CN114727976A - PPAR-δ激动剂在肾脏疾病治疗中的用途 - Google Patents

Abstract

本文描述了PPAR‑δ激动剂在治疗肾脏疾病中的用途，其中：肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎、X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

Description

PPAR-δ激动剂在肾脏疾病治疗中的用途

交叉引用

本申请要求于2019年9月20日提交的美国临时专利申请号62/903,539的权益，其通过引用全文并入本文。

技术领域

本文描述了使用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂治疗或预防肾脏疾病或病症的方法。

背景技术

线粒体生物发生及其伴随的过程增强了代谢途径，如脂肪酸氧化(FAO)，并增强了抗氧化防御机制，其改善衰老、组织缺氧和葡萄糖或脂肪酸超载造成的损伤，所有这些都有助于急慢性肾脏疾病的发病机制。PPARδ是配体激活转录调节因子的核调节超家族的成员，其在全身表达，包括肾脏。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

发明内容

在一个方面，本文描述了一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向该哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，其中该哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。

在一些实施方案中，肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。

在一些实施方案中，肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂增加肾脏组织中的脂肪酸氧化(FAO)、增加肾脏组织中的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻肾脏组织中过度的胶原沉积、增加肾脏组织中的线粒体功能、减轻肾脏组织中的氧化应激、减少肾脏组织中的炎症，或其组合。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是具有以下结构的(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约10mg至约500mg、约50mg至约200mg，或约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。

在另一个方面中，本文描述了一种在患有肾脏疾病的哺乳动物的肾脏中增加脂肪酸氧化(FAO)、增加肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻过度胶原沉积、增加线粒体功能、增加线粒体生物发生、减轻氧化应激、减少炎症或其组合的方法，包括向所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。在一些实施方案中，PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ并激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。在一些实施方案中，哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。在一些实施方案中，肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。在一些实施方案中，肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文描述了治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向哺乳动物施用(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中该肾脏疾病为多囊性肾脏疾病(PKD)、IgA肾病(伯格氏病)、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、法布雷病、Alport综合征、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎、慢性肾脏疾病(CKD)或急性肾脏损伤。

另一方面，本文描述了一种用于治疗哺乳动物中肾脏纤维化的方法，包括向哺乳动物施用(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，以约10mg至约500mg、约50mg至约200mg或约75mg至约125mg的剂量向哺乳动物施用(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述方法包括降低尿蛋白水平、减少蛋白尿、降低肾小球内压、改善肾小球损伤、改善细胞外基质沉积、减少肾纤维化、阻止估算肾小球滤过率(eGFR)的下降、增加eGFR、延迟终末期肾脏病(ESRD)的发病，或其组合。

在一些实施方案中，所述方法包括如果基线值大于约1.0mg/mg，则实现小于约0.5mg/mg的尿蛋白:肌酐比。

在一些实施方案中，所述方法包括如果基线值大于约0.2但小于约1.0，则实现尿蛋白:肌酐比降低约50％。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)全身施用至患有肾脏疾病的哺乳动物。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂经口服、通过注射或经静脉内施用至所述哺乳动物。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂以口服溶液、口服悬浮液、粉末、丸剂、片剂或胶囊的形式施用至所述哺乳动物。

在一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含PPARδ激动剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻腔施用、皮肤施用或眼部施用而施用至哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成通过静脉内施用、皮下施用或口服施用而施用至哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成通过口服施用而施用至哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式。

在一个方面，本文描述了治疗或预防本文描述的任何一种肾脏疾病或病况的方法，包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的PPARδ激动剂。

在任何前述方面中是进一步的实施方案，其中所述有效量的PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)是：(a)全身施用至所述哺乳动物；并且/或者(b)口服施用至所述哺乳动物；并且/或者(c)静脉内施用至所述哺乳动物；并且/或者(d)通过注射施用至所述哺乳动物；并且/或者(e)非全身或局部施用至所述哺乳动物。

在任何前述方面中是进一步的实施方案，其包括所述有效量的PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)的单次施用，包括进一步的实施方案，其中所述PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)每日一次施用至所述哺乳动物或者在一天的时间跨度内多次施用至所述哺乳动物。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)以连续的给药方案施用。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂以连续的每日给药方案施用。

在涉及治疗疾病或病况的任何前述方面中是进一步的实施方案，其包括除了施用PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)之外，还施用至少一种附加试剂。在各个实施方案中，每种试剂以任意顺序施用，包括同时施用。

在一些实施方案中，至少一种附加治疗剂是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)途径调节剂。

在一些实施方案中，至少一种附加治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)调节剂、氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)调节剂或N′-烟酰胺甲基转移酶(NNMT)调节剂。

在一些实施方案中，至少一种附加治疗剂是肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)的抑制剂。

在一些实施方案中，至少一种附加治疗剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、TGF-β1抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、血管肽酶A抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂、趋化因子受体1阻断剂。在一些实施方案中，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利或群多普利。在一些实施方案中，ARB为坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦。在一些实施方案中，醛固酮抑制剂是螺内酯。

在任何本文公开的实施方案中，所述哺乳动物是人。

在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)施用至人。在一些实施方案中，所述PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)口服施用。

提供了制品，其包括包装材料、在所述包装材料内的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及说明PPARδ激动剂(例如化合物I或其药学上可接受的盐)被用于调控PPARδ的活性，或用于治疗、预防或改善将受益于PPARδ活性调节的肾脏疾病或病况的一个或多个症状的标签。

本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优势将从以下详细说明中变得显而易见。然而应当理解，该详细说明和具体示例在示出具体实施方案的同时仅以说明的方式给出，因为对于本领域技术人员而言，在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将从该详细说明中变得显而易见。

附图说明

图1显示了向B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠施用化合物1显著减少了17周龄时的蛋白尿，这是肾脏疾病的晚期。

图2显示了向B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠施用化合物1抑制了12周龄和17周龄时血尿素氮(BUN)的增加。

图3A显示了化合物1对B6129S杂交Col4a3^-/-小鼠肾脏组织学的改善。与溶媒治疗的小鼠相比，化合物1治疗的B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠的皮质坏死区域减少。

图3B显示了化合物1对B6129S杂交Col4a3^-/-小鼠肾脏组织学的改善。与溶媒治疗的小鼠相比，化合物1治疗的B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠的纤维化程度降低。

图4显示了研究1中化合物1治疗对整个肾脏中炎症和纤维化相关分子表达的作用。

具体实施方式

健康的线粒体对正常的细胞活动至关重要。线粒体功能障碍会驱动包括急性病况和慢性疾病在内的多种医学病症的发病机制。线粒体功能的不同方面，例如，生物能量学、动力学和细胞信号传导已被充分描述，而这些活性的损伤可能有助于疾病的发病机制。在一些实施方案中，线粒体功能的损伤，例如生物能学、动力学和细胞信号传导，有助于肾脏疾病的发病机制。

线粒体在细胞内环境稳定中发挥着多种作用，并且线粒体功能缺陷可导致广泛的疾病。这些功能缺陷在肾脏等能量需求高的组织中很明显。在一些实施方案中，与线粒体功能障碍相关的疾病表现为肾脏疾病。

改善肾脏线粒体功能的治疗在肾脏疾病的治疗中很有用。

在一些实施方案中，线粒体定向疗法，例如用PPARδ激动剂治疗，具有同时解决多种分子异常的能力，并且证明比靶向分离蛋白质的化合物更有效。

细胞用于管理蛋白质需求的机制之一是基因调控。

线粒体健康依赖于几个复杂的过程，这些过程有助于细胞在正常和应激条件下发挥功能。线粒体功能障碍可导致线粒体清除(线粒体自噬)或细胞死亡(细胞凋亡)。线粒体是动态的细胞器，能够通过融合或***改变其形态。许多疾病，例如但不限于肾脏疾病，对线粒体造成压力，这可破坏正常的动力学过程。

由微观损伤造成的内脏疤痕称为纤维化。其特点是基质和基底膜结构蛋白在不适当的地方不受控制地沉积，通常在器官功能单位之间的虚拟空间中。器官纤维化是慢性或反复组织损伤的最终常见途径，是一种不适当的伤口愈合反应，经常与炎症(炎性细胞)、器官功能丧失和异常血管生成导致的组织缺血有关。纤维化直接或间接地导致器官死亡，而形成基质的细胞，称为肌成纤维细胞，使纤维化过程持续进行。器官纤维化见于许多常见和罕见疾病，包括糖尿病、缺血性心脏病、高血压以及肺、肝、肾、肠、心和脑的慢性疾病。肾脏尤其容易发生纤维化，这可能是因为它极不寻常的血管床，容易发生缺血。

如本文所用，“纤维化”是指创伤、炎症、组织修复、免疫反应、细胞增生和瘤形成后细胞外基质成分的积累。

在一些实施方案中，本文公开了一种减少组织(例如肾脏组织)中纤维化的方法，包括将纤维化细胞或组织与足以减少或抑制纤维化的量的本文公开的化合物接触。在一些实施方案中，纤维化包括纤维化病况。

在一些实施方案中，减少纤维化或治疗纤维化病况包括减少或抑制以下一种或更多种：细胞外基质蛋白的形成或沉积；促纤维化细胞类型的数量(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)；纤维化病灶内的细胞胶原或羟脯氨酸含量；纤维发生蛋白的表达或活性；或者减少与炎症反应相关的纤维化。

肾脏纤维化的特征是毛细血管网络的丧失、纤维胶原的积聚、肌成纤维细胞和炎症细胞的激活。在纤维化中，由于细胞死亡，肾小管上皮细胞丢失，且剩余细胞脱分化，导致特征性上皮标志物表达减少，间叶标志物表达增加。虽然肾小管上皮细胞可能不是肌成纤维细胞的直接前体，但它们通过多种机制(包括分泌不同的细胞因子)在协调纤维化中发挥重要作用。

细胞代谢的改变，包括燃料来源偏好(葡萄糖、脂肪酸或酮)的改变，是细胞分化的重要机制。肾小管上皮细胞具有高水平的基线能量消耗和丰富的线粒体供应。脂肪酸氧化(FAO)是高代谢细胞的首选能源，因为它比葡萄糖氧化产生更多ATP。脂肪酸的代谢需要其转运到线粒体，转运由肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)介导，这种酶将脂肪酸与肉碱结合。CPT1被认为是FAO中的限速酶。

