TWI402263B - 化合物 - Google Patents

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TWI402263B TW095105415A TW95105415A TWI402263B TW I402263 B TWI402263 B TW I402263B TW 095105415 A TW095105415 A TW 095105415A TW 95105415 A TW95105415 A TW 95105415A TW I402263 B TWI402263 B TW I402263B
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Description

化合物
本發明係關於展現抗細菌活性之化合物，其製法，含有彼等作為活性成份之醫藥組合物，其作為藥劑之用途，及其在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。特定言之，本發明係關於可在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染之化合物，更特定言之，係關於此等化合物在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。
國際微生物學團體持續表達嚴重關切，抗生素抗藥性之發展可造成目前可取得抗細菌劑將無法用以抵抗之菌種。一般而言，細菌病原可被分類為無論是革蘭陽性或革蘭陰性病原。具有抵抗革蘭陽性與革蘭陰性病原兩者之有效活性之抗生素化合物，一般被認為具有廣效活性。本發明化合物被認為會有效抵抗革蘭陽性與某些革蘭陰性病原兩者。
革蘭陽性病原，例如葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬及分枝桿菌屬，是特別重要的，因為抗藥性菌種之發展一旦經建立，即難以治療且亦難以自醫院環境根除。此種菌種之實例為二甲氧基苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌 (MRSA)、二甲氧基苯青黴素抗藥性凝聚酶陰性葡萄球菌屬(MRCNS)、青黴素抗藥性肺炎鏈球菌 及多重抗藥性屎腸球菌 。
治療此種抗藥性革蘭陽性病原之最後手段之較佳臨床上有效抗生素，係為萬古黴素。萬古黴素為糖肽，且係與各種毒性有關聯，包括毒腎性。再者，且最重要的是，亦正顯現對於萬古黴素及其他糖肽之抗細菌劑抗藥性。此抗藥性正以穩定速率增加，使得此等藥劑在治療革蘭陽性病原上越來越不有效。目前亦有針對一些藥劑之漸增抗藥性顯現，譬如用於治療上呼吸道感染之β－內醯胺類、喹啉酮類及大環內酯類，亦因某些革蘭陰性菌種造成，包括流感嗜血菌與黏膜莫拉氏菌。
因此，為克服廣範圍多抗藥性生物體之威脅，有現行需要以發展新穎抗生素，特別是具有無論是新穎作用機制及/或含有新穎藥效基團者。
脫氧核糖核酸(DNA)回旋酶為拓樸異構酶類型II族群之一個成員，其係控制DNA在細胞中之拓樸位相學狀態(Champoux,J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369－413)。類型II拓樸異構酶係利用來自腺苷三磷酸(ATP)水解作用之自由能，以改變DNA之拓樸學，其方式是在DNA中引進短暫雙股斷裂，催化股鏈變遷經過此斷裂，及再封合DNA。DNA回旋酶為在細菌中之一種必須且保守酵素，及在拓樸異構酶中，於其引進負超螺旋至DNA中之能力上，係為獨特的。此酵素包含兩個亞單位，被gyrA 與gyrB 編碼，形成A2 B2 四聚體複合物。回旋酶之A亞單位(GyrA)係涉及DNA斷裂與再封合，且含有保守酪胺酸殘基，其係在股鏈變遷期間對DNA形成短暫共價鏈。B亞單位(GyrB)係催化ATP之水解作用，並A亞單位交互作用，以使來自水解作用之自由能轉化至酵素中之構形變化，其使得能夠進行股鏈變遷與DNA再封合。
在細菌中之另一種保守且必須之類型II拓樸異構酶，稱為拓樸異構酶IV，主要係負責分離在複製中產生之經連結密閉環狀細菌染色體。此酵素係密切相關於DNA回旋酶，且具有由類似GyrA與類似GyrB亞單位所形成之類似四聚體結構。於不同細菌物種中，在回旋酶與拓樸異構酶IV間之整體順序同一性很高。因此，以細菌類型II拓樸異構酶為標的之化合物，具有抑制細胞中兩種標的(DNA回旋酶與拓樸異構酶IV)之潛力；其係為現有喹啉酮抗細菌藥物之情況(Maxwell,A.1997,Trends Microbiol.5：102－109)。
DNA回旋酶係為抗細菌藥物之經良好地確認有效之標的，該藥物包括喹啉酮類與香豆素類。喹啉酮類(例如西普弗薩辛(ciprofloxacin))係為廣效抗細菌藥物，其會抑制酵素之DNA斷裂與再結合活性，及捕獲以共價方式與DNA複合之GyrA亞單位(Drlica,K.與X.Zhao,1997,Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377－392)。此種抗細菌藥物之成員亦會抑制拓樸異構酶IV，因此，此等化合物之主要標的會在物種之間改變。雖然喹啉酮類為成功之抗細菌藥物，但主要由標的(DNA回旋酶與拓樸異構酶IV)中之突變型所產生之抗藥性，在數種生物體，包括金黃色葡萄球菌 與肺炎鏈球菌 中，正變成漸增之問題(Hooper,D.C.,2002,Lancet傳染性疾病2：530－538)。此外，喹啉酮類，作為一種化學種類，係遭遇到毒性副作用，包括關節病，其係妨礙其使用於兒童中(Lipsky,B.A.與Baker,C.A.,1999,Clin.Infect.Dis.28：352－364)。再者，關於心臟毒性之可能性，如藉由延長QTc 間隔所預測者，已被引証為關於喹啉酮類之毒性顧慮。
有數種已知DNA回旋酶天然產物抑制劑，其會與ATP競爭結合GyrB亞單位(Maxwell,A.與Lawson,D.M.2003,Curr.Topics in Med.Chem.3：283－303)。香豆素為單離自鏈霉菌屬 之天然產物，其實例為新生黴素、氯新生黴素及香豆黴素A1。雖然此等化合物為DNA回旋酶之有效抑制劑，但其治療利用性係受到限制，此係由於在真核細胞中之毒性，及在革蘭陰性細菌中之不良穿透性所致(Maxwell,A.1997,Trends Microbiol.5：102－109)。另一種為以GyrB亞單位為標的之天然產物化合物種類為環噻利啶(cyclothialidine)，其係單離自菲律賓鏈黴菌 (Watanabe,J.等人,1994,J.Antibiot. 47：32－36)。儘管抵抗DNA回旋酶之有效活性，環噻利啶為不良抗細菌劑，僅針對一些真細菌物種顯示活性(Nakada,N,1993,Antimicrob.Agents Chemother. 37：2656－2661)。
以DNA回旋酶之B亞單位與拓樸異構酶IV為標的之合成抑制劑，係為此項技藝中已知。例如，含香豆素化合物係被描述於專利申請案號WO 99/35155中，5,6－雙環狀雜芳族化合物係被描述於專利申請案WO 02/060879中，及吡唑化合物係被描述於專利申請案WO 01/52845(美國專利US6,608,087)中。
吾人已發現新穎化合物種類，其可用於抑制DNA回旋酶與拓樸異構酶IV。
因此，本發明係提供式(I) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；W 為－O－、－N(R6 )－或－C(R7 )(R8 )－；X 為直接鍵結、－CH2 －、－C(O)－或S(O)q －(其中q為1或2)；環A 為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、C1 － 4 烷氧基亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、C1 － 4 肼基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；n 為1－4；其中R4 之意義可為相同或不同；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基磺醯基、C1 － 4 烷氧羰基、胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IA) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；X 為直接鍵結、－CH2 －、－C(O)－或S(O)q －(其中q為1或2)；環A 為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－ (C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；n 為1－4；其中R4 之意義可為相同或不同；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基磺醯基、C1 － 4 烷氧羰基、胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IB) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；環A 為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；n 為1－4；其中R4 之意義可為相同或不同；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基磺醯基、C1 － 4 烷氧羰基、胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IC) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；環A 為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2,C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－ (C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基圍，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、-O-、-N(R18 )-、-C(O)-、-N(R19 )C(O)-、-C(O)N(R20 )-、-S(O)p -、-SO2 N(R21 )-或-N(R22 )SO2 -；其中R18 、R19 、R20 、R21 及R22 係獨立選自氫或C1-4 烷基，且p為0-2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IC) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；環A 為雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基磺醯基、C1 － 4 烷氧羰基、胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IE) 化合物： 其中：Y為NH、N(C1 － 4 烷基)或S；R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；X 為直接鍵結、－CH2 －、－C(O)－或S(O)q －(其中q為1或2)；環A 為雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 為碳上取代基，選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、C1-4 烷氧羰基胺基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷基磺醯基胺基羰基、N'-(C1-4 烷基)肼基羰基、N',N'-(C1-4 烷基)2 肼基羰基、碳環基-R10 -或雜環基-R11 -；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R12 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R13 之基團取代；R 5a 與R 5b 為如關於R4 所定義之取代基，或與彼等所連接之碳一起採用，形成6-員碳環基環，被一或兩個取代基取代，取代基可為相同或不同，且其係選自羧基及乙氧基羰基；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1-4 烷基；R 12 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷氧羰基胺基、碳環基-R14 -或雜環基-R15 -；其中R12 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R16 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R17 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式(IF) 化合物： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、－C＝N－OR'，其中R'為H或C1 － 4 烷基，C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3 － 6環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3 － 6 環烷基取代；X 為直接鍵結、－CH2 －、－C(O)－或S(O)q－(其中q為1或2)；R 4 為碳上取代基，選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷基磺醯基胺基羰基、N'-(C1-4 烷基)肼基羰基、N',N'-(C1-4 烷基)2 肼基羰基、碳環基-R10 -或雜環基-R11 -；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R12 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R13 之基團取代；R 5a 與R 5b 為如關於R4 所定義之取代基，或與彼等所連接之碳一起採用，形成6-員碳環基環，被一或兩個取代基取代，取代基可為相同或不同，且其係選自羧基及乙氧基羰基；R 6 、R 7 及R 8 係獨立選自氫或C1-4 烷基；R 12 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷氧羰基胺基、碳環基-R14 -或雜環基-R15 -；其中R12 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R16 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R17 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、-O-、-N(R18 )-、－C(O)－、－N(R1 C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種化合物，其係為2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－氟基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(2－甲氧基乙基)胺基]羰基}－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[(1S)－2－甲氧基－1－甲基乙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－[(甲胺基)羰基]－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－甲基－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸；4－乙醯基－2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[(1R)－2－甲氧基－1－甲基乙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[(2S)－2－甲氧基丙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[(2R)－2－甲氧基丙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸；2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[(1R,2S)－2－氟基環丙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸；順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－苯并噻唑－7－羧酸；順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(甲氧基甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸；順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶-1-基)異菸鹼酸；2-((3S,4R)-4-{[(4-氯基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-苯并噻唑-7-羧酸；順式(±)-2-(3-氯基-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)-2-[4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)六氫吡啶-1-基]-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-4-羧酸；或2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式I,IA,IB,IC或IE化合物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明亦提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療細菌感染之方法，其包括對該動物投予有效量之式I,IA,IB,IC或IE化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中抑制細菌DNA回旋酶之方法，其包括對該動物投予有效量之式I,IA,IB,IC或IE化合物或藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式I,IA,IB,IC或IE化合物及其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。
本發明亦提供式I,IA,IB,IC或IE化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中，用於產生抗細菌作用。
本發明亦提供式I,IA,IB,IC或IE化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中，用於治療細菌感染。
本發明亦提供一種製備式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括：方法a) ，關於式(I) 化合物，其中W為-C(R7 )(R8 )-；係使式(II) 化合物： 其中Ra 為氰基，且Rb 為二甲胺基或二乙胺基；或Ra 與Rb 係獨立選自C1-4 烷硫基；或Ra 與Rb 一起形成1,3-二硫陸圜基或1,3-二硫伍圜基；轉化成式(I) 化合物；方法b) ，關於式(I) 化合物，其中W為-O-；係使式(III)化合物： 與式(IV) 化合物反應： 方法c) ，關於式(I) 化合物，其中W為－N(R6 )－；係使式(V) 化合物： 與式(IV) 化合物或其活化酸衍生物反應；方法d) ，關於式(I) 化合物，其中W為－C(R7 )(R8 )－；係使式(VI) 化合物： 其中L為可置換基團；與式(VII) 化合物反應： 方法e) ，關於式(I) 化合物，其中W為－C(R7 )(R8 )－；係使式(VIII) 化合物： 其中M為有機金屬基團；與式(IX) 化合物反應： 其中L為可置換基團；方法f) ，使式(X) 化合物： 與式(XI) 化合物反應： 其中D為可置換基團；方法g) ，關於式(I) 化合物，其中X為－C(O)－；使式(X) 化合物與式(XII) 化合物反應： 及接著若必要則：i)使式(I) 化合物轉化成另一種式(I) 化合物；ii)移除任何保護基；iii)形成藥學上可接受之鹽。
發明詳述 定義
在本專利說明書中，烷基一詞包括直鏈與分枝鏈烷基兩者。例如，"C1 － 4 烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基及第三－丁基。但是，對個別烷基之指稱，譬如丙基，係僅專指直鏈變型。類似慣用法係應用於其他總稱術語。
在選用取代基係選自一或多種基團之情況中，應明瞭的是，此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代基係選自所指定基團中之兩種或多種。
"雜環基"為飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀環，含有4－12個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中－CH2 －基團可視情況被－C(O)－置換，且環氮及/或環硫原子可視情況被氧化而形成N－或S－氧化物。於本發明之一方面，"雜環基"為飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，含有5或6個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明，否則其可經碳或氮連結，－CH2 －基團可視情況被－C(O)－置換，且環硫原子可視情況被氧化而形成S－氧化物。於本發明之進一步方面，"雜環基"為不飽和碳連結之單環狀環，含有5或6個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧。"雜環基"一詞之實例與適當意義為嗎福啉基、六氫吡啶基、吡啶基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3－苯并二氧伍圜烯基、噻二唑基、六氫吡基、噻唑啶基、四氫吡咯基、硫代嗎福啉基、二氫吡咯基、高六氫吡基、3,5－二氧六氫吡啶基、四氫哌喃基、咪唑基、嘧啶基、吡基、嗒基、異唑基、N－甲基吡咯基、4－吡啶酮、1－異喹啉酮、2－四氫吡咯酮、4－噻唑啶酮、吡啶－N－氧化物及喹啉－N－氧化物。"雜環基"一詞之其他實例與適當意義為噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基及吡啶基。
"碳環基"為飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀碳環，其含有3－12個原子；其中－CH2 －基團可視情況被－C(O)－置換。特定言之，"碳環基"為含有5或6個原子之單環狀環，或含有9或10個原子之雙環狀環。關於"碳環基"之適當意義包括環丙基、環丁基、1－酮基環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、氫茚基或1－酮基氫茚基。"碳環基"之特定實例為苯基。
"C1 － 4 烷醯氧基"之實例為乙醯氧基。"C1 － 4 烷氧羰基"之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正－與第三－丁氧羰基。"C1 － 4 烷氧羰基胺基"之實例包括甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、正－與第三－丁氧羰基胺基。"C1 － 4 烷氧基"之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。"C1 － 4 烷醯胺基"之實例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺基。"C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2"之實例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基及乙基磺醯基。"C1 － 4 烷醯基"之實例包括丙醯基與乙醯基。"N－(C1 － 4 烷基)胺基"之實例包括甲胺基與乙胺基。"N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基"之實例包括二－N－甲胺基、二－(N－乙基)胺基及N－乙基－N－甲胺基。"C2 － 4 烯基"之實例為乙烯基、烯丙基及1－丙烯基。"C2 － 4 炔基"之實例為乙炔基、1－丙炔基及2－丙炔基。"N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基"之實例為N－(甲基)胺磺醯基與N－(乙基)胺磺醯基。"N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基"之實例為N,N－(二甲基)胺磺醯基與N－(甲基)－N－(乙基)胺磺醯基。"N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基"之實例為甲胺基羰基與乙胺基羰基。"N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基"之實例為二甲胺基羰基與甲基乙胺基羰基。"N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基"之實例為甲氧基胺基羰基與異丙氧基胺基羰基。"N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基"之實例為N－甲基－N－甲氧基胺基羰基與N－甲基－N－乙氧基胺基羰基。"C3 － 6 環烷基"之實例為環丙基、環丁基、環丙基及環己基。"N'－(C1 － 4 烷基)脲基"之實例為N'－甲基脲基與N'－異丙基脲基。"N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基"之實例為N'N'－二甲基脲基與N'－甲基－N'－異丙基脲基。"N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基"之實例為N'－甲基肼基羰基與N'－異丙基肼基羰基。"N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基"之實例為N',N'－二甲基肼基羰基與N'－甲基－N'－異丙基肼基羰基。"C1 － 4 烷基磺醯基胺基"之實例包括甲基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基及第三－丁基磺醯基胺基。"C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基"之實例包括甲基磺醯基胺基羰基、異丙基磺醯基胺基羰基及第三－丁基磺醯基胺基羰基。"C1 － 4 烷基磺醯基"之實例包括甲基磺醯基、異丙基磺醯基及第三－丁基磺醯基。
式(I) 化合物可形成安定酸或鹼性鹽，而在此種情況中，化合物以鹽投藥可為適當的，且藥學上可接受之鹽可藉習用方法製成，譬如下文所述。
適當藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，譬如甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α－甘油基磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及(非較佳)氫溴酸鹽。亦合適者為以磷酸與硫酸所形成之鹽。於另一方面，適當鹽為鹼鹽，譬如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂，有機胺鹽，例如三乙胺、嗎福啉、N－甲基六氫吡啶、N－乙基六氫吡啶、普魯卡因、二苄胺、N,N－二苄基乙胺、參－(2－羥乙基)胺、丁三醇胺、N－甲基d－葡萄糖胺，及胺基酸，譬如甘胺酸或離胺酸。可以有一個以上之陽離子或陰離子，依帶電荷官能基之數目，及該陽離子或陰離子之價鍵而定。較佳藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
但是，為幫助此鹽於製備期間之單離，故較不可溶於所選擇溶劑中之鹽可為較佳的，無論是否為藥學上可接受。
在本發明內，應明瞭的是，式(I) 化合物或其鹽可顯示互變異構現象，及在本專利說明書內之化學式附圖可僅代表其中一種可能之互變異構形式。應明瞭的是，本發明係涵蓋會抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV之任何互變異構形式，而並非僅受限於被利用在化學式附圖內之任一種互變異構形式。在本專利說明書內之化學式附圖可僅表示可能互變異構形式之一，且應明瞭的是，本專利說明書係涵蓋所畫出化合物之所有可能互變異構形式，而非僅只是已能夠以圖形方式顯示於本文中之形式。相同情況適用於化合物名稱。熟諳此藝者應明瞭的是，某些式(I) 化合物含有經不對稱取代之碳及/或硫原子，且因此可以光學活性與外消旋形式存在且以其單離。一些化合物可顯示多晶型現象。應明瞭的是，本發明係涵蓋任何外消旋、光學活性、多晶型或立體異構形式，或其混合物，該形式係具有可用於抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV之性質，此項技藝中習知如何製備光學活性形式(例如經由外消旋形式藉再結晶技術之解析，經由從光學活性起始物質合成，藉由對掌性合成，藉酵素解析，藉生物轉化，或使用對掌固定相藉層析分離)，及如何藉由後文所述之標準試驗測定關於抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV之功效。
亦應明瞭的是，某些式(I) 化合物及其鹽可以已溶劑化合以及未溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係涵蓋所有會抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV之此種溶劑化合形式。
關於本專利說明書中所指稱之某些取代基與基團之特定與適當意義，係列示於下文。此等意義可在適當情況下與本文中所揭示之任何定義與具體實施例一起使用。各所述之物種係代表本發明之一個特定且獨立方面。
參考式I化合物，R1 為C1 － 4 烷基。R1 為甲基。R1 為鹵基。R1 為氫。
R2 為C1 － 4 烷基。R2 為甲基。R2 為鹵基。R2 為氟基或氯基。R2 為氫。R2 為氯基。
R3 為C1 － 4 烷基。R3 為甲基。R3 為鹵基。R3 為氟基或氯基。R3 為氫。R3 為CN。R3 為C＝N－OH。R3 為氯基。
W為－O－。W為－N(R6 )－。W為－NH－。W為－C(R7 )(R8 )－。
X為直接鍵結。X為－CH2 －。X為－C(O)－。X為S(O)q －(其中q為1或2)。
環A為碳環基。環A為雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代。環A為雜環基。環A為噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基。環A為噻唑－2－基、喹啉－4－基、苯并噻唑－2－基、嘧啶－4－基、吡啶－2－基或吡啶－4－基。
R4 為碳上之取代基，且係選自鹵基、羥基、羧基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N，N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷氧羰基或雜環基－R1 1 －；其中R4 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代。R1 2 係選自羥基、C2 － 4 烯基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基或N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基；且R1 1 為－C(O)－。
或者，R4 為碳上之取代基，且係選自氟基、羥基、羧基、甲基、甲氧基、丙氧基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧羰基或嗎福啉基－R1 1 －；其中R4 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代。R1 2 係選自羥基、乙烯基、甲氧基、N－甲胺基或N,N－二甲胺基；且R1 1 為－C(O)－。
或者，R4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N－二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N－乙基胺甲醯基、N－(2－羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基及羧基。
