TWI377210B - Fused heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, and pharmaceutical uses thereof - Google Patents

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TWI377210B
TWI377210B TW093108839A TW93108839A TWI377210B TW I377210 B TWI377210 B TW I377210B TW 093108839 A TW093108839 A TW 093108839A TW 93108839 A TW93108839 A TW 93108839A TW I377210 B TWI377210 B TW I377210B
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Yonekubo Shigeru
Hideyuki Muranaka
Shiohara Hiroaki
Teranishi Hirotaka
Shimizu Kazuo
Ito Fumiaki
Isaji Masayuki
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Kissei Pharmaceutical
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Description

1377210 病治療藥被使用。然而，既然認定二縮胍藥有乳酸-酸毒 症，磺醯脲藥有低血糖，而胰島素感受性增強藥有浮腫等 副作用，則有可能促進肥胖化。再者，為了改善食後高血 糖，使用可令小腸中之糖質之消化·吸收遲延之α -葡萄糖 苷酶阻礙藥，有人報告其中一種的acarbose因適用於耐糖 能力異常者時，故對糖尿病之發病有預防或遲延之效果（例 如參照下述文獻4 )。然而，α -葡萄糖荅酶阻礙藥對於由 攝取為單糖之葡萄糖所引起之血糖上升並不起作用（例如· 參照下述文獻5 )，因此，隨著最近飲食中之糖質構成上之 變化，需要更廣泛之糖質吸收阻礙作用。 再者，近年來有人推動一種在腎臟中因阻礙過剩葡萄糖 之再吸收藉以促進尿糖之***而降低血糖值之新式糖尿病 治療藥之研究開發（例如參照下述文獻6 )。亦有報告指 出，腎臟之近位尿細管之S1領域中存在有SGLT2C鈉依存 性葡萄糖輸送載體2 )，此S G L Τ 2主要參與絲球體過濾後之 葡萄糖之再吸收（例如參照下述文獻7 )。因此，藉由阻礙 人體S G L Τ 2，可抑制腎臟中之過剩葡萄糖之再吸收，使過 剩葡萄糖從尿中***，而達成血糖值之正常化。又由於此 種尿糖***促進藥使過剩之血糖從尿中***出來而減少人 體内之糖之蓄積，故亦可期待肥胖症之防止或減輕效果或 利尿效果。此外，亦有用於其隨著糖尿病或肥胖症之進展 發病之起因於高血糖症之各種相關疾病。 此外，負貴糖質之吸收的小腸中，有S G L Τ 1 (鈉依存性葡 萄糖輸送載體1)之存在係已知之事實。再者，人體SGLT1 7 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 文獻.2 : UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」，1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號，p.837-853 文獻3:富永真琴，「内分泌·糖尿病科」，2001年11 月，第13卷，第5號，p.534-542 文獻 4: Jean-Louis Chiasson 及其他 5 名， 「Lancet」， 2002年 6月，第 359 卷，第 9323 號，ρ·2072-2077 文獻5:小高裕之及其他3名，「曰本營養.食糧學會 誌」，1992年，第45卷，ρ.27 文獻 6: Luciano Rossetti 及其他 4 名，「J. Clin. Invest·」 ，1987年 5 月，第 79卷，ρ·1510-1515 文獻 7: Yoshikatsu Kanai 及其他 4 名，「J. Clin. Invest.」 ，1994 年 1 月，第 93 卷，p.397-404 文獻8 :馬場忠雄及其他1名，「別冊日本臨床領域別症 候群 seris」，1998 年，第 19 號，ρ. 552-554 文獻9:笠原道弘及其他2名，「最新醫學」，1996年1 月，第5 1卷，第1號，ρ. 84-90 文獻10: 土屋友房及其他1名，「日本臨床」，1997年8 月，第 55 卷，第 8 號，ρ· 2I31-21 39 文獻11:金井好克，「腎和透析j ,1998年12月，第45 卷，臨時增刊號，ρ . 2 3 2 - 2 3 7 文獻12: E. Turk及其他4名，「Nature」，1991年3月， 第 350 卷，ρ.354-356 文獻 13:Y. Fujita 及其他 5 名，「Diabetologia」，1998 年，第 41 卷，p.14 5 9 -1466 9 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 R2為氫原子、i素原子、或C丨-6烷基； . ... R3及R4各別獨立代表氫原子，羥基，鹵素原子，C，- s烷 基，〇2-6稀基’〇2-8快基’〇1-6炫<氧基’〇2-6稀氧基’（3丨-6 烧硫基'C2-6婦硫基*鹵（Cl-6烧）基’^(Cl-6烧氧）基*函 (Cl-6烧硫）基，經（Cl-6烧）基，經.（C2-6稀）基，經（Cl-6烧氧） 基，羥（Ci-6烷硫）基，羧基，羧（Ci-6烷）基，羧（C2-6烯）基， 羧（C,-6烷氧）基，羧（Ci-6烷硫）基，C2-7烷氧羰基，C2-7烷 氧羰（Ci-6烷）基，C2-7烷氧羰（C2-6烯）基，C2-7烷氧羰（Ci-6 烷氧）基，Cm烷氧羰（C丨-6烷硫）基，C丨-6烷亞磺酿基，Cm 烷磺醯基，-U-V-W-N(R5)-Z，或可具有1〜3個從下述取代 基群α任選之基為環取代基之下述取代基（i)~(xxviii): (i)C6-i〇 芳基、（ii)C6-i。芳- 〇-、（iii)Ce-iD 芳 _S_、 (iV)C6-ID 芳（Cl-6 烧）基、（V)C6-1。芳（Cl-6 烧氧）基、（vi)C6-i〇 芳（Ci-s烷硫）基、（vii)雜芳基、（viii)雜芳-0-、（ix)雜 芳-S-、（X)雜芳（Ci-e烷）基、（xi)雜芳（Ch6烷氧）基' (xii) 雜芳（C】-B烷硫）基、（xiii)C3-7環烷基、（xiv)C3-7環烷- 0-、 (xv)C3-7 環烧- S-、（xvi)C3-7 環烧（Ci-6 烧）基、（xvii)C3-7 環烷（Ch烷氧）基、（xviii)C3-7環烷（Ch烷硫）基、（xix) 雜環烧基、（XX)雜環烧- 0-、（xxi)雜環坑- S-、（xxii)雜環 烷（Cu烷）基、（xxiii)雜環烷（Ch烷氧）基、（xxiv)雜環 烷（C ! - 6烷硫）基' (X X v )芳香族環狀胺基、（X X v i )芳香族環 狀胺（Cm烷）基、（xxvii)芳香族環狀胺（Cu烷氧）基、或 (X X v i i i )芳香族環狀胺（C I - 6烧硫）基； U為-0-、-S-、或單鍵（但在U為-0-或-S-之場合，V及 11 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 w並不同時代表單鍵）； V為可具有羥基之Cm伸烷基、C2-6伸烯基、或單鍵； W 為- CO-、-S〇2- ' -C(=NH)-、或單鍵； Z為氫原子、C2-7烷氧羰基、Ctid。芳（C2-7烷氧羰）基、甲 醯基、-RA、 -C0RB、 -S〇2RB、 -C0N(Rc)RD、 -CSN(Rc)RD、 -S〇2NHRA 、或-C(= NRE)N(RF)RG ; R5、RA、Rc、以及R°各別獨立表示氫原子，可具有I〜5 個從下述取代基群/3任選之基之（^-6烷基，或可具有1〜3 個從下述取代基群α任選之基之下述取代基 (xxix)-(xxxii)； (XXix)Ce-i。芳基、（XXX)雜芳基、（XXXi)C3-7 環坑基、或 (xxxii) 雜環烧基、 或Z與R5結合以與所鄰接之氮原子共同形成一可具有 1 ~ 3個從下述取代基群α任選之基之脂環式胺基； 或Re與RD結合以與所鄰接之氮原子共同形成一可具有 1〜3個從下述取代基群α任選之基之脂環式胺基； 以為C2-7烷氧羰基，（：卜6烷磺醯胺基，Chi。芳磺醯胺基， 可具有1〜5個從下述取代基群/3任選之基之Ci-6烷基，或 可具有1~3個從下述取代基群α任選之基之下述取代基 (xxxiii) -(xxxvi)； (xxxiii)Cs-i。芳基、（xxxiv)雜芳基、（xxxv)C3-7 環烧 基、或（xxxvi)雜環烧基； RE、Rf、以及RG各別獨立表示氫原子，氰基，胺曱醯基， C2-7酿基，C2-7烧氧裁基，Cli-1D芳（C2-7烧氧叛）基’硝基’ 12
