TWI389878B - 新穎化合物，其製備及用途 - Google Patents

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TWI389878B
TWI389878B TW095148358A TW95148358A TWI389878B TW I389878 B TWI389878 B TW I389878B TW 095148358 A TW095148358 A TW 095148358A TW 95148358 A TW95148358 A TW 95148358A TW I389878 B TWI389878 B TW I389878B
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phenyl
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methyl
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Per Sauerberg
Pavel Pihera
Miroslav Havranek
Ingrid Pettersson
John Patrick Mogensen
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High Point Pharmaceuticals Llc
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Description

新穎化合物，其製備及用途
本發明係關於一種新穎化合物、關於這些化合物作為醫藥組合物之用途、關於一種包含該化合物之醫藥組合物及關於使用這些化合物及組合物的治療方法。該化合物為一種過氧化小體增殖活化受體(PPAR)－δ的激活劑。
冠狀動脈疾病(CAD)為第2型糖尿病及代謝性症候群患者(即，落在葡萄糖耐量異常、抗胰島素現象、高三酸甘油脂血症及/或肥胖之”致命四重奏”範疇內的患者)之主要死亡原因。
血脂肪過少纖維酸酯類(fibrates)及抗糖尿病噻唑啶二酮類分別顯示出適度有效的三酸甘油脂降低活性，然而它們無效力也無法足夠有效地作為經常在第2型糖尿病或代謝性症候群患者中所觀察到的血脂肪異常之單一治療的選擇。噻唑啶二酮類亦可有效力地降低第2型糖尿病動物模型及人類的循環葡萄糖程度。但是，該化合物之纖維酸酯種類在糖血症上沒有有益的效應。在這些化合物的分子作用上之研究指示出，噻唑啶二酮類及纖維酸酯類可藉由活化該過氧化小體增殖活化受體(PPAR)家族之可區別的轉錄因子來發揮其作用，而各別造成特定酵素及脂蛋白本體的表現性增加及減少，而此二者在調節血漿三酸甘油脂含量上皆為關鍵角色。
PPARδ活化初始已報導不與葡萄糖或三酸甘油脂程度之調節相關。(伯格(Berger)等人，J.Biol.Chem. ，1999，vol 274，pp.6718－6725)。晚後，已經顯示出PPARδ活化會導致在db/db老鼠中的HDL膽固醇程度增加(雷波微次(Leibowitz)等人，FEBS快迅(FEBS letters)，2000，473，333－336)。再者，當將PPARs促效劑給藥至抗胰島素現象中年肥胖恆河猴時，其會在血清HDL膽固醇上造成戲劇性的劑量相依性提高，同時可降低小而密的LDL、空腹三酸甘油脂類及空腹胰島素之程度(奧利弗(Oliver)等人，PNAS 2001，98，5306－5311)。相同的文獻亦顯示出PPARδ活化可增加逆向膽固醇運載子ATP－結合盒(binding cassette)A1，且可誘發脂蛋白本體A1特定的膽固醇流出。可在PPARδ淘汰老鼠中進一步證實PPARδ在肌肉中之脂肪酸氧化的牽連性。姆歐依歐(Muoio)等人(J.Biol.Chem.2002，277，26089－26097)已証明在骨骼肌中高程度的PPARδ可補償PPARα的缺陷。除了在膽固醇體內平衡上的效應外，已觀察到PPARδ治療可在糖尿病ob/ob老鼠及高脂肪飲食誘發的抗胰島素現象老鼠中降低血漿葡萄糖及胰島素，並改善胰島素敏感度(PNAS 2003，100 ，15924－15929)。這些觀察一起建議PPARδ活化可有用地治療及預防型式2糖尿病、心血管疾病及包括動脈硬化症、血三酸甘油脂過多及混合的血脂肪異常之症狀(WO 01/00603)。
已報導一些PPARδ化合物可有用地治療高血糖症、高脂血症及血膽固醇過多(WO 02/59098、WO 01/603、WO 01/25181、WO 02/14291、WO 01/79197、WO 99/4815、WO 97/28149、WO 98/27974、WO 97/28115、WO 97/27857、WO 97/28137、WO 97/27847、WO 2004093879、WO 2004092117、WO 2004080947、WO 2004080943、WO 2004073606、WO 2004063166、WO 2004063165、WO 2003072100、WO 2004060871、WO 2004005253、WO 2003097607、WO 2003035603、WO 2004000315、WO 2004000762、WO 2003074495、WO 2002070011、WO 2003084916、US 20040209936、WO 2003074050、WO 2003074051、WO 2003074052、JP 2003171275、WO 2003033493、WO 2003016291、WO 2002076957、WO 2002046154、WO 2002014291、WO 2001079197、WO 2003024395、WO 2002059098、WO 2002062774、WO 2002050048、WO 2002028434、WO 2001000603、WO 2001060807、WO 9728149、WO 2001034200、WO 9904815、WO 200125226、WO 2005097098、WO 2005097762及WO 2005097763。
以單一方法來降低葡萄糖無法克服與第2型糖尿病及代謝性症候群相關的大血管併發症。因此，新穎的第2型糖尿病及代謝性症候群之治療必需針對降低與這些症候群相關的明顯高三酸甘油脂血症和減輕血糖過高二者。此指示出對顯示出不同PPARδ活化程度的化合物之研究應該會導致有效的三酸甘油脂及/或膽固醇及/或葡萄糖降低藥物之發現，且此藥物可在下列疾病之治療上具有重大潛力：諸如第2型糖尿病、異常脂血症、X症候群(包括代謝性症候群，即，葡萄糖耐量異常、抗胰島素現象、高三酸甘油脂血症及/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈硬化症)及高膽固醇血症。
 定義
於本文中所描述的全部參考資料其全文在此以參考方式併入本文。
"經取代"代表一或多個氫原子由所標示的取代基取代。僅意欲涵蓋醫藥上安定之化合物。
當提供定義之實例時，該定義不意欲限制至該特定的實例。
本發明包括發生在本化合物中的全部同位素原子。同位素包括具有相同原子數但是不同質量數的那些原子。就一般實例(且非為限制)來說，氫之同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C－13及C－14。
當O或S表列為取代基(各別為側氧及磺基)時，其想要表示出一碳原子由O或S之任何一種置換。例如，若烷基經由O取代時，則將形成醚。較佳的是沒有雜原子－雜原子鍵結(諸如O－O、O－S、O－N、S－S及S－N)形成。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基"(單獨或組合)代表線性或分支、具有指定的碳原子數之飽和烴鏈。其典型實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、異己基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基羰基”代表一如上述所定義之具有指定的碳原子數之"C1－6 －烷基"且其經由羰基連結。其典型實例包括(但不限於)甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、三級戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基碸基"指為一單價取代基，其包含一如上述所定義之"C1－6 －烷基"且經由碸基來連結。其典型實例包括(但不限於)甲基碸基、乙基碸基、正丙基碸基、異丙基碸基、正丁基碸基、異丁基碸基、二級丁基碸基、三級丁基碸基、正戊基－碸基、異戊基碸基、新戊基碸基、三級戊基碸基、正己基碸基、異己基碸基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基醯胺基"指為一經由胺基連結的醯基；其典型實例包括(但不限於)乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、特戊醯基胺基、戊醯基胺基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C3－6 －環烷基"(單獨或組合)代表一具有指定的碳原子數之飽和的單環烴基團。其典型實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C2－6 －烯基"代表具有2至特定碳原子數及至少一個雙鍵的烯烴不飽和分支或直鏈烴基團。其典型實例包括(但不限於)乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、烯丙基、異－丙烯基、1,3－丁二烯基、1－丁烯基、己烯基、戊烯基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C2－6 －炔基"代表具有2至特定碳原子數及至少一個三鍵之不飽和的分支或直鏈烴基團。其典型實例包括(但不限於)1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C4－6 －烯炔基"代表具有4至特定碳原子數及至少一個雙鍵與至少一個三鍵二者之不飽和的分支或直鏈烴基團。其典型實例包括(但不限於)1－戊烯－4－炔基、3－戊烯－1－炔基、1,3－己二烯－5－炔基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷氧基"(單獨或組合)指為一經由醚氧連結之直或分支組態，其具有來自醚氧的自由價鍵結。線性烷氧基之實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其類似物。分支烷氧基之實例有異丙氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、異戊氧基、異己氧基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C3－6 －環烷氧基"(單獨或組合)代表一具有指定的碳原子數且經由醚氧連結之飽和的單環烴基團，其具有來自醚氧之自由價鍵結。該環烷氧基的實例有環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷硫基"(單獨或組合)指為一直或分支的單價取代基，其包含一如上述所定義之"C1－6 －烷基"且經由二價的硫原子連結，其具有來自硫原子之自由價鍵結且具有1至6個碳原子。其典型實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C3－6 －環烷硫基"(單獨或組合)代表一具有指定的碳原子數且經由二價的硫原子連結之飽和的單環烴基團，其具有來自硫原子之自由價鍵結。其典型實例包括(但不限於)環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基亞碸基"指為一單價取代基，其包含一直或分支的C1－6 －烷基且經由亞碸基(－S(＝O)－)連結；諸如例如，甲基亞碸基、乙基亞碸基、異丙基亞碸基、丁基亞碸基、戊基亞碸基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C3－6 －環烷基亞碸基"指為一單價取代基，其包含一C3－6 －環烷基且經由亞碸基(－S(＝O)－)連結；諸如例如，環丙基亞碸基、環丁基亞碸基、環戊基亞碸基、環己基亞碸基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基胺基"(單獨或組合)指為一直或分支的單價取代基，其包含一如上述所定義之"C1－6 －烷基"且經由胺基連結，其具有來自氮原子的自由價鍵結。其典型實例包括(但不限於)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、戊基胺基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷基胺基羰基"指為一單價取代基，其包含一C1－6 －單烷基胺基且經由羰基連結，諸如例如甲基－胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、正丁基－胺基羰基、二級丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、三級丁基胺基羰基、正戊基胺基羰基、2－甲基丁基胺基羰基、3－甲基丁基胺基羰基、正己基胺基－羰基、4－甲基戊基胺基羰基、新戊基胺基羰基、正己基胺基羰基及2,2－二甲基丙基胺基羰基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C3－6 －環烷基胺基"(單獨或組合)代表一具有指定的碳原子數且經由胺基連結之飽和的單環烴基團，其具有來自氮原子之自由價鍵結。其典型實例包括(但不限於)環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －烷氧基C1－6 －烷基"(單獨或組合)指為一如上述所定義的"C1－6 －烷基"且其係接附至如上述所定義之"C1－6 －烷氧基"。其典型實例包括(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基－甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳基"意欲包括單環、雙環或多環的碳環芳香環。其典型實例有苯基、萘基(例如，萘－1－基、萘－2－基)、蒽基(例如，蒽－1－基、蒽－9－基)、菲基(例如，菲－1－基、菲－9－基)及其類似物。芳基亦意欲包括經碳環芳香環取代之單環、雙環或多環的碳環芳香環。典型實例有聯苯基(例如，聯苯－2－基、聯苯－3－基、聯苯－4－基)、苯基萘基(例如，1－苯基萘－2－基、2－苯基萘－1－基)及其類似物。芳基亦意欲包括含有至少一個不飽和部分(例如，苯并部分)之部分飽和的雙環或多環碳環。典型實例有氫茚基(例如，氫茚－1－基、氫茚－5－基)、節基(例如，茚－1－基、茚－5－基)、1,2,3,4－四氫萘基(例如，1,2,3,4－四氫萘－1－基、1,2,3,4－四氫萘－2－基、1,2,3,4－四氫萘－6－基)、1,2－二氫萘基(例如，1,2－二氫萘－1－基、1,2－二氫萘－4－基、1,2－二氫萘－6－基)、茀基(例如，茀－1－基、茀－4－基、茀－9－基)及其類似物。該芳基亦意欲包括包含一或二個跨橋之部分飽和的雙環或多環碳環芳香環。其典型實例有苯并降冰片基(例如，苯并降冰片－3－基、苯并降冰片－6－基)、1,4－乙烷－1,2,3,4－四氫萘基(例如，1,4－乙烷－1,2,3,4－四氫萘－2－基、1,4－乙烷－1,2,3,4－四氫萘－10－基)及其類似物。該芳基亦意欲包括包含一或多個螺原子之部分飽和的雙環或多環碳環芳香環。其典型實例有螺[環戊烷－1,1’－氫茚]－4－基、螺[環戊烷－1,1’－茚]－4－基、螺[哌啶－4,1’－氫茚]－1－基、螺[哌啶－3,2’－氫茚]－1－基、螺[哌啶－4,2’－氫茚]－1－基、螺[哌啶－4,1’－氫茚]－3'－基、螺[吡咯啶－3,2’－氫茚]－1－基、螺[吡咯啶－3,1’－(3’,4’－二氫萘)]－1－基、螺[哌啶－3,1’－(3’,4’－二氫萘)]－1－基、螺[哌啶－4,1’－(3’,4’－二氫萘)]－1－基、螺[咪唑啶－4,2’－氫茚]－1－基、螺[哌啶－4,1’－茚]－1－基及其類似物。其它"芳基"的實例有苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基、茀基、茚基及并環戊二烯基。
如於本文中所使用的名稱"伸芳基"指為二價的芳香族單環或二價芳香族并合的雙或三環烴基團。其典型實例包括(但不限於)伸苯基、伸萘基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳基羰基"指為芳基－C(＝O)－。其典型實例有苄醯基、萘基羰基、4－苯基苄醯基、蒽基羰基、菲基－羰基、薁基羰基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"雜芳基羰基"指為雜芳基－C(＝O)－。其典型實例有吡啶基羰基(例如，吡啶－2－基羰基、吡啶－4－基羰基)、喹啉基羰基(例如，2－(喹啉－2－基)羰基、1－(喹啉－2－基)羰基)、咪唑基羰基(例如，咪唑－2－基羰基、咪唑－5－基羰基)及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳基碸基"指為如上述所定義的"芳基"且經由碸基來連結。其典型實例包括(但不限於)苯基碸基、萘基碸基、蒽基碸基、菲基碸基、薁基碸基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳基醯胺基"指為芳基羰基且經由胺基連結。其典型實例包括(但不限於)苯基羰基胺基、萘基羰基胺基、蒽基羰基胺基、菲基羰基胺基、薁基羰基胺基及其類似物。
名稱"鹵素"意謂著氟、氯、溴或碘。
名稱"全鹵甲基"意謂著三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
名稱"全鹵甲氧基"意謂著三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
如於本文中所使用的名稱"C1－6 －二烷基胺基"指為一胺基，其中二個氫原子各自獨立地經一直鏈或分支、具有指定的碳原子數之飽和烴鏈取代。其典型實例包括(但不限於)N,N－二甲基胺基、N－乙基－N－甲基胺基、N,N－二乙基胺基、N,N－二丙基胺基(例如，N,N－(丙－1－基)2 －胺基、N,N－(丙－2－基)2 胺基、N,N－(丙－3－基)2 －胺基)、N－(丁－1－基)－N－甲基胺基、N,N－(戊－1－基)2 胺基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"醯基"指為一單價取代基，其包含一如上述所定義之"C1－6 －烷基"且經由羰基連結。其典型實例包括(但不限於)乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、特戊醯基、戊醯基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"雜芳基"(單獨或組合)指為一包含5－7員單環芳香族系統或8－10員雙環芳香族系統之單價取代基，其包含一或多個選自於氮、氧及硫的雜原子。該"雜芳基"的實例有吡咯基(例如，吡咯－1－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基)，呋喃基(例如呋喃－2－基、呋喃－3－基)、噻吩基(例如，噻吩－2－基、噻吩－3－基)、唑基(例如，唑－2－基、唑－4－基、唑－5－基)、噻唑基(例如，噻唑－2－基、噻唑－4－基、噻唑－5－基)、咪唑基(例如，咪唑－2－基、咪唑－4－基、咪唑－5－基)、吡唑基(例如，吡唑－1－基、吡唑－3－基、吡唑－5－基)、異唑基(例如，異唑－3－基、異唑－4－基、異唑－5－基)、異噻唑基(例如，異噻唑－3－基、異噻唑－4－基、異噻唑－5－基)、1,2,3－***基(例如，1,2,3－***－1－基、1,2,3－***－4－基、1,2,3－***－5－基)、1,2,4－***基(例如，1,2,4－***－4－基、1,2,4－***－3－基、1,2,4－***－5－基)、1,2,3－二唑基(例如，1,2,3－二唑－4－基、1,2,3－二唑－5－基)、1,2,4－二唑基(例如，1,2,4－二唑－3－基、1,2,4－二唑－5－基)、1,2,5－二唑基(例如，1,2,5－二唑－3－基、1,2,5－二唑－4－基)、1,3,4－二唑基(例如，1,3,4－二唑－2－基、1,3,4－二唑－5－基)、1,2,3－噻二唑基(例如，1,2,3－噻二唑－4－基、1,2,3－噻二唑－5－基)、1,2,4－噻二唑基(例如，1,2,4－噻二唑－3－基、1,2,4－噻二唑－5－基)、1,2,5－噻二唑基(例如，1,2,5－噻二唑－3－基、1,2,5－噻二唑－4－基)、1,3,4－噻二唑基(例如，1,3,4－噻二唑－2－基、1,3,4－噻二唑－5－基)、四唑基(例如，四唑－1－基、四唑－5－基)、哌喃基(例如，哌喃－2－基)、吡啶基(例如，吡啶－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基)、嗒基(例如，嗒－2－基、嗒－3－基)、嘧啶基(例如，嘧啶－2－基、嘧啶－4－基、嘧啶－5－基)、吡基、1,2,3－三基、1,2,4－三基、1,3,5－三基、噻二基、吖呯基、吖噙基、吲哚基(例如，吲哚－1－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基、吲哚－5－基)、異吲哚基、苯并呋喃基(例如，苯并[b]呋喃－2－基、苯并[b]呋喃－3－基、苯并[b]呋喃－5－基、苯并[c]呋喃－2－基、苯并[c]呋喃－3－基、苯并[c]呋喃－5－基)、苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩－2－基、苯并[b]噻吩－3－基、苯并[b]噻吩－5－基、苯并[c]噻吩－2－基、苯并[c]噻吩－3－基、苯并－[c]噻吩－5－基)、吲唑基(例如，吲唑－1－基、吲唑－3－基、吲唑－5－基)、吲基(例如，吲－1－基、吲－3－基)、苯并哌喃基(例如，苯并[b]哌喃－3－基、苯并[b]哌喃－6－基、苯并[c]－哌喃－1－基、苯并[c]哌喃－7－基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑－1－基、苯并咪唑－2－基、苯并咪唑－5－基)、苯并噻唑基(例如，苯并噻唑－2－基、苯并噻唑－5－基)、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并基、苯并***基、萘啶基(例如，1,8－萘啶－2－基、1,7－萘啶－2－基、1,6－萘啶－2－基)、呔基(例如，呔－1－基、呔－5－基)、蝶啶基、嘌呤基(例如，嘌呤－2－基、嘌呤－6－基、嘌呤－7－基、嘌呤－8－基、嘌呤－9－基)、喹唑啉基(例如，喹唑啉－2－基、喹唑啉－4－基、喹唑啉－6－基)、喏啉基、喹啉基(例如，喹啉－2－基、喹啉－3－基、喹啉－4－基、喹啉－6－基)、異喹啉基(例如，異喹啉－1－基、異喹啉－3－基、異喹啉－4－基)、喹喏啉基(例如，喹喏啉－2－基、喹喏啉－5－基)、吡咯并吡啶基(例如，吡咯并[2,3－b]吡啶基、吡咯并[2,3－c]吡啶基、吡咯并[3,2－c]吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如，呋喃并[2,3－b]吡啶基、呋喃并[2,3－c]吡啶基、呋喃并[3,2－c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3－b]吡啶基、噻吩并[2,3－c]吡啶基、噻吩并[3,2－c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[4,5－b]吡啶基、咪唑并[4,5－c]吡啶基、咪唑并[1,5－a]吡啶基、咪唑并[1,2－a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1,2－a]嘧啶基、咪唑并[3,4－a]嘧啶基)、吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[3,4－b]吡啶基、吡唑并[3,4－c]吡啶基、吡唑并[1,5－a]吡啶基)、吡唑并嘧啶基(例如，吡唑并[1,5－a]嘧啶基、吡唑并[3,4－d]嘧啶基)、噻唑并吡啶基(例如，噻唑并[3,2－d]吡啶基)、噻唑并嘧啶基(例如，噻唑并[5,4－d]嘧啶基)、咪唑并噻唑基(例如，咪唑并[2,1－b]噻唑基)、***并吡啶基(例如，***并[4,5－b]吡啶基)、***并嘧啶基(例如，8－吖嘌呤基)、咔唑基(例如，咔唑－2－基、咔唑－3－基、咔唑－9－基)、啡基(例如，啡－10－基)、啡基(例如，啡－5－基)、吖啶基(例如，吖啶－9－基、吖啶－10－基)、啡噻基(例如，啡噻－10－基)、咔啉基(例如，吡啶并[3,4－b]吲哚－1－基、吡啶并[3,4－b]吲哚－3－基)、啡啉基(例如，啡啉－5－基)、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基(例如，4,5－二氫咪唑－2－基、4,5－二氫咪唑－1－基)、吲哚啉基(例如，2,3－二氫吲哚－1－基、2,3－二氫吲哚－5－基)、二氫苯并呋喃基(例如，2,3－二氫苯并[b]呋喃－2－基、2,3－二氫苯并[b]呋喃－4－基)、二氫苯并噻吩基(例如，2,3－二氫苯并[b]噻吩－2－基、2,3－二氫苯并[b]噻吩－5－基)、4,5,6,7－四氫苯并[b]呋喃－5－基)、二氫苯并哌喃基(例如，3,4－二氫苯并[b]哌喃－3－基、3,4－二氫苯并[b]哌喃－6－基、3,4－二氫苯并[c]哌喃－1－基、二氫苯并[c]哌喃－7－基)、唑啉基(例如，4,5－二氫唑－2－基、4,5－二氫唑－4－基、4,5－二氫唑－5－基)、唑啉基、氧呯基、四氫吲唑基(例如，4,5,6,7－四氫吲唑－1－基、4,5,6,7－四氫吲唑－3－基、4,5,6,7－四氫吲唑－4－基、4,5,6,7－四氫吲唑－6－基)、四氫苯并咪唑基(例如，4,5,6,7－四氫苯并咪唑－1－基、4,5,6,7－四氫苯并咪唑－5－基)、四氫咪唑并[4,5－c]吡啶基(例如，4,5,6,7－四氫咪唑并[4,5－c]吡啶－1－基、4,5,6,7－四氫咪唑并[4,5－c]吡啶－5－基、4,5,6,7－四氫咪唑并[4,5－c]吡啶－6－基)、四氫喹啉基(例如，1,2,3,4－四氫喹啉基、5,6,7,8－四氫喹啉基)、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4－四氫異喹啉基、5,6,7,8－四氫異喹啉基)、四氫喹喏啉基(例如，1,2,3,4－四氫喹喏啉基、5,6,7,8－四氫喹喏啉基)、螺[異喹啉－3,1’－環己烷]－1－基、螺[哌啶－4,1’－苯并[c]噻吩]－1－基、螺[哌啶－4,1’－苯并[c]呋喃]－1－基、螺[哌啶－4,3’－苯并[b]呋喃]－1－基、螺[哌啶－4,3’－香豆素]－1－基。
"雜芳基"的其它實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異噻唑基、異唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、四唑基、咔唑基、蝶啶基及嘌呤基。
如於本文中所使用的名稱"雜伸芳基"(單獨或組合)指為二價的5－7員單環芳香族系統或8－10員雙環芳香族系統，其包含一或多個選自於氮、氧及硫的雜原子，例如伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸***基、伸吡啶基、伸吡基、伸嘧啶基、伸嗒基、伸異噻唑基、伸異唑基、伸唑基、伸二唑基、伸噻二唑基、伸喹啉基、伸異喹啉基、伸喹唑啉基、伸喹喏啉基、伸吲哚基、伸苯并咪唑基、伸苯并呋喃基、伸苯并噻吩基、伸喋啶基及伸嘌呤基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"雜芳氧基"(單獨或組合)指為如於本文中所定義之雜芳基且其已連結至氧原子，其具有來自氧原子的自由價鍵結，例如吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、***氧基、吡氧基、嘧啶氧基、嗒氧基、異噻唑氧基、異唑氧基、唑氧基、二唑氧基、噻二唑氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹喏啉氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基、苯并呋喃氧基、喋啶氧基及嘌呤氧基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳烷基"指為一包含1至6個碳之直鏈或分支的飽和碳鏈，其已經一芳香族碳氫化物取代。其典型實例包括(但不限於)苄基、苯乙基、3－苯基丙基、1－萘基－甲基、2－(1－萘基)乙基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳氧基"指為苯氧基、1－萘基氧基、2－萘基氧基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"芳烷氧基"指為一經芳香族碳氫化物取代的C1－6 －烷氧基，諸如苄氧基、苯乙氧基、3－苯基丙氧基、1－萘基甲氧基、2－(1－萘基)乙氧基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"雜芳烷基"指為一包含1至6個碳的直鏈或分支飽和碳鏈，其已經一雜芳基取代；諸如(2－呋喃基)甲基、(3－呋喃基)甲基、(2－噻吩基)甲基、(3－噻吩基)甲基、(2－吡啶基)甲基、1－甲基－1－(2－嘧啶基)乙基及其類似物。
如於本文中所使用的名稱"雜芳烷氧基"指為一如於本文所定義之雜芳基烷基連結至氧原子，其具有來自氧原子的自由價鍵結。其典型實例包括(但不限於)已連結至氧的(2－呋喃基)甲基、(3－呋喃基)甲基、(2－噻吩基)甲基、(3－噻吩基)甲基、(2－吡啶基)甲基、1－甲基－1－(2－嘧啶基)乙基及其類似物。
如於本文中所使用之名稱"芳硫基"(單獨或組合)指為一經由二價硫原子連結的芳基，其具有來自硫原子之自由價鍵結，該芳基可選擇性經C1－6 －烷基、鹵素、羥基或C1－6 －烷氧基單或多取代。其典型實例包括(但不限於)苯硫基、(4－甲基苯基)－硫基、(2－氯苯基)硫基及其類似物。
名稱"雜環基"或"雜環"代表一由碳原子及一至三個雜原子所組成之單、雙或三環，其中該雜原子選自於氧、氮及硫。若硫存在時，則其可為S、S(O)或S(O)2 。若氮存在時，則其可為N、NH、經取代的N或N－氧化物。該雜環可為一飽和或部分飽和的環。該雜環之0－2個CH2 基團可由C(O)置換。該雜環可經由碳或氮原子接附，除非連結該氮原子將導致四級氮。若該雜環為雙環時，則該環之一或二者可存在有雜原子。若該雜環為三環時，則該三個環之一、二或全部可存在有雜原子。該"雜環"的實例有吖丙啶基(例如，吖丙啶－1－基)、吖呾基(例如，吖呾－1－基、吖呾－3－基)、呾基、吡咯啶基(例如，吡咯啶－1－基、吡咯啶－2－基、吡咯啶－3－基)、咪唑啶基(例如，咪唑啶－1－基、咪唑啶－2－基、咪唑啶－4－基)、唑啶基(例如，唑啶－2－基、唑啶－3－基、唑啶－4－基)、噻唑啶基(例如，噻唑啶－2－基、噻唑啶－3－基、噻唑啶－4－基)、異噻唑啶基、哌啶基(例如，哌啶－1－基、哌啶－2－基、哌啶－3－基、哌啶－4－基)、高哌啶基(例如，高哌啶－1－基、高哌啶－2－基、高哌啶－3－基、高哌啶－4－基)、哌基(例如，哌－1－基、哌－2－基)、嗎福啉基(例如，嗎福啉－2－基、嗎福啉－3－基、嗎福啉－4－基)、硫嗎福啉基(例如，硫嗎福啉－2－基、硫嗎福啉－3－基、硫嗎福啉－4－基)、1－側氧－硫嗎福啉基、1,1－二側氧－硫嗎福啉基、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃－2－基、四氫呋喃－3－基)、四氫噻吩基、四氫－1,1－二氧噻吩基、四氫哌喃基(例如，2－四氫哌喃基)、四氫噻哌喃基(例如，2－四氫噻哌喃基)、1,4－二烷基、1,3－二烷基、八氫吲哚基(例如，八氫吲哚－1－基、八氫吲哚－2－基、八氫吲哚－3－基、八氫吲哚－5－基)、十氫喹啉基(例如，十氫喹啉－1－基、十氫喹啉－2－基、十氫喹啉－3－基、十氫喹啉－4－基、十氫喹啉－6－基)、十氫喹喏啉基(例如，十氫喹喏啉－1－基、十氫喹喏啉－2－基、十氫喹喏啉－6－基)、3－吖二環[3.2.2]壬基、2－吖二環[2.2.1]庚基、3－吖二環[3.1.0]己基、2,5－二吖雙環[2.2.1]－庚基、阿托品基、托品基、啶基、1,4－二吖雙環[2.2.2]辛烷基、1,4－二氧螺[4.5]癸烷基(例如，1,4－二氧螺[4.5]癸－2－基、1,4－二氧螺[4.5]癸－7－基)、1,4－二－8－吖螺－[4.5]癸烷基(例如，1,4－二－8－吖螺[4.5]癸－2－基、1,4－二－8－吖螺[4.5]癸－8－基)、8－吖螺[4.5]癸烷基(例如，8－吖螺[4.5]癸－1－基、8－吖螺[4.5]癸－8－基)、2－吖－螺[5.5]十一碳烷基(例如，2－吖螺[5.5]十一碳烷－2－基)、2,8－二吖螺[4.5]癸烷基(例如，2,8－二吖螺[4.5]癸－2－基、2,8－二吖螺[4.5]癸－8－基)、2,8－二吖螺[5.5]十一碳烷基(例如，2,8－二吖螺[5.5]十一碳烷－2－基)、1,3,8－三吖螺[4.5]癸烷基(例如，1,3,8－三吖螺－[4.5]癸－1－基、1,3,8－三吖螺[4.5]癸－3－基及1,3,8－三吖螺[4.5]癸－8－基)。該"雜環"的其它實例有吡咯啶基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫苯硫基、二氫硫苯基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、唑啶基、唑啉、異唑啶基、異唑啉、噻唑啶基、噻唑啉、異噻唑啶基、異噻唑啉、***啶基、***啉基、四唑啶基、四唑啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃、哌啶基、哌基、高哌基、嗎福啉基、硫嗎福啉基及1,1－二氧硫嗎福啉基。
如於本文中所使用的名稱"五至八員環"指為飽和或不飽和、經取代或未經取代具有3至6個原子的烴鏈或烴－雜原子鏈，其中在它們所接附的Ar中之碳原子可與毗連的碳原子形成一五至八員環。
上述所啶義的名稱某些可在該結構式中發生多於一次，且在此事件之後，每個名稱應該彼此各自獨立地啶義。
如於本文中所使用的名稱"選擇性經取代"意謂著所討論之基團可為未經取代或經一或多個詳細指明的取代基取代。當所討論的基團經多於一個取代基取代時，該取代基可相同或不同。
如於本文中所使用的名稱"前藥體"包括可生物水解的醯胺類及可生物水解的酯類，且亦包括：a)在此前藥體中之可生物水解的官能基已包含在根據本發明之化合物中的化合物；及b)可在所提供的官能基處生物氧化或還原，以產生根據本發明之原料藥的化合物。這些官能基的實例包括1,4－二氫吡啶、N－烷基羰基－1,4－二氫吡啶、1,4－環己二烯、三級丁基及其類似物。
名稱"治療中"或"治療"涵蓋在哺乳動物(特別是人類)中之疾病狀態的治療，且包括：(a)預防該疾病狀態在哺乳動物中發生，特別是，當此哺乳動物易受該疾病狀態感染，但是尚未診斷為患有其時；(b)抑制該疾病狀態，例如，可遏制或減慢其發展；及/或(c)減輕該疾病狀態，例如，可造成該疾病狀態其自身或該疾病狀態之某些症狀消退。
名稱"醫藥上可接受"定義為合適於給藥至人類而沒有副作用。
名稱"治療有效量"意欲包括一有效量的本發明之化合物，當將其單獨或組合著給藥時，其可活化葡萄糖激酶。
發明說明
本發明係關於下列通式(I)之化合物： 其中為雙鍵，其可為E或Z取代；X1 為雜環基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代；或其中X1 為雜環基－C1－6 －烷基、芳烷基或雜芳烷基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基－碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基－胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基、羧基或鹵素之一或多種取代；或X1 為C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、胺甲醯基或C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷基－硫基、雜芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、C3－6 －環烷基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基－羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷氧基羰基、C3－6 －環烷氧基－羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基羰基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、C3－6 －環烷基醯胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基胺基－羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基、二－(C3－6 －環烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基、乙醯基或側氧之一或多種取代；X2 為伸芳基或雜伸芳基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代；及X3 為芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、全鹵甲基、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基－碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜－芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基－胺基、芳基、雜芳基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經C1－6 －烷基或鹵素之一或多種取代；及Ar為伸芳基，其可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基或氰基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基或C3－6 －環烷硫基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代；或．當二個取代基位於毗連位置時，其可與它們所接附的原子一起形成一五至八員環；及Y1 為O或S；及Y2 為O、S或CH2 ；及Z為－(CH2 )n －，其中n為1、2或3；及R1 為氫、鹵素或一選自於下列的取代基：．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳烷基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基或C3－6 －環烷硫基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代；及R2 為氫、C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C4－6 －烯炔基或芳基；或其醫藥上可接受的鹽、或其醫藥上可接受的溶劑化物、或任何互變體形式、立體異構物、立體異構物之混合物(包括外消旋混合物)、或多形體。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種通式(I)之化合物，其中X1 為雜環基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜－芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代；或其中X1 為雜環基－C1－6 －烷基、芳烷基或雜芳烷基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜－芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基－碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基、羧基或鹵素之一或多種取代；或X1 為C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、胺甲醯基或C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、雜芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、C3－6 －環烷基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基－羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基－碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷氧基－羰基、C3－6 －環烷氧基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基羰基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、C3－6 －環烷基醯胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)－胺基羰基、二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基、二－(C3－6 －環烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基、乙醯基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種通式(I)之化合物，其中X1 為芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代；或X1 為C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、胺甲醯基或C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基，其各自可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、雜芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、C3－6 －環烷基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基－羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷氧基羰基、C3－6 －環烷氧基－羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基羰基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、C3－6 －環烷基醯胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基胺基－羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基、二－(C3－6 －環烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基、乙醯基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜環基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環－烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為雜環基，其可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為雜環基，其可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為雜環基，其可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、芳基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷基硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基－醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳基：．鹵素或側氧；或．C1－6 －烷基、芳基、C1－6 －烷氧基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳基：．鹵素；或．選擇性經羥基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經C1－6 －烷基取代的芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之苯基：．鹵素或側氧；或．C1－6 －烷基、芳基、C1－6 －烷氧基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之苯基：．鹵素；或．選擇性經羥基或鹵素取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經三氟甲基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個鹵素取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經甲基或乙基(其每個可經羥基取代)之一或多種取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經一或多個甲基或乙基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基－醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素或側氧；或．C1－6 －烷基、芳基、C1－6 －烷氧基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素或側氧；或．C1－6 －烷基或C1－6 －烷氧基，其各自可選擇性經羥基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的吡啶基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為吡啶基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經側氧及C1－6 －烷基之一或多種取代的苯并噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜環基－C1－6 －烷基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環－烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜環基－C1－6 －烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜環基－C1－6 －烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜環基－C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、芳基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳烷基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷基硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基－胺基，其各自可選擇性經羧基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經羧基或鹵素之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、芳基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經雜環基(其可選擇性經羧基或鹵素之一或多種取代)取代的芳烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經哌啶基(其可選擇性經取代羧基)取代之芳烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳烷基：．鹵素、羥基、側氧或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環－烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、芳硫基、C3－6 －環烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳烷基：．