或者，R4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N－二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N－乙基胺甲醯基、N－(2－羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基、羧基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、N－羥乙基胺甲醯基、羥甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞磺醯基)甲基、(甲磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯基、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基醋酸、乙胺基羰基氧基、烯丙基胺基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)胺基及疊氮基。
或者，R4 為鹵基，特別是氟基。
R5 為碳上之取代基，且係選自鹵基、羧基、胺甲醯基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基或C1 － 4 烷氧羰基；其中R5 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代。R1 2 係選自C1 － 4 烷氧基或碳環基－R1 4 －；且R1 4 為直接鍵結。
或者，R5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基、N－(異丙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基；其中R5 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代。R1 2 係選自甲氧基或苯基－R1 4 －；且R1 4 為直接鍵結。
或者，R5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基。
或者，R5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基、N－甲氧基胺甲醯基、甲醯基、(甲氧亞胺基)甲基、異丙氧羰基、乙氧基、嗎福啉基羰基、羥基－1－甲基乙基、胺基、甲氧羰基胺基、甲磺醯基胺基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－2－嗎福啉－4－基乙基胺甲醯基、六氫吡啶基羰基、N－甲基胺甲醯基、N－2－羥乙基胺甲醯基、N－2－甲氧基乙基胺甲醯基、N－2－羥丙基胺甲醯基、N－2－羥基－1－甲基乙基胺甲醯基、N－異唑基胺甲醯基、N－2,2－二氟乙基胺甲醯基、N－四氫呋喃－3－基胺甲醯基、N－環丙基胺甲醯基、N－1－氰基環丙基胺甲醯基、N－2－氟基環丙基胺甲醯基、N－2－羥基－1,1－二甲基乙基胺甲醯基、N－1－氰基－1－甲基乙基胺甲醯基、N－1－(羥甲基－2－甲氧基－2－酮基乙基胺甲醯基、N－1,3－二氧伍圜－2－基甲基胺甲醯基、N－3－(2－酮基四氫吡咯－1－基丙基胺甲醯基、N－吡啶－2－基甲基胺甲醯基、N－2－(甲硫基)乙基胺甲醯基、N－1,3－唑－2－基甲基胺甲醯基、N－2－氟基乙基胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、嗎福啉－4－基甲基、第三－丁基胺基甲基、六氫吡啶－1－基甲基、(3－羥基四氫吡咯－1－基)甲基、(羥亞胺基)甲基、1,1－二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎福啉－4－基)甲基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、氰基、1－羥基－1－甲基乙基、環丙基甲基、N－甲基胺甲醯基、N－1－羧基環丙基胺甲醯基、N－異唑－3－基胺甲醯基、N－丙－2－炔－1－基胺甲醯基、N－1－羧基－2－羥甲基胺甲醯基、N－[3－(2－酮基四氫吡咯－1－基)丙基]胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、N－甲氧基－N－甲基胺甲醯基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、N－甲氧基丙基胺甲醯基及甲氧基甲基)乙基]胺基}胺甲醯基。
或者，R5 為羧基。
R6 為氫。
n為1。
m為1或2；其中R5 之意義可為相同或不同。m為1。m為2。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物(如上文所描繪)，其中：R1 係選自C1 － 4 烷基；R2 係選自鹵基。
R3 係選自氫或鹵基；W為－N(R6 )－；X為直接鍵結；環A為雜環基；R4 為碳上之取代基，且係選自鹵基、羥基、羧基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷氧羰基或雜環基－R1 1 －；其中R4 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；R5 為碳上之取代基，且係選自鹵基、羧基、胺甲醯基、C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基或C1 － 4 烷氧羰基；其中R5 可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；R6 為氫；R1 1 為－C(O)－；R1 2 係選自羥基、C2 － 4 烯基、C1 － 4 烷氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基或碳環基－R1 4 －；R1 4 為直接鍵結；n為1；且m為1或2；其中R5 之意義可為相同或不同；或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物(如上文所描繪)，其中：R1 係選自甲基；R2 為氟基或氯基；R3 係選自氫、氟基或氯基；W為－NH－；X為直接鍵結；環A為噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基；R4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N－二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N－乙基胺甲醯基、N－(2－羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基及羧基；R5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧基甲基)乙基]胺基}胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基；n為1；且m為1或2；其中R5 之意義可為相同或不同；或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物(如上文所描繪)，其中：R1 係選自氫或甲基；R2 為氫、溴基、氟基、氯基、CN或－C＝NOMe；R3 係選自氫、氟基或氯基；W為－NH－；X為直接鍵結；環A為噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基；R4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N－二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N－乙基胺甲醯基、N－(2－羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基、羧基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、N－羥乙基胺甲醯基、羥甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞磺醯基)甲基、(甲磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯基、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基醋酸、乙胺基羰基氧基、烯丙基胺基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)胺基及疊氮基；R5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基、N－甲氧基胺甲醯基、甲醯基、(甲氧亞胺基)甲基、異丙氧羰基、乙氧基、嗎福啉基羰基、羥基－1－甲基乙基、胺基、甲氧羰基胺基、甲磺醯基胺基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－2－嗎福啉－4－基乙基胺甲醯基、六氫吡啶基羰基、N－甲基胺甲醯基、N－2－羥乙基胺甲醯基、N－2－甲氧基乙基胺甲醯基、N－2－羥丙基胺甲醯基、N－2－羥基－1－甲基乙基胺甲醯基、N－異唑基胺甲醯基、N－2,2－二氟乙基胺甲醯基、N－四氫呋喃－3－基胺甲醯基、N－環丙基胺甲醯基、N－1－氰基環丙基胺甲醯基、N－2－氟基環丙基胺甲醯基、N－2－羥基－1,1－二甲基乙基胺甲醯基、N－1－氰基－1－甲基乙基胺甲醯基、N－1－(羥甲基－2－甲氧基－2－酮基乙基胺甲醯基、N－1,3－二氧伍圜－2－基甲基胺甲醯基、N－3－(2－酮基四氫吡咯－1－基丙基胺甲醯基、N－吡啶－2－基甲基胺甲醯基、N－2－(甲硫基)乙基胺甲醯基、N－1,3－唑－2－基甲基胺甲醯基、N－2－氟基乙基胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、嗎福啉－4－基甲基、第三－丁基胺基甲基、六氫吡啶－1－基甲基、(3－羥基四氫吡咯－1－基)甲基、(羥亞胺基)甲基、1,1－二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎福啉－4－基)甲基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、氰基、1－羥基－1－甲基乙基、環丙基甲基、N－甲基胺甲醯基、N－1－羧基環丙基胺甲醯基、N－異唑－3－基胺甲醯基、N－丙－2－炔－1－基胺甲醯基、N－1－羧基－2－羥甲基胺甲醯基、N－[3－(2－酮基四氫吡咯－1－基)丙基]胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、N－甲氧基－N－甲基胺甲醯基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、N－甲氧基丙基胺甲醯基及甲氧基甲基)乙基]胺基}胺甲醯基；n為1；且m為1或2；其中R5 之意義可為相同或不同；或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供本發明之化合物，其係為式(IA) 化合物 其中：R 1 係選自氫、鹵基、氰基或C1 － 4 烷基；R 2 係選自氫、鹵基、氰基或C1 － 4 烷基；R 3 係選自氫、鹵基、氰基、C1 － 4 烷基或－C＝N－OH；X 為直接鍵結、－CH2 －、－C(O)－或S(O)q －(其中q為1或2)；環A 為碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、C1 － 4 烷氧基亞胺基甲基、N－羥基甲醯胺基、C1 － 4 肼基、肼基羰基、N－羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、N'－(C1 － 4 烷基)脲基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 脲基、N－(C1 － 4 烷基)－N－(C1 － 4 烷氧基)胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基羰基、N'－(C1 － 4 烷基)肼基羰基、N',N'－(C1 － 4 烷基)2 肼基羰基、碳環基－R1 0 －或雜環基－R1 1 －；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 2 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 3 之基團取代；R 6 為氫或C1 － 4 烷基；n 為1－4；其中R4 之意義可為相同或不同；m 為0－4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C1 － 4 烷氧基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷醯氧基、N－(C1 － 4 烷基)胺基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺基、C1 － 4 烷醯胺基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺甲醯基、C1 － 4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1 － 4 烷氧羰基、N－(C1 － 4 烷基)胺磺醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)2 胺磺醯基、C1 － 4 烷基磺醯基胺基、C1 － 4 烷氧羰基胺基、碳環基－R1 4 －或雜環基－R1 5 －；其中R1 2 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R1 6 取代；且其中若該雜環基含有－NH－部份基團，則該氮可視情況被選自R1 7 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷醯基、C1 － 4 烷基磺醯基、C1 － 4 烷氧羰基、胺甲醯基、N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、N,N－(C1 － 4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、－O－、－N(R1 8 )－、－C(O)－、－N(R1 9 )C(O)－、－C(O)N(R2 0 )－、－S(O)p －、－SO2 N(R2 1 )－或－N(R2 2 )SO2 －；其中R1 8 、R1 9 、R2 0 、R2 1 及R2 2 係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，且p為0－2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N－甲基－N－乙胺基、乙醯胺基、N－甲基胺甲醯基、N－乙基胺甲醯基、N,N－二甲基胺甲醯基、N,N－二乙基胺甲醯基、N－甲基－N－乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N－甲基胺磺醯基、N－乙基胺磺醯基、N,N－二甲基胺磺醯基、N,N－二乙基胺磺醯基或N－甲基－N－乙基胺磺醯基；或其藥學上可接受之鹽。
於本發明之進一步方面，係提供式(IA) 化合物，其係為式(IB) 化合物： 其中：R 4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N－二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N－乙基胺甲醯基、N－(2－羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基、羧基、N－甲基－N－甲氧基胺甲醯基、N－羥乙基胺甲醯基、羥甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞磺醯基)甲基、(甲磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯基、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基醋酸、乙胺基羰基氧基、烯丙基胺基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)胺基及疊氮基；R 5 為碳上之取代基，且係選自氯基、羧基、胺甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－(甲氧基)胺甲醯基、甲氧羰基或乙氧羰基、N－甲氧基胺甲醯基、甲醯基、(甲氧亞胺基)甲基、異丙氧羰基、乙氧基、嗎福啉基羰基、羥基－1－甲基乙基、胺基、甲氧羰基胺基、甲磺醯基胺基、N－(1－甲基－1－苯基乙基)胺甲醯基、N－2－嗎福啉－4－基乙基胺甲醯基、六氫吡啶基羰基、N－甲基胺甲醯基、N－2－羥乙基胺甲醯基、N－2－甲氧基乙基胺甲醯基、N－2－羥丙基胺甲醯基、N－2－羥基－l－甲基乙基胺甲醯基、N－異唑基胺甲醯基、N－2,2－二氟乙基胺甲醯基、N－四氫呋喃－3－基胺甲醯基、N－環丙基胺甲醯基、N－1－氰基環丙基胺甲醯基、N－2－氟基環丙基胺甲醯基、N－2－羥基－1,1－二甲基乙基胺甲醯基、N－1－氰基－1－甲基乙基胺甲醯基、N－1－(羥甲基－2－甲氧基－2－酮基乙基胺甲醯基、N－1,3－二氧伍圜－2－基甲基胺甲醯基、N－3－(2－酮基四氫吡咯－1－基丙基胺甲醯基、N－吡啶－2－基甲基胺甲醯基、N－2－(甲硫基)乙基胺甲醯基、N－1,3－唑－2－基甲基胺甲醯基、N－2－氟基乙基胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、嗎福啉－4－基甲基、第三－丁基胺基甲基、六氫吡啶－1－基甲基、(3－羥基四氫吡咯－1－基)甲基、(羥亞胺基)甲基、1,1－二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎福啉－4－基)甲基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、氰基、1－羥基－1－甲基乙基、環丙基甲基、N－甲基胺甲醯基、N－1－羧基環丙基胺甲醯基、N－異唑－3－基胺甲醯基、N－丙－2－炔－1－基胺甲醯基、N－1－羧基－2－羥甲基胺甲醯基、N－[3－(2－酮基四氫比咯－1－基)丙基]胺甲醯基、N－(2－羥基－2－甲基丙基)胺甲醯基、N－甲氧基－N－甲基胺甲醯基、N－2－(甲磺醯基)乙基胺甲醯基、N－甲氧基丙基胺甲醯基及甲氧基甲基)乙基]胺基}胺甲醯基；n 為1；其中R4 之意義可為相同或不同；且m 為1或2；其中R5 之意義可為相同或不同。
於本發明之進一步方面，係提供式(IB) 化合物，其係為式(IC) 化合物。
於本發明之進一步方面，係提供式(IC) 化合物： 其中：環A 為雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基之基團取代。
於本發明之進一步方面，係提供式(IC) 化合物，其係為式(IE) 化合物： 其中：Y 為N-H、N-C1-4 烷基、S或O；R 5a 為H或如關於R5 所定義；R 5b 為H或如關於R5 所定義；或R 5a 與R 5b 和彼等所連接之碳一起採用，形成6-員碳環基環，被一或兩個選自羧基及乙氧基羰基之基團取代，其可為相同或不同。於本發明之進一步方面，係提供式(IE) 化合物，其係為式(IF) 化合物：
本發明之特定化合物為實例之化合物，其每一個係提供本發明之進一步獨立方面。於進一步方面，本發明亦包含實例之任兩種或多種化合物。
於本發明之一項具體實施例中，係提供式(I) 化合物，在一項替代具體實施例中，係提供式(I) 化合物之藥學上可接受鹽。
於進一步方面，本發明係提供一種製備式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法。
因此，本發明亦提供式(I) 化合物及其藥學上可接受之鹽，其可藉由如下述之方法製備(其中變數均如上文定義，除非另有述及)：方法a) ，關於式(I) 化合物，其中W為－C(R7 )(R8 )－；係使式(II) 化合物： 其中Ra 為氰基，且Rb 為二甲胺基或二乙胺基；或Ra 與Rb 係獨立選自C1 － 4 烷硫基；或Ra 與Rb 一起形成1,3－二硫陸圜基或1,3－二硫伍圜基；轉化成式(I) 化合物；方法b) ，關於式(I) 化合物，其中W為－O－；係使式(III) 化合物： 與式(IV) 化合物反應： 方法c) ，關於式(I) 化合物，其中W為－N(R6 )－；係使式(V) 化合物： 與式(IV) 化合物或其活化酸衍生物反應；方法d) ，關於式(I) 化合物，其中W為－C(R7 )(R8 )－；係使式(VI) 化合物： 其中L為可置換基團；與式(VII) 化合物反應： 方法e) ，關於式(I) 化合物，其中W為－C(R7 )(R8 )－；係使式(VIII) 化合物： 其中M為有機金屬基團；與式(IX) 化合物反應： 其中L為可置換基團；方法f) ，使式(X) 化合物： 與式(XI) 化合物反應： 其中D為可置換基團；方法g) ，關於式(I) 化合物，其中X為－C(O)－；使式(X) 化合物與式(XII) 化合物反應： 及接著若必要則：i)使式(I) 化合物轉化成另一種式(I) 化合物；ii)移除任何保護基；iii)形成藥學上可接受之鹽。
L為可置換基團。關於L之適當意義包括鹵基，例如氯基與溴基，五氟基苯氧基及2,5－酮基四氫吡咯－1－基氧基。
D為可置換基團。關於D之適當意義包括鹵基，例如氯基、溴基及碘基，甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽。
M為有機金屬基團，關於M之適當意義包括有機銅酸鹽，例如CuLi，有機鋅，Zn或Grignard試劑，例如MgG，其中G為鹵基，例如氯基。
關於上述反應之特定反應條件如下。
方法a) 式(II) 化合物可被轉化成式(I) 化合物：(i)其中Ra 為氰基，且Rb 為二甲胺基或二乙胺基；於鹼存在下，例如氫氧化鈉，在適當溶劑中，例如含水甲醇，在室溫下。
(ii)其中或Ra 與Rb 係獨立選自C1 － 4 烷硫基；或Ra 與Rb 一起形成1,3－二硫陸圜基或1,3－二硫伍圜基；於存在下試劑，譬如汞、銅或銀鹽，例如Hg(ClO4 )2 、CuCl2 或AgNO3 /Ag2 O，於適當溶劑存在下，例如甲醇、丙酮或乙醇，溫度範圍從室溫至回流。
式(II) 化合物可根據圖式1 製備： 其中Pg為羥基之保護基，如下文定義；且D為可置換基團，如前文定義。
羥基保護基之去除保護係為此項技藝中所習知。此種去除保護之實例係示於下文。
FGI表示官能基相互轉化。在上文圖式中，於羥基與D基團間之此種轉化，係為此項技藝中所習知，且係良好地在熟諳此藝者之能力內。
式(IIa) 與(IId) 化合物係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製成。
方法b) 式(III) 與(IV) 化合物可一起反應，於偶合試劑存在下，例如二環己基碳化二亞胺或EDC，在適當溶劑中，例如二氯甲烷、THF或***。
式(III) 化合物可根據圖式2 製備： 其中Pg為羥基之保護基，如下文定義。
羥基保護基之去除保護係為此項技藝中所習知。此種去除保護之實例係示於下文。
式(IIIa) 與(IV) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
方法c) 式(V) 與(IV) 化合物可於適當偶合試劑存在下一起偶合。此項技藝中已知之標準肽偶合試劑可被採用作為適當偶合試劑，或例如羰基二咪唑與二環己基碳化二亞胺，視情況於觸媒存在下，譬如二甲胺基吡啶或4－四氫吡咯基吡啶，視情況於鹼存在下，例如三乙胺、吡啶或2,6－二－烷基－吡啶類，譬如2,6－二甲基吡啶或2,6－二－第三－丁基吡啶。適當溶劑包括二甲基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。偶合反應可合宜地在－40至40℃範圍之溫度下進行。
適當活化酸衍生物包括鹵化醯，例如氯化醯，與活性酯類，例如五氟苯基酯類。此等化合物類型與胺類之反應係為此項技藝中所習知，例如其可於譬如上述之鹼存在下，及在譬如上述之適當溶劑中反應。反應可合宜地在－40至40℃範圍之溫度下進行。
式(V) 化合物可根據圖式3 製備： 其中Pg為胺基之保護基，如下文定義。熟諳此藝之讀者將明瞭在R6 為氫之情況下，此氫亦需要藉由適當保護基保護。
胺基保護基之去除保護係為此項技藝中所習知。此種去除保護之實例係示於下文。
式(Va) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
方法d) 式(VI) 與(VII) 化合物可在適當溶劑中，譬如DCM或1,2－二氯乙烷，視情況於路易士酸存在下，例如AlCl3 ，從0℃至室溫進行反應。
式(VI) 化合物可根據圖式4 製備： 其中Ra OC(O)為酯基。
關於Ra 之適當意義包括C1 － 6 烷基。Ra 羧基保護基之去除保護可在標準條件下達成，例如酸或鹼水解作用，譬如下文所予之條件。
FGI代表官能基相互轉化。在上文圖式中，於酸基與－C(O)L基團間之此種轉化係為此項技藝中所習知，且係良好地在熟諳此藝者之能力內。
式(VIa)與(VII) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
方法e) 式(VIII)與(IX) 化合物可在適當非質子性溶劑譬如THF或醚中，於－78℃至0℃範圍之溫度下反應。
式(VIII) 化合物可在此項技藝中已知之標準條件下，製自式(IIc) 化合物。例如，在M為有機亞銅試劑之情況下，此種化合物可根據圖式5 製備：
式(IX) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
方法f) 式(X) 與(XI) 化合物可在適當溶劑中，譬如DMF、N－甲基四氫吡咯酮或二甲基乙醯胺，於鹼存在下，譬如三乙胺或二異丙基乙胺，於熱條件或微波反應器下反應。
式(X) 化合物可根據圖式6 製備： 其中M為有機金屬基團，如前文定義。
式(Xa)、(Xb) 及(XI) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
方法g) 式(X) 與(XII) 化合物可在方法c) 中所概述之條件下一起偶合。
式(XII) 化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已知，或其係藉由此項技藝中已知之標準方法製備。
藥學上可接受鹽之形成係在一般有機化學師之技術內，使用標準技術。
應明瞭的是，在本發明化合物中之某些不同環取代基，可藉由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基改質所產生，無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且因此係被包含在本發明之方法方面中。用以引進此種環取代基之試劑，係為無論是市購可得，或藉此項技藝中已知之方法製成。
取代基之引進環中可使一種式(I) 化合物轉化成另一種式(I) 化合物。此種反應與改質包括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原、取代基之烷基化作用、取代基之氧化作用、取代基之酯化作用、取代基之醯胺化作用、雜芳基環之形成。關於此種程序之試劑與反應條件，係為化學技藝上所習知。芳香族取代反應之特定實例包括烷氧化物之引進，重氮化反應，接著為硫醇基、醇基、鹵素基團之引進。改質之實例包括烷硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料內所包含與論及之資訊，且伴隨著其中之實例，以及本文之實例，以獲得必須之起始物質與產物。若不能市購取得，則供此等程序用之必須起始物質，譬如上述，可藉由一些程序製成，其係選自標準有機化學技術，類似合成已知而於結構上類似化合物之技術，或類似上述程序之技術，或實例中所述之程序。應注意的是，關於如上文所述合成方法之許多起始物質係為市購可得及/或廣泛地報告於科學文獻中，或可使用科學文獻中所報告方法之修改，製自市購可得化合物。讀者可進一步參考高等有機化學第4版，由Jerry March著，由John Wi1ey & Sons出版1992，關於反應條件與試劑之一般指引。
亦應明瞭的是，在一些本文中所提及之反應中，可能必須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中保護係為必須或想要之情況，係為熟諳此藝者所已知，其係為此種保護之適當方法。習用保護基可根據標準實務使用(關於說明，可參閱T.W.Greene，有機合成之保護基，John Wiley & Sons,1991)。
關於羥基之適當保護基之實例係為例如醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，矽烷基，譬如三甲基矽烷基，或芳基甲基，例如苄基。關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用而被移除。或者，矽烷基，譬如三甲基矽烷基，可例如藉由氟化物或藉由含水酸而被移除；或芳基甲基，譬如苄基，可例如於觸媒存在下，譬如鈀/碳，藉由氫化作用移除。
關於胺基之適當保護基係為例如醯基，例如烷醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三－丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳醯基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。或者，醯基，譬如第三－丁氧羰基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而被移除，及芳基甲氧羰基，譬如苄氧羰基，可例如於觸媒譬如鈀/碳上，藉由氫化作用，或經由以路易士酸例如參(三氟醋酸)硼處理而被移除。關於一級胺基之適當替代保護基係為例如酞醯基，其可經由以烷基胺，例如二甲胺基丙胺或2－羥乙胺，或以肼處理而被移除。
關於羧基之適當保護基係為例如酯化基團，例如甲基或乙基，其可例如以鹼譬如氫氧化鈉，藉由水解作用移除，或例如第三－丁基，其可例如以酸，例如有機酸，譬如三氟醋酸處理而被移除，或例如苄基，其可例如於觸媒譬如鈀/碳上，藉由氫化作用而被移除。
保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上習知之習用技術移除，或其可在稍後反應步驟或處理期間被移除。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由進行上述程序之一，使用光學活性起始物質(例如藉由適當反應步驟之不對稱誘發而形成)，或使用標準程序，藉由化合物或中間物之外消旋形式之解析，或藉非對映異構物(當被製成時)之層析分離而獲得。酵素技術亦可用於製備光學活性化合物及/或中間物。
同樣地，當需要本發明化合物之純區域異構物時，其可藉由進行上述程序之一，使用純區域異構物作為起始物質，或使用標準程序，藉由區域異構物或中間物之混合物之解析而獲得。
酵素功效測試方法
使用鉬酸銨/孔雀綠為基礎之磷酸鹽偵測檢測，測試化合物抑制GyrB ATPase活性(Lanzetta,P.A.,L.J.Alvarez,P.S.Reinach及O.A.Candia,1979,100：95－97)。檢測係在多井板中，於100微升反應物中進行，其含有：50 mM三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液pH 7.5,75 mM醋酸銨,5.5 mM氯化鎂,0.5 mM乙二胺四醋酸,5%甘油,1 mM 1,4－二硫基－DL－蘇糖醇,200 nM牛血清白蛋白,16微克/毫升經剪切鮭魚精蟲DNA,4 nM大腸桿菌GyrA,4 nM大腸桿菌GyrB,250 μM ATP及化合物在二甲亞碸中。以含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM鉬酸銨四水合物及1 M鹽酸之150微升鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑，使反應淬滅。將板在吸收板讀取器中，於625毫微米下讀取，並計算抑制百分比數值，使用含二甲亞碸(2%)之反應作為0%抑制，及含新生黴素(2 μM)之反應作為100%抑制對照組。如上文關於GyrB所述，測試化合物對於拓樸異構酶IV ATPase活性之抑制，惟100微升反應物含有下列物質：20 mM三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液pH 8,50 mM醋酸銨,8 mM氯化鎂,5%甘油,5 mM 1,4－二硫基－DL－蘇糖醇,0.005% Brij－35,5微克/毫升經剪切鮭魚精蟲DNA,10 nM大腸桿菌GyrA,10 nM大腸桿菌GyrB,160 μM ATP及化合物在二甲亞碸中。化合物功效係以IC5 0 度量值為基礎，其係測定自10種不同化合物濃度存在下所進行之反應。
實例之化合物係一般性地具有IC5 0 值<20微克/毫升。
細菌易感染性測試方法
藉由易感染性測試，在液體媒質中，測試化合物關於抗微生物活性。使化合物溶於二甲亞碸中，並以10種加倍稀釋液，在易感染性檢測中測試。於檢測中使用之生物體係在適當瓊脂培養基中生長過夜，然後懸浮於適合生物體生長之液體媒質中。此懸浮液為0.5 McFarland，及進一步在相同液體媒質中製成1比10稀釋液，以製備最後生物體懸浮液於100微升中。在讀取之前，將板在適當條件下，於37℃下培養24小時。最低抑制濃度係以能夠降低生長達80%或更多之最低藥物濃度測定。
實例48具有抵抗肺炎鏈球菌之MIC為0.13微克/毫升。其他實例係提供於下表中。
根據本發明之進一步特徵，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於藉由療法以治療人類或動物身體之方法中。
吾人已發現本發明之化合物會抑制細菌DNA回旋酶與拓樸異構酶IV，且因此對其抗細菌作用令人感興趣。
