JP4269052B2

JP4269052B2 - 連結ビアリール化合物

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Publication number: JP4269052B2
Application number: JP2003528493A
Authority: JP
Inventors: 博行阿部; ハウゼ，ジョナサン; 河崎　　久; カイザー，フランク; シャーマ，ラジブ; スペアリー，サミュエル
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2009-05-27
Anticipated expiration: 2022-09-13
Also published as: CA2460313C; BR0212512A; MXPA04002330A; WO2003024395A8; CA2460313A1; KR20040063897A; CN1585638A; ES2443642T3; JP2005508318A; US20030149108A1; IL160845A0; EP1435946A2; EP1435946B1; EP1435946A4; US7645779B2; WO2003024395A3; NZ531917A; EP1435946B8; AU2002336532B2; WO2003024395A2

Description

本発明は、代謝障害、炎症疾患および新生物疾患ならびにそれらの合併症の診断および治療において有用な化合物に関する。

いくつかの独立の危険因子が心血管疾患に関連している。それには高血圧、高フィブリノゲンレベル、高トリグリセリドレベル、高低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール、高総コレステロールおよび低高密度リポタンパク質（HDL）コレステロールレベルなどがある。HMGCoAレダクターゼ阻害薬（例：スタチン類）が、高LDLコレステロールレベルを特徴とする状態の治療において有用である。一部の患者、特にLDLコレステロールレベルが正常な患者における心血管疾患のリスクを低下させる上でLDLコレステロールの降下は十分ではないことが明らかになっている。その群は、低HDLコレステロールの独立危険因子によって識別される。低HDLコレステロールレベルに関連する心血管疾患のリスク上昇については、未だに薬物療法による処置は奏功していない（すなわち、現在のところ、HDLコレステロールを上昇させる上で有用な薬剤は上市されていない）（例えば、Bisgaier et al. (1998) Curr. Pharm. Des. 4: 53-70参照）。

心血管疾患、シンドロームＸ（代謝症候群など）などの心血管疾患関連の疾患ならびに糖尿病、肥満および癌のような他の病気に対する治療薬開発における標的には、脂質代謝およびホメオスタシスの調節に関与する転写因子などがある。

ペルオキソーム増殖因子活性化受容体（PPAR類）は、ステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーに属する形質導入タンパク質である。PPAR類は最初は、既知のリガンドを持たないオーファン受容体であると確認されたが、脂肪酸ペルオキソーム増殖因子の多面発現効果に介在する能力があることからそのように命名された。

３種類の哺乳動物PPARが確認されており、それはPPARγ、PPARαおよびPPARδ（PPARβ、NUC1）である。これらの受容体は、RXRとのヘテロダイマーとして応答性のDNA配列に結合することで標的遺伝子の発現を制御するリガンド調節転写因子として機能する。標的遺伝子は、脂質代謝および脂肪細胞分化に関与する酵素をコードする。

PPARγは、脂肪組織特異的に発現されることが明らかになっている。それの発現は、いくつかの前脂肪細胞系の分化の途中で早期に誘発される。別の研究では、脂質形成信号伝達カスケードにおいて中心的役割を果たすことが明らかになっている。PPARγはさらに、肥満／レプチン遺伝子を調節し、その遺伝子はエネルギーホメオスタシスおよび抗肥満・抗糖尿病状態に向けて標的とされる非常に重要な段階であることがわかっている脂肪細胞分化の調節に関与する。

脂肪細胞分化におけるPPARγの役割を理解するため、数名の研究者がPPARγ活性化剤の確認に焦点を当ててきた。in vitroにおいて前脂肪細胞および間葉幹細胞に対する脂肪生成効果および非インシュリン依存型糖尿病（NIDDM）の動物モデルにおいて抗糖尿病効果を有することが知られているジアゾリジンジオン類というある種の化合物類も、PPARγ選択的リガンドであることが示されている（Lehmann et al, (1995) J. Biol. Chem. 270: 12953-12956参照）。さらに最近では、マウスPPARγを選択的に活性化する化合物が、マウスにおいてin vivoの抗糖尿病活性を有することが明らかになっている。

トログリタゾンなどのPPARγの活性化剤が臨床において、インシュリン作用を促進し、血清グルコースを低下させ、NIDDM糖尿病患者において血清トリグリセリドレベルをわずかであるが有意に低下させる効果を有することが明らかになっている（例えば、Kelly etal. (1998) Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 5(2): 90-96; Johnson et al. (1997) Ann. Pharmacother. 32(3), 337-348およびLeutenegger et al. (1997) Curr. Ther. Res. 58(7): 403-416参照）。そのトリグリセリド低下効果の機序は、主として、リポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘発による超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランス増加であると思われる（例えば、B. Staels et al. (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17(9): 1756-1764参照）。

フィブレート類は、血清トリグリセリドを20〜50％低下させ、LDLコレステロールを10〜15％低下させ、LDL粒径をよりアテローム発生性の高い低密度LDLから正常密度LDLに変化させ、HDLコレステロールを10〜15％増加させることができる薬剤群である。実験的証拠から、血清脂質に対するフィブレート類の効果に、PPARαの活性化が介在していることが示されている（例えば、Staels et al. (1997) Pharm. Des. 3(1): 1-14参照）。PPARαが活性化されると、肝臓において脂肪酸異化を増加させ、デノボ脂肪酸合成を低下させる酵素の転写が生じ、その結果トリグリセリド合成とVLDL産生／分泌が減少する。さらに、PPARα活性化によって、アポC-IIIの産生が低下する。LPL活性の阻害剤であるアポC-IIIが減少すると、VLDLのクリアランスが増加する（例えば、Auwerx et al. (1996) Atherosclerosis, (Shannon, Irel.) 124 (Suppl.): S29-S37参照）。

PPARδも脂肪酸のペルオキソームβ酸化経路を制御することを示唆する証拠がある。PPARδの活性化剤が、HDLコレステロールレベルを上昇させることができる逆コレステロール輸送を促進することが明らかになっている（Oliver et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA98(9): 5306-5311参照）。PPARδ活性化剤が炎症介在物質を誘発し得る一酸化窒素合成酵素（iNOS）および腫瘍壊死因子（TNF）の形成を阻害することも明らかになっている（ブチャン（Buchan）らに対する国際特許公開WO02/28434参照）。さらに、PPARγやPPARαとは異なり、PPARδは化学的予防において特に重要なβ−カテニン／Tcf-4標的を示すものであることが明らかになっている（He et al. (1999) Cell 99: 335-345）。

PPARδを調節する化合物を確認することで、PPARδ介在プロセスを調べ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、糖尿病、肥満、シンドロームＸおよび悪性疾患などのそれに関連する状態および疾患に対する新たな治療薬を開発する機会が得られる。

本発明は、代謝障害、心血管疾患、炎症状態および新生物疾患の治療において有用な化合物を提供するものである。本発明を実施する上において、その化合物の作用機序を必ずしも完全に理解する必要はないが、その化合物はPPARδの調節によって効果を発揮することが明らかになっている。本発明はさらに、それら化合物を含む医薬組成物、ならびに代謝障害、心血管疾患、炎症状態または新生物疾患の治療におけるそれらの化合物および組成物の使用方法をも提供するものである。

本発明で提供される化合物は、下記式（Ia）を有する。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″およびＳＯ_２ＮＲ″からなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″およびＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″からなる群から選択され；
あるいはＺ^１とＺ^２との組み合わせで、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを形成していても良く；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、芳香族基であり；
Ａｒ^３は、アリールであり；
各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素,（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数であり；
ただし前記化合物は、３−アミノ−４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェノキシル酢酸、４−［３，５−ジヨード−４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−３，５−ジヨードベンゼンプロパン酸または４−［４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードフェノキシ］−３，５−ジヨードヒドロケイ皮酸ではない。

下記式（Ib）を有する化合物も本発明において提供される。

式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″およびＳＯ_２ＮＲ″からなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″およびＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″からなる群から選択され；
あるいはＺ^１とＺ^２との組み合わせで、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを形成していても良く；
Ａｒ^３はアリールであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′からなる群から選択され；
あるいはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９からなる群から選択されるいずれか２個の隣接するＲ基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合芳香族環もしくはシクロアルカン環を形成していても良く；
各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ′とＲ″が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ′とＲ″がその窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を形成していても良く；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数であり；
ただし、ＸがＯであり、Ｚ^１がＯであり、Ｚ^２がＣＨ_２であり、且つＡｒ^３が無置換フェニルである場合は、ＹはＯまたはＣＨ_２以外のものである。

式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″およびＳＯ_２ＮＲ″からなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″およびＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″からなる群から選択され；
あるいはＺ^１とＺ^２との組み合わせで、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを形成していても良く；
Ａｒ^３はアリールであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′からなる群から選択され；
あるいはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９からなる群から選択されるいずれか２個の隣接するＲ基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合芳香族環もしくはシクロアルカン環を形成していても良く；
各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ′とＲ″が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ′とＲ″がその窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を形成していても良く；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数である。

上記式で提供される化合物は、それの全ての製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを含むものである。

本発明のある種の医薬組成物は、下記式（Ia）の化合物：

［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″およびＳＯ_２ＮＲ″からなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″およびＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″からなる群から選択され；
あるいはＺ^１とＺ^２との組み合わせで、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを形成していても良く；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、芳香族基であり；
Ａｒ^３は、アリールであり；
各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素,（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数である。］と組み合わせて、製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む。

下記式（Ib）の化合物：

［Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″およびＳＯ_２ＮＲ″からなる群から選択され；
Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″であり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″およびＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″からなる群から選択され；
あるいはＺ^１とＺ^２との組み合わせで、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルを形成していても良く；
Ａｒ^３はアリールであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′からなる群から選択され；
あるいはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９からなる群から選択されるいずれか２個の隣接するＲ基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合芳香族環もしくはシクロアルカン環を形成していても良く；
各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ′とＲ″が同一の窒素原子に結合している場合、Ｒ′とＲ″がその窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を形成していても良く；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数である。］と組み合わせて、製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も本発明で提供される。

代謝障害、心血管疾患、炎症状態、新生物疾患、免疫障害、ショック状態、消化管運動の障害または中枢神経系疾患の治療方法であって、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の前記いずれかの化合物もしくは組成物を投与することを含む方法も本発明において提供される。

本発明はさらに、PPARδが介在する状態もしくは疾患の治療方法、ならびにPPARδの調節に応答する状態または疾患の治療方法を提供する。

本発明はさらに、iNOSまたはTNFが介在する状態または疾患の治療方法、ならびにiNOSまたはTNFの調節に応答する状態または疾患の治療方法を提供する。

本発明はさらに、HDLコレステロールレベルを上昇させる方法を提供する。

本発明はさらに、LDLコレステロールレベルを低下させる方法を提供する。

本発明はさらに、トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。

本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化またはシンドロームＸに関連する状態を治療する方法、インシュリン耐性を低下させる方法、血圧を降下させる方法、肥満を治療する方法を提供する。

本発明はさらに、PPARδを調節する方法を提供する。

略称および定義
本明細書で使用される略称は、別段の定義がない限り慣用の意味を有する。

本明細書で使用される「治療する」、「治療」および「処置」という用語は、
（１）疾患および／またはそれの随伴症状を改善またはなくすこと；
（２）被験者が疾患にかかるのを防止すること；
（３）被験者が疾患にかかるリスクを低下させること；
（４）疾患にかかる確率を低下させることまたはその可能性なくすこと；
（５）疾患を予防すること、すなわち疾患に曝露されるか疾患の素因を有する可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験していないか示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を進行させないようにすること；
（６）疾患を阻害すること、すなわち疾患またはそれの臨床症状の進行を停止または軽減すること；あるいは
（７）疾患を緩和すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせること
を含むものである。

「治療上有効量」という用語とは、治療対象の状態または障害の１以上の症状の進行を防止したり、あるいはある程度軽減し、さらにはその疾患自体の原因を軽減または消滅させる上で十分な投与化合物量を意味する。

「調節する」という用語は、化合物がPPARδの機能および／または発現を増加もしくは低下させる能力を指し、そのPPARδ機能には転写調節活性および／またはタンパク質結合などがあり得る。調節は、in vitroまたはin vivoで起こり得る。本明細書に記載の調節には、直接もしくは間接でのPPARδに関連する機能もしくは特性および／または直接もしくは間接でのPPARδ発現の上昇または低下の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および／または部分作働作用などがある。作働薬は、例えば結合して、活性の刺激、増加、開放、活性化、推進、促進を行い、信号伝達の活性化、増感または上昇を行う化合物である。拮抗薬とは、例えば結合して、部分的もしくは完全に刺激を遮断し、活性を低下、防止、阻害、遅延させ、信号伝達を失活、脱感作または低下させる化合物である。調節剤は好ましくは、PPARδ機能の阻害および／またはPPARδ発現の低下を行う。より好ましくは調節剤は、PPARδ機能の阻害もしくは活性化および／またはPPARδ発現の上昇もしくは低下を行う。最も好ましくは調節剤は、PPARδ機能の活性化および／またはPPARδ発現の上昇を行う。さらに、ある好ましい実施形態では、調節は直接のものである。化合物がPPARδ機能を阻害する能力は、結合アッセイまたは細胞に基づくアッセイ、例えば一過性トランスフェクションアッセイで示すことができる。

