JP5054028B2 - 新規化合物、それらの製造および使用 - Google Patents

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Description

産業上の利用分野
本発明は、新規化合物に、製剤組成物としてのこれらの化合物の使用に、該化合物を含む製剤組成物に、そしてこれらの化合物および組成物を用いる治療方法に関する。本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）-δの活性剤である。
発明の背景
冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、２型糖尿病および代謝性症候群患者（即ち、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症の「死の四重奏」の範疇に入る患者）における死亡の主因である。
抗高脂血症性フィブレートおよび抗糖尿病性チアゾリジンジオンは別々に、中等度に有効なトリグリセリド降下活性を示すが、しかしそれらは、２型糖尿病または代謝性症候群患者でしばしば観察される異脂肪血症のための選択肢の単一療法であるのに十分に強力でも有効でもない。チアゾリジンジオンは、２型糖尿病動物モデルおよびヒトの循環グルコースレベルも強力に低下させる。しかしながらフィブレートクラスの化合物は、糖血症に及ぼす有益な作用を有さない。これらの化合物の分子作用に関する研究は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの別個の転写因子を活性化して、ともに血漿トリグリセリド含量の調節におけるキイプレイヤーである特定酵素およびアポリポタンパク質の発現のそれぞれ増大および低減を引き起こすことにより、チアゾリジンジオンおよびフィブレートがそれらの作用を発揮する、ということを示す。
ＰＰＡＲδ活性化は、最初は、グルコースまたはトリグリセリドレベルの調整に関与しないことが報告された（Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 6718-6725）。後に、ＰＰＡＲδ活性化はｄｂ／ｄｂマウスにおけるＨＤＬコレステロールのレベル増大をもたらす、ということが示された（Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336）。さらにＰＰＡＲδアゴニストは、インスリン抵抗性中年肥満アカゲザルに投与されると、小粒子ＬＤＬのレベルを低下させ、トリグリセリドを絶ち、そしてインスリンを絶ちながら、血清ＨＤＬコレステロールの劇的な用量依存性上昇を引き起こした（Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311）。同一論文は、ＰＰＡＲδ活性化が逆コレステロール輸送体ＡＴＰ結合カセットＡ１を増大し、アポリポタンパク質Ａ１特異的コレステロール流出を誘導する、ということも示した。筋肉中での脂肪酸酸化におけるＰＰＡＲδの関与はさらに、ＰＰＡＲαノックアウトマウスにおいて確証された。Muoio等（J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097）は、骨格筋中の高レベルのＰＰＡＲδがＰＰＡＲαの欠乏を補償し得る、ということを示した。コレステロール恒常性に及ぼす作用のほかに、糖尿病ｏｂ／ｏｂマウスおよび高脂肪食誘導インスリン抵抗性マウスにおいてＰＰＡＲδ治療は血漿グルコースおよびインスリンを低下させ、そしてインスリン感受性を改善することが観察された（PNAS 2003, 100, 15924-15929）。総合すると、これらの観察は、２型糖尿病および心臓血管性疾患、ならびにアテローム硬化症、高トリグリセリド血症および混合異脂肪血症を含めた症状の治療および予防においてＰＰＡＲδ活性化が有用である、ということを示唆する（WO 01/00603）。
多数のＰＰＡＲδ化合物が、高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有用であることが報告されている（WO 02/59098、WO 01/603、WO 01/25181、WO 02/14291、WO 01/79197、WO 99/4815、WO 97/28149、WO 98/27974、WO 97/28115、WO 97/27857、WO 97/28137、WO 97/27847、WO 2004093879、WO 2004092117、WO 2004080947、WO 2004080943、WO 2004073606、WO 2004063166、WO 2004063165、WO 2003072100、WO 2004060871、WO 2004005253、WO 2003097607、WO 2003035603、WO 2004000315、WO 2004000762、WO 2003074495、WO 2002070011、WO 2003084916、US 20040209936、WO 2003074050、WO 2003074051、WO 2003074052、JP 2003171275、WO 2003033493、WO 2003016291、WO 2002076957、WO 2002046154、WO 2002014291、WO 2001079197、WO 2003024395、WO 2002059098、WO 2002062774、WO 2002050048、WO 2002028434、WO 2001000603、WO 2001060807、WO 9728149、WO 2001034200、WO 9904815、WO 2001025226、WO 2005097098、WO 2005097762およびWO 2005097763）。
単一アプローチとしてのグルコース低下は、２型糖尿病および代謝性症候群に関連した大血管合併症を克服しない。したがって２型糖尿病および代謝性症候群の新規の治療は、これらの症候群に関連した顕性高トリグリセリド血症の低下ならびに高血糖症の軽減に向けられなければならない。これは、種々の低度のＰＰＡＲδ活性化を示す化合物に関する研究が、２型糖尿病、脂質異常症、Ｘ症候群（例えば代謝性症候群、即ち耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症）、心臓血管性疾患（例えばアテローム硬化症）ならびに高コレステロール血症のような疾患の治療において大きな可能性を有する有効なトリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコース低下薬の発見をもたらすべきである、ということを示す。
定義
本明細書中に記載される参考文献はすべて、参照により本明細書中で援用される。
「置換された」とは、１つまたは複数の水素原子が指示置換基に取って代わられることを意味する。薬学的に安定な化合物のみが包含されるよう意図される。
定義の例が提示される場合、当該定義は特定例に限定されるよう意図されない。
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含する。同位体としては、同一原子数を有するがしかし異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般例として、水素の同位体は三重水素および重水素を包含するが、これらに限定されない。炭素の同位体としては、Ｃ-１３およびＣ-１４が挙げられる。
ＯまたはＳがそれぞれ置換基オキソおよびスルホとして列挙される場合、炭素原子はＯまたはＳにより取って代わられるよう意図される。例えばアルキルがＯにより置換される場合には、エーテルが形成される。好ましくは異種原子-異種原子結合、Ｏ-Ｏ、Ｏ-Ｓ、Ｏ-Ｎ、Ｓ-ＳおよびＳ-Ｎは形成されない。
「Ｃ1-6-アルキル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、指示数の炭素原子を有する線状または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を表わす。代表例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基を介して連結される指示数の炭素原子を有する上記のような「Ｃ1-6-アルキル」基を表わす。代表例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル、ｎ-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ペンチルカルボニル、ｎ-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、スルホニル基を介して連結される上記のような「Ｃ1-6-アルキル」基を含む一価置換基を指す。代表例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル、ｎ-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ペンチルスルホニル、ｎ-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルキルアミド」という用語は、本明細書中で用いる場合、アミノ基を介して連結されるアシル基を指す；代表例としては、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ3-6-シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、指示数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表わす。代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ2-6-アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜特定数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン系不飽和分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例としては、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、アリル、イソ-プロペニル、１，３-ブタジエニル、１-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ2-6-アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜特定数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例としては、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル等が挙げられる。
「Ｃ4-6-アルケニニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、4〜特定数の炭素原子ならびに少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合を有する不飽和分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例としては、１-ペンテン-４-イニル、３-ペンテン-１-イニル、１，３-ヘキサジエン-５-イニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルコキシ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、エーテル酸素からのその自由原子価結合を有するエーテル酸素を介して連結される直鎖または分枝鎖立体配置を指す。線状アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ等である。
「Ｃ3-6-シクロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、エーテル酸素からのその自由原子価結合を有するエーテル酸素を介して連結される指示数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表わす。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等である。
「Ｃ1-6-アルキルチオ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、イオウ原子からのその自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して連結される、そして1〜6個の炭素原子を有する上記のような「Ｃ1-6-アルキル」基を含む直鎖または分枝鎖一価置換基を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ3-6-シクロアルキルチオ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、イオウ原子からのその自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して連結される指示数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を表わす。代表例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、スルフィニル基（-Ｓ（＝Ｏ）-）を介して連結される直鎖または分枝鎖Ｃ1-6-アルキル基を含む一価置換基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル等を指す。
「Ｃ1-6-シクロアルキルスルフィニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、スルフィニル基（-Ｓ（＝Ｏ）-）を介して連結されるＣ3-6-シクロアルキル基を含む一価置換基、例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル等を指す。
「Ｃ1-6-アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノを介して連結される上記のような「Ｃ1-6-アルキル」基を含む直鎖または分枝鎖一価置換基を指す。代表例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基を介して連結されるＣ1-6-モノアルキルアミノ基を含む一価置換基、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ-ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノカルボニル、ｎ-ペンチルアミノカルボニル、２-メチルブチルアミノカルボニル、３-メチルブチルアミノカルボニル、ｎ-ヘキシルアミノカルボニル、４-メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｎ-ヘキシルアミノカルボニルおよび２，２-ジメチルプロピルアミノカルボニル等を指す。
「Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、窒素原子からの自由原子価結合を有するアミノを介して連結される指示数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を指す。代表例としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ1-6-アルコキシＣ1-6-アルキル」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、上記のような「Ｃ1-6-アルコキシ」基が結合される上記のような「Ｃ1-6-アルキル」を指す。代表例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、フェニル、ナフチル（例えばナフチ-１-イル、ナフチ-２-イル）、アントリル（例えばアントル-１-イル、アントル-９-イル）、フェナントリル（例えばフェナントル-１-イル、フェナントル-９-イル）等である。アリールはさらにまた、炭素環式芳香族環で置換される単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、ビフェニル（例えばビフェニル-２-イル、ビフェニル-３-イル、ビフェニル-４-イル）、フェニルナフチル（例えば１-フェニルナフト-２-イル、２-フェニルナフト-１-イル）等である。アリールはさらにまた、少なくとも1つの不飽和部分（例えばベンゾ部分）を有する部分飽和二環式または多環式炭素環式環を包含する。代表例は、インダニル（例えばインダン-１-イル、インダン-５-イル）、インデニル（例えばインデン-１-イル、インデン-５-イル）、１，２，３，４-テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロナフト-１-イル、１，２，３，４-テトラヒドロナフト-２-イル、１，２，３，４-テトラヒドロナフト-６-イル）、１，２-ジヒドロナフチル（例えば１，２-ジヒドロナフト-１-イル、１，２-ジヒドロナフト-４-イル、１，２-ジヒドロナフト-６-イル）、フルオレニル（例えばフルオレン-１-イル、フルオレン-４-イル、フルオレン-９-イル）等である。アリールはさらにまた、1または2つの架橋を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えばベンゾノルボルン-３-イル、ベンゾノルボルン-６-イル）、１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプチル（例えば１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプト-２-イル、１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプト-１０-イル）等である。アリールはさらにまた、１つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、スピロ［シクロペンタン-１，１‘-インダン］-４-イル、スピロ［シクロペンタン-１，１‘-インデン］-４-イル、スピロ［ピペリジン-４，１‘-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，２‘-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，２‘-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１‘-インダン］-３’-イル、スピロ［ピロリジン-３，２‘-インダン］-１-イル、スピロ［ピロリジン-３，１‘-（３’，４‘-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，１‘-（３’，４‘-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１‘-（３’，４‘-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［イミダゾリジン-４，２‘-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１‘-インデン］-１-イル等である。「アリール」のその他の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニルおよびペンタレニルである。
「アリーレン」という用語は、本明細書中で用いる場合、二価芳香族単環式または二価芳香族縮合二または三環式炭化水素基を指す。代表例としては、フェニレン、ナフチレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、４-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アズレニルカルボニル等である。
「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ピリジニルカルボニル（例えばピリジン-２-イルカルボニル、ピリジン-４-イルカルボニル）、キノリニルカルボニル（例えば２-（キノリン-２-イル）カルボニル、１-（キノリン-２-イル）カルボニル）、イミダゾリルカルボニル（例えばイミダゾール-２-イルカルボニル、イミダゾール-５-イルカルボニル）等である。
「アリールスルホニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、スルホニル基を介して連結される上記のような「アリール」基を指す。代表例としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアミド」という用語は、本明細書中で用いる場合、アミノ基を介して連結されるアリールカルボニル基を指す。代表例としては、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ペルハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨードメチルを意味する。
「ペルハロメトキシ」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシまたはトリヨードメトキシを意味する。
「Ｃ1-6-ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、指示数の炭素原子を有する2つの水素原子が独立して直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖で置換されるアミノ基を指す。代表例としては、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジプロピルアミノ（例えばＮ，Ｎ-（プロプ-１-イル）2アミノ、Ｎ，Ｎ-（プロプ-２-イル）2アミノ、Ｎ，Ｎ-（プロプ-３-イル）2アミノ）、Ｎ-（ブト-１-イル）-Ｎ-メチルアミノ、Ｎ，Ｎ-（ペント-１-イル）2アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、本明細書中で用いる場合、カルボニル基を介して連結される上記のような「Ｃ1-6-アルキル」基を含む一価置換基を指す。代表例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは複数の異種原子を含有する５〜７員単環式芳香族系または８〜１０員二環式芳香族系を含む一価置換基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ピロリル（例えばピロール-１-イル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル）、フラニル（例えばフラン-２-イル、フラン-３-イル）、チエニル（例えばチエン-２-イル、チエン-３-イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル）、チアゾリル（例えばチアゾール-２-イル、チアゾール-４-イル、チアゾール-５-イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イル、イミダゾール-５-イル）、ピラゾリル（例えばピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-５-イル）、イソキサゾリル（例えばイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イル、イソチアゾール-５-イル）、１，２，３-トリアゾリル（例えば１，２，３-トリアゾール-１-イル、１，２，３-トリアゾール-４-イル、１，２，３-トリアゾール-５-イル）、１，２，４-トリアゾリル（例えば１，２，４-トリアゾール-１-イル、１，２，４-トリアゾール-３-イル、１，２，４-トリアゾール-５-イル）、１，２，３-オキサジアゾリル（例えば１，２，３-オキサゾール-４-イル、１，２，３-オキサゾール-５-イル）、１，２，４-オキサジアゾリル（例えば１，２，４-オキサジアゾール-３-イル、１，２，４-オキサジアゾール-５-イル）、１，２，５-オキサジアゾリル（例えば１，２，５-オキサジアゾール-３-イル、１，２，５-オキサジアゾール-４-イル）、１，３，４-オキサジアゾリル（例えば１，３，４-オキサジアゾール-２-イル、１，３，４-オキサジアゾール-５-イル）、１，２，３-チアジアゾリル（例えば１，２，３-チアジアゾール-４-イル、１，２，３-チアジアゾール-５-イル）、１，２，４-チアジアゾリル（例えば１，２，４-チアジアゾール-３-イル、１，２，４-チアジアゾール-５-イル）、１，２，５-チアジアゾリル（例えば１，２，５-チアジアゾール-３-イル、１，２，５-チアジアゾール-４-イル）、１，３，４-チアジアゾリル（例えば１，３，４-チアジアゾール-２-イル、１，３，４-チアジアゾール-５-イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾール-１-イル、テトラゾール-５-イル）、ピラニル（例えばピラン-２-イル）、ピリジニル（例えばピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル）、ピラジニル、１，２，３-トリアジニル、１，２，４-トリアジニル、１，３，５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル、インドリル（例えばインドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イル、インドール-５-イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-３-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-５-イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-５-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-５-イル）、インダゾリル（例えばインダゾール-１-イル、インダゾール-３-イル、インダゾール-５-イル）、インドリジニル（例えばインドリジン-１-イル、インドリジン-３-イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イル、ベンズイミダゾール-５-イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-５-イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１，８-ナフチリジン-２-イル、１，７-ナフチリジン-２-イル、１，６-ナフチリジン-２-イル）、フタラジニル（例えばフタラジン-１-イル、フタラジン-５-イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イル、プリン-９-イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イル、キナゾリン-６-イル）、シンノリニル、キノリニル（例えばキノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イル、キノリン-６-イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イル、イソキノリン-４-イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン-２-イル、キノキサリン-５-イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３-ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３-ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３-ｂ］ピリジニル、フロ［２，３-ｃ］ピリジニル、フロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３-ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３-ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２-ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５-ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，５-ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジニル、イミダゾ［３，４-ｂ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４-ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４-ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２-ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４-ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５-ｂ］ピリジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば８-アザプリニル）、カルバゾリル（例えばカルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン-１０-イル）、フェナジニル（例えばフェナジン-５-イル）、アクリジニル（例えばアクリジン-９-イル、アクリジン-１０-イル）、フェノールチアジニル（例えばフェノチアジン-１０-イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４-ｂ］インドール-１-イル、ピリド［３，４-ｂ］インドール-３-イル）、フェナントロリニル（例えばフェナントロリン-５-イル）、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５-ジヒドロイミダゾール-２-イル、４，５-ジヒドロイミダゾール-１-イル）、インドリニル（例えば２，３-ジヒドロインドール-１-イル、２，３-ジヒドロインドール-５-イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-２-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-４-イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-５-イル）、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-１-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、オキサゾリニル（例えば４，５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４，５-ジヒドロオキサゾール-４-イル、４，５-ジヒドロオキサゾール-５-イル）、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-４-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-６-イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリジル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-５-イル、４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-６-イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８-テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８-テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８-テトラヒドロキノキサリニル）、スピロ［イソキノリン-３，１‘-シクロヘキサン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］チオフェン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-ベンゾ［ｂ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-クマリン］-１-イルである。
「ヘテロアリール」のその他の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、テトラゾリル、カルバゾリル、プテリジニルおよびプリニルである。
「ヘテロアリーレン」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは複数の異種原子を含有する二価５〜７員単環式芳香族系または８〜１０員二環式芳香族系、例えばフリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、プテリジニレンおよびプリニレン等を指す。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、酸素原子からのその自由原子価結合を有する酸素原子と連結される本明細書中に上記されたようなヘテロアリール、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドールチオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシおよびプリニルオキシ等を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、芳香族カルボヒドリドで置換される1〜6個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭素鎖を指す。代表例としては、ベンジル、フェネチル、３-フェニルプロピル、１-ナフチルメチル、２-（１-ナフチル）エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、フェノキシ、１-ナフチルオキシ、２-ナフチルオキシ等を指す。
「アラルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、芳香族カルボヒドリドで置換されるＣ1-6-アルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、３-フェニルプロポキシ、１-ナフチルメトキシ、２-（１-ナフチル）エトキシ等を指す。
「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヘテロアリール基で置換される1〜6個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖、例えば（２-フリル）メチル、（３-フリル）メチル、（２-チエニル）メチル、（３-チエニル）メチル、（２-ピリジル）メチル、１-メチル-１-（２-ピリミジル）エチル等を指す。
「ヘテロアラルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、酸素原子からのその自由原子価結合を有する酸素原子と連結される本明細書中に上記されたようなヘテロアリールアルキルを指す。代表例としては、酸素と連結された（２-フリル）メチル、（３-フリル）メチル、（２-チエニル）メチル、（３-チエニル）メチル、（２-ピリジル）メチル、１-メチル-１-（２-ピリミジル）エチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールチオ」という用語は、単独でまたは組合せて本明細書中で用いる場合、イオウ原子からのその自由原子価結合を有する二価イオウ原子を介して連結されるアリール基を指し、アリール基は任意に、Ｃ1-6-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-6-アルコキシで一または多置換される。代表例としてはフェニルチオ、（４-メチルフェニル）-チオ、（２-クロロフェニル）チオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、炭素原子および1〜3個の異種原子（ここで、異種原子は酸素、窒素およびイオウから選択される）からなる一、二または三環式環を意味する。イオウが存在する場合には、それはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である。窒素が存在する場合には、それはＮ、ＮＨ、置換ＮまたはＮ酸化物である。複素環は、飽和または部分飽和環である。複素環の0〜2個のＣＨ2基は、Ｃ（Ｏ）に取って代わられ得る。複素環は、窒素原子の連結が第四級窒素を生じない限り、炭素または窒素原子を介して結合され得る。複素環が二環式である場合には、環の一方または両方が存在する異種原子（単数または複数）を有し得る。複素環が三環式である場合には、環の1、2または3つすべてが存在する異種原子（単数または複数）を有し得る。「複素環」の例は、アジリジニル（例えばアジリジン-１-イル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン-１-イル、アゼチジン-３-イル）、オキセタニル、ピロリジニル（例えばピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル）、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン-１-イル、イミダゾリジン-２-イル、イミダゾリジン-４-イル）、オキサゾリジニル（例えばオキサゾリジン-２-イル、オキサゾリジン-３-イル、オキサゾリジン-４-イル）、チアゾリジニル（例えばチアゾリジン-２-イル、チアゾリジン-３-イル、チアゾリジン-４-イル）、イソチアゾリジニル、ピペリジニル（例えばピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル）、ホモピペリジニル（例えばホモピペリジン-１-イル、ホモピペリジン-２-イル、ホモピペリジン-３-イル、ホモピペリジン-４-イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン-１-イル、ピペラジン-２-イル）、モルホリニル（例えばモルホリン-２-イル、モルホリン-３-イル、モルホリン-４-イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン-２-イル、チオモルホリン-３-イル、チオモルホリン-４-イル）、１-オキソ-チオモルホリニル、１，１-ジオキソ-チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-１，１-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル（例えば２-テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例えば２-テトラヒドロチオピラニル）、１，４-ジオキサニル、１，３-ジオキサニル、オクタヒドロインドリル（例えばオクタヒドロインドール-１-イル、オクタヒドロインドール-２-イル、オクタヒドロインドール-３-イル、オクタヒドロインドール-５-イル）、デカヒドロキノリニル（例えばデカヒドロキノリン-１-イル、デカヒドロキノリン-２-イル、デカヒドロキノリン-３-イル、デカヒドロキノリン-４-イル、デカヒドロキノリン-６-イル）、デカヒドロキノキサリニル（例えばデカヒドロキノキサリン-１-イル、デカヒドロキノキサリン-２-イル、デカヒドロキノキサリン-６-イル）、３-アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２-アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２，５-ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-２-イル、１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-７-イル）、１，４-ジオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-デオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-２-イル、１，４-デオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば８-アザスピロ［４．５］デカン-１-イル、８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２-アザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２-アザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、２，８-ジアザスピロ［４．５］デカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-２-イル、２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカニル（１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-１-イル、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-３-イルおよび１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）である。「複素環」の他の例は、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、イミドゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリン、イソオキサゾリジニル、イソキサゾリン、チオキサゾリジニル、チオキサゾリン、イソチオキサゾリジニル、イソチオキサゾリン、トリアゾリジニル、トリアゾリニル、テトラゾリジニル、テトラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラン、ピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび１，１-ジオキソチオモルホリノである。
「５〜８員環」は、本明細書中で用いる場合、3〜6個の原子を有する飽和または不飽和の置換または非置換炭化水素鎖または炭化水素-異種原子鎖（ここで、それらが結合されるＡｒにおける炭素原子、ならびに隣接炭素原子が５〜８員環を形成する）を指す。
上記の用語のあるものは、構造式中に1回より多く出現し、そしてこのような出現時に、各用語は他のものと独立して定義されるべきである。
「任意に置換される」という用語は、本明細書中で用いる場合、当該基が特定された１つまたは複数の置換基で置換されないかまたは置換される、ということを意味する。当該基が1つより多くの置換基で置換される場合、置換基は同一であるかまたは異なり得る。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、生体加水分解可能アミドおよび生体加水分解可能エステルを含み、そしてａ）このような生成物中の生体加水分解可能官能基が本発明の化合物に包含される化合物、ならびにｂ）所定の官能基で生物学的に酸化されるかまたは還元されて、本発明の薬剤物質を生じ得る化合物も包含する。これらの官能基の例としては、１，４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１，４-ジヒドロピリジン、１，４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ‐ブチル等が挙げられる。
「治療すること」または「治療」という用語は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を網羅し、そして、以下の：（ａ）特にこのような哺乳類が疾患状態に罹り易くされるがしかしそれを有するとは未だ診断されていない場合、哺乳類において疾患状態が生じるのを防止すること；（ｂ）疾患状態を阻止すること、例えばその発症を抑止するかまたは遅らせること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、例えば疾患状態それ自体または疾患状態の何らかの症候の退行を引き起こすことを包含する。
「製薬上許容可能な」という用語は、副作用を伴わずにヒトへの投与に適していると定義される。
「治療的有効量」という用語は、単独でまたは組合せて投与されて、グルコキナーゼを活性化する場合に有効である本発明の化合物の量を包含するよう意図される。
本発明の説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 0005054028
 （式中、
Figure 0005054028
 は、ＥまたはＺ置換を伴う二重結合であり；
Ｘ1は、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは
Ｘ1は、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシ、カルボキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；あるいは
Ｘ1は、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、アセチルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、カルバモイルまたはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルであり；
Ｘ2は、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｘ3は、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒは、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはシアノ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオまたはＣ3-6-シクロアルキルチオ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）；あるいは
・それらが結合される原子と一緒に隣接位置に配置される場合、前記置換基のうちの2つは5〜8員環を形成し得る
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリーレンであり；そして
Ｙ1は、ＯまたはＳであり；そして
Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＣＨ2であり；そして
Ｚは、-（ＣＨ2）n-（ここで、ｎは1、2または3である）であり；そして
Ｒ1は、水素、ハロゲン、または以下の：
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオまたはＣ3-6-シクロアルキルチオ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される置換基であり；そして
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ4-6-アルケニニルまたはアリールである）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物、あるいは任意の互変異性形態、立体異性体、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、あるいは多形体に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；あるいは
Ｘ1は、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシ、カルボキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；あるいは
Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、アセチルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、カルバモイルまたはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルである）
一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、あるいはその製薬上許容可能な溶媒和物、あるいは任意の互変異性形態、立体異性体、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、あるいは多形体に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；あるいは
Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、アセチルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、カルバモイルまたはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルである
一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリールまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるアリールである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリール、Ｃ1-6-アルコキシまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリールである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル（これはヒドロキシで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリールである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリール（Ｃ1-6-アルキルで置換される）である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリールである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が以下の：
・ハロゲンまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリール、Ｃ1-6-アルコキシまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル（これはヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がトリフルオロメチルで任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のメチルまたはエチル（これらは各々、ヒドロキシで置換される）で任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のメチルまたはエチルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリール、Ｃ1-6-アルコキシまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキルまたはＣ1-6-アルコキシ（これらは各々、１つまたは複数のヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のＣ1-6アルキルで任意に置換されるピリジルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がピリジルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のオキソおよびＣ1-6アルキルで任意に置換されるベンゾチエニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のＣ1-6アルキルで任意に置換されるチエニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリールまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のカルボキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のカルボキシまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリールまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、１つまたは複数のカルボキシまたはハロゲンで任意に置換されるヘテロシクリルで任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、カルボキシで任意に置換されるピペリジニルで任意に置換されるアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシまたはオキソ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリールまたはＣ1-6-アルキルスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアラルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、アセチルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはカルボキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル-カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ-カルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキルアミド、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ、ジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキル、アセチルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキルで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアリール（これは１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がアラルキル（これは１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がヘテロアリール（これは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がヘテロアラルキル（これは１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がヘテロシクリル（これは１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がヘテロアリールで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がピラゾリルで置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がピリジルで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がチエニルで置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のヘテロシクリル（これは１つまたは複数のＣ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはピロリジノで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がモルホリノで置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のＣ1-6-アルキルスルホニルで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が１つまたは複数のＣ1-6-アルキルチオで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキルアミノで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-ジアルキルアミノで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノで任意に置換されるＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ3-6-シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ3-6-シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるＣ2-6-アルケニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ2-6-アルケニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるカルバモイルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるカルバモイルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1が、以下の：