根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中產生抗細菌作用之方法，其包括對該動物投予有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。
根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中抑制細菌DNA回旋酶及/或拓樸異構酶之方法，其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽。
根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫血動物譬如人類中治療細菌感染之方法，其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明之進一步特徵為式(I) 化合物及其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。此藥劑適當地為抗細菌劑。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗細菌作用。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於抑制細菌DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV。
因此，根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中用於產生抗細菌作用。
根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中用於抑制細菌DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV。
因此，根據本發明之進一步方面，係提供式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。
為使用式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽(於後文，在關於醫藥組合物之此段落中為"本發明之化合物")以治療(包括預防)處理哺乳動物(包括人類)，特別是治療感染，其通常係根據標準醫藥實務被調配成醫藥組合物。
因此，於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，在溫血動物譬如人類中用於產生抗細菌作用。
根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，在溫血動物譬如人類中用於抑制細菌DNA回旋酶及/或拓樸異構酶IV。
根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其包含如前文定義之式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。
本發明之組合物可呈適合口服使用(例如作成片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、局部使用(例如作成乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、藉吸入投藥(例如作成細分粉末或液體氣溶膠)、藉吹入投藥(例如作成細分粉末)或藉非經腸投藥(例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈內、皮下、肌內或肌內服藥，或作成栓劑供直腸服藥)形式。
本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。
供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片劑配方可未經塗覆或經塗覆，無論是為改變其崩解作用，及活性成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/或外觀，在任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆劑與程序。
供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油譬如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。
含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨著一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠及***膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。此含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(譬如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或增甜劑(譬如蔗糖、糖精或天冬醯***酸甲酯)。
油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油(譬如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或在礦油(譬如液態石蠟)中進行調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑，譬如上文所陳述者，與矯味劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞血酸保存著。
適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒，通常含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑，亦可存在。
本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態石蠟，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天然生成之膠質，譬如***膠或西黃著樹膠，天然生成之磷脂，譬如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之酯類或部份酯類(例如單油酸花楸聚糖酯)及該部份酯類與環氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。
糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸醇、天冬醯***酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防腐劑、矯味及/或著色劑。
醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3－丁二醇中之溶液。
供吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安排以分配活性成份，無論是作成含有細分固體或液滴之氣溶膠。可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴類或烴類，且氣溶膠裝置可合宜地經安排，以分配經計量之活性成份量。
關於配方之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25.2章(Corwin Hansch；編委會***),Pergamon出版社1990。
與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量，將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲供口服投予人類之配方，通常將含有例如0.5毫克至2克活性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部組合物重量之約5改變至約98%。劑量單位形式通常含有約1毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25.3章(Corwin Hansch；編委會***),Pergamon出版社1990。
除了本發明化合物之外，本發明之醫藥組合物亦可含有或共同投予(同時、相繼或個別地)，一或多種已知藥物，選自其他臨床上可使用之抗細菌劑(例如大環內酯類、喹啉酮類、β－內醯胺類或胺基糖苷類)及/或其他抗傳染劑(例如抗真菌***或兩性黴素)。此等可包括羧苄青黴素類(carbapenems)，例如美若苄青黴素(meropenem)或衣米苄青黴素(imipenem)，以加寬治療有效性。本發明化合物亦可含有或共同投予殺細菌/增加滲透性蛋白質(BPI)產物或射流泵送抑制劑，以改良抵抗革蘭陰性細菌及對於抗微生物劑具抗藥性之細菌之活性。
如上述，治療或預防治療特定疾病狀態所需要之劑量大小，係必須依待治療之宿主、投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。較佳係採用1－50毫克/公斤範圍內之日服劑量。但是，日服劑量將必須依待治療之宿主、特定投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。因此，最適宜劑量可由正在治療任何特定病患之執業醫師決定。
式(I) 化合物及其藥學上可接受之鹽，除了其在治療醫藥上之用途以外，亦可在活體外與活體內試驗系統之發展與標準化中作為藥理學工具使用，以評估DNA回旋酶抑制劑在實驗室動物中之作用，譬如貓、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠，作為搜尋新穎治療劑之一部份。
在上述之其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造特徵中，本文中所述之本發明化合物之替代與特定具體實施例亦適用。
 實例
現在藉由下述實例說明本發明，但不受其所限，其中除非另有述及，否則：－(i)蒸發係藉迴轉式蒸發在真空中進行，而處理程序係在藉過濾移除殘留固體後進行；(ii)操作係於環境溫度下進行，其典型上係在18－26℃之範圍內，而未排除空氣，除非另有述及，或除非熟練人員以其他方式在惰性大氣下工作；(iii)使用管柱層析(藉急驟式程序)以純化化合物，且係於Merck Kieselgel矽膠(品號9385)上進行，除非另有述及；(iv)給予產率僅為說明，未必是可達到之最大值；(v)本發明最終產物之結構，係一般性地藉由NMR與質譜技術確認[質子磁共振光譜係被引用，且一般係在DMSO－d6 中測定，除非另有述及，使用Bruker DRX－300光譜儀，在場強度為300 MHz下操作。化學位移係以距作為內標準之四甲基矽烷低磁場之每百萬份之份數作報告(δ尺度)，而吸收峰多重性係被顯示為：s，單峰；d，二重峰；AB或dd，二重峰之二重峰；dt，三重峰之二重峰；dm，多重峰之二重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬廣；快速原子撞擊(FAB)質譜數據一般係使用平台光譜儀(由Micromass提供)獲得，以電噴霧操作，並於適當情況下，收集無論是正離子數據或陰離子數據，或使用Agilent 1100系列LC/MSD，裝有Sedex 75ELSD，在APCI模式下操作，並於適當情況下，收集無論是正離子數據或陰離子數據；旋光度係於589毫微米與20℃下，使用Perkin Elmer旋光計341測定；逆相HPLC係使用YMC組件ODS－AQ(100x20毫米內徑,S－5 μ粒子大小,12毫微米孔隙大小)進行；(vi)各中間物係被純化至後續階段所需要之標準，並以足夠細節表現其特徵，以確認所指定之結構係為正確的；純度係藉HPLC、TLC或NMR評估，而其身分係藉紅外線光譜學(IR)、質量光譜學或NMR光譜學按適當方式測定；(vii)其中可使用下列縮寫：－DMF為N,N－二甲基甲醯胺；DMA為N,N－二甲基乙醯胺；TLC為薄層層析法；HPLC為高壓液相層析法；DMSO為二甲亞碸；CDCl3 為氣化氯仿；MS為質量光譜學；APCI為大氣壓化學電離作用；EtOAc為醋酸乙酯；MeOH為甲醇；DIEA為二異丙基乙胺；TFA為三氟醋酸；HATU為六氟磷酸N－[(二甲胺基)－1H,2,3－***并[4,5－b－]吡啶－1－基亞甲基]－N－甲基甲銨N－氧化物；HOAT為1－羥基－7－氮苯并***；NMP為N－甲基四氫吡咯酮；THF為四氫呋喃；EtOH為乙醇；LCMS為液相層析法/質量光譜法；DCM為二氯甲烷；(viii)溫度係以℃引用；(ix)Smith微波合成器係指利用微波能量，以在短期時間加熱有機反應之設備；其係根據製造者說明書使用，且係得自Personal Chemistry Uppsala AB；(x)矽藻土蒸餾係指一件設備，其係使用空氣浴烘箱溫度蒸餾液體與加熱敏感性化合物；其係根據製造者說明書使用，且係得自Buchi,Switzerland或Aldrich,Milwaukee,USA；(xi)在使用順式(±)或反式(±)之情況中，應明瞭的是，此係指順式或反式異構物之外消旋混合物，(－)或(＋)係指單一對掌異構物，R,R或S,S亦然，在引用之情況下。旋光度係針對合成圖式中之第一種對掌性化合物度量(參閱，例如中間物57與58)，其方式是度量來自對掌性管柱流出物之旋光度，使用Perkin Elmer旋光計341，在該對掌異構物被溶離之時點，然後對合成中之所有化合物持續命名法順式(－)或順式(＋)(例如，實例42為合成中之最後化合物，其係從中間物57開始)；及(xii)GCMS為具有質譜儀(5973型)之氣相層析(6890N型)，由Agilent製造，且根據製造者說明書使用。
實例1
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯
方法1 使順式(±)3,4－二氯－N－(3－甲氧基六氫吡啶－4－基)－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺(中間物50；380毫克)、2－溴基－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯(276毫克)溶於無水DMA(5毫升)中。添加DIEA(216微升)，並將混合物在120℃下加熱7小時。將混合物以EtOAC稀釋，以檸檬酸鹽緩衝劑、水、鹽水充分洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色固體(337毫克)。
方法2 或者，標題化合物係使用Smith微波合成器製成，其方式是使反應混合物接受單一模式微波，在150℃下歷經30分鐘，或當藉由LCMS判斷時，直到反應完成，使用極性非質子性溶劑，譬如DMA、NMP或四氟硼酸鹽1－丁基－3－甲基咪銼，作為反應溶劑。MS(ES)MH＋ ：447對C1 7 H2 0 Cl2 N4 O4 S；NMR：1.65(m,2H),2.09(s,3H),3.07(m,3H),3.48(m,1H),3.63(s,3H),3.86(m,1H),4.15(m,2H),6.91(d,1H),7.45(s,1H),11.19(s,1H).
實例2－33
下列實例係藉由實例1中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例34
順式(±)4－(胺基羰基)－2－(4－{[(4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯 使順式(±)2－(4－{[(4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯(實例21；0.058克，0.1毫莫耳)溶於等體積之TFA與DCM中。將反應物在密封管中加熱至外部溫度為85℃過夜。使反應混合物濃縮，以移除DCM與過量TFA。使殘留物以EtOAc與NaHCO3 進行分液處理，並使有機萃液以MgSO4 乾燥，及濃縮成黃色固體(0.050克，100%)。MS(ES)MH＋ ：456對C1 8 H2 2 ClN5 O5 S。
實例35
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸
使順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯(實例1；200毫克)溶於THF(50毫升)中。添加2N LiOH(100毫升)，並將混合物在50℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並以20%檸檬酸水溶液酸化。將水相以EtOAc萃取，並將有機相以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，並以***研製，而得標題化合物，為灰白色固體(164毫克)。MS(ES)MH＋ ：433,431對C1 6 H1 8 Cl2 N4 O4 S；NMR：1.87(m,2H),2.28(s,3H),3.32(m,6H),3.63(s,1H),3.87(m,1H),4.45(m,2H),7.04(d,1H),7.90(s,1H),11.97(s,1H),12.30(s,1H).
實例36－71
下列實例係藉由類似實例35之方法，從下表中所示之起始物質(SM)合成。
實例72
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－N－甲氧基－1,3－噻唑－5－羧醯胺 使順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸(實例35；100毫克)溶於無水DMA(2毫升)中。添加HATU(97毫克)、HOAT(31毫克)、DIEA(41微升)，並將混合物攪拌30分鐘。添加N－甲氧基胺鹽酸鹽(19.3毫克)，接著是DIEA(41微升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以H2 O、20%檸檬酸溶液、H2 O、飽和NaHCO3 、H2 O、鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體(82毫克)。MS(ES)(MH＋ )：462,460對C1 7 H2 1 Cl2 N5 O4 S；NMR：1.64(m,2H),1.85(m,1H),2.05(s,3H),2.83(m,1H),3.33(m,5H),3.73(s,3H),4.07(m,1H),4.38(m,2H),7.24(d,1H),7.74(s,1H),11.39(s,1H),12.05(s,1H).
實例73
下列實例係藉由實例72中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例74
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－羥基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸 使順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸(實例35；100毫克)懸浮於無水DCM中。添加BBr3 /DCM(15毫升)，並將混合物在40℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻至－50℃，並添加水。將混合物以EtOAc萃取，並以水洗滌有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥。使有機相在真空中濃縮，而產生淡褐色固體，使其溶於乙腈/水混合物中，並經凍乾(46毫克)。MS(ES)MH＋ ：419對C1 5 H1 6 Cl2 N4 O4 S；NMR：1.87(m,2H),2.20(s,3H),3－4(brm,6H),6.9(d,1H),7.51(s,1H),12.19(s,1H).
實例75
下列實例係藉由實例74中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例76
順式(±)4－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)喹啉－2－羧酸 使順式(±)3,4－二氯－N－[3－甲氧基－1－(2－甲基喹啉－4－基)六氫吡啶－4－基]－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺(實例29；170毫克)溶於吡啶(5毫升)中。添加二氧化硒(211毫克)，並將混合物在130℃下加熱3小時。使褐色溶液冷卻至室溫，以水稀釋，並經過矽藻土床過濾。將濾液以EtOAc萃取，以水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，在真空中濃縮。使分離之褐色固體以Et2 O研製，過濾，以正－己烷充分洗滌，及在真空中乾燥，而得標題化合物，為褐色固體(176毫克)。MS(ES)MH＋ ：477對C2 2 H2 2 Cl2 N4 O4 ；NMR：1.34(m,1H),2.01(m,1H),2.28(s,3H),3.10(s,3H),3.42(m,3H),3.72(m,2H),4.23(m,1H),7.36(d,1H),7.63(s,1H),7.78(m,1H),7.92(m,1H),8.30(m,2H),12.30(brs,1H).
實例77
順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－1－[5－(甲氧羰基)－1,3－噻唑－2－基]六氫吡啶－3－羧酸 於氬大氣下，在100毫升圓底燒瓶中，使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}六氫吡啶－3－羧酸鹽酸鹽(中間物79；1.84克)溶於無水DMF(20毫升)中。於室溫下，添加2－溴基噻唑－5－羧酸甲酯(1.43克)，接著是N,N－二異丙基乙胺(3.6毫升)。將反應物加熱至55℃，歷經14小時，冷卻至室溫。將反應混合物以EtOAC(250毫升)稀釋，並以飽和氯化銨水溶液(125毫升)，接著以飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌。將EtOAc溶液以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化，使用DCM中之0－10% CH3 OH。使所回收產物自EtOAc再結晶，以進一步提高非對映異構物過量，使其從90：10順式：反式混合物增加至96：4順式：反式混合物(藉HPLC分析)。使再結晶產物進行至下一反應(2克)。MS(ES－(M＋H)＋ )：461,463對C1 7 H1 8 Cl2 N4 O5 S；NMR：1.71(m,1H),1.91(m,1H),2.16(s,3H),2.81(dt,1H),3.42(m,2H),3.74(s,3H),3.86(m,1H),4.34(m,2H),7.43(d,1H),7.88(s,1H),8.50(brs,1H),12.06(s,1H).
實例78
順式(±)2－[4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－(嗎福啉－4－基羰基)六氫吡啶－1－基]－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯 標題化合物係以類似(中間物37)之方式，自順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－1－[5－(甲氧羰基)－1,3－噻唑－2－基]六氫吡啶－3－羧酸(實例77)與嗎福啉開始而製成。MS(ES＋ )：530,532對C2 1 H2 5 Cl2 N5 O5 S。
實例79－82
下列化合物係藉由類似實例78之方法，從實例77與示於下表中之起始物質合成。
實例83
順式(±)6－(4－{[(4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－2－甲氧基嘧啶－4－羧酸 使順式(±)2－氯基－6－(4－{[(4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)嘧啶－4－羧酸甲酯(實例23；0.12克，0.27毫莫耳)溶於MeOH中之0.5M甲醇鈉(5.4毫升，2.7毫莫耳)內，並在微波中，於85℃下加熱1.5小時。使反應混合物以1N HCl酸化，並將產物以EtOAc萃取，以MgSO4 乾燥，及濃縮成固體，使其藉逆相層析純化(梯度溶離，自20－50% CH3 CN在水中，具有0.5% TFA)。凍乾產生產物，為白色固體。MS(ES)MH＋ ：424對C1 8 H2 2 ClN5 O5 ；NMR：1.62(s,1H),1.75(s,1H),2.14(s,3H),3.26(s,3H),3.53(m,3H),3.87(s,3H),4.22(s,2H),6.88(d,J＝2.64 Hz,1H),7.07(s,1H),7.66(d,J＝7.91 Hz,1H),11.63(s,1H).
實例84
下列化合物係藉由實例83之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例85－86
下列化合物係藉由中間物37之程序，使用所指示之起始物質(SM)製成。
供實例1－86用之起始物質之製備
中間物1 3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸
使3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物2；7.765克，0.03496莫耳)溶於MeOH(80毫升)與DCM(10毫升)中，並慢慢添加至2N LiOH之70℃溶液(105毫升，0.21莫耳)中。於2小時後，使反應混合物冷卻至室溫，然後於冰浴中冷卻，接著以2N HCl酸化。將混合物在0℃下攪拌1小時，並過濾紫色固體，以水洗滌，及經凍乾過夜，而得4.314克(0.0222莫耳，64%產率)所要之產物。MS(ES－ )：192.13,194.13對C6 H5 Cl2 NO2 ；NMR：2.17(s,3H).
中間物2 3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯方法1 使5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物3；7.00克，0.0457莫耳)在四氯甲烷(30毫升)中之溶液，於氮氣下冷卻至0℃。將使用於裝置中之橡膠隔片以針狀物穿孔，然後於25分鐘內，逐滴添加SO2 Cl2 (7.8毫升0.096莫耳)。於1小時內，反應混合物已形成漿液。藉抽氣過濾收集固體，以冷四氯甲烷洗滌，及在真空下乾燥過夜，而得標題產物，為桃色固體(7.84克，0.0353莫耳，77%產率)。MS(ES－ )：222.00,224.00對C8 H9 Cl2 NO2 ；NMR：1.34－1.40(t,3H),2.28(s,3H),4.32－4.38(m,2H).
方法2 於裝有架空攪拌器、回流冷凝管、氮氣入口管及內部溫度探針之4－頸22升圓底燒瓶中，裝填中間物253(1000克，3.9莫耳)、1－甲基－2－四氫吡咯酮(10升)及氰基硼氫化鈉(382克，6.1莫耳，1.56當量)。將所形成之溶液在75－80℃下加熱6小時，並使其冷卻至環境溫度過夜。將反應溶液倒入水(20升)中，造成淡褐色懸浮液，並將產物以甲基第三－丁基醚(2 x 10升)萃取。使有機層以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮成濃稠漿液，將其過濾，並使固體於對流烘箱中乾燥，產生4(518克，60%)，為淡褐色固體。
中間物3 5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 使鈉(2.79克，0.121毫莫耳)溶於無水EtOH(100毫升)中，接著以少量分次添加2,2,2－三氯－1－(5－甲基－1H－吡咯－2－基)乙酮(中間物4；22.5克，0.099毫莫耳)。將深褐色溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後在真空下濃縮至小體積。使混合物於冰浴中冷卻，並慢慢添加3N HCl，然後以***(3 x 100毫升)萃取。將醚萃液以10% NaHCO3 、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色固體(15.04克)。NMR：1.32(t,3H),2.1(s,3H),4.371(q,2H),5.96(dd,1H),6.78(dd,1H),11.67(s,1H).
中間物4 2,2,2－三氯－1－(5－甲基－1H－吡咯－2－基)乙酮 於1小時內，將無水***(30毫升)中之2－甲基－1H－吡咯(中間物5；10克，0.123毫莫耳)逐滴添加至氯化三乙醯(29克，0.16毫莫耳)在無水Et2 O(100毫升)中之經攪拌溶液內。將混合物再攪拌1小時，然後經過滴液漏斗慢慢添加K2 CO3 (10克/30毫升)。將有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，並在室溫下以脫色炭(3克)處理30分鐘。使所形成之紫色溶液濃縮，並以正－己烷研製，而得標題化合物，為紫色固體(16.72克)。NMR(CDCl3 )：2.36(s,3H),6.04(dd,1H),7.45(dd,1H),10.344(s,1H).
中間物5 2－甲基－1H－吡咯 將氫氧化鉀(50克，0.89毫莫耳)添加至乙二醇(750毫升)與1H－吡咯－2－羧甲醛(50克，0.53毫莫耳)之溶液中。於15分鐘內，慢慢添加肼水合物(37毫升，0.745毫莫耳)。使反應混合物於90℃下回流90分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加冷水(250毫升)。將含水混合物以DCM(250毫升)萃取。將有機相以水(250毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。矽藻土蒸餾，獲得標題化合物，為透明無色液體(29.75克)。NMR：2.1(s,3H),5.77(s,1H),5.9(dd,1H),6.25(dd,1H),10.54(s,1H).
中間物6 4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸
使氫氧化鋰(2M，4毫升)溫熱至50℃，並將4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物7；0.30克，1.60毫莫耳)在MeOH中之溶液添加至其中。將反應物加熱至80℃，並攪拌兩小時。移除MeOH，並使水溶液冷卻至0℃，及以30% HCl酸化。過濾已沉澱之產物(0.23克，92%)，並乾燥。MS(ES)：160(M＋1)對C6 H6 ClNO2 ；NMR(CDCl3 )：2.25(s,3H),6.85(s,1H),8.98(brs,1H).
中間物7 4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 將N－氯基琥珀醯亞胺(0.67克，5.08毫莫耳)添加至5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物3；0.65克，4.23毫莫耳)在氯仿(20毫升)中之溶液內。使反應物溫熱至40℃，並攪拌4小時，接著在0℃下傾倒至含有2N NaOH(20毫升)之燒杯中。分離液層，並以氯仿萃取(x3)水層。將合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使所形成之灰白色固體藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc，16：1)，而得標題產物，為白色固體(0.3克，38%)。MS(ES)：188(M＋1)對C8 H1 0 ClNO2 ；NMR(CDCl3 )：1.34(t,3H),2.27(s,3H),4.30(q,2H),6.76(s,1H),9.07(brs,1H)
中間物8 3,4－二氟－2－甲基－1H－吡咯 將BH3 THF(400毫升，1M，在THF中)逐滴添加至3,4－二氟－1H－吡咯－2－羧甲醛(中間物19；3.82克)在THF(50毫升)中，於N2 下，在冰水浴中冷卻中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌3天。慢慢添加MeOH，以使過量BH3 淬滅，然後於0℃下，在真空中移除溶劑。將所形成之黃色油以己烷/DCM研製，並藉過濾移除黃色沉澱物。將濾液以NaHCO3 、H2 O及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及於0℃下，在真空中濃縮，而得淡黃色油(3.8克)。MS(ES)MH＋ ：116對C5 H5 F2 N；NMR(CDCl3 )：2.15(s,3H),6.22(m,1H).
中間物9 4－羥基－5,6－二氫吡啶－1,3－(2H)－二羧酸1－第三－丁基－3－甲酯 使4－羥基－1,2,5,6－四氫吡啶－3－羧酸甲酯－鹽酸鹽(25克)懸浮於DCM(250毫升)中。以一次添加DIEA(41.6克)，並使所形成之均勻溶液冷卻至0℃。逐滴添加二碳酸二－第三－丁酯(29.5克，1.05莫耳)之DCM溶液，歷經1小時期間。於添加後，使反應物溫熱至室溫，及攪拌過夜。使反應混合物濃縮至一半體積，並以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成油。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，以(20% EtOAc/80%己烷)溶離，而得標題產物(33克)。NMR(CDCl3 )：1.48(s,9H),2.37(m,2H),3.57(t,2H),3.78(s,3H),4.06(brs,2H),11.9(s,1H).