鹵素、羥基或側氧；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、芳基、芳烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、芳基或C1－6 －烷基碸基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷基硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、雜芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、C3－6 －環烷基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基－羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷氧基羰基、C3－6 －環烷氧基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基羰基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、C3－6 －環烷基醯胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基－羰基、二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基、二－(C3－6 －環烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基、乙醯基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素、羥基、氰基、胺基或羧基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C2－6 －烯基、C2－6 －炔基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜－芳烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、雜芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、C3－6 －環烷基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基－羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷氧基羰基、C3－6 －環烷氧基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷氧基羰基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、C3－6 －環烷基醯胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基胺基羰基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基、二－(C3－6 －環烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基、乙醯基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基－胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基－胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：C1－6 －烷基、芳基、雜環基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基－胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：芳基、雜芳基、雜環基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、C3－6 －環烷基胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C1－6 －烷基：C1－6 －烷基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經下列取代之C1－6 －烷基：芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經芳基(其可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經芳烷基(其可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經雜芳基(其可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經雜芳烷基(其可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經雜環基(其可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經雜芳基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經吡唑基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經吡啶基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經噻吩基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個雜環基(其可選擇性經C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代)取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個嗎福啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基取代的C1－6 －烷基，其各自可選擇性經C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個嗎福啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為經嗎福啉基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基碸基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多個C1－6 －烷硫基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經C1－6 －烷基胺基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經C1－6 －二烷基胺基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經二－(C1－6 －烷基)胺基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C3－6 －環烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C3－6 －環烷基：C1－6 －烷基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基的一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C2－6 －烯基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C2－6 －烯基：C1－6 －烷基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之胺甲醯基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之胺甲醯基：C1－6 －烷基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基：．鹵素或羥基；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基－C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基羰基、芳基羰基、C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基胺基－C1－6 －烷基、二－(C1－6 －烷基)胺基－C1－6 －烷基、C1－6 －烷基醯胺基、芳基醯胺基、C1－6 －烷基胺基羰基、二－(C1－6 －烷基)胺基羰基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、氰基、羥基、羥基－C1－6 －烷基或側氧之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X1 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基：C1－6 －烷基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、C3－6 －環烷基胺基、二－(C1－6 －烷基)胺基或二－(C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基)胺基，其各自可選擇性經鹵素、C1－6 －烷基、羥基或羥基－C1－6 －烷基之一或多種取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之伸芳基：．鹵素或．選擇性經一或多個鹵素取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多個鹵素取代的伸芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代的伸苯基：．鹵素或．選擇性經一或多個鹵素取代之C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多個鹵素取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜伸芳基：．鹵素或．選擇性經一或多個鹵素取代的C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為選擇性經一或多個鹵素取代的雜伸芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X2 為雜伸芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自經一或多種選自於下列的取代基取代：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基－亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經鹵素、羥基或胺基取代；或C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經鹵素、羥基或胺基取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基－碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經全鹵甲基、氰基或羧基取代；或C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經全鹵甲基、氰基或羧基取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經C1－6 －烷基或C2－6 －烯基(其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代)取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C3－6 －環烷基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、芳基、雜芳基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基，其各自可經下列取代：C3－6 －環烷基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代；在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基或雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳基：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之芳基：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基－亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素、羥基或胺基取代的芳基；或C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基－碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素、羥基或胺基取代的芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經一或多個鹵素取代的芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素取代的芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基－胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜－芳基碸基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經全鹵甲基、氰基或羧基取代的芳基；或C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經全鹵甲基、氰基或羧基取代的芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C1－6 －烷基或C2－6 －烯基(其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代)取代之芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的芳基：C3－6 －環烷基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、芳基、雜芳基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C3－6 －環烷基、芳基或雜芳基取代的芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代；在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之苯基：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經一或多個鹵素取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個全鹵甲基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經三氟甲基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C1－6 －烷基(其可選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代)取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C3－6 －環烷基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C1－6 －烷硫基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C3－6 －環烷硫基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經全鹵甲基硫基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C1－6 －烷基亞碸基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C3－6 －環烷基亞碸基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經甲基取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個噻吩基(其可選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代)取代的苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷基硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素、全鹵甲基；或．C1－6 －烷基、C3－6 －環烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基、芳基或雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之雜芳基：．鹵素；或．C1－6 －烷基或芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素、羥基或胺基取代的雜芳基；或C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素、羥基或胺基取代的雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經一或多個鹵素取代的雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經鹵素取代的雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C1－6 －烷氧基、C3－6 －環烷氧基、C1－6 －烷硫基、C3－6 －環烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C3－6 －環烷基亞碸基、C1－6 －烷基－碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基、C1－6 －二烷基胺基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基－亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷基硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基碸基、雜芳基碸基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基或芳基碸基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經全鹵甲基、氰基或羧基取代的雜芳基；或C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基－碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經全鹵甲基、氰基或羧基取代的雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C1－6 －烷基、C2－6 －烯基、C1－6 －烷氧基、C1－6 －烷硫基、全鹵甲基硫基、C1－6 －烷基亞碸基、C1－6 －烷基碸基、C1－6 －烷基胺磺醯基、二－(C1－6 －烷基)胺磺醯基、C1－6 －烷基胺基或C1－6 －二烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C1－6 －烷基或C2－6 －烯基取代的雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經下列取代的雜芳基：C3－6 －環烷基、C3－6 －環烷氧基、C3－6 －環－烷硫基、C3－6 －環烷基亞碸基、C3－6 －環烷基碸基、C3－6 －環烷基－C1－6 －烷基碸基、芳基－碸基、環芳基碸基、芳基、雜芳基或C3－6 －環烷基胺基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為經C3－6 －環烷基、芳基或雜芳基取代的雜芳基，其各自可選擇性經一或多個C1－6 －烷基或鹵素取代；在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為雜芳基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的苯并呋喃。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個C1－6 －烷基取代的苯并噻吩。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個芳基取代的吡啶。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中X3 為選擇性經一或多個選自於鹵素或C1－6 －烷基的取代基取代之噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之伸芳基：．鹵素；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代；或．當二個取代基位於毗連位置時，其可與它們所接附的原子一起形成一五員碳環。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為可選擇性經一或多種選自於下列的取代基取代之伸苯基：．鹵素；或．C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代；或．當二個取代基位於毗連位置時，其可與它們所接附的原子一起形成一五員碳環。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為伸苯基，其中二個位於毗連位置的取代基可與它們所接附之原子一起形成一五員碳環。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為苯并呋喃基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為可選擇性經一或多個選自於鹵素或C1－6 －烷基的取代基取代之伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為選擇性經鹵素取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為選擇性經一或多個C1－6 －烷基(其可選擇性經一或多個鹵素取代)取代之伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為選擇性經一或多個C1－6 －烷氧基(其可選擇性經一或多個鹵素取代)取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為可選擇性經一或多個芳氧基(其可選擇性經一或多個鹵素取代)取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為選擇性經一或多個芳烷氧基(其可選擇性經一或多個鹵素取代)取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為選擇性經甲基取代的伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Ar為伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Y1 為S。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Y1 為O。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Y2 為O。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Y2 為S。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中Y2 為CH2 。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中n為1。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中n為2。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R1 為氫或選自於C1－6 －烷基、芳烷基、C1－6 －烷氧基、芳氧基、芳烷氧基的取代基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R1 為氫或選自於C1－6 －烷基、C1－6 －烷氧基的取代基，其各自可選擇性經一或多個鹵素取代。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R1 為氫。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R1 為甲基或乙基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R1 為甲氧基或乙氧基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R2 為氫或C1－6 －烷基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R2 為氫。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式(I)之化合物，其中R2 為甲基或乙基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該烷基為甲基或乙基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該烯基為乙烯基或1－丙烯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該炔基為1－丙炔基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該烯炔基為1－戊烯－4－炔。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該烷氧基為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙氧基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該芳基為苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該伸芳基為伸苯基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該鹵素為溴、氟或氯。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該全鹵甲基為三氟甲基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該全鹵甲氧基為三氟甲氧基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該雜芳基為呋喃基或噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該雜芳基為吡唑基、吡咯基或吡啶基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該雜芳基為苯并呋喃基或苯并噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該雜環基為吡咯啶基、哌啶基、哌基或嗎福啉基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該雜伸芳基為伸噻吩基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該芳烷基為苄基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該芳氧基為苯氧基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其中該芳烷氧基為苄氧基。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其為一種PPARδ促效劑。
在另一個具體實例中，本發明係關於一種式I之化合物，其為一種選擇性PPARδ促效劑。
本發明之化合物的實例有：(E)－[2－甲基－4－[3－苯基－3－[4－(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫烷基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－苯基烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙－1－炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(4－甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3,3－二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(甲基硫烷基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[(吡啶－2－基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸(E)－[4－[3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基)苯基]－3－(4－氟苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]－苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(3－吡唑－1－基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]－醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(吡咯啶－1－基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(嗎福啉－4－基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(二甲基胺基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－3－(2－甲基苯并[b]－呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－(2－甲基－1,1－二側氧苯并[b]噻吩－5－基乙炔基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(6－苯基吡啶－3－基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(N－環丙基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基－氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基亞碸基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－甲基哌－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－[4－(羥甲基)哌啶－1－基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－環丙基亞碸基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)－苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)－苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－(甲基亞碸基)苯基]－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(甲基硫烷基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]－丙酸；{4－[(Z)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸；(4－{(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸；(4－{(Z)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸；(2－甲基－4－{(Z)－3－[4－(3－嗎福啉－4－基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－苯氧基)－醋酸；{2－甲基－4－[(Z)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸；{2－甲基－4－[(E)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸；或其與醫藥上可接受的酸或鹼之鹽，或任何光學異構物或包括外消旋混合物之光學異構物混合物，或任何互變體形式。
本發明之化合物的其它實例有：(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－1－[4－[4－[1－(4－溴苯基)－3－[4－(羧基甲氧基)－3－甲基苯氧基]丙烯基]－苯基乙炔基]苄基]哌啶－4－羧酸；(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸；(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯；(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]－丙酸；(Z)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸；(Z)－[4－[3－(苯并[b]噻吩－2－基)－3－[4－[4－(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸；(E)－[7－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯并[b]呋喃－4－基]氧基醋酸；或其與醫藥上可接受的酸或鹼之鹽，或任何光學異構物或包括外消旋混合物之光學異構物混合物，或任何互變體形式。
本發明亦包括本化合物之醫藥上可接受的鹽。此鹽包括醫藥上可接受的酸加成鹽、醫藥上可接受的鹼加成鹽、醫藥上可接受的金屬鹽、銨及經烷基化的銨鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽類。合適的無機酸之典型實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸類及其類似物。合適的有機酸之典型實例包括蟻酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、羥基乙酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、羥基乙酸、對－胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸類、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽及其類似物。醫藥上可接受的無機或有機酸加成鹽之進一步實例包括編列在J.Pharm.Sci.1977，66，2(其以參考之方式併於本文)中之醫藥上可接受的鹽。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂、鋅、鈣鹽及其類似物。胺及有機胺之實例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽鹼胺、N,N’－二苄基乙二胺、N－苄基苯基乙基胺、N－甲基－D－還原葡糖胺、胍及其類似物。陽離子胺基酸的實例包括離胺酸、精胺酸、組胺酸及其類似物。
可藉由在溶劑(如醚、THF、甲醇、三級丁醇、二烷、異丙醇、乙醇等等)中，讓式I之化合物與1至4當量的鹼(諸如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、三級丁氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂及其類似物)反應來製備該醫藥上可接受的鹽。可使用溶劑混合物。亦可使用有機鹼，如離胺酸、精胺酸、二乙醇胺、膽鹼胺、胍及其衍生物等等。此外，可藉由在溶劑(如醋酸乙酯、醚、醇類、丙酮、THF、二烷等等)中，以酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸及其類似物)處理，來製備無論什麼情況皆可合適的酸加成鹽。亦可使用一溶劑混合物。
可藉由使用單一鏡像物形式之反應物，使用無論什麼情況皆可能的方法；或藉由於試劑或觸媒存在下，以其單一鏡像物形式來進行反應；或使用習知的方法來解析立體異構物之混合物，來製備形成本發明之部分的化合物之立體異構物。某些較佳方法包括使用微生物解析法、酵素解析法、解析以無論什麼情況皆合適的對掌性酸(諸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸及其類似物)或對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、(R)－或(S)－苯基乙基胺、金雞納樹屬的生物鹼及其衍生物及其類似物)所形成之非鏡像異構物鹽。通常使用的方法已由賈奎斯(Jaques)等人匯編在"鏡像物、外消旋鹽及解析"(威利科學間(Wiley Interscience)，1981)。更特別的是，式I之化合物可藉由以對掌性胺、胺基酸、衍生自胺基酸的胺基醇處理來轉換成1：1的非鏡像異構醯胺混合物；可使用習知的反應條件來將酸轉換成醯胺；可利用部分結晶或色層分析法來分離該非鏡像異構物，及可藉由水解該純非鏡像異構醯胺來製備式I之化合物的立體異構物。
可藉由在不同條件下結晶式I之化合物來製備形成本發明之部分的通式I之化合物的多種多形體。例如，使用通常使用的不同溶劑或其混合物來再結晶；在不同溫度下結晶；在結晶期間使用不同的冷卻模式，其範圍可從非常快速至非常慢地冷卻。亦可藉由加熱或熔化該化合物接著逐漸或快速冷卻來獲得多形體。可利用固體探針NMR光譜、IR光譜、示差掃描卡計、粉末X射線繞射或此其它技術來測量多形體之存在。
可使用已由熟知此技藝者相當熟知的方法，使用標準低分子量溶劑將本發明之化合物形成一溶劑化物。在本發明之範圍內亦考慮到此溶劑化物。該溶劑化物的實例有本化合物能夠形成之水合物。
本發明亦包括本化合物的前藥體，其可在給藥時於變成活性藥理學物質前，藉由新陳代謝方法來進行化學轉換。通常來說，此前藥體將為本化合物之官能性衍生物，其可在活體內容易地轉換成所需要的式(I)之化合物。用來選擇及製備合適的前藥體衍生物之習知程序描述例如在"前藥體之設計"(H.邦德加德(Bundgaard)編輯，愛爾斯維爾(Elsevier)，1985)中。
本發明亦包括本化合物之活性新陳代謝產物。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式I之化合物或其任何光學或幾何異構物或互變體形式(包括這些或其醫藥上可接受的鹽之混合物)作為活性成分，且一起含有一或多種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
本發明亦提供一種可使用於治療之新穎的式I之化合物。
在一個觀點中，本發明提供一種可有用地作為PPAR－δ激活劑之新穎化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在另一個觀點中，本發明提供一種可改善粒腺體能量輸出的新穎化合物。
在另一個觀點中，本發明提供一種新穎的醫藥組合物，其包含一醫藥上可接受的載劑及一治療有效量之至少一種本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在另一個觀點中，本發明係關於一種治療及/或預防第I型或第I型第II型糖尿病的方法。
在仍然進一步觀點中，本發明係關於一或多種通式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其可使用來製備一能治療及/或預防第I型或第I型第II型糖尿病的醫藥組合物。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地用來治療及/或預防IGT。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地用來治療及/或預防第2型糖尿病。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地用來延遲或預防從IGT發展成第2型糖尿病。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地用來延遲或預防從非胰島素需求之第2型糖尿病發展成需要胰島素的第2型糖尿病。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地作為具有膽固醇及/或葡萄糖降低效應之醫藥組合物。
在仍然進一步觀點中，本化合物可減低血糖及三酸甘油脂程度。
在仍然進一步觀點中，本化合物可有用地增加胰島素敏感度。
在另一個觀點中，本化合物具有膽固醇及/或葡萄糖降低性，因此可有用地治療下列疾病：諸如第2型糖尿病、異常脂血症、X症候群(包括代謝性症候群，即，葡萄糖耐量異常、抗胰島素現象、高三酸甘油脂血症及/或肥胖)、心血管疾病(包括動脈硬化症)及高膽固醇血症。
在另一個觀點中，本化合物可減低血糖及三酸甘油脂程度，因此可有用地用來治療及/或預防諸如糖尿病及/或肥胖之病痛及病症。
在仍然另一個觀點中，本化合物可有用地用來治療及/或預防抗胰島素現象(第2型糖尿病)、葡萄糖耐量異常、異常脂血症、與X症候群相關之病症(諸如高血壓、肥胖、抗胰島素現象、血糖過高、動脈硬化症、動脈粥樣硬化、高脂血症、冠狀動脈疾病、心肌局部缺血及其它心血管病症)。
在仍然另一個觀點中，本化合物可有用地用來治療及/或預防與動脈硬化症相關的疾病或併發症，諸如冠狀動脈疾病、冠狀心臟疾病、心臟病發作、心肌梗塞、冠狀動脈梗塞、短暫性腦缺血(TIA)或中風。
在仍然另一個觀點中，本化合物可有效減少哺乳動物細胞之細胞凋亡(諸如蘭格漢氏(Langerhans)小島的β細胞)。
在仍然另一個觀點中，本化合物可有用地用來治療某些腎臟疾病，包括腎絲球腎炎、腎絲球硬化症、腎病變症候群、高血壓性腎硬化。
在仍然另一個觀點中，本化合物亦可有用地用來改善癡呆之認知性功能、用來治療糖尿病併發症、牛皮癬、多囊性卵巢症候群(PCOS)及預防及治療骨質流失(例如，骨質疏鬆)。
在更另一個觀點中，本發明亦關於本化合物之用途，其可在給藥後降低動脈硬化症之生物標識，如(但不限於)c－反應性蛋白質(CRP)、TNFα及IL－6。
本化合物亦可與一或多種進一步藥理學活性物質組合著給藥，例如選自於下列之物質：減肥藥、治糖尿病藥、抗高血壓藥、用來治療及/或預防產生自糖尿病或與其相關的併發症之藥劑及用來治療及/或預防產生自肥胖或與其相關的併發症及病症之藥劑。
因此，在本發明之進一步觀點中，本化合物可與一或多種減肥藥或食慾調整藥組合著給藥。
此藥劑可選自於由下列所組成之群：CART(古柯鹼***調節的轉錄本)促效劑、NPY(神經胜肽Y)拮抗劑、MC4(促黑皮質素(melanocortin)4)促效劑、阿立新(orexin)拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)促效劑、CRF(促腎上腺皮質素釋放因子)促效劑、CRF BP(促腎上腺皮質素釋放因子黏結蛋白質)拮抗劑、尿皮質素促效劑、β3促效劑、MSH(促黑色素細胞激素)促效劑、MCH(促黑色素細胞濃縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊肽)促效劑、血清素再吸收抑制劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、混合的血清素及正腎上腺素性化合物、5HT(血清素)促效劑、蛙皮素促效劑、甘丙胺素(galanin)拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH(甲狀腺調理素(thyreotropin)釋放激素)促效劑、UCP 2或3(去偶合蛋白質2或3)調節劑、瘦身素(leptin)促效劑、DA促效劑(溴克利特丁(bromocriptin)、多普利辛(doprexin))、脂肪分解酶/澱粉酶抑制劑、RXR(類視色素X受體)調節劑或TR β促效劑。
在本發明之一個具體實例中，該減肥藥劑為瘦身素。
在另一個具體實例中，該減肥藥劑為右旋***或***。
在另一個具體實例中，該減肥藥劑為氟***或右旋氟***(dexfenfluramine)。
在仍然另一個具體實例中，該減肥藥劑為西部曲明(Sibutramine)。
在進一步具體實例中，該減肥藥劑為歐里斯泰(orlistat)。
在另一個具體實例中，該減肥藥劑為氯苯咪吲哚或芬特明(phentermine)。
合適的治糖尿病藥包括胰島素、GLP－1(高血糖因子似的胜肽－1)衍生物(諸如揭示在WO 98/08871(諾和諾德(Novo Nordisk)A/S，其以參考之方式併於本文)中的那些)和口服活性的血糖過低藥。
該口服活性的血糖過低藥包括下列較佳：磺醯尿素類(sulphonylureas)、雙胍類、美格替耐類(meglitinides)、葡萄糖苷酶抑制劑、高血糖因子拮抗劑(諸如揭示在WO 99/01423(諾和諾德A/S及阿古朗藥物公司(Agouron Pharmaceuticals,Inc.))中的那些)、GLP－1促效劑、鉀通道開放劑(諸如揭示在WO 97/26265及WO 99/03861(諾和諾德A/S，其以參考之方式併於本文)中的那些)、DPP－IV(二肽基胜肽酶－IV)抑制劑、與糖質新生及/或醣原質分解之刺激相關的肝酵素之抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、修改脂質新陳代謝的化合物(諸如抗高血脂劑)及降血脂劑(如HMG CoA抑制劑，司他汀類(statins))、降低食物攝取的化合物、RXR促效劑及作用在β－細胞的ATP相依性鉀通道上之藥劑。
在本發明之一個具體實例中，本化合物與胰島素組合著給藥。
在進一步具體實例中，本化合物與磺醯尿素(例如，甲苯磺丁脲、優降糖、吡磺環己脲或格列齊特(glicazide))組合著給藥。
在另一個具體實例中，本化合物與雙胍(例如，美氟明(metformin))組合著給藥。
在更另一個具體實例中，本化合物與美格里特耐(meglitinide)(例如，瑞帕葛林耐(repaglinide)或珊納格林尼德(senaglinide))組合著給藥。
在進一步具體實例中，本化合物與α－葡萄糖苷酶抑制劑(例如，米格里托(miglitol)或阿卡布糖(acarbose))組合著給藥。
在另一個具體實例中，本化合物與作用在β－細胞之ATP相依性鉀通道上的藥劑(例如，甲苯磺丁脲、優降糖、吡磺環己脲、格列齊特或瑞帕葛林耐)組合著給藥。
再者，本化合物可與那格列奈(nateglinide)組合著給藥。
在仍然另一個具體實例中，本化合物可與抗高血脂劑或降血脂劑組合著給藥，例如，消膽胺(cholestyramine)、降脂2號樹脂(colestipol)、氯苯丁酯、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、泰沙格利它日(tesaglitazar)、EML－4156、LY－518674、LY－519818、MK－767、阿托發司他汀(atorvastatin)、弗盧瓦史達丁(fluvastatin)、羅瓦司他汀(lovastatin)、普拉瓦司他汀(pravastatin)、辛瓦司他汀(simvastatin)、西力瓦司汀(cerivastin)、阿西莫司(acipimox)、依澤替米貝(ezetimibe)丙丁酚、右旋甲狀腺素或菸鹼酸。
在更另一個具體實例中，本化合物與噻唑啶二酮組合著給藥，例如，曲格列酮(troglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、皮歐格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在進一步具體實例中，本化合物可與多於一種上述提及的化合物組合著給藥，例如可與磺醯尿素及美氟明組合；磺醯尿素及阿卡布糖；瑞帕葛林耐及美氟明；胰島素及磺醯尿素；胰島素及美氟明；胰島素、胰島素及羅瓦司他汀等等。
再者，本化合物可與一或多種抗高血壓藥組合著給藥。該抗高血壓藥的實例有β－阻斷劑，諸如阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、塞嗎心安、吲哚心安、奈心安(propranolol)及甲氧乙心安；ACE(血管緊縮素轉換酵素)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、卡特普利(captopril)、壹那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、利辛諾普利(lisinopril)、奎那普利(quinapril)及雷米普利(ramipril)；鈣離子通道阻斷劑，諸如尼非第平、費洛第平(felodipine)、硝吡胺甲酯、伊拉第平(isradipine)、尼莫第平(nimodipine)、硫氮↑酮及戊脈安；及α－阻斷劑，諸如多沙唑啉(doxazosin)、烏拉地爾(urapidil)、哌唑及特拉唑辛(terazosin)。可進一步參考雷氏(Remington)：配藥科學及實行(Science and Practice of Pharmacy)，第19版，珍拿羅(Gennaro)編輯，馬克出版公司(Mack Publishing)，伊士頓(Easton)，PA，1995。
應該了解的是，根據本發明之化合物與一或多種上述提及的化合物及選擇性一或多種進一步藥理學活性物質之任何合適的組合皆在本發明所考慮之範圍內。
本發明亦關於一種用來製備上述該些新穎化合物、其衍生物、其類似物、其互變體形式、其立體異構物、其多形體、其醫藥上可接受的鹽或醫藥上可接受的溶劑化物之方法。
醫藥組合物
本發明之化合物可以單一或多重劑量來單獨或與醫藥上可接受的載劑或賦形劑組合著給藥。根據本發明之醫藥組合物可根據習知的技術(諸如揭示在雷氏：科學及實行配藥學(第19版，珍拿羅編輯，馬克出版公司，伊士頓，PA，1995)中的那些)，以醫藥上可接受的載劑或稀釋劑和任何其它熟知佐藥及賦形劑來配製。該組合物可以習知的形式顯現，例如膠囊、錠劑、氣溶膠、溶液、懸浮液或局部施加物。
典型的組合物包括一式I之化合物或其醫藥上可接受的酸加成鹽，與一相關之醫藥上可接受的賦形劑(其可為一載劑或稀釋劑，或由一載劑稀釋，或可封裝在一載體(其可為膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式)內)。可使用已用來製備該醫藥組合物之習知技術來製備該組合物。例如，該活性化合物將通常與一載劑混合、或由一載劑稀釋、或可封裝在一載劑(其可為安瓿、膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式)內。當該載劑提供作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質(其可作為該活性化合物之媒劑、賦形劑或媒質)。該活性化合物可吸附在粒狀固體容器(例如，在小藥囊中)上。合適的載劑之某些實例有水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、經多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、凝膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、刺槐、硬脂酸或纖維素的短鏈烷基醚類、矽酸、脂肪酸類、脂肪酸胺類、脂肪酸單酸甘油酯類及二甘油酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。該載劑或稀釋劑可類似地包括任何已在技藝中熟知的持續釋放物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨或與蠟混合)。該調配物亦可包括潤溼劑、乳化及懸浮劑、保存劑、變甜劑或調味劑。可使用已於技藝中熟知的程序，將本發明之調配物配製成能在給藥至患者後可提供快速、持續或延遲釋放出活性成分。
該醫藥組合物可經消毒，且若必要時其可與不會有害地與該活性化合物反應的助劑、乳化劑、用來影響滲透壓的鹽、緩衝劑及/或著色物質及其類似物混合。
該給藥途徑可為能有效地將該活性化合物運輸至適當或想要的作用位置之任何途徑，諸如口服、鼻、肺、經皮或非經腸式(例如直腸、積存、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內、鼻內、眼用溶液或軟膏)，且口服途徑較佳。
若使用固體載劑來口服給藥時，該製劑可經製錠、以粉末或小粒形式放在硬質明膠膠囊中或其可為***錠或菱錠劑形式。若使用液體載劑時，該製劑可為糖漿、乳液、軟質明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
對鼻給藥來說，該製劑可包含一已溶解或懸浮在液體載劑(特別是水性載劑)中而可用於氣溶膠應用的式I之化合物。該載劑可包括添加劑，諸如增溶劑(例如，丙二醇)、界面活性劑、吸收促進劑(諸如，卵磷脂(磷脂醯膽鹼)或環糊精、或防腐劑(諸如，對羥基苯甲酸酯類)。
對非經腸式應用來說，可注射的溶液或懸浮液特別合適，含有已溶解在經多羥基化的蓖麻油中的活性化合物之水溶液較佳。
含有滑石及/或碳水化合物載劑或結合劑或其類似物之錠劑、糖衣錠或膠囊特別合適於口服應用。錠劑、糖衣錠或膠囊用的較佳載劑包括乳糖、玉黍蜀粉及/或馬鈴薯澱粉。在可使用變甜媒劑的實例中，可使用糖漿或藥液酏。
可使用習知的製錠技術來製備之典型錠劑可包括：核心： 活性化合物(如為自由態化合物或其鹽) 5毫克膠體二氧化矽(愛羅西爾(Aerosil)) 1.5毫克纖維素，微晶(阿維梭(Avicel)) 70毫克經改質的纖維素膠(Ac－Di－Sol) 7.5毫克硬脂酸鎂 Ad.
