TWI389902B - Ｃ-ｍｅｔ／肝細胞生長因子受體（ｈｇｆｒ）抑制劑之多晶型體 - Google Patents

Ｃ-ｍｅｔ／肝細胞生長因子受體（ｈｇｆｒ）抑制劑之多晶型體 Download PDF

Info

Publication number
TWI389902B
TWI389902B TW095144946A TW95144946A TWI389902B TW I389902 B TWI389902 B TW I389902B TW 095144946 A TW095144946 A TW 095144946A TW 95144946 A TW95144946 A TW 95144946A TW I389902 B TWI389902 B TW I389902B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
dichloro
pyridin
ylamine
free base
Prior art date
Application number
TW095144946A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200730522A (en
Inventor
Jingrong Jean Cui
Michelle Bich Tran-Dube
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of TW200730522A publication Critical patent/TW200730522A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI389902B publication Critical patent/TWI389902B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

C－MET/肝細胞生長因子受體(HGFR)抑制劑之多晶型體
本申請案聲稱擁有2005年12月5日提出之美國專利臨時申請案號60/742,676的權利，將其揭示之內容併入於此以供參照。
發明領域
本發明係關於可有效用於治療哺乳動物之異常細胞生長如癌症之(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺的多晶形體。本發明亦係關於含其鹽和多晶形體的組成物，以及關於利用此類組成物於治療哺乳動物特別指人類之異常細胞生長的方法。
 發明背景
(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺之化合物(此處亦稱為“化合物1”)係以下式1為代表： 係一種肝細胞生長因子受體(c－Met/HGFR)激酶及再生不能淋巴瘤激酶(ALK)活性的強效小分子抑制劑。化合物1在藥理學上經由介導多種腫瘤類型之生長調節和轉移性惡化之c－Met/HGFR以及與ALCL(再生不能大細胞淋巴瘤)病因有關之ALK的抑制作用而具有抗腫瘤的性質。化合物1已被揭示於國際專利申請案PCT/IB2005/002837和美國專利申請案11/212,331，將其併入於此以供完整參照。此外，化合物1的消旋物被揭示於國際專利申請案PCT/IB05/002695和美國專利申請案11/213,039，將其併入於此以供完整參照。
人類癌症包括各種的疾病整體構成全世界開發中國家的主要死亡原因之一(美國癌症協會，Cancer Facts and Figures 2005；亞特蘭大：美國癌症協會；2005)。癌症的惡化導因於多重基因和分子的一系列複雜事件包括基因突變、染色體易位和骨髓增生異常(karyotypic abnormalities)(Hanaan D.,Weinberg RA.癌症的指標，Cell 2000；100：57~70)。雖然癌症的潛在遺傳原因既多樣化而且複雜，但是已發現各種的癌症類型呈現促使其惡化的共同特徵和後天性能力。這些後天性能力包括細胞生長失調、持續補充血管的能力(即，血管增生)，以及腫瘤細胞局部散佈和轉移至第二器官位置的能力(Hanahan D,Weinberg RA.癌症的指標，Cell 2000；100：57~70)。因此，新穎治療劑之1)癌症惡化期間已改變的抑制分子標的，或2)各種腫瘤在癌症惡化時常用之多目標處理的鑑定法中明顯仍無法滿足目前的需求。
美國專利申請案11/212,331之實施例19中述及一種製備非晶形化合物1的方法。其較佳為在維持其化學和鏡像異構穩定性之下具有經性質改良的多晶型，例如改善其結晶性、溶解性，及/或降低吸水性。
 發明概要
在一具體實施例中，本發明提供一種(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺之游離鹼的結晶型。在一特定的具體實施例中，該結晶型(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺的游離鹼係無水。在另一具體實施例中，該結晶型(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺的游離鹼係含水。
在進一步的態樣中，該結晶型係游離鹼的多晶型1。在進一步的態樣中，該結晶型具有17.3±0.1和19.7±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有15.7±0.1、17.3±0.1和19.7±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1和26.8±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1和26.8±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1和26.8±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有12.8±0.1、15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1、21.0±0.1、21.7±0.1和26.8±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。在進一步的態樣中，該結晶型具有基本上與示於第1圖相同繞射角(2θ)之尖峰的粉末X－光繞射圖案。