326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 C,-b烷磺醢基，胺磺醯基，曱狀基，或可具有1-5.個從下 述取代基群任選之基之Cl-6烷基； 或RE與RF結合以形成伸乙基； 或。與…結合以與所鄰接之氮原子共同形成一可具有 從下述取代基群α任選之基之脂環式胺基； Υ為-0-，-S-，或可取代有（：1-6烷基或鹵（Ci-e烷）基之 〇為-〇丨-6伸炫）-、-〇2-6伸稀-、-(^1-6伸烧-〇-、-〇1-6伸炫( -S-、-〇- Cl-6 伸烧-、-S_Cl-6 伸烧 _、_Cl-6 伸烧- 0- Cl-6 伸统 環A為C6-I。芳基或雜芳基； G為式
或式
所示之基； [取代基群α ] 鹵素原子、經基、胺基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、鹵（Cl-烧）基、鹵（Cl-6统氧）基、經（Cl-6烧）基、C2-7烧氧叛（Cl-6 烷）基、羥（Ci-6烷氧）基、胺（1-6烷）基、胺（Ci-S烷氧）基、 單或二（0-6烷）胺基、單或二[羥（Ci-6烷）]胺基' CM烷磺 13 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 醯基、Ci-6烷磺醯胺基、Ci-6烷磺醯胺（Ci-6烷）基、羧基、 C2-7烷氧羰基、胺磺醯基、以及-COIUR^R1; [取代基群冷] 鹵素原子，經基，胺基，Cl-6烧氧基，Cl_6烧硫基’鹵（Cl-6 烷氧）基，鹵（C i - 6烷硫）基，羥（C i - 6烷氧）基，羥（C i - 6烷硫） 基，胺（C^-6烷氧）基，胺（Ci-6烷硫）基，單或二（C，-6烷）胺 基，單或二[羥（0-6烷）]胺基，脲基，磺醯胺基，單或二 (Cm烷）脲基，單或二[羥（Ci-6烷）]脲基，單或二（0-6烷） 磺醯胺基，單或二[羥（（^-6烷）]磺醯胺基，C2-7醯胺基，胺 (C 2 - 7醯胺）基，C i - 6烷磺醯基，C 1 - 6烷磺醯胺基，胺甲醯（C i - 6 烷磺醯胺）基，羧基，C2-7烷氧羰基，-COIURH)!?1，以及可 具有1〜3個從上述取代基群α任選之基為環取代基之下述 取代基（xxxvii)~(xxxxviii); (xxxvii)C6-i。芳基、（xxxviii)Ce-i。芳- 〇-、（xxxix)C6-i〇 芳（C1-6 炫氧）基、（XXXX)Cm 芳（C1-6 烷硫）基、（xxxxi)雜 芳基、（xxxxii)雜芳- 0-、（xxxxiii)C3-7 環烧基、 (xxxxiv)Ca-7 環烧- 0-、（xxxxv)雜環坑基、（xxxxvi)雜環 院- (xxxxvii)脂環式胺基、或（xxxxviii)芳香族環狀 胺基； R11及R1各自獨立表示氫原子或可具有1~3個從下述取代 基群7任選之基之Cl-6烷基； 或兩者互相結合以與所鄰接之氮原子共同形成一可具 有1〜3個從下述取代基群（5任選之基之脂環式胺基； [取代基群7 ] 14 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 者之糖尿病之移行阻止劑； [1 2 ]如上述[6 ]所載述之醫藥組成物，其劑形為徐放性製劑 者； [13]如上述[6]所載述之醫藥組成物，其中使用選自胰島素 感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二缩胍藥、胰島素分泌促 進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、高血 糖素受容體拮抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽 酶I I阻礙藥、二肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯 酶-I B阻礙藥、糖原磷酸化酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶 阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、 肝醣新生阻礙藥、D -手肌醇、糖原合成酵素激酶-3阻礙 藥、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽1 -類似體、高血糖素 樣肽-1激動藥、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動藥、 醛糖還原酶阻礙藥、後期糖化終產物生成阻礙藥、蛋白激 酶C阻礙藥、7 -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗 藥、轉錄因子NF-/cB阻礙藥、月旨質過氧化酶阻礙藥、N-乙醯化-α -鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子 -I、血小板由來生長因子、血小板由來生長因子類似體、 上.皮增殖因子、神經生長因子、内毒驗衍生物、5 -經-1 -甲、EGB-761、比脈克洛莫爾（bimoclomol)、蘇洛狄西 (sulodexide)、Y-128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶阻礙_藥、菲帛拉特（f i b r i t e )系化合物、/3 3 -腎上 腺素受容體激動藥、醯輔酶A :膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、 丙丁 S分（probucol)、曱狀腺激素受容體激動藥、膽固醇吸 17 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒體三甘油酯轉移蛋白阻礙藥、 脂肪氧化酶阻礙藥、肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶阻礙藥、鯊烯 合成酶阻礙藥、低比重脂蛋白受容體增強藥、菸鹼酸衍生 物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸輸送子阻礙藥、膽固醇 酯轉送蛋白阻礙藥、食欲抑制藥、血管緊張素變換酶阻礙 藥、中性内肽酶阻礙藥、血管緊張素II受容體拮抗藥、内 絲胺酸變換酶阻礙藥、内絲胺酸受容體拮抗藥、利尿藥、 鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交換神經遮斷藥、中樞性 降壓藥、α 2 -腎上線素受容體激動藥、抗血小板藥、尿酸 生成阻礙藥、尿酸***促進藥、以及尿驗化藥所組成一群 之至少一種藥劑，藉此組合而成者；等相關之物。 在本發明中，Cm烷基係指曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 戊基、第三戊基、己基等之碳原子數1〜6之直鏈狀或分枝 狀烷基而言。C i - 6伸烷基或-C，- 6伸烷-係指亞甲基、伸乙 基、三亞曱基、四亞曱基、伸丙基、1,1-二曱伸乙基等之 碳原子數1 ~ 6之直鏈狀或分枝狀伸烷基而言。C! ^伸烷基 係指亞曱基、伸乙基、三亞甲基、四亞曱基、伸丙基、1 , ：1 -二甲伸乙基等之碳原子數1〜4之直鏈狀或分枝狀伸烷基而 言。羥（C i - 6烷）基係指取代有羥基之上述C i 6烷基而言。 胺（Ci-G烷）基係指胺甲基、2 -胺乙基等之取代有胺基之上 述Ci-6烷基而言。胺曱醯（Ci-6烷）基係指取代有胺曱醯基 之上述0-6烷基而言。羧（0-6烷）基係指取代有羧基之上 述C I - G院基而言。 18 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 C i - 6烷氧基係指甲氧基 '、.乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基等之碳原子數 1〜6之直鏈狀或分枝狀烷氧基而言。羥（C，- 6烷氧）基係指取 代有羥基之上述Cl-6烷氧基而言。羧（Cl-6烷氧）基係指取 代有羧基之上述Ci-6烷氧基而言。胺（Ci-6烷氧）基係指取 代有胺基之上述C 1 - 6烷氧基而言。C i - 6烷硫基係指曱硫基、 乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁 硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三 戊硫基、己硫基等之碳原子數1〜6之直鏈狀或分枝狀烷硫 基而言。羥（C ! - 6烷硫）基係指取代有羥基之上述C i - 6烷硫 基而言。羧（C i - 6烷硫）基係指取代有羧基之上述C i - 6烷硫 基而言。胺（C i - 6烷硫）基係指取代有胺基之上述C 1 - 6烷硫 基而言。 C2-6烯基係指乙烯基、烯丙基、I -丙烯基、異丙烯基、 卜丁烯基、2 -丁烯基、2 -甲基烯丙基等之碳原子數2- 6之 直鍵狀或分枝狀稀基而言。C 2 - 6伸稀基或-C 2 - ϋ伸稀-係指伸 乙烯基、伸丙烯基等之碳原子數2~6之直鏈狀或分枝狀伸 烯基而言。C2-4伸烯基係指伸乙烯基、伸丙烯基等之碳原 子數2〜4之直鏈狀或分枝狀伸烯基而言。羥（C 2 - 6烯）基係 指取代有羥基之上述（：2-6烯基而言。羧（C2-6烯）基係指取 代有羧基之上述C2-6烯基而言。