塗佈物： HPMC大約 9毫克＊ 麥瓦西特(Mywacett)9－40T大約 0.9毫克＊ 經醯化的單甘油酯可使用作為薄膜塗佈物用之塑化劑。
若必要時，本發明之醫藥組合物可包括式(I)之化合物與進一步藥理學活性物質(諸如前述描述的那些)之組合。
可將本發明之化合物給藥至哺乳動物，特別是需要此與血糖之調節相關的疾病之治療、預防、消除、緩和或病情好轉的人類。
此哺乳動物亦包括動物，家畜禽(例如，家庭寵物)及非家畜禽(諸如，野生生物)二者。
本發明之化合物可在廣泛的劑量範圍內有效。典型的口服劑量範圍從每日約0.001至約100毫克/公斤體重，而每日約0.01至約50毫克/公斤體重較佳且每日約0.05至約10毫克/公斤體重更佳，且每日可給藥一或多劑(諸如1至3劑)。精確的劑量將依下列條件而定：給藥頻率及模式、欲治療的患者之性別、年齡、體重及一般症狀、欲治療的症狀之本質及嚴重性及任何欲治療的共同疾病及其它已由熟習該項技術者所明瞭之因素。
該調配物可由熟習該項技術者所熟知的方法合宜地以單位劑型來呈現。對每日口服給藥一或多次(諸如每日1至3次)來說，典型的單位劑型可包含0.05至約1000毫克，且約0.1至約500毫克較佳及約0.5毫克至約200毫克更佳。
任何於本文中所描述的新穎特徵或特徵之組合基本上皆視為本發明。
 實施例
下列實施例及通用程序指出在本專利說明書及本合成方法中所確認之中間化合物及最後產物。本發明之化合物的製備已使用下列實施例詳細地描述。該些反應偶爾會無法如所描述般合適於包含在本發明所揭示的範圍內之每種化合物。會發生此狀況的化合物將容易地由熟習該項技術者了解。在這些實施例中，該些反應可利用已由熟習該項技術者所熟知的習知改質(亦即，可藉由適當地保護干擾基團、藉由改變成其它習知的試劑、或藉由反應條件的例行修改)來成功地執行。或者，已揭示於本文中或其它習知的其它反應將合適於本發明之相符合的化合物之製備。在全部製備的方法中，全部的起始物質皆已熟知或可容易地從熟知的起始物質來製備。該些化合物的結構可由核磁共振(NMR)來証實。NMR偏移(δ)以每百萬份(ppm)提供。mp為熔點且以℃提供。
在該些實施例中所使用的縮寫具有下列意義：THF：四氫呋喃DMSO：二甲基亞碸CDCl3 ：經氘化的氯仿DMF：N,N－二甲基甲醯胺min：分鐘h：小時
通用程序(A)
步驟A： 使用園頭(Sonogashira)反應條件，讓式II之化合物(其中X3 如上述所定義)： 與炔丙醇反應，以提供式III之化合物： 其中X3 如上述所定義。
步驟B： 使用LiAlH4 來耦合化合物III與鹵素－X2 －鹵素，接著直接Pd－耦合，以便在一鍋程序中提供式IV之化合物： 其中X2 及X3 如上述所定義；及步驟C： 在光伸(Mitsunobu)條件下，使用諸如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯及其類似物之試劑，讓式IV之化合物(其中X2 及X3 如上述所定義)與式V之化合物反應(其中Y1 、Ar、Y2 、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外)： 以獲得式VI之化合物： 其中X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外。
步驟D： 使用園頭反應條件，讓式VI之化合物(其中X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z及R2 如上述所定義)與式VII之化合物反應(其中X1 如上述所定義)， 以提供式I之化合物，其中X1 、X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外。
通用程序(B)
步驟A： 將在式IV之化合物(其中X2 及X3 如上述所定義)中的－OH官能基轉換成適當的離去基團(L)，諸如對－甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹵素(例如使用根據下列的方法：Houben－Weyl,Methoden der organischen Chemie,Alkohole III,6/1b,Thieme－Verlag 1984,4th Ed.,pp.927－939；綜合有機轉換。官能基製備指南，VCH Publishers 1989,1st Ed.,pp.353－363 and J.Org.Chem.,Vol.36(20),3044－3045,1971)、三氟甲基磺酸鹽及其類似物，以提供式VIII之化合物： 其中X2 及X3 如上述所定義及L為離去基團，諸如對－甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹵素、三氟甲基磺酸鹽及其類似物。
步驟B： 讓式VIII之化合物(其中L為離去基團，諸如對－甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鹵素、三氟甲基磺酸鹽及其類似物，及其中X2 及X3 如上述所定義)： 與式V之化合物(其中Y1 、Ar、Y2 、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外)反應： 以獲得式VI之化合物： 其中X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外。
通用程序(C)
步驟A： 在園頭反應條件下，讓式IX之化合物(其中X2 、X3 及R1 如上述所定義)： 與式VII的化合物(其中X1 如上述所定義)反應： 以獲得式X之化合物： 其中X1 、X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z、R1 及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外。
步驟B： 使用園頭反應條件，讓式X之化合物(其中X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z、R1 及R2 如上述所定義)： 與式VII之化合物(其中X1 如如上述所定義)反應： 以獲得式I之化合物，其中X1 、X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外。
通用程序(D)
步驟A： 藉由化學或酵素來皂化式I之化合物(其中X1 、X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z、R1 及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外)，以獲得式I之化合物(其中X1 、X2 、X3 、Y1 、Y2 、Ar、Z、R1 及R2 如上述所定義，除了R2 為氫外)。
通用程序(E)
步驟A： 透過類似轟拿－依蒙斯(Horner－Emmons－like)的方法，於鹼(諸如氫化鈉、EtONa及其類似物)存在下，讓式XI之化合物(其中X1 、X2 及X3 如上述所定義)： 與例如(EtO)2 PO(CHR1 )COOR6 (其中R6 為烷基)反應，以獲得式XII的化合物 其中X1 、X2 、X3 、R1 及R6 如上述所定義；步驟B： 以合適的試劑(諸如，氫化二異丁基鋁)來還原式XII之化合物(其中X1 、X2 、X3 、R1 及R6 如上述所定義)，以獲得式XIII的化合物： 其中X1 、X2 、X3 及R1 如上述所定義；及步驟C： 在光伸條件下，使用諸如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯及其類似物之試劑，讓式XIII之化合物(其中X1 、X2 、X3 及R1 如上述所定義)，與式V之化合物(其中Y1 、Ar、Y2 、Z及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外)反應，以獲得式I之化合物(其中X1 、X2 、X3 、X4 、Y1 、Y2 、Ar、Z、R1 及R2 如上述所定義，除了R2 不為氫外)。
實施例1
(E)－[2－甲基－4－[3－苯基－3－[4－(苯基乙炔基)苯基]烯丙基硫烷基]苯氧基]醋酸
在氬環境中，於周圍溫度下，將0.15M在環己烷中的三－三級丁基膦溶液(12.0毫升，18.0毫莫耳)，加入至碘化銅(I)(350毫克，1.8毫莫耳)與二氯(二苯甲腈)鈀(350毫克，0.9毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)中之攪拌懸浮液。攪拌該混合物5分鐘，加入N,N－二異丙基胺(4.5毫升，30毫莫耳)，攪拌該混合物另外5分鐘，然後，在15分鐘期間逐滴加入4－溴－二苯基酮(3.92克，15毫莫耳)與苯乙炔(2.30克，22.5毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，然後以苯(200毫升)稀釋。以水(2×80毫升)及1.5M的酒石酸水溶液(30毫升)來清洗該苯溶液；以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡(Fluka)60，己烷/醋酸乙酯95：5)，以產生苯基－[4－(苯基乙炔基)苯基]甲酮。產率：4.11克(97%)。
RF (SiO2 ，苯)0.55。
1 H NMR光譜(200 MHz，CDCl3 ，δH )：7.82－7.76(m，4H)；7.67－7.44(m，7H)；7.42－7.30(m，3H)。
在氮環境中，將在乾四氫呋喃(20毫升)中的膦醋酸三乙酯(6.53克，29.1毫莫耳)溶液逐滴加入(20分鐘)至在乾四氫呋喃(50毫升)中之氫化鈉(80%在油中的懸浮液，873毫克，29.1毫莫耳；以己烷清洗三次)懸浮液。當停止放出氣體時，將該懸浮液加熱至迴流10分鐘。讓該混合物冷卻，逐滴加入在乾四氫呋喃(40毫升)中的上述酮溶液，且將所產生的反應混合物迴流90分鐘。讓該混合物冷卻且將其傾入5%的檸檬酸水溶液(200毫升)中。加入醚(100毫升)，分離出有機層且以醚(50毫升)萃取水層。以10%之碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、水(2×50毫升)來清洗結合的有機溶液，且以無水硫酸鎂乾燥。利用管柱層析法來純化已藉由蒸發有機溶液所獲得的殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷/醋酸乙酯95：5)，以產生一二異構物的混合物(5.05克)。從正庚烷/苯/乙醇之混合物來再結晶該產物，以獲得純的(E)－3－苯基－3－[4－(苯基－乙炔基)苯基]丙烯酸乙酯(組態可根據NOE實驗指定)。
(E)－異構物之產率：2.25克(44%)。
M.p.：86－88℃(正庚烷/苯/乙醇)。
RF (SiO2 ，己烷/醋酸乙酯95：5)：0.40。
1 H NMR光譜(200 MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.65－7.05(m，14H)；6.38(s，1H)；4.08(q，J＝8.0赫茲，2H)；1.16(t，J＝8.0赫茲，3H)。
蒸發來自主要結晶收成的母液，可獲得2.45克(48%)之二異構物的混合物。
在氬環境中，將1M在四氫呋喃(5毫升，5毫莫耳)中的氫化二異丁基鋁溶液逐滴加入至上述(E)－酯(1.90克；5.39毫莫耳)在乾四氫呋喃(30毫升)中之經冷卻(－20℃)的溶液。將該反應混合物溫熱至－15℃，在該溫度下攪拌30分鐘，然後將其溫熱至周圍溫度且攪拌過夜。將該混合物再次冷卻至－10℃，加入甲醇(5毫升)及隨後15%的氫氯酸水溶液(7毫升)，且將該混合物加熱至周圍溫度。以醚(100毫升)來稀釋該混合物，以鹽水(30毫升)清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷/醋酸乙酯85：15)可獲得一結晶產物，其係從乙醇/正庚烷(7：3，10毫升)之混合物再結晶，以獲得(E)－3－苯基－3－[4－(苯基－乙炔基)苯基]烯丙醇。
產率：655毫克(39%)。
M.p.：115－117℃。
RF (SiO2 ，己烷/醋酸乙酯85：15)：0.25。
1 H NMR光譜(200 MHz，CDCl3 ，δH )：7.62－7.18(m，~14H)；6.27(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.27(d，J＝6.8赫茲，2H)；1.54(bs，1H)。
在氮環境中，將四溴甲烷(500毫克，1.51毫莫耳)加入至經冰水冷卻之上述的羥基衍生物(470毫克，1.51毫莫耳)與三苯膦(420毫克，1.60毫莫耳)在乾二氯甲烷(20毫升)中的溶液。在冷卻下攪拌該混合物2小時及在周圍溫度下攪拌另外2小時，通過短路徑的矽膠過濾且在真空中蒸發。將殘餘物溶解在四氫呋喃(19毫升)、N,N－二異丙基乙基胺(233毫克，1.80毫莫耳)中，隨後加入在四氫呋喃(1毫升)中的(4－巰－2－甲基苯氧基)醋酸乙酯(404毫克，1.90毫莫耳)溶液並攪拌所產生的溶液18小時。在真空中蒸發該混合物且利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷/醋酸乙酯95：5)，產生油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－苯基－3－[4－(苯基乙炔基)苯基]－烯丙基硫烷基]苯氧基]醋酸乙酯。產率：365毫克(47%)。
RF (SiO2 ，己烷/醋酸乙酯9：1)：0.45。
1 H NMR光譜(200 MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.58－7.15(m，~15H)；6.81(d，2H)；6.56(d，1H)；6.13(d，1H)；4.62(s，1H)；4.23(q，2H)；3.52(d，2H)；2.22(s，3H)；1.25(t，3H)。
在氮環境中，將氫氧化鋰單水合物(629毫克，1.66毫莫耳)在蒸餾水(10毫升)中的溶液，加入至經冰水冷卻在四氫呋喃(50毫升)與甲醇(10毫升)之混合物中的上述酯(350毫克，1.11毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌所產生的溶液2小時，加入2M的酒石酸水溶液(2毫升)且以水(30毫升)稀釋所產生的溶液。以醚(3×30毫升)萃取混合物；以鹽水(30毫升)清洗所收集的有機溶液，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇95：5)，以產生標題酸。
產率：250毫克(46%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇，9：1)：0.25。
1 H NMR光譜(200 MHz，AcOH－d4 ，δH )：7.60－7.10(m，~14H)；6.88(m，2H)；6.79(d，1H)；6.16(bp，1H)；4.73(s，2H)；3.52(d，2H)；2.18(s，3H)。
將在水(2毫升)中的L－離胺酸(64毫克，0.438毫莫耳)溶液加入至在四氫呋喃(30毫升)中之上述酸(226毫克，0.461毫莫耳)溶液。攪拌該混合物1小時，在真空中蒸發且將殘餘物與無水醚磨碎三次，以產生標題酸之L－離胺酸鹽。
產率：190毫克(68%)。
1 H NMR光譜(200 MHz，AcOH－d4 ，δH )：7.65－7.05(m，~6H)；6.88(m，2H)；6.79(d，1H)；6.16(bp，1H)；4.72(s，~2H)；4.05(m，1H)；3.53(m，~2H)；3.08(m，2H)；2.18(s，~3H)；1.95－1.40(m，重疊，~6H)。
實施例2
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－苯基烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
對在乾四氫呋喃(100毫升)中的1,4－二溴苯(23.6克，100.0毫莫耳)溶液除氣，且加入碘化銅(I)(570毫克，3.0毫莫耳)、四(三苯膦)－鈀(3.4克，3.0毫莫耳)及重氮雙環十一碳烯(18.2克，120.0毫莫耳)。再次對該反應溶液除氣，且在惰性環境中，於0℃下逐滴加入炔丙醇(6.7克，120.0毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應1小時且在50℃下另外攪拌4小時。然後，以鹽水(20毫升)處理及以2M氫氯酸(20毫升)酸化該溶液。分離有機相且以醚萃取(4×30毫升)水相。以硫酸鎂乾燥結合的有機相且在真空中濃縮，以產生棕色固體。藉由從己烷中結晶來純化產物，產生為淡黃色粉末的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：10克(49%)。
M.p.：65－68℃(己烷)。
RF (己烷/醋酸乙酯90：10)：0.10。
將甲醇鈉(0.27克，0.5毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(12毫升，12毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入在四氫呋喃(50毫升)中的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇(0.422克，2.0毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應3小時，加入醋酸乙酯(2.6毫升，30毫莫耳)且進一步攪拌該混合物10分鐘沒有冷卻，加入碘苯(2.7克，13毫莫耳)、無水溴化鋅(1.4克，6毫莫耳)及三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.50克，0.5毫莫耳)，且排出混合物並保持在氮中。加入在環己烷中的三－三級丁基膦溶液(6.7毫升，1毫莫耳)並在60℃下加熱該混合物16小時。加入甲醇(10毫升)且攪拌所得的混合物另外1小時。將該反應混合物傾入水中、以氫氯酸酸化及以醋酸乙酯萃取(3×100毫升)。結合有機層，以無水硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發及利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯98：2－70：30)，獲得(E)－3－(4－溴苯基)－3－苯基丙－2－烯－1－醇。
產率：2.8克(32%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.42－7.34(m，5H)；7.15－7.05(m，4H)；6.23(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.21(d，J＝4.8赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(0.889克，3.0毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.770克，3.9毫莫耳；參見下列)及三苯膦(1.30克，5毫莫耳)溶解在無水甲苯(12毫升)與四氫呋喃(4毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃，將其保持在氮中及逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.85克，4.2毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在25℃下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯98：2－90：10)，獲得(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－苯基烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：0.70克(50%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45－7.35(m，5H)；7.20－7.11(m，4H)；6.70－6.55(m，3H)；6.23(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.80(s，3H)；2.24(s，3H)。
將乾三乙基胺(8毫升)、碘化銅(I)(29毫克，0.152毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(68毫克，0.059毫莫耳)，加入至在乾四氫呋喃(18毫升)中之上述酯(448毫克，0.931毫莫耳)與N－炔丙基嗎福啉(291毫克，2.32毫莫耳)之經除氣的溶液。在氬環境中，於50℃下加熱所得的混合物10小時，冷卻，隨後在真空中蒸發。將殘餘物溶解在二氯甲烷(20毫升)中；以水清洗(3×10毫升)該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1－1：1)，產生油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－苯基烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：138毫克(29%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.10。
在氬環境中，將在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(16.9毫克，0.404毫莫耳)溶液，加入至在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1；6毫升)中之上述酯(138毫克，0.270毫莫耳)之經冰水冷卻的溶液。在冷卻下攪拌所產生的溶液3小時。加入飽和的氯化銨水溶液(15毫升)且以醚(3×10毫升)萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該結合的醚溶液且在真空中蒸發以產生為泡沫的標題酸。
產率：102毫克(76%)。
M.p.：－－－(泡沫)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.10。
將在蒸餾水(0.5毫升)中的L－離胺酸(29.9毫克，0.205毫莫耳)溶液加入至在乾四氫呋喃(7毫升)中之上述酸(102毫克，0.205毫莫耳)溶液。攪拌所產生的溶液10分鐘，加入乙腈(50毫升)及攪拌該混合物2小時。過濾所形成的固體，以醚清洗(2×30毫升)及乾燥，產生該標題酸的L－離胺酸鹽。
產率：55.8毫克(42%)。
M.p.：162－180℃(非晶相)。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.48－7.15(m，9H)；6.61－6.50(m，3H)；6.34(t，J＝7.1赫茲，1H)；4.42(d，J＝6.4赫茲，2H)；4.12(s，2H)；3.58(m，4H)；3.49(s，2H)；3.38－3.08(m，~5H)；2.70(bs，2H)；2.08(s，~3H)；1.16－1.75(m，~6H)。
(4－羥基－2－甲基苯氧基)醋酸甲基酯 將碳酸鉀(34.4克，0.250莫耳)及在丁酮(20毫升)中的溴醋酸甲酯(16.1毫升，0.175莫耳)溶液，加入至在丁酮(180毫升)中之4－羥基－3－甲基乙醯苯(25克，0.166莫耳)溶液，並迴流該混合物1小時。在冷卻至周圍溫度後，過濾掉白色沉澱及在真空中蒸發濾出液。藉由將所產生的固體溶解在己烷類/二乙基醚/二氯甲烷(120：120：50毫升)之混合物中且在真空中濃縮來再結晶。過濾(4－乙醯基－2－甲基－苯氧基)醋酸甲基酯且以己烷類(50毫升)清洗。
產率：35.0克(95%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.75。
1 H NMR光譜(200 MHz，CDCl3 ，δH )：7.80－7.76(m，2H)；6.70(d，J＝9.0赫茲，1H)；4.74(s，2H)；3.82(s，3H)；2.55(s，3H)；2.33(s，3H)。
於二氯甲烷(50毫升)中的上述酯(33.0克，0.148莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(0.281克，0.00148莫耳)溶液中，加入在二氯甲烷中之3－氯過氧基－苯甲酸溶液(53.1克，0.237莫耳；77%在水中)(300毫升，在加入前於硫酸鎂上乾燥)。在周圍溫度下攪拌該混合物20小時，加入亞硫酸鈉溶液(1M，150毫升)及攪拌該二相混合物20分鐘。然後，加入碳酸鈉溶液(2M，150毫升)及劇烈攪拌該非均相混合物另外10分鐘。分離有機層及以二氯甲烷(50毫升)萃取水層。以10%的碳酸鈉溶液(2×200毫升)及鹽水(300毫升)來清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機溶液，且其蒸發產生為淡黃色固體的(4－乙醯氧基－2－甲基－苯氧基)醋酸甲基酯。
產率：32.9克(93%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.80。
1 H NMR光譜(200 MHz，CDCl3 ，δH )：6.90(m，2H)；6.68(d，J＝8.6，1H)；4.64(s，2H)；3.80(s，3H)；2.28(s，6H)。
攪拌在無水甲醇(250毫升)中的上述酯(32.9克，0.138莫耳)與甲醇鈉(0.746克，0.0138莫耳)之混合物24小時。將該混合物蒸發至乾且將固體殘餘物溶解在醋酸乙酯(200毫升)中。過濾該混濁的混合物且以飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×150毫升)及鹽水(200毫升)來清洗過濾物。在無水硫酸鎂上乾燥該有機溶液且在真空中蒸發。從醋酸乙酯/己烷類中再結晶粗產物以產生為灰白色結晶的標題化合物。
產率：24.0克(89%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇99：1)：0.30。
1 H NMR光譜(200 MHz，CDCl3 ，δH )：6.66－6.58(m，3H)；4.76(s，1H)；4.59(s，2H)；3.80(s，3H)；2.25(s，3H)、2.19(s，3H)。
實施例3
(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(30毫升)中之4－溴甲苯(4.27克，25毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(143毫克，0.75莫耳)、四(三苯基－膦)鈀(0.85克，7.5毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(4.55克，30毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，在冰浴中冷卻且加入在四氫呋喃(5毫升)中的炔丙醇(1.68克，30毫莫耳)溶液超過10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至55℃，然後在此溫度下攪拌20小時。然後，將此混合物冷卻至周圍溫度，以醚(150毫升)及水(50毫升)來稀釋及以5%的氫氯酸來酸化。分離醚層且以醚(3×30毫升)萃取水層。以5%的氫氯酸(2×30毫升)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×30毫升)來清洗結合的有機部分，以無水硫酸鎂乾燥且在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，獲得油狀的3－(4－甲基苯基)丙－2－炔－1－醇。產率：2.50克(68%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.20。
在氬下，將甲醇鈉(12.5毫克，0.225毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(5毫升，5毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(12.5毫升)中的上述羥基衍生物(730毫克，5毫莫耳)溶液超過10分鐘。在0℃下攪拌該反應混合物3小時；加入乾醋酸乙酯(0.825毫升)，且在周圍溫度下攪拌全部的混合物15分鐘。加入在乾四氫呋喃(5毫升)中之1,4－二碘苯(2.15克，6.5毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.408克，3毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.103克，0.1毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(92.5毫克，0.4毫莫耳)；除氣該混合物，然後，在氮中，於65℃下加熱20小時。將該懸浮液冷卻至周圍溫度，加入甲醇(2.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(50毫升)來稀釋該反應並加入飽和的氯化銨水溶液(1.25毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚(100毫升)徹底清洗該墊。蒸發溶劑且利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1)，獲得為固化油的(Z)－3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：610毫克(35%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.30。
將上述的烯丙醇(420毫克，1.2毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.259毫克，1.32毫莫耳；實施例2)及三苯膦(378毫克，1.44毫莫耳)溶解在無水甲苯(20毫升)與四氫呋喃(7毫升)之混合物中。將該溶液冷卻至0℃，將其保持在氮中且逐滴加入在無水四氫呋喃(2.5毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.28毫升，1.44毫莫耳)之經除氣的溶液超過10分鐘。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌48小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物提供至快速管柱層析法(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1)，獲得為固化黃色油的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}醋酸甲酯。
產率：520毫克(82%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，2H)；6.93－7.11(m，6H)；6.55－6.68(m，3H)；6.27(t，J＝7.1赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.34(s，3H)；2.25(s，3H)。
對在四氫呋喃(5毫升)與三乙基胺(5毫升)之混合物中的上述酯(480毫克，0.908毫莫耳)溶液進行除氣，在氬環境下加入N－炔丙基嗎福啉(237毫克，1.89毫莫耳)。冷卻該溶液，加入四(三苯基－膦)鈀(84毫克，0.073毫莫耳)及碘化銅(I)(27.6毫克，0.145毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物6小時，然後靜置過夜。在真空中蒸發該混合物；將殘餘物溶解在二氯甲烷(20毫升)中並以水清洗(2×10毫升)所形成的溶液。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1)，產生(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：252毫克(53%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.07－7.16(m，6H)；6.54－6.67(m，3H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.76－3.79(m，4H)；3.53(s，2H)；2.66(m，4H)；2.33(s，3H)；2.24(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，12毫升)中的上述酯(233毫克，0.443毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入於蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(28毫克，0.665毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時且在周圍溫度下1小時。以醚(30毫升)及飽和的氯化銨溶液(15毫升)來稀釋該溶液。分離該些相；以水清洗(2×10毫升)該有機層、在無水硫酸鎂上乾燥且在真空中蒸發。殘餘物與己烷類磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：114毫克(64%)。
M.p.：182－190℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇，9：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.39－7.06(m，8H)；6.66(m，1H)；6.57(m，1H)；6.39(m，1H)；6.30(t，J＝7.1赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.44(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.82(bs，4H)；3.65(s，2H)；2.85(bs，4H)；2.33(s，3H)；2.23(s，3H)。
實施例4
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙－1－炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(25毫升)中的1－溴－4－三氟甲基苯(5.62克，25毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(143毫克，0.75毫升)、四(三苯膦)鈀(0.85克，7.5毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(4.55克，30毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，在冰浴中冷卻且加入在四氫呋喃(5毫升)中的炔丙醇(1.68克，30毫莫耳)溶液超過10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至55℃，然後在此溫度下攪拌3小時，然後在周圍溫度下過夜。以二乙基醚(100毫升)來稀釋該混合物，以水(50毫升)、5%氫氯酸(35毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(30毫升)清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷)，獲得3－(4－三氟甲基苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：4.25克(90%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.25。
在氬下，將甲醇鈉(12.5毫克，0.225毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(5毫升，5毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃且加入在四氫呋喃(12.5毫升)中的上述醇(1.00克，5毫莫耳)溶液歷時10分鐘。在0℃下攪拌該反應3小時；加入乾醋酸乙酯(0.825毫升)且在周圍溫度下攪拌全部的混合物15分鐘。加入在乾四氫呋喃(5毫升)中之1,4－二碘苯(2.15克，6.5毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.408克，3毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.103克，0.1毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(92.5毫克，0.4毫莫耳)；除氣該混合物，然後在氮中，於65℃下加熱15小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(2.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(50毫升)來稀釋該反應，且加入飽和的氯化銨水溶液(1.25毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾及以醚(100毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發溶劑且利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯5：1)，獲得為固化油的(Z)－3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：815毫克(47%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(m，2H)；7.54(m，2H)；7.33(m，2H)；6.90(m，2H)；6.30(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.24(m，2H)。
將上述的烯丙醇(810毫克，2.0毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(431毫克，2.2毫莫耳；實施例2)及三苯膦(630毫克，2.4毫莫耳)溶解在無水甲苯(32毫升)與四氫呋喃(12毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃並將其保持在氮中，且在10分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(4毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.47毫升，2.4毫莫耳)之經除氣的溶液。以該槽將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌其48小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯85：15)，獲得為固化黃色油的(Z)[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：880毫克(76%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝10.5赫茲，2H)；7.55(d，J＝10.5赫茲，2H)；7.35(d，J＝10.5赫茲，2H)；6.93(d，J＝10.5赫茲，2H)；6.69－6.55(m，3H)；6.37(t，J＝7.1，1H)；4.59(s，2H)；4.51(d，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
對在四氫呋喃(5毫升)與三乙基胺(5毫升)之混合物中的上述酯(375毫克，0.644毫莫耳)溶液進行除氣，且在氬環境中加入1－炔丙基吡唑(123毫克，1.16毫莫耳)。冷卻該溶液；加入四(三苯膦)鈀(59.5毫克，0.052毫莫耳)及碘化銅(I)(19.6毫克，0.103毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時。在真空中蒸發該混合物且利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)－丙－1－炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：340毫克(94%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.68(m，1H)；7.49－7.48(m，5H)；7.35－7.14(m，4H)；6.67－6.54(m，3H)；6.37(t，J＝6.7赫茲，1H)；6.31(m，1H)；5.20(s，2H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(3：5，8毫升)中之上述酯(330毫克，0.589毫莫耳)溶液中，於冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(37毫克，0.883毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時及在周圍溫度下攪拌1小時。以氯仿(70毫升)、水(10毫升)及飽和的氯化銨水溶液(15毫升)來稀釋該溶液及分離該些相。以鹽水(10毫升)清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。殘餘物與己烷類磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：142毫克(44%)。
M.p.：123－125℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.67(m，1H)；7.58－7.49(m，5H)；7.36－7.11(m，~4H)；6.66－6.50(m，3H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；6.33(m，1H)；5.22(s，2H)；4.60(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.36(s，1H)；2.24(s，3H)。
實施例5
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
對在四氫呋喃(5毫升)與三乙基胺(5毫升)之混合物中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(370毫克，0.636毫莫耳；實施例4)溶液進行除氣，且在氬環境下加入2－乙炔基吡啶(118毫克，1.144毫莫耳)。冷卻該溶液；加入四(三苯膦)－鈀(59.0毫克，0.051毫莫耳)及碘化銅(I)(19.3毫克，0.102毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時。在真空中蒸發該混合物且將該殘餘物溶解在二氯甲烷(60毫升)中。以水清洗(2×20毫升)該溶液，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：344毫克(94%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯65：35)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.64(bs，1H)；7.73－7.54(m，6H)；7.38－7.18(m，~5H)；6.69－6.40(m，3H)；6.38(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.55(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.78(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，18毫升)中之上述酯(330毫克，0.575毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(3毫升)中之氫氧化鋰單水合物(48.3毫克，1.15毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時及在周圍溫度下攪拌1小時。以冰醋酸(66微升，1.15毫莫耳)來酸化該反應混合物且以氯仿(50毫升)稀釋；分離該些相，且以水(10毫升)、鹽水(10毫升)清洗有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為固體的標題酸。
產率：255毫克(79%)。
M.p.：161－165℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.67(bd，J＝4.4赫茲，1H)；7.77(dt，J＝7.7及1.4赫茲，1H)；7.55(m，5H)；7.37－7.09(m，5H)；6.55(m，2H)；6.48(m，1H)；6.40(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.63(s，2H)；4.50(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.25(s，1H)。
實施例6
(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(4－甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸
在氮中，將甲醇鈉(0.02克，0.37毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(8毫升，8毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(8毫升)中的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇(1.69克，8.01毫莫耳；如在化合物VFB－21041之合成的實驗部分中所描述般製備)溶液歷時30分鐘。在0℃下攪拌該反應3.5小時；加入乾醋酸乙酯(2.40毫升，24.6毫莫耳)，在周圍溫度下攪拌全部的混合物15分鐘。加入在乾四氫呋喃(5毫升)中之1－氯－4－碘苯(2.01克，8.43毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.66克，4.84毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)－二鈀氯仿錯合物(0.18克，0.17毫莫耳)及三－2－呋喃基膦(0.20克，0.86毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氮中，於65℃下加熱18小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(4毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(40毫升)來稀釋該反應及加入飽和的氯化銨水溶液(2毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚(100毫升)徹底清洗該墊。蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯6：1)，獲得為固化油的(E)－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氯苯基)]烯丙醇。產率：1.45克(56%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.20。
將上述的烯丙醇(1.45克，4.44毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.96克，4.89毫莫耳；化合物VFB－21004)及三苯膦(1.35克，5.15毫莫耳)，溶解在無水甲苯(75毫升)與四氫呋喃(25毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，及在15分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(10毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(1.00毫升，5.04毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯12：1)，獲得為固化黃色油的(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氯苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：1.94克(87%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯9：1)：0.15。
在氮環境中，將氯化雙(苯甲腈)鈀(II)(14.6毫克，0.038毫莫耳)、碘化銅(I)(12.1毫克，0.064毫莫耳)及0.15M之三(三級丁基)膦在環己烷中的溶液(0.60毫升，0.090毫莫耳)，加入至在乾四氫呋喃(6毫升)中之(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氯苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(383毫克，0.763毫莫耳)、4－乙炔基甲苯(115毫克，0.990毫莫耳)及二異丙基胺(0.50毫升，3.57毫莫耳)之經除氣的溶液。在氮環境中，在60℃下攪拌該反應混合物4小時，冷卻及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯12：1)，產生為褐色油狀的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(4－甲基苯基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：315毫克(77%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯9：1)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45－7.37(m，6H)；7.23－7.13(m，~6H)；6.69－6.55(m，3H)；6.35(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.50(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.37(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中之上述酯(232毫克，0.432毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物溶液(26毫克，0.620毫莫耳)。在冷卻下攪拌該溶液60分鐘，加入冰醋酸(0.05毫升，0.874毫莫耳)且進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(20毫升)及水(15毫升)來稀釋該溶液；分離該些相且以醚萃取(3×10毫升)水相。以水(2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將此殘餘物與二氯甲烷/己烷類混合物(1：10，11毫升)磨碎以產生為灰色固體的標題酸。
產率：183毫克(81%)。
M.p.：157－175℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇90：10)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46－7.37(m，6H)；7.23－7.14(m，6H)；6.68－6.57(m，3H)；6.35(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.62(s，2H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.37(s，3H)；2.25(s，3H)。
實施例7
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3,3－二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
對在乾四氫呋喃(100毫升)中之1－氯－4－碘苯(23.9克，100.0毫莫耳)溶液進行除氣，且加入碘化銅(I)(570毫克，3.0毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(3.4克，3.0毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(18.2克，120.0毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，且在惰性環境中，於周圍溫度下加入炔丙醇(6.7克，120.0毫莫耳)。攪拌該反應混合物(初始在以冰水冷卻下)24小時，然後以水(20毫升)處理及以2M氫氯酸(20毫升)酸化。分離有機相及以醚萃取(4×30毫升)水相。以無水硫酸鎂乾燥結合的有機相及在真空中濃縮，以產生棕色固體。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，以產生3－(4－氯苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：8.35克(50%)。
M.p.：75.5－77.5℃(己烷)。
RF (SiO2 ，己烷/醋酸乙酯90：10)：0.10。
將甲醇鈉(0.05克，0.9毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(20毫升，20毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入在四氫呋喃(30毫升)中之上述醇(3.35克，20.1毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物1.5小時及在周圍溫度下攪拌1.5小時。在0℃下加入醋酸乙酯(3.3毫升，34毫莫耳)，且攪拌該混合物20分鐘沒有冷卻。加入1,4－二碘苯(6.6克，20毫莫耳)、無水氯化鋅(1.64克，12毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.41克，0.4毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(0.37克，1.6毫莫耳)；將混合物排出且保持在氮中。在65℃下加熱該反應混合物16小時，然後冷卻。加入甲醇(10毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(150毫升)來稀釋該反應懸浮液且加入飽和的氯化銨水溶液(5毫升)。讓該混合物過濾過矽膠墊且以醚徹底清洗固相。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60；苯－氯仿)，獲得為淡棕色固體的(Z)－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)]烯丙醇。
產率：3.5克(49%)。
M.p.：79－84℃。
RF (SiO2 ，氯仿/醚2：1)；0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.8赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.8赫茲，2H)；6.90(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.22(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.20(d，J＝6.9赫茲，2H)；1.55(s，1H)。
將上述的烯丙醇(3.45克，9.7毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.96克，10毫莫耳；實施例2)及三苯膦(2.9克，11毫莫耳)，溶解在無水甲苯(50毫升)與四氫呋喃(25毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃並將其保持在氮中，且逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.3克，10.8毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在周圍溫度下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得為固體的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：3.1克(58%)。
M.p.：89－92℃。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.93(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
在氮環境中，將三級丁基乙炔(220毫克，2.7毫莫耳)加入至(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯(500毫克，0.91毫莫耳)在四氫呋喃(8毫升)與三乙基－胺(8毫升)的混合物中之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(96毫克，0.083毫莫耳)及碘化銅(I)(27.6毫克，0.145毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋及以水清洗(2×50毫升)。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1)，從乙醇再結晶，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3,3－二甲基丁炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：330毫克(72%)。
M.p.：115－116.5℃(乙醇)。
RF (SiO2 ，環己烷/四氫呋喃9：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.41(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.66(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.61(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.55(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.24(s，3H)；1.33(s，9H)。
將上述的酯(0.33克，0.656毫莫耳)溶解在乙醇/四氫呋喃混合物(1：1，30毫升)中；加入在水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.9毫莫耳)溶液，且將該混合物留下靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋及以醋酸(0.5毫升)酸化殘餘物。過濾出產物且在空氣中乾燥，以產生標題化合物。
產率：0.30克(94%)。
M.p.：144－147℃。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.41(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.24(d，J＝8.8赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.8赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.62(m，2H)；6.54(dd，J＝8.5及3.0赫茲)；6.25(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.56(s，2H)；4.47(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.21(s，3H)；1.32(s，9H)。
實施例8
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將N,N－二甲基炔丙基胺(200毫克，2.4毫莫耳)加入至在四氫呋喃(8毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－氯苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(500毫克，0.91毫莫耳；實施例7)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(96毫克，0.083毫莫耳)及碘化銅(I)(27.6毫克，0.145毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時，將其溶解在苯(100毫升)中且以水清洗(2×50毫升)。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯－氯仿/醚2：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯－苯基)－3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸酯。
產率：400毫克(87%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.12(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.66(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.78(s，3H)；3.49(s，2H)；2.38(s，6H)；2.24(s，3H)。
將上述的酯(0.40克，0.794毫莫耳)溶解在乙醇(50毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液，且讓該混合物留下靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.5毫升)酸化及以醋酸乙酯萃取(2×50毫升)。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液且隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)，可獲得油，且將其與己烷磨碎以產生為非結晶固體的標題化合物。
產率：0.34克(87.5%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.05。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.15(m，4H)；6.64(m，2H)；6.48(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.31(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.48(s，2H)；4.42(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.86(s，2H)；2.64(s，6H)；2.24(s，3H)。
實施例9
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在氮環境中，將2－乙炔基吡啶(250毫克，2.42毫莫耳)加入至在四氫呋喃(8毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]－醋酸甲酯(500毫克，0.91毫莫耳；實施例7)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(96毫克，0.083毫莫耳)及碘化銅(I)(27.6毫克，0.145毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋及以水(2×50毫升)清洗。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯－氯仿/醚2：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：400毫克(84%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.70。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.63(d，J＝4.5赫茲，1H)；7.70(dt，1H)；7.63(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.56(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.27(m，3H)；7.20(m，4H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.7赫茲)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.78(s，3H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(0.30克，0.57毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.9毫莫耳)溶液並將該混合物留下靜置72小時。在真空中蒸發溶劑，以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.5毫升)酸化及以氯仿萃取(2×50毫升)。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，醋酸乙酯)，可獲得油，將其與己烷磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.25克(86%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.69(d，J＝4.5赫茲，1H)；7.75(dt，1H)；7.55(m，3H)；7.31(m，1H)；7.26(m，2H)；7.15(m，4H)；6.66(m，2H)；6.57(dd，J＝8.9及3.0赫茲)；6.29(t，J＝6，8赫茲，1H)；4.62(s，2H)；4.47(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.24(s，3H)。
實施例10
(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
對4－氟－1－碘苯(11.0克，50.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(90毫升)中之溶液進行除氣，且加入碘化銅(I)(0.29克，1.5毫莫耳)、四(三苯基－膦)鈀(1.75克，1.5毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(9.25克，60.0毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，在惰性環境中，於周圍溫度下逐滴加入炔丙醇(3.5毫升，60.0毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌所獲得的黃色懸浮液過夜，然後以鹽水(10毫升)處理且以2M氫氯酸酸化至pH~2。分離該些相且以醚萃取(4×50毫升)水相。以水(3×30毫升)及鹽水(2×30毫升)清洗結合的有機相、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中濃縮，以產生棕色固體。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯90：10)，將所獲得的淡黃色固體從己烷結晶可產生為淡黃色針狀的3－(4－氟苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：6.2克(83%)。
M.p.：32－33℃(己烷)。
RF (己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.30。
將甲醇鈉(0.05克，0.9毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(20毫升，20毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入在四氫呋喃(30毫升)中的上述醇(3.0克，20.0毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，加入醋酸乙酯(5.5毫升，60.1毫莫耳)且攪拌該混合物另外10分鐘沒有冷卻。加入1,4－二碘苯(6.3克，19.0毫莫耳)、無水氯化鋅(1.65克，12.0毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)－二鈀氯仿錯合物(0.42克，0.4毫莫耳)；將混合物排出且將其保持在氮中。加入三(2－呋喃基)膦(0.37克，1.6毫莫耳)溶液，且在氮中，於50℃下加熱該混合物過夜。加入甲醇(10毫升)並攪拌該混合物另外1小時。以醚(100毫升)來稀釋該反應混合物並加入飽和的氯化銨水溶液(5毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾、在真空中蒸發及利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯90：10)，獲得(Z)－3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙醇。
產率：3.1克(43%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.25。
