MXPA06015032A - Inhibidores de cinasa hetrociclicos fusionados. - Google Patents

Inhibidores de cinasa hetrociclicos fusionados.

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MXPA06015032A
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Robert M Borzilleri
Zhong Chen
Tram N Huynh
Xiao Tao Chen
Kyoung S Kim
Zhen-Wei Cai
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

En general, la invencion actual comprende compuestos de las Formulas I y II (Ver formulas I, II) que incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invencion son utiles como inhibidores de proteina cinasa y, por lo tanto, son utiles para el tratamiento contra el cancer y otras enfermedades mediadas por la proteina cinasa.

Description

INHIBIDORES DE CINASA HETEROCICLICOS FUSIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina cinasa de receptores del factor de crecimiento como c-Met, haciéndolos, con ello, útiles como agentes anticancerígenos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, son también, útiles en el tratamiento contra enfermedades diferentes al cáncer, que se asocian con vías de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento y antiangiogénesis tales como c-Met. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF por sus siglas en inglés) , también conocido como factor difractor (SF por sus siglas en inglés) , por su habilidad para interrumpir la formación de colonias in vi tro, es un citocina derivada del mesénquima que se sabe induce múltiples respuestas pleiotróficas en células normales y neoplásicas (Sonnenberg et al., J. Cell Biol . 123:223-235, 1993; Matsumoto et al., Cri t . Rev. Oncog. 3:27-54, 1992 y Stoker et al., Na ture 327: 239-242, 1987). Se sabe que estas respuestas incluyen proliferación tanto en células epiteliales como endoteliales, disociación de colonias epiteliales en células individuales, estimulación de motilidad (motogénesis) de células Ref.: 178444 epiteliales, supervivencia celular, inducción de morfogénesis celular (Montesano et. Al., Cel 67:901-908, 1991) y promoción de invasión (Stella et. Al. In t . J. Biochem . , Cell Biol 12:1357-62, 1999 y Stuart et al., Int. J. Exp . Pa th . 81 :17-30, 2000), todos los procesos críticos subrayan metástasis. También se ha informado que HGF promueve la angiogénesis (Bussolino et al., J. Cell . Biol . 119:629-641, 1992). Además, HGF tiene una función crítica en la regeneración tisular, cicatrización de heridas y procesos embriónicos normales, de los cuales todos son dependientes tanto de la proliferación como motilidad celular. HGF inicia estos procesos fisiológicos mediante un enlace de alta afinidad a su receptor cognado, el receptor tirosina cinasa de la proteína Met, un protooncogén identificado (Park et al., Proc . Na t . Acad. Sci . USA 84:6379-83, 1987 y Bottaro et al., Science 251:802-4, 1991). La forma madura de Met consiste de una a-subunidad externa altamente glicosilada así como de una ß-subunidad con un gran dominio extracelular, un segmento transmembranal y un dominio citoplásmico de tirosina cinasa. La implicación del ligando indica la dimerización de Met, lo que resulta en un receptor activado autofosforilado . La activación de Met promueve las cascadas de transducción de señal como se define en la transfosforilación de residuos clave de tirosina citoplásmica responsables de reclutar múltiples proteínas efectoras (Furge et al., Oncogene 19:5582-9, 2000). Estas incluyen la subunidad p85 de P13-cinasa, fosfolipasa C? (Gaul et al. Oncogene 19:1509-18, 2000), proteínas adaptadoras Grb2 y Shc, la proteína fosfatasa SHP2 y Gabl. Este último adaptador ha emergido como la principal molécula de acoplamiento en dirección 3' que se convierte en tirosina fosforilada en respuesta a la ocupación de ligandos (Schaeper et al., J. Cell. Biol. 149:1419-32, 2000; Bardelli et al., Oncogene 18:1139-46, 1999 y Sachs et al., J. Cell. Biol. 150:1375-84, 2000). La activación de otras moléculas de señalización ha sido mencionada en células estimuladas con HGF, con más notoriedad, Ras, MAP cinasas, STAT, ERK-1, -2 y FAK (Tanimura et al., Oncogene, 19:5582-9, 2000). La función de varias de estas moléculas de señalización se ha establecido bien en la proliferación celular. Met, también conocida como receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) , se expresa predominantemente en células epiteliales pero también se ha identificado en células endoteliales, mioblastos, células hematopoiéticas y neuronas motrices. La sobreexpresión de HGF y la activación de Met han sido asociados con la manifestación y progresión de una variedad de diferentes tipos tumorales así como de la promoción de metástasis. La evidencia inicial que asocia Met con cáncer ha sido apoyada por la identificación de mutación de dominios cinasa antisentido, que predispone a los pacientes a carcinomas papilares renales (PRC) y carcinomas hepatocelulares (HCC) (Lubenski et al., Amer. J. Pathology, 155:517-26, 1999) . Las formas mutadas de Met también han sido identificadas en cáncer ovárico, HCC infantil, carcinoma gástrico, carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, metástasis colorrectal, (Christensen et al., Cáncer Res. , 63:7345-55, 2003; Lee et al., Oncogen, 19:4947-53, 2000 y Direnzo et al., Clin . Cáncer Res . , 1:147-54, 1995) . Además, más evidencia que apoya la función de Met en cáncer se basa en la sobreexpresión de receptores HGF y Met en diversos tumores incluyendo carcinomas pancreáticos, ováricos y tiroideos. También se ha demostrado que se amplifica en metástasis hepático de carcinomas colorrectales (Rong et al. Cáncer Res. 55:1963-1970, 1995; Rong et al. Cáncer Res. 53:5355-5360, 1993; Kenworthy et al., Br. J. Cáncer 66:243-247, 1992 y Scarpino et al. J. Pathology 189:570-575). Se ha descrito e identificado TPR-Met (una forma activada similar a BCR/Abl en CML) en carcinoma gástrico de humano (PNAS 88:4892-6, 1991). En pacientes con carcinoma invasivo de mama y en un estudio reciente en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas, la expresión ya sea del receptor o el ligando es un predictor asociado a menor sobrevivencia, asociando aún más a Met con la progresión tumoral (Camp et al., Cáncer 86:2259-65, 1999 y Masuya et al., Br. J. Cáncer, 90:1555-62, 2004). En general, La mayoría de tumores y líneas de células tumorales en humanos de origen mesenquimatoso expresan inapropiadamente HGFR y/o HGF. Diversos datos experimentales apoyan la función de HGF y Met en la invasión, crecimiento y progresión tumoral lo que conlleva ultimadamente a metástasis. Preclínicamente, la expresión transgénica de HGF da como resultado un fenotipo metastásico (Takayama et al., PNAS, 94:701-6, 1997 y un Met amplificado/sobreexpresado transforma espontáneamente a células NIH-3T3 (Cooper et al., EMBO J. , 5:2623-8, 1986) . Los agentes biológicos, como ribosimas, anticuerpos y ARN antisentido con especificidad de objetivo hacia HGF o Met han demostrado que inhiben tumorogénesis (Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-35, 21004; Jiang et al., Clin . Cáncer Res . 9:4274-81, 2003 y Genetech US 6,214,344, 2001). Por lo tanto, se espera que los pequeños moduladores de moléculas de cinasa selectivos hacia objetivos Met tengan efectos terapéuticos potenciales para el tratamiento contra el cáncer donde la activación del receptor Met tiene una función importante en el desarrollo y progresión de tumores primarios y metástasis secundaria. También se sabe que HGF regula la angiogénesis, un proceso crítico para la diseminación y crecimiento tumorales. Por lo tanto, existe el potencial para esta clase de moduladores para tener un impacto sobre las enfermedades dependientes de angiogénesis incluyendo, entre otras, retinopatía diabética, degeneración macular, obesidad y enfermedad inflamatoria como artritis reumatoide.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a compuestos que tienen las siguientes Fórmulas I y II: que incluyen sales, enantiómeros, diastereómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R1 es H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arilo, arilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo , alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heteroar ilaqui lo , heteroarilalquilo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido; cada R2 es independientemente, H, halógeno, ciano, N02, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; B es O, NR8, S, SO, S02, CR9R10; V es NR11 o - (CR47R48) p-; W o X son independientemente C o N ; Y es O, S, o NR12; Z es -CR13R14-, - (CR13R1 )mNR15-; 1 tiene un valor de 0 a 4 m tiene un valor de 0 a 2 n tiene un valor de 0 a 4 p tiene un valor de 0 a 4 , con la condición de que si p es 0, R1 no es fenilo; A es : Q es CR 19 , D es CR 2'0U o N ; G es S, 0 o NR ,21, con la condición de que si A es y G es S, R no es un grupo fenilo substituido; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R4 es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R9 y R10 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R12 es H, alquilo, alquilo substituido, CN, N02 o S02NH2; R13, R14, R15, R47 y R48 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido o tomados juntos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico desde 3 a 8 átomos; R67, R68, R69, R70, R75, R76, R78, y R79, son independientemente H, halógeno, N02, ciano, OR26, NR27R28, C02R29, C(O)NR30R31, S02R32, S02NR33R34, NR35S02R36, NR37C(0)R38, NR39C02R40, -CO (CH2) iR41; -CONH (CH2) iR42, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo Ci a C6, alquilo Ci a C6 substituido, cicloalquilo C3 a C7, cicloalquilo C3 a C7 substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, hidroxialquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R19 es H o ciano; R21 y R24 son independientemente H, alquilo Ci a o alquilo Ci a substituido; R25, R74 y R77 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 D37 R38, R39, R40, R41, y R42 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido . En algunas modalidades de la presente invención, R1 es un alquilo Ci a Ce opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3 a C7 opcionalmente substituido, heterocicloalquilo C3 a C , fenilo opcionalmente substituido, bifenilo opcionalmente substituido o un heteroarilo bicíclico o monocíclico C5 a Cu opcionalmente substituido. Preferiblemente, R1 es fenilo, opcionalmente substituido con al menos uno de Cl, F, OCH, t-butilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, amido, fenoxi, CH2CN, bencilo, NHC02CH3; bifenilo, piridilo, azepanilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, indazolilo, indenilo, ciclopropilo, isopropilo, feniletilo, aminoalquilo, bencilo, amidoalquilo, morfolina y furanilmetilo . En algunas modalidades de la presente invención, R2 es alcoxi, halo o CN . En algunas modalidades de la presente invención, R4 es un fenilo opcionalmente substituido, un piridilo opcionalmente substituido, un pirrolidinilo opcionalmente substituido, un piridil-N-oxi opcionalmente substituido, o una piridinona opcionalmente substituida, en donde el sustituto se selecciona, por ejemplo, de halo, alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3 a C7, alcoxi, amino, heterocicloalquilo, aminoalquilamino . En algunas modalidades de la presente invención, el sustituto es F, Br, Cl, metilo, pentilo, metoxi, fenilo, morfolinilo, NH2 o NHCHNH2. De conformidad con algunas modalidades de la presente invención, A es uno de los siguientes: De conformidad a una modalidad de la presente invención, R19 es H o CN y R16, R17 y R18 son independientemente H, alquilo Ci a C , alcoxi Cx a C4, o -C(0)2R29 en donde R29 es alquilo Ci a C4. De conformidad a una modalidad de la presente invención, R22 y R61 son H. De conformidad a otra modalidad de la presente invención, R68 , R69 y R70 son H ; R20 es alquilo Ci a C4 ; alquenilo; alquinilo; heterocicloarilo C5 a C6; -CO (CH2) 1R41, en donde R41 es alquilo Ci a C4; haloalquilo; amino; alquilamino; heterocicloalquilo C5 a C ; heteroarilo C5 a C7; o C(0)2R29 en donde R29 es etilo; CN; alcoxi; fenilmetilo; alquilaminoalquinilo; alquilaminoalquilo; o metoxialquilo. De conformidad a una modalidad de la presente invención, Y es 0 u S. De conformidad a una modalidad de la presente invención, B es 0. En algunas modalidad de la presente invención, Z es -CR13R14 o NR15 en donde R13, R14 y R15 son cada uno H o R13 y R14 junto con el carbono al cual se enlazan forman un ciclopropilo. La presente invención también concierne a composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la Fórmula I ó II, o una sal o solvato del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento contra el cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II o una sal o solvato del mismo, que incluye opcionalmente administrar al paciente al menos un agente adicional anticáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de las fórmulas I y II antes definidas, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, métodos de elaboración y métodos de uso de tales compuestos. Se enlistan a continuación las definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la actual invención. Estas definiciones aplican a los términos como se usan a lo largo de la especificación (a menos que se limite de otra manera en instancias específicas) ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor. En esta descripción, el término "alquilo", por sí solo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se defina de otra manera. Los grupos alquilo preferidos tienen desde 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo es un grupo de hidrocarburos saturado, lineal, cíclico o ramificado, opcionalmente substituido. Los grupos alquilo pueden estar substituidos en cualquier punto disponible de enlace. Un grupo alquilo que está substituido con otro grupo alquilo, también se refiere como un "grupo alquilo ramificado". Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , -dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y los similares. Los sustitutos ejemplares incluyen pero no se limitan a uno o más de los grupos siguientes: alquilo, arilo, halo (tal como F, Cl, Br, I), haloalquilo (tal como CC13 o CF3) , alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi (-COOH), alquiloxicarbonil (-C(O)R), alquilcarboniloxi (-OCOR), amino (-NH2) , carbamoil (-NHCOOR- o -OCONHR-), urea (-NHCONHR-) o tiol (-SH). En algunas modalidades preferidas de la presente invención, los grupos alquilo se substituyen con, por ejemplo, amino, heterocicloalquilo, tales como grupos morfolina, piperazina, piperidina, azetidina, hidroxilo, metoxi o heteroarilo tal como pirrolidina. El término "alquenilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de dos a doce átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. Los grupos alquenilo también se pueden substituir en cualquier punto de enlace disponible. Los sustitutos ejemplares para los grupos alquenilo incluyen aquellos arriba enlistados para ios grupos alquilo e incluyen especialmente grupos cicloalquilo C3 a C7 tales como ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo que se pueden substituir además con por ejemplo amino, oxo, hidroxilo, etc. El término "alquinilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Los grupos alquinilo también se pueden substituir en cualquier punto disponible de enlace. Los sustitutos ejemplares para los grupos alquenilo incluyen aquellos arriba enlistados para los grupos alquilo tales como amino, alquilamino, etc. Los números en el subíndice después del símbolo "C", definen la cantidad de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo "alquilo Ci-ß", significa una cadena de carbono saturada ramificada o lineal, que tiene de uno a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, y n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo C?-e" puede también referirse a alquileno C?-6 el cual forma puentes con dos grupos; los ejemplos incluyen propano-1, 3-diilo, butano-1,4-diilo, 2-metilo-butano-l, 4-diilo, etc. "Alquenilo C2_6" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono, carbono, y que tiene de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, y hexenilo. Dependiendo del contexto, "alquenilo C2_6", también se puede referir a alquendiilo C2_6 el cual se enlaza a dos grupos; los ejemplos incluyen 1,2-diilo (vinileno), 2-metilo-2-buteno-l, -diilo, 2-hexeno-l, 6-diilo, etc. "Alquinilo C2_6" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono a carbono y de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo, y hexinilo. Los términos "alcoxi" o "alquiltio" en la presente, solos o como parte de otro grupo, denotan un grupo alquilo como se describe arriba, enlazado a través de una ligadura de oxígeno (-0-) o una ligadura de azufre (-S-) respectivamente.
El término "alcoxicarbonilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo alcoxi enlazado a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo está representado por la fórmula -C(0)OR, en donde el grupo R es un grupo alquilo C?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo o heteroarilo. El término "alquilcarbonilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo enlazado a través de un grupo carbonilo o -C(0)R. El término "alquilcarboniloxi" en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota un grupo alquilcarbonilo que se enlaza a través de una ligadura de oxígeno. El término "arilalquilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, denota un anillo aromático enlazado a un grupo alquilo (tal como bencilo) como se describe arriba. El término "arilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos aromáticos bicíclicos o monocíclicos, por ejemplo fenilo, fenilo substituido y similares, así como grupos que están fusionados por ejemplo naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene así al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, con hasta cinco de estos anillos que están presentes, que contienen hasta 22 átomos en él, con dobles enlaces alternos (en resonancia) entre los átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Los grupos arilo se pueden substituir opcionalmente con uno o más grupos que incluyen pero no se limitan a halógeno, tales como Br, F o Cl, alquilo, tales como metilo, etilo, propilo, alcoxi, tales como metoxi o etoxi, hidroxi, carboxi, carbamoilo, alquiloxicarbonilo, nitro, alqueniloxi, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, alquilo S(0)m (m=0, 1,2), o tiol. El término "amino" en la presente, solo o como parte de otro grupo se refiere a -NH2. Un "amino" puede opcionalmente substituirse con uno o dos sustitutos, que pueden ser iguales o diferentes tal como alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, carbonilo o carboxilo. Estos sustitutos se pueden además substituir con un ácido carboxílico, cualquiera de los sustitutos alquilo o arilo aquí establecidos. En algunas modalidades, los grupos amino se substituyen con carboxilo o carbonilo para formar derivados de N-acilo o N-carbamoilo. El término "cicloalquilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a anillos hidrocarburos completamente saturados y parcialmente insaturados, de 3 a 9, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Además puede estar substituido un cicloalquilo. Un cicloalquilo substituido se refiere a tales anillos que tienen uno, dos, o tres sustitutos, seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=0) , hidroxi, alcoxi, tioalquilo, -C02H, -C(=0)H, alquilo C02, -C (=0) alquilo, ceto =N-0H, '=N-0-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, un cetal de cinco o seis miembros (esto es, 1, 3-dioxolano o 1, 3-dioxano) , NR'R", C(=0)NR'R", -C02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C02R", -NR'C(=0)R", -S02NR'R" y -NR'S02R", en donde cada uno de R' y R" son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, y cicloalquilo o R' y R" juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo. El término "heteroarilo" en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos substituidos o no substituidos, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros, que tienen al menos un heteroátomo (0, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo, puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre, y/o desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos, pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de azufre o nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo de heteroarilo puede contener cero, uno, dos, o tres sustitutos, seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, tioalquilo, -C02H, C(=0)H, -C02-alquilo, -C (=0) alquilo, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, feniltio, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, heteroarilo, -NR'R", -C(=0)NR'R", -C02NR'R", -C(=0)NR'R", -NR'C02'R", -NR'C(=0)R", -S02NR'R", y -NR'S02'R", donde cada uno de R' y R" se selecciona independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido y cicloalquilo o R' y R" juntos forman un anillo de heterociclo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, diazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares . Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, y similares . Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "heterocicloalquilo" en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado de O, S, o N, y en el cual hasta tres átomos de carbono adicionales se pueden reemplazar por los heteroátomos. El término "heterocicloalquilo", en la presente solo o como parte de otro grupo, se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado, estable o parcialmente insaturado que contiene de 5 a 7 miembros de anillo de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Un anillo heterocíclico puede ser un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros y contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El anillo heterocíclico se puede substituir opcionalmente lo cual significa que el anillo heterocíclico se puede substituir en una o más posiciones de anillo substituibles por uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo (preferiblemente alquilo inferior) , heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior) , nitro, monoalquilamino (preferiblemente un alquilamino inferior) , dialquilamino (preferiblemente un dialquilamino inferior) , ciano, halo, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilo) , alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil amido (preferiblemente alquilamido inferior) alcoxialquilo (preferiblemente alcoxi inferior alquilo [inferior] ) , alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicarbonilo inferior) , alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi inferior) , y arilo (preferiblemente fenilo) , el arilo estando opcionalmente substituido por halo, alquilo inferior y grupos alcoxi inferior. Ejemplos de tales grupos heterocicloalquilo incluyen piperazina, piperidina, morfolina, homomorfolina, tiomorfolina, pirrolidina y azetidina. Un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo puede ser también un anillo bicíclico de 8-11 miembros que consiste de átomos de carbono, y contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Algunos anillos bicíclicos preferidos incluyen benzodioxol, quinoxalina, indolilo, y quinolinilo. El término "opcionalmente substituido" como se refiere a "heteroarilo" o heterocicloalquilo en la presente indica que el grupo heterociclilo se puede substituir en una o más posiciones substituibles del anillo, por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferiblemente alquilo inferior) , alcoxi (preferiblemente alcoxi inferior) , nitro, monoalquilamino (preferiblemente un alquilamino inferior) , dialquilamino (preferiblemente un dialquilamino inferior) , ciano, halo, haloalquilo (preferiblemente trifluorometilo) , alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquil amido (preferiblemente alquilamido inferior) alcoxialquilo (preferiblemente alcoxi inferior [inferior] alquilo) , alcoxicarbonilo (preferiblemente un alcoxicarbonilo inferior) , alquilcarboniloxi (preferiblemente un alquilcarboniloxi inferior) , y arilo (preferiblemente fenilo) , el arilo estando opcionalmente substituido por halo, alquilo inferior y grupos alcoxi inferior. El término "heteroátomo" significa 0, S o N, seleccionado en una base independiente. Se debe observar que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas, se supone que tiene un átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias . El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo seleccionados en una base independiente. El término agente "anticancerígeno" incluye cualquier agente conocido que sea útil para el tratamiento contra el cáncer incluyendo 17a-Et inilest radiol , Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona , Dromostanolona propionato, Testolactona , Megest rolacetato , Metilprednisolona, Met il-tes tosterona , Prednisolona, Triamcinolona, clorot r ianiseno , Hidroxiprogesterona , Aminoglutetimida , Es t ramus t ina , Medroxiprogesteronoacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex, inhibidores de la matriz de metaloproteinasa, inhibidores VEGF, que incluyen anticuerpos VEGF tales como Avastina y moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y CEP-7055 también se incluyen. Los anticuerpos Anti-Her2 de Genentech (tal como Herceptina) también se pueden utilizar. Los inhibidores adecuados EGFR incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Los inhibidores Pan Her incluyen canertinib, EKB-569 y GW-572016. También se incluyen los inhibidores Src, dasatinib (BMS-354825) así como Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca), Tamoxifen, inhibidores de la MEK-1 cinasa, inhibidores de MAPK cinasa, inhibidores PI3 e inhibidores PDGF tales como imatinib. También se incluyen agentes antiangiogénicos y ant ivasculares los cuales por interrupción del flujo sanguíneo a los tumores sólidos, producen células de cáncer quiescentes al suprimirles la nutrición. La castración, que también produce carcinomas que dependen de andrógenos no proliferat ivos también se puede utilizar. También se incluyen los inhibidores IGF1R, inhibidores de tirosina cinasas no receptoras y receptoras e inhibidores de la señalización de integrina. Los agentes anticáncer adicionales incluyen agentes que estabilizan los microtúbulos tales como paclitaxel (también conocido como Taxol®) , docetaxel (también conocido como Taxotere®) , 7-O-met ilt iomet ilpacli t axel (descrito en la E.U.A. 5,646,176), 4 -desacet il-4 -metilcarbonatopaclitaxel, 3' -tert-butil-3' -N-tert-butiloxicarbonil-4-desacetil-3' -defenil-3' -N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel (descrito en USSN 09/712,352 presentada el 14 de Noviembre 2000), C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepot ilona A, desoxiepotilona B, [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]] -7 -11-dihidroxi-8,8,10,12, 16-pentamet i 1-3- [1-met il-2- ( 2-met il-4 -tiazolil) etenil] -4 -aza- 17-oxabiciclo [ 1 .1.0 ] hept adecan-5 , 9-diona (descrita en WO 99/02514), [ ÍS- [ IR* , 3R* ( E ) , 7R* , 1 OS* , 1 IR* , 12R* , 16S* ] ] -3- [ 2- [ 2- ( aminometil ) - -tiazolil] -1-met i letenil ] -7, 11-dihidroxi-8,8,10,12, 16-pentamet il- -17-dioxabiciclo [ 1 .1.0 ] -heptadecan-5 , 9-diona (descrita en USP 6,262,094) y derivados de los mismos; y agentes disruptores de microtúbulos. También son adecuados los inhibidores CDK, un inhibidor del ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina , una enzima antineoplástica, un inhibidor de topoisomerasa, procarbazina, mitoxantrona, complejos de coordinación del platino tales como cisplatina y carboplatina; modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de crecimiento, agentes terapéuticos antihormonales, leucovorin, tegafur y factores del crecimiento hematopoyético . Los agentes citotóxicos adicionales incluyen melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, topotecan, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas. La N-oxi piridina se refiere a un anillo de piridina que tiene un oxígeno substituido en el átomo N del anillo de piridina. Cuando un grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para excluir reacciones colaterales indeseables en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención, se reconocerán de la solicitud actual tomando en cuenta el nivel de experiencia en la técnica, y con referencia a los libros de textos estándar tal como Greene, T. W. Et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991). Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos. La frase "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de las Fórmulas I y II. Los compuestos de las Fórmulas I y II que son básicos en naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de las Fórmulas I y II son aquellas que forman sales de adición acidas no toxicas esto es, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como sales de clorohidrato, bromohidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [esto es, 1,1'-metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] . Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente Fórmula I o II: que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arilo, arilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; cada R2 es independientemente, H, halógeno, ciano, N02, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; B es O, NR°, S, SO, S02, CR 9'rR>1i0U;. V es NR11 o -(CR47R48)P-; W o X son independientemente C o N; Y es O, S, o NR12; Z es -CR13R14-, -(CR13R14)mNR15-; 1 tiene un valor de 0 a 4 , m tiene un valor de 0 a 2, n tiene un valor de 0 a 4 , p tiene un valor de 0 a 4 , con la condición de que si p es 0, R1 no es fenilo; A es : Q es CR19 ; D es CR ,2¿0U o N ; G es S, O u NR21, con la condición de que si A es y G es S, R4 no es un grupo fenilo substituido; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R4 es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R9 y R10 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R12 es H, alquilo, alquilo substituido, CN, N02 o S02NH2; R13, R14, R15, R47 y R48 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido o tomados juntos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico desde 3 a 8 átomos; D 16 R 17 R 18 R 20 R 2 2 R 2 3 R 60 R 61 R 62 R 63 R 64 R 65 R66, R67, R68, R69, R70, R75, R76, R78, y R79, son independientemente H, halógeno, N02, ciano, OR26, NR27R28, C02R29, C(O)NR30R31, S02R32, S02NR33R34, NR35S02R36, NR37C(0)R38, NR39C02R40, -CO(CH2)?R41; -CONH (CH2) XR42, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo Ci a C6, alquilo Ci a C substituido, cicloalquilo C3 a C7, cicloalquilo C3 a C7 substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, hidroxialquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R19 es H o ciano; R21 y R24 son independientemente H, alquilo Ci a C6 o alquilo Ci a C6 substituido; R25, R74 y R77 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido R26 R27 R28 R29 R 30 R 31 R32 R 33 R 34 R 35 R 36 R 37 R 38 R39, R40, R41, y R42 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa, tal como cáncer, para administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento en una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II, como se define arriba. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento contra una enfermedad proliferativa por medio de la modulación de la Met cinasa al administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I ó II como se define arriba, en combinación (simultáneamente o secuencialmente) con al menos algún otro agente anticancerígenos. En una modalidad preferida, la enfermedad proliferativa es cáncer. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la fórmula I ó II junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, los compuestos de las fórmulas I y II son útiles en el tratamiento contra una variedad de cánceres, incluyendo pero no limitado a los siguientes: a) carcinoma incluyendo aquel de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas estómago, cáncer cérvico, tiroides, próstata y piel incluyendo carcinoma de célula escamosa. b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfloblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es Hodgkin, linfoma de célula vellosa, y linfoma de Burkett. c) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica . d) tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma . e) tumores del sistema nervioso central y periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas y f) otros tumores incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi . Debido al papel clave de las proteínas cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores pueden actuar como agentes citoestáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento contra cualquier proceso de enfermedad que caracterice la proliferación celular anormal por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familial, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis que sigue a la angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes, choque endotóxico e infecciones fúngales. Los compuestos de Fórmulas I y II como moduladores de la apoptosis serán útiles en el tratamiento contra cáncer (incluido pero no limitado a aquellos tipos aquí mencionados arriba) , infecciones virales (incluido pero no limitado al virus del herpes, virus de viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes (incluido pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune, trastornos neurodegenerativos (incluido pero no limitado a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, y degeneración cerebelar) , síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada con los infartos al miocardio, apoplejía y lesión por repurfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado relacionadas con el alcohol o inducidas por toxina, enfermedades hematológicas (incluido pero no limitado a anemia crónica y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas de sistema músculo esqueletal (incluido pero no limitado a osteoporosis y artitris), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor por cáncer. Los compuestos de Fórmulas I y II pueden modular el nivel de ARN celular y la síntesis del ADN. Estos agentes serían por lo tanto útiles en el tratamiento contra infecciones virales (incluido pero no limitado a VIH, virus de papiloma humano, virus de herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus) .
Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden ser útiles en el quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como que inhibe el desarrollo de un cáncer invasivo por el bloqueo del inicio del evento mutagénico o al bloquear el avance de la células premalignas que ya han padecido una lesión o inhibir la recurrencia de tumores. Los compuestos de Fórmulas I y II también pueden ser útiles en la angiogénesis de tumor y la metástasis. Se ha encontrado que algunos compuestos de la presente invención, inhiben las proteína cinasas diferentes a Met, tales como aquellos en la familia Trk de las proteína cinasas . Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con tratamientos conocidos para el cáncer tales como terapia por radiación o con agentes citotóxicos o citoestáticos, tales como por ejemplo, pero no limitado a, agentes interactivos del ADN, tales como cisplatina o doxorubicina, inhibidores de topoisomerasa II tales como etopósido, inhibidores de topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecan; agentes de interacción de tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona) , ya sea que se presenten naturalmente o sintéticos; agentes hormonales, tales como tamoxifen; inhibidores de la timidilato sintasa, tales como el 5-fluorouracil; y antimetabolitos, tales como metotrexato, otros inhibidores de la tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de la angiogénesis; inhibidores EGF; inhibidores VEGF; inhibidores CDK; inhibidores SRC; inhibidores c-Kit; inhibidores Her y anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores del factor de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptin (Her2). Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en el arte, para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con objeto de proporcionar preparaciones con buen sabor y presentables farmacéuticamente. Las tabletas contienen un ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio, agentes de granulación y desintegración por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico, agentes de enlace por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona, o acacia y agentes lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para ocultar el sabor desagradable del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello provocar una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo se puede emplear un material que oculta el sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropil-celulosa o un material que retrasa el tiempo tal como etil celulosa, butirato del acetato de celulosa. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsula de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se presenta naturalmente, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitán, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes y uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartame. Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos arriba, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral de buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol . Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden presentarse. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceites en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal por ejemplo, aceite de olivo o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser fosfatidas que se presentan naturalmente, por ejemplo, lecitina de frijol de soya o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores y antioxidantes. Se pueden formular los jarabes y elixires con agentes edulcorantes por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emulgen.te, o conservador, agentes saborizantes y colorantes, y antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables. Entre los vehículos y solventes adecuados aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril, en donde se disuelve el ingrediente activo en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver primero en una mezcla de aceite de soya y de lecitina. La solución aceitosa luego se introduce en una mezcla de agua y de glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir en el torrente sanguíneo de un paciente por inyección local de bolo. Alternativamente puede ser ventajoso administrar la solución o la microemulsión en una forma tal que se mantenga una concentración constante en circulación del compuesto actual. Con objeto de mantener tal concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de suministro intravenoso continuo. Un ejemplo de tal dispositivo es el Deltec CADD-PLUS . TM . modelo 5400 de bomba intravenosa. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión se puede formular de acuerdo al arte conocido, usando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Además se emplean convencionalmente los aceites fijos estériles como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de las fórmulas I y II también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero es líquido a la temperatura rectal, y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácidos grasos del polietilenglicol. Para uso local, se emplean cremas, ungüentos, soluciones o suspensiones etc., que contienen el compuesto de fórmula I (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica debe incluir lavados bucales y gargarismos) . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal, por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de suministro, o por medio de vías transdermales, usando aquellas formas de parches para la piel transdermales bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdermal, la administración de dosis será por supuesto continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como un supositorio que emplea bases tal como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, y esteres de ácidos grasos del polietilenglicol . Cuando se administra un compuesto de conformidad con esta invención en un sujeto humano, la dosis diaria se determinará normalmente por el médico que recete con la dosis que varía generalmente de acuerdo con la edad, peso, sexo y respuesta del paciente en lo individual, así como la severidad de los síntomas del paciente. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis antes descrito, y el otro agente o tratamiento farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de fórmulas I y II también se pueden administrar secuencialmente con agentes citotóxicos o anticáncer conocidos cuando es inadecuada una formulación de combinación. La invención no se limita en la secuencia de administración; los compuestos de las fórmulas I y II se puede administrar previo o después de la administración de los agentes anticáncer o citotóxicos conocidos. Ciertos compuestos de las fórmulas I y II se pueden preparar generalmente de acuerdo a los siguientes Esquemas de Reacción 1-16. Los compuestos se sintetizan fácilmente usando métodos sintéticos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los tautómeros y los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de las fórmulas I y II también están dentro del alcance de la presente invención. Se conocen generalmente en el arte los métodos de solvatación. De esta manera los compuestos de la invención actual pueden estar en forma libre o hidratada y se pueden obtener por los métodos ejemplificados por los siguientes Esquemas de Reacción.
En general, los heterociclos fusionados deseados se pueden preparar usando las vías sintéticas detalladas en los Esquemas de Reacción 1-3. El grupo residual (Lg) tal como un halógeno (o triflato) de un heterociclo (A por lo cual las posiciones abiertas se pueden substituir opcionalmente) 1, se puede desplazar con un fenol 2 substituido para suministrar el éter 3 (Esquema de Reacción 1) . Los grupos A-Lg se pueden preparar se acuerdo con los procedimientos generales detallados en por ejemplo, Hunt, J. T et al. WO 00/071129; Hunt, J. T. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 4054-4059; Leftheris, K. et al. WO 02/040486; Mastalerz, H. et al. WO 03/042172; Dyckman, A. et al., WO 03/091229; Vite, G. D. et al. WO 04/054514; Salvati, M.E. et al. WO 03/082208; Thibault, C et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025; Zhang, Z et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 2345-2347; Itoh, T et al. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 513-517; Tedder, M. E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3165-3168; Dorn, H. et al. J, Parkt Chem. 1982, 324, 557; Sanghvi. Y. S. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 945-951; Temple, C. Jr et al. J. Org., Chem. 1972, 37, 3601-3604, Hurst J. et al. EP119774; Hurst J. et al. EP151962; Ward, R. W et al. EP152910; Luzzio, M.J. et al WO 01/094353; Marx, M.A. et al. WO 03/000194; Boschelli. D.H. et al. WO 04/048386; He, M., et al. WO 05/021554; Barker, J.M. et al. J. Chem, Res., Synopses 1986, 4, 122-123, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia. La reducción del grupo nitro del intermediario 3 con por ejemplo, polvo de zinc y cloruro de amonio o catalizador de Adam (óxido de platino (IV) ) en condiciones de hidrogenación catalítica puede resultar en la anilina 4. El tratamiento de la anilina 4 con un isocianato 5 (X = 0) o isotiocianato 5 (X = S) resulta en la acilurea deseada o la aciltiourea 6, respectivamente.
ESQUEMA DE ] REACCIÓN 1 A Lg = grupo residual , tal como halógeno . X = 0, o S G es 0, S , o NR 21 D es CR20 o N V= es como se define arriba Alternativamente, la anilina 7 adecuadamente substituida se puede tratar con un isocianato 5 (X = 0) o isotiocianato 5 (X = S) para dar el fenol 8 (Esquema de Reacción 2). La reacción del intermediario 8 con un heterociclo (A-Lg) 1 puede proporcionar el compuesto deseado 6.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Lg = grupo residual, tal como halógeno.
X = O , o S G e s O , S , o N R , 2' 1 D e s C R2 0 o N V= es como se define arriba En general, los derivados de amida descritos en la invención se pueden preparar usando la química detallada en el Esquema de Reacción 3. Por ejemplo, la anilina 9 (derivada del Esquema de Reacción 1) se puede acilar con el compuesto 10 para proporcionar la amida 11. La hidrólisis del éster con por ejemplo, hidróxido de sodio puede resultar en el ácido carboxílico 12. El compuesto 13 deseado puede luego obtenerse del intermediario 12 usando condiciones de formación conocidas del enlace amida. Alternativamente, la anilina 9 se puede convertir directamente al compuesto 13 usando ácido carboxílico 14 y un agente de acoplamiento tal como clorohidrato de benzot ria zol-1-iloxit r is ( trimet ilamino ) fosfonio hexafluorofosfato, 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida o bromot r ipirrolidinfos fonio hexafluorofosfato. El tratamiento de anilina 9 con el cloruro de ácido 15 (X = Cl) o un ácido carboxílico 15 (X = OH) y un reactivo de acoplamiento puede proporcionar amidas del tipo 16.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 O O 14 agente de acoplamiento X R4 Y O 15 X = Clo OH G es O, S, o NR21 D es CR20 o N V= como se define arriba Un derivado heterocíclico substituido por ejemplo, un compuesto de pirrolot riazina 26a/b (Esquema de Reacción 5) se puede preparar usando las vías sintéticas detalladas en los Esquemas de Reacción 4 y 5. Esteres carboxílicos en donde R puede ser un alquilo o un arilo (tal como fenilo) 17 pueden hacer contacto con no menos de 2 equivalentes de un agente organometálico de alquilo o arilo tal como reactivo Grignard, organolitio, organozinc, etc. para producir el alcohol terciario 18 (Esquema de Reacción 4) . La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano, éter de dibutilo o éter de dietilo o cualquier otro solvente no reactivo tal como benceno, tolueno, o hexano, por ejemplo. El alcohol terciario 18 se puede tratar con una mezcla de ácido en presencia de peróxido de hidrógeno o peróxidos orgánicos tales como t-but ilhidroperóxido , hidroperóxido de cumeno para afectar la reconfiguración para la hidroxipir rolot r ia z ina 19. Casi cualquier ácido se puede usar como catalizador para la reconfiguración oxidante, la reacción se 'ha demostrado con ácidos orgánicos, ácidos minerales y ácidos Lewis. Algunos ácidos que se han usado para este tipo de reacción incluyen el ácido p-toluensulfónico ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, BF3-OEt2 ácido trifluoroacético, zeolitas acidas, y resinas de intercambio de iones ácidos. La concentración del ácido se puede variar, la concentración y resistencia del ácido se usa para controlar la cinética de la reacción. La concentración del peróxido se puede variar desde 30-50%. Cualquier agente reductor que reaccione para descomponer al peróxido de hidrógeno se puede usar en el apagado de esta reacción, incluyendo pero no limitado al metabisulfito de sodio, sulfito ácido de sodio, tiosulfato de sodio, hidrosulfito de sodio. Se puede usar una diversidad de bases mientras se apaga la reacción para controlar el pH . Puede reaccionar la hidroxipirrolot r ia z ina 19 con una diversidad de reactivos acilantes para resultar en 20 (en donde por ejemplo, P puede ser el éster de pivalato) . El compuesto 20 puede hacer contacto con un agente de halogenación adecuado (por ejemplo, oxicloruro de fósforo P0C13) para resultar 21 (L = Cl) . Se pueden usar otros reactivos para efectuar esta transformación además de P0C13 incluyendo PC15 mezclas de PC15/P0C13, PhP(0)Cl2, S0C12. Usualmente se utiliza una amina para catalizar la reacción incluyendo Et3N, PhNMe2, DABCO, etc. Adicionalmente, las formamidas tales como por ejemplo, N, N-dimetilformamida y alquilamidas tal como N-metilpirrolidinona pueden también usarse para catalizar la reacción. La reacción puede correr en cualquier solvente inerte al agente halogenante incluyendo benceno, tolueno, THF, etc.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 17 18 19 acilación L = Grupo de Partida p = Grupo Protector R ¡¡Alquilo o Arilo 21 20 El imidato 21 adecuadamente protegido (Esquema de Reacción 5) se puede tratar con un fenol 2 opcionalmente sustituido para suministrar el intermediario 22. El fenol 23, derivado de la desprotección del compuesto 22 (usando hidróxido de sodio en el caso en donde P= pivalato) se puede convertir al éter 24 por medio de una reacción Mitsunobu con un alcohol. La reducción del sustituto nitro de 24 usando las mismas condiciones antes descritas en el Esquema de Reacción 1 puede ensamblar la anilina 25. La conversión de la anilina 25 a la acilurea, aciltiourea o amida deseada 26a/b puede lograrse usando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1 y 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 26b 0 Los compuestos de amina 30 se pueden preparar usando la química descrita en el Esquema de Reacción 6. La reducción del éster 27 con por ejemplo, el hidruro de diisobutilaliminio (DIBAL-H) puede proporcionar el alcohol 28. La oxidación del compuesto 28 con por ejemplo, periodinano Dess-Martin (1, 1, 1-tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro-l, 2-5 benziodoxol-3-(lH) -ona) puede resultar en el aldehido 29. La aminación reductora del aldehido 29 con una amina adecuadamente substituida en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio puede resultar en la amina deseada 30.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Diversos sustitutos, tales como los grupos arilo, heteroarilo, o vinilo opcionalmente substituidos se pueden introducir en la posición 5 del anillo pirrol [2, 1-f] [1,2,4] triazina usando la química detallada en el Esquema de Reacción 7. El derivado de aminopirrol 31 puede ciclizarse en presencia de formamida para producir 5-cloropirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin- (3H) -ona (32) . El tratamiento del intermediario 32 con P0C13 en la presencia de una base, tal como una base Hunig a temperaturas elevadas puede producir 4,5-dicloropirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazina (33). El acoplamiento de un fenol 2 adecuadamente substituido con el compuesto 33 en presencia de una base tal como carbonato de potasio puede proporcionar el intermediario 34. El grupo nitro de 34 se puede reducir usando polvo de zinc y cloruro de sodio para generar la anilina 35. Las reacciones de acoplamiento mediadas por paladio con diversos ácidos borónicos puede proporcionar el intermediario 36, que se puede convertir a los compuestos deseados 37 o 38 usando la química antes descrita.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 31 32 33 38 La substitución en la posición 5 del anillo pirrol- [ 2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazina puede también lograrse por el acoplamiento de la sal de trietilamonio 39 con un fenol 7 adecuadamente substituido seguido por el tratamiento con una amina (HNR'R") en presencia de una base tal como una base Hunig para resultar la anilina 40 (Esquema de Reacción 8) . La anilina 40 se puede procesar además como se describe previamente para producir los compuestos deseados 41 o 42.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 42 Alternativamente, la 5-metil-4- (metil tio ) pirrol [ 2 , 1-f] [ 1 , 2 , ] t r iaz ina ( 43 ) se puede bromar con por ejemplo, N-bromosuccinimida (NBS) y 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo (AIBN) en tetracloruro de carbono a temperaturas elevadas (Esquema de Reacción 9) . El tratamiento del intermediario de bromuro con una amina (HNR'R") en presencia de una base tal como base Hunig puede proporcionar el intermediario 44. La oxidación del grupo tiometilo de 44 se puede lograr con por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) . El tratamiento del intermediario de sulfona con el fenóxido generado del compuesto 7 y sodio bis ( trimet ilsililo ) amida (NaHMDS) proporcionar el intermediario de anilina 45.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 El intermediario de pirrol [ 2 , 3-b ] piridina 50 se puede usar en la química detallada en el Esquema de Reacción 10. 4 -Cloro- lH-pirrol [ 2 , 3-b ] piridina (49) se puede obtener a partir de lH-pir rol [ 2 , 3-b ] piridina (46) comercialmente disponible usando la secuencia sintética descrita por Thibault C. y colaboradores (Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025) que se ilustran en el Esquema de Reacción 10. El tratamiento del intermediario 49 con el fenol 2 a temperaturas elevadas puede proporcionar el intermediario clave 50, que se puede convertir a los compuestos deseables usando la química descrita en los Esquemas de Reacción 1 y 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 La incorporación de varios sustitutos en la posición 3 del anillo pirrol [ 2 , 3-b] piridina se puede lograr usando la química descrita en los Esquemas de Reacción 11 y 12. Por ejemplo, la acilación del intermediario 50 con cloruro de 2 -bromoace t i lo en presencia de tricloruro de aluminio pueden proporcionar el compuesto 51 (Esquema de Reacción 11) . El tratamiento del intermediario 51 con una amina (R"R'NH) o tiourea, seguido por la reducción posterior con polvo de zinc y cloruro de amonio puede proporcionar las anilinas 52 y 54 respectivamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Alternativamente, la protección del compuesto 50 con por ejemplo, (2- (clorometoxi) etil) trimetilsilano en presencia de una base tal como hidruro de sodio seguido por bromación con NBS se proporciona el intermediario 55 (Esquema de Reacción 12) . El bromuro 55 luego se puede tratar con los alquinos substituidos 56, aril boronatos/ácidos arilborónicos 57 o vinilestananos 58 en presencia de un catalizador de paladio y/o cobre para resultar los intermediarios 59-61 respectivamente. La eliminación del grupo protector 59-61 con fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) seguido por la reducción de los grupos nitro puede proporcionar los intermediarios correspondientes de anilina que se puede acilar usando la química previamente descrita en los Esquemas de Reacción 1 y ESQUEMA DE REACCIÓN 12 La incorporación de diversos sustitutos en la posición 2 del núcleo de pirrol [ 2 , 3-b] piridina se puede lograr usando la química detallada en los Esquemas de Reacción 13 y 14. El derivado de azaindol protegido 62, derivado del compuesto 49 (Esquema de Reacción 10) se puede tratar a n-butillitio a baja temperatura seguido por t r ii sopropi lborat o (Esquema de Reacción 13) . El intermediario requerido luego se puede hidrolizar para generar el ácido borónico 63. El acoplamiento del ácido borónico 63 con diversos haluros de arilo o heteroarilo 64 se puede lograr usando un catalizador de paladio para producir el intermediario 65. La eliminación del grupo protector 65 con TBAF puede producir el compuesto 66, que se puede tratar con el fenol 2 a temperatura elevada para proporcionar el intermediario 67. El compuesto 67 se puede además modificar para resultar los compuestos deseados usando la química similar antes descrita .