C2-6烯氧基係指乙烯氧基、 烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、1-丁烯氧基、2 -丁 烯氧基、2 -甲基烯丙氧基等之碳原子數2〜6之直鏈狀或分 19 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 枝狀烯氧基而言。C2 -6烯硫基係指乙烯硫基、烯丙硫基、 1 -丙烯硫基、異丙烯硫基、1 - 丁烯硫基、2 - 丁烯硫基、2 -甲基烯丙硫基等之碳原子數2〜6之直鏈狀或分枝狀烯硫基 而言。C 2 - 6炔基係指乙炔基、2 -丙炔基等之碳原子數2 ~ 6 之直鏈狀或分枝狀炔基而言。 單或二（Ci-e烷）胺基係指取代有1個上述h-6烷基之胺 基或取代有2個異種或同種之上述Cl-6烧基之胺基而言。 單或二[羥（C! - 6烷）]胺基係指取代有1個上述羥（c i -6烷） 基之胺基或取代有2個任選之上述羥（Ci-6烷）基之胺基而 言。單或二（Ci-6烷）脲基係指取代有1個上述Ci-6烷基之 脲基或取代有2個任選之上述烷基之脲基而言。單或 二[羥（C ! - 6烷）]脲基係指取代有1個上述羥（C，-6烷）基之脲 基或取代有2個任選之上述羥（C^-e烷）基之脲基而言。單 或二（C I - 6烷）磺醯二胺基係指取代有1個上述C! - 6烷基之 磺醯二胺基或取代有2個任選之上述C!-6烷基之磺醯二胺 基而言。單或二[羥（C ! - 6烷）磺醯二胺基係指取代有1個上 述羥（C i - 6烷）基之磺醯二胺基或取代有2個任選之上述羥 (C 1 - 6烷）基之磺醯二胺基而言。C 2 - 7醯基係指乙醯基、丙醯 基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三曱基乙醯基、己醯基 等之碳原子數2〜7之直鏈狀或分枝狀醯基而言。C 2 - 7醯胺 基係指取代有上述C2-7醯基之胺基而言。胺（C2-7醢胺）基 係指2 -胺乙醯胺基、3 -胺丙醯胺基等之取代有胺基之上述 Cz-7醯胺基而言。1-5烷亞磺醯基係指甲亞磺醯基、乙亞磺 醯基等之碳原子數1 ~ 6之直鏈狀或分枝狀烷亞磺醯基而 20 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 言。c i - 6烷磺醯基係指曱磺醯基.、乙磺醯基等之碳原子數 1 ~ 6之直鏈狀或分枝狀烷磺醯基而言。C! - 6烷磺醯胺基係指 取代有上述烷磺醞基之胺基而言。胺曱醯（Ci-6烷磺醯胺） 基係指胺甲醯曱磺醯胺基等之取代有胺甲醯基之上述C!-6 烷磺醯胺基而言。C，- 6烷磺醯胺（C , - 6烷）基係指取代有上述 0-6烷磺醯胺基之上述Cl-6烷基而言。 鹵素原子係指氟原子、氣原子、溴原子、或碘原子而言。 鹵（Ci-6烷）基係指取代有1~3個任選之上述鹵素原子之上 述C , - 6烷基而言。鹵（C，- 6烷氧）基係指取代有1〜3個任選 之上述鹵素原子之上述Ci-6烷氧基而言。烷硫）基 係指取代有1〜3個任選之上述ii素原子之上述C > - 6烷硫基 而言。C 2 - 7烷氧羰基係指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第 三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、第二 戊氧羰基、己氧羰基等之碳原子數2 ~ 7之直鏈狀或分枝狀 烷氧羰基而言。C 2 - 7烷氧羰（C i - 6烷）基係指取代有上述C 2 - 7 坑氧幾基之上述Cl-6坑基而言。C2-7烧氧幾（Cl-6烧氧）基係 指取代有上述C2-7烷氧羰基之上述Ci-6烷氧基而言。C2-7 烷氧羰（C , - 6烷硫）基係指取代有上述C 2 - 7烷氧羰基之上述 CJ-6烷硫基而言。C2-7烷氧羰（C2-6烯）基係指取代有上述C2-7 烷氧羰基之上述C2-6烯基而言。 C 3 - 7環烷基或C 3 - 7環烷-係指環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、或環庚基而言。C 3 - 7環烷（C 1 - 6烷）基係指取代有上 述C3-7環烷基之上述CM烷基而言。C3-7環烷（Ci-6烷氧）基 21 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 係指取代有上述C3-7環烷基之上述Cl-6烷氧基而言。C3-7 環烷（C，- 6烷硫）基係指取代有上述C 3 - 7環烷基之上述C i - 6 烷硫基而言。雜環烷基或雜環烷-係指一自嗎啉、硫嗎啉、 四氫0夫喃、四氫派喃、吖丙坑（aziridine)、三亞曱五胺、 0比略咬、四氫0米°坐、0坐琳 '六氫°比。定、六氫0比畊、0比°坐 啶、吡咯啉、咪唑啉等所衍生之在結合部位以外之環内含 有1〜2個從氧原子、硫原子、以及氮原子中任選之雜原子 之3〜7員環之脂肪族雜環基，或自吲哚啉、異吲哚啉、四 氫吲哚啉、四氫異吲哚琳、六氫吲哚啉、六氫異吲哚啉等 所衍生之在結合部位以外之環内含有1 ~ 2個從氧原子、硫 原子、以及氮原子中任選之雜原子之由5或6員環與6員 環縮合成之脂肪族雜環基而言。雜環烷（C i - 6烷）基係指取 代有上述雜環烷基之上述Ci-6烷基而言。雜環烷（Ci-6烷氧） 基係指取代有上述雜環烷基之上述C，- 6烷氧基而言。雜環 烷（C 1 - 6烷硫）基係指取代有上述雜環烷基之上述C】-ϋ烷硫 基而言。 C 6 - , 0芳基或C 6 - i。芳-係指苯基、萘基等之碳原子數6或 1 0之芳香族烴基而言。C 6 -1。芳（C 1 - 6烷）基係指取代有上述 Cc-l。芳基之上述Cl-6烧基而言。C6-1。芳（Ci-6烧氧）基係指 取代有上述C6-1G芳基之上述Cl-6烧氧基而言。C6-I。芳（Cl-8 烷硫）基係指取代有上述C 6 - 1。芳基之上述C i - 6烷硫基而 言。ClIO芳磺醯胺基係指苯磺醯胺基等之取代有上述Co-id 芳基之項醯胺基而言。C 6 - 1。芳（C 2 - 7烧氧幾）基係指取代有 上述Cg-io芳基之上述C2-7烧氧幾基而言。雜芳基或雜芳- 22 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 係指一自°塞。坐、$。坐、異°塞°坐、異4。坐、吼咬、》密咬、吼 °井、。荅0井、D比0各、0塞吩、咳0南、0米0坐、吼。坐、〇¥二0坐、硫 二唑、四唑、呋咕等所衍生之在結合部位以外之環内含有 卜4個從氧原子、硫原子、以及氮原子中任選之雜原子之5 或6員環芳香族雜芳基，或自吲哚、異吲哚、苯并呋喃、 異苯并咬喃 '苯并噻吩、苯并/¾唑、苯并噻唑、咪唑、苯 并。米嗤、。奎琳、異嗜琳、吹喷、11查琳、嗤°坐啦、1，2 -苯 并二畊（亦稱為c i η η ο 1 i n e )、中氮吲哚（i n d ο 1 i z i n e )、〇查啶 (naphthyridine)、嗓咬（pteridine)等所衍生之在結合部 位以外之環内含有1〜4個從氧原子、硫原子、以及氮原子 中任選之雜原子之由5或6員環與6員環縮合成之芳香族 雜環基而言。雜芳（Ci-6烷）基係指取代有上述雜芳基之上 述烷基而言。雜芳（Ci-6烷氧）基係指取代有上述雜芳 基之上述0-6烷氧基而言。雜芳（Ci-6烷硫）基係指取代有 上述雜芳基之上述Cl-6烧硫基而言。 脂環式胺基係嗎啉基、硫嗎啉基、1 -吖丙烷基、1 -三亞 曱五胺基、1 - °比咯啶基、六氫°比啶基、1 -四氫咪唑基、1 -六氫°比°丼基、°比°坐D定基等之除結合部位之氮原子以外亦可 擁有1個選自氧原子、硫原子、以及氮原子中之雜原子在 環内之5或6員環之脂肪族環狀胺基而言。芳香族環狀胺 基係指1 - D米唑基、1 - nt p各基、吼°坐基、1 -四°坐基等之除結 合部位之氮原子以外亦可擁有1 ~ 3個氮原子在環内之5員 環之芳香族環狀胺基而言。芳香族環狀胺（C，- 6烷）基係指 取代有上述芳香族環狀胺基之上述C, - 6烷基而言。芳香族 23 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210
(ΠΙ) OH 0 G1 Ο
步驟 3 x1、^〇R6 (VI)
步驟7
步驟14