將上述的烯丙醇(3.0克，8.5毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(50毫升)中，並將無水甲苯(150毫升)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)醋酸甲酯(1.83克，9.3毫莫耳：實施例2)及三苯膦(2.7克，10.3毫莫耳)加入至該溶液。排出混合物且在氮中將其冷卻至0℃。在30分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(20毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(2.0毫升，10.3毫莫耳)之經除氣的溶液，且將該反應混合物加熱至周圍溫度然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑並將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯90：10)，獲得為固化淡黃色油的(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基－氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：3.0克(67%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.55。
將(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.75毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)中；加入在無水四氫呋喃(2毫升)中的無水三乙基胺(20毫升)及4－炔丙基嗎福啉(190毫克，1.51毫莫耳)溶液。對該溶液進行除氣，且在氮環境中加入碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(70毫克，0.06毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該混合物過夜，讓所產生的懸浮液通過矽膠墊過濾且以醋酸乙酯徹底清洗矽膠。以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)清洗濾出液、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。使用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿飽含氨/甲醇99：1)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]－苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸酯。
產率：370毫克(95%)。
RF (SiO2 ，氯仿飽含氨/甲醇99：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.23－7.13(m，4H)；6.98(t，J＝8.6赫茲，2H)；6.68－6.55(m，3H)；6.24(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79－3.75(m，5H)；3.54(s，2H)；2.68－2.56(m，6H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：2，7毫升)中之上述酯(370毫克，0.718毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(2.5毫升)中的氫氧化鋰單水合物(70毫克，1.44毫莫耳)溶液，且在周圍溫度下攪拌該溶液60分鐘。以2M氫氯酸來中和該混合物且以醚(50毫升)及水(20毫升)稀釋。分離該些相及以醚萃取(2×15毫升)水層。以水(2×15毫升)及鹽水(3×15毫升)清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。以己烷處理殘餘物以獲得為褐色結晶的標題酸。
產率：260毫克(72%)。
M.p.：145－171℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH)：7.50(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.25－7.14(m，6H)；6.72－6.69(m，2H)；6.61(dm，J＝8.9及2.9赫茲，2H)；6.23(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.63－3.60(m，4H)；3.53(s，2H)；2.54－2.53(m，4H)；2.14(s，3H)。
實施例11
(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(甲基硫烷基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.75毫莫耳；實施例10)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)中；加入無水三乙基胺(20毫升)及在無水四氫呋喃(2毫升)中的3－(甲基硫烷基)丙炔(130毫克，1.51毫莫耳)溶液。對所產生的溶液進行除氣，且在氮環境中加入碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(70毫克，0.06毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，讓所產生的懸浮液通過矽膠墊過濾及以醋酸乙酯徹底清洗矽膠。在真空中蒸發濾出液；將所獲得的殘餘物溶解在二氯甲烷中，且以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)清洗溶液、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯90：10)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(甲基－硫烷基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：310毫克(84%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.23－7.12(m，4H)；7.00－6.95(m，2H)；6.67－6.54(m，3H)；6.24(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.49(s，2H)；2.31(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中之上述酯(300毫克，0.611毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.22毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液60分鐘，隨後以2M氫氯酸中和。以醚(50毫升)及水(20毫升)來稀釋該混合物；分離該些相及以醚萃取(2×15毫升)水層。以水(2×15毫升)及鹽水(3×15毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。以己烷處理殘餘物以獲得為褐色結晶的標題酸。
產率：260毫克(72%)。
M.p.：145－171℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.49(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.24－7.16(m，6H)；6.72－6.69(m，2H)；6.63－6.59(m，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.62(s，2H)；2.24(s，3H)；2.14(s，3H)。
實施例12
(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[(吡啶－2－基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.75毫莫耳；實施例10)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)中。加入在無水四氫呋喃(2毫升)中的無水三乙基胺(20毫升)及2－乙炔基吡啶(155毫克，1.50毫莫耳)溶液。對該溶液進行除氣，且加入碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(70毫克，0.06毫莫耳)。在周圍溫度下，於氮環境中攪拌該混合物過夜；讓所產生的懸浮液通過矽膠墊過濾且以醋酸乙酯徹底清洗矽膠。在真空中蒸發所獲得的濾出液並將殘餘物溶解在醋酸乙酯(50毫升)中。以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)來清洗該溶液、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。使用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯90：10)，產生為橙色油狀的(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[(吡啶－2－基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：310毫克(81%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.65。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH)：8.64(d，J＝4.4赫茲，1H)；7.73－7.68(m，1H)；7.69－7.63(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.55(d，J＝8.3赫茲，1H)；7.25－7.19(m，5H)；6.97(t，J＝8.7赫茲，2H)；6.69－6.56(m，3H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：2，7毫升)中的上述酯(300毫克，0.591毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(2.0毫升)中的氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.22毫莫耳)溶液，並在周圍溫度下攪拌該反應混合物60分鐘。以2M氫氯酸來中和該溶液且以醚(50毫升)及水(20毫升)來稀釋。分離該些相及以醚萃取(2×10毫升)水層。以水(2×15毫升)及鹽水(3×15毫升)清洗結合的有機層、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。以己烷與二氯甲烷之混合物(10：1，7毫升)處理殘餘物可獲得為灰色結晶的標題酸。
產率：240毫克(82%)。
M.p.：90－95℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH)：8.62(d，J＝4.8赫茲，1H)；7.87(dt，J＝7.7及1.8赫茲，1H)；7.69－7.65(m，3H)；7.45－7.41(m，1H)；7.29－7.16(m，6H)；6.72－6.69(m，2H)；6.64－6.60(m，1H)；6.33(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.14(s，3H)。
實施例13
(E)－[4－[3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基)苯基]－3－(4－氟苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.75毫莫耳；實施例10)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)與無水三乙基胺(20毫升)之混合物中。對該溶液進行除氣，且在惰性環境下加入在無水四氫呋喃(2毫升)中的N,N－二甲基炔丙基胺(125毫克，1.50毫莫耳)溶液。再一次對所產生的溶液進行除氣，加入碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(70毫克，0.06毫莫耳)，且對該混合物再次進行除氣。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜及讓所產生的懸浮液通過矽膠墊過濾。以醋酸乙酯徹底清洗矽膠；在真空中蒸發濾出液且將殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中。以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)清洗該溶液、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－[4－[3－(二甲基胺基)丙炔基)－苯基]－3－(4－氟苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：320毫克(87%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.23－7.12(m，4H)；7.00－6.95(m，2H)；6.68－6.55(m，3H)；6.24(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.50(s，2H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中之上述酯(300毫克，0.615毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.22毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液60分鐘，以飽和的氯化銨水溶液(10毫升)中和、以醚(3×30毫升)及二氯甲烷(3×30毫升)萃取。以飽和的氯化銨水溶液(2×10毫升)來清洗結合的有機萃取物、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。以己烷類/二氯甲烷混合物(10：1，5毫升)來處理殘餘物，獲得為淡黃色結晶的標題酸。
產率：165毫克(57%)。
M.p.：115－143℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.49(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.27－7.14(m，6H)；6.70－6.68(m，2H)；6.62－6.58(m，1H)；6.23(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.54(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.49(s，2H)；2.26(s，6H)；2.13(s，3H)。
實施例14
(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.75毫莫耳；實施例10)溶解在無水四氫呋喃(10毫升)與無水三乙基胺(20毫升)之混合物中。對該溶液進行除氣，且在惰性環境下加入在無水四氫呋喃(2毫升)中的1－炔丙基吡唑(160毫克，1.50毫莫耳)溶液。對所產生的溶液進行除氣並加入碘化銅(I)(23毫克，0.12毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(70毫克，0.06毫莫耳)，且再次對該混合物除氣。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜；讓所產生的懸浮液通過矽膠墊過濾。以醋酸乙酯徹底清洗矽膠；蒸發濾出液且將殘餘物溶解在二氯甲烷(30毫升)中。以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)清洗該溶液、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯80：20)，產生為橙色油狀的(E)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：270毫克(70%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；7.56(d，J＝1.7赫茲，1H)；7.48(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.22－7.14(m，4H)；6.98(t，J＝8.7赫茲，2H)；6.67－6.54(m，3H)；6.32(t，J＝2.1赫茲，1H)；6.25(t，J＝6.7赫茲，1H)；5.20(s，2H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.24(s，3H)。
在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中之上述酯(250毫克，0.615毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(2毫升)中之氫氧化鋰單水合物(50毫克，1.22毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，以2M氫氯酸中和且以醚(30毫升)及水(20毫升)稀釋。分離該些層並以醚萃取(3×30毫升)水層。以水(2×30毫升)及鹽水(2×30毫升)來清洗結合的有機萃取物、在無水硫酸鎂上乾燥及在真空中蒸發。以己烷/二氯甲烷混合物(10：1，5毫升)處理殘餘物以獲得為淡黃色結晶的標題酸。
產率：130毫克(53%)。
M.p.：35－56℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.20。1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δH )：7.88(d，J＝2.2赫茲，1H)；7.54－7.51(m，3H)；7.26－7.13(m，6H)；6.72－6.69(m，2H)；6.60(dd，J＝8.8及2.9赫茲，1H)；6.28－6.23(m，2H)；5.32(s，2H)；4.59(s，2H)；4.45(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.13(s，3H)。
實施例15
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
對在乾四氫呋喃(100毫升)中的1－氯－4－碘苯(23.9克，100.0毫莫耳)溶液進行除氣，且加入碘化銅(I)(570毫克，3.0毫莫耳)、四(三苯膦)－鈀(3.4克，3.0毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(18.2克，120.0毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，且在惰性環境中，於周圍溫度下加入炔丙醇(6.7克，120.0毫莫耳)。攪拌該反應混合物(初始在以冰水冷卻下)24小時，然後以水(20毫升)處理及以2M氫氯酸(20毫升)酸化。分離有機相且以醚萃取(4×30毫升)水相。以無水硫酸鎂乾燥結合的有機相及在真空中濃縮，以產生棕色固體。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，產生3－(4－氯苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：8.35克(50%)。
M.p.：75.5－77.5℃(己烷)。
RF (SiO2 ，己烷/醋酸乙酯90：10)：0.10。
將甲醇鈉(0.05克，0.9毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(20毫升，20毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入在四氫呋喃(30毫升)中的上述醇(3.35克，20.1毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物1.5小時及在周圍溫度下1.5小時。在0℃下加入醋酸乙酯(3.3毫升，34毫莫耳)，且攪拌該混合物20分鐘沒有冷卻。加入1,4－二碘苯(6.6克，20毫莫耳)、無水氯化鋅(1.64克，12毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.41克，0.4毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(0.37克，1.6毫莫耳)；將混合物排出且將其保持在氮中。在65℃下加熱該反應混合物16小時，然後冷卻。加入甲醇(10毫升)並攪拌該混合物另外1小時。以醚(150毫升)來稀釋該反應懸浮液且加入飽和的氯化銨水溶液(5毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾並以醚徹底清洗固相。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60；苯－氯仿)，獲得為淡棕色固體的(Z)－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)]烯丙醇。
產率：3.5克(49%)。
M.p.：79－84℃。
RF (SiO2 ，氯仿/醚2：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.8赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.8赫茲，2H)；6.90(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.22(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.20(d，J＝6.9赫茲，2H)；1.55(s，1H)。
將上述的烯丙醇(3.45克，9.7毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.96克，10毫莫耳；實施例2)及三苯膦(2.9克，11毫莫耳)溶解在無水甲苯(50毫升)與四氫呋喃(25毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃，保持在氮中及逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.3克，10.8毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在周圍溫度下攪拌16小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得為固體的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。產率：3.1克(58%)。
M.p.：89－92℃。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.93(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
在氮環境中，將N－炔丙基吡咯啶(300毫克，2.75毫莫耳)加入至在四氫呋喃(8毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(500毫克，0.91毫莫耳)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(96毫克，0.083毫莫耳)及碘化銅(I)(27.6毫克，0.145毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋及以水(2×50毫升)清洗所得的混合物。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯－氯仿/醚2：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：350毫克(73%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.12(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.66(d，J＝3.0赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.7及3.0赫茲)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.65(s，2H)；2.71(m，4H)；2.24(s，3H)；1.85(m，4H)。
將上述的酯(0.31克，0.585毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.9毫莫耳)溶液且將該混合物留下靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.5毫升)酸化及以醋酸乙酯萃取(2×50毫升)。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)，可獲得油，將其與己烷磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.28克(93%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.05。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.43(d，J＝7.8赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.15(m，4H)；6.64(m，2H)；6.46(d，1H)；6.31(t，J＝7.2赫茲，1H)；4.48(s，2H)；4.41(d，J＝7.2赫茲，2H)；4.06(s，2H)；3.25(bs，4H)；2.24(s，3H)；2.01(bs，4H)。
實施例16
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將1－炔丙基吡唑(500毫克，4.7毫莫耳)加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(10毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯(680毫克，1.24毫莫耳；實施例15)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(118毫克，0.1毫莫耳)及碘化銅(I)(38毫克，0.2毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時，以苯(100毫升)稀釋且以水(2×50毫升)清洗所得的混合物。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯－氯仿/醚2：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：610毫克(93%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.75。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；7.56(d，J＝1.7赫茲，1H)；7.48(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.16(m，4H)；6.66(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.29(m，2H)；5.20(s，2H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.24(s，3H)。
將上述的酯(0.61克，1.16毫莫耳)溶解在乙醇(50毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.09克，2.14毫莫耳)溶液及將該混合物留下靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)來稀釋殘餘物及以2M氫氯酸中和。以氯仿來萃取(2×50毫升)該混合物；以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/醚2：1)，可獲得油，將其與己烷磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.40克(67%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇90：10)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(s，1H)；7.59(s，1H)；7.47(d，J＝7.2赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.15(m，4H)；6.66(d，2H)；6.56(d，1H)；6.30(m，2H)；5.24(s，2H)；4.59(s，2H)；4.47(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.24(s，3H)。
實施例17
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]－苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在氮環境中，將0.15M三(三級丁基)膦在環己烷中的溶液(6.60毫升，0.990毫莫耳)及三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(252毫克，0.243毫莫耳)，加入至在乾N,N－二甲基甲醯胺(50毫升)中之3－(4－溴苯基)炔丙醇(1.82克，8.62毫莫耳；實施例2)與三丁基－(5－甲基噻吩－2－基)錫(4.18克，10.8毫莫耳；根據J.Med.Chem.2001，44，3355製備)之經除氣的溶液。在50℃下攪拌該反應混合物2小時，冷卻及加入10%的氟化鉀水溶液(5毫升)。攪拌所形成的懸浮液15分鐘，經由矽膠墊過濾且以醋酸乙酯(180毫升)徹底清洗該固體團。以鹽水(3×50毫升)、10%的氟化鉀水溶液(2×50毫升)、水(50毫升)及鹽水(2×50毫升)來清洗結合的濾出液。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及蒸發其以獲得油，利用快速管柱層析法來純化(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯5：1)，產生為褐色固體團的3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]炔丙醇。
產率：1.16克(59%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.49(dm，J＝8.5赫茲，2H)；7.41(dm，J＝8.6赫茲，2H)；7.14(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.73(dd，J＝3.6及1.0赫茲，1H)；4.51(d，J＝5.9赫茲，2H)；2.51(d，J＝0.9赫茲，1H)；1.67(bt，J＝5.6赫茲，1H)。
在氮中，將甲醇鈉(16毫克，0.296毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(5.1毫升，5.1毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(5毫升)中的上述羥基衍生物(1.16克，5.08毫莫耳)溶液超過30分鐘。在0℃下攪拌該反應3.5小時；加入乾醋酸乙酯(1.50毫升，15.4毫莫耳)，並在周圍溫度下攪拌全部的混合物60分鐘。加入在乾四氫呋喃(5毫升)中之1,4－二碘苯(1.77克，5.37毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.42克，3.08毫莫耳)、三(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.11克，0.11毫莫耳)及三－2－呋喃膦(0.13克，0.56毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氮中，於65℃下加熱19小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(2.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(25毫升)來稀釋該反應混合物且加入飽和的氯化銨水溶液(1.5毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾並以醚(40毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發溶劑且利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯5：1)，獲得為固化油的(Z)－3－(4－碘苯基)－3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]烯丙醇。
產率：0.65克(30%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.43(dm，J＝8.2赫茲，2H)；7.48(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.23(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.13(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.96(dm，J＝8.2赫茲，2H)；6.74(dd，J＝3.6及0.8赫茲，1H)；6.26(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.23(dd，J＝6.8及5.6赫茲，2H)；2.52(d，J＝0.9赫茲，1H)；1.43(t，J＝5.6Hz，1H)。
將上述的烯丙醇(0.65克，1.50毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.33克，1.68毫莫耳；實施例2)及三苯膦(0.48克，1.83毫莫耳)溶解在無水甲苯(30毫升)與四氫呋喃(10毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃，保持在氮中及在10分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(5毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.35毫升，1.77毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯6：1)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：484毫克(53%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.50(dm，J＝8.4赫茲，2H)；7.48(dm，J＝8.5赫茲，2H)；7.23(dm，J＝8.5赫茲，2H)；7.13(d，J＝3.5赫茲，1H)；6.99(dm，J＝8.3赫茲，2H)；6.75(dd，J＝3.5及1.1赫茲，1H)；6.71(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.65(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.61(dd，J＝9.0及2.9赫茲，1H)；6.35(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.61(s，2H)；4.51(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.81(s，3H)；2.52(bs，3H)；2.28(s，3H)
將4－炔丙基嗎福啉(80毫克，0.639毫莫耳)及二異丙基胺(0.30毫升，2.14毫莫耳)加入至在四氫呋喃(5毫升)中的上述碘衍生物(245毫克，0.401毫莫耳)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(8毫克，0.042毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(15毫克，0.021毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2小時，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1，與0.1%的三乙基胺)，產生為固化油的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：208毫克(85%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.05。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.49(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(dm，J＝8.5赫茲，2H)；7.24(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.19(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.13(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.74(dd，J＝3.5及1.0赫茲，1H)；6.70(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.65(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.59(dd，J＝8.9及2.7赫茲，1H)；6.35(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.52(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.81(m，7H)；3.56(s，2H)；2.68(m，4H)；2.52(bs，3H)；2.27(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(208毫克，0.342毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(28.5毫克，0.679毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液3小時，加入醋酸(0.039毫升；0.682毫莫耳)及攪拌所得的混合物進一步10分鐘。以二氯甲烷(50毫升)來稀釋該溶液，且以水(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗所產生的非均相混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液且在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類(3×5毫升)磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：112毫克(55%)。
M.p.：151－187℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.47(dm，J＝8.4赫茲，2H)；7.43(dm，J＝8.1赫茲，2H)；7.22(dm，J＝8.4赫茲，2H)；7.13(m，3H)；6.73(dd，J＝3.5及1.0赫茲，1H)；6.69(d，J＝2.9赫茲，1H)；6.61(d，J＝9.0赫茲，1H)；6.46(dd，J＝8.8及3.0赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.57(d，J＝6.9赫茲，2H)；3.85(m，4H)；3.70(s，2H)；2.90(m，4H)；2.52(bs，3H)；2.26(s，3H)。
實施例18
(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
對在四氫呋喃(9毫升)與三乙基胺(9毫升)之混合物中的(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基苯基)]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯(310毫克，0.587毫莫耳；實施例3)溶液進行除氣，且在氬環境中加入2－乙炔基吡啶(121毫克，1.17毫莫耳)。冷卻該溶液；加入四(三苯膦)－鈀(55毫克，0.047毫莫耳)及碘化銅(I)(17.8毫克，0.094毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時，然後在真空中蒸發且將殘餘物溶解在醋酸乙酯(20毫升)中。以水清洗(3×15毫升)該溶液，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(吡啶－2－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：232毫克(79%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.50－7.72(m，4H)；7.10－7.28(m，8H)；6.69(m，1H)；6.46(m，2H)；6.28(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.34(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(3：5，11毫升)中的上述酯(232毫克，0.461毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(38.6毫克，0.921毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液4小時，然後以醋酸(38.6毫克，0.921毫莫耳)中和且以醚(2×30毫升)萃取。以水(2×10毫升)及鹽水(10毫升)來清洗萃取物，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：144毫克(64%)。
M.p.：121－130℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.68(d，J＝5.0赫茲，1H)；7.75(m，1H)；7.55(m，3H)；7.31(m，1H)；7.17－7.08(m，6H)；6.68(m，2H)；6.50(dd，J＝8.6及2.9赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.20(s，2H)；4.47(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.34(s，3H)；2.25(s，3H)。
實施例19
(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(3－吡唑－1－基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]－醋酸
對在四氫呋喃(9毫升)與三乙基胺(9毫升)之混合物中的(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基苯基)]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯(310毫克，0.587毫莫耳；實施例3)溶液進行除氣，且在氬環境中加入1－炔丙基－1H－吡唑(124毫克，1.17毫莫耳)。冷卻該溶液；加入四(三苯膦)鈀(54毫克，0.046毫莫耳)及碘化銅(I)(17.8毫克，0.094毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物4日，隨後在真空中蒸發且將殘餘物溶解在醋酸乙酯(20毫升)中。以水(3×15毫升)清洗該溶液，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生(Z)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－(3－吡唑－1－基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：214毫克(72%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)；0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(s，1H)；7.56(s，1H)；7.47(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.08－7.18(m，6H)；6.54－6.68(m，3H)；6.32(m，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；5.20(s，2H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.34(s，3H)；2.24(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(3：5，11毫升)中的上述酯(214毫克，0.422毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(35.4毫克，0.845毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液4小時，然後以醋酸(48.3毫克，0.845毫莫耳)中和及以醚萃取(2×20毫升)。以水(2×10毫升)及鹽水(10毫升)清洗萃取物，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：129毫克(62%)。
M.p.：110－125℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69－7.08(m，10H)；6.65(m，2H)；6.55(m，1H)；6.32(s，1H)；6.28(t，J＝6.3赫茲，1H)；5.22(s，2H)；4.60(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.33(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例20
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
將4－炔丙基嗎福啉(193毫克，1.55毫莫耳)及二異丙基胺(0.51毫升，3.64毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.773毫莫耳；實施例4)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(12毫克，0.063毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(27毫克，0.039毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物19小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/－甲醇99：1)，產生為棕色油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：447毫克(99%)。
RF (SiO2 ，氯仿飽含氨/甲醇97：3)：0.70。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.53(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(m，7H)；3.54(s，2H)；2.66(m，4H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(435毫克，0.751毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(47毫克，1.12毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2.5小時，加入冰醋酸(0.064毫升，1.12毫莫耳)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醚萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為白色結晶的標題酸。
產率：306毫克(72%)。
M.p.：150－157℃。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇90：10)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.54(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.43(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.34(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67－6.58(m，2H)；6.47－6.43(m，1H)；6.38(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.83(m，4H)；3.69(s，2H)；2.88(m，4H)；2.24(s，3H)。
實施例21
(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－炔丙基哌啶－4－醇(215毫克，1.55毫莫耳)及二異丙基胺(0.51毫升，3.64毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.773毫莫耳；實施例4)溶液。對該混合物進行除氣，加入碘化銅(I)(12毫克，0.063毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(27毫克，0.039毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/－甲醇98：2－97：3－95：5)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基－哌啶－1－基)丙炔基]－苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：402毫克(88%)。
RF (SiO2 ，氯仿飽含氨/甲醇97：3)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.9赫茲，1H)；6.36(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.74(m，1H)；3.54(s，2H)；2.90(m，2H)；2.45(m，2H)；2.25(s，3H)；1.96(m，2H)；1.69(m，~2H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(392毫克，0.660毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(42毫克，1.0毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2小時，加入冰醋酸(0.057毫升，0.997毫莫耳)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醚萃取(7×20毫升)水相。以鹽水清洗(2×30毫升)結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為白色結晶的標題酸。
產率：62毫克(16%)。
M.p.：110－121℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.54(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.42(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.07(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.66－6.55(m，2H)；6.41(t，J＝6.8赫茲，1H)；6.33(m，1H)；4.50(s，2H)；4.44(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.93(m，1H)；3.82(s，2H)；3.24(m，2H)；2.94(m，~2H)；2.24(s，3H)；2.03(m，2H)；1.83(m，2H)。
實施例22
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
將N,N－二甲基炔丙基胺(0.11毫升，1.03毫莫耳)及二異丙基胺(0.34毫升，2.42毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基－苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(300毫克，0.515毫莫耳；實施例4)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(8毫克，0.042毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(18毫克，0.026毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，產生為棕色油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：279毫克(99%)。
RF (SiO2 ，氯仿飽含氨/甲醇97：3)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.6赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.7赫茲，1H)；6.36(t，J＝6.5赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.53(d，J＝6.5赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.50(s，2H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(266毫克，0.495毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(62毫克，1.48毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液3小時，加入冰醋酸(0.086毫升，1.50毫莫耳)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(30毫升)及水(20毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醚萃取(3×10毫升)水相。以水(2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為黃色結晶的標題酸。
產率：83毫克(32%)。
M.p.：49－64℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.44(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.68(s，1H)；6.60(d，J＝9.1赫茲，1H)；6.42(t，1H)；6.40(m，1H)；4.51(s，2H)；4.43(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.87(s，2H)；2.66(s，~6H)；2.25(s，3H)。
實施例23
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
將2－乙炔基－5－甲基噻吩(161毫克，1.32毫莫耳)及二異丙基胺(0.43毫升，3.10毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基－苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(384毫克，0.659毫莫耳；實施例4)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(23毫克，0.033毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物19小時，隨後在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯15：1－12：1)，產生為棕色油的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：326毫克(86%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯9：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3，δH )；7.56(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.54(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.37(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.11(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.68(s，2H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.55(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.50(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(319毫克，0.553毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(70毫克，1.67毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2.5小時，加入冰醋酸(0.095毫升，1.66毫莫耳)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(30毫升)及水(20毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醚萃取(3×10毫升)水相。以水(2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為棕色結晶的標題酸。
產率：233毫克(75%)。
M.p.：127－134℃。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇90：10)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.56(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.54(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.11(d，J＝3.5赫茲，1H)；6.69－6.65(m，3H)；6.59(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.61(s，2H)；4.55(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.50(s，3H)；2.25(s，3H)。
實施例24
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
將1－炔丙基吡咯啶(168毫克，1.54毫莫耳)及二異丙基胺(0.27毫升，1.93毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(5毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(235毫克，0.385毫莫耳；如在實施例17中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，並加入碘化銅(I)(15毫克，0.079毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)－鈀(II)(27毫克，0.038毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2.5小時，隨後在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2＋0.5%的三乙基胺)，產生為褐色油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－(5－甲基噻吩－2－基)苯基]－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：186毫克(82%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇98：2)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(m，4H)；7.21(dm，J＝8.6赫茲，2H)；7.16(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.11(d，J＝3.5赫茲，1H)；6.72(dd，J＝3.5及1.0赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.9赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝9.0及2.9赫茲，1H)；6.32(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.76(s，3H)；3.67(s，2H)；2.73(m，4H)；2.50(d，J＝0.8赫茲，3H)；2.25(s，3H)；1.86(m，4H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(186毫克，0.314毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(29毫克，0.691毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液45分鐘，加入醋酸(0.040毫升；0.699毫莫耳)且進一步攪拌所得的混合物15分鐘。以二氯甲烷(50毫升)來稀釋該溶液及以水(3×15毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗所產生的非均相混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。讓殘餘物與己烷類/二氯甲烷(1：5，6毫升)磨碎，隨後與純己烷類(2×5毫升)以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：100毫克(55%)。
M.p.：172－177℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋CD3 COOD，δH )：7.47(dm，J＝8.3赫茲，2H)；7.45(dm，J＝8.6赫茲，2H)；7.19(dm，J＝8.1赫茲，4H)；7.09(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.70(dd，J＝3.6及1.0赫茲，1H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝9.0赫茲，1H)；6.54(dd，J＝9.0及2.9赫茲，1H)；6.35(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.47(d，J＝6.8赫茲，2H)；4.26(s，2H)；3.51(m，4H)；2.48(d，J＝0.8赫茲，3H)；2.22(s，3H)；2.10(m，重疊)。
實施例25
(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(吡咯啶－1－基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
對在乾四氫呋喃(50毫升)中的5－碘－2－甲基苯并[b]呋喃(12.1克，46.9毫莫耳)溶液進行除氣，且加入碘化銅(I)(280毫克，1.5毫莫耳)、四(三苯基－膦)鈀(1.7克，1.5毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(9.1克，60.0毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，且在惰性環境中，於周圍溫度下加入炔丙醇(3.4克，60.7毫莫耳)。攪拌該反應混合物(初始在以冰水冷卻下)48小時，然後以水(20毫升)處理及以2M氫氯酸(20毫升)酸化。分離出有機相及以醚萃取(4×30毫升)水相。以無水硫酸鎂乾燥結合的有機相及在真空中濃縮，以產生棕色固體。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯)，以產生3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)丙－2－炔－1－醇。
產率：6.4克(73%)。
M.p.：101.5－102.5℃(己烷)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(s，1H)；7.29(m，2H)；6.32(s，1H)；4.51(s，2H)；2.43(s，3H)；2.05(bs，1H)。
將甲醇鈉(0.05克，0.9毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(20毫升，20毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，並慢慢加入在四氫呋喃(30毫升)中的上述醇(3.67克，19.7毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物1.5小時，隨後在周圍溫度下攪拌1.5小時。在0℃下加入醋酸乙酯(3.3毫升，34毫莫耳)，然後攪拌該混合物20分鐘沒有冷卻。加入1,4－二碘苯(6.6克，20毫莫耳)、無水氯化鋅(1.64克，12毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.41克，0.4毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(0.37克，1.6毫莫耳)；排出混合物且將其保持在氮中。在65℃下加熱該反應混合物16小時，然後冷卻。加入甲醇(10毫升)並攪拌該混合物另外1小時。以醚(150毫升)來稀釋該反應懸浮液並加入飽和的氯化銨水溶液(5毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾及以醚徹底清洗固相。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60；苯/－氯仿1：0－0：1)，獲得為淡棕色固體的(Z)－3－(4－碘苯基)－3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)烯丙醇。
產率：2.4克(31%)。
M.p.：103－113℃。
RF (SiO2 ，氯仿/醚2：1)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.66(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.27(m，2H)；7.07(d，J＝8.5，1H)；6.89(d，J＝7.9赫茲，2H)；6.27(s，1H)；6.18(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.17(d，J＝6.9赫茲，2H)；2.41(s，3H)；2.08(bs，1H)。