・ハロゲンまたはヒドロキシ；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミノ-Ｃ1-6-アルキル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノ-Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルアミド、アリールアミド、Ｃ1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルまたはオキソで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ1がＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、Ｃ3-6-シクロアルキルアミノ、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）アミノまたはジ-（Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキル）アミノ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-6-アルキルで任意に置換される）から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ1-6-アルキル
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ1-6-アルキル
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2がフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ1-6-アルキル
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2が１つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるヘテロアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ2がヘテロアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で各々が任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノ；あるいはＣ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のハロゲンで各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲンで各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシ；あるいはＣ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシで各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルまたはＣ-2-6-アルケニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で各々が置換されるアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノ；あるいはＣ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のハロゲンで置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲンで置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシ；あるいはＣ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシで置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルまたはＣ-2-6-アルケニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のハロゲンで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲンで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のペルハロメチルで任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がトリフルオロメチルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ1-6-アルキル（これは１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）で置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ3-6-シクロアルキルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ1-6-アルキルチオで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ3-6-シクロアルキルチオで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がペルハロメチルチオで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ1-6-アルキルスルフィニルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がＣ3-6-シクロアルキルスルフィニルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がメチルで置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のチエニル（これは１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）で任意に置換されるフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン、ペルハロメチル；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-3-6シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキルまたはアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換される）
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノ；あるいはＣ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲン、ヒドロキシまたはアミノで置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のハロゲンで置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲンで置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノ、Ｃ1-6-ジアルキルアミノまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシ；あるいはＣ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、ペルハロメチル、シアノまたはカルボキシで置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ-2-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-6-アルキルチオ、ペルハロメチルチオ、Ｃ1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ1-6-アルキルスルホニル、Ｃ1-6-アルキルスルファモイル、ジ-（Ｃ1-6-アルキル）スルファモイル、Ｃ1-6-アルキルアミノまたはＣ1-6-ジアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ1-6-アルキルまたはＣ-2-6-アルケニル（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルコキシ、Ｃ3-6-シクロアルキルチオ、Ｃ3-6-シクロアルキルスルフィニル、Ｃ3-6-シクロアルキルスルホニル、Ｃ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ3-6-シクロアルキルアミノ（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が、Ｃ3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらは各々、１つまたは複数のＣ1-6-アルキルまたはハロゲンで任意に置換される）で置換されるヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換されるベンゾフランである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換されるベンゾチオフェンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3が１つまたは複数のアリールで任意に置換されるピリジンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｘ3がハロゲンまたはＣ1-6-アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるチエニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）；あるいは
・それらが結合される原子と一緒に隣接位置に配置される場合、前記置換基のうちの2つは5員炭素環を形成する
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるアリーレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、以下の：
・ハロゲン；あるいは
・Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）；あるいは
・それらが結合される原子と一緒に隣接位置に配置される場合、前記置換基のうちの2つは5員炭素環を形成する
から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、それらが結合される原子と一緒に隣接位置に配置される置換基のうちの2つが5員炭素環を形成するフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒがベンゾフラニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＡｒがハロゲンまたはＣ1-6-アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒがハロゲンで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される１つまたは複数のＣ1-6-アルキルで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される１つまたは複数のＣ1-6-アルコキシで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される１つまたは複数のアリールオキシで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される１つまたは複数のアラルコキシで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒが、メチルで任意に置換されるフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ａｒがフェニレンである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｙ1がＳである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｙ1がＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｙ2がＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｙ2がＳである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｙ2がＣＨ2である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ｎが1である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ｎが2である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、水素、あるいは以下の：Ｃ1-6-アルキル、アラルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）から選択される置換基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が、水素、あるいは以下の：Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ（これらは各々、１つまたは複数のハロゲンで任意に置換される）から選択される置換基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がメトキシまたはエトキシである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が、水素またはＣ1-6-アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ2がメチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルキルがメチルまたはエチルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルケニルがビニルまたは１-プロペニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルキニルが１-プロピニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルケニニルが１-ペンテン-４-インである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アリールがフェニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アリーレンがフェニレンである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ハロゲンが臭素、フッ素または塩素である式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ペルハロメチルがトリフルオロメチルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ペルハロメトキシがトリフルオロメトキシである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリールがフリルまたはチエニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリールがピラゾリル、ピロリルまたはピリジルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリールがベンゾフリルまたはベンゾチエニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ヘテロシクリルがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ヘテロアリーレンがチエニレンである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アラルキルがベンジルである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アリールオキシがフェノキシである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、アラルコキシがベンジルオキシである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲδアゴニストである式Ｉの化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、選択的ＰＰＡＲδアゴニストである式Ｉの化合物に関する。
本発明の化合物の例は、以下の：
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-フェニル-３-［４-（フェニルエチニル）フェニル］アリルスルファニル］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-フェニルアリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロプ-１-イニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（４-メチルフェニルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３，３-ジメチルブチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（メチルスルファニル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［（ピリジン-２-イル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］-３-（４-フルオロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］-フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（３-ピラゾール-１-イルプロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（モルホリン-４-イル）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-（２-メチル-１，１-ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン-５-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（６-フェニルピリジン-３-イル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ-シクロプロピルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルフィニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-［４-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルフィニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（メチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
｛４-［（Ｚ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸；
（４-｛（Ｅ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸；
（４-｛（Ｚ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸；
（２-メチル-４-｛（Ｅ）-３-［４-（３-モルホリン-４-イル-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-フェノキシ）酢酸；
｛２-メチル-４-［（Ｚ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸；
｛２-メチル-４-［（Ｅ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸、
であるか、製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩、あるいは任意の光学異性体または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、あるいは任意の互変異性形態である。
本発明の化合物の他の例は、以下の：
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-１-［４-［４-［１-（４-ブロモフェニル）-３-［４-（カルボキシメトキシ）-３-メチルフェノキシ］プロペニル］フェニルエチニル］ベンジル］ピペリジン-４-カルボン酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオン酸；
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
（Ｚ）-［４-［３-（ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル）-３-［４-［４-（トリフルオロメチルフェニル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
（Ｅ）-［７-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-ベンゾ［ｂ］フラン-４-イル］オキシ酢酸；
あるいは製薬上許容可能な酸または塩基とのその塩、あるいは任意の光学異性体または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物、あるいは任意の互変異性形態である。
本発明は、本発明の化合物の製薬上許容可能な塩も包含する。このような塩としては、製薬上許容可能な酸付加塩、製薬上許容可能な塩基付加塩、製薬上許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等が挙げられる。製薬上許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に列挙された製薬上許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウム塩等が挙げられる。アミンおよび有機アミンの例としては、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ，Ｎ‘-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン、グアニジン等が挙げられる。陽イオン性アミノ酸の例としては、リシン、アルギニン、ヒスチジン等が挙げられる。
製薬上許容可能な塩は、式Ｉの化合物を、溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等中の1〜4当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等と反応させることにより調製される。溶媒の混合物が用いられ得る。有機塩基、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体等も用いられ得る。代替的には、酸付加塩は、適用可能な場合はいつでも、溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等中の塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸を用いた処理により調製される。溶媒の混合物も用いられ得る。
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能である場合はいつもそれらの単一エナンチオマー形態の反応体を用いることにより、あるいはそれらの単一エナンチオマー形態で試薬または触媒の存在下で反応を実行することにより、あるいは慣用的方法により立体異性体の混合物を分割することにより、調製され得る。好ましい方法のいくつかは、微生物的分割、酵素的分割の使用、適用可能な場合はいつでもマンデル酸、樟脳スルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸、あるいはブルシン、（Ｒ）-または（Ｓ）-フェニルエチルアミン、シンコナ・アルカロイドならびにそれらの誘導体のようなキラル塩基で生成されるジアステレオマー塩を分割することを包含する。一般的に用いられる方法は、Jaques等により”Enantiomers, Racemates and Resolution”(Wiley Interscience, 1981)で列挙されている。さらに特定的には、式Ｉの化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーアミドの1:1混合物に転化され得る；転化反応条件は、酸をアミドに転化するために用いられ得る；ジアステレオマーは、分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され、そして式Ｉの化合物の立体異性体は純ジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製され得る。
本発明の一部を形成する一般式Ｉの化合物の種々の多型体は、異なる条件下で式Ｉの化合物の結晶化により調製され得る。例えば一般的に用いられる異なる溶媒または再結晶化のためのそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；結晶化注の非常に迅速から非常に遅くまでの範囲の種々の冷却方式。多型体は、化合物を加熱するかまたは融解し、その後、漸次または迅速に冷却することによっても得られる。多型体の存在は、固体プローブｎｍｒ分光分析、ｉｒ分光分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回析またはこのようなその他の技法により確定され得る。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、標準低分子量溶媒で溶媒和物を生成し得る。このような溶媒和物はさらにまた、本発明の範囲内であるように意図される。溶媒和物の例は、本発明の化合物が生成し得る水和物である。
本発明は、活性薬理学的物質になる前に代謝過程により投与時に化学的転化を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。概して、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、これは、式（Ｉ）の必要とされる化合物にin vivoで容易に転化可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手法は、例えば”Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
本発明は、本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
本発明は、活性成分として、式Ｉの少なくとも1つの化合物あるいはその任意の光学または幾何異性体または互変異性体形態、例えばこれらのまたは製薬上許容可能なその塩の混合物を、１つまたは複数の製薬上許容可能な担体または希釈剤と一緒に含む製剤組成物にも関する。
本発明は、治療に用いるための式Ｉの新規の化合物も提供する。
一態様では、本発明は、ＰＰＡＲ-δ活性剤として有用である新規の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ミトコンドリアエネルギー出力を改善する新規の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびに治療的有効量の本発明の化合物のうちの少なくとも1つまたはその製薬上許容可能な塩を含む新規の製剤組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病を治療するかおよび／または予防する方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の治療および／または予防のための製剤組成物の調製のための一般式Ｉの１つまたは複数の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療および／または予防のために有用である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療および／または予防のために有用である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延または防止のために有用である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行の遅延または防止のために有用である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、コレステロールおよび／またはグルコース低下作用を有する製剤組成物として有用である。
さらなる態様では、本発明の化合物は、血糖およびトリグリセリドレベルを低減する。
さらなる態様では、本発明の化合物は、インスリン感受性を増大するのに有用である。
別の態様では、本発明の化合物はコレステロールおよび／またはグルコース低下性であり、したがって、２型糖尿病、脂質異常症、Ｘ症候群（例えば代謝性症候群、即ち耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および／または肥満症）、心臓血管性疾患（例えばアテローム硬化症）ならびに高コレステロール血症のような疾患の治療に有用である。
さらに別の態様では、本発明の化合物は、インスリン抵抗性（２型糖尿病）、耐糖能異常、脂質異常症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、関節硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、心筋虚血およびその他の心臓血管性障害の治療および／または予防のために有用である。
さらに別の態様では、本発明の化合物は、アテローム硬化症に関連した疾患または合併症、例えば冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、心臓発作、心筋梗塞、冠状血管梗塞、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）または卒中の治療および／または予防のために有用である。
さらに別の態様では、本発明の化合物は、哺乳類細胞、例えばランゲルハンス島のベータ細胞におけるアポトーシスを減少させるのに有効である。
さらに別の態様では、本発明の化合物は、ある種の腎疾患、例えば糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症の治療のために有用である。
さらに別の態様では、本発明の化合物は、痴呆における認知機能を改善すること、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を治療すること、ならびに骨損失、例えば骨粗鬆症の防止および治療のためにも有用であり得る。
さらに別の態様では、本発明は、投与後に、アテローム硬化症の生体マーカー、例えばｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦαおよびＩＬ‐６（これらに限定されない）を低下させる本発明の化合物の使用にも関する。
本発明の化合物は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、糖尿病に起因するかまたは関連した合併症の治療および／または予防のための作用物質、ならびに肥満症に起因するかまたは関連した合併症および障害の治療および／または予防のための作用物質から選択される１つまたは複数のさらなる薬理学的活性物質と組合せても投与され得る。
したがって本発明のさらなる態様では、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗肥満薬または食欲調節薬と組合せて投与され得る。
このような作用物質は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２または３（脱共役タンパク質２または３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーターまたはＴＲβアゴニストから成る群から選択され得る。
本発明の一実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。
別の実施形態では、抗肥満薬はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
別の実施形態では、抗肥満薬はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに別の実施形態では、抗肥満薬はシブトラミンである。
さらなる実施形態では、抗肥満薬はオルリスタットである。
別の実施形態では、抗肥満薬はマジンドールまたはフェンテルミンである。
適切な抗肥満薬は、インスリン、ＧＬＰ-１（グルカゴン様ペプチド-１）誘導体、例えばWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、ならびに経***性血糖降下薬を含む。
経***性血糖降下薬は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO 99/01423（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されたもの、ＧＬＰ-１アゴニスト、カリウムチャンネル開口薬、例えばWO 97/26265およびWO 99/03861（Novo Nordisk A/S）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたもの、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ）阻害薬、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース再取込みモジュレーター、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症薬および脂質低下薬、例えばＨＭＧ ＣｏＡ阻害薬（スタチン）、食物摂取を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質を含む。
本発明の一実施形態では、本発明の化合物はインスリンと組合せて投与される。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組合せて投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組合せて投与される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組合せて投与される。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与され得る。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬または脂質低下薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザル、ＥＭＬ-４１５６、ＬＹ-５１８６７４、ＬＹ-５１９８１８、ＭＫ-７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、セリバスチン、アシピモクス、エゼチミベ、プロブコール、デクストロチロキシンまたはニコチン酸と組合せて投与される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合せて投与される。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、1つより多くの上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトフォルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトフォルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトフォルミン、インスリン、インスリンおよびロバスタチン等と組合せて投与される。
さらに本発明の化合物は、１つまたは複数の抗高血圧薬と組合せて投与され得る。抗高血圧薬の例は、β-遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、α-遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995がさらに参照され得る。
本発明の化合物と１つまたは複数の上記化合物および任意に１つまたは複数のさらなる薬理学的活性物質との任意の適切な組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる、と理解されるべきである。
本発明は、上記の新規化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多型体、それらの製薬上許容可能な塩または製薬上許容可能な溶媒和物の製造方法にも関する。
製剤組成物
本発明の化合物は、単独で、あるいは製薬上許容可能な担体または賦形剤と組合せて、1回または多数回用量で投与され得る。本発明による製剤組成物は、慣用的技法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示された技法に従って、製薬上許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意のその他の既知のアジュバントおよび賦形剤で処方され得る。組成物は、慣用的形態で、例えばカプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所塗布薬で作られ得る。
典型的組成物は、担体または希釈剤であるかあるいは担体により希釈され得る製薬上許容可能な賦形剤と会合されるか、あるいはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入された式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な酸付加塩を包含する。組成物の製造に際しては、製剤組成物の調製のための慣用的技法が用いられ得る。例えば活性化合物は通常は、担体と混合されるか、あるいは担体により希釈されるか、あるいはアンプル、カプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。担体が希釈剤として役立つ場合、それは、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサッシェ中の顆粒固体容器上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸者グリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で既知の任意の徐放性材料、例えばグリセリルモノステアレート股はグリセリルジステアレートを、単独でまたは蝋と混合されて包含し得る。処方物は、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、防腐剤、甘味剤または風味剤も含み得る。本発明の処方物は、当該技術分野で周知の手法を用いることにより患者への投与後に、活性成分の迅速、持続性または遅延放出を提供するよう処方され得る。
製剤組成物は、滅菌され、そして所望により、活性化合物と有害反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤および／または着色物質等と混合され得る。
投与経路は、適切なまたは望ましい作用部位に活性化合物を有効に運搬する任意の経路、例えば経口、鼻、肺、経皮または非経口、例えば直腸、蓄積、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼剤または軟膏であり、経口経路が好ましい。
固体担体が経口投与のために用いられる場合、調製物は錠剤成形され、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れられ得るし、あるいはそれはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。液体担体が用いられる場合、調製物は、シロップ、乳濁液、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射液、例えば水性または非水性液体懸濁液または溶液の形態であり得る。
鼻投与のために、調製物は、エーロゾル適用のために液体担体中、特に水性担体中に溶解されるかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含有し得る。担体は、添加剤、例えば可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリン、あるいは防腐剤、例えばパラベンを含有し得る。
非経口適用のために、特に適切なのは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性化合物を有する注射溶液または懸濁液、好ましくは水性溶液である。
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等を有する錠剤、糖衣錠またはカプセルは、経口適用のために特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプセルのための好ましい担体としては、ラクトース、コーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンが挙げられる。シロップまたはエリキシルは、甘味ビヒクルが用いられ得る場合に用いられ得る。
慣用的錠剤成形技法により調製され得る典型的錠剤は、以下のものを含有する：
コア：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5 mg
コロイド二酸化ケイ素（アエロジル） 1.5 mg
セルロース、微晶質（アビセル） 70 mg
改質セルロースゴム（Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ） 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング：
ＨＰＭＣ 約9 mg
*Mywacett 9-40Ｔ 約0.9 mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド
所望により、本発明の製剤組成物は、式（Ｉ）の化合物を、さらなる薬理学的活性物質、例えば上記のものと組合せて含み得る。
本発明の化合物は、血糖の調節に関連した疾患のこのような治療、予防、排除、緩和または改善を必要とする哺乳類、特にヒトに投与され得る。
このような哺乳類としては、飼育動物、例えば家庭用ペットおよび非飼育動物、例えば野生動物の両方の動物も挙げられる。
本発明の化合物は、広範な投与量範囲全体で有効である。典型的経口投与量は、約0.001〜約100 mg/kg体重／日、好ましくは約0.01〜約50 mg/kg体重／日の範囲であり、さらに好ましくは約0.05〜約10 mg/kg体重／日が１または複数回の投与で、例えば1〜3回投与で投与される。正確な投与量は、投与頻度および投与方式、治療される被験者の性別、年齢、体重および全身状態、治療される症状および治療されるべき任意の共存疾患の性質および重症度、ならびに当業者に明白なその他の因子によっている。
処方物は、当業者に既知の方法により単位剤形で存在するのが便利であり得る。1または複数回／日、例えば1〜3回／日の経口投与のための典型的単位剤形は、0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、さらに好ましくは約0.5 mg〜約200 mgを含有し得る。
本明細書中に記載される任意の新規の特徴または特徴の組合せは、本発明に不可欠であるとみなされる。
実施例
以下の実施例および一般手順は、明細書でならびに合成スキームで同定される中間体化合物および最終生成物に言及する。本発明の化合物の調製を、以下の実施例を用いて詳細に記載する。時として、反応は、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して記載されるように適用可能であるというわけではないこともある。これが生じる化合物は、当業者により容易に認識される。これらの場合、反応は、当業者に既知の慣用的変法により、即ち妨害基の適切な保護により、他の慣用的試薬に変えることにより、あるいは反応条件のルーチン修正により、首尾よく実施され得る。代替的には、本明細書中に開示されるかそうでなければ慣用的である他の反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての調製方法において、すべての出発材料は既知であるか、あるいは既知の出発物質から容易に調製され得る。化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）により確証される。ＮＭＲシフト（δ）は、100万分の1（ppm）単位で示される。Ｍｐは融点であり、そして℃で示される。 実施例に用いられるような略号は、以下の意味を有する：
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ3： 重水素化クロロホルム
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド
ｍｉｎ： 分
ｈ： 時間
一般手順（Ａ）
ステップＡ：
薗頭反応条件を用いて、式ＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ3は上記と同様に定義される）
の化合物を、プロパルギルアルコールと反応させて、式ＩＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ3は上記と同様に定義される）
の化合物を得る。
ステップＢ：
ＬｉＡｌＨ４を用いて、式ＩＩＩの化合物をハロゲン-Ｘ2-ハロゲンとカップリングし、その後、直接Ｐｄカップリングして、ワン・ポット手順で、式ＩＶ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2およびＸ3は上記と同様に定義される）
の化合物を得る。
ステップＣ：
試薬、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等を用いて、光延条件下で、式ＩＶ（式中、Ｘ2およびＸ3は上記と同様に定義される）の化合物を、式Ｖ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｙ1、Ａｒ、Ｙ2、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物と反応させて、式ＶＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）
の化合物を得る。
ステップＤ：
薗頭反応条件を用いて、式ＶＩ（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義される）の化合物を、式ＶＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1は上記と同様に定義される）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物を得る。
一般手順（Ｂ）
ステップＡ：
式ＩＶ（式中、Ｘ2およびＸ3は上記と同様に定義される）の化合物中の-ＯＨ官能基を適切な脱離基（Ｌ）、例えばｐ-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば以下の：Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363およびJ. Org. Chem., Vol. 36(20), 3044-3045, 1971に従った方法による）、トリフレート等に転化して、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2およびＸ3は上記と同様に定義され、そしてＬは脱離基、例えばｐ-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等である）の化合物を得る。
ステップＢ：
式ＶＩＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｌは脱離基、例えばｐ-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート等であり、そしてＸ2およびＸ3は上記と同様に定義される）の化合物を、式Ｖ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｙ1、Ａｒ、Ｙ2、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）と反応させて、式ＶＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物を得る。
一般手順（Ｃ）
ステップＡ：
薗頭反応条件下で、式ＩＸ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2およびＲ1は上記と同様に定義される）の化合物を、式ＶＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1は上記と同様に定義される）の化合物と反応させて、式Ｘ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物を得る。
ステップＢ：
式Ｘ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記と同様に定義される）の化合物を、式ＶＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1は上記と同様に定義される）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物を得る。
一般手順（Ｄ）
ステップＡ：
式Ｉ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物の化学的または酵素的鹸化により、式Ｉ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素である）の化合物を得る。
一般手順（Ｅ）
ステップＡ：
式ＸＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は上記と同様に定義される）の化合物を、ホーナー・エモンス法により、塩基、例えば水素化ナトリウム、ＥｔＯＮａ等の存在下で、例えば（ＥｔＯ）2ＰＯ（ＣＨＲ1）ＣＯＯＲ6（式中、Ｒ6はアルキル基である）と反応させて、式ＸＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1およびＲ6は上記と同様に定義される）の化合物を得る。
ステップＢ：
式ＸＩＩ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1およびＲ6は上記と同様に定義される）の化合物を、適切な試薬、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、式ＸＩＩＩ：
Figure 0005054028
 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＲ1は上記と同様に定義される）の化合物を得る。
ステップＣ：
試薬、例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート等を用いて、光延条件下で、式ＸＩＩＩ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＲ1は上記と同様に定義される）の化合物を、式Ｖ（Ｙ1、Ａｒ、Ｙ2、ＺおよびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｙ1、Ｙ2、Ａｒ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2は上記と同様に定義されるが、但し、Ｒ2は水素でない）の化合物を得る。
実施例１
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-フェニル-３-［４-（フェニルエチニル）フェニル］アリルスルファニル］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 アルゴン雰囲気中で、シクロヘキサン（12.0 mL, 18.0 mmol）中のトリ-ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィンの0.15 M溶液を、周囲温度で、テトラヒドロフラン（100 mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（350 mg, 1.8 mmol）およびジクロロ（ビスベンゾニトリル）パラジウム（350 mg, 0.9 mmol）の撹拌懸濁液に付加した。混合物を5分間撹拌し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルアミン（4.5 mL, 30 mmol）を付加し、混合物を次の5分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（20 mL）中の４-ブロモ-ベンゾフェノン（3.92 g, 15 mmol）およびフェニルアセチレン（2.30 g, 22.5 mmol）の溶液を15分間滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にベンゼン（200 mL）で希釈した。ベンゼン溶液を水（2×80 mL）および酒石酸の1.5 M水溶液（30 mL）で洗浄した；有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、フェニル-［４-（フェニルエチニル）フェニル］メタノンを得た。
収量：4.11 g（97％）
Figure 0005054028
乾燥テトラヒドロフラン（20 mL）中のトリエチルホスホノアセテート（6.53 g, 29.1 mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（50 mL）中の水素化ナトリウムの懸濁液（油中の80％懸濁液、873 mg, 29.1 mmol；ヘキサンで3回洗浄）に滴下した（20分）。気体発生が減少したら、懸濁液を10分間還流加熱した。混合物を冷却させて、乾燥テトラヒドロフラン（40 mL）中の上記ケトンの溶液を滴下し、その結果生じた反応混合物を90分間還流した。混合物を冷却させて、クエン酸（200 mL）の5％水溶液中に注ぎ入れた。エーテルを付加し（100 mL）、有機層を分離して、水性層をエーテル（50 mL）で抽出した。併合有機溶液を、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（50 mL）、水（2×50 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液の蒸発により得た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、両異性体の混合物（5.05 g）を得た。生成物をｎ-ヘプタン／ベンゼン／エタノールの混合物から再結晶化して、純エチル（Ｅ）-３-フェニル-３-［４-（フェニルエチニル）フェニル］アクリレート（ＮＯＥ実験に従って割り当てられる立体配置）を得た。
（Ｅ）-異性体の収量：2.25 g（44％）
融点86〜88℃（ｎ-ヘプタン／ベンゼン／エタノール）
Figure 0005054028
 主産生物の再結晶化からの母液を蒸発させて、両異性体の混合物2.45 g（48％）を得た。
アルゴン雰囲気中で、テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1 M溶液（5 mL, 5 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記（Ｅ）-エステル（1.90 g; 5.39 mmol）の冷却（-20℃）溶液に滴下した。反応混合物を-15℃まで暖めて、その温度で30分間撹拌し、次に周囲温度まで暖めて、一晩撹拌した。混合物を-10℃に冷却して、メタノール（5 mL）を、その後、15％水性塩酸（7 mL）を付加し、混合物を周囲温度まで暖めさせた。混合物をエーテル（100 mL）で希釈し、有機層をブライン（30 mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 85:15）により精製して、結晶生成物を得て、これをエタノール／ヘキサン（7:3, 10 mL）の混合物から再結晶化して、（Ｅ）-３-フェニル-３-［４-（フェニルエチニル）フェニル］アリルアルコールを得た。
収量：655 mg（39％）
融点115〜117℃
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 85:15）0.25
Figure 0005054028
アルゴン雰囲気中で、テトラブロモメタン（500 mg, 1.51 mmol）を、乾燥塩化メチレン（20 mL）中のヒドロキシ誘導体（470 mg, 1.51 mmol）およびトリフェニルホスフィン（420 mg, 1.60 mmol）の氷-水冷却溶液に付加した。混合物を冷却しながら2時間、そして周囲温度でさらに2時間撹拌し、短経路のシリカゲルを通して濾過し、真空蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（19 mL）中に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（233 mg, 1.80 mmol）を、その後、テトラヒドロフラン（1 mL）中のエチル（４-メルカプト-２-メチルフェノキシ）アセテート（404 mg, 1.90 mmol）の溶液を付加し、その結果生じた溶液を18時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、エチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-フェニル-３-［４-（フェニルエチニル）フェニル］アリルスルファニル］フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：365 mg（47％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）0.45
Figure 0005054028