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Alternativamente, el compuesto 62 se puede convertir al yoduro 68 usando la química descrita en el Esquema de Reacción 14. El intermediario 68 se puede acoplar con una diversidad de reactivos tales como ácidos borónicos, organoes táñanos u olefinas substituidas en presencia de un catalizador de un metal de transición [esto es., Pd(OAc)2-cf. Chi, S. M. et al. Tetrahedron Lett. 2000, 9198-922] para dar 69. El intermediario 69 se puede convertir a los análogos deseados usando química previamente descrita.
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 El intermediario de piridinona 74 se puede obtener por un proceso de dos etapas que comienza con el (E) -dimetil 2- (3-metoxialilideno) malonato (70) comercialmente disponible (Esquema de Reacción 15). Así, el tratamiento del compuesto 70 con una amina o anilina 71 a temperatura ambiente puede proporcionar el intermediario 72, que luego se puede ciclizar el presencia de una base, tal como hidruro de sodio en dimetil sulfóxido para generar 73. La hidrólisis de intermediario 73 en condiciones básicas puede proporcionar el intermediario deseado de piridinona 74 que se puede acoplar a diversas anilinas como se describe en los Esquemas de Reacción antes mencionados.
ESQUEMA DE REACCIÓN 15 70 72 Acros Orgapics 73 74 El intermediario de piridil N-óxido 78 ( Esquema de Reacción 16 ) se puede obtener por un proceso de dos etapas en el cual el ácido 6-bromopicolínico comercialmente disponible ( 75) se acopla con ácido borónico o borinato 76 en presencia de un catalizador de paladio 0 y carbonato de sodio seguido por oxidación del intermediario 77 a temperatura elevada. El intermediario 78 luego se puede acoplar a diversas anilinas como se escribe en los Esquemas de Reacción antes mencionados.
ESQUEMA DE REACCIÓN 16 .XX. m-CPBA H02C N Br CH2CI2 aaHPO* Aldrích pd(PPh3)4. 100 °C 60°C 75 77 78 Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la forma y el proceso de elaboración y uso de la invención y son ilustrativas más que limitantes. Se deben entender que pueden haber otras modalidades que caigan dentro del alcance y espíritu de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.
ENSAYOS Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por diversos ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen se han llevado a cabo con los compuestos de conformidad con la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables .
Ensayo de Met cinasa Reactivos Concentración final de mezcla del substrato Solución de reserva Tris-HCl, (ÍM, pH 7.4) 20 mM MnCl2 (ÍM) 1 mM DTT(IM) 1 mM BSA (100 mg/ml) 0.1 mg/ml PolyGlu4/tyr (10 mg/ml) 0.1 mg/mL ATP (lmM) 1 µM ?-ATP (lOµCi/µl) 0.2 µCi/ml solución amortiguadora mezcla de enzima 20ul ÍM DTT 4ul GST/Met enzima (3.2 mg/ml) = lOng/rxn 200ul ÍM Tris-HCL, pH 7.4 qs 12 ml solución amortiguadora 20ul lOOmg/ml BSA qs 20 ml H20 Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo de Met cinasa contienen el substrato sintético polyGlu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-?-33P y la solución amortiguadora que contiene Mn++ y/o Mg++, DTT, BSA, y solución amortiguadora Tris. Se incuban las reacciones por 60 minutos a 27°C y se detiene por la adición de ácido tricloroacético frío (TCA) hasta una concentración final del 4%. Se recolectan los precipitados de TCA sobre placas unifiltro GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) usando un cosechador universal Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) y los filtros se cuantifican usando un contador de escintilación líquida de 96 pozos TopCount (Packard Instrument Co . , Meriden, CT) . Las curvas de respuesta de dosis se generan para determinar la concentración requerida para inhibir el 50% de la actividad e cinasa (IC50) . Se disuelven los compuestos a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se evalúan a seis concentraciones cada una por cuadruplicado. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1%. Los valores IC50 se derivan por un análisis de regresión no lineal y tienen un coeficiente de varianza (SD/media, n=6)= 16%.
Los compuestos de la invención inhiben la enzima de Met cinasa con valores IC50 entre 0.01 a 100 µM. Los compuestos preferidos tienen los valores IC50 menores de l.OµM y más preferiblemente menores de aproximadamente 0.5 µM. Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la forma y el proceso de elaboración y uso de la invención y son ilustrativas más que limitantes. Se debe entender que pueden haber otras modalidades que caigan dentro del alcance y espíritu de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS Todas las reacciones se llevan a cabo con agitación magnética continua bajo una atmósfera de nitrógeno o argón secos. Todas las evaporaciones y concentraciones se llevaron a cabo en un rotoevaporador a presión reducida.
Se usaron reactivos comerciales como se recibieron sin purificación adicional. Los solventes fueron grados anhidros comerciales y se usaron sin secado y purificación adicional. Se llevó a cabo la cromatografía instantánea usando gel de sílice (Emerck Kieselgel 60, 0.040-0.060 mm) . La CLAR (RP) de fase inversa analítica se efectuó usando una columna Phenomenex Luna Cld S5 4.6 mm x 50 mm o una columna YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm. En cada caso se utilizó un gradiente lineal de 4 min (desde 100% A: %0 B a 0% A: 100% B) con el siguiente sistema de fase móvil: A= 90% H20/MeOH + 0.2% H3PO; B= 90% MeOH/H20 + 0.2% H3P04 a una relación de flujo = a 4 mL/min y una detección a 220 nm. La CLAR RP de fase inversa preparativa se llevó a cabo con una elución de gradiente lineal usando mezclas de H20/MeOH amortiguadas con ácido trifluoroacético al 0.1% y la detección a 220 nm en una de las siguientes columnas: Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (relación de flujo = 9 mL min) , o YMC S10 ODS 50 x 500 mm (relación de flujo = a 50 mL/min), o YMC S10 ODS 30 X 500 MM (relación de flujo = 20 mL/min) . Todos los productos finales se caracterizaron por 1H RMN, RP CLAR, ionización de electrorocío (ESI MS) y/o ionización a presión atmosférica (API MS) por espectrometría de masas. Los espectros XH RMN se obtuvieron en un instrumento 500 MHz JEOL o un instrumento 400 MHz Bruker. Los espectros 13C RMN se grabaron a 100 o 125 MHz. Las resistencias de campo se expresan de unidades de d (partes por millón, ppm) con relación de picos de solvente y las multiplicidades de picos se designan como siguen: s, singlete, d, doblete, dd, doblete de doblete, dm, doblete de mutipletes , t, triplete, q, cuarteto, br s, singlete amplio, m, multiplete.
Se usan las siguientes abreviaturas para reactivos comúnmente usados: Boc o BOC: t-butil carbamato; Fmoc: 9H-fluorenilmetil carbamato; NMM: N-metilmorfolina; Ms : metansulfonil; DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina o base Hunig; NMP: N-metilpirrolidinona; BOP reactivo: benzotriazol-1-iloxitris (trimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato; DCC: 1, 3-diciclohexilcarbodiimida; EDCI; clorohidrato de 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; RT temperatura ambiente; tR; tiempo de retención; h hora(s); min: minuto(s); PyBrOP: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio : TBTU: O- (lH-benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio tetrafluoroborato; DMAP: 4-N, N-dimetilaminopiridina; HOBt: hidroxibenzotriazol; HATU: O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato; DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio; Na(OAc)3BH: triacetoxiborohidruro de sodio; HOAc: ácido acético; TFA: ácido trifluoracético; LiHMDS: litio bis (trimetilsilil ) amida; m-CPBA: m-cloro: ácido 3-cloroperbenzoico; AIBN: 2, 2-azobisisobutironitrilo; DMSO: dimetil sulfóxido; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; EtOAc: acetato de etilo; DMF: formamida de dimetilo; THF: tetrahidrofurano: DCE; 1, 2-dicloroetano; Et20: éter de dietilo.
EJEMPLO 1 1- (3-Fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- 4-iloxi) fenil) -3- (2-fenilacetil) tiourea A) 6- (1-Hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-3H-pirrolo [2 , 1- f] 1 , 2 , 4] triazin-4-ona Una mezcla de 1.9 kg de éster de etilo del ácido 5-metil-4-oxo-3, -dihidro-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico, preparado generalmente de conformidad con el procedimiento descrito en Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 09/573829, y 17.9 kg de THF se preparó bajo una atmósfera inerte y se enfrió a -10°C. A esta mezcla se le agregó 14.2 kg de cloruro de metilmagnesio como una solución 3 M en THF a una relación para mantener la temperatura de reacción <35°C. La mezcla de reacción se mantiene a 25-45°C hasta su finalización, luego se enfrió a 0°C. Una solución de 9.9 kg de cloruro de amonio en 36.7 kg de agua se preparó y se enfrió a 5°C. La mezcla de reacción orgánica se le agregó a la solución de cloruro de amonio a una relación para mantener la temperatura interna < 15°C. Las fases se permitieron que reposen y la fase acuosa inferior se drenó completamente y se volvió a extraer con 9.5 kg de THF adicional. A las fases orgánicas combinadas se le agregó 8.6 kg de EtOAc y la mezcla se lavó con 7.6 kg de solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró, luego el solvente se retiró in vacuo (temperatura <40°C) hasta aproximadamente 1/3 del volumen original. Se agregó EtOAc adicional con destilación continua hasta que el nivel de THF fue <7%. La mezcla espesa resultante se enfrió a 0-5°C, luego el sólido se colectó por filtración. La torta húmeda se lavó con EtOAc frío (-10°C), luego se secó in vacuo a 40°C para producir 1.5 kg de 6- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-3H-pirrolo [2, 1-f] 1, 2, 4 ] triazin-4-ona con una pureza de 96-99%.
B) 6-Hidroxi-5-metil-3H-pirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-ona un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de un litro se equipó con agitador mecánico y un baño de enfriamiento de hielo/acetona. A esto se le cargó 20 g de 6- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -5-metil-3H-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-ona, 235 mL de THF y 47 mL peróxido de hidrógeno acuoso al 50%. Se observó una exotermia desde -7°C a 7.3°C se observó y la mezcla se volvió una solución. A esto se le agregó una solución previamente enfriada de 28.5 mL de agua y 63 mL de ácido metansulfónico durante 40 minutos, manteniendo la temperatura entre -5°C y -0.7°C. La solución se agitó a -2°C por 95 minutos hasta que la CLAR indicó que la reacción se completó; la mezcla de reacción se apagó, mientras se mantiene a -2°C, al agregar en porciones a una solución enfriada de 28.5 mL de agua, 89 g de NaHS03 y 128 mL de hidróxido de amonio acuoso al 28% durante 40 minutos, a 15°C a 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos; el pH fue 6.80 y la prueba de peróxido fue negativa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 100 mL de THF. Las dos capas orgánicas se combinaron y se concentraron, se retiró 280 mL de solvente. A la mezcla espesa gruesa se le agregó 250 mL de agua y la concentración continuó hasta que 88 mL de solvente se retiró. La mezcla espesa se filtró y la torta se lavó con 25 mL de agua dos veces y luego 25 mL de acetonitrilo. Se secó por succión en el filtro hasta un peso constante para proporcionar 12.51 g de 6-hidroxi-5-metil-3H-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-ona, 75.9% de rendimiento, 96.5% de pureza.
C) éster de 5-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-pirrolo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] riazin-6-ilo del ácido 2 , 2-di etil- propiónico Una mezcla de 2.9 kg de 6-hidroxi- 5-me t i 1- 3H-pirrólo [2 , 1-f ] [ 1, 2 , 4 ] t r ia z in- -ona , 4.6 kg de diisopropiletilamina y 17.0 kg de THF se enfrió a 0-10°C, luego se trató con 2.6 kg de cloruro de pivaloilo a una relación para mantener la temperatura < 20°C. La mezcla se agitó hasta que la reacción se completó por CLAR, luego 17.8 kg de tolueno se le agregó, seguido por 20.6 kg de solución de fosfato diácido de potasio acuosa al 15%. Las fases se separaron y la orgánica se lavó con 10.2 kg de agua. La fase orgánica se filtró, luego se destiló bajo vacío con una temperatura máxima de 65°C. Puede agregarse tolueno adicional y la destilación continuó hasta que la concentración de THF fue <8%, y el volumen de reactor total se redujo a 31 L. La mezcla espesa resultante se enfrió a 20-25°C y se trató con 20.3 kg de heptano durante 1.5 hora. La mezcla espesa se enfrió a 0-5°C y se mantiene durante 1 hora, luego el sólido se colectó por filtración y se secó para proporcionar 4.0 kg de éster de 5-met i 1-4 -oxo- 3 , -dihidro-pyirolo [ 2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] t ría z in- 6-i lo del ácido 2 , 2 -dimet i 1-propiónico con una pureza de 95-99%.
D) 4-Cloro-5-metilpirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] triazin-6-ilo pivalato A una mezcla de 5-metil-4-oxo-3, 4-dihidropirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-ilo pivalato (300 mg, 1.20 mmol), oxicloruro de fósforo (2.0 mL, 21.4 mmol) y DIEA (0.5 mL, 2.80 mmol) se le agregó tolueno (10 mL) . La reacción se calentó a 110°C durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 25% EtOAc/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (250 mg, 78%) como un sólido blanco.
E) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-6-il pivalato A una mezcla de 4-cloro-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-ilo pivalato (250 mg, 0.94 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (176 mg, 1.12 mmol, Aldrich) y K2C03 (154 mg, 1.12 mmol) se le agregó DMF (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se apagó con agua (5 mL) y CH2C12 (10 mL) . La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se concentró in vacuo, y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 25% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (160 mg, 44%) como un sólido blanco.
F) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5- etilpirrolo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] triazin-6-ol A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-6-ilo pivalato (80 mg, 0.2 mmol) en THF (1 mL) se le agregó una solución de NaOH en MeOH/H20 (0.2 mL, 1 M) . La solución se volvió roja instantáneamente. Después de 5 minutos, la reacción se apagó con EtOAc (5 mL) y H20 (5 mL) . La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (52 mg, 85%) como un sólido amarillo.
G) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -6-metoxi-5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] riazina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ol (52 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó Cs2C03 (65 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución de yoduro de metilo en DMF (0.2 mL, 0.2 mmol, 1 M) se le agregó y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con EtOAc (5 mL) y H20 (5 mL) . La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (35 mg, 65%) como un sólido amarillo.
H) 3-Fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi)bencenamina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6-metoxi-5-metilpirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazina (35 mg, 0.11 mmol) en THF (1.0 mL) se le agregó MeOH (1.0 mL) seguido por Zn (100 mg, 1.5 mmol) y NHC1 (43 mg, 0.80 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. La mezcla de producto se purificó por un cartucho SCX (eluyendo con amoniaco en metanol (2 M) para dar el compuesto del título (15 mg, 50%) como un sólido blanco.
I) 2-Fenil-l-tiocianatoetanona A una solución de NaSCN (49 mg, 0.60 mmol) en EtOAc (2 mL) se le agregó cloruro de fenilacetilo (0.066 mL, 0.50 mmol, Aldrich) para proporcionar una solución 0.25 M de 2-fenil-1-tiocianatoetanona . Después de 10 minutos, se determinó que la reacción estaba completa al hacer reaccionar una alícuota de la mezcla de reacción con 4- (feniloxi) anilina para formar el correspondiente tiocianato que se detectó por CLEM (ESI+) m/z 363 (M + H)+. La 2-fenil-1-tiocianatoetanona se usó directamente sin aislado o purificación adicional. j) 1- (3-Fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2-fenilacetil) iourea A una solución de 3-fluoro-4- ( 6-metoxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-4-iloxi) bencenamina (7.5 mg, 0.026 mmol) en CH2C12 (1 mL) se le agregó una solución de 2-fenil-l-tiocianatoetanona (0.133 mL, 0.033 mmol, 0.25 M en acetato de etilo) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 25% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (6.1 mg, 50%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDC13) d 8.51 (s, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.47 (m, 5H), 7.31 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) 3.74 (d, 2H, J= 10.5 Hz), 2.44 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 466 (M + H)+.
EJEMPLO 2 1- (3-Fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin- 4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea A) 2- (4-Fluorofenil) -1 "-tirocianaatoe,tanona A una solución de NaSCN (49 mg, 0.60 mmol) en EtOAc (2 mL) se le agregó cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0.066 mL, 0.50 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para dar una solución 0.25 M de 2- (4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona en EtOAc, la cual se usó directamente sin purificación adicional.
B) 1- (3-Fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea El compuesto del título se preparó a partir de la 3-fluoro-4- (6-metoxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-4-iloxi) bencenamina y 2- (4-f luorofenil) -1-tiocianatoetanona en una manera similar como se describe por los Compuestos H y J del Ejemplo 1. 1H RMN (CDC13) d 8.49 (s, ÍH) , 7.88 (m, ÍH) , 7. 83 (s, ÍH) , 7 .45 (s, ÍH) , 7.28 (m, 5H) , 7. 12 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) 2.44 (s, 3H) ; EM (ESI+) m/z 484 (M + H) +.
EJEMPLO 3 1- (4- (6-Cloro-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-iloxi) -3- f luorofenil) -3- (2- (4-f luorofenil) acetil) tiourea A) 1- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) iourea A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (50 mg, 0.3 mmol, Indofine Chemical Co.) en CH2C12 (5 mL) se le agregó una solución 0.25 M de 2- ( 4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona (preparada usando un proceso similar para la síntesis del Compuesto A del Ejemplo 2) en EtOAc (1.6 mL, 0.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1-25% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (100 mg, 95%) como un sólido blanco .
B) 1- (4- (6-Cloro-l-metil-lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea A una mezcla de 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (24 mg, 0.075 mmol), 4,6-dicloro-1-metil-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (15.3 mg, 0.075 mmol, preparación: J. Org. Chem. 1958, 23, 852, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) y K2C03 (10 mg, 0.075 mmol) se le agregó DMF (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se apagó con agua (2 mL) y CHC12 (5mL) . La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se concentró in vacuo y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (22.9 mg, 60%) como un sólido blanco. EM(ESI+) m/z 457 (M + H)+.
EJEMPLO 4 4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) -5- metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-ilo etilcarbamato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2 , 4] riazin-6-ilo etilcarbamato A una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ol (25 mg, 0.082 mmol, Compuesto F del Ejemplo 1), DIEA (0.017 mL, 0.1 mmol) en CH2C12 (5 mL) se le agregó isocianato de etilo (0.078 mL, 0.1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apagó con agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, >se secó y se concentró in vacuo. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (1-5% Metanol/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (12.5 mg, 32%) como un sólido blanco.
B) 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1 ,2 , 4] riazin-6-ilo etilcarbamato A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ilo etilcarbamato (12.5 mg, 0.033 mmol) en etanol (2 mL) se le agregó Zn (20 mg, 0.3 mmol) y NH4C1 (20 mg, 0.37 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (8 mg, 70%) como un sólido blanco.
C) 2- (4-Fluorofenil) acetil isocianato A una solución/suspensión de 4-fluorofenilacetamida (77 mg, 0.50 mmol, ver generalmente, J. Med. Chem. 2003, 46, 4333-4341, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) en dicloroetano (2 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (0.175 mL, 2.00 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 24 horas, y luego 70°C durante dos días. En este momento, la mayoría de los sólidos se han disuelto y la reacción fue amarilla. El análisis CL/EM encontró un pico con un peso molecular de 211 correspondiente al 2- (4-fluorofenil) acetilcarbamato de metilo, que resulta del apagado del isocianato con metanol. La reacción se concentró in vacuo para dar una mezcla espesa amarilla. La mezcla espesa se volvió a disolver en dicloroetano (2 mL) y nuevamente se concentró in vacuo. El residuo resultante se volvió a disolver nuevamente en dicloroetano (2 mL) para dar una solución 0.25 M de 2- (4-fluorofenil) acetil isocianato en dicloroetano, el cual se usó directamente en reacciones posteriores .
D) 4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4- fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) -5-me ilpirrolo [2,1- f] [1 ,2 , 4] triazin-6-ilo etilcarbamato A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-ilo etilcarbamato (10 mg, 0.029 mmol) en CH2C12 (1 mL) se le agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) acetil isocianato (2 mL, 0.25 M en dicloroetano) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, El análisis CL/EM indica el consumo del carbamato inicial. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se suspendió en metanol y se filtró para dar el compuesto del título. El filtrado se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar más del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (rendimiento combinado 5.9 mg, 40%). XH RMN (CDC13) d 10.63 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.67 (dd, ÍH, J= 12.1, 2.2 Hz) , 7.28 (m, 4H) , 7.10 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.26 (m, 3H) ; EM(ESI+) m/z 525 (M + H)+.
EJ?MPLO 5 4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) - 5-metilpirrolo[2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-6-ilo etilcarbamato A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-ilo etilcarbamato (8 mg, 0.023 mmol, preparación del Compuesto B del Ejemplo 4) en CH2C12 (1 mL) se le agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona (0.120 mL, 0.025 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto A del Ejemplo 2) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 25% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (5.4 mg, 43%) como un sólido amarillo pálido, ""? RMN (CDC13) d 12.41 (s, ÍH) , 8.58 (s, 1H) , 7.88 (m, 3H) , 7.28 (m, 5H) , 7.12 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 2.46 (m, 3H) , 1.26 (m, 3H) ; EM(ESI+) m/z 541 (M + H)\ EJEMPLO 6 4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ioureido) fenoxi) - 5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxilato de etilo A) 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxilato de etilo A una mezcla del 4-cloro-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-6-carboxilato de etilo (24 mg, 0.10 mmol, preparación: Ver, patente E.U.A. No. 6,670,357, especialmente el Ejemplo 61, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) , 2-fluoro-4-nitrofenol (20 mg, 0.125 mmol) y K2C03 (28 mg, 0.20 mmol) se le agregó DMF (0.5 mL) . La reacción se calentó a 70°C durante 20 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y 2 mL de agua se le agregó. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (36 mg, 100%) como un sólido amarillo ligero.
B) 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxilato de etilo A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-6-carboxilato de etilo (36 mg, 0.1 mmol) en THF (1.0 mL) se le agregó MeOH (0.7 mL) seguido por Zn (130 mg, 2.0 mmol) y NH4C1 (53 mg, 1.0 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante la noche. El análisis CL/EM indicó mayormente materia prima. La solución se agitó vigorosamente y luego se calentó hasta 75°C. El análisis CL/EM después de 4 horas mostró el producto deseado y muchos otros picos. La reacción se filtró a través de un filtro grueso, y el filtrado se concentró para dar 55 mg de un residuo café. El residuo se suspendió en THF y se pasó a través de un filtro CLAR resultando en un filtrado claro. El filtrado se concentró in vacuo para dar 54 mg del compuesto del título como una mezcla cruda que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
C) 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4- fluorofenil) acetil) ioureido) fenoxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxilato de etilo A una suspensión de 4- ( 4-amino-2-fluorofenoxi ) -5-metilpirrolo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxilato de etilo (54 mg) en CH2C12 (0.6 mL) se le agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona (0.5 mL, 0.12 mmol, 0.25 M en acetato de etilo Compuesto A del Ejemplo 2) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, el análisis CL/EM indicó mayormente materia prima. La reacción se entibió a 45°C, después de 30 minutos la mayoría de la suspensión se había disuelto para dar una solución turbia. El análisis CL/EM indicó principalmente el producto deseado. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2h adicionales, se evaporó hasta secar, y purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1-7% acetato de etilo/diclorometano para el compuesto del título (9 mg, 17% rendimiento global para 3 etapas) como un sólido blanco. ?H RMN(CDC13) d 12.45 (s,lH), 8.66 (s,lH), 8.18 (s,lH), 7.92 (dd, 1H,J=11.4, 2.4 Hz), 7.90 (s, ÍH) , 7.41 (m, ÍH), 7.29 (m. 3H), 7.12 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J=7.1 Hz); EM(ESI+) m/z 526 (M + H)+.
EJEMPLO 7 4- (4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ioureido) fenoxi) -5- metilpirrolo (2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxilato de etilo A) 1 - (2- (4-Fluorofenil) acetil) -3- (4-hidroxifenil) iourea A una solución de 4-amino-fenol (11 mg, 0.1 mmol, Aldrich) en CH2C12 (0.55 mL) se le agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona (0.5 mL, 0.125 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto A del Ejemplo 2) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, El análisis CL/EM indicó la formación del compuesto del título. La mezcla de reacción cruda se usó directamente en la siguiente reacción.
B) 4- (4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) -5- metilpirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-carboxilato de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4-cloro-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-6-carboxilato de etilo (7.2 mg, 0.03 mmol) (para preparación ver Pat. E.U.A. 6,670,357, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) y DABCO (7 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL) se le agregó 1- (2- (4-f luorofenil) acetil) -3- (4-hidroxif enil) tiourea (0.5 mL, 0.05 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el análisis CL/EM indicó principalmente producto. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta secar. La purificación por cromatografía en gel de sílice (elución con 1% metanol/diclorometano) proporcionó el producto deseado contaminado con impurezas. Una segunda purificación por cromatografía en gel de sílice (1-6% acetato de etilo/diclorometano) nuevamente no retiró todas las impurezas. La mezcla sólida resultante se lavó con metanol y se secó para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 39%) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13) d 12.32 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH), 7.91 (s, ÍH) , 7.76 (m, 2H) , 7.29 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 4.38 (q. 2H, J=7.1 Hz) , 3.72 (s, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H,J=7.1 Hz); EM(ESI+) m/z 508 (M + H)+.
EJ?MPLO 8 4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-f luorofenil) acetil) ioureido) fenoxi) - 5-metilpirrolo [2 , 1-f ] [1,2 , 4] riazin-6-ilo pivalato A una mezcla de 1- (3-f luoro-4-hidroxif enil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (60 mg, 0.19 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3), 4-cloro-5-metilpirrolo [2, 1-f ] [ 1, 2, 4 ] triazin-6-ilo pivalato (50 mg, 0.19 mmol, Compuesto D del Ejemplo 1) y 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO, 21.3 mg, 0.19 mmol) se le agregó MeCN (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con 1-15% MeOH / CH2C12) para dar el compuesto del título (91 mg, 86 %) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 12.40 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 7.87 (m, 3H) , 7.29 (m, 4H) , 7.12 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 554 (M + H)+.
EJEMPLO 9 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -5- etilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-ilo pivalato A) 1- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2-fenilacetil) iourea A una solución de 4-amino-3-fluorofenol (50 mg, 0.3 mmol) en CH2C12 (2 mL) se le agregó una solución de 2-fenil-l-tiocianatoetanona (2 mL, 0.4 mmol, 0.2M en acetato de etilo, Compuesto I del Ejemplo 1) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, El análisis CL/EM indicó la formación del compuesto del título. La mezcla se concentró para dar un residuo que se usó sin purificación adicional.
B) 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) ioureido) fenoxi) -5- metilpirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-ilpivalato Se cargó un vial con 4-cloro-5-metilpirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-ilo pivalato (13.3 mg, 0.19 mmol, Compuesto D del Ejemplo 1), l-(3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2-fenilacetil) tiourea (16 mg, 0.05 mmol), carbonato de cesio (punta de espátula) y DMF (2 mL) y se calentó a 100°C durante 26 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (6.2 mg, 25 %) como un sólido blanco. ? RMN (CDC13) d 12.46 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH), 7.88 (m, 3H) , 7.40 (m, 4H) , 7.31 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 536 (M + H)+.
EJEMPLO 10 1- (4- (4a,7a-Dihidrotieno[2 , 3-d]pirimidin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea A una mezcla de 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (24 mg, 0.075 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3), 4-cloro-5-tieno [2, 3-d] pirimidina (12.8 mg, 0.075 mmol, disponible comercialmente) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol) se le agregó MeCN (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (13.8 mg, 40%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 12.41 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) , 7.93 (dd, ÍH, J=13.8, 2.2 Hz), 7.56 (m. 2H) 7.46 (m, ÍH) , 7.29 (m, 3H) , 7.12 (m, 2H) , 3.73 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 457 (M + H)+.
EJEMPLO 11 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-4a, 7a-dihidrotieno [2 , 3-d]pirimidin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea En una forma similar a la que se describe para la preparación del Ejemplo 10, el compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-5-metiltieno [2, 3-d] pirimidina y 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea disponible comercialmente (24 mg, 0.075 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3). XH RMN (CDC13) d 12.42 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) , 7.88 (dd, ÍH, J=13.8. 2.2 Hz), 7.43 (s, ÍH) , 7.32 (m, 3H) , 7.09 (m, 3H) , 3.72 (S, 2H) , 2.67 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 471 (M + H)+.
EJEMPLO 12 1- (3-Fluoro-4-(7-metil-4a,7a-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea A una mezcla de 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (24 mg, 0.075 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3), 4-cloro-7-metiltieno [3, 2-d] pirimidina (13.8 mg, 0.075 mmol, disponible comercialmente) y 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol) se le agregó MeCN (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (11.2 mg, 31%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 12.45 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) , 7.93 (dd, ÍH, J=13.8, 2.2 Hz) , 7.46 (s, ÍH) , 7.43 (m, ÍH) , 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 2.51 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 471 (M + H)+.
EJEMPLO 13 1- (4- (7,7a-Dihidro-4aH-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -3-fluorofenil) - 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea A una mezcla de 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea (24 mg, 0.075 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3), 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (11 mg, 0.075 mmol, disponible comercialmente) y 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol) se le agregó MeCN (2 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el coitpuesto del título (5.3 mg, 16%) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13) d 12.46 (s, ÍH), 8.48 (s, ÍH), 8.44 (s, ÍH) , 7.95 (dd, ÍH, J=11.6, 2.8 Hz) , 7.43 (m, ÍH), 7.34 (m, ÍH) , 7.29 (m, 4H) , 7.13 (ap. T, 2H, J=8.6 Hz) , 6.80 (s, ÍH), 3.72 (s, 2H); EM(ESI+) m/z 440 (M + H)+.
EJEMPLO 14 N(4- (3-Ciano-6-me oxi-5-metilH-pirrolo [1 ,2-b]piridazin-4- iloxi) -3-f luorofenil) -3-oxo-4-fenilbutanotioamida A) 3-ciano-4- (2-f luoro-4-nitrof enoxi) -5-metilH-pirrolo [1 , 2- b] piridazin-6-carboxilato de etilo A una mezcla de 4-cloro-3-ciano-5-metilH-pirrolo [l, 2-b] piridazin-6-carboxilato de etilo (500 mg, 1.90 mmol, ver solicitud de Pat . E. U.A. No. 2004/063712, especialmente el Ejemplo 1, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) , 2-f luoro-4-nitrofenol (361 mg, 2.3 mmol) y K2C03 (315 mg, 2.3 mmol) se le agregó DMF (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se apagó con agua (5 mL) . La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua, se secó para dar el compuesto del título (630 mg, 86%) como un sólido amarillo ligero.
B) 4- (4-amino-2-f luorof enoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo [1 , 2- b] piridazin-6-carboxilato de etilo A una solución de 3-ciano-4- ( 2-f luoro-4 -nitrof enoxi ) -5-metilH-pirrolo [1, 2-b] piridazin-6-carboxilato de etilo (630 mg, 1.64 mmol) en THF (5 mL) se le agregó MeOH (5 mL) seguido por Zn (200 mg, 3.0 mmol) y NHC1 (200 mg, 3.7 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, se filtró y se concentró in vacuo. El filtrado se purificó por un cartucho SCX (eluyendo con amoniaco 2M en MeOH) para dar el compuesto del título (420 mg, 72%) como un sólido blanco.
C) 4- (4- (benciloxicarbonil) -2-fluorofenoxi) -3-ciano-5- metilH-pirrolo [1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo [ 1, 2-b] piridazin-6-carboxilato de etilo (420 mg, 1.19 mmol) en CH2C12 (10 mL) se le agregó carbonato de potasio (200 mg . 1.43 mmol) y cloroformiato de bencilo (0.261 rt\L, 1.43 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se filtró, se concentró in vacuo y se recristalizó a partir de EtOAc/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (490 mg, 84%) como un sólido blanco.
D) 4- (3-ciano-6- (2-hidroxipropan-2-il) -5-metilH-pirrolo[l,2- b]piridazin-4-iloxi) -3-f luorof enilcarhamato de bencilo Una solución de 4- (4- (benciloxicarbonil) -2-f luorofenoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo [l, 2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo (123 mg, 0.25 mmol) en THF (5 mL) se enfrió hasta 0°C. Una solución de bromuro de metilmagnesio (0.336 mL, 1.00 mmol, 3 M en THF) se le agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos . Más bromuro de metilmagnesio (0.336 mL, 1.00 mmol, 3 M en THF) se le agregó, y la solución se calentó hasta 60°C durante 30 minutos . El acetato de etilo (10 mL) y agua (5 mL) se le agregó y la capa orgánica se lavó, se separó, se secó y se concentró in vacuo. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (20 - 50% EtOAc en CH2C12) para dar el compuesto del título (97 mg, 81%) como un sólido blanco.
E) 4- (3-ciano-6-hidroxi-5-metilH-pirrolo [l , 2-b] piridazin-4- iloxi) -3-f luorofenilcarbamato de bencilo A una so luc i ón de 4 - ( 3 - ci ano- 6 - ( 2 -hidrox ipropan- 2 -il ) -5 -metilH-pirrolo [1, 2-6] piridazin-4 -iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de bencilo (97 mg, 0.2 mmol) en CH2C12 (2 mL ) se le agregó a una solución previamente mezclada de peróxido de hidrógeno (0.033 mL) en agua y dieterato de trifluoruro de boro (0.570 mL) a -5°C. Después de 10 minutos, la reacción se apagó con solución de sulfato de sodio, se secó, se concentró in vacuo y el residuo se recristalizó con EtOAc y hexano para dar el compuesto del título (70 mg, 80%) como un sólido blanco.
F) 4- (3-ciano-6-metoxi-5-metilH-pirrolo [1 ,2-b]piridazin-4- iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de bencilo A una solución de 4- (3-ciano-6-hidroxi-5-metilH-pirrolo [1, 2-b] piridazin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de bencilo (25 mg, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó carbonato de cesio (39 mg . 0.12 mmol) y yoduro de metilo (0.05 mL, 0.072 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El agua (1 mL) se le agregó y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x5 mL) , se secó y se concentró para dar el compuesto del título (20 mg, 74%) como un sólido blanco.
G) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-5-metilH-pirrolo[1,2- b]piridazin-3-carbonitrilo A una solución de 4- (3-ciano-6-metoxi-5-metilH-pirrolo [1, 2-b] piridazin-4-iloxi) -3-fluorofenilcarbamato de bencilo (20 mg, 0.045 mmol) en etanol (3 mL) se le agregó paladio en carbono al 10% (20 mg) y la mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 2 horas. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (12 mg, 85%).
H) N- (4- (3-Ciano-6-metoxi-5-metilH-pirrolo[l,2-b] -piridazin- 4-iloxi) -3-fluorofenil) -3-oxo-4-fenilbutantioamida A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -6-metoxi-5-metilH-pirrolo [1, 2-b] piridazin-3-carbonitrilo (6 mg, 0.02 mmol) en CH2C12 (1 mL) se le agregó una solución de 2-fenil-l-tiocianatoetanona (0.1 mL, 0.025 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto F del Ejemplo 1) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 25% EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (3.90 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CD3OD) d 8.01 (d, ÍH, J= 12.7 Hz) , 7.86 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.19 (m, 5H) , 6.75 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 490 (M + H)+.
EJEMPLO 15 N- (4- (3-ciano-6-metoxi-5-metilH-pirrolo [1 , 2-b]piridazin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -4- (4-fluorofenil) -3-oxobutanetioamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-5-metilH-pir rolo [ 1 , 2 -b ] piridaz in-3-carboni trilo (Compuesto G del Ejemplo 14) y 2- ( 4 -fluorofenil ) -1-tiocianatoet anona (Compuesto A del Ejemplo 2) por el procedimiento descrito para el Compuesto H del Ejemplo 14. XH RMN (CD3OD) d 8.08 (dd, ÍH, J = 12.7, 1.7 Hz), 7.95 (s, ÍH), 7.80 (s, ÍH), 7.34 (m, 3H), 7.19 (m, ÍH) , 7.04 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); EM(ESI+) m/z 508 (M + H) + .
EJEMPLO 16 3-ciano-4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) ureido) fenoxi) -5- metilH-pirrolo[l,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo A) 2-Fenilacetil isocianato A una suspensión de 2-fenilacetamida (68 mg, 0.5 mmol) en dicloroetano (2 mL) se le agregó cloruro de oxalilo (0.175 mL, 2.0 mmol) . La suspensión se disolvió rápidamente y se formó una nueva suspensión. El análisis CL/EM de la mezcla de reacción después de 5 minutos, indicó que nada del producto deseado se formó. La mezcla se entibió hasta 80°C, la CL/EM después de 30 minutos indicó una pequeña cantidad del producto. La reacción se calentó a 70°C durante 2 días y se volvió mayormente clara. El análisis CL/EM indica mayormente producto. La mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante otras 4 horas. Casi todo el sólido amarillo en las paredes del recipiente de reacción se disolvió. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en dicloroetano (1.5 mL) , se concentró, y se volvió a disolver en dicloroetano (2 mL) . La solución resultante 0.25 M se usó sin purificación adicional.
B) 3-ciano-4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilaoetil)ureido) fenoxi) -5-metilH- pirrolo[l,2-b]piridazin-6-ca?boxilato de etilo A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo[l,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo (7 mg, 0.02 mmol, Compuesto B del Ejemplo 14) en diclorometano (0.3 mL) se le agregó una solución de isocianato de 2-fenilacetilo (0.04 mmol, 0.25 M en dicloroetano) . La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó por CL/EM. Después de 2 horas, toda la materia prima se ha consumido. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-10% acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título (8 mg, 78%) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13) d 10.77 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 7.86 (s, ÍH), 7.73 (dd, ÍH, J= 12.2, 2.2 Hz) , 7.43 - 7.21 (m, 7H) , 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.80 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H, J= 7.1 Hz) ; EM (ESI+) m/z 516 (M + H) +.
EJEMPLO 17 fluorofenil) acetil) ioureido) fenoxi) -5-metilH-pirrolo [1 ,2- b]piridazin-6-carboxilato de etilo A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo [1, 2-6] piridazin-6-carboxilato de etilo (10.6 mg, 0.03 mmol, Compuesto B del Ejemplo 14) en diclorometano (0.5 mL) se le agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) -1-tiocianatoetanona (0.04 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto A del Ejemplo 2) . La reacción se volvió instantáneamente turbia. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 40°C durante 1 hora. El análisis CL/EM indicó que la reacción estaba completa. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-6% acetato de etilo/diclorometano) para dar el compuesto del título (16 mg, 97%) como una película/sólido amarillo. H RMN (CDC13) d 12.52 (s, ÍH), 8.63 (s, ÍH) . 8.24 (s, 1H) , 8.01 (dd, ÍH, J= 11.9, 2.4 Hz), 7.88 (s, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.29 (m, 3H) , 7.11 (m, 2H) , 4.37 (q, 2H,J= 7.1 Hz), 3.71 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H, J= 7.1 Hz); EM(ESI+) m/z 550 (M + H)+.
EJ?MPLO 18 T? 3-ciano-4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -5- metilH-pirrolo [1 ,2-b]piridazin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -3-ciano-5-metilH-pirrolo [1,2-b] piridazin-6-carboxilato (Compuesto B del Ejemplo 14) y 2-fenil-1-tiocianatoetanona (0.1 mL, 0.025 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto I del Ejemplo 1) por el método descrito en el Ejemplo 17. XH RMN (CDC13) d 12.55 (s. ÍH) , 8.58 (s, ÍH), 8.23 (s, ÍH) , 8.01 (dd, ÍH, J= 11.9, 2.4 Hz), 7.88 (s, ÍH), 7.42 (m, 4H) , 7.30 (m, 3H) , 4.37 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 3.74 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H, J= 7.1 Hz) ; EM(ESI+) m/z 532 (M + H)+.