本明細書で使用される場合「糖尿病」とは、Ｉ型糖尿病（若年性糖尿病、インシュリン依存性糖尿病すなわちIDDM）やII型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病すなわちNIDDM）を指し、好ましくはNIDDMを指す。

本明細書で使用される場合「シンドロームＸ」という用語は、高インシュリン血症、肥満、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノゲン、低密度LDL粒子およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（PAI-1）、ならびに低レベルのHDLコレステロールのような異常の総称を指す。シンドロームＸはさらに、代謝症候群を含むものである。

本明細書で使用される場合「摂食障害」という用語は、体重の過剰な減少および／または体重増加を回避使用する不適切な努力、例えば絶食、自己誘発嘔吐、緩下剤もしくは利尿剤の乱用などに関連する情緒的および／または行動的障害を指す。摂食障害の例には、神経性食欲不振および大食症などがある。

本明細書で使用される場合「肥満」という用語は、体脂肪の過剰蓄積を指す。肥満には、遺伝的、環境的（例：摂取エネルギーより消費エネルギーが少ない）および調節上の決定因子がある場合がある。肥満には、外因性、インシュリン性、過血漿性、甲状腺機能低下性、視床下部性、症候性、小児性、上半身性、食事性、性機能低下性、単純性および中心性の肥満、下垂体性肥満症および過食症などがある。高血圧および心血管疾患などの心血管障害、ならびに高脂血症および糖尿病などの代謝障害が、肥満に関連しているのが一般的である。

本明細書で使用される場合の「PPARδ応答性の状態または障害」という用語は、PPARδ活性の調節に好ましい形で応答する状態または障害を指す。PPARδ調節に対する好ましい応答には、疾患および／またはそれの随伴症状の改善もしくは消滅、疾患もしくはそれの臨床症状の阻害（すなわち、疾患進行の停止または低下）、ならびに疾患もしくはそれの臨床症状の退行などがある。PPARδ応答性の状態または疾患は、PPARδ調節に対して完全もしくは部分的に応答性であることことができる。PPARδ応答性の状態または障害は、不適切な（例えば、正常なものより低いもしくは高い）PPARδ活性に関連していることがある。不適切なPPARδ機能活性は、正常ではPPARδを発現しない細胞でのPPARδ発現、PPARδ発現の低下（例えば脂質および代謝の障害および疾患に至る）またはPPARδ発現増加の結果として生じるものと考えられる。PPARδ応答性の状態もしくは疾患としては、PPARδが介在する状態または疾患が挙げられる。

本明細書で使用される場合の「PPARδが介在する状態もしくは障害」という用語ならびに関連する用語および表現は、不適切な（例えば、正常より小さいもしくは大きい）PPARδ活性を特徴とする状態または障害を指す。不適切なPPARδ機能活性は、正常ではPPARδを発現しない細胞でのPPARδの発現、PPARδ発現の低下（例えば代謝および炎症性の障害および疾患に至る）またはPPARδ発現増加の結果として生じると考えられる。PPARδが介在する状態もしくは疾患には、不適切なPPARδ機能活性が完全または部分的に介在している可能性がある。しかしながら、PPARδが介在する状態もしくは疾患は、基礎状態もしくは基礎障害に対してPPARδの調節がある程度効果をもたらすものである（例えば、PPARδ作働薬により、少なくとも一部の患者において患者の安寧にある程度の改善がある）。

本明細書で使用される場合の「iNOS応答性の状態または障害」、「TNF応答性の状態もしくは障害」という用語ならびに関連する用語および表現は、それぞれiNOSまたはTNF活性の調節に好ましい形で応答する状態または障害を指す。iNOSまたはTNF調節に対する好ましい応答には、疾患および／またはそれの随伴症状の改善もしくは消滅、疾患もしくはそれの臨床症状の阻害（すなわち、疾患進行の停止または低下）、ならびに疾患もしくはそれの臨床症状の退行などがある。iNOSまたはTNF応答性の状態または疾患は、iNOSまたはTNF調節に対して完全もしくは部分的に応答性であることことができる。iNOSまたはTNF応答性の状態または障害は、不適切な（例えば、正常なものより低いもしくは高い）iNOSまたはTNF活性に関連したものであることができる。不適切なiNOSまたはTNF機能活性は、一酸化窒素（NO）の過剰産生、正常ではiNOSまたはTNFを発現しない細胞でのiNOSまたはTNF発現、iNOSまたはTNF発現の低下（例えば脂質および代謝の障害および疾患に至る）あるいはiNOSまたはTNF発現増加の結果として生じるものと考えられる。iNOSまたはTNF応答性の状態もしくは疾患としては、iNOSまたはTNFが介在する状態または疾患が挙げられる。

本明細書で使用される場合の「iNOSが介在する状態もしくは障害」、「TNFが介在する状態もしくは障害」という用語ならびに関連する用語および表現は、それぞれ不適切な（例えば、正常より小さいもしくは大きい）iNOSまたはTNF活性を特徴とする状態または障害を指す。不適切なiNOSまたはTNF機能活性は、iNOSによるNOの過剰産生、正常ではiNOSまたはTNFを発現しない細胞でのiNOSまたはTNFの発現、iNOSまたはTNF発現の低下、iNOSまたはTNF発現増加の結果として生じると考えられる。iNOSまたはTNFが介在する状態もしくは疾患には、不適切なiNOSまたはTNF機能活性が完全または部分的に介在している可能性がある。しかしながら、iNOSまたはTNFが介在する状態もしくは疾患は、基礎状態もしくは基礎障害に対してiNOSまたはTNFの調節がある程度効果をもたらす状態または疾患である（例えば、iNOSまたはTNF阻害薬により、少なくとも一部の患者において患者の安寧にある程度の改善がある）。

単独または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、別段の断りがない限り、完全飽和または一不飽和もしくは多価不飽和の２価および多価の基を含む、指定数の炭素原子（例えばＣ_１〜Ｃ_１０は１〜10個の炭素原子を意味する）を有する直鎖もしくは分岐または環状の炭化水素基あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、およびｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル等の同族体および異性体が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を持つものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。別段の断りがない限り「アルキル」という用語は、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として下記にてさらに詳細に定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独または他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導される二価の基、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜24個の炭素原子を持つものであるが、10あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には８個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。

単独または他の用語との組み合わせで用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、規定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖もしくは分岐または環状の炭化水素基あるいはそれらの組み合わせを意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は四級化されていてもよい。そのへテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分と結合する位置を含むヘテロアルキル基内のいずれの位置にあってもよい。例として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３などのように連続的であってもよい。「ヘテロアルキル」という用語には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として下記で詳細に記載する基も含まれる。単独または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−等のヘテロアルキルから誘導される２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は鎖の一末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基においては、連結基の方向性は含意されない。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。従って、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、「アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語に含まれるものである。さらには、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はヘテロシクロ基が分子の残りの部分に結合する位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。

単独または他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、１〜（2m′+1）の範囲（ｍ′は、アルキル基における炭素原子の総数である）の数で、同一もしくは異なっていても良いハロゲン原子で置換されたアルキル基を含むものである。例えば、「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルを含むものである。そこで、「ハロアルキル」という用語には、モノハロアルキル（ハロゲン原子１個で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２〜（2m′+1）の範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル（ｍ′はアルキル基における炭素原子の総数である））などが包含される。「パーハロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、（2m′+1）個のハロゲン原子で置換されたアルキル（ｍ′は、アルキル基における炭素原子の総数である）を意味する。例えば、「パーハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものである。

単独でまたは他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）との組み合わせで用いられる「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、単環あるいは互いに縮合しているか共有結合している多環（３環を上限として）であることができる芳香族置換基を意味する。その環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子を有するアリール基は「ヘテロアリール」と称される場合があり、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分と結合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキザリニル、５−キノキザリニル、３−キノリル、および６−キノリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基から選ばれる。

「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）あるいはアリール基がへテロアルキル基に結合した基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むものである。

上記の用語（すなわち、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」）はそれぞれ、各基の置換および無置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基を下記に示す。

アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される場合が多い基が挙げられる）の置換基は、０〜（2N+1）個（Ｎはその基の炭素原子の総数である）の、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ′″、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′Ｒ″、−ＣＮおよび−ＮＯ_２から選択される多様な基であることができる。Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ独立に、水素原子、無置換（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール、１〜３個のハロゲン基で、無置換アルキル基で、アルコキシ基でまたはチオアルコキシ基で置換されたアリール、あるいはアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を指す。Ｒ′およびＲ″が同一窒素原子に結合している場合は、それらの基はそれらが窒素原子と結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ′Ｒ″は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含するものである。以上の置換基に関する記述から、「アルキル」という用語がハロアルキル（例えば−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）やアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３等）などの基を包含することを意味することは当業者には明らかであろう。

同様に、アリール基の置換基は多様であり、０〜芳香環系の開放原子価の総数個までのハロゲン、−ＯＲ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＲ′、−Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ_２−、−ＣＯ_２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ″Ｃ（Ｏ）_２Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ″Ｒ′″、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ′Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される。Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ独立に、水素原子、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルおよびヘテロアルキル、無置換アリール、（無置換アリール）−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルおよび（無置換アリール）オキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される。

アリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２個が、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｕ−（式中ＴおよびＵはそれぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−あるいは単結合であり、ｑは０〜２の整数である）で示される置換基に置き換わっていても良い。別形態として、アリール環の隣接する原子の置換基のうちの２個が、式：−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中ＡおよびＢはそれぞれ独立に−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−あるいは単結合であり、ｒは１〜３の整数である）で示される置換基に置き換わっていても良い。このように形成された新しい環の単結合の一つは二重結合で置き換わっていてもよい。さらに、アリール環の隣接する原子の置換基のうちの２個が、式：−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｔ−（式中ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−あるいは−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−である）で示される置換基で置き換わっていても良い。−ＮＲ′−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ′−におけるの置換基Ｒ′は、水素原子または無置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）を意味する。

「製薬上許容される塩」という用語は、比較的無毒性の酸または塩基と活性化合物との塩を意味し、それは本明細書に記載の化合物上にある特定の置換基によって決まる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を有する場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の塩基と、適当な不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。製薬上許容される塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を有する場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の酸と、適当な不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。製薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる（例えば、Berge et al. (1977), J. Pharm. Sci. 66: 1-19参照）。塩基性および酸性官能基を両方有する本発明のある特定の化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換できる。

本発明の化合物の中性体は、その塩を塩基あるいは酸と接触させ、従来法により元の化合物を単離することにより再生することができる。化合物の元の型は、種々の塩形態とは、ある種の物性、例えば極性溶媒での溶解性等が異なるが、それ以外の点では、塩は本発明の目的に関しては化合物の元の型と等価である。

塩型以外に、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる化合物のプロドラッグは生理条件下で容易に化学変化を起し、本発明の化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換できる。例えばプロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と経皮貼付剤貯留部に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換させることができる。本発明においては、加水分解可能エステルが特に好ましいプロドラッグである。

パタニらの報告（Patani et al. (1996) Chem. Rev. 96 (8): 3147-3176）で総覧されているものなどのＣＲ^ａＲ^ｂに結合したＣＯ_２Ｈに対する生物学的に等体積な置換 (bioisosteric replacements) を有する化合物が、本発明に包含され、本発明の範囲に含まれるものとする。

本発明のある種の化合物は、非溶媒和型で存在し、同様に水和型などの溶媒和型でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と等価であり、本発明の範囲に包含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファスとして存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途においては等価であり、本発明の範囲に包含されるべきものである。

本発明のある化合物は不斉炭素原子（光学中心）あるいは二重結合を有し、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体も全て、本発明の範囲に包含されるものである。これらの異性体は、従来法を用いて分割または不斉合成して、それらの異性体を「光学的に純粋な」、すなわち他の異性体を実質的に含まない、好ましくは85％、90％、95％または97％eeのものとすることができる。

本発明の化合物は、その化合物を構成している１以上の原子で、自然界にはない割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−125（^１２５Ｉ）や炭素−14（^１４Ｃ）のような、放射性同位元素を用いて標識できる。放射能標識化合物は、癌治療薬などの治療薬として、アッセイ試薬などの研究試薬として、in vivo造影剤などの診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての放射性同位体は、放射活性であるか否かとは無関係に、本発明の範囲に包含されるものである。

発明の実施形態
PPARδと相互作用するある種の化合物が発見された。生理的環境（例：細胞型、宿主の生理的条件など）に応じて、それらの化合物はPPARδを活性化させたり、あるいはそれの活性を遮断することができる。PPARδ受容体を活性化させることによって、それら化合物はPPARδが介在する状態および障害またはPPARδ調節に応答性の状態および障害を調節することができる治療薬として用いられる。上記のように、そのような疾患および障害の例には、代謝障害、心血管疾患、炎症状態および新生物疾患などがある。さらにそれら化合物は、それら疾患および障害の合併症（例：神経症、網膜症および糸球体硬化症）の治療において有用である。