本發明進一步提供含有化合物1之多晶型1游離鹼的一醫藥上組成物。本發明進一步提供含有該醫藥組成物的膠囊。在此具體實施例的特定態樣中，該膠囊含有從0.1至200毫克之化合物1的游離鹼多晶型1。在進一步的態樣中，該膠囊含有從25至150毫克之化合物1的游離鹼多晶型1。在進一步的具體實施例中，該膠囊含有從50至100毫克之化合物1的游離鹼多晶型1。
在另一具體實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物包括人類之癌症的方法，此方法包括將治療有效劑量之本發明醫藥組成物投與至該哺乳動物。
在另一具體實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物之癌症的方法，此方法包括將本發明之膠囊投與至該哺乳動物，包括人類。
在一具體實施例中，本發明提供一種治療需該項治療之哺乳動物包括人類之異常細胞生長的方法，其包括將治療有效劑量之化合物1的多晶型1游離鹼投與至該哺乳動物。
在另一具體實施例中，該異常細胞生長係由至少一種改變基因酪胺酸激酶所介導。在另一具體實施例中，該異常細胞生長係由肝細胞生長因子受體(c－Met/HGFR)激酶或再生不能淋巴瘤激酶(ALK)所介導。在另一具體實施例中，該異常細胞生長係由肝細胞生長因子受體激酶所介導。在另一具體實施例中，該異常細胞生長係由再生不能淋巴瘤激酶(ALK)所介導。
在另一具體實施例中，該異常細胞生長係癌症。在另一具體實施例中，該癌症係選自由肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌症、皮膚或眼球內葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域的癌症、胃癌、大腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰部癌、何杰金氏(Hodgkin's)病、食道癌、小腸癌、內分泌系統的癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴性白血病、膀胱癌、腎或尿道癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經性(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊索腫瘤、腦幹神經膠質瘤、腦垂體腺瘤及其組合所構成之群組。
在仍另一具體實施例中，該癌症係選自由非小細胞肺癌(NSCLC)、扁平細胞癌、激素反拗性***癌、乳頭狀腎細胞瘤、大腸直腸腺癌、神經母細胞瘤、再生不能大細胞淋巴瘤(ALCL)及胃癌所構成之群組。
定義
除非另有明述，否則此處“異常細胞生長”指與正常調節機制無關的細胞生長(例如，失去細胞接觸抑制作用)。
除非另有明述，否則此處“治療”指逆轉、減緩、抑制所針對疾病或狀態的進展或預防，或避免一或多種此類疾病或狀態之症狀的發生。除非另有明述，否則此處“治療”指上述“治療”的動作。
此處“基本上相同”的X－光繞射尖峰位置一詞指同時考慮及典型尖峰位置和強度變異性之意。例如，熟習本技術者將瞭解尖峰位置(2θ)將顯示某些儀器間的變異性，一般約為0.1°。再者，熟習本技術者將瞭解相對尖峰強度將顯示儀器間的變異性以及較佳為方向性、較佳為樣品表面之結晶度以及技術者所習知其他因素的變異性，因此其僅作為定性測量的參考。
圖式簡單說明
第1圖顯示游離鹼(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺結晶型1之結晶型的粉末X－光繞射圖案；第2圖顯示游離鹼(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺結晶型1之結晶型的微差掃描熱量法(DSC)的熱成像圖。
 較佳實施例之詳細說明
現在製造一種獨特物理型式的(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)－吡啶－2－基胺游離鹼。游離鹼多晶型1的粉末X－光繞射(PXRD)圖案示於第1圖，其對應製表數據示於表1。
型1結晶游離鹼的DSC熱成像圖示於第2圖。
本發明亦係關於含此處所述化合物1之游離鹼多晶型1的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物的劑型可為例如適合用於口服投藥者如錠劑、膠囊、藥丸、粉末、緩釋配方、溶液、懸浮液；用於腸道外注入者如滅菌溶液、懸浮液或乳液；用於局部投藥者如軟膏或乳霜；或用於直腸投藥者如栓劑。該醫藥組成物可為適合用於準確劑量單次投藥的單位劑型。該醫藥組成物含有習知的醫藥上載劑或賦形劑以及作為活性成分之本發明的化合物。此外，其亦含有其他藥物或藥劑、載劑、佐劑等。
舉例性的腸道外投藥劑型包括滅菌水溶液內之活性化合物的溶液或懸浮液，例如水性丙二醇或葡萄糖溶液。此類劑型需要時可加入適量的緩衝劑。
適合的醫藥上載劑包括惰性稀釋劑或填料以及各種的有機溶劑。需要時該醫藥組成物可含有其他的成分例如調味劑、黏合劑、賦形劑等。因此用於口服投藥時，錠劑可含有各種的賦形劑如檸檬酸以及各種的分解劑如澱粉、褐藻酸和某種矽酸複鹽以及黏合劑如蔗糖、凝膠和***膠。此外，製錠時通常加入潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉。凝膠軟和硬膠囊內亦可使用類似的固態組成物。較佳的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當使用水溶液或酏劑於口服投藥時其活性化合物可結合各種的甜味劑或調味劑、著色劑或染料，以及需要時加入乳化劑或懸浮劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。