EJEMPLO 19 1- (4- (H-Pirrolo [1 , 2-b]piridazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea A) 4-oxo-l , 4-dihidropirrolo [1 , 2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo Una mezcla de N-aminopirrolo (575 mg, 7.0 mmol, disponible comercialmente) y etoximetilenmalonato de dietilo (1.82 g, 8.4 mmol) se calentó a 125°C durante 2 horas para dar el 2- ( (lH-pirrol-1-ilamino) metilen) malonato de dietilo crudo. A este intermediario se le agregó éter de difenilo (2 mL) . La reacción se colocó bajo nitrógeno y se calentó a 220°C durante 2 horas, mientras se permite que el etanol formado en la reacción se destile completamente. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 100% CH2C12) para dar el compuesto del título (1.03 g, 71%) como un sólido amarillo.
D) Pirrólo [1, 2-6]piridazin-4 (ÍH) -ona Una mezcla de 4-oxo-l, 4-dihidropirrolo [ 1, 2-b] piridazin- 3-carboxilato de etilo (206 mg, 1.0 mmol), NaCl (64 mg, 1.1 mmol), agua (0.054 mL, 3.0 mmol) y DMSO (2 mL) se calentó a 150°C durante 3 horas. Al final de la reacción, el DMSO se destiló completamente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 -10% Et0Ac/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (90 mg, 67%) como un sólido amarillo ligero.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) H-pirrolo [1 , 2-b]piridazina A una mezcla de pirrólo [1, 2-b] piridazin- ( ÍH) -ona (13.4 mg, 0.10 mmol), 3, 4-difluoronitrobenceno (24 mg, 0.15 mmol) y l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, 22 mg, 0.20 mmol) se le agregó MeCN (0.7 mL) . La reacción se calentó a 70°C durante 72 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 100% CH2C12) para dar el compuesto del título (20 mg, 73%) como un sólido amarillo.
D) 4- (H-Pirrolo [l , 2-b]piridazin-4-iloxi) -3- f luorobencena ina A una solución de 4- (2-f luoro-4 -nit rof enoxi) H-pirrolo [1, 2-b] piridazina (17 mg, 0.062 mmol) en THF (1.2 mL) se le agregó MeOH (0.8 L) seguido por Zn (100 mg, 1.5 mmol) y NH4C1 (43 mg, 0. 80 mmol) . La reacción se calentó a 70°C durante 90 minutos y se concentró in vacuo. Al residuo se le agregó CH2C12 (2 mL) y unas gotas de Et3N. El sólido se disolvió parcialmente y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 6% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (15 mg, 99%) como un sólido blanco.
E) l-(4- (H-Pirrolo[l,2-b]piridazin-4-iloxi) -3-f luorofenil) - 3- (2- (4-f luorofenil) acetil) tiourea A una solución de 4- (H-pirrolo [l,2-b]piridazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (7 mg, 0.03 mmol) en CH2C12 (0.3 mL) se le agregó una solución 0.25 M de isocianato (0.16 mL, 0.04 mmol, 0.25 M en acetato de etilo, Compuesto A del Ejemplo 2) en EtOAc. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 5% EtOAc/CH2Cl2) para dar el coitpuesto del título (12 mg, 95%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d 12.46 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 7.92 (dd, 1H, J = 11.5, 2.4 Hz) , 7.85 (d, lH,J=5.3Hz), 7.77 (dd, ÍH, J=2.6, 1.5 Hz), 7.39 (m, ÍH) , 7.28 (m, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 6.83 (dd, ÍH, J= 4.3, 2.6 Hz), 6.74 (dd, ÍH, J= 4.3, 1.5 Hz) , 5.70 (d, ÍH, J= 5.3 Hz), 3.73 (s, 2H); EM(ESI+) m/z 439 (M + H)+.
EJEMPLO 20 1- (4- (H-Pirrolo[l,2-b]piridazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A una solución de la 4- (H-pirrolo [ 1, 2-b] piridazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (5 mg, 0.02 mmol, Compuesto D del Ejemplo 19) en CH2C12 (0.3 mL) se le agregó una solución de 2-(4-fluorofenil) acetil isocianato (0.16 mL, 0.04 mmol, 0.25 M en diclorometano, Compuesto C del Ejemplo 4). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyendo con 1 - 15% EtOAc/CH2Cl2) para dar el compuesto del título (5.5 mg, 63%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d 10.68 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 7.83 (d, 1H,J=5.3 Hz), 7.77 (dd, ÍH, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.68 (dd, ÍH, J= 11.5, 2.4 Hz), 7.33 - 7.17 (m, 4H) , 7.09 (m, 2H) , 6.82 (dd, ÍH, J= 4.3, 2.6 Hz), 6.74 (dd, ÍH, J = 4.3, 1.5 Hz) , 5.69 (d, ÍH, J= 5.3 Hz), 3.76 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 423 (M + H)\ EJEMPLO 21 1- (4- (9- (diciclopropilmetil) -8-etil-9H-purin-6-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea A una mezcla de 1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) tiourea (24 mg, 0.075 mmol, Compuesto A del Ejemplo 3), 6-cloro-9-(diciclopropilmetil) -8-etil-9H-purina (20.7 mg, 0.075 mmol, Solicitud PCT WO 99/01454, Patente E.U.A. 6,143,743, ejemplo 831, la descripción de las cuales se incorpora en la presente para referencia) y 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO, 8.4 mg, 0.075 mmol) se le agregó MeCN (2 mL) . La reacción se agitó a teitperatura ambiente durante 4 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa para dar el coppuesto del título (15.3 mg, 36%) como un sólido blanco. ?U RMN (CDC13) d 12.43 (m, ÍH) , 8.48 (m, ÍH), 8.40 (m, ÍH) , 7.92 (m, ÍH) , 7.28 (m, 4H) , 7.13 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H), 3.34 (m, 3H) , 1.53 (m, 3H) , 0.81 (m, 2H) , 0.46 (m, 4H) , 0.23 (m, 2H); EM(ESI+) m/z 489 (M + H)+.
EJEMPLO 22 1- (3-Fluoro-4- (pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-f luorofenil) acetil) guanidina A) 4-Cloropirrolo [2 , 1-f ] [1 ,2 , 4] riazina A una solución de pirrólo [2, 1-f ] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-ol (3.70 g, 27.4 mmol, ver generalmente, Solicitud PCT WO 2000/071129 la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) en 40 mL de tolueno a temperatura ambiente se le agregó 4.77 mL (27.4 mmol) de diisopropiletilamina seguido por 7.70 mL (82.6 mmol) de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se agregó lentamente a una solución de solución de NaHC03 acuosa al 5% (100 mL) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla bifásica se permitió agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS0 anhidro, y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo (4.10 g, 97%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDC13) d 8.14 (s, ÍH) , 7.80 (dd, ÍH, J= 2.4, 1.5 Hz), 6.91 (m, 2H) .
B) 4- (2-Fluoro-4-ni rofenoxi) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] triazina La 4-cloropirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazina (4.1g, 27 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (5.0 g, 32 mmol), y carbonato de potasio (7.4 g, 53 mmol) en 100 mL de dimetilformamida se agitó a 60°C durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, EtOAc/Hexano 1:4) para dar el compuesto del título (4.25 g, 58%) como un sólido blanco. tU RMN (CDC13) d 8.09 (m, 2H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.77 (dd, ÍH, J= 2.6, 1.2 Hz), 7.46 (t, ÍH, J= 7.6 Hz), 6.98 (dd, ÍH, J= 4.6, 1.4 Hz), 6.84 (dd, ÍH, J =4.5, 2.6 Hz); 13C RMN (CDC13) d 160.6, 154.3 (J= 254 Hz), 146.5, 145.8, 144.8 (J= 12.9 Hz), 125.0, 121.7, 120.7, 114.5, 113.9, 113.6 (J= 23.2 Hz) , 103.6.
C) 3-Fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4- iloxi)bencenamina (4) A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirrólo [2, 1- -f] [1,2, 4] triazina (4.25 g, 15.5 mmol) en 40 mL de tetrahidrofurano y 60 mL de metanol a 0°C se le agregó polvo de zinc (3.04 g, 46.5 mmol, <10 micrones) seguido por cloruro de amonio (2.49 g, 46.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El polvo de zinc adicional (6.08 g, 93 mmol) y cloruro de amonio (5.0 g, 93 mmol) se agregaron y la reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla heterogénea se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite® con metanol y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, EtOAc/Hexano 1:1) dio el compuesto del título (3.5 g, 92%) como una espuma amarilla. XH RMN (CDC13) d 7.92 (s, ÍH) , 7.70 (dd, ÍH, J= 2.5, 1.6 Hz), 6.98 (t, ÍH, J= 8.5 Hz), 6.92 (dd, ÍH, J= 4.4, 1.4 Hz), 6.77 (m, ÍH) , 6.42 (m, 2H) , 3.71 (br s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 245.2 (M+H) + .
D) l-(3-Fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) guanidina A un tubo de ensayo que contiene 3-fluoro-4- (pirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-4-iloxi) encenamina (20 mg, 0.082 mmol) y 1- (2- (4-fluorofenil) acetil) -2-metilisotiourea (20 mg, 0.086 mmol) se le agregó 0.3 mL de tolueno seguido por diisopropiletilamina (15 µL, 0.086 mmol). La reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. Se agregaron porciones adicionales de 1- (2- (4-fluorofenil) -acetil) -2-metilisotiourea (20 mg, 0.086 mmol) y diisopropiletilamina (15 µL, 0.086 mmol). Después de agitar a 110°C durante la noche, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, EtOAc/Hexano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. El sólido se trató con HCl 4 N en dioxano a 0°C durante 30 minutos. La solución se concentró in vacuo para dar la sal HCl del compuesto del título (15 mg, 40%) como un polvo blanco. ?H RMN (CDC13) d 13.8 (br s, ÍH) , 11.5 (brs, ÍH), 9.48 (brs, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.78 (dd, ÍH, J = 2.5, 1.4 Hz), 7.30 (m, 5H) , 7.01 (m, 3H) , 6.85 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 423.1 (M+ H)+. EJEMPLO 23 N1- (3-Fluoro-4- (pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) - N3-fenilmalonamida A) 3-(3-fluoro-4-(pirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4- iloxi) fenilamino) -3-oxopropanoato de etilo A una solución de 3-fluoro-4- (pirrólo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (112 mg, 0.459 mmol, Compuesto C del Ejemplo 22) en cloruro de metileno (4 mL) a 0°C se le agregó 96 µL (0.55 mmol) de diisopropiletilamina seguido por 61 µL (0.48 mmol) de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se apagó con 10 mL de solución de NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un aceite amarillo que se solidificó durante el reposo (180 mg) . XH RMN (CDC13) d 9.45 (br s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.71 (dd, ÍH, J= 2.5, 1.5 Hz), 7.68 (dd, ÍH, J = 11.8, 2.2 Hz) , 7.18 (m, 2H), 6.93 (dd, ÍH, J= 4.4, 1.4 Hz) , 6.78 (dd, ÍH, J= 4.4, 2.6 Hz), 4.19 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 3.41 (s, 2H) , 1.25 (t, 3H, J= 7 . 2 Hz ) ; EM ( ES I+ ) m/ z 359 . 1 (M + H ) + .
B) ácido 3- (3-Fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] riazin-4- iloxi) fenilamino) -3-oxopropanoico A una solución del 3- (3-fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) fenilamino) -3-oxopropanoato de etilo crudo anterior (180 mg) en etanol (10 mL) a 0°C se le agregó solución de NaOH acuoso 1 N (10 mL) . Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la reacción se lavó con 20 mL de EtOAc. La capa de EtOAc nuevamente se extrajo con 20 mL de solución de NaOH acuoso 1 N. La solución acuosa combinada se hizo acida hasta pH 5 con solución de HCl acuosa 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para dar el ácido crudo el cual se usó sin purificación adicional (150mg). EM(ESI+) m/z 331.1 (M++H)+. C) N1- (3-Fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -N3-fenilmalonamida Una solución de ácido 3- (3-fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) fenilamino) -3-oxopropanoico (17 mg, 0.052 mmol), reactivo BOP (34 mg, 0.077 mmol), 4-metilmorfolina (28 µL, 0.26 mmol), y anilina (4.7 µL, 0.052 mmol) en dimetilformamida (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (4 mL) y se lavó con agua, solución de LiCl acuosa al 10%, y salmuera (1 x 3 mL de cada uno) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, EtOAc/Hexano 7:3) dio el compuesto deseado como un sólido blanco. El producto se liofilizó con acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (12 mg, 57%) como un polvo blanco. XH RMN (CDC13) d 9.23 (br s, ÍH) , 8.22 (br s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.72 (m, ÍH) , 7.46 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 7.20 (m, 7H) , 6.95 (m, ÍH) , 6.78 (m, ÍH) , 3.47 (s, 2H) ; EM(ESI + ) m/z 406.1 (M + H)+.
EJEMPLO 24 N1- (3-Fluoro-4- (pirrólo[2 ,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida Una solución de ácido 3- (3-fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenilamino) -3-oxopropanoico (18 mg, 0.55 mmol, Coitpuesto B del Ejemplo 23), reactivo BOP (36 mg, 0.082 mmol), 4-metilmorfolina (30 µL, 0.27 mmol), y 4-fluoroanilina (5.2 µL, 0.055 mmol) en dimetilformamida (0.5 mL) se agitó a teitperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (4 mL) y se lavó con agua, solución de LiCl acuoso al 10%, y salmuera (1 x 3 mL de cada uno) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Si02, EtOAc/Hexano 7:3) dio el coitpuesto deseado como un sólido blanco. El producto se liofilizó con acetonitrilo/agua para dar el coitpuesto del título (14 mg, 61%) como un polvo blanco. H RMN (CDC13) d 9.28 (br s, ÍH) , 8.64 (br s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.73 (dd, ÍH, J= 2.5, 1.5 Hz), 7.69 (dd, ÍH, J= 11.6, 1.9 Hz), 7.42 (m, 3H) , 7.21 (m, ÍH) , 6. 97 (m, 3H) , 6. 80 (dd, ÍH, J= 4 . 5, 2 . 6 Hz) , 3. 49 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 424 . 1 (M+ H) +. EJEMPLO 25 N1- (3-Fluoro-4- ( ieno [3 , 2-d] pirimidin-4-iloxi) f enil) -N3- f luorof enil) malonamida A) ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico A una solución de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (5.0 mL, 40 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno (100 mL) a 0°C se le agregó diisopropiletilamina (8.4 mL, 48 mmol) seguido por 4-fluoroanilina (3.6 mL, 38 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se apagó con 100 mL de una solución NaHC03 saturada. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro y se concentró in vacuo para dar el producto crudo como un aceite amarillo que se solidificó en reposo (10 g) . XH RMN (CDC13) d 9.30 (br s, ÍH), 7.55 (m, 2H) , 7.05 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.49 (s, 2H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz); EM(ESI+) m/z 226.1(M+H)+. El éster anterior se disolvió en 100 mL de etanol y se enfrió hasta 0°C. Una solución de NaOH acuoso 1 N (100 mL) se le agregó y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se concentró para retirar el etanol. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) y luego se hace acida con solución de HCl acuosa 1 N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo para dar el producto crudo (6.31 g, 84%) como un sólido amarillo el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6) d 12.9 (br s, ÍH) , 10.3 (br s, ÍH) , 7.59 (m, 2H) , 7.16 (t, 2H, J = 8 . 9 Hz ) , 3 . 34 ( s , 2H ) ; EM ( ES I+ ) m/ z 198 . 4 ( M+H ) + .
B) N1- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida A una solución de 2-fluoro-4-nitrofenol (1.00 g, 6.37 mmol) en 4 mL de tetrahidrofurano y 6 mL de metanol a 0°C se le agregó polvo de zinc (2.08 g, 31.8 mmol, <10 micrones) seguido por cloruro de amonio (1.70 g, 31.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla heterogénea se filtró a través de una almohadilla delgada de Celite® con metanol y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido café el cual se usó sin purificación adicional (656 mg, 81%) . El ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (197 mg, 1.00 mmol) se disolvió en 4 mL de dimetilformamida. La trietilamina (140 µL, 1.00 mmol) se le agregó y la solución se enfrió hasta 0°C. El 4-amino-2-fluorofenol (127 mg, 1.00 mmol, Aldrich) se le agregó seguido por reactivo BOP (442 mg, 1.00 mmol) . La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para retirar el cloruro de metileno, y se le agregó agua para precipitar el producto. La filtración y trituración con agua dio el compuesto del título (211 mg, 69%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 7.61 (m, 2H) , 7.51 (dd, ÍH, J = 13, 2.5 Hz), 7.08 (m, 3H) , 6.88 (t, ÍH, J = 9.4 Hz), 3.51 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 307.4 (M+H)+. c) N1- (3-Fluoro-4-( ieno [3, 2-d]pirimidin-4-iloxi)fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida La N1- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (46 mg, 0.15 mmol), 4-clorotieno [3, 2-d] pirimidina (17 mg, 0.10 mmol), carbonato de cesio (49 mg, 0.15 mmol), y cloruro de cobre (I) (10 mg, 0.10 mmol) se colocaron en un tubo de ensayo. El tubo se selló, se hizo fluir con nitrógeno, se cargó con l-metil-2-pirrolidinona (0.3 mL) seguido por 2,2, 6, 6-tetrametil-3, 5-heptanodiona (4.0 µL, 0.02 mmol). La reacción se agitó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa. La fracción apropiada se concentró para retirar el metanol y la solución acuosa resultante se hizo básica con solución de NaHC03 saturada (5 mL) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x lOmL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 anhidro y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un aceite incoloro. La liofilización con metanol/agua dio el coitpuesto del título (23 mg, 52%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.54 (s, ÍH), 8.21 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.69 (dd, ÍH, J = 12.4, 2.0 Hz) , 7.49 (m, 3H), 7.27 (m, 2H) , 6.96 (t, 2H, J= 8.9 Hz) , 3.47 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 441.1 (M + H)+.
EJEMPLO 26 H H rTx N1- (3-Fluoro-4- (tieno [2 , 3-b] pirimidin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- f luorof enil ) malonamida La N1- ( 3-f luoro-4 -hidroxifenil ) -N3- ( 4 -f luorofenil ) malonamida ( 46 mg, 0 . 15 mmol , Compuesto B del Ejemplo 25) , 4-clorotieno [2, 3-d] pirimidina (17 mg, 0.10 mmol) , carbonato de cesio (49 mg, 0.15 mmol), y cloruro de cobre (I) (10 mg, 0.10 mmol) se colocaron en un tubo de ensayo. El tubo se selló, se hizo fluir con nitrógeno, se cargó con l-metil-2-pirrolidinona (0.3 mL) seguido por 2,2, 6, 6-tetrametil-3,5-heptanodiona (4.0 µL, 0.02 mmol). La reacción se agitó a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa. La fracción apropiada se concentró para retirar el metanol y la solución acuosa resultante se hizo básica con solución de NaHC03 saturada (5 mL) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un aceite incoloro. La liofilización con metanol/agua dio el compuesto del título (27 mg, 61 %) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-de) d 10.7 (s, ÍH), 10.4 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH, J= 5.9 Hz), 7.95 (dd, 1H, J= 12.8, 2.0 Hz) , 7.85 (d, ÍH, J= 5.9 Hz) , 7.77 (m, 2H) , 7 . 54 (m, 2H) , 7 .30 (t, 2H, J= 8. 8 Hz) , 3.48 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 441. 1 (M + H) +.
EJEMPLO 27 1- (3-Fluoro-4- (pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) -acetil) tiourea A una solución homogénea de tiocianato de sodio (21 mg, 0.26 mmol) en acetato de etilo (1 mL) , a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de 4-fluorofenil-acetilo (28 µL, 0.20 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de agregarse directamente a una solución homogénea de 3-fluoro-4- (pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-4-iloxi) bencenamina (37 mg, 0.15 mmol, Compuesto C del Ejemplo 22) en diclorometano anhidro (3 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de concentrarse in vacuo. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con cloroformo, proporciona el compuesto del título (55 mg, 83%). XH RMN (CDC13) d 12.41 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH), 7.92 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.42 (m, 1H) , 7.35-7.25 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H) , 7.05-7.02 (m, ÍH) , 6.85-6.90 (m, ÍH) , 3.72 (s, 2H) ; EMAR(ESI), 440.0993 (M + H)+ calculado, 440.0988 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 28 1- (3-Fluoro-4- (5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo (2,1- f] [1 ,2 ,4] riazina A una mezcla de 4-cloro-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina (3.37 g, 20.11 mmol, Solicitud PCT WO 2000/071129, Solicitud de Patente E.U.A. 2003/0186982, la descripción de las cuales se incorpora en la presente para referencia) y 2-fluoro-4-nitrofenol (3.48 g, 22.12 mmol) en DMF anhidro (100 mL) , agitada durante 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó carbonato de potasio anhidro (6.11 g, 44.24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 15 horas antes de agregar 2-fluoro-4-nitrofenol (1.00 g, 6.37 mmol) y la agitación continuó a 60°C durante 4.5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con agua y cloruro de litio acuoso al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido color marrón. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea gel de sílice, eluyendo con cloroformo, proporciona el compuesto del título (4.19 g, 72%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDC13) d 8.20-8.13 (m, 2H) , 7.83 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J= 2.6 Hz); 7.58-7.53 (m, ÍH) , 6.69 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 2.62 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 289.0737 (M + H)+ calculado, 289.0733 (M + H)+ encontrado.
B) 3-Fluoro-4- (5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4- iloxi) bencenamina A una mezcla heterogénea de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4 ] triazina (3.04 g, 10.55 mmol) en metanol anhidro (60 mL) y tetrahidrofurano anhidro (40 mL) , a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó polvo de zinc (6.90 g, 105 mmol) y cloruro de amonio (5.64g, 105 mmol). La mezcla se agitó durante 7 horas antes de que el catalizador se filtrara completamente y el filtrado se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo pálido el cual se dividió entre cloroformo y agua. La capa acuosa luego se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas de cloroformo combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.51 g, 92%) como un sólido. 1H RMN (CDC13) d 7.86 (s, ÍH) , 7.64 (d, ÍH, J = 2.6 Hz); 7.08-7.03 (m, ÍH) , 6.61 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 6.55-6.45 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 259.0995 (M + H)+ calculado, 259.0997 (M + H)+ encontrado.
C) l-(3-Fluoro-4-(5-metilpirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea La 3-fluoro-4- (5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-4-iloxi) bencenamina (39 mg, 0.15 mmol) se convirtió al compuesto del título (42 mg, 62%) en una manera similar a la preparación del Ejemplo 27. XH RMN (CDC13) d 12.41 (s, ÍH) , 8.48 (s, ÍH), 7.92-7.82 (m, 2H) , 7.68 (d, ÍH, J = 2.5 Hz), 7.39-7.27 (m, 4H) , 7.15-7.10 (m, 2H) , 6.64 (d, ÍH, J = 2.3 Hz), 3.72 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 454.1149 (M + H)+ calculado, 454.1154 (M + H)+ encontrado.
EJ?MPLO 29 N1- (3-Fluoro-4- (5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4- f ] oxi) fenil) -N3- (4 -fluoro-fenil ) alonamida A una solución homogénea de 3-fluoro-4- (5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (52 mg, 0.20 mmol, Compuesto B del Ejemplo 28) y ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (39 mg, 0.20 mmol, Compuesto A del Ejemplo 25) en DMF anhidro (2 mL) , a teitperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó diisopropiletilamina (52 µL, 0.30 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de agregar tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (96 mg, 0.30 mmol) se le agregó en una porción. La mezcla se agitó durante 17.5 horas antes de concentrar la reacción in vacuo para retirar los volátiles. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con cloruro de litio acuoso al 10% antes de concentrarse in vacuo. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 1% metanol en cloroformo, proporciona un sólido blanco opaco que se trituró y sónico en presencia de éter de etilo anhidro (3 mL) . El coitpuesto del título (66 mg, 75%) se aisló por filtración como un sólido blanco. ? RMN (CDC13) d 9.28 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH), 7.83 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, ÍH) , 7.67 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 2H) , 7.10-7.02 (m, 2H) , 6.64 (d, ÍH, J = 2.3 Hz), 3.56 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 436.1221 (M + H) + calculado, 436.1230 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 30 N1- (4-H-Pirrolo [l , 2-b] piridazin-4-iloxi) -3-f luorofenil) -N3- f luorof enil) malonamida Una solución de 4- (H-pirrolo [ 1 , 2-b] piridazin-4-iloxi ) -3-fluorobencenamina (51 mg, 0.21 mmol, Compuesto D del Ejemplo 19) en DMF (1 mL) se trató con ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (41 mg, 0.21 mmol, Compuesto A del Ejemplo 25), DIPEA (42 µL, 0.25 mmol) y TBTU (81 mg, 0.25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró in vacuo para retirar el DMF y el residuo se dividió entre EtOAc (2 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (2 mL) . La fase de EtOAc se lavó con LiCl acuoso al 10% (2 mL) , salmuera (2 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se trituró dos veces con EtOAc y dos veces con MeOH para dar el coitpuesto del título (17 mg, 19%) como un sólido blanco opaco. XH RMN (DMSO-d6) d 10.56 (s, ÍH) , 10.28 (s, ÍH) , 8.01, (d, 1H,J = 5.4 Hz), 7.92-7.91 (m, ÍH) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H) , 6.86 (dd, ÍH, J = 4.2, 2.7 Hz) , 6.72 (dd, ÍH, J = 4.4, 1.4 Hz), 5.81 (d, 1H,J = 5.4Hz), 3.51 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 423.3 (M+H) +.
EJEMPLO 31 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] -[1,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tiourea, sal de bis-clorohidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4]- triazin-6-ilo pivalato A una solución homogénea de 4-cloro-5-metilpirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-ilo pivalato (1.00 g, 3.74 mmol, Coitpuesto D del Ejemplo 1) y 2-fluoro-4-nitrofenol (588 mg, 3.74 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) , a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó DABCO (462 mg, 4.12 mmol). La mezcla luego se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se dividió entre cloroformo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez cada una con cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido amarillo pálido el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM(ESI+) m/z 389.1 (M + H)+.
B) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4]- triazin-6-ol A una mezcla heterogénea de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) - 5-metilpirrolo [2, 1-f ] [1, 2, 4] -triazin-6-ilo pivalato (1.45 g, 3.74 mmol) en etanol absoluto (19 mL) , a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora antes de neutralizar hasta pH 7 con clorohidrato acuoso 1 N. La mezcla de reacción se concentró para retirar el etanol, antes de dividir entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron in vacuo. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 2:1 hexano/acetato de etilo, proporcionó el compuesto del título (602 mg, 53% para las Etapas A-B) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13) d 8.20-8.12 (m, 2H) , 7.84 (s, ÍH) , 7.58-7.53 (m, ÍH), 7.53 (s, ÍH) , 4.76 (s, ÍH) , 2.48 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 305.2 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2- (4- metilpiperazin-1-il) -etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazina A una mezcla homogénea de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) -5-metilpirrolo[2, 1-f ] [1,2, 4] -triazin-6-ol (100 mg, 0.33 mmol) y trifenilfosfina (129 mg, 0.49 mmol) en 4 mL de 1:1 diclorometano anhidro/tetrahidrofurano anhidro, se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó gota a gota una mezcla de 2- ( 4-metilpiperazin-l-il) etanol (71 mg, 0.49 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0.10 µL, 0.49 mmol) en 2 mL de 1:1 diclorometano anhidro/tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agitó y se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó durante veinte horas antes de concentrarse in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30 minutos gradiente a partir de 50% hasta 90% de metanol acuoso con TFA al 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinaron, se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se concentró in vacuo para retirar el metanol. La mezcla se extrajo con cloroformo (3x10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez cada una con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 24%) como un sólido amarillo. 1H RMN (CDC13) d 8.20-8.10 (m, 2H), 7.82 (s, ÍH) , 7.58-7.52 (m, 1H), 7.49 (s, ÍH) , 4.16 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.80-2.40 (m, 8H) , 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); EM(ESI+ ) m/z 431.3 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] -[1,2,4] triazin-4- iloxi) bencenamina La 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2, ] triazina (20 mg, 0.05 mmol) se convirtió al compuesto del título (16 mg, 87%) en una manera similar a la preparación del Compuesto B del Ejemplo 28. XH RMN (CDC13) d 7.86-7.83 (m, ÍH), 7.50-7.38 (m, 2H) , 7.09-7.00 (m, ÍH), 6.56-6.45 (m, ÍH) , 4.14 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 2.99-2.38 (m, 18H); EM(ESI+) m/z 401.4 (M + H)+.
E) 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea, sal de bis- clorohidrato La 3-fluoro-4-( 5-metil-6- (2- ( 4-met ilpiperazin-l-il) etoxi)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] -triazin-4-iloxi ) bencenamina (18 mg, 0.05 mmol) se convirtió al compuesto del título (7 mg, 26%) en una manera similar a la preparación del Ejemplo 27. El tratamiento con ácido clorhídrico acuoso 1 N (0.05 mL, 0.05 mmol), seguido por la liofilización, resulta en el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5 mg, 64%). 1ti RMN (CD3OD) d 8.06-7.99 (m, 2H), 7.83 (s, ÍH), 7.79 (s, ÍH), 7.48-7.30 (m, 4H), 7.13-7.02 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.87-3.59 (m, 4H), 3.09-2.44 (m, 15H); EMAR(ESI), 596.2255 (M + H)+ calculado, 596.2261 (M + H)+. encontrado.
EJEMPLO 32 1- (4- (6- (3- (Dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato f] [1,2,4] riazin-6-iloxi) -N,N-dimetilpropan-l-amina A una mezcla de trifenilfosfina unida al polímero mmol de trifenilfosfina por 1 g de resina, 583 mg, 1.75 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) , a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó dietilazodicarboxilato (138 µL, 0.87 mmol) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de 3-dimetil-aminopropanol (103 µL, 0.87 mmol) se le agregó. Después de 30 minutos a 0°C, 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4]-triazin-6-ol (133 mg, 0.44 mmol, Compuesto B del Ejemplo 31) se le agregó, y la mezcla se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 14.5 horas, la resina se retiró por filtración y se enjuagó con 1:1 metanol/tetrahidrofurano . El filtrado combinado se concentró in vacuo hasta un residuo amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM(ESI+) m/z 390.2 (M + H)+. B) 4- (6- (3- (Dimetilamino)propoxi) -5-metilpirrolo[2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorcbencenamina La 3- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi) -N,N-dimetilpropan-l-amina (170 mg, 0.44 mmol) se convirtió al compuesto del título en una manera similar a la preparación del Compuesto B del Ejemplo 28. El sólido amarillo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM(ESI+) m/z 360.3 (M + H)+.
C) 1- (4- (6- (3- (Dimetilamino)prqpoxi) -5-metilpirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil)urea, sal de clorohidrato La 4- (6- (3- (Dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (12 mg, 0.03 mmol) se convirtió al coitpuesto del título (2.5 mg, 13%) en una manera similar a la preparación del Coitpuesto E del Ejemplo 31, excepto que el isocianato de 2- (4-fluorofenil) -acetilo (0.10 mL, 0.04 mmol, Compuesto C del Ejemplo 4) se usó en lugar de isocianato de bencenesulfonilo. XH RMN (CD3OD) d 10.77 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.40-7.23 (m, 5H), 7.11-7.02 (m, 3H) , 4.15-4.12 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.41-3.36 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.44 (s, 3H) , 2.31-2.22 (m, 2H) ; EMAR(ESI), 539.2218 (M + H)+ calculado, 539.2218 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 33 i- (4- (6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo (2 , 1- f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato A) 2- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-6-iloxi) -N,N-dime ile anamina El 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] -triazin-6-ol (91 mg, 0.30 mmol, Compuesto B del Ejemplo 31) se convirtió al compuesto del título en una manera similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 32, excepto que la N, N-dimetiletanolamina (75 u,L, 0.75 mmol) se usó en lugar de 3-dimetilaminopropanol y el diisopropilazodicarboxilato (148 µL, 0.75 mmol) se usó en lugar de dietilazodicarboxilato. El residuo se purificó por CLAR preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, 30 minutos gradiente a partir de 70% hasta 90% de metanol acuoso con TFA al 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinaron, se neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se concentró in vacuo para retirar el metanol. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x lOmL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez cada una con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 19%) como un sólido. EM(ESI+) m/z 376.2 (M+H)+.
B) 4- (6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina La 2- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-iloxi) -N, N-dimetiletanamina (22 mg, 0.06 mmol) se convirtió al compuesto del título (20 mg, 100%) en una manera similar a la preparación del Compuesto B del Ejemplo 28. El vidrio amarillo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM(ESI+) m/z 346.3 (M + H)+.
C) 1- (4- (6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato La 4- (6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (20 mg, 0.06 mmol) se convirtió al compuesto del título (6.5 mg, 19%) en una manera similar a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 32. XH RMN (CD30D) d 10.79 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH), 7.40-7.21 (m, 5H) , 7.10-6.97 (m, 3H) , 4.43-4.39 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H) , 3.03 (s, 6H) , 2.48 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 525.2062 (M + H)+ calculado, 525.2079 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 34 N1- (4- (6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida, sal de clorohidrato La 4- ( 6- (2- (Dimetilamino) etoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (35 mg, 0.10 mmol, Compuesto B del Ejemplo 33) se convirtió al compuesto del título (4.2 mg, 8%) en una manera similar a la preparación del Ejemplo 29, excepto que el PyBroP (52 mg, 0.11 mmol) se usó en lugar de tetrafluoroborato de o-benzotriazol-1-il-N, N, N' , ' -tetrametil-uronio. El tratamiento con ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 mL, 1 mmol), seguido por la liofilización, resulta en el compuesto del título (1.7 mg, 38%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CD3OD) d 7.83 (s, IH) , 7.77 (s, ÍH), 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.40-7.27 (m, 5H) , 7.09-7.04 (m, 2H) , 4.43-4.41 (m, 2H) , 3.70-3.54 (m, 4H) , 3.04 (s, 6H), 2.50 (s, 3H) ; EMAR(ESI), 525.2062 (M + H)+ calculado, 525.2059 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 35 N1- (4- (6- (3- (Dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida, sal de clorohidrato La 4- (6- (3- (dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (54 mg, 0.15 mmol, Compuesto B del Ejemplo 32) se convirtió al compuesto del título (13 mg, 15%) en una manera similar a la preparación del Ejemplo 34. XH RMN (CD3OD) d 7.83-7.75 (m, 2H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.63-7.57 (m, 2H) , 7.39-7.27 (m, 2H) , 7.09-7.02 (m, 2H) , 4.18-4.13 (m, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.42-3.36 (m, 2H) , 2.96 (s, 6H) , 2.48-2.42 (m, 4H) , 2.32-2.25 (m, 2H) ; EMAR(ESI), 537.2062 (M-H)" calculado, 537.2073 (M-H)" encontrado .
EJEMPLO 36 N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinoe oxi) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal de clorohidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-ol A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-6-ilo pivalato (2.40 g, 6.19 mmol, Compuesto E del Ejemplo 1) en una mezcla de 20 mL de THF y 30 mL de EtOH, se le agregó NaOH 1 N (12 mL, 12 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se permitió agitar durante 45 minutos, por tal tiempo, el análisis CLAR indica el final de la reacción. La reacción se apaga de este modo con 13 mL de HCl 1 N. Después de que el solvente orgánico se retiró a presión reducida, el producto se precipitó y se colectó a través de filtración. El producto obtenido es 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo[2,l-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-6-ol (1.65 g, 88%). EM(ESI+) m/z 305.1 (M + H)+.
B) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2- morfoline oxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-6-ol (55 mg, 0.18 mmol), 2-morfolinetanol (47 mg, 0.36 mmol), y PPh3 enlazado al polímero (3.0 mmol/g, 167 mg, 0.50 mmol) en 1 mL de THF a temperatura ambiente se le agregó DIAD (72 mg, 0.36 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y el análisis CLAR indicó que la mayoría de la materia prima desapareció. El polímero se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró y se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 67%). EM(ESI+) m/z 418.2 (M + H)+.
C) 3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) bencenamina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina (54 mg, 0.13 mmol) en una mezcla de 0.8 mL de THF y 1.2 mL de MeOH, se agregaron NH4C1 (70 mg, 1.3 mmol) y polvo de Zn (85 mg, 1.3 mmol) . La suspensión se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Tanto el análisis CLAR como el análisis de CL-EM indica el final de la reacción y el sólido se filtró así completamente. Después de la concentración del filtrado, el residuo se tomó en MeOH al 10% en CH2C12. La solución luego se filtró nuevamente y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 92%). EM(ESI+) m/z 388.4 (M + H)+.
D) N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2 ,1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida, sal de clorohidrato A una solución de 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (16 mg, 0.041 mmol), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (12 mg, 0.06 mmol, Compuesto A del Ejemplo 25) en 1 mL de THF se agregaron DIEA (0.04 mL) y PyBrOP ( 32 mg, 0.06 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se permitió agitar durante el fin de semana y el análisis de CL-EM indica la formación del producto, no obstante que todavía quedó algo de materia prima. La solución se sometió directamente a purificación CLAR preparativa y la fracción CLAR que contiene el producto deseado se pasó a través de un cartucho de extracción Waters Oasis® MCX 20cc 500mg LP y se lavó con MeOH para retirar el TFA. Después de esto, el cartucho se eluyó con NH3 7 N en MeOH y la solución de amoniaco se concentró a presión reducida hasta secarse. El residuo luego se suspendió en una mezcla de MeOH y H20 y unas gotas de HCl 1 N se le agregaron. La suspensión se volvió una solución clara y se congeló en un baño de acetona-hielo seco. La solución congelada luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 80%). XH RMN (CD3OD) d 7.71 (m, 2H) , 7.60 (s, ÍH) , 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 4.13 (s, 2H) , 3.67 (s, 4H) , 2.80 (s, 2H) , 2.58 (s, 4H) , 2.37 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 567.2 (M + H)+.
EJEMPLO 37 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) iourea, sal de clorohidrato A una solución de 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi) bencenamina (30 mg, 0.072 mmol, Compuesto C del Ejemplo 36) en 1 mL de THF se le agregó 2- (4-fluorofenil) etanoilo isotiocianato (19 mg, 0.1 mmol, Compuesto A del Ejemplo 2). La solución se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y el análisis CLAR indica el final de la reacción. La reacción luego se apagó con NH3 en propanol y la solución resultante se cargó en una CLAR preparativa para purificarse. Siguiendo un procedimiento de trabajo similar al del Compuesto D del Ejemplo 36, el compuesto del título (13 mg, 30%) se obtiene como la sal HCl. XH RMN (DMSO-d6) d 12.45 (s, ÍH), 11.85 (s, ÍH) , 11.50 (br s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH), 7.50 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 4.50 (br s, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.25-3.70 (m, 8H) , 2.40 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 583.2 (M + H)+.
EJEMPLO 38 2-Fluoro-N- (3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- morfolinetoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -5- me ilbenzamida, sal de clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2-morfolinetoxi) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-4-iloxi) bencenamina (16 mg, 0.042 mmol, Compuesto C del Ejemplo 36) se convirtió al compuesto del título (5.6 mg, 23%) como la sal HCl. XH RMN (CD3OD) d 7.85 (d, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.55 (m, ÍH) , 7.50 (m, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 7.13 (m. ÍH) , 4.22 (m, 2H) , 3.73 (m, 4H) , 2.88 (m, 2H) , 2.66 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 262.3 (M + H)+.
EJEMPLO 39 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (3-morfolinopropoxi) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) iourea, sal de clorohidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (3- morfolinopropoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto B del Ejemplo 36, el 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-ol (50 mg, 0.16 mmol, Compuesto A del Ejemplo 36) se convirtió al compuesto del título (32 mg, 46%). EM(ESI+) m/z 432.2 (M + U ] B) 3-Fluoro-4- (5-metil-6- (3-morfolinopropoxi) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) bencenamina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto C del Ejemplo 36, la 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-meti1-6- ( 3-morfolinopropoxi )pirrolo[2,l-f] [1, 2 , ] triazina (31 mg, 0.072 mmol) se convirtió al compuesto del título (28 mg, 95%). EM(ESI+) m/z 402.3 (M + H)+.
C) 1- (3-Fluoro-4-(5-metil-6-(3- morfolinopropoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) iourea, sal de clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al Compuesto D del Ejemplo 36, la 3-fluoro-4- (5-metil-6- (3-morfolinopropoxi) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi ) bencenamina (28 mg, 0.07 mmol) se convirtió al compuesto del título (30 mg, 68%) como la sal HCl. XH RMN (DMSO-d6) 12.45 (s, ÍH), 11.80 (s, ÍH) , 11.65 (br s, ÍH) , 8.00 (s, 2H) , 7.90 (d, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 3.10-4.10 (m, 16H) , 2.40 (s, 3H) ; EM(ESI + ) m/z 597.2 (M + H)+.
EJEMPLO 40 4- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido) fenoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-6- carboxilato de etilo Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, el 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxilato de etilo (70 mg, 0.21 mmol, Compuesto B del Ejemplo 6) se convirtió al compuesto del título (50 mg, 47%). *H RMN (DMSO-d6) d 10.50 (s, ÍH) , 10.30 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 7.67 (m, 2H) , 7.51 (t, ÍH) , 7.40 (t, ÍH) , 7.20 (m, 2H) , 4.33 (q, 2H), 3.52 (s, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H) ; EM(ESI+) EM(ESI+) m/z 510.1 (M + H) + .
EJEMPLO 41 N1- (3-Fluoro-4- (6- (hidroximetil) -5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triaizin- 4-iloxi)fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida A una solución del 4- (2-fluoro-4- (3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanamido) fenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-6-carboxilato de etilo (66 mg, 0.13 mmol, Ejemplo 40) en 20 mL de THF a -78°C se le agregó DIBAL-H (1 M, 1.65 mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a -78°C durante 1 horas y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. En este momento, el análisis CLAR indicó el final de la reacción. La reacción se apagó con 4 mL de MeOH, seguido por la adición de 4 mL de H20. La mezcla se permitió agitar durante 0.5 hora, y luego el Na2S04 se le agregó. La agitación continuó durante 1 hora. La filtración y concentración dio al compuesto del título (50 mg, 82%) . XH RMN (CD30D) d 7.70 (m, 3H) , 7.50 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H), 3.45 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 468.2 (M + H) +.
EJ?MPLO 42 N1- (3-Fluoro-4- (6-formil-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin- 4-iloxi) fenil) N3-fluorofenil) malonamida A una solución de N' - (3-fluoro-4- ( 6- (hidroximetil) -5-metilpirrolo[2,l-f] [ 1, 2, ] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (12 mg, 0.026 mmol, Ejemplo 41) en 1 mL de THF se le agregó peryodinano Dess-Martin (48 mg, 0.11 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente. La mezcla se permitió agitar durante 2 horas y el análisis CLAR indica el consumo total de la materia prima. La mezcla se filtró a través de un tapón de Si02, se lavó con EtOAc. El solvente orgánico luego se retiró a presión reducida y el residuo se purificó en CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 83%). EM(ESI+) m/z 466.2 (M + H)+.