在纤维化的肾脏中观察到细胞代谢的改变，在慢性肾脏疾病的人类对象的肾脏和肾脏纤维化小鼠模型中，FAO的酶和调节因子减少。PPARδ是一个关键的转录因子，其调节脂肪酸摄取和氧化中涉及的蛋白的表达。健康的肾小管上皮细胞主要依靠FAO作为其能量来源。在一些实施方案中，肾小管上皮细胞降低FAO导致肾小管间质纤维化发展。在一些实施方案中，PPARδ激动剂将纤维化肾脏中的FAO恢复至纤维化前水平。在一些实施方案中，PPARδ激动剂增加纤维化肾脏中的FAO。在一些实施方案中，PPARδ激动剂增加CPT1水平并增加FAO。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于治疗肾脏纤维化。肾脏纤维化可由各种疾病和肾脏损伤引起。此类疾病和损伤的实例包括慢性肾脏疾病、代谢综合征、膀胱输尿管反流、肾小管间质肾纤维化、IgA肾病、糖尿病(包括糖尿病性肾病)、Alport综合征以及由此产生的肾小球肾炎(GN)，包括但不限于局灶性节段性肾小球硬化和膜性肾小球肾炎、系膜毛细血管性GN。

肾小球肾炎引起肾小球中的炎症，是终末期肾衰竭的常见原因。严重且持续的炎症可损害肾小球并导致肾脏纤维化。***生长因子(CTGF)是CCN基质细胞蛋白家族的成员，由四个结构域组成，调节其它生长因子的信号传导并促进肾脏纤维化。在一些实施方案中，本文公开的用于治疗肾脏疾病的任何方法中预期的PPARδ激动剂不诱导CTGF。在一些实施方案中，肾脏组织中过度胶原沉积用PPARδ激动剂减轻。

人们已经认识到，代谢综合征是一组异常，包括诸如胰岛素抵抗的糖尿病特征，以及中枢性或内脏性肥胖与高血压。在几乎所有的情况下，葡萄糖的调节障碍导致刺激细胞因子的释放和细胞外基质沉积的上调。导致慢性肾脏疾病、糖尿病、代谢综合征和肾小球肾炎的附加因素包括高脂血症、高血压和蛋白尿，所有这些都会导致肾脏进一步受损，并进一步刺激细胞外基质沉积。因此，无论主要原因是什么，对肾脏的损伤都可能导致肾脏纤维化和伴随的肾脏功能丧失。(Schena,F.和Gesualdo,L.,Pathogenic Mechanisms ofDiabetic Nephropathy,J.Am.Soc.Nephrol.,16:S30-33(2005)；Whaley-Connell,A.,和Sower,J.R.,Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome,J.Clin.Hypert.,8(8):546-48(2006))。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于治疗肾脏疾病。在一些实施方案中，肾脏疾病是肾脏纤维化。在一些实施方案中，肾脏疾病是Alport肾脏病。在一些实施方案中，肾脏疾病是慢性肾脏疾病。

Alport综合征

Alport综合征是一种以肾脏疾病、听力丧失和眼异常为特征的遗传性疾病。Alport综合征个体经历肾功能逐渐丧失。几乎所有患病个体的尿液中都有血液(血尿)，这表明肾脏功能异常，许多Alport综合征个体的尿液中也出现高水平的蛋白质(蛋白尿)。随着病况的发展，肾脏的功能逐渐减弱，导致终末期肾脏病(ESRD)。

Alport综合征患者在儿童晚期或***早期经常发生由内耳异常引起的感音神经性听力损失。受累个体的眼睛中也可能有畸形的晶状体(前圆锥形晶状体)和眼睛后部感光组织(视网膜)的异常着色。这些眼部异常很少导致视力丧失。

患有Alport综合征的男性比受累女性更容易出现明显的听力损失、眼睛异常和进行性肾脏疾病。在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于治疗男性Alport综合征。

COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变导致Alport综合征。这些基因各自为制造称为IV型胶原的蛋白质的一种成分提供指令。这种蛋白质在肾脏中起着重要作用，尤其是在称为肾小球的结构中。肾小球是专门化血管簇，其清除血液中的水分和废物并产生尿液。这些基因的突变导致肾小球中IV型胶原的异常，其阻止肾脏正确过滤血液，并使血液和蛋白质进入尿液。结果，肾小球滤过屏障的完整性被破坏，导致最初的肾小球血流动力学改变，以及随后的进行性肾小球和肾小管间质纤维化，并伴有严重炎症。肾脏逐渐形成疤痕，最终导致许多Alport综合征患者出现肾脏衰竭。

IV型胶原也是内耳结构的重要组分，尤其是哥蒂氏器官，它将声波转化为脑的神经脉冲。IV型胶原的改变通常导致内耳功能异常，其导致听力损失。在眼睛中，这种蛋白质对维持晶状体的形状和视网膜的正常颜色很重要。破坏IV型胶原的突变可导致晶状体畸形和视网膜颜色异常。

Alport综合征可具有不同的遗传模式。约80％的病例由COL4A5基因突变引起，并以X连锁模式遗传。该基因位于X染色体上，X染色体是两条性染色体之一。在男性(只有一条X染色体)中，每个细胞中COL4A5基因的一个改变的拷贝足以导致肾衰竭和其它严重的病症症状。在女性(有两条X染色体)中，COL4A5基因的一个拷贝突变通常只会导致血尿，但一些女性会出现更严重的症状。X连锁遗传的一个特点是父亲不能将X连锁性状传给他们的儿子。

在大约15％的病例中，Alport综合征由COL4A3或COL4A4基因的两个拷贝中的突变引起，并以常染色体隐性模式遗传。患有这种病况的常染色体隐性形式的个体的父母各有一个突变基因的拷贝，称为携带者。一些携带者未受影响，且其它携带者发展为一种不太严重的病况，称为薄基底膜肾病，其特征是血尿。

Alport综合征在约5％的病例中有常染色体显性遗传。患有这种Alport综合征的人，每个细胞中的COL4A3或COL4A4基因中有一个突变。目前尚不清楚为什么一些COL4A3或COL4A4基因中有一个突变的个体患有常染色体显性Alport综合征，而其它个体患有薄基底膜肾病。

Alport综合征也称为先天性遗传性血尿、血尿肾病性耳聋综合征、血尿性遗传性肾炎、出血性家族性肾炎、出血性遗传性肾炎、遗传性家族性先天性出血性肾炎、遗传性血尿综合征、遗传性间质性肾盂肾炎和遗传性肾炎。

Alport综合征的3种基因类型为：XLAS(X连锁Alport综合征)、ARAS(常染色体隐性Alport综合征)和ADAS(常染色体显性Alport综合征)。XLAS是由α-5链IV型胶原(基因COL4A5)突变引起的。ARAS是由α-3或α-4链(基因COL4A3或COL4A4)突变引起的。ADAS是由α-3或α-4链(基因COL4A3或COL4A4)突变引起的。

X连锁Alport综合征(XLAS)

男性有一条X和一条Y染色体，女性有两条X染色体。X连锁Alport综合征是由位于X染色体上的COL4A5基因突变引起的。由于男性只有一条X染色体，X连锁病症在受累男性中比在受累女性中引起更严重的症状。

患有XLAS的男性会受到严重影响，并且总是在一生中的某个时候会出现肾脏衰竭，因为他们没有正常的基因拷贝来缓冲突变基因的作用。女性有两条X染色体，有两个COL4A5基因拷贝。在患有XLAS的女孩中，该基因的一个拷贝携带突变，但另一个拷贝是正常的。基因的正常拷贝抵消了突变的作用，因此患有XLAS的女孩通常比男孩的症状更轻。然而，患有X连锁Alport综合征的女孩也可能发生肾衰竭，不应被视为XLAS的仅携带者。

患有XLAS的男性会将受累X染色体基因传给他的所有女儿，他们将具有XLAS。男性不能将X连锁基因传给儿子，因为Y染色体(而不是X染色体)总是传给男性后代。患有XLAS的女性每次怀孕都有50％的几率生下受累孩子。

常染色体隐性Alport综合征(ARAS)

当一个基因的两个拷贝都有缺陷时，就会导致常染色体隐性遗传病症。通常，患有隐性病况的孩子的父母各方都会将突变基因传给受累孩子。基因COL4A3和COL4A4位于2号染色体上。每个人都有该染色体的两个副本，以及COL4A3和COL4A4基因两者的两个拷贝。父母在其中一条染色体上只有一个突变，因此他们可能没有症状或有一些血尿(尿中有血)。然而，他们不会有疾病的进展。

与X连锁Alport综合征不同，常染色体隐性遗传类型对女性的影响与男性一样严重。

常染色体显性Alport综合征(ADAS)

约5％的Alport综合征患者患有ADAS。这些人有COL4A3或COL4A4基因的一个突变拷贝。COL4A3或COL4A4的一个拷贝突变可导致进行性肾脏疾病和听力损失。ADAS患者与XLAS患者相似，但也存在一些差异：肾衰竭发生在生命中相对较晚的时候(40岁以后)，眼睛的变化非常罕见，男性和女性疾病的严重程度没有差异。ADAS患者的家族史通常对进行性肾脏疾病和听力损失呈阳性。COL4A3或COL4A4的一个拷贝突变也可导致薄基底膜肾病(TBMN)，这与ADAS的不同之处在于进行性肾脏疾病和听力损失非常罕见。TBMN患者的家族史通常对进行性肾脏疾病和听力损失呈阴性。研究人员仍在试图理解为什么一些具有这些突变的人患有ADAS，而另一些人患有TBMN。

COL4A3基因

COL4A3基因为制造IV型胶原(这是一种柔性蛋白质)的一种成分提供了指导。COL4A3基因形成IV型胶原的α3(IV)链。该链与两种其它类型的α(IV)链(α4和α5链)结合，形成完整的Ⅳ型胶原分子。IV型胶原分子相互连接以形成复杂的蛋白质网络。这些网络构成了基底膜的很大一部分，基底膜是薄片状结构，分离并支持许多组织中的细胞。IV型胶原α3-4-5网络在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中发挥特别重要的作用。

COL4A3基因中有多于40个突变被发现导致Alport综合征。这些突变中的大多数改变了α3(IV)胶原链与其它IV型胶原链结合的区域中的单个蛋白质结构单元(氨基酸)。COL4A3基因的其它突变严重减少或阻止α3(IV)链的产生。因此，在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中，IV型胶原α3-4-5网络严重缺乏。在肾脏中，其它类型的胶原在基底膜中积累，最终导致肾脏瘢痕和肾脏衰竭。该基因的突变也可能导致内耳功能异常，导致听力损失。