(式中之G 1為任意之羥基所保護之上述G，G2為被任意之 25 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 羥基保護亦可之上述G，R6為曱基或乙基，X1為鹵素原子 等之脫離基，R1、R3、R4、G、以及環A之定義如前，但在 各化合物中有羥基、胺基及/或羧基存在之場合，適當使用 其具有保護基者亦可。） 步驟1 將上述通式（I I )所示之酚衍生物在使用氣化苄基或溴化 苄基之下經由惰性溶劑中且在碳酸鉀、碳酸鉋等之鹼之存 在下予以〇 - ¥基化即可製造上述通式（I I I)所示之化合 物。作為所用之溶劑，例如可舉出Ν, Ν -二甲基甲醯胺、丙 酮、其混合溶劑等，反應溫度通常為〇 °C至回流溫度，反 應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為1小時至2日。 步驟2 使上述通式（I I I )所示之酮衍生物與上述通式（I V)所示 之芳醛衍生物經由在惰性溶劑t且在氫氧化鉀、氫氧化 鈉、第三丁氧鉀、第三丁氧鈉 '曱氧鈉、乙氧鈉等之鹼之 存在下進行醇醛縮合反應即可製造上述通式（V)所示之化 合物。作為所用之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙醇、 正丁醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等，反應溫度通常為 室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、 反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2曰。 步驟3 將上述通式（V )所示之酚衍生物在使用溴乙酸曱酯、溴乙 酸乙酯、氣乙酸曱酯、氣乙酸乙酯等之上述通式（V I )所示 26 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 之鹵乙酸酯之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀、-碳酸铯等之鹼 之存在下予以0 _¥基化即可製造上述通式（VII)所示之化 合物。作為所用之溶劑，例如可舉出N, N -二甲基甲醯胺、 丙_ 、其混合溶劑等。反應溫度通常為室溫至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為1小時至5日。 步驟4 將上述通式（V I I )所示之化合物在情性溶劑中在使用把 碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原，以施行雙鍵之還 原及脫苄化，即可製造上述通式（VIII)所示之化合物。為 接觸還原使用之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、2 -丙醇、 四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、其混合溶劑等，反應溫度通 常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶 劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟5 使上述通式（V I I I )所示之化合物在惰性溶劑中在甲氧 鈉、乙氧鈉、第三丁氧鉀、第三丁氧鈉等之鹼之存在下環 化後，因應必要，1 )對該反應混合物適當加水而用氫氧化 鈉或氫氧化鉀予以處理，2 )將所得之化合物在喳啉中在銅 粉末之存在下予以處理即可製造上述通式（XII)所示之笨 并呋喃衍生物。作為環化反應使用之溶劑，例如可舉出甲 醇、乙醇、2 -丙醇、正丁醇、其混合溶劑等，反應溫度通 常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶 劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 27 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 步驟6 . 將上述通式（I I )所示之盼衍生物在使用溴 乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯等之上 示之鹵乙酸酯之下在惰铁溶劑中且在碳酸鉀 鹼之存在下予以〇 -苄基化即可製造上述通ί 化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出Ν, Ν -胺、丙酮、其混合溶劑等。反應溫度通常為 度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、 不同，不過通常為1小時至5日。 步驟7 使上述通式（I X )所示之酮衍生物與上述通 芳醛衍生物在惰性溶劑中且在氫氧化鉀、氫 之存在下進行醇醛縮合反應，同時進行水解 上述通式（X )所示之化合物。作為所用之溶劑 曱醇、乙醇、2 -丙醇、正丁醇、四氫呋喃、 劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫度，反 用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 小時至2日。 步驟8 將上述通式（X)所示化合物之雙鍵在惰性这 鈀碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原即 式（X I )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如 乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸 溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫度， 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 28 乙酸曱酯、溴 述通式（V I )所 、碳酸鉋等之 G ( I X )所示之 -二曱基曱醯 室溫至回流溫 反應溫度等而 式（I V )所示之 氧化鈉等之驗 反應即可製造 ，例如可舉出 水、其混合溶 應時間乃依所 不過通常為1 I:劑中在使用 可製造上述通 可舉出曱醇、 、水、其混合 反應時間乃依 1377210 所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不 1小時至2日。 將上述通式（X )所示化合物之雙鍵在惰性溶劑1 參（三笨膦）铑（I )等之铑系觸媒之存在下使用三； 之試劑予以氫化即可製造上述通式（X I )所示之化 為所用之溶劑，例如可舉出苯、曱笨、其混合溶 應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所 物質、溶劑 '反應溫度等而不同，不過通常為1 曰。 步驟9 將上述通式（X I )所示之化合物在惰性溶劑中在 乙酐之存在下予以環化，必要時施行鹼-水解，以 反應時被乙醯化之羥基脫保護即可製造上述通式 示之苯并呋喃衍生物。作為環化反應使用之溶劑 舉出乙酸等，反應溫度通常為5 0 °C至回流溫度， 乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同 常為1小時至3日。作為鹼-水解反應使用之溶齊 舉出水、曱醇、乙醇、其混合溶劑等，為鹼性物 可使用氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉等。處理溫度 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟10 將上述通式（XII)所示之化合物在使用2,3,4, 乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-a -D-葡萄哌喃糖 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 29 過通常為 中在氣化 L矽烷等 合物。作 劑等，反 用之原料 小時至2 乙酸鈉及 使其環化 (X I I )所 ，例如可 反應時間 ，不過通 j，例如可 質，例如 通常為0 溶劑、反 6 _ 四 _ 〇 — 1377210 2.3.4.6- 四-〇-乙醯-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）-召-0-葡萄 °底喃糖、1，2,3，4，6-五-〇_乙醯_/3_0-葡萄°辰喊糖、漠化 2，3,4，6-四-〇-乙醯-〇:-0-葡萄旅〇南糖基、2，3,4，6-四-o-乙醯-l-o-三氯（l-亞胺乙基）-α-D-半乳哌喃糖、 2.3.4.6- 四-〇-乙醯-1一〇-三氣（卜亞胺乙基）-/3-1)-半乳 哌喃糖、1,2, 3, 4,6 -五-〇-乙醯- yS-D -半乳哌喃糖、 2，3，4，6 -四-〇 -三曱基乙醯-1_〇 _三氣（1_亞胺乙基）_α -D-葡萄哌喃糖、2, 3, 4,6 -四- ο-三曱基乙醯-1-0-三氣 (1-亞胺乙基）-/9-卜葡萄0底0南糖、2，3,4,6-四_〇_三甲基 乙醢-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-a-D-半乳哌喃糖、 2 ,3, 4,6 -四-〇 -三甲基乙醞-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-冷 -0-半乳〇底鳴糖、2,3,4,6_四-〇-苯曱醢_1-〇-三氣（1_亞 胺乙基）-〇：-1)-葡萄〇底喃糖、2，3，4，6-四-〇-苯甲醢-1-〇-三氣（1_亞胺乙基-葡萄0底喃糖、2，3，4，6-四_〇_笨 曱醢**1-〇 -三氯（1-亞胺乙基）-a _D_半乳0底喃糖、 2，3，4，6-四-〇-苯甲酿-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）-/0-1)_半 乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟化 硼.