hydrate VV‏ منه وفقا لاي من عناصر الحماية من ‎١‏ الى ؟ ؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎٠‏ صيدلانياً. ‎١‏ + التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون مرض السكر عبارة عن مرض سكر ‎Y‏ غير معتمد على الأنسولين. ‎١‏ 4- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تكون اضطرابات الشحوم ‎Ble‏ عن ‎Y‏ مستويات ‎HDL‏ منخفضة أو مستويات ‎LDL‏ مرتفعة. ‎-٠١ ١‏ التركيبة الصيدلائية وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تتمثل التأثيرات التي يساهم في حدوثها ¥ الكورتيكويد السكري ‎glucocorticoids‏ على وظائف الأعصاب في القلق ‎anxiety‏ والاكتشاب
    ‎.depression Y‏ ‎-١١ ١‏ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تتمثل الاضطرابات المناعة ‎immune‏ ‎disorders 7‏ في ‎tuberculosis‏ » والجذام ‎leprosy‏ ¢ أو الصدفية ‎-psoriasis‏
SA111320433A 2010-05-07 2011-05-07 مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها SA111320433B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100043168 2010-05-07
KR20110037758A KR20110123657A (ko) 2010-05-07 2011-04-22 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320433B1 true SA111320433B1 (ar) 2015-06-10

Family

ID=45393787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320433A SA111320433B1 (ar) 2010-05-07 2011-05-07 مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9096571B2 (ar)
EP (1) EP2566859B1 (ar)
JP (1) JP5837573B2 (ar)
KR (1) KR20110123657A (ar)
CN (1) CN103025721B (ar)
AR (1) AR081905A1 (ar)
AU (1) AU2011249167B2 (ar)
BR (1) BR112012028527B8 (ar)
CA (1) CA2798360C (ar)
MX (1) MX336376B (ar)
RU (1) RU2566827C2 (ar)
SA (1) SA111320433B1 (ar)
TW (1) TWI491603B (ar)
WO (1) WO2011139107A2 (ar)
ZA (1) ZA201208198B (ar)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
US9233957B2 (en) * 2011-06-10 2016-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof
TWI571466B (zh) * 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) * 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP6129199B2 (ja) 2011-12-02 2017-05-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
US8765959B2 (en) * 2011-12-23 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine derivatives
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
TW201609651A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN107438437B (zh) 2015-04-02 2021-01-01 普罗克斯马根有限责任公司 用于癌症的治疗
CN104945315A (zh) * 2015-07-19 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类硝基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
RU2742005C2 (ru) * 2016-07-07 2021-02-01 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
KR102177304B1 (ko) * 2018-07-23 2020-11-10 제이투에이치바이오텍 (주) 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
KR102107659B1 (ko) * 2018-12-07 2020-05-07 경상대학교 산학협력단 Mmagnu1 화합물을 유효성분으로 함유하는 결핵균 또는 비결핵 항산균 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물
AU2020256166A1 (en) 2019-04-02 2021-10-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
JP2024520567A (ja) 2021-06-01 2024-05-24 ジェイツーエイチ バイオテック インコーポレイテッド 肺線維症の予防または治療用の薬学製剤
KR20230027388A (ko) * 2021-08-18 2023-02-28 제이투에이치바이오텍 (주) 지방간염, 지방증 또는 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 제제
KR20240024419A (ko) * 2022-08-16 2024-02-26 제이투에이치바이오텍 (주) 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150277A (ja) * 1986-12-16 1988-06-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ピリジン誘導体
JP3088016B2 (ja) * 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
CA2138929A1 (en) * 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1441734B1 (en) * 2001-10-26 2007-02-28 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20050176767A1 (en) * 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
TW200827346A (en) * 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009152356A (ja) * 2007-12-20 2009-07-09 Mitsubishi Electric Corp 窒化物半導体装置とその製造方法
JP2011511056A (ja) * 2008-02-05 2011-04-07 ファイザー・インク Ｃｎｓ障害および代謝障害治療のためのピリジニルアミド
JP5502077B2 (ja) * 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EA201001847A1 (ru) * 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
NZ590068A (en) 2008-07-25 2012-06-29 Lundbeck & Co As H Adamantyl diamide derivatives and uses of same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2798360A1 (en) 2011-11-10
TWI491603B (zh) 2015-07-11
CN103025721B (zh) 2015-06-17
US20130210811A1 (en) 2013-08-15
TW201144294A (en) 2011-12-16
EP2566859B1 (en) 2016-12-21
BR112012028527B1 (pt) 2021-10-05
BR112012028527B8 (pt) 2021-10-26
EP2566859A4 (en) 2014-07-30
AU2011249167B2 (en) 2016-02-25
WO2011139107A2 (en) 2011-11-10
MX2012012972A (es) 2013-02-26
JP2013525479A (ja) 2013-06-20
US9096571B2 (en) 2015-08-04
WO2011139107A3 (en) 2012-05-18
RU2566827C2 (ru) 2015-10-27
EP2566859A2 (en) 2013-03-13
CA2798360C (en) 2018-10-30
JP5837573B2 (ja) 2015-12-24
AU2011249167A1 (en) 2012-11-29
AR081905A1 (es) 2012-10-31
RU2012152639A (ru) 2014-06-20
MX336376B (es) 2016-01-15
KR20110123657A (ko) 2011-11-15
BR112012028527A2 (pt) 2020-08-25
CN103025721A (zh) 2013-04-03
ZA201208198B (en) 2014-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320433B1 (ar) مركبات بيكوليناميد وبيريميدين-4- كربوكساميد، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها
TWI637949B (zh) 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
TWI567067B (zh) ＴｒＫ抑制化合物
CN1759114B (zh) 作为细胞因子抑制剂的杂环n-芳基甲酰胺
AU2013354113B2 (en) Pyridine-2-amides useful as CB2 agonists
CA2563831C (en) Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
CN103153963B (zh) 环丙烷化合物
EP2734517B1 (en) Benzamides
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
CN1953972A (zh) 1－氨基－酞嗪衍生物，它们的制备方法与其治疗用途
JP6422589B2 (ja) バニロイド受容体リガンドｉｉとしての置換されたオキサゾール系およびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体
TWI630204B (zh) 呼吸器官疾病用藥
WO2010109122A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
CN101568520A (zh) 具有脲结构的新型n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺衍生物
KR20200027992A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
WO2007115805A2 (en) Aurora kinase inhibitors
TW201920135A (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
TW200804352A (en) Novel cysteine protease inhibitors
TW201400472A (zh) ５－羥基嘧啶－４－甲醯胺衍生物
JP2008546840A (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
CA2421936A1 (en) (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
TW201920107A (zh) 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物
WO2013147215A1 (ja) ４－アルカノイルアミノ－３－ピラゾロン誘導体
TWI841768B (zh) 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途