EJEMPLO 43 N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- ( (2- morfolinoetilamino) metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida, sal del ácido bis- trifluoroacético A una solución de N1- (3-fluoro-4- ( 6-formil-5-metilpirrolo[2, 1-f] [1, 2 , 4 ] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida (15 mg, 0.032 mmol, Ejemplo 42) en 1 mL de DMF, se agregaron 2-morfolinoetanamina (21 mg, 0.16 mmol), DIEA (0.04 mL) y NaBH(OAc)3 (52 mg, 0.2 mmol). La mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente durante 4 días. El análisis CLAR y el análisis CL-EM indicaron la formación del producto. La solución luego se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (4 mg, 21%) como la sal 2-TFA. XH RMN (CD3OD) d 7.92 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH), 7.70 (d, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 3.68 (s, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 2.82 (m, 2H) , 2.65 (s, 4H) , 2.56 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 580.2 (M + H)+.
EJEMPLO 44 N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- ( (4-metilpiperazin-l- il)metil)pirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida, sal del ácido bis-trifluoroacético Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Ejemplo 43, la N1- (3-fluoro-4- ( 6-formil-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (15 mg, 0.032 mmol, Ejemplo 42) se convirtió al compuesto del título (4 mg, 23%) como la sal 2-TFA. EM(ESI+) m/z 550.2 (M + H)+.
EJEMPLO 45 N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida, sal de bis clorohidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2- (4- metilpiperazin-1-il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto B del Ejemplo 36, el 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ol (55 mg, 0.18 mmol, Compuesto A del Ejemplo 36), 2-morfolinetanol (304 mg, 1.0 mmol) se convirtió al compuesto del título (352 mg, 82%). EM(ESI+) m/z 431.2 (M + H)+.
B) 3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4- iloxi) bencenamina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto C del Ejemplo 36, la 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi) pirrólo [2,1-f] [1, 2, 4] triazina (2.90 g, 6.74 mmol) se convirtió al compuesto del título (1.38 g, 51%). EM(ESI+) m/z 401.3 (M + H)+.
C) N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal de bis-clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, la 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) bencenamina (60 mg, 0.15 mmol) se convirtió al compuesto del título (30 mg, 46%) como la sal 2 • HCl . :H RMN (DMSO-d6) d 10.63 (s, ÍH) , 10.37 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH), 7.80 (d, ÍH), 7.61 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H), 4.42 (br s, 2H) , 3.38-3.60 (m, 10H), 2.81 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H);). EM(ESI+) m/z 580.3 (M + H)+.
EJEMPLO 46 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi)pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal de bis-clorohidrato A una solución de 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi)pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.05 mmol, Compuesto B del Ejemplo 45) en 1 mL de THF a temperatura ambiente, se le agregó una solución de isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo en tolueno (0.36 M, 0.18 mL, Compuesto C del Ejemplo 4) y la solución se permitió agitar durante la noche. El análisis CLAR y el análisis CL-EM indican el final de la reacción y el solvente orgánico se retiró de esta manera a presión reducida. El residuo se purificó en CLAR preparativa. El compuesto del título (15 mg, 46%) se obtiene finalmente como la sal 2- HCl después de un trabajo similar al que se describe por el Compuesto D del Ejemplo 36. ?ti RMN (DMSO-d6) d 11.02 (s, ÍH), 10.58 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.70 (d, 1H), 7.35 (m, 4H) , 7.16 (m, 2H) , 4.44 (br.s, 2H) , 3.40-3.70 (m, 12H) , 2.81 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 580.1 (M + H)+.
EJEMPLO 47 3-Acetil-N- (3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-4- iloxi) fenil)benzamida, sal de bis-clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, la 3-fluoro-4 - ( 5-metil-6-(2- ( -metilpiperazin-l-il) etoxi)pirrolo[2,l-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-iloxi ) bencenamina (20 mg, 0.05 mmol, Compuesto B del Ejemplo 45) se convirtió al compuesto del título (11 mg, 35%) como la sal 2 • HCl . *H RMN (CD3OD) d 8.20 (m, ÍH) , 7.90 (m, 2H) , 7.84 (s, ÍH), 7.80 (s, ÍH) , 7.70 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, ÍH), 4.54 (m, 2H), 3.60-4.10 (m, 10H), 3.08 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); EM(ESI+ ) m/z 547.2 (M + H)+.
EJEMPLO 48 N- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) nicotinamida, sal de tris clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, la 3-fluoro-4 - ( 5-metil-6-( 2- ( -metilpiperazm-l-il ) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-iloxi ) bencenamina (20 mg, 0.05 mmol, Compuesto B del Ejemplo 45) se convirtió al compuesto del título (10 mg, 32%) como la sal 3-HC1. XH RMN (CD30D) d 9.46 (s, ÍH), 9.20 (d, ÍH) , 9.08 (d, ÍH), 8.29 (m, ÍH), 7.92 (d, ÍH) , 7.81 (s, ÍH), 7.82 (s, ÍH), 7.61 (m, ÍH), 7.42 (m, ÍH) , 4.54 (m, 2H), 3.82-4.05 (m, 10H), 3.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 506.2 (M + H)+. 2-Fluoro-N- (3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -5- metilbenzamida, sal de bis-clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 36, la 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.05 mmol, Compuesto B del Ejemplo 45) se convirtió al compuesto del título (8 mg, 26% de rendimiento) como la 2-HC1. XH RMN (CD3OD) d 7.85 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH), 7.55 (m, ÍH) , 7.50 (m, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 7.13 (t, 1H) , 4.54 (m, 2H), 3.70-4.10 (m, 10H), 3.04 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 537.2 (M + H)+.
EJEMPLO 50 4- (2-Fluoro-4- (2-fluoro-5-metilbenzamido) fenoxi) -5-metil-N- (2-morfolinoetil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida, sal de clorohidrato A) ácido 4-hidroxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6- carboxílico A una solución del 4-hidroxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-carboxilato de etilo (442 mg, 2.0 mmol) (ver ejemplo 6 de la Sol. de Patente E.U.A. 2003/0186982, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) en 10 mL de THF, se le agregó una solución de NaOH (1 N, 6.0 mL) . La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y el análisis CLAR indica el final de la reacción. Después de enfriar, la solución se neutralizó con 6.0 mL de HCl 1 N. El solvente orgánico luego se retiró y el sólido se colectó después de la filtración al compuesto del título (350 mg, 91%). EM(ESI+) m/z 194.2 (M + H)+.
B) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-N- (2- morfolinoetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxamida Una suspensión de ácido 4-hidroxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxílico (100 mg, 0.52 mmol) en 2 mL de P0C13, se calentó a 110°C durante 4 horas. La suspensión se volvió una solución clara y el exceso de P0C13 se retiró con tolueno. El residuo luego se disolvió en 5 mL de acetonitrilo a 0°C. A esta solución se le agregaron Et3N (0.72 mL, 5.2 mmol) y 2-morfolinoetanamina (0.13 mL, 1.04 mmol). La mezcla se agitó durante 0.5 hora y el análisis CLAR indica la formación del producto. La solución luego se diluyó con EtOAc y se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el material crudo se llevó a la siguiente reacción. El material crudo se disolvió en 2 mL de acetonitrilo y a este se le agregaron 2-fluoro-4-nitrofenol (94 mg, 0.60 mmol) y DABCO (78 mg, 0.70 mmol) . La reacción se permitió agitar durante 1 hora y el análisis CLAR indica el final de la reacción. Después de la concentración, el residuo se purificó en CLAR preparativa para dar el compuesto del título (75 mg, 33%). EM(ESI+) m/z 445.2 (M + H)+.
C) 4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -5-metil-N (2- mor olinoe il) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxamida Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto C del Ejemplo 36, la 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-N- (2-morfolinoetil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida (75 mg, 0.17 mmol) se convirtió al compuesto del título (65 mg, 92%). CLEM(ESI+) m/z 415.3 (M + H)+.
D) 4- (2-Fluoro-4- (2-fluoro-5-metilbenzamido) fenoxi) -5- metil-N- (2-morfolinoetil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-6- carboxamida, sal de clorohidrato A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metil-N- (2-morfolinoetil) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida (25 mg, 0.06 mmol) en 1 mL de THF se agregaron Et3N (0.2 mL) y una solución de cloruro de 2-fluoro-5-metilbenzoilo (20 mg, 0.11 mmol) en 1 mL de THF a temperatura ambiente. La mezcla se permitió agitar durante 1 hora y el análisis CLAR indica el consumo de la materia prima. La reacción se apagó con MeOH. La solución luego se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (8.0 mg, 23%) como la sal HCl. XH RMN (CD3OD) d 8.48 (d, ÍH) , 7.83 (m, 3H) , 7.28 (m, 3H) , 7.00 (m, ÍH) , 2.90-4.00 (m, 12H) , 2.76 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 551.2 (M + H) + .
EJEMPLO 51 4- (2-Fluoro-4- (nicotinamido) fenoxi) -5-metil-N- (2-morfolinoetil) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carboxamida, sal de bis-clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto D del Ejemplo 50, la 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -5-metil-N- (2-morfolinoetil) pirrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida (30 mg, 0.07 mmol, Compuesto C del Ejemplo 50) se convirtió al compuesto del título (16 mg, 39%) como la sal de 2-HC1. XH RMN (CD3OD) d 9.08 (s, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH), 8.17 (s, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 3.82 (s, 4H), 3.61 (m, 2H) , 2.75 (m, 9H) ; EM(ESI+) m/z 520.2 (M + H)+.
EJEMPLO 52 N- (4- (6- (3- (Dimetilamino)propoxi) -5-me ilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) nicotinamida, sal de diclorohidrato La 4- (6- (3- (Dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (54 mg, 0.15 mmol, Compuesto B del Ejemplo 32) se convierte al compuesto del título (8.7 mg, 11%) en una manera similar a la preparación del Compuesto D del Ejemplo 36. ?U RMN (CD30D) d 9.47 (s, ÍH) , 9.20-9.19 (m, ÍH), 9.08-9.07 (m, 1H) , 8.30-8.27 (m, ÍH) , 7.97-7.93 (m, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.64-7.61 (m, ÍH) , 7.43-7.39 (m, ÍH) , 4.26-4.11 (m, 2H) , 3.43-3.39 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (s, 3H) , 2.34-2.30 (m, 2H) ; EMAR(ESI), 463.1894 (M-H) -calculado, 463.1905 (M-H)" encontrado.
EJEMPLO 53 1- (3-Fluoro-4- (5-isopropil-3 , 4-dihidropirrolo [2,1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) iourea A) 5-Isopropilpirrolo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] riazin-4 (3H) -ona El ácido 5-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidropirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-carboxílico (0.025 g, 1.13 mmol, 1.0 equiv, preparado en una manera similar al que se describe en solicitud de patente: US 2004/063708, incorporada en la presente para referencia en su totalidad) se le agregó al ácido fosfórico (5.0 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta 160°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con agua (50 ml) . La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) , las fracciones orgánicas combinadas se lavó con NaHC03 saturado (1 x 100 mi), se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 3/1 acetato de etilo/hexano, proporciona el compuesto del título (0.060 g, 30%). EM(ESI") m/z 176 (M-H)"; EMAR(ESI), 176.0824 (M-H)" calculado, 176.0818 (M-H)" encontrado.
B) 4-Cloro-5-isopropilpirrolo [2,1-f] [1 ,2 , 4] triazina La 5-isopropilpirrolo [2, 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (0.035 g, 0.198 mmol, 1.0 equiv) se le agregó al oxicloruro de fósforo (2.0 ml, 21.5 mmol, 109 equiv) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1.5 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente luego se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido color marrón el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM(ESI+) m/z 196 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-isopropil-3 , 4- dihidropirrolo [2,1-f] [1 ,2 , 4] riazina A una mezcla de 4-cloro-5-isopropilpirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazina (0.038g, 0.194 mmol, 1.0 equiv) y 2-fluoro-4-nitrofenol (0.062 g, 0.388 mmol, 2.0 equiv) en CH3CN anhidro (2mL) , agitada durante cinco minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se le agregó DABCO (0.044 g, 0.388 mmol, 2.0 equiv) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con HCl 1 N. La solución se extrajo con CH2C12 (3 x 30 ml) , los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 2/1 hexano/acetato de etilo, proporciona el compuesto del título (0.048g, 79%). XH RMN (CDC13) d 8.07-8.13 (m, 2H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.68-7.69 (m, ÍH) , 7.46-7.50 (m, 1H) , 6.71-6.72 (m, ÍH) , 3.53-3.56 (m, ÍH), 1.29-1.31 (m, 6H) ; EMAR(ESI), calculado, 317.1050 (M + H)+ encontrado, 317.1039.
D) 3-Fluoro-4- (5-isopropil-3 , 4-dihidropirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi)bencenamina A una mezcla heterogénea de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-isopropil-3,4-dihidropirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triazina (0.044 g, 1.39 mmol, 10 equiv) en 1/1 metanol anhidro/tetrahidrofurano (2 mL) , a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó polvo de zinc (0.090 g, 0.139 mmol, 1.0 equiv) y cloruro de amonio (0.075 g, 1.39 mmol, 10 equiv). La mezcla se agitó durante 4 horas antes de que el catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.040g, 100%) como un sólido, el cual se usó sin purificación adicional. EMAR(ESI), 287.1308 (M + H)+ calculado, 287.1300 (M + H)+ encontrado.
E) 1- (3-Fluoro-4- (5-isopropil-3, 4-dihidropirrolo[2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) iourea A una solución homogénea de tiocianato de sodio (0.037 g, 0.46 mmol, 3.3 equiv) en acetato de etilo (1 mL) , a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó cloruro de 4-fluorofenil-acetilo (0.048 ml, 0.35mmol, 2.5 equiv). La mezcla se agitó durante 2 horas antes de agregarse directamente a una solución homogénea de 3-fluoro-4- (5-isopropil-3, 4-dihidropirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (0.040g, 0.139 mmol, 1.0 equiv) en 1/1 THF/diclorometano anhidro (3 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de comenzar a apagar con HCl 1 N. La solución se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) , las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (50 ml), se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por (Merck KGaA, 230-400 tamaño de partícula de malla) cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 4/1 hexano/acetato de etilo, proporciona el compuesto del título (0.050 g, 75%). XH RMN (CDC13) d 12.34 (s, ÍH) , 8.47 (m, ÍH) , 7.65-7.78 (m, 2H) , 7.63-7.64 (m, ÍH) , 7.19-7.32 (m, 4H) , 7.03-7.08 (m, 2H), 6.66-6.67 (m, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.40-3.50 (m, ÍH) , 1.28-1.30 (m, 6H) ; EMAR(ESI) 482.1462, calculado, (M+H)+ 482.1461 encontrado. Análisis elemental: C24H2?N502SF2. 0.23 H20. calculado: C; 59.35, H; 4.45, N; 14.42, encontrado: C; 59.36, H; 4.44, N; 14.03.
EJEMPLOS 54 HASTA 85 Los Ejemplos 54 hasta 85 ilustrados en la Tabla 1 abajo se sintetizan a partir de 3-fluoro-4- (5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (Compuesto B del Ejemplo 28) usando un equivalente del correspondiente ácido carboxílico (1 eq) , PyBrOP (1 eq) , DIEA (1 eq) en DMF. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y los productos crudos se purificaron por CLAR preparativa (H20/MeOH/TFA al 0.1%, gradiente 35-90% MeOH sobre 10 minutos, 20 x 100 mm 5 µm columna YMC ODS-A) utilizando fraccionamiento dirigido a la masa. La muestra purificada se reconstituyó en 1: 1/MeOH: DCE, se transfirió a un microtubo de plástico de 2.5 mL tarado, se secó por medio de evaporación centrífuga, se pesó y se analizó por CLEM (H20/MeOH/TFA al 0.1%).
EJEMPLOS 86 HASTA 130 Los Ejemplos 86 hasta 130 ilustrados en la Tabla 2 abajo, se sintetizaron a partir de 3-fluoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-1- il) etoxi) pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) bencenamina (Compuesto B del Ejemplo 45) . A un pozo individual de un reactor de 48 posiciones MiniBlock® XT se le agregó 375 µL de una solución 0.2 M del cloruro ácido en 1,2-dicloroetano (DCE) (0.075 mmol, 2.5 eq) ; 50 µL de piridina (0.62 mmol, 20 eq) ; y 150 µL de una solución 0.2 M de la amina en CCE (0.03 mmol, 1 eq) . El reactor se agitó por medio de agitación orbital durante 14 horas. El producto crudo en DCE se diluyó hasta un volumen de 1 mL con metanol, luego se purificó por CLAR preparativa estándar (H20/MeOH/TFA al 0.1%, gradiente 35-90% MeOH durante 10 minutos, 20x 100 mm 5µm columna YMC ODS-A) utilizando fraccionamiento dirigido a la masa. La muestra purificada se reconstituyó en l:l/MeOH:DCE, se transfirió a un microtubo de plástico de 2.5 mL tarado, se secó por medio de evaporación centrífuga, se pesó y se analizó por CLEM (H20/MeOH/TFA al 0.1%). Tabla 2 EJEMPLO 131 - (3-Fluoro-4- (6-piridin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -3- (2 (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) 6- (Piridin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] (1,2,4] triazin-4-ol Una solución de 6-bromopirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-ol (100 mg, 0.47 mmol, se preparó del 4-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo: ver, generalmente, Kitamura, C. y Yamashita, Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 1443, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, usando un procedimiento similar resumido en la solicitud PCT WO 00/71129) y ácido piridin-3-ilborónico (172 mg, 1.40 mmol) en 2 mL de DMF y 2 mL de K2C03 acuoso saturado se desgasificó y luego Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol) se le agregó. La mezcla se calentó luego a 120°C durante 3 horas. Análisis CL-EM indicó la desaparición de la materia prima. La mezcla se enfrió y la solución se filtró. El filtrado se purificó en CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 65%) como una sal TFA. EM (ESI+) m/z 213.2 (M + H)+.
B) 4-Cloro-6- (piridin-3-il) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , 4] triazina A una suspensión de 6- (piridin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-4-ol (100 mg, 0.30 mmol) en 10 mL de tolueno se agregaron P0C13 (0.18 mL, 1.88 mmol) y DIEA (0.09 mL, 0.5 mmol) . La suspensión se calentó a 100°C durante 7 horas. Después de enfriar, el exceso de P0C13 se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc, y luego se neutralizó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó luego con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 33%). EM (ESI+) m/z 231.2/233.2 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (piridin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto B del Ejemplo 2, 4-cloro-6- (piridin-3-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina (23 mg, 0.1 mmol) se convirtió al compuesto del título (35 mg, 95%) . EM (ESI+) m/z 352.3 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4-(6-(piridin-3-il)pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi)bencenamina Siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Compuesto C del Ejemplo 36, 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (piridin-3-il) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazina (35 mg, 0.10 mmol) se convirtió al compuesto del título (15 mg, 46%). EM(ESI+) m/z 322.3 (M + H) +.
E) l-(3-Fluoro-4-(6-(piridin-3-il)pirrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3 (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó usando siguiendo un procedimiento similar al de la síntesis del Ejemplo 46, 3-fluoro-4-(6-(piridin-3-il)pirrolo[2,l-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (15 mg, 0.046 mmol) se convirtió al compuesto del título (5.0 mg, 18%) como una sal TFA. XH RMN (DMSO-d6) d 10.99 (s, ÍH), 10.53 (s, ÍH) , 9.12 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 8.50 (m, ÍH) , 8.30 (m, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 7.67 (m, 2H) , 7.30-7.50 (m, 5H) , 7.12 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 501.2 (M + H)+.
EJEMPLO 132 l- (4- (lH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina Una mezcla de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (457 mg, 3.0 mmol, se preparó de conformidad con Thibault, C. et al.
Org. Lett. 2003, 5, 5023) y 2-fluoro-4-nitrofenol (706 mg, 4.5 mmol), y N, N-diisopropiletilamina (580 mg, 4.5 mmol) en l-metil-2-prolidinona (NMP) (3 mL) se calentó a 200°C bajo irradiación de microondas durante 1.0 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con solución KH2P04 acuosa saturada, y Na2C03 (1 M acuoso), se secó sobre Na2S04. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, eluyendo con CH2C12 a 30% EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar un sólido café (350 mg, 43%). EM(ESI+) m/z 274 (M + H)+.
B) 4- (ÍH-Pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina A una suspensión de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridina (300 mg, 1.1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (10 mL) , se agregaron polvo de zinc (350 mg, 5.5 mmol) y cloruro de amonio (294 mg, 5.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 1-5% MeOH en CH2C12) para proporcionar el producto deseado (205 mg, 77%) como un sólido blanco apagado. EM(ESI+) m/z 244 (M + H) + .
C) l-(4-(lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato Una mezcla de 4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (30 mg, 0.12 mmol) e isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo, (Compuesto C, Ejemplo 4) (0.25 M en tolueno, 0.18 mmol) en THF (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró in vacuo, se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar una sal TFA blanca, la cual se disolvió en una cantidad pequeña de MeOH/H20 con HCl 1 N (0.2 mL) . Esta solución se liofilizó luego para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 27%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 11.74 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J= 6.4 Hz) , 7.73 (dd, ÍH, J= 2.4, 13.0 Hz), 7.39 (d, ÍH, J= 3.6 Hz) , 6.90-7.3 (m, 6H) , 6.65 (d, ÍH, J= 6.4 Hz), 6.50 (d, ÍH, J= 3.2 Hz) , 3.68 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 423 (M + H)+.
EJEMPLO 133 N1- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- -fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B, Ejemplo 132; 25 mg, 0.10 mmol) y ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico, Compuesto A, Ejemplo 25 (25 mg, 1.27 mmol) en DMF (0.5 mL) , se le agregó TBTU (48 mg, 0.15 mmol), seguido por DIPEA (0.1 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título (sal TFA, 26 mg, 62%) como un sólido blanco. X RMN (CDC13) d 7.94 (d, ÍH, J= 6.4 Hz), 7.66 (dd, ÍH, J= 2.4, 13.0 Hz), 7.54 (m, 2H) , 6.90-7.25 (m, 5H) , 6.31 (d, 2H, J= 2.8 Hz), 3.37 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 423 (M + H)+.
EJEMPLO 134 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2 , 6- difluorobenzamida A una solución de 4- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B, Ejemplo 132; 20 mg, 0.08 mmol) en DMF (0.5 mL) , se le agregó cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (20 mg, 0.11 mmol), seguido por DIPEA (0.1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el producto se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar una sal TFA blanca, la cual se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x5 mL) . Las capas orgánicas se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 37%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.15 (d, ÍH, J = 6.4 Hz) , 7.87 (d, ÍH, J= 2.4, 12.8 Hz), 7.40 (m, 4H) , 7.04 (m, 2H) , 6.69 (d, 2H, J=7.6 Hz) , 6.52 (m, ÍH) ; EM (ESI+) m/z 384 (M + H)+.
EJEMPLO 135 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) nicotinamida En una forma similar como se describe para la preparación del Ejemplo 134, el compuesto del título se aisló como una sal TFA y se preparó usando cloruro de nicotinilo comercialmente disponible y 4- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (Compuesto B, Ejemplo 132). Rendimiento: 55%. ?U RMN (CD3OD) d 9.09 (s, ÍH) , 8.73 (d, ÍH, J= 4.4 Hz), 8.44 (d, ÍH, J= 8.0 Hz), 8.22 (d, ÍH, J= 6.8 Hz), 8.22 (dd, ÍH, J= 2.4, 12.4 Hz) , 7.40-7.80 (m, 4H) , 6.79 (d, ÍH, J= 6.8 Hz), 6.59 (d, ÍH, J= 3.6 Hz); EM (ESI+) m/z 349 (M + H)+. EJEMPLO 136 N1- (3-Fluoro-4- (6- (piridin-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] riazin- 4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución homogénea de 3-fluoro-4- ( 6- (piridin-3-il) pirrólo [2, 1-f][ 1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (32 mg, 0.10 mmol, Compuesto D del Ejemplo 131) y ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (20 mg, 0.10 mmol, Compuesto A del Ejemplo 25) en DMF anhidro (3 mL) , a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó diisopropiletilamina (26 µL, 0.15 mmol). La mezcla se agitó durante nueve minutos después de tetrafluoroborato o-benzotriazol-l-il-N,N, N' ,N' -tetrametiluronio (48 mg, 0.15 mmol) se le agregó en una porción. La mezcla se agitó durante sesenta y tres horas después de dividirse entre cloroformo y salmuera. La capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo hasta retirar volátiles. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa (YMC SIO ODS, 30 x 500mm, 30 minutos gradiente del 58% hasta 90% metanol acuoso con 0.1% TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 30%) como un sólido blanco apagado. XH RMN (CDC1 ) d 10.35 (br s, ÍH) , 9.49 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 8.80-8.65 (m, 2H) , 8.36-8.29 (m, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.83-7.68 (m, 2H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.35-7.23 (m, 2H) , 7.10-7.00 (m, 2H), 3.58 (s, 2H) ; EMAR(ESI), 501.1487 (M + H) + calculado, 501.1491 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 137 2, 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (6- (piridin-3-il) pirrólo [2 , 1- f] [1,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) benzamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución homogénea de 3-fluoro-4- ( 6- (piridin-3-il) pirrólo [2, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-iloxi ) bencenamina (64 mg, 0.20 mmol, Compuesto D del Ejemplo 131) en cloroformo anhidro (5 mL) , a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó diisopropiletilamina (49 uL, 0.28 mmol) . La mezcla se agitó durante cinco minutos antes de que el cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo (33 µL, 0.26 mmol, Aldrich) se agregara. La mezcla se agitó durante ochenta y siete horas después de dividirse entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera, antes de que las capas orgánicas combinadas se secaran sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron in vacuo hasta retirar volátiles. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500mm, 30 minutos gradiente del 58% hasta 90% metanol acuoso con 0.1% TFA). Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 21%) como un sólido blanco. XH RMN (CD30D) d 9.20 (s, ÍH) , 8.85-8.78 (m, ÍH), 8.65-8.60 (m, 1H) , 8.51 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 8.00 (s, ÍH), 7.98-7.90 (m, ÍH) , 7.81-7.74 (m, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J= 1.8 Hz), 7.51-7.27 (m, 3H) , 7.00-7.10 (m, 2H) ; EMAR(ESI), 462.1178 (M + H)+ calculado, 462.1168 (M + H)+ encontrado.
EJEMPLO 138 1- (4- (5- (3-Acetamidofenil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 5-Cloropirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4 (3H) -ona Una solución de l-amino-3-cloro-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (10.0 g, 57.3 mmol, WO 03/099286: Compuesto A del Ejemplo 9) en formamida (40 mL) se calentó a 170°C durante 1 hora y luego a 190°C durante 1 hora. Sobre el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se solidificó. El producto se purificó por re-cristalización del acetato de etilo para dar el compuesto del título (6.53 g, 67%) como un sólido blanco.
XH RMN (CDCI3) d 10.24 (br s, ÍH) , 7.48 (d, ÍH, J= 3.6 Hz) , 7.29 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.47 (d, ÍH, J= 2.8 Hz); EM(ESI+) m/z 170.1 (M + H)+. B) 4,5-Dicloropirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] triazina A una solución de 5-cloropirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4(3H)-ona (5.00 g, 29.5 mmol) en tolueno (100 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se ' le agregó diisopropiletilamina (5.14 mL, 29.5 mmol) seguido por oxicloruro de fósforo(III) (8.25 mL, 88.5 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 20 horas y se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La reacción se agregó lentamente a solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) a 0°C. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) , se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró in vacuo para dar el producto crudo (3.73 g, 67%) como un sólido amarillo el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) d 8.03 (s, ÍH), 7.70 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.84 (d, ÍH, J=2.8 Hz); EM(ESI+) m/z 188.1 (M + H) + .
C) 5-Cloro-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina Una mezcla de 4 , 5-dicloropirrolo [2 , 1-f] [ 1, 2, 4 ] triazina (3.73 g, 19.8 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (3.43 g, 21.8 mmol) y carbonato de potasio (5.47 g, 39.6 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice con acetato de etilo y luego se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por re-cristalización del acetato de etilo/hexanos (1:1) para dar el compuesto del título (4.37 g, 71%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 8.22-8.17 (m, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 7.77 (d, ÍH, J=2.8 Hz), 7.58 (t, ÍH, J= 7.2 Hz) , 6.87 (d, ÍH, J= 3.2 Hz) ; EM(ESI+) m/z 309.3 (M + H)+.
D) 4-(5-Cloropirrolo(2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina A una solución de 5-cloro-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazina (2.00 g, 6.48 mmol) en THF (50 mL) /MeOH (80 mL) se le agregó polvo de zinc (2.12 g, 32.4 mmol) seguido por cloruro de amonio (1.73 g, 32.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® con MeOH y luego se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (2 x 100 mL) luego salmuera (1 x 100 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (50% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (1.51 g, 84%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d 7.95 (s, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.09 (t, ÍH, J= 8.4 Hz), 6.79 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.58 (dd, ÍH, J=11.6, 2.6 Hz) , 6.51 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 3.92 (br s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 279.2 (M + H)+.
E) N- (3- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] riazin-5-il) fenil) acetamida Un matraz se cargó con acetato de paladio (4.5 mg, 0.02 mmol), Ligando X-Phos (24 mg, 0.05 mmol, Strem) , 4- (5-cloropirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (56 mg, 0.20 mmol), ácido 3-acetamidobencen borónico (72 mg, 0.40 mmol, Lancaster), y fosfato de potasio (127 mg, 0.60 mmol) en tal orden. El matraz se limpió con nitrógeno y luego t-BuOH se le agregó (0.40 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C por 8 h. Se agregaron partes adicionales de acetato de paladio (4.5 mg, 0.02 mmol), Ligando X-Phos (24 mg, 0.05 mmol), y ácido 3-acetamidobencen borónico (72 mg, 0.40 mmol) y la reacción se agitó por 9 h adicionales a 80 °C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se filtró usando MeOH para eliminar el fosfato de potasio y luego se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para eliminar MeOH. La capa acuosa resultante se hizo básica con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (20 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 7.84-7.94 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, ÍH) , 7.34-7.19 (m, 3H) , 6.92 (t, ÍH, J=8.8 Hz) , 6.87 (d, ÍH, J=2.8 Hz) , 6.50 (dd, ÍH, J=12.4, 2.4 Hz) , 6.46-6.43 (m, ÍH) , 2.04 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 378.3 (M + H)+.
F) l-(4-(5-(3-Acetamidofenil)pirrolo[2,l-f] [1,2 ,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A una solución de N- (3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il) fenil) acetamida (20 mg, 0.053 mmol) en diclorometano (0.5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le agregó isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (250 µL, 0.064 mmol, 0.25 M en tolueno, Compuesto C del Ejemplo 4) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en metanol y filtró para recolectar 14 mg (47%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 11.09 (s, ÍH) , 10.63 (s, ÍH) , 10.04 (s, ÍH) , 8.25-8.21 (m, 2H), 8.05 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH, J= 13.2 Hz) , 7.51-7.38 (m, 7H), 7.23 (t, 2H, J=8.4 Hz) , 7.13 (s, ÍH) , 3.81 (s, 2H) , 2.10 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 557.4 (M + H)+. Los Ejemplos 139-144 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 138.
EJEMPLO 139 1- (3-Fluoro-4- (5-fenilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea XH RMN (DMSO-de) d 10.56 (s, ÍH) , 8.55 (s, 1H) , 7.89 (s, ÍH), 7.77 (d, ÍH, J=2.8 Hz), 7.62-7.57 (m, 3H) , 7.33 (t, 2H, J=7.7 Hz), 7.26-7.19 (m, 4H) , 7.10 (m, ÍH) , 7.02 (t, 2H, J=8.6 Hz), 6.88 (d, ÍH, J=2.7 Hz) , 3.65 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 500.3 (M + H)+.
EJEMPLO 140 1- (3-Fluoro-4- (5- ( iofen-3-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea XH RMN (DMS0-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.59 (s, ÍH) , 8.16 (d, ÍH, J=2.8 Hz), 8.12 (s, ÍH) , 7.81 (d, ÍH, J=l .6 Hz), 7.75 (dd, ÍH, J=12.4, 2 Hz), 7.62-7.49 (m, 3H) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 7.21-7.16 (m, 3H) , 3.76 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 506.3 (M + H)+.
EJEMPLO 141 1- (3-Fluoro-4- (5- (pirimidin-5-il) pirrólo [2,1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) ace il) urea XH RMN (DMSO-de) d 11.10 (s, ÍH) , 10.65 (s, ÍH) , 9.21 (s, 2H), 9.18 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH, J=2. Hz), 8.31 (s, ÍH) , 7.80 (dd, ÍH, J=12.4, 2 Hz) , 7.58 (t, ÍH, J=8.8 Hz), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.23 (t, 2H, J=8. Hz), 3.80 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 502.3 (M + H)+.
EJEMPLO 142 1- (4- (5- (3 , 5-Dimetilisoxazol-4-il)pirrólo [2 , 1- f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea XH RMN (DMSO-de) d 11.04 (s, ÍH) , 10.58 (s, ÍH) , 8.24 (d, ÍH, J=2.4 Hz), 8.17 (s, ÍH) , 7.42 (dd, ÍH, J=13.2, 2 Hz), 7.38-7.35 (m, 4H) , 7.18 (t, 2H, J= 7.6 Hz) , 7.06 (d, ÍH, J=2.8 Hz), 3.75 (s, 2H), 2.37 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 519.3(M+H)+.
EJEMPLO 143 1- (3-Fluoro-4- (5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) pirrólo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea lU RMN(DMSO-d6) d 11.04(s, ÍH) , 10.59 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 8.05 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 7.85 (s, ÍH) , 7.76 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz) , 7.52 (t, ÍH, J= 8.4 Hz) , 7.39-7.36 (m, 3H) , 7.18 (t, 2H, J= 8.8 Hz) , 7.12 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 504.3 (M + H)+. EJEMPLO 144 1- (3-Fluoro-4- (5- (3-nitrof enil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin- 4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-f luorof enil) acetil) urea ?U RMN (DMSO-de) d 11.03 (s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.27 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 8.23 (s, ÍH) , 8.20-8.16 (m, 2H) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.49 (t, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.39-7.34 (m, 4H) , 7.18 (t, 2H, J= 9.2 Hz) , 3.75 (s, 2H) ; EM(ESI + ) m/z 545.2 (M + H)+.
EJEMPLO 145 1- (4- (5- (4-Aminofenil)pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) 3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 4- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-5-il) fenilcarbamato de tert-Butilo Se preparó en una forma similar como en la Etapa E del Ejemplo 138 para dar el compuesto del título (46%) como un aceite amarillo. X RMN (CDC13) d 7.88 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J= 4 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8 Hz) , 7.33-7.30 (m, 2H) , 6.93 (t, ÍH, J= 7.6 Hz), 6.82 (d, ÍH, J = 4 Hz) , 6.60-6.47 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 436.4 (M + H)+.
B) l-(4-(5-(4-Aminofenil)pirrolo[2,l-f] [1,2 , 4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en la Etapa F del Ejemplo 138 para dar el material protegido Boc (51%). El material protegido Boc se suspendió en éter (2 mL) , se enfrió a 0°C, y se cargó con TFA (0.5 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 mL) , se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (60% EtOAc/hexanos). La liofilización del acetonitrilo (1 mL) /agua (3 mL) dio el compuesto del título (38%) como un sólido café claro. ? RMN (DMS0-d6) d 10.95 (s, ÍH) , 10.50 (s, ÍH), 8.02 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.98 (s, ÍH), 7.67 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz), 7.36 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.10 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.89 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.51 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 5.08 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H); EM (ESI+) m/z 515.3 (M + H)+.
EJEMPLO 146 1- (4- (5- ( (4-Aminociclohexilideno)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) rea A) 4- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-5-il)metileno) ciciohexanona Preparado en una forma similar como en la Etapa E del Ejemplo 138 usando 4- ( (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) metileno) ciciohexanona (se preparó de conformidad con el procedimiento de Morrill, C. y Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 2003, 68, 6031-6034) . para dar el compuesto del título (11%) como un aceite amarillo. ?U RMN (CD3OD) d 7.76 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.54-7.51 (m, ÍH) , 7.33 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.92 (t, ÍH, J= 7.6 Hz), 6.84 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 6.46-6.41 (m, 1H) , 2.83 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.65 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.45-2.38 (m, 4H) ; EM(ESI+) m/z 353.2 (M + H)+.
B) 1- (4- (5- (4-Aminofenil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en la Etapa F del Ejemplo 138 para dar el compuesto del título (38%) como un sólido amarillo. 1U RMN (acetona-d6) d 10.62 (s, ÍH) , 9.87 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH), 7.79 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.70 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 7.33-7.19 (m, 4H) , 6.96-6.93 (m, 3H) , 6.16 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 2.62 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.37 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 2.30 (t, 2H, J= 6.8 Hz) ; EM(ESI+) m/z 532.2 (M + H)+.
C) 1- (4- (5- ( (4-Aminociclohexilideno)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Una solución de 1- (4- (5- (4-aminofenil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3-(2-(4-fluorofenil) acetil) urea (21 mg, 0.040 mmol) en metanol (0.5 mL) y THF (0.5 mL) a 0°C se cargó con acetato de amonio (30 mg, 0.40 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (2.5 mg, 0.040 mmol). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo. Tolueno se agregó (2 x 5 mL) y concentró para eliminar el exceso de TFA. La liofilización del acetonitrilo (1 mL) / agua (3 mL) dio la sal TFA del compuesto del título (19%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 7.77 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.63 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.29-7.14 (m, 4H) , 7.03-6.93 (m, 2H), 6.91 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 6.67 (s, ÍH) , 3.62 (s, 2H) , 3.15-3.08 (m, ÍH), 2.50-2.30 (m, 2H) , 2.21-2.05 (m, 2H) , 1.46-1.30 (m, 4H) ; EM(ESI+) m/z 533.2 (M + H)+.
EJEMPLO 147 N- (4- (5-Cloropirrolo [2 , 1-f] [1,2,4}triazin-4-iloxi) -3- fluorofenil) nicotinamida A 4-(5-cloropirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (100 mg, 0.359 mmol, Compuesto D del Ejemplo 138) en DMF (2 mL) se le agregó ácido nicotínico (53 mg, 0.431 mmol, Aldrich), DIPEA (300 µL, 1.80 mmol), seguido por TBTU (173 mg, 0.539 mmol, Fluka). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc, se lavó con solución de cloruro de litio acuosa al 10% (2x10 mL) seguido por salmuera (1 x 10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% MeOH / EtOAc) para dar el compuesto del título (125 mg, 91%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 10.75 (s, ÍH) , 9.14 (d, ÍH, J= 2 Hz), 8.80 (dd, ÍH, J= 4.8, 1.2 Hz) , 8.34-8.31 (m, ÍH) , 8.18 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 8.17 (s, ÍH) , 7.96 (dd, ÍH, J = 12.8, 2 Hz) , 7.66-7.60 (m, 2H) , 7.54 (t, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.10 (d, ÍH, J=2.8 Hz); EM(ESI+) m/z 383.9 (M + H)+.
EJEMPLO 148 N- (4- (5- ( (4-Aminociclohexilideno)metil)pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) nicotinamida A) N- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-oxociclohexilideno) me il) pirrólo [2 , 1-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)fenil) nico inamida Preparado en una forma similar como en la Etapa E del Ejemplo 138 para dar el compuesto del título (66%) como un sólido amarillo. XH RMN (DMSO-d6) d 10.75 (s, 1H) , 9.14 (d, ÍH, J= 2 Hz), 8.82 (dd, ÍH, J=4.8, 1.2 Hz), 8.36-8.33 (m, ÍH), 8.13 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 8.10 (s, ÍH), 7.99-7.93 (m, ÍH), 7.68-7.63 (m, ÍH) , 7.54 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.07 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.92 (s, ÍH) , 2.90 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.74 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.51 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.42 (t, 2H, J= 6.8 Hz); EM(ESI+) m/z 458.2 (M + H)+. ß) N-(4-(5-((4- Aminociclohexilideno) me il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4 -iloxi ) -3-fluorofenil) nicotinamida Preparado en una forma similar como la Etapa C del Ejemplo 146 para dar la sal de TFA del compuesto del título (6%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD) d 9.15 (s, ÍH), 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, ÍH, J= 8 Hz), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.48 (d, ÍH, J= 8 Hz), 7.29 (t, 1H, J= 8 Hz), 6.80 (d, ÍH, J= 4 Hz), 6.67 (s, ÍH) , 3.62 (s, 2H) , 3.10-3.08 (m, ÍH), 2.48-2.05 (m, 4H), 1.47-1.20 (m, 4 H ) ; EM(ESI+) m/z 459.2 (M + H)+. EJEMPLO 149 N1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-oxociclohexilideno) metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida Acoplamiento Suzuki en una forma similar como en la Etapa E del Ejemplo 138 seguido por la formación de malonamida como en la Etapa A del Ejemplo 133 dio el compuesto del título (39%) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMS0-d6) d 10.55 (s, ÍH) , 10.31 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH, J- 2.4 Hz), 8.11 (s, ÍH), 7.86 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.8 Hz) , 7.52 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.44-7.42 (m, ÍH) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 7.09 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.93 (s, ÍH) , 3.54 (s, 2H) , 2.91 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.73 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.53 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.45 (t, 2H, J= 6.8 Hz) ; MS(ESI+) m/z 532.3 (M + H)+.
EJEMPLO 150 N1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4- hidroxiciclohexilideno) metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida A N1-(3-fluoro-4-(5-( (4-oxociclohexilideno) metil) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (80 mg, 0.15 mmol, Ejemplo 149) en metanol (2 mL) a 0°C se agregó una punta de espátula de borohidruro de sodio. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se apagó luego con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mL) y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% MeOH / EtOAc) para dar el compuesto del título (30 mg, 37%) como un sólido blanco apagado. ?U RMN (DMS0-d6) d 10.57 (s, ÍH) , 10.34 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 8.10 (s, ÍH) , 7.86 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.53 (t, ÍH, J= 8.4 Hz) , 7.46-7.43 (m, ÍH) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 6.99 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 6.64 (s, ÍH) , 4.65 (br s, 1H) , 3.76-3.75 (m, ÍH) , 3.56 (s, 2H) , 2.90- 2.85 (m, 1H) , 2.51-2.45 (m, ÍH) , 2.27-2.24 (m, 2H) , 1.92-1.85 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 534.3 (M + H)+. EJ?MPLO 151 N1- (4- (5- ( (4-Aminociclohexilideno) metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 146 para dar la sal TFA del compuesto del título (12%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMSO-d6) d 10.51 (s, ÍH) , 10.26 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.99 (s, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH, J= 12.8, 2 Hz), 7.59-7.55 (m, 2H) , 7.38 (t, ÍH, J= 8.4 Hz), 7.32-7.35 (m, ÍH) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.90 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.59 (s, ÍH) , 3.44 (s, 2H) , 2.95-3.00 (m, ÍH) , 2.20-2.41 (m, 2H) , 1.96-2.11 (m, 2H) , 1.32-1.39 (m, 2H) , 1.17-1.13 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 533.3 (M + H)+.