二***錯合物、三氟甲磺酸銀、氣化錫、三氟曱磺酸 三甲單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（X I I I)所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可舉 出二氣曱烷、曱苯、乙腈、硝甲烷、乙酸乙酯、二***、 氯仿、其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 30 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 步驟1 1 · 使上述通式（x 111)所示之配糖體經過鹼水解以除去保 護基即可製造本發明之上述通式（I a )所示之化合物。為所 用之溶劑，例如可舉出水、甲醇 '乙醇、四氫呋°南、其混 合溶劑等，而為驗性物質，例如可舉出氫氧化納、甲氧納' 乙氧鈉等。處理溫度通常為0 °c至回流溫度，處理時間乃 依所用之原料物質、溶劑、處理溫度等而不同，不過通常 為30分鐘至1日。 步驟1 2 將上述通式（I I )所示之化合物在使用溴化2，3，4，6 -四-〇-乙醯-〇:-0-葡萄〇底.喃糖基、漠化2，3，4，6-四-〇-乙酿-〇:-0-半乳哌喃糖基、溴化2,3,4,6-四-〇-三甲基乙醯-^ -D-葡萄哌喃糖基、溴化2, 3, 4,6 -四三曱基乙醯-α -D -半乳哌喃糖基、溴化2 , 3 , 4，6 -四-〇 -苯甲醯-a - D -葡 萄哌喃糖基、溴化2,3 ,4,6 -四-〇 -苯曱醯-a -D-半乳哌喃 糖基等之糖供給體之下，在含水惰性溶劑中且在如氣化苄 三（三丁）銨、溴化苄三（三丁）銨、硫酸氫四（正丁）銨鹽等 之相間移動觸媒及如氫氧化納、氫氧化if、碳酸針等之驗 之存在下予以配糖化即可製造上述通式（X I V )所示之配糖 體。作為所用之惰性溶劑，例如可舉出二氣曱烷、氣仿、 曱苯、三氟曱基苯、其混合溶劑等，反應溫度通常為0 °c 至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應 溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟1 3 31 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 將上述通式（X I V )所示之酚衍生物在使用'Ί 乙酸乙酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯等之上 示之鹵乙酸酯之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀 鹼之存在下予以0 -苄基化即可.製造上述通3 化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出N, N 胺、丙酮、其混合溶劑等，反應溫度通常為 度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、 不同，不過通常為1小時至5日。 步驟1 4 使上述通式（XV)所示之酮衍生物與上述通 芳醛衍生物在惰性溶劑中且在氫氧化鉀、氫 之存在下進行醇醛縮合反應，同時進行水解 上述通式（X V I )所示之化合物。作為所用之遂 出甲醇、乙醇、2 -丙醇、正丁醇、四氫呋喃 溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫度， 所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同 1小時至2日。 步驟15 將上述通式（X V I )所示化合物之雙鍵在惰‘ί 鈀碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原即 式（X V I I )所示之化合物。作為所用之溶劑， 醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、 混合溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫 乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 32 臭乙酸曱酯、溴 述通式（V I )所 、碳酸鉋等之 之（XV)所示之 -二曱基曱醯 室溫至回流溫 反應溫度等而 式（I V )所示之 氧化納等之驗 反應即可製造 L劑，例如可舉 、水、其混合 反應時間乃依 ，不過通常為 生溶劑中在使 可製造上述通 例如可舉出甲 乙酸、水、其 度，反應時間 不同，不過通 1377210 常為1小時至2曰。 將上述通式（X V I )所示化合物之雙鏈在惰性溶劑中在氣 化參（三笨膦）铑（I )等之铑系觸媒之存在之下且在使用三 乙矽烷等之試劑之下予以氫化即可製造上述通式（X V I I )所 示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出苯、曱苯、其 混合溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間 乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通 常為1小時至2曰。. 步驟1 6 將上述通式（X V I I)所示之化合物在惰性溶劑中在乙酸鈉 及乙酐之存在下予以環化即可製造上述通式（XIII)所示之 笨并呋喃衍生物。作為反應使用之溶劑，例如可舉出乙酸 等，反應溫度通常為5 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用 之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小 時至3日。 在本發明之上述通式（I )所示之化合物中，設定R 1為羥 基，R2為氫原子，Y為-0-，以及Q為伸乙基時之化合物可 依照下述步驟1 7 ~ 2 5之方法予以製造。 33 326\專利說明書(補件)\93-08奶]08839 1377210
(式中之R3、R4、R6、G、G1、X1、以及環A之定義如前。但 在各化合物中有羥基、胺基及/或羧基存在之場合，適當使 用其具有保護基者亦可。） 步驟1 7 將上述通式（X V I I I )所示之酚衍生物在使用氣化苄基或 溴化节基之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀、碳酸鎚等之鹼之 34 326傳利說明書(補件)\93-08沿3108839 1377210 存在下予以〇-苄基化即可製造上述通式（XIX)所示之化合 物。作為所用之溶劑，例如可舉出Ν, Ν -二甲基甲醯胺、丙 酮、其混合溶劑等，反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反 應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，， 不過通常為1小時至2日。 步驟1 8 使上述通式（XIX)所示之酮衍生物與上述通式（IV)所示 之芳醛衍生物在惰性溶劑中且在氫氧化鉀、氫氧化鈉、第 三丁氧鉀、第三丁氧鈉、甲氧鈉、乙氧鈉等之鹼之存在下 進行醇醛縮合反應即可製造上述通式（X X )所示之化合物。 作為所用之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙醇、正丁 醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等，反應溫度通常為室溫 至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應 溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟1 9 將上述通式（X X )所示之酚衍生物在使用溴乙酸曱酯、溴 乙酸乙酯、氣乙酸曱酯、氣乙酸乙酯等之上述通式（V I )所 示之鹵乙酸酯之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀、碳酸鉋等之 鹼之存在下予以〇 -苄基化即可製造上述通式（XXI)所示之 化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出Ν，N -二曱基曱醯 胺、丙酮、或其混合溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流 溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等 而不同，不過通常為1小時至5日。 