COL4A3基因突变已被发现导致薄基底膜肾病。这种病况通常导致人们尿中有血(血尿)，但没有其它肾脏疾病的迹象或症状。在过去，这种病况通常被称为良性家族性血尿。薄基底膜肾病很少发展为肾衰竭。

Goodpasture综合征是一种严重的肺部和肾脏疾病，由α3(IV)胶原链的抗体引起。抗体是免疫***蛋白质，其通常攻击诸如细菌或病毒的异物，但在Goodpasture综合征中，它们靶向α3(IV)胶原链。尚不清楚为什么有些人会对他们自己的胶原链产生抗体。当抗体附着(结合)到肺部气囊(肺泡)和肾脏滤过单位(肾小球)的血管基底膜时，会引起炎症。因此，患有Goodpasure综合征的人们可能出现肾脏衰竭和肺出血，导致他们咳血。在有些人中，抗体只攻击肾脏。据说这些人患有抗肾小球基底膜肾炎。

COL4A4基因

COL4A4基因为制造IV型胶原(这是一种柔性蛋白质)的一种成分提供了指导。具体地，该基因产生IV型胶原的α4(IV)链。该链与两种其它类型的α(IV)链(α3和α5链)结合，形成完整的Ⅳ型胶原分子。IV型胶原分子相互连接以形成复杂的蛋白质网络。这些网络构成了基底膜的很大一部分，基底膜是薄片状结构，分离并支持许多组织中的细胞。IV型胶原α3-4-5网络在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中发挥特别重要的作用。

COL4A4基因中有多于20个突变被发现导致Alport综合征。这些突变中的大多数改变了α4(IV)胶原链与其它IV型胶原链结合的区域中的单个蛋白质结构单元(氨基酸)。COL4A4基因的其它突变严重减少或阻止α4(IV)链的产生。因此，在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中，IV型胶原α3-4-5网络严重缺乏。在肾脏中，其它类型的胶原在基底膜中积累，最终导致肾脏瘢痕和肾衰竭。该基因的突变也可能导致内耳功能异常，导致听力损失。

COL4A4基因突变已被发现导致薄基底膜肾病。这种病况通常导致人们尿中有血(血尿)，但没有其它肾脏疾病的迹象或症状。在过去，这种病况通常被称为良性家族性血尿。薄基底膜肾病很少发展为肾衰竭。

COL4A5基因

COL4A5基因为制造IV型胶原(这是一种柔性蛋白质)的一种成分提供了指导。具体地，该基因产生IV型胶原的α5(IV)链。该链与两种其它类型的α(IV)链(α3和α4链)结合，形成完整的Ⅳ型胶原分子。IV型胶原分子相互连接以形成复杂的蛋白质网络。这些网络构成了基底膜的很大一部分，基底膜是薄片状结构，分离并支持许多组织中的细胞。IV型胶原α3-4-5网络在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中发挥特别重要的作用。

COL4A5基因中有多于400个突变被发现导致Alport综合征。这些突变中的大多数改变了α5(IV)胶原链与其它IV型胶原链结合的区域中的单个蛋白质结构单元(氨基酸)。COL4A5基因的其它突变严重减少或阻止α5(IV)链的产生。因此，在肾脏的基底膜、内耳和眼睛中，IV型胶原α3-4-5网络严重缺乏。在肾脏中，其它类型的胶原在基底膜中积累，最终导致肾脏瘢痕和肾衰竭。该基因的突变也可能导致内耳功能异常，导致听力损失。

耳纤维化

在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于治疗耳纤维化或与耳纤维化相关的疾病或病况。与肾脏纤维化一样，耳纤维化可能由各种疾病和对耳朵的损伤引起。中耳和内耳都可能发生纤维化。中耳炎症可导致内侧管纤维化，其特征是在骨性外耳道中形成纤维化组织(Ishii,Fluid and Fibrosis in the Human Middle Ear,Am.J.Otolaryngol,1985:6:196-199)。内耳纤维化包括其中观察到由膜增厚引起的血管纹功能障碍的病症。这些疾病包括Alport综合征、狼疮和糖尿病。IV型胶原病症(如Alport综合征患者所见)与内耳***和微机械学的结构改变的感音神经性听力损失有关。在Alport综合征小鼠模型中测量了基底膜形态的详细评估，其显示血管纹基底膜明显增厚(Cosgrove,Ultrastructural,physiological,and molecular defects in the inner ear of a gene-knockout mousemodel for autosomal Alport syndrome.Hear Res 1998；121:84–98)。

缺血性急性肾损伤(AKI)

缺血性急性肾损伤(AKI)特征为持续性近端小管线粒体功能障碍。由于其高度氧化代谢，近端小管细胞利用脂肪酸产生其特殊功能所需的能量。

在一些实施方案中，本文提供了一种使用PPARδ激动剂增强哺乳动物中的脂肪酸氧化的方法。在一些实施方案中，增强体内脂肪酸氧化恢复线粒体功能，为AKI提供潜在的治疗性治疗。

在Goldblatt的2肾1夹(2K1C)大鼠肾血管性高血压动物模型中对化合物1进行了评估，该模型特征为夹肾缺血性肾病(Fedorova等人，2013)。来自未治疗大鼠的夹肾出现肾小管和肾小球坏死，以及大量间质、肾小球周围和血管周围纤维化。化合物1治疗的肾脏没有表现出任何坏死的组织化学特征；纤维化病灶仅出现在血管周围区域。未治疗的夹肾坏死与氧化应激增加、促死亡蛋白BNIP3在肾小管中的特异性上调和线粒体转位有关。在化合物1治疗的大鼠肾脏中，与未治疗的动物相比，氧化应激减轻，且线粒体部分的BNIP3蛋白显著降低。在未治疗的夹肾中，线粒体功能失调，如由MCAD、COXIV、TFAM和Parkin蛋白水平以及AMPK激活的扰动所揭示的，而在化合物1治疗的大鼠中，这些蛋白保持在生理水平。在治疗的肾脏中，氧化应激反应蛋白、NRF1和NRF2的核数量低于生理水平。在治疗和未治疗的2K1C肾脏中，线粒体生物发生和自噬均受到类似的抑制，如由PGC1-a减少和自噬必需蛋白LC3-II和ATG5缺乏所表明的。

过度的氧化应激是细胞正常功能的紊乱。为了控制氧化应激水平，细胞必须平衡促氧化***和抗氧化***。关于肾脏生理学，适当的氧化还原调节的主要原则是维持电解质和生理缓冲***的平衡，以维持肾功能。此外，肾脏清除一系列毒素和废物代谢物，否则其会在生物体内累积，诱导氧化还原稳态失衡。此外，氧化应激导致并恶化多种肾脏疾病。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于减轻患有肾脏疾病的哺乳动物肾脏中的氧化应激。

异常代谢、ATP水平降低、ROS生成增加和慢性炎症信号传导是肾脏疾病的常见特征。如果不加以解决，这些病理过程可能导致异常细胞增殖、组织纤维化和重塑，以及肾损伤。在一些实施方案中，线粒体功能障碍、氧化应激和炎症是肾脏疾病的特征。在一些实施方案中，PPARδ激动剂用于增加线粒体功能，减轻氧化应激，并减少患有肾脏疾病的哺乳动物肾脏中的炎症。

本文描述了PPARδ激动剂在哺乳动物的肾脏疾病治疗中的用途。在一些实施方案中，肾脏疾病是慢性肾脏疾病(CKD)。在一些实施方案中，哺乳动物在IV型胶原的α3链中具有突变。

急性和慢性肾脏疾病，无论起始原因如何(感染、糖尿病、高血压、自身免疫)，都有共同的炎症和免疫激活。在一些实施方案中，PPARδ激动剂靶向这些与肾脏疾病有关的常见炎症途径。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂激活通过恢复线粒体功能、增加脂肪酸氧化、减少氧化应激和抑制促炎症信号传导来促进炎症解决的分子途径。

在肾脏中，血液过滤过程的第一阶段发生在肾小球中，肾小球由一小簇含有内皮细胞的毛细血管组成，内皮细胞之间是大孔，系膜细胞是位于毛细血管之间的经修饰的平滑肌细胞。这些细胞类型之间的紧密协调对于适当的过滤是必要的。内皮细胞之间的孔允许液体、血浆溶质和蛋白质自由过滤。当内皮细胞由于氧化应激或其它原因变得功能失调时，孔会变得更具渗透性，并增加蛋白质的溢出，其可驱动进一步炎症信号传导和氧化应激。系膜细胞通过其收缩活动调节血液流动，细胞的收缩减少血液过滤的表面积。系膜细胞也清除肾小球基底膜或滤过屏障中捕获的蛋白质和其它分子。

在一些实施方案中，本文所述的PPARδ激动剂逆转内皮功能障碍和慢性疾病相关系膜细胞收缩，导致肾小球表面积增加和GFR增加。在一些实施方案中，PPARδ激动剂抑制导致结构重塑和肾小球硬化的炎性和促纤维化途径的激活。

如上所述，Alport综合征是由编码IV型胶原(α3、α4、α5)的基因突变引起的，IV型胶原是肾脏肾小球基底膜(GBM)的主要结构成分。滤过屏障的逐渐丧失导致过度蛋白尿，其最终导致终末期肾脏疾病(ESKD)。Alport综合征患者通常在儿童期至成年早期被诊断为该疾病，且平均肾小球滤过率(GFR)每年下降4.0mL/min/1.73m²。Alport综合征患者GFR的逐渐下降导致肾衰竭和终末期肾脏病(ESRD)。Alport综合征最普遍亚型的男性中，有50％在25岁之前需要透析或肾移植。这些患者的肾衰竭发生率在40岁时增加到90％，在60岁时增加到近100％。与其它形式的CKD患者类似，接受透析的Alport综合征患者患心血管疾病和感染的风险增加，这是这些患者最常见的死亡原因。目前，尚无经批准的治疗Alport综合征的疗法。在一些实施方案中，本文所述的PPARδ激动剂用于增加通过估算GFR(eGFR)测量的Alport综合征患者的肾功能。

在另一个实施方案中，本文描述了一种降低对象的一个或多个肾脏组织中线粒体生物发生相对于对照的减少率的方法，其中，线粒体生物发生的减少率包括对象中线粒体生物发生的一个或多个测量值与同一对象中线粒体生物发生的基线测量值的比较。在另一个实施方案中，降低对象中线粒体生物发生的减少率包括比对照更快地返回到对象中线粒体生物发生的基线测量值。在进一步的实施方案中，降低对象中线粒体生物发生的减少率包括以少于95％、或少于90％、或少于85％、或少于80％、或少于75％、或少于70％、或少于65％、或少于60％、或少于55％、或少于50％的对照返回到基线的时间在停用期后返回到对象的线粒体生物发生的基线测量值。在另一个实施方案中，对象中线粒体生物发生的减少少于相对于对照的线粒体生物发生的减少。在进一步的实施方案中，对象中线粒体生物发生的减少包括相对于在停用期之前对象的线粒体生物发生的基线测量值，线粒体生物发生减少少于50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％、少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％、少于1％或0％。