製備特定含量之各種醫藥組成物的方法已為熟習本技術者所習知，例如請看雷明登(Remington’s)製藥科學，Mack出版公司，賓州Easter市，第15版(1975)。
實施例
進一步以下列實施例說明和例證本發明的特定具體實施例。應瞭解本發明不論如何並非僅侷限於下列實施例中所述的範圍。
方法和材料
粉末X－光繞射(PXRD)：根據下列的方法收集示於第1圖內的PXRD數據。將樣品(2毫克)置於零背景值的載玻片上。然後將該樣品置入配備GADDS偵測器的Discover D8(Bruker AXS儀器公司)內。此系統利用維持在40仟伏特和40毫安培以產生1.5406埃(angstroms)之CU α 1發射光的銅X－光源。利用60.1秒步進時間之0.02°的步進掃描從4至40° 2θ收集資料。一般在誤差為±0.1度(2θ)下測量其繞射峰。
微差掃描熱量法(DSC)：利用Q1000的熱分析儀器進行示於第2圖的DSC測量。將1.6毫克樣品置入具有小孔的氣密式鋁盤內。使樣品在25℃下維持平衡然後在10℃/分鐘的掃描速率下加熱至250℃。利用乾燥氮氣作為吹掃用氣體。
化合物1的合成
PLE為羅氏藥廠和經由生物分析公司販售之製備自豬肝臟之未純化酯酶的酵素，一般稱為PLE－AS(購自Biocatalytics公司的ICR－123，以硫酸銨懸浮液形式販售)。此酵素在化學文摘(CAS)的註冊分類為“羧酸酯水解酶，CAS分類號9016－18－6”。其對應酵素的分類號為EC 3.1.1.1.。此酵素已知對許多酯類具有廣泛的基質特異性。利用在pH滴定器內丁酸乙酯之水解的方法測定該酯酶的活性。1 LU(脂解酶單位)為在22℃之pH8.2下每分鐘釋出1微莫耳可滴定丁酸的酵素量。此製備物(PLE－AS懸浮液)通常為具有聲稱活性>45 LU/毫克(蛋白質含量約40毫克/毫升)的不透明棕綠色液體。
(1 S )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙醇
藉由合併消旋1－(2,6－二氯－3－氟苯基)醋酸乙酯的酵解以及根據方案B的化學反向水解製備下述方案中表示為化合物(S－1)的(1S)－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙醇。根據方案A製備消旋1－(2,6－二氯－3－氟苯基)醋酸乙酯(化合物A2)。
1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙醇 (A1)：將氫硼化鈉(90毫克，2.4毫莫耳)加入毫升無水CH3 OH內的2,6’－二氯－3’－氟－苯乙酮(Aldrich，目錄編號#52,294－5)(207毫克，1毫莫耳)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時然後蒸發而產生無色油狀的殘留物。藉由急驟層析法(在己烷內以0→10%之EtOAc溶析)純化殘留物而產生無色油狀的化合物A1(180毫克，0.88毫莫耳，86.5%產量)；MS(APCI)(M－H)－ 208；1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.64(d,J ＝6.82 Hz,3H),3.02(d,J ＝9.85 Hz,1H),6.97~7.07(m,1H),7.19~7.33(m,1H)。
1－(2,6－二氯－3－氟苯基)醋 酸乙酯(A2)：將醋酸酐(1.42毫升，15毫莫耳)和吡啶(1.7毫升，21毫莫耳)依序加入20毫升CH2 Cl2 內的化合物A1(2.2克，10.5毫莫耳)溶液。在室溫下將反應混合物攪拌12小時然後蒸發而產生黃色油狀的殘留物。藉由急驟層析法(在己烷內以7→9%之EtOAc溶析)純化殘留物而產生無色油狀的化合物A2(2.26克，9.0毫莫耳，85.6%產量)；1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.88(d,J ＝6.82 Hz,3H),2.31(s,3H),6.62(q,J ＝6.82Hz,1H),7.25(t,J ＝8.46Hz,1H),7.49(dd,J ＝8.84,5.05 Hz,1H)。
在配備pH電極、高架攪捧和鹼附加系(1克分子，NaOH)的50毫升夾套燒瓶內，加入1.2毫升之100毫克分子pH 7.0的磷酸鉀緩衝液和0.13毫升的PLE AS懸浮液。逐滴加入化合物A2(0.13克，0.5毫莫耳，1.00當量)然後在室溫下將合成的混合物攪拌20小時，利用1克分子NaOH將反應酸鹼度維持在恒定的7.0。藉由RP－HPLC監控其轉變及反應光學純度，然後在已消耗50%的起始材料(在這些條件下約17小時)之後中止該反應。以10毫升醋酸乙酯將該混合物萃取三次以收集R－1和S－2之酯和醇的混合物。
在氮大氣壓下將甲烷磺醯氯(0.06毫升，0.6毫莫耳)加入4毫升吡啶內之R－1和S－2(0.48毫莫耳)混合物的溶液內。在室溫下將反應混合物攪拌3小時然後蒸發而獲得一油狀物。將水(20毫升)加入該混合物然後加入EtOAc(20毫升x2)以萃取該水溶液。結合、乾燥、過濾和蒸發有機層而獲得R－3和S－2的混合物。在不進一步純化下使用此混合物於下一反應步驟。1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.66(d,J ＝7.1Hz,3H),1.84(d,J ＝7.1Hz,3H),2.09(s,3H),2.92(s,3H),6.39(q,J ＝7.0Hz,1H),6.46(q,J ＝6.8Hz,1H),6.98~7.07(m,1H),7.07~7.17(m,1H),7.23~7.30(m,1H),7.34(dd,J ＝8.8,4.80Hz,1H)