步驟20 35 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 將上述通式（X X I )所示之化合物在惰性溶劑中在使戶 碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原，以施行雙鍵 原及脫T化，即可製造上述通式（X X I I )所示之化合物 為接觸還原使用之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙 四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、其混合溶劑等，反應溫 常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質 劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟21 將上述通式（X X I I )所示之酚衍生物在使用氣化苄基 化辛基之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀、碳酸铯等之鹼 在下予以〇 - ¥基化即可製造上述通式（XXIII)所示之 物。作為所用之溶劑，例如可舉出N, N -二甲基甲醯胺 酮、其混合溶劑等，反應溫度通常為0 °C至回流溫度 應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不 不過通常為1小時至3曰。 步驟22 使上述通式（X X I I I )所示之化合物在惰性溶劑中在1 鈉、乙氧鈉、第三丁氧鉀、第三丁氧鈉等之鹼之存在 化後，必要時，1 )對該反應混合物適當加水而用氫氧 或氫氧化鉀予以處理，2 )將所得之化合物在喳啉中在 末之存在下予以處理即可製造上述通式（XXIV)所示之 呋喃衍生物。作為環化反應使用之溶劑，例如可舉出曱 乙醇、2 -丙醇、正丁醇、其混合溶劑等，反應溫度通 室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 36 弓鈀 之還 。作 醇、 度通 、溶 或溴 之存 化合 、丙 ，反 同， ，氧 下環 化納 銅粉 苯并 醇' 常為 劑、 1377210 反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2曰。 步驟23 將上述通式（XXIV)所示之化合物在使用2,3, 4,6 -四-〇 -乙酿-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-α-D -葡萄*底°南糖、 2.3.4.6- 四-〇-乙醯-1-〇-三'氯（1-亞胺乙基）-冷一0—葡萄 〇底。南糖、1,2，3,4,6_五_0_乙酿_；5_0_|]萄〇底〇^糖、漠化 2,3, 4,6 -四-〇-乙醯- α-D-葡萄0底喃糖基、2，3,4,6 -四-〇 -乙醯-1- 〇-三氣（1-亞胺乙基）-a-D-半乳哌喃糖、 2.3.4.6- 四一〇-乙醯-1-〇-三氯（1-亞胺乙基）-/3-0 —半乳 0底喃糖、1，2，3，4,6_五_〇_乙酿-yS_D_半乳°底喃糖、 2, 3,4,6 -四-〇 -三甲基乙醯-1-0 -三氯（1 —亞胺乙基）-α -D-葡萄哌喃糖、2, 3, 4,6 -四-〇 -三曱基乙醯-1-0 -三氣 (1-亞胺乙基）-y?-D -葡萄哌喃糖、2,3,4,6 -四-〇-三曱基 乙醯-1 - 〇 -三氯（1 -亞胺乙基）-a - D -半乳哌喃糖、 2 ,3,4, 6-四-〇 -三甲基乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-冷 _0-半乳〇底〇南糖、2,3,4,6-四_〇_笨曱酿-1-〇-三氣（1-亞 胺乙基）_<2_0_葡萄〇底喃糖、2,3，4,6_四_〇_苯曱酿_1-〇_ 三氣（1_亞胺乙基）_/5-D-葡萄0底0南糖、2,3，4,6_四_〇-笨 甲醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-a -D-半乳哌喃糖、 2, 3,4, 6 -四-苯甲醢-1-〇 -三氯（1-亞胺乙基）-召-D -半 乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟化 硼.二***錯合物、三氟曱磺酸銀、氣化錫、三氟甲磺酸 三曱單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（X X V )所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可舉出 326\ 專利說明書(補件)\93-08\93108839 37 1377210 二氯甲烷、甲苯、乙腈、硝曱烷、乙酸乙酯、二***、.氣 仿、或其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 步驟24 將上述通式（X X V )所示之化合物在惰性溶劑中在使用I巴 碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原，以施行脫¥化即 可製造上述通式（XXVI)所示之化合物。作為接觸還原使用 之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋喃 '乙 酸乙酯、乙酸、其混合溶劑等，反應溫度通常為室溫至回 流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度 等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟25 使上述通式（X X V I )所示之配糖體經過鹼水解以除去保護 基即可製造本發明之上述通式（I b )所示之化合物。作為所 用之溶劑，例如可舉出水、曱醇、乙醇、四氫0夫喃、其混 合溶劑等，而作為鹼性物質，例如可舉出氫氧化鈉、曱氧 鈉、乙氧鈉等。處理溫度通常為0 °c至回流溫度，處理時 間乃依所用之原料物質、溶劑、處理溫度等而不同，不過 通常為3 0分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I )所示之化合物中設定R2為氫原 子，Y為可取代有Ch烷基或鹵（C〗-6烷基）之- NH-，以及Q 為伸乙基時之化合物可依照下述步驟2 6〜3 4之方法予以製 造 ° 38 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 OH (XXVII) 步驟26v 0-苄化
(式中之T為氫原子、Ci-6烷基、或鹵（Ci-6烷基），X為溴 原子、氣原子、或蛾原子，R1、R3、R4、G、G1、以及環A 之定義如前。但，在各化合物中有羥基、胺基及/或羧基存 在之場合，適當使用其具有保護基者亦可。） 步驟26 將上述通式（X X V I I )所示之酚衍生物在使用氣化苄基或 39 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 溴化苄基之下在惰性溶劑中且在碳酸鉀 存在下予以〇-¥基化即可製造上述通¥ 化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出 胺、丙酮、其混合溶劑等，反應溫度通 度，反應時間乃依所用之原料物質、溶 不同，不過通常為1小時至2日。 步驟27 對上述通式（XXVIII)所示之化合物在 氧氣化磷及N, N -二曱基甲醯胺之下施行 (Vilsmeier)反應以將曱醯基導入即可$ 所示之化合物。作為所用之溶劑，例如1 曱醯胺、乙腈、二氯曱烷、1,2 -二氣乙炫 反應溫度通常為-2 0 °C至回流溫度，反應 料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不ΐί 1曰° 步驟28 使上述通式（XXIX)所示之化合物及上 之鐫鹽在惰性溶劑中在氫化納、氫氧化 正丁鋰、第三丁鋰等之鹼之存在下進行 應即可製造上述通式（X X X I )所示之烯烴 之溶劑，例如可舉出四氫呋喃、N , N -二 亞砜、其混合溶劑等，反應溫度通常為-反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反 不過通常為30分鐘至1日。 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 40 、碳酸鉋等之鹼之、 C (XXVIII)所示之 N, N-二曱基甲醯 常為0°C至回流溫 劑、反應溫度等而 惰性溶劑中在使用 維爾斯梅亞 i造上述通式（XXIX) π舉出N, N-二甲基 ：、其混合溶劑等， 時間乃依所用之原 i通常為3 0分鐘至 述通式（XXX)所示 鈉、第三丁氧鉀、 維蒂希（Wittig)反 化合物。作為所用 曱基曱醯胺、二甲 -2 0 °C至回流溫度， 應溫度等而不同， 1377210 步驟29 將上述通式（X X X I )所示之化合物在惰性溶劑中在使用鈀 碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原，以施行雙鍵之還 原及脫苄化，即可製造上述通式（XXXV)所示之化合物。作 為接觸還原使用之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、2 -丙醇、 四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、其混合溶劑等，反應溫度通 常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶 劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟30 將上述通式（X X I X )所示之化合物在惰性溶劑中在使用上 述通式（X X X 11 )所示之格里納德（G r i g n a r d )試劑之下進行 格里納德反應即可製造上述通式（X X X I I 1 )所示之化合物。 