使用对氧化磷酸化复合体具有特异性的荧光标记抗体，例如来自LifeTechnologies的抗OxPhox复合体Vd亚基抗体，或在活细胞染色中使用线粒体特异性染料，例如来自Life Technologies的Mito-tracker探针，经由组织切片染色通过线粒体质量和体积来测量线粒体生物发生。还可以通过使用诸如QPCR的技术监测一种或多种与线粒体生物发生相关的转录因子(如PGC1a、NRF1或NRF2)的基因表达来测量线粒体生物发生。

在本发明的一些方面中，将PPARδ激动剂以治疗有效量施用至对象(例如，人)。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指引发所需生物学或医学反应，例如减轻或缓解所治疗病况的症状的活性成分的量。在本发明的一些实施方案中，所施用的PPARδ激动剂的量可取决于各种因素而变化，包括但不限于对象的体重、对象病况的性质和/或程度等。

化合物

过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂是脂肪酸、脂质、蛋白质、肽、小分子或其它化学实体，其与细胞PPARδ结合并引发下游反应，即基因转录(天然基因转录或报告构建体基因转录)，相当于内源性配体如视黄酸，或相当于标准参考PPARδ激动剂如卡巴环素(carbacyclin)。

在实施方案中，PPARδ激动剂是选择性激动剂。如本文所用，选择性PPARδ激动剂被视为化学实体，其结合至且激活细胞PPARδ并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。如本文所用，选择性PPARδ激动剂是具有至少10倍最大激活(相比于内源性受体配体)的化学实体，其中相对于PPARα和PPARγ中的任一者或两者，以大于100倍的效能激活PPARδ。在进一步的实施方案中，选择性PPARδ激动剂是化学实体，其结合至且激活人细胞PPARδ并且基本上不激活人PPARα和PPARγ中的任一者或两者。在进一步的实施方案中，选择性PPARδ激动剂是化学实体，相对于PPARα和PPARγ中的任一者或两者，其以至少10倍、或20倍、或30倍、或40倍、或50倍、或100倍的效能激活PPARδ。

本文的“激活”被定义为上述的下游反应，在PPAR的情况下是基因转录，基因转录可被间接测量为反映所研究的特定PPAR亚型的激活的蛋白质的下游产生。或者可使用人工报告构建体来研究细胞中表达的单个PPAR的激活。待研究的特定受体的配体结合结构域可与产生方便的实验室读数的转录因子的DNA结合结构域(例如酵母GAL4转录因子DNA结合结构域)融合。融合蛋白可与影响萤光素酶蛋白表达的Gal4增强子一起转染到实验室细胞系中。当这种体系被转染到实验室细胞系中时，受体激动剂与融合蛋白的结合将导致光发射。

选择性PPARδ激动剂可例示在选择性表达PPARδ的细胞中有上述基因转录谱，而在选择性表达PPARγ或PPARα的细胞没有该谱。在一个实施方案中，细胞可分别表达人PPARδ、PPARγ和PPARα。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂可具有小于5μm的EC₅₀值，如通过下文所述的PPAR瞬时反式激活测定所确定的。在一个实施方案中，EC₅₀值小于1μm。在另一实施方案中，EC₅₀值小于500nM。在另一实施方案中，EC₅₀值小于100nM。在另一实施方案中，EC₅₀值小于50nM。

PPAR瞬时反式激活测定可基于将分别编码嵌合测试蛋白和报告蛋白的两种质粒瞬时转染到人HEK293细胞中。嵌合测试蛋白可以是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合物。除了配体结合袋外，PPAR-LBD部分还具有天然激活结构域，使融合蛋白能够作为PPAR配体依赖性转录因子发挥作用。GAL4DBD将指导嵌合蛋白仅与Gal4增强子(在HEK293细胞中不存在)结合。报告质粒含有驱动萤火虫萤光素酶蛋白表达的Gal4增强子。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白将进而与控制萤光素酶表达的Gal4增强子结合，并且在没有配体的情况下什么也不做。在添加PPAR配体的细胞后，萤光素酶蛋白将以对应于PPAR蛋白的激活的量产生。添加合适的底物后，通过光发射来测量萤光素酶蛋白的量。

细胞培养和转染：使HEK293细胞可在DMEM+10％FCS中生长。在转染前一天可将细胞接种在96孔板中，以在转染时达到50-80％的汇合度。使用FuGene转染试剂，根据制造商的说明，可每孔共转染0.8mg DNA，其含有0.64mg pM1a/gLBD、0.1mg pCMVbGal、0.08mgpGL2(Gal4)₅和0.02mg pADVANTAGE。可允许细胞表达蛋白质48h，然后添加化合物。

质粒：人PPARδ可以是使用由分别来自人肝脏、脂肪组织和胎盘的mRNA逆转录合成的cDNA，通过PCR扩增获得的。扩增的cDNA可被克隆到pCR2.1中并测序。每个PPAR同种型的配体结合结构域(LBD)可以是通过PCR生成的(PPARδ：aa 128–C端)，并通过将框中的片段亚克隆到载体pM1中而与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合(Sadowski等人,(1992),Gene 118,137)，生成质粒pM1αLBD、pM1γLBD和pM1δ。因而产生的融合物可通过测序来验证。可通过将编码GAL4识别序列的5个重复序列的寡核苷酸(Webster等人,(1988),Nucleic Acids Res.16,8192)***载体pGL2启动子(Promega)中，生成质粒pGL2(GAL4)₅，来构建报告蛋白。pCMVbGal可以是从Clontech购买的，并且pADVANTAGE可以是从Promega购买的。

化合物：可将化合物溶解在DMSO中并在添加到细胞时以1:1000稀释。可以以0.001至300μM的浓度范围对化合物进行四重测试。可以将细胞用化合物处理24小时，然后进行萤光素酶测定。每种化合物可以在至少两个独立的实验中进行测试。

萤光素酶测定：可吸出包含测试化合物的培养基，并且可将包含1mM Mg⁺⁺和Ca⁺⁺的100μl PBS添加到每个孔中。可根据制造商的说明(Packard Instruments)使用LucLite试剂盒进行萤光素酶测定。光发射可通过在Packard LumiCounter上计数进行量化。为了测量β-半乳糖苷酶活性，可将来自每种转染裂解物的25ml上清液转移到新的微板中。可使用来自Promega的试剂盒在微孔板中进行β-半乳糖苷酶测定并在Labsystems AscentMultiscan读数器中读取。可将β-半乳糖苷酶数据用于标准化(转染效率、细胞生长等)萤光素酶数据。

统计方法：化合物的活性可计算为与未处理样品相比的倍数诱导，对于每种化合物，功效(最大活性)可作为与Wy14,643对于PPARα、罗格列酮对于PPARγ和卡巴环素对于PPARδ相比的相对活性给出。EC₅₀是产生50％最大观察活性的浓度。可使用GraphPad PRISM3.02(GraphPad Software,San Diego,CA)通过非线性回归计算EC₅₀值。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂具有小于1000g/mol的分子量、或小于950g/mol的分子量、或小于900g/mol的分子量、或小于850g/mol的分子量、或小于800g/mol的分子量、或小于750g/mol的分子量、或小于700g/mol的分子量、或小于650g/mol的分子量、或小于600g/mol的分子量、或小于550g/mol的分子量、或小于500g/mol的分子量、或小于450g/mol的分子量、或小于400g/mol的分子量、或小于350g/mol的分子量、或小于300g/mol的分子量、或小于250g/mol的分子量。在另一实施方案中，PPARδ激动剂具有大于200g/mol的分子量、或大于250g/mol的分子量、或大于250g/mol的分子量、或大于300g/mol的分子量、或大于350g/mol的分子量、或大于400g/mol的分子量、或大于450g/mol的分子量、或大于500g/mol的分子量、或大于550g/mol的分子量、或大于600g/mol的分子量、或大于650g/mol的分子量、或大于700g/mol的分子量、或大于750g/mol的分子量、或大于800g/mol的分子量、或大于850g/mol的分子量、或大于900g/mol的分子量、或大于950g/mol的分子量、或大于1000g/mol的分子量。本段中上述的任何上限和下限可被组合。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是任何以下公开的专利申请中公开的PPARδ激动剂化合物：WO 97/027847、WO 97/027857、WO 97/028115、WO 97/028137、WO 97/028149、WO98/027974、WO 99/004815、WO 2001/000603、WO 2001/025181、WO 2001/025226、WO 2001/034200、WO 2001/060807、WO 2001/079197、WO 2002/014291、WO 2002/028434、WO 2002/046154、WO 2002/050048、WO 2002/059098、WO 2002/062774、WO 2002/070011、WO 2002/076957、WO 2003/016291、WO 2003/024395、WO 2003/033493、WO 2003/035603、WO 2003/072100、WO 2003/074050、WO 2003/074051、WO 2003/074052、WO 2003/074495、WO 2003/084916、WO 2003/097607、WO 2004/000315、WO 2004/000762、WO 2004/005253、WO 2004/037776、WO 2004/060871、WO 2004/063165、WO 2004/063166、WO 2004/073606、WO 2004/080943、WO 2004/080947、WO 2004/092117、WO 2004/092130、WO 2004/093879、WO 2005/060958、WO 2005/097098、WO 2005/097762、WO 2005/097763、WO 2005/115383、WO 2006/055187、WO 2007/003581和WO 2007/071766(其中每一个的这些PPARδ激动剂化合物并入本文)。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是任何以下公开的专利申请中公开的PPARδ激动剂化合物：WO2014/165827；WO2016/057660；WO2016/057658；WO2017/180818；WO2017/062468；和WO/2018/067860(其中每一个的这些PPARδ激动剂化合物并入本文)。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是任何以下公开的专利申请中公开的PPARδ激动剂化合物：美国专利申请公开号20160023991、20170226154、20170304255和20170305894(其中每一个的这些PPARδ激动剂化合物并入本文)。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物。在一些实施方案中，苯氧基烷基羧酸化合物是2-甲基苯氧基烷基羧酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物，即，苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丙烯酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基丁烯酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基戊烯酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基己烯酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基辛烯酸化合物、苯氧基壬酸化合物、苯氧基壬烯酸化合物、苯氧基癸酸化合物或苯氧基癸烯酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物。在一些实施方案中，苯氧基乙酸化合物是2-甲基苯氧基乙酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基己酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、((苯甲酰胺基甲基)苯氧基)己酸化合物、((杂芳基甲基)苯氧基)己酸化合物、甲基硫基苯氧基乙酸化合物或烯丙氧基苯氧基乙酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是((苯甲酰胺基甲基)苯氧基)己酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是((杂芳基甲基)苯氧基)己酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是((咪唑基甲基)苯氧基)己酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是咪唑-1-基甲基苯氧基己酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是6-(2-((2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物。在一些实施方案中，烯丙氧基苯氧基乙酸化合物是4-烯丙氧基-2-甲基苯氧基)乙酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是甲基硫基苯氧基乙酸化合物。在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是4-(甲硫基)苯氧基)乙酸化合物。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂化合物是选自下组的苯氧基烷基羧酸化合物：(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；以及{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)；2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；2-[2-甲基-4-[[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]-乙酸；2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]-乙酸(GW-501516)；[4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称为GW610742)；2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(elafibranor；GFT-505)；{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；以及[4-({(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫烷基)-2-甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX-8025)；(S)-4-[顺-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酸或其甲苯磺酸盐(KD-3010)；(2s)-2-{4-丁氧基-3-[({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(TIPP-204)；[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(L-165,0411)；2-(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸(苯扎贝特)；或其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，PPARδ激动剂是选自下组的2-甲基苯氧基烷基羧酸化合物：(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)；2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；2-[2-甲基-4-[[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]-乙酸；2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]-乙酸(GW-501516)；[4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称为GW610742)；2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(elafibranor；GFT-505)；{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；以及[4-({(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫烷基)-2-甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX-8025)。