アルゴン雰囲気中で、蒸留水（10 mL）中の水酸化リチウム一水和物（629 mg, 1.66 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（50 mL）およびメタノール（10 mL）の混合物中の上記エステル（350 mg, 1.11 mmol）の氷-水冷却溶液に付加した。その結果生じた溶液を冷却しながら2時間撹拌し、酒石酸の2 M溶液（2 mL）を付加し、その結果生じた溶液を水（30 mL）で希釈した。混合物をエーテル（3×30 mL）で抽出した；収集有機溶液をブライン（30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、表題酸を得た。
収量：250 mg（46％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.25
Figure 0005054028
水（2 mL）中のＬ-リシン（64 mg, 0.438 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記酸（226 mg, 0.461 mmol）の溶液に付加した。混合物を1時間撹拌し、真空蒸発させて、残渣を無水エーテルで3回粉砕して、表題酸のＬ-リシン酸塩を得た。
収量：190 mg（68％）
Figure 0005054028
実施例２
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-フェニルアリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 乾燥テトラヒドロフラン（100 mL）中の１，４-ジブロモベンゼン（23.6 g, 100.0 mmol）の溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（570 mg, 3.0 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.4 g, 3.0 mmol）およびジアゾビシクロウンデセン（18.2 g, 120.0 mmol）を付加した。反応溶液を再び脱気し、プロパルギルアルコール（6.7 g, 120.0 mmol）を0℃で不活性雰囲気下で滴下した。反応物を0℃で1時間、次に50℃Ｃで4時間撹拌した。次に溶液をブライン（20 mL）で処理し、2 M塩酸（20 mL）で酸性にした。有機相を単離し、水性相をエーテル（4×30 mL）で抽出した。併合有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、褐色固体を得た。生成物をヘキサンからの結晶化により精製して、３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オールの黄色っぽいダストを得た。
収量：10 g（49％）
融点65〜68℃（ヘキサン）
Ｒf（ヘキサン／酢酸エチル90:10）：0.10
ナトリウムメトキシド（0.27 g, 0.5 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（12 mL, 12 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（50 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オール（0.422 g, 2.0 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し、酢酸エチル（2.6 mL, 30 mmol）を付加し、混合物を冷却せずにさらに10分間撹拌した。ヨードベンゼン（2.7 g, 13 mmol）、無水臭化亜鉛（1.4 g, 6 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.50 g, 0.5 mmol）を付加し、混合物を吸い出して、窒素下で保持した。シクロヘキサン中のトリ-ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン（6.7 mL, 1 mmol）の溶液を付加し、混合物を60℃で16時間加熱した。メタノール（10 mL）を付加し、その結果生じた混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、塩酸で酸性にして、酢酸エチル（3×100 mL）で抽出した。有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 98:2〜70:30）により精製して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-フェニルプロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：2.8 g（32％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）0.30
Figure 0005054028
上記のアリルアルコール（0.889 g, 3.0 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.770 g, 3.9 mmol；以下参照）およびトリフェニルホスフィン（1.30 g, 5 mmol）を、無水トルエン（12 mL）およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.85 g, 4.2 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次に25℃で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 98:2〜90:10）に付して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-フェニルアリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：0.70 g（50％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）0.50
Figure 0005054028
乾燥トリエチルアミン（8 mL）、ヨウ化銅（Ｉ）（29 mg, 0.152 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（68 mg, 0.059 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（18 mL）中の上記エステル（448 mg, 0.931 mmol）およびＮ-プロパルギルモルホリン（291 mg, 2.32 mmol）の脱気溶液に付加した。アルゴン雰囲気中で、その結果生じた混合物を50℃で10時間加熱し、冷却し、そしてその後、真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（20 mL）中に溶解した；溶液を水（3×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1〜1:1）により精製して、（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-フェニルアリルオキシ］フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：138 mg（29％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル1:1）：0.10
アルゴン雰囲気中で、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（16.9 mg, 0.404 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1；6 mL）中の氷-水冷却溶液に付加した。その結果生じた溶液を冷却しながら3時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（15 mL）を付加し、混合物をエーテル（3×10 mL）で抽出した。併合エーテル性溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、表題酸を発泡体として得た。
収量：102 mg（76％）
融点：---（発泡体）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.10
蒸留水（0.5 mL）中のＬ-リシン（29.9 mg, 0.205 mmol）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（7 mL）中の上記酸（102 mg, 0.205 mmol）の溶液に付加した。その結果生じた溶液を10分間撹拌し、アセトニトリル（50 mL）を付加し、混合物を2時間撹拌した。生成された個体を濾過し、エーテル（2×30 mL）で洗浄して、乾燥し、表題酸のＬ-リシン酸塩を得た。
収量：55.8 mg（42％）
融点：162〜180℃（非晶質）
Figure 0005054028
（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）酢酸メチルエステル：
炭酸カリウム（34.4 g, 0.250 mol）およびブタノン（20 mL）中のメチルブロモアセテート（16.1 ml, 0.175 mol）の溶液を、ブタノン（180 ml）中の４-ヒドロキシ-３-メチルアセトフェノン（25 g, 0.166 mol）の溶液に付加し、混合物を1時間還流した。周囲温度に冷却後、白色沈殿を濾し取り、濾液を真空蒸発させた。その結果生じた固体を、ヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（120:120:50 ml）のコンゴ物中にそれを溶解し、真空濃縮することにより、再結晶化した。（４-アセチル-２-メチル-フェノキシ）酢酸メチルエステルを濾過し、ヘキサン（50 mL）で洗浄した。
収量：35.0 g（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル1:1）0.75
Figure 0005054028
ジクロロメタン（50 ml）中の上記エステル（33.0 g, 0.148 mol）およびｐ-トルエンスルホン酸・一水和物（0.281 g, 0.00148 mol）の溶液に、ジクロロメタン中の３-クロロペルオキシ安息香酸（53.1 g, 0.237 mol；水中77％）の溶液を付加した（300 ml, 付加前に硫酸マグネシウム上で乾燥）。混合物を周囲温度で20時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム（1 M, 150 ml）の溶液を付加し、２相混合物を20分間撹拌した。次に炭酸ナトリウム（2 M, 150 ml）の溶液を付加し、不均質混合物を次の10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（50 ml）で抽出した。併合有機層を炭酸ナトリウム（2×200 ml）の10％溶液およびブライン（300 ml）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、それを蒸発させて、（４-アセトキシ-２-メチル-フェノキシ）酢酸メチルエステルを黄色っぽい固体を得た。
収量：32.9 g（93％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル1:1）0.80
Figure 0005054028
無水メタノール（250 ml）中の上記エステル（32.9 g, 0.138 mol）およびナトリウムメトキシド（0.746 g, 0.0138 mol）の混合物を、24時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥して、固体残渣を酢酸エチル（200 ml）中に溶解した。混濁混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（2×150 ml）およびブライン（200 ml）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物をオフホワイト色血症として得た。
収量：24.0 g（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール99:1）0.30
Figure 0005054028
実施例３
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（30 mL）中の４-ブロモトルエン（4.27 g, 25 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（143 mg, 0.75 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.85 g, 7.5 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（4.55 g, 30 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（1.68 g, 30 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に55℃まで加熱して、次にこの温度で20時間撹拌した。次にこの混合物を周囲温度に冷却し、エーテル（150 mL）および水（50 mL）で希釈して、5％塩酸で酸性にした。エーテル性層を分離し、水性層をエーテル（3×30 mL）で抽出した。併合有機部分を5％塩酸（2×30 mL）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、３-（４-メチルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを油として得た。
収量：2.50 g（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.20
ナトリウムメトキシド（12.5 mg, 0.225 mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（5 mL, 5 mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（12.5 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（730 mg, 5 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（0.825 mL）を付加し、全混合物を周囲温度で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（5 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（2.15 g, 6.5 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.408 g, 3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.103 g, 0.1 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（92.5 mg, 0.4 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次に窒素下で65℃で20時間加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却させて、メタノール（2.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物をエーテル（50 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（1.25 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（100 mL）で十分に洗浄した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを凝固中の油として得た。
収量：610 mg（35％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.30
上記のアリルアルコール（420 mg, 1.2 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.259 mg, 1.32 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（378 mg, 1.44 mmol）を、無水トルエン（20 mL）およびテトラヒドロフラン（7 mL）の混合物中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（2.5 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.28 mL, 1.44 mmol）の脱気溶液を10分間に亘って滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に48時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを凝固中の黄色油として得た。
収量：520 mg（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびトリエチルアミン（5 mL）の混合物中の上記エステル（480 mg, 0.908 mmol）の溶液を脱気し、Ｎ-プロパルギルモルホリン（237 mg, 1.89 mmol）をアルゴン雰囲気下で付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（84 mg, 0.073 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.6 mg, 0.145 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次に一晩放置した。混合物を真空蒸発させた；残渣をジクロロメタン（20 mL）中に溶解し、生成した溶液を水（2×10 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）により精製して、（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：252 mg（53％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.10
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 12 mL）中の上記エステル（233 mg, 0.443 mmol）の溶液に、蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（28 mg, 0.665 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間、周囲温度で1時間撹拌した。溶液を、エーテル（30 mL）および塩化アンモニウムの飽和溶液（15 mL）で希釈した。相を分離し；有機層を水（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：114 mg（64％）
融点：182〜190℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.30
Figure 0005054028
実施例４
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロプ-１-イニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（25 mL）中の１-ブロモ-４-トリフルオロメチルベンゼン（5.62 g, 25 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（143 mg, 0.75 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.85 g, 7.5 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（4.55 g, 30 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（1.68 g, 30 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に55℃まで加熱して、次にこの温度で３時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテル（100 mL）で希釈し、水（50 mL）、5％塩酸（35 mL）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン）により精製して、３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：4.25 g（90％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.25
ナトリウムメトキシド（12.5 mg, 0.225 mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（5 mL, 5 mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（12.5 mL）中の上記アルコール（1.00 g, 5 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（0.825 mL）を付加し、全混合物を周囲温度で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（5 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（2.15 g, 6.5 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.408 g, 3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.103 g, 0.1 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（92.5 mg, 0.4 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次に窒素下で60℃で15時間加熱した。懸濁液を冷却させて；メタノール（2.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物をエーテル（50 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（1.25 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（100 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 5:1）により精製して、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを凝固中の油として得た。
収量：815 mg（47％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.35
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（810 mg, 2.0 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（431 mg, 2.2 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（630 mg, 2.4 mmol）を、無水トルエン（32 mL）およびテトラヒドロフラン（12 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（4 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.47 mL, 2.4 mmol）の脱気溶液を10分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に48時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 85:15）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを凝固中の黄色油として得た。
収量：880 mg（76％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびトリエチルアミン（5 mL）の混合物中の上記エステル（375 mg, 0.644 mmol）の溶液を脱気し、１-プロパルギルピラゾール（123 mg, 1.16 mmol）をアルゴン雰囲気下で付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（59.5 mg, 0.052 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（19.6 mg, 0.103 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）-プロプ-１-イニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：340 mg（94％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.20
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（3:5, 8 mL）中の上記エステル（330 mg, 0.589 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（37 mg, 0.883 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間、周囲温度で1時間撹拌した。溶液を、クロロホルム（70 mL）、水（10 mL）および塩化アンモニウムの飽和溶液（15 mL）で希釈し、相を分離した。有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：142 mg（44％）
融点：123〜125℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.50
Figure 0005054028
実施例５
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（5 mL）およびトリエチルアミン（5 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテート（370 mg, 0.636 mmol；実施例４）の溶液を脱気し、２-エチニルピリジン（118 mg, 1.144 mmol）をアルゴン雰囲気下で付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（59.0 mg, 0.051 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（19.3 mg, 0.102 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタン（60 mL）中に溶解した。溶液を水（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：344 mg（94％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 65:35）：0.35
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 18 mL）中の上記エステル（330 mg, 0.575 mmol）の溶液に、蒸留水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（48.3 mg, 1.15 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸（66 μL, 1.15 mmol）で酸性にして、クロロホルム（50 mL）で希釈した；相を分離し、有機層を水（10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を固体として得た。
収量：255 mg（79％）
融点：161〜165℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.35
Figure 0005054028
実施例６
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（４-メチルフェニルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ナトリウムメトキシド（0.02 g, 0.37 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（8 mL, 8 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（8 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オール（1.69 g, 8.01 mmol；化合物VUFE-21041の合成の実験の部に記載されたように調製）の溶液を30分に亘って付加した。反応物を0℃で3.5時間撹拌し、乾燥酢酸エチル（2.40 mL, 24.6 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（5 mL）中の１-クロロ-４-ヨードベンゼン（2.01 g, 8.43 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.66 g, 4.84 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.18 g, 0.17 mmol）およびトリ-２-フリルホスフィン（0.20 g, 0.86 mmol）を付加し；混合物を脱気して、次に窒素下で65℃で18時間加熱した。懸濁液を冷却し；メタノール（4 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物をエーテル（40 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（2 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、パドルをエーテル（100 mL）で十分に洗浄した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 6:1）により分離して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルアルコールを凝固中の油として得た。
収量：1.45 g（56％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）0.20
上記アリルアルコール（1.45 g, 4.44 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.96 g, 4.89 mmol；化合物VUFB-21004）およびトリフェニルホスフィン（1.35 g, 5.15 mmol）を、無水トルエン（75 mL）およびテトラヒドロフラン（25 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、無水テトラヒドロフラン（10 Ml）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.00 g, 5.04 mmol）の脱気溶液を15分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度まで暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 12:1）に付して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを凝固中の黄色っぽい油として得た。
収量：1.94 g（87％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）0.15
窒素雰囲気中で、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（14.6 mg, 0.038 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（12.1 mg, 0.064 mmol）およびシクロヘキサン中のトリ（ｔｅｒｔ‐ブチル）ホスフィンの0.15 M溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（6 mL）中のメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（383 mg, 0.763 mmol）、４-エチニルトルエン（115 mg, 0.990 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.50 mL, 3.57 mmol）の脱気溶液に付加した。アルゴン雰囲気中で、反応混合物を60℃で4時間撹拌し、冷却し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 12:1）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（４-メチルフェニルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを褐色っぽい油として得た。
収量：315 mg（77％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル9:1）：0.10
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（232 mg, 0.432 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（26 mg, 0.620 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら60分間撹拌し、氷酢酸（0.05 mL, 0.874 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を、エーテル（20 mL）および水（15 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（3×10 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×10 mL）およびブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン混合物（1:10, 11 mL）で粉砕して、表題酸を灰色がかった固体として得た。
収量：183 mg（81％）
融点：157〜175℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 90:10）0.35
Figure 0005054028
実施例７
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３，３-ジメチルブチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 乾燥テトラヒドロフラン（100 mL）中の１-クロロ-４-ヨードベンゼン（23.9 g, 100.0 mmol）の溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（570 mg, 3.0 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.4 g, 3.0 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（18.2 g, 120.0 mmol）を付加した。反応溶液を再び脱気し、プロパルギルアルコール（6.7 g, 120.0 mmol）を周囲温度で不活性雰囲気下で付加した。反応混合物を（最初は氷水を用いて冷却しながら）24時間撹拌し、次に水（20 mL）で処理し、2 M塩酸（20 mL）で酸性にした。有機相を単離し、水性相をエーテル（4×30 mL）で抽出した。併合有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、褐色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、３-（４-クロロフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：8.35 g（50％）
融点75.5〜77.5℃（ヘキサン）
Ｒf（ヘキサン／酢酸エチル90:10）：0.10
ナトリウムメトキシド（0.05 g, 0.9 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（20 mL, 20 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記アルコール（3.35 g, 20.1 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で1.5時間、周囲温度で1.5時間撹拌した。酢酸エチル（3.3 mL, 34 mmol）を0℃で付加し、混合物を冷却せずにさらに20分間撹拌した。１，４-ジヨードベンゼン（6.6 g, 20 mmol）、無水塩化亜鉛（1.64 g, 12 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.41 g, 0.4 mmol）およびトリ-（２-フリル）ホスフィン（0.37 g, 1.6 mmol）を付加した；混合物を吸い出して、窒素下で保持した。反応混合物を65℃で16時間加熱し、次に冷ました。メタノール（10 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応懸濁液をエーテル（150 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、固体相をエーテルで十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60；ベンゼン-クロロホルム）に付して、（Ｚ）-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）］アリルアルコールを薄茶色固体として得た。
収量：3.5 g（49％）
融点：79〜84℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エーテル2:1）0.40
Figure 0005054028
上記のアリルアルコール（3.45 g, 9.70 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.96 g, 10 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（2.9 g, 11 mmol）を、無水トルエン（50 mL）およびテトラヒドロフラン（25 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.3 g, 10.8 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次に周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを固体として得た。
収量：3.1 g（58％）
融点：89〜92℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）0.55
Figure 0005054028
ｔ-ブチルアセチレン（220 mg, 2.7 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（8 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（500 mg, 0.91 mmol）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（96 mg, 0.083 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.6 mg, 0.145 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈して、水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）により精製し、エタノールから再結晶化して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３，３-ジメチルブチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：330 mg（72％）
融点：115〜116.5℃（エタノール）
ＲF（ＳｉＯ2、シクロヘキサン／テトラヒドロフラン 9:1）0.35
Figure 0005054028
上記エステル（0.33 g, 0.656 mmol）を、エタノール／テトラヒドロフラン混合物（1:1, 30 mL）中に溶解した；水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.9 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.5 mL）で酸性にした。生成物を濾し取り、風乾して、表題化合物を得た。
収量：0.30 g（94％）
融点：144〜147℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）0.30
Figure 0005054028
実施例８
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ，Ｎ-ジメチルプロパルギルアミン（200 mg, 2.4 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（8 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中の（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（500 mg, 0.91 mmol；実施例７）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（96 mg, 0.083 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.6 mg, 0.145 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）中に溶解して、水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン-クロロホルム／エーテル 2:1）により精製して、（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：400 mg（87％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）0.40
Figure 0005054028
上記エステル（0.40 g, 0.794 mmol）を、エタノール（50 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 mg, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.5 mL）で酸性にして、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／エタノール／アンモニア1:1:0.05）で精製して油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.34 g（87.5％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）0.05
Figure 0005054028
実施例９
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２-エチニルピリジン（250 mg, 2.42 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（8 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中の（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（500 mg, 0.91 mmol；実施例７）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（96 mg, 0.083 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.6 mg, 0.145 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈して、水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン-クロロホルム／エーテル 2:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：400 mg（84％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）0.70
Figure 0005054028
上記エステル（0.30 g, 0.57 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.9 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.5 mL）で酸性にして、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、酢酸エチル）により精製して油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.25 g（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）0.15
Figure 0005054028
実施例１０
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 無水テトラヒドロフラン（90 mL）中の４-フルオロ-１-ヨードベンゼン（11.0 g, 50.0 mmol）の溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（0.29 g, 1.5 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.75 g, 1.5 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（9.25 g, 60.0 mmol）を付加した。反応溶液を再び脱気し、プロパルギルアルコール（3.5 g, 60.0 mmol）を周囲温度で不活性雰囲気下で付加した。生成した黄色懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、次にブライン（10 mL）で処理して、2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜2とした。相を単離し、水性相をエーテル（4×50 mL）で抽出した。併合有機相を水（3×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、褐色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル90:10）により精製して、得られた薄黄色固体をヘキサンから結晶化して、３-（４-フルオロフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを薄黄色針晶として得た。
収量：6.2 g（83％）
融点32〜33℃（ヘキサン）
ＲF（ヘキサン／酢酸エチル80:20）：0.30
ナトリウムメトキシド（0.05 g, 0.9 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（20 mL, 20 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記アルコール（3.0 g, 20.0 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、酢酸エチル（5.5 mL, 60.1 mmol）を付加し、混合物を冷却せずにさらに10分間撹拌した。１，４-ジヨードベンゼン（6.3 g, 19.0 mmol）、無水塩化亜鉛（1.65 g, 12.0 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.42 g, 0.4 mmol）を付加した；混合物を吸い出して、窒素下で保持した。トリ（２-フリル）ホスフィン（0.37 g, 1.6 mmol）の溶液を付加し、混合物を窒素下で50℃で一晩加熱した。メタノール（10 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応懸濁液をエーテル（100 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60；ヘキサン／酢酸エチル90:10）により精製して、（Ｚ）-３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルアルコールを得た。
収量：3.1 g（43％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル80:20）0.25
上記アリルアルコール（3.0 g, 8.5 mmol）を無水テトラヒドロフラン（50 mL）および無水トルエン（150 mL）中に溶解し、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.83 g, 9.3 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（2.7 g, 10.3 mmol）を溶液に付加した。混合物を吸出し、窒素下で0℃に冷却した。無水テトラヒドロフラン（20 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.0 mL, 10.3 mmol）を30分間滴下し、反応混合物を周囲温度まで上げて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル90:10）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを凝固中の薄黄色油として得た。
収量：3.0 g（67％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル80:20）0.55
メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.75 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（10 mL）中に溶解した；無水トリエチルアミン（20 mL）、および無水テトラヒドロフラン（2 mL）中の４-プロパルギルモルホリン（190 mg, 1.51 mmol）の溶液を付加した。溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（23 mg, 0.12 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70 mg, 0.06 mmol）を窒素雰囲気下で付加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その結果生じた懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 99:1）を用いて精製して、（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：370 mg（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 99:1）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:2, 7 mL）中の上記エステル（370 mg, 0.718 mmol）の溶液に、蒸留水（2.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（70 mg, 1.44 mmol）の溶液を付加し、溶液を周囲温度で60分間撹拌した。混合物を2 M塩酸で中和し、エーテル（50 mL）および水（20 mL）で希釈した。相を分離し、水性層をエーテル（2×15 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×15 mL）およびブライン（3×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで処理して、表題酸を茶色っぽい結晶として得た。
収量：260 mg（72％）
融点：145〜171℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.25
Figure 0005054028
実施例１１
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（メチルスルファニル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.75 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（10 mL）中に溶解した；無水トリエチルアミン（20 mL）、および無水テトラヒドロフラン（2 mL）中の３-（メチルスルファニル）プロピン（130 mg, 1.51 mmol）の溶液を付加した。その結果生じた溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（23 mg, 0.12 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70 mg, 0.06 mmol）を窒素雰囲気下で付加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その結果生じた懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解し、溶液を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 90:10）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（メチルスルファニル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：310 mg（84％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）0.45
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（300 mg, 0.611 mmol）の溶液に、蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（60 mg, 1.22 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で60分間撹拌し、その後、2 M塩酸で中和した。混合物をエーテル（50 mL）および水（20 mL）で希釈した；相を分離し、水性層をエーテル（2×15 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×15 mL）およびブライン（3×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで処理して、表題酸を茶色っぽい結晶として得た。
収量：260 mg（72％）
融点：145〜171℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.25
Figure 0005054028
実施例１２
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［（ピリジン-２-イル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.75 mmol；実施例１０）を、無水テトラヒドロフラン（10 mL）中に溶解した。無水トリエチルアミン（20 mL）、および無水テトラヒドロフラン（2 mL）中の２-エチニルピリジン（155 mg, 1.50 mmol）の溶液を付加した。溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（23 mg, 0.12 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70 mg, 0.06 mmol）を付加した。混合物を窒素雰囲気下で周囲温度で一晩撹拌した。その結果生じた懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。得られた濾液を真空蒸発させて、残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解した。溶液を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 90:10）を用いて精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［（ピリジン-２-イル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを橙色油として得た。
収量：310 mg（81％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）0.65