在氮大氣壓下將醋酸鉀(0.027克，0.26毫莫耳)加入4毫升之DMF內的R－3和S－2(0.48毫莫耳)混合物。反應混合物在100℃下加熱12小時。將水(20毫升)加入反應混合物然後加入EtOAc(20毫升x2)以萃取水溶液。乾燥、過濾和蒸發該經結合有機層而產生油狀的S－2(72毫克，在二步驟中的產量為61%)。對掌性光學純度：97.6%。1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.66(d,J ＝7.1Hz,3H),2.09(s,3H),6.39(q,J ＝6.8Hz,1H),7.02(t,J ＝8.5Hz,1H),7.22~7.30(m,1H)
在0℃的氮大氣壓下將甲氧化鈉(19毫莫耳；甲醇內0.5克分子)緩慢加入S－2化合物(4.64克，18.8毫莫耳)。在室溫下將獲得的混合物攪拌4小時。蒸發熔劑然後加入水(100毫升)。以醋酸鈉－醋酸緩衝液將冷卻的反應混合物中和至pH 7。加入醋酸乙酯(100毫升x2)以萃取該水溶液。在Na2 SO4 上乾燥該經結合有機層，過濾和蒸發以獲得S－1的白色固體(4.36克，94.9%產量)；SFC－MS：97%光學純度。1 H NMR(400 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.65(d,J ＝6.8Hz,3H),5.58(q,J ＝6.9Hz,1H),6.96~7.10(m,1H),7.22~7.36(m,1H)
5－溴－3－[1－(2.6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]吡啶－2－基胺(消旋物) ：
1.利用0℃的冰浴將THF(150毫升，0.5克分子)內的2,6－二氯－3－氟苯乙酮(15克，0.072毫莫耳)攪拌10分鐘，然後緩慢加入氫化鋁鋰(2.75克，0.072莫耳)。反應在室溫下攪拌3小時。以冰浴冷卻該反應，然後逐滴加入水(3毫升)接著緩慢加入15%的NaOH(3毫升)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。加入15%的NaOH(9毫升)、MgSO4 然後濾除固體。以THF(50毫升)清洗該固體然後濃縮該過濾物而獲得黃色油狀的1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙醇(14.8克，95%產量)。1 H NMR(400MHz，DMSO－d6 )δ 1.45(d,3H),5.42(m,2H),7.32(m,1H),7.42(m,1H)
2.在0℃下將於THF(200毫升)內攪拌的三苯膦(8.2克，0.03莫耳)和DEAD(13.65毫升之甲苯內的40%溶液)溶液加入THF(200毫升)內的1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙醇(4.55克，0.021莫耳)和3－羥基－硝基吡啶(3.35克，0.023莫耳)。在氮大氣壓的室溫下將獲得的亮橘色溶液攪拌4小時，此時已消耗全部的起始材料。除去溶劑，然後將未純化的乾燥材料裝載於矽膠上及以醋酸乙酯－己烷(20：80)進行溶析而產生3－(2,6－二氯－3－氟芐氧基)－2－硝基吡啶(6.21克，0.021莫耳，98%)的粉紅色固體。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ 1.8~1.85(d,3H),6.0~6.15(q,1H),7.0~7.1(t,1H),7.2~7.21(d,1H),7.25~7.5(m,2H),8.0~8.05(d,1H)
3.將3－(2,6－二氯－3－氟芐氧基)－2－硝基吡啶(9.43克，0.028莫耳)和鐵屑(15.7克，0.28莫耳)懸浮於AcOH(650毫升)和EtOH(500毫升)的攪拌混合物內。在緩慢的迴流中加熱該反應並繼續攪拌1小時。將該反應冷卻至室溫然後加入二***(500毫升)和水(500毫升)。藉由加入碳酸鈉小心地中和該溶液。以飽和NaHCO3 (2x100毫升)、水(2x100毫升)和食鹽水(1x100毫升)清洗該結合有機萃取物，然後乾燥(Na2 SO4 )、過濾和在真空內濃縮至乾燥而產生3－(2,6－二氯－3－氟芐氧基)吡啶－2－基胺(9.04克，0.027莫耳，99%)的淡粉紅色固體。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ 1.8~1.85(d,3H),4.9~5.2(brs,2H),6.7~6.84(q,1H),7.0~7.1(m,1H),7.2~7.3(m,1H),7.6~7.7(m,1H)
4.利用冰浴將乙腈內3－(2,6－二氯－3－氟芐氧基)吡啶－2－基胺(9.07克，0.03莫耳)的攪拌溶液冷卻至0℃。將N－溴琥珀醯亞胺(NBS)(5.33克，0.03莫耳)分成數部分加入該溶液。在0℃下將該反應攪拌15分鐘。在真空內將該反應物濃縮至乾燥。將獲得的黑油狀物質溶解於EtOAc(500毫升)內，然後經由矽膠層析法純化。在真空內除去溶劑而產生5－溴－3－(2,6－二氯－3－氟芐氧基)吡啶－2－基胺(5.8克，0.015莫耳，51%)的白色結晶固體。1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ 1.85~1.95(d,3H),4.7~5.0(brs,2H),5.9~6.01(q,1H),7.01~7.2(t,1H),7.4~7.45(m,1H),7.8~7.85(d,1H)
5－溴－3－[1(R)－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]吡啶－2－基胺 ：