EJEMPLO 152 N1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4- (metilamino) ciclohexilideno) metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A N1- (3-fluoro-4- (5- ( (4-oxociclohexilideno) metil) pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi ) fenil ) -N3- ( 4-f luorofenil ) malonamida (20 mg, 0.038 mmol, Ejemplo 149) en dicloroetano (1 mL ) se le agregó metilamina (23 µL, 0.045 mmol, 2 M THF), ácido acético (2.6 µL, 0.045 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (13 mg, 0.056 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se apagó con solución de bicarbonato de sodio acuoso al 5% (1 mL ) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo. Tolueno se le agregó (2x4 mL) y concentró para eliminar el exceso de TFA. La liof il i zación del acetonitrilo (1 mL ) / agua (3 mL) dio la sal TFA del compuesto del título (11 mg, 44%) como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d6) d d 10.51 (s, ÍH), 10.26 (s, ÍH), 8.02 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 8.00 (s, ÍH) , 7.74 (dd, ÍH, J= 12.8, 2 Hz), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, ÍH, J= 8.4 Hz), 7.35-7.32 (m, ÍH) , 7.13-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, ÍH, 7= 2.8 Hz), 6.60 (s, ÍH), 3.44 (s, 2H), 3.10-3.13 (m, ÍH), 3.02- 2.98 (m, ÍH) , 2.52-2.39 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, ÍH), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H); EM(ESI + ) m/z 547.1 (M + H) +. EJEMPLO 153 N1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-hidroxi-4- metilciclohexilideno) metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A N1-(3-fluoro-4-(5-( (4-oxociclohexilideno) metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida (10 mg, 0.019 mmol, Ejemplo 149) en THF (1 mL) a 0°C se le agregó metillitio (76 µL, 0.076 mmol, THF 1 M) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se apagó con salmuera (1 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo.
Tolueno se le agregó (2 x 2 mL) y se concentró para eliminar el exceso de TFA. La liofilización del acetonitrilo (1 mL) / agua (3 mL) dio la sal de TFA del compuesto del título (3 mg, 21%) como un sólido amarillo pálido. ? RMN (DMSO-d6) d 10.45 (s, 1H) , 10.21 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.96 (s, ÍH), 7.74 (dd, ÍH, J= 12.8, 2 Hz), 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.40 (t, ÍH, J= 8 Hz), 7.33-7.31 (m, ÍH) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.87 (d, ÍH, J=2.8 Hz), 6.51 (s, ÍH) , 4.20 (br s, ÍH) , 3.43 (s, 2H), 2.60-2.45 (m, 3H) , 2.09-2.06 (m, 1H) , 1.56-1.52 (m, 2H) , 1.41-1.36 (m, 2H) , 1.07 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 548.3 (M + H)+.
EJEMPLO 154 N1- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-l-il)metil)pirrólo [2 ,1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A) 5-Bromometil-4-cloro-pirrolo[2 ,1-f] [1 ,2 , 4] riazina Una mezcla de 4-cloro-5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina (2.0 g, 11.93 mmol, WO 03/042172) y AIBN (195 mg, 1.19 mmol) en CC14 (80 mL) bajo N2 se calentó a 100°C durante 5 minutos, NBS (2.55 g, 14.3 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró. La capa de CC14 se lavó con solución acuosa NaHC03 diluida, se secó (MgS04) , filtró y concentró para dar el producto deseado (2.70 g, 92%) .
B) Bromuro de (4-cloro-pirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-ilmetil) -trietilamonio Una mezcla de 5-bromometil-4-cloro-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina (2.7 g, 11 mmol), Et3N (5 mL, 36 mmol) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido se filtró y se enjuagó con THF y Et20, se secó para dar el producto deseado (3.38 g, 89%) . Tiempo de retención CLAR analítico = 0.776 minutos. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% metanol acuoso durante 4 minutos que contiene 0.1% TFA, 4 mL/min, monitoreando a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 267 (M + C) 1- ( (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il) metil) piperidin-4-ilcarbamato de tert- Butilo A 4-amino-2-fluorofenol (82 mg, 0.646 mmol) en THF (5 mL) a -78°C bajo nitrógeno se le agregó NaHMDS (650 µL, 0.650 mmol, hexanos 1 M) . Después de agitar a -78 °C durante 20 minutos, el matraz se transfirió a un baño a 0°C y bromuro de N-( (4-cloropirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il) metil) -trietilamonio sólido (200 mg, 0.807 mmol) se agregó inmediatamente. La reacción se permitió hasta entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. DIPEA (280 µL, 1.6 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (129 mg, 0.646 mmol, Aldrich), y DMF (2 mL) se le agregó. La reacción se calentó a 120°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo. Tolueno se le agregó (2x2 mL) y se concentró para dar la sal TFA del compuesto del título (100 mg, 27%) como un sólido amarillo. XH RMN (CD3OD) d 8.09 (s, ÍH) , 8.03 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.23-7.13 (m, 2H) , 6.83-6.61 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 3.67-3.64 (m, ÍH) , 3.30-3.19 (m, 2H) , 2.31-2.24 (m, 2H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 1.49-1.45 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 457.5 (M + H)+.
D) N1- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-1-il)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético Preparado de una forma similar como en la Etapa A del Ejemplo 133. El material protegido Boc resultante se disolvió en éter (1 mL) a 0°C y se cargó con HCl 4 N en dioxano (3 mL) . Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo. Tolueno se le agregó (2 x 2 mL) y se concentró para dar la sal TFA del compuesto del título (4 mg, 12%) como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d6) d 10.49 (s, ÍH) , .22 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.76 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 7.57-7.56 (m, 2H) , 7.43-7.36 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H) , 4.57 (s, 2H) , 3.51-3.48 (m, 1H) , 3.44 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H) , 2.53-2.50 (m, 2H) , 2.00-1.97 (m, 2H) , 1.72-1.67 (m, 2H) ; EM(ESI + ) m/z 536.5 (M + H)+.
EJEMPLO 155 1- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-l-il) metil) pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A 1- ( (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il)metil)piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0.088 mmol, Compuesto C del Ejemplo 154) en diclorometano (1 mL) a 0°C se le agregó isocianato de 2- (4-fluorofenil) acetilo (290 uL, 0.088 mmol, 0.3 M en tolueno, Compuesto C del Ejemplo 4) . La reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y se purificó directamente por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% MeOH/EtOAc) para dar el material protegido Boc (33 mg, 59%) como un aceite incoloro. El material protegido Boc se suspendió en éter (2 mL) a 0°C y se cargó con HCl 4 N ein dioxano (5 mL) . Después de agitar a 0°C durante 1.5 horas, la reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo. Tolueno se le agregó (2 x 2 mL) y concentró para dar la sal TFA del compuesto del título (3 mg, 8%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 11.01 (s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) , 8.21-8.18 (m, 2H) , 7.73 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.48-7.33 (m, 4H) , 7.18-7.11 (m, 3H) , 4.57 (m, IR) , 3.69 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.59-3.48 (m, 2H) , 3.13-3.06 (m, 2H) , 2.05-1.98 (m, 2H) , 1.71-1.55 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 535.3 (M + H)+.
EJEMPLO 156 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar la sal de TFA del compuesto del título (9%) como un sólido café. ? RMN (CD3OD) d 7.90 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.17 (t, ÍH, J= 8.8 Hz) , 6.94 (d, ÍH, J=2.8 Hz) , 6.75 (dd, IH, J= 11.6, 2.4 Hz) , 6.72-6.69 (m, ÍH) , 4.39 (s, 2H) , 3.40-3.31 (m, 8H) , 2.79 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 357.3 (M + H)+.
B) 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (83%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 7.80 (s, 1H) , 7.77 (d, ÍH, J= 2 Hz), 7.62 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.4 Hz) , 7.27-7.17 (m, 4H) , 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 3.94 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 2.70-2.45 (m, 8H) , 2.26 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 536.2 (M + H)+.
EJEMPLO 157 1- (3-Fluoro-4- (5- (morfolinometil) pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) urea A) 3-Fluoro-4- (5- (morfolinometil)pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) bencenamina Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar la sal TFA del compuesto del título (10%) como un sólido café claro. XH RMN (CD3OD) d 7.98 (s, ÍH), 7.91 (d, ÍH, J= 2.8Hz), 7.11 (t, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.02 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.62 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.8 Hz), 6.60-6.57 (m, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 4.00-3.94 (m, 2H) , 3.68-3.61 (m, 2H) , 3.43-3.40 (m, 2H) , 3.22-3.20 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 344.3 (M + H)+.
B) 1- (3-Fluoro-4- (5- (morfolinometil) pirrólo [2 ,1-f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (83%) como un sólido blanco. ÍU RMN (CD3OD) d 7.89 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.67 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.4 Hz), 7.30-7.19 (m, 4H) , 7.01-6.94 (m, 3H) , 4.28 (s, 2H) , 3.70-3.76 (m, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 2.88-2.80 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 523.2 (M + H)+.
EJ?MPLO 158 1- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-l-il) metil) pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-ilamino)fenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- ( (4- (4-Aminofenilamino) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il) metil) piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar la sal de TFA del compuesto del título (38%) como un aceite amarillo. ?U RMN (CD3OD) d 1 . 51 (s, ÍH) , 7.33 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 7.24-7.21 (m, 2H) , 6.71-6.68 (m, 2H) , 6.45 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 3.67 (s, 2H) , 3.34-3.28 (m, ÍH) , 2.95-2.90 (m, 2H) , 1.80-1.77 (m, 2H) , 1.41-1.33 (m, 2H) , 1.32 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 438.3 (M + H)+.
B) 1- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-ilamino) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (47%) como un sólido blanco apagado. XH RMN (DMS0-d6) d 11.01 (s, ÍH) , 10.53 (s, ÍH) , 8.00-7.89 (m, 2H) , 7.61-7.59 (m, 3H) , 7.45-7.41 (m, 2H) , 7.26-7.22 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.35-3.32 (m, ÍH) , 3.20-3.14 (m, 2H) , 2.19-1.90 (m, 6H) ; EM(ESI+) m/z 517.3 (M+H)+.
EJEMPLO 159 N- (4- (5- ( (4-Aminopiperidin-l-il)metil)pirrólo [2 , 1- f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2 , 6- diflúorobenzamida Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 147 para dar la sal TFA del compuesto del título (5%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 11.10 (s, ÍH) , 8.19-8.17 (m, 2H), 7.82 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 7.49 (t, ÍH, 7= 8.8 Hz), 7.49-7.47 (m, 2H) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.14-7.09 (m, ÍH) , 4.59 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 3H) , 3.15-3.08 (m, 2H) , 2.08-2.00 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 497.2 (M + H)+.
EJEMPLO 160 1- (3-Fluoro-4- (5- (piperazin-1-ilmetil) pirrólo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) rea A) 3-Fluoro-4- (5- (piperazin-1-ilmetil)pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi)bencenamina Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) 1- (3-Fluoro-4- (5- (piperazin-1-ilmetil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) rea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (6%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-dg) d 11.00 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 8.11 (d, m, J= 2.8 Hz), 7.71 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.42 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.35-7.28 (m, 3H) , 7.11 (t, 2H, J= 9.2 Hz) , 7.03 (m, ÍH), 4.58 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.66-3.59 (m, 4H) , 3.32-3.05 (m, 4H) ; EM(ESI+) m/z 522.3 (M + H)+.
EJEMPLO 161 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (metil (piperidin-4-il) amino) metil) pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) N- ( (4- ( 4 -Amino-2-f luorof enoxi) pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] riazin-5-il) metil) -N-metilpiperidin-4-amina Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título (38%) como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 471.3 (M + H)+. B) 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (metil (piperidin-4-il) amino) metil) pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-f luorof enil) acetil) rea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el coitpuesto del título (32%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH), 10.55 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.16 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 7.71 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz) , 7.42-7.34 (m, 2H) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.16-7.06 (m, 3H) , 4.44 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.64-3.59 (m, 4H) , 2.87-2.84 (m, ÍH) , 2.72 (s, 3H) , 2.19-2.15 (m, 2H) , 1.87-1.82 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 550.3 (M+H) + .
EJEMPLO 162 1- (4- (5- ( (4- (Aminometil)piperidin-1-il) metil)pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) (1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il)metil) piperidin-4-il)metilcarbamato de tert-butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título (29%) como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 471.3 (M + H)+.
B) 1- (4- (5- ( (4- (Aminometil) piperidin-1-il)metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (26%) como un sólido blanco.
? RMN (DMSO-de) d 11.01 (s, ÍH) , 10.53 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 7.66 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.4 Hz), 7.36-7.28 (m, 4H) , 7.09 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.82 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 3.77 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.84-3.82 (m, 2H) , 2.38-2.36 (m, ÍH) , 1.88 (t, 2H, J= 10 Hz), 1.58-1.55 (m, 2H) , 1.20-1.01 (m, 4H) ; EM(ESI+) m/z 550.2 (M + H)+.
EJEMPLO 163 (R) -1- (4- (5- ( (3-Aminopirrolidin-l-il) metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi)pirrolo[2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il) metil) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -tert-Butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título (30%) como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) (R) -l-(4-(5-( (3-Aminopirrolidin-l-il)metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (11%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMSO-de) d 10.54 (s, ÍH) , 10.21 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J=2.4 Hz), 7.67 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 3H) , 6.84 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 3.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H) , 2.67-2.41 (m, 3H) , 2.20-2.16 (m, 2H) , 1.96-1.91 (m, ÍH) , 1.32-1.29 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 522.2 (M + H)+. EJEMPLO 164 (S) -1- (4- (5- ( (3-Aminopirrolidin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 ,4] riazin-5-il) metil) pirrolidin-3-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título (30%) como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 443.3 (M + H)+.
B) (S) -l-(4- (5-( (3-Aminopirrolidin-l-il) metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (7%) como un sólido blanco. ? RMN (DMSO-de) d 10.54 (s, ÍH) , 10.21 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.67 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz) , 7.40-7.26 (m, 3H) , 7.13-7.07 (m, 3H) , 6.84 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 3.90 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 2.67-2.41 (m, 3H) , 2.20-2.16 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, ÍH) , 1.32-1.29 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 522.2 (M + H)+.
EJEMPLO 165 (S) -1- (4- (5- ( (3-Aminopiperidin-l-il) metil)pirrólo [2,1- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 ,1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il) metil) piperidin-3-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 154 para dar el compuesto del título (40%) como un aceite amarillo. EM(ESI+) m/z 457.3 (M + H)+.
B) (S) -1- (4- (5- ( (3-Aminopiperidin-l-il) metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar la sal de TFA del compuesto del título (29%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMS0-d6) d 11.00 (s, ÍH) , 10.55 (s, 1H), 8.15 (m, 2H) , 7.71 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz), 7.41 (t, ÍH, J= 8.4 Hz), 7.35-7.28 (m, 3H) , 7.11 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 7.05 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 4.58 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.66-3.30 (m, 5H) , 1.95-1.83 (m, 2H) , 1.67-1.53 (m, ÍH) , 1.40-1.32 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 536.2 (M + H)+.
EJEMPLO 166 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-hidroxipiperidin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A) 5-Metil-4-metilsulfanil-pirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazina A una solución de 4-cloro-5-metil-pirrolo [2, 1-f] [l,2,4]triazina (4.02 g, 24.0 mmol, WO 03/042172) en THF seco (200 mL) se burbujeó con N2 a 0°C se le agregó NaSMe (1.85 g, 26.3 mmol) . El burbujeado se continuó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche, se concentró in vacuo hasta aproximadamente 50 mL volumen, se diluyó con H20 (280 mL) y se agitó a 0°C. El sólido se filtró, se lavó con agua fría, se secó para dar el producto deseado (3.91 g, 91%) . Tiempo de retención CLAR analítico =3.38 minutos. (YMC S5 ODS columna 4.6 x 50 mm, 10-90% metanol acuoso durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico 0.2% , 4 ml/min, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 180 (M + H)+.
B) l-( (4- (Metiltio) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il)metil) piperidin-4-ol Una solución de 5-metil-4-metilsulfanil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazina (200 mg, 1.12 mmol), NBS (218 mg, 1.23 mmol), y AIBN (punta de espátula) en tetracloruro de carbono (4 mL) se calentó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró para eliminar succinimida. Al filtrado se le agregó 4-hidroxipiperidina (126 mg, 1.34 mmol, Aldrich) y DIPEA (214 µL, 1.23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró luego in vacuo. El residuo se suspendió en metanol y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20% MeOH / EtOAc) para dar el compuesto del título (229 mg, 74%) como un sólido incoloro. H RMN (DMSO-d6) d 8.25 (S, ÍH), 7.88 (d, ÍH, J= 2 Hz) , 6.81 (d, ÍH, J= 2 Hz), 4.54 (br s, ÍH) , 3.76 (s, 2H) , 3.48-3.44 (m, ÍH) , 2.75-2.71 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.10-2.08 (m, 2H) , 1.70-1.68 (m, 2H) , 1.38-1.36 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 279.3 (M + H)+.
C) 1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-5-il) metil) piperidin-4-ol A l-( (4- (metiltio) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-5-il)metil) piperidin-4-ol (188 mg, 0.675 mmol) en diclorometano (7 mL) a 0°C se le agregó TFA (78 µL, 1.01 mmol) seguido por m-CPBA (166 mg, 0.675 mmol, ~70% puro). Después de agitar a temperatura ambiente 0°C durante 1 hora, la mezcla se concentró in vacuo. Éter (20 mL) se le agregó y luego se decantó completamente para eliminar el ácido benzoico. El sulfóxido crudo resultante se secó bajo alto vacío. 4-Amino-2-fluorofenol (343 mg, 2.7 mmol) se disolvió en THF (10 mL) , se enfrió a -78°C, y se cargó con NaHMDS (2.7 mL, 2.7 mmol, 1 M en THF) . Después de agitar a 0°C durante 5 minutos, el sulfóxido crudo en THF (3 mL) se le agregó. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se concentró luego in vacuo. El residuo se suspendió en EtOAc (20 mL) , se lavó con agua (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo para eliminar metanol. La solución acuosa resultante se hizo básica con solución de bicarbonato de sodio acuoso al 5% y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para dar 36 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.04 (s, ÍH), 8.00 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.02 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.88 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.51 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.8 Hz), 6.46-6.42 (m, ÍH) , 5.45 (br s, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.18 (m, ÍH) , 2.76-2.71 (m, 2H) , 2.12-2.06 (m, 2H) , 1.72-1.67 (m, 2H) , 1.41-1.38 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 358.4 (M + H)+.
D) 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (4-hidroxipiperidin-l-il) metil) pirrólo [2, 1-f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar la sal TFA del compuesto del título (12%) como un sólido blanco. H RMN (DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH), 8.18 (s, ÍH), 8.16-8.14 (m, 1H) , 7.71 (d, ÍH, J= 12.4 Hz), 7.41-7.28 (m, 4H) , 7.11-7.08 (m, 3H) , 4.59-4.54 (m, 2H) , 3.68 (s, 2H), 3.60-3.00 (m, 5H) , 1.92-1.87 (m, ÍH) , 1.81-1.68 (m, 2H) , 1.53-1.48 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 537.2 (M + H)+. 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (piperidin-4-ilamino)metil) pirrólo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 4- ((4- (Metiltio) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-5-il)metilamino) piperidin-1-carboxilato de tert-Butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa A del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (50%) como un aceite incoloro. t RMN (CD30D) d 8.14 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 6.91 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 4.21 (s, 2H) , 4.10-4.07 (m, 2H) , 2.83-2.77 (m, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 1.99-1.97 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H), 1.34-1.31 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 378.3 (M+H)+.
B) Éster de tert-butilo del ácido 4- [tert-Butoxicarbonil- (4-metilsulfanil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-5-ilmetil) -amino] -piperidin-1-carboxilico 4-( (4- (Metiltio) pirrólo [1, 2-f] [ 1, 2, 4 ] triazin-5-il) metilamino) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (210 mg, 0.556 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL) y se agregó trietilamina (120 µL, 0.834 mmol) seguido por dicarbonato de di-tert-butilo (134 mg, 0.612 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (20 mL) , se lavó con solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20% EtOAc / hexanos) para dar el compuesto del título (207 mg, 78%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d 8.01 (s, ÍH), 7.51 (d, 1H, J= 2.8 Hz) , 6.57 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 4.71 (s, 2H) , 4.06-4.04 (m, 3H) , 2.68-2.61 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.60-1.57 (m, 2H) , 1.46-1.36 (m, 2H) , 1.35 (s, 18H) ; EM(ESI+) m/z 478.2 (M + H)+.
C) Ester de tert-butilo del ácido 4- { [4- (4-Amino-2-fluoro-fenoxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-5-ilmetil] -tert-butoxicarbonil-amino} -piperidin-1-carboxílico Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (43%) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13) d 7.84 (s, ÍH) , 7.62 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.98 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.70 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 6.47-6.41 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.10-4.04 (m, 2H) , 3.77-3.75 (m, ÍH), 2.62-2.60 (m, 2H) , 1.71-1.38 (m, 4H) , 1.35 (s, 18H) ; EM(ESI+) m/z 557.2 (M + H)+.
D) 1- (3-Fluoro-4- (5- ( (piperidin-4-ilamino) metil) pirrólo [2,1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -3-(2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (34%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMSO-de) d 11.01 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 7.71 (dd, ÍH, J= 12.4, 2 Hz), 7.42-7.28 (m, 4H) , 7.18-7.08 (m, 3H) , 4.51 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.50-3.29 (m, 3H) , 2.88-2.85 (m, 2H) , 2.23-2.18 (m, 2H) , 1.72-1.64 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 536.2 (M + H)+.
EJEMPLO 168 1- (4- (5- ( (3-Aminopropilamino)metil)pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) urea A) 3- ( (4- (metiltio)pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il)metilamino) propilcarbamato de tert-butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa B del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (51%) como un sólido amarillo. XH RMN (CD3OD) d 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.94 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.83 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); EM(ESI+) m/z 352.3 (M + H)+.
B) éster de tert-butilo del ácido {3- [tert-Butoxicarbonil- (4-metilsulfanil-pirrolo[2,l-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-ilmetil) -amino] -propil} -carbámico Preparado en una forma similar a la Etapa B del Ejemplo 167 para dar el compuesto del título (77%) como un aceite amarillo pálido. XU RMN (CDC13) d 8.14 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.75 (d, ÍH, J= 2 Hz), 4.88 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H) , 3.04-3.02 (m, 2H), 2.71 (s, 3H) , 1.72-1.68 (m, 2H) , 1.54 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); EM(ESI+ ) m/z 452.2 (M + H)+.
C) Ester de tert-butilo del ácido (3- { [4- (4-amino-2-fluoro-fenoxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-5-ilmetil] -tert-butoxicarbonil-amino} -propil) -carbámico Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (29%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13) d 7.85 (s, ÍH), 7.64 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 7.00 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.82-6.78 (m, ÍH), 6.62 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 6.54-6.51 (m, ÍH) , 4.72 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H) , 1.58-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); EM(ESI+) m/z 531.2 (M + H)+.
D) 1- (4- (5- ( (3-Aminopropilamino)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (17%) como un sólido blanco. 1U RMN (DMSO-d6) d 11.01 (s, ÍH), 10.52 (s, ÍH), 8.00 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.68 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.13 (t, 2H, J= 9.2 Hz) , 6.84 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 3.68 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 2.90-2.85 (m, 2H) , 2.28-2.20 (m, 2H) , 1.35-1.30 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 510.2 (M + H)+.
EJEMPLO 169 1- (4- (5- ( (3- (Aminometil) azetidin-1-il) metil) pirrólo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- f luorof enil) acetil) urea BocH A) (l-( (4- (Metiltio) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il)metil) azetidin-3-il)metilcarbamato de tert-butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa B del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (31%) como un sólido blanco. XH RMN (CD30D) d 8.12 (s, ÍH) , 7.72 (d, ÍH, J= 2.4 Hz), 6.81 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 4.07 (s, 2H) , 3.46 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.34-3.33 (m, ÍH) , 3.20-3.18 (m, 2H) , 3.08 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.65 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 364.3 (M + H)+.
B) (1- ( (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-5-il) metil) azetidin-3-il)metilcarbamato de tert-butilo Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (33%) como un sólido café. EM(ESI+) m/z 443.2 (M + H)+.
C) 1- (4- (5- ( (3- (Aminometil) azetidin-1-il) metil) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar el compuesto del título (4%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-de) d 11.02 (s, ÍH) , 10.56 (s, ÍH) , 8.18-8.15 (m, 2H), 7.68 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.45-7.28 (m, 4H) , 7.18-7.08 (m, 3H) , 4.67 (s, 2H) , 4.44-4.41 (m, 2H) , 4.05-3.98 (m, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.10-2.97 (m, 3H) ; EM(ESI+) m/z 522.3 (M + H)+.
EJEMPLO 170 1- (4- (5- ( ( (3R, 4R) -4-Amino-3-hidroxipiperidin-l- il)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) (3R,4R)-4-Azido-l-( (4- (metiltio) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-5-il)metil)piperidin-3-ol Preparado en una forma similar como en la Etapa B del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (65%) como una espuma amarilla. XH RMN (CD3OD) d 8.36 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.93 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 3.92-3.88 (m, 2H) , 3.35-3.30 (m, ÍH), 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.14-2.10 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H) , 1.47-1.44 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 320.2 (M + H)+.
B) (3-R,4R) -1- ( (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-5-il)metil) -4-azidopiperidin-3-ol Preparado en una forma similar como en la Etapa C del Ejemplo 166 para dar el compuesto del título (24%) como un sólido café. EM(ESI+) m/z 399.2 (M + H)+.
C) 1- (4- (5- ( ( (3R, 4R) -4-Amino-3-hidroxipiperidin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea El acilurea se preparó en una forma similar como en el Ejemplo 155 para dar la azida correspondiente (48%). EM(ESI+) m/z 578.16 (M + H)+. La azida (35 mg, 0.06 mmol) se disolvió luego en acetato de etilo (1 mL) a 0°C y se cargó con trimetilfosfina (0.11 mL, 0.11 mmol) seguido por agua (1 gota) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se concentró in vacuo y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo y se le agregó tolueno (2 x 2 mL) y se concentró para dar la sal TFA del compuesto del título (8 mg, 17%) como un sólido blanco. ?U RMN (DMS0-d6) d 11.00 (s, ÍH), 10.55 (s, ÍH), 8.18-8.16 (m, 2H) , 7.72 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz), 7.36-7.28 (m, 4H) , 7.14-7.09 (m, 3H) , 4.62 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.22-2.85 (m, 6H) , 2.03-1.98 (m, ÍH) , 1.68-1.65 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 510.2 (M+H)+.
EJEMPLO 171 1- (4- (5- ( ( (3R, 4R) -4-Amino-3-hidroxipiperidin-l-il)metil)pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-ilamino) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 1- (2- (4-Fluorofenil) acetil) -3- (4-nitrofenil) urea A una solución agitada de p-nitroanilina (200 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente se agregó isocianato de 2- ( 4-fluorofenil ) acetilo (2 mL, 0.32 M en tolueno, Compuesto C del Ejemplo 4) . Después de 18 horas, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) . La solución se concentró lentamente en rotoevaporador sin calentamiento. Cuando un precipitado comenzó a formarse, el matraz se retiró del rotoevaporador y se permitió agitar durante 2 horas. El sólido formado se filtró y se lavó con cantidad pequeña de acetato de etilo y se secó in vacuo para proporcionar un compuesto cristalino amarillo brillante (200 mg, 44%). EM(ESI+) m/z 318.3 (M + H) + .
B) 1- (4-Aminofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A una solución de 1- (2- (4-fluorofenil) acetil) -3- (4-nitrofenil) urea (200 mg, 0.63 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó paladio sobre carbono 10% (15 mg) y el matraz se llenó con hidrógeno usando un globo. La mezcla se agitó durante 18 horas, se filtró y el catalizador se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido el cual se trituró con una cantidad pequeña de éter y se secó in vacuo hasta obtener el compuesto deseado (180 mg) como un sólido amarillo pálido. EM(ESI+) m/z 287.4 (M+H)+.
C) Bromuro de N,N-dietil-N- ( (4- (4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) ureido) fenilamino) pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-5-il)metil) etanaminio A una solución de bromuro de (4-cloro-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2, ] triazin-5-ilmetil) -trietilamonio (75 mg, 0.22 mmol, Compuesto B del Ejemplo 154) en cloroformo (1.5 mL) se le agregó 1- (4-aminofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (50 mg, 0.17 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se trituró con acetonitrilo. El sólido resultante se usó en la siguiente Etapa sin purificación.
D) 1- (4- (5- ( ( (3R, 4R) -4-Azido-3-hidroxipiperidin-l-il)metil) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-ilamino) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A una solución de bromuro de N, N-dietil-N- ( (4- (4- (3- (2- ( 4-fluorofenil) acetil) ureido) fenilamino) pirrolo [2 , 1-f] [1, 2, 4] triazin-5-il)metil) etanaminio crudo en cloroformo (3 mL) , se agregaron (3R, 4R) -4-azidopiperidin-3-ol (0.28 mg, 0.2 mmol, WO 04/058144) y trietilamina (0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se lavó luego con agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 8 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo para dar el producto crudo como un sólido amarillo. El sólido crudo anterior se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) , trifenilfosfina (80 mg) y agua (0.02 mL) se agregaron y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa preparativa. Las fracciones apropiadas se colectaron, concentraron y trataron con HCl 1 N (2 mL) . La solución se concentró in vacuo, se disolvió en agua y liofilizó hasta obtener el compuesto del título (48 mg, 47% durante tres Etapas) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 7.87 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.65 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.28 (dd, 2H, J= 5.4, 8.4 Hz), 7.06 (s, ÍH) , 6.98 (t, 2 H, J= 8.7 Hz), 4.7 (br s, 2H) , 3.9 (br s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.56 (br s, 2H) , 3.20-3.10 (br s, 2H) , 2.99-2.87 (br s, ÍH) , 2.96 (br d, ÍH, J= 10.8 Hz), 1.91 (br t, J= 10.8 Hz) ; EM(ESI+) m/z 533.4 (M + H ) + .
EJEMPLO 172 1- (4- (5- ( (4-Acetamidopiperidin-l-il)metil)pirrolo [2 , 1- f] [l,2,4]triazin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4- fluorofenil) acetil) urea A 1- (4- (5- ( (4-aminopiperidin-l-il) metil) pirrólo [2 , 1- f ] [1,2, ] triazin-4 -iloxi) -3-f luorof enil) -3- (2- (4-f luorofenil) acetil) urea (30 mg, 0.056 mmol, Ejemplo 155) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó piridina (6 µL, 0.067 mmol) seguido por cloruro de acetilo (5 µL, 0.067 mmol) . DMF (0.5 mL) se le agregó para solubilizar la reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, una segunda porción de piridina (6 uL) y cloruro de acetilo (5 µL ) se le agregó. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) , se lavó con solución de cloruro de litio acuosa al 10% seguido por salmuera (1x5 mL cada uno) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo y tolueno se le agregó (2 x 2 mL ) y se concentró para dar la sal TFA del compuesto del título (15 mg , 39%) como un sólido blanco. *H RMN (DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 7.89 (d, ÍH, J= 7.2 Hz) , 7.71 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.4 Hz) , 7.43-7.28 (m, 4H) , 7.14-7.07 (m, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.45-2.42 (m, 3H) , 3.12-3.10 (m, 2H) , 1.88-1.85 (m, 2H) , 1.73 (s, 3H) , 1.52-1.50 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 578.2 (M + H)+.
EJEMPLO 173 N1- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (3- metoxifenil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético Yo ?o0" A) Ácido 3- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico A una solución de 4 - ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4 -iloxi ) -3-fluorobencenamina (900 mg, 3.7 mmol, Compuesto B del Ejemplo 132) en CH2C12 (30 mL ) a -40°C, se le agregó 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (555 mg, 3.7 mmol, Aldrich) , seguido por piridina (1 mL ) . La mezcla resultante se agitó a -40°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con KH2P04 saturado, y se secó sobre MgS04. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice, eluyendo con 2% MeOH/EtOAc para dar un aceite café (1.1 g) . El éster se saponificó en EtOH (15 mL ) y NaOH (1 N en H20, 15 mL ) a 0°C durante 1 hora, se neutralizó con HCl 1 N a un pH 4. EtOH se retiró a partir de la mezcla de reacción a presión reducida y el sólido se colectó por filtración. El sólido se enjuagó luego con H20 y se secó (MgS04) para proporcionar el compuesto del título (670 mg, 55%) como un sólido beige. CL/EM(ESI+) m/z 330 (M + H)+.
B) N1- (4- (lH-Pirrolo[2, 3-b] piridin-4 -iloxi) -3-fluorofenil) -N3- (3-metoxifenil) malonamida , sal del ácido trifluoroacético A una solución agitada de ácido 3-(4-(lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (16.5 mg, 0.05 mmol) en DMF (0.4 mL), se le agregó HATU (38 mg, 0.1 mmol) , seguido por 3-metoxibencenamina (18 mg , 0.15 mmol) y DMAP (3 mg ) . La mezcla se calentó a 45°C durante 4 horas. El producto deseado se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (17 mg, 62%) como un sólido blanco. X RMN (CD3OD) d 8.15 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 7.80 (dd, ÍH, J= 11.8, 2.2 Hz), 7.41 (d, ÍH, J= 3.9 Hz), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.23 (m, ÍH), 7.12 (t, ÍH, J= 8.3 Hz), 7.00 (dd, ÍH, J= 8.3, 1.1 Hz), 6.69 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 6.60 (dd, m, J= 8.3, 2.2 Hz), 6.51 (d, ÍH, J= 3.3 Hz), 3.90 (s, 3H); CLEM(ESI+) m/z 435 (M + H)+.
EJEMPLOS 174-236 Los ejemplos 174-236 ilustrados en la Tabla 3 se prepararon a partir del ácido 3- ( 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- -iloxi) -3-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (Compuesto A del Ejemplo 173) y las aminas correspondientes, en la presencia de HATU, DIPEA, y DMAP en DMF. Los productos crudos se purificaron por CLAR preparativa ( H2O/MeOH/0.1% TFA, gradiente 35-90% MeOH durante 10 minutos, 20 x 100 mm 5 µm columna YMC ODS-A) . Las fracciones se evaporaron centrífugamente, se pesaron y analizaron por CLEM ( H2O/MeOH/0.1% TFA).
TABLA 3 EJEMPLO 237 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2,3- b]piridin-4-iloxi) fenil) benzamida, sal de clorohidrato A) 4-Cloro-l-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridina A una solución de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (3.05 g, 20 mmol, se preparó de conformidad con Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003, 5, 5023) en DMF (50 mL) a -40°C bajo N2, se le agregó NaH (60% en aceite mineral, 880 mg, 22 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió hasta -40°C. A esta solución se le agregó (2- (clorometoxi) etil) trimetilsilano (3.67 g, 22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con LiCl al 10%, y se secó sobre MgS04- El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, eluyendo con hexano, seguido por Et20) para dar el producto deseado (5.6 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite. CL/EM(ESI+) m/z 283 (M + H)+.
B) Acido 4-cloro-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -ÍH- pirrólo [2 , 3-b]piridin-2-ilborónico A una solución de 4-cloro-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (565 mg, 2 mmol) en THF (5 mL) a -40°C bajo N2, se le agregó n-BuLi (2.0 M en ciciohexano, Aldrich, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora y luego se trató con triisopropilborato (489 mg, 2.6 mmol). La mezcla se entibió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A esta solución se le agregó HCl 1 N en H20 (20 mL) , y la mezcla se agitó durante 20 minutos, se neutralizó con solución K2HP04 acuosa saturada y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y la concentración a presión reducida, el compuesto del título se obtuvo como un sólido beige ligero (640 mg, rendimiento cuantitativo). CL/EM(ESI+) m/z 327 (M+H)+. c) 4-Cloro-2-(piridin-3-il)-l-((2- ( rimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina El argón se burbujeó a través de una mezcla de ácido 4-cloro-1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-2-ilborónico (5.55 g, 17 mmol), 3-yodopiridina (6.97 g, 34 mmol), Pd(OAc)2, 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -tri-i-propil-1,1' -bifenilo (405 mg, 0.85 mmol), y K3P04 (2 M en H20, 34 mmol) en DME (50 mL) durante 10 minutos y luego se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución K2HP04 acuosa saturada. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 20% EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (3.2 g, 52% de rendimiento) como un aceite. CL/EM (ESI+) m/z 361 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4-(2-(piridin-3-il)-l-( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4- iloxi) bencenamina Una mezcla de 4-cloro-2- (piridin-3-il) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (3.2 g, 8.9 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (2.79 g, 17.8 mmol), y DIPEA (3.5 mL, 20 mmol) en NMP (15 mL) se calentó en un tubo sellado a 185°C durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite® (EtOAc) . El filtrado se lavó con solución Na2C03 al 5% y se secó sobre MgS04. El compuesto del título se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 100% CHC12 a 50% EtOAc/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (295 mg, 7.4%) como un sólido café claro. CL/EM (ESI+) m/z 451 (M + H)+.
E) 3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) bencenamina Una mezcla de 3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -1- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (275 mg, 0.61 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 4 mL) , y 1, 2-diaminoetano (0.2 mL) en THF (4 mL) se calentó a 65°C durante 24 horas. El solvente se retiró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 5% MeOH/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (180 mg, 92%) como un sólido amarillo. CL/EM(ESI+) m/z 321 (M + H)+.
F) 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -1H- pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) benzamida, sal de clorohidrato A una solución de 3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (15 mg, 0.047 mmol) y piridina (0.1 mmol) en THF a 0°C se le agregó cloruro de 2, 6-difluorobenzoilo (10 mg, 0.056 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar una sal TFA blanca, la cual se disolvió en una cantidad pequeña de MeOH/H20 con HCl 1 N (0.2 mL) . Esta solución se liofilizó luego para proporcionar el compuesto del título (sal HCl, 12 mg, 48%) como un sólido amarillo. 1U RMN (CD3OD) d 9.29 (s, 1H), 8.85 (d, ÍH, J= 9.6 Hz) , 8.74 (d, ÍH, J= 5.2 Hz), 8.26 (d, ÍH, J= 6.8 Hz), 8.01 (dd, ÍH, J= 8.4, 5.6 Hz), 7.88 (dd, ÍH, J = 12.4, 2.4 Hz) , 7.50-7.35 (m, 4H) , 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.73 (d, ÍH, 7= 6.4 Hz); CL/EM(ESI+) m/z 461 (M + H)+.
EJEMPLO 238 N- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) nicotinamida Preparado en una forma similar como en el Ejemplo 237. XH RMN (CD3OD) d 9.36 (s, ÍH) , 9.33 (s, ÍH) , 9.00-8.90 (m, 3H), 8.79 (d, m, J= 5.2 Hz), 8.31 (d, ÍH, J= 6.8 Hz) , 8.12-8.05 (m, 2H) , 7.99 (dd, ÍH, J= 12.8, 2.4 Hz) , 7.63 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.52 (s, ÍH) , 7.48-7.40 (m, 2H) , 6.78 (d, ÍH, J= 6.4 Hz) ; CL/EM(ESI + ) m/z 461 (M + H)+.
EJEMPLO 239 N1- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal de clorohidrato A una solución agitada de 3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (16 mg, 0.05 mmol, Compuesto E del Ejemplo 237), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanóico (19.7 mg, 0.1 mmol, Compuesto A del Ejemplo 25), y HATU (38 mg, 0.1 mmol) en DMF (0.5 mL) se le agregó DIPEA (0.1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar una sal TFA blanca, la cual se disolvió en una cantidad pequeña de MeOH/H20 con HCl 1 N (0.2 mL) y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (sal HCl, 12 mg, 42%) como un sólido amarillo. XH RMN (CD30D) d 9.25 (s, ÍH) , 8.81 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.72 (d, ÍH, J= 5.4 Hz), 8.25 (d, ÍH, J=6.7 Hz) , 8.00 (dd, ÍH, J=8.1, 6.1 Hz), 7.82 (dd, ÍH, J= 12.1, 1.3 Hz), 7.53-7.48 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 7.00-6.95 (m, 2H) , 6.71 (d, ÍH, J= 6.72 Hz), 3.48 (s, 2H) ; CL/EM (ESI+) m/z 500 (M + H)+.
EJEMPLO 240 [3-Fluoro-4- (2-piridin-3-il-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4- iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -1-oxi- piridin-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético A) Ácido 6- (4-Fluorofenil)picolínico Una solución de ácido 2-bromo-picolínico (2.02 g, 10 mmol, Aldrich) en DME que contiene 4 mL de Na2C03 acuoso al 10% se purgó con gas de Ar, se trató con Pd(PPh3)4 seguido por 2- (4-fluorofenil) -5, 5-dimetil-l, 3, 2-dioxaborinano (2.40 g, 11.5 mmol, Aldrich) y EtOH (20 mL) . Esta mezcla se purgó también luego con gas de Ar. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2.5 horas en un tubo sellado. El ácido 2-bromo-picolínico adicional (900 mg) y Pd(PPh3)4 se le agregó, y después de purgar con gas de Ar esto se calentó a 100°C durante 4.5 horas. El ácido trifluoroacético (20 mL) se le agregó a la reacción y la mezcla se concentró in vacuo. El MeOH (150 mL) se le agregó al residuo y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH (9:1) seguido por EtOAc/MeOH/HOAc (14:30:1) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 40% basado en materia prima de borinano) como un sólido blanco. ?U RMN (CD3OD) d 8.01 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.94-7.87 (m, 3H) , 7.73 (d, ÍH, J= 7.7 Hz) , 7.13 (t, 2H, J= 8.8 Hz); EM(ESI+) m/z 234 (M + H) + .
B) ácido N-óxido 6- (4-Fluorofenil)picolínico Una mezcla del derivado de ácido picolínico anterior (l.o g, 4.6 mmol), Na2HP04 (1.2 g) y m-CPBA (1.1 g, -70% de Aldrich) en CH2C1CH2C1 (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El Na2HP04 adicional (0.8 g) y m-CPBA (1.0 g) se agregaron a la mezcla de reacción y esto se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El Na2HP04 (0.5 g) y m-CPBA (0.5 g) se agregaron nuevamente a la mezcla de reacción y esto se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El CHC13 (160 mL) y solución HCl acuosa 2 N (50 mL) se agregaron a la mezcla y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH/HOAc (70:24:6) hasta obtener el producto deseado el cual se contaminó con m-CPBA. Este material impuro se purificó por CLAR preparativa para obtener el producto deseado (175 mg, 16%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMF d6) d 8.45 (dd, ÍH, J = 8.3, 2.2 Hz), 8.15 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 8.13-8.00 (m, 4H) , 7.45 (t, 2H, J= 8.7 Hz) .