中間物10 4－氯喹啉－2－羧酸乙酯
將氯化磷醯(5毫升)添加至4－羥基喹啉－2－羧酸乙酯(1.01克)中。使用Smith微波合成器，使反應混合物接受單一模式微波，於100℃下歷經30分鐘。於真空中移除溶劑，並使用丙酮再結晶，而得標題化合物，為白色固體(1.90克)。MS(ES)MH＋ ：235,237對C1 2 H1 0 ClNO2 ；NMR(CDCl3 )：1.44(t,3H,J＝7.16),4.51(q,2H,J＝7.16),7.19(s,1H),7.71(m,1H),7.81(m,1H),8.22(m,1H),8.36(d,1H,J＝8.29).
中間物11 2－(甲硫基)－1,3－噻唑－4－羧酸 使2－(甲硫基)－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯(5.0克)(Sinha,Subhash C等人Tet.Lett. 2000,41(43),8243－8246)溶於MeOH(50毫升)中，並添加2N LiOH(74毫升)。在室溫下攪拌五分鐘後，使反應混合物濃縮，以移除MeOH，並使殘留物懸浮於水中，及以濃HCl酸化至pH 3。過濾白色沉澱物，並乾燥，產生標題化合物(3.42克)。NMR：2.72(s,3H),8.35(s,1H).
中間物12 2－(甲硫基)－4－噻唑氯化碳醯 將二氯化亞硫醯(10毫升)中之2－(甲硫基)－1,3－噻唑－4－羧酸(中間物11；1.0克)加熱至回流，歷經30分鐘。使溶液冷卻至室溫，及在真空中濃縮。將殘留物以無水THF洗滌，並濃縮，而產生黑色固體，使其乾燥，且於氮氣下冷儲存(1.2克)。NMR(CDCl3 )：2.76(s,3H),8.32(s,1H).
中間物13 N－(1－甲基－1－苯基乙基)－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－4－羧醯胺 將三乙胺(2.24毫升)添加至異丙苯基胺(3.2毫升)在無水THF(30毫升)中之溶液內。在攪拌15分鐘後，添加2－(甲硫基)－4－噻唑氯化碳醯(中間物12；3.1克)在無水THF中之溶液，並於15分鐘後，使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物以EtOAc與水進行分液處理，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成橘色油。於矽膠上急驟式純化，使用DCM之同溶劑溶離，產生產物，為黃色油(3.7克)。MS(ES)MH＋ ：293對C1 4 H1 6 N2 OS2 ；NMR：1.68(s,6H),2.76(s,3H),7.20(d,J＝7.16 Hz,1H),7.29(t,J＝7.54 Hz,2H),7.36－7.41(m,2H),8.04(s,1H),8.08(s,1H).
中間物14 4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－5－羧酸 使二異丙基胺(4.2毫升)溶解於無水THF(100毫升)中，冷卻至－78℃，並於其中慢慢添加正－丁基鋰(12毫升)。使溶液慢慢溫熱至0℃，然後冷卻回復至－78℃。慢慢添加N－(1－甲基－1－苯基乙基)－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－4－羧醯胺(中間物13；2.8克)在無水THF中之溶液，保持溫度低於－70℃。於攪拌30分鐘後，以一份添加氰甲酸甲酯(1.6毫升)在無水THF中之溶液，並將反應物於－78℃下攪拌30分鐘，接著緩慢溫熱至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以醚萃取。使含水部份以濃HCl酸化，以EtOAc萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成橘色固體(0.9克)。MS(ES)MH＋ ：337對C1 5 H1 6 N2 O3 S2 ；NMR：1.66－1.74(m,6H),2.80(s,3H),7.23(d,J＝7.16 Hz,1H),7.33(t,J＝7.54 Hz,2H),7.45(s,2H),9.07(s,1H).
中間物15 4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯
將碳酸鉀(0.37克)與碘甲烷(0.17毫升)添加至4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－5－羧酸(中間物14；0.9克)在DMF(20毫升)中之溶液內，並於密封管中，在外部溫度為85℃下加熱30分鐘。使反應混合物濃縮，以移除DMF，並以EtOAc與水進行分液處理。將合併之有機萃液以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成橘色固體(0.63克)。NMR：1.60－1.65(m,6H),2.76(s,3H),3.78－3.83(m,3H),7.22(d,J＝7.16 Hz,1H),7.33(t,J＝7.63 Hz,2H),7.46(d,J＝7.35 Hz,2H),8.75(s,1H).
中間物16 4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－2－(甲磺醯基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯 將3－氯過苯甲酸(0.89克)添加至4－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}－2－(甲硫基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯(中間物15；0.63克)在DCM(25毫升)中之溶液內。於攪拌過夜後，反應已完成。添加亞硫酸氫鈉水溶液，使任何未反應之過氧化物淬滅，並將溶液以飽和NaHCO3 洗滌。將有機部份以MgsO4 脫水乾燥，及濃縮成黃色固體(0.6克)。NMR：1.63－1.68(m,6H),3.58(s,3H),3.89(s,3H),7.23(d,J＝7.16 Hz,1H),7.34(t,J＝7.63 Hz,2H),7，47(d,J＝7.54 Hz,2H),8.91(s,1H).
中間物17 2－氯基－4－(甲氧基甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯 使亞硝酸第三－丁酯(2.2毫升，18.6毫莫耳)與氯化亞銅(1.5克)懸浮於無水CH3 CN(100毫升)中。以一份添加按(Kennedy,Alan R.等人Acta Crystallographica,段落C：晶體結構通信 (1999,C55(7)2)中所述製成之2－胺基－4－(甲氧基甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯(2.5克)。將混合物於室溫下攪拌2小時，並使溫度升高至70℃，歷經1小時。使混合物冷卻至室溫，及過濾。將濾液倒入6N HCl中，以EtOAc萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黑色油。於矽膠上急驟式純化，使用梯度溶離(己烷至EtOAc)，產生產物，為黃色液體(0.82克)。NMR：3.31(s,3H),3.85(s,3H),4.71(s,2H).
中間物18 3,4－二氟－1H－吡咯 3,4－二氟－1H－吡咯係按Eric K.Woller等人,J.Org.Chem .,199863(16) ,5706－5707)及其中之參考資料中所述製成。因此，於3,3,4,4－四氟－四氫吡咯鹽酸鹽(30.2克)在無水DMSO(250毫升)中，在冰浴中冷卻之溶液內，於N2 下添加t－BuOK(100克)。於添加完成後(~0.5小時)，將反應混合物在室溫下再攪拌0.5小時。使其冷卻至0℃，並以冰水(300毫升)使反應淬滅。固體溶解後，將混合物以水稀釋至~1.5升，以HCl中和至pH 7，及以DCM萃取。將合併之DCM萃液以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於0℃下，在真空中移除DCM，並使所形成之橘色油在室溫下溶於戊烷中，冷卻至－20℃過夜，及於N2 下過濾，而得標題化合物，為金色結晶(4.6克)。NMR(CDCl3 )：6.38(d,1H),6.41(d,1H).
中間物19 3,4－二氟－1H－吡咯－2－羧甲醛 使DMF(4.3毫升)於N2 下，在冰水浴中冷卻，並逐滴添加POCl3 (5.2毫升)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘。置換冰水浴，並以DCM(45毫升)稀釋混合物。逐滴添加3,4－二氟－1H－吡咯(中間物18；4.57克)在DCM(45毫升)中之溶液。使混合物回流30分鐘，冷卻至室溫，並慢慢添加NaOAc(23克)在水(60毫升)中之溶液。使所形成之混合物回流30分鐘，分離有機相，並以DCM萃取水相。將合併之有機相以NaHCO3 洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗製固體以DCM(20毫升)/戊烷(100毫升)研製，然後冷卻至－20℃，而得標題化合物，為淡褐色針狀物(4.73克)。NMR(CDCl3 )：6.87(m,1H),9.6(m,1H).
中間物20 3,4－二氟－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸
將2,2,2－三氯－1－(3,4－二氟－5－甲基－1H－吡咯－2－基)乙酮(中間物80；1.03克)於0℃及N2 下，添加至NaOH水溶液(18毫升)中。將混合物於室溫下再攪拌2小時，冷卻至0℃，並以HCl酸化至~pH 2。藉過濾收集產物之褐色沉澱物。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc/己烷(1：1)溶離。以DCM(1毫升)/戊烷(6毫升)研製，獲得標題化合物，為淡褐色固體(306毫克)。熔點140℃(分解)。MS(ES)MH＋ ：160,161對C6 H5 F2 NO2 ；NMR(CDCl3 )：2.15(s,3H),11.5(s,1H),12.8(brs,1H).
中間物21 順式(±)4－胺基－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯鹽酸鹽 標題化合物可按Lee,C.等人Synth.Comm.2001,31(7),10881－10890及/或WO 94/12494中所述，或自中間物157藉下述程序製成；於苄胺(36.45克，125毫莫耳)與10%鈀/活性碳(50%潤濕；大約4克)在甲醇(250毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及N2 大氣下，以固體添加甲酸銨(31.50克，500毫莫耳)。使溫度增加至70℃；將反應物在此溫度下，於N2 大氣下攪拌過夜。完全轉化係藉由TLC(醋酸乙酯中之6%甲醇；Rf~0.06在15%甲醇與30%丙酮於二氯甲烷中之溶液內)在早晨指出。使反應混合物經過矽藻土過濾，及在真空下濃縮。於殘留物中添加大約50毫升水；以~3%甲醇在氯仿中之溶液(4 x 300毫升)自此混合物萃取粗產物。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。獲得24.18克(96%)灰白色固體。MS(ES)MH＋ ：202對C9 H1 8 N2 O3 .
中間物22 順式(±)4－{[(苄氧基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 將氯甲酸苄酯(3.3毫升)逐滴添加至順式(±)4－胺基－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯鹽酸鹽(中間物21；5克)在飽和NaHCO3 中之***液內，將混合物於室溫下攪拌14小時。過濾白色沉澱物，以水充分洗滌，在真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(6.66克)。MS(ES)MH＋ ：336對C1 7 H2 4 N2 O5 ；NMR：1.21(t,3H),1.52－1.67(m,2H),3.08(m,2H),3.28(s,3H),3.41(s,2H),3.74－3.92(m,2H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),5.10(s,2H),7.24(d,1H),7.44(m,5H).
中間物23與中間物24 (3R,4S)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸乙酯與(3S,4R)-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸乙酯
順式(±)4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸乙酯(中間物22；6.2克)係藉由對掌性層析，於Chiralcel OJ管柱(溶離劑：己烷/MeOH/EtOH；70/15/15；0.1%二乙胺)上，分離成其對掌異構物。收集相應於第一個層析吸收峰(順式(-)異構物)之溶離份，並蒸發，產生標題化合物，為白色固體(2.62克)。收集相應於第二個層析吸收峰(順式(+)異構物)之溶離份，並蒸發，產生標題化合物，為白色固體(2.71克)。MS(ES)(M+Na)+ ：360對C17 H24 N2 O5 ；NMR：1.21(t,3H),1.52-1.67(m,2H),3.08(m,2H),3.28(s,3H),3.41(s,2H),3.74-3.92(m,2H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),5.10(s,2H),7.24(d,1H),7.44(m,5H).
中間物25 (3S,4R)-4-胺基-3-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸乙酯
使(3S,4R)- 4-{[(苄氧基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸乙酯(中間物24；3.98克)溶於MeOH(100毫升)與1N HCl(50毫升)中。添加10% Pd-炭(600毫克)，脫氣，並於H2 氣體大氣及室溫下氫解3小時。經過矽藻土床過濾觸媒，在真空中濃縮，並經凍乾，獲得標題化合物(2.8克)。MS(ES)MH+ ：202對C9 H18 N2 O3 .
中間物26
下列化合物係以類似中間物25之方式，從所指示之起始物質製成。
中間物27 順式(±)3-(烯丙氧基)-4-[(第三-丁氧羰基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸乙酯
將50%氫氧化鈉水溶液(3毫升)添加至3-溴丙烯(693毫克，5.70毫莫耳)、順式(±)4-[(第三-丁氧羰基)胺基]-3-羥基六氫吡啶-1-羧酸乙酯(參考資料：C. H. Lee等人Syn.Commun. ,2001,31,1081.)(750毫克，2.6毫莫耳)、苄基三乙基氯化銨(4毫克，觸媒)及甲苯(8毫升)之懸浮液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc(150毫升)與水(35毫升)稀釋。分離有機相，並將水相以EtOAc(2 x 30毫升)逆萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉急驟式管柱層析純化(己烷/EtOAc，3：2)，而產生734毫克標題化合物。MS(ES)(M+H)：329.對C16 H28 N2 O5 ；NMR：1.28(t,3H),1.47(s,9H),1.68(m,2H),2.88(brt,2H),3.50(m,1H),3.68(m,1H),3.90(m,1H),4.00-4.45(m,3H),4.10(q,2H),4.92(brs,1H),5.20(m,2H),5.86(m,1H).
中間物28 順式(±)3-(烯丙氧基)-4-胺基]六氫吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽
將4N HCl/二氧陸圜(20毫升)添加至順式(±)3－(烯丙氧基)－4－[(第三－丁氧羰基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物27；572毫克)中。將混合物於室溫下攪拌90分鐘。於真空中移除溶劑，在真空中乾燥，而得標題化合物，為油性泡沫物，使用之而無需進一步純化(449毫克)。MS(ES)(M＋H)：228對C1 1 H2 0 N2 O3 .
中間物29－36 下列化合物係以類似中間物28之方式，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物37 順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 使3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸(中間物1；304毫克)溶於無水DMF中。添加HATU(596毫克)、HOAT(213毫克)及DIEA(274微升)，並於環境溫度下攪拌15分鐘。添加順式(±)4－胺基－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物21；317毫克)，並將混合物於環境溫度下攪拌18小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以水、1N HCl、重碳酸鹽緩衝劑、水、鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色固體(503毫克)。MS(ES)MH＋ ：378,380對C1 5 H2 1 Cl2 N3 O4 ；NMR：1.29(t,3H),1.79(m,2H),2.27(s,3H),3.12(m,2H),3.30(s,3H),3.37(m,1H),3.83－4.16(m,5H),7.25(d,1H),12.23(s,1H).
中間物38－49 下列化合物係以類似中間物37之方式，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物50 順式(±)3,4－二氯－N－(3－甲氧基六氫吡啶－4－基)－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺
標題化合物係藉由下文所述之方法製成：方法A 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物37；503毫克)溶於MeOH(30毫升)中。添加1M NaOH，並將混合物在100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並以EtOAc萃取，以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為褐色油狀膠質，使用之而無需進一步純化(336毫克)。
方法B 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物37；3.85克)懸浮於無水CH3 CN中。慢慢添加碘基三甲基矽烷(2.2毫升)。將反應物加熱至回流，歷經數小時，直到藉由LCMS得知完成為止。將粗製反應混合物以水稀釋，並以1N HCl酸化至pH 3。將溶液以EtOAc萃取。將水層以50% NaOH鹼化至pH 10。將水層以氯化鈉飽和，並以THF萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黃褐色固體(2.1克)。MH＋ ：306對C1 2 H1 7 Cl2 N3 O2 ；NMR：1.61(d,J＝3.77 Hz,2H),1.76(dt,J＝6.50,3.16 Hz,1H),2.16－2.20(m,3H),2.56－2.69(m,2H),2.90(d,J＝13.19 Hz,1H),3.18(dd,J＝13.75,3.01 Hz,1H),3.30－3.35(m,3H),3.56－3.64(m,1H),4.04－4.15(m,J＝8.10,7.72,7.72,3.01 Hz,1H),7.14(d,J＝8.29 Hz,1H).
中間物51－56 下列中間物係藉由描述於中間物50中之一般方法，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物57與中間物58 (3S,4R)－4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯與(3R,4S)－4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
將順式(±)4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物82；2.2克)使用對掌性HPLC，以類似中間物23與中間物24之方式，於Chiralpak AD管柱(溶離劑：己烷/MeOH/EtOH；90/2.5/2.5；0.1%二乙胺)上，分離成標題化合物。收集相應於第一個層析吸收峰(順式(＋)異構物；中間物57)之溶離份，並蒸發，產生標題化合物，為白色固體(942毫克)。收集相應於第二個層析吸收峰(順式(－)異構物；中間物58)之溶離份，並蒸發，產生標題化合物，為白色固體(980毫克)。NMR(CDCl3 )：1.40(s,9H),1.88(m,2H),3.01(m,2H),3.55(m,2H),3.77(m,1H),4.66(d,1H).
中間物59 順式(±)4－胺基－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 將順式(±)4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物82；711毫克)、甲酸銨(582毫克)及10% Pd/C(200毫克)在MeOH(10毫升)中加熱至50℃，歷經1小時。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮，而得標題化合物(503毫克，定量)。NMR(CDCl3 )：1.40(s,9H),1.88(m,2H),3.01(m,2H),3.55(m,2H),3.77(m,1H),4.66(d,1H).
中間物60－64 下列中間物係藉由中間物59中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物65 反式(±)4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
標題化合物係按Monique B.van Neil等人J.Med.Chem .,1999,42 ,2087－2104與其中之參考資料中所述製成。NMR(CDCl3 )：1.40(s,9H),1.88(m,2H),3.01(m,2H),3.55(m,2H),3.77(m,1H),4.66(d,1H).
中間物66 [(3R,4R)－1－苄基－3－甲氧基六氫吡啶－4－基]胺基甲酸第三－丁酯 標題化合物(150毫克)係藉由Synth.Commun .,2001,31 ,1081－1089中(關於類似化合物)所述之程序，製自[(3R,4R)－1－苄基－3－羥基六氫吡啶－4－基]胺基甲酸第三－丁酯。NMR(CDCl3 )：1.44(s,9H),1.97－2.11(m,3H),2.68(d,1H),3.07－3.12(m,2H),3.36(s,3H),3.41(m,1H),3.52(m,2H),4.51(m,1H),7.23－7.32(m,5H).
中間物67 [(3S,4S)－1－苄基－3－甲氧基六氫吡啶－4－基]胺基甲酸第三－丁酯 標題化合物(426毫克)係藉由Synth.Commun .,2001,31 ,1081－1089中(關於類似化合物)所述之程序，製自[(3S,4S)－1－苄基－3－羥基六氫吡啶－4－基]胺基甲酸第三－丁酯。NMR(CDCl3 )：1.44(s,9H),1.97－2.11(m,3H),2.68(d,1H),3.07－3.12(m,2H),3.36(s,3H),3.41(m,1H),3.52(m,2H),4.51(m,1H),7.23－7.32(m,5H).
中間物68－69 下列中間物係藉由實例1中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物70 4－胺基六氫吡啶－1,3－二羧酸1－第三－丁基－3－甲酯
標題化合物係根據(Cordero,F.M.等人Gazz.Chim.Ital. 1997,127,25－29)製成。因此，使4－羥基－5,6－二氫吡啶－1,3－(2H)－二羧酸1－第三－丁基－3－甲酯(中間物9；33克)與NH4 OAc(100克)溶於無水MeOH(250毫升)中。在1小時間隔下，以三等份添加NaCNBH3 (8.1克)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉GC/MS監測反應，並添加另外之NH4 OAC (2.5當量)與NaCNBH3 (0.25當量)，直到反應完成為止。使反應物冷卻至－10℃，並以濃HCl酸化至pH＝2，及在真空中移除溶劑。使固體殘留物溶於水中，並以Et2 O萃取。使用固體KOH將水相之pH值調整至8－9，使溶液以NaCl飽和，並以EtOAc萃取。使有機層以K2 CO3 脫水乾燥，過濾，及濃縮成油(25克)。GC/MS：258對C1 2 H2 2 N2 O4 .
中間物71 順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－(羥甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－六氫吡啶－1,3－二羧酸1－第三－丁基－3－甲酯(中間物46；4.26克)與LiBH4 (321毫克)合併在無水THF(20毫升)中。以一次添加MeOH(600微升)。將反應物加熱至回流，歷經1小時。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以0.5% HCl洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成固體，使其藉急驟式管柱層析純化，以(60%EtOAc/40%己烷)溶離，而產生標題化合物(3.11克)。MS(ES)(MH＋ )：406對C1 7 H2 5 Cl2 N3 O4 ；NMR(CDCl3 )：1.47(s,9H),1.56(m,1H),1.96(m,1H),2.27(s,3H),2.84(m,1H),2.9(m,1H),3.49(m,1H),3.71(m,1H),4.16(m,5H),6.58(d,1H),10.1(brs,1H).
中間物72 順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－({[(4－甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－(羥甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物71；1.46克)溶於無水吡啶(20毫升)中，並冷卻至0℃。以一次添加氯化甲苯磺醯(822毫克)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物以EtOAc稀釋，並以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使泡沫物藉急驟式管柱層析純化，以(40% EtOAc/60%己烷)溶離，而得標題化合物(1.58克)。MS(ES)(MH＋ )：560對C2 4 H3 1 Cl2 N3 O6 S；NMR(CDCl3 )：1.46(brs,11H),1.89(m,1H),1.98(m,1H),2.31(s,3H),2.35(s,3H),2.8(m,2H),3.96－4.23(m,4H),6.4(d,1H),7.19(d,2H),7.68(d,2H),10.3(brs,1H).
中間物73 順式(±)4－[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－甲氧基甲基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使順式－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－({[(4－甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物72；325毫克)溶於5毫升含有NaOMe之30重量%MeOH溶液與另外5毫升無水MeOH中。將此均相反應物於室溫下攪拌2天。於反應時，固體開始自溶液沉澱。使反應物濃縮成固體，使殘留物再溶於EtOAc中，並以飽和NH4 Cl(2 x 10毫升)洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物質藉急驟式管柱層析純化，以(1：1 EtOAc/己烷)溶離，而得標題化合物(192毫克)。MS(ES)(MH＋ )：420對C1 9 H2 7 Cl2 N3 O4 .
中間物74 順式(±)3,4－二氯－N－[3－(甲氧基甲基)六氫吡啶－4－基]－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺鹽酸鹽 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－(甲氧基甲基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物73；192毫克，0.45毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4N HCl(10毫升)與10毫升MeOH中。將混合物於室溫下攪拌3小時，濃縮至乾涸，並與MeOH共沸，以移除過量HCl(5 x 20毫升)，產生標題化合物，使用之而無需純化(粗製混合物195毫克)。MS(ES)(MH＋ )：320對C1 3 H1 9 Cl2 N3 O2 .
中間物75－76 下列中間物係藉由中間物74中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物77 順式(±)4－[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羰基)－胺基]－3－甲胺基甲基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－({[(4－甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物72；500毫克，0.89毫莫耳)溶於5毫升含有MeNH2 之2.0M THF溶液中。使反應容器密封，並加熱至100℃，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋，接著以水洗滌。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮成粗製固態泡沫物，使用之而無需進一步純化。MS(ES)MH＋ ：419對C1 8 H2 8 Cl2 N4 O3 .