在另一实施方案中，PPARδ激动剂是选自下组的化合物：(S)-4-[顺-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酸或其甲苯磺酸盐(KD-3010)；(2s)-2-{4-丁氧基-3-[({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(TIPP-204)；[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(L-165,0411)；以及2-(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸(苯扎贝特)。

在另一个实施方案中，PPARδ激动剂化合物是选自下组的化合物：索格列扎；洛贝格列酮；奈格列酮；和伊沙列酮；2-[2-甲基-4-[[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]-乙酸(参见WO2003/024395)；(S)-4-[顺-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酸或其甲苯磺酸盐(KD-3010)；4-丁氧基-a-乙基-3-[[[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]甲基]-苯丙酸(TIPP-204)；2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]-乙酸(GW-501516)；2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(GFT-505)；和{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸。

在另一实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(化合物1)：

(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO2007/071766的实施例10。

对全部三种人PPAR亚型(hPPAR)测试了化合物1：hPPARα、hPPARγ和hPPARδ，使用测试这种活性的体外测定。相比于PPARα和PPARγ，化合物1对PPARδ表现出明显更高的选择性(分别为至少约100倍和至少约400倍高)。在一些情况下，化合物1充当PPARδ的完全激动剂，但仅充当PPARα和PPARγ二者的部分激动剂。在一些情况下，化合物1在测试这种活性的反式激活测定中对PPARα和/或PPARγ显示出可忽略的活性。

在一些实施方案中，化合物1不显示任何人类视黄醇X受体(hRXR)活性，也未显示对核受体FXR、LXR_α或LXR_β的活性。作为PPARδ的完全激动剂和PPARα和PPARγ二者的仅部分激动剂。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸：

(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO2007/071766的实施例3。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸：

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO 2007/071766的实施例4。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸：

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO 2007/071766的实施例20。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸：

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO2007/071766的实施例46。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸：

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO2007/071766的实施例63。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸：

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO 2007/003581的实施例9。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂是{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸：

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的化学合成的示例可见于PCT申请公开号WO 2007/003581的实施例35。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂为{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸：

{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的化学合成的实例可见于PCT申请公开号WO 2004/037776的实施例10。

因此，在一个实施方案中，PPARδ激动剂是选自下组的化合物：(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；以及{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或其药学上可接受的盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸钠盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15或化合物16，公开于Wu等人,Proc Natl Acad Sci USA 2017年3月28日,114(13)E2563-E2570中。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸或(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸，或其药学上可接受的盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的半硫酸盐。在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的葡甲胺盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的半硫酸盐。在一些实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的葡甲胺盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是2-(2-甲基-4-(((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。

在进一步的实施方案中，PPARδ激动剂是(R)-2-(4-((2-乙氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫基)苯氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。

关于PPARδ激动剂的术语“药学上可接受的盐”是指PPARδ激动剂的盐，其不会对其所施用的哺乳动物造成明显刺激并且基本上不会消除化合物的生物活性和特性。Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use.International Union ofPure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahl和C.G.Wermuth编,Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。在一些实施方案中，药用盐通常比非离子物质在胃液和肠液中的溶解性更高并且溶解更快，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH值的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中选择性溶解是可能的，这种能力可被作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。此外，由于成盐分子可与中性形式处于平衡状态，因此可调节通过生物膜的通路。

在一些实施方案中，药学上可接受的盐通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使酸与合适的有机或无机碱反应来制备。该术语可以用于指代本发明的任何化合物。代表性盐包括以下盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、哈胺(Hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(Pamoate、Embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基(例如-CO₂H)时，可形成铵、吗啉鎓、钠、钾、钡、钙盐等用作剂型。当存在碱性基团(例如氨基)或碱性杂芳基自由基(例如吡啶基)时，可形成酸性盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，并包括与Stephen M.Berge等人,Journal of PharmaceuticalSciences,Vol.66(1),pp.1-19(1977)中列出的药学上可接受的盐有关的酸。

某些术语

除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其它形式的使用不是限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。

如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对被治疗的对象的总体健康没有持续的有害作用。

如本文所用，术语“调节”是指直接或间接与靶标相互作用以改变靶标的活性，仅作为示例包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。

如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。

如本文所用，术语“施用”及类似词语是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可用于本文所述化合物和方法的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物口服施用。

如本文所用，术语“共同施用”等意在包括向单个患者施用所选择的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在同时或不同时间施用试剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的试剂或化合物的足量，其将在一定程度上缓解正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括减少和/或缓解疾病的体征、症状或原因，或生物***的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量任选地使用例如剂量递增研究等技术确定。

如本文所用，术语“增强”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对***的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需***中的作用的量。

如本文所用，术语“药物组合”是指由超过一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分，例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与共用试剂二者以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与共用试剂作为单独的实体同时、并行或依次(没有特定的间隔时间限制)施用至患者，其中这样的施用在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。

术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。

术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人，非人类灵长类动物如黑猩猩、以及其它猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳动物是人。

如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或病况的至少一种症状，预防附加的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、引起疾病或病况的消退、缓解由疾病或病况引起的状况，或停止疾病或病况的症状(无论是预防性和/或治疗性地)。

药物组合物

在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的无活性成分以常规方式配制药物组合物，这些无活性成分有助于将活性化合物加工成药用制剂。合适的配方取决于所选择的施用途径。例如，本文所述的药物组合物的综述可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)中，该公开内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括表皮、皮肤、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、***)施用来递送，尽管最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。仅举例来说，本文所述的化合物可通过例如手术期间的局部输注、局部施加例如乳膏或软膏、注射、导管或植入物而局部施用至需要治疗的区域。施用也可以是通过直接注射到病变组织或器官的部位。

在本发明的一些实施方案中，PPARδ激动剂包括在药物组合物中。如本文所用，术语“药物组合物”是指包含药物活性成分(例如PPARδ激动剂)和至少一种载体的液体或固体组合物，优选固体(例如，颗粒状粉末)，其中没有一种成分在施用量下通常在生物学上是不合乎需要的。

掺入PPARδ激动剂的药物组合物可采取药学上可接受的任何物理形式。特别优选的是用于口服施用的药物组合物。在此类药物组合物的一个实施方案中，掺入有效量的PPARδ激动剂。

本发明的药物组合物的惰性成分和配制方式是常规的。可遵循药物科学中使用的已知配制方法。考虑了所有常用类型的组合物，包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊和溶液。然而，PPARδ激动剂的量最好定义为有效量，即为需要此类治疗的对象提供所需剂量的PPARδ激动剂的量。PPARδ激动剂的活性不取决于组合物的性质，因此可以仅为了方便和经济而选择和配制组合物。本文所述的任何PPARδ激动剂可配制成任何期望的组合物形式。

可通过在胶囊中将PPARδ激动剂与合适的稀释剂混合并填充适量的混合物来制备胶囊。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素，糖例如果糖、甘露醇和蔗糖、谷物面粉和类似的可食用粉末。

可通过直接压缩、湿法制粒或干法制粒制备片剂。其配方通常包含稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，以及PPARδ激动剂。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶等物质和诸如乳糖、果糖、葡萄糖等糖。天然和合成树胶也很方便，包括***树胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。

片剂制剂中的润滑剂可有助于防止片剂和冲头粘在模具中。润滑剂可选自诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙等固体、硬脂酸和氢化植物油。

片剂崩解剂是在润湿时溶胀以破碎片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、align和树胶。更具体地，例如，可使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。

肠溶制剂通常用于保护活性成分免受胃中强酸性内容物的影响。此类制剂是通过用在酸性环境中不溶而在碱性环境中可溶的聚合物膜包衣固体剂型来产生的。示例性膜是邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

片剂通常用作为调味剂和密封剂的糖包衣。PPARδ激动剂也可以通过在制剂中使用大量美味物质如甘露醇制成咀嚼片，如现在公认的做法。

可使用透皮贴剂。通常，贴剂包含树脂组合物，其中活性化合物将溶解或部分溶解，并通过保护组合物的膜与皮肤保持接触。其它更复杂的贴剂组合物也可使用，特别是那些具有穿透有无数孔的膜的贴剂组合物，药物通过渗透作用被泵送通过所述孔。

在其中在药物组合物中包含PPARδ激动剂的任何实施方案中，此类药物组合物可呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以是根据任何已知方法制备的，并且此类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优良且可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)用于制备用于治疗肾脏疾病或病况的药物。用于在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及向所述哺乳动物施用包含治疗有效量的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)、活性代谢物、前药的药物组合物。

在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用至已罹患疾病或病况的患者。这种用途的有效量取决于疾病或病况的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。

在预防性应用中，将含有PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。在一方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物以前经历过所治疗疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期)施用包含PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的药物组合物，以防止疾病或病况的症状复发。