將上述的烯丙醇(2.20克，5.64毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.20克，6.1毫莫耳；如在實施例2中般製備)及三苯膦(1.70克，6.48毫莫耳)溶解在無水甲苯(20毫升)與四氫呋喃(10毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，並逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.50克，7.0毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在周圍溫度下攪拌72小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：1.64克(50%)。
M.p.：121－128℃
RF (SiO2 ，氯仿)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.28(m，2H)；7.10(dd，J＝8.6及1.2赫茲，2H)；6.97(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.7及2.3赫茲)；6.30(s，1H)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.44(s，3H)；2.25(s，3H)。
在氮環境中，將N－炔丙基吡咯啶(250毫克，2.29毫莫耳)加入至在四氫呋喃(6毫升)與三乙基胺(6毫升)的混合物中之上述酯(400毫克，0.68毫莫耳)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)－鈀(71毫克，0.061毫莫耳)及碘化銅(I)(21毫克，0.11毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物96小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，可產生(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：180毫克(48%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.29(m，2H)；7.16(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.11(dd，J＝8.6及1.8赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.7及2.7赫茲，1H)；6.29(s，1H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.66(s，2H)；2.71(m，4H)；2.44(s，3H)；2.25(s，3H)；1.85(m，4H)。
將上述的酯(0.16克，0.29毫莫耳)溶解在乙醇(20毫升)中，加入在水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.05克，1.19毫莫耳)溶液及將該混合物留下靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.2毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發，可獲得油，將其與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.12克(77%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.43(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.28(m，2H)；7.18(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.09(dd，J＝8.6及1.4赫茲，1H)；6.65(m，2H)；6.49(dd，J＝8.7及2.6赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.9赫茲，1H)；6.28(s，1H)；4.48(s，2H)；4.44(d，J＝6.9赫茲，2H)；4.09(s，2H)；3.31(bs，4H)；2.43(s，3H)；2.25(s，3H)；2.02(bs，4H)。
實施例26
(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(嗎福啉－4－基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在氮環境中，將在四氫呋喃(6毫升)與三乙基胺(6毫升)的混合物中之N－炔丙基嗎福啉(270毫克，2.16毫莫耳)加入至(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)烯丙基－氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.68毫莫耳；如在實施例25中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入四(三苯膦)鈀(71毫克，0.061毫莫耳)及碘化銅(I)(21毫克，0.11毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物96小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：340毫克(88%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)；0.70。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.29(m，2H)；7.17(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.11(dd，J＝8.6及1.8赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.29(s，1H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.78(m，4H)；3.53(s，2H)；2.66(m，4H)；2.43(s，3H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(0.34克，0.60毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.9毫莫耳)溶液且將該混合物留下靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物及以醋酸(0.3毫升)酸化。過濾出所形成的析出物且在空氣中乾燥以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.32克(96%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.42(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.27(m，2H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.09(dd，J＝8.7及1.7赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.49(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.28(s及t，2H)；4.53(s，2H)；4.46(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.83(bs，4H)；3.71(s，2H)；2.90(bs，4H)；2.43(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例27
(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－(3－(二甲基胺基)丙炔基)苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在氮環境中，將在四氫呋喃(6毫升)與三乙基胺(6毫升)的混合物中之3－(N,N－二甲基胺基)丙炔(250毫克，3.00毫莫耳)加入至(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(2－甲基苯并[b]－呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(370毫克，0.63毫莫耳；如在實施例25中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入四(三苯膦)鈀(71毫克，0.06毫莫耳)及碘化銅(I)(21毫克，0.11毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)－3－[4－[3－(二甲基胺基)－丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：260毫克(78%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.29(m，2H)；7.17(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.11(dd，J＝8.6及1.8赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.29(s，1H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.50(s，2H)；2.44(s，3H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(0.26克，0.50毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.9毫莫耳)溶液及將該混合物留下靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發，可獲得油，將其與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.24克(95%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.29(m，2H)；7.19(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.09(dd，J＝8.5及1.5赫茲，1H)；6.65(m，2H)；6.53(dd，J＝8.6及2.5赫茲，1H)；6.29(s及t，2H)；4.49(s，2H)；4.45(d，J＝6.9赫茲，2H)；3.90(s，2H)；2.67(s，6H)；2.42(s，3H)；2.26(s，3H)。
實施例28
(E)－[4－[3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－3－(2－甲基苯并[b]－呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在氮環境中，將2－(N－甲基－N－炔丙基胺基)乙醇(440毫克，3.89毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(6毫升)與三乙基胺(6毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(2－甲基－苯并[b]呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.68毫莫耳；如在實施例25中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃並加入四(三苯膦)鈀(71毫克，0.061毫莫耳)及碘化銅(I)(21毫克，0.11毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/－醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[4－[3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]－丙炔基]苯基]－3－(2－甲基苯并[b]呋喃－5－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：340毫克(89%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇1：1)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.23(m，2H)；7.17(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.11(dd，J＝8.6及1.8赫茲，1H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.7及2.7赫茲)；6.29(s，1H)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.66(t，J＝5.2赫茲，2H)；3.62(s，2H)；2.72(t，J＝5.2赫茲，2H)；2.43(s，3H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(0.34克，0.61毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.08克，1.90毫莫耳)溶液及將該混合物靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發，可獲得油，將其與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.29克(88%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.05。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.43(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.29(m，2H)；7.17(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.09(dd，J＝8.7及1.5赫茲，1H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.49(dd，J＝8.7及2.7赫茲，1H)；6.29(s及t，2H)；4.49(s，2H)；4.43(d，J＝6.9赫茲，2H)；3.97(s，2H)；3.85(bs，2H)；3.08(bs，2H)；2.72(s，3H)；2.43(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例29
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
將N－炔丙基吡咯啶(113毫克，1.04毫莫耳)及二異丙基胺(0.339毫升，2.42毫莫耳)加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(300毫克，0.515毫莫耳；如在實施例4中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(8毫克，0.042毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(18毫克，0.026毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物21小時。加入另外一部分的N－炔丙基吡咯啶(113毫克，1.04毫莫耳)、二異丙基胺(0.339毫升，2.42毫莫耳)、碘化銅(I)(8毫克，0.042毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(18毫克，0.026毫莫耳)，且在50℃下進一步攪拌該反應混合物5小時，然後在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1－98：2)，產生為棕色油的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡咯啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：249毫克(86%)。
RF (SiO2 ，以氨飽和的氯仿/甲醇97：3)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.49(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.78(s，2H)；2.89(m，4H)；2.25(s，3H)；1.93(m，4H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(242毫克，0.429毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(54毫克，1.29毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2小時，加入冰醋酸(0.074毫升，1.29毫莫耳)且進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(30毫升)及水(20毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醚萃取(3×10毫升)水相。以水(2×10毫升)及鹽水(2×10毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用製備型HPLC來純化殘餘物以產生為棕色油的標題酸。
產率：58毫克(25%)。
M.p.：－－－(油)。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.50(d，J＝7.0赫茲，~2H)；7.43(d，J＝6.8赫茲，~2H)；7.29(d，J＝9.4赫茲，~2H)；7.10(d，J＝7.2赫茲，2H)；6.57(m，2H)；6.41(m，~1H)；6.33(m，~1H)；4.36(m，4H)；3.97(s，2H)；3.14(s，4H)；2.14(s，3H)；1.96(s，4H)。
實施例30
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(25毫升)中的1－溴－4－三級丁基苯(5克，23.5毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(134毫克，0.704毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(813毫克，0.704毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]－十一碳－7－烯(4.2毫升，28.1毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，且加入在四氫呋喃(2毫升)中的炔丙醇(1.64毫升，28.2毫莫耳)溶液歷時10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至50℃，然後在此溫度下攪拌過夜。以醚(50毫升)稀釋、以水(20毫升)、15%的氫氯酸(2×20毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(25毫升)清洗該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯5：1)，獲得3－(4－三級丁基苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：4.3克(97%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.38(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.33(d，J＝8.7赫茲，2H)；4.49(d，J＝5.7赫茲，2H)；1.31(s，9H)。
在氮中，將甲醇鈉(62毫克，1.15毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(22.8毫升，22.8毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(22毫升)中的上述羥基衍生物(4.3克，22.8毫莫耳)溶液歷時30分鐘。在0℃下攪拌該反應3小時；加入乾醋酸乙酯(6.9毫升，70.6毫莫耳)及在周圍溫度下攪拌全部的混合物10分鐘。加入在乾四氫呋喃(28毫升)中之1,4－二碘苯(7.9克，24.0毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(1.9克，13.9毫莫耳)、三(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.43克，0.415毫莫耳)及三－2－呋喃膦(0.583克，2.51毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氮中，於50℃下加熱19小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(11.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(110毫升)來稀釋該反應混合物及加入飽和的氯化銨水溶液(5.8毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚(500毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯6：1)，獲得油狀的(Z)－3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙醇。
產率：2.5克(28%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.33(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.19(d，J＝8.6赫茲，2H)；6.95(d，J＝8，3赫茲，2H)；6.26(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.20(d，~2H(重疊))；1.33(s，9H)。
將上述的烯丙醇(2.46克，6.27毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.35克，6.88毫莫耳；實施例2)及三苯膦(1.97克，7.51毫莫耳)溶解在無水甲苯(135毫升)與四氫呋喃(45毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，及在30分鐘期間逐滴加入於無水四氫呋喃(15毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(1.5毫升，7.57毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯12：1－10：1)，獲得為黃色油狀的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：2.38克(67%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)；0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.72(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.96(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)；1.31(s，~9H)。
將4－炔丙基嗎福啉(153毫克，1.22毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(5毫升)中的上述碘衍生物(350毫克，0.614毫莫耳)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1)，產生油狀的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：334毫克(96%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.78(m，4H)；3.54(s，2H)；2.66(m，4H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(325毫克，0.573毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(71毫克，1.69毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2.5小時，加入醋酸(0.097毫升；1.70毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以醋酸乙酯(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為黃色固體的標題酸。
產率：227毫克(72%)。
M.p.：68－75℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.41(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.30(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.10(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.66(m，1H)；6.58(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.43(dd，J＝8.5及2.3赫茲，1H)；6.31(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.53(s，2H)；4.44(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.82(m，4H)；3.66(s，2H)；2.86(m，~4H)；2.23(s，3H)；1.30(s，9H)。
實施例31
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－(2－甲基－1,1－二 苯并[b]噻吩－5－基乙炔基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將5－溴－2－甲基苯并[b]噻吩(8.0克，35.2毫莫耳；根據J.Med.Chem.1986，29，1643來製備)溶解在醋酸(200毫升)中；加入30%的過氧化氫(50毫升)，並迴流該混合物4小時。加入水(500毫升)及以苯萃取(300毫升)該混合物。在真空中蒸發該有機層及利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得5－溴－2－甲基苯并[b]噻吩－1,1－二氧化物。
產率：5.88克(64%)。
M.p.：149－151℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.57(s，2H)；7.43(s，1H)；6.74(s，1H)；2.23(s，3H)。
在攪拌下，將上述的碸(5.88克，22.7毫莫耳)、二氯化雙(三苯膦)－鈀(II)(0.175克，0.25毫莫耳)、醋酸銅(II)(50毫克，0.275毫莫耳)、乙炔基－三甲基矽烷(5.5克，56.0毫莫耳)與三乙基胺(60毫升)之混合物迴流6小時。在冷卻後，藉由過濾來收集所分離的5－三甲基矽烷基乙炔基－2－甲基苯并[b]噻吩－1,1－二氧化物，且以苯清洗。
產率：3.80克(61%)。
M.p.：195－197℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.64(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.51(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.35(s，1H)；6.74(s，1H)；2.22(s，3H)；0.26(s，9H)。
將上述的衍生物(3.80克，13.7毫莫耳)、碳酸鉀(0.35克，2.5毫莫耳)與甲醇(50毫升)攪拌4小時；在真空中蒸發甲醇且將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並經由矽膠墊過濾，獲得5－乙炔基－2－甲基苯并[b]噻吩－1,1－二氧化物。
產率：2.10克(74%)。
M.p.：165－166℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.65(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.53(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.35(s，1H)；6.75(s，1H)；3.28(s，1H)；2.22(s，3H)。
將上述的芳基乙炔(251毫克，1.23毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(350毫克，0.614毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1)，產生為黃色固化油的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－(2－甲基－1,1－二苯并[b]噻吩－5－基乙炔基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：346毫克(87%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.70(d，J＝7.8赫茲，1H)；7.61(d，J＝1.2赫茲，1H)；7.57(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.43(s，1H)；7.32(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.24(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.19(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.79(m，1H)；6.69(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.32(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(339毫克，0.524毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(72毫克，1.72毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.098毫升；1.71毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以醋酸乙酯(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：207毫克(63%)。
M.p.：104－116℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.70(d，J＝7.9赫茲，1H)；7.60(m，1H)；7.57(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.42(s，1H)；7.32(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.24(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.19(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.78(s，1H)；6.69(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.66(d，1H)；6.59(dd，J＝9.0及2.8赫茲，1H)；6.32(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.24(s，6H)；1.31(s，9H)。
實施例32
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(6－苯基吡啶－3－基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
將2,5－二溴吡啶(0.948克，4毫莫耳)、苯基硼酸(0.488克，4毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(0.116克，0.1毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(6毫升)中，且加入在水(6毫升)中的碳酸鈉(0.848克，8毫莫耳)溶液。將該混合物放到氮中及在75℃下攪拌16小時。在真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶解在水(10毫升)中且以二氯甲烷萃取(3×5毫升)。以無水硫酸鈉乾燥結合的有機萃取物。管柱層析該殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/二氯甲烷1：1)，獲得3－溴－6－苯基吡啶的白色結晶產物。
產率：0.74克(79%)。
RF (SiO2 ，己烷類/二氯甲烷1：1)：0.30。
在氮環境中，將上述的溴衍生物(0.468克，2毫莫耳)、二氯化雙(三苯基－膦)鈀(II)(0.042克，0.06毫莫耳)及碘化銅(I)(0.011克，0.06毫莫耳)溶解在四氫呋喃(50毫升)中。經由注射器加入炔丙醇(0.14毫升，2.4毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.36毫升，2.4毫莫耳)。移除微量空氣；在周圍溫度下攪拌該混合物3小時，然後在氮中，於50℃下攪拌16小時。在真空中濃縮該反應混合物；將該殘餘物與水(8毫升)混合且以二氯甲烷萃取(4×3毫升)。以無水硫酸鈉乾燥結合的有機層、在真空中濃縮及將所獲得的殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1)，獲得3－(6－苯基吡啶－3－基)丙－2－炔－1－醇。
將甲醇鈉(2.5毫克，0.045毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(1.43毫升，1.43毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入3－(6－苯基吡啶－3－基)丙－2－炔－1－醇(300毫克，1.43毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中的溶液。在0℃下攪拌該反應混合物2小時，然後在周圍溫度下攪拌2小時。再次將該反應混合物冷卻至0℃，加入醋酸乙酯(0.24毫升，2.4毫莫耳)及進一步攪拌該混合物10分鐘沒有冷卻。加入1,4－二碘苯(527毫克，1.60毫莫耳)、無水氯化鋅(108毫克，1.23毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(29.5毫克，0.029毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(26.6毫克，0.118毫莫耳)，對該混合物進行除氣且保持在氬下。在60℃下加熱該混合物20小時；加入甲醇(0.7毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(30毫升)來稀釋該反應混合物，隨後加入飽和的氯化銨水溶液(0.36毫升)。讓所形成的懸浮液過濾過矽膠墊且以醋酸乙酯徹底清洗該墊。在真空中濃縮結合的濾出液且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1)，獲得(E)－3－(4－碘苯基)－3－(6－苯基吡啶－3－基)丙－2－烯－1－醇。
產率：0.240克(46%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.61(d，J＝1.9赫茲，1H)；7.80(m，2H)；7.73－7.41(m，7H)；6.94(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.34(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.25(bt，J＝6.5赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(238毫克，0.0.65毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基－苯氧基)醋酸甲酯(140毫克，0.715毫莫耳；實施例2)及三苯膦(205毫克，0.78毫莫耳)溶解在無水甲苯(8毫升)與四氫呋喃(6毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且將其保持在氬下，及在10分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(1毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.163毫升，0.78毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌3日。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯85：15)，獲得油狀的(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(6－苯基吡啶－3－基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：130毫克(35%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.60(d，J＝1.9赫茲，1H)；7.99(d，J＝6.8赫茲，2H)；7.77－7.45(m，7H)；6.99(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.70－6.57(m，3H)；6.41(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.53(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
將4－炔丙基嗎福啉(51毫克，0.405毫莫耳)加入至在四氫呋喃(3毫升)與三乙基胺(3毫升)之混合物中的上述碘衍生物(130毫克，0.225毫莫耳)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(7毫克，0.036毫莫耳)及四(三苯膦)－鈀(21毫克，0.018毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2日，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：6)，產生油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(6－苯基吡啶－3－基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：135毫克(89%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：9)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：8.60(bs，1H)；7.99(d，J＝7.0赫茲，2H)；7.72－7.26(m，7H)；7.19(d，J＝7.9赫茲，2H)；6.69－6.60(m，3H)；6.41(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.54(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.77(m，4H)；3.54(s，2H)；2.66(bs，4H)；2.26(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(1：1，2毫升)中的上述酯(115毫克，0.20毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(0.3毫升)中之氫氧化鋰單水合物(12毫克，0.278毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液3小時，加入冰醋酸(0.060毫升)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以氯仿(20毫升)稀釋、以水(2×3毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×20毫升)，以產生標題酸。
產率：104毫克(93%)。
M.p.：79－83℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 )：11.46(s，~2H)；8.67(s，1H)；7.93－7.40(m，~9H)；7.20(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.55－6.71(m，3H)；6.45(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.87(m，4H)；3.85(s，2H)；3.04(m，4H)；2.26(s，3H)。
實施例33
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(N－環丙基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將N－環丙基－N－(丙－2－炔基)胺(105毫克，1.103毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(5毫升)與三乙基胺(5毫升)之混合物中的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(336毫克，0.613毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(19毫克，0.1毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(58毫克，0.05毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物2日，以二氯甲烷(40毫升)稀釋、以水(2×15毫升)清洗、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生油狀的(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(N－環丙基－胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：205毫克(65%)
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.27－7.11(m，6H)；6.69－6.54(m，3H)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.77(m，2H)；2.24(s，3H)；0.94(m，1H)；0.50(m，4H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(1：1，6毫升)中的上述酯(200毫克，0.388毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(0.5毫升)中的氫氧化鋰單水合物(24.4毫克，0.58毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，加入冰醋酸(0.08毫升)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以二氯甲烷(30毫升)稀釋、以水(2×10毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×20毫升)，以產生標題酸。
產率：120毫克(62%)。
M.p.：92－95℃。
RF (SiO2，氯仿/甲醇4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 )：7.46－7.12(m，8H)；6.67－6.49(m，3H)；6.30(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.11(s，2H)；2.23(s，3H)；2.07(m，1H)；1.08(m，2H)；0.83(s，2H)。
實施例34
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(160毫升)中的1－溴－3－三氟甲基苯(20.0克，88.8毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(506毫克，2.66毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(3.06克，26.6毫莫耳)及1,8－二吖雙環－[5.4.0]十一碳－7－烯(16.22克，106.6毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，在冰浴中冷卻及加入在四氫呋喃(10毫升)中的炔丙醇(5.94克，106.6毫莫耳)溶液歷時20分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至55℃，然後在此溫度下攪拌16小時。以二乙基醚(400毫升)稀釋、以水(100毫升)、5%的氫氯酸(100毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(80毫升)來清洗該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯85：15)，獲得3－(3－三氟甲基苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：4.40克(50%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.70(s，1H)；7.59(t，J＝7.8赫茲，2H)；7.44(t，J＝7.8赫茲，1H)；4.52(d，J＝6.1赫茲，2H)；1.89(t，J＝6.1赫茲，1H)。
在氬下，將甲醇鈉(90毫克，1.67毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(33毫升，33毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(25毫升)中的上述醇(6.7克，33.5毫莫耳)溶液歷時10分鐘。在0℃下攪拌該反應3小時；加入乾醋酸乙酯(10毫升，103毫莫耳)及在周圍溫度下攪拌全部的混合物15分鐘。加入在乾四氫呋喃(25毫升)中之1,4－二碘苯(13.25克，40.1毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(2.73克，20.0毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.692克，0.66毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(0.854克，3.6毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氬中，於60℃下加熱15小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(16毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(350毫升)稀釋該反應及加入飽和的氯化銨水溶液(9毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾及以醚(100毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯5：1)，獲得為固化油的(E)－3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟甲基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：4.14毫克(31%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝7.4赫茲，2H)；7.82(m，2H)；7.33(m，2H)；6.91(m，2H)；6.28(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.22(m，2H)。
將上述的烯丙醇(2.0克，4.94毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.08克，5.54毫莫耳；實施例2)及三苯膦(1.50克，6.02毫莫耳)溶解在無水甲苯(40毫升)與四氫呋喃(20毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且將其保持在氬下，及在10分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(10毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(1.15毫升，5.82毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌20小時。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物提供至快速管柱層析法(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯9：1)，獲得為黃色油的(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：1.99克(69%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.74(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.53(m，2H)；7.41(m，2H)；6.95(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68－6.56(m，3H)；6.36(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
對在四氫呋喃(12毫升)與三乙基胺(12毫升)之混合物中的上述酯(400毫克，0.68毫莫耳)溶液進行除氣，且在氬環境中加入1－炔丙基吡唑(144毫克，1.36毫莫耳)。冷卻該溶液；加入四(三苯基－膦)鈀(62毫克，0.054毫莫耳)及碘化銅(I)(20毫克，0.108毫莫耳)，且在周圍溫度下攪拌所得的混合物30小時。在真空中蒸發該混合物；將該殘餘物溶解在醋酸乙酯(20毫升)中，且以水(2×15毫升)及鹽水(10毫升)清洗所形成的溶液。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：287毫克(75%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；7.57－7.37(m，7H)；7.16(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68－6.55(m，3H)；6.36(t，J＝6.7赫茲，1H)；6.34(m，1H)；5.20(s，2H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(1：5，11毫升)中的上述酯(265毫克，0.47毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(39.6毫克，0.945毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時及在周圍溫度下攪拌2小時。以醋酸(0.054毫升，0.945毫莫耳)來酸化該溶液及在真空中蒸發。將殘餘物溶解在醋酸乙酯(40毫升)中；以水(2×15毫升)、鹽水(10毫升)清洗該溶液，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：118毫克(45%)。
M.p.：－－－(泡沫)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(m，1H)；7.60－7.39(m，~7H)；7.14(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.68－6.53(m，3H)；6.36(t，J＝6.7赫茲，1H)；6.33(m，1H)；5.23(s，2H)；4.61(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.25(s，3H)。
實施例35
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
將N－炔丙基嗎福啉(171毫克，1.37毫莫耳)加入至在四氫呋喃(12毫升)與三乙基胺(12毫升)之混合物中的(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.68毫莫耳；如在實施例34中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(20毫克，0.108毫莫耳)及四(三苯膦)－鈀(62毫克，0.054毫莫耳)。再一次對該反應混合物進行除氣，然後在氬中，於周圍溫度下攪拌2日。在真空中蒸發該混合物；將殘餘物溶解在醋酸乙酯(50毫升)中，且以水(2×15毫升)及鹽水(10毫升)來清洗該溶液。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液且其蒸發獲得的油係利用快速管柱層析法來純化(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1)，產生油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基－苯基)烯丙基－氧]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：382毫克(95%)。
RF(SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.58－7.40(m，6H)；7.15(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.69－6.56(m，3H)；6.35(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.80(s，3H)；3.78(m，4H)；3.54(s，2H)；2.66(m，4H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，11毫升)中的上述酯(367毫克，0.633毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(53毫克，0.126毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，加入冰醋酸(0.072毫升)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以二乙基醚(20毫升)來稀釋該溶液、以水(2×15毫升)、鹽水(10毫升)來清洗溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×20毫升)，以產生標題酸。
產率：168毫克(47%)。
M.p.：61－70℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55－7.34(m，~6H)；7.12(m，2H)；6.68－6.60(m，3H)；6.37(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.54(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.84(m，4H)；3.73(s，2H)；2.91(m，4H)；2.25(s，3H)。
實施例36
(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－炔丙基哌啶－4－醇(191毫克，1.374毫莫耳)及二異丙基胺(0.45毫升，3.23毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中之(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟甲基－苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.687毫莫耳；如在實施例34中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10.4毫克，0.055毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(24.1毫克，0.034毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇96：4)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：420毫克(99%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.55－7.39(m，6H)；7.14(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.69－6.55(m，3H)；6.35(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.54(s，2H)；2.88(m，2H)；2.44(m，2H)；2.25(s，3H)；1.98(m，2H)；1.68(m，2H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(4：1，15毫升)中的上述酯(404毫克，0.68毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(57毫克，1.3毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液2小時，加入冰醋酸(0.065毫升)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(40毫升)及水(15毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以水(2×15毫升)來清洗有機相、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為灰白色固體的標題酸。
產率：147毫克(37%)。
M.p.：82－91℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 ，δH )：10.13(bs，~4H)；7.55－7.39(m，6H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.70－6.46(m，3H)；6.38(t，J＝6.8赫茲，2H)；4.52(s，2H)；4.45(d，J＝6.8赫茲，2H)；4.08(s，2H)；3.99(bs，1H)；3.49(m，2H)；3.22(m，2H)；2.23(s，3H)；2.12(m，2H)；1.93(m，2H)。
實施例37
(E)－[4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將二甲基(丙－2－炔基)胺(114毫克，1.374毫莫耳)加入至在四氫呋喃(12毫升)與三乙基胺(12毫升)之混合物中的(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(400毫克，0.687毫莫耳；如在實施例34中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(20毫克，0.109毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(63毫克，0.054毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物24小時。加入另外一部分的二甲基(丙－2－炔基)胺(57毫克，0.687毫莫耳)、碘化銅(I)(10毫克，0.0545毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(31.5毫克，0.027毫莫耳)，在氬下攪拌該反應混合物另外20小時。在真空中蒸發該混合物；將殘餘物溶解在醋酸乙酯(30毫升)中，且以水(2×15毫升)及鹽水(10毫升)清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯3：5)，產生油狀的(E)－[4－[3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)－丙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：230毫克(62%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯1：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.52－7.39(m，6H)；7.14(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.69－6.57(m，3H)；6.35(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.52(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.50(s，2H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(4：1，11毫升)中的上述酯(218毫克，0.40毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(34毫克，0.81毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時。加入冰醋酸(0.046毫升)及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(30毫升)稀釋、以水(2×15毫升)及鹽水(10毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為灰白色固體的標題酸。
產率：147毫克(37%)。
M.p.：55－64℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 ，δH )：7.55－7.34(m，~6H)；7.12(m，~2H)；6.69－6.52(m，3H)；6.40(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.17(s，2H)；2.90(s，6H)；2.25(s，3H)。
實施例38
(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在無水四氫呋喃(22毫升)中的1－溴－4－環丙基苯(4.4克，22.3毫莫耳；根據J.Org.Chem.1976，41，2262製備)之經除氣的溶液中，加入碘化銅(I)(134毫克，0.70莫耳)及四(三苯膦)鈀(773毫克，0.67毫莫耳)，以冰浴冷卻該混合物。加入1,8－二吖雙環[5.4.0]－十一碳－7－烯(4毫升，26.8毫莫耳)，再次對該反應混合物進行除氣。之後，逐滴加入在無水四氫呋喃(3毫升)中之丙－2－炔－1－醇(1.56毫升，26.8毫莫耳)之經除氣的溶液，且在氮中，於50℃下攪拌該反應混合物過夜。在冷卻後，以醚(100毫升)稀釋，以水(40毫升)及15%的氫氯酸(2×40毫升)清洗該混合物。以醚萃取(5×40毫升)水層。最後，以10%的碳酸氫鈉水溶液(40毫升)及鹽水(2×40毫升)來清洗結合的有機萃取物，且以無水硫酸鎂乾燥。利用管柱層析法純化粗產物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯10：1－8：1)，產生為黃色油的3－(4－環丙基苯基)丙－2－炔－1－醇，將其在冷凍器中固化。
產率：1.30克(34%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.34(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.02(d，J＝8.2赫茲，2H)；4.51(d，J＝6.1赫茲，2H)；1.90(m，1H)；1.69(t，J＝6.1赫茲，1H)；1.01(m，2H)；0.73(m，2H)。
在氮中，將1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(11.3毫升，11.3毫莫耳)加入至甲醇鈉(19毫克，0.350毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，並逐滴加入在乾四氫呋喃(12毫升)中的上述羥基衍生物(1.30克，7.50毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物3.5小時；加入乾醋酸乙酯(2.25毫升，22.9毫莫耳)且在周圍溫度下攪拌全部的混合物30分鐘。加入在無水四氫呋喃(12毫升)中之1,4－二碘苯(2.47克，7.50毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.611克，4.53毫莫耳)、三(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.165克，0.16毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(0.191克，0.82毫莫耳)；對該混合物進行除氣，且在氮環境中，於65℃下攪拌22小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(3.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。在以醚(40毫升)及飽和的氯化銨水溶液(2毫升)稀釋後，讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚徹底清洗該墊(80毫升)。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)，獲得為黃色油的(Z)－3－(4－環丙基苯基)－3－(4－碘苯基)丙－2－烯－1－醇，讓其在0℃下固化。
產率：0.98克(35%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.72(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.01(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.93(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.22(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.20(m，2H)；1.90(m，1H)；1.49(t，J＝5.4赫茲，1H)；0.99(m，2H)；0.71(m，2H)。
將上述的烯丙醇(0.98克，2.60毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.545克，2.78毫莫耳；化合物VFB－21004)及三苯膦(0.782克，2.98毫莫耳)溶解在無水甲苯(12毫升)與四氫呋喃(4毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，並逐滴加入在無水四氫呋喃(5毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.587毫升，2.98毫莫耳)之經除氣的溶液。將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯8：1)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：890毫克(62%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.73(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.00(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.94(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.70(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.65(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.59(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.81(s，3H)；2.27(s，3H)；1.89(m，1H)；0.99(m，2H)；0.71(m，2H)。