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:2, 7 mL）中の上記エステル（300 mg, 0.591 mmol）の溶液に、蒸留水（2.0 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（60 mg, 1.22 mmol）の溶液を付加し、反応混合物を周囲温度で60分間撹拌した。溶液を2 M塩酸で中和し、エーテル（50 mL）および水（20 mL）で希釈した。相を分離し、水性層をエーテル（2×10 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×15 mL）およびブライン（3×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（10:7, 7 mL）で処理して、表題酸を灰色っぽい結晶として得た。
収量：240 mg（82％）
融点：90〜95℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.30
Figure 0005054028
実施例１３
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］-３-（４-フルオロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.75 mmol；実施例１０）を、無水テトラヒドロフラン（10 mL）および無水トリエチルアミン（20 mL）の混合物中に溶解した。溶液を脱気し、無水テトラヒドロフラン（2 mL）中のＮ，Ｎ-ジメチルプロパルギルアミン（125 mg, 1.50 mmol）の溶液を不活性雰囲気下で付加した。その結果生じた溶液をもう一度脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（23 mg, 0.12 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70 mg, 0.06 mmol）を付加し、混合物を再び脱気した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その結果生じた懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した；濾液を真空蒸発させて、残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解した。溶液を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル］-フェニル］-３-（４-フルオロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：320 mg（87％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（300 mg, 0.615 mmol）の溶液に、蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（60 mg, 1.22 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で60分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（10 mL）で中和し、エーテル（3×30 mL）およびジクロロメタン（3×30 mL）で抽出した。併合有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン／ジクロロメタン混合物（10:1, 5 mL）で処理して、表題酸を黄色っぽい結晶として得た。
収量：165 mg（57％）
融点：115〜143℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.10
Figure 0005054028
実施例１４
（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.75 mmol；実施例１０）を、無水テトラヒドロフラン（10 mL）および無水トリエチルアミン（20 mL）の混合物中に溶解した。溶液を脱気し、無水テトラヒドロフラン（2 mL）中の１-プロパルギルピラゾール（160 mg, 1.50 mmol）の溶液を不活性雰囲気下で付加した。その結果生じた溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（23 mg, 0.12 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（70 mg, 0.06 mmol）を付加し、混合物を再び脱気した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した；その結果生じた懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した；濾液を真空蒸発させて、残渣をジクロロメタン（30 mL）中に溶解した。溶液を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを橙色油として得た。
収量：270 mg（70％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（250 mg, 0.615 mmol）の溶液に、蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（50 mg, 1.22 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、2 M塩酸で中和し、エーテル（30 mL）および水（20 mL）で希釈した。層を分離し、水性層をエーテル（3×30 mL）で抽出した。併合有機抽出物を水（2×30 mL）およびブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン／ジクロロメタン混合物（10:1, 5 mL）で処理して、表題酸を黄色っぽい結晶として得た。
収量：130 mg（53％）
融点：35〜56℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.20
Figure 0005054028
実施例１５
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 乾燥テトラヒドロフラン（100 mL）中の１-クロロ-４-ヨードベンゼン（23.9 g, 100.0 mmol）の溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（570 mg, 3.0 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.4 g, 3.0 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（18.2 g, 120.0 mmol）を付加した。反応溶液を再び脱気し、プロパルギルアルコール（6.7 g, 120.0 mmol）を周囲温度で不活性雰囲気下で付加した。反応混合物を（最初は氷水を用いて冷却しながら）24時間撹拌し、次に水（20 mL）で処理し、2 M塩酸（20 mL）で酸性にした。有機相を単離し、水性相をエーテル（4×30 mL）で抽出した。併合有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、褐色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、３-（４-クロロフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：8.35 g（50％）
融点75.5〜77.5℃（ヘキサン）
Ｒf（ヘキサン／酢酸エチル90:10）：0.10
ナトリウムメトキシド（0.05 g, 0.9 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（20 mL, 20 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記アルコール（3.35 g, 20.1 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で1.5時間、周囲温度で1.5時間撹拌した。酢酸エチル（3.3 mL, 34 mmol）を0℃で付加し、混合物を冷却せずにさらに20分間撹拌した。１，４-ジヨードベンゼン（6.6 g, 20 mmol）、無水塩化亜鉛（1.64 g, 12 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.41 g, 0.4 mmol）およびトリ-（２-フリル）ホスフィン（0.37 g, 1.6 mmol）を付加した；混合物を吸い出して、窒素下で保持した。反応混合物を65℃で16時間加熱し、次に冷ました。メタノール（10 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応懸濁液をエーテル（150 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、固体相をエーテルで十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60；ベンゼン-クロロホルム）に付して、（Ｚ）-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）］アリルアルコールを薄茶色固体として得た。
収量：3.5 g（49％）
融点：79〜84℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エーテル2:1）0.40
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（3.45 g, 9.7 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.96 g, 10 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（2.9 g, 11 mmol）を、無水トルエン（50 mL）およびテトラヒドロフラン（25 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.3 g, 10.8 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次に周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを固体として得た。
収量：3.1 g（58％）
融点：89〜92℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）0.55
Figure 0005054028
Ｎ-プロパルギルピロリジン（300 mg, 2.75 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（8 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（500 mg, 0.91 mmol）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（96 mg, 0.083 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.6 mg, 0.145 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈して、その結果生じた混合物を水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン-クロロホルム／エーテル 2:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：350 mg（73％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）0.35
Figure 0005054028
上記エステル（0.31 g, 0.585 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.9 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.5 mL）で酸性にして、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）により精製して油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.28 g（93％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）0.05
Figure 0005054028
実施例１６
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピラゾール（500 mg, 4.7 mmol）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（10 mL）の混合物中の（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（680 mg, 1.24 mmol；実施例１５）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（118 mg, 0.1 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（38 mg, 0.2 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、その結果生じた混合物を水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン-クロロホルム／エーテル 2:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）-プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを得た。
収量：610 mg（93％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）：0.75
Figure 0005054028
上記エステル（0.61 g, 1.16 mmol）を、エタノール（50 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.09 mg, 2.14 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、2 M塩酸で中和した。混合物をクロロホルム（2×50 mL）で抽出した；有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／エーテル 2:1）により精製して油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.40 g（67％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 90:10）0.25
Figure 0005054028
実施例１７
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］-フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 窒素雰囲気中で、シクロヘキサン中のトリ（ｔｅｒｔ‐ブチル）ホスフィンの0.15 M溶液（6.60 mL, 0.990 mmol）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（252 mg, 0.243 mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（50 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロパルギルアルコール（1.82g, 8.62 mmol；1.82 g, 8.62 mmol；実施例２）およびトリブチル-（５-メチルチオフェン-２-イル）スズ（4.18 g, 10.8 mmol；J. Med. Chem. 2001, 44, 3355に従って調製）の脱気溶液に付加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、冷却し、フッ化カリウムの10％水溶液（5 mL）を付加した。生成された懸濁液を15分間撹拌し、シリカゲルのパドルを通して濾過し、固体塊を酢酸エチル（180 mL）で十分に洗浄した。併合濾液をブライン（3×50 mL）、フッ化カリウムの10％水溶液（2×50 mL）、水（50 mL）およびブライン（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、それを蒸発させて、油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 5:1）により精製して、３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］プロパルギルアルコールを褐色っぽい固体塊として得た。
収量：1.16 g（59％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）：0.15
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（16 mg, 0.296 mmol）を、窒素下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（5.1 mL, 5.1 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（1.16 g, 5.08 mmol）の溶液を30分に亘って付加した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した；乾燥酢酸エチル（1.50 mL, 15.4 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で60分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（5 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（1.77 g, 5.37 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.42 g, 3.08 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.11 g, 0.11 mmol）およびトリ-２-フリルホスフィン（0.13 g, 0.56 mmol）を付加した；混合物を脱気して、次に窒素下で65℃で19時間過熱した。懸濁液を冷ました；メタノール（2.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（25 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（1.5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、パドルをエーテル（40 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60；ヘキサン／酢酸エチル5:1）により分離して、（Ｚ）-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］アリルアルコールを凝固中の油として得た。
収量：0.65 g（30％）
融点：79〜84℃
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）0.15
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（0.65 g, 1.50 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.33 g, 1.68 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（0.48 g, 1.83 mmol）を、無水トルエン（30 mL）およびテトラヒドロフラン（10 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.35 g, 1.77 mmol）の脱気溶液を10分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度まで暖めて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル6:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを固体塊として得た。
収量：484 mg（53％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）0.30
Figure 0005054028
４-プロパルギルモルホリン（80 mg, 0.639 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.30 mL, 2.14 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）中の上記ヨード誘導体（245 mg, 0.401 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（8 mg, 0.042 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（15 mg, 0.021 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1、0.1％のトリエチルアミンを有する）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを凝固中の油として得た。
収量：208 mg（85％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）0.05
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（208 mg, 0.342 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（28.5 mg, 0.679 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら3時間撹拌し、酢酸（0.039 mL, 0.682 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をジクロロメタン（50 mL）で希釈し、不均質混合物を水（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×5 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：112 mg（55％）
融点：151〜187℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.20
Figure 0005054028
実施例１８
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（9 mL）およびトリエチルアミン（9 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アリルオキシ］-フェノキシ］アセテート（310 mg, 0.587 mmol；実施例３）の溶液を脱気し、２-エチニルピリジン（121 mg, 1.17 mmol）をアルゴン雰囲気中で付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（55.0 mg, 0.047 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（17.8 mg, 0.094 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次に真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解した。溶液を水（3×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-（メチルフェニル）フェニル］-３-［４-（ピリジン-２-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：232 mg（79％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.20
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（3:5, 11 mL）中の上記エステル（232 mg, 0.461 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（38.6 mg, 0.921 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を周囲温度で4時間撹拌し、次に酢酸（38.6 mg, 0.921 mmol）で中和して、エーテル（2×30 mL）で抽出した。抽出物を水（2×10 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：144 mg（64％）
融点：121〜130℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.25
Figure 0005054028
実施例１９
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（３-ピラゾール-１-イルプロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（9 mL）およびトリエチルアミン（9 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アリルオキシ］-フェノキシ］アセテート（310 mg, 0.587 mmol；実施例３）の溶液を脱気し、１-プロパルギル-１Ｈ-ピラゾールン（124 mg, 1.17 mmol）をアルゴン雰囲気中で付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（54 mg, 0.046 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（17.8 mg, 0.094 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌し、その後、真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解した。溶液を水（3×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（３-ピラゾール-１-イルプロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：214 mg（72％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（3:5, 11 mL）中の上記エステル（214 mg, 0.422 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（35.4 mg, 0.845 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を周囲温度で4時間撹拌し、次に酢酸（48.3 mg, 0.845 mmol）で中和して、エーテル（2×20 mL）で抽出した。抽出物を水（2×10 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：129 mg（62％）
融点：110〜125℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.20
Figure 0005054028
実施例２０
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ４-プロパルギルモルホリン（193 mg, 1.55 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.51 mL, 3.64 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.773 mmol；実施例４）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（12 mg, 0.063 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（27 mg, 0.039 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：447 mg（99％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.70
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（435 mg, 0.751 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（47 mg, 1.12 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら2.5時間撹拌し、氷酢酸（0.064 mL, 1.12 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を白色結晶として得た。
収量：306 mg（72％）
融点：150〜157℃
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 90:10）0.15
Figure 0005054028
実施例２１
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピペリジン-４-オール（215 mg, 1.55 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.51 mL, 3.64 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.773 mmol；実施例４）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（12 mg, 0.063 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（27 mg, 0.039 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2〜97:3〜95:5）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：402 mg（88％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.25
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（392 mg, 0.660 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（42 mg, 1.0 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら2時間撹拌し、氷酢酸（0.057 mL, 0.997 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（7×20 mL）で抽出した。併合有機層をブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を白色結晶として得た。
収量：62 mg（16％）
融点：110〜121℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.25
Figure 0005054028
実施例２２
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ，Ｎ-ジメチルプロパルギルアミン（0.11 mL, 1.03 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.34 mL, 2.42 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（300 mg, 0.515 mmol；実施例４）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（8 mg, 0.042 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（18 mg, 0.026 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：279 mg（99％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（266 mg, 0.495 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（62 mg, 1.48 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら3時間撹拌し、氷酢酸（0.086 mL, 1.50 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（30 mL）および水（20 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（3×10 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×10 mL）およびブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を黄色結晶として得た。
収量：83 mg（32％）
融点：49〜64℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.20
Figure 0005054028
実施例２３
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２-エチニル-５-メチルチオフェン（161 mg, 1.32 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.43 mL, 3.10 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（384 mg, 0.659 mmol；実施例４）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（23 mg, 0.033 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で19時間撹拌し、その後、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 15:1〜12:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：326 mg（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 9:13）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（319 mg, 0.553 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（70 mg, 1.67 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら2.5時間撹拌し、氷酢酸（0.095 mL, 1.66 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（30 mL）および水（20 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（3×10 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×10 mL）およびブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を褐色結晶として得た。
収量：233 mg（75％）
融点：127〜134℃
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 90:10）0.25
Figure 0005054028
実施例２４
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
１-プロパルギルピロリジン（168 mg, 1.54 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.27 mL, 1.93 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（235 mg, 0.385 mmol；実施例１７に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.079 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（27 mg, 0.038 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、その後、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2＋0.5％のトリエチルアミン）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-（５-メチルチオフェン-２-イル）フェニル］-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：186 mg（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 98:2）0.10
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（186 mg, 0.660 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（29 mg, 0.691 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら45分間撹拌し、酢酸（0.040 mL, 0.699 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに15分間撹拌した。溶液をジクロロメタン（50 mL）で希釈し、その結果生じた不均質混合物を水（3×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン／ジクロロメタン（1:5, 6 mL）で、その後、純ヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：100 mg（55％）
融点：172〜177℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）0.10
Figure 0005054028
実施例２５
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 乾燥テトラヒドロフラン（50 mL）中の５-ヨード-２-メチルベンゾ［ｂ］フラン（12.1 g, 46.9 mmol）の溶液を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（280 mg, 1.5 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.7 g, 1.5 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（9.1 g, 60.0 mmol）を付加した。反応溶液を再び脱気し、プロパルギルアルコール（3.4 g, 60.7 mmol）を周囲温度で不活性雰囲気下で付加した。反応混合物を（祭素は氷水で冷却しながら）48時間撹拌し、次に水（20 mL）で処理して、2 M塩酸（20 mL）で酸性にした。有機相を単離し、水性相をエーテル（4×30 mL）で抽出した。併合有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、褐色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）により精製して、３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：6.4 g（73％）
融点101.5〜102.5℃（ヘキサン）
ＲF（クロロホルム）：0.20
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（0.05 g, 0.9 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（20 mL, 20 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記アルコール（3.67 g, 19.7 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で1.5時間、その後、周囲温度で1.5時間撹拌した。酢酸エチル（3.3 mL, 34 mmol）を0℃で付加し、次に冷却せずに20分間撹拌した。１，４-ジヨードベンゼン（6.6 g, 20 mmol）、無水塩化亜鉛（1.64 g, 12.0 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.41 g, 0.4 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.37 g, 1.6 mmol）を付加した；混合物を吸い出し、窒素下で保持した。反応混合物を65℃で16時間加熱し、次に冷却した。メタノール（10 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応懸濁液をエーテル（150 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、固相をエーテルで十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60；ベンゼン／クロロホルム1:0〜0:1）に付して、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルアルコールを薄褐色固体として得た。
収量：2.4 g（31％）
融点：103〜113℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エーテル2:1）0.45
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（2.20 g, 5.64 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.20 g, 6.1 mmol；実施例２に記載されたように調製）およびトリフェニルホスフィン（1.70 g, 6.48 mmol）を無水トルエン（20 mL）および無水テトラヒドロフラン（10 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下に保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.50 mL, 7.0 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次に周囲温度で72時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを固体塊として得た。
収量：1.64 g（50％）
融点：121〜128℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）0.60
Figure 0005054028
Ｎ-プロパルギルピロリジン（250 mg, 2.29 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（6 mL）およびトリエチルアミン（6 mL）の混合物中の上記エステル（400 mg, 0.68 mmol）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（71 mg, 0.061 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（21 mg, 0.11 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で96時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：180 mg（48％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.50
Figure 0005054028
上記エステル（0.16 g, 0.29 mmol）を、エタノール（20 mL）中に溶解し、水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.05 mg, 1.19 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.2 mL）で酸性にし、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.12 g（77％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.10
Figure 0005054028
実施例２６
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（モルホリン-４-イル）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
Ｎ-プロパルギルモルホリン（270 mg, 2.16 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（6 mL）およびトリエチルアミン（6 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.68 mmol；実施例２５に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。溶液を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（71 mg, 0.061 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（21 mg, 0.11 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で96時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：340 mg（88％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.70
Figure 0005054028
上記エステル（0.34 g, 0.60 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.9 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.3 mL）で酸性にし、生成した沈殿物を濾し取り、風乾して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.32 g（96％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.10
Figure 0005054028
実施例２７
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
窒素雰囲気下で、３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピン（250 mg, 3.00 mmol）を、テトラヒドロフラン（6 mL）およびトリエチルアミン（6 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（370 mg, 0.63 mmol；実施例２５に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。溶液を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（71 mg, 0.061 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（21 mg, 0.11 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）-３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：260 mg（78％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.55
Figure 0005054028
上記エステル（0.26 g, 0.50 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.9 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にし、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.24 g（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.10
Figure 0005054028
実施例２８
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２-（Ｎ-メチル-Ｎ-プロパルギルアミノ）エタノール（440 mg, 3.89 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（6 mL）およびトリエチルアミン（6 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.68 mmol；実施例２５に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。溶液を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（71 mg, 0.061 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（21 mg, 0.11 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-プロピニル］フェニル］-３-（２-メチルベンゾ［ｂ］フラン-５-イル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：340 mg（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 1:1）：0.60
Figure 0005054028
上記エステル（0.34 g, 0.61 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.08 mg, 1.90 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にし、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、油を得て、これをヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.29 g（88％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.05
Figure 0005054028
実施例２９
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ-プロパルギルピロリジン（113 mg, 1.04 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.339 mL, 2.42 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（300 mg, 0.515 mmol；実施例４に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（8 mg, 0.042 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（18 mg, 0.026 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で21時間撹拌した。Ｎ-プロパルギルピロリジン（113 mg, 1.04 mmol）、ジイソプロピルアミン（0.339 mL, 2.42 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（8 mg, 0.042 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（18 mg, 0.026 mmol）のさらなる部分を付加し、反応混合物を50℃Ｃでさらに5時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1〜98:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：249 mg（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.50
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（242 mg, 0.429 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（54 mg, 1.29 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら2時間撹拌し、氷酢酸（0.074 mL, 1.29 mmol）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（30 mL）および水（20 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をエーテル（3×10 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×10 mL）およびブライン（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題酸を褐色油として得た。
収量：58 mg（25％）
融点：---（油）
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール 1:1）0.15
Figure 0005054028
実施例３０
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（25 mL）中の1-ブロモ-４-ｔｅｒｔ‐ブチルベンゼン（5 g, 23.5 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（134 mg, 0.704 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（813 mg, 0.704 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（4.2 mL, 28.1 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、テトラヒドロフラン（2 mL）中のプロパルギルアルコール（1.64 mL, 28.2 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に50℃まで加熱して、次にこの温度で一晩撹拌した。混合物をエーテル（50 mL）で希釈し、水（20 mL）、15％塩酸（2×20 mL）および炭酸水素ナトリウムの水溶液（25 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル5:1）により精製して、３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：4.3 g（97％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）：0.20
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（62 mg, 1.15 mmol）を、窒素下でテトラヒドロフラン（22.8 mL, 22.8 mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（22 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（4.3 g, 22.8 mmol）の溶液を30分間に亘って付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（6.9 mL, 70.6 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で10分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（28 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（7.9 g, 24.0 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（1.9 g, 13.9 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.43 g, 0.415 mmol）およびトリ-２-フリルホスフィン（0.583 g, 2.51 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次に窒素下で50℃で19時間加熱した。懸濁液を冷却させた；メタノール（11.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（110 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（5.8 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（500 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 6:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルアルコールを油として得た。