在其中患者的病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的施用是长期施用的，即，持续一段延长的时间，包括在患者的整个生命期间，以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在其中患者的状态有改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量被暂时降低或暂时中止一段时间(即“药物假期”)。在特定实施方案中，药物假期的长度为2天至1年之间，仅以示例的方式包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅以示例的方式，在药物假期期间的剂量降低10％-100％，仅以示例的方式包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦患者的病况出现改善，则根据需要施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将施用剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，患者在任何症状复发时都需要长期的间歇性治疗。

在一方面，对于需要采用PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的疗法的人，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每日施用。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每日施用一次。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每日施用两次。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每日施用三次。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每隔一天施用。在一些实施方案中，PPARδ(例如化合物1或其药学上可接受的盐)每周施用两次。

通常，用于治疗人的本文所述的疾病或病况的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的剂量常在每剂约0.1mg至10mg/kg体重范围内。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分份剂量提供，例如作为每日两个、三个、四个或更多个子剂量。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)方便地以每日一次同时(或在短时间段内)施用的分份剂量提供。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)方便地以每日两次等份施用的分份剂量提供。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)以每剂约0.1mg至约10mg/kg体重的剂量口服施用至人。在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)以连续的每日给药方案施用至人。

术语“连续给药方案”是指以规则的时间间隔施用特定治疗剂。在一些实施方案中，连续给药方案是指以规则间隔施用特定治疗剂，且没有来自特定治疗剂的任何药物假期。在一些其它实施方案中，连续给药方案是指以循环方式施用特定治疗剂。在一些其它实施方案中，连续给药方案是指在药物施用循环中施用特定治疗剂，然后是来自特定治疗剂的药物假期(例如，清除期或不施用药物的其它此类时间段)。例如，在一些实施方案中，治疗剂在一周中每日一次、每日两次、每日三次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每隔一天、每三天、每四天、每日进行施用，随后一周不施用治疗剂；在两周中每日施用，随后一或两周不施用治疗剂；在三周中每日施用，随后一、二或三周不施用治疗剂；在四周中每日施用，随后一、二、三或四周不施用治疗剂；每周施用治疗剂，随后一周不施用治疗剂；或每两周施用治疗剂，随后两周不施用治疗剂。在一些情况下，每日施用是每日一次。在一些情况下，每日施用是每日两次。在一些情况下，每日施用是每日三次。在一些情况下，每日施用是每日超过三次。

术语“连续的每日给药方案”是指在每日大致相同的时间每日施用特定的治疗剂。在一些情况下，每日施用是每日一次。在一些情况下，每日施用是每日两次。在一些情况下，每日施用是每日三次。在一些情况下，每日施用是每日超过三次。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的量每日施用一次。在一些其它实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的量每日施用两次。在一些其它实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的量每日施用三次。

在其中未观察到人的疾病或病况状态改善的某些实施方案中，将PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的每日剂量提高。在一些实施方案中，每日一次给药方案改变为每日两次给药方案。在一些实施方案中，采用每日三次给药方案来增加所施用的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的量。在一些实施方案中，增加通过吸入施用的频率以在更规律的基础上提供重复的高Cmax水平。

在一些实施方案中，增加施用频率以提供维持的或更规律的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)暴露。在一些实施方案中，增加施用频率以在更规律的基础上提供重复的高Cmax水平并提供维持的或更规律的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)暴露。

在任何前述方面中是包括单次施用有效量的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的进一步实施方案，包括如下的进一步实施方案：其中PPARδ激动剂(i)每日一次；或(ii)在一天的时间范围内多次施用。

在任何前述方面中是包括多次施用有效量的PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的进一步实施方案，包括如下的进一步实施方案：其中(i)PPARδ激动剂在单个剂量中连续或间歇施用；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用PPARδ激动剂；(iv)每12小时向哺乳动物施用PPARδ激动剂；(v)每24小时向哺乳动物施用PPARδ激动剂。在进一步或替代的实施方案中，方法包括药物假期，其中PPARδ激动剂的施用暂时中止，或者所施用的PPARδ激动剂的剂量暂时降低；在药物假期结束时，PPARδ激动剂的给药恢复。在一个实施方案中，药物假期的长度从2天到1年不等。

通常，用于向人施用的PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐的合适剂量将在约0.1mg/kg每日至约25mg/kg每日(例如约0.2mg/kg每日、约0.3mg/kg每日、约0.4mg/kg每日、约0.5mg/kg每日、约0.6mg/kg每日、约0.7mg/kg每日、约0.8mg/kg每日、约0.9mg/kg每日、约1mg/kg每日、约2mg/kg每日、约3mg/kg每日、约4mg/kg每日、约5mg/kg每日、约6mg/kg每日、约7mg/kg每日、约8mg/kg每日、约9mg/kg每日、约10mg/kg每日、约15mg/kg每日、约20mg/kg每日，或约25mg/kg每日)的范围内。替代地，用于向人施用的PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐的合适剂量将在约0.1mg/日至约1000mg/日；约1mg/日至约400mg/日；或约1mg/日至约300mg/日的范围内。在其它实施方案中，用于向人施用的PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐的合适剂量将为约1mg/日、约2mg/日、约3mg/日、约4mg/日、约5mg/日、约6mg/日、约7mg/日、约8mg/日、约9mg/日、约10mg/日、约15mg/日、约20mg/日、约25mg/日、约30mg/日、约35mg/日、约40mg/日、约45mg/日、约50mg/日、约55mg/日、约60mg/日、约65mg/日、约70mg/日、约75mg/日、约80mg/日、约85mg/日、约90mg/日、约95mg/日、约100mg/日、约125mg/日、约150mg/日、约175mg/日、约200mg/日、约225mg/日、约250mg/日、约275mg/日、约300mg/日、约325mg/日、约350mg/日、约375mg/日、约400mg/日、约425mg/日、约450mg/日、约475mg/日，或约500mg/日。剂量可以每日施用超过一次(例如每日两次、三次、四次或更多次)。在一个实施方案中，用于向人施用的PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐的合适剂量为约100mg每日两次(即总共约200mg/日)。在另一实施方案中，用于向人施用的PPARδ激动剂或其药学上可接受的盐的合适剂量为约50mg每日两次(即总共约100mg/日)。

在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的许多变量，每日剂量或剂型中活性物质的量低于或高于本文所示的范围。在各种实施方案中，每日剂量和单位剂量根据许多变量，包括但不限于待治疗的疾病或病况、施用方式、个体对象的要求、待治疗的疾病或病况的严重性、人的身份(例如，体重)和施用的特定附加治疗剂(如果适用)，以及从业者的判断而改变。

此类治疗方案的毒性和治疗功效通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定，包括但不限于LD₅₀和ED₅₀的确定。毒性作用与治疗作用的剂量比为治疗指数，用LD₅₀与ED₅₀的比值表示。在某些实施方案中，从细胞培养物测定和动物研究获得的数据用于制定用于哺乳动物(包括人)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，PPARδ激动剂的每日剂量在包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，取决于所采用的剂型和所采用的施用途径。

在一些实施方案中，在向对象施用治疗有效剂量的PPARδ激动剂后，没有观察到不良作用的水平(NOAEL)为每千克体重至少1、10、20、50、100、500或1000mg(mpk)PPARδ激动剂。在一些示例中，被施用PPARδ激动剂的大鼠的7天NOAEL为至少约200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500或2000mpk。在一些示例中，被施用PPARδ激动剂的狗的7天NOAEL为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500mpk。

联合治疗

在某些情况下，将PPARδ激动剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)与一种或多种其它治疗剂联合施用是合适的。

在一个实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗效果通过施用辅助剂(adjuvant)而增强(即，辅助剂本身的治疗益处较小，但与另一治疗试剂联合时，对患者的总的治疗益处被增强)。或者，在一些实施方案中，患者经历的益处通过施用PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及同样具有治疗益处的另一试剂(其还包括治疗方案)而增加。

在一个特定实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂共同施用，其中PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。

在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总体益处是两种治疗剂的简单加和，或患者经历协同益处。

在某些实施方案中，当PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种附加试剂(例如附加的治疗有效的药物、辅助剂等)联合施用时，不同治疗有效剂量的PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物将用于配制药物组合物和/或用于治疗方案。在联合治疗方案中使用的药物和其它试剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性物本身所述的方式类似的方式确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括有节奏给药的使用，即提供更频繁的较低剂量以最小化毒副作用。在一些实施方案中，联合治疗方案包括如下的治疗方案：其中PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用在用本文所述的第二试剂治疗之前、期间或之后开始，并持续直到用第二试剂治疗期间的任何时间或用第二试剂治疗结束之后。还包括如下的治疗：其中PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物和联合使用的第二试剂同时施用，或在不同时间施用，和/或在治疗期间以减小或增大的间隔施用。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和结束以帮助患者的临床管控。

应理解，用于治疗、预防或缓解有待减轻的病况的剂量方案根据许多因素(例如对象所患的疾病、病症或状况；对象的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)而变化。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案与本文所述的剂量方案不同，并且在一些实施方案中，脱离本文所述的剂量方案。

对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量是变化的，这取决于所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其它治疗剂同时施用或顺序施用。

在联合疗法中，多种治疗剂(其中一种是PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，多种治疗剂以单个同一形式或多个形式提供(例如作为单个药丸或作为两个单独的药丸)。

PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及联合疗法在疾病或病况发生之间、期间或之后施用，并且施用包含PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物的时间的选择可以变化。因此，在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为预防性药物使用，并且连续施用至倾向于发展出病况或疾病的对象，以便防止疾病或病况的发生。在另一实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物在症状出现期间或之后尽快施用。在特定实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物在检测到或怀疑疾病或病况出现后在可行时尽快施用，并且持续治疗该疾病所需的时长。在一个实施方案中，治疗所需的时长是可变的，并且调整治疗时长以适应每个对象的特定需要。例如，在特定实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或含有化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。

用于联合疗法的示例性试剂

在一些实施方案中，PPARδ激动剂(例如化合物1或药学上可接受的盐)与钙调磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)阻断剂、利尿剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、TGF-β1、基质金属蛋白酶、血管肽酶A或HMG-CoA还原酶的抑制剂；趋化因子受体1阻断剂、BMP-7、干细胞、NAD+调节剂、辐射或其组合联合施用。

在某些实施方案中，至少一种附加疗法与PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时施用。在某些实施方案中，至少一种附加疗法的施用频率低于PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，至少一种附加疗法的施用频率超过PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，至少一种附加疗法在PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用之前施用。在某些实施方案中，至少一种附加疗法在PPARδ激动剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用之后施用。