作為所用之溶劑，例如可舉出四氫呋喃、二***、其混合 溶劑等，反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依 所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為 3 0分鐘至1日。 步驟31 將上述通式（X X X I I I )所示之化合物在惰性溶劑中在4 -二曱胺吡啶等之添加劑之存在下且在使用硼烷·四氫呋喃 錯合物、硼烷·二甲硫錯合物等之還原劑之下予以還原即 可製造上述通式（X X X I V )所示之化合物。作為所用之溶劑， 例如可舉出四氫呋喃、二***、其混合溶劑等，反應溫度 通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、 溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至5日。 41 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 再者，將上述通式（XX X I I I )所示之化合物在惰性溶劑中 在三氟乙酸、三氟化硼·二***錯合物等之酸之存在下且 在使用三乙矽烷等之試劑之下予以還原即可製造上述通式 (X X X I V )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出二氣 曱烷、1 , 2 -二氣乙烷、其混合溶劑等，反應溫度通常為-2 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至5日。 步驟32 將上述通式（X X X I V )所示之化合物在惰性溶劑中在使用 鈀碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原，以施行脫芊 化，即可製造上述通式（XXXV)所示之化合物。作為接觸還 原使用之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、2 -丙醇、四氫呋 喃、乙酸乙酯、乙酸、其混合溶劑等，反應溫度通常為室 溫至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反 應溫度等而不同，不過通常為1小時至2曰。 步驟33 將上述通式（XXXV)所示之化合物在使用2, 3, 4,6 -四-〇 -乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-a -D-葡萄哌喃糖、 2,3,4,6-四-〇-乙醯-1-〇-三氯（1-亞胺乙基）-)5-0-葡萄 〇底喃糖、1，2，3，4，6_五_〇_乙酿_泠-0_動萄°底喃糖、漠化 2，3，4,6 -四-乙醯- α-D —葡萄0底0南糖基、2，3，4，6-四-o-乙醯-l-o-三氣（l-亞胺乙基）-α-D-半乳哌喃糖、 2,3,4,6 —四-〇 -乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-；5-D -半乳 °底喃糖、1,2,3,4,6_五_〇_乙酿_召-0_半乳11底喃糖、 42 326\專利說明書(補件)\93·08\93108839 1377210 2, 3, 4, 6 -四- ο -三曱基乙醯-l-o -三氣（1-亞胺乙基）-α -D-葡萄哌喃糖、2,3,4,6 -四-三曱基乙醯-1-0 -三氣 (1-亞胺乙基）-iS_D -葡萄0底01¾糖、2,3,4,6-四-〇_三曱基 乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-a -D-半乳哌喃糖、 2.3.4.6- 四-〇-三甲基乙醯-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）一/3 -0-半乳哌喃糖、2,3,4,6-四-〇-苯甲醯-1-〇-三氣（1-亞 胺乙基）-〇：-卜葡萄0底喃糖、2，3,4,6-四-〇-苯曱酿_1-〇-三氯（1-亞胺乙基葡萄派喃糖、2,3，4,6-四-〇-苯 曱醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-α-D-半乳哌喃糖、 2.3.4.6- 四-〇-苯曱醯-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）-泠-0-半 乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟化 硼·二***錯合物、三氟曱磺酸銀、氯化錫、三氟曱磺酸 三曱單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（X X X V I )所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可舉 出二氯曱烷、曱苯、乙腈、硝甲烷、乙酸乙酯、二***、 氯仿、其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 步驟34 使上述通式（X X X V I )所示之配糖體經過鹼水解以除去保 護基即可製造本發明之上述通式（I c )所示之化合物。作為 所用之溶劑，例如可舉出水、曱醇、乙醇、四氫吱喃、其 混合溶劑等，而作為鹼性物質，例如可舉出氫氧化鈉、曱 氧鈉、乙氧鈉等。處理溫度通常為0 °c至回流溫度，處理 43 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 ΓΊ377210 時間乃依所用之原料物質、溶劑、處理溫度等而不同，不 過通常為30分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，設定R2為氫 原子，丫為-$-，〇為-〇丨-6伸烧-、_〇2-6伸稀_、-(^1-6伸炫1 -〇 - ' -Cl-6 伸炫<-S_、_Cl-6 伸烧 _0_Cl-6 伸炫）_、或-Cl-6 伸院 -S-L-ii伸烷-時之化合物可依照下述步驟35~42之方法予 以製造
步驟36 x1"ir
0-CH3 (XXXVIII)
步驟38 鹼-水解
步驟42 鹼-水解1 (Id) (式中之Q1為-Cl-6伸烧-、_〇2-6伸稀…-_C 1-6伸烧-〇_、-Cl-6 伸炫、-Cl-6 伸烧 _0~Cl-6 伸炫-、或-Cl-6 伸炫>-S_Cl-6 伸 44 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 ΓΙ377210 烷-，R1、R3、R4、R6、G、G1、X1、以及環A之定義如前。 但，在各化合物中有羥基、胺基及/或羧基存在之場合，適 當使用其具有保護基者亦可。） 步驟3 5 使上述通式（XXXVII)所示之化合物在N，N，N’，N’-四曱基 伸乙二胺、六曱基磷醯三胺等之添加劑之存在下在惰性溶 劑中且在使用正丁鋰、第二丁鋰、第三丁鋰等之鋰化試劑 之下予以處理後，在惰性溶劑中使上述通式（X X X V I I I )所示 之醯胺衍生物對此發生加合作用即可製造上述通式（X X X I X ) 所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出環己统、正 己烷、四氩呋喃、二***、其混合溶劑等，反應溫度通常 為-2 0 °C至回流溫度，處理時間乃依所用之原料物質、溶 劑、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至1日。 步驟· 3 6 將上述通式（X X X I X )所示之硫酚衍生物在使用溴乙酸曱 酯、溴乙酸乙醋、氣乙酸曱酯、氣乙酸乙酯等之上述通式 (V I )所示之卤乙酸酯之下在惰性溶劑中且在三乙胺、N , N -二異丙基乙胺等之鹼之存在下予以S -烷基化即可製造上 述通式（X L )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出 二氣曱烷、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反 應溫度等而不同，不過通常為1小時至2日。 步驟37 將上述通式（X L )所示之化合物在惰性溶劑中在曱氧鈉、 45 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 乙氧鈉、第三丁氧鉀、第三丁氧鈉等之鹼之存在下予以環 化即可製造上述通式（X L I )所示之苯并嘍吩衍生物。作為環 化反應使用之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、2 -丙醇、正 丁醇、其混合溶劑等，反應溫度通常為室溫至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為1小時至2日。 