中間物78 標題化合物係以類似中間物77之方式，從所指示之起始物質製成。
中間物79 順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}六氫吡啶－3－羧酸鹽酸鹽 將THF(10毫升)與MeOH(8毫升)添加至順式(±)4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}六氫吡啶－1,3－二羧酸1－第三－丁基3－甲酯(中間物46；2.24克)中。使所形成之混合物冷卻至0℃，並在0℃下經由吸量管逐滴添加氫氧化鋰(0.37克)在水(5毫升)中之溶液，產生透明稍微黃色溶液。將反應物在0℃下攪拌2小時，在冷凍庫中儲存過夜，未攪拌，然後在0℃下再攪拌六小時。將反應物以2N HCl(~7毫升)酸化至pH 3，及在真空中濃縮。使所形成之混合物溶於EtOAc(125毫升)與飽和氯化鈉水溶液(40毫升)中，接著添加2N HCl(~1毫升)，以酸化水層至pH 1。分離液相，並將水層以EtOAc(2 x 60毫升)洗滌。將合併之EtOAc層以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之白色固體在氬大氣下懸浮於無水THF(35毫升)中，冷卻至0℃，接著添加1,4－二氧陸圜中之4M HCl(10毫升，40毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫，產生透明橘紅色溶液。將反應物在室溫下攪拌過夜，接著添加5毫升1,4－二氧陸圜中之4M HCl。將反應物在室溫下攪拌兩天，然後加熱至50℃，歷經兩小時，並使其慢慢冷卻至室溫過夜。使反應物在真空中濃縮，並進行至下一反應，無需進一步純化(5.16毫莫耳)。MS(ES)(M＋H)＋ )：320,322對C1 2 H1 5 Cl2 N3 O3 .
中間物80 2,2,2－三氯－1－(3,4－二氟－5－甲基－1H－吡咯－2－基)乙酮
使3,4－二氟－2－甲基－1H－吡咯(中間物8；3.8克)溶於無水***(100毫升)中。添加無水K2 CO3 (12.5克)，接著是氯化三氯乙醯(10毫升)。將混合物於室溫及N2 下攪拌2小時，倒入NaHCO3 冷飽和溶液中，攪拌10分鐘，並以醚萃取。將合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得紅褐色油。以戊烷(50毫升)/DCM(2毫升)研製，於－20℃下過夜，而得標題化合物，為褐色粉末(1.3克)。MS(ES)MH＋ ：262對C7 H4 Cl3 F2 NO；NMR(CDCl3 )：2.35(d,3H),9.0(brs,1H).
中間物81 順式(±)4－[(第三－丁氧羰基)胺基]－3－(丙氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 使順式(±)3－(烯丙氧基)－4－[(第三－丁氧羰基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物27；528毫克)溶於MeOH(20毫升)中。添加10% Pd－C(100毫克)，並將混合物抽氣，並以H2 氣體置換兩次。將混合物於H2 氣體之大氣下攪拌12小時。於矽藻土床上移除觸媒，並於真空中移除溶劑，而得標題化合物，為油(445毫克)。NMR：0.94(m,3H),1.25(m,3H),1.43(s,9H),1.53(m,2H),1.71(m,1H),3.04(m,2H),3.37(m,2H),3.50(m,2H),3.69(m,1H),3.89(m,1H),4.15(m,2H),6.5(d,1H).
中間物82 順式(±)4－(苄胺基)－3－氟基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 標題化合物係按Monique B.van Neil等人J.Med.Chem .,1999,42 ,2087－2104與其中之參考資料中所述製成。NMR(CDCl3 )：1.40(s,9H),1.88(m,2H),3.01(m,2H),3.55(m,2H),3.77(m,1H),4.66(d,1H).
實例87－193
下列實例係藉由實例1中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例194
順式(±)－5－胺基－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸乙酯 將SnCl2 二水合物(870毫克，3.8毫莫耳)在5毫升濃HCl中之溶液，添加至436毫克(0.87毫莫耳)順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－硝基異菸鹼酸乙酯(實例308)在30毫升醋酸中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。分離EtOAc，並以鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，移除溶劑，並於矽膠上層析(100% CH2 Cl2 ，接著梯度溶離至100% EtOAc，然後至EtOAc中之10% MeOH)，獲得230毫克產物。MS(ES)(MH＋ )：470對C2 0 H2 5 Cl2 N5 O4 ；NMR(CDCl3 )：1.5(t,3H),2.1(m,2H)2.4(s,3H),3.2(m,2H),3.6(s,3H),3.65(m,1H),4.0(m,1H),4.4(m,1H),4.5(q,2H),7.3(s,1H),8.0(s,1H),9.5(s,1H).
實例195
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－[(甲氧羰基)胺基]異菸鹼酸乙酯
將氯甲酸甲酯(15微升，0.19毫莫耳)添加至60毫克(0.13毫莫耳)順式(±)5－胺基－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸乙酯(實例194)在3毫升吡啶中之溶液內。在室溫下攪拌過夜後，再添加7微升氯甲酸甲酯。移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與NaHCO3 (水溶液)之間作分液處理。分離EtOAc，並以水及鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，及移除溶劑，獲得43毫克產物。NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),1.7(m,2H)2.2(s,3H),3.1(m,2H),3.3(s,3H),3.5(m,1H),3.6(s,3H),4.0－4.3(m,4H),4.6(m,1H),7.05(m,1H),7.15(m,1H),8.2(s,1H),9.1(s,1H),12.2(s,1H).
實例196
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－[(甲磺醯基)胺基]異菸鹼酸乙酯 將氯化甲烷磺醯(16微升，21毫莫耳)添加至3毫升吡啶中之66毫克(0.14毫莫耳)順式(±)5－胺基－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸乙酯(實例194)內。於攪拌1小時後，再添加5微升氯化甲烷磺醯。在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與Na2 CO3 (水溶液)之間作分液處理。分離EtOAc，並以水及鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，及移除溶劑，獲得63毫克產物。MS(ES)(MH＋ )：534對C2 1 H2 7 Cl2 N5 O6 S.NMR(d6 －DMSO)：1.4(t,3H),1.8(m,2H)2.2(s,3H),2.9(s,3H),3.1－3.2(m,2H),3.3－3.5(m),3.6(m,1H),4.2－4.3(m,2H),4.4(q,2H),4.7(m,1H),7.1(s,1H),7.2(d,1H),8.2(s,1H),12.2(s,1H).
實例197
順式(±)－6－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(乙氧羰基)菸鹼酸 將133毫克(0.84毫莫耳)KMnO4 在5毫升水中之溶液，添加至順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－甲醯基異菸鹼酸乙酯(實例154)在20毫升丙酮中之溶液內，並將混合物於室溫下攪拌4小時。以NaHSO3 水溶液使反應淬滅後，以1N HCl使混合物酸化至約pH＝4，並以EtOAc萃取兩次。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得固體，將其以MeOH研製，獲得175毫克產物。MS(ES)MH＋ ：499對C2 1 H2 4 Cl2 N4 O6 ；NMR：1.25(t,3H),1.5－1.8,(m,3H),2.1(s,3H),3.1(m,3H),3.3(s,3H),3.5(m,1H),4.2(m,2H),4.4(m,1H),4.9(m,1H),6.9(s,1H),7.1(d,1H),8.6(s,1H),12.1(s,1H),13.3(s,1H).
實例198
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}異菸鹼酸乙酯 將HATU(87毫克，24毫莫耳)添加至118毫克(0.24毫莫耳)順式(±)－6－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(乙氧羰基)菸鹼酸(實例197)、0.040毫升(28毫莫耳)Et3 N及33毫克(0.24毫莫耳)異丙苯基胺在3毫升DMF中之溶液內。在室溫下攪拌過夜後，將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將EtOAc以水洗滌2次，並以鹽水洗滌一次，然後脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得103毫克固體。MS(ES)MH＋ ：616對C3 0 H3 5 Cl2 N5 O5 .
實例199－200
下列實例係藉由實例198中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例201
順式(±)5－(胺基羰基)－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸乙酯 將103毫克(0.17毫莫耳)順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－5－{[(1－甲基－1－苯基乙基)胺基]羰基}異菸鹼酸乙酯(實例198)在10毫升TFA中之溶液，在40℃下加熱過夜，並於50℃下6小時。移除溶劑，並將殘留物以MeOH研製，而得62毫克白色固體。MS(ES)MH+ ：498對C21 H25 Cl2 N5 O5 .
實例202
下列實例係藉由實例201中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例203 順式(+)2-(4-{[(3.4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-[(二甲胺基)羰基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將順式(±)-2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-5-(乙氧羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸(0.062克，0.12毫莫耳，實例188)、二甲胺(0.06毫升，在THF中之2M溶液，Aldrich)、HATU(0.05克，0.13毫莫耳)及三乙胺(0.018毫升，0.13毫莫耳)之溶液，於室溫下攪拌直到藉由LCMS得知完成為止(約30分鐘)。將粗製反應混合物慢慢倒入水中，並過濾所形成之白色沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，而產生純產物(0.028克)。MS(ES)MH+ ：532對C21 H27 Cl2 N5 O5 S；NMR：1.20(t,3H)1.76(s,2H)2.18(s,3H)2.78(s,3H)2.93(s,3H)3.29(d,1H)3.36(s,3H)3.39-3.43(m,1H)3.55(s,1H)3.91 (s, 1H)4.15(q,2H)4.29(s,2H)7.15(d,1H)12.14(s,1H)
實例204－241
下列實例係藉由實例203中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例242－245
下列實例係藉由實例34中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例246
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(嗎福啉－4－基甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 於2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－甲醯基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.15克，0.31毫莫耳，實例252)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.1克，0.47毫莫耳)與嗎福啉(0.03毫升，0.34毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌，並藉LCMS監測。於完成時，將反應混合物以1N HCl稀釋，接著以EtOAc/飽和碳酸氫鈉進行分液處理。以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，產生固體。藉矽膠急驟式管柱純化(梯度溶離70-100% EtOAc/CH2 Cl2 )，提供純產物(0.091克)。MS(ES)M+H+ ：560對C23 H31 Cl2 N5 O5 S；NMR：1.24(t,3H)1.75(s,2H)2.18(s,3H)3.32(s,2H)3.36(s,3H)3.52(s,2H)3.54(d,4H)3.65-3.75(m,2H)3.76-3.86(m,2H)3.93(s,1H)4.18(q,2H)4.27(s,1H)7.16(d,1H)12.16(s,1H)
實例247-249
下列實例係藉由實例246中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例250 順式(±)2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-[(E)-(羥亞胺基)甲基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將順式(±)2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-甲醯基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.10克，0.2毫莫耳，實例252)、醋酸鈉(0.041克，0.5毫莫耳)及羥胺鹽酸鹽(0.028克，0.4毫莫耳)之溶液，在無水乙醇中，加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除乙醇，接著以EtOAc/H2 O分液處理，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黃色固體(0.081克)。MS(ES)：504 NMR：1.25(t,3H)1.75(s,2H)2.18(s,3H)3.31(s,3H)3.36(s,3H)3.55(s,1H)3.95(s,1H)4.18-4.26(m,2H)4.26(d,2H)7.16(d,1H)8.61(s,1H)11.72(s,1H)12.16(s,1H)
實例251
下列實例係藉由實例250中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例252
順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－甲醯基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 於順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(羥甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.63克，1.3毫莫耳，實例143)在二氯甲烷中之溶液內，添加Dess－Martin過碘烷(0.61克，1.4毫莫耳)。於室溫下攪拌1小時後，反應已完成。將粗製反應混合物以水(x2)及鹽水洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥，並濃縮至最小體積之二氯甲烷，接著使其直接沉積在矽膠急驟式管柱(梯度溶離至1：1 EtOAc在CH2 Cl2 中)上。使純溶離份濃縮成純淨黃色固體(0.56克)。NMR：1.29(t,3H)1.75(s,2H)2.18(s,3H)3.38(s,4H)3.44(s,1H)3.57(s,1H)4.03(d,1H)4.22－4.35(m,4H)7.15(d,1H)10.31(s,1H)12.16(s,1H).
實例253
2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(二氟甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 將三氟化二乙胺基硫(0.03毫升，0.22毫莫耳)添加至2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－甲醯基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.10克，0.2毫莫耳，實例252)在二氯甲烷中之溶液內。於回流下加熱過夜後，反應已完成。於冷卻至室溫後，將反應物以水(x3)與鹽水(x1)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黃色固體，於研製後，其係產生純淨白色固體(0.021克)。MS(ES)M＋H：511對C1 9 H2 2 Cl2 F2 N4 O4 S；NMR：1.26(t,3H)1.75(s,2H)2.18(s,3H)3.37(s,3H)3.43(s,1H)3.56(s,1H)3.96(s,1H)4.25(s,1H)4.36(s,2H)7.16(s,1H)7.31(s,1H)12.17(s,1H).
實例254
4－(疊氮基甲基)－2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 於2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－(羥甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.10克，0.2毫莫耳，實例143)在無水甲苯中之懸浮液內，添加疊氮化二苯基磷醯(0.053毫升，0.24毫莫耳)。使反應物冷卻至0℃，並慢慢添加DBU。於0℃下攪拌30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將兩相反應混合物以水(x3)、1N HCl(x1)、鹽水(x1)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮(0.048克)。MS(ES)M＋H：516對C1 9 H2 3 Cl2 N7 O4 S.
實例255
順式(±)4－[氰基(嗎福啉－4－基)甲基]－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯
使氰化鈉(0.011克，0.22毫莫耳)與嗎福啉(0.018毫升，0.21毫莫耳)在水(5毫升)中之溶液冷卻至0℃。慢慢添加1N HCl(0.22毫升，0.22毫莫耳)。於溫熱至室溫後，添加順式(±)2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－甲醯基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.10克，0.2毫莫耳，實例252)在甲醇(10毫升)中之溶液。於室溫下攪拌六週後，反應已完成。使反應混合物濃縮，以移除甲醇，並以水稀釋殘留物，且以EtOAc萃取(x3)，以鹽水洗滌(x1)，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成粉紅色固體(0.055克)。MS(ES)M＋H：585對C2 4 H3 0 Cl2 N6 O5 S.
實例256
2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[2－(甲磺醯基)乙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 將m－CPBA(0.091克，0.37毫莫耳)添加至2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－({[2－(甲硫基)乙基]胺基}羰基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.107克，0.18毫莫耳，實例238)在二氯甲烷中之***液內。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉洗滌(x3)，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成白色固體(0.092克)。MS(ES)M＋H：610對C2 2 H2 9 Cl2 N5 O7 S2 ；NMR：1.21(q,3H)1.66－1.80(m,2H)2.18(s,3H)3.04(s,3H)3.29(s,4H)3.36(s,3H)3.51－3.62(m,3H)3.99(s,1H)4.17(q,2H)4.28(s,2H)7.15(d,1H)8.72(t,1H)12.17(s,1H).
實例257－381
下列實例係藉由類似實例35之方法，從示於下表之起始物質SM合成。
實例382
順式(±)－5－(胺基羰基)－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－4－羧酸 將55毫克(23毫莫耳)順式(±)－3,4－二氯－N－[3－甲氧基六氫吡啶－4－基]－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺(中間物50)、55毫克(0.23毫莫耳)5－(胺基羰基)－2－氯－1,3－噻唑－4－羰酸乙酯(中間物220)及33毫克(0.23毫莫耳)K2 CO3 在3毫升NMP中之溶液，於微波反應器中，在150℃下加熱1小時。添加水(0.1毫升)，並將混合物於150℃下再加熱一小時。將溶液以水稀釋，並以1N HCl酸化，然後以EtOAc萃取2次。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得固體，將其以MeOH研製，獲得41毫克白色固體。MS(ES)MH＋ ：479對C1 7 H1 9 Cl2 N5 O5 S；NMR：1.75(m,2H),2.2(s,3H),3.3(s),3.5(s,1H),3.9(m,1H),4.2(m,2H),7.15(d,1H),7.8(s,1H),8.9(s,1H),12.2(s,1H).
實例383
順式(±)－5－(胺基羰基)－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸 將85毫克(0.17毫莫耳)順式(±)5－(胺基羰基)－2－(4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)異菸鹼酸乙酯(實例198)與86毫克(0.50毫莫耳)Ba(OH)2 在3毫升MeOH與2毫升水中之混合物，在120℃下加熱1小時。使混合物以1N HCl酸化至約pH＝4，並以EtOAc萃取4次。使EtOAc濃縮，並使殘留物藉逆相HPLC純化(20－40% CH3 CN在水中之梯度液，具有0.1% TFA)，而得8毫克產物，為白色固體。MS(ES)MH＋ ：470對C1 9 H2 1 Cl2 N5 O5 ；NMR：1.5－1.8(m,3H),2.2(s,3H),3.0－3.2(m,2H),3.3(s,3H),3.5(m,2H),4.2－4.5(m,2H),4.9(d,1H),6.9(s,1H),7.1－7.3(m,2H),7.8(s,1H),8.4(s,1H),12.1(s,1H),13.1(s,1H).
實例384－385
下列實例係藉由類似實例383之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
實例386 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-[(甲胺基)羰基]-1,3-噻唑-5-羧酸
於2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-[(甲胺基)羰基]-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(0.078克，0.15毫莫耳，實例218)在甲醇(2毫升)中之懸浮液/溶液內，添加氫氧化鋇(0.052克，0.30毫莫耳)與水(0.5毫升)。攪拌數小時後，反應已完成。使反應物以1N HCl酸化，然後濃縮，以移除甲醇。將殘留物以EtOAc萃取(x3)，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成白色固體(0.059克)。MS(ES)M+H+ ：490對C18 H21 Cl2 N5 O5 S；NMR：1.76(s,2H)2.18(s,3H)2.86(s,3H)3.38(s,3H)3.56(s,2H)4.02(s,1H)4.27(s,2H)4.40(s,1H)7.15(s,1H)9.38(s,1H)12.15(s,1H)
實例387-412
下列實例係藉由實例386中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例413
4－{[(1－氰基環丙基)胺基]羰基}－2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸 於4－{[(1－氰基環丙基)胺基]羰基}－2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(0.09克，0.16毫莫耳，實例230)在甲醇(2毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(0.022克，0.16毫莫耳)與水(0.5毫升)。於微波中，在80°下加熱30分鐘後，藉LCMS分析，反應已完成。將反應混合物以水稀釋，並以1N HCl酸化。於濃縮以移除甲醇後，過濾所形成之白色沉澱物，以水洗滌，及乾燥(0.071克)。MS(ES)M＋H＋ ：541對C2 1 H2 2 Cl2 N6 O5 S；NMR：1.33-1.41(m,2H)1.64(s,2H)1.75(s,2H)2.19(s,3H)3.37(s,3H)3.43(s,1H)3.57(s,1H)4.08(s,1H)4.27(d,2H)4.40(s,1H)7.16(d,1H)9.87(s,1H)12.17(s,1H)
實例414
下列實例係藉由實例413中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例415 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-1,3-噻唑-5-羧醯胺
使2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(10毫克，0.024毫莫耳)溶於無水DMF(10毫升)中，添加HATU(9.1毫克，0.024毫莫耳)、三乙胺(7.27毫克，0.072毫莫耳)及N,O-二甲基羥基胺(4.65毫克，0.048毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後倒入冷水(30毫升)中，過濾沉澱物，以水洗滌，並收集，為所要之產物(灰白色固體，10毫克)。MS(ESP)：465(MH＋ )對C1 7 H2 0 Cl2 FN5 O3 S；NMR(CDCl3 )δ：1.87(m,2H)；2.19(s,3H)；3.07(m,2H)；3.21(s,3H)；3.72(s,3H)；4.01(m,1H)；4.30(m,2H)；4.96(d,br,1H)；7.28(d,1H)；7.85(s,1H)；12.09(s,1H).
下列化合物係按照實例415所述之程序，製自實例334與N－甲氧基胺鹽酸鹽。
實例416
2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－N－甲氧基－4－甲基－1,3－噻唑－5－羧醯胺 MS(ES)MH＋ ：476對C1 8 H2 3 Cl2 N5 O4 S；NMR：1.66－1.79(m,1H),2.17(s,3H),2.37(s,3H),3.20－3.35(m,埋藏在水吸收峰下),3.35(s,3H),33.50－3.55(m,1H),3.61(s,3H),3.82－3.91(m,1H),4.15－4.31(m,2H),7.14(d,1H),10.79(s,1H),12.14(s,1H)
實例417
2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(2－甲氧基乙基)胺基]羰基}－1.3－噻唑－5－羧酸鈉 將氫氧化鈉(0.056毫升，0.056毫莫耳，Acros 1N)添加至2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(2－甲氧基乙基)胺基]羰基}－1,3－噻唑－5－羧酸(0.03克，0.056毫莫耳，實例387)在甲醇(5毫升)中之懸浮液內。攪拌五分鐘後，反應為均勻。使反應混合物濃縮，並使所形成之白色固體乾燥過夜(0.030克)。MS(ES)MH＋ ：534對C2 0 H2 4 Cl2 N5 O6 SNa；NMR：1.73(s,2H)2.19(s,3H)3.24(s,3H)3.32(s,2H)3.36(s,3H)3.51(s,1H)3.84(s,1H)4.22(d,2H)7.17(d,1H)12.17(s,1H)13.26(s,1H)
實例419－423
下列實例係藉由實例417中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例424
2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(2－甲氧基乙基)胺基]羰基}－1,3－噻唑－5－羧酸N－乙基乙銨 將二乙胺(0.0058毫升，0.056毫莫耳，Aldrich)添加至2－((3S,4R)－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－甲氧基六氫吡啶－1－基)－4－{[(2－甲氧基乙基)胺基]羰基}－1,3－噻唑－5－羧酸(0.03克，0.056毫莫耳，實例387)在甲醇(5毫升)中之懸浮液內。攪拌五分鐘後，添加二氯甲烷直到溶液均勻為止。使反應物濃縮，並使所形成之固體乾燥過夜(0.024克)。MS(ES)MH＋ ：534對C2 4 H3 7 Cl2 N6 O6 S；NMR：1.16(t,3H)1.74(s,2H)2.19(s,3H)2.91(q,3H)3.25(s,3H)3.32(s,4H)3.37(s,3H)3.42(d,2H)3.53(s,1H)3.94(s,1H)4.22(s,2H)7.17(d,1H)
實例425
下列化合物係根據實例424所述之程序合成。
實例426 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸鉀
將氫氧化鉀水溶液(0.1M，4.75毫升，0.475毫莫耳)添加至2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(實例42，200毫克，0.475毫莫耳)在甲醇(35毫升)中之溶液內。將混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，以提供粗製鹽(230毫克)。使鹽溶於丙酮/水(50毫升；48：2)中，並將丙酮慢慢添加至此經攪拌之混合物中，直到其變成混濁為止。持續攪拌，並於20分鐘內極慢地添加更多丙酮。將混合物於4℃下儲存過夜。藉過濾收集固體，並風乾24小時，以提供鹽(160毫克)。MS(ESP)：421(M+H)對C15 H15 Cl2 FN4 O3 S；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ：1.75(d,1H)；2.04(m,1H)；2.24(s,3H)；3.34(m,2H)；3.75(d,1H)；4.20(m,1H)；4.39(t,1H)；4.83(d,1H)；7.17(s,1H)；8.18(s, 1H)；14.12(s,1H).