C) [3-Fluoro-4- (2-piridin-3-il-lH-pirrolo [2 ,3-fa] piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6-(4-fluoro-fenil) -l-oxi-piridin-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético A una solución de N-óxido del ácido 6- (4-fluorofenil) picolínico (30 mg, 0.13 mmol), HOBT (16 mg), y EDCI.HC1 (50 mg, 0.26 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente se le agregó 3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -1H-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-iloxi ) bencenamina (40 mg, 0.12 mmol, Compuesto E del Ejemplo 237) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (20 mg, 24%) como un sólido beige. ? RMN (DMF-d6) d 14.07 (br s, ÍH) , 12.64 (br s, ÍH) , 9.35 (s, ÍH), 8.65 (d, ÍH, J= 4.4 Hz), 8.53 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 8.49 (dd, ÍH, J= 8.2, 2.2 Hz), 8.23 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.19 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.8 Hz), 8.02-7.62 (m, 6H) , 7.55 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 7.22 (s, ÍH), 6.55 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM(ESI+) m/z 459.1 (M + H)+.
EJEMPLO 241 [3-Fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridin-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético A una solución de N-óxido del ácido 6- (4-fluorofenil) picolínico (47 mg, 0.20 mmol, Compuesto B del Ejemplo 240), HOBT (20 mg), y EDCI.HC1 (60 mg, 0.31 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente se le agregó 4-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -iloxi) -3-fluorobencenamina ( 50 mg, 0.20 mmol, Compuesto B del Ejemplo 132) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (68 mg, 12%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMF-de) d 14.07 (br s, ÍH), 12.14 (br s, ÍH), 8.49 (dd, ÍH, J= 7.7, 1.7 Hz), 8.26 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 8.18 (dd, ÍH, J= 12.7, 1.7 Hz), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.84 (t, ÍH, J= 8.3 Hz), 7.67 (d, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.62 (d, ÍH, J= 6.0 Hz), 6.46 (d, ÍH, J= 2.8 Hz); EM(ESI+) m/z 536.1 (M + H)+.
EJEMPLO 242 N- (4- (lH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4- fluorofenil) -2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 1- (4-Fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (2.31 g, 15 mmol, Aldrich) en THF (40 mL) y DMF (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó 4-fluoroanilina (1.67 g, 15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas. Al intermediario 4-fluoroanilina formado por medio de una adición Michael se le agregó EDCI.HC1 (3.85 g, 20 mmol) y DMAP (120 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron HCl acuoso 1 N (50 mL) y EtOAc (150 mL) . La capa EtOAc se separó, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (150 mL) . Las capas EtOAc combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron in vacuo hasta obtener un material semisólido (~4.4 g) . El producto crudo se disolvió en éter (100 mL) y metanol (15 mL) , y el sólido el cual se formó después de la agitación se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (2.95 g, 80%) como un semi-sólido, el cual fue suficientemente puro para usarse en la siguiente Etapa sin purificación adicional. XH RMN (DMSO-d6) d 8.23 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.2 Hz), 7.57 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.7 Hz ), 7.32-7.34 (m, 2H) , 7.17 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.32 (t, ÍH, J= 7.1 Hz), 3.89 (s, 3H); EM(ESI+) m/z 248.2 (M + H)+.
B) Acido 1- (4-Fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidrspiridin-3-carboxilioo Una mezcla de 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (crudo 2.45 g, 12 mmol) y NaOH acuoso 6 N (2.5 mL) en metanol (60 mL) se agitó a teitperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le agregó HCl concentrado (1 mL) lentamente con agitación a teitperatura ambiente. El precipitado el cual se formó, se filtró, se lavó con una cantidad pequeña de agua y se secó hasta obtener el producto del ácido deseado (2.1 g) como un sólido amarillo. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se mezcló con agua (50 mL) y se lavó con EtOAc (2 x 130 mL) . Las capas de EtOAc se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con una cantidad pequeña de éter hasta obtener un segundo cuerpo del producto (195 mg, total 2.30 g, 82%). U RMN (DMS0-d6) d 8.47 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.2 Hz), 8.19 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.7 Hz) , 7.62-7.60 (m, 2H) , 7.42 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.78 (t, 1H, J= 7.1 Hz) ; MS(ESI+) m/z 234.2 (M + H) +. c) N- (4- (ÍH-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluo?»fenil)-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (70 mg, 0.30 mmol), HOBT (30 mg) , y EDCI.HC1 (200 mg, 1.04 mmol) en DMF (8 mL) a temperatura ambiente se le agregó 4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (70 mg, 0.29 mmol, Compuesto B del Ejemplo 132) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (71 mg, 43%) como un sólido beige. XH RMN (DMSO-d6) d 12.04 (br s, 1H) , 11.96 (br s, ÍH) , 8.52 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.2 Hz) , 8.08 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 7.96 (dd, ÍH, J= 12.7, 2.2 Hz) , 7.55-7.53 (m, 2H), 7.84 (t, ÍH, J= 8.3 Hz) , 7.43 (dd, ÍH, J= 8.8, 1.7Hz), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.67 (t, ÍH, J= 7.2 Hz) , 6.43 (d, ÍH, J= 6.1 Hz) , 6.46 (dd, ÍH, J= 3.3, 1.4 Hz); EM(ESI+) m/z 459.1 (M + H)+.
EJEMPLO 243 [3-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido l-oxi-6-fenil-piridina-2-carboxilico, sal del ácido trifluoroacético A) ácido 6-Fenilpicolínico Una mezcla de ácido 6-bromopicolínico (2.02 g, 10 mmol), ácido feniborónico (1.22 g, 10 mmol), carbonato de cesio (5.00 g) y PdCl2 [ (t-Bu) 2P (OH) ] 2 (70 mg, CombiPhos Catalysts, me. Princeton, NJ) en DMF (20 mL) y agua (3 mL) se purgó con Ar-gas y se calentó a 110°C durante 24 h. La reacción fue incompleta y no progresó. A la mezcla de reacción se agregó EtOAc (200 mL) y HCl acuoso ÍN (40 mL) . La capa EtOAc se separó, y la capa acuosa se lavó con EtOAc (150 mL) . Las capas EtOAc combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (350 mg, 18%) como un sólido blanco. *HRMN (CDC13) d 10.45 (s, ÍH) , 8.18-7.96 (m, 5H) , 7.51-7.53 (m, 3H) .
B) N-óxido del ácido 6-Fenilpicolínico Una mezcla del ácido 6-fenilpicolínico (150 mg, 0.75 mmol), K2HP0 (600 mg) m-CPBA (300 mg, max 70% de Aldrich) en dicloroetano (8.0 mL) se calentó a 60°C durante 1.5 h. Se agregó m-CPBA adicional (2 x 300 mg) y la mezcla se calentó a 60°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (110 mg, 68 %) como un sólido blanco. X RMN (DMF-d7) d 8.57 (s, ÍH), 8.43 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 8.10-7.88 (m, 5H) , 7.59-7.57 (m, 3H) .
C) [3-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido l-Oxi-6-fenil-piridina-2-carboxílico, sal del ácido trifluoroacético A una solución del N-óxido del ácido 6-fenilpicolínico (25 mg, 0.12 mmol), HOBT (20 mg) , y EDCI.HC1 (120 mg, 1.14 mmol) en DMF (3.5 mL) a temperatura ambiente se agregó 4-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (40 mg, 0.16 mmol, el compuesto B del ejemplo 132) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (36 mg, 54%) como un sólido blanco. XH RMN (DMF-d7) d 14.12 (br s, ÍH) , 12.10 (br s, ÍH) , 8.48 (dd, ÍH, J= 7.9, 1.6 Hz), 8.24 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.18 (dd, ÍH, J= 14.8, 2.2 Hz) , 7.95-7.89 (m, 3H) , 7.83 (t, ÍH, J= 7.7 Hz), 7.67 (dd, ÍH, J= 8.6, 1.2 Hz), 7.61-7.51 (m, 5H) , 6.60 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.44 (d, ÍH, J= 3.3 Hz); EM(ES+) m/z 441.1 (M + H)+.
EJEMPLO 244 N- (4- (lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-ilaxi) -3-fluorofenil) -6- fenilpicolinamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 6-fenilpicolínico (48 mg, 0.24 mmol, compuesto A del ejemplo 243), HOBT (25 mg) , y EDCI.HC1 (155 mg, 0.81 mmol) en DMF (3.5 mL) a temperatura ambiente se agregó 4-(lH-pirrólo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (65 mg, 0.26 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (25 mg, 19%) como un sólido café ligero. ? RMN (DMF-d7) d 11.93 (br s, ÍH) , 11.01 (br s, ÍH), 8.36 (dd, 2H, J= 7.2,1.6 Hz) , 8.31-8.17 (m, 5H) , 7.59-7.50 (m, 6H), 6.53 (d, 1H,J= 5.5 Hz) ; 6.41 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) ; EM(ESI+) m/z 425.1 (M + H)+.
EJEMPLO 245 N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilaxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-l-fenil- l,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 2-oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridina-3-carboxílico (30 mg, 0.14 mmol, se preparó en una manera similar como en las etapas A y B del ejemplo 242), HOBT (20 mg) , y EDCI.HC1 (80 mg, 0.42 mmol) en DMF (3.5 mL) a teitperatura ambiente se agregó 4-(lH- pirrólo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-f luorobencenamina (31 mg, 0.13 mmol, Compuesto B del Ejemplo 132) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (10 mg, 14 %) como un sólido beige. XH RMN (acetona-d6) d 13.40 (br s, ÍH), 12.32 (br s, ÍH) , 8.66 (dd, ÍH, J= 7.1, 1.6 Hz) , 8.43 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 8.18 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, J= 6.6, 2.2 Hz), 7.67-7.49 (m, 8H) , 6.89 (d, ÍH, J= 6.6 Hz) , 6.75 (t, ÍH, J= 6.3 Hz), 6.58 (d, ÍH, J= 3.3 Hz) ; EM(ESI+) m/z 441.1 (M + H)+.
EJEMPLO 246 N-(4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-f luorof enil) -2-oxo- 5-fenil-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) ácido 2-oxo-5-fenil-l,2-dihidropiridina-3-carboxílico Una mezcla del ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico (436 mg, 2.00 mmol, Syn. Comm., 19 (3&4), 553-559 (1989)), ácido fenilborónico (248 mg, 2.03 mmol), Cs2C03 (1.20 g) y PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2 (170 mg, CombiPhos Catalysts, Inc. Princeton, NJ) en DMF (10 mL) y agua (1.0 mL) se purgó con Ar gas y se calentó a 110°C durante 6 h. Se agregó ácido fenilborónico adicional (75 mg) y la mezcla se calentó a 110°C durante 5 h. A la reacción se agregó TFA (3 mL) , y la mezcla se concentró in vacuo a un volumen de -12 mL. La mezcla se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (78 mg, 18%). ?U RMN (DMF-d7) d 14.8 (br s, ÍH) , 13.8 (br s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 8.46 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.53-7.42 (m, 3H) , 5.81 (s, ÍH) .
B) N- (4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-5-fenil-1 , 2-dihidropiridina-3-carboxamida A una solución del ácido 2-oxo-5-fenil-1, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (35mg, 0.16 mmol), HOBT (25 mg), y EDCI.HC1 (80 mg, 0.42 mmol) en DMF (3.0 mL) a temperatura ambiente se agregó 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (30 mg, 0.12 mmol, Compuesto B del ejemplo 132). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (12 mg, 13 %) como un sólido café ligero. 1H RMN (CD3OD) d 8.81 (d, ÍH, J= 2.8 Hz), 8.17 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 8.00 (dd, ÍH, J= 12.6, 2.2 Hz) , 7.94 (d, ÍH, J= 3.3 Hz), 7.52-7.27 (m, 7H) , 6.80 (d, ÍH, J= 9.3 Hz), 6.72 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 6.54 (d, ÍH, J= 3.8 Hz); EM(ESI+) m/z 441.1 (M + H)+.
EJEMPLO 247 N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-bencil-4-oxo-l , 4-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 5-bencil-4-oxo-l , 4-dihidropiridina-3-carboxílico (35 mg, 0.15 mmol) y HOBt (30 mg) en DMF (2.5 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (80 mg, 0.42 mmol) seguido por 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi ) -3-fluorobencenamina (35 mg, 0.16 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (38 mg, 45%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 13.21 (br s, ÍH) , 12.38 (s, ÍH) , 12.08 (br s, ÍH) , 8.59 (d, ÍH, J= 4.4 Hz), 8.17 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.03 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz), 7.80 (d, ÍH, J= 3.9 Hz), 7.48-7.19 (m, 8H) , 6.52 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.34 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 3.81 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 455.1 (M + H) + .
EJEMPLO 248 N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo- 1- (piridin-3-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) Metil 2-oxo-l- (piridin-3-il) -l,2-dihidropiridina-3-carboxilato A una solución de metil 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato (462 mg, 3 mmol, Aldrich) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente se agregó 3-aminopiridina (282 mg, 3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se trató con EDCI.HC1 (650 mg, 3.4 mmol) y DMAP (200 mg) , se agitó durante 24 h adicionales, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (980 mg, 95%) como un sólido beige. ?U RMN (CDC13) d 13.00 (br s, ÍH) , 8.83 (br s, ÍH) , 8.74 (br s, ÍH) , 8.29 (dd, ÍH, J= 7.2, 1.7 Hz), 8.18 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 7.73 (dd, ÍH, J= 7.7, 5.0 Hz), 7.66 (dd, ÍH, J= 6.6, 1.6 Hz), 6.42 (t, ÍH, J= 7.1 Hz), 3.87 (s, 3H) .
B) ácido 2-oxo-l- (piridin-3-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxilico Una mezcla de metil 2-oxo-l- (piridin-3-il) -1, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (980 mg, 2.85 mmol) y NaOH 6N (1 mL) y metanol (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó HCl acuoso ÍN (6 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para obtener el ácido (1.0 g, 100 %) como un sólido amarillo ligero que contenía una pequeña cantidad de NaCl. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ?U RMN (CD3OD) d 8.85 (d, ÍH, J= 1.7 Hz), 8.77 (d, ÍH, J= 4.9 Hz) , 8.59 (dd, ÍH, J= 7.1, 1.7 Hz), 8.21 (d, ÍH, J= 8.2 Hz) , 8.10 (dd, ÍH, J= 6.6, 2.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J= 8.2, 5.0 Hz) , 6.80 (t, ÍH, J= 6.6 Hz); EM(ESI+) m/z 217.2 (M + H)+.
C) N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil) -2-oxo-1- (piridin-3-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 2-oxo-l- (piridin-3-il) -1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (22 mg, 0.10 mmol) y HOBt (5 mg) en DMF (3 mL) a teitperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (24.5 mg, 0.13 mmol seguido por 4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (24 mg, 0.10 mmol, Coitpuesto B del ejemplo 132) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (25 mg, 45%) como un sólido beige. XH RMN (DMF-d7) d 12.26 (br s, ÍH) , 12.18 (s, ÍH) , 8.90 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 8.78 (d, ÍH, J= 3.9 Hz) , 8.71 (dd, ÍH, J= 7.1, 2.2 Hz) , 8.28-8.15 (m, 4H), 7.72-7.48 (m, 4H) , 6.87 (t, ÍH, J= 7.2 Hz) , 6.64 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.47 (br s, ÍH) ; EM (ESI+) m/z 442.2 (M + H)+.
EJ?MPLO 249 N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-f luorofenil) -2-oxo- 1- (piridin-2-il) -1 , 2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) Metil 2-oxo-l- (piridin-2-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxilato A una solución de metil 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato (462 mg, 3 mmol, Aldrich) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente se agregó 3-aminopiridina (282 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se trató con EDCI.HC1 (650 mg, 3.4 mmol) y DMAP (200 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 días a temperatura ambiente, y más del DMF se retiró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (500 mg, 72%) como un material cristalino. 1H RMN (CDC13) d 8.53 (d, ÍH, J= 5.0 Hz), 8.20 (dd, ÍH, J= 9.2, 2.2 Hz), 8.06 (dd, ÍH, J= 6.0,1.1 Hz), 7.89-7.82 (m, 2H) , 7.32 (dd, ÍH, J= 6.6, 5.0 Hz) , 6.36 (t, ÍH, J= 6.6 Hz) , 3.86 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 231.2 (M + H)+.
B) ácido 2-oxo-l- (piridin-2-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxílico Una mezcla de metil 2-oxo-l- (piridin-2-il) -1, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (500 mg, 2.17 mmol) y NaOH 3N (1 mL) y metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se agregó TFA (0.5 mL) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua (3 mL) y i-PrOH (10 mL) . El sólido el cual se formó se filtró, se lavó con una pequeña porción de agua y i-PrOH, y se secó para obtener el ácido (260 mg, 55 %) como un sólido blanco. XH RMN (DMF-d7) d 14.14 (br s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J= 4.9 Hz), 8.62 (dd, ÍH, J= 7.7, 2.2 Hz), 8.47 (dd, ÍH, J= 6.6,2.2 Hz), 8.18-7.98 (m, 2H) , 7.67 (dd, ÍH, J= 7.2,5.3 Hz), 6.97 (t, ÍH, J= 6.6 Hz); EM(ESI+) m/z 217.2 (M + H)+.
C) N- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-1- (piridin-2-il) -1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución del ácido 2-oxo-l- (piridin-2-il) -1, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (200 mg, 0.93 mmol) y HOBt (100 mg) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se agregó EDCI.HC1 (250 mg, 1.30 mmol) seguido por 4- ( lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (226 mg, 0.93 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) en DMF (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (290 mg, 56%) como un sólido blanco. XH RMN (DMF-d7) d 12.16 (br s, ÍH) , 12.15 (br s, ÍH) , 11.99 (br s, ÍH) , 8.77-8.55 (m, 2H) , 8.39-8.35 (m, ÍH) , 8.22-8.15 (m, 4H) , 7.72-7.47 (m, 3H) , 6.87 (t, 1H, J= 7.2 Hz) , 6.55 (t, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.42 (d, ÍH, J= 2.3 Hz) ; EM(ESI+) m/z 442.1 (M + H)+.
EJEMPLO 250 N-(4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorobencil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal de clorohidrato A) Metil 1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxilato Una mezcla heterogénea de metil 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato (2.0 g, 13 mmol, 1.0 eq, Aldrich) y 4-fluorobencilamina (1.5 mL, 13 mmol, 1.0 eq) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con EDCI (3.4 g, 18 mmol, 1.4 eq) y DMAP (0.11 g, 9.91 mmol, 0.07 eq) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl acuoso ÍN y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 10% (3 x 70 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el producto (2.5 g, 73%) como un sólido, el cual se usó sin purificación adicional, H RMN (DMSO-de) d 8.17-8.20 (m, ÍH) , 8.03-8.05 (m, ÍH) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.16-7.22 (m, 2H) , 6.37 (dd, ÍH, J= 6.94 Hz), 5.13 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) ; EMAR(ESI): calculado: 262.0879, encontrado: 262.0885.
B) ácido 1- (4-Fluorobencil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de metil 1- (4-fluorobencil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (2.4 g, 9.2 mmol, 1.0 eq) en MeOH (25 ml ) se trató con hidróxido de sodio acuoso 5N (4.6 mL, 24 mmol, 2.6 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua y la solución se extrajo con acetato de etilo (descartando la fracción orgánica). La fracción acuosa se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl concentrado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y el sólido se secó in vacuo para proporcionar el producto (1.6 g, 70%) el cual fue suficientemente puro para el uso en la etapa subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (DMSO-d6) d 8.44-8.39 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 6.78 (d, 1H, J= 6.98 Hz), 5.31 (s, 2H) ; EMAR(ESI), calculado: 248.0723, encontrado: 248.0718.
C) N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1-(4-fluorobencil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal de clorohidrato Una solución homogénea del ácido 1- ( 4-fluorobencil ) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxílico (0.051 g, 0.21 mmol, 1.0 eq) , 4- ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-iloxi ) -3-fluorobencenamina (0.50 g, 0.21 mmol, 1.0 eq, Compuesto B del ejemplo 132) y TBTU (0.086 g, 0.23 mmol, 1.1 eq) en DMF (1 mL) se trató con DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol, 3.0 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y se apagó con LiCl acuoso al 10% (15 mL) . La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso al 10% (4 x 50 mL) , se secaron (Na2S04), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, se eluyó 0-2.5% MeOH en CHC13) y las fracciones apropiadas se aislaron y se concentraron in vacuo. La base libre se disolvió en THF, se enfrió a 0°C y la solución homogénea se trató con HCl 4N anhidro en dioxano. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se trituró con dietil éter. El sólido se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.062 g, 59%) como una sal HCl. XH RMN (DMSO-d6) d 12.43 (s, ÍH), 12.27 (s, ÍH), 8.50-8.52 (m, ÍH) , 8.35-8.37 (m, ÍH), 8.25-8.27 (m, ÍH) , 8.05-8.08 (m, ÍH), 7.43-7.55 (m, 5H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.71 (t, ÍH, J= 6.89 Hz), 6.65 (d, 1H, J= 6.03 Hz), 6.43 (s, ÍH) , 5.32 (s, 2H); EMAR (ESI+): calculado: 473.1425, encontrado: 473.1427.
EJEMPLO 251 N-(4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4- fluorobencil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) ácido l-((4-Fluorobencil) carbamoil) ciclopropanocarboxílico A una solución del ácido 1, 1-ciclopropanocarboxílico (390 mg, 3.0 mmol, Aldrich) en THF (5 mL) a 0°C se agregó trietilamina (0.418 mL, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se trató con cloruro de tionilo (0.219 mL, 3.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción luego se agitó a 0°C durante otros 30 minutos y una solución de 4-fluorobencilamina (375 mg, 3.0 mmol, Aldrich) en 2 mL de THF se agregó. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se diluyó con 100 mL del acetato de etilo y se extrajo con NaOH ÍN (10 mL) . La fase acuosa se acidificó con HCl ÍN a un pH 1-2. El sólido que se formó se colectó por filtración (343 mg, 48%). EM(ESI+) m/z 238.2 (M + H)+.
B) N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4-fluorobencil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi ) -3-fluorobencenamina (45 mg, 0.1 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) y ácido l-((4-fluorobencil) carbamoil ) ciclopropanocarboxí lico (24 mg, 0.1 mml) en DMF (0.5 mL) a temperatura ambiente se agregó HATU (57 mg . , 0.15 mmol, Perseptive Biosystem) y DIEA (0.05 mL, 0.3 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se apagó por la adición de 2 mL de metanol. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a presión reducida, y se liofilizaron hasta secarse para proporcionar el producto deseado (39 mg, 67%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 11.99 (br s, ÍH), 10.81 (s, ÍH), 8.46 (t, ÍH, J= 5.8 Hz), 8.13 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 7.86 (dd, ÍH, J = 13.2, 2.2 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.37(t, ÍH, J=9.1 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.13 (t, 3H, J= 9.1 Hz), 6.44 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 6.30 (s, ÍH), 4.30 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 1.39 (d, 4H, J= 2.2 Hz); EM(ESI+) m/z 463.1 (M + H) +.
EJEMPLO 252 N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4- fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida A) ácido l-((4-Fluorofenil) carbamoil) ciclopropanocarboxílico A una solución del ácido 1, 1-ciclopropanocarboxílico (390 mg, 3.0 mmol, Aldrich) en THF (5 mL) a 0°C se agregó trietilamina (0.418 mL, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se trató con cloruro de tionilo (0.219 mL, 3.0 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos adicionales, y se trató con una solución de 4-fluoroanilina (333 mg, 3.0 mmol, Aldrich) en 2 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, luego se diluyó con 100 mL del acetato de etilo y se extrajo con NaOH ÍN (10 mL) . La fase acuosa se acidificó con HCl ÍN a un pH 1-2. El sólido que se formó se colectó por filtración (508 mg, 76%). EM(ESI+) m/z 224.2 (M + H)+.
B) N- (4- (lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -N- (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa B del ejemplo 251 (41 mg, 73%). 1U RMN (DMSO-d6) d 11.97 (br s, ÍH) , 10.35 (s, ÍH) , 9.99 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.85 (d, ÍH, J= 13.2 Hz), 7.62 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.36 (t, ÍH, J= 9.4 Hz), 7.14 (t, 2H, J= 9.1 Hz), 6.43 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 6.29 (s, ÍH) , 1.46 (d, 4H, J= 2.8 Hz); EM(ESI+) m/z 449.1 (M + H) + .
EJEMPLO 253 N- (4- (3- (2-Aminotiazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2- dihidropiridina-3-carboxamida A) 2-Bromo-l- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) etanona A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina (1.00 g, 3.66 mmol, Compuesto A del ejemplo 132) en DCE (100 mL) a temperatura ambiente se agregó cloruro de aluminio (2.43, g, 18.3 mmol, Alfa Aesar) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se trató con cloruro de bromoacetilo (7.32 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se apagó por la adición de 100 mL del EtOAc, 30 mL de MeOH, y 30 mL de K2HP04 acuoso saturado. Esta mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, se eluyó con 2-5% MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (1.12 g, 78%) como un sólido amarillo ligero. EM(ESI+) m/z 393.9 (M + H)+.
B) 4- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) iazol-2-amina A una solución de 2-bromo-l- ( 4- ( 2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanona (392 mg, 1.0 mmol) en ácido acético (10 mL) se agregó tiourea (228 mg, 3.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se diluyó con 50 mL del EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con una solución de NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para dar un sólido amarillo ligero. El sólido se disolvió en un solvente mezclado (20 mL de THF y 40 mL de MeOH) . Cloruro de amonio (267 mg, 5.0 mmol, EMD) y polvo de Zn (327 mg, 5.0 mmol, Aldrich) . Luego se agregaron a la solución resultante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 100 mL del EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se neutralizaron con la solución NaHC03 acuosa saturada, y se concentraron a presión reducida. El sólido que se formó se colectó por filtración (194 mg, 57% durante dos etapas). EM(ESI+) m/z 342.2 (M + H) + D) N- (4- (3- (2-Aminotiazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242 (5.6 m , 12%) . XH RMN (CD3OD) d 8.60 (dd, ÍH, J= 5.5, 1.7 Hz), 8.08 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.67 (s, ÍH), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.65 (t, ÍH, J= 7.4 Hz), 6.43 (d, ÍH, J= 6.1 Hz); EM(ESI+ ) m/z 557.1 (M + H)+. EJEMPLO 254 N-(4- (3- (2-Aminotiazol-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -2 , 6-difluorobenzamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- ( - (4-amino-2-fluorofenoxi) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) tiazol-2-amina (20 mg, 0.06 mmol, Compuesto B del ejemplo 253) en 0.5 mL de piridina a -20°C se agregó una solución de cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (10.6 mg, 0.06 mmol, Aldrich) en 0.3 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos y se apagó por la adición de MeOH (0.5 mL) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a presión reducida, y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado (sal TFA, 9.2 mg, 22%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.10 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 7.68 (s, ÍH) , 7.48-7.37 (m, 2H) , 7.24 (t, ÍH, J= 8.3 Hz), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.86 (s, ÍH) , 6.46 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM(ESI+) m/z 482.1 (M + H)+. EJEMPLO 255 1- (4- (3- (2- (Dimetilamino) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea B) 2- (Dimetilamino) -1- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) etanona A una solución de 2-bromo-l- ( 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) etanona (96 mg, 0.24 mmol, Compuesto A del ejemplo 253) en THF (5 mL) a 0°C se agregó dimetilamina (solución 1.0 M en THF, 0.72 mL, 0.72 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (80 mg, 93%) como un sólido amarillo ligero, el cual se lavó con agua fría y se secó al aire. EM (ESI+) m/z 359.2 (M + H) C) l-(4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -2- (dimetilamino) etanona A una solución de 2- (dimetilamino) -1- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanona (80 mg, 0.22 mmol) en un solvente mezclado (5 mL de THF y 5 mL de MeOH) se agregaron cloruro de amonio (64.2 mg, 1.2 mmol, EMD) y polvo de Zn (78.4 mg, 1.2 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 30 mL del EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se neutralizaron con una solución de NaHC03 acuoso saturado, y se concentró in vacuo. El sólido que se formó se colectó por filtración (51 mg, 71 %) . EM(ESI+) m/z 328.1 (M + H)+.
D) 1- (4- (3- (2- (Dimetilamino) acetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 132 (5.7 mg, 11 %) . ?U RMN (CD3OD) d 10.67 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH), 8.08 (d, ÍH, J= 6.1 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J= 12.6 Hz) , 7.24-7.16 (m, 4H) , 6.96 (t, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.45 (d, 1H, J= 5.5 Hz) , 4.74 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.86 (s, 6H) ; EM(ESI+) m/z 508.2 (M + H)+. 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l- il) acetil) -lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) fenil)benzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 254. 1H RMN (CD3OD) d 8.29 (d, ÍH, J= 6.6 Hz) , 8.13 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.80 (dd, ÍH, J= 12.7,2.2 Hz) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.23 (t, ÍH, J= 9.1 Hz), 7.03 (t, 2H, J= 8.3 Hz) , 6.53 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 5.01-4.86 (m, 2H) , 4.49-4.46 (m, ÍH) , 3.77-3.64 (m, 2H) , 3.35-3.06 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 511.2 (M + H)+. 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil) - lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) fenil)benzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 254. ? RMN (CD3OD) d 8.23 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.79 (dd, ÍH, J= 12.1, 2.2 Hz) , 7.46-7.34 (m, 2H) , 7.16 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.03 (t, 2H, J= 8.3 Hz) , 6.53 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 4.11 (s, 2H) , 3.21-2.92 (m, 8H) , 2.76 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 524.3 (M + H)+.
EJEMPLO 258 N- (3-Fluoro-4- (3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil) -1H- pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenill) -2- oxo-1 , 2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 253. ?H RMN (CD3OD) d 8.59 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.2 Hz), 8.53 (S, ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.89-7.85 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 7.28-7.18 (m, 3H) , 7.15 (1, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.65 (1, ÍH, J= 6.7 Hz), 6.48 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.13 (s, 2H), 3.21-2.89 (bm, 8), 2.76 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 599.2 (M + H) + .
EJEMPLO 259 1- (3-Fluoro-4- (3- (2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 255. XH RMN (CD3OD) d 8.28 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 7.66 (dd, ÍH, J= 10.1, 2.8 Hz), 7.28-7.16 (m, 4H) , 6.97-6.92 (m, 3H), 6.51 (d, ÍH, J= 6.1 Hz) , 4.43 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H), 3.37-3.20 (m, 4H) , 2.82 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 563 . 2 ( M + H ) + . 1- (3-Fluoro-4- (3- (2- (3-hidroxipirrolidin-l-il) acetil) -1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 255. ?U RMN (CD30D) d 10.69 (s, ÍH) , 8.27 (d, ÍH, J= 8.8 Hz), 8.09 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.66 (d, ÍH, J= 12.7 Hz) , 7.27-7.16 (m, 4H) , 6.98 (t, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.47 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.99 (m, ÍH) , 4.49-4.44 (m, 2H) , 3.90-3.68 (m, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.37-3.09 (m, 2H) , 2.15-1.92 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 550.1 (M + H)+.
EJ?MPLO 261 2-Fluoro-N- (3-fluoro-4- (3- (Piridin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) fenil) -6-metoxibenzamida A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -1- ( (2- ( rimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina A una solución de 4- ( 2-f luoro-4 -nitrofenoxi ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina ( 1 . 68 g, 6. 15 mmol, Compuesto A del ejemplo 132) en 20 mL de DMF a -40°C se agregó hidruro de sodio (271 mg, 6.77 mmol, 60% en aceite mineral, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se enfrió a -40°C, y se trató con cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (1.20 mL, 6.77 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó por la adición de agua fría (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x lOOmL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (2.40 g, 97%) como un sólido café. EM(ESI+) m/z 404.2 (M + H)+.
B) 3-Bromo-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina A una solución de 4- ( 2-fluoro-4-nitrofenoxi ) -1- ( (2-( trimetilsilil) etoxi) metil)-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (2.40 g, 5.96 mmol) en 20 mL de acetonitrilo a 0°C se agregó una solución de NBS (1.01 g, 5.69 mmol, Aldrich) en 10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se apagó por la adición de agua fría (50 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 120 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si0 , se eluyó con diclorometano) para proporcionar el producto deseado (2.70 g, 94%) como un aceite amarillo ligero. EM (ESI+) m/z 482.9 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (piridin-4-il) -1- ( (2- ( rimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina Un tubo sellado se cargó con una solución de 3-bromo-4- (2-fluoro-4 -nitrofenoxi) -1- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (480 mg, 1.0 mmol) en tolueno (5 mL) , ácido piridin-4-ilborónico (246 mg, 2.0 mmol, Lancaster), 0.5 mL del etanol, y fosfato de potasio (1.0 mL, solución 2M, 2.0 mmol) . Se burbujeó el argón a través de una mezcla durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se trató con tetraquis (trifenilfosfina) Pd (0) (58 mg, 0.05 mmol, Strem) . El tubo se selló y la mezcla se calentó a 95°C durante 18 h con agitación vigorosa. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con una solución NaHC03 acuosa saturada y salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, se eluyó con 2% de MeOH en diclorometano) para dar el producto deseado (237 mg, 49%) como un aceite café espeso.
EM(ESI+) m/z 481.1 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4-(3-(piridin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) bencenamina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3- (piridin-4-il)-l- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridina (237 mg, 0.49 mmol) en un solvente mezclado (8 mL de MeOH y 4 mL de THF) se agregaron cloruro de amonio (131 mg, 2.49 mmol, EMC) y polvo de zinc (163 mg, 2.49 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con EtOAc (40 mL) , y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido. EM(ESI+) m/z 451.3 (M + H)+. El sólido se disolvió en 15 mL de THF y se trató con TBAF (4 mL, solución 1.0 M en THF, Aldrich) y etano-1, 2-diamina (0.4 mL, Aldrich). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, se eluyó con 2-5% MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (127 mg, 81% durante dos etapas) . EM (ESI+) m/z 321.2 (M + H; + E) 2-Fluoro-N- (3-fluoro-4- (3- (piridin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -6-metoxibenzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 254 (3.2 mg, 7%). XH RMN (DMSO-d6) d 12.92 (s, ÍH) , 10.80 (s, ÍH), 8.72 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.44 (s, ÍH) , 8.31 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.16 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 7.94-7.86 (m, ÍH) , 7.55-7.41 (m, 2H) , 6.97-6.91 (m, 1H) , 6.88 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.45 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 3.78 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 473.1 (M + H)+. 2-Fluoro-N- (3-fluoro-4- (3- (piridin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) fenil) benzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 261 X RMN (DMSO-de) d 12.97 (s, ÍH) , 10.76 (s, 1H) , 8.78 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.50 (s, ÍH) , 8.36 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 8.23 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.96 (d, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.70-7.54 (m, 4H) , 7.39-7.35 (m, 2H) , 6.50 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) ; EM(ESI + ) m/z 443.1 (M + H)+.
EJEMPLO 263 2 , 6-Dif luoro-N- (3-f luoro-4- (3- (piridin-4-il) -lH-pirrolo [2 , 3- b] piridin-4-iloxi) fenil) benzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 261. ? RMN (DMSO-d6) d 12.89 (s, ÍH) , 11.10 (s, ÍH) , 8.70 (d, 2H, J= 6.6 Hz) , 8.42 (s, ÍH), 8.27 (d, 2H, J= 6.6 Hz) , 8.16 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.86 (d, ÍH, J= 11.6 Hz), 7.58-7.48 (m, 3H) , 7.23 (t, 2H, J= 8.3 Hz) , 6.45 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM (ESI+) m/z 461.1 (M + H)+.
EJEMPLO 264 1- (4- (3- (2-Aminotiazol-4-il) -lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fiuorof nil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-3-ill) tiazol-2-amina (34 mg, 0.1 mmol, Compuesto B del ejemplo 253) en un solvente mezclado (0.5 mL de DMF y 0.5 mL de THF) a temperatura ambiente se agregó una solución de 2- (4-fluorofenil) acetil isocianato en tolueno (0.4 M, 0.25 ml, 0.1 mmol, Compuesto C del Ejemplo 4) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. La fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a presión reducida, y se liofilizaron para proporcionar el producto deseado (sal TFA, 21.2 mg, 28%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 10.69 (s, ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.68 (s, ÍH) , 7.66 (d, ÍH, J= 12.1 Hz), 7.26-7.18 (m, 4H) , 6.98 (t, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.84 (s, ÍH), 6.42 (d, ÍH, J= 6.1 Hz) , 3.62 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 521.1 (M + H) +. EJEMPLO 265 1- (3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2,3- b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264. XH RMN (DMSO-d6) d 12.71 (s, ÍH) , 11.04 (s, ÍH) , 10.61 (s, ÍH), 9.18 (s, ÍH) , 8.84 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 8.74 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.20 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 8.12 (s, ÍH) , 8.06 (dd, ÍH, J= 8.3, 2.8 Hz), 7.78 (dd, ÍH, J= 12.7,2.2 Hz), 7.47 (1, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.40-7.34 (m, 3H) , 7.16 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.41 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 3.75 (s, 2R) ; EM(ESI+) m/z 500.1 (M + H)+. [3-fluoro-4- (3-piridin-3-il-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -1-oxi- piridina-2-carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. XH RMN (DMSO-de) 8 13.58 (s, ÍH) , 12.50 (s, ÍH) , 9.10 (s, ÍH) , .66 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.32 (dd, ÍH, J= 8.2, 2.2 Hz) , 8.19 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.05-8.02 (m, 2H) , 7.89-7.85 (m, 5H) , 7.73 (t, ÍH, J= 7.7 Hz), 7.60 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.50 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.38 (t, 2H, J= 8.8 Hz) , 6.41 (d, ÍH, J= 6.5 Hz); EM (ESI+) m/z 536.2 (M + H)+.
EJEMPLO 267 N- (3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -2-oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridina-3- carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 245. ? RMN (DMSO-d6) d 12.48 (s, ÍH), 12.15 (s, ÍH), 9.09 (s, ÍH), 8.65-8.59 (m, 3H), 8.18 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.15 (dd, 1H, J= 6.6, 2.2 Hz), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.88 (m, ÍH), 7.59-7.46 (m, 7H), 6.74 (t, ÍH, J= 7.2 Hz), 6.40 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM (ESI+ ) m/z 518.1 (M + H)+.
EJEMPLO 268 N- (3-Fluoro-4- (3- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) nicotinamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 254. XH RMN (DMSO-d6) d 12.65 (s, ÍH), 10.96 (s, ÍH) , 9.22 (s, ÍH), 9.18 (s, ÍH), 8.84 (t, 2H, J= 5.0 Hz), 8.74 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.49 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 8.21 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.11 (d, ÍH, J= 1.7 Hz), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.43 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM(ESI+) m/z 426.2 (M + H) +.
EJEMPLO 269 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro- 4- (3-(piridin-3-il)-lH- pirrolo [2 , 3-b] piridin- 4 -iloxi) fenil) benzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 254. XH RMN (DMSO-d6) d 11.23 (s, ÍH), 9.20 (d, ÍH, J= 1.7 Hz), 8.87 (d, ÍH, J= 8.3 Hz), 8.77 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.23 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.55 (s, ÍH) , 8.08 (dd, ÍH, J= 8.2, 2.2 Hz), 7.90 (d, ÍH, J= 13.7 Hz), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.27 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 6.50 (d, ÍH, J= 5.5 Hz); EM(ESI + ) m/z 461.1 (M + H) + .
EJEMPLO 270 1- (3-Fluoro- 4- (3- (2 ,2 , 2-tricloroace il) -1H- pirrolo [2 , 3-b] piridin-4iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 1- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -2 , 2 , 2-tricloroetanona A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (546 mg, 2.0 mmol, Compuesto A del ejemplo 132) en 100 mL de dicloroetano a temperatura ambiente se agregó cloruro de aluminio (1.33 g, 10 mmol, Alfa Aesar). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con cloruro de tricloroacetilo (0.34 mL, 3.0 mmol), y luego se agitó a 45°C durante 5 h. Después de enfriarse a 0°C, Se agregó agua con hielo (30 mL) a la mezcla y se ajustó el pH hasta 7-8 con una solución K2HP04 acuosa. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La capa orgánica se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, se eluyó con MeOH al 2-7% en diclorometano) para proporcionar la 2, 2, 2-tricloro-l- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanona (498 mg, 60%). EM (ESI+) m/z 417.9 (M + H)+. A una solución del intermediario de arriba (83 mg, 0.2 mmol) en un solvente mezclado (3 mL de MeOH y 2 mL de THF) se agregaron cloruro de amonio (53.5 mg, 1.0 mmol, EMC) y polvo de zinc (65.4 mg, 1.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con EtOAc (10 mL) , y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado (78 mg, 100%) como un sólido. EM(ESI+) m/z 390.1, 392.1 (M + H)+. C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (2 , 2 , 2-tricloroacetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264 (33 mg, 37%). XH RMN (DMSO-d6) d 13.18 (s, ÍH) , 11.02 (s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.25 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.78 (dd, ÍH, J= 10.5, 2.2 Hz), 7.38-7.35 (m, 3R) , 7.28 (t, ÍH, J= 9.4 Hz), 7.18 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.52 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 3.75 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 567.05 (M + H)+.
EJEMPLO 271 1- (4- (3- ( (piridin-3-ilmetil) carbamoil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A una solución de 1- (3-fluoro-4- (3- (2, 2, 2-tricloroacetil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina 4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (7.0 mg, 0.012 mmol, Ejemplo 270) en 0.5 mL de DMF se agregó 3- (aminometil) piridina (10 mg, 0.092 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh, y se apagó por la adición de 1 mL de agua fría. El precipitado que se formó se colectó por filtración, se lavó con agua fría (1 mL) y acetonitrilo frío (1 mL) y se secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado (4.3 mg, 64%) como un sólido blanco. XH RMN (DMSO-d6) d 12.38 (s, ÍH) , 11.03 (s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 8.40 (t, ÍH, J= 5.5 Hz) , 8.34 (d, ÍH, J= 3.3 Hz) , 8.11 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.00 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = 13.2 Hz), 7.65 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 7.37-7.29 (m, 4H) , 7.16 (t, 3H, J= 8.8 Hz), 6.34 (d, IH, J= 5.5 Hz), 4.48 (d, 2H, J= 5.5 Hz) , 3.74 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 567.1 (M + H) + .
EJEMPLO 272 N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4- fluorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxamida A) ácido 1- (4-Fluorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxílico A una solución de 6, 6-dimetil-5, 7-dioxaspiro [2, 5] -octano-4, 8-diona (1.02 g, 6.0 mmol, Aldrich) en 3 mL de DMF se agregó 4-fluorobencenamina (666 mg, 6.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en agua fría (10 mL) . El precipitado que se formó se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado (980 mg, 73%) como un sólido color marrón. EM(ESI+) m/z 224.3 (M + H)+.