如上述方法製備鏡像異構純化之R異構物的消旋物，但利用上述的鏡像異構純化的起始材料。1 H NMR(400MHz，DMSO－d6 )δ 1.74(d,3H),6.40(m,1H),6.52(brs,2H),7.30(m,1H),7.48(m,1H),7.56(s,1H)；MSm/z 382(M＋1)
4－甲磺醯氧基－哌啶－1－甲酸第三丁基酯(2)
將CH2 Cl2 (100毫升)內4－羥基哌啶－1－甲酸第三丁基酯(7.94克，39.45毫莫耳)的攪拌溶液冷卻至0℃，然後緩慢加入NEt3 (5.54毫升，39.45毫莫耳)接著加入甲磺醯氯(3.06毫升，39.45毫莫耳)和DMAP(48毫克，0.39毫莫耳)。在室溫下將該混合物攪拌隔夜。將水(30毫升)加入該混合物內。以CH2 Cl2 (3x30毫升)萃取接著乾燥(Na2 SO4 )及在真空內移除溶劑而獲得4－甲磺醯氧基－哌啶－1－甲酸第三丁基酯的白色固體(11.00克，>99%產量)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 4.89(m,1H),3.69(m,2H),3.31(m,2H),3.04(s,3H),1.95(m,2H),1.83(m,2H),1.46(s,9H)
第三丁基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1 H －吡唑－1－基]哌啶－1－甲酸鹽
第三丁基－4－(4－碘－1 H －吡唑－1－基)哌啶－1－甲酸鹽(3) 將NaH(1.2當量，0.68毫莫耳)逐滴加入在4℃下之DMF(2升)內4－碘吡唑(0.57毫莫耳)的攪拌溶液。在4℃下將獲得的混合物攪拌1小時然後加入4－甲磺醯氧基－哌啶－1－甲酸第三丁基酯之化合物2(1.1當量，0.63毫莫耳)。將獲得的混合物至100℃加熱12小時。以水冷卻反應及以EtOAc萃取數次。乾燥、過濾和濃縮該結合有機層而獲得一橘色油狀物質。藉由矽凝膠層析法(以戊烷內5%之EtOAc進行溶析)純化該殘留物而產生化合物3的白色固體(140克，66%)。
第三丁基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1 H －吡唑－1－基]哌啶－1－甲酸鹽(4) 依序將雙頻哪醇二硼(1.4當量，134克，0.52莫耳)和醋酸鉀(4當量，145克，1.48莫耳)加入1.5升之DMSO內的化合物3(140克，0.37莫耳)溶液。以氮氣將該混合物洗滌數次然後加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.05當量，12.9克，0.018莫耳)。該獲得的混合物至80℃加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫然後通過西來特床過濾及以EtOAc清洗。以飽和鹽酸(500毫升x2)清洗濾過物，在Na2 SO4 上乾燥，及過濾和濃縮。藉由矽膠層析法(以己烷內5%EtOAc進行溶析)純化殘留物而產生化合物4的白色固體(55克，40%)。
3－[( R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1 H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺(1)
將水(36毫升)內的Na2 CO3 (11.33克，10692毫莫耳)溶液加入DME(143毫升)內3－[(R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼烷－2－基)吡啶－2－基胺(15.22克，35.64毫莫耳)和4－(溴－吡唑－1－基)哌啶－1－甲酸第三丁基酯(14.12克，42.77毫莫耳)的攪拌溶液。將溶液脫氣及充填氮氣三次。將Pd(PPh3 )Cl2 (1.25克，1.782毫莫耳)加入溶液內。再一次將溶液脫氣及充填氮氣三次。在87℃的油浴內將該反應溶液攪拌約16小時(或直至頻那醇酯全部耗盡為止)，冷卻至室溫然後以EtOAc(600毫升)稀釋。通過西來特墊過濾該反應混合物然後以EtOAc清洗。以食鹽水清洗EtOAc溶液，在Na2 SO4 上乾燥，然後濃縮。在以EtOAc/己烷系統溶析的矽膠管柱上(Biotage 90＋管柱：600毫升平衡的100%己烷，區段1：2250毫升之50% EtOAc/己烷線性梯度，區段2：4500毫升之75% EtOAc/己烷線性梯度，區段3：4500毫升之100% EtOAc)純化該粗產物而獲得具有0.15 Rf(50%之EtOAc/己烷)之4－(4－{6－胺基－5－[(R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]吡啶－3－基}吡唑－1－基)哌啶－1－甲酸第三丁基酯(11.8克，60%產量，~95%純度)。MSm/e 550(M＋1)＋ 。
將4當量的鹽酸/二烷(21毫升)加入CH2 Cl2 (59毫升，0.2克分子)內的4－(4－{6－胺基－5－[(R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]吡啶－3－基}吡唑－1－基)哌啶－1－甲酸第三丁基酯(11.8克，21.45毫莫耳)溶液。將該溶液攪拌隔夜而形成固體。利用玻璃棒將該固體完全搗碎然後超音波振盪而釋出埋在固體內的起始材料。另外加入4當量的鹽酸/二烷(21毫升)然後於室溫下再攪拌2小時而使其在LCMS檢測下已無起始材料。在濾紙襯墊的Buchner漏斗內過濾該懸浮液。由於含有<5%的產物因此保存該母液。將固體轉置於500毫升燒杯內，然後加入HPLC水直至固體完全溶解為止。藉由加入Na2 CO3 固體將酸鹼度調節至10。以CH2 Cl2 (5x200毫升)萃取水溶液或直至含水層內以LCMS檢測時顯示已無產物時為止。在Na2 SO4 上乾燥CH2 Cl2 溶液然後濃縮。