實例427 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨
將丁三醇胺(43毫克，0.36毫莫耳)、2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(實例42，150毫克，0.36毫莫耳)、甲醇(50毫升)及水(5毫升)合併，並於60℃下攪拌，直到混合物為均勻溶液(30分鐘)為止。使混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使粗製鹽(80毫克)溶於醋酸乙酯/甲醇(8毫升；50：50)中，並將醋酸乙酯慢慢添加至經攪拌溶液中，直到其變成混濁為止。持續攪拌，並將另外之醋酸乙酯(~15毫升)慢慢添加至混合物中。將混合物於4℃下儲存過夜。藉過濾收集固體，並風乾24小時，以提供鹽(64毫克)。MS(ESP)：421(M+H)對C15 H15 Cl2 FN4 O3 S；1 H NMR(300 MHz，甲醇-d4 )δ：2.00(m,2H)；2.25(s,3H)；3.33(m,2H)；3.30-3.55(m,2H)；3.67(s,6H)；4.10(d,1H)；4.35(m,2H)；4.90(d,1H)；7.57(s,1H).
實例428
下列實例係藉由實例1中所述之程序，從下表中所指示之起始物質(SM)製成。
實例429
下列實例係藉由類似實例35之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
實例430-433
下列實例係藉由實例1中所述之程序，從下表中所指示之起始物質(SM)製成。
實例434－437
下列實例係藉由類似實例35之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
實例438－440
下列實例係藉由實例417中所述之程序，從所指示之起始物質SM製成。
起始物質之製備：中間物83-278 中間物83 順式(±)(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸乙酯
將167毫克(0.9毫莫耳)順式(±)(4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸乙酯(中間物152)、235微升(1.25毫莫耳)二異丙基乙胺及280毫克(1.35)3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-氯化碳醯(中間物202)之溶液，於室溫下攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，並以Na2 CO3 水溶液與鹽水洗滌。脫水乾燥MgSO4 ，並移除溶劑，獲得油，使其藉層析純化(100% CH2 Cl2 ，接著梯度溶離至100% EtOAc)，而得145毫克產物。MS(ES)(MH+ )：362對C15 H21 Cl2 N3 O3 ；NMR(d6 -DMSO)：0.8(d,3H),1.2(t,3H),1.65(m,2H),1.9(m,1H),2.2(s,3H),3.5(m,1H),4.0(m,2H),4.1(m,1H),7.1(d,1H),12.0(s,1H).
中間物84－114 下列中間物係藉由類似中間物37或中間物83之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物115－144 下列中間物係藉由類似中間物50或中間物74之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物145－157 下列中間物係藉由類似中間物59之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物158－167 下列中間物係藉由類似中間物28或中間物59之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物168 3－甲氧基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 於甲氧基縮酮(中間物173，55.15克，223毫莫耳，粗製物)在無水THF(30毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及環境大氣下，添加H2 SO4 水溶液(5%，v/v，190毫升)。使溫度增加至60℃；將反應物於此溫度下攪拌。完全轉化係於2小時後，藉TLC指出(在己烷中之50%醋酸乙酯；Hanessian氏著色料；Rf~0.43)。使反應混合物回復至室溫。在真空下移除THF。於水溶液中添加固態碳酸氫鈉，直到鹼性為止，及添加固體氯化鈉，直到飽和為止，並添加更多所必須之水。將粗產物以二氯甲烷(3 x 300毫升)萃取；使有機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使用此粗製物質，無需進一步純化；假定產率為定量。MS(ESI)M：201對C9 H1 5 NO4 .1 H NMR(CDCl3 )：1.28(t,3H),2.38－2.60(m,2H),3.30－3.41(m,2H),3.45(s,3H),3.69(m,1H),4.05(m,2H),4.17(q,2H).
中間物169－172 下列中間物係藉由類似中間物168之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物173 3,4,4－三甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 於氫化鈉(6.96克，290毫莫耳)在無水THF(100毫升)中之經攪拌溶液內，在N2 大氣及0℃下，經由添液漏斗添加羥基縮酮(中間物255，223毫莫耳)在THF(125毫升)中之溶液，歷經大約30分鐘。將所形成之溶液在N2 大氣及0℃下攪拌大約15分鐘；然後經由注射器，於其中分次添加碘化甲烷(18.0毫升，41.0克，290毫莫耳)，歷經大約5分鐘。將反應物於N2 大氣下攪拌過夜，逐漸達到室溫。完全轉化係在早晨藉TLC指出(在己烷中之50%醋酸乙酯；Hanessian氏著色料；Rf~0.57)。以小體積水，使反應淬滅，然後在真空下濃縮。於殘留物中添加大約50毫升水；自此混合物以醋酸乙酯(3 x 150毫升)萃取粗產物。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使用此粗製物質，無需進一步純化；假定產率為定量。MS(ESI)M：247對C1 1 H2 1 NO5 .1 H NMR(CDCl3 )：1.24(t,3H),1.72－1.83(m,2H),2.82(m,2H),2.98(t,1H),3.20(s,3H),3.21(s,3H),3.41(s,3H),4.10(q,2H),4.20－4.37(m,2H).
中間物174－175 下列中間物係藉由類似中間物173之方法，從示於下表之起始物質SM合成。
中間物176 2－酮基丁酸乙酯 使草酸二乙酯(10克；68毫莫耳)溶於Et2 O(100毫升)中，並冷卻至－78℃。經由注射器，慢慢添加溴化乙基鎂(1.0M，在THF中；72毫升；71.8毫莫耳；1.05當量)。使乾冰/丙酮浴熔解，並溫熱至10℃。藉1 H NMR監測反應。使反應物冷卻至0℃，並以飽和NH4 Cl使反應淬滅。以H2 O稀釋，並分離液相。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。單離，獲得7.6克粗製黃色油，86%產率。無需進一步純化。
中間物177 3－溴基－2－酮基丁酸乙酯 使CuBr2 (39.3克；176毫莫耳；3當量)懸浮於EtOAc(160毫升)中。逐滴添加含有2－酮基丁酸乙酯之CHCl3 溶液(中間物176，7.6克；58.7毫莫耳)。然後，將此懸浮液加熱至回流，歷經6小時，並藉1 H NMR監測。經過矽藻土墊過濾固體，並使母液濃縮。使粗製油通過短矽膠充填柱，並以EtOAc/己烷之1：1混合物溶離。收集黃色帶，及濃縮，而得12.2克產物。無需進一步純化。
中間物178 2－胺基－5－甲基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯 將3－溴基－2－酮基丁酸乙酯(中間物177，12.2克；58.7毫莫耳)與硫脲(4.46克；76.1；58.7毫莫耳)合併，並加熱至回流。使溶液冷卻至室溫，並攪拌12小時。藉LC/MS監測反應。以20% NH4 OH(10毫升)使鹼沉澱，然後以1N HCl(100毫升)再溶解，接著最後以20% NH4 OH再沉澱。收集沉澱物，並以H2 O洗滌。然後使粗產物自9：1乙醇/水結晶，而得5.95克產物，55%產率。MS(ES)MH＋ ：187對C7 H1 0 N2 O2 S.
中間物179 2－氯基－5－甲基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯 使2－胺基－5－甲基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯(中間物178，3克；16.1毫莫耳)與無水CuCl2 (3.25克；24.2毫莫耳；1.5當量)合併在無水乙腈(28毫升)中。逐滴添加亞硝酸第三－丁酯(90%工業級；2.77克；24.2毫莫耳；1.5當量)。將此懸浮液在室溫下攪拌12小時，並藉LC/MS監測。在真空中移除乙腈，並使固體再溶解於CHCl3 與H2 O中。將水層以2N HCl酸化，並分離液相。以CHCl3 逆萃取水溶液。合併有機萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及脫色碳歷經1小時。經過矽藻土墊過濾，及濃縮成油。單離，獲得2.62克標題化合物，80%產率。化合物可經由急驟式管柱層析與結晶化作用進一步純化。MS(ES)MH＋ ：206,208對C7 H8 ClNO2 S.
中間物180 5－(溴基甲基)－2－氯基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯
使2－氯基－5－甲基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯(中間物179，2.8克；13.6毫莫耳)溶於CCl4 (25毫升)中。以一份添加NBS(2.3克；13毫莫耳)與AIBN(2.12克；13毫莫耳)，並將所形成之反應混合物加熱至回流，歷經24小時。添加另外之NBS(690毫克；0.3當量)與AIBN(636毫克；0.3毫莫耳)，以推送反應至完成。持續再加熱4小時。冷卻至室溫，過濾，及濃縮母液。再溶解於最少DMSO(7毫升)中，並藉Gilson HPLC純化(5－95% ACN/0.1% TFA；操作時間＝35分鐘)。單離1.15克所要之產物，29%產率。MS(ES)MH＋ ：284,286,288對C7 H7 BrClNO2 S.
中間物181 2－氯基－5－甲醯基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯 使5－(溴基甲基)－2－氯基－1,3－噻唑－4－羧酸乙酯(中間物180，920毫克；3.2毫莫耳)溶於已在分子篩上乾燥之乙腈中。使溶液冷卻至0℃，並以一份添加NMO(570毫克；1.5當量)。藉LC/MS監測反應。於兩小時內，以二份添加另外之1.5當量NMO。使反應物濃縮成固體殘留物，再溶解於EtOAc中，並以H2 O洗滌。使有機物於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及濃縮。無需進一步純化。MS(ES)MH＋ ：220,222對C7 H6 ClNO3 S.
中間物182 3－溴基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 將氯基三甲基矽烷(5.6毫升，44毫莫耳)在室溫下慢慢添加至4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(市購，8克，40毫莫耳)、三乙胺(12.3毫升，88毫莫耳)及DMF(40毫升)之溶液中。將所形成之溶液加熱至75℃，並於氮氣下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，接著於冰浴中冷卻。將冷己烷(250毫升)慢慢添加至反應混合物中，接著添加冷(飽和)碳酸氫鈉水溶液(50毫升)。分離有機相，並以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製矽烷基烯醇醚溶於THF(15毫升)中，並冷卻至0℃。使N－溴基琥珀醯亞胺(7.1克，40毫莫耳)溶於THF(120毫升)中，並慢慢添加(45分鐘)至反應混合物中。將所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化(己烷/醋酸乙酯，5：1)，以提供標題化合物，為白色固體(11克)。MS(ESP)：222.1(M－tBu)對C1 0 H1 6 BrNO3 ；1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ：1.25(s,9H)；2.30(m,1H)；2.55(m,1H)；3.42－3.80(m,3H)；3.93(m,1H)；4.60(m,1H).
中間物183 3－(甲硫基)－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 將硫代甲醇鈉(805毫克，11.5毫莫耳)在0℃下添加至3－溴基－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物182，3.20克，11.5毫莫耳)與THF(15毫升)之溶液中。將所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。以水(15毫升)使反應淬滅，並以醋酸乙酯(150毫升)稀釋。分離有機相，並以鹽水洗滌。將合併之水相以醋酸乙酯(50毫升)逆萃取。將合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物藉急驟式層析純化(己烷/醋酸乙酯7：1)，以提供標題化合物(2.4克)。MS(ESP)：190.2(M－tBu)對C1 1 H1 9 NO3 S；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ：1.43(s,9H)；2.02(s,3H)；2.23(dt,1H)；2.95(m,1H)；3.20－3.40(m,2H)；3.65(m,1H)；3.90－4.20(m,2H).
中間物184 順式(±)4－胺基－3－(甲硫基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 將氰基硼氫化鈉(344毫克，5.48毫莫耳)添加至3－(甲硫基)－4－酮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物183，1.07克，4.40毫莫耳)、醋酸銨(3.24克，42毫莫耳)及甲醇(15毫升)之溶液中。將所形成之混合物攪拌4小時。藉由添加1N HCl(3毫升)使反應淬滅。將碳酸氫鈉水溶液(飽和50毫升)慢慢添加至反應混合物中，接著以醋酸乙酯(3 x 75毫升)萃取。將合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生粗製胺。MS(ESP)：247.3(M＋H)對C1 1 H2 2 N2 O2 S.
中間物185 反式(±)4－胺基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
標題化合物係按Marquis R.W.等人J.Med.Chem. 1998,41,3563－3567及/或WO 9805336中所述製成。MS(ES)MH＋ ：217對C1 0 H2 0 N2 O3 ；NMR：1.45(s,9H),1.80(m,1H),1.95(m,1H),2.21(m,1H),2.62(m,1H),2.75(m,1H),3.28(m,1H),3.47(m,1H),3.81(m,1H),4.11(m,1H),4.28(m,1H),8.20(m,1H)
中間物186 3－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 化合物係藉由關於中間物2所述之程序製成。MS(ESP)：188(MH＋ )對C8 H1 0 ClNO2 ；1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.37(t,3H)；2.26(s,3H)；4.32(q,2H)；5.96(s,1H)；8.81(br,1H).
中間物187 4－溴基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 化合物係藉由關於中間物2所述之程序製成。MS(ESP)：234(MH＋ )對C8 H1 0 BrNO2 ；1 H－NMR δ：1.27(t,3H)；2.17(s,3H)；4.22(q,2H)；6.74(s,1H)；12.10(s,br,1H).
中間物188 4－溴基－3－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 使4－溴基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物187，2.87克，12.4毫莫耳)溶於無水DMF(30毫升)中，添加N－氯基琥珀醯亞胺(1.66克，12.4毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，添加更多N－氯基琥珀醯亞胺(0.83克，6.2毫莫耳)，並使反應溫度增加至35℃，攪拌4小時。將混合物倒入冷氫氧化鈉水溶液(2M)(50毫升)中，以***(2 x 50毫升)萃取。然後，將有機相以水(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，並藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯，梯度液)，而得所要之產物，為白色結晶(1.2克)。MS(ESP)：268(MH＋ )對C8 H9 BrClNO2 ；1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.38(t,3H)；2.30(s,3H)；4.34(q,2H)；9.0(br,1H)
中間物189 4－氯基－3,5－二甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 將N－氯基琥珀醯亞胺(1.77克，13.25毫莫耳)添加至3,5－二甲基－2－吡咯羧酸乙酯(2.11克，12.62毫莫耳)在氯仿(45毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後倒入2N NaOH中。將有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製固體。使粗製固體溶於熱MeOH中，冷卻至室溫，並藉過濾收集沉澱物(493毫克，19%)。MS(ES)MH＋ ：174對C9 H1 2 ClNO2 .
中間物190 4－氯基－3－[(E)－(甲氧亞胺基)甲基]－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯
將中間物191(300毫克，1.39毫莫耳)在MeOH(5毫升)與吡啶(1.5毫升)中，與甲胺鹽酸鹽(255毫克，3.06毫莫耳)之溶液，加熱至60℃過夜。使反應物冷卻至室溫，然後於二氯甲烷與10% HCl之間作分液處理。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得灰白色固體。MS(ES)MH＋ ：245對C1 0 H1 3 ClN2 O3 ；NMR(DMSO－d6 )：1.29(t,3H),2.36(s,3H),3.83(s,3H),4.27(q,2H),8.03(s,1H),12.31(s,1H).
中間物191 4－氯基－3－甲醯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 將1,2－二氯乙烷中之POCl3 (14毫升)慢慢添加至DMF(4.37毫升，59.79毫莫耳)在1,2－二氯乙烷(10毫升)中之溶液內。將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加中間物7(2.04克，10.87毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物以醋酸鈉(10克)在水(25毫升)中處理，並攪拌1小時。將混合物以二氯甲烷萃取，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化(矽膠，2：1己烷/醋酸乙酯)，獲得所要之化合物(720毫克)。MS(ES)MH＋ ：216對C9 H1 0 ClNO3 .
中間物192 3－溴基－4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 將溴(0.56毫升，11毫莫耳)添加至1克(5.3毫莫耳)4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物7)與0.8毫升(5.7毫莫耳)Et3 N在CH2 Cl2 中之溶液內。在室溫下攪拌2小時後，添加NaHSO3 水溶液，並移除CH2 Cl2 ，且使含水殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。分離EtOAc，並以鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，並移除溶劑，獲得1.5克產物，為固體。MS(ES)(MH＋ )：240對C8 H9 BrClNO2 ；NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),2.2(s,3H),4.2(q,2H),12.3(s,1H).
中間物193 4－氯基－3－氰基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 使氮氣起泡經過1.4克(5.25毫莫耳)3－溴基－4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物192)、470克(4莫耳)Zn(CN)2 、250毫克(0.26毫莫耳)Pd2 (dba)3 及302毫克(0.26毫莫耳)dppf在15毫升DMF中之混合物，歷經15分鐘。將混合物在130℃下加熱1小時。添加另外之Zn(CN)2 (1克)、Pd2 (dba)3 (500毫克)及dppf(604毫克)。經過N2 起泡15分鐘後，並於130℃下加熱2小時，添加另外之Zn(CN)2 (0.5克)、Pd2 (dba)3 (250毫克)及dppf(302毫克)。於130℃下持續加熱2小時。移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。分離EtOAc，並以鹽水洗滌。將合併之水層以EtOAc再一次萃取，將其以鹽水洗滌。使合併之EtOAc萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(100% CH2 Cl2 ，接著梯度溶離至CH2 Cl2 中之5% MeOH)，而得750毫克產物，為固體。MS(ES)(MH＋ )：213對C9 H9 ClN2 O2 ；NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),2.2(s,3H),4.3(q,2H),13.1(s,1H).
中間物194 3,5－二氯－4－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 將Et3 N(5.5毫升，39毫莫耳)慢慢添加至2.0克(13毫莫耳)4－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯與3.1毫升SO2 Cl2 在30毫升CH2 Cl2 中，於冰浴中之溶液內。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以NaHSO3 水溶液處理後，移除CH2 Cl2 ，並將含水殘留物以水稀釋，及以EtOAc萃取兩次。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使固體殘留物自50% EtOH水溶液再結晶兩次，而得1.38克產物，為白色固體。MS(ES)(M－H－ )：222對C8 H9 Cl2 NO2 ；NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),1.9(s,3H),4.25(q,2H),12.8(s,1H).
中間物195 4－氯基－3,5－二甲基－1H－吡咯－2－羧酸
利用關於中間物1所述之程序，使用中間物189作為起始物質而製成。
MS(ES)MH＋ ：174對C7 H8 ClNO2
中間物196 3－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸 利用關於中間物1所述之程序，使用中間物186作為起始物質而製成。
MS(ESP)：160(MH＋ )對C6 H6 ClNO2
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.29(s,3H)；6.02(s,1H)；8.83(br,1H).
中間物197 4－溴基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸 藉由關於中間物1所述之程序，使用中間物187作為起始物質而製成。
MS(ESP)：206(MH＋ )對C6 H6 BrNO2
NMR(CDCl3 )δ：2.31(s,3H)；6.97(s,1H)；9.08(s,br,1H).
中間物198 4－溴基－3－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸 使用關於中間物1與中間物188所述之程序製成。MS(ESP)：240(MH＋ )對C6 H5 BrClNO2
中間物199 4－氯基－3－[(E)－(甲氧亞胺基)甲基]－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸 按照關於中間物1所述，自中間物190合成。
MS(ES)MH＋ ：217對C9 H9 ClN2 O3 .
中間物200 4－氯基－3－氰基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸
將670毫克(3.2毫莫耳)4－氯基－3－氰基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物193)與3.2毫升(3.2毫莫耳)1N NaOH在20毫升MeOH中之溶液，於微波反應器中，在100℃下加熱2小時。將混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將EtOAc以1N NaOH洗滌。將合併之水層使用濃HCl酸化，並以EtOAc萃取2次，將各萃液以鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，並移除溶劑，獲得535毫克產物，為固體。MS(ES)(M－H－ )：183對C7 H5 ClN2 O2 ；NMR(d6 －DMSO)：2.2(s,3H),12.9(s,1H),13.3(s,1H).
中間物201 3,5－二氯－4－甲基－1H－吡咯－2－羧酸 將1.1克(4.95毫莫耳)3,5－二氯－4－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物194)與1.7克(9.9毫莫耳)Ba(OH)2 在50毫升1：1 EtOH－H2 O中之溶液，在85℃下加熱9小時。將混合物以水稀釋，以20毫升1N HCl酸化，並以醚萃取3次。將醚以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得1.0克產物，為固體。MS(ES)(M－H－ )：194對C6 H5 Cl2 NO2 ；NMR(d6 －DMSO)：1.9(s,3H),12.7(s,1H),12.8(s,1H).
中間物202 3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－氯化碳醯 將10.4克(54毫莫耳)3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸(中間物1)在100毫升SOCl2 中之溶液於回流下加熱30分鐘。移除溶劑，而得產物。NMR(CDCl3 )：2.3(s,1H),8.8(s,1H).
中間物203 2,2,2－三氯－1－(4,5－二氯－1H－吡咯－2－基)乙酮 於2,2,2－三氯－1－(1H－吡咯－2－基)乙酮(1.00克，47.06毫莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液內，在室溫下慢慢添加二氯化硫醯(1.60毫升，0.188莫耳)。將反應物攪拌過夜，並以水使反應淬滅，及以二氯甲烷萃取。將萃液以飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。然後，將其以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得所要之產物，為白色固體(0.90克)。MS(ES)M－ ：279對C6 H2 NCl5 O
中間物204 2－溴基[1,3]噻唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸乙酯 於CuBr2 (229毫克，1.02毫莫耳)在乙腈(3毫升)中之0℃混合物內，慢慢添加亞硝酸第三－丁酯(0.15毫升，1.28毫莫耳)。將反應混合物攪拌15分鐘，接著添加中間物205(250毫克，0.85毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，於***與水之間作分液處理，並經過矽藻土過濾。將有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化(矽膠，1：1己烷/醋酸乙酯)，獲得所要之產物(38毫克，16%)。MS(ES)MH＋ ：174對C9 H7 BrN2 O2 S.
中間物205 2－胺基[1,3]噻唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸乙酯 於中間物206(944毫克，4.20毫莫耳)在醋酸(12毫升)中之溶液內，添加三溴化苄基三甲基銨(1.67克，4.28毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並藉過濾收集所形成之固體，以提供所要之化合物，為醋酸鹽(1.20克)。MS(ES)MH＋ ：224對C9 H9 N3 O2 S.
中間物206 2－[(胺基碳硫羥醯基)胺基]異菸鹼酸乙酯 將中間物207(2.10克，6.38毫莫耳)在乙醇(20毫升)與碳酸鉀(882毫克，6.38毫莫耳)中之溶液加熱至80℃，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉過濾收集所形成之固體，而得所要之化合物。MS(ES)MH＋ ：226對C9 H1 1 N3 O2 S；NMR(DMSO－d6 )：1.17(t,3H),4.18(q,2H),7.29(m,1H),7.59(s,1H),8.25(m,1H),8.87(s,1H),10.24(s,1H),10.63(s,1H).
中間物207 2－{[(苯甲醯胺基)碳硫羥醯基]胺基}異菸鹼酸乙酯 於異硫氰酸苄酯(1.25毫升，9.27毫莫耳)在丙酮(15毫升)中之0℃溶液內，慢慢添加2－胺基異菸鹼酸乙酯(1.4克，8.43毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時，然後傾倒在冰中。藉過濾收集所形成之固體，並以水洗滌，而得所要之產物(2.10克)。MS(ES)MH＋ ：330對C1 6 H1 5 N3 O3 S.
中間物208 2－氯基－5－硝基異菸鹼酸 將13.7克(46毫莫耳)Na2 Cr2 O3 在100毫升濃H2 SO4 中之溶液，慢慢添加至已溶於100毫升濃H2 SO4 中之3.0克(17.4毫莫耳)2－氯基－4－甲基－5－硝基吡啶溶液內，同時在冰水中冷卻。使其溫熱至室溫，並攪拌過夜。將溶液傾倒在600毫升冰中，並以EtOAc萃取兩次，將各萃液以鹽水洗滌。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得產物，為膠黏油。MS(ES)MH＋ ：203對C6 H3 ClN2 O4 .