本発明の化合物はPPARδの調節によってその効果を発揮すると考えられているが、その化合物が作用する作用機序が、本発明の全ての実施形態を限定するものであるとは限らない。例えば本発明の化合物は、PPARαなどの他のPPAR受容体アイソタイプと相互作用することもあり得る。

化合物
１態様において本発明は、下記式（Ia）を有する化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。

式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″またはＳＯ_２ＮＲ″であり；Ｙは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″である。

Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ″またはＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″であるか、あるいはＺ^１とＺ^２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル（例：−ＣＨ＝ＣＨ−）を形成していても良い。理解すべき点として、Ｚ^１とＺ^２が一体となって、安定な部分−Ｚ^１−Ｚ^２−を形成する。例えば、−Ｚ^１−Ｚ^２−が−Ｏ−Ｏ−（ペルオキシド）などである化合物は、本発明の範囲には含まれないものである。

Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、芳香族基である。好ましくはＡｒ^１およびＡｒ^２は独立に、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イソキノリンまたはキノリンである。

Ａｒ^３はアリールである。好ましくはＡｒ^３は、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリルまたはキノリルである。Ａｒ^３の例には、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−オキサゾリル、５−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ベンズイミダゾリル、４−キノリル、５−キノリルおよび６−キノリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。

Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、水素,（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択される。

各Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は独立に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。下付文字ｍは、０〜２の整数であり、下付文字ｎは、１〜２の整数である。ただし前記化合物は、３−アミノ−４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェノキシル酢酸、４−［３，５−ジヨード−４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−３，５−ジヨードベンゼンプロパン酸および４−［４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードフェノキシ］−３，５−ジヨードヒドロケイ皮酸ではない。

好ましい実施形態において、Ａｒ^１およびＡｒ^２はいずれもベンゼンである。特に好ましい実施形態において、Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、ベンゼン−１，４−ジイルであり、それは無置換であるかハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているか、または結合している炭素原子と一体となって縮合芳香環もしくはシクロアルカン環を形成している２個の隣接する置換基で置換されている。

好ましい実施形態の１群は、下記式（Ib）によって表される。

式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_６）シクロアルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′から選択されるいか、あるいはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９から選択されるいずれか２個の隣接するＲ基（例：Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^４とＲ^５、Ｒ^６とＲ^７またはＲ^８とＲ^９）が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合芳香族環もしくはシクロアルカン環を形成していても良い。

好ましい実施形態の別の群は、ＸがＯであり、Ｚ^１がＯであり、Ｚ^２がＣＨ_２であり、且つＡｒ^３が無置換フェニルである場合に、ＹはＯまたはＣＨ_２以外のものである式Ibによって表される。

好ましい実施形態の別の群は、ＸがＳ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″またはＳＯ_２ＮＲ″である式Ibによって表される。

これらの好ましい実施形態群それぞれには、下記のようなさらに好ましい群がいくつか含まれる。

Ｘは好ましくは、Ｓ（Ｏ）_ｍ、ＣＲ′Ｒ″またはＳＯ_２ＮＲ″である。ＸがＣＲ′Ｒ″である場合、Ｒ′およびＲ″は好ましくは、いずれも水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。ＣＲ′Ｒ″についての例としては、ＣＨ_２およびＣ（ＣＨ_３）_２などがある。より好ましくは、ＸはＳ（Ｏ）_ｍである。最も好ましくは、ＸはＳである。

Ｙは好ましくは、ＯまたはＣＲ′Ｒ″である。ＹがＣＲ′Ｒ″である場合、Ｒ′およびＲ″は好ましくは、共に水素であるかまたは共に（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。ＣＲ′Ｒ″の例には、ＣＨ_２およびＣ（ＣＨ_３）_２がある。より好ましくは、ＹはＯである。

Ａｒ^３は好ましくは、フェニルまたはピリジルである。より好ましくはＡｒ^３は、置換フェニルである。最も好ましくはＡｒ^３は、少なくとも１個のフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されたフェニルである。

Ｒ^１は好ましくは、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。より好ましくはＲ^１は水素である。

Ｒ^ａおよびＲ^ｂは好ましくは、共に水素であるかまたは共に（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。より好ましくはＲ^ａおよびＲ^ｂは、共に水素であるかまたは共にメチルである。最も好ましくは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、共に水素である。

好ましくは、Ｚ^１およびＺ^２は独立に、Ｏ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、Ｎ（Ｒ″）またはＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″である。より好ましくは、Ｚ^１およびＺ^２は独立にＯ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎまたはＮ（Ｒ″）″である。特に好ましい実施形態では、Ｚ^１はＯであり、Ｚ^２は（ＣＲ′Ｒ″）_ｎである。−Ｚ^１−Ｚ^２−の例には、−Ｏ−ＣＨ_２−および−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−などがある。別のものであるが特に好ましい実施形態では、Ｚ^１は（ＣＲ′Ｒ″）_ｎであり、Ｚ^２はＯである。−Ｚ^１−Ｚ^２−の例には、−ＣＨ_２−Ｏ−および−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−などがある。他の別のものであるが特に好ましい好ましい実施形態では、Ｚ^１は（ＣＲ′Ｒ″）_ｎであり、Ｚ^２はＮ（Ｒ″）である。−Ｚ^１−Ｚ^２−の例には−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_３）−および−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−などがある。さらに別のものであるが特に好ましい実施形態では、Ｚ^１はＮ（Ｒ″）であり、Ｚ^２は（ＣＲ′Ｒ″）_ｎである。−Ｚ^１−Ｚ^２−の例には、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−および−Ｎ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−などがある。他の別のものであるが特に好ましい実施形態では、Ｚ^１はＯであり、Ｚ^２は
ＣＲ′Ｒ″Ｃ（Ｏ）ＮＲ′″である。−Ｚ^１−Ｚ^２−の例としては、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−および−Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）−がある。

これら好ましい基のそれぞれを組み合わせた実施形態も特に好ましい。従って、特に好ましい実施形態の１群は、下記式（II）によって表される。

式中、Ｒ^１′、Ｒ^２′、Ｒ^３′、Ｒ^４′およびＲ^５′は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′から選択される。Ｘ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は、上記で提供の意味および好ましい分類を有する。好ましくは、Ｒ^１′、Ｒ^２′、Ｒ^３′、Ｒ^４′およびＲ^５′のうちの少なくとも一つが水素ではない。より好ましくは、Ｒ^１′、Ｒ^２′、Ｒ^３′、Ｒ^４′およびＲ^５′のうちの少なくとも一つがフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^３′がＣＦ_３であり、Ｒ^４′がＣＦ_３であり、あるいはＲ^５′がＣＦ_３である。

特に好ましい実施形態の別の群は、下記式（IV）によって表される。

式中、Ｒ^２′、Ｒ^３′、Ｒ^４′およびＲ^５′は独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＲ′、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＯ_２、ＮＲ′Ｒ″、Ｃ（Ｏ）Ｒ′、ＣＯ_２Ｒ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）ＣＯ_２Ｒ′、Ｎ（Ｒ″）Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ′Ｒ″、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′、ＣＮおよびＮ（Ｒ″）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ′から選択される。Ｘ、Ｙ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は、上記で提供の意味および好ましい分類を有する。

特に好ましい実施形態の別の群では、ＸはＳであり、ＹはＯである。その群内では、好ましい化合物は下記式（Ｖ）によって表される。

式中、Ａｒ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は、上記で提供の意味および好ましい分類を有する。

特に好ましい実施形態の別の群は、Ａｒ^３が少なくとも１個のフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されたフェニルである式Ｖによって表される。

特に好ましい実施形態の別の群は、下記式（VII）によって表される。

式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ^３、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は、上記で提供の意味および好ましい分類を有する。

特に好ましい実施形態の別の群は、下記式（VIII）によって表される。

特に好ましい実施形態のさらに別の群は、下記式（IX）によって表される。

特に好ましい実施形態の別の群は、下記式（Ｘ）によって表される。

特に好ましい実施形態の別の群は、下記式（XI）によって表される。

好ましい化合物の例は図１に示してある。

まとめると本発明は、新規化合物、新規医薬組成物および／または新規な使用方法を包含するものである。本明細書に開示の一部の化合物は市販の入手源から得ることができるが、それら化合物の医薬組成物または使用方法は新規である。別段の断りがない限り、理解しておくべき点として、本発明は新規なそれら化合物、ならびに本発明の新規化合物および市販の化合物の両方を含む医薬組成物、各種方法（例：ある種のPPARδが介在する状態および疾患の治療方法）を含むものである。市販化合物の例には、３−アミノ−４−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］フェノキシル酢酸、４−［３，５−ジヨード−４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］−３，５−ジヨードベンゼンプロパン酸および４−［４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードフェノキシ］−３，５−ジヨードヒドロケイ皮酸などがある。

化合物の製造
以下の図式１〜13には、本発明の化合物を製造するための合成方法例を示してある。当業者であれば、別の方法も有用であることは理解できよう。すなわち本発明の化合物は、当業界で公知の原料、試薬および反応を用いて従来の有機合成を用いて製造することができる。

本明細書で使用される「ヘッド基」および「テール基」という用語は、下記式IaおよびIbの化合物において下記に示した領域を指す。

本発明のある種の化合物は、図式１に示した一般法によって簡便に製造することができる。その方法においては、ビスフェノールＡをＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨまたはＥｔ_３Ｎその他のアミン塩基などの非求核性塩基存在下にα−ハロエステルＢでアルキル化し、次にアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハライドＤでアルキル化する。別法として、ハライドＢおよびＤに代えて相当するアルコールのミツノブ反応を介してアルキル化を行うことができる。エステルＥは、所望に応じて容易にケン化してカルボン酸とすることができる。

図式１

上記図式の変法が、本発明の化合物の形成において有用である。Ｒ^ｃがｔｅｒｔ−ブチルであるフェノールＣを、図式１に記載の方法に従って生成することができる。ポリマー担持TBD（１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）を塩基として用いて第２のアルキル化を行うことができる。そのｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで処理することで開裂させることができ、過剰の試薬をＮ−（２−メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレンおよびMP−カーボネート樹脂で処理することで除去することができる。ライブラリ合成のためのこの変法の利点としては、減圧下での濾過または溶媒留去によって副生成物を容易に除去できる点などがある。

図式２

式Ａの多くの対称ビスフェノール、すなわちＲ^ｃとＲ^ｄが同一であるビスフェノール類は市販されている。非対称ビスフェノール、すなわちＲ^ｃとＲ^ｄが異なっているビスフェノールの場合、本発明の化合物は下記図式３に従って製造することができる。アリールオキシ酢酸ヘッド基を、好適に置換されたアリールアルコールＦのアルキル化によって形成することができる。クロロスルホン化とそれに続くスルホニルクロライド部分の還元によって、チオフェノールＨが生成する。式Ｈのチオフェノールは、多様な本発明の化合物を生成する上で有用である。

図式３

テール基は、好適に置換されたアリールアルコールＩのアルキル化から誘導することもできる（図式４参照）。得られるエーテルＪは、ヘキサフルオロイソプロパノール中［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを用いて形成されたチオールに直接カップリングさせることができる（Kita et al. (1995) J. Org. Chem. 60: 7144-7148）。Ｒ^ａが好適なハロゲン（例：Ｂｒ、Ｉ）である場合、ジアリールスルフィドＫは銅触媒ウールマン型の方法によって製造することができる（Palomo et al. (2000) Tetrahedron Lett. 41: 1283-1286）。当業者であれば、各種のパラジウム、ニッケルまたは銅触媒カップリングがＫ（図式４）またはＡ（図式１）などの連結ビアリール中間体を製造する上で有用であることは明らかであろう（Hartwig (1998) Acc. Chem. Res. 31: 852-860およびその報告中の参考文献参照）。カップリング後、エステルＫをケン化して、カルボン酸Ｌとすることができる。

図式４

Ａなどのビスフェノール中間体を介して得られない本発明の化合物は、スルフィドＨを用いる求核芳香族置換によって組み立てることができる。双極性非プロトン性溶媒中で塩基性条件下でのＨ（図式５参照）の好適に置換された芳香族アルデヒド（Ｍ）との反応によって、ジアリールスルフィドＮが得られる。そのアルデヒドを還元し、ミツノブ反応（Mitsunobu (1981) Synthesis 1-28）によってテール基を付加することができる。

図式５

別法として、アルデヒドＮを還元し、アルキル化反応によってテール基を付加させることができる。

図式６には、ジエチルホスホノ酢酸エステルとの反応を介してアルデヒドＲからヘッド基にアルキレンを組み込み、次にＭｇによって還元を行う化合物の製造を例示している。

図式６

図式７には、ホスホン酸ジエチルベンジルとの反応を介してアルデヒドＮからテール基にアルキレンを組み込む化合物の製造を例示している。

図式７

スルホンアミド連結を有する本発明の化合物は、図式８に示した方法に従って製造することができる。ニトロ置換アリールアルコールのアルキル化とそれに続くニトロ基の還元によって、アリールアミノ化合物Ｘを得る。ＸをスルホニルクロライドＹ（上記の方法に従って、アリールオキシ酢酸誘導体Ｇのクロロスルホン化によって得られる）と反応させることで、スルホンアミドＺを得る。次に、所望に応じてカルボン酸エステルをケン化することができる。