钙调磷酸酶抑制剂包括但不限于，环孢菌素和他克莫司。

皮质类固醇包括但不限于，倍他米松、强的松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布***、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、***、去羟米松、脱氧皮质酮、***、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、氟甲酰龙、氯氟舒松、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢可的松、丙丁氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲***、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、强的松/氢化***、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。

干预RAAS的药物包括：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮抑制剂。

ACE抑制剂包括但不限于，贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利和群多普利。

ARB包括但不限于坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦。

醛固酮抑制剂包括但不限于螺内酯。

在一些实施方案中，PPARδ激动剂与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)途径调节剂联合施用。NAD+在细胞内起许多重要作用，包括在由ADP生成ATP的氧化磷酸化中充当氧化剂。增加细胞NAD+浓度将增强线粒体内的氧化能力，从而增加营养物氧化并促进能量供应，这是线粒体的主要作用。在一些实施方案中，NAD+调节剂靶向聚ADP核糖聚合酶(PARP)、氨基羧基粘康酸酯半醛脱羧酶(ACMSD)和N'-烟酰胺甲基转移酶(NNMT)。

术语“辐射”或“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。

在一些实施方案中，结合靶向蛋白尿的治疗施用PPARδ激动剂。靶向蛋白尿的治疗包括但不限于钙调磷酸酶抑制剂和肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)阻断剂。

在一些实施方案中，结合靶向炎症和纤维化的治疗施用PPARδ激动剂。靶向炎症和纤维化的治疗包括但不限于，补体抑制、趋化因子受体拮抗剂、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、基质金属蛋白酶抑制剂。

在一些实施方案中，与靶向Alport综合征的GBM病理的治疗联合施用PPARδ激动剂。靶向Alport综合征的GBM病理的治疗包括但不限于，盘状结构域受体1和整合素x2131拮抗作用。

在一些实施方案中，与内皮素受体拮抗剂(抗蛋白尿效应)、3-羟基-3-甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂(抗高血压和抗蛋白尿效应)、血管肽酶抑制剂(抗蛋白尿和肾小球血流动力学效应)、己酮可可碱(下调TNF-α的甲基黄嘌呤衍生物)和维生素D(抗蛋白尿、抗炎和免疫调节作用)联合施用PPARδ激动剂。

实施例

以下实施例仅出于说明的目的提供，并不限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1：肾脏纤维化小鼠Alport模型

具有肾小球基底膜胶原的IV型胶原基因——IV型胶原-α3/α4/α5——之一突变的小鼠，随着肾脏纤维化的发展，肾小球功能出现缺陷。这些小鼠发展出肾功能不全，并因肾衰竭过早死亡，具体时间取决于突变出现的品系背景。

材料和方法：

Col4a3^-/-小鼠的产生如Miner,J.H.,和Sanes,J.R.(1996),J.Cell Biol.135:1403-1413中所述。使用两种不同品系背景的小鼠研究化合物1在肾脏纤维化Alport模型中的功效。研究1使用B6129S1 F1杂交Alport小鼠，通常在约17周至19周时达到终末期肾脏病(ESRD)。这些是由C57BL6/J(B6)和129S1/SvlmJ(129S1)Alport小鼠杂交产生的。研究2使用近交系129S1 Col4a3^-/-小鼠，其通常在约11周至13周时达到ESRD。

治疗：

研究1-B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠在6周龄至17周龄时，通过腹膜内注射施用溶媒(PBS)或化合物1(10mg/kg)，每日一次。每组12只小鼠。B6129S1杂交Col4a3^+/-小鼠用作非疾病对照。化合物1在PBS中以2mg/mL溶解，每周两次。给药体积计算为体重(g)*5μL(例如，体重20g：20*5＝100μL)。

研究2-近交系129S1 Col4a3^-/-小鼠在4至10周龄时，通过腹膜内注射施用溶媒或化合物1(3或10mg/kg)，每日一次。每组12只小鼠。化合物1在PBS中以0.6和2mg/mL溶解，每周两次。给药体积为体重(g)*5μL(例如，体重20g：20*5＝100μL)。

样品和分析：

B6129S1杂交Col4a3^+/-,-/-小鼠在12周龄、15周龄和17周龄的时间点处收集尿液和血液样本，而近交系129S1 Col4a3^-/-小鼠在8周龄和10周龄时收集尿液和血液样本。通过Bradford测定法(Cat.5000006,Bio-Rad)测定尿蛋白浓度，并与牛血清白蛋白标准品进行比较。尿肌酐通过QuantiChrom^TM肌酐测定试剂盒(Cat.DICT-500,BioAssay systems)测量，并用于归一化尿液量。血尿素氮(BUN)水平通过QuantiChrom^TM尿素测定试剂盒(Cat.DUR2-100,BioAssay systems)测量。尿液和血液样本在采集后分别储存在-20C°和-80C°下，并且随后进行分析。

对于生物化学，从15周龄和17周龄的B6129S1杂交Col4a3^+/-,-/-小鼠；以及从8周龄和10周龄的近交系129S1 Col4a3^-/-小鼠收集肾脏。收集的肾脏用液氮快速冷冻，并储存在-80℃下。肾脏在含有蛋白酶抑制剂(Cat.786-108,G-BIOSCIENCES)的冷PBS中切碎，离心，并去除上清液。用PBS洗涤组织沉淀物并再次离心。用含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Sigma-Aldrich,Cat.P5726)的RIPA缓冲液裂解组织沉淀物。蛋白质浓度通过BCA测定法(Cat.23227,ThermoFisher)测量。Western免疫印迹法中使用了以下抗体：抗肾损伤分子1(KIM1)抗体(AF1817,R&D)、抗脂质运载蛋白2/NGAL抗体(ab70287,abcam)、抗phosho-STAT3抗体(#9145,CST)、抗CTGF抗体(sc-365970,Santa Cruz)、抗TGFb 1、2、3抗体(MAB1835,R&D)、抗纤连蛋白抗体(F3648,Sigma)、抗α平滑肌作用(SMA)抗体(F3777,Sigma)、抗I型胶原抗体(1310-01,SouthernBiotech)、抗IV型胶原抗体(1340-01,SouthernBiotech)、抗α-微管蛋白抗体(#2144,CST)。

对于所有组，分析包括测量血尿素氮和尿白蛋白:肌酐比。分析还包括肾脏组织病理学(肾小球硬化和肾小管间质纤维化)；以及肾小球基底膜和足细胞超微结构的分析。对血浆样本进行化合物1浓度分析，以确保对于有效的靶接合而言足够的循环水平。qRT-PCR使用来自多个相关组织的RNA进行以检测已知PPARδ转录靶(例如PGC1α)的表达。

统计学：

所有数据均表示为平均值±SEM。通过单因素ANOVA和Dunnett多重比较用于多于三组比较以及学生t检验用于两组比较来确定统计显著性。统计显著性显示为*p<0.05，**p<0.01，***p<0.005，****p<0.001。

结果：研究1

化合物1治疗减轻B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠的肾功能障碍。化合物1治疗抑制了17周龄时的蛋白尿，这是肾脏疾病的晚期(图1)。化合物1还抑制了12周龄和17周龄时血尿素氮(BUN)的增加(图2)。

结果：研究2

化合物1不减轻129S1 Col4a3^-/-小鼠的肾功能障碍。小鼠Alport综合征的严重程度取决于小鼠的品系背景。129S1品系比B6品系更严重(129S1和B6 Col4a3^-/-分别在80±7.8d和114.1±14.1d(平均值±SD)达到ESRD)(Kang,J.S.,等人,(2006),J Am SocNephrol,17:1962-1969)。为了研究化合物1对更快速进展的Alport综合征模型的作用，在4至10周龄的129S1 Col4a3^-/-小鼠中通过每日一次腹膜内注射施用溶媒(PBS)或化合物1(3mg/kg和10mg/kg)。在治疗期间，在8周和10周龄时收集尿液和血液样本，以评估肾功能。与研究1中的B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠相比，用化合物1治疗近交系129S1 Col4a3^-/-小鼠并未导致蛋白尿或BUN的任何显著减少(数据未显示)。

化合物1治疗稍微改善了B6129S杂交Col4a3^-/-小鼠的肾脏组织学。因为在研究1中，化合物1在疾病晚期具有保护作用，因此化合物1可能具有减轻炎症和纤维化的作用，以改善晚期肾脏疾病。为了分析组织炎症和纤维化，对肾脏切片进行H&E染色和三色染色。显微镜检查显示化合物1轻微减少了炎症细胞的浸润。此外，与溶媒治疗的小鼠相比，化合物1治疗的B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠的皮质坏死区域减少。(图3A)。这些结果表明化合物1抑制了肾脏炎症。此外，与溶媒治疗的小鼠相比，化合物1治疗的B6129S1杂交Col4a3^-/-小鼠的纤维化程度表现出略有降低。(图3B)。因此，研究1中的化合物1治疗下调了整个肾脏中炎症和纤维化相关分子的表达。

研究1中的化合物1治疗下调了整个肾脏中炎症和纤维化相关分子的表达。为了进一步研究化合物1的作用，通过Western免疫印迹评估与炎症和纤维化相关的分子的表达。与健康对照Col4a3+/-小鼠相比，未治疗的B6129S1杂交Col4a3-/-小鼠的肾损伤分子(KIM)-1和脂质运载蛋白-1/嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)升高。在化合物1治疗的B6129S1杂交Col4a3-/-小鼠中，NGAL蛋白水平降低。相比之下，溶媒和化合物1治疗的Col4a3^-/-小鼠之间的KIM-1蛋白水平没有变化。在溶媒治疗的Col4a3^-/-小鼠中，炎症和纤维化调节因子phosho-Stat3、TGFβ和***生长因子(CTGF)上调，且化合物1治疗减弱了phosho-Stat3和CTGF的表达。此外，化合物1降低了活化的成纤维细胞/成肌纤维细胞标志物α-SMA以及细胞外基质蛋白I型和IV型胶原的表达，但化合物1治疗并未改变纤连蛋白的表达(图4)。这些结果表明，化合物1通过降低与炎症和纤维化相关的特异性蛋白的表达来改善肾功能障碍。