在無水四氫呋喃(11毫升)中之上述酯(392毫克，0.707毫莫耳)、N－炔丙基－嗎福啉(176毫克，1.41毫莫耳)及二異丙基胺(0.466毫升，3.3毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(37毫克，0.053毫莫耳)及碘化銅(I)(12.0毫克，0.063毫莫耳)。在氮中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物7小時。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/－甲醇100：0－95：5)，產生為黃色油狀的(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：370毫克(95%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.98(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.78(m，7H)；3.53(s，2H)；2.66(t，J＝4.5赫茲，4H)；2.24(s，3H)；1.87(m，1H)；0.97(m，2H)；0.69(m，2H)。
將上述的酯(360毫克，0.65毫莫耳)溶解在四氫呋喃(10毫升)與甲醇(5毫升)之混合物中，加入在蒸餾水(2.5毫升)中的氫氧化鋰單水合物(62毫克，1.47毫莫耳)溶液。攪拌該混合物過夜，然後以飽和的氯化銨水溶液(53毫升)稀釋。以醚萃取(3×50毫升)所得的混合物；結合有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為白色粉末的標題酸。
產率：177毫克(51%)。
M.p.：178－182℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.99(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.66(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.54(dd，J＝8.8赫茲；2.9赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.48(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.88(t，J＝4.6赫茲，4H)；3.81(s，2H)；3.00(t，J＝4.5赫茲，4H)；2.24(s，3H)；1.88(m，1H)；0.98(m，2H)；0.70(m，2H)。
實施例39
(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在無水四氫呋喃(12毫升)中之該酯(486毫克，0.877毫莫耳；如在實施例38中所描述般製備)、1－(N,N－二甲基胺基)丙－2－炔(150毫克，1.80毫莫耳)及二異丙基胺(0.589毫升，4.24毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入二氯化雙(三苯膦)－鈀(II)(47毫克，0.067毫莫耳)及碘化銅(I)(14.0毫克，0.074毫莫耳)。在氮中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物6小時。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇100：0－95：5)，產生為黃色油狀的(Z)－[4－[3－(4－環丙基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：431毫克(96%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95；5)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.47(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.00(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.69(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.64(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.81(s，3H)；3.51(s，2H)；2.40(s，6H)；2.26(s，3H)；1.89(m，1H)；0.98(m，2H)；0.70(m，2H)。
將上述的酯(420毫克，0.824毫莫耳)溶解在四氫呋喃(14毫升)與甲醇(7毫升)之混合物中，加入在蒸餾水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(78毫克，1.85毫莫耳)溶液。攪拌該混合物過夜，然後以飽和的氯化銨水溶液(68毫升)稀釋。以醚萃取(3×60毫升)所得的混合物；結合有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為白色粉末的標題酸。
產率：267毫克(65%)。
M.p.：130－134℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.47(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.99(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8，1H)；6.64(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.53(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.56(s，2H)；4.45(d，J＝6.8赫茲，2H)；4.15(s，2H)；2.88(s，6H)；2.24(s，3H)；1.88(m，1H)；0.98(m，2H)；0.70(m，2H)。
實施例40
(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(50毫升)中的4－溴茴香硫醚(10.15克，50.0毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(286毫克，1.5毫莫耳)、四－(三苯膦)鈀(1.73克，1.5毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(9.05毫升，60.0毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，且加入在四氫呋喃(5毫升)中的炔丙醇(3.5毫升，60.0毫莫耳)溶液歷時10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至50℃，然後在此溫度下攪拌過夜(~20小時)。以醚(350毫升)稀釋該混合物及加入5%的氫氯酸(100毫升)。過濾該混合物及分離該些相。以醚萃取(2×60毫升)水相，且以1M氫氯酸(30毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50毫升)來清洗所收集的醚溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，獲得3－(4－甲基硫烷基苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：8.5克(95%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.35(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.5赫茲，2H)；4.50(d，J＝4.9赫茲，2H)；2.49(s，3H)；1.94(m，1H)。
在氬下，將甲醇鈉(106毫克，2毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(43.8毫升，43.8毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(100毫升)中的上述羥基衍生物(7.8克，43.8毫莫耳)溶液歷時30分鐘。在0℃下攪拌該反應混合物3小時；加入乾醋酸乙酯(7.1毫升，72毫莫耳)且在周圍溫度下進一步攪拌全部的混合物20分鐘。加入在乾四氫呋喃(30毫升)中之1,4－二碘苯(20.2克，61.3毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(3.58克，26.3毫莫耳)、三(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.91克，0.875毫莫耳)及三－2－呋喃膦(0.813克，3.5毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氬中，於55℃下加熱20小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(22毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(450毫升)稀釋該反應混合物及加入飽和的氯化銨水溶液(11毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚徹底清洗該墊(150毫升)。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1)，獲得為固化油的(Z)－3－(4－碘－苯基)－3－(4－甲基硫烷基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：5.45克(33%)。
M.p.：91－95℃。
RF(SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.15(m，4H)；6.91(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.22(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.19(d，J＝6.9赫茲，2H)；2.47(s，3H)；1.53(bs，1H)。
將上述的烯丙醇(4.97克，13.0毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(2.81克，14.3毫莫耳；實施例2)及三苯膦(4.09克，15.6毫莫耳)溶解在無水甲苯(200毫升)與四氫呋喃(75毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃並保持在氬下，且在30分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(25毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(3.32毫升，15.6毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌2日。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯9：1)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基硫烷基－苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：3.95克(54%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.15(m，4H)；6.94(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.67－6.34(m，3H)；6.28(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.47(s，3H)；2.25(s，3H)。
將4－炔丙基嗎福啉(1.40克，2.50毫莫耳)加入至在四氫呋喃(18毫升)與三乙基胺(18毫升)中的上述碘衍生物(1.40克，2.50毫莫耳)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(76毫克，0.40毫莫耳)及三(三苯膦)－鈀(231毫克，0.20毫莫耳)。在氬中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯2：1)，產生(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]－苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：1.62克(97%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.36(m，2H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67－6.54(m，3H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.80(s，3H)；3.77(m，4H)；3.53(s，2H)；2.66(m，4H)；2.47(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(1：2，60毫升)中的上述酯(1.36克，2.44毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(6毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.205克，4.88毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時及加入醋酸(0.56毫升；9.8毫莫耳)。進一步攪拌所得的混合物10分鐘，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解在氯仿(80毫升)中、以水(2×20毫升)清洗、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(3×15毫升)以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：925毫克(68%)。
M.p.：179－184℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.49(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.16(m，6H)；6.68－6.54(m，3H)；6.31(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.48(d，J＝6.8赫茲，2H)；4.04(s，2H)；3.95(m，4H)；3.25(m，4H)；2.47(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例41
(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基亞碸基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
在5℃攪拌下，將30%的過氧化氫水溶液(0.0613毫升，0.6毫莫耳)加入至在冰醋酸(7毫升)中之(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸(272毫克，0.5毫莫耳；實施例40)溶液。將該混合物在周圍溫度下靜置過夜，以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2×30毫升)。以15%之氫氧化銨溶液來鹼化所收集的萃取物；從該溶液傾出分離的油，且將該油溶解在氯仿(45毫升)中。以水(2×10毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(3×15毫升)以產生為灰白色固體的標題化合物。
產率：162毫克(58%)。
M.p.：137－142℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，AcOH－d4 ，δH )：7.61(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.49(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.41(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.68－6.53(m，3H)；6.40(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.91(s，2H)；3.10(m，4H)；3.25(m，4H)；2.81(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例42
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
將2－乙炔基－5－甲基噻吩(176毫克，1.442毫莫耳)及二異丙基胺(0.475毫升，3.39毫莫耳)加入至在四氫呋喃(10毫升)中之(E)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(3－三氟－甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(420毫克，0.721毫莫耳；如在實施例34中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(11.0毫克，0.0576毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(25.3毫克，0.0361毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯19：1)，產生為黃色油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[(5－甲基－噻吩－2－基)乙炔基]苯基]－3－(3－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：291毫克(70%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.53(m，4H)；7.41(m，2H)；7.17(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.10(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.69－6.56(m，3H)；6.36(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.53(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.49(s，3H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(4：1，11毫升)中的上述酯(201毫克，0.509毫莫耳)溶液中，在冷卻下(0℃)，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(42.3毫克，1.0毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，以醋酸(0.32毫升)酸化及進一步攪拌該混合物10分鐘。以醚(30毫升)稀釋該溶液；以水(2×15毫升)及鹽水(10毫升)清洗該混合物、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為灰白色固體的標題酸。
產率：144毫克(51%)。
M.p.：129－134℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.53(m，4H)；7.41(m，2H)；7.18(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.10(d，J＝3.6赫茲，1H)；6.70－6.58(m，4H)；6.35(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.62(s，2H)；4.54(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.49(s，3H)；2.25(s，3H)。
實施例43
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－(N,N－二甲基胺基)丙－2－炔(0.131毫升，1.23毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)加入至(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(350毫克，0.614毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，可產生油狀的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：263毫克(82%)。
RF (SiO2 ，氯仿飽含氨/甲醇97：3)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.51(s，2H)；2.39(s，6H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(255毫克，0.485毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(61毫克，1.45毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.083毫升；1.45毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：206毫克(83%)。
M.p.：165－173℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.42(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.32(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.20(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.70(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.58(d，J＝8.4赫茲，1H)；6.36(m，2H)；4.52(s，2H)；4.38(d，J＝7.0赫茲，2H)；3.86(s，2H)；2.67(s，~6H)；2.25(s，3H)；1.31(s，9H)。
實施例44
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－甲基哌 －1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將1－甲基－4－炔丙基哌(380毫克，2.75毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.82毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)之經除氣的溶液。冷卻該溶液，加入四(三苯膦)鈀(85毫克，0.073毫莫耳)及碘化銅(I)(22毫克，0.115毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時，以苯(100毫升)稀釋及以水(2×50毫升)清洗。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/乙醇1：0－1：2)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－甲基哌－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：360毫克(80%)。
RF(SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.12(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.4赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.4赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.56(s，2H)；2.77(bs，4H)；2.64(bs，4H)；2.38(s，6H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(0.36克，0.658毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液且將該混合物靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×20毫升)，可產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.30克(86%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.41(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.23(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.99(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.61(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.54(d，J＝9.0赫茲，1H)；6.27(m，2H)；4.41(m，4H)；3.61(s，2H)；3.10(bs，4H)；2.88(s，4H)；2.61(s，3H)；2.22(s，3H)。
實施例45
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在氮環境中，將N－(2－羥乙基)－N－炔丙基甲基胺(300毫克，2.65毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘－苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.82毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入四(三苯膦)鈀(85毫克，0.073毫莫耳)及碘化銅(I)(22毫克，0.115毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物48小時，將其溶解在苯(100毫升)中，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－(3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]－丙炔基]－苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：360毫克(82%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.97(bs，2H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.75(bs，2H)；2.87(bs，2H)；2.25(s，3H)；2.09(s，1H)。
將上述的酯(0.36克，0.674毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液且將該混合物靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用色層分析法在矽膠上純化殘餘物(弗魯卡60，醋酸乙酯/甲醇9：1－1：1)，且將粗產物與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.22克(63%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)；0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 及CD3 COOD，δH )：7.52(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.27(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.18(m，4H)；6.66(m，2H)；6.56(dd，J＝1.7及8.7赫茲，1H)；6.34(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.36(s，2H)；4.02(s，2H)；3.43(s，2H)；3.02(s，3H)；2.23(s，3H)；2.06(s，1H)。
實施例46
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將4－炔丙基嗎福啉(320毫克，2.4毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.82毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，且加入四(三苯膦)鈀(85毫克，0.073毫莫耳)及碘化銅(I)(22毫克，0.115毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋及以水(2×50毫升)清洗。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基－氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯，受約20%的1,6－雙(嗎福啉－4－基)－2,4－己二炔污染。
產率：500毫克(89%，以純酯來計算)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇9：1)：0.65。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH ，屬於酯的訊號)：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.76(m，4H)；3.53(s，2H)；2.66(m，4H)；2.25(s，3H)。
將上述的混合物(0.47克，0.688毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液且讓該混合物靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。利用色層分析法在矽膠上純化殘餘物(弗魯卡60，氯仿/乙醇20：1－1：1)，產生不夠純的標題化合物，使用製備型HPLC在逆相管柱上進一步純化(以0.1%蟻酸/乙腈進行梯度沖提)。此可獲得為非晶相固體之純的標題化合物。
產率：0.16克(44%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.13(m，4H)；6.65(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.51(dd，J＝2.7及8.7赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.52(s，2H)；4.45(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.86(bs，4H)；3.80(s，2H)；2.99(s，4H)；2.24(s，3H)。
實施例47
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在氮環境中，將4－羥基－1－炔丙基哌啶(280毫克，2.01毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(450毫克，0.82毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃；加入四(三苯膦)鈀(85毫克，0.073毫莫耳)及碘化銅(I)(22毫克，0.115毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/甲醇10：0－4：6)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：390毫克(85%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.7及2.7赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(m，4H)；3.57(s，2H)；2.94(m，2H)；2.50(m，2H)；2.25(s，3H)；2.00(m，2H)；1.70(m，2H)。
將上述的酯(0.39克，0.696毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液且讓該混合物靜置72小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿(2×50毫升)萃取。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.34克(89%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.42(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.64(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.59(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.41(dd，J＝8.9及2.5赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.47(s，2H)；4.40(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.82(m，3H)；3.21(m，2H)；2.89(m，2H)；2.22(s，3H)；2.03(m，2H)；1.77(m，2H)。
實施例48
(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
將1－炔丙基吡唑(0.530克，5.0毫莫耳)及二異丙基胺(1.6毫升，11.7毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(35毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－甲基硫烷基苯基)烯丙基－氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(1.40克，2.5毫莫耳；如在實施例40中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(38.0毫克，0.2毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(87.5毫克，0.12毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯7：3)，可產生為黃色油狀的(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：1.04克(80%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；7.57(d，J＝1.7赫茲，1H)；7.48(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.15(m，6H)；6.66(t，J＝2.0赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；5.20(s，2H)；4.58(s，3H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.47(s，3H)；2.24(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，30毫升)中的上述酯(1.02克，1.89毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(5毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.15克，3.78毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時；將所析出的固體過濾，然後將其懸浮在10%的氯化銨水溶液(5毫升)中。加入醋酸(2滴)及以氯仿萃取(3×15毫升)該混合物。以鹽水(15毫升)清洗所收集的萃取物、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×15毫升)以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：564毫克(66%)。
M.p.：131－137℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 ，δH )：7.71(d，J＝2.2赫茲，1H)；7.59(d，J＝1.6赫茲，1H)；7.16(m，6H)；7.14(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.68－6.55(m，3H)；6.33(t，J＝2.1赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.8赫茲，1H)；5.24(s，2H)；4.61(s，2H)；4.68(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.47(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例49
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－[4－(羥甲基)哌啶－1－基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在氮環境中，將(1－炔丙基哌啶－4－基)甲醇(122毫克，0.8毫莫耳)及二異丙基胺(370毫克，0.56毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(15毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(220毫克，0.4毫莫耳；如在實施例7中所描述般製備)之經除氣的溶液。隨後，加入二氯化雙(三苯基－膦)鈀(II)(30毫克，0.042毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.075毫莫耳)；再次對該反應混合物進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋(20毫升)該反應混合物及經由矽膠墊過濾。以醋酸乙酯徹底清洗(4×20毫升)該墊及在真空中濃縮結合的濾出液。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇95：5)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－[4－(羥甲基)－哌啶－1－基]丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：210毫克(91%)。
RF (氯仿/甲醇85：15)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.27－7.24(m，重疊)；7.19－7.12(m，4H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.58(s，2H)；3.07(d，J＝11.3赫茲，2H)；2.33(t，J＝11.8赫茲，2H)；2.25(s，3H)；2.08(s，3H)；1.82(d，J＝11.9赫茲，2H)；1.47－1.38(m，3H)。
將上述的酯(210毫克，0.37毫莫耳)溶解在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物中。加入在水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(36毫克，0.73毫莫耳)溶液，在周圍溫度下攪拌該混合物2小時。以水(15毫升)稀釋該反應混合物及以2M氫氯酸酸化至pH~6。加入飽和的氯化銨溶液(5毫升)且以醋酸乙酯萃取(4×15毫升)該混合物。以10%的氯化銨水溶液(2×20毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗有機萃取物、以無水硫酸鎂乾燥，隨後在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：95毫克(46%)。
M.p.：94－104℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇80：20)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.44(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.34(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.17－7.12(m，4H)；6.64－6.53(m，3H)；6.29(t，J＝6.4赫茲，1H)；4.51(bs，2H)；4.40(d，J＝6.5赫茲，2H)；3.51(s，2H)；3.18(d，J＝5.9赫茲，2H)；2.88－2.84(m，2H)；2.21－2.17(m，2H)；2.08(s，3H)；1.64－1.60(m，2H)；1.17－1.01(m，3H)。
實施例50
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將4－羥基－1－炔丙基哌啶(171毫克，1.23毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(350毫克，0.614毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇97：3)，產生為白色固體的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基]－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：216毫克(61%)。
RF (SiO2 ，以氨飽和的氯仿/甲醇97：3)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.56(s，2H)；2.92(m，2H)；2.47(m，2H)；2.24(s，3H)；1.99(m，2H)；1.69(m，~2H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(209毫克，0.359毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(45毫克，1.07毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.062毫升；1.08毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以醋酸乙酯(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液且在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×4毫升)以產生為黃色固體的標題酸。
產率：34毫克(17%)。
M.p.：95－110℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.41(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.10(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.66(d，J＝3.0赫茲，1H)；6.57(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.34(m，2H)；4.50(s，2H)；4.39(d，J＝7.0赫茲，2H)；3.88(m，3H)；3.29(m，2H)；3.00(m，重疊)；2.22(s，3H)；2.08(m，~2H)；1.85(m，~2H)；1.30(s，~9H(重疊))。
實施例51
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將2－[N－甲基－N－(2－丙炔基)胺基]乙醇(139毫克，1.23毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(350毫克，0.614毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/乙醇97：3)，產生為棕色油的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－[N－(2－羥乙基)－N－甲基胺基]丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：193毫克(57%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.6赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.7及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.64(m，2H)；3.63(s，2H)；2.72(m，2H)；2.44(s，3H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(187毫克，0.337毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(42毫克，1.00毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時，加入醋酸(0.057毫升；1.00毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×5毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：139毫克(76%)。
M.p.：165－172℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d6 ，δH )：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.32(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.18(m，4H)；6.67(d，J＝2.6赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.52(dd，J＝8.8及2.9赫茲，1H)；6.33(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.45(d，J＝6.8赫茲，2H)；4.26(s，2H)；3.98(m，2H)；3.33(m，2H)；2.95(s，3H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
實施例52
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將N－炔丙基吡唑(130毫克，1.23毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(350毫克，0.614毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1－3：1)，產生為棕色油狀的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基－苯基)－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：205毫克(61%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇98：2)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝2.2赫茲，1H)；7.57(d，J＝1.6赫茲，1H)；7.49(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.6赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.33(m，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；5.21(s，2H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.24(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(199毫克，0.363毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(46毫克，1.10毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1小時，加入醋酸(0.063毫升；1.10毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×5毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：134毫克(70%)。
M.p.：144－147℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.68(m，1H)；7.59(m，1H)；7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.65(d，1H)；6.53(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.33(m，1H)；6.31(t，J＝6.7赫茲，1H)；5.21(s，2H)；4.60(s，2H)；4.47(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.24(s，~3H)；1.30(s，9H)。
實施例53
(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
在乾二甲亞碸(6毫升)中之三級丁氧化鉀(2.08克，18.51毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入4－溴－苯硫醇(3.5克，18.5毫莫耳)，且在氮中，於周圍溫度下攪拌該混合物15分鐘。之後，加入溴環丙烷(4.4毫升，55.5毫莫耳)，且在密封容器中，於80℃下加熱該反應混合物24小時。冷卻該混合物，以醚(150毫升)稀釋及以水(100毫升)清洗。以醚萃取(3×50毫升)水層。最後，以無水硫酸鎂乾燥結合的有機萃取物。在蒸發溶劑後，獲得為黃色液體的1－溴－4－環丙基－硫烷基－苯。
產率：3.49克(82%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.70。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.40(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.23(d，J＝8.5赫茲，2H)；2.16(m，1H)；1.08(m，2H)；0.69(m，2H)。
在無水四氫呋喃(33毫升)中的上述溴化物(5.8克，25.3毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入碘化銅(I)(145毫克，0.759莫耳)及四(三苯膦)－鈀(878毫克，0.760毫莫耳)，且以冰浴冷卻該混合物。加入1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(5.68毫升，38.0毫莫耳)，且再次對該反應混合物進行除氣。之後，逐滴加入在無水四氫呋喃(5毫升)中的炔丙醇(2.20毫升，38.0毫莫耳)之經除氣的溶液，且在氮中，於50℃下攪拌該反應混合物過夜。在冷卻後，以醚(100毫升)稀釋該混合物且以水(40毫升)及15%的氫氯酸(2×40毫升)清洗。以醚萃取(5×40毫升)水層，以10%的碳酸氫鈉(40毫升)及鹽水(2×40毫升)來清洗結合的有機萃取物且以無水硫酸鎂乾燥。利用管柱層析法來純化粗產物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯10：1－8：1)，產生為黃色油狀的3－(4－環丙基硫烷基苯基)－丙－2－炔－1－醇，讓其在冷凍器中固化。
產率：4.45克(86%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.37(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.31(d，J＝8.4赫茲，2H)；4.51(d，J＝6.1赫茲，2H)；2.18(m，1H)；1.77(t，J＝6.1赫茲，1H)；1.11(m，2H)；0.71(m，2H)。
在氮中，將1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(21.8毫升，21.8毫莫耳)加入至甲醇鈉(55毫克，1.01毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴加入在乾四氫呋喃(30毫升)中的上述羥基衍生物(4.45克，21.8毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物3.5小時；加入乾醋酸乙酯(6.90毫升，70.2毫莫耳)且在周圍溫度下攪拌全部的混合物30分鐘。加入在無水四氫呋喃(22毫升)中之1,4－二碘苯(7.26克，21.8毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(1.8克，13.3毫莫耳)、三(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.480克，0.464毫莫耳)及三－(2－呋喃基)－膦(0.556克，2.39毫莫耳)；對該混合物進行除氣及在氮中於65℃下攪拌24小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(12毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(100毫升)及飽和的氯化銨水溶液(7毫升)來稀釋該反應混合物、經由矽膠墊過濾及以醚(80毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)，獲得為黃色油狀的(Z)－3－(4－環丙基硫烷基－苯基)－3－(4－碘苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：3.44克(39%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.71(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.28(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.92(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.23(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.19(m，2H)；2.17(m，1H)；1.43(t，J＝5.3赫茲，1H)；1.07(m，2H)；0.69(m，2H)。
將上述的烯丙醇(3.40克，8.30毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(1.79克，9.13毫莫耳；化合物VUFB－21004)及三苯膦(2.5克，9.55毫莫耳)溶解在無水甲苯(38毫升)與四氫呋喃(13毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且將其保持在氮中，並逐滴加入在無水四氫呋喃(5毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(1.88毫升，9.55毫莫耳)之經除氣的溶液。將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯10：1－8：1)，獲得為淡黃色油狀的(Z)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：2.56克(52%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.74(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.30(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.97(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.69(d，J＝2.3赫茲，1H)；6.64(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.59(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.81(s，3H)；2.27(s，3H)；2.19(m，1H)；1.09(m，2H)；0.70(m，2H)。
在無水四氫呋喃(27毫升)中之上述酯(1克，1.705毫莫耳)、N－炔丙基－嗎福啉(440毫克，3.515毫莫耳)及二異丙基胺(1.12毫升，7.96毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(95毫克，0.135毫莫耳)及碘化銅(I)(27.0毫克，0.142毫莫耳)。在氮中，於50℃下攪拌該反應混合物過夜。在真空中蒸發溶劑且利用快速管柱層析法來純化殘餘物兩次(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇100：0－95：5，然後為氯仿/醋酸乙酯/甲醇80：13：7)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：680毫克(68%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.48(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.29(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.2赫茲，4H)；6.69(d，J＝2.6赫茲，1H)；6.65(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.58(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.80(m，7H)；3.56(s，2H)；2.68(t，J＝4.5赫茲，4H)；2.26(s，3H)；2.20(m，1H)；1.09(m，2H)；0.71(m，2H)。
將上述的酯(690毫克，1.18毫莫耳)溶解在四氫呋喃(20毫升)與甲醇(10毫升)之混合物中，加入在蒸餾水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(112毫克，2.66毫莫耳)溶液。攪拌該混合物過夜，然後以飽和的氯化銨水溶液(112毫升)稀釋。以醚萃取(3×50毫升)所得的混合物；以無水硫酸鎂乾燥結合的有機層及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為白色粉末的標題酸。
產率：440毫克(65%)。
M.p.：78－82℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.46(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.27(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.4赫茲，4H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.64(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.54(dd，J＝8.8及2.9赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.48(d，J＝6.8赫茲，2H)；3.89(t，J＝4.6赫茲，4H)；3.80(s，2H)；2.99(t，J＝4.5赫茲，4H)；2.24(s，3H)；2.19(m，1H)；1.07(m，2H)；0.69(m，2H)。
實施例54
(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]2－甲基苯氧基]醋酸
在無水四氫呋喃(10毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－(4－碘－苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(480毫克，0.818毫莫耳；如在實施例53中所描述般製備)、N,N－二甲基炔丙基胺(0.175毫升，1.64毫莫耳)及二異丙基胺(0.539毫升，3.85毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入二氯化雙(三苯膦)－鈀(II)(29毫克，0.041毫莫耳)及碘化銅(I)(13毫克，0.068毫莫耳)。在氮中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1－98：2)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(N,N－二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：367毫克(83%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.47(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.28(d，J＝8.4赫茲，~2H)；7.16(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.28(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.51(s，2H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)；2.17(m，1H)；1.07(m，2H)；0.69(m，2H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(362毫克，0.668毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(84毫克，2.00毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.115毫升；2.01毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×5毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：186毫克(53%)。
M.p.：82－86℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.43(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.28(d，~2H)；7.17(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.69(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.61(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.43(dd，J＝8.7及2.9赫茲，1H)；6.34(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.52(s，2H)；4.39(d，J＝7.0赫茲，2H)；3.89(s，2H)；2.67(s，6H)；2.25(s，3H)；2.17(m，1H)；1.07(m，2H)；0.69(m，2H)。
實施例55
(E)－[4－[3－(4－環丙基亞碸基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
以碎冰冷卻在醋酸(8毫升)中的(E)－[4－[3－(4－環丙基硫烷基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸(290毫克，0.509毫莫耳；實施例53)溶液，並加入30%的過氧化氫水溶液(62微升，0611毫莫耳)。將該混合物保持在周圍溫度下過夜。以水(20毫升)稀釋該混合物且以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。以無水硫酸鎂乾燥結合的有機層並在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化粗產物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇80：20)，可獲得為淡黃色粉末的標題酸。
產率：160毫克(54%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.62(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.39(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.15(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.64(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.54(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.39(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.52(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.87(t，J＝4.4赫茲，4H)；3.77(s，2H)；2.96(t，J＝4.5赫茲，4H)；2.35(m，1H)；2.24(s，3H)；1.06－0.85(m，4H)。
實施例56
(E)－[2－甲基－4－[[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)－苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸
在四氫呋喃(40毫升)中的1－溴－4－(三氟甲基硫烷基)苯(4.8克，18.7毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(106毫克，0.56毫莫耳)、四(三苯膦)鈀(647毫克，0.56毫莫耳)及1,8－二吖－雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(3.36毫升，22.3毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，且加入在四氫呋喃(5毫升)中的炔丙醇(1.30毫升，22.3毫莫耳)溶液歷時10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至50℃，然後在此溫度下攪拌6小時，然後在周圍溫度下靜置過夜。以醚(50毫升)稀釋該混合物及以5%的氫氯酸酸化至pH 2。以水(2×15毫升)、飽和的溶液碳酸氫鈉(15毫升)及鹽水(15毫升)來清洗該醚的溶液，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯85：15)，獲得3－[4－(三氟甲基硫烷基)苯基]丙－2－炔－1－醇。