將再溶解於CH2 Cl2 (10毫升)和MeOH(1毫升)內的粗產物在CH2 Cl2 /MeOH/NEt3 系統(Biotage 40＋管柱：600毫升平衡的100%二氯甲烷獲得的副產物，區段1：1200毫升之10% MeOH/CH2 Cl2 線性梯度，區段2：2400毫升之10% MeOH/CH2 Cl2 步進梯度，區段3：2400毫升之9% MeOH/1% NEt3 /CH2 Cl2 )的溶析矽膠管柱上純化。收集所需部分而獲得3－[(R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺(7.19克，75%，合併產量，白色固體)。MSm/e 550(M＋1)＋ 。1 H NMR(DMSO－d6 ,400MHz)δ 7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.45(m,1H),6.90(s,1H),6.10(m,1H),5.55(br,2H),4.14(m,1H),3.05(m,2H),2.58(m,2H),1.94(m,2H),1.80(d,3H),1.76(m,2H)。
將3－[(R )－1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡啶－4－基)吡啶－2－基胺之固體產物溶解於二氯甲烷內，然後緩慢蒸發掉溶劑而產生細粉末結晶固體。在高度真空乾燥之後，該樣品被確認為具有194℃之熔點的單結晶多晶型1。
下列的溶劑可被用於該固體的再結晶：異丙醇、異丁醇、乙醇、醋酸乙酯、甲苯、四氫呋喃和二烷。全部上述七種的溶劑可產生與來自二氯甲烷之原始結固體相同的多晶型1結晶固體。
第1圖顯示游離鹼(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺結晶型1之結晶型的粉末X－光繞射圖案；第2圖顯示游離鹼(R )－3－[1－(2,6－二氯－3－氟苯基)乙氧基]－5－(1－哌啶－4－基－1H －吡唑－4－基)吡啶－2－基胺結晶型1之結晶型的微差掃描熱量法(DSC)的熱成像圖。

Claims (9)

  1. 一種(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H -吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的游離鹼結晶型多晶型1，其中該結晶型具有包括在19.7±0.1繞射角(2θ)之一尖峰的粉末X-光繞射圖案。
  2. 如申請專利範圍第1項之游離鹼結晶型多晶型1，其中該結晶型具有包括在17.3±0.1和19.7±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X-光繞射圖案。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之游離鹼結晶型多晶型1，其中該結晶型具有包括在15.7±0.1、17.3±0.1和19.7±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X-光繞射圖案。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之游離鹼結晶型多晶型1，其中該結晶型具有包括在15.7±0.1、17.3±0.1、19.7±0.1和26.8±0.1繞射角(2θ)之尖峰的粉末X-光繞射圖案。
  5. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1-4項中任一項之游離鹼結晶型多晶型1，以及一藥學上可接受的載劑或賦形劑。
  6. 一種含有如申請專利範圍第5項之醫藥組成物的膠囊。
  7. 如申請專利範圍第6項之膠囊，其含有從0.1至200毫克之(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H -吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型1。
  8. 如申請專利範圍第6項之膠囊，其含有從25至150毫克之(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H -吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型1。
  9. 如申請專利範圍第6項之膠囊，其含有從50至100毫克之(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H -吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺的多晶型1。
TW095144946A 2005-12-05 2006-12-04 Ｃ-ｍｅｔ／肝細胞生長因子受體（ｈｇｆｒ）抑制劑之多晶型體 TWI389902B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74267605P 2005-12-05 2005-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200730522A TW200730522A (en) 2007-08-16
TWI389902B true TWI389902B (zh) 2013-03-21

Family

ID=38123249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095144946A TWI389902B (zh) 2005-12-05 2006-12-04 Ｃ-ｍｅｔ／肝細胞生長因子受體（ｈｇｆｒ）抑制劑之多晶型體

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8217057B2 (zh)
EP (1) EP1963302B1 (zh)
JP (1) JP4663619B2 (zh)
KR (1) KR101146852B1 (zh)