図式８

スルホンアミドの窒素をさらに置換することが望まれる場合、中間体Ｚのアルキル化を図式９に示した方法に従って行うことができる。アルキル化後、所望に応じてカルボン酸エステルをケン化することができる。

図式９

スルホニルクロライドＹも、アニリン類以外の他の種類のアミンとの反応に有用である。例として、Ｎ−アリールピペラジン類のライブラリ製造を図式10に示してある。スルホニルクロライドＹとＮ−アリールピペラジンAAとの反応は、ポリマー担持ヒューニッヒ塩基によって促進される。ポリマー担持試薬を除去した後、所望に応じてエステルを開裂させることができる。

図式１０

カルボキサミドを組み込んだ本発明の化合物は、図式11に示した方法に従って、中間体Ａから得ることができる。Ａをα−ハロエステルで徹底的にアルキル化し、次にケン化することで、二酸BBを得る。次に、二酸を適切なアミンとカップリングさせることができる。

図式１１

別法として、二酸BBを固体担体上に乗せ、残った遊離酸を一連のアミンとカップリングさせることができる。固体担体からの化合物の開裂によって、所望の酸生成物CCが得られる。その方法は、類縁物ライブラリを迅速に形成する上で適している（図式12）。

図式１２

図式13には、テール基にアミノメチル連結を有する化合物の製造を例示している。アルデヒドＮ（図式５参照）を置換アニリンで還元的アミノ化し、次にエステル加水分解を行うことで、これらの種類の化合物が得られる。

図式１３

上記の図式１〜13に示した分子構造に関して、当業者であれば、ナフチルのようなフェニル以外のアリール基を用いてその合成方法を実施することが可能であることは容易に理解できよう。さらに、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅ基は非常に一般的な意味で、アリール基上および／またはピペラジニル基上の置換基を指すものであることは明らかであろう。Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、同一でも異なっていても良い。Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、単一の置換基または複数の置換基を表すことができる。Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよび／またはＲ^ｅが複数の置換基を表す場合、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅはそれぞれ、同一であっても異なっていても良い。

各Ｏ−Ｐ基およびＬ基はそれぞれ、一般的な意味において塩基性条件下で脱離可能なカルボキシル保護基（例：アルキルエステル）（例えば、Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, New York: WileyおよびKocienski (1994) Protecting Groups, New York: Thieme, pp. 224-276参照）および脱離基（例：ハロゲン、スルホン酸エステルなど）を指すことも明らかであろう。

本明細書に例示の方法および実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

組成物
別の態様において本発明は、製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤および１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

１実施形態は、無菌生理食塩水、メチルセルロース溶液、界面活性剤溶液その他の媒体、水、ゼラチン、オイル類などの製薬上許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を提供する。その化合物または組成物は、単独であるいは従来の担体、希釈剤などと組み合わせて投与することができ、そのような投与は単回投与または多回投与で行うことができる。

この組成物は、特に非経口投与で用いられる場合には無菌である。しかしながら、経口単位製剤は無菌である必要はない。有用な担体には、水溶性および水不溶性の固体、脂肪酸、ミセル、逆ミセル、リポソームおよび半固体もしくは液体媒体（水系溶液および無毒性有機溶媒など）などがある。上記製剤のいずれについても、超音波処理、撹拌、混合、高剪断混合、加熱、破砕、粉砕、エアロゾル化、微粉化、凍結乾燥などを行って、製薬上許容される組成物を形成することができる。

本発明の化合物からの医薬組成物の調製において、製薬上許容される担体は固体あるいは液体のいずれでもよい。固体製剤として、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性粒剤が挙げられる。固体担体は希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤あるいはカプセル化材料としても作用する１種類以上の物質であることができる。

粉剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し、所望の形および大きさに成形される。

粉剤および錠剤は活性化合物を好ましくは５％あるいは10％〜70％の割合で含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ、ココアバター等が挙げられる。「製剤」という用語は、活性化合物を担体としてのカプセル化材料とともに製剤としてカプセルを生成し、そのカプセル中で活性成分は、他の担体とあるいは他の担体を含まず、担体によって取り囲まれていることで、その担体と関係していることを意味するものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適した固体製剤として使用できる。

坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のような低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を撹拌することによりその中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は適当な大きさの鋳型に注ぎ、放冷することにより固化させる。

液体製剤には、液剤、懸濁液および乳濁液などがあり、例えば水あるいは水／プロピレングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。

経口投与に適した水溶液は、活性化合物を水に溶解し、適当な着色剤、香味剤、安定剤、および所望に応じて増粘剤を加えて調製できる。経口用途に適した水系懸濁液は、微粉砕活性化合物を粘稠材料、例えば天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁剤などとともに水に分散して調製できる。

使用直前に経口投与用液体製剤に変換される固体製剤も包含される。そのような液体製剤としては、液剤、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。

医薬組成物は好ましくは単位製剤である。そのような剤型において、製剤は適当な量の活性成分を含んだ単位製剤にさらに分割される。単位製剤は包装された製剤であることができる。包装は個別の分量の製剤、例えばバイアルやアンプルに入った小分けされた錠剤、カプセルおよび粉剤を含む。さらに単位製剤は、カプセル、錠剤、カシェ剤あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは包装形態でのこれらいずれかの製剤の適切な数のものであることができる。

単位製剤中の活性成分の量は、その活性成分の特定の使用分野および効力に応じて0.1mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜100mgで変動または調節することができる。その組成物は所望に応じて、他の適合性の治療薬を含むことができる。

本発明の医薬組成物および方法は、代謝障害、心血管疾患、炎症状態または新生物疾患ならびにそれらの関連する病気（例：糖尿病性神経症）の治療において有用な本明細書に記載の他の治療活性化合物または他の補助剤をさらに含むことができる。多くの場合、本発明の化合物および代替薬を含む組成物は、投与した際に相加効果または相乗効果を有する。

使用方法
別の態様において本発明は、代謝障害、心血管疾患、炎症状態または新生物疾患を治療する方法であって、処置を必要とする被験者に対して、治療上有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

別の態様において本発明は、PPARδが介在する状態または障害を治療する方法を提供する。その方法は、処置を必要とする被験者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本明細書において「被験者」とは、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物などの動物を含むものと定義される。

別の態様において本発明は、PPARδ調節に対して応答性の状態または障害の治療方法であって、処置を必要とする被験者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明はさらに、HDLコレステロールレベルを上昇させる方法、LDLコレステロールレベルを低下させる方法、ならびにトリグリセリドレベルを低下させる方法であって、それぞれ処置を必要とする被験者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明はさらに、PPARδを調節する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。好ましくはその化合物は、PPARδの作働薬である。

脂質代謝、炎症および細胞増殖に関連する疾患および状態は、本発明の化合物および組成物によって治療することができる。ある実施形態群において、ヒトその他の動物種の疾患または状態（慢性疾患を含む）を、PPARδ機能の活性化剤で治療することができる。その疾患または状態には、（１）高コレステロール血症、高脂血症、脂質代謝異常（例：高LDLコレステロール、高総コレステロール、低HDLコレステロール）、混合型脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高血糖症、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、摂食障害、インシュリン耐性および高インシュリン血症などの代謝障害、（２）動脈瘤、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、心筋症、鬱血性心不全、冠動脈疾患、高血圧、虚血／再潅流、再狭窄および血管狭窄など（これらに限定されるものではない）の心血管疾患、（３）アテローム性動脈硬化、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴関節不全、アレルギー疾患（例：全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギーおよび食物アレルギー）、炎症性腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、胃炎および感染によって生じる粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤によって誘発される腸症）、膣炎、乾癬および炎症性皮膚炎（例：皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹および火傷）、脈管炎、脊椎関節症、強皮症、喘息および呼吸器アレルギー疾患（例：アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症など）のような炎症状態または炎症疾患、（４）自己免疫疾患（例：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎など）、（５）移植片拒絶（同種移植片拒絶および移植臓器対個体反応疾患など）およびそれに関連した状態、（６）敗血性ショックなどのウィルスもしくは細菌感染の炎症性続発症、（７）アテローム性動脈硬化、筋炎、神経変性性疾患（例：アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、心筋炎、緑内症およびベーチェット症候群などの、望ましくない炎症応答が阻害されなければならない他の疾患、（８）固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌などの新生物疾患（例：乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌および消化管の癌）、（９）PPARδ機能の調節に感受性または応答性である他の状態および疾患などがある。

PPAR機能の活性化剤を、iNOSまたはTNFの調節に対して応答性のあるいはiNOSまたはTNFが介在する疾患または状態を治療するのに用いることもでき、それには（１）慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴関節不全、潰瘍性大腸炎、クローン病および他の炎症性腸疾患、胃炎および感染によって生じる粘膜炎症、非ステロイド系抗炎症剤によって誘発される腸症、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症または慢性閉塞性肺疾患、心筋炎、多発性硬化症、糖尿病およびそれの合併症、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、緑内障、臓器移植拒絶、全身エリテマトーデス、ウィルスもしくは細菌感染の炎症性続発症、アテローム性動脈硬化、低酸素もしくは虚血損傷後の外傷（再潅流がある場合とない場合）（例えば、脳性または心臓性）などの炎症状態および免疫障害、（２）敗血性ショック、出血性ショック、外傷性ショックまたは激症肝炎によって、またはTNF、IL-1およびIL-2などのサイトカインによる治療法によって、または５，６−ジメチルキサンテノン酢酸などのサイトカイン誘発剤による治療法によって生じるショックなどのショック状態、（３）腸閉塞などの消化管運動の障害、（４）片頭痛、精神病、不安、精神***症、睡眠障害、大脳虚血、CNS外傷、癲癇、多発性硬化症、AIDS性痴呆、レーヴィ小体性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病などの慢性神経変性性疾患、急性および慢性疼痛、ならびに陰茎強直、肥満および過食症などの非アドレナリン性・非コリン性神経が示唆され得る状態などの中枢神経系（CNS）の障害などがある。

治療対象の疾患および被験者の状態に応じて、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例：筋肉、腹腔内、静脈、硬膜内、ICV、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または埋込物）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、経皮または局所投与経路によって投与することができ、単独または組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。本発明はまた、有効成分を所定の期間にわたって放出するデポー製剤で本発明の化合物を投与することも包含される。

本明細書に記載の代謝障害、心血管疾患、炎症状態、新生物疾患、免疫障害、ショック状態、消化管運動の障害またはCNS疾患を治療するための治療用途においては、本発明の医薬法で使用される化合物は、約0.001mg／kg／日〜約100mg／kg／日の初期用量で投与することができる。約0.1mg／kg〜約10mg／kgの１日用量範囲が好ましい。しかしながらその用量は、患者の要求、治療対象の状態の重度および用いる化合物に応じて変動し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般に投与はその化合物の至適用量より少ない用量で開始する。その後、状況下で至適な効果に達するまで、用量を少量ずつ段階的に増加させる。簡便には、１日の総用量を分割し、所望に応じて１日内において少量ずつ投与することができる。

前記の化合物および組成物は有利には、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができるか、ないしは代謝障害、心血管疾患、炎症状態、新生物疾患、免疫障害、ショック状態、消化管運動性障害またはCNS疾患およびそれらが関連する病気（例：糖尿病性神経症）の治療において有用な薬剤と併用することができる。多くの場合、これらの代替薬と併用した本発明の化合物または組成物の投与によって、そのような薬剤の効力が促進される。従って場合によっては、本発明の化合物および組成物は、それが結合している炭素原子と一体となった場合、あるいは抗糖尿病薬などとの併用で投与した場合に、単独で使用した時に予想される量より少ない用量で、あるいは併用療法に関して計算される量より少ない用量で用いることができる。