產率：3.85克(90%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.60(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.47(d，J＝8.5赫茲，2H)；4.52(d，J＝6.1赫茲，2H)；1.84(t，J＝6.2赫茲，1H)。
在氬下，將甲醇鈉(44毫克，0.8毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(16.0毫升，16.0毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(50毫升)中的上述羥基衍生物(3.78克，16.3毫莫耳)溶液歷時30分鐘。在0℃下攪拌該反應3小時；加入乾醋酸乙酯(4.9毫升，50毫莫耳)且在周圍溫度下攪拌全部混合物10分鐘。加入在乾四氫呋喃(10毫升)中之1,4－二碘苯(6.44克，19.5毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(1.33克，9.76毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.33克，0.325毫莫耳)及三－2－呋喃膦(0.416克，1.78毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氬中，於50－60℃下加熱24小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(8毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(200毫升)稀釋該反應混合物且加入飽和的氯化銨水溶液(4.5毫升)。讓該懸浮液通過矽膠墊過濾且以醚(50毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發濾出液並利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯9：1)，獲得(Z)－3－(4－碘－苯基)－3－[4－(三氟－甲基硫烷基)苯基]丙－2－烯－1－醇。
產率：1.04克(15%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.74－7.04(m，8H)；6.31(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.22(d，J＝7.0赫茲，2H)；2.36(s，1H)。
將上述的烯丙醇(1.09克，2.4毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.549克，27.9毫莫耳；實施例2)及三苯膦(0.755克，28.8毫莫耳)溶解在無水甲苯(20毫升)與四氫呋喃(10毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氬下，並在30分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(5毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.56毫升，28.8毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌5小時。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯10：1)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－[4－(三氟甲基－硫烷基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：0.70克(73%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.75(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.57(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.28(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.94(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68－6.56(m，3H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.49(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
將N－炔丙基嗎福啉(146毫克，1.17毫莫耳)加入至在四氫呋喃(9毫升)中的上述碘衍生物(360毫克，0.586毫莫耳)與二異丙基胺(0.38毫升，2.7毫莫耳)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(8.9毫克，0.046毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(20.5毫克，0.029毫莫耳)。在氬中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇99：1)，產生(E)－[2－甲基－4－[[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]醋酸酯。
產率：204毫克(57%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇19：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.58(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.49(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.30(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.69－6.56(m，3H)；6.38(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.53(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.80(s，3H)；3.78(m，4H)；3.55(s，2H)；2.68(m，4H)；2.27(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，11毫升)中的上述酯(184毫克，0.30毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(25.2毫克，0.60毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，加入醋酸(34.3微升；0.60毫莫耳)且以醋酸乙酯(20毫升)來稀釋該混合物。以水清洗(2×10毫升)該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(3×15毫升)以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：132毫克(74%)。
M.p.：71－80℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.56(d，2H)；7.45(d，2H)；7.27(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.11(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.63(m，2H)；6.47(m，1H)；6.38(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.54(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.84(m，4H)；3.76(s，2H)；2.95(m，4H)；2.24(s，3H)。
實施例57
(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)－苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－炔丙基哌啶－4－醇(154毫克，1.10毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(9毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－[4－(三氟甲基－硫烷基)苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]－醋酸甲酯(340毫克，0.553毫莫耳；如在實施例56中所描述般製備)與二異丙基胺(35毫升，2.49毫莫耳)的溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(8.4毫克，0.044毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(19.3毫克，0.027毫莫耳)。在氬中，於周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇97：3)，產生(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(三氟甲基硫烷基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：243毫克(70%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇19：3)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.57(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.50(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.27(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.67－6.61(m，2H)；6.53－6.50(m，1H)；6.40(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.17(s，2H)；4.05(m，1H)；3.52(m，2H)；3.31(m，2H)；2.23(s，3H)；2.22(m，2H)；2.02(m，2H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，11毫升)中的上述酯(224毫克，0.357毫莫耳)溶液中，加入在蒸餾水(1毫升)中之氫氧化鋰單水合物(30.0毫克，0.715毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該溶液2小時，加入醋酸(40.8微升；0.715毫莫耳)且以醋酸乙酯(20毫升)來稀釋該混合物。以水(2×10毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(3×15毫升)以產生為棕褐色固體的標題酸。
產率：159毫克(73%)。
M.p.：87－96℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ＋AcOH－d4 ，δ H )：7.58(d，2H)；7.50(d，2H)；7.28(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.66(m，2H)；6.51(m，1H)；6.41(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.17(s，2H)；4.05(m，1H)；3.53(m，2H)；3.31(m，2H)；2.23(m，2H)；2.23(s，3H)；2.02(m，2H)。
實施例58
(E)－[4－[3－[4－(甲基亞碸基)苯基]－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在5℃攪拌下，將30%的過氧化氫水溶液(0.0618毫升，0.6毫莫耳)，加入至在冰醋酸(7毫升)中的(E)－[4－[3－[4－(甲基硫烷基)苯基]－3－[4－[3－(吡唑－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸(262毫克，0.5毫莫耳；實施例48)溶液。讓該混合物在周圍溫度下靜置過夜，以水(40毫升)稀釋及以醋酸乙酯萃取(2×20毫升)。以15%的氫氧化銨水溶液鹼化該結合的萃取物；以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗該溶液、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(3×15毫升)以產生為灰白色固體的標題化合物。
產率：121毫克(45%)。
M.p.：139－145℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.68(d，J＝2.2赫茲，1H)；7.59－7.36(m，7H)；7.14(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.64(m，2H)；6.55(m，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；6.33(t，J＝2.1赫茲，1H)；5.22(s，2H)；4.57(s，2H)；4.50(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.76(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例59
(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(甲基硫烷基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－炔丙基哌啶－4－醇(0.401克，2.88毫莫耳)及二異丙基胺(1.6毫升，11.73毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(12毫升)與三乙基胺(12毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－[4－(甲基硫烷基)－苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(1.40克，2.5毫莫耳；如在實施例40中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(49.0毫克，0.256毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(148克，0.128毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物20小時及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇97：3)，產生為黃色油狀的(E)－[4－[3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－3－[4－(甲基硫烷基)苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：800毫克(88%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇9：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.16(s，4H)；7.14(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.67－6.54(m，3H)；6.27(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.74(m，1H)；3.56(s，2H)；2.88(m，2H)；2.47(s，3H)；2.44(m，2H)；2.24(s，3H)；1.95(m，2H)；1.67(m，2H)。
在乙醇(15毫升)中的上述酯(800毫克，1.41毫莫耳)溶液中，加入4.4M的氫氧化鈉(0.64毫升，2.82毫莫耳)溶液。在周圍溫度下攪拌該混合物2小時，然後加入醋酸(0.166毫升)及氯仿(100毫升)。過濾出固體團，以氯仿(20毫升)及水(2×20毫升)清洗且在真空中乾燥。此可獲得為白色固體的標題酸。
產率：482毫克(62%)。
M.p.：160－162℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇7：3)：0.15。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δ H )：7.56(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.24(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.17(s，4H)；6.69(m，2H)；6.58(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.36(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.65(s，2H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.29(s，2H)；3.56(bs，~1H)；2.45(s，3H)；2.22(m，~4H)；2.20(s，3H)；2.05(m，~4H)。
實施例60
(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將1－乙炔基－4－(羥甲基)苯(169毫克，1.28毫莫耳)及二異丙基胺(0.40毫升，2.85毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(364毫克，0.638毫莫耳；如在實施例30中所描述般製備)溶液。對該混合物進行除氣，且加入碘化銅(I)(10毫克，0.053毫莫耳)及二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(22毫克，0.031毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜，過濾及在真空中蒸發濾出液。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1)，產生為棕色油的(Z)－[4－[3－(4－三級丁基苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：335毫克(92%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.60。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.56(d，J＝8.3赫茲，~2H)；7.55(d，J＝8.2赫茲，~2H)；7.37(d，J＝8.2赫茲，~2H)；7.32(d，J＝8.5赫茲，~2H)；7.21(d，J＝8.2赫茲，~2H)；7.19(d，J＝8.4赫茲，~2H)；6.68(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.72(m，~2H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)；1.31(s，9H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(335毫克，0.583毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(74毫克，1.76毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液0.5小時，加入醋酸(0.101毫升；1.76毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗結合的有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。此可獲得為棕色固體的標題酸。
產率：186毫克(57%)。
M.p.：62－73℃。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/甲醇1：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.58(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.57(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.39(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.34(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.23(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.22(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.71(d，J＝2.9赫茲，1H)；6.68(d，1H)；6.61(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.32(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.75(s，2H)；4.62(s，2H)；4.54(d，J＝6.7赫茲，2H)；2.26(s，3H)；1.33(s，~9H)。
實施例61
(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將N－炔丙基嗎福啉(190毫克，1.52毫莫耳)及二異丙基胺(360毫克，3.56毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(15毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－溴苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(445毫克，0.75毫莫耳)之經除氣的溶液。加入二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(30毫克，0.042毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.078毫莫耳)；再次對該反應混合物進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯清洗(4×15毫升)該墊及在真空中蒸發結合的有機濾出液。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，產生(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸酯。
產率：350毫克(79%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.41(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.14－7.09(m，4H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79－3.78(m，7H)；3.54(s，2H)；2.68－2.65(m，3H)；2.25(s，3H)。
將上述酯(0.35克，0.59毫莫耳)在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物中的溶液冷卻至0℃。加入在蒸餾水(2.5毫升)中之氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.22毫莫耳)溶液，且攪拌該混合物2小時。以2M的HCl酸化該反應混合物至pH~6，然後以10%的氯化銨水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(20毫升)稀釋。分離該些相，以醋酸乙酯清洗(4×15毫升)水相；以10%的氯化銨水溶液(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)清洗結合的有機萃取物、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。使用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇/醋酸95：5：1)，可獲得油，將其與己烷類磨碎(2×7毫升)以產生為非晶相白色固體的標題化合物。
產率：0.210克(67%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.15。
M.p.：132－149℃。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δ H )：7.53－7.48(m，4H)；7.19－7.13(m，4H)；6.68－6.58(m，3H)；6.34(t，J＝6.1赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.45(d，J＝6.1赫茲，2H)；3.60(bs，4H)；3.52(s，2H)；~2.50(m，重疊)；2.12(s，3H)。
實施例62
(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮環境中，將4－羥基－1－炔丙基哌啶(210毫克，1.50毫莫耳)及二異丙基胺(360毫克，3.56毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(15毫升)中之(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－溴苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(445毫克，0.75毫莫耳)之經除氣的溶液。加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(30毫克，0.042毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.078毫莫耳)；再次對該反應混合物進行除氣，且在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯(4×15毫升)清洗該墊及在真空中蒸發結合的有機濾出液。使用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇95：5)，產生(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[3－(4－羥基哌啶－1－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸酯。
產率：110毫克(24%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.42(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.14－7.09(m，4H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.55(s，2H)；2.93－2.88(m，2H)；2.49－2.42(m，2H)；2.25(s，3H)；1.97－1.95(m，2H)；1.73－1.62(m，3H)。
將在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物中的上述酯(0.11克，0.18毫莫耳)溶液冷卻至0℃。加入在蒸餾水(1.5毫升)中之氫氧化鋰單水合物(20毫克，0.40毫莫耳)溶液且攪拌該混合物2小時。以2M的HCl酸化該反應混合物至pH~6，然後以10%的氯化銨水溶液(15毫升)及醋酸乙酯(15毫升)稀釋。分離該些相及以醋酸乙酯清洗(4×15毫升)水相。以10%的氯化銨水溶液(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)清洗結合的有機萃取物、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物與己烷類磨碎(2×5毫升)以產生為非晶相呈灰色固體的標題化合物。
產率：0.050克(46%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇85：15)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δ H )：7.53－7.47(m，4H)；7.18－7.13(m，4H)；6.70－6.67(m，2H)；6.59(dd，J＝8.6及2.5赫茲，1H)；6.34(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.55(s，2H)；4.45(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.62－3.59(m，4H)；3.52(s，2H)；2.12(s，3H)；1.88－1.86(m，5H)。
實施例63
(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]－丙酸
在攪拌下，迴流4－羥基－2－甲基乙醯苯(13.8克，91.8毫莫耳)、苄基氯(12.7克，100毫莫耳)、碳酸鉀(13.8克，100毫升)與2－丁酮(100毫升)之混合物10小時，過濾及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得4－苄氧基－2－甲基－乙醯苯。
產率：16.7克(76%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.40。
M.p.：51－53℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.74(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.39(m，5H)；6.81(m，2H)；5.09(s，2H)；2.56(s，3H)；2.53(s，3H)。
將碳酸二乙酯(19.5克，165毫莫耳)溶解在醚(100毫升)中，且小心加入50%氫化鈉在油中的懸浮液(8.0克，167毫莫耳)。加入上述乙醯苯(16.7克，69.3毫莫耳)在苯(100毫升)中的溶液，且迴流該混合物5小時。在冷卻後，將該混合物與濃氫氯酸(50毫升)傾倒在冰上；分離出有機層，以無水碳酸鉀乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/氯仿1：1)，獲得4－苄氧基－2－甲基苄醯基醋酸乙酯。
產率：16.1克(74%)。
M.p.：59－60℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.69(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.39(m，5H)；6.82(m，2H)；5.10(s，2H)；4.19(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.91(s，2H)；2.57(s，3H)；1.24(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將5%鈀/碳(4.0克)加入至在醋酸乙酯(300毫升)中的上述酮－酯(10.4克，33.3毫莫耳)溶液，且在大氣壓及周圍溫度下氫化該混合物5小時。在過濾觸媒後，於真空中蒸發溶劑及利用管柱層析法在矽膠上來純化殘餘物(弗魯卡60，氯仿/醋酸乙酯1：1)，獲得3－(4－羥基－2－甲基苯基)－丙酸乙酯。
產率：6.15克(89%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.10。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：6.97(d，J＝8.1赫茲，1H)；6.64(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.60(dd，J＝2.5及8.1赫茲，1H)；4.14(q，J＝7.1赫茲，2H)；2.86(t，J＝8.4赫茲，2H)；2.54(t，J＝8.4赫茲，3H)；2.25(s，3H)；1.25(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將上述的酯(0.60克，2.88毫莫耳)、(Z)－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)]烯丙醇(0.78克，2.2毫莫耳，如在實施例7中所描述般製備)及三苯膦(0.80克，3.05毫莫耳)溶解在無水甲苯(10毫升)與四氫呋喃(8毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且將其保持在氮中，並逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.70克，3.28毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在周圍溫度下24小時。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得為固體團的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯基]丙酸乙酯。
產率：0.85克(69%)。
RF (SiO2 ，苯)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.72(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.25(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.17(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.01(d，J＝8.3赫茲，1H)；6.94(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.64(d，J＝2.4赫茲，1H)；6.60(dd，J＝8.3及2.4赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.50(d，J＝6.7赫茲，2H)；4.13(q，J＝7.1赫茲，2H)；2.86(t，J＝8.4赫茲，2H)；2.52(t，J＝8.4赫茲，2H)；2.27(s，3H)；1.24(t，J＝7.1赫茲，3H)。
在氮環境中，將4－炔丙基嗎福啉(400毫克，3.2毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(10毫升)與三乙基胺(8毫升)的混合物中之上述酯(410毫克，0.78毫莫耳)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入四(三苯基－膦)鈀(90毫克，0.078毫莫耳)及碘化銅(I)(22毫克，0.115毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物72小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯10：0－4：6)，產生(E)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]丙酸乙酯。
產率：350毫克(86%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.65。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.46(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.26(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.16(m，4H)；7.01(d，J＝8.3赫茲，1H)；6.63(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.59(dd，J＝8.3及2.5赫茲，1H)；6.29(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.52(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.13(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.78(m，4H)；3.53(s，2H)；2.86(t，J＝7.4赫茲，2H)；2.66(m，4H)；2.52(t，J＝7.4赫茲，2H)2.27(s，3H)；1.24(t，J＝7.1，3H)。
將上述的酯(0.35克，0.627毫莫耳)溶解在乙醇(30毫升)中，加入在水(4毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.10克，2.38毫莫耳)溶液且讓該混合物靜置24小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物，以醋酸(0.25毫升)酸化及以氯仿萃取(2×50毫升)。以無水碳酸鉀乾燥該有機溶液，隨後在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎以產生為非晶相固體的標題化合物。
產率：0.26克(78%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇/氨1：1：0.05)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.25(d，J＝6.0赫茲，2H)；7.15(t，4H)；7.02(d，J＝8.1赫茲，1H)；6.63(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.59(dd，J＝8.1及2.5赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(bs，4H)；3.57(s，2H)；2.87(t，J＝7.7赫茲，2H)；2.72(bs，4H)；2.57(t，J＝7.7赫茲，2H)2.26(s，3H)。
實施例64
{4－[(Z)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸
將在乙醇(200毫升)中的鈉(0.42克，18.4毫莫耳)溶液加入膦醋酸三乙酯(4.12克，18.4毫莫耳)，且攪拌該反應混合物5分鐘。在該混合物中加入(4－氟－苯基)－(4－苯基乙炔基－苯基)－甲酮(3.94克，13.12毫莫耳)及迴流48小時。在真空中蒸發該經冷卻的反應混合物及利用製備型HPLC方法來純化以產生二異構物。分離出油狀的(E)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－丙烯酸乙基酯，產率為308毫克(6.3%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.60－6.95(m，13H)；6.30(s，1H)；4.10(q，J＝7.2赫茲，2H)；1.16(t，J＝7.1赫茲，3H)。
分離出為固體的(Z)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－丙烯酸乙基酯，其產率為323毫克(6.7%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.55－7.05(m，13H)；6.40(s，1H)；4.05(q，J＝7.2赫茲，2H)；1.15(1，J＝7.1赫茲，3H)。
將1M在四氫呋喃(4毫升，4毫莫耳)中的氫化二異丁基鋁溶液逐滴加入至在乾四氫呋喃(40毫升)中之上述(Z)－酯(0.323克；0.87毫莫耳)之經冷卻(0℃)的溶液。在該溫度下攪拌該反應4小時。然後，在加入DCM(150毫升)與亥孚洛(Hyflo)超級細胞媒質(15克)30分鐘後，將飽和的氯化銨(30毫升)加入至該混合物，讓其在周圍溫度下攪拌過夜。過濾該混合物，隨後在真空中蒸發。將粗產物混於DCM(150毫升)中且以水清洗(2×50毫升)、以無水硫酸鎂乾燥，隨後在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，獲得(Z)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－丙－2－烯－1－醇。
產率：100毫克(34%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.55－7.05(m，13H)；6.29(t，J＝6.78赫茲，1H)；4.12(d，J＝6.78赫茲，2H)。
在乾四氫呋喃(20毫升)中的上述醇(100毫克，0.305毫莫耳)溶液中加入三丁基膦(0.11毫升，0.61毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃且加入1,1’－(偶氮二羰基)二哌啶(153毫克，0.61毫莫耳)，且在10分鐘後，加入(4－羥基－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯(65毫克，0.34毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物1.5小時，然後將其加熱至周圍溫度過夜。在該反應混合物中加入矽膠弗魯卡60(10克)且在真空中蒸發該反應混合物。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，獲得油狀的{4－[(Z)－3－(4－氟－苯基)－3－(4－苯基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸甲基酯。
產率：102毫克(66%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.58－7.15(m，13H)；6.70－6.55(m，3H)；6.35(t，J＝6.78赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.50(d，J＝6.78赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在二烷(100毫升)中的上述酯(102毫克，0.201毫莫耳)溶液中加入1N的NaOH(1.6毫升，1.6毫莫耳)，且攪拌該反應混合物48小時，在真空中蒸發並加入水(10毫升)、DCM(50毫升)及1N HCl(3毫升)。以無水硫酸鎂乾燥DCM相，隨後在真空中蒸發以產生為淡黃色固體的標題化合物。
產率：96毫克(97%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.55－7.05(m，13H)；6.70－6.55(m，3H)；6.35(t，J＝6.78赫茲，1H)；4.61(s，2H)；4.51(d，J＝6.78赫茲，2H)；2.25(s，3H)。
實施例65
(4－{(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸
將在乾三乙基胺(7毫升)中的(E)－3－(4－溴－苯基)－3－苯基－丙烯酸乙基酯(0.728克，2.2毫莫耳)、二甲基－丙－2－炔基－胺(0.56毫升，6.58毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.061克，0.088毫莫耳)、碘化銅(I)(1.25毫克，0.0065毫莫耳)溶液，利用微波照射20分鐘加熱至100℃。在該經冷卻的反應混合物中加入二氯甲烷(20毫升)及矽膠弗魯卡60(5克)，並在真空中蒸發該反應混合物。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，獲得油狀的(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－丙烯酸乙基酯。
產率：640毫克(87%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45－7.15(m，9H)；6.36(s，1H)；4.04(q，J＝7.16赫茲，2H)；3.48(s，2H)；2.37(s，6H)；1.11(t，J＝7.16赫茲，3H)。
將1M在四氫呋喃(6毫升)中的氫化二異丁基鋁溶液逐滴加入至在乾四氫呋喃(50毫升)中的上述酯(0.600克；1.80毫莫耳)之經冷卻(0℃)的溶液。在該溫度下攪拌該反應4小時，然後加入飽和的氯化銨(30毫升)。在攪拌30分鐘後，加入二氯甲烷(150毫升)及亥孚洛超級細胞媒質(15克)。在周圍溫度下攪拌該混合物2小時，過濾及在真空中蒸發。將該粗產物混於二氯甲烷(150毫升)中且以水(2×50毫升)清洗，以無水硫酸鎂乾燥，隨後在真空中蒸發，獲得(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－丙－2－烯－1－醇。
產率：430毫克(81%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45－7.30(m，5H)；7.20－7.10(m，4H)；6.30(t，J＝6.78赫茲，1H)；4.20(d，J＝6.78赫茲，2H)；3.45(s，2H)；2.20(s，6H)。
在乾四氫呋喃(40毫升)中的上述醇(407毫克，1.397毫莫耳)溶液中，加入三丁基膦(0.50毫升，2.79毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入1,1’－(偶氮二羰基)二哌啶(703毫克，2.79毫莫耳)，並在10分鐘後加入(4－羥基－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯(301毫克，1.536毫莫耳)。在0℃下攪拌1.5小時後，將該混合物加熱至周圍溫度且攪拌過夜。對該反應混合物加入矽膠弗魯卡60(10克)且在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，獲得油狀的(4－{(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯。
產率：347毫克(53%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45－7.30(m，5H)；7.15(brd，4H)；6.70－6.55(m，3H)；6.30(t，1H)；4.55－4.45(m，4H)；3.70(s，2H)；3.50(s，3H)；2.40(s，6H)；2.25(s，3H)。
在乙醇(40毫升)中的上述酯(164毫克，0.349毫莫耳)溶液中，加入1N的NaOH(1.25毫升)並攪拌該反應混合物3小時。在真空中蒸發該混合物且將所產生的殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中，並以水(10毫升)萃取。以1N的HCl(1毫升)中和水相及以醋酸乙酯萃取(20毫升)。以無水硫酸鎂乾燥醋酸乙酯相，隨後在真空中蒸發以產生為淡黃色固體的標題酸。
產率：72毫克(45%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.40－7.30(m，5H)；7.15(brd，4H)；6.60(m，2H)；6.35(d，1H)；6.25(t，1H)；4.55－4.45(m，4H)；3.70(s，2H)；2.55(s，6H)；2.20(s，3H)。
實施例66
(4－{(Z)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸
將在乾三乙基胺(10毫升)中的(Z)－3－(4－溴－苯基)－3－苯基－丙烯酸乙基酯(1.200克，3.6毫莫耳)、二甲基－丙－2－炔基－胺(0.9毫升，10.88毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.102克，0.144毫莫耳)、碘化銅(I)(2.06毫克，0.0108毫莫耳)溶液，利用微波照射20分鐘加熱至100℃。在該經冷卻的反應混合物中加入二氯甲烷(20毫升)及矽膠弗魯卡60(10克)，且在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化所產生的殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，獲得油狀的(Z)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－丙烯酸乙基酯。
產率：6488毫克(54%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45－7.15(m，9H)；6.34(s，1H)；4.10(q，J＝7.16赫茲，2H)；3.50(s，2H)；2.40(s，6H)；1.11(t，J＝7.16赫茲，3H)。
將1M在四氫呋喃(8毫升)中的氫化二異丁基鋁溶液逐滴加入至在乾四氫呋喃(50毫升)中之上述酯(0.650克；1.80毫莫耳)之經冷卻(0℃)的溶液。在該溫度下攪拌該反應3小時，然後加入飽和的氯化銨(30毫升)。攪拌所得的混合物30分鐘，然後，對該混合物加入二氯甲烷(150毫升)及亥孚洛超級細胞媒質(15克)。在周圍溫度下攪拌所產生的懸浮液2小時。過濾混合物，隨後在真空中蒸發。將粗產物混於二氯甲烷(150毫升)中並以水清洗(2×50毫升)。以無水硫酸鎂乾燥二氯甲烷相，隨後在真空中蒸發，獲得(Z)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－丙－2－烯－1－醇。
產率：469毫克(82%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.45－7.10(m，9H)；6.25(t，J＝6.78赫茲，1H)；4.25(d，J＝6.78赫茲，2H)；3.80(s，2H)；2.65(s，6H)。
在乾四氫呋喃(30毫升)中的上述醇(291毫克，0.999毫莫耳)溶液中，加入三丁基膦(0.27毫升，1.5毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃且加入1,1’－(偶氮二羰基)二哌啶(377.5毫克，1.5毫莫耳)，並在10分鐘後加入(4－羥基－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯(2151毫克，1.1毫莫耳)。在0℃下1.5小時後，將該反應加熱至周圍溫度且攪拌過夜。對該反應混合物加入矽膠弗魯卡60(10克)且在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，產生油狀的(4－{(E)－3－[4－(3－二甲基胺基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯。
產率：140毫克(30%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.45(d，J＝8.29赫茲，2H)；7.25(m，5H)；7.15(d，J＝8.29赫茲，2H)；6.70－6.55(m，3H)；6.30(t，1H)；4.55－4.45(m，4H)；3.80(s，2H)；3.45(s，3H)；2.39(s，6H)；2.25(s，3H)。
在乙醇(40毫升)中的上述酯(140毫克，0.298毫莫耳)溶液中加入1N的NaOH(0.6毫升)，並攪拌該反應混合物3小時。在真空中蒸發該混合物且將所產生的殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中及以水(10毫升)萃取。以1N的HCl(1毫升)來中和水相且以醋酸乙酯萃取(20毫升)。以無水硫酸鎂乾燥醋酸乙酯相及在真空中蒸發以產生為淡黃色固體的標題酸。
產率：36毫克(27%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.44(d，J＝8.29赫茲，2H)；7.26(m，5H)；7.17(d，J＝8.29赫茲，2H)；6.68－6.61(m，3H)；6.35(t，1H)；4.51－4.42(m，4H)；3.88(s，2H)；2.67(s，6H)；2.25(s，3H)。
實施例67
(2－甲基－4－{(Z)－3－[4－(3－嗎福啉－4－基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－苯氧基)－醋酸
在乾四氫呋喃(40毫升)中的(Z)－3－(4－碘－苯基)－3－苯基－丙－2－烯－1－醇(756毫克，2.249毫莫耳)溶液中，加入三丁基膦(0.61毫升，3.37毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃且加入1,1’－(偶氮二羰基)二哌啶(850毫克，3.37毫莫耳)，並在10分鐘後加入(4－羥基－2－甲基－苯氧基)－醋酸甲基酯(485毫克，2.47毫莫耳)。在0℃下1.5小時後，將該反應加熱至周圍溫度且攪拌過夜。對該反應混合物加入矽膠弗魯卡60(10克)及在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，DCM/MeOH 90：10)，獲得油狀的(Z)－{4－[3－(4－碘－苯基)－3－苯基－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸甲基酯。
產率：782毫克(68%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.72(d，J＝8.29赫茲，2H)；7.27(m，5H)；6.95(d，J＝8.29赫茲，2H)；6.68－6.61(m，3H)；6.31(t，J＝6.78赫茲1H)；4.58(s，2H)；4.50(d，J＝6.78Hz，2H)；3.80(s，3H)；2.25(s，3H)。
將在乾三乙基胺(2毫升)中的(Z)－{4－[3－(4－碘－苯基)－3－苯基－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸甲基酯(172毫克，0.33毫莫耳)、4－丙－2－炔基－嗎福啉(0.9毫升，10.88毫莫耳)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.009克，0.013毫莫耳)、碘化銅(I)(0.19毫克，0.001毫莫耳)溶液，利用微波照射20分鐘加熱至100℃。對該經冷卻的反應混合物加入二氯甲烷(20毫升)及矽膠弗魯凱(Fluke)60(10克)，且在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，產生油狀的(2－甲基－4－{(Z)－3－[4－(3－嗎福啉－4－基－丙－1－炔基)－苯基]－3－苯基－烯丙基氧基}－苯氧基)－醋酸甲基酯。
產率：78毫克(54%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.46(d，J＝8.29赫茲，2H)；7.27(m，5H)；7.20(d，J＝8.29赫茲，2H)；6.68－6.58(m，3H)；6.30(t，J＝6.59赫茲1H)；4.58(s，2H)；4.50(d’J＝6.59Hz，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，4H)；3.58(s，3H)；2.67(m，4H)；2.25(s，3H)。
在乙醇(30毫升)中的上述酯(78毫克，0.146毫莫耳)溶液中，加入1N的NaOH(0.43毫升)，且攪拌3小時。然後，在真空中蒸發該反應混合物。將所產生的殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中並以水萃取(10毫升)。以1N的HCl(1毫升)中和水相且以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥醋酸乙酯相，隨後在真空中蒸發以產生為淡黃色固體的標題酸。
產率：67毫克(89%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.41(d，J＝8.28赫茲，2H)；7.26(m，5H)；7.17(d，J＝8.28赫茲，2H)；6.67－6.58(m，2H)；6.42(m，1H)；6.32(t，J＝6.97赫茲，1H)；4.57(s，2H)；4.45(d，J＝6.97Hz，2H)；3.82(m，4H)；3.68(s，2H)；2.88(m，4H)；2.24(s，3H)。
實施例68
{2－甲基－4－[(Z)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸
將在乾三乙基胺(4毫升)中的(Z)－{4－[3－(4－碘－苯基)－3－苯基－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸甲基酯(283毫克，0.55毫莫耳)、2－乙炔基－吡啶(0.167毫升，1.65毫莫耳)、氯化雙(三－苯基膦)鈀(II)(0.015克，0.022毫莫耳)、碘化銅(I)(0.31毫克，0.002毫莫耳)溶液，利用微波照射20分鐘加熱至120℃。對該經冷卻的反應混合物加入二氯甲烷(20毫升)及矽膠弗魯卡60(10克)，並在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，產生為黃色固體的{2－甲基－4－[(Z)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸甲基酯。
產率：239毫克(88%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：8.63(d，J＝4.9赫茲，1H)；7.70(m，1H)；7.62(d，J＝7.91赫茲，2H)；7.54(d，J＝7.51赫茲，1H)；7.27(m，6H)；7.21(d，J＝7.91赫茲，2H)；6.61(m，3H)；6.32(t，J＝6.59赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(d，J＝6.97赫茲，2H)；3.78(s，3H)；2.25(s，3H)。
在甲醇(40毫升)中的上述酯(239毫克，0.488毫莫耳)溶液中，加入1N的NaOH(0.975毫升，0.975毫莫耳)且迴流該混合物2小時。在冷卻至室溫後，在真空中蒸發該混合物。將殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中且以水(10毫升)萃取。以1N的HCl(1毫升)將水相酸化至pH 3並以二氯甲烷萃取(20毫升)。以無水硫酸鎂乾燥二氯甲烷相，隨後在真空中蒸發以產生為淡綠色泡沫的標題酸。
產率：178毫克(76%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：8.65(d，J＝4.52赫茲，1H)；7.74(m，1H)；7.51(m，3H)；7.26(m，5H)；7.11(d，J＝7.91赫茲，2H)；6.66(m，2H)；6.45(dd，J＝8.85及3.2赫茲1H)；6.35(t，J＝6.97赫茲，1H)；4.63(s，2H)；4.48(d，J＝6.97Hz，2H)；2.26(s.3H)。
實施例69
{2－甲基－4－[(E)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸
將在乾三乙基胺(4毫升)中的(E)－{4－[3－(4－碘－苯基)－3－苯基－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基}－醋酸甲基酯(250毫克，0.55毫莫耳)、2－乙炔基－吡啶(0.147毫升，1.458毫莫耳)、氯化雙(三－苯基膦)鈀(II)(0.013克，0.019毫莫耳)、碘化銅(I)(0.27毫克，0.001毫莫耳)溶液，藉由微波照射20分鐘加熱至120℃。然後，對該經冷卻的反應混合物加入二氯甲烷(20毫升)及矽膠弗魯卡60(10克)且在真空中蒸發。利用ISCO combiflash 16來純化殘餘物(矽膠，己烷/醋酸乙酯85：15)，產生為黃色油的{2－甲基－4－[(E)－3－苯基－3－(4－吡啶－2－基乙炔基－苯基)－烯丙基氧基]－苯氧基}－醋酸甲基酯。
產率：172毫克(73%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：8.63(d，J＝4.9赫茲，1H)；7.68(m，1H)；7.52(m，3H)；7.39(m，3H)；7.27(m，3H)；7.21(d，2H)；6.61(m，3H)；6.32(t，J＝6.59赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(d，J＝6.59赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.24(s，3H)。
在甲醇(30毫升)中的上述酯(172毫克，0.351毫莫耳)溶液中，加入1N的NaOH(0.700毫升)且迴流該混合物2小時。在真空中蒸發該經冷卻的混合物。將殘餘物溶解在二氯甲烷(50毫升)中且以水(10毫升)萃取。以1N的HCl(1毫升)將水相酸化至pH 2並以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥醋酸乙酯相，隨後在真空中蒸發以產生為淡綠色泡沫的標題酸。
產率：145毫克(87%)。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：8.65(d，J＝4.52赫茲，1H)；7.74(m，1H)；7.51(m，1H)；7.43(m，5H)；7.22(m，5H)；6.66(m，2H)；6.53(dd，J＝8.67及3.01赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.59赫茲，1H)；4.62(s，2H)；4.50(d，J＝6.97Hz，2H)；2.25(s，3H)。
實施例70
(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
將(4－乙炔基苯基)甲醇(200毫克，1.51毫莫耳)及二異丙基胺(360毫克，3.56毫莫耳)，加入至在無水四氫呋喃(15毫升)中的(Z)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－碘苯基)－烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(445毫克，0.75毫莫耳)溶液。對該溶液進行除氣，並加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(30毫克，0.042毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.078毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯徹底清洗(4×20毫升)該墊及在真空中濃縮結合的濾出液。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，產生(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－[4－(羥甲基)－苯基乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：350毫克(78%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.57－7.53(m，4H)；7.42(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.12(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.73(s，2H)；4.58(s，2H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
將在蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.22毫莫耳)溶液加入至在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中的上述酯(350毫克，0.59毫莫耳)溶液。攪拌該溶液2小時，隨後以2M氫氯酸酸化至pH~4。以醋酸乙酯(20毫升)及水(15毫升)稀釋該溶液；分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×15毫升)水相。以水(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)清洗結合的有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇/醋酸98：8：0.5)，可獲得油，將其與己烷類磨碎(2×5毫升)以獲得為黃色非晶相固體的標題酸。
產率：110毫克(32%)。
M.p.；125－133℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇/醋酸98：2：0.5)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δ H )：7.61(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.55－7.51(m，4H)；7.37(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.23(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.61(dd，J＝8.6及2.7赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(s，2H)；4.48(d，J＝6.6赫茲，2H)；2.13(s，3H)。
實施例71
(E)－1－[4－[4－[1－(4－溴苯基)－3－[4－(羧基甲氧基)－3－甲基苯氧基]丙烯基]－苯基乙炔基]苄基]哌啶－4－羧酸
將1－乙炔基哌啶－4－羧酸乙酯(260毫克，1.43毫莫耳)及二異丙基胺(340毫克，3.36毫莫耳)加入至(Z)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－碘苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(420毫克，0.70毫莫耳)在無水四氫呋喃(15毫升)中的溶液。對該溶液進行除氣且加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(30毫克，0.042毫莫耳)及碘化銅(I)(15毫克，0.078毫莫耳)。再次對該反應溶液進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌6小時。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯徹底清洗(4×20毫升)該墊及在真空中濃縮結合的濾出液。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇99：1)，產生(E)－1－[4－[4－[1－(4－溴苯基)－3－[4－(羧基－甲氧基)－3－甲基苯氧基]丙烯基]苯基乙炔基]苄基]哌啶－4－羧酸乙酯。
產率：440毫克(96%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.85。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.48－7.42(m，4H)；7.16－7.11(m，4H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.60(s，2H)；4.50(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.14(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.81(s，3H)；3.55(s，2H)；3.00－2.97(m，2H)；2.40－2.29(m，3H)；2.26(s，3H)；2.02－1.97(m，2H)；1.91－1.81(m，2H)；1.27(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將在蒸餾水(3毫升)中的氫氧化鋰單水合物(135毫克，2.75毫莫耳)溶液，加入至在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中之上述酯(440毫克，0.63毫莫耳)溶液。攪拌該溶液4小時，然後以2M氫氯酸酸化至pH~6。以醋酸乙酯(20毫升)及10%的氯化銨水溶液(15毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×15毫升)水相。以10%的氯化銨水溶液(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×7毫升)以獲得為黃色非晶相固體的標題酸。