CN (1) CN101326175B (zh)
AR (1) AR057964A1 (zh)
AU (1) AU2006323025B2 (zh)
CA (1) CA2632283C (zh)
DK (1) DK1963302T3 (zh)
ES (1) ES2402419T3 (zh)
HK (1) HK1126477A1 (zh)
IL (1) IL191971A (zh)
NZ (1) NZ568289A (zh)
PL (1) PL1963302T3 (zh)
PT (1) PT1963302E (zh)
RU (1) RU2387650C2 (zh)
SI (1) SI1963302T1 (zh)
TW (1) TWI389902B (zh)
WO (1) WO2007066185A2 (zh)
ZA (1) ZA200804374B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7825137B2 (en) * 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
AR070317A1 (es) * 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
EP2356116A1 (en) * 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US20130072495A1 (en) 2010-05-14 2013-03-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
WO2012023597A1 (ja) * 2010-08-20 2012-02-23 中外製薬株式会社 ４環性化合物を含む組成物
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP2014513724A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 融合二環キナーゼ阻害剤
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
EP2620140A1 (en) 2012-01-26 2013-07-31 ratiopharm GmbH Crizotinib containing compositions
AP2014007881A0 (en) 2012-03-06 2014-08-31 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2013181251A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Ratiopharm Gmbh Crizotinib hydrochloride salt in crystalline
DK2898329T3 (en) 2012-09-24 2017-07-17 Ventana Med Syst Inc PROCEDURE FOR IDENTIFYING TREATMENT RESPONSIBLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER USING ANAPLASTIC Lymphoma Kinase (ALK) AS MARKER
WO2014115169A2 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Hetero Research Foundation Crizotinib solid dispersion
EP3066118B1 (en) 2013-11-06 2020-01-08 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
KR102412321B1 (ko) 2014-04-25 2022-06-22 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
WO2016169030A1 (zh) * 2015-04-23 2016-10-27 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶胺化合物的富马酸盐及其晶体
WO2016169504A1 (zh) 2015-04-24 2016-10-27 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
WO2017058780A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
IL292302B2 (en) 2016-05-20 2023-10-01 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Use of glutamate modulating factors in cancer immunotherapy
TWI646094B (zh) * 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
CN108727337A (zh) * 2018-07-03 2018-11-02 无锡富泽药业有限公司 一种克唑替尼中间体的制备方法
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH07109260A (ja) 1993-10-12 1995-04-25 Fuji Photo Film Co Ltd ５−アミノ−２−ニトロピリジン誘導体及び２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造方法