例えば炎症の治療において本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬または鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼの阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１受容体拮抗薬などのインターロイキン受容体拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎剤と、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物と併用することができる。同様に本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの強化剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。上記の各薬剤は、それに関して一般的に用いられ経路および量で、本発明の化合物と同時または順次にて投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、場合によっては、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましいことがある。従って本発明の医薬組成物には、本発明の化合物以外に１以上の他の有効成分を含むものも包含される。別個にまたは同一の医薬組成物で投与される、結合している炭素原子とともに本発明の化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例には、（ａ）VLA-4拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドならびにブデゾニドなどのコルチコステロイド類縁物；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、サンディミューン（Sandimmune；登録商標）、ネオラール（Neoral；登録商標））、タクロリムス（FK-506、プログラフ（Prograf；登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（Rapamune；登録商標））などの免疫抑制剤および他のFK-506型免疫抑制剤、およびミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（CellCept；登録商標））などのミコフェノール酸化合物；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（H1−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（例：テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（例：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびSKB-106203）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジレウトン、BAY-1005）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例：アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン（pirprofen）、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（例：インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例：フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例：ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（例：イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸化合物（例：アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン類（例：アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（NSAID類）；（ｇ）セレコキシブ（セレブレックス（Celebrex；登録商標）およびロフェコキシブ（ビオクス（Vioxx；登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（COX-2）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼIV型（PDE-IV）の阻害薬；（ｉ）PPAR類、特にPPARαおよびPPARγの他の作働薬；（j）HMG-CoAレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、胆汁酸封鎖剤（例：コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））、プロブコールおよびニトログリセリンなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類（例：グリブリド、メグリナチド（meglinatide））、メトホルミン（グルコファージ（Glucophage；登録商標））などのビグアニド類、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）、チアゾリジンジオン化合物（例：ロシグリタゾン（アバンジア（Avandia；登録商標））、トログリタゾン（レズリン（Rezulin；登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（アクトス（Actos；登録商標））およびエングリタゾン（englitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン−β製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）エタネルセプト；（ｎ）オルソクローン（OKT3）、ダシリツマブ（ゼナパックス（Zenapax；登録商標））、バシリキシマブ（シムレクト(Simulect；登録商標））およびインフリキシマブ（レミケード（Remicade；登録商標））などの抗体療法；（ｏ）インターフェロンβ−１β（ベタセロン（Betaseron；登録商標））、インターフェロンβ−１α（アボネックス（Avonex；登録商標））、アザチオプリン（イムレック（Imurek；登録商標）、イムラン（Imuran；登録商標））、酢酸ガラティラメル（カポキソン（Capoxone；登録商標））、糖質コルチコイド（例：プレドニゾロン）およびシクロホスファミドなどの多発生硬化症治療薬；（ｐ）β３アドレナリン受容体作働薬、レプチンまたはそれの誘導体および神経ペプチドＹ（例：NPY5）拮抗薬；（ｑ）アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグなどの他の化合物；（ｒ）DNAアルキル化剤（例：シクロホスファミド、イホスファミド）、抗代謝剤（例：アザチオプレン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、葉酸拮抗薬、および５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管攪乱物質（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン）、DNA挿入剤（例：ドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン）、ヒドロキシ尿素などのDNA合成阻害薬、マイトマイシンＣなどのDNA架橋剤のような化学療法薬；（ｓ）ホルモン療法（例：タモキシフェンおよびフルタミド）；（ｔ）一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害薬（例：iNOSまたはnNOS阻害薬）；ならびに（ｕ）腫瘍壊死因子α（TNFα）の放出または作用の阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。通常、それぞれの有効用量が用いられる。そこで例えば、本発明の化合物をそれが結合している炭素原子とともにNSAIDと組み合わせる場合、本発明の化合物のNSAIDに対する重量比は、約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記の範囲内であるが、各場合において各有効成分の有効用量を用いるべきである。

以下の実施例は、例示を目的として示されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例
以下で使用の試薬および溶媒は市販のもの、例えばアルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA）などの商業的入手先から得ることができる。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、ブルカー（Bruker）DPX 300MHz NMRスペクトル装置、JEOL JNM-A 300MHz WB NMRスペクトル装置、バリアン・ジェミニ（Varian Jemini）400MHz NMRスペクトル装置、ブルカーARX 400MHz NMRスペクトル装置またはバリアンINNOVA 400MHz NMRスペクトル装置で記録した。重要なピークを次の順で表にまとめてある。すなわち、プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、２重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；brs、広い一重線）およびヘルツで示す結合定数の順である。電子衝突イオン化（EI）質量スペクトルはヒューレット・パッカード（Hewlett Packard）5989A質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量の比として記録し、次いで各イオンの相対存在度を括弧内に示している。表中、一つのｍ／ｅ値を、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（あるいはＭ−Ｈとして記載）イオンで記載している。同位体パターンは、いずれの場合も予想される式に一致している。エレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析は、ヒューレット・パッカード1100MSDエレクトロスプレー質量分析装置で、HP1100HPLCを試料輸送に用いて行った。通常は、アナライトは、0.1mg/mLの濃度になるようメタノール中に溶解し、その１マイクロリットル（μＬ）を輸送溶媒と共に、100から1500ダルトン（Ｄ）まで走査する質量分析装置に注入した。化合物はいずれも、１％酢酸を含む１：１アセトニトリル／水を輸送溶媒として用いるポジティブESIモードで測定することができた。以下に示す化合物も、2mM ＮＨ_４ＯＡｃのアセトニトリル／水溶液を輸送溶媒として用いるネガティブESIモードで測定することができた。LCMSは、アギレント（Agilent）1100シリーズLC/MSDで行った。

実施例１
本実施例は、｛２−メチル−４−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（１）の製造を説明するものである。

［４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（1.1）
乾燥機で乾燥した100mL丸底フラスコに、ビス−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−スルフィド（8.6g、34.9mmol）、微粉砕Ｃｓ_２ＣＯ_３（11.9g、36.7mmol）および無水DMF（35mL）を入れた。次に、ブロモ酢酸tert−ブチル（5.2mL、34.9mmol、アルドリッチ）を滴下し、反応液を室温で終夜強撹拌した。反応液を水500mLに投入し、塩化メチレン50mLで３回抽出した。合わせた有機相を水150mLで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮してやや黄色の油状物を得た。その混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60、10％ヘキサン／DCMから５％ヘキサン／DCM、次に100％DCMで溶離）によって精製した。所望の生成物1.1のみを含む分画を合わせ、濃縮して白色固体を得た（3.5g）。混合した分画を合わせ、濃縮し、再度同じクロマトグラフィー条件で精製して、追加の純粋な1.1を2.0g得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.13 (2H, m); 7.06 (2H, m); 6.70(1H, d, J=8.3 Hz); 6.59(1H, d, J=8.4 Hz); 4.50 (2H, s); 2.23 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.48 (9H, s)。

｛２−メチル−４−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（１）
乾燥機で乾燥した100mL丸底フラスコに、化合物1.1（400mg、1.1mmol）、微粉砕Ｃｓ_２ＣＯ_３（405mg、1.2mmol）および無水DMF（2mL）を入れた。４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（298mg、1.1mmol、アルドリッチ）を加え、反応液を室温で終夜強撹拌した。反応混合物を水60mLに投入し、塩化メチレン20mLで３回抽出した。合わせた有機相を水50mLで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮してやや黄色の油状物を得た（422mg）。その粗取得物を塩化メチレン（2.5mL）に溶かし、トリフルオロ酢酸（1.2mL）をゆっくり加えた。反応液を４時間撹拌し、その後揮発性成分を減圧下に除去して粗桃色油状物を得た。その粗桃色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60、60％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）を用いて精製し、得られた白色固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、微細な白色結晶を得た（213mg）。MS ESI m/e: 461.1(M-H)。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.65 (2H, d, J=8.4Hz); 7.54 (2H, d, J=8.4Hz); 7.20(1H, s); 7.17-7.14 (2H, d, m); 7.10(1H, dd, J=13.0, 2.4Hz); 6.77(1H, d, J=8.4Hz); 6.65(1H, d, J=8.4Hz); 5.12 (2H, s); 4.66 (2H, s); 2.25 (3H, s); 2.24 (3H, s)。

実施例４
本実施例は、４−［［３−メチル−４−（４トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］スルファニル］−２−プロピルフェノキシ−酢酸（４）の製造について説明するものである。

２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンゼン（４．１）
２−メチルフェノール（12.53g、115.9mmol）をDMＦ（60mL）に溶かし、０℃で撹拌した。その溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（24.03g、173.9mmol）および４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（23.08g、96.6mmol）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。水を反応液に加え、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して粗残留物を得た。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝30／１）を用いて精製して、4.1（25.1g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.64 (2H, d, J=8.2Hz); 7.56 (2H, d, J=8.2Hz); 7.18-7.08 (2H, m); 6.90(1H, t, J=7.2Hz); 6.84(1H, d, J=8.1Hz); 5.14 (2H, s); 2.30 (3H, s)。

２−プロピルフェノキシ−酢酸エチルエステル（4.2）
２−プロピルフェノール（15.0g、110mmol）をDMF（70mL）に溶かし、０℃で撹拌した。その溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（30.43g、220.2mmol）および２−ブロモ酢酸エチル（13.43mL、121.1mmol）を加え、反応液を室温で3.5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝30／１）を用いて精製して、4.2（25.4g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.18-7.08(2H, m); 6.91(1H, t, J=7.4Hz); 6.71(1H, d, J=8.1Hz); 4.62 (2H, s); 4.25 (2H, q, J=7.1Hz); 2.68-2.57 (2H, m); 1.70-1.60 (2H, m); 1.29 (3H, t, J=7.1Hz); 0.95 (3H, t, J=7.4Hz)。

４−クロロスルホニル−２−プロピルフェノキシ−酢酸エチルエステル（4.3）
クロロスルホン酸（36.59mL、550.5mmol）をアルゴン雰囲気下に冷却して０℃とした。その冷却したクロロスルホン酸を、滴下漏斗を用いて化合物4.2（24.5g、110.1mmol）に滴下した。反応液を０℃で30分間、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、０℃で20分間ゆっくり撹拌した。沈殿結晶を回収し、40℃の乾燥機を用いて真空乾燥して、淡黄色結晶として4.3（30.8g）を得た。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.90-7.79 (2H, m); 6.81(1H, d, J=8.4Hz); 4.75 (2H, s); 4.28 (2H, q, J=7.1Hz); 2.79-2.67 (2H, m); 1.77-1.60 (2H, m); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz); 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)。

４−メルカプト−２−プロピルフェノキシ−酢酸エチルエステル（4.4）
化合物4.3（43.27g、134.9mmol）をエタノール（168.6mL）に溶かした。その溶液に、スズ（80.1g、674.5mmol）を加え、反応液を室温で15分間撹拌し、次に冷却して０℃とした。反応液に4N HCl／ジオキサン溶液（168.6mL、674.5mmol）を０℃で滴下した。次に、反応液を3.5時間還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、濾過して、不溶物を除去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝10／１）を用いて精製して4.4（27.2g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.13 (1H, d, J=2.3Hz); 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz); 6.60 (1H, d, J=8.4Hz); 4.59 (2H, s); 4.25 (2H, q, J=7.1Hz); 3.32(1H, s); 2.63-2.55 (2H, m); 1.68-1.57 (2H, m); 1.28 (3H, t, J=7.1Hz); 0.95 (3H, t, J=7.4Hz)。

４−［［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］スルファニル］−２−プロピルフェノキシ酢酸エチルエステル（4.5）
化合物4.4（5.0g、19.66mmol）を、アルゴン雰囲気下にて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（30mL）に溶かした。その溶液に、反応温度を10℃〜17℃に維持しながら、化合物4.1（5.23g、19.66mmol）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（10.14g、23.59mmol）をゆっくり加えた。15分間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝20／１）を用いて精製して、4.5（6.11g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.64 (2H, d, J=8.2Hz); 7.54 (2H, d, J=8.1Hz); 7.20-7.06 (4H, m); 6.76 (1H, d, J=8.4Hz); 6.62 (1 H, d, J=8.4Hz); 5.11 (2H, s); 4.60 (2H, s); 4.25 (2H, q, J=7.1Hz); 2.63-2.56 (2H, m); 2.24 (3H, s); 1.67-1.55 (2H, m); 1.28 (3H, t, J=7.1Hz); 0.92 (3H, t, J=7.4Hz)。

４−［［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］スルファニル］−２−プロピルフェノキシ−酢酸（４）
化合物4.5（32.7g、63.0mmol）をTHF（250mL）に溶かした。その溶液に、4N ＬｉＯＨ（31.5mL、126mmol）を加え、反応液を室温で１時間撹拌してから、水（31.5mL）を加え、反応混合物を30分間保存した。2N ＨＣｌ（70mL）を反応液に加え、THFを減圧下に除去した。残留物を撹拌しながらヘキサン（250mL）で希釈し、沈殿結晶を濾取し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、４（24.12g）を得た。MS APSI m/e: 489 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ12.90 (1H, brs); 7.76 (2H, d, J=8.2Hz); 7.67 (2H, d, J=8.2Hz); 7.20-7.05 (4H, m); 6.99 (1H, d, J=8.6Hz); 6.81 (1H, d, J=8.4Hz); 5.23 (2H, s); 4.68 (2H, s); 2.56-2.47 (2H, m); 2.18 (3H, s); 1.60-1.47 (2H, m); 0.85 (3H, t, J=7.4Hz)。

実施例５
本実施例は、４−［［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］スルホニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（５）の製造について説明する。

４−［［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］スルホニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（５）
化合物4.5について記載の方法（上記の実施例４参照）と同様にして製造した化合物5.1（90mg、0.18mmol）を、塩化メチレン（2.0mL）に溶かした。その溶液に、70〜75％ｍ−クロロ過安息香酸（100mg、41〜44mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（5.0mL）およびＮａＳ_２Ｏ_３（100mg）を混合物に加え、それを室温で１時間撹拌した。生成物を塩化メチレン（5.0mL）で抽出し、有機抽出液を1N ＮａＯＨ溶液（5.0mL）およびブライン（5.0mL）の順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から30％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）を用いて精製して、5.2（86mg）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ8.12 (1H, m, J=8.8Hz), 7.70-7.60 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.0Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=8.6Hz), 5.15 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−［［２−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）フェニル］スルホニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（５）
化合物5.2（82mg）を、化合物４（上記の実施例４参照）について記載の方法と同様にしてケン化して、５（68mg）を得た。MS APSI m/e: 493 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ13.00 (1H, brs); 8.02 (2H, d, J=8.8Hz); 7.76 (2H, d, J=8.2Hz); 7.67-7.59 (4H, m); 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz); 7.02-7.00 (2H, m); 5.29 (2H, s); 4.81 (2H, s); 2.36 (3H, s); 2.22 (3H, s)。