產率：120毫克(29%)。
M.p.：101－120℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇80：20)：0.05。
1 H NMR光譜(300MHz，DMSO－d6 ，δ H )：7.53(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.50(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.19－7.14(m，4H)；6.72－6.69(m，2H)；6.60(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.36(t，J＝6.5赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.46(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.53(s，2H)；2.85－2.82(m，2H)；2.30－2.19(m，3H)；2.14(s，3H)；1.86－1.81(m，2H)；1.63－1.51(m，2H)。
實施例72
(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基)－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮中，將甲醇鈉(10毫克，0.185毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(3.8毫升，3.8毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(5毫升)中的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇(800毫克，3.79毫莫耳)溶液歷時20分鐘。在0℃下攪拌該反應混合物4小時；加入乾醋酸乙酯(1.2毫升，11.8毫莫耳)及在周圍溫度下進一步攪拌全部的混合物30分鐘。加入在乾四氫呋喃(10毫升)中之1－氟－4－碘苯(1克，4.51毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(310毫克，2.27毫莫耳)、三－(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(79毫克，0.076毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(97毫克，0.418毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氮中，於60℃下加熱過夜。將該懸浮液冷卻至周圍溫度，加入無水甲醇(1.9毫升)及攪拌該混合物另外60分鐘。以醚(20毫升)稀釋所產生的懸浮液及加入飽和的氯化銨水溶液(1.1毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚徹底清洗(500毫升)該墊。在真空中蒸發結合的濾出液及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1－2：1)，獲得油狀的(E)－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氟苯基)丙－2－烯－1－醇。產率：260毫克(22%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.42(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.15－7.04(m，6H)；6.22(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.21(d，J＝6.7赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(260毫克，0.847毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(183毫克，0.933毫莫耳)及三苯膦(267毫克，1.02毫莫耳)溶解在無水甲苯(15毫升)與四氫呋喃(5毫升)之混合物中。將該溶液冷卻至0℃且保持在氮中，逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.2毫升，1.01毫莫耳)在無水四氫呋喃(4毫升)中之經除氣的溶液超過10分鐘。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌18小時。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯9：1)，獲得為黃色固體的(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氟苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：278毫克(68%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.39(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.16－7.03(m，6H)；6.65(d，J＝2.9赫茲，1H)；6.60(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.54(dd，J＝8.9及2.9赫茲，1H)；6.26(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.56(s，2H)；4.45(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.76(s，3H)；2.22(s，3H)。
在氮環境中，將上述的溴衍生物(278毫克，0.573毫莫耳)及N－炔丙基嗎福啉(115毫克，0.920毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(8毫升)中。對該溶液進行除氣；隨後加入碘化銅(I)(7毫克，0.037毫莫耳)、雙(三三級丁基膦)鈀(15毫克，0.029毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.11毫升，0.742毫莫耳)。在氮中，於60℃下攪拌該混合物18小時，冷卻及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，產生為褐色油的(Z)－[4－[3－(4－氟苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：218毫克(72%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.36(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.19－7.05(m，6H)；6.68(d，J＝2.9赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.7赫茲，1H)；6.32(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.49(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.78(m，4H(重疊))；3.51(s，2H)；2.64(m，4H)；2.25(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(218毫克，0.412毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(52毫克，1.24毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.071毫升，1.24毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×5毫升)以產生為白色固體的標題酸。
產率：120毫克(57%)。
M.p.：144－149℃。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇90：10)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.31(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.16－7.04(m，6H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.42(dd，J＝9.0及2.8赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.54(s，2H)；4.43(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.82(m，4H)；3.63(s，2H)；2.83(m，4H)；2.24(s，3H)。
實施例73
(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
在氮中，將甲醇鈉(11毫克，0.204毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(3.9毫升，3.9毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且加入在四氫呋喃(5毫升)中的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇(820毫克，3.89毫莫耳)溶液歷時15分鐘。在0℃下攪拌該反應混合物3小時；加入乾醋酸乙酯(1.2毫升，12.1毫莫耳)且在周圍溫度下攪拌全部混合物30分鐘。加入在乾四氫呋喃(10毫升)中之1－碘－4－甲基苯(1.02克，4.68毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(318毫克，2.33毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(81毫克，0.078毫莫耳)及三(2－呋喃基)－膦(99毫克，0.426毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氮中，於60℃下加熱過夜。將該懸浮液冷卻至周圍溫度，加入無水甲醇(1.95毫升)及攪拌所得的混合物另外60分鐘。以醚(20毫升)來稀釋該反應及加入飽和的氯化銨水溶液(1.15毫升)。讓該混合物通過矽膠墊過濾且以醚徹底清洗該墊(500毫升)。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯4：1)，獲得為黃色固體的(E)－[3－(4－溴苯基)－3－(4－甲基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：192毫克(16%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)；0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.39(d，J＝8.8赫茲，2H)；7.17(m，2H)；7.11(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.01(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.18(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.21(d，J＝6.8赫茲，2H)；2.37(s，3H)。
將上述的烯丙醇(192毫克，0.633毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(137毫克，0.698毫莫耳)及三苯膦(199毫克，0.759毫莫耳)溶解在無水甲苯(15毫升)與四氫呋喃(5毫升)之混合物中。將該溶液冷卻至0℃且保持在氮中，逐滴加入在無水四氫呋喃(4毫升)之偶氮二羧酸二異丙酯(0.15毫升，0.757毫莫耳)之經除氣的溶液歷時10分鐘。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌19小時。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來分離殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯9：1)，獲得為黃色油的(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯，如為黃色油。
產率：156毫克(51%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯2：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.41(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.20(d，J＝7.8赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.07(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.25(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.40(s，3H)；2.25(s，3H)。
在氮環境中，將上述的溴衍生物(156毫克，0.324毫莫耳)及N－炔丙基嗎福啉(65毫克，0.520毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(8毫升)中。對該溶液進行除氣；隨後加入碘化銅(I)(4毫克，0.021毫莫耳)、雙(三三級丁基膦)鈀(8.5毫克，0.917毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.063毫升，0.421毫莫耳)。在氮中，於60℃下攪拌該混合物17小時，冷卻及在真空中蒸發。利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/甲醇98：2)，產生為褐色油的(E)－[2－甲基－4－[3－(4－甲基苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]苯氧基]－醋酸甲酯。
產率：157毫克(92%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δH )：7.35(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.20(d，J＝8.4赫茲，4H)；7.07(d，J＝8.0赫茲，2H)；6.68(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.9及2.8赫茲，1H)；6.27(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.53(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；3.78(m，4H(重疊))；3.52(s，2H)；2.65(m，4H)；2.39(s，3H)；2.24(s，3H)。
在四氫呋喃/甲醇混合物(5：1，6毫升)中的上述酯(157毫克，0.299毫莫耳)溶液中，在冷卻至0℃下，加入在蒸餾水(1毫升)中的氫氧化鋰單水合物(38毫克，0.906毫莫耳)溶液。在冷卻下攪拌該溶液1.5小時，加入醋酸(0.052毫升，0.909毫莫耳)及進一步攪拌所得的混合物10分鐘。以氯仿(40毫升)及水(30毫升)來稀釋該溶液；分離該些相及以氯仿萃取(3×20毫升)水相。以水(2×20毫升)及鹽水(2×20毫升)來清洗結合的有機層、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。此可獲得為黃色固體的標題酸。
產率：77毫克(50%)。
M.p.：109－118℃。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/甲醇90：10)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.30(d，J＝8.2赫茲，~2H(重疊))；7.17(m，4H)；7.06(d，J＝7.8赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.62(d，J＝9.0赫茲，1H)；6.45(dd，J＝8.4及2.7赫茲，1H)；6.26(t，J＝6.5赫茲，1H)；4.54(s，2H)；4.48(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.81(m，~4H)；3.62(s，2H)；2.81(m，4H)；2.38(s，3H)；2.24(s，3H)。
實施例74
(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸
在氮中，將1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(7.9毫升，7.9毫莫耳)加入至甲醇鈉(21毫克，0.396毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且逐滴加入在乾四氫呋喃(12毫升)中的3－(4－溴苯基)－丙－2－炔－1－醇(1.67克，7.91毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應混合物3.5小時；加入乾醋酸乙酯(2.4毫升，15.8毫莫耳)及在周圍溫度下攪拌全部的混合物30分鐘。加入在無水四氫呋喃(12毫升)中之1－氯－4－碘苯(1.89克，7.91毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(0.65克，4.77毫莫耳)、三－(二亞苄基－丙酮)二鈀氯仿錯合物(0.165克，0.16毫莫耳)及三－(2－呋喃基)膦(0.184克，0.791毫莫耳)；對該混合物進行除氣，且在氮環境中，於65℃下攪拌22小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(3.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(40毫升)及飽和的氯化銨水溶液(2毫升)稀釋該混合物、通過矽膠墊過濾且以醚(80毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發濾出液及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)，獲得為黃色油的(E)－3－(4－溴苯基)－3－(4－氯苯基)－丙－2－烯－1－醇，讓其在電冰箱中固化。
產率：0.540克(21%)。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯/己烷20：1)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.42(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.7，2H)；7.10(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.25(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.20(d，J＝6.8赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(0.28克，0.865毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.187克，0.952毫莫耳)及三苯膦(0.261克，0.995毫莫耳)溶解在無水甲苯(3毫升)與四氫呋喃(1.5毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，逐滴加入在無水四氫呋喃(1毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.196毫升，0.995毫莫耳)之經除氣的溶液。將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑及將殘餘物送至快速管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯6：1)，獲得為黃色油的(E)－[4－[3－(4－溴－苯基)－3－(4－氯苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸酯。產率：270毫克(62%)。
RF (SiO2，己烷類/醋酸乙酯6：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.42(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.7，2H)；7.10(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.7赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.30(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在無水四氫呋喃(5毫升)中之上述酯(270毫克，0.538毫莫耳)、N－炔丙基－嗎福啉(101毫克，0.807毫莫耳)與1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(0.322毫升，2.15毫莫耳)之經除氣的溶液中，加入雙(三三級丁基膦)鈀(15毫克，0.03毫莫耳)及碘化銅(I)(8毫克，0.04毫莫耳)。在氮中，於50℃下攪拌該反應混合物20小時。在真空中蒸發溶劑及利用快速管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇100：0－98：2)，產生為黃色油的(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－烯丙基氧基]－2－甲基－苯氧基]醋酸甲酯。
產率：200毫克(68%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇95：5)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.37(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.18(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.57(dd，J＝8.8及2.8赫茲，1H)；6.33(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.48(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.77(m，7H)；3.51(s，2H)；2.64(m，2H)；2.25(s，3H)。
將上述的酯(200毫克，0.37毫莫耳)溶解在四氫呋喃(6毫升)與甲醇(4毫升)之混合物中，加入在蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(35毫克，0.83毫莫耳)溶液。攪拌該混合物過夜，然後以飽和的氯化銨水溶液(45毫升)稀釋。以醚萃取(3×30毫升)所得的混合物；以無水硫酸鎂乾燥結合的有機層及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為淡黃色粉末的標題酸。
產率：120毫克(62%)。
M.p.：92－95℃。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇4：1)：0.50。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.38(d，J＝4.7赫茲，2H)；7.35(d，J＝4.8赫茲，2H)；7.19(d，J＝8.3赫茲)；7.13(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68－6.64(m，2H，重疊)；6.56(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.33(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.48(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.84(t，J＝4.4赫茲，4H)；3.71(s，2H)；2.89(t，J＝4.4赫茲，4H)；2.25(s，3H)。
實施例75
(E)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)－烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯
在四氫呋喃(140毫升)中的1－溴－4－三氟甲基苯(17.7克，78.6毫莫耳)之經除氣的溶液中，以下列順序加入下列物質：碘化銅(I)(447毫克，2.35毫莫耳)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.65克，2.35毫莫耳)及1,8－二吖－雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(14.4克，94.3毫莫耳)。再次對所得的混合物進行除氣，在冰浴中冷卻及加入在四氫呋喃(5毫升)中之炔丙醇(5.29克，94.3毫莫耳)溶液歷時10分鐘。將該反應混合物慢慢加熱至55℃，然後在此溫度下攪拌3小時，隨後在周圍溫度下過夜。以醚(200毫升)來稀釋該混合物、以5%的氫氯酸(60毫升)、水(3×50毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(30毫升)清洗。以無水硫酸鎂乾燥該有機溶液及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷)，產生3－(4－三氟甲基苯基)丙－2－炔－1－醇。
產率：15.1克(~100%)。
RF (SiO2 ，氯仿)：0.25。
在氬環境中，將甲醇鈉(0.375克，6.95毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(146毫升，146毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃及加入在四氫呋喃(210毫升)中的上述醇(27.8克，139毫莫耳)溶液超過70分鐘。在0℃下攪拌該反應3小時；在冷卻下加入乾碳酸二甲酯(14.5克，161毫莫耳)，然後在周圍溫度下攪拌全部的混合物15分鐘。加入在乾四氫呋喃(120毫升)中之1,4－二碘苯(50.5克，153毫莫耳)之經除氣的溶液、無水氯化鋅(11.4克，83.3毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(2.88克，2.78毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(3.55克，15.3毫莫耳)；對該混合物進行除氣，然後在氬中，於65℃下加熱15小時。冷卻該懸浮液；加入甲醇(75毫升)及攪拌該混合物另外1小時。加入飽和的溶液氯化銨(40毫升)、以水(200毫升)稀釋該反應混合物、在攪拌下以5%的氫氯酸酸化。加入醚(1000毫升)且讓該混合物通過矽膠墊過濾並以醚(3×100毫升)徹底清洗該墊。在真空中蒸發結合的濾出液及利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，二氯甲烷)，且從乙醇/甲苯/正庚烷混合物結晶所獲得的粗產物(55克)。此可獲得為黃色結晶的(Z)－3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)丙－2－烯－1－醇。
產率：26.9克(48%)。
M.p.：109－111℃。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.72(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.55(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.34(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.90(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.31(t，J＝6.8赫茲，1H)；4.24(d，J＝6.8赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(11.88克，29.4毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(6.34克，32.3毫莫耳)及三苯膦(9.25克，35.3毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(200毫升)與甲苯(550毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且將其保持在氮中，及在70分鐘期間逐滴加入在無水四氫呋喃(50毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(7.36毫升，35.3毫莫耳)之經除氣的溶液。以槽浴將該反應混合物加熱至周圍溫度，然後攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯85：15)，獲得為固化黃色油的(Z)－[4－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：14.1克(82%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯3：1)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.74(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.55(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.1赫茲，2H)；6.93(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.69－6.55(m，3H)；6.37(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
對在四氫呋喃(250毫升)中的上述酯(13.9克，23.9毫莫耳)、N－炔丙基嗎福啉(5.98克，47.7毫莫耳)與N,N－二異丙基胺(11.35克，112毫莫耳)溶液進行冷卻及除氣；加入二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.84克，1.19毫莫耳)及碘化銅(I)(0.365克，1.9毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物18小時。在真空中蒸發該混合物及利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯/甲醇64：32：4)，可產生為白色結晶的標題化合物。
產率：13.2克(71%)。
M.p.：83－85℃
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯/甲醇64：32：4)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.54(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.48(d，J＝8.3赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.3赫茲，2H)；6.68－6－55(m，3H)；6.37(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.59(s，2H)；4.53(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.80(s，3H)；3.77(m，4H)；3.54(s，2H)；2.66(m，4H)；2.25(s，3H)。
實施例76
(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]－丙酸
將4－羥基－2－甲基苯基丙酸乙酯(0.21克，1.0毫莫耳)、(E)－[3－(4－溴－苯基)－3－(4－氯苯基)]烯丙醇(0.26克，0.80毫莫耳)及三苯膦(0.29克，1.1毫莫耳)溶解在無水甲苯(5毫升)與四氫呋喃(5毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，及逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.25克，1.17毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後在周圍溫度下靜置1星期。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物提供至管柱層析法(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－(4－氯苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯基]－丙酸乙酯。
產率：0.28克(68%)。
RF (SiO2 ，苯)：0.30。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.42(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.37(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.12(t，4H)；7.01(d，J＝8.3赫茲，1H)；6.64(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.61(dd，J＝8.3及2.5赫茲，1H)；6.31(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.50(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.13(q，J＝7.1赫茲，2H)；2.86(t，J＝8.4赫茲，2H)；2.52(t，J＝8.4赫茲，2H)；2.27(s，3H)；1.24(t，J＝7.1赫茲，3H)。
在氮環境中，將在三乙基胺(30毫升)中之4－炔丙基嗎福啉(550毫克，4.4毫莫耳)、二氯化雙(三－苯基膦)鈀(II)(40毫克，0.057毫莫耳)及醋酸銅(II)(7毫克，0.038毫莫耳)加入至上述酯(280毫克，0.55毫莫耳)之經除氣的溶液。迴流該反應混合物8小時，以苯(100毫升)稀釋、過濾及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿/甲醇9：1)，產生(Z)－[4－[3－(4－氯苯基)－3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯基]丙酸乙酯。
產率：0.20克(66%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.65。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.36(t，4H)；7.18(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.14(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.01(d，J＝8.3赫茲，1H)；6.64(d，J＝2.5赫茲，1H)；6.60(dd，J＝8.3及2.5赫茲，1H)；6.34(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.12(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.77(bt，4H)；3.51(s，2H)；2.86(t，J＝7.4赫茲，2H)；2.64(bt，4H)；2.52(t，J＝7.4赫茲，2H)2.27(s，3H)；1.24(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將上述的酯(0.20克，0.358毫莫耳)溶解在乙醇(20毫升)中，加入在水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.06克，1.43毫莫耳)溶液且讓該混合物靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(25毫升)稀釋殘餘物及以醚萃取(10毫升)。拋棄醚萃取物，以醋酸(0.5毫升)酸化水層及過濾出該經分離的標題化合物，且在空氣中乾燥。
產率：0.15克(79%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇3：1)：0.80。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.34(t，4H)；7.18(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.03(d，J＝8.4赫茲，1H)；6.64(d，J＝2.4赫茲，1H)；6.60(dd，J＝8.4及2.4赫茲，1H)；6.34(t，J＝6.6赫茲，1H)；4.51(d，J＝6.6赫茲，2H)；3.78(bt，4H)；3.54(s，2H)；2.87(t，J＝7.7赫茲，2H)；2.69(bt，4H)；2.57(t，J＝7.7赫茲，2H)；2.27(s，3H)。
實施例77
(Z)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯氧基]醋酸
將甲醇鈉(23毫克，0.43毫莫耳)加入至1M在四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(9毫升，9.0毫莫耳)。將該混合物冷卻至0℃，且慢慢加入在四氫呋喃(15毫升)中的3－(4－溴苯基)丙－2－炔－1－醇(1.9克，9.0毫莫耳)溶液。在0℃下攪拌該反應3小時；加入醋酸乙酯(2.7毫升，9.0毫莫耳)及攪拌該混合物10分鐘沒有冷卻。加入4－碘三氟甲基苯(2.33克，8.6毫莫耳)、無水氯化鋅(0.74克，5.4毫莫耳)、三(二亞苄基丙酮)－二鈀氯仿錯合物(0.19克，0.18毫莫耳)及三(2－呋喃基)膦(0.17克，0.73毫莫耳)，排出混合物且將其保持在氮中。在65℃下加熱該混合物16小時。加入甲醇(4.5毫升)及攪拌該混合物另外1小時。以醚(300毫升)稀釋該反應混合物及加入飽和的氯化銨水溶液(2.5毫升)。讓該混合物過濾過矽膠墊，在真空中蒸發且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯80：20)，獲得(E)－3－(4－溴苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)－丙－2－烯－1－醇。
產率：0.77克(24%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯70：30)：0.25。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.65(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.43(d，J＝8.7赫茲，2H)；7.28(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.08(d，J＝8.6赫茲，2H)；6.30(t，J＝6.9赫茲，1H)；4.19(d，J＝6.7赫茲，2H)。
將上述的烯丙醇(0.77克，2.16毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.47克，2.37毫莫耳)及三苯膦(0.68克，2.59毫莫耳)溶解在無水甲苯(10毫升)與四氫呋喃(3毫升)之混合物中。對該混合物進行除氣，將其冷卻至0℃，及在氮中逐滴加入於無水四氫呋喃(3毫升)中之偶氮二羧酸二異丙酯(0.525克，2.60毫莫耳)之經除氣的溶液。在周圍溫度下攪拌該反應混合物過夜。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物提供至管柱層析法(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯95：5－90：10)，獲得(E)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－[4－三氟－甲基苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：0.84克(73%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.66(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.43(d，J＝8.5赫茲，2H)；7.31(d，J＝7.9赫茲，2H)；7.09(d，J＝8.5赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.7赫茲，1H)；6.63(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.9赫茲，1H)；6.37(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.46(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在氮環境中，將N－炔丙基嗎福啉(160毫克，1.28毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(480毫克，1.73毫莫耳)加入至在四氫呋喃(10毫升)中的上述化合物(420毫克，0.78毫莫耳)之經除氣的溶液。加入雙(三－三級丁基膦)鈀(20毫克，0.04毫莫耳)及碘化銅(I)(10毫克，0.05毫莫耳)；再次對該反應混合物進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯(4×15毫升)清洗該墊及在真空中蒸發結合的有機濾出液。使用重覆管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯1：1，然後為二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇72：25：3)，可產生(Z)－[2－甲基－4－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三－氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯。
產率：190毫克(42%)。
RF (SiO2 ，二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇20：10：1)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.65(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.36(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.32(d，J＝8.0赫茲，2H)；7.16(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.67(d，J＝2.4赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.8赫茲，1H)；6.56(dd，J＝8.8及2.7赫茲，1H)；6.39(t，J＝6.7赫茲，1H)；4.58(s，2H)；4.47(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.78(s，3H，重疊)；3.78－3.76(m，4H，重疊)；3.51(s，2H)；2.65－2.62(m，4H)；2.25(s，3H)。
將在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)之混合物中的上述酯(0.19克，0.33毫莫耳)溶液冷卻至0℃。加入在蒸餾水(1.5毫升)中的氫氧化鋰單水合物(30毫克，0.71毫莫耳)溶液及攪拌該混合物2小時。以2M氫氯酸酸化該反應混合物至pH~6，然後以10%的氯化銨水溶液(20毫升)及醋酸乙酯(20毫升)稀釋。分離該些相，以醋酸乙酯清洗(4×15毫升)水相；以10%的氯化銨水溶液(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗結合的有機萃取物、以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物與己烷類磨碎(2×10毫升)以產生為非晶相白色固體的標題化合物。
產率：0.160克(86%)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇90：10)：0.15。
M.p.：96－100℃。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.64(d，J＝8.1赫茲，2H)；7.33－7.28(m，4H)；7.13(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.65(d，J＝2.8赫茲，1H)；6.62(d，J＝8.9赫茲，1H)；6.45－6.36(m，2H)；4.53(s，2H)；4.41(d，J＝6.7赫茲，2H)；3.84－3.81(m，4H)；3.66(s，2H)；2.85(bs，4H)；2.24(s，3H)。
實施例78
(Z)－4－[3－(苯并[b]噻吩－2－基)－3－[4－[4－(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸
將(Z)－3－(4－溴苯基)－3－碘丙－2－烯－1－醇(0.950克，2.8毫莫耳)、四溴化碳(0.913克，3毫莫耳)及三苯膦(0.786克，3毫莫耳)混合在無水二氯甲烷(10毫升)中，在0℃下攪拌該混合物3小時，然後在20℃下過夜。加入醚(50毫升)及己烷類(30毫升)，且將該混合物通過二氧化矽墊過濾以移除所析出的氧化三苯膦。藉由在真空中蒸發來移除溶劑，以定量的產率來製備1－溴－4－((Z)－3－溴－1－碘丙烯基)苯粗產物，且隨後使用而沒有進一步純化。
產率：1.20克(100%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯9：1)：0.90。
在20℃下，攪拌上述的烯丙基溴(0.787克，1.96毫莫耳)、(4－羥基－2－甲基苯氧基)－醋酸甲酯(0.652克，2.00毫莫耳)及碳酸銫(0.652克，2.00毫莫耳)過夜。過濾該混合物及在真空中蒸發。將該殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯95：5)，獲得(Z)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－碘烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：0.722克(71%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯9：1)：0.35。
將(Z)－[4－[3－(4－溴苯基)－3－碘烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯(760毫克，1.47毫莫耳)及(苯并[b]噻吩－2－基)－三丁基錫(0.72克，1.7毫莫耳)溶解在無水N,N－二甲基甲醯胺(20毫升)中，且對該溶液進行除氣。加入0.15M在環己烷中的三三級丁基膦溶液(1.2毫升，0.18毫莫耳)及三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(46毫克，0.044毫莫耳)；再次對該反應溶液進行除氣，然後在惰性環境中，於50℃下攪拌2小時。以醋酸乙酯(50毫升)來稀釋該反應混合物及以10%的氟化鉀水溶液(50毫升)、水(2×50毫升)及鹽水(2×30毫升)萃取。以無水硫酸鎂乾燥該有機層及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯95：5－90：10)，產生(Z)－[4－[3－(苯并[b]噻吩－2－基)－3－(4－溴苯基)烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：530毫克(68%)。
RF (己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.45。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.84－7.77(m，2H)；7.45(d，J＝8.6赫茲，2H)；7.39－7.35(m，2H)；7.27－7.22(m，2H)；6.73(bs，1H)；6.63－6.61(m，2H)；6.34(t，J＝6.3赫茲，1H)；4.76(d，J＝6.3赫茲，2H)；4.58(s，2H)；3.79(s，3H)；2.25(s，3H)。
在氮環境中，將1－乙炔基－4－三氟甲基苯(135毫克，0.79毫莫耳)及1,8－二吖雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(100毫克，0.66毫莫耳)加入至在四氫呋喃(10毫升)中的上述化合物(260毫克，0.50毫莫耳)之經除氣的溶液。加入雙(三三級丁基膦)鈀(15毫克，0.03毫莫耳)及碘化銅(I)(10毫克，0.05毫莫耳)；再次對該反應混合物進行除氣，然後在惰性環境中，於周圍溫度下攪拌過夜。讓該反應混合物通過矽膠墊過濾；以醋酸乙酯清洗(4×15毫升)該墊及在真空中蒸發結合的有機濾出液。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，己烷類/醋酸乙酯95：5)，產生(Z)－[4－[3－(苯并[b]噻吩－2－基)－3－[4－[4－(三氟甲基苯基)乙炔基]苯基]烯丙基氧基]－2－甲基苯氧基]醋酸甲酯。
產率：210毫克(71%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯80：20)：0.40。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.85－7.77(m，2H)；7.65－7.59(m，4H)；7.50(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.43－7.36(m，3H)；7.26－7.24(m，2H，重疊)；6.74(bs，1H)；6.64－6.63(m，2H)；6.42(t，J＝6.2赫茲，1H)；4.79(d，J＝6.2赫茲，2H)；4.59(s，2H)；3.79(s，3H)；2.26(s，3H)。
將在蒸餾水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(30毫克，0.71毫莫耳)溶液加入至在四氫呋喃(5毫升)與甲醇(2毫升)中之上述酯(210毫克，0.34毫莫耳)之已冷卻至0℃的溶液。攪拌該溶液2小時，以2M氫氯酸酸化至pH~6且以醋酸乙酯(20毫升)及水(15毫升)稀釋。分離該些相及以醋酸乙酯萃取(3×15毫升)水相。以水(2×15毫升)及鹽水(2×15毫升)來清洗結合的有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中蒸發。將殘餘物與己烷類磨碎(2×15毫升)以產生為非晶相灰白色粉末的標題酸。
產率：155毫克(76%)。
M.p.：162－172℃(非晶相)。
RF (SiO2 ，氯仿/甲醇90：10)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.85－7.78(m，2H)；7.65－7.58(m，4H)；7.50(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.41－7.38(m，2H)；7.24(s，1H)；6.75(bs，1H)；6.66(bs，2H)；6.41(t，J＝6.2赫茲，1H)；4.78(d，J＝6.2赫茲，2H)；4.61(s，2H)；2.25(s，3H)。
實施例79
(E)－[7－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯并[b]呋喃－4－基]氧基醋酸
迴流4－羥基－7－甲氧基苯并[b]呋喃(2.0克，12.2毫莫耳；根據Eur.J.Med.Chem.1981 ，16 ，563製備)、溴醋酸乙酯(2.2克，13.2毫莫耳)、碳酸鉀(2.0克，14.5毫莫耳)與2－丁酮(50毫升)之混合物10小時，然後過濾及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，獲得(7－甲氧基苯并[b]呋喃－4－基氧基)醋酸乙酯。產率：2.77克(91%)。
RF (SiO2 ，苯)：0.20。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.57(d，J＝1.8赫茲，1H)；6.93(d，J＝1.8赫茲，1H)；6.66(d，J＝8.4赫茲，1H)；6.48(d，J＝8.4赫茲，1H)；4.70(s，2H)；4.27(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.96(s，3H)；1.29(t，J＝7.1赫茲，3H)。
在－40℃下，將在二氯甲烷(20毫升)中的三溴化硼(5.50克，22毫莫耳)溶液逐滴加入至在二氯甲烷(30毫升)中的上述酯(2.77克，11.1毫莫耳)溶液，並攪拌該混合物3小時沒有冷卻，同時該溫度到達0℃。將水(3毫升)加入至該混合物，在真空中蒸發有機層。利用管柱層析法來純化所獲得的殘餘物(矽膠弗魯卡60，氯仿)，獲得(7－羥基苯并[b]呋喃－4－基氧基)醋酸乙酯。
產率：2.15克(82%)。
RF (SiO2 ，醋酸乙酯)：0.55。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.51(d，J＝1.8赫茲，1H)；6.92(d，J＝1.8赫茲，1H)；6.67(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.41(d，J＝8.7赫茲，1H)；4.70(s，2H)；4.28(q，J＝7.1赫茲，2H)；1.29(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將上述酯(0.83克，3.50毫莫耳)、(Z)－3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基－苯基)丙－2－烯－1－醇(1.35克，3.35毫莫耳)及三苯膦(1.30克，5.00毫莫耳)溶解在無水甲苯(30毫升)與四氫呋喃(3毫升)之混合物中。將該混合物冷卻至0℃且保持在氮中，及逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.10克，5.50毫莫耳)。在0℃下攪拌該反應混合物3小時，然後留在周圍溫度下靜置3日。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物送至管柱層析(矽膠弗魯卡60，苯)，獲得(Z)－[7－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃－4－基氧基]醋酸乙酯。
產率：1.70克(79%)。
RF (SiO2 ，己烷類/醋酸乙酯5：1)：0.35。
1 H NMR光譜(300MHz，CDCl3 ，δ H )：7.72(d，J＝8.4赫茲，2H)；7.54(m，3H)；7.34(d，J＝8.4赫茲，2H)；6.92(m，3H)；6.57(d，J＝8.4赫茲，1H)；6.48(t，J＝6.6赫茲，1H)；6.42(d，J＝8.4赫茲，1H)；4.73(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.69(s，2H)；4.27(q，J＝7.1赫茲，2H)；1.29(t，J＝7.1赫茲，3H)。
在氮環境中，將N－炔丙基嗎福啉(0.64克，5.1毫莫耳)，加入至在四氫呋喃(20毫升)與三乙基胺(10毫升)的混合物中之(Z)－[7－[3－(4－碘苯基)－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]－苯并[b]呋喃－4－基]氧基醋酸乙酯(0.68克，1.09毫莫耳)之經除氣的溶液。將該溶液冷卻至0℃，加入四(三苯膦)－鈀(0.17克，0.147毫莫耳)及碘化銅(I)(0.03克，0.16毫莫耳)。在周圍溫度下攪拌該反應混合物120小時，以苯(100毫升)稀釋，傾出及在真空中蒸發。利用管柱層析法來純化殘餘物(矽膠弗魯卡60，苯/醋酸乙酯1：0－0：1)，產生(E)－[7－[3－[4－[3－(嗎福啉－4－基)丙炔基]苯基]－3－(4－三氟甲基苯基)烯丙基氧基]苯并[b]呋喃－4－基]氧基醋酸乙酯。
產率：0.60克(89%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.70。
1 H NMR光譜(300 MHz，CDCl3 ，δ H )：7.53(m，3H)；7.46(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.35(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.13(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.94(d，J＝2.1赫茲，1H)；6.56(d，J＝8.7赫茲，1H)；6.47(t，J＝6.6赫茲，1H)；6.42(d，J＝8.7赫茲，1H)；4.75(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.69(s，2H)；4.27(q，J＝7.1赫茲，2H)；3.79(m，4H)；3.54(s，2H)；2.67(m，4H)；1.29(t，J＝7.1赫茲，3H)。
將上述的酯(0.60克，1.02毫莫耳)溶解在乙醇(20毫升)中，加入在水(2毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.085克，2.02毫莫耳)溶液且將該混合物留下靜置48小時。在真空中蒸發溶劑；以水(30毫升)處理殘餘物及以醚萃取(2×10毫升)，丟棄萃取物。以醋酸(1.0毫升)酸化水層及以二氯甲烷萃取(3×15毫升)。在真空中蒸發溶劑及讓殘餘物與醚磨碎(2×15毫升)以產生為泡沫的標題化合物。
產率：0.35克(61%)。
RF (SiO2 ，氯仿/乙醇5：1)：0.25。
1 H NMR光譜(300 MHz，CDCl3 ，δ H )：7.53(m，3H)；7.42(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.33(d，J＝8.2赫茲，2H)；7.07(d，J＝8.2赫茲，2H)；6.95(d，J＝2.1赫茲，1H)；6.49(d＋t，2H)；6.38(d，J＝8.7赫茲，1H)；4.69(d，J＝6.6赫茲，2H)；4.65(s，2H)；3.85(m，4H)；3.77(s，2H)；2.97(m，4H)。
藥理學方法 試管內PPAR活化活性
該PPAR短暫轉錄活性分析以短暫轉染進入人類HEK 293細胞中的二種質體(其各別可編碼出嵌合測試蛋白質及通訊蛋白質)為準。嵌合測試蛋白質為將來自酵母菌GAL4轉錄因子之DNA結合區(DBD)融合至人類PPAR蛋白質的配體結合區(LBD)。除了配體結合袋(ligand binding pocket)外所藏匿之PPAR－LBD部分亦為允許該融合蛋白質作用為PPAR配體相依性轉錄因子的天生活化區段(native activation domain)(活化函數2＝AF2)。GAL4 DBD將指揮該嵌合蛋白質唯一黏結至Gal4增強子(其不存在於HEK 293細胞中)。報導質體包括驅動該螢火蟲發光酶蛋白質之表現性的Gal4增強子。在轉染後，HEK 293細胞可表現出GAL4－DBD－PPAR－LBD融合蛋白質。該融合蛋白質依次將黏結至可控制發光酶表現性的Gal4增強子，且沒有配體缺乏之事件。在加入至PPAR配體細胞後，發光酶蛋白質的產生量將與PPAR蛋白質之活化相符合。藉由在加入適當的基質後之光發射來測量發光酶蛋白質之量。
細胞培養及轉染
在DMEM＋10%的FCS中生長HEK 293細胞。在轉染前一天，於96井板中播種細胞，以在轉染時獲得50－80%的群集。使用福基因(FuGene)轉染試劑，根據製造商用法說明(羅趣(Roche))，對每井轉染總共0.8微克的DNA(其包含0.64微克的pM1α/γLBD，0.1微克的pCMVβGal，0.08微克的pGL2(Gal4)5 及0.02微克的pADVANTAGE)。讓細胞表現出蛋白質48小時，接著加入化合物。
質體： 使用PCR放大作用，藉由使用各別來自人類肝、脂肪組織及胎盤的mRNA之反轉錄的cDNA合成，來獲得人類PPAR－δ。將經放大的cDNAs選殖進入PCR2.1中及定序。利用PCR(PPARδ：aa 128－C－終端)產生各自PPAR異構型的配體結合區(LBD)，且藉由將在骨架中的片斷次選殖進入載體pM1(沙多斯基(Sadowski)等人(1992)，基因118，137)中，將其融合至酵母菌轉錄因子GAL4的DNA結合區(DBD)，以產生質體pM1αLBD、pM1γLBD及pM1δ。已藉由定序證實接著發生的融合。可藉由將一能重覆編碼出五個GAL4識別序列(5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))的寡核苷酸(韋伯斯特(Webster)等人(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)嵌入載體pGL2啟動子(普羅美加(Promega))來產生質體pGL2(GAL4)5 以建構出信息。pCMVβGal可從克龍科技(Clontech)購買及pCMVβGal可從普羅美加購買。
試管內轉錄活性分析
化合物： 將全部化合物溶解在DMSO中且在加入至細胞後以1：1000稀釋。在0.001至300 μM的濃度範圍內以四元組來試驗化合物。以化合物處理細胞24小時，接著為發光酶試驗。以至少二個各別實驗來測試各自化合物。
發光酶試驗： 吸出包含試驗化合物的媒質且將內含1 mM Mg＋＋及Ca＋＋之100微升PBS加入至每個井。使用拉克萊特(LucLite)成套工具，根據製造者用法說明(博克裝置(Packard Instruments))來進行發光酶試驗。使用博克魯米計數器(LumiCounter)計數來定量光發射。為了測量β－半乳糖苷酶活性，將25微升來自每個轉移溶成物之上層液轉移至一新的微板。使用來自普羅美加的成套工具及在雷伯系統提昇多掃描(Labsystems Ascent Multiscan)讀出器上讀取，來在微井(microwell)板中進行β－半乳糖苷酶試驗。使用β－半乳糖苷酶資料來常態化(轉移效率，細胞生長等等)發光酶資料。
統計方法
以誘導倍率(與未處理的樣品比較)來計算化合物活性。對各自化合物來說，以相對活性(對PPARα來說與Wy14,643比較，對PPARγ來說為羅格列酮(Rosiglitazone)及對PPARδ來說為卡巴賽可啉(Carbacyclin))來提供功效(最大活性)。EC50為可獲得50%的最大觀察活性之濃度。經由非線性回歸，使用GraphPad PRISM 3.02(GraphPad軟體，聖地牙哥，CA)來計算EC50值。結果以平均±SD表現出。
雖然本發明已經參考某些較佳具體實例來描述及闡明，熟習該項技術者將察知可在其中製得不同的改變、改質及取代而沒有離開本發明之精神及範圍。例如，可由於在欲治療由PPAR－δ所調節的疾病之哺乳動物的反應性變化，而應用除了如於本文中所提出的較佳劑量外之有效劑量。同樣地，所觀察的特定藥理學反應可根據所選擇的特別活性化合物或是否存在有醫藥載劑、和調配物型式及所使用的給藥模式及依此些狀態而變化，且可根據本發明之目標及實行而預期有此在結果上所預計的變化或差異。

Claims (20)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中X為雙鍵，其可為E或Z取代；X1 為嗎福啉-4-基甲基、吡唑-1-基甲基、二甲基胺基甲基、吡咯啶-1-基甲基或4-羥基哌啶-1-基甲基；X2 為1,4-伸苯基；X3 為在對位經甲基、第三丁基、三氟甲基、或鹵素取代的苯基；Ar為經一個甲基基團取代的伸苯基；Y1 為O；Y2 為O或CH2 ；Z為-CH2 -；R1 為氫；及R2 為氫或甲基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3 為4-氟苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中X1 為嗎福啉-4-基甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為選自以下所組成之群組的化合物：(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基) 丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-[4-[3-(二甲基胺基)丙炔基)苯基]-3-(4-氟苯基)烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-(3-吡唑-1-基丙炔基)苯基]烯丙基氧基]苯氧基]-醋酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-[4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]醋酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基胺基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]醋酸； (E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸；(Z)-[4-[3-(4-三級丁基苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(Z)-[4-[3-(4-三級丁基苯基)-3-[4-[3-(N,N-二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]醋酸；(Z)-[4-[3-(4-三級丁基苯基)-3-[4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯氧基]醋酸；(Z)-[4-[3-(4-三級丁基苯基)-3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸； (Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯；(Z)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；及(Z)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸；或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(二甲基胺基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 (E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(N,N-二甲基胺基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡咯啶-1-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(Z)-[4-[3-(4-三級丁基苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-溴苯基)-3-[4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基苯基]-丙酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(Z)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙基氧基]-2-甲基-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙基氧基]苯氧基]醋酸甲酯，或其醫藥上可接受的鹽。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(Z)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(嗎福啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙基氧基]-苯氧基]醋酸，或其醫藥上可接受的鹽。
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