中間物209 2－胺基－4－(羥甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 將5.0克(37毫莫耳)3－氯基呋喃－2,4(3H,5H)－二酮與3.3克(43毫莫耳)硫脲在50毫升EtOH中之溶液，於回流下加熱4小時。移除溶劑，並使殘留物溶於水中，具有已添加之1N HCl。將水溶液以Na2 CO3 水溶液鹼化。將所形成之濃稠固體過濾，以水沖洗，及在真空中乾燥。NMR：1.2(t,3H),4.2(q,2H),4.6(s,2H),4.9(s,寬廣,1H),7.8(s,2H).
中間物210 2－胺基－4－({[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯
於2.0克(9.8毫莫耳)2－胺基－4－(羥甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(中間物209)與1.3克(19.4毫莫耳)咪唑在20毫升DMF中之溶液內，添加1.6克(10.6毫莫耳)氯化第三－丁基二甲基矽烷。在攪拌2小時後，移除溶劑，並使殘留物溶於水中。收集不溶性固體，磨成粉，以水洗滌，並在真空中乾燥，而得2.95克產物。MS(ES)(MH＋ )：317對C1 3 H2 4 N2 O3 SSi；NMR(d6 －DMSO)：0.03(s,6H),0.86(s,9H),1.2(t,3H),4.1(q,2H),4.8(s,2H),7.8(s,2H).
中間物211 4－({[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－氯基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 將亞硝酸第三－丁酯(1.8毫升(14毫莫耳)慢慢添加至2.9克(9.2毫莫耳)2－胺基－4－({[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯(中間物210)與1.95克(14毫莫耳)CuCl2 在CH3 CN中之混合物內。在室溫下攪拌2小時後，移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，將其以1N HCl洗滌2次及以鹽水洗滌一次。脫水乾燥(MgSO4 )，並移除溶劑，獲得2.95克產物，為油狀物。NMR(CDCl3 )：0.1(s,6H),0.9(s,9H),1.35(t,3H),4.3(q,2H),5.0(s,2H).
中間物212 下列中間物係藉由類似中間物211之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物214 2-氯基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯
將5.6毫升(11.2毫莫耳)2N AlMe3 在甲苯中之溶液添加至1.14克(5.2莫耳)4-乙醯基-2-氯基-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯(中間物212)在20毫升無水CH2 Cl2 中之乾冰-丙酮浴內。使混合物慢慢溫熱至室溫，然後以MeOH使反應淬滅。在室溫下攪拌過夜後，將混合物以1N HCl稀釋，並攪拌15分鐘，然後以水稀釋，並以EtOAc萃取兩次。將EtOAc以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得油，使其藉層析純化(50%己烷在CH2 Cl2 中，並梯度溶離至100% CH2 Cl2 )，提供720毫克產物，為油狀物。NMR(CDCl3 )：1.5(s,6H),3.8(s,3H),5.7(s，寬廣，1H).
中間物215 2-氯基-4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將17.7克(53毫莫耳)4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中間物211)與53毫升(53毫莫耳)1N HCl在二氧陸圜中之溶液於室溫下攪拌1小時。將混合物以EtOAc萃取3次，使其脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得11.3克橘色油。藉矽膠層析純化，提供固體。NMR (CDCl3 )：1.2(t,3H),3.1(s，寬廣，1H),4.2(q,2H),4.8(s,2H).
中間物216 4-{[4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-1,3-噻唑-5-基]羰基}嗎福啉
將2N Me3 Al在己烷中之溶液(0.91毫升，1.82毫莫耳)，慢慢添加至0.16毫升(1.8毫莫耳)嗎福啉在4毫升CH2 Cl2 中之溶液內。在攪拌15分鐘後，添加0.5克(1.5毫莫耳)4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(中間物218)在4毫升CH2 Cl2 中之溶液。將此溶液於微波反應器中，在80℃下加熱1小時，然後倒入稀HCl水溶液中。將混合物以CH2 Cl2 萃取3次，將其以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(100% CH2 Cl2 ，接著梯度溶離至CH2 Cl2 中之30% EtOAc，而得315毫克產物。MS(ES)(MH+ )：377對C15 H25 ClN2 O3 SSi；NMR(d6 -DMSO)：0.1(s,6H),0.9(s,9H),3.6(m,4H),3.7(m,4H),4.1(q,2H),4.75(s,2H).
中間物217
下列中間物係藉由類似中間物216之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物218 2-氯基-5-(嗎福啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸
將173毫克(1.7毫莫耳)CrO3 在1毫升4：1水/H2 SO4 中之溶液，添加至310毫克(0.82毫莫耳)4-{[4-({[第三-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2-氯基-1,3-噻唑-5-基]羰基}嗎福啉(中間物216)在3毫升丙酮中，於冰浴中之溶液內。將混合物攪拌，並於室溫下溫熱90分鐘。添加數滴異丙醇，並將混合物以水稀釋，且以EtOAc萃取2次。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得190毫克白色固體。MS(ES)(MH+ )：277對C9 H9 ClN2 O4 S；NMR(d6 -DMSO)：3.3(m,4H),3.6(m,4H),13.7(s,1H).
中間物219
下列中間物係藉由類似中間物218之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物220 5-(胺基羰基)-2-氯基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯
將210毫克2-氯基-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)胺基]羰基}-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(中間物233)在5毫升TFA中之溶液於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物溶於5毫升MeOH中。再一次移除溶劑，並將殘留物以醚研製，而得57毫克白色固體。NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),4.3(q,2H),8.2(s,1H),8.8(s,1H).
中間物221 2－氯基－4,4－二甲氧基－3－酮基戊酸甲酯 將SO2 Cl2 (2.2毫升，27毫莫耳)慢慢添加至5.0克(26毫莫耳)4,4－二甲氧基－3－酮基戊酸甲酯在30毫升CH2 Cl2 中，於冰浴中冷卻之溶液內。使溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，將其以水及鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，及移除溶劑，獲得6.1克油。NMR：(CDCl3 )：1.5(s,3H),3.25(2s,6H),4.8(s,3H),5.3(s,1H).
中間物222 4－乙醯基－2－胺基－1,3－噻唑－5－羧酸甲酯 將4.37克(19毫莫耳)2－氯基－4,4－二甲氧基－3－酮基戊酸甲酯(中間物221)與1.8克(24毫莫耳)硫脲在50毫升EtOH中之溶液於回流下加熱3小時。移除溶劑，並使殘留物溶於1：1丙酮－5N HCl中，且將溶液於回流下加熱4小時。移除丙酮，並將含水殘留物以50% NaOH中和，接著以Na2 CO3 水溶液鹼化。過濾已沉澱之固體，以水洗滌，及在真空中乾燥。NMR(d6 －DMSO)：2.4(s,3H),3.7(s,3H),8.0(s,2H).
中間物223 4－氯吡啶－2－羧酸異丙酯1－氧化物 將2.55克(14毫莫耳)4－氯吡啶－2－羧酸異丙酯(中間物232)與1.4克(26毫莫耳)m－CPBA在30毫升CH2 Cl2 中之溶液於室溫下攪拌2天。以NaHSO3 水溶液使混合物淬滅，並移除CH2 Cl2 。將含水殘留物以Na2 CO3 水溶液鹼化，以NaCl飽和，並以EtOAc重複萃取。使EtOAc脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物溶於醚中，並濾出不溶性物質。使濾液濃縮，並使殘留物於矽膠上層析(100% CH2 Cl2 ，且梯度溶離至100% EtOAc)，而得2.1克產物，為油狀物。NMR(d6 －DMSO)：1.3(d,6H),5.3(七重峰,1H),7.25(m,1H),7.5(d,1H),8.1(d,1H).
中間物224 4－氯基－6－氰基吡啶－2－羧酸異丙酯 將200毫克(0.86毫莫耳)4－氯吡啶－2－羧酸異丙酯1－氧化物(中間物223)、0.14毫升(1毫莫耳)Et3 N及0.36毫升(2.7毫莫耳)氰化三甲基矽烷在3毫升CH3 CN中之溶液，在90℃下加熱過夜。將溶液以EtOAc稀釋，並以水及鹽水洗滌。脫水乾燥(MgSO4 )，並移除溶劑，獲得油，使其在矽膠上藉層析純化(100% CH2 Cl2 ，接著梯度溶離至CH2 Cl2 中之10% EtOAc)，而得130毫克產物，為白色固體。MS(ES)(MH＋ )：224對C1 9 H9 ClN2 O2 ；NMR(d6 －DMSO)：1.35(d,6H),5.2(七重峰,1H),8.4(s,1H),8.6(s,1H).
中間物225 2－氯基－5－甲醯基異菸鹼酸乙酯
將51毫升(128毫莫耳)2.5 N正－丁基鋰在己烷中之溶液，慢慢添加至已於乾冰－丙酮浴中冷卻之16毫升(95毫莫耳)四甲基六氫吡啶之THF溶液。使溶液溫熱至－30℃，並冷卻至－60℃，接著分次添加5.0克(32毫莫耳)6－氯基菸鹼酸。使混合物溫熱至－25℃，並攪拌30分鐘。然後使其冷卻至－70℃，並迅速添加10毫升(129毫莫耳)DMF。以1N HCl使反應淬滅後，使溶液溫熱至室溫。以另外之1N HCl使pH來到約4，並將溶液連續地以EtOAc萃取過夜。使EtOAc脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物溶於100毫升EtOH中，並添加2毫升濃H2 SO4 。將溶液於回流下加熱24小時。以50% NaOH使混合物升溫至約pH＝4，並以醚萃取兩次。使醚脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得油，使其在矽膠上層析(CH2 Cl2 中之50%己烷，且梯度溶離至100% CH2 Cl2 )，獲得1克產物，為油狀物，其係慢慢固化。NMR(CDCl3 )：1.4(t,3H),4.5(q,2H),7.7(s,1H),9.1(s,1H),10.7(s,1H).
中間物226 2－氯基－5－硝基異菸鹼酸乙酯 將2－氯基－5－硝基異菸鹼酸(中間物208)與16毫升原醋酸三乙酯在100毫升甲苯中之混合物於回流下加熱2小時。將混合物與1N HCl一起攪拌30分鐘，然後於EtOAc與水之間作分液處理。分離EtOAc，以水及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。於矽膠上層析(100%己烷，且梯度溶離至100% CH2 Cl2 )，而得產物，為油狀物。MS(ES)(MH＋ )：231對C8 H7 ClN2 O4 ；NMR(d6 －DMSO)：1.3(t,3H),4.4(m,2H),8.1(s,1H),9.2(s,1H).
中間物227－233 下列化合物係以類似中間物226之方式，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物234 1,3－噻唑－2－基甲醇 於市購可得之1,3－噻唑－2－羧甲醛(5.36克，47毫莫耳)在無水甲醇(100毫升)中之經攪拌溶液內，在N2 大氣及0℃下，以固體添加硼氫化鈉(2.15克，57毫莫耳)，歷經大約20分鐘。將反應物於N2 大氣及環境溫度下攪拌一小時。完全轉化係藉由TLC(50%醋酸乙酯在己烷中；Rf~0.23)指出。使反應物在真空下濃縮。於殘留物中添加15毫升氯化銨水溶液與15毫升氯化鈉水溶液；將此混合物以醋酸乙酯(4 x 50毫升)萃取粗產物。將合併有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使用此粗製物質，無需進一步純化。MS(ES)MH＋ ：116對C4 H5 NOS.1 H NMR(DMSO)：4.72(d,2H),6.03(t,1H),7.61(d,1H),7.71(d,1H).
中間物235 2－(溴基甲基)－1,3－噻唑
此化合物係自上述中間物234，使用Tetrahedron61 (2005),第137頁中所述之程序合成。使粗製物質藉管柱層析純化(矽膠，在己烷中之15%醋酸乙酯)。獲得淡橘色液體(57%產率)；此物質係迅速地分解，將其立即使用於下一步驟中。MS(ES)MH＋ ：179對C4 H4 BrNS.1 H NMR(CDCl3 )：4.75(s,2H),7.37(d,1H),7.74(d,1H).
中間物236 2－氯基－4－甲基－1,3－噻唑－5－羧酸乙酯 根據關於中間物17所述之程序合成。MS(ES)MH＋ ：206,208對C7 H8 ClNO2 S；1 H－NMR(300 MHz；DMSO－d6 )δ：1.28(t,3H)；2.60(s,3H)；4.28(q,2H).
中間物237 4－羥基－5,6－二氫吡啶－1,3(2H)－二羧酸1－第三－丁基3－甲酯 使4－酮基六氫吡啶－3－羧酸甲酯鹽酸鹽(13.0克)在氬大氣下懸浮於無水DCM(100毫升)中。經由注射器慢慢添加DIEA (29.2毫升)，產生稍微地混濁之溶液。使反應物冷卻至0℃，並添加二羧酸二－第三－丁酯(16.1克)，而造成放熱反應。將反應混合物留置攪拌過夜，慢慢溫熱至室溫。然後，使反應混合物在真空中濃縮，並於EtOAc(500毫升)與飽和水溶液NH4 Cl(350毫升)之間作分液處理。將EtOAc層以鹽水(125毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生黃色油。使產物藉矽膠層析純化(在己烷中之1－25% EtOAc)，產生標題化合物，為透明無色油(14.7克，85.1%)。MS(ES)[(M－H)－ ]：256對C1 2 H1 9 NO5 ；NMR(CDCl3 )：1.46(s,9H),2.36(t,2H),3.55(t,2H),3.76(s,3H)4.04(s,2H),11.97(s,1H).
中間物238 4－疊氮基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸乙酯 使4－溴基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(製備：Izamanishi,T.等人；1982,Chem.Pharm.Bull.,30：3617－3623)(5.1克)在氬大氣下溶於無水DMF(20毫升)中，接著添加18－冠－6(0.27克)與疊氮化鈉(2.89克)。將反應物於90℃下加熱二十三小時，然後攪拌過夜，慢慢冷卻至室溫。然後將反應物添加至去離子水(150毫升)中，以使其淬滅，以固體氯化鈉飽和，並以EtOAc(2 x 200毫升)萃取。將合併之EtOAc層以鹽水(100毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(4.3克，100%)。MS(GC－EI)[(M－N2 )＋ ]：186對C8 H1 4 BrN4 O3 .
中間物239 4－疊氮基－3－(2－第三－丁氧基－2－酮乙氧基)六氫吡啶－1－羧酸乙酯 使4－疊氮基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物238，1.71克)溶於無水THF(15毫升)中，並冷卻至0℃。以一次發射添加氫化鈉(60%，在礦油中)(0.42克)，在0℃下攪拌二十分鐘，接著經由注射器緩慢添加溴基醋酸第三－丁酯(0.86毫升)，並於0℃下再攪拌兩小時。將反應物於EtOAc(250毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(200毫升)之間作分液處理，並將水層以EtOAc(200毫升)洗滌。將合併之EtOAc層以鹽水(50毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物，為粗產物(1.78克，103%)。MS(GC－EI)[(M－N2 )＋ ]：300對C1 4 H2 4 N4 O5 .
中間物240 4－胺基－3－(2－第三－丁氧基－2－酮乙氧基)六氫吡啶－1－羧酸乙酯
使4－疊氮基－3－(2－第三－丁氧基－2－酮乙氧基)六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物239，1.75克)溶於THF(60毫升)中，接著添加去離子水(5毫升)與PS－三苯膦樹脂(10.6克)，並於室溫下攪拌度過週末。過濾反應混合物，並將樹脂以MeOH與1：5 MeOH：DCM混合物重複沖洗，且使濾液在真空中濃縮，產生標題化合物(1.20克，75%)。MS(GC－EI)[(M)＋ ]：302對C1 4 H2 6 N2 O5 .
中間物241 4－溴基－3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯 使4－溴基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(製備：Izamanishi,T.等人；1982,Chem.Pharm.Bull.,30：3617－3623)(10.17克)在氬大氣下溶於無水DCM(100毫升)中，並冷卻至0℃。經由注射器逐滴添加二甲基矽烷基三氟甲基磺酸第三－丁酯(10.2毫升)，接著亦經由注射器逐滴添加2,6－二甲基吡啶(4.7毫升)。將反應物攪拌過夜，慢慢溫熱至室溫，然後以DCM(200毫升)稀釋，並以飽和NaHCO3 水溶液(150毫升)、飽和水溶液NH4 Cl(150毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物，為粗產物(15.1克，102%)。MS(GC－EI)[(M－C4 H7 )＋ ]：310,312對C1 4 H2 8 BrNO3 Si；NMR(CDCl3 )：0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.88(s,9H),1.24(t,3H),1.87(m,1H),2.34(m,1H),2.84－3.40(m,2H),3.69(m,2H),3.93(m,2H),4.13(q,2H).
中間物242 4－疊氮基－3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯 標題化合物係以類似方式(中間物238)，使用4－溴基－3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物241)開始而製成。MS(GC－EI)[(M－N2 )＋ ]：300對C1 4 H2 8 N4 O3 Si.
中間物243 4－胺基－3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯 標題化合物係以類似方式(中間物240)，使用4－疊氮基－3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物242)開始而製成。MS(GC－EI)[(M)＋ ]：302對C1 4 H3 0 N2 O3 Si.
中間物244 3,4－二氯－N－(3－羥基六氫吡啶－4－基)－5－甲基－1H－吡咯－2－羧醯胺 使3－{[第三－丁基(二甲基)矽烷基]氧基}－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}六氫吡啶－1－羧酸乙酯(中間物114，0.805克)溶於MeOH(10毫升)與1,4－二氧陸圜(15毫升)之混合物中，於其中添加1N NaOH(10毫升)，並加熱至回流，歷經二十四小時。添加另外之5毫升1N NaOH，伴隨著5毫升1,4－二氧陸圜，並將反應物再加熱四十二小時，然後冷卻至0℃，且以2N HCl(6毫升)酸化至~pH 9。過濾冷混合物，並以去離子水洗滌，產生標題化合物，為粗產物。MS(ES)MH＋ ：292,294對C11 H15 Cl2 N3 O2 .
中間物245
下列中間物係藉由中間物16中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物246 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)胺基]羰基}-2-(甲硫基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
使二異丙基胺(5.3毫升)溶解於無水THF(100毫升)中，冷卻至-78℃，並於其中慢慢添加正-丁基鋰(15毫升)。使溶液慢慢溫熱至0℃，然後冷卻回復至-78℃。慢慢添加N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1,3-噻唑-4-羧醯胺(中間物13；3.7克)在無水THF中之溶液，保持溫度低於-70℃。攪拌30分鐘後，以一份添加氰基甲酸乙酯(2.5毫升)在無水THF中之溶液，並將反應物於-78℃下攪拌30分鐘，接著緩慢溫熱至室溫。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取(x3)，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黑色油(0.84克)。NMR：1.22-1.29(m,3H)1.63(s,6H)2.76(s,3H)4.28(q,2H)7.20(t,1H)7.32(t,2H)7.46(d,2H)8.75(s,1H)
中間物247 2－氯基－1,3－噻唑－4,5－二羧酸二乙酯 於亞硝酸第三－丁酯(3.4毫升，28毫莫耳)與氯化銅(II)(3.7克，28毫莫耳)在乙腈(50毫升)中之溶液內，全部以一份添加2－胺基－1,3－噻唑－4,5－二羧酸二乙酯(4.6克，19毫莫耳，中間物248)。發現氣體釋出。在室溫下攪拌45分鐘後，LCMS顯示完成產物形成。濃縮以移除乙腈後，使殘留物以氯仿與1N HCl(Fisher)進行分液處理，以氯仿洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成橘色油。藉急驟式管柱純化，產生淡黃色油(4.2克，85%)。MS(ES)：264；NMR：1.25－1.29(t,3H)1.29－1.33(t,3H)4.28－4.33(q,2H)4.33－4.39(q,2H)
中間物248 2－胺基－1,3－噻唑－4,5－二羧酸二乙酯 將硫脲(1.7克，22毫莫耳)與2－氯基－3－酮基琥珀酸二乙酯(5.0克，22毫莫耳)在無水乙醇(50毫升)中之溶液於回流下加熱一小時。於冷卻至室溫後，移除溶劑，留下白色固體。使固體溶於水(100毫升)中，並過濾所形成之沉澱物，及乾燥(4.6克，87%)。MS(ES)：245；NMR：1.21(t,3H)1.26(t,3H)4.16(q,2H)4.26(q,2H)8.04(s,2H)
中間物249 4－氯基－6－(嗎福啉－4－基羰基)吡啶－2－羧酸異丙酯 將正－丁基鋰(1.92毫升，2.5M，在己烷中)逐滴添加至嗎福啉(0.42毫升，4.8毫莫耳)在無水THF中之－78℃溶液，接著緩慢溫熱至室溫。將溶液經由套管***法轉移至添液漏斗，然後逐滴添加至4-氯吡啶-2,6-二羧酸二甲酯(1.0克，4.4毫莫耳，中間物251)在無水THF中之溶液內。在添加期間發現細微沉澱物。在室溫下攪拌二小時後，將另外0.5當量之嗎福啉基鋰試劑添加至反應物中，並於另兩小時攪拌後，添加另一份0.5當量，接著攪拌一小時，以達到完成。於減壓下移除溶劑，並使殘留物懸浮於二氯甲烷中，且將產物以飽和碳酸氫鈉溶液萃取(x3)。將碳酸氫鈉部份以濃HCl酸化至pH3，然後以EtOAc萃取(x10)，接著以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成固體(0.8克，70%)。MS(ES)MH+ ：271對C11 H11 ClN2 O4 。使固體懸浮於無水甲苯(75毫升)中，並於其中慢慢添加原甲酸三異丙酯(1.97毫升，8.9毫莫耳)，然後加熱至回流，歷經12小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，並使殘留物懸浮於1N HCl中。以飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 8，接著以EtOAc萃取(x3)，以MgSO4 脫水乾燥，及移除溶劑，產生黃褐色固體。藉急驟式管柱純化(梯度溶離至3：1 EtOAc：CH2 Cl2 )，產生白色固體(0.23克)。MS(ES)MH+ ：313對C14 H17 ClN2 O4 ；NMR：1.33(s,3H)1.35(s,3H)3.41(s,2H)3.44(d,2H)3.58(d,2H)3.68(s,4H)5.17(dt,1H)8.01(d,1H)8.13(d,1H).
中間物250
下列中間物係藉由中間物249中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
中間物251 4-氯吡啶-2,6-二羧酸二甲酯
將五氯化磷(45.5克，218毫莫耳)稱重置於密閉燒瓶中，並懸浮於氯仿中。添加4-羥基吡啶-2,6-二羧酸(10.0克，55毫莫耳)，並於溫和回流下加熱3天後，反應已完成(60%轉化率)。於冷卻至0℃後，逐滴添加無水甲醇(150毫升)。一旦放熱消退，即在減壓下移除溶劑，並將殘留物以EtOAc與水進行分液處理，且過濾不溶性物質，以EtOAc洗滌，及乾燥(6.7克)。將EtOAc層以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使用甲醇再結晶，產生另外之純產物(0.64克)。MS(ES)MH+ ：230對C9 H8 ClNO4 ；NMR：3.94(s,3H)8.32(s,1H).
中間物252 2-氯基-5-(乙氧羰基)-1,3-噻唑-4-羧酸
於2-氯基-4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(2.5克，11毫莫耳，中間物215)在丙酮中之溶液內，在0℃下慢慢添加三氧化鉻(2.26克，22毫莫耳)在水中之20%濃硫酸(20毫升)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，添加異丙醇(1毫升)以使未反應之三氧化鉻淬滅。將反應物以水稀釋，並移除丙酮。以二氯甲烷(x3)分液處理，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，產生白色固體(2.3克，90%)。MS(ES)MH＋ ：236對C7 H6 ClNO4 S；NMR：1.26(t,3H)4.31(q,2H)13.99－14.15(m,1H).