実施例７
本実施例は、４−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（７）の製造について説明するものである。

４−［（４−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（7.1）
化合物10.3（17.6g、77.8mmol）および４−フルオロベンズアルデヒド（10.6g、85.4mmol）を、化合物10.4（下記の実施例10参照）について記載の方法と同様にしてカップリングさせた。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４で溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含有する分画を合わせ、濃縮してやや黄色の油状物（19.4g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ9.89 (1H, s); 7.69 (2H, d, J=8.3Hz); 7.40-7.30 (2H, m); 7.15 (2H, d, J=8.3Hz); 6.74 (1H, d, J=8.2Hz); 4.69 (2H, s); 4.28 (2H, q, J=7.1Hz); 2.31 (3H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−［（４−ヒドロキシメチルフェニル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（7.2）
化合物7.1（32.9g、99.6mmol）を、化合物10.5（下記の実施例10参照）について記載の方法と同様にして還元した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／２で溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含有する分画を合わせ、濃縮してやや黄色の油状物（30.0g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.30-7.20 (4H, m); 7.18 (2H, d, J=8.2Hz); 6.67 (1H, d, J=8.4Hz); 4.64 (2H, s); 4.63 (2H, d, J=5.9Hz); 4.26 (2H, q, J=7.1Hz); 2.26 (3H, s); 1.61 (1H, t, J=5.9Hz); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−［（４−クロロメチルフェニル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（7.3）
乾燥機で乾燥した１リットル丸底フラスコに、化合物7.2（30.0g、90.2mmol）およびクロロホルム（300mL）を入れ、混合物を冷却して０℃とした。塩化チオニル（7.90mL、107mmol）を０℃で滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、やや黄色の油状物として7.3を得た（33.5g）。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.30-7.20 (4H, m); 7.12 (2H, d, J=8.3Hz); 6.68 (1H, d, J=8.4Hz); 4.65 (2H, s); 4.53 (2H, s); 4.27 (2H, q, J=7.1Hz); 2.27 (3H, s);1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（7.4）
乾燥機で乾燥した500mL丸底フラスコに、粗7.3（7.2から製造（30.0g、90.2mmol））およびDMF（200mL）を入れ、冷却して０℃とした。次に、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（17.5g、108mmol）およびＫ_２ＣＯ_３（24.9g、180mmol）を０℃で加え、反応液を加熱して70〜80℃とし、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（400mL）に投入し、生成物をトルエン（400mL）で抽出した。有機層を、水（300mLで２回）およびブライン（400mL）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮してやや黄色の油状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／６で溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮してやや黄色の油状物を得た（40.9g）。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.53 (2H, d, J=8.6Hz); 7.30-7.20 (4H, m); 7.17 (2H, d, J=8.4Hz); 7.00 (2H, d, J=8.7Hz); 6.68 (1H, d, J=8.4Hz); 5.04 (2H, s); 4.66 (2H, s); 4.27 (2H, q, J=7.1Hz); 2.27 (3H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−［［４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（７）
１リットル丸底フラスコに、化合物7.4（40.9g、85.8mmol）、THF（100mL）およびMeOH（100mL）を入れた。次に、2N ＮａＯＨ（86mL、172mmol）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶液を2N ＨＣｌ（86mL）で中和し、有機溶媒を留去して水溶液および不溶油状物を得た。残留物をＡｃＯＥｔ（300mL）および1N ＨＣｌ（300mL）で希釈し、分配した。有機相を水（400mL）およびブライン（400mL）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して白色結晶を得た。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（３／10）520mLからの再結晶によって、化合物７を白色結晶として得た（33.4g）。MS APSI m/e: 447 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ13.0 (1H, brs); 7.64 (2H, d, J=8.8Hz); 7.38 (2H, d, J=8.3Hz); 7.30-7.20 (2H, m); 7.16 (4H, d, J=8.3Hz); 6.89 (1H, d, J=8.5Hz); 5.14 (2H, s); 4.74 (2H, s); 2.19 (3H, s)。

実施例８

実施例４の方法に従って、化合物10.3および４−トリフルオロメチルベンジルオキシベンゼンから化合物８を製造した。MS APSI m/e: 447 (M-H)。¹H NMR (300MHz)(DMSO-d₆)δ13.11 (1H, brs); 7.76 (2H, d, J=8.2Hz); 7.66 (2H, d, J8.2Hz); 7.25 (2H, d, J=8.8Hz); 7.17 (1H, d, J=2.0Hz); 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz); 7.01 (2H, d, J=8.8Hz); 6.81 (1H, d, J=8.4Hz); 5.21 (2H, s); 4.69 (2H, s); 2.15 (3H, s)。

実施例９

実施例４の方法に従って、化合物９を製造した。MS APSI m/e: 497 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ13.12 (1H, brs); 8.28 (2H, t, J=8.9Hz); 7.75 (2H, d, J=8.2Hz); 7.65-7.60 (5H, m); 7.13 (1H, d, J=2.0Hz); 6.98 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz); 6.92 (2H, dd, J=2.0, 8.2Hz); 5.18 (2H, s); 4.93 (2H, s); 2.14 (3H, s)。

実施例１０
本実施例は、４−［［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（10）の製造について説明するものである。

２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（10.1）
乾燥機で乾燥した300mL丸底フラスコに、２−メチルフェノール（15.0g、139mmol）、微粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（38.3g、277mmol）および無水DMF（60mL）を入れ、得られた溶液を冷却して０℃とした。次に、ブロモ酢酸エチル（18.5mL、167mmol）を０℃で滴下し、反応液を室温で１時間強撹拌した。反応混合物を氷水浴を用いて冷却し、水（180mL）を加え、生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出した（200mLおよび100mL）。合わせた有機層を、水100mLで２回およびブライン100mLの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮してやや黄色の油状物を得た。それを次に、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから10％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮して、化合物10.1を無色油状物として得た（29.3g）。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.26-7.13 (2H, m); 6.90 (1H, t, J=7.3Hz); 6.71 (1H, d, J=8.0Hz); 4.63 (2H, s); 4.27 (2H, q, J=6.9Hz); 2.30 (3H, s); 1.30 (3H, t, J=6.9Hz)。

４−クロロスルホニル−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（10.2）
乾燥機で乾燥した200mL丸底フラスコに、クロロスルホン酸（18.5mL、167mmo1）を入れた。Ｎ_２気流下にて、０℃でカニューレ管を用いて、化合物10.1（29.3g、139mmol）を滴下し、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷水300mLに投入した。沈殿結晶を回収し、氷水100mLで３回洗浄し、真空乾燥して標題化合物10.2（37.3g）を得た。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.86-7.84 (2H, m); 6.80 (1H, t, J=9.5Hz); 4.76 (2H, s); 4.29 (2H, q, J=7.1Hz); 2.37 (3H, s); 1.31 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−メルカプト−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（10.3）
乾燥機で乾燥した１リットル丸底フラスコに、化合物10.2（37.3g、127mmol）、微粉砕スズ（74.3g、626mmol）およびＥｔＯＨ（157mL）を入れ、溶液を冷却して０℃とした。次に、4N ＨＣｌ／ジオキサン（157mL、628mmol）を０℃で滴下し、反応液を2.5時間還流させた。反応混合物を濃縮し、生成した沈殿を濾過し、クロロホルム300mLで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、やや黄色の油状物を得た。次にそれを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、10％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから20％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮して無色油状物10.3（26.1g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.14 (1H, d, J=1.8Hz); 7.09 (1H, dd, J=2.3, 8.5Hz); 6.59 (1H, d, J=8.4Hz); 4.59 (2H, s); 4.25 (2H, q, J=7.1Hz); 3.32(1H, s); 2.24 (3H, s); 1.29 (3H, t, .J＝7.1Hz)。

４−［（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（10.4）
乾燥機で乾燥した500mL丸底フラスコに、微粉砕Ｋ_２ＣＯ_３（31.8g、230mmol）および無水DMF（104mL）を入れた。次に、化合物10.3（26.1g、115mmol）および３，４−ジクロロベンズアルデヒド（21.0g、120mmol）の無水DMF（52mL）溶液を90℃で滴下し、反応液をその温度で１時間強撹拌した。反応混合物を氷水468mLに投入し、ＡｃＯＥｔ200mLで３回抽出した。合わせた有機層を、水200mLで２回およびブライン100mLの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して黄色油状物を得た。それを次に、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、10％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから20％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮して、やや黄色の油状物（34.9g）を得た。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ9.85 (1H, s); 7.81 (1H, d, J=1.5Hz); 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz); 7.37-7.35 (2H, m); 6.80-6.74 (2H, m); 4.71 (2H, s); 4.30 (2H, q, J=7.2Hz); 2.32 (3H, s); 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)。

４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ酢酸エチルエステル（10.5）
乾燥機で乾燥した500mL丸底フラスコに、化合物10.4（34.9g、95.7mmol）、ＥｔＯＨ（175mL）およびTHF（17.5mL）を入れた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（1.10g、29.1mmol）を０℃で３回に分けて加え、反応液を０℃で１時間強撹拌した。反応混合物を0.25N ＨＣｌ463mLに０℃で投入し、生成物をＡｃＯＥｔ200mLずつで３回抽出した。合わせた有機層を、水200mLで２回およびブライン100mLの順で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して黄色油状物を得た。それを次に、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、20％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから30％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮して、やや黄色の油状物（33.5g）を得た。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.37 (1H, d, J=1.5Hz); 7.31-7.28 (2H, m); 7.05 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz); 6.77 (1H, d, J=8.2Hz); 6.72 (1H, d, J=8.3Hz); 4.67 (2H, s); 4.61 (2H, d, J=5.9Hz); 4.28 (2H, q, J=7.2Hz); 2.29 (3H, s); 1.66 (1H, t, J=5.9Hz); 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)。

４−［［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（10.6）
乾燥機で乾燥した１リットル丸底フラスコに、化合物10.5（33.5g、91.3mmol）、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（16.3g、101mmol）、トリフェニルホスフィン（28.7g、109mmol）およびTHF（335mL）を入れた。次に、アゾジカルボン酸ジエチル（17.0mL、110mmol）を０℃で滴下し、反応液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、10％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから15％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン、そして20％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物のみを含む分画を合わせ、濃縮してやや黄色の油状物を得た（43.4g）。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.54 (2H, d, J=8.8Hz); 7.42 (1H, d, J=1.6Hz); 7.34 7.30 (2H, m); 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz); 6.99 (2H, d, J8.8Hz); 6.76-6.72 (2H, m); 5.00 (2H, s); 4.68 (2H, s); 4.28 (2H, q, J=7.1Hz); 2.29 (3H, s); 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)。

４−［［２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］フェニル］スルファニル］−２−メチルフェノキシ−酢酸（10）
１リットル丸底フラスコに、化合物10.6（43.4g、84.9mmol）およびＥｔＯＨ（386mL）を入れた。次に、4N ＮａＯＨ（42mL、168mmol）を滴下し、反応液を室温で30分間撹拌した。次に、反応液を0.5N ＨＣｌ343mLを用いて中和し、沈殿結晶を回収し、水100mLで２回洗浄し、真空乾燥した。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（２／８）508mLからの再結晶によって、標題化合物10（31.1g）を白色結晶として得た。MS APSI m/e: 481 (M-H）。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ12.98 (1H, brs); 7.65 (2H, d, J=8.7Hz); 7.58 (1H, s); 7.36-7.29 (3H, m); 7.17 (2H, d, J=8.6Hz); 6.96 (1H, d, J=8.4Hz); 6.74 (1H, d, J=8.2Hz); 5.14 (2H, s); 4.77 (2H, s); 2.21 (3H, s)。

実施例１１

実施例10の方法に従って、化合物11を製造した。MS APSI m/e: 461(M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ12.94 (1H, brs); 7.64 (2H, d, J=8.7Hz); 7.33 (1H, s); 7.27 (1H, d, J=8.5Hz); 7.20-7.10 (3H, m); 6.98 (1H, d, J=2.8Hz); 6.82 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz); 6.66 (1H, d, J=8.0Hz); 5.10 (2H, s); 4.70 (2H, s); 2.34 (3H, s); 2.26 (3H, s)。

実施例１３
実施例１、４および５に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１４
実施例１および４に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１５
実施例７および10に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１６
実施例７および10に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１７
実施例11に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１８
実施例10に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例１９
実施例７に記載し、図式６および７に示した方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例２０
実施例１、７および10に記載の方法と同様にして、下記の化合物を製造した。

実施例２１
本実施例は、２，５−ジメチル−４−［［２−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル］フェノキシ−酢酸（21）の製造を説明するものである。

２，５−ジメチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（21.1）
２，５−ジメチルフェノールを原料として用い、化合物10.1の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.03(1H, d, .J=7.5Hz); 6.72(1H, d, J=7.5Hz); 6.52(1H, s); 4.62 (2H, s); 4.27 (2H, q, J=7.1Hz); 2.30 (3H, s); 2.25 (3H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