収量：2.5 g（28％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.50
Figure 0005054028
上記のアリルアルコール（2.46 g, 6.27 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.35 g, 6.88 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（1.97 g, 7.51 mmol）を、無水トルエン（135 mL）およびテトラヒドロフラン（45 mL）の混合物中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（15 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.5 mL, 7.57 mmol）の脱気溶液を30分間に亘って滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 12:1〜10:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：2.38 g（67％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）：0.35
Figure 0005054028
４-プロパルギルモルホリン（153 mg, 1.22 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）中の上記ヨード誘導体（350 mg, 0.614 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：334 mg（96％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 95:5）：0.35
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（325 mg, 0.573 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（71 mg, 1.69 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら2.5時間撹拌し、酢酸（0.097 mL; 1.70 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を、酢酸エチル（40 mL）および水（30 mL）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を黄色固体として得た。
収量：227 mg（72％）
融点：68〜75℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール 1:1）0.30
Figure 0005054028
実施例３１
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-（２-メチル-１，１-ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン-５-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ５-ブロモ-２-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（8.0 g, 35.2 mmol；J. Med. Chem. 1986, 29, 1643に従って調製）を酢酸（200 mL）中に溶解した；過酸化水素（50 mL）を付加し、混合物を4時間還流した。水（500 mL）を付加し、混合物をベンゼン（300 mL）で抽出した。有機層を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）により精製して、５-ブロモ-２-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-１，１-ジオキシドを得た。
収量：5.88 g（64％）
融点：149〜151℃
Figure 0005054028
上記スルホン（5.88 g, 22.7 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（0.175 g, 0.25 mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（50 mg, 0.275 mmol）、エチニルトリメチルシラン（5.5 g, 56.0 mmol）およびトリエチルアミン（60 mL）の混合物を、撹拌しながら6時間還流した。冷却後、分離５-トリメチルシリルエチニル-２-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-１，１-ジオキシドを濾過により収集し、ベンゼンで洗浄した。
収量：3.80 g（61％）
Figure 0005054028
上記誘導体（3.80 g, 13.7 mmol）および炭酸カリウム（0.35 g, 2.5 mmol）をメタノール（50 mL）とともに4時間撹拌した；メタノールを真空蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルのパドルを通して濾過して、５-エチニル-２-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-１，１-ジオキシドを得た。
収量：2．10 g（74％）
Figure 0005054028
上記アリールアセチレン（251 mg, 1.23 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（350 mg, 0.614 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-（２-メチル-１，１-ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン-５-イルエチニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色の凝固中の油として得た。
収量：346 mg（87％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.40
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（339 mg, 0.524 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（72 mg, 1.72 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.098 mL; 1.71 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を、酢酸エチル（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：207 mg（63％）
融点：104〜116℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸エチル／メタノール 1:1）0.60
Figure 0005054028
実施例３２
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（６-フェニルピリジン-３-イル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２，５-ジブロモピリジン（0.948 g, 4 mmol）、フェニルボロン酸（0.488 g, 4 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.116 g, 0.1 mmol）を無水テトラヒドロフラン（6 mL）中に溶解し、水（6 mL）中の炭酸ナトリウム（0.848 g, 8 mmol）の溶液を付加した。混合物を窒素下に置き、75℃で16時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（10 mL）中に溶解し、ジクロロメタン（3×5 mL）で抽出した。併合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣のカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／ジクロロメタン1:1）により、３-ブロモ-６-フェニルピリジンを白色結晶生成物として得た。
収量：0.74 g（79％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／ジクロロメタン 1:1）0.30
窒素雰囲気中で、上記ブロモ誘導体（0.468 g, 2 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（0.042 g, 0.06 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（0.011 g, 0.06 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）中に溶解した。プロパルギルアルコール（0.14 mL, 2.4 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（0.36 mL, 2.4 mmol）を注射器を介して付加した。微量の空気を除去した；混合物を周囲温度で3時間、次に50℃Ｃで16時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水（8 mL）と混合して、ジクロロメタン（4×3 mL）で抽出した。併合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル1:1）に付して、３-（６-フェニルピリジン-３-イル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
ナトリウムメトキシド（2.5 mg, 0.045 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（5 mL, 5 mmol）の1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（6 mL）中の３-（６-フェニルピリジン-３-イル）プロプ-２-イン-１-オール（300 mg, 1.43 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で2時間、次に周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、酢酸エチル（0.24 mL, 2.4 mmol）を付加し、混合物を冷却せずにさらに10分間撹拌した。１，４-ジヨードベンゼン（527 mg, 1.60 mmol）、無水塩化亜鉛（108 mg, 1.23 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（29.5 mg, 0.029 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（26.6 mg, 0.118 mmol）を付加し、混合物を脱気し、窒素下で保持した。混合物を60℃で20時間加熱した；メタノール（0.7 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物をエーテル（30 mL）で希釈し、その後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（0.36 mL）を付加した。生成された懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルを酢酸エチルで十分に洗浄した。併合濾液を真空濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）に付して、（Ｅ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（６-フェニルピリジン-３-イル）プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：0.240 g（46％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.60
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（238 mg, 0.065 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（140 mg, 0.715 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（205 mg, 0.78 mmol）を、無水トルエン（8 mL）およびテトラヒドロフラン（6 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、アルゴン下で保持して、無水テトラヒドロフラン（1 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.163 mL, 0.78 mmol）の脱気溶液を10分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に3日間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 85:15）に付して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（６-フェニルピリジン-３-イル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：130 mg（35％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.60
Figure 0005054028
４-プロパルギルモルホリン（51 mg, 0.405 mmol）を、テトラヒドロフラン（3 mL）およびトリエチルアミン（3 mL）の混合物中の上記ヨード誘導体（375 mg, 0.644 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（7 mg, 0.036 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（21 mg, 0.018 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で2日間撹拌し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:6）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（６-フェニルピリジン-３-イル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：135 mg（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:9）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（1:1, 2 mL）中の上記エステル（115 mg, 0.20 mmol）の溶液に、蒸留水（0.3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（12 mg, 0.278 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、氷酢酸（0.060 mL）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（20 mL）で希釈し、水（2×3 mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×20 mL）で粉砕して、表題酸を得た。
収量：104 mg（93％）
融点：79〜83℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.20
Figure 0005054028
実施例３３
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ-シクロプロピルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-（プロプ-２-イニル）アミン（105 mg, 1.103 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）およびトリエチルアミン（5 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（336 mg, 0.613 mmol；実施例７に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（19 mg, 0.1 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（58 mg, 0.05 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で2日間撹拌し、ジクロロメタン（40 mL）で希釈し、水（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）３-［４-［３-（Ｎ-シクロプロピルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：205 mg（65％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（1:1, 6 mL）中の上記エステル（200 mg, 0.388 mmol）の溶液に、蒸留水（0.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（24.4 mg, 0.58 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、氷酢酸（0.08 mL）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をジクロロメタン（30 mL）で希釈し、水（2×10 mL）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×20 mL）で粉砕して、表題酸を得た。
収量：120 mg（62％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.15
Figure 0005054028
実施例３４
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（160 mL）中の１-ブロモ-３-トリフルオロメチルベンゼン（20.0 g, 88.8 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（506 mg, 2.66 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.06 g, 26.6 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（16.22 g, 106.6 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（10 mL）中のプロパルギルアルコール（5.94 g, 106.6 mmol）の溶液を20分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に55℃まで加熱して、次にこの温度で16時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（400 mL）で希釈し、水（100 mL）、5％塩酸（100 mL）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（80 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、３-（３-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：4.40 g（50％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル3:1）：0.25
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（90 mg, 1.67 mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（33 mL, 33mmol）の1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（25 mL）中の上記アルコール（6.7 g, 33.5 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（10 mL, 103 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（25 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（13.25 g, 40.1 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（2.73 g, 20.0 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.692 g, 0.66 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.854 mg, 3.6 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次にアルゴン下で60℃で15時間加熱した。懸濁液を冷却させて；メタノール（16 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応物をエーテル（350 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（9 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（100 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 5:1）により精製して、（Ｅ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを凝固中の油として得た。
収量：4.14 mg（31％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）：0.20
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（2.0 g, 4.94 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.08 g, 5.54 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（1.50 g, 6.02 mmol）を、無水トルエン（40 mL）およびテトラヒドロフラン（20 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、アルゴン下で保持して、無水テトラヒドロフラン（10 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.15 mL, 5.82 mmol）の脱気溶液を10分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に20時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）に付して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：1.99 g（69％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.25
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（12 mL）およびトリエチルアミン（12 mL）の混合物中の上記エステル（400 mg, 0.68 mmol）の溶液を脱気し、１-プロパルギルピラゾール（144 mg, 1.36 mmol）をアルゴン雰囲気下で付加した。溶液を冷却し；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（62 mg, 0.054 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（20 mg, 0.108 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を周囲温度で30時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ；残渣を酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、生成された溶液を水（2×15 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：287 mg（75％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（1:5, 11 mL）中の上記エステル（265 mg, 0.47 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（39.6 mg, 0.945 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間、周囲温度で2時間撹拌した。溶液を、酢酸（0.054 mL, 0.945 mmol）で酸性にして、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル（40 mL）中に溶解した；溶液を水（2×15 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：118 mg（45％）
融点：---（発泡体）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.25
Figure 0005054028
実施例３５
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ-プロパルギルモルホリン（171 mg, 1.37 mmol）を、テトラヒドロフラン（12 mL）およびトリエチルアミン（12 mL）の混合物中のメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.68 mmol；実施例３４に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（20 mg, 0.108 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（62 mg, 0.054 mmol）を付加した。反応混合物をもう一度脱気し、次に周囲温度で2日間、アルゴン下で撹拌した。混合物を真空蒸発させ；残渣を酢酸エチル（50 mL）中に溶解し、溶液を水（2×15 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、それを蒸発させて油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２−メチル−４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：382 mg（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.10
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 11 mL）中の上記エステル（367 mg, 0.633 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（53 mg, 0.126 mmol）の溶液を冷却（0℃）しながら付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、氷酢酸（0.072 mL）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（20 mL）で希釈し、溶液を水（2×15 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×20 mL）で粉砕して、表題酸を得た。
収量：168 mg（47％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.30
Figure 0005054028
実施例３６
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピペリジン-４-オール（191 mg, 1.374 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.45 mL, 3.23 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.687 mmol；実施例３４に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10.4 mg, 0.055 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（24.1 mg, 0.034 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 96:4）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：420 mg（99％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（4:1, 15 mL）中の上記エステル（404 mg, 0.68 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（57 mg, 1.3 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を冷却しながら2時間撹拌し、氷酢酸（0.065 mL）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（40 mL）および水（15 mL）で希釈した；相を分離し、有機相を水（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題酸を青白色固体として得た。
収量：147 mg（37％）
融点：82〜91℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.15
Figure 0005054028
実施例３７
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ジメチル（プロプ-２-イニル）アミン（114 mg, 1.374 mmol）を、テトラヒドロフラン（12 mL）およびトリエチルアミン（12 mL）の混合物中のメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（400 mg, 0.687 mmol；実施例３４に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（20 mg, 0.109 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（63 mg, 0.054 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。ジメチル（プロプ-２-イニル）アミン（57 mg, 0.687 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.0545 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（31.5 mg, 0.027 mmol）のさらなる部分を付加し、反応混合物をアルゴン下でさらに20時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ；残渣を酢酸エチル（30 mL）中に溶解し、溶液を水（2×15 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 3:5）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：230 mg（62％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 1:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（4:1, 11 mL）中の上記エステル（218 mg, 0.40 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（34 mg, 0.81 mmol）の溶液を冷却（0℃）しながら付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌した。氷酢酸（0.046 mL）を付加し、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（30 mL）で希釈し、水（2×15 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×１0 mL）で粉砕して、表題酸を青白色固体として得た。
収量：147 mg（37％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.15
Figure 0005054028
実施例３８
（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 無水テトラヒドロフラン（22 mL）中の１-ブロモ-４-シクロプロピルベンゼン（4.4 g, 22.3 mmol；J. Org. Chem. 1976, 41, 2262に従って調製）の脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（134 mg, 0.70 mol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（773 mg, 0.67 mmol）を付加し、混合物を氷浴中で冷却した。１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（4 mL, 26.8 mmol）を付加し、反応混合物を再び脱気した。無水テトラヒドロフラン（3 mL）中のプロプ-２-イン-１-オール（1.56 mL, 26.8 mmol）の脱気溶液を滴下後に、反応混合物を窒素下で一晩50℃で撹拌した。冷却後、混合物をエーテル（100 mL）で希釈し、水（40 mL）および15％塩酸（2×40 mL）で洗浄した。水性層をエーテル（5×40 mL）で抽出した。併合有機抽出物を最後に炭酸水素ナトリウムの10％水溶液（40 mL）およびブライン（2×40 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル10:1〜8:1）により精製して、３-（４-シクロプロピルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを黄色油として得て、これを冷蔵庫中で固化させた。
収量：1.30 g（34％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）：0.20
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（11.3 mL, 11.3 mmol）の1 M溶液を、窒素下でナトリウムメトキシド（19 mg, 0.350 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（12 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（1.30 g, 7.50 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（2.25 mL, 22.9 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で30分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（12 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（2.47 g, 7.50 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.611 g, 4.53 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.165 g, 0.16 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.191 mg, 0.82 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次に窒素雰囲気下で65℃で22時間撹拌した。懸濁液を冷却させて；メタノール（3.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。エーテル（40 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（2 mL）を付加し、混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（80 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／酢酸エチル 20:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを黄色油として得て、これを0℃で固化した。
収量：0.98 g（35％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／酢酸エチル 20:1）：0.50
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（0.98 g, 2.60 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.545 g, 2.78 mmol；化合物ＶＵＦＢ-21004）およびトリフェニルホスフィン（0.782 g, 2.98 mmol）を、無水トルエン（12 mL）およびテトラヒドロフラン（4 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（5 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.587 mL, 2.98 mmol）の脱気溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 8:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを固体塊として得た。
収量：890 mg（62％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）：0.45
Figure 0005054028
無水テトラヒドロフラン（11 mL）中の上記エステル（392 mg, 0.707 mmol）、Ｎ-プロパルギルモルホリン（176 mg, 1.41 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.466 mL, 3.3 mmol）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（37 mg, 0.053 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（12.0 mg, 0.063 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で7時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 100:0〜95:5）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：370 mg（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.45
Figure 0005054028
上記エステル（360 mg, 0.65 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）およびメタノール（5 mL）の混合物中に溶解し、蒸留水（2.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（62 mg, 1.47 mmol）の溶液を付加した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（53 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をエーテル（3×50 mL）で抽出した；有機層を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題酸を白色粉末として得た。
収量：177 mg（51％）
融点：178〜182℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.50
Figure 0005054028
実施例３９
（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 無水テトラヒドロフラン（12 mL）中のエステル（486 mg, 0.877 mmol；実施例３８に記載されたように調製）、１-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロプ-２-イン（150 mg, 1.80 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.589 mL, 4.24 mmol）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（47 mg, 0.067 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（14.0 mg, 0.074 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で6時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 100:0〜95:5）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：431 mg（96％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.30
Figure 0005054028
上記エステル（420 mg, 0.824 mmol）を、テトラヒドロフラン（14 mL）およびメタノール（7 mL）の混合物中に溶解し、蒸留水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（78 mg, 1.85 mmol）の溶液を付加した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（68 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をエーテル（3×60 mL）で抽出した；有機層を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を白色粉末として得た。
収量：267 mg（65％）
融点：130〜134℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.30
Figure 0005054028
実施例４０
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（50 mL）中の４-ブロモチオアニソール（10.15 g, 50.0 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（286 mg, 1.5 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.73 g, 1.5 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（9.05 g, 60.0 mmol）。その結果生じた混合物をもう一回脱気し、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（3.5 mL, 60.0 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に50℃まで加熱して、次にこの温度で一晩（〜20時間）撹拌した。混合物をエーテル（350 mL）で希釈し、5％塩酸（100 mL）を付加した。混合物を濾過し、相を分離した。水性相をエーテル（2×60 mL）で抽出し、エーテル性溶液を収集し、1 M塩酸（30 mL）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（2×50 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、３-（４-メチルスルファニルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：8.5 g（95％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.25
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（106 mg, 2 mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（43.8 mL, 43.8mmol）の1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（100 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（7.8 g, 43.8 mmol）の溶液を30分間に亘って付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（7.1 mL, 72 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度でさらに20分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（30 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（20.2 g, 61.3 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（3.58 g, 26.3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.91 g, 0.875 mmol）およびトリ-２-フリルホスフィン（0.813 mg, 3.5 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次にアルゴン下で55℃で20時間加熱した。懸濁液を冷却させて；メタノール（22 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（450 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（11 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（150 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルスルファニルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを凝固中の油として得た。
収量：5.45 g（33％）
融点：91〜95℃
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.20
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（4.97 g, 13.0 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（2.81 g, 14.3 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（4.09 g, 15.6 mmol）を、無水トルエン（200 mL）およびテトラヒドロフラン（75 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、アルゴン下で保持して、無水テトラヒドロフラン（25 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（3.32 mL, 15.6 mmol）の脱気溶液を30分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に2日間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルスルファニルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを固体塊として得た。
収量：3.95 g（54％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.45
Figure 0005054028
４-プロパルギルモルホリン（1.40 g, 2.50 mmol）を、テトラヒドロフラン（18 mL）およびトリエチルアミン（18 mL）の混合物中の上記ヨード誘導体（1.4 g, 2.50 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（76 mg, 0.40 mmol）およびトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（231 mg, 0.20 mmol）を付加した。反応混合物をアルゴン下で周囲温度で20時間撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：1.62 g（97％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（1:2, 60 mL）中の上記エステル（1.36 g, 2.44 mmol）の溶液に、蒸留水（6 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.205 g, 4.88 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸（0.56 mL, 9.8 mmol）を付加下。その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣をクロロホルム（80 mL）中に溶解し、水（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×15 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：925 mg（68％）
融点：179〜184℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.40
Figure 0005054028
実施例４１
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルフィニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 30％水性過酸化水素（0.0613 mL, 0.6 mmol）を、撹拌しながら5℃で、氷酢酸（7 mL）中のメチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテート（272 mg, 0.5 mmol；実施例４０）の溶液に付加した。混合物を周囲温度で一晩放置し、水で希釈し、酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。収集抽出物を水酸化アンモニウムの15％溶液でアルカリ性にした；溶液を分離油からデカントし、油をクロロホルム（45 mL）中に溶解した。溶液を水（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×15 mL）で粉砕して、表題化合物を青白色固体として得た。
収量：162 mg（58％）
融点：137〜142℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.35
Figure 0005054028
実施例４２
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２-エチニル-５-メチルチオフェン（176 mg, 1.442 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.475 mL, 3.39 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（420 mg, 0.721 mmol；実施例３４に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（11.0 mg, 0.0576 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（25.3 mg, 0.036 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 19:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［（５-メチルチオフェン-２-イル）エチニル］フェニル］-３-（３-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：291 mg（70％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（4:1, 11 mL）中の上記エステル（201 mg, 0.509 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（42.3 mg, 1.0 mmol）の溶液を、冷却（0℃）しながら付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸（0.32 mL）で酸性にして、混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をエーテル（30 mL）で希釈した；混合物を水（2×15 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題酸を青白色固体として得た。
収量：144 mg（51％）
融点：129〜134℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.20
Figure 0005054028
実施例４３
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロプ-２-イン（0.131 mL, 1.23 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（350 mg, 0.614 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを油として得た。
収量：263 mg（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.60
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（255 mg, 0.485 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（61 mg, 1.45 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.083 mL, 1.45 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：206 mg（83％）
融点：165〜173℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.20
Figure 0005054028
実施例４４
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 窒素雰囲気下で、１-メチル-４-プロパルギルピペラジン（380 mg, 2.75 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.82 mmol；実施例７に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。溶液を冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（85 mg, 0.073 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（22 mg, 0.115 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／エタノール 1:0〜1:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを得た。