中間物253 3,4－二氯－5－氯基甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 於裝有架空攪拌器、液體添加漏斗、氮氣入口管及內部溫度探針之4－頸22升圓底燒瓶中裝填(中間物254，2000克，13.6莫耳)與四氯化碳(12升)。使反應混合物冷卻至－5℃，並添加二氯化硫醯，在溫度不超過0℃之速率下(1小時)。所形成之反應混合物變成極濃稠(當沉澱物變成濃厚時，發現顯著氣體釋出)，並於添加後，將其在0℃下攪拌總計4小時。過濾沉澱物，並使固體與甲苯共沸，以移除過量二氯化硫醯。使固體在對流烘箱中，於50℃下乾燥，產生3 (2077克，62%)，為深紫色固體。
中間物254 5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 於裝有架空攪拌器、液體添加漏斗、氮氣入口管及內部溫度探針之4－頸22升圓底燒瓶中，裝填3－酮基丁酸乙酯(1952克，15.0莫耳)與冰醋酸(5升)。使所形成之溶液以冰浴冷卻至0℃，並慢慢添加(4.5小時)亞硝酸鈉水溶液(1242克，18.0莫耳，1.2當量，在1875毫升水中)，不允許內部溫度高於10℃。使均勻紅色溶液溫熱至環境溫度，並攪拌48小時。溶液顏色從淡紅色改變至黃色。接著，將反應容器置於加熱罩中，裝上回流冷凝管，並以一份添加乙醯基乙醛二甲基縮醛(1982克，15.0莫耳，1當量)(回流冷凝管之頂部保留開放至空氣，以允許鋅添加期間之快速氣體釋出)。於4小時內，分次添加鋅(粉劑，2156克，33莫耳，2.2當量)(在致使氣體釋出被控制之速率下)。鋅之添加致使反應至回流，並於添加後，使深紅色溶液於回流下再加熱1.5小時。將反應之內含物熱傾倒至具有20公斤冰之50升容器中，並將其攪拌16小時。過濾所形成之懸浮液，於對流烘箱中乾燥，並使用熱庚烷再結晶，產生淡黃色固體(312克，13.6%產率)。
中間物255 3－羥基－4,4－二甲氧基六氫吡啶－1－羧酸乙酯
於氫氧化鉀(42克，752毫莫耳)在無水甲醇(100毫升)中之經攪拌溶液內，在N2 大氣及0℃下，經由注射器添加4－酮基六氫吡啶－1－羧酸乙酯(26.4毫升，29.96克，175毫莫耳)在無水甲醇(75毫升)中之溶液。將所形成之溶液於N2 大氣及0℃下再攪拌30分鐘。於其中，在大約90分鐘內，以少量分次添加碘苯二醋酸酯(84.6克，262毫莫耳)。在整個此段時間內，使溫度保持接近0℃。將反應物於N2 大氣下攪拌過夜，逐漸達到室溫。完全轉化係在早晨藉由TLC(在己烷中之50%醋酸乙酯；Hanessian著色料；Rf~0.25)指出。使反應物在真空下濃縮。於殘留物中添加大約50毫升水；將此混合物以醋酸乙酯(3 x 200毫升)萃取粗產物。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。將粗產物使用管柱層析純化(矽膠；在己烷中之10-65%醋酸乙酯)，產生26.74克(66%)淡黃色油。MS(ESI)M：233對C10 H19 NO5 .1 H NMR(CDCl3 )：1.22(t,3H),1.69-1.86(m,2H),2.20(m,2H),2.86(t,1H),3.22(s,3H),3.23(s,3H),3.74(m,1H),3.95(m,2H),4.11(q,2H).
中間物256-257
下列中間物係藉由類似中間物28或中間物59之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物258-259
下列中間物係藉由類似中間物37或中間物83之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物260-261
下列中間物係藉由類似中間物50或中間物74之方法，從示於下表之起始物質(SM)合成。
中間物262 (3S,4R)-4-{[(4-氯基-3-氟基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
使(3S,4R)-4-{[(4-氯基-3-氟基-5-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(中間物259，80毫克，0.16毫莫耳)溶於無水THF(6毫升)中，接著添加四-丁基氟化銨(1毫升，1M，在THF中)與乙二胺(1毫莫耳)，然後將混合物在50℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯(20毫升)稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純化(100%~70%己烷/醋酸乙酯)，而得所要之產物(55毫克)。MS(ESP) ：378(MNa+ )對C16 H22 ClF2 N3 O3 ； 1 H-NMR(CDCl 3 ) δ：1.46(s,9H)；1.84(m,2H)；2.24(s,3H)；2.89(m,2H)；4.28(m,2H)；4.50(m,1H)；4.70(m,br,1H)；6.32(m,1H)；9.36(br,1H).
中間物263 4－氯基－3－氟基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸 使4－氯基－3－氟基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸第三－丁酯(中間物264，100毫克)溶於N－甲基四氫吡咯酮(10毫升)中，加熱至200℃，歷經30分鐘。將所形成之溶液進行至下一步驟，無需進一步純化。
MS(ESP) ：307(M－ )對C1 2 H1 9 ClFNO3 Si
中間物264 4－氯基－3－氟基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸第三－丁酯 使3－溴基－4－氯基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸第三－丁酯(中間物265，480毫克，1.13毫莫耳)溶於無水THF(8毫升)中，冷卻至－78℃，將n－BuLi(2.5M，在己烷中，3.39毫莫耳)經由注射器逐滴添加至混合物中，並將混合物於－78℃下攪拌30分鐘，接著迅速添加N－氟基苯磺醯亞胺(1.25克，3.96毫莫耳，在5毫升THF/甲苯1：1中)，然後將所形成之混合物於－78℃下攪拌30分鐘，並在12小時期間，慢慢溫熱至室溫。在0℃下，以數滴飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅，並進一步以EtOAc(50毫升)稀釋。將有機相以鹽水洗滌，並以無水MgSO4 脫水乾燥，濃縮成油，並藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之10% EtOAc溶離。獲得所要之產物，為油(125毫克)。MS(ESP) ：364(MH＋ )對C1 6 H2 7 ClFNO3 Si； 1 H－NMR(CDCl 3 ) δ：0.00(s,9H)；0.90(t,2H)；1.58(s,9H)；2.31(s,3H)；3.52(t,2H)；5.70(s,2H).1 9 F－NMR(CDCl3 )δ：－148.85
中間物265 3－溴基－4－氯基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸第三－丁酯
將3－溴基－4－氯基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物266，564毫克，1.42毫莫耳)、醋酸第三－丁酯(330毫克，2.84毫莫耳)及第三－丁醇鉀(0.14毫莫耳)混合在一起，並於室溫下攪拌10分鐘，在真空下濃縮成油。將醋酸第三－丁酯(330毫克，2.84毫莫耳)與第三－丁醇鉀(0.14毫莫耳)再一次添加至反應混合物中，再重複相同程序。經過短程矽膠過濾所形成之反應粗製物，以醋酸乙酯洗滌，使合併之濾液濃縮成油，並藉管柱層析純化(在己烷中之2%醋酸乙酯)，而得所要之產物，為油狀物(485毫克)。 1 H－NMR(CDCl 3 ) δ：0.00(s,9H)；0.90(t,2H)；1.58(s,9H)；2.33(s,3H)；3.52(t,2H)；5.75(s,2H)
中間物266 3－溴基－4－氯基－5－甲基－1－{[2－(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 於氫化鈉(76毫克，3.16毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中之懸浮液內，添加3－溴基－4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物267，420毫克，1.58毫克)之溶液，將所形成之混合物在0℃攪拌30分鐘，直到氣體釋出停止。逐滴添加三甲基矽烷基－乙醯基氯化甲烷(315毫克，1.89毫莫耳)，並攪拌過夜，同時使反應混合物慢慢溫熱至室溫。以冷水使反應淬滅，以醚(20毫升)稀釋，以水及鹽水洗滌，將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純化(在醋酸乙酯中之95%己烷)，而得所要之產物，為油狀物(624毫克)。MS(ESP) ：397(MH＋ )對C1 4 H2 3 BrClNO3 Si； 1 H－NMR(CDCl 3 ) δ：0.00(s,9H)；0.90(t,2H)；1.43(t,3H)；2.38(s,3H)；3.55(t,2H)；4.34(q,2H)；5.75(s,2H).
中間物267 3－溴基－4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯 使4－氯基－5－甲基－1H－吡咯－2－羧酸乙酯(中間物7，300毫克，1.6毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃下添加N－溴基琥珀醯亞胺(285毫克，1.6毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冷氫氧化鈉水溶液(2M)(20毫升)中，以***(2 x 20毫升)萃取。然後將有機相以水(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯，梯度液)，而得所要之產物，為帶黃色固體(424毫克)。MS(ESP)：266(MH＋ )對C8 H9 BrClNO2 ；1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.39(t,3H)；2.32(s,3H)；4.34(q,2H)；9.04(s,br,1H).
中間物268 反式(±)4－[(二苯亞甲基)胺基]－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使4－胺基－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(11.9克；55毫莫耳)與二苯甲酮亞胺(10克；59毫莫耳；1.05當量)溶於無水甲苯中，並加熱至回流，歷經18小時。藉TLC(具有0.1%三乙胺之30% EtOAc/己烷)監測反應。使粗製反應物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化。單離，獲得18.4克標題化合物，86%產率。LC/MS(ES＋ )[(M＋H)＋ ]：381對C2 3 H2 8 N2 O3 .
中間物269 順式(±)3－疊氮基－4－[(二苯亞甲基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 在經火焰乾燥過之燒瓶中，使三苯膦(3.86克；14.7毫莫耳；2當量)溶於無水THF(15毫升)中，並冷卻至0℃。慢慢逐滴添加DIAD(2.97克；14.7毫莫耳；2當量)。於添加時，形成白色沉澱物。添加含有4－[(二苯亞甲基)胺基]－3－羥基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物268，2.8克；7.36毫莫耳)之THF溶液(所添加之THF量係致使醇之最後濃度為約0.5－1M)。將所形成之反應漿液在0℃下攪拌30分鐘。接著添加(PhO)2 PON3 (4.05克；14.7毫莫耳；2當量)，並使反應物溫熱至室溫，及攪拌12小時。藉LC/MS監測。使反應物濃縮，並藉急驟式管柱層析純化(具有0.1%三乙胺之0－30% EtOAc/己烷)。單離獲得2.13克標題化合物，71%產率。LC/MS(ES＋ )[(M＋H)＋ ]：406對C2 3 H2 7 N5 O2 .
中間物270 順式(±)4－胺基－3－疊氮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯
使3－疊氮基－4－[(二苯亞甲基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物269，1.36克；3.3毫莫耳)溶於10毫升THF水溶液(5% H2 O)中。以一次添加PPTS(850毫克；3.4毫莫耳；1.03當量)。最初混濁之溶液於數分鐘內變成透明。於完成時(當藉LC/MS分析測定時)，使反應物濃縮，並與乙腈以共沸方式乾燥。無需進一步純化(LC/MS：見及起始物質消失與Ph2 C＝O形成。由於缺乏發色團，故產物不可見及)。
中間物271 順式(±)3－疊氮基－4－{[(3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯 使粗製4－胺基－3－疊氮基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(中間物270，3.3毫莫耳)溶於無水CH2 Cl2 (10毫升)與DIEA(1.27克；1.6毫升；9.9毫莫耳；3當量)中。使溶液冷卻至0℃，並添加3,4－二氯－5－甲基－1H－吡咯－2－氯化碳醯(736毫克；3.5毫莫耳；1.05當量)。反應係在30分鐘內完成。以CH2 Cl2 稀釋，並以H2 O(x2)、鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。過濾，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(0-60% EtOAc/己烷)。單離獲得967毫克，69%產率，歷經兩步驟順序。LC/MS(ES- )[(M-H)- ]：415,417對C16 H22 Cl2 N6 O3 .
中間物272 順式(±)N-(-3-疊氮基六氫吡啶-4-基)-3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽
使3-疊氮基-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(中間物271，967毫克；2.3毫莫耳)溶於二氧陸圜(20毫升)與甲醇(10毫升)中之4N HCl內。將溶液攪拌2小時，並藉LC/MS監測。於完成時，移除溶劑，並使粗製反應混合物與甲醇共沸，以移除過量HCl。無需進一步純化。LC/MS(ES+ )[(M+H)+ ]：317,319對C11 H14 Cl2 N6 O.
中間物273 (2R)-2-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(1725-162)
將[(2R)-2-甲氧基丙基]胺基甲酸第三-丁酯(中間物277，0.33克，1.74毫莫耳)與鹽酸(4M，1.5毫升)合併，並於室溫下攪拌兩小時。然後使其濃縮，並以***研製，而得白色結晶性固體(0.20克)，為產物。NMR：1.14(d,3H),3.30(s,3H),3.35-3.45(m,2H),7.99(brs,3H)
中間物274-275
下列化合物係根據關於中間物273之程序，或藉由氫化作用，使用所列示之起始物質製成。
中間物276 [(1R)－2－甲氧基－1－甲基乙基]胺基甲酸苄酯 於[(1R)－2－羥基－1－甲基乙基]胺基甲酸苄酯(0.5克，2.38毫莫耳)在乙腈(20毫升)中之溶液內，添加氧化銀(3.8克，13.09毫莫耳)，接著添加碘化甲烷(1.94毫升，23.8毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。濾出不溶性鹽，並使濾液濃縮。使殘留物急驟式層析，使用矽膠與醋酸乙酯/己烷系統作為溶離劑，而得所要之產物，為透明油(0.38克)。MS(ES)MH＋Na：246對C1 2 H1 7 NO3 ；NMR：1.01(d,3H),3.12－3.17(m,1H),3.22(s,3H),3.25－3.26(m,1H),3.60－3.75(m,1H),5.00(s,2H),7.16(d,1H),7.29－7.36(m,5H)
中間物277 [(2R)－2－甲氧基丙基]胺基甲酸第三－丁酯 於[(2R)－2－羥丙基]胺基甲酸第三－丁酯(0.4克，2.28毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，在0℃下添加氫化鈉(0.06克，2.51毫莫耳)。將所形成之溶液在該溫度下攪拌30分鐘，接著添加碘化甲烷(0.14毫升，2.28毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並將其再攪拌兩小時。藉由添加水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將萃液以碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。使其以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。獲得所要之產物，為透明油(0.31克)，且其不需要任何進一步純化。NMR(CDCl3 )：1.15(d,3H),1.43(s,9H),3.31-3.33(m,2H),3.34(s,3H),3.77-3.81(m,1H),4.66(brs,1H)
中間物278 [(2S)-2-甲氧基丙基]胺基甲酸第三-丁酯
標題化合物係利用類似中間物277之合成方法，以[(2S)-2-羥丙基]胺基甲酸第三-丁酯開始合成，並以碘化甲烷使其烷基化。NMR(CDCl3 )：1.15(d,3H),1.43(s,9H),3.31-3.33(m,2H),3.34(s,3H),3.77-3.81(m,1H),4.66(brs,1H)
實例441
下列實例係藉由實例203中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例442
下列實例係藉由實例383中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。
實例443
下列實例係藉由實例417中所述之程序，從所指示之起始物質(SM)製成。

Claims (15)

  1. 一種式(I) 化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3-6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、-C=N-OR'，其中R'為H或C1-4 烷基，C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3-6 環烷基取代；W 為-O-、-N(R6 )-或-C(R7 )(R8 )-；X 為直接鍵結、-CH2 -、-C(O)-或S(O)q -(其中q為1或2)；環A 為(C3 -C12 )碳環基或含有4-12個原子之雜環基，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧；其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R9 之基團取代；R 4 與R 5 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、C1-4 烷氧基亞胺基甲基、N-羥基甲醯胺基、C1-4 肼基、肼基羰基、N-羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、N-(C1-4 烷氧基)胺甲醯基、N'-(C1-4 烷基)脲基、N',N'-(C1-4 烷基)2 脲基、N-(C1-4 烷基)-N-(C1-4 烷氧基)胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、C1-4 烷氧羰基胺基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷基磺醯基胺基羰基、N'-(C1-4 烷基)肼基羰基、N',N'-(C1-4 烷基)2 肼基羰基、(C3 -C12 )碳環基-R10 -或雜環基-R11 -；其中R4 與R5 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R12 取代；且其中該雜環基含有4-12個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，且若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R13 之基團取代；R 6 、R7 及R 8 係獨立選自氫或C1-4 烷基；n 為1-4；其中R4 之意義可為相同或不同；m 為0-4；其中R5 之意義可為相同或不同；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4 烷 基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷氧羰基胺基、(C3 -C12 )碳環基-R14 -或雜環基-R15 -；其中R12 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R16 取代；且其中該雜環基含有4-12個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，且若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R17 之基團取代；R 9 、R 13 及R 17 係獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、-O-、-N(R18 )-、-C(O)-、-N(R19 )C(O)-、-C(O)N(R20 )-、-S(O)p -、-SO2 N(R21 )-或-N(R22 )SO2 -；其中R18 、R19 、R20 、R21 及R22 係獨立選自氫或C1-4 烷基，且p為0-2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙 基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為式(IA) 化合物。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為式(IB) 化合物。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為式(IC) 化合物。
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為式(IC) 化合物： 其中環A 為含有4-12個原子之雜環基，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧；其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基之基團取代。
  6. 一種式(IE) 化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：Y 為NH、N(C1-4 烷基)或S；R 1 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R1 可視情況在碳上被一或多個鹵基或環丙基取代；R 2 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R2 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3-6 環烷基取代；R 3 係選自氫、硝基、羥基、鹵基、氰基、-C=N-OR'，其中R'為H或C1-4 烷基，C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，及C3-6 環烷基；其中R3 可視情況在碳上被一或多個鹵基或C3-6 環烷基取代；R 4 為碳上取代基，且係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、磺酸基、甲醯基、脲基、羥亞胺基甲基、C1-4 烷氧基亞胺基甲基、N-羥基甲醯胺基、C1-4 肼基、肼基羰基、N-羥基乙醯亞胺基、胺基(羥亞胺基)甲基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、N-(C1-4 烷氧基)胺甲醯基、N'-(C1-4 烷基)脲基、N',N'-(C1-4 烷基)2 脲基、N-(C1-4 烷基)-N-(C1-4 烷氧基)胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、C1-4 烷氧羰基胺基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷基磺醯基胺基羰基、N'-(C1-4 烷基)肼基羰基、N',N'-(C1-4 烷基)2 肼基羰基、(C3 -C12 )碳環基-R10 -或雜環基-R11 -；其中R4 可視情況在碳上被一或多個R12 取代；且其中該雜環基含有4-12個原子，其中至少一個原子係選自 氮、硫或氧，且若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R13 之基團取代；R 5a 與R 5b 為如關於R4 所定義之取代基，或與彼等所連接之碳一起採用，形成6-員碳環基環，被一或兩個基團取代，取代基可為相同或不同，且其係選自羧基及乙氧基羰基；R 6 係選自氫或C1-4 烷基；R 12 係選自疊氮基、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷醯氧基、N-(C1-4 烷基)胺基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺基、C1-4 烷醯胺基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺甲醯基、C1-4 烷基S(O)a ，其中a為0至2，C1-4 烷氧羰基、N-(C1-4 烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-4 烷基)2 胺磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、C1-4 烷氧羰基胺基、(C3 -C12 )碳環基-R14 -或雜環基-R15 -；其中R12 互相獨立地可視情況在碳上被一或多個R16 取代；且其中該雜環基含有4-12個原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧，且若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R17 之基團取代；R 13 及R 17 係獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；R 10 、R 11 、R 14 及R 15 係獨立選自直接鍵結、-O-、-N(R18 )-、-C(O)-、-N(R19 )C(O)-、-C(O)N(R20 )-、-S(O)p -、-SO2 N(R21 )-或 -N(R22 )SO2 -；其中R18 、R19 、R20 、R21 及R22 係獨立選自氫或C1-4 烷基，且p為0-2；R 16 係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基。
  7. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為式(IF) 化合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中：R1 為甲基；R2 為氯基；R3 為氯基；及 R6 為氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R4 為碳上之取代基，且係選自甲氧基、羥基、甲氧羰基、氟基、烯丙氧基、丙氧基、N,N-二甲基胺甲醯基、嗎福啉基羰基、N-乙基胺甲醯基、N-(2-羥乙基)胺甲醯基、二甲胺基甲基、N-甲基-N-甲氧基胺甲醯基、甲氧基甲基、甲胺基甲基及羧基。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R5 、R5a 或R5b 為碳上之取代基，且係選自鹵基、羧基、胺甲醯基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、N-(C1-4 烷基)胺甲醯基、N-(C1-4 烷氧基)胺甲醯基或C1-4 烷氧羰基；其中R5 可視情況在碳上被一或多個R12 取代；其中R12 係選自C1-4 烷氧基或碳環基-R14 -；且R14 為直接鍵結。
  11. 一種化合物，其係為2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)胺基]羰基}-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-[(甲胺基)羰基]-1,3-噻唑-5-羧酸； 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸；4-乙醯基-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(2S)-2-甲氧基丙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(2R)-2-甲氧基丙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(1R,2S)-2-氟基環丙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-苯并噻唑-7-羧酸；順式(±)2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)異菸鹼酸； 2-((3S,4R)-4-{[(4-氯基-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-苯并噻唑-7-羧酸；順式(±)-2-(3-氯基-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-5-羧酸；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)-2-[4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)六氫吡啶-1-基]-1,3-噻唑-5-羧酸；順式(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-氟基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-4-羧酸；或2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸；或其藥學上可接受之鹽。
  12. 一種化合物，其係為2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-羧基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺基}羰基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；或4-乙醯基-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基] 胺基}-3-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1,3-噻唑-5-羧酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-12中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，與藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  14. 如請求項1-7、11及12中任一項之化合物及其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  15. 一種製備如請求項1所請之式(I) 化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括：方法a) 關於式(I) 化合物，其中W為-C(R7 )(R8 )-；係使式(II) 化合物： 其中Ra 為氰基，且Rb 為二甲胺基或二乙胺基；或Ra 與Rb 係獨立選自C1-4 烷硫基；或Ra 與Rb 一起形成1,3-二硫陸圜基或1,3-二硫伍圜基；轉化成式(I) 化合物；方法b) 關於式(I) 化合物，其中W為-O-；係使式(III) 化合物： 與式(IV) 化合物反應： 方法c) 關於式(I) 化合物，其中W為-N(R6 )-；係使式(V) 化合物： 與式(IV) 化合物或其活化酸衍生物反應；方法d) 關於式(I) 化合物，其中W為-C(R7 )(R8 )-；係使式(VI) 化合物： 其中L為可置換基團；與式(VII) 化合物反應： 方法e) 關於式(I) 化合物，其中W為-C(R7 )(R8 )-；係使式(VIII) 化合物： 其中M為有機金屬基團；與式(IX) 化合物反應： 其中L為可置換基團；方法f) 使式(X) 化合物： 與式(XI) 化合物反應： 其中D為可置換基團；方法g) 關於式(I) 化合物，其中X為-C(O)-；係使式(X) 化合物與式(XII) 化合物反應： (XII) 及接著若必要則：i)使式(I) 化合物轉化成另一種式(I) 化合物；ii)移除任何保護基；iii)形成藥學上可接受之鹽。
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