B) N- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa B del ejemplo 251 (98 mg, 49%). *H RMN (DMSO-d6) d 11.76 (s, ÍH) , 10.63 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.86 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.45-7.36 (m, 3H) , 7.25 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.38 (d, ÍH, J= 6.5 Hz) , 6.22 (dd, ÍH, J= 3.3, 2.2 Hz), 3.94-3.89 (m, 2H) , 3.77 (1, ÍH, J= 8.5 Hz), 2.49-2.33 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 449.2 (M + H) + .
EJEMPLO 273 N- (3-Fluoro-4- (3- (piperidin-1-ilmBtil) -lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de N- (4- (lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxamida (22.4 mg, 0.05 mmol, Compuesto B del ejemplo 272) y paraformaldehido (2.4 mg, 0.08 mmol) en un solvente mezclado (1 mL de isopropanol y 0.2 mL de DMF) se agregó piperidina (8.5 mg, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 7 h, se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar el producto deseado (sal TFA, 3.4 mg, 13%) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.15 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.91 (dd, ÍH, J= 11.0, 2.2 Hz) , 7.67-7.63 (m, 3H) , 7.48-7.38 (m, 2H) , 7.15 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.45 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 4.64 (s, 2H) , 3.99-3.95 (m, 2H), 3.81 (t, ÍH, J= 8.8 Hz) , 3.61-3.59 (m, 2H) , 3.10-3.06 (m, 2H) , 2.61-2.47 (m, 2H) , 1.97-1.93 (m,2H), 1.81-1.71 (m, 4H) ; EM(ESI+) m/z 546.2 (M + H)+.
EJEMPLO 274 N- (3-Fluoro-4- (3- (pirrolidin-1-ilmetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -1- (4-f luorofenil) -2-oxopirrolidina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 273. XH RMN (DMSO-d6) d 12.13 (s, ÍH) , 10.62 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.84 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz) , 7.65-7.62 (m, 3H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.19 (1, 2H, J= 8.8 Hz), 6.25 (d, ÍH, J= 6.5 Hz) , 4.54 (d, 2H, J= 3.3 Hz) , 3.91-3.85 (m, 2H) , 3.72 (t, ÍH, J= 8.5 Hz) , 3.38-3.37 (m, 2H) , 3.20-3.77 (m, 2H), 2.38-2.31 (m,2H), 1.95-1.91 (m, 2H) , 1.81-1.76 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 532.2 (M + H)+.
EJEMPLO 275 N- (3-Fluoro-4- (3- ( (4-hidroxipiperidin-l-il)metil) -1H- pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2- oxopirrolidina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 273. XH RMN (DMSO-de) d 11.71 (s, ÍH) , 10.88 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.79 (dd, ÍH, J= 12.7, 2.2 Hz) , 7.67-7.64 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, 3H) , 7.20 (t, 2H, J= 8.8Hz), 6.30 (d, ÍH, J= 6.5 Hz), 6.16 (s, ÍH) , 4.51 (d, ÍH, J= 4.4Hz), 3.83-3.79 (m, 2H) , 3.38 (m, ÍH) , 3.70-2.69 (m, 5H) , 2.28-2.19 (m, 3H) , 1.65-1.62 (m, 2H) , 1.37-1.26 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 562.2 (M + H)+. l-(4- (3- (3-Fluorobencil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 4- (3- (3-Fluorobencil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina A una solución de 4- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (49 mg, 0.2 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) en 2 mL de metanol se agregaron hidróxido de sodio (40 mg, 1.0 mmol, EMD) y 3-fluorobenzaldehido (62 mg, 0.5 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se vació en agua fría (5 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en 2 mL de diclorometano, y se trató con 1 mL de TFA y 0.2 mL de trietilsilana (Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa y las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron in vacuo, se neutralizaron con una solución NaHC03 acuosa saturada, y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto deseado (12.1 mg, 35% durante dos etapa). EM (ESI+) m/z 351.4 (M + H)+.
B) l-(4-(3-(3-Fluorobencil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264 (3.4 mg, 11 %). 1U RMN (DMSO-d6) d 11.58 (s, ÍH) , 10.96 (s, 1H), 10.49 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.67 (dd, ÍH, J= 11.6, 2.1 Hz), 7.31-6.67 (m, 12H) , 6.10 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.09 (s, 2H), 3.68 (s, 2H) ; EM(ESI+) m/z 531.2 (M + H)+.
EJEMPLO 277 N- (4- (3- (3-Fluorobencil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxopirrolidino-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 273. ?U RMN (DMSO-de) d 11.74 (s, 1H) , 10.62 (s, ÍH) , 8.03 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J= 12.7, 2.2 Hz), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.41 (d, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.30 (d, ÍH, J= 1.7 Hz), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.16 (t, ÍH, J= 8.5 Hz), 7.08 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 7.01 (d, ÍH, J= 10.4 Hz), 6.94 (t, ÍH, J= 8.8 Hz) , 6.22 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.17 (s, 2H) , 3.94-3.90 (m, 2H) , 3.76 (t, ÍH, J= 8.5 Hz), 2049-2.35 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 557.2 (M + H)+.
N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2- fluoro-6-metoxibenzamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 261 (12.1 mg, 31 %). *H RMN (DMSO-d6) d 11.97 (s, ÍH) , 10.86 (s, ÍH), 8.14 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.92 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz), 7.54-7042 (m, 4H) , 7.03 (d, ÍH, J= 8.2 Hz) , 6.95 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6048 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 6.35 (d, ÍH, J= 1.4 Hz); EM(ESI+) m/z 396.2 (M + H)+.
EJEMPLO 279 1- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- ciclopropilacetil) urea A) 2-Ciclopropilacetil isocianato A una suspensión de cianato de plata (435 mg, 3.0 mmol, Aldrich) en 10 mL de tolueno se agregó cloruro de ciclopropilacetilo (313 mg, 3.0 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se usó como una solución 0.3 M durante la siguiente reacción, B) 1- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3-(2-ciclopropilacetil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264 (13.5 mg, 59%). XH RMN (CD3OD) d 8.03 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.80-7.76 (m, ÍH) , 7.27-7.24 (m, 3H) , 6.41 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 2.25 (d, ÍH, J= 7.2 Hz), 0.64-0.59 (m, 2H) , 0.28-0.23 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 369.2 (M + H) + .
EJEMPLO 280 1- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (ciclopropanocarbonil) urea O= A) Ciclopropanocarbonil isocianato Se preparó en una manera similar como en la etapa A del ejemplo 279. B) 1- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3-(ciclopropanocarbonil) urea Se preparó en una manera similar como en la etapa B del ejemplo 279 (17.2 mg, 60%). *H RMN (CD3OD) d 7.93 (d, ÍH, J= .5 Hz), 7.57 (d, ÍH, J= 13.8 Hz), 7.12-7.08 (m, 3H) , 6.31 (m,2H), 1.02 (m, 2H) , 0.90 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 355.19 (M + H) + . EJEMPLO 281 1- (2-Ciclcpropilacetil) -3- (3-f luoro-4- (5-metil-6- (2- (4^metilpiperazin- 1-il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-ilaxi) fenil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264 usando el compuesto B del ejemplo 45 y Compuesto A del ejemplo 279 (21.0 mg, 81%) . *H RMN (CD3OD) d 7.81 (s, ÍH) , 7.74 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.25 (m, 3H) , 4.18 (t, 2H, J= 5.5 Hz), 3.35 (t, 2H, J= 1.7 Hz), 2.90 (t, 2H, J= 5.5 Hz) , 2.74-2.54 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.33 (t, 4H, J= 2.8 Hz), 1.12 (m, ÍH) , 0.67-0.64 (m, 2H) , 0.29-0.25 (m, 2H) ; EM(ESI+) m/z 529.3 (M + H)+.
EJEMPLO 282 l-Ciclsprspanocarbonil-3- (3-f luoro-4- (5-metil-6- (2- (4-metilpiperazin-l- il) etoxi) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) urea Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 264 usando el compuesto B del ejemplo 45 y compuesto A del ejemplo 280 (20.3 mg, 64%) . XH RMN (CD3OD) d 10.85 (s, ÍH) , 7.70 (s, IH) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.22-7.14 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H, J= 5.5 Hz) , 2.94 (t, 2H, J= 5.5 Hz) , 2.89-2.60 (m, 4H) , 2.78 (s, 3H) , 2.34 (s, 4H) , 1.70-1.67 (m, ÍH) , 0.99-0.95 (m, 2H) , 0.91-0.86 (m, 2H) ; EM (ESI + ) m/z 512.3 (M + H)+.
EJEMPLO 283 N- (4- (3- (3- (Dimetilamino) prop-1-inil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]pir idin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodo-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (550 mg, 2 mmol, Compuesto A del ejemplo 132) y N-yodosuccinimida (450 mg, 2 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se pasó a través de una almohadilla corta de gel de sílice, se eluyó con EtOAc. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado (rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo. CL/EM(ESI+) m/z 400 (M + H)+.
B) tert-Butil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodo-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridina-1-carboxilato A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodo-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (400 mg, 1 mmol) en DMF (10 mL) a -40°C bajo N2 se agregó NaH (60% en aceite mineral, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min., y se enfrió a -40°C. A esta mezcla, se agregó Boc20 (330 mg, 1.5 mmol). La mezcla se agitó a -40°C durante 1 h, se diluyó con una solución de citrato de sodio acuoso al 5%, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 20% EtOAc/ CH2C12) para dar el compuesto deseado (460 mg, 92%) como un sólido amarillo. CL/EM(ESI+) m/z 500 (M + H)+.
C) tert-Butil 3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-l-carboxilato una corriente de argón se burbujeó a través de una mezcla de tert-butil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato (200 mg, 0.4 mmol), N,N-dimetilprop-2-in-l-amina (66 mg, 0.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2:CH2Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), y Cul (20 mg) en trietilamina (0.4 mL) y THF (3 mL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 2 h y el solvente se retiró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar el producto deseado (170 mg, 95%) como un aceite amarillo. CL/EM(ESI+) m/z 455 (M + H) + .
D) 4- (3- (3- (Dimetilamino)prop-1-inil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina A una mezcla de tert-butil 3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo[2, 3-b] piridina-1-carboxilato (170 mg, 0.374 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (10 mL) , se agregó polvo de zinc (<10 micrones, 500 mg) y NH4C1 (500 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavó con una solución de KH2P04 acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (110 mg, 90%) como un sólido amarillo. CL/EM (ESI+) m/z 325 (M + H)+.
E) N- (4- (3- (3- (Dimetilamino) prop-1-inil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-1 ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A una mezcla de 4- (3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (33 mg, 0.1 mmol), ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (46 mg, 0.2 mmol, Compuesto B del ejemplo 242), y HATU (Perseptive BiosysteEM, 76 mg, 0.2 mmol) en DMF (1 mL) , se agregó DIPEA (0.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por CLAR preparativa, y las fracciones apropiadas se liofilizaron para proporcionar el coitpuesto del título (15 mg, sal TFA, 23%) como un sólido amarillo. *H RMN (CD30D) d 8.73 (dd, ÍH, J= 7.6, 2.4 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J= 5.6 Hz) , 8.00-8.16 (m, 2H) , 7.74 (s, IH) , 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.30-7.47 (m, 4H) , 6.78 (dd, ÍH, J= 6.8, 6.8 Hz) , 6.47 (d, ÍH, J= 5.6 Hz) , 4.30 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H); CL/EM (ESI+) m/z 540 (M + H)+.
EJEMPLO 284 N- (4- (3- (3- (Dimetilamino) propil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético Una mezcla de N- (4- (3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -1-(1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carbonil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxamida (32 mg, sal TFA, 0.037 mmol, se obtuvo como un subproducto en la etapa E del ejemplo 283), y Pd/C (10%, 100 mg) en MeOH (5 mL) se hidrogenó bajo 1 atm durante 1 h. La mezcla se burbujeó a través de una corriente de N2 durante 5 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (10 mg, sal TFA, 39% rendimiento). XH RMN (CD3OD) d 8.62 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.0 Hz), 8.04 (d, ÍH, J= 6.4 Hz), 7.95 (dd, ÍH, J= 12.8, 1.2 Hz), 7.90 (dd, 1H, J= 6.8, 2.4 Hz), 7.20-7.50 (m, 6H) , 6.66 (t, ÍH, J= 7.20 Hz), 6.43 (d, ÍH, J= 6.4Hz), 3.11 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.77 (s, 6H) , 2.11 (m, 2H) ; CL/EM (ESI+) m/z 544 (M + H) + .
EJEMPLO 285 1- (4- (3- (3- (Dimetilamino) prop-1-inil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- (3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (15 mg, 0.046 mmol, Compuesto D del ejemplo 283) en THF (1.5 mL) se agregó 2- (4-fluorofenil) acetilisocianato (0.05 mmol, Compuesto C del ejemplo 4) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h y se concentró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (sal TFA, 12 mg, 42% rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) d 12.30 (s, ÍH) , 10.98 (s, ÍH) , 10.52 (s, ÍH), 10.00 (s, ÍH), 8.07 (d, ÍH, J= 5.6Hz), 7.74(d, ÍH, j= 2.4Hz), 7.73 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.4Hz), 7.25-7.40 (m, 4H) , 7.10 (m, 2H), 6.26 (d, ÍH, J= 5.2 Hz) , 4.21 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 2.43 (s, 6R) ; CL/EM(ESI+) m/z 504 (M + H) + .
EJEMPLO 286 N- (4- (3- (3- (Dimetilamino) prop-1-inil) -lH-pirrolo [2 , 3- b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2 , 6-difluorobenzamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 4- (3- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (15 mg, 0.046 mmol, Compuesto D del ejemplo 283) y piridina (0.05 mL) en CH2C12 (1.0 mL) a 0°C, se agregó cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (9 mg, 0.05 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y se concentró in vacuo. El compuesto crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (sal TFA, 11 mg, 41 %) como un sólido blanco. XH RMN (CD3OD) d 8.05 (d, ÍH, J= 5.6 Hz), 7.82 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.4 Hz), 7.63 (s, ÍH), 7.35-7.50 (m, 2H) , 7.25 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.00-7.06 (m, 2H) , 6.38 (d, ÍH, J= 5.6 Hz) , 4.19 (s, 2H) , 2.87 (s, 6H) ; CL/EM(ESI) m/z 465 (M + H)+.
EJEMPLO 287 N- (4- (3-Ciano-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3- fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida, sal de clorohidrato A) 4- (3-Bromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina Una mezcla de 3-bromo-4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (626 mg, 1.3 mmol, Compuesto B del ejemplo 261), polvo de zinc (1.0 g) , y cloruro de amonio (1.0 g) en THF (25 mL) y MeOH (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®. La solución resultante luego se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, se eluyó con 30% EtOAc/CH2Cl2) para dar el producto deseado (420 mg, 71 ) como un aceite claro. CL/EM(ESI+) m/z 453 (M + H) B) N- (4- (3-Bromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirrolo [2 , 3-5b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida A una solución agitada de 4- (3-bromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (400 mg, 0.85 mmol), ácido 2-fluoro-6-metoxibenzoico (226 mg, 1.33 mmol), y HATU (641 mg, 1.33 mmol) en DMF (6 mL) se agregó DIPEA (387 mg, 3 mmol), seguido por DMAP (50 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución saturada de K2HP0 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, se eluyó con 30% de EtOAc/CH2Cl2) para dar el producto deseado (370 mg, 72%) como un sólido blanco. CL/EM(ESI) m/z 605 (M + H)+.
C) N- (4- (3-Ciano-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida, sal de clorohidrato Una mezcla de N- (4- (3-bromo-l- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida (30 mg, 0.05 mmol), Zn(CN)2 (17 mg, 0.15 mmol), Pd (dppf) 2C12 : CH2C12 (5 mg, Aldrich), -Zn(0Ac)2 (1 mg) y polvo de zinc (1 mg) en DMF (0.6 mL) se calentó en un tubo sellado a 120°C durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH2C12, se filtró a través de una almohadilla de CeliteT (CH2C12) . El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con TBAF (1 M en THF, 1.0 mmol) y etano-1, 2-diamina (30 µL) en THF (3 mL) . La mezcla se puso a reflujo durante 15 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se liofilizaron para dar una sal TFA blanca, la cual se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH/H20 con HCl ÍN (0.1 mL) . esta solución luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (sal HCl, 12 mg, 53%) como un sólido blanco. X RMN (DMSO-d6) d 10.80 (s, 1H), 8.36 (d, ÍH, J= 2.8 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J= 5.6 Hz) , 7.87 (dd, ÍH, J= 12.8,2.0 Hz), 7.37 (m, 3H) , 6.95 (d, ÍH, J= 8.4 Hz), 6.88 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 3.79 (s, 3H) ; CL/EM(ESI+) m/z 421 (M + H)+.
N- (4- (3- (6-Aminopiri -b]piridin-4-iloxi) - 3-fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida Una mezcla de N- (4- (3-bromo-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin- -iloxi) -3-fluorofenil) -2-fluoro-6-metoxibenzamida (50 mg, 0.08 mmol, Compuesto B del ejemplo 287), 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3-dioxolan-2-il) piridin-2-amina (36 mg, 0.16 mmol, Oakwood) , Pd(PPh3) (10 mg) , y K3P04 (2 M en H20, 0.32 mmol) en tolueno (1 mL) , EtOH (0.2 mL) , y DME (0.4 mL) se purgó con Ar durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 h, se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0, se filtró, y se concentró in vacuo para dar un residuo, el cual se trató con TBAF (1 M en THF, 1 mL) , etano-1,2-diamina (50 µL) en THF (3 mL) se puso a reflujo durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 5% de NH3 2M en MeOH/CH2Cl2) para dar el producto deseado, el cual se convirtió a la sal HCl por liofilización con HCl ÍN en H20 (sólido blanco, 10 mg, 26% rendimiento). ? RMN (CD3OD) d 8.32 (dd, ÍH, J= 9.2, 2.0 Hz) , 8.21 (d, ÍH, J= 6.1 Hz) , 8.15 (d, ÍH, J= 2.0 Hz), 7.94 (dd, ÍH, J= 12.7, 2.5 Hz) , 7.70 (s, ÍH) , 7.44-7.50 (m, 2H), 7.36 (1, ÍH, J= 8.7 Hz) , 7.08 (d, ÍH, J= 9.2 Hz) , 6.98 (d, ÍH, J= 8.7 Hz) , 6.85 (t, ÍH, J= 8.7 Hz) , 6.56 (d, ÍH, J= 5.6 Hz), 3.92 (s, 3H) ; CL/EM(ESI+) m/z 488 (M + H)+.
EJEMPLO 289 N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- isopentil-2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-1 , 2-dihidropiridina-3-carboxamida A una solución agitada de 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi ) -3-fluorobencenamina (24 mg, 0.1 mmol, Compuesto B del ejemplo 132), ácido 2-hidroxinicotínico (27 mg, 0.2 mmol), y HATU (76 mg, 0.2 mmol) en DMF (1 mL) se agregó DIPEA (0.1 mL) y DMAP (5 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (8 mg, 22%) como un sólido blanco. CL/EM(ESI+) m/z 365 (M + H)+.
B) N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1-isopentil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético Una mezcla de N- ( 4- ( lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxamida (8 mg, 0.02 mmol), Na2C03 (50 mg ) , y 1-yodo-3-metilbutano (50 mg ) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (sal TFA, 5 mg, 42%) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 12.50 (s, ÍH) , 8.46 (dd, ÍH, J= 7.1, 2.0 Hz), 8.16 (d, ÍH, J= 6.1 Hz), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.33 (1, ÍH, J= 8.7 Hz), 6.70 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 6.51-6.57 (m, 2H) , 4.08 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 1.51-1.53 (m, 3H) , 0.92 (d, 6H, J= 6.1 Hz); CL/EM(ESI+ ) m/z 435 (M + H)+.
EJEMPLO 290 N- (3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- 4-iloxi) fenil) -2-oxo-l-f enil-1 , 2-dihidropiridina-3- carboxamida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 239 usando 3-f luoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -iloxi) bencenamina (Compuesto E del ejemplo 237) y 2-oxo-l-fenil-l,2-dihidropiridina-3-carboxílico. XH RMN (DMS0-d6) d 12.87 (s, ÍH) , 12.18 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH), 8.70-8.85 (m, 2H) , 8.60 (d, ÍH, J= 7.1 Hz) , 8.00-8.25 (m, 3H) , 7.94 (s, ÍH), 7.30-7.75 (m, 8H) , 6.77 (t, ÍH, J= 6.6 Hz) , 6.45 (d, ÍH, J= 4.6 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.68 (s, 2H) , 2.43 (s, 6H) ; CL/EM (ESI+) m/z 518 (M + H)+.
EJEMPLO 291 Yr , l-(3-Fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal de clorohidrato Una mezcla de 3-fluoro-4- (2- (piridin-3-il) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (25 mg, 0.078 mmol, Compuesto E del ejemplo 237) y 2- (4-fluorofenil) acetil isocianato (0.09 mmol en tolueno, Compuesto C del ejemplo 4) en THF se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (sal HCl, 18 mg, 40%) como un sólido amarillo. XH RMN (CD3OD) d 10.76 (s, ÍH), 9.19 (s, ÍH), 8.70 (d, ÍH, J= 8.0 Hz), 8.66 (d, ÍH, J= 5.2 Hz), 8.18 (d, ÍH, J= 6.4 Hz) , 8.00 (dd, 1H, J= 8.4, .6 Hz), 7.75 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.4 Hz), 7.10-7.35 (m, 4H) , 6.90-7.03-7.40 (m, 3H) , 6.63 (d, ÍH, J= 6.4 Hz); CL/EM (ESI) m/z 500 (M + H)+.
EJEMPLO 292 N- (3-Fluoro-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- carboxamida A) 4-Cloro-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina A una suspensión de NaH (88 mg, 60% en aceite mineral, 2.2 mmol) en DMF (1 mL) se agregó 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (305 mg, 2 mmol, se preparó de conformidad a Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003,5,5023) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó durante 5 min. y se agregó éter clorometil trimetilsililetilo (350 mg, 2.1 mmol, Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea (5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 1.06 mmol, 53%) como un líquido. XH RMN (CDC13) d 8.28 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.45 (d, ÍH, J= 3.6 Hz) , 7.18 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.69 (d, ÍH, J= 3.6 Hz), 5.74 (s, 2H) , 3.60 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 0.96 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 0.07 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 283 y 285 (M + H, 1 Cl)+.
B) 4-Cloro-2-metil-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-pirrólo [2 , 3-b]piridina A una solución de 4-cloro-l- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (150 mg, 0.53 mmol) en THF (1 mL) a -78°C bajo argón se agregó butilitio (0.4 mL, 1.6 M en hexanos, 6.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y se trató con yodometano (0.1 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se apagó por la adición de una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el producto crudo (150 mg, 95%), el cual se uso para la siguiente reacción. XU RMN (CDC13) d 8.19 (d, 1H, J= 5.5 Hz) , 7.14 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.42 (s, ÍH) , 5.74 (s, 2H) , 3.60 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.61 (s, 3H) , 0.96 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 0.07 (S, 9H) ; EM(ESI+) m/z 29 H, 1 Cl) + .
C) 4-Cloro-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina Una mezcla de 4-cloro-2-metil-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (296.5 mg, 1 mmol) y TBAF (5 mL, 1 M en THF, Aldrich) se puso a reflujo durante la noche. El THF se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (5 mL) . El precipitado que se formó se colectó, se lavó con agua y se secó (MgS04) para proporcionar el compuesto del título (101 mg,60%). 1H RMN (CD3OD) d 7.99 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.06 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 6.23 (s, ÍH) , 2.46 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 167 y 169 (M + H, 1 Cl) + .
D) 2-Metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ol Una mezcla de 4-cloro-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (120 mg, 0.72 mmol) y acetato de sodio (150 mg, 1.83 mmol) en ácido acético (1.5 mL) se procesó en microondas 200°C durante 40 minutos. La mezcla se purificó por CLAR preparativa y las fracciones apropiadas se concentraron in vacuo y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 47%). 1ti RMN (CD3OD) d 8.09 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.80 (d, 1H,J= 5.5 Hz), 6.49 (s, ÍH) , 2.46 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 149 (M + H)+.
D) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -2-metil-lH-pirrolo [2,3-b]piridina Una mezcla de 2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ol (90 mg, sal TFA, 0.34 mmol), 3, 4-difluoronitrobenceno (0.05 mL) y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (45 mg, 46%). *H RMN (CD3OD) d 8.25 (dd, 2H, J= .4, 2.6 Hz), 8.12 (m, ÍH) , 8.04 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 7.30 (t, ÍH, J= 8.3 Hz), 6.67 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 5.95 (s, ÍH) , 2.41 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 288 (M + H)+.
E) 3-Fluoro-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) bencenamina Una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (43 mg, 0.15 mmol), polvo de zinc (50 mg, 0.75 mmol) y cloruro de amonio (50 mg) en THF/Metan'ol (1/2, 0.6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante lh, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (35 mg, 90%), el cual fue suficientemente puro para usarse en la reacción subsecuente. 1H RMN (DMSO-de) d 11.71 (s, ÍH) , 8.04 (d, 1H, J= 5.5 Hz) , 7.10 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 6.64 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz), 6.51 (m, ÍH) , 6.35 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 5.95 (s, ÍH) , 5.50 (s 2H) , 2.41 (s,3H); EM(ESI+) m/z 258 (M + H)+.
F) N-(3-Fluoro-4-(2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dibidropiridina-3-carboxamida Una mezcla de 3-fluoro-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (17 mg, 0.066 mmol), ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (20 mg, 0.086 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó con un reactivo BOP (50 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (0.01 mL) a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado se colectó y se lavó con agua. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa y las fracciones apropiadas se colectaron, se neutralizaron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (7.85 mg, 25%) como un sólido. XH RMN (DMSO-d6) d 12.07 (s, ÍH) , 11.56 (s, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J= 6.2 Hz) , 8.12 (d, ÍH, J= 6.2 Hz), 7.98 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz), 7.95 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.61 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.29 (t, 1H, J= 8.40 Hz) , 6.72 (t, ÍH, J= 6.2 Hz), 6.36 (d, 1H, J= 5.5 Hz) , 5.88 (s, 1H), 2.32 (s, 3H) ; EM (ESI+) m/z 473 (M + H)+.
EJEMPLO 293 N1- (3-Fluoro-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida, sal de clorohidrato A una mezcla de 3-fluoro-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.078 mmol, Compuesto E del ejemplo 292), ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (20 mg, 1 mmol, Compuesto A del ejemplo 25), y HATU (44 mg, 0.12 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó DIPEA (0.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (sal HCl, 12.5 mg, 34%) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 8.05 (d, IH, J= 7.2 Hz), 7.79 (dd, ÍH, J= 12.7, 2.8 Hz), 7.50-7.53 (m, 2H) , 7.27-7.36 (m, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 6.70 (d, ÍH, J= 6.6 Hz), 6.20 (s, ÍH) , 3.47 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) ; CL/EM(ESI+) m/z 437 (M + H)+.
EJEMPLO 294 N-(4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- amino-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- carboxamida, sal de clorohidrato A) Metil 5-nitro-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxilato A una solución del ácido 2-hidroxi-5-nitronicotínico (0.80 g, 4.35 mmol, Combi-Blocks) en metanol (10 mL) a 0°C se agregó cloruro de tionilo (1 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, luego a 60°C durante 2 h. El exceso de metanol se retiró a presión reducida y el residuo se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso. El sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (0.85 g, 99%) . 1H RMN (DMSO-d6) d 8.44 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 3.67 (s, 3H) ; EM (ESI+) m/z 199 (M + H) Una mezcla de me -ti?l 5-nitroT-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (850 mg, 4.29 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (1.40 g, 10 mmol, Combi-Blocks) y acetato de cobre (200 mg, 1.1 mmol) en piridina (1 mL) y dioxano (20 mL) se agitó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución de amonio. El sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (656 mg, 52%) . XH RMN (DMSO-de) d 8.95 (d, ÍH, J= 3.2 Hz), 8.80 (d, ÍH, J= 3.2 Hz), 7.40 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H); EM(ESI+ ) m/z 293 (M + H) + .
C) ácido 1- (4-Fluorofenil) -5-nitro-2-oxo-l , 2-dihidropiridina- 3-carboxílico Una mezcla de metil 1- ( 4 - fluorofenil ) -5-nitro-2 -oxo-1 , 2-dihidropiridina-3-carboxilato (75 mg, 0.245 mmol) y una solución de NaOH 2N (1 mL ) se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con una solución HCl ÍN. El sólido que se formó se colectó, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 66%), el cual se usó directamente en la siguiente reacción. XH RMN (DMSO-d6) d 13.41 (s, ÍH), 9.28 (d, ÍH, J= 3.2 Hz), 8.70 (d, ÍH, J= 3.2 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 2H); EM(ESI+) m/z 279 (M + H)+.
Y? D) N- (4- (lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -5-nitro-2-oxo-l,2-dihidrqpiridina-3-carboxamida Una mezcla del ácido 1- (4-fluorofenil) -5-nitro-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (40 mg, 0.14 mmol) y 4-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (35 mg, 0.14 mmol, Compuesto B del ejemplo 132) en DMF (1 mL) se agitó con un reactivo BOP (100 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (0.1 mL) a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido que se formó se colectó, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso, una solución HCl ÍN, y agua para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 76%). 1 RMN (DMSO-d6) d 12.19 (s, ÍH) , 11.04 (s, ÍH) , 9.37 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 9.03 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 8.18 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.01 (dd, ÍH, J= 10.2, 2.6 Hz) , 7.71 (m,2H), 7.61 (m, 1 H) , 7.46 (m, 4H) , 6.55 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 6.36 (s, 1Hz) ; EM (ESI+) m/z 504 (M + H)+.
E) N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-amino-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal de clorohidrato Una solución de N- (4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -5-nitro-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxamida (51 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 mL) y etanol (5 mL) se hidrogenó en la presencia de Pd/C (10%, 10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa y la fracción que contenía el compuesto deseado se colectó y se concentró in vacuo. El producto se convirtió a la sal HCl por la adición de una solución HCl ÍN y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (7.6 mg, 15%) como un sólido amarillo ligero. H RMN (CD3OD) d 8.56 (d, ÍH, J= 3.2 Hz) , 8.31 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.08 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz) , 7.78 (m, ÍH) , 7.56 (m, 5H), 7.48 (m, 2H) , 7.35 (t, ÍH, J= 8.7 Hz) , 6.90 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 6.69 (s, IH) ; EM(ESI+) m/z 474 (M + H)+.
EJEMPLO 295 N- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3- carboxamida A) Metil 5-amino-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina- 3-carboxilato Una mezcla de metil 1- (4-fluorofenil) -5-nitro-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (1.46 g, 5 mmol, Compuesto B del ejemplo 294), polvo de zinc (1.63 g, 25 mmol) y cloruro de amonio (1.5 g, 28 mmol) en metanol/THF (1: 1,20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (1.30 g, 99%), el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (CD3OD) d 8.08 (s, ÍH) , 7.41 (m, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; EM(ESI) m/z 263 (M + H)+.
B) Metil 5- (dimetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxilato A una solución de metil 5-amino-l- ( 4-fluorofenil ) -2-oxo-1, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (30 mg, 0.11 mmol) y formalina (37%, 0.1 mL) en ácido acético (1 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0.23 mmol) .
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se colectaron, se neutralizaron y se concentraron in vacuo para proporcionar el sólido. El sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (25 mg, 77%). XH RMN (CD3OD) d 8.31 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 7.41 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (s, 6H); EM(ESI+) m/z 291 (M + H)+.
C) ácido 5- (Dimetilamino) -1- (4-f luorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3 -carboxílico El coitpuesto del título se preparó de metil 5- (dimetilamino) -1- (4-f luorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxilato (25 mg, 0.086 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 294 (20 mg, 84%). XH RMN (CD^D) 88.31 (d, ÍH, J= 2.6 Hz) , 7.41 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H), 2.70 (s, 6H) ; EM(ESI+) m/z 277 (M + H)+. D) N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-f luorof enil) -5-( dimetilamino) -1- (4-f luorof enil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 5- (dimetilamino) -1- (4-f luorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxílico (20 mg, 0.072 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 294 (13.5 mg, 37%). H RMN (DMSO-d6) d 12.54 (s, ÍH) , 11.79 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH, J= 3.2 Hz) , 8.10 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 8.01 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz), 7.62 (m, ÍH) , 7.44 (m, 6H) , 6.40 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 6.24 (s, 1Hz), 2.82 (s, 6H) ; EM(ESI+) m/z 502 (M + H)+.
EJEMPLO 296 N- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-f iuorof enil) -5- bromo-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- carboxamida A) Metil 5-bromo-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxilato El compuesto del título se preparó del ácido 5-bromo-2-hidroxinicotínico (Combi-Blocks) utilizando el procedimiento descrito en las etapas A y B del ejemplo 294 en 69% de rendimiento. XH RMN (DMSO-d6) d 8.29 (d, ÍH, J= 3.2 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J= 3.2 Hz), 7.50 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) ; EM(ESI) m/z 326 y 328 (M + H, 1 Br)+.
B) ácido 5-Bromo-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó del metil 5-bromo-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato ( 65 mg, 0.2 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la etapa del ejemplo 294 (55 mg, 88%). XH RMN (DMSO-d6) d 8.58 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 8.44 (d, ÍH, J= 2.6 Hz) , 7.69 (m, 2H) , 7.43 (t, 2H, J= 8.8 Hz) ; EM(ESI+) m/z 312 y 314 (M + H, lBr)+.
C) N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-bromo-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó del ácido 5-bromo-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (31.2 mg, 0.1 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la etapa D del ejemplo 294 (28 mg, 52%). XH RMN (DMSO-d6) d 11.93 (s, ÍH) , 11.80 (s, ÍH) , 8.53 (m, 2H) , 8.01 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz)', 7.64 (m, 2H) , 7.41 (m, 6H) , 6.41 (br.s, ÍH) , 6.27 (s, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 537 y 539 (M + H, 1 Br)+.
EJEMPLO 297 N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4- fluorofenil) -5-morfolino-2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- carboxamida Una mezcla de N- ( 4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-bromo-1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida (40 mg, 0.074 mmol, Ejemplo 296) y morfolina (0.1 mL) en dimetilacetamida (1 mL) se procesó en microondas 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones que contienen el producto deseado se colectaron, se neutralizaron y se concentraron in vacuo para proporcionar un sólido. El sólido se colectó, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (7.5 mg, 18%). ?U RMN (DMSO-d6) d 12.38 (s, ÍH) , 11.75 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J=2.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 8.01 (dd, ÍH, J= 10.4, 2.6 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 6H) , 6.41 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.21 (s, ÍH), 3.72 (m, 4H), 3.00 (m, 4H); EM(ESI+ ) m/z 544 (M + H)+.
EJ?MPLO 298 N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5- (2- aminoetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina- 3-carboxamida A) Metil 5- (2- (tert-butoxicarbonil) etilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxilato A una solución de metil 5-bromo-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (131 mg, 0.5 mmol, Compuesto A del ejemplo 296) y tert-butil 2-oxoetilcarbamato (159 mg, 1 mmol, Aldrich) en ácido acético (1 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se apagó por adición de agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, una solución de bicarbonato de sodio acuoso y se secaron. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02, 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 30%) como un gel. 1H RMN (CDC13) d 7.90(d, ÍH, J=2.6Hz), 7.37 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H),6.81 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 3.88 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 406 (M + H)+.
B) ácido 5- (2- (ter -Bu oxicarbonil) etilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de metil 5- (2- (tert-butoxicarbonil) etilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato (60 mg, 0.15 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 294 (50 mg, 85%), el cual se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (CDC13) d 8.26 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 7.50 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 6.91 (d, ÍH, J= 2.6 Hz), 3.30 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; EM(ESI+) m/z 392 (M + H)+.
C) N-(4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-iloxi) -3-fluorofenil) -5-(2-aminoetilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida una mezcla del ácido 5- (2- (tert-butoxicarbonil) etilamino) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (50 mg, 0.13 mmol) y 4-(lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (40 mg, 0.16 mmol, Compuesto B del ejemplo 132), reactivo BOP (100 mg, 0.23 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a 50°C con trietilamina (0.1 mL) durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se agitó con TFA (1 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El TFA se retiró y el residuo se purificó por CLAR preparativa. La fracción que contenía el producto deseado se colectó y se concentró in vacuo. El residuo se convirtió a la sal HCl por la adición de una solución HCl ÍN y se liofilizó para dar el compuesto del título (20 mg, 27%). XH RMN (CD3OD) d 8.35 (d, ÍH, J= 2.6 Hz) , 8.26 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.01 (dd, ÍH, J= 10.4,2.6 Hz), 7.48 (m, 2H) , 7.41 (m, 6H) , 6.81 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.60 (s, ÍH) , 3.26 (t, 2H, J= 6.1 Hz), 3.07 (t, 2H, J= 6.1 Hz); EM(ESI+) m/ z 517 (M + H ) + .
EJEMPLO 299 N1- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -N3- (4- fluorofenil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético A) 4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-2-fluorobenoenamina A una solución de 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (50 mg, 0.33 mmol, se preparó de conformidad a Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003,5,5023) en NMP (0.5 mL) se agregó 4-amino-3-fluorofenol (51 mg, 0.40 mmol) y DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol). La mezcla se calentó a 250°C en un horno de microondas durante 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó NaH (10 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se volvió a calentar a 250°C durante 3 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20, salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de la filtración y concentración in vacuo, El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice) para dar el compuesto del título (15 mg, 19%). EM (ESI) m/z 244.1 (M+H)+.
B) N1- (4- (lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -2-fluorofenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida, ácido trifluoroacético A una solución de 4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -2-fluorobencenamina (14 mg, 0.058 mmol) y ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (12 mg, 0.06 mmol, Compuesto A del ejemplo 25) en DMF (1 mL) se agregaron DIEA (0.04 mL, 0.23 mmol) y TBTU (22 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el coitpuesto del título (18 mg, 74%). t RMN (CD3OD) d 8.25 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 8.19 (t, ÍH, J= 7.5 Hz) , 7.55 (m, 2H) , 7.49 (d, ÍH, J= 3.5 Hz), 7.25 (d, ÍH, J= 8.0 Hz) , 7.13 (d, ÍH, J= 7.0 Hz) , 7.01 (m, 2H) , 6.84 (d, ÍH, J= 7.0 Hz) , 6.60 (d, ÍH, J= 3.5 Hz) , 3.60 (s, 2H) ; EM(ESI) m/z 423.1 (M+H)+.
EJEMPLO 300 N1- (3-Fluoro-4- (6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 , 1- f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -N 3- (4-fluorofenil) malonamida A) 6- (2-Morfolinopiridin-4-il)pirrólo[2, 1-f] [1,2,4] triazin-4-ol A una solución de 6-bromopirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-4-ol (100 mg, 0.47 mmol, se preparó del metil 4-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato: Ver, generalmente, Kitamura, C. y Yamashita, Y. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1997, 1443, descrito en el cual se incorpora en la presente como referencia, usando un proced-imiento similar resumido en la Sol. PCT WO 00/71129) y 4- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (290 mg, 1.0 mmol) en DMF (2 mL) se agregaron una solución K2C03 acuosa saturada (2.0 mL) y Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 10 minutos y luego se calentó a 80°C durante 5 h y 100°C durante 12 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con H20 y se filtró para proporcionar el producto crudo, el cual se trituró con DCM para proporcionar el compuesto del título (114 mg, 82% rendimiento). EM(ESI) m/z 298.2 (M+H)+.
B) 4-Cloro-6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina A una suspensión de 6- (2-morfolinopiridin-4-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2, 4] triazin-4-ol (110 mg, 0.37 mmol) en tolueno (100 mL) se agregó una gota de DMF y P0C13 (30 mL) .
El matraz se selló y se calentó a 100°C durante 3 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo luego se disolvió en DCM, se neutralizó con una solución NaHC03 acuosa saturada y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto deseado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. EM(ESI) m/z 316.2/318.2 (M + H) + .
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] riazina A una suspensión de 4-cloro-6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina cruda en MeCN (5 mL) se agregaron 2-fluoro-4-nitrofenol (59 mg, 0.37 mmol) y DABCO (45 mg, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice) para dar el compuesto deseado (54 mg, 33% rendimeinto en dos etapas). EM(ESI) m/z 437.2 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4- (6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi)bencenamina A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina (54 mg, 0.12 mmol) en una mezcla de THF (2.0 mL) y MeOH (2.0 mL) se agregaron NH4C1 (127 mg, 2.4 mmol) y polvo de Zn (78 mg, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (40 mg, 82% rendimiento). EM(ESI) m/z 407.19 (M + H) + .
E) N1- (3-Fluoro-4-(6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida A una solución de 3-fluoro-4- ( 6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2, 1-f][ 1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (15 mg, 0.037 mmol) y ácido 3- (4-fluorofenilamino) -3-oxopropanoico (8 mg, 0.04 mmol, compuesto A del ejemplo 25) en DMF (1 mL) se agregaron DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) y TBTU (13 mg, 0.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó usando CLAR preparativa. La fracción que contiene el producto deseado se colectó y se concentró in vacuo. El residuo se neutralizó con NHOH ÍN y se concentró nuevamente. El sólido que se formó se filtró, se lavó con NHOH ÍN, se disolvió en MeOH/H20, y se liofilizó para dar el compuesto del título (8 mg, 37%). XU RMN (DMSO-d6) d 10.49 (s, ÍH), 10.23 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 7.70 (m, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.04-7.17 (m, 3H) , 6.85-6.92 (m, 2H) , 3.36 (s, 4H) , 3.44 (s, 6H) ; EM(ESI) m/z 586.2 (M + H)+.
EJEMPLO 301 1- (3-Fluoro-4- (6- (2-morfolinopiridin-4-il) pirrólo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A una solución de 3-fluoro-4- ( 6- (2-morfolinopiridin-4-il ) pirrólo [2 , 1-f ] [ 1, 2 , 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (15 mg, 0.037 mmol, Compuesto D del ejemplo 300) en THF (1 mL) se agregaron DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) y 2-(4-fluorofenil) acetil isocianato (0.347 M, 0.21 mL, 0.074 mmol, Compuesto C del ejemplo 4) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y ' el precipitado se colectó en un embudo Buchner y se lavó con tolueno para dar el compuesto del título (10 mg, 46%) . XH RMN (DMSO-d6) d 11.05 (s, ÍH) , 10.60 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH), 8.13 (s, ÍH) , 8.09 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 7.80 (d, ÍH, J= 8.0 Hz), 7.35-7.54 (m, 5H) , 7.18 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 6.91 (d, ÍH, J= 8.0Hz), 3.71-3.76 (m, 6H) , 3.48-3.51 (m, 4H) ; EM (ESI) m/z 586.2 (M + H)+.
EJEMPLO 302 N1- (3-Fluoro-4- (6- (piridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] riazin- 4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil) malonamida, sal del ácido trifluoroacético A) 6- (Piridin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , 4] riazin-4-ol Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa A del ejemplo 300, 6- (piridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-ol (100 mg, 0.47 mmol) se acopló con ácido piridin-4-ilborónico (172 mg, 1.40 mmol) para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 72%). EM(ESI) m/z 213.2 (M + H)+.