収量：360 mg（80％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.45
Figure 0005054028
上記エステル（0.36 g, 0.658 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 mg, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にし、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×20 mL）で粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.30 g（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.10
Figure 0005054028
実施例４５
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-プロパルギルメチルアミン（300 mg, 2.65 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.82 mmol；実施例７に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。溶液を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（85 mg, 0.073 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（22 mg, 0.115 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）中に溶解し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］-プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：360 mg（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.50
Figure 0005054028
上記エステル（0.36 g, 0.674 mmol）を、エタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 mg, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にし、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル（Fluka 60、酢酸エチル／メタノール 9:1〜1:1）上でのクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物をヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.22 g（63％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.10
Figure 0005054028
実施例４６
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ４-プロパルギルモルホリン（320 mg, 2.4 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.82 mmol；実施例７に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（85 mg, 0.073 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（22 mg, 0.115 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、水（2×50 mL）で洗浄した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、約20％の１，６-ビス（モルホリン-４-イル）-２，４-ヘキサジインを夾雑したメチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：500 mg（89％、純エタノールに関して算定）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 9:1）：0.65
Figure 0005054028
上記混合物（0.47 g, 0.688 mmol）をエタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 g, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させて；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にして、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル（Fluka 60、クロロホルム／エタノール 20:1〜1:1）上でのクロマトグラフィーにより精製して、不十分に純粋な表題化合物を得て、これを逆相カラム（0.1％蟻酸／アセトニトリルを用いた勾配溶離）上での分取ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。これにより、純表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.16 g（44％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）0.15
Figure 0005054028
実施例４７
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ４-ヒドロキシ-１-プロパルギルピペリジン（280 mg, 2.01 mmol）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（450 mg, 0.82 mmol；実施例７に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。混合物を0℃に冷却した；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（85 mg, 0.073 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（22 mg, 0.115 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／メタノール 10:0〜4:6）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：390 mg（85％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.45
Figure 0005054028
上記エステル（0.39 g, 0.696 mmol）をエタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 g, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を72時間放置した。溶媒を真空蒸発させて；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にして、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.34 g（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）0.30
Figure 0005054028
実施例４８
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピラゾール（0.530 g, 5.0 mmol）およびジイソプロピルアミン（1.6 mL, 11.7 mmol）を、テトラヒドロフラン（35 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-メチルスルファニルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（1.40 g, 2.5 mmol；実施例４０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（38.0 mg, 0.2 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（87.5 mg, 0.12 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 7:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-フェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：1.04 g（80％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 30 mL）中の上記エステル（1.02 g, 1.89 mmol）の溶液に、蒸留水（5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.15 g, 3.78 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌した；沈殿固体を濾過し、次に塩化アンモニウムの10％水溶液（5 mL）中に懸濁した。酢酸（2滴）を付加し、混合物をクロロホルム（3×15 mL）で抽出した。収集抽出物をブライン（15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×15 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：564 mg（66％）
融点：131〜137℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）0.25
Figure 0005054028
実施例４９
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-［４-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 窒素雰囲気下で、（１-プロパルギルピペリジン-４-イル）メタノール（122 mg, 0.8 mmol）およびジイソプロピルアミン（370 mg, 0.56 mmol）を、テトラヒドロフラン（15 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（220 mg, 0.4 mmol；実施例７に記載されたように調製）の脱気溶液に付加した。その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（30 mg, 0.042 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.075 mmol）を付加した；反応混合物を再び脱気し、次に周囲温度で一晩に亘って、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、シリカゲルのパドルを通して濾過した。パドルを酢酸エチル（4×20 mL）で十分に洗浄して、併合濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 95:5）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-［４-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-イル］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：210 mg（91％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）：0.55
Figure 0005054028
上記エステル（210 mg, 0.37 mmol）を、テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中に溶解した。水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（36 mg, 0.73 mmol）の溶液を付加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水（15 mL）で希釈し、2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6とした。塩化アンモニウムの飽和溶液（5 mL）を付加し、混合物を酢酸エチル（4×15 mL）で抽出した。有機抽出物を塩化アンモニウムの10％水溶液（2×20 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：95 mg（46％）
融点：94〜104℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 80:20）：0.10
Figure 0005054028
実施例５０
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ４-ヒドロキシ-１-プロパルギルピペリジン（171 mg, 1.23 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（350 mg, 0.614 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 97:3）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを白色固体として得た。
収量：216 mg（61％）
ＲF（ＳｉＯ2、アンモニアを飽和させたクロロホルム／メタノール 97:3）0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（209 mg, 0.359 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（45 mg, 1.07 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.062 mL, 1.08 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×4 mL）で粉砕して、表題酸を黄色固体として得た。
収量：34 mg（17％）
融点：95〜110℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.35
Figure 0005054028
実施例５１
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ２-［Ｎ-メチル-Ｎ-（２-プロピニル）アミノ］エタノール（139 mg, 1.23 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（350 mg, 0.614 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／エタノール 97:3）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-［Ｎ-（２-ヒドロキシエチル）-Ｎ-メチルアミノ］プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：193 mg（57％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 95:5）0.25
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（187 mg, 0.337 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（42 mg, 1.00 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間撹拌し、酢酸（0.057 mL, 1.00 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：139 mg（76％）
融点：165〜172℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.20
Figure 0005054028
実施例５２
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 Ｎ-プロパルギルピラゾール（130 mg, 1.23 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（350 mg, 0.614 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1〜3:1）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：205 mg（61％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 98:2）0.40
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（199 mg, 0.363 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（46 mg, 1.10 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1時間撹拌し、酢酸（0.063 mL, 1.10 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：134 mg（70％）
融点：144〜147℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.50
Figure 0005054028
実施例５３
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 乾燥ジメチルスルホキシド（6 mL）中のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（2.08 g, 18.51 mmol）の脱気溶液に、４-ブロモ-ベンゼンチオール（3.5 g, 18.5 mmol）を付加し、混合物を窒素下で周囲温度で15分間撹拌した。反応混合物を、密閉容器中で80℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル（150 mL）で希釈して、水（100 mL）で洗浄した。水性層をエーテル（3×50 mL）で抽出し、併合有機抽出物を最後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、黄色液体として１-ブロモ-４-シクロプロピルスルファニル-ベンゼンを得た。
収量：3.49 g（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）：0.70
Figure 0005054028
無水テトラヒドロフラン（33 mL）中の上記臭化物（5.8 g, 25.3 mmol）の脱気溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（145 mg, 0.759 mol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（878 mg, 0.760 mmol）を付加し、混合物を氷浴中で冷却した。１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（5.68 mL, 38.0 mmol）を付加し、反応混合物を再び脱気した。無水テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（2.20 mL, 38.0 mmol）の脱気溶液を滴下後に、反応混合物を窒素下で一晩50℃で撹拌した。冷却後、混合物をエーテル（100 mL）で希釈し、水（40 mL）および15％塩酸（2×40 mL）で洗浄した。水性層をエーテル（5×40 mL）で抽出した。併合有機抽出物を10％炭酸水素ナトリウム（40 mL）およびブライン（2×40 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル10:1〜8:1）により精製して、３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを黄色油として得て、これを冷蔵庫中で固化させた。
収量：4.45 g（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル4:1）：0.15
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（21.8 mL, 21.8 mmol）の1 M溶液を、窒素下でナトリウムメトキシド（55 mg, 1.01 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（4.45 g, 21.8 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（6.90 mL, 70.2 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で30分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（22 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（7.26 g, 21.8 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（1.8 g, 13.3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.480 g, 0.464 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.556 mg, 2.39 mmol）を付加した；混合物を脱気し、窒素雰囲気下で65℃で24時間撹拌した。懸濁液を冷却させて；メタノール（12 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（100 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（7 mL）を付加し、シリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（80 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／酢酸エチル 20:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを黄色油として得た。
収量：3.44 g（39％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／酢酸エチル 20:1）：0.55
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（3.40 g, 8.30 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（1.79 g, 9.13 mmol；化合物ＶＵＦＢ-21004）およびトリフェニルホスフィン（2.5 g, 9.55 mmol）を、無水トルエン（38 mL）およびテトラヒドロフラン（13 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（5 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.88 mL, 9.55 mmol）の脱気溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 10:1〜8:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを黄色っぽい油として得た。
収量：2.56 g（52％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）：0.50
Figure 0005054028
無水テトラヒドロフラン（27 mL）中の上記エステル（1 g, 1.705 mmol）、Ｎ-プロパルギルモルホリン（440 mg, 3.515 mmol）およびジイソプロピルアミン（1.12 mL, 7.96 mmol）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（95 mg, 0.135 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（27.0 mg, 0.142 mmol）を付加した。反応混合物を50℃で一晩、窒素下で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 100:0〜95:5、次にクロロホルム／酢酸エチル／メタノール80:13:7）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：680 mg（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.55
Figure 0005054028
上記エステル（690 mg, 1.18 mmol）を、テトラヒドロフラン（20 mL）およびメタノール（10 mL）の混合物中に溶解し、蒸留水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（112 mg, 2.66 mmol）の溶液を付加した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（112 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をエーテル（3×50 mL）で抽出した；併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題酸を白色粉末として得た。
収量：440 mg（65％）
融点：78〜82℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.60
Figure 0005054028
実施例５４
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 無水テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテート（480 mg, 0.818 mmol；実施例５３に記載されたように調製）、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロパルギルアミン（0.175 mL, 1.64 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.539 mL, 3.85 mmol）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（29 mg, 0.041 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（13 mg, 0.068 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩、窒素下で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1〜98:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：367 mg（83％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 95:5）：0.25
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（362 mg, 0.668 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（84 mg, 2.00 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.115 mL, 2.01 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：186 mg（53％）
融点：82〜86℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.20
Figure 0005054028
実施例５５
（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルフィニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 酢酸（8 mL）中の（Ｅ）-［４-［３-（４-シクロプロピルスルファニルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］酢酸（290 mg, 0.509 mmol；実施例５３）の溶液を、砕いた氷で冷却し、30％水性過酸化水素（62 μL, 0.611 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩放置した。混合物を水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 80:20）により精製して、表題酸を黄色っぽい粉末として得た。
収量：160 mg（54％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.50
Figure 0005054028
実施例５６
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（40 mL）中の１-ブロモ-４-（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（4.8 g, 18.7 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（106 mg, 0.56 mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（647 mg, 0.56 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（3.36 mL 22.3 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（1.30 mL, 22.3 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に50℃まで加熱して、次にこの温度で6時間撹拌し、次に周囲温度で一晩放置した。混合物をエーテル（50 mL）で希釈し、5％塩酸で酸性にして、ｐＨ2とした。エーテル性溶液を水（2×15 mL）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（15 mL）およびブライン（15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：3.85 g（90％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル3:1）：0.25
Figure 0005054028
ナトリウムメトキシド（44 mg, 0.8 mmol）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（16.0 mL, 16.0mmol）の1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（50 mL）中の上記ヒドロキシ誘導体（3.78 g, 16.3 mmol）の溶液を30分間に亘って付加した。反応物を0℃で3時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（4.9 mL, 50 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で10分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（6.44 g, 19.5 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（1.33 g, 9.76 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.33 g, 0.325 mmol）およびトリ-２-フリルホスフィン（0.416 mg, 1.78 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次にアルゴン下で50〜60℃で24時間加熱した。懸濁液を冷却させて；メタノール（8 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（200 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（4.5 mL）を付加した。懸濁液をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（50 mL）で十分に洗浄した。濾液を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）により分離して、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：1.04 g（15％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.15
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（1.09 g, 2.4 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.549 g, 27.9 mmol；実施例２）およびトリフェニルホスフィン（0.755 g, 28.8 mmol）を、無水トルエン（20 mL）およびテトラヒドロフラン（10 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、アルゴン下で保持して、無水テトラヒドロフラン（5 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.56 mL, 28.8 mmol）の脱気溶液を30分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に5時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 10:1）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（トリフルオロメチル-スルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを固体塊として得た。
収量：0.70 g（73％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.55
Figure 0005054028
Ｎ-プロパルギルモルホリン（146 mg, 1.17 mmol）を、テトラヒドロフラン（9 mL）中の上記ヨード誘導体（360 mg, 0.586 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.38 mL, 2.7 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（8.9 mg, 0.046 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（20.5 mg, 0.029 mmol）を付加した。反応混合物をアルゴン下で周囲温度で20時間撹拌し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 99:1）により精製して、（Ｅ）-［２-メチル-４-［［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：204 mg（57％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 19:1）：0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（1:5, 11 mL）中の上記エステル（184 mg, 0.30 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（25.2 mg, 0.60 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸（34.3 μL, 0.60 mmol）を付加し、混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈した。溶液を水（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×15 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：132 mg（74％）
融点：71〜80℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.50
Figure 0005054028
実施例５７
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピペリジン-４-オール（154 mg, 1.10 mmol）を、テトラヒドロフラン（9 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（トリフルオロメチル-スルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（340 mg, 0.553 mmol；実施例５６に記載されたように調製）およびジイソプロピルアミン（0.35 mL, 2.49 mmol）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（8.4 mg, 0.044 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（19.3 mg, 0.027 mmol）を付加した。反応混合物をアルゴン下で周囲温度で20時間撹拌し、濾過して、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 97:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：243 mg（70％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 19:3）：0.40
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 11 mL）中の上記エステル（224 mg, 0.357 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（30.0 mg, 0.715 mmol）の溶液を付加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸（40.8 μL; 0.715 mmol）を付加し、混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈した。溶液を水（2×10 mL）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×15 mL）で粉砕して、表題酸を黄褐色固体として得た。
収量：159 mg（73％）
融点：87〜96℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.10
Figure 0005054028
実施例５８
（Ｅ）-［４-［３-［４-（メチルスルフィニル）フェニル］-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 30％水性過酸化水素（0.0618 mL, 0.6 mmol）を、撹拌しながら5℃で、氷酢酸（7 mL）中の（Ｅ）-［４-［３-［４-（メチルスルファニル）フェニル］-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸（262 mg, 0.5 mmol；実施例４８）の溶液に付加した。混合物を周囲温度で一晩放置し、水（40 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×20 mL）で抽出した。併合抽出物を水酸化アンモニウムの15％溶液でアルカリ性にした；溶液を水（10 mL）およびブライン（10 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（3×15 mL）で粉砕して、表題化合物を青白色固体として得た。
収量：121 mg（45％）
融点：139〜145℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.25
Figure 0005054028
実施例５９
（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（メチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-プロパルギルピペリジン-４-オール（0.401 g, 2.88 mmol）およびジイソプロピルアミン（1.6 mL, 11.73 mmol）を、テトラヒドロフラン（12 mL）およびトリエチルアミン（12 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-［４-（メチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（1.40 g, 2.5 mmol；実施例４０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（49.0 mg, 0.256 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（148 g, 0.128 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 97:3）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（メチルスルファニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：800 mg（88％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 9:1）：0.40
Figure 0005054028
 エタノール（15 mL）中の上記エステル（800 mg, 1.41 mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（0.64 mL, 2.82 mmol）の4.4 M溶液を付加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次に酢酸（0.166 mL）およびクロロホルム（100 mL）を付加し、固体を濾し取り、クロロホルム（20 mL）および水（2×20 mL）で洗浄して、真空乾燥した。これにより、表題酸を白色固体として得た。
収量：482 mg（62％）
融点：160〜162℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 7:3）0.15
Figure 0005054028
実施例６０
（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 １-エチニル-４-（ヒドロキシメチル）ベンゼン（169 mg, 1.28 mmol）およびジイソプロピルアミン（0.40 mL, 2.85 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（364 mg, 0.638 mmol；実施例３０に記載されたように調製）の溶液に付加した。混合物を脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.053 mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（22 mg, 0.031 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを褐色油として得た。
収量：335 mg（92％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 95:5）0.60
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（335 mg, 0.583 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（74 mg, 1.76 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら0.5時間撹拌し、酢酸（0.101 mL, 1.76 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液をクロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。これにより、表題酸を褐色固体として得た。
収量：186 mg（57％）
融点：62〜73℃
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸メチル／メタノール 1:1）0.55
Figure 0005054028
実施例６１
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 窒素雰囲気下で、Ｎ-プロパルギルモルホリン（190 mg, 1.52 mmol）およびジイソプロピルアミン（360 mg, 3.56 mmol）を、テトラヒドロフラン（15 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-ブロモフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（445 mg, 0.75 mmol）の脱気溶液に付加した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（30 mg, 0.042 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.078 mmol）を付加した；反応混合物を再び脱気し、次に周囲温度で一晩に亘って、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過した；パドルを酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄して、併合有機濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：350 mg（79％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）の混合物中の上記エステル（0.35 g, 0.59 mmol）の溶液を、0℃に冷却した。蒸留水（2.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（60 mg, 1.22 mmol）の溶液を付加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6とし、次に塩化アンモニウムの10％水溶液（20 mL）および酢酸エチル（20 mL）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄した；併合有機抽出物を塩化アンモニウムの10％水溶液（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール／酢酸 95:5:1）により精製して、油を得て、これをヘキサン（2×7 mL）で粉砕して、表題化合物を非晶質白色固体として得た。
収量：0.210 mg（67％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）：0.15
Figure 0005054028
実施例６２
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 窒素雰囲気下で、４-ヒドロキシ-１-プロパルギルピペリジン（210 mg, 1.5 mmol）およびジイソプロピルアミン（360 mg, 3.56 mmol）を、テトラヒドロフラン（15 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-ブロモフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（445 mg, 0.75 mmol）の脱気溶液に付加した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（30 mg, 0.042 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.078 mmol）を付加した；反応混合物を再び脱気し、次に周囲温度で一晩に亘って、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過した；パドルを酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄して、併合有機濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 95:5）により精製して、（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：110 mg（24％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.20
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）の混合物中の上記エステル（0.11 g, 0.18 mmol）の溶液を、0℃に冷却した。蒸留水（1.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（20 mg, 0.40 mmol）の溶液を付加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6とし、次に塩化アンモニウムの10％水溶液（15 mL）および酢酸エチル（15 mL）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄した。併合有機抽出物を塩化アンモニウムの10％水溶液（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題化合物を非晶質の灰色がかった固体として得た。
収量：0.050 mg（46％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 85:15）：0.20
Figure 0005054028
実施例６３
（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ４-ヒドロキシ-２-メチルアセトフェノン（13.8 g, 91.8 mmol）、ベンジルクロリド（12.7 g, 100 mmol）、炭酸カリウム（13.8 g, 100 ml）および２-ブタノン（100 mL）の混合物を、撹拌しながら10時間還流し、濾過して、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）により精製して、４-ベンジルオキシ-２-メチル-アセトフェノンを得た。
収量：16.7 g（76％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.40
Figure 0005054028
炭酸ジエチル（19.5 g, 165 mmol）をエーテル（100 mL）中に溶解し、油中の水素化ナトリウム（8.0 g, 167 mmol）の50％懸濁液を注意深く付加した。ベンゼン（100 mL）中の上記アセトフェノン（16.7 g, 69.3 mmol）の溶液を付加し、混合物を5時間還流した。冷却後、混合物を濃塩酸（50 mL）とともに氷上に注いだ；有機層を分離し、無水炭酸カリウムで乾燥して、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／クロロホルム1:1）により精製して、４-ベンジルオキシ-２-メチルベンゾイルアセテートを得た。
収量：16.1 g（74％）
Figure 0005054028
炭素上の5％パラジウムを、酢酸エチル（300 mL）中の上記ケト-エステル（10.4 g, 33.3 mmol）の溶液に付加し、混合物を大気圧で、周囲温度で5時間、水素添加した。触媒の濾過後、溶媒を真空蒸発させて、残渣をシリカゲル（Fluka 60、クロロホルム／酢酸エチル1:1）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３-（４-ヒドロキシ-２-メチルフェニル）プロピオネートを得た。
収量：6.15 g（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.10
Figure 0005054028
上記エステル（0.60 g, 2.88 mmol）、（Ｚ）-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）］アリルアルコール（0.78 g, 2.2 mmol、実施例７に記載されたように調製）およびトリフェニルホスフィン（0.80 g, 3.05 mmol）を、無水トルエン（10 mL）およびテトラヒドロフラン（8 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下に保持し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.70 g, 3.28 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次に周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、エチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオネートを固体塊として得た。
収量：0.85 g（69％）
ＲF（ＳｉＯ2、ベンゼン）：0.30
Figure 0005054028
４-プロパルギルモルホリン（400 mg, 3.2 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（8 mL）の混合物中の上記エステル（410 mg, 0.78 mmol）の脱気溶液に、窒素雰囲気下で付加した。溶液を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（90 mg, 0.078 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（22 mg, 0.115 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈し、デカントして、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 10:1〜4:6）により精製して、エチル（Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオネートを得た。
収量：350 mg（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.65
Figure 0005054028
上記エステル（0.35 g, 0.627 mmol）をエタノール（30 mL）中に溶解し、水（4 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.10 g, 2.38 mmol）の溶液を付加し、混合物を24時間放置した。溶媒を真空蒸発させて；残渣を水（25 mL）で希釈し、酢酸（0.25 mL）で酸性にして、クロロホルム（2×50 mL）で抽出した。有機溶液を無水炭酸カリウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕して、表題化合物を非晶質固体として得た。
収量：0.26 g（78％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール／アンモニア 1:1:0.05）：0.50
Figure 0005054028
実施例６４
｛４-［（Ｚ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸
Figure 0005054028
 エタノール（200 mL）中のナトリウム（0.42 g, 18.4 mmol）の溶液に、トリエチルホスホノアセテート（4.12 g, 18.4 mmol）を付加し、反応混合物を5分間撹拌した。混合物に、（４-フルオロ-フェニル）-（４-フェニルエチニル-フェニル）-メタノン（3.94 g, 13.12 mmol）を付加し、48時間還流した。冷却反応混合物を真空蒸発させて、分取ＨＰＬＣ法により精製して、両異性体を得た。（Ｅ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）-アクリル酸エチルエステルを、油として収量308 mg（6.3％）で単離した。1Ｈ ＮＭＲスペクトル（300 MHz, ＣＤＣｌ3、δH）：7.60-6.95(m, 13H); 6.30(s, 1H);4.10(q, J=7.2 Hz, 2H); 1.16(t, J=7.1 Hz, 3H).
（Ｚ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）-アクリル酸エチルエステルを、固体として収量323 mg（6.7％）で単離した。
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1 M溶液（4 mL, 4 mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（40 mL）中の上記（Ｚ）-エステル（0.323 g; 0.87 mmol）の冷却（0℃）溶液に滴下した。反応物をその温度で4時間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム（30 ml）を、30分後にＤＣＭ（150 ml）およびhyflo super 細胞培地（15 g）を混合物に付加し、これを周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、その後、真空蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（150 ml）中に取り、水（2×50 ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（Ｚ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）-プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：100 mg（34％）
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（20 mL）中の上記エステル（100 mg, 0.305 mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（0.11 ml, 0.61 mmol）を付加した。混合物を0℃に冷却し、１，１‘-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（153 mg, 0.61 mmol）を付加し、10分後、（４-ヒドロキシ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸メチルエステル（65 mg, 0.34 mmol）を付加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次に一晩周囲温度に暖めさせた。反応混合物にシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、反応混合物を真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、｛４-［（Ｚ）-３-（４-フルオロ-フェニル）-３-（４-フェニルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸メチルエステルを油として得た。
収量：102 mg（66％）
Figure 0005054028
ジオキサン（100 ml）中の上記エステル（102 mg, 0.201 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（1.6 ml, 1.6 mmol）を付加し、反応混合物を48時間撹拌し、真空蒸発させて、水（10 ml）およびＤＣＭ（50 ml）および1 NＨＣｌ（3 ml）を付加した。ＤＣＭ相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
収量：96 mg（97％）
Figure 0005054028
実施例６５
（４-｛（Ｅ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸
Figure 0005054028
 乾燥トリエチルアミン（7 mL）中の（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-フェニルアクリル酸エチルエステル（0.728 g, 2.2 mmol）、ジメチル-プロプ-２-イニル-アミン（0.56 ml, 6.58 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（0.061 g, 0.088 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（1.25 mg, 0.0065 mmol）の溶液を、20分間のマイクロ波照射により100℃に加熱した。冷却反応混合物に、ジクロロメタン（20 ml）およびシリカゲルFluka 60（5 g）を付加し、反応混合物を真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（Ｅ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニルアクリル酸エチルエステルを油として得た。
収量：640 mg（87％）
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（6 ml）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1 M溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（50 mL）中の上記エステル（0.600 g; 1.80 mmol）の冷却（0℃）溶液に滴下した。反応物をその温度で4時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（30 ml）を付加した。30分間撹拌後、ジクロロメタン（150 ml）およびhyflo super 細胞培地（15 g）を付加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（150 ml）中に取り、水（2×50 ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、（Ｅ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：430 mg（81％）
Figure 0005054028
乾燥テトラヒドロフラン（40 mL）中の上記アルコール（407 mg, 1.397 mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（0.50 ml, 2.79 mmol）を付加した。混合物を0℃に冷却し、１，１‘-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（703 mg, 2.79 mmol）を付加し、10分後、（４-ヒドロキシ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸メチルエステル（301 mg, 1.536 mmol）を付加した。℃で1.5時間撹拌後、混合物を周囲温度に暖めさせて、一晩撹拌した。反応混合物にシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、反応混合物を真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（４-｛（Ｚ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸メチルエステルを油として得た。
収量：347 mg（53％）
Figure 0005054028
エタノール（40 ml）中の上記エステル（164 mg, 0.349 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（1.25 ml）を付加し、反応混合物を3時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、その結果生じた残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、水（10 ml）で抽出した。水性相を1 NＨＣｌ（1 ml）で中和し、酢酸エチル（20 ml）で抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、表題酸を薄黄色固体として得た。
収量：72 mg（45％）
Figure 0005054028
実施例６６
（４-｛（Ｚ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸
Figure 0005054028
 乾燥トリエチルアミン（10 mL）中の（Ｚ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-フェニルアクリル酸エチルエステル（1.200 g, 3.6 mmol）、ジメチル-プロプ-２-イニル-アミン（0.9 ml, 10.88 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（0.102 g, 0.144 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（2.06 mg, 0.0108 mmol）の溶液を、20分間のマイクロ波照射により100℃に加熱した。冷却反応混合物に、ジクロロメタン（20 ml）およびシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。その結果生じた残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（Ｚ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニルアクリル酸エチルエステルを油として得た。
収量：6488 mg（54％）
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（8 ml）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1 M溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（50 mL）中の上記エステル（0.650 g; 1.80 mmol）の冷却（0℃）溶液に滴下した。反応物をその温度で3時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（30 ml）を付加した。その結果生じた混合物を30分間撹拌後、ジクロロメタン（150 ml）およびhyflo super 細胞培地（15 g）を混合物に付加した。その結果生じた懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その後、真空蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（150 ml）中に取り、水（2×50 ml）で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、（Ｚ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：469 mg（82％）
Figure 0005054028
乾燥テトラヒドロフラン（30 mL）中の上記アルコール（291 mg, 0.999 mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（0.27 ml, 1.5 mmol）を付加した。混合物を0℃に冷却し、１，１‘-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（377.5 mg, 1.5 mmol）を付加し、10分後、（４-ヒドロキシ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸メチルエステル（2151 mg, 1.1 mmol）を付加した。0℃で1.5時間撹拌後、反応物を周囲温度に暖めさせて、一晩撹拌した。反応混合物にシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（４-｛（Ｅ）-３-［４-（３-ジメチルアミノ-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-２-メチル-フェノキシ）酢酸メチルエステルを油として得た。
収量：140 mg（30％）
Figure 0005054028
エタノール（40 ml）中の上記エステル（140 mg, 0.298 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（0.6 ml）を付加し、反応混合物を3時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、その結果生じた残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、水（10 ml）で抽出した。水性相を1 NＨＣｌ（1 ml）で中和し、酢酸エチル（20 ml）で抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、表題酸を薄黄色固体として得た。
収量：36 mg（27％）
Figure 0005054028
実施例６７
（２-メチル-４-｛（Ｚ）-３-［４-（３-モルホリン-４-イル-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニル-アリルオキシ｝-フェノキシ）酢酸
Figure 0005054028
 乾燥テトラヒドロフラン（40 mL）中の（Ｚ）-３-（４-ヨード-フェニル）-３-フェニル-プロプ-２-エン-１-オール（756 mg, 2.249 mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（0.61 ml, 3.37 mmol）を付加した。混合物を0℃に冷却し、１，１‘-（アゾジカルボニル）ジピペリジン（850 mg, 3.37 mmol）を付加し、10分後、（４-ヒドロキシ-２-メチル-フェノキシ）-酢酸メチルエステル（485 mg, 2.47 mmol）を付加した。0℃で1.5時間後、反応物を周囲温度に暖めさせて、一晩撹拌した。反応混合物にシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ90:10）により精製して、（Ｚ）-｛４-［３-（４-ヨード-フェニル）-３-フェニル-アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸メチルエステルを油として得た。
収量：782 mg（68％）
Figure 0005054028
乾燥トリエチルアミン（2 mL）中の（Ｚ）-｛４-［３-（４-ヨード-フェニル）-３-フェニル-アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸メチルエステル（172 mg, 0.33 mmol）、４-プロプ-２-イニル-モルホリン（0.9 ml, 10.88 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（0.009 g, 0.013 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.19 mg, 0.001 mmol）の溶液を、20分間のマイクロ波照射により100℃に加熱した。冷却反応混合物に、ジクロロメタン（20 ml）およびシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、（２-メチル-４-｛（Ｚ）-３-［４-（３-モルホリン-４-イル-プロプ-１-イニル）-フェニル］-３-フェニルアリルオキシ｝-フェノキシ｝-酢酸メチルエステルを油として得た。
収量：78 mg（54％）
Figure 0005054028
エタノール（30 ml）中の上記エステル（78 mg, 0.146 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（0.43 ml）を付加し、3時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させた。その結果生じた残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、水（10 ml）で抽出した。水性相を1 NＨＣｌ（1 ml）で中和し、酢酸エチル（20 ml）で抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、表題酸を薄黄色固体として得た。
収量：67 mg（89％）
Figure 0005054028
実施例６８
｛２-メチル-４-［（Ｚ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸
Figure 0005054028
 乾燥トリエチルアミン（4 mL）中の（Ｚ）-｛４-［３-（４-ヨード-フェニル）-３-フェニル-アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸メチルエステル（283 mg, 0.55 mmol）、２-エチニル-ピリジン（0.167 ml, 1.65 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（0.015 g, 0.022 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.31 mg, 0.002 mmol）の溶液を、20分間のマイクロ波照射により120℃に加熱した。冷却反応混合物に、ジクロロメタン（20 ml）およびシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、｛２-メチル-４-［（Ｚ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸メチルエステルを黄色固体として得た。
収量：239 mg（88％）
Figure 0005054028
メタノール（40 ml）中の上記エステル（239 mg, 0.488 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（0.975 ml, 0.975 mmol）を付加し、混合物を2時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、水（10 ml）で抽出した。水性相を1 NＨＣｌ（1 ml）で酸性にしてｐＨ3とし、ジクロロメタン（20 ml）で抽出した。ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、表題酸を薄緑色発泡体として得た。
収量：178 mg（76％）
Figure 0005054028
実施例６９
｛２-メチル-４-［（Ｅ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸
Figure 0005054028
 乾燥トリエチルアミン（4 mL）中の（Ｅ）-｛４-［３-（４-ヨード-フェニル）-３-フェニル-アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ｝酢酸メチルエステル（250 mg, 0.55 mmol）、２-エチニル-ピリジン（0.147 ml, 1.458 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（0.013 g, 0.019 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.27 mg, 0.001 mmol）の溶液を、20分間のマイクロ波照射により120℃に加熱した。次に冷却反応混合物にジクロロメタン（20 ml）およびシリカゲルFluka 60（10 g）を付加し、真空蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ combiflash 16（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル85:15）により精製して、｛２-メチル-４-［（Ｅ）-３-フェニル-３-（４-ピリジン-２-イルエチニル-フェニル）-アリルオキシ］-フェノキシ｝-酢酸メチルエステルを黄色油として得た。
収量：172 mg（73％）
Figure 0005054028
メタノール（30 ml）中の上記エステル（172 mg, 0.351 mmol）の溶液に、1 NＮａＯＨ（0.700 ml）を付加し、混合物を2時間還流した。冷却混合物を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（50 mL）中に溶解し、水（10 ml）で抽出した。水性相を1 NＨＣｌ（1 ml）で酸性にしてｐＨ2とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、真空蒸発させて、表題酸を薄緑色発泡体として得た。
収量：145 mg（87％）
Figure 0005054028
実施例７０
（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 （４-エチニルフェニル）メタノール（200 mg, 1.51 mmol）およびジイソプロピルアミン（360 mg, 3.56 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（15 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（445 mg, 0.75 mmol）の溶液に付加した。溶液を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（30 mg, 0.042 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.078 mmol）を付加した。反応混合物を再び脱気し、次に周囲温度で不活性雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過した；パドルを酢酸エチル（4×20 mL）で十分に洗浄し、併合濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［４-（ヒドロキシメチル）フェニルエチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：350 mg（78％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.40
Figure 0005054028
蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（60 mg, 1.22 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（350 mg, 0.59 mmol）の溶液に付加した。溶液を2時間撹拌し、その後、2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜4とした。溶液を酢酸エチル（20 mL）および水（15 mL）で希釈した；相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール／酢酸 98:8:0.5）により精製して、油を得て、これをヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を黄色非晶質固体として得た。
収量：110 mg（32％）
融点：125〜133℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール／酢酸 98:2:0.5）：0.50
Figure 0005054028
実施例７１
（Ｅ）-１-［４-［４-［１-（４-ブロモフェニル）-３-［４-（カルボキシメトキシ）-３-メチルフェノキシ］プロペニル］フェニルエチニル］ベンジル］ピペリジン-４-カルボン酸
Figure 0005054028
 エチル１-エチニルピペリジン-４-カルボキシレート（260 mg, 1.43 mmol）およびジイソプロピルアミン（340 mg, 3.36 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（15 mL）中のメチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-ヨードフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（420 mg, 0.70 mmol）の溶液に付加した。溶液を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（30 mg, 0.042 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（15 mg, 0.078 mmol）を付加した。反応混合物を再び脱気し、次に周囲温度で不活性雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過した；パドルを酢酸エチル（4×20 mL）で十分に洗浄し、併合濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 99:1）により精製して、エチル（Ｅ）-１-［４-［４-［１-（４-ブロモフェニル）-３-［４-（カルボキシメトキシ）-３-メチルフェノキシ］プロペニル］フェニルエチニル］ベンジル］ピペリジン-４-カルボキシレートを得た。
収量：440 mg（96％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.85
Figure 0005054028
蒸留水（3 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（135 mg, 2.75 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（440 mg, 0.63 mmol）の溶液に付加した。溶液を4時間撹拌し、その後、2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6とした。溶液を酢酸エチル（20 mL）および塩化アンモニウムの10％水溶液（15 mL）で希釈した；相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。併合有機層を塩化アンモニウムの10％水溶液（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×7 mL）で粉砕して、表題酸を黄色非晶質固体として得た。
収量：120 mg（29％）
融点：101〜120℃（非晶質）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 80:20）：0.05
Figure 0005054028
実施例７２
（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ナトリウムメトキシド（10 mg, 0.185 mmol）を、窒素下で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（3.8 mL, 3.8 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オール（800 mg, 3.79 mmol）の溶液を20分に亘って付加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した；乾燥酢酸エチル（1.2 mL, 11.8 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）中の１-フルオロ-４-ヨードベンゼン（1 g, 4.51 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（310 mg, 2.27 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（79 mg, 0.076 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（97 mg, 0.418 mmol）を付加し；混合物を脱気して、次に窒素下で60℃で一晩に亘って加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却し、無水メタノール（1.9 mL）を付加し、混合物をさらに60分間撹拌した。その結果生じた懸濁液をエーテル（20 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（1.1 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、パドルをエーテル（500 mL）で十分に洗浄した。併合濾液を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1〜2:1）により分離して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-フルオロフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを油として得た。
収量：260 mg（22％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル2:1）0.25
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（260 mg, 0.847 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（183 mg, 0.933 mmol）およびトリフェニルホスフィン（267 mg, 1.02 mmol）を、無水トルエン（15 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合物中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素下で保持し、無水テトラヒドロフラン（4 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.2 mL, 1.01 mmol）の脱気溶液を10分間滴下した。反応混合物を浴で周囲温度まで暖めさせて、次に18時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）により分離して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-フルオロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色固体として得た。
収量：278 mg（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.50
Figure 0005054028
窒素雰囲気中で、上記ブロモ誘導体（278 mg, 0.573 mmol）およびＮ-プロパルギルモルホリン（115 mg, 0.920 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（8 mL）中に溶解した。溶液を脱気し；ヨウ化銅（Ｉ）（7 mg, 0.037 mmol）、ビス（トリ-ｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（15 mg, 0.029 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（0.11 mL, 0.742 mmol）をその後付加した。混合物を窒素下で60℃で18時間撹拌し、冷却して、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを褐色っぽい油として得た。
収量：218 mg（72％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール95:5）：0.30
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（218 mg, 0.412 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（52 mg, 1.24 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.071 mL, 1.24 mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を、クロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×5 mL）で粉砕して、表題酸を白色固体として得た。
収量：120 mg（57％）
融点：144〜149℃
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 90:10）：0.20
Figure 0005054028
実施例７３
（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ナトリウムメトキシド（11 mg, 0.204 mmol）を、窒素下で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（3.9 mL, 3.9 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オール（820 mg, 3.89 mmol）の溶液を15分に亘って付加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した；乾燥酢酸エチル（1.2 mL, 12.1 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）中の１-ヨード-４-ヨードベンゼン（1.02 g, 4.68 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（318 mg, 2.33 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（81 mg, 0.078 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（99 mg, 0.426 mmol）を付加し；混合物を脱気して、次に窒素下で60℃で一晩に亘って加熱した。懸濁液を周囲温度に冷却し、無水メタノール（1.95 mL）を付加し、その結果生じた混合物をさらに60分間撹拌した。反応物をエーテル（20 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（1.15 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、パドルをエーテル（500 mL）で十分に洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 4:1）により分離して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-メチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを黄色固体として得た。
収量：192 mg（16％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル2:1）：0.35
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（192 mg, 0.633 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（137 mg, 0.698 mmol）およびトリフェニルホスフィン（199 mg, 0.759 mmol）を、無水トルエン（15 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合物中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素下で保持し、無水テトラヒドロフラン（4 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.15 mL, 0.757 mmol）の脱気溶液を10分間に亘って滴下した。反応混合物を浴で周囲温度まで暖めさせて、次に19時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）により分離して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-メチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：156 mg（51％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）：0.50
Figure 0005054028
窒素雰囲気中で、上記ブロモ誘導体（156 mg, 0.324 mmol）およびＮ-プロパルギルモルホリン（65 mg, 0.520 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（8 mL）中に溶解した。溶液を脱気し；ヨウ化銅（Ｉ）（4 mg, 0.021 mmol）、ビス（トリ-ｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（8.5 mg, 0.017 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（0.063 mL, 0.421 mmol）をその後付加した。混合物を窒素下で60℃で17時間撹拌し、冷却して、真空蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／メタノール 98:2）により精製して、メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを褐色っぽい油として得た。
収量：157 mg（92％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール95:5）：0.35
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン／メタノール混合物（5:1, 6 mL）中の上記エステル（157 mg, 0.299 mmol）の溶液に、蒸留水（1 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（38 mg, 0.906 mmol）の溶液を、0℃に冷却しながら付加した。溶液を冷却しながら1.5時間撹拌し、酢酸（0.052 mL, 0.909mmol）を付加し、その結果生じた混合物をさらに10分間撹拌した。溶液を、クロロホルム（40 mL）および水（30 mL）で希釈した；相を分離し、水性相をクロロホルム（3×20 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×20 mL）およびブライン（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。これにより、表題酸を黄色固体として得た。
収量：77 mg（50％）
融点：109〜118℃
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール 90:10）：0.20
Figure 0005054028
実施例７４
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（7.9 mL, 7.9 mmol）の1 M溶液を、窒素下でナトリウムメトキシド（21 mg, 0.396 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（12 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）-プロプ-２-イン-１-オール（1.67 g, 7.91 mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し；乾燥酢酸エチル（2.4 mL, 15.8 mmol）を付加し、全混合物を周囲温度で30分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（12 mL）中の１-クロロ-４-ヨードベンゼン（1.89 g, 7.91 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（0.65 g, 4.77 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.165 g, 0.16 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.184 mg, 0.791 mmol）を付加した；混合物を脱気し、窒素雰囲気下で65℃で22時間撹拌した。懸濁液を冷却させて；メタノール（3.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。エーテル（40 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（2 mL）を付加し、混合物をシリカゲルのパドルを通して濾過し、そしてパドルをエーテル（80 mL）で十分に洗浄した。濾液を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン／酢酸エチル 20:1）により分離して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを黄色油として得て、これを冷蔵庫中で固化した。
収量：0.540 g（21％）
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸エチル／ヘキサン 20:1）：0.20
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（0.28 g, 0.865 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.187 g, 0.952 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.261 g, 0.995 mmol）を、無水トルエン（3 mL）およびテトラヒドロフラン（1.5 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（1 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.196 mL, 0.995 mmol）の脱気溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 6:1）に付して、（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：270 mg（62％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 6:1）：0.50
Figure 0005054028
無水テトラヒドロフラン（5 mL）中の上記エステル（270 mg, 0.538 mmol）、Ｎ-プロパルギルモルホリン（101 mg, 0.807 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（0.322 mL, 2.15 mmol）の脱気溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（15 mg, 0.03 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（8.0 mg, 0.04 mmol）を付加した。反応混合物を50℃で20時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 100:0〜98:2）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを黄色油として得た。
収量：200 mg（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 95:5）：0.30
Figure 0005054028
上記エステル（200 mg, 0.37 mmol）を、テトラヒドロフラン（6 mL）およびメタノール（4 mL）の混合物中に溶解し、蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（35 mg, 0.83 mmol）の溶液を付加した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（45 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をエーテル（3×30 mL）で抽出した；併合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題酸を黄色っぽい粉末として得た。
収量：120 mg（62％）
融点：92〜95℃
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 4:1）0.50
Figure 0005054028
実施例７５
メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテート
Figure 0005054028
 テトラヒドロフラン（140 mL）中の１-ブロモ-４-トリフルオロメチルベンゼン（17.7 g, 78.6 mmol）の脱気溶液に、以下の順序で付加した：ヨウ化銅（Ｉ）（447 mg, 2.35 mol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（1.65 g, 2.35 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（14.4 g, 94.3 mmol）。その結果生じた混合物をもう一度脱気し、氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中のプロパルギルアルコール（5.29 g, 94.3 mmol）の溶液を10分間に亘って付加した。反応混合物を徐々に55℃まで加熱して、次にこの温度で3時間、その後、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテル（200 mL）で希釈して、5％塩酸（60 mL）、水（3×50 mL）および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（30 mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン）により精製して、３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-イン-１-オールを得た。
収量：15.1 g（〜100％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム）：0.25
ナトリウムメトキシド（0.375g, 6.95 mmol）を、アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（146 mL, 146 mmol）の1 M溶液に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（210 mL）中の上記アルコール（27.8 g, 139 mmol）の溶液を70分間に亘って付加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し；乾燥ジメチルカルボネート（14.5 mL, 161 mmol）を冷却しながら付加し、次に全混合物を周囲温度で15分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（120 mL）中の１，４-ジヨードベンゼン（50.5 g, 153 mmol）の脱気溶液、無水塩化亜鉛（11.4 g, 83.3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（2.88 g, 2.78 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（3.55 mg, 15.3 mmol）を付加した；混合物を脱気し、次にアルゴン下で65℃で15時間加熱した。懸濁液を冷却し、メタノール（75 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（40 mL）を付加し、反応混合物を水（200 mL）で希釈し、撹拌しながら5％塩酸で酸性にした。エーテル（1000 mL）を付加し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、そしてパッドをエーテル（3×100 mL）で十分に洗浄した。併合濾液を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ジクロロメタン）により精製して、得られた粗生成物（55 g）をエタノール／トルエン／ｎ-ヘプタン混合物から結晶化した。これにより、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを黄色結晶として得た。
収量：26.9 g（48％）
融点：109〜111℃
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.35
Figure 0005054028
上記のアリルアルコール（11.88 g, 29.4 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（6.34 g, 32.3 mmol）およびトリフェニルホスフィン（9.25 g, 35.3 mmol）を、無水テトラヒドロフラン（200 mL）およびトルエン（550 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、無水テトラヒドロフラン（50 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（7.36 mL, 35.3 mmol）の脱気溶液を70分間に亘って滴下した。反応混合物を浴で周囲温度に暖めさせて、次に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 85:5）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチル-フェノキシ］アセテートを凝固中の黄色油として得た。
収量：14.1 g（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）：0.55
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（250 mL）中の上記エステル（13.9 g, 23.9 mmol）、Ｎ-プロパルギルモルホリン（5.98 g, 47.7 mmol）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルアミン（11.35 g, 112 mmol）の溶液を、冷却し、脱気した；ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（0.84 g, 1.19 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（0.365 g, 1.9 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール64:32:4）により精製して、表題化合物を白色結晶として得た。
収量：13.2 g（71％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル／メタノール64:32:4）：0.25
Figure 0005054028
実施例７６
（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオン酸
Figure 0005054028
 エチル４-ヒドロキシ-２-メチルフェニルプロピオネート（0.21 g, 1.0 mmol）、（Ｅ）-［３-(４-ブロモ-フェニル)-３-（４-クロロフェニル）アリルアルコール（0.26 g, 0.80 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.29 g, 1.1 mmol）を、無水トルエン（5 mL）およびテトラヒドロフラン（5 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.25 g, 1.17 mmol）を滴下した。反応混合物を浴で0℃で3時間撹拌し、次に周囲温度で1週間放置した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、エチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-クロロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオネートを得た。
収量：0.28 g（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、ベンゼン）0.30
Figure 0005054028
窒素雰囲気中で、４-プロパルギルモルホリン（550 mg, 4.4 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（40 mg, 0.057 mmol）および酢酸銅（ＩＩ）（7 mg, 0.038 mmol）を、トリエチルアミン（30 mL）中の上記エステルの脱気溶液に付加した。反応混合物を8時間還流し、ベンゼン（100 mL）で希釈して、濾過し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム／メタノール 9:1）により精製して、エチル（Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオネートを得た。
収量：0.20 g（66％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール5:1）：0.65
Figure 0005054028
上記エステル（0.20 g, 0.358 mmol）を、エタノール（20 mL）中に溶解し、水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.06 mg, 1.43 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させた；残渣を水（25 mL）で希釈し、エーテル（10 mL）で抽出した。エーテル性抽出物を捨てて、水性層を酢酸（0.5 mL）で酸性にして、分離表題化合物を濾し取り、風乾した。
収量：0.15 g（79％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 3:1）：0.80
Figure 0005054028
実施例７７
（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 ナトリウムメトキシド（23 mg, 0.43 mmol）を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1 M溶液（9 mL, 9 mmol）に付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン（5 mL）中の３-（４-ブロモフェニル）プロプ-２-イン-１-オール（1.9 g, 9.0 mmol）の溶液を徐々に付加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した；酢酸エチル（2.7 mL, 9.0 mmol）を付加し、混合物を冷却せずに10分間撹拌した。４-ヨードベンゾトリフルオリド（2.33 g, 8.6 mmol）、無水塩化亜鉛（0.74 g, 5.4 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（0.19 g, 0.18 mmol）およびトリ（２-フリル）ホスフィン（0.17 g, 0.73 mmol）を付加し、混合物を脱気して、次に窒素下で保持した。混合物を65℃で16時間加熱した。メタノール（4.5 mL）を付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をエーテル（300 mL）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（2.5 mL）を付加した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）に付して、（Ｅ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オールを得た。
収量：0.77 g（24％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル70:30）：0.25
Figure 0005054028
上記アリルアルコール（0.77 g, 2.16 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.47 g, 2.37 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.68 g, 2.59 mmol）を、無水トルエン（10 mL）およびテトラヒドロフラン（3 mL）の混合物中に溶解した。混合物を脱気し、0℃に冷却して、無水テトラヒドロフラン（3 mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.525 g, 2.60 mmol）の脱気溶液を窒素下で滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5〜90:10）に付して、メチル（Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-トリフルオロメチルフェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：0.84 g（73％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）：0.55
Figure 0005054028
窒素雰囲気中で、Ｎ-プロパルギルモルホリン（160 mg, 1.28 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（480 mg, 1.73 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の上記化合物（420 mg, 0.04 mmol）の脱気溶液に付加した。ビス（トリ-ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.04 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.05 mmol）を付加した；反応混合物を再び脱気し、次に不活性雰囲気下で周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した；パッドを酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄し、併合有機濾液を真空蒸発させた。残渣を反復カラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 1:1、次にジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール72:25:3）により精製して、メチル（Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテートを得た。
収量：190 mg（42％）
ＲF（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール20:10:1）：0.40
Figure 0005054028
テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）の混合物中の上記エステル（0.19 g, 0.33 mmol）の溶液を、0℃に冷却した。蒸留水（1.5 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（30 mg, 0.71 mmol）の溶液を付加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6として、塩化アンモニウムの10％水溶液（20 mL）および酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄した；併合有機抽出物を塩化アンモニウムの10％水溶液（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサン（2×10 mL）で粉砕して、表題化合物を非晶質白色固体として得た。
収量：0.160 g（86％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 90:10）：0.15
Figure 0005054028
実施例７８
（Ｚ）-［４-［３-（ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル）-３-［４-［４-（トリフルオロメチルフェニル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸
Figure 0005054028
 （Ｚ）-３-（４-ブロモフェニル）-３-ヨードプロプ-２-エン-１-オール（0.950 g, 2.8 mmol）、四臭化炭素（0.913 g, 3 mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.786 g, 3 mmol）を無水ジクロロメタン（10 mL）中で混合し、混合物を0℃で3時間、次に20℃で一晩撹拌した。エーテル（50 mL）およびヘキサン（30 mL）を付加し、混合物をシリカのパドルを通して濾過して、沈殿酸化トリフェニルホスフィンを除去した。溶媒を真空蒸発により除去し、粗製１-ブロモ-４-（（Ｚ）-３-ブロモ-１-ヨードプロペニル）ベンゼンを定量的収量で調製し、その後、さらに精製することなく用いた。
収量：1.20 g（100％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）：0.90
上記臭化アリル（0.787 g, 1.96 mmol）、メチル（４-ヒドロキシ-２-メチルフェノキシ）アセテート（0.652 g, 2.00 mmol）および炭酸セシウム（0.652 g, 2.00 mmol）を、20℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル95:5）に付して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-ヨードアリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：0.722 g（71％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 9:1）：0.35
メチル（Ｚ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-ヨードアリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテート（760 mg, 1.47 mmol）および（ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル）-トリブチルスズ（0.72 g, 1.7 mmol）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（20 mL）中に溶解し、溶液を脱気した。シクロヘキサン中のトリ-ｔ-ブチルホスフィンの0.15 M溶液（1.2 mL, 0.18 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム複合体（46 mg, 0.044 mmol）を付加した；反応溶液を再び脱気し、次に不活性雰囲気下で50℃Ｃで2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、フッ化カリウムの10％水溶液（50 mL）、水（2×50 mL）およびブライン（2×30 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル95:5〜90:10）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル）-３-（４-ブロモフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：530 mg（68％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 80:20）：0.45
Figure 0005054028
窒素雰囲気中で、１-エチニル-４-トリフルオロメチルベンゼン（135 mg, 0.79 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エン（100 mg, 0.66 mmol）を、テトラヒドロフラン（10 mL）中の上記化合物（260 mg, 0.50 mmol）の脱気溶液に付加した。ビス（トリ-ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン）パラジウム（15 mg, 0.03 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（10 mg, 0.05 mmol）を付加した；反応混合物を再び脱気し、次に不活性雰囲気下で周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した；パッドを酢酸エチル（4×15 mL）で洗浄し、併合有機濾液を真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ヘキサン／酢酸エチル 95:5）により精製して、メチル（Ｚ）-［４-［３-（ベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル）-３-［４-［４-（トリフルオロメチルフェニル）エチニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］アセテートを得た。
収量：210 mg（71％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル80:20）：0.40
Figure 0005054028
蒸留水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（30 mg, 0.71 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（5 mL）およびメタノール（2 mL）中の上記エステル（210 mg, 0.34 mmol）の溶液に付加し、0℃に冷却した。溶液を2時間撹拌し、2 M塩酸で酸性にしてｐＨを〜6として、酢酸エチル（20 mL）および水（15 mL）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。併合有機層を水（2×15 mL）およびブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサン（2×15 mL）で粉砕して、表題酸を非晶質オフホワイト色粉末として得た。
収量：155 mg（76％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／メタノール 90:10）：0.20
Figure 0005054028
実施例７９
（Ｅ）-［７-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-ベンゾ［ｂ］フラン-４-イル］オキシ酢酸
Figure 0005054028
 ４-ヒドロキシ-７-メトキシベンゾ［ｂ］フラン（2.0 g, 12.2 mmol；Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 563に従って調製）、エチルブロモアセテート（2.2 g, 13.2 mmol）、炭酸カリウム（2.0 g, 14.5 mmol）および２-ブタノン（50 mL）の混合物を、10時間還流し、次に濾過して、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、エチル（７-メトキシベンゾ［ｂ］フラン-４-イルオキシ）アセテートを得た。
収量：2.77 g（91％）
ＲF（ＳｉＯ2、ベンゼン）：0.20
Figure 0005054028
ジクロロメタン（20 mL）中の三臭化ホウ素（5.50 g, 22 mmol）の溶液を、−40℃でジクロロメタン（30 mL）中の上記エステル（2.77 g, 11.1 mmol）の溶液に付加し、混合物を冷却せずに3時間撹拌すると、この間に温度は0℃に達した。水（3 mL）を混合物に付加し、有機層を真空蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、クロロホルム）により精製して、エチル（７-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-４-イルオキシ）アセテートを得た。
収量：2.15 g（82％）
ＲF（ＳｉＯ2、酢酸エチル）：0.55
Figure 0005054028
上記エステル（0.83 g, 3.50 mmol）、（Ｚ）-３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１-オール（1.35 g, 3.35 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.30 g, 5.00 mmol）を、無水トルエン（30 mL）およびテトラヒドロフラン（3 mL）の混合物中に溶解した。混合物を0℃に冷却し、窒素下で保持して、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.10 g, 5.50 mmol）を滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次に周囲温度で3日間放置した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン）に付して、エチル（Ｚ）-［７-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン-４-イルオキシ］アセテートを得た。
収量：1.70 g（79％）
ＲF（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル 5:1）：0.35
Figure 0005054028
Ｎ-プロパルギルモルホリン（0.64 mg, 5.1 mmol）を、テトラヒドロフラン（20 mL）およびトリエチルアミン（10 mL）の混合物中のエチル（Ｚ）-［７-［３-（４-ヨードフェニル）-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン-４-イルオキシ］アセテート（0.68 g, 1.09 mmol）の脱気溶液に窒素雰囲気下で付加した。混合物を0℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.17 g, 0.147 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（0.03 g, 0.16 mmol）を付加した。反応混合物を周囲温度で120時間撹拌し、ベンゼン（100 mL）で希釈して、デカントし、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルFluka 60、ベンゼン／酢酸エチル 1:0〜0:1）により精製して、エチル（Ｅ）-［７-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-［４-（トリフルオロメチル）アリルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン-４-イル］オキシアセテートを得た。
収量：0.60 g（89％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）：0.70
Figure 0005054028
上記エステル（0.60 g, 1.02 mmol）をエーテル（20 mL）中に溶解し、水（2 mL）中の水酸化リチウム・一水和物（0.085 g, 2.02 mmol）の溶液を付加し、混合物を48時間放置した。溶媒を真空蒸発させて；残渣を水（30 mL）で処理し、エーテル（2×10 mL）で抽出して、抽出物を捨てた。水性層を酢酸（1.0 mL）で酸性にして、ジクロロメタン（3×15 mL）で抽出した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をエーテル（2×15 mL）で粉砕し、表題化合物を発泡体として得た。
収量：0.35 g（61％）
ＲF（ＳｉＯ2、クロロホルム／エタノール 5:1）0.25
Figure 0005054028
 薬理学的方法
in vitroＰＰＡＲδ活性化活性
ＰＰＡＲ一過性トランス活性化検定は、それぞれキメラ試験タンパク質およびレポータータンパク質をコードする2つのプラスミドのヒトＨＥＫ２９３細胞中への一過性トランスフェクションに基づいている。キメラ試験タンパク質は、酵母ＧＡＬ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）とヒトＰＰＡＲタンパク質のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との融合物である。ＰＰＡＲ-ＬＢＤ部分は、リガンド結合ポケットのほかに、ネイティブ活性化ドメイン（活性化機能２＝ＡＦ２）も保有して、融合タンパク質をＰＰＡＲリガンド依存性転写因子として機能させた。ＧＡＬ４ ＤＢＤは、キメラタンパク質をＧａｌ４エンハンサー（これは何れもＨＥＫ２９３中に存在しない）のみと結合するよう仕向ける。レポータープラスミドは、Ｇａｌ４エンハンサーを含有して、蛍ルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動した。トランスフェクション後、ＨＥＫ２９３細胞は、ＧＡＬ４-ＤＢＤ-ＰＰＡＲ-ＬＢＤ融合タンパク質を発現した。融合タンパク質は、順次、Ｇａｌ４エンハンサーと結合してルシフェラーゼ発現を制御し、そしてリガンドの非存在下では何もしない。ＰＰＡＲリガンドの細胞への付加時に、ルシフェラーゼタンパク質はＰＰＡＲタンパク質の活性化に対応する量で産生される。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質の付加後の光放射により測定される。
細胞培養およびトランスフェクション
ＨＥＫ２９３細胞を、ＤＭＥＭ＋10％ＦＣＳ中で増殖させた。トランスフェクション前日に細胞を96ウエルプレート中に植え付けて、トランスフェクションで50〜80％の集密性を得た。メーカーの使用説明書（Roche）に従って、FuGeneトランスフェクション試薬をウエル当たりで用いて、0.64 μgのｐＭ１α／γＬＢＤ、0.1 μgのｐＣＭＶβＧａｌ、0.08 μgのｐＧＬ２（Ｇａｌ４）5および0.02 μgのｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥを含有するＤＮＡ総量0.8μgをトランスフェクトした。細胞にタンパク質を48時間発現させた後、化合物を付加した。
プラスミド：それぞれヒト肝臓、脂肪組織および胎盤からのｍＲＮＡの逆転写により合成されたｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲ増幅により、ヒトＰＰＡＲ-δを得た。増幅ｃＤＮＡをｐＣＲ２．１中でクローン化し、そしてシーケンシングした。各ＰＰＡＲアイソフォームのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をＰＣＲにより生成し（ＰＰＡＲδ：ａａ１２８-Ｃ末端）、ベクターｐＭ１（Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137）中でフレーム内で断片をサブクローニングすることにより、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合して、プラスミドｐＭ１αＬＢＤ、ｐＭ１γＬＢＤおよびｐＭ１δを生じた。その後の融合を、シーケンシングにより立証した。ベクターｐＧＬ２プロモーター（Promega）中にＧＡＬ４認識配列の5つの反復（5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)）（Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192）をコードするオリゴヌクレオチドを挿入することによりレポーターを構築して、プラスミドｐＧＬ２（ＧＡＬ４）5を生成した。ｐＣＭＶβＧａｌはClonetechから購入し、そしてｐＡＤＶＡＮＴＡＧＥはPromegaから購入した。
in vitroトランス活性化検定
化合物：全化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、細胞への付加時に1:1000に希釈した。0.001〜300 μMの範囲の濃度で、四重反復試験で、化合物を試験した。細胞を化合物で24時間処理し、その後、ルシフェラーゼ検定を実施した。各化合物を、少なくとも2つの別個の実験で試験した。
ルシフェラーゼ検定：試験化合物を含む培地を吸引し、100 μlのＰＢＳ（1 mMのＭｇ++およびＣａ++を含有）を各ウエルに付加した。メーカーの使用説明書（Packard Instruments）に従って、LucLiteキットを用いて、ルシフェラーゼ検定を実施した。Packard LumiCounterで計数することにより、光放射を定量した。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクション溶解物からの上清25 μlを新しいマイクロプレートに移した。Promegaからのキットを用いてマイクロウエルプレート中でβ-ガラクトシダーゼ検定を実施して、Labsystems Ascent Multiscan読取機で読み取った。β-ガラクトシダーゼデータを用いて、ルシフェラーゼデータを正規化（トランスフェクション効率、細胞増殖等）した。
統計学的方法
非処理試料と比較して誘導倍率として、化合物の活性を算定する。各化合物に関して、効能（最大活性）は、ＰＰＡＲαに関してはWy14,643、ＰＰＡＲγに関してはロシグリタゾンおよびＰＰＡＲデルタに関してはカルバサイクリンと比較した場合の相対活性として示される。ＥＣ50は、最大観察活性の50％を示す濃度である。GraphPad PRISM 3.02（GraphPad Software, San Diego, Ca）を用いて非線状回帰により、ＥＣ50値を算定した。結果を、平均±ＳＤとして表わした。
ある種のその好ましい実施形態を参照しながら本発明を記載し、実証してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の変更、修正および置換がなされ得る、と当業者は理解する。例えば本明細書中に記述されたような好ましい投与量以外の有効投与量は、ＰＰＡＲ-δ媒介性疾患（単数または複数）に関して治療されている哺乳類の応答性における変更の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、あるいは製剤担体が存在するか否か、ならびに用いられる処方物の型および投与方式に従ってまたはそれによって、変わり得る。そしてこのような予期される変更または結果における差は、本発明の目的および実行に従って意図される。

Claims (20)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 0005054028
    ｛式中、
    Figure 0005054028
    は、二重結合であり、Ｅ又はＺ置換のいずれかであり；
    Ｘ１は、モルホリン−４−イルメチル、ピラゾール−１−イルメチル、ジメチルアミノメチル、ピロリジン−１−イルメチル、又は４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチルであり；
    Ｘ２は、１，４−フェニレンであり；
    Ｘ３は、パラ位において、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、又はハロゲンで置換されたフェニルであり；
    Ａｒは、１つのメチル基で置換されたフェニレンであり；
    Ｙ１は、Ｏであり；
    Ｙ２は、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｚは、−ＣＨ２−であり；
    Ｒ１は、水素であり；そして
    Ｒ２は、水素又はメチルである。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. Ｘ３は、４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１は、モルホリン−４−イルメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、以下の：
    （Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロプ-１-イニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］-３-（４-フルオロフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-（３-ピラゾール-１-イルプロピニル）フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］−プロピオン酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸；
    （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸；
    メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテート；
    （Ｚ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］プロピオン酸；及び
    （Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸；
    又は医薬として許容されるその塩；
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  5. （Ｚ）-［２-メチル-４-［３-（４-メチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピラゾール-１-イル）プロプ-１-イニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）-アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  7. （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-（３-（ジメチルアミノ）プロピニル）フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. （Ｅ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  11. （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. （Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（ピロリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. （Ｚ）-［４-［３-（４-ｔｅｒｔ‐ブチルフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  14. （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  15. （Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  16. （Ｅ）-［４-［３-（４-ブロモフェニル）-３-［４-［３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  17. （Ｅ）-［４-［３-（４-クロロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチルフェニル］−プロピオン酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  18. （Ｚ）-［４-［３-（４-フルオロフェニル）-３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］アリルオキシ］-２-メチル−フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  19. メチル（Ｅ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］アセテート又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  20. （Ｚ）-［２-メチル-４-［３-［４-［３-（モルホリン-４-イル）プロピニル］フェニル］-３-（４-トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェノキシ］酢酸又は医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
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