４−クロロスルホニル−２，５−ジメチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（21.2）
化合物21.1を原料として用い、化合物10.2の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.86(1H, s); 6.61(1H, s); 4.74 (2H, s); 4.30 (2H, q, J=7.1Hz); 2.71 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.32 (3H, t, J=7.1Hz)。

２，５−ジメチル−４−メルカプトフェノキシ−酢酸エチルエステル（21.3）
化合物21.2を原料として用い、化合物10.3の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.11(1H, s); 6.54(1H, s); 4.59 (2H, s); 4.26 (2H, q, J=7.2Hz); 3.10(1H, s); 2.29 (3H, s); 2.21 (3H, s); 1.30 (3H, t, J=7.2Hz)。

４−［（４−ホルミル−２−メチルフェニル）スルファニル］−２，５−ジメチルフェノキシ−酢酸エチルエステル（21.4）
化合物21.3および４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒドを原料として用い、化合物7.1の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ9.86(1H, s); 7.62(1H, s); 7.44(1H, d, J=8.1Hz); 7.33(1H, s); 6.70(1H, s); 6.62(1H, d, J=8.1Hz); 4.68 (2H, s); 4.29 (2H, q, J=7.1Hz); 2.46 (3H, s); 2.29 (3H, s); 2.26 (3H, s); 1.32 (3H, t, J=7.1Hz)。

２，５−ジメチル−４−［［２−メチル−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル］−フェノキシ−酢酸エチルエステル（21.5）
化合物21.4（13.5g、37.7mmol）のＣＨＣｌ_３（135mL）溶液を撹拌しながら、それに４−（トリフルオロメチル）アニリン（6.07g、37.7mmol）およびＡｃＯＨ（3.24mL）をその順に加えた。室温で30分間撹拌後、反応液を冷却して０℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（12.0g、56.6mmol）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水150mLに投入し、生成物をＣＨＣｌ_３ 50mLで２回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３水溶液150mLおよびブライン150mLの順で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して黄色油状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ゲル60N、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して無色固体を得た（18.7g）。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.38 (2H, d, J=8.5Hz); 7.20(1H, s); 7.14(1H, s); 6.97(1H, d, J=8.1Hz); 6.70-6.50 (4H, m); 4.66 (2H, s); 4.40-4.20(5H, m); 2.38 (3H, s); 2.30 (3H, s); 2.22 (3H, s); 1.31 (3H, t, J=7.1Hz)。

２，５−ジメチル−４−［［２−メチル−４−［（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）メチル］フェニル］スルファニル］−フェノキシ−酢酸（21）
化合物21.5を原料として用い、化合物７の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS APSI m/e: 474 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ12.86(1H, brs); 7.33(2H, d, J=8.6Hz); 7.21(1H, s); 7.12(1H, s); 7.05(1H, d, J=8.1Hz); 6.87(1H, s); 6.85(1H, t, J=5.6Hz); 6.65 (2H, d, J=8.6Hz); 6.62(1H, d, J=8.1Hz); 4.72(2H, s); 4.22 (2H, d, J=5.6Hz); 2.30 (3H, s); 2.23 (3H, s); 2.11 (3H, s)。

実施例２２
本実施例は、（４−｛２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（22）の製造について説明するものである。

（５，６，７、８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（22.1）
５，６、７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを原料として用い、化合物10.1の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.02 (1H, t, J=7.7Hz); 6.73(1H, d, J=7.3Hz); 6.51(1H, d, J=8.1Hz); 4.61 (2H, s); 4.26 (2H, q, .J=7.3Hz); 2.77-2.73 (4H, m); 1.81-1.76 (4H, m); 1.30 (3H, t, .J=7.3Hz)。

（４−クロロスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（22.2）
化合物22.1を原料として用い、化合物10.2の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.93(1H, d, J=8.9Hz); 6.62(1H, d, J=9.0Hz); 4.73 (2H, s); 4.29 (2H, q, J=7.1Hz); 3.27-3.24 (2H, m); 2.81-2.78 (2H, m); 1.85-1.82 (4H, m); 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)。

（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（22.3）
化合物22.2を原料として用い、化合物10.3の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.11(1H, d, J=8.5Hz); 6.46(1H, d, J=8.4Hz); 4.59 (2H, s); 4.26 (2H, q, J=7.1Hz); 3.10(1H, s); 2.76-2.65 (4H, m); 1.82-1.74 (4H, m); 1.30 (3H, t, J=7.1Hz)。

［４−（２−クロロ−４−ホルミル−フェニルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（22.4）
化合物22.3および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを原料として用い、化合物10.4の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ9.84(1H, s); 7.82(1H, d, J=1.8Hz); 7.49(1H, dd, J=1.8, 8.4Hz); 7.40(1H, d, J=8.4Hz); 6.63(1H, d, J=8.4Hz); 6.59(1H, d, J=8.0Hz); 4.70 (2H, s); 4.30 (2H, q, J=7.0Hz); 2.82-2.70 (4H, m); 1.77-1.70 (4H, m); 1.32 (3H, t, J=7.0Hz)。

（４−｛２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］フェニルスルファニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（22.5）
化合物22.4を原料として用い、化合物21.5の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (300MHz)(CDCl₃)δ7.38 (2H, d, .J=8.6Hz); 7.34(1H, d, J=8.6Hz); 7.33(1H, s); 6.99 (1H, dd, J=1.5, 7.9Hz); 6.58 (3H, d, J=7.1Hz); 6.49(1H, d, J=8.2Hz); 4.67 (2H, s); 4.37(1H, brt); 4.28 (2H, q, J=7.2Hz); 4.28 (2H, d, .J=4.5Hz); 2.78-2.74 (4H, m); 1.74-1.72 (4H, m); 1.31 (3H, t, J=7.1Hz)。

（４−｛２−クロロ−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニルスルファニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（22）
化合物22.5を原料として用い、化合物７の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS APSI m/e: 520(M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ13.03(1H, brs); 7.43(1H, s); 7.35 (2H, d, J=8.6Hz); 7.31(1H, d, J=8.5Hz); 7.16(1H, d, J=8.2Hz); 6.98(1H, t, .J=6.0Hz); 6.78(1H, d, J=8.6Hz); 6.64 (2H, d, J=8.6Hz); 6.48(1H, d, J=8.2Hz); 4.75 (2H, s); 4.26 (2H, d, J=5.9Hz); 2.66-2.63 (4H, m); 1.66-1.65 (4H, m)。

実施例２３
本実施例は、｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−イルオキシ｝−酢酸（23）の製造について説明するものである。

［４−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（23.1）
化合物23.4を原料として用い、化合物10.5の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.37(1H, d, J=1.6Hz); 7.35(1H, d, J=8.4Hz); 7.02(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz); 6.59(1H, d, J=8.4Hz); 6.52(1H, d, J=8.2Hz); 4.67 (2H, s); 4.60 (2H, s); 4.29 (2H, q, J=7.1Hz); 2.80-2.72 (4H, m); 1.75-1.69 (4H, m); 1.32 (3H, t, J=7.1Hz)。

｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル（23.2）
化合物23.1を原料として用い、化合物10.6の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.54 (2H, d, J=8.7Hz); 7.42 (1H, d, J=1.7Hz); 7.37 (1H, d, .J=8.5Hz); 7.06(1H, dd, J=1.8, 8.2Hz); 6.99 (2H, d, .J=8.7Hz) ; 6.59(1H, d, J=8.5Hz) ; 6.52(1H, d, J=8.2Hz); 4.99 (2H, s); 4.68 (2H, s); 4.29 (2H, q, J=7.1Hz); 2.80-2.73 (4H, m); 1.76-1.70 (4H, m); 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)。

｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（23）
化合物23.2を原料として用い、化合物７の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS APSI m/e: 521 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ13.04(1H, brs); 7.66 (2H, d, J=8.8Hz); 7.59(1H, d, .J=1.6Hz); 7.37(1H, d, J=8.5Hz); 7.29(lH, dd, J=1.6, 8.2Hz); 7.17 (2H, d, J=8.6Hz); 6.81(1H, d, J=8.6Hz); 6.51(1H, d, J=8.2Hz); 5.12 (2H, s); 4.77 (2H, s); 2.67-2.64 (4H, m); 1.67-1.66 (4H, m)。

実施例２４
本実施例は、｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸（24）の製造について説明するものである。

［４−（２−クロロ−４−ホルミル−フェニルスルファニル）−２，５−ジメチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（24.1）
化合物22.3および３，４−ジクロロベンズアルデヒドを原料として用い、化合物10.4の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ9.85(1H, s); 7.82(1H, d, J=1.7Hz); 7.49(1H, dd, J=1.7, 8.2Hz); 7.36(1H, s); 6.70(1H, s); 6.58(1H, d, J=8.2Hz); 4.71 (2H, s); 4.31 (2H, q, J=7.1Hz); 2.31 (3H, s); 2.27 (3H, s); 1.33 (3H, t, J=7.1Hz)。

［４−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−２，５−ジメチルフェノキシ］−酢酸エチルエステル（24.2）
化合物24.1を原料として用い、化合物10.5の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.36(1H, d, J=1.6Hz); 7.33(1H, s); 7.01(1H, dd, J=1.9, 8.1Hz); 6.67(1H, s); 6.50(1H, d, J=8.2Hz); 4.68 (2H, s); 4.60 (2H, s); 4.30 (2H, q, J=7.2Hz); 2.31 (3H, s); 2.25 (3H, s); 1.67(1H, brs); 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)。

｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（24.3）
化合物24.2を原料として用い、化合物10.6の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。¹H NMR (400MHz)(CDCl₃)δ7.54 (2H, d, J=8.8Hz); 7.42(1H, d, J=1.6Hz); 7.34(1H, s); 7.06(1H, dd, J=1.8, 8.2Hz); 6.99 (2H, d, J=8.7Hz); 6.67(1H, s); 6.51(1H, d, .J=8.2Hz); 4.99(2H, s); 4.68(2H, s); 4.30 (2H, q, .J=7.1Hz); 2.31 (3H, s); 2.25 (3H, s); 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)。

｛４−［２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニルスルファニル］−２，５−ジメチル−フェノキシ｝−酢酸（24）
化合物24.3を原料として用い、化合物７の製造について記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS APSI m/e: 495 (M-H)。¹H NMR (400MHz)(DMSO-d₆)δ12.97(1H, brs); 7.66 (2H, d, J=8.8Hz); 7.59(1H, d, J=1.5Hz); 7.35(1H, s); 7.28(1H, dd, J=1.4, 8.0Hz); 7.17 (2H, d, J=8.8Hz); 6.97(1H, s); 6.49(1H, d, J=8.0Hz); 5.12 (2H, s); 4.78 (2H, s); 2.24 (3H, s); 2.17 (3H, s)。

実施例２９
本実施例は、本発明の化合物の評価に使用したまたは使用可能なin vitroアッセイを説明するものである。

一時トランスフェクションアッセイ
トランスフェクションの16〜24時間前に、96ウェルプレート（Costar）にて、10％活性炭処理した仔ウシ血清（HyClone）を補給したDME培地に、密度24000個／ウェルでCV-1細胞を入れた。ルシフェラーゼレポータープラスミド約16ng、対照β−ガラクトシダーゼ発現ベクター（pCMVβ、Clonetech）8ngおよびPPAR発現プラスミド２〜８ngを、容量10μＬのOptiME培地（GIBCO BRL）中、キャリアDNA（pBluescript, Stratagene）と総量80ng／ウェルまで混合した。その混合物に、OptiME培地10μＬおよびLipoFectamine（GIBCO BRL）0.7μＬを含む第２の混合物を加えた。30分間インキュベートした後、追加のOptiME培地80μＬを加え、得られた溶液を前記細胞に加えた。16時間後、培地を10％脱脂ウシ胎仔血清（Sigma）および被験化合物［濃度範囲10μＭ〜0.1nM］を補給したDME培地に交換した。さらに24時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性およびβ−ガラクトシダーゼ活性の両方を測定した。内部標準として共トランスフェクションしたpCMVβプラスミドに由来するβ−ガラクトシダーゼを用いることで、ルシフェラーゼ活性をトランスフェクション効率について正規化した。

プラスミド
DR1_3Xtk-lucレポータープラスミドは、pGL3ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド（Invitrogen）において最小単純疱疹チミジンキナーゼプロモーターの上流に挿入されたコンセンサスダイレクト・リピート１（DR1）PPAR応答エレメント［TATCAAGGTCAAAGGTCATCTAG］のコピー３個を有する。

G5tk-lucは、pGL3ホタルルシフェラーゼレポータープラスミドにおいて最小単純疱疹チミジンキナーゼプロモーターの上流に挿入されたGAL4結合部位のコピー５個を有する。

pSG5huPPARδおよびpSG5muPPARδは、発現ベクターpSG5（Stratagene）に挿入されたヒトおよびマウスPPARδ遺伝子のヌクレオチド配列を有する。

好適なGAL4 DNA結合領域クローニングベクターのGAL4 DNA結合領域に対するヒトPPARαおよびヒトPPARγ挿入Ｃ末端のリガンド結合領域をコードするヌクレオチド配列を有するプラスミドを、従来法を用いて得ることができる。