B) 4-Cloro-6- (piridin-4-il) pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , 4] triazina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa B del ejemplo 300, 6- (piridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-ol (62 mg, 0.29 mmol) se convirtió al compuesto del título (30 mg, 45%). EM(ESI) m/z 231.1/233.1 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (piridin-4-il) pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa C del ejemplo 300, 4-cloro-6- (piridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazina (37 mg, 0.16 mmol) se convirtió al compuesto deseado (50 mg, 89%). EM(ESI) m/z D) 3-Fluoro-4-(6- (piridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin- 4-iloxi) bencenamina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa D del ejemplo 300, 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -6- (piridin-4-il)pirrolo[2, 1-f] [1,2,4] triazina (50 mg, 0.14 mmol) se convirtió al compuesto deseado (50 mg, rendimiento cuantitativo). EM(ESI) m/z 322.3 (M+H)+.
E) N1- (3-Fluoro-4- (6- (piridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4-fluorofenil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa E del ejemplo 300, 3-fluoro-4- ( 6- (piridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.06 mmol) se convirtió al compuesto del título (8.5 mg, 28%). XH RMN (DMSO-de) d 10.53 (s, ÍH) , 10.27 (s, ÍH) , 9.06 (s, ÍH) , 8.80 (d, 2R, J= 7.0 Hz) , 8.30 (d, 2R, J = 6.0 Hz) , 8.24 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.80 (d, ÍH, J= 8.0 Hz) , 7.60 (m, 2H) , 7.35-7.45 (m, 2R) , 7.16 (t, 2H, J= 8.0 Rz) , 3.49 (s, 2R) ; EM(ESI) m/z 501.2 (M + H)+.
EJEMPLO 303 2 , 6-Difluoro-N- (3-fluoro-4- (6- (piridin-4-il) pirrólo [2,1- f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) benzamida, sal del ácido trifluoroacético A una solución de 3-fluoro-4 - ( 6- ( Piridin-4-il ) pirrólo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-iloxi ) bencenamina (20 mg, 0.06 mmol, Compuesto D del ejemplo 302) en DCM (1 mL) se agregaron DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol) y una solución de cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo en DCM (0.5 M, 0.14 mL, 0.07 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h y se apagó con NH OH ÍN. La solución luego se concentró in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (15 mg, 54%). ?U RMN (DMS0-d6) d 11.09 (s, ÍH), 8.96 (s, ÍH) , 8.70 (m, 2H), 8.18 (s, ÍH), 8.10 (br. s, 2R) , 7.90 (s, ÍH) , 7.80 (d, ÍH, J= 8.0 Hz) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.23 (t, 2H, J= 8.0 Hz) ; EM(ESI) m/z 462.2 (M + H)+.
EJEMPLO 304 1- (3-Fluoro-4- (6- (piridin-4-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea, sal del ácido trifluoroacético Siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo 301, 3-fluoro-4- ( 6- (Piridin-4-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-iloxi) bencenamina (16 mg, 0.05 mmol, Compuesto D del ejemplo 302) se convirtió al compuesto del título (6.5 mg, 26%). XH RMN (DMSO-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) , 8.78 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 8.31 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 8.20 (s, ÍH), 7.96 (s, ÍH) , 7.72 (m, ÍH) , 7.09-7.44 (m, 6H), 3.69 (s, 2H) ; EM(ESI) m/z 501.2 (M + H)+.
EJEMPLO 305 N- (4- (6- (3- (Dimetilamino)propoxi) -5-metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -2 , 6- difluorobenzamida, sal de clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo 134, 4- ( 6- (3- (dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo[2,ll] [l,2,4]triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (36 mg, 0.1 mmol, Compuesto B del ejemplo 32) se convirtió al compuesto del título (20 mg, 40%). XH RMN (DMSO-d6) d 11.17 (s, ÍH) , 10.40 (s, ÍH) , 8.00 (d, 2H, J= 4.0 Hz), 7.86 (d, ÍH, j= 12.0 Hz), 7.65 (m, ÍH) , 7.51 (d, 2H, J= 5.0 Hz) , 7.29 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 4.15 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.80 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) ; EM(ESI) m/z 500.3 (M + H)+.
EJEMPLO 306 2 , 5-Dicloro-N- (4- (6- (3- (dimetilamino) propoxi) -5- metilpirrolo [2 , l-J] [1,2,4] riazin-4-iloxi) -3- fluorofenil) nicotinamida, sal de clorohidrato Siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo 134, 4- ( 6- (3- (dimetilamino) propoxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) -3-fluorobencenamina (36 mg, 0.1 mmol, Compuesto B del ejemplo 32) se convirtió al compuesto del título (lOmg, 18%). 1H RMN (DMSO-de) d 11.12(s, ÍH) , 10.50 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) , 7.86 (d, ÍH, J= 12 Hz) , 7.52 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH), 7.25 (s, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) , 4.12 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H), 2.78 (s, 6H) , 2.41 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) ; EM(ESI) m/z 533.2 (M + H)+.
EJEMPLO 307 1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2- il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4- fluorofenil) acetil) urea A) 4-Hidroxi-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazina-6-carbohidrazida El etil 4-hidroxi-5-metilpirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazina-6-carboxilato (467 mg, 2.11 mmol, preparación: Ver patente E.U.A. No. 6,670,357) se disolvió en N2H4H20/EtOH (4:1,5 mL) . La solución se calentó a 88°C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (450 mg, >95%). EM(ESI) m/z 208.1 (M + B) 4-Cloro-5-metil-6- (S-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazina A una suspensión de 4-hidroxi-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazina-6-carbohidrazida (100 mg, 0.48 mmol) en POChl3 (5 mL) se agregó AcOH (50 mg, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 días, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se trató con una solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y se secó over MgS0 . La filtración, seguida por la concentración, proporciono el compuesto del título, el cual se uso directamente en la siguiente etapa. EM (ESI) m/z 250.1/252.1 (M + H)+.
C) 4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (5-metil-l ,3,4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa C del ejemplo 300, 4-cloro-5-metil-6- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazina se convirtió al compuesto del título (50 mg, 28% en dos etapas) . EM(ESI) m/z 371.2 (M + H)+.
D) 3-Fluoro-4- (5-metil-6- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)pirrólo[2,1-f] [1,2,4] riazin-4-iloxi)bencenamina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa D del ejemplo 300, 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -5-metil-6- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2, 1-f] [1,2, 4] triazina (50 mg, 0.13 mmol) se convirtió al compuesto del título (45 mg, >95%) . EM(ESI) m/z 341.2 (M + H)+.
E) 1- (3-Fluoro-4- (5^metil-6- (5^metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi)fenil) -3- (2- (4-fluorofenil)acetil)urea Siguiendo un procedimiento similar como se describe por el ejemplo 301, 3-fluoro-4- (5-metil-6- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.06 mmol) se convirtió al compuesto del título (11 mg, 35%) . XH RMN (CDC13) d 10.80 (s, ÍH), 8.69 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.70 (m, ÍH) , 7.10-7.30 (m, 6H) , 3.75 (s, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) ; EM(ESI) m/z 520.2 (M + H)+.
EJEMPLO 308 N1- (3-Fluoro-4- (5-metil-6- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazo] -2- il) pirrólo [2, 1-f] [1 ,2 , 4] riazin-4-iloxi) fenil) -N3- (4- f luorof enil) malonamida Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa E del ejemplo 300, 3-f luoro-4- ( 5-metil-6- ( 5-metil-l , 3, 4-oxadiazol-2-il) pirrólo [2,1-f] [ 1, 2 , 4 ] triazin-4-iloxi) bencenamina (20 mg, 0.06 mmol) se convirtió al compuesto del título (8 mg, 26%) LH RMN (CDC13) d 9.26 (s, ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.80 (m, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 7.10-7.30 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) ; EM (ESI) m/z 520.1 (M + H)+.
EJEMPLO 309 N- (4-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -3-f luorofenil) -1- (4- f luorof enil) -6-metil-2-oxo-l , 2-dibidropiridina-3-carboxamida A) ácido 1- (4 -Fluorofenil) -6-metil] -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxílico Se preparó en una manera similar como en las etapas B y C del ejemplo 294 usando el ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico (Aldrich) . XU RMN (DMSO-de) d 8.41 (d, ÍH, J= 6.5 Hz) , 8.08 (s, ÍH) , 7.51-7.48 (m, 4H) , 6.81 (d, ÍH, J= 6.5 Hz) , 2.10 (s, 3R) ; EM(ESI+) m/z 248 (M + H)+.
B) N- (4- (lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -6-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa D del ejemplo 294 (21 % rendimiento). lH RMN (DMSO-d6) d 12.11 (s, ÍH) , 11.83 (s, ÍH) , 8.56 (d, 1H, J= 6.5 Hz) , 8.13 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 8.01 (dd, ÍH, J= .4, 2.6 Hz), 7.56-7.50 (m, 7H) , 6.78 (d, ÍH, J= 6.5 Hz) , 6.44 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 6.30 (s, ÍH), 2.14 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 473 (M + H)+.
EJEMPLO 310 Metil 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3- 3-carboxilato A) Metil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-3-carboxilato A una solución de 2, 2, 2-tricloro-l- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanona (490 mg, 1.17 mmol, Ver: Etapa A del ejemplo 270) en un solvente mezclado (10 mL de MeOH y 10 mL de THF) se agregó NaOH ÍN (10 mL, 10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se diluyó con EtOAc (30 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuosa saturada, se secó y se concentró in vacuo para dar el producto deseado (235 mg, 61 %) como un sólido café ligero. EM(ESI+) m/z 332.2 (M + H)+.
B) Metil 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-3-carboxilato A una solución de metil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carboxilato (230 mg, 0.69 mmol) en un solvente mezclado (10 mL de MeOH y 10 mL de THF) se agregaron cloruro de amonio (185 mg, 3.45 mmol) y polvo de zinc (226 mg, 3.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con EtOAc (50 ml), y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo para dar el producto deseado (207 mg, 100%) como un sólido amarillo. EM(ESI+) m/z 302.2 (M + H)+.
C) Metil 4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-f luorofenil) acetil) ureido) fenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina-3 -carboxilato Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 132 (61 mg, 36%) . 1H RMN (DMSO-d6) d 11.01 (s, ÍH) , 10.54 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, J= 12.5, 2.2 Hz) , 7.31-7.36 (m, 3H) , 7.14-7.19 (m, 3H) , 6.45 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 3.73 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) . EM(ESI+) m/z 481.1 (M + H)+. 1- (3-Fluoro-4- (3- (hidroximetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea EJEMPLO 312 1- (3-Fluoro-4- (3- (metoximetil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- 4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A una solución de metil 4- (2-fluoro-4- ( 3- (2- ( 4-fluorofenil) acetil) ureido) fenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-3-carboxilato (19.2 mg, 0.04 mmol, Compuesto C del ejemplo 310) en THF (1 mL) a 0°C se agregó DIBAL-H (1.5 M soln en tolueno, 133 µL, 0.2 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, y se apagó por la adición de 2 mL de metanol. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron in vacuo y se liofilizaron para dar un sólido blanco. El CL/EM indicó que el sólido contenía dos compuestos. El sólido se purificó nuevamente por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice, se eluyó con 1-10% MeOH en diclorometano) para proporcionar los ejemplos 311 y 312. Para 1- ( 3-fluoro-4- ( 3- (hidroximetil ) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Ej emplo 311, 7.47 mg, 42%): XH RMN (DMSO-d6) d 11.47 (s, ÍH), 10.94 (s, ÍH), 10.49 (s, ÍH), 7.92 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.68 (dd, ÍH, J= 13.2, 2.2 Hz), 7.31-7.19 (m, 5H), 7.09 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.10 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.68 (q, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.65 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 3.67 (s, 2H); EM(ESI) m/z 453.3 (M + H)+. Para 1- ( 3-Fluoro-4- ( 3- (metoximetil) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -3-(2- (4-fluorofenil) acetil) urea (Ejemplo 312): XH RMN (DMSO-de) d 11.67 (s, ÍH), 10.97 (s, ÍH), 10.64 (s, ÍH), 7.96 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.68 (d, ÍH, J= 12.5 ) , 7.34-7.28 (m, 5H) , 7.23 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.01 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.16 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 467.2 (M + H)+.
EJEMPLO 313 N- (6- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -5-cloropiridin-3-il) 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 4- (3-Cloro-5-nitropiridin-2-iloxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina A una solución de lH-pirrolo [ 2 , 3 -b ] piridin-4 -ol ( 210 mg, 1.56 mmol, Ver: Thibault, C. et al. Org. Lett. 2003,5,5023) en 3 mL de MeCN se agregó K2C03 (240 mg, 1.74 mmol). La suspensión se agitó durante 10 minutos y se trató con 2 , 3-dicloro-5-nitropiridina (270 mg, 1.40 mmol, Ver: Koch, V. and Schnatterer, S. Synthesis, 1990, 499). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h y se apagó con 20 mL de H20. La solución se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS0 . Después de la filtración y concentración in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice) para dar el compuesto del título (220 mg, 54%) . EM (ESI) m/z B) 6- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -5-cloropiridin-3-amina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa B del ejemplo 132, 4- (3-cloro-5-nitropiridin-2-iloxi) -1H-pirrólo [2, 3-b] piridina (140 mg, 0.48 mmol) se reduce para el compuesto de título (90 mg, 72%). EM(ESI) m/z 261.1 (M + H)+.
C) N- (6- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -5-cloropiridin-3-il) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa C del ejemplo 242, 6- (lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-iloxi) -5-cloropiridin-3-amina, dihidrocloruro (14 mg, 0.042 mmol) se convirtió al compuesto del título (5.0 mg, 20%). H RMN (DMSO-d6) d 12.08 (s, ÍH), 11.86 (s, ÍH) , 8.67 (d, ÍH, J= 2.0 Hz) , 8.57 (dd, ÍH, J= 7.0, 2.0 Hz) , 8.41 (d, ÍH, J= 2.0 Hz) , 8.18 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 8.14 (dd, ÍH, J= 6.5, 2.0 Hz) , 7.60 (dd, 2H, J= 9.0,5.0 Hz), 7.38-7.43 (m, 3H) , 6.76 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 6.73 (t, ÍH, J= 7.0 Hz), 6.08 (m, ÍH) ; EM(ESI) m/z 476.2 (M + H)+.
EJEMPLO 314 N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -2 , 5-dif luorofenil) -1- (4-f luorof enil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A) 4- (2 , 5-Difluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa A del ejemplo 313 y usando 1, 2, 4-trifluoro-5-nitrobenceno, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ol (268 mg, 2.0 mmol) se convirtió al compuesto del título (230 mg, 40%) . EM(ESI) m/z 292.2 (M + H)+.
B) 4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorobencenamina Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa B del ejemplo 132, 4- (2, 5-difluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (230 mg, 0.79 mmol) se convirtió al compuesto del título (34 mg, 17%). EM(ESI) m/z 262.2 (M + H) + . C) N- (4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2 , 5-difluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida, ácido trifluoroacético Siguiendo un procedimiento similar como se describe en la etapa C del ejemplo 242, 4- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -2, 5-difluorobencenamina, diclorohidrato (14 mg, 0.042 mmol) se convirtió al compuesto del título (4.5 mg, 18%). 1H RMN (DMSO-de) d 12.42 (s, ÍH) , 11.86 (s, ÍH) , 8.61 (dd, ÍH, J= 7.0, 2.0 Hz), 8.55 (dd, ÍH, J= 12.5, 7.0 Hz), 8.15 (dd, ÍH, J= 6.5, 2.0 Hz), 8.10 (d, ÍH, J= 6.5 Hz), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 3H) , 6.75 (t, ÍH, J= 7.0 Hz) , 6.47 (d, ÍH, J= 5.5 Hz),6.29 (m, ÍH) ; EM(ESI) m/z 477.2 (M + H)+.
EJEMPLO 315 1- (3-Fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea A) 2- (4- (2-Fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) -2-oxoetil formato A una solución de 2-bromo-l- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etanona (100 mg, 0.25 mmol, Compuesto A del ejemplo 253) en 1 mL de DMF se agregó formiato de sodio (52 mg, 0.75 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y se diluyó con K2HP0 acuoso saturado (2 mL) . El precipitado que se formó se colectó por filtración, se lavó con H20 fría (2 mL) y éter (5 mL) , y se secó bajo vació para proporcionar el producto deseado (81 mg, 90%) como un sólido café ligero. EM(ESI+) m/z 360.16 (M + H)+.
B) 1- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-3-il)etano-1,2-diol y 2- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etanol A una suspensión de hidruro de aluminio anhidro (266 mg, 2.0 mmol, Alfa Aesar) en 5 mL de 1,2 dimetoxietano a 0°C se agregó hidruro de aluminio litio (1 M soln. en THF, 1.0 mL, 1.0 mmol). Una solución de 2- (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) -2-oxoetilformato (72 mg, 0.2 mmol) en 5 mL de 1, 2-dimetoxietano se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se apagó por la adición de 5 mL de agua fría. a mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice, eluyendo con 2-10% de MeOH en diclorometano) para dar 1- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)etano-l,2-diol (27 mg, 45%): EM(ESI+) m/z 304.3 (M + H)+ y 2- (4- ( 4 -amino-2-f luoro fenoxi) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) etanol (10 mg, 18%): EM(ESI+) m/z 288.3 (M + H)+.
C) 1- (3-Fluoro-4- (3- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-f luorofenil) cetil) urea Se preparó de 2- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) etanol usando un procedimiento similar como se describe por el ejemplo 264 (4.5 mg, 28%). XH RMN (CD3OD) d 10.74 (s, ÍH), 8.06 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.74 (d, ÍH, J= 12.1 Hz) , 7.29-7.25 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 3H) , 6.51 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 3.80 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.06 (t, 2H, J = 6.6 Hz) ; EM(ESI+) m/z 467.3 (M + H)+.
EJEMPLO 316 1- (4- (3- (1 , 2-Dihidroxietil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4- iloxi) -3-f luorof enil) -3- (2- (4-f luorof enil) acetil) urea EJEMPLO 317 1- (3-Fluoro-4- (3- (2-hidroxi-l-metoxietil) -lH-pirrolo [2,3- b]piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea Los ejemplos 316 y 317 se prepararon de 1- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) etano-1, 2-diol (Ver: Etapa B del ejemplo 315) usando un procedimiento similar como se describe por el ejemplo 264. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por CLAR preparativa. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron in vacuo y se liofilizaron para dar un sólido blanco. El CL/EM indico que el sólido contenía 1- (4- (3- (1, 2-dihidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea y 1- (3-fluoro-4-(3- (2-hidroxi-l-metoxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) fenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea. El sólido se purificó nuevamente por cromatografía de columna instantánea (ISCO RediSep® cartucho de gel de sílice, se eluyó con 1-10% MeOR en diclorometano) para proporcionar dos productos: Para 1- (4- (3- (1,2-dihidroxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -3- (2- (4-fluorofenil) acetil) urea (6.3 mg, 16%); ?U RMN (DMSO-d6) d 11.57 (s, ÍH) , 11.03 (s, ÍH) , 10.59 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J= 12.6, 2.2 Hz), 7.41-7.32 (m, 4H) , 7.28 (d, ÍH, J= 2.2 Hz), 7.18 (t, ÍH, J= 8.8 Hz), 7.01 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.15 (d, ÍH, J= 5.5 Hz), 5.05 (m, ÍH) , 4.91 (d, ÍH, J= 4.4 Hz) , 4.60 (t, ÍH, J= 5.8 Hz), 3.79-3.75 (m, ÍH) , 3.75 (s, 2H) , 3.47-3.44 (m, ÍH) ; EM(ESI+) m/z 483.3 (M + H)+. Para 1- (3-fluoro-4- (3- (2-hidroxi-l-metoxietil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-iloxi) fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (3.2 mg, 8%); ?U RMN (CD3OD) d 8.05 (d, ÍH, J= 5.5 Rz), 7.71 (d, ÍH, J= 12.1 Hz), 7.37 (s, ÍH) , 7.28-6.25 (m, 4H) , 6.98 (t, ÍH, J= 8.2 Hz), 6.45 (d, ÍH, J= 5.5 Hz) , 3.81 (m, ÍH) , 3.73-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 3H) ; EM(ESI+) m/z 497.2 (M + H)+.
EJEMPLO 318 [2-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2-carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.328 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.2% de R3P0 , 4 minutos gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 459.2 (M + H) N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1- (2- (3- (dimetilamino) propoxi) fenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3- carboxamida, sal de clorohidrato A) ácido 1- (2- (3- (Dimetilamino) propoxi) fenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxílico Se preparó en una manera similar como en las etapas A y B del ejemplo 242. XH RMN (DMS0-d6) d 10.53 (br m, ÍH) , 8.51-8.53 (m, ÍH) , 8.18-8.20 (m, ÍH) , 7.48-7.51 (m, 2H) , 7.30(d, ÍH, J= 7.96Hz), 7.13-7.17 (m, lH),6.82(t, ÍH, J= 6.95 Hz), 4.11-4.18 (m, 2H) , 2.66-2.68 (m, 2H) , 2.67 (s, 6H) , 1.98-2.05 (m, 2H) ; EMAR(ESI), calculado: 317.1501, encontrado: 317.1490.
B) N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -3-fluorofenil) -1-(2- (3- (dimetilamino) propoxi) fenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina- 3-carboxamida, sal de clorohidrato Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. ? RMN (CD3OD) d 8.62-8.65 (m, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J= 6.90 Hz), 7.98-8.01 (m, ÍH) , 7.83-7.85 (m, ÍH) , 7.39-7.50 (m, 2H) , 7.31-7.49 (m, 3H) , 7.20 (d, ÍH, J= 7.93), 7.10-7.13 (m, ÍH) , 6.80 (d, ÍH, J= 6.72 Hz), 6.69 (t, ÍH, J= 6.75 Hz) , 6.59-6.60 (m, ÍH) , 4.12 (t, 2H, J= 5.61 Hz) , 3.02-3.06 (m, 2H) , 2.70 (s, 6H) , 2.03-2.04 (m, 2H) ; EMAR(ESI), calculado: 542.2204, encontrado: 542.2194.
EJEMPLO 320 [2-cloro-5-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) - fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2- carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.293 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 493 (M + H)+. [2-bromo-5-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] - amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2-carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.371 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM (ESI+) m/z 537 (M + H)+.
EJEMPLO 322 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2-cloro-5- fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3- carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 3.070 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 493 (M + H)+.
EJEMPLO 323 N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -2-bromo-5- fluorofenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3- carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 3.115 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 538 (M + H)+.
EJEMPLO 324 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2-clorofenil) -1- (4- fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.946 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 475 (M + H)+.
EJEMPLO 325 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -2-metoxifenil) -1- (4- fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.795 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 471 (M + H)+.
EJEMPLO 326 N- (4- (ÍH -Pirrólo [2 , 3-b] piridin- 4 -i loxi) -2-cianof enil) - 1- (4-f luorof enil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.618 min (Chrmmolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 466 (M + H)+.
EJEMPLO 327 N- (4- (lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-ilaxi) -2-cloro-6-f luorof enil) -1- (4- f luorof enil) -2-oxo-l , 2-dihidrspiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.805 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm); EM(ESI+) m/z 493 (M + H)+.
EJEMPLO 328 N- (4- (lH-Pirrolo[ 2, 3-b] piridin- 4 -iloxi) -2,6- dif luorofenil) -1- (4-f luorof enil) -2-oxo-l ,2- dihidropiridina- 3 -carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.653 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm); EM(ESI+) m/z 477 (M + H)+.
EJEMPLO 329 N- (4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -2-metil-4-f luorof enil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l ,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 3.010 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 473 (M + H)+.
EJEMPLO 330 N- (4- (ÍH-Pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -2-trifluorometil-fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida Se preparó en una manera similar como en la etapa C del ejemplo 242. CLAR tR = 2.943 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 509 (M + H)+. EJEMPLO 331 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-jpiridina-2-carboxílico [2-trifluorometil-4- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.205 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 509 (M + H)+.
EJEMPLO 332 [2-fluoro-4- (lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2-carboxilico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 1.103 min. (YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene .0.1% de H3P04, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 459 (M + H)+. [2-metil-4- (lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2-carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.120 min (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 455 (M + H)+.
EJEMPLO 334 [5-Fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) -fenil] -amida del ácido 6- (4-Fluoro-fenil) -l-oxi-piridina-2-carboxílico Se preparó en una manera similar como en el ejemplo 241. CLAR tR = 3.200 min. (Chromolith SpeedROD 4.6 x 50 mm, 10-90% de metanol acuoso que contiene 0.1% de TFA, 4 min gradiente, monitoreado a 220 nm) ; EM(ESI+) m/z 475 (M + H)+.
EJEMPLO 335 N- (3-Fluoro-4- (3- (3-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-iloxi) fenil) -1- (4-f luorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3- A) tert-Butil 4- (2-f luoro-4-nitrofenoxi) -3- (3-hidroxiprqp-l-inil) -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridina-l-carboxilato Una corriente de Argón que se burbujeó a través de una mezcla de tert-butil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-yodo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato (400 mg, 0.8 mmol, Compuesto B del ejemplo 283) , alcohol de propargilo (90 mg, 1.6 mmol) , Pd (dppf ) 2C12: CH2C12 (66 mg, 0.08 mmol) , y Cul (40 mg) en trietilamina (0.8 mL) y THF (6 mL) durante 5 minutos . La mezcla de reacción se selló en un tubo y se calentó a 75°C durante lh. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, 30% EtOAc/ CH2C12) para proporcionar el producto deseado (220 mg, 64% rendimiento) como un sólido amarillo. CL/EM (ESI+) m/z 428 (M + H) + .
B) 3- (4- (4-Amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il) propan-1-ol Una mezcla de tert-butil 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) -3-(3-hidroxiprop-l-inil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-1-carboxilato (50 mg, 0.15 mmol) y 10% de Pd/C (que contiene 50% de H20, 120 mg) en THF (10 mL) y MeOH (2 mL) se hidrogenó a través de una almohadilla de Celite®. La mezcla cruda se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el producto deseado (6 mg, 13% rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM (ESI) m/z 302 (M + H)+.
C) N- (3-Fluoro-4- (3- (3-hidroxipropil) -lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi) fenil) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l , 2-dihidropiridina-3-carboxamida A una mezcla agitada de 3- (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) propan-1-ol (5 mg, 0.0166 mmol), ácido 1- (4-fluorofenil) -2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (5.8 mg, 0.025 mmol, Compuesto B del ejemplo 242), y HATU (Perseptive Biosystems, 10 mg, 0.025 mmol) en DMF (0.5 mL) , se agregó DIPEA (0.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título (6 mg, sal HCl, 66% rendimiento) como un sólido blanco. ? RMN (CD3OD) d 8.71 (dd, ÍH, J= 7.2, 2.0 Hz), 8.22 (d, ÍH, J= 6.8 Hz) , 8.10 (dd, ÍH, J= 12.4, 2.0 Hz), 8.00 (dd, ÍH, J= 6.4, 2.0 Hz), 7.25-7.60 (m, 7H) , 7.70-7.80 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.05 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.00 (m, 2H) ; CL/EM (ESI+) m/z 517 (M + H)+. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I ó II: que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1 es H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, arilo, arilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, heteroarilaquilo, heteroarilalquilo substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo substituido; cada R2 es independientemente, H, halógeno, ciano, N02, OR5, NR6R7, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido;
  2. B es O, NR8, S, SO, S02, CR9R10; V es NR11 o -(CR 7R48)p-; W o X son independientemente C o N; Y es O, S, o NR12; Z es -CR13R14-, -(CR13R14)mNR15-; 1 tiene un valor de 0 hasta 4; m tiene un valor 0 a 2; n tiene un valor 0 a 4; p tiene un valor 0 a 4, con la condición de que si p es no es fenilo; A es:
  3. Q es CR19; D es CR ,2¿0? o N; G es S, 0, o NR21, con la condición de que si A es y G es S, R no es un grupo fenilo substituido; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R4 es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R9 y R10 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R12 es H, alquilo, alquilo substituido, CN, N02 o S02NH2; R13, R14, R15, R47 y R48 son independientemente H, halógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido o tomados juntos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico desde 3 hasta 8 átomos; R67, R68, R69, R70, R75, R76, R78, y R79, son independientemente H, halógeno, N02, ciano, OR26, NR27R28, C02R29, C(O)NR30R31, S02R32, S02NR33R34, NR35S02R36, NR37C(0)R38, NR39C02R°, -CO (CH2) iR41; -CONH (CH2) iR42, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo Ci hasta C6, alquilo Ci hasta e substituido, cicloalquilo C3 hasta C7, cicloalquilo C3 hasta C7 substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, hidroxialquilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido; R19 es H o ciano; R21 y R24 son independientemente H, alquilo Ci hasta C6 o alquilo Ci hasta C6 substituido; R25, R74 y R77 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido R 26 R27 R 28 R29 R 30 R 31 R 32 R 33 R 34 R 35 R 36 R 37 R 38
  4. R39, R40, R41, y R42 son independientemente H, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo substituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo Ci a C6 opcionalmente substituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3 a C7 opcionalmente substituido, heterocicloalquilo C3 a C7, fenilo opcionalmente substituido, bifenilo opcionalmente substituido o un heteroarilo bicíclico o monocíclico C5 a Cu opcionalmente substituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, opcionalmente substituido con Cl, F, OCH3, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, amido, fenoxi, CH2CN, bencilo, NHC02CH3; bifenilo, piridilo, azepanilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, indazolilo, indenilo, ciclopropilo, isopropilo, feniletilo, aminoalquilo, bencilo, amidoalquilo, morfolina y furanilmetilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H, metilo, alcoxilo, halo, haloalquilo o ciano.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es un fenilo opcionalmente substituido, un piridilo opcionalmente substituido, un pirrolidinilo opcionalmente substituido, un piridil-N-oxi opcionalmente substituido, o una piridinona opcionalmente substituida.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el fenilo, piridilo, piridinona o N-oxi piridilo se substituye con hidroxilo, halo, alquilo Ci a C4, cicloalquilo C3 a C7, -COCH3, alcoxi, amino, heterocicloalquilo, aminoalquilamino, ciano, alquiltiol, fenilo o alquilaminoalcoxilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el sustituto es F, Br, Cl, metilo, pentilo, metoxi, fenilo, morfolinilo, NH2 o NHCHNH2.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R19 es H o CN; R16 y R17 son independientemente H, alquilo Ci a C , alcoxi Ci a C4, o -C(0)2R29 en donde R29 es alquilo Ci a C4; y R18 es H.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque, R22 y R61 son H.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque, R68, R69 y R70 son H; R20 es alquilo Ci a C4; alquenilo; alquinilo; heterocicloarilo C5 a C6; CO(CH2)?R41 y R41 es alquilo Ci a C ; haloalquilo; amino; alquilamino; heterocicloalquilo C5 a C7; heteroarilo C5 a C7; C(0)2R29 en donde R29 es etilo; CN; alcoxi; fenilmetilo; alquilaminoalquinilo; alquilaminoalquilo; hidroxialquilo o metoxialquilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es,
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, Y es 0 u S.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, B es 0.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, Z es -CR13R14 o NR15 en donde R13, R14 y R15 son cada uno H o R13 y R14 junto con el carbono al cual se enlazan forman un ciclopropilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es fenilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piridilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es pirrolidinilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piridil-N-oxi .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piridinona.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R20 es -COCH2-R, donde R es amino, pirrolidina o piperazina.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R20 es piridina o tiazol.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R20 es -C0C(C1)3 o CONHCH2piridina.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R20 es CH2piperidina, CH2fenilo , C=C-amino, ciano, -C02CH3 , - CH2OH, CH2OMe, hidroxietilo, -CHOH(CH2)2OH o CH(OCH3)CH3.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un valor IC50 menor que aproximadamente 5 µM.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un valor IC50 menor que aproximadamente 1 µM.
  27. 27. Uso de un compuesto que tiene la fórmula I ó II de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento contra el cáncer.
  28. 28. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde además comprende administrarle al paciente al menos otro agente anticancerígeno.
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Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030112B2 (en) * 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
US9169406B2 (en) * 2003-08-25 2015-10-27 Dow Global Technologies Llc Coating compositions
SI2392565T1 (sl) 2003-09-26 2014-05-30 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
KR100799534B1 (ko) 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(1)
PT2332940E (pt) * 2004-03-30 2013-01-30 Vertex Pharma Azaindoles úteis como inibidores de jak e outras proteínas quinases
DE102004017438A1 (de) * 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7977345B2 (en) * 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
US7772247B2 (en) * 2004-07-30 2010-08-10 Methylgene Inc. Substituted thieno[3,2-d]pyridines as inhibitors of the VEGF receptor and HGF receptor
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) * 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US8875040B2 (en) * 2005-06-07 2014-10-28 Rockwell Automation Technologies, Inc. Universal web-based reprogramming method and system
TW200635927A (en) * 2004-12-22 2006-10-16 Bristol Myers Squibb Co Synthetic process
AU2006229343A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
US7470693B2 (en) * 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1957498B1 (en) * 2005-05-20 2017-02-15 MethylGene Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
AU2006313456B2 (en) * 2005-05-20 2011-06-23 Methylgene Inc. Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7619083B2 (en) * 2005-07-01 2009-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Intermediates useful in preparing certain pyrrolotriazine compounds and process for making such intermediates
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
WO2007018137A1 (ja) * 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
NZ566793A (en) 2005-08-24 2010-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1973408A2 (en) * 2006-01-04 2008-10-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
US20080064718A1 (en) * 2006-03-22 2008-03-13 Saavedra Oscar M Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2007124332A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Bristol-Myers Squibb Company PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
US20090306103A1 (en) * 2006-05-19 2009-12-10 Stephen Boyer Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
CN101528702A (zh) * 2006-06-08 2009-09-09 阿雷生物药品公司 喹啉化合物和使用方法
US8778977B2 (en) * 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
KR101380444B1 (ko) 2006-08-23 2014-04-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 페녹시피리딘 유도체의 염 또는 그 결정 및 이들의 제조 방법
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
US20080255155A1 (en) * 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
JP2010507618A (ja) * 2006-10-27 2010-03-11 グラクソ グループ リミテッド ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害薬としての７−アザインドール誘導体
US7851489B2 (en) * 2006-11-08 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinone compounds
EP2125819B1 (en) * 2007-03-21 2014-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
ES2593279T3 (es) * 2007-08-29 2016-12-07 Methylgene Inc. Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados
CN105777776B (zh) * 2007-08-29 2021-06-08 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
AU2008325288B2 (en) 2007-11-06 2011-12-22 Astrazeneca Ab Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
WO2009061516A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 New York University School Of Medicine Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
CN101977905B (zh) 2008-01-23 2014-07-02 百时美施贵宝公司 4-吡啶酮化合物及其对于癌症的用途
KR101596527B1 (ko) * 2008-01-23 2016-02-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ４-피리디논 화합물 및 암에 대한 그의 용도
CA2763168A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Michael Mannion Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
UY31982A (es) * 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
UY31984A (es) * 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE 1-(3,4-difluorobencil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-carboxamidas N-sustituidas y de 2-(3,4-difluorobencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamidas N-sustituidas.
TWI365185B (en) * 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
KR100961410B1 (ko) * 2008-10-14 2010-06-09 (주)네오팜 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
WO2010083414A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
KR101702609B1 (ko) 2009-06-17 2017-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2010289143A1 (en) 2009-08-24 2012-02-16 Ascepion Pharmaceuticals, Inc. 5,6-bicyclic heteroaryl-containing urea compounds as kinase inhibitors
CA2800998A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
AU2012294917A1 (en) * 2011-08-10 2014-03-20 Merck Patent Gmbh Pyrido-pyrimidine derivatives
SG11201406185WA (en) 2012-03-30 2014-11-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
TWI520962B (zh) * 2012-06-29 2016-02-11 As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
US9447105B2 (en) 2013-01-24 2016-09-20 Council Of Scientific & Industrial Research Triazine compounds and a process for preparation thereof
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
HUE059041T2 (hu) 2013-10-17 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Eljárás KIT-tel összefüggõ rendellenességek kezelésére alkalmas kompozíciók elõállítására
EP3421468B1 (en) 2013-11-13 2020-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
CA2930103A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3087070B1 (en) * 2013-12-26 2017-11-08 Ignyta, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10654808B2 (en) 2015-04-07 2020-05-19 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN110023288B (zh) * 2016-09-30 2022-10-28 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法
CN110072865B (zh) * 2017-02-08 2022-02-11 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
CA3079060A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives as map4k1 modulators for the treatment of cancer diseases
EP3655406A1 (en) 2017-07-18 2020-05-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
TWI721483B (zh) * 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
UY38349A (es) 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
TW202039481A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商西建公司 Ripk2之噻吩并吡啶抑制劑
WO2020210293A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolotriazine derivatives for treating kit- and pdgfra-mediated diseases
CN113966334A (zh) 2019-04-12 2022-01-21 缆图药品公司 (s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪基)-嘧啶-5-基)乙烷-1-胺的晶形及制备方法
CN110407839B (zh) * 2019-07-01 2022-01-04 江西科技师范大学 含杂芳基酰胺结构的***并杂环类化合物的制备及应用
US20220289679A1 (en) * 2019-07-29 2022-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TW202140426A (zh) * 2020-02-14 2021-11-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 醯基硫脲化合物的製造方法
CN113880845A (zh) * 2021-10-13 2022-01-04 广州六顺生物科技股份有限公司 吡咯并三嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2023111996A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Reglagene Holding, Inc. Compositions and methods of making and using small molecules in the treatment of cancer

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646202A (en) 1967-11-22 1972-02-29 Merck & Co Inc Liver fluke compositions containing salicylic acid derivatives
JPS54115384A (en) 1978-02-28 1979-09-07 Hokko Chem Ind Co Ltd Ryrazolyl pyrimidine derivative, and agricultural and horticultural fungicides
CH648611A5 (de) 1980-08-18 1985-03-29 Staeubli Ag Verfahren und schaftmaschine zur gleichstellung aller schaefte einer webmaschine.
GB2106500B (en) 1981-09-18 1986-01-02 Dow Chemical Co Method for making benzoylphenylureas
DE3139457A1 (de) 1981-10-03 1983-04-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue substituierte benzanilidether, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als fungizide und zwischenprodukte hierfuer
DE3464368D1 (de) 1983-03-09 1987-07-30 Beecham Group Plc Anti-inflammatory pyrazolo pyridines
EP0151962A3 (en) 1984-01-25 1985-10-02 Beecham Group Plc Pyrazolopyridine derivatives
US4663341A (en) 1984-02-16 1987-05-05 Rohm And Haas Company Insecticidal n-aryl-3-aryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-1-carboxamides
GB8404584D0 (en) 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
CH657015A5 (de) 1984-06-27 1986-08-15 Ciba Geigy Ag Motten- und kaeferschutzmittel.
JPS6133176A (ja) 1984-07-24 1986-02-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ニトロベンゾイル−ｎ’−ピリダジニルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
US4753940A (en) 1985-02-15 1988-06-28 Ciba-Geigy Corporation Barbituric acid derivatives
JPS62135463A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法
JPS625959A (ja) 1986-03-05 1987-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物
JPS625960A (ja) 1986-03-05 1987-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
JPS6262A (ja) 1986-03-05 1987-01-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
US4908056A (en) 1986-04-25 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
DE3830054A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5132315A (en) * 1989-05-19 1992-07-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Therapeutic application of an anti-invasive compound
EP0420804A3 (en) 1989-09-26 1991-11-27 Ciba-Geigy Ag Anthelmintic compounds
SU1761753A1 (ru) 1990-07-16 1992-09-15 Ф. С. Михайлицын и Н. С. Уварова 5-(2-Хлор-4-нитро(амино)фенокси) бензо-2,1,3-тиадиазол в качестве промежуточного соединени в синтезе 5- @ 2-хлор-4-[(2-окси-3,5-дибромбензоил)амино]фенокси @ бензо-2,1,3-тиадиазола, про вл ющего активность при гименолепидозе белых мышей
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6214344B1 (en) 1995-06-02 2001-04-10 Genetech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonists and uses thereof
WO1997016452A1 (en) * 1995-11-01 1997-05-09 Novartis Ag Purine derivatives and processes for their preparation
EP0860433B1 (en) 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
DE19710609A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Bayer Ag Substituierte Aminosalicylsäureamide
AU746706B2 (en) 1997-07-03 2002-05-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
BR9814018A (pt) * 1997-11-11 2000-09-26 Pfizer Prod Inc Derivados de tienopirimidina e tienopiridina úteis como agentes anticâncer
US6362369B2 (en) 1997-11-25 2002-03-26 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phthalic acid diamide derivatives fluorine-containing aniline compounds as starting material, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
TW515786B (en) 1997-11-25 2003-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ299375B6 (cs) 1998-11-30 2008-07-09 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ftalamidové deriváty nebo jejich soli, zemedelsko-zahradnický insekticid je obsahující a jeho použití
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
DE60006216T2 (de) 1999-01-22 2004-07-15 Kirin Beer K.K. Chinolinderivate und chinazolinderivate
CZ301498B6 (cs) 1999-02-22 2010-03-24 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epothilony
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1183033B1 (en) 1999-05-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6521622B1 (en) 1999-07-20 2003-02-18 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
GB9918035D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE449083T1 (de) 1999-09-21 2009-12-15 Astrazeneca Ab Chinazolin-derivate und ihre verwendung als arzneimittel
WO2001021576A1 (fr) 1999-09-24 2001-03-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de diamide aromatique ou sels de ces derives, produits chimiques pour l'agriculture/horticulture et procede d'utilisation de ces produits
WO2001042243A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
AU2223201A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
JP2003535867A (ja) 2000-06-06 2003-12-02 ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
IL155447A0 (en) 2000-10-20 2003-11-23 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
AU2002232760B2 (en) 2000-11-17 2006-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
EP1490362A2 (en) * 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
WO2003000660A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
SE0102384D0 (sv) 2001-07-03 2001-07-03 Pharmacia Ab New compounds
WO2003011028A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted amides and pest controllers
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
JP2005510564A (ja) * 2001-11-28 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としての複素環式アミド化合物
ES2426938T3 (es) * 2001-12-03 2013-10-25 Bayer Healthcare Llc Compuestos de aril urea en combinación con otros agentes citostáticos o citotóxicos para tratar cánceres humanos
JP2003321472A (ja) 2002-02-26 2003-11-11 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤
US6900208B2 (en) 2002-03-28 2005-05-31 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
RU2375363C2 (ru) 2002-04-23 2009-12-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазиновые производные анилина, полезные в качестве ингибиторов киназы
DE60325469D1 (de) 2002-04-23 2009-02-05 Bristol Myers Squibb Co Als kinase inhibitoren geeignete arylketonpyrrolotriazin-verbindungen
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
AU2003265349A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CA2515218A1 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7030112B2 (en) * 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005121125A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds

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