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
GB9908410D0 (en) 1999-04-13 1999-06-09 Pfizer Ltd Pyridines
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
DK1255740T3 (da) 2000-02-16 2006-02-06 Neurogen Corp Substituerede arylpyraziner
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
OA13151A (en) 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
WO2006021884A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
PT1784396E (pt) * 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
US7825137B2 (en) * 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
CA2632283C (en) 2011-06-21
PT1963302E (pt) 2013-04-09
JP4663619B2 (ja) 2011-04-06
WO2007066185A2 (en) 2007-06-14
TW200730522A (en) 2007-08-16
US8217057B2 (en) 2012-07-10
BRPI0619420A2 (pt) 2011-10-04
SI1963302T1 (sl) 2013-04-30
WO2007066185A3 (en) 2008-01-24
ES2402419T3 (es) 2013-05-03
HK1126477A1 (en) 2009-09-04
AU2006323025A1 (en) 2007-06-14
AU2006323025B2 (en) 2012-07-05
IL191971A0 (en) 2011-08-01
PL1963302T3 (pl) 2013-06-28
KR20080074950A (ko) 2008-08-13
KR101146852B1 (ko) 2012-05-16
CN101326175B (zh) 2012-07-18
AR057964A1 (es) 2007-12-26
ZA200804374B (en) 2009-12-30
RU2387650C2 (ru) 2010-04-27
JP2007153893A (ja) 2007-06-21
CA2632283A1 (en) 2007-06-14
NZ568289A (en) 2011-06-30
CN101326175A (zh) 2008-12-17
IL191971A (en) 2013-05-30
EP1963302B1 (en) 2013-02-27
US20080293769A1 (en) 2008-11-27
DK1963302T3 (da) 2013-04-02
RU2008120338A (ru) 2010-01-20
EP1963302A2 (en) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI389902B (zh) Ｃ-ｍｅｔ／肝細胞生長因子受體（ｈｇｆｒ）抑制劑之多晶型體
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
CN112500338A (zh) 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
JP5355551B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
TW202120502A (zh) 新穎雜環化合物
CN115073469B (zh) 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
AU2017373758B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof
CN116348449A (zh) 化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、医药组合物、以及治疗及/或预防药
EP1598346A1 (en) Process for producing acid adduct salt of polyacidic base compound
JP5769504B2 (ja) 医薬
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
CN114853723A (zh) 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN115073468B (zh) 咪唑并吡嗪类btk抑制剂的制备及用途
WO2021244505A1 (zh) 新型吡嗪化合物
BRPI0619420B1 (pt) Forma polimorfa cristalina 1 de base livre de (r)-3-[1-(2,6-dicloro-3-flúor-fenil)-etóxi]-5-(1-piperidin-4-il-1hpirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, composição farmacêutica e cápsula
CN115043841A (zh) 一种作为btk抑制剂杂环类化合物的制备及其应用