結合アッセイ
化合物については、シンチレーション近接アッセイ（SPA）を用いて、PPARα、PPARγまたはPPARδに結合する能力を調べることができる。ポリリジンコーティングしたケイ酸イットリウムSPAビーズ（Amersham）は、アッセイ緩衝液40μＬ［20mMリン酸緩衝液pH7.1、50mM塩化ナトリウム、2mM EDTA、10％（v/v）グリセリンおよび2mM ３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（CHAPS）］にビーズ200ngを加えることで再生することができる。ビーズスラリーに、GST-PPARタンパク質80〜280ngを加えることができ、混合物を４℃で２時間インキュベートする。ビーズスラリー40μＬを被験化合物溶液10μＬ（濃度範囲10μＭ〜0.1nM）に加えることができる。室温で１時間のインキュベーション後、20〜40nM放射性リガンド液のアッセイ緩衝液溶液50μＬを加えることができる。室温でさらに１時間インキュベーション後、アッセイ混合物をトップカウント（Topcount, Packard）を用いて定量することができる。

放射性リガンド
PPARδおよびPPARα結合アッセイでは、放射能標識２−（４−（３−（１−（（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）エチル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）プロペニル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（Brown et al. (1997) Chem. Biol. 12: 909-918）を用いることができる。PPARγ結合アッセイでは、放射能標識５−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（米国特許第5902726号に記載）を用いることができる。

タンパク質
GST-PPARαおよびGST-PPARγについては、それぞれPPARαのアミノ酸167〜468およびPPARγのアミノ酸175〜475をコードするcDNAを、細菌発現ベクターpGEX2T（Pharmacia）に挿入することができる。GST-PPARδについては、アミノ酸138〜440をコードするcDNAを、細菌発現ベクターpGEX6P-1（Pharmacia）に挿入することができる。GST-PPARリガンド結合領域タンパク質は、BL21(DE3)細胞（Stratagene）で発現させることができる。

iNOS阻害アッセイ
化合物について、マウスマクロファージ細胞系J774でリポ多糖（LPS）を用いてiNOS発現を誘発することで、iNOSの活性および／または発現を阻害する能力を調べることができる（例えば、ブキャン（Buchan）らに対する国際特許公開WO02/28434参照）。

iNOS活性の測定
LPS誘発iNOS活性は、下記のアッセイ条件を用いて測定することができる。使用の24時間前に、黒色の透明底96ウェルプレートにて35000〜50000×10³個／ウェルの密度でJ774細胞を接種する。細胞培養および薬剤希釈を、ウシ胎仔血清（10％）、グルタミン（2mM）、ペニシリン（100u／mL）およびストレプトマイシン（100μｇ／mL）を含むDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地）からなる完全培地中で行う。LPSを加える前の６時間およびそれを加てからの24時間にわたり、J774細胞を、PPARδ活性化剤または媒体（vehicle）で前処理する。LPAを加えてから24時間後、下記の方法を用いてiNOS活性を測定する。すなわち、細胞培地／薬剤希釈液を除去し、細胞をD−PBS（ダルベッコ改変リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄する。次にD-PBSを除去し、DAF-2（４，５−ジアミノフルオレセイン；５μＭ）およびL-アルギニン（500μＭ）を含むD−PBS に置き換える。37℃で３時間インキュベートした後、各ウェルからの蛍光を、励起波長485nmおよび発光波長530nmで測定する。そうして、PPARδ活性化剤存在下および非存在下でのLPSがiNOS活性を誘発する能力を計算することができる。

iNOSmRNAの阻害の測定
iNOSmRNAのLPS誘発発現を、下記のアッセイ条件を用いて測定することができる。使用24時間前に、J774細胞を６ウェルプレートに入れることができる（細胞10⁶個／ウェル）。その細胞を、LPS添加前に６時間にわたりPPARδ活性化剤対照培地で前処理することができ、それをさらに24時間にわたって、PPARδ活性化剤／対照と共インキュベートすることができる。そのインキュベーション期間終了後、培地を吸引によって除去し、細胞をD-PBSで洗浄することができる。D-PBSを除去した後、市販のRNA単離キットを用いて、各サンプルから総細胞RNAを単離することができる。AMV逆転写（RT）システムに添付の説明に従って、第一鎖cDNA合成を行うことができる。RNAのアリコート（100ng）を、ＭｇＣｌ_２（5mM）、トリス−ＨＣｌ（10mM；pH8.8）、ＫＣｌ（50mM）、Triton X100（0.1％）、dNTP（1mM）、rRNasin（1U／μＬ）、AMV逆転写酵素（0.75U／μＬ）、オリゴ（dT）₁₅（25ng／pL）（これらは最終濃度である）を含む混合物に加えることができる。得られた混合物を、42℃で30分間、次に95℃で15分間、最後に４℃の熱サイクル装置でインキュベートしてから、冷凍庫（-20℃）に移して保存することができる。

PCRで用いるため、ブキャン（Buchan）らに対する国際特許公開WO 02／28434で用いられているものなどのマウスiNOSセンス、マウスiNOSアンチセンス、マウスGAPDHセンスおよびマウスGAPDHアンチセンスプライマーセットを用いることができる。PCRは、RT反応液５μＬ、iNOS／GAPDH用のセンスおよびアンチセンスプライマー（0.4pmol／μＬ）、dNTP類（160mM）、ＫＣｌ（50mM）、トリス−ＨＣｌ（10mM；pH9.0）、Triton Ｘ−100（0.1％）、ＭｇＣｌ_２（2mM）およびTaqDNAポリメラーゼ（0.04U／μＬ）（最終濃度）を含む50μＬ反応容量中で行うことができる。PCRは、95℃で60秒、次に94℃で30秒、55℃で60秒、72℃で90秒を28サイクルという条件を用いる熱サイクル装置で行うことができる。72℃で５分間の最後の伸長ステップの後、アガロースゲル上で分析するまで、サンプルを４℃に維持することができる。ストーム蛍光画像装置（Storm fluorimager）システム（Molecular Devices）を用いて、密度計測により、sybr−グリーン（sybr-green）染色ゲルの分析を行うことができる。

TNF阻害の測定
LPS誘発iNOS活性およびTNF発現を、下記のアッセイ条件を用いて測定することができる。黒色の透明底96ウェルプレートに、密度35000〜50000×10³個／ウェルでJ774細胞を接種することができる。細胞培養および薬剤希釈を、ウシ胎仔血清（10％）、グルタミン（2mM）、ペニシリン（100u／mL）およびストレプトマイシン（100μｇ／mL）を含むDMEM（ダルベッコ改変イーグル培地）からなる完全培地中で行うことができる。LPSを加える前の６時間およびそれを加てからの24時間にわたり、J774細胞を、PPARδ活性化剤または媒体で前処理することができる。LPSを加えてから24時間後、下記の方法を用いてiNOS活性を測定することができる。細胞培地／薬剤希釈液を除去してTNF濃度を測定し、市販のELISAシステムを用いて定量することができる。細胞をD-PBSで洗浄することができる。次に、D-PBSを除去し、DAF-2（４，５−ジアミノフルオレセイン；５μＭ）およびL-アルギニン（500μＭ）を含むD-PBSに置き換えることができる。そして、iNOS活性を上記の方法に従って測定することができる。

実施例３０
本実施例は、本発明の化合物を評価するのに用いられるinvivoアッセイについて説明するものである。

高コレステロール摂取ラットでのHDLコレステロールアッセイ
雄Sprague-Dawleyラット（体重100〜120g）に、高コレステロール飼料（1.25％コレステロール、0.5％コール酸および10％ヤシ油）を14日間摂取させた。最後の７日間にわたり動物に、0.5％メチルセルロース溶液に懸濁させた被験化合物を１日１回経口投与した。被験化合物の典型的な用量は、１〜30mg／kg／日であった。

７日間の投与後、血清HDLコレステロール濃度を、尾放血によって得た血液から測定した。HDLコレステロール測定は、日立（Hitachi）7170自動分析装置で行った。本発明の特定の化合物についてのデータを、表９にまとめてある。

表９：本発明の特定の化合物について測定した血清HDLコレステロールレベル（増加％）

++は、100％より大きいことを示す。

+は、100％以下であることを示す。

血清HDLコレステロールレベル（増加％）とは、媒体の場合と比較したHDL増加率を指し、下記のように計算した。

［被験化合物HDLコレステロール（mg／dL）−媒体HDLコレステロール（mg／dL）］／媒体HDLコレステロール（mg／dL）×100
本明細書で引用した刊行物および特許出願はいずれも、あたかも各個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。前記の発明について、理解を深めることを目的として、図示および実施例によってある程度詳細に説明したが、当業界で通常の知識を有する者であれば、本発明の記載を考慮することで、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱しない限りにおいて、ある種の変更および修正を行うことが可能であることは容易に理解できよう。

本発明の好ましい化合物の構造例を提供する図である。本発明の好ましい化合物の構造例を提供する図である。

Claims

下記式（Ia）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）_ｍからなる群から選択され；
Ｙは、Ｏであり；
Ｚ^１およびＺ^２は、独立にＯ、（ＣＲ′Ｒ″）_ｎ、およびＮ（Ｒ″）からなる群から選択され；
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、場合によりハロゲンまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）アルキルで置換されてもよいナフチルまたはフェニルであり；
Ａｒ^３は、トリフルオロメチルで置換されたフェニルであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ水素であり；
各Ｒ′およびＲ″は、水素であり；
下付文字ｍは、０〜２の整数であり；
下付文字ｎは、１〜２の整数である。］
Ａｒ^１およびＡｒ^２がフェニルである請求項１に記載の化合物。
下記式（Ib）を有する請求項１に記載の化合物。

［式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立に、水素、ハロゲン、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９からなる群から選択されるいずれか２個の隣接するＲ基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合ベンゼン環もしくはシクロアルカン環を形成していても良い。］
下記式（II）を有する請求項３に記載の化合物。

［式中、Ｒ^１′、Ｒ^２′、Ｒ^３′、Ｒ^４′およびＲ^５′は独立に、水素およびトリフルオロメチルからなる群より選択され、ここでＲ ^１′ 、Ｒ ^２′ 、Ｒ ^３′ 、Ｒ ^４′ およびＲ ^５′ の少なくとも１つはトリフルオロメチルである］
Ｒ^３′がＣＦ_３である請求項４に記載の化合物。
Ｒ^４′がＣＦ_３である請求項４に記載の化合物。
Ｒ^５′がＣＦ_３である請求項４に記載の化合物。
ＸがＳである請求項３に記載の化合物。
Ｚ^１およびＺ^２が独立に、Ｏおよび（ＣＲ′Ｒ″）_ｎからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
Ｘが、ＳおよびＳＯ _２からなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
Ｚ^１またはＺ^２がＣＨ_２である請求項１０に記載の化合物。
Ｚ^１またはＺ^２がＮＨである請求項１０に記載の化合物。
Ｚ^１がＯであり；Ｚ^２が（ＣＲ′Ｒ″）_ｎである請求項１０に記載の化合物。
前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｚ^１が（ＣＲ′Ｒ″）_ｎであり；Ｚ^２がＯである請求項１０に記載の化合物。
前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｚ^１が（ＣＲ′Ｒ″）_ｎであり；Ｚ^２がＮ（Ｒ″）である請求項１０に記載の化合物。
前記化合物が下記のものからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｚ^１がＮ（Ｒ″）であり；Ｚ^２がＣＲ′Ｒ″である請求項１０に記載の化合物。
Ｘが、Ｓ、およびＳＯ_２からなる群から選択され；
−Ｚ^１−Ｚ^２−が、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−ＮＨ−、からなる群から選択され；
Ａｒ^３が、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ^２とＲ^３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成していても良く；
Ｒ^６とＲ^７が、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合ベンゼン環を形成していても良く；かつ
Ｒ^５、Ｒ^８およびＲ^９がそれぞれ水素である請求項３に記載の化合物。
製薬上許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤および式（Ia）を有する請求項１に記載の化合物を含む、高密度リポタンパク質（ HDL ）コレステロールレベルを上昇させる、医薬組成物。
Ａｒ^１およびＡｒ^２がフェニルである請求項２１に記載の組成物。
前記化合物が式（ Ib ）を有する請求項３に記載の化合物である請求項２１に記載の組成物。
前記化合物が式（ II ）を有する請求項４に記載の化合物である請求項２３に記載の組成物。
Ｒ^３′がＣＦ_３である請求項２４に記載の組成物。
Ｒ^４′がＣＦ_３である請求項２４に記載の組成物。
Ｒ^５′がＣＦ_３である請求項２４に記載の組成物。
Ｘが、ＳおよびＳＯ _２からなる群から選択される請求項２３に記載の組成物。
ＸがＳである請求項２３に記載の組成物。
Ｘが、ＳおよびＳＯ _２からなる群から選択され；Ｚ^１およびＺ^２が独立に、Ｏ、ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２およびＮＨからなる群から選択される請求項２３に記載の組成物。
HDLコレステロールレベルを上昇させるための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
前記化合物が式Ｉｂを有する請求項３に記載の化合物である、請求項３１に記載の使用。
前記化合物が式ＩＩを有する請求項４に記載の化合物である、請求項３１に記載の使用。