步驟38 使上述通式（X L I )所示之化合物經過鹼水解即可製造上 述通式（X L I I )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉 出甲醇、乙醇、2 -丙醇、四氫0夫味、水、其混合溶劑等， 作為鹼性物質，例如可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等。處理 溫度通常為室溫至回流溫度，處理時間乃依所用之原料物 質、溶劑、處理溫度等而不同，不過通常為1小時至1曰。 步驟3 9 將上述通式（X L I I )所示之化合物在惰性溶劑中在銅粉 等之觸媒之存在下予以脫碳酸即可製造上述通式（XLIII) 所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出喳啉等，反 應溫度通常為1 0 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原 料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 1曰° 步驟40 將上述通式（X L I I I )所示之化合物在惰性溶劑中在使用 三溴化硼、三氯化硼等之試劑之下予以脫甲基化即可製造 上述通式（X L 1 V )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可 46 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 舉出二氯甲烷.、1，2 -二氣乙烷、苯 '曱苯、其混合.溶劑 反應溫度通常為-7 8 °C至回流溫度，反應時間乃依所用 料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為30分 1曰° 步驟4 1 將上述通式（XLIV)所示之化合物在使用2, 3, 4, 6 -四 -乙酿-1 - -三氣（1-亞胺乙基）-〇: -D -葡萄°底喃糖' 2，3，4，6-四-〇-乙醯-1-〇-三氯（1-亞胺乙基）-/3_卜 0底喃糖、1,2,3,4,6 -五_〇-乙酿-召-底喃糖、 2，3，4，6_四-〇_乙酿_〇:_0_韵萄〇底喃糖基、2，3，4，6_ 〇 -乙醯-三氣（1-亞胺乙基）-α -D-半乳0底喃糖、 2，3，4，6-四-〇-乙酿-1-〇-三氯（1_亞胺乙基）_泠_1)-0底0南糖、1,2,3,4,6_五_〇_乙酿_冷_0_半乳°底°^糖、 2, 3, 4,6 -四-〇 -三甲基乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基） -D -葡萄派。南糖、2, 3, 4,6 -四-〇 -三曱基乙醯-1-0 -三 (1-亞胺乙基）-/3-D -葡萄0底°南糖、2,3,4,6-四_〇-三 乙醯-1-〇 -三氯（1-亞胺乙基）-a -D-半乳哌喃糖、 2, 3, 4,6 -四-〇 -三曱基乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基） -D-半乳哌喃糖、2,3, 4,6-四苯曱醯-1-0-三氣（ 胺乙基）-6^-0-葡萄哌喃糖、2,3,4,6-四-〇-苯曱醯-1 三氣（1_亞胺乙基）_泠_1)-葡萄°底喃糖、2,3，4,6_四-c 甲醯-1-0 -三氣（I -亞胺乙基）-〇: -D -半乳°底鳴糖、 2，3，4，6-四-〇-苯曱醯-1-〇-三氯（1-亞胺乙基）_)5_ 乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟 326\專利說明書(補件)\93-08\93 ] 08839 47 等， 之原 鐘至 -〇 葡萄 溴化 四一 半乳 -a :氣 曱基 -β 1 -亞 -〇 - 丨-苯 D-半 化 1377210 硼·二***錯合物、三氟甲磺酸銀、氣化錫 '三氟甲磺酸 三甲單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（X L V )所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可舉出 二氣曱烷、甲苯、乙腈、硝甲烷、乙酸乙酯、二***、氣 仿、其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度，反 應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 步驟42 使上述通式（X L V )所示之配糖體經過鹼水解以除去保護 基即可製造本發明之上述通式（I d )所示之化合物。作為所 用之溶劑，例如可舉出水 '曱醇、乙醇、四氫0夫0南、其混 合溶劑等，而作為鹼性物質，例如可舉出氫氧化鈉、甲氧 鈉、乙氧鈉等。處理溫度通常為0 °c至回流溫度，處理時 間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過 通常為3 0分鐘至1曰。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，設定R2為氫 原子，Q為伸乙基，R3為-U-W-fKRSWi-U-V'-NHK式中 之V1為可具有羥基之伸烷基或C2-6伸烯基，R5' RA、 以及U之定義如前）時之化合物例如可依照下述步驟4 3 ~ 5 0 之方法予以製造。 48 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210
(式中之L1為曱磺醯氧基或曱苯磺醯氧基，Μ為對羥基之 單矽烷保護基，R1、R4、R5、RA、G、G1、U、V1、Υ、以及 環A之定義如前。但，在各化合物中有羥基、胺基及/或羧 基存在之場合，適當使用其具有保護基者亦可。） 步驟43 將上述通式（XLVI)所示之化合物在使用氯化第三丁基二 苯基單矽烷基、氯化第三丁基二甲基單矽烷基、氣化三異 丙基單矽烷基、氣化三乙基單矽烷基等之單矽烷化試劑之 49 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 下在惰性溶劑中且在咪唑、三乙胺、N，N -二異丙基乙胺等 之鹼之存在下予以〇 -保護化即可製造上述通式（XLVII)所 示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出N, N -二甲基曱 醯胺、二氣曱烷、其混合溶劑等，反應.溫度通常為0 °C至 室溫，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等 而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟44 將上述通式（XLVII)所示之化合物在使用2,3,4,6-四-〇 -乙酿-1-〇 -三氯（1-亞胺乙基）-α-D -葡萄°底喃糖、 2，3,4，6-四-〇-乙酿-1-〇-三氯（1_亞胺乙基）_召_1)-葡萄 °底喃糖、1，2, 3 , 4 , 6 -五-〇 -乙醢-冷-D -葡萄°底喃糖、演化 2 ,3, 4,6 -四-〇 -乙酿- a-D -葡萄0底喃糖基、2，3,4,6 -四-σ -乙醢- Ι- e-三氣（1-亞胺乙基）-α-D-半乳哌喃糖、 2.3.4.6- 四-乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-泠-D-半乳 0底喃糖、1 , 2，3 , 4 , 6 -五-〇 -乙醢-jS - D -半乳°瓜喃糖、 2, 3, 4,6 -四-〇 -三甲基乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-α -D-葡萄哌喃糖、2,3,4,6 -四-三甲基乙醯-1-0 -三氣 (1-亞胺乙基）-召-0-葡萄〇底喃糖、2,3，4,6-四-〇-三甲基 乙醢-1-〇 -三氯（I -亞胺乙基）_a-D_半乳17底喃糖、 2.3.4.6- 四-〇-三甲基乙醯-1-〇-三氯（1-亞胺乙基）-/5 -0-半乳〇底喃糖、2，3,4，6-四_〇_苯曱醯_1_〇_三氯（1_亞 胺乙基）-<3：-0-葡萄〇底喃糖、2,3，4，6_四-〇-苯曱醯_1-〇_ 三氣（1-亞胺乙基葡萄0浓喃糖、2，3，4，6-四-〇_苯 甲醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-α-D-半乳哌喃糖、 50 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 2, 3, 4,6-四- ο -苯甲醯- l-o -三氯（1-亞胺乙基）-冷-D-半-乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟化 硼·二***錯合物、三氟曱磺酸銀、氣化錫、三氟曱磺酸 三曱單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（X L V I I I )所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可 舉出二氯甲烷、甲苯、乙腈、硝曱烷、乙酸