实施例2：联合其它抗纤维化药物用于肾纤维化

PPARδ激动剂可与其它药物联合使用用于包括Alport综合征的慢性肾脏疾病。血管紧张素II转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)经常用于肾脏病患者。从2-3周龄开始对PPARδ激动剂单独进行试验并与雷米普利(ACE抑制剂)或坎地沙坦(ARB)联合进行预防性给药。如果预防性给药后有效，则进行治疗性给药方式的联合研究(从4-6周龄开始)。用如上所述的组织学方法测量纤维化并用蛋白尿和/或血清BUN测量肾功能。还如上所述测量了联合治疗对生存率的作用。当疗效大于单独使用任何一种试剂时，或当任何一种药物所需的剂量减少从而改善副作用时，联合治疗是有利的。

实施例3：Alport综合征的临床试验

下文描述了人类的Alport综合征临床试验的非限制性示例

目的：本研究的目的是评估化合物1或其药学上可接受的盐作为单一试剂或组合治疗Alport综合征患者的疗效，收集关于该化合物作为单一试剂或组合可能引起的任何副作用的信息，并评估该化合物作为单一试剂或组合的药代动力学特性。

干预：每日向患者施用作为单一试剂或组合的10-200mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

详细描述：每日一次或两次向患者口服给予作为单一试剂或组合的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在每个给药周期之前，将进行体检、血液检查和任何副作用的评估。

资格：12岁至60岁(儿童、成人)。

纳入标准：男性和女性患者12≤年龄≤60对研究知情同意；通过基因检测(已记载的与Alport综合征相关的基因，包括COL4A3、COL4A4或COL4A5中的突变)或使用电子显微镜进行组织学评估诊断为Alport综合征；筛查eGFR≥30和≤90mL/min/1.73m2；白蛋白与肌酐比(ACR)≤3500mg/g；如果正在接受血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，在参与本研究之前，药物必须保持不变至少6周。因医疗禁忌而未服用ACE抑制剂和/或ARB的患者必须在参与前至少8周停止治疗；充足的骨髓储备和器官功能；能够吞服胶囊；愿意并能够遵守计划的就诊、治疗计划、实验室检查和其它研究程序。

排除标准：之前暴露于化合物1；正在进行的慢性血液透析或腹膜透析治疗；肾移植接受者；B型利钠肽(BNP)水平>200pg/mL；未控制的糖尿病(HbA1c>11.0％)；参与前12周内的急性透析或急性肾损伤；血清白蛋白<3g/dL；有临床意义的左侧心脏病和/或有临床意义的心脏病，包括但不限于以下任何一种的病史：未控制的***性高血压，表现为休息一段时间后，坐位收缩压(BP)>160mm Hg或坐位舒张压BP>100mm Hg；休息一段时间后收缩压BP<90mm Hg；在随机分组前12周内***性免疫抑制累计大于2周，或在研究期间预期需要免疫抑制；未治疗或未控制的活性细菌、真菌或病毒感染；在第1天之前的30天内参与其它介入性临床研究；在筛查期间、服用研究药物期间以及在摄入最后一剂研究药物后至少30天内，不愿意实施可接受的节育方法(包括有生育潜力伴侣的男性和有生育潜力的女性)；怀孕或哺乳的妇女；已知对研究药物的任何组分过敏。

主要结局指标：评估接受活性药物的患者与接受安慰剂的患者相比，从基线到第12周-第48周的eGFR(估算肾小球滤过率)的增加。

次要结局指标：评估化合物1治疗的患者在4周的药物治疗停药期后eGFR从基线的变化。

本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或改变都被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

Claims (58)

1.一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，其中所述哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。

2.如权利要求1所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中：

所述肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。

4.如权利要求3所述的方法，其中：

所述肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂增加肾脏组织中的脂肪酸氧化(FAO)、增加肾脏组织中的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻肾脏组织中过度的胶原沉积、增加肾脏组织中的线粒体功能、减轻肾脏组织中的氧化应激、减少肾脏组织中的炎症，或其组合。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括减少蛋白尿、抑制血尿素氮(BUN)的增加、降低肾小球内压、改善肾小球损伤、改善细胞外基质沉积、减少肾纤维化、阻止估算肾小球滤过率(eGFR)的下降、增加eGFR、延迟终末期肾脏病(ESRD)的发病，或其组合。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括如果基线值大于约1.0mg/mg，则实现小于约0.5mg/mg的尿蛋白:肌酐比。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括如果基线值大于约0.2但小于约1.0，则实现尿蛋白:肌酐比降低约50％。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。

12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。

13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂化合物是：

(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或

{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂是：

(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；

(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；

2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；

2-[2-甲基-4-[[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]-乙酸；

2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]-乙酸(GW-501516)；

[4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称为GW610742)；

2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(elafibranor；GFT-505)；

{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

[4-({(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫烷基)-2-甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX-8025)；

(S)-4-[顺-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酸或其甲苯磺酸盐(KD-3010)；

(2s)-2-{4-丁氧基-3-[({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(TIPP-204)；

[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(L-165,0411)；

2-(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸(苯扎贝特)；

2-(2-甲基-4-(((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸；或

(R)-2-(4-((2-乙氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫基)苯氧基)乙酸；

或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

16.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约10mg至约500mg的剂量施用至所述哺乳动物。

17.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约50mg至约200mg的剂量施用至所述哺乳动物。

18.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂全身施用至所述哺乳动物。

20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂经口服、通过注射或经静脉内施用至所述哺乳动物。

21.如权利要求20所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂以口服溶液、口服悬浮液、粉末、丸剂、片剂或胶囊的形式施用至所述哺乳动物。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，还包括：

施用至少一种附加治疗剂至所述哺乳动物。

23.如权利要求22所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)途径调节剂。

24.如权利要求22所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)调节剂、氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)调节剂或N′-烟酰胺甲基转移酶(NNMT)调节剂。

25.如权利要求22所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)的抑制剂。

26.如权利要求22所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、TGF-β1抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、血管肽酶A抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂、趋化因子受体1阻断剂。

27.如权利要求26所述的方法，其中：

所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利或群多普利；

所述血管紧张素受体阻断剂(ARB)为坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；

所述醛固酮抑制剂是螺内酯。

28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中：

所述哺乳动物是人。

29.一种在患有肾脏疾病的哺乳动物的肾脏中增加脂肪酸氧化(FAO)、增加肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)水平、减轻过度胶原沉积、增加线粒体功能、增加线粒体生物发生、减轻氧化应激、减少炎症或其组合的方法，包括向所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂。

30.如权利要求29所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)。

31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中：

所述哺乳动物在编码IV型胶原的α3、α4或α5链的基因中具有一个或多个突变。

32.如权利要求29-31中任一项所述的方法，其中：

所述肾脏疾病为Alport综合征、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎。

33.如权利要求32所述的方法，其中：

所述肾脏疾病为X连锁Alport综合征(XLAS)、常染色体隐性Alport综合征(ARAS)或常染色体显性Alport综合征(ADAS)。

34.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。

36.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物为苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。

37.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂化合物为烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。

38.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂化合物是：

(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；或

{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

或其药学上可接受的盐。

39.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂是：

(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(Z)-[2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吡唑-1-基)丙-1-炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]苯氧基]乙酸；

(E)-[2-甲基-4-[3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]-3-(4-三氟甲基苯基)烯丙氧基]-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸；

(E)-[4-[3-(4-氯苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基苯基]-丙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苄基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3-异丁氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

{4-[3,3-双-(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；

(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；

(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸；

2-{4-[({2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}-2-甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；

2-[2-甲基-4-[[3-甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫基]苯氧基]-乙酸；

2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫基]苯氧基]-乙酸(GW-501516)；

[4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称为GW610742)；

2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(elafibranor；GFT-505)；

{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]***-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；

[4-({(2R)-2-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫烷基)-2-甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX-8025)；

(S)-4-[顺-2,6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)哌嗪-1-磺酰基]-茚满-2-甲酸或其甲苯磺酸盐(KD-3010)；

(2s)-2-{4-丁氧基-3-[({[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(TIPP-204)；

[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(L-165,0411)；

2-(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸(苯扎贝特)；

2-(2-甲基-4-(((2-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸；或

(R)-2-(4-((2-乙氧基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫基)苯氧基)乙酸；

或其药学上可接受的盐。

40.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂是(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

41.一种用于治疗哺乳动物的肾脏疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，其中所述肾脏疾病为多囊性肾脏疾病(PKD)、IgA肾病(伯格氏病)、糖尿病性肾病、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、法布雷病、Alport综合征、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、薄基底膜肾病(TBMN)、肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、良性家族性血尿(BFH)、移植后抗GBM(肾小球基底膜)肾炎、慢性肾脏疾病(CKD)或急性肾脏损伤。

42.一种用于治疗哺乳动物中肾脏纤维化的方法，包括向所述哺乳动物施用(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。

43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中：

将(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约10mg至约500mg的剂量施用至所述哺乳动物。

44.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中：

将(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量施用至所述哺乳动物。

45.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中：

将(E)-[4-[3-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(吗啉-4-基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]-2-甲基-苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。

46.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括减少蛋白尿、抑制血尿素氮(BUN)的增加、降低肾小球内压、改善肾小球损伤、改善细胞外基质沉积、减少肾纤维化、阻止估算肾小球滤过率(eGFR)的下降、增加eGFR、延迟终末期肾脏病(ESRD)的发病，或其组合。

47.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括如果基线值大于约1.0mg/mg，则实现小于约0.5mg/mg的尿蛋白:肌酐比。

48.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中：

所述方法包括如果基线值大于约0.2但小于约1.0，则实现尿蛋白:肌酐比降低约50％。

49.如权利要求40-48中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂全身施用至所述哺乳动物。

50.如权利要求40-49中任一项所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂经口服、通过注射或经静脉内施用至所述哺乳动物。

51.如权利要求50所述的方法，其中：

所述PPARδ激动剂以口服溶液、口服悬浮液、粉末、丸剂、片剂或胶囊的形式施用至所述哺乳动物。

52.如权利要求40-51中任一项所述的方法，还包括：

施用至少一种附加治疗剂至所述哺乳动物。

53.如权利要求52所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)途径调节剂。

54.如权利要求52所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)调节剂、氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)调节剂或N′-烟酰胺甲基转移酶(NNMT)调节剂。

55.如权利要求52所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)的抑制剂。

56.如权利要求52所述的方法，其中：

所述至少一种附加治疗剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、醛固酮抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、TGF-β1抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、血管肽酶A抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂、趋化因子受体1阻断剂。

57.如权利要求56所述的方法，其中：

所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利或群多普利；

所述血管紧张素受体阻断剂(ARB)为坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；

所述醛固酮抑制剂是螺内酯。

58.如权利要求40-57中任一项所述的方法，其中：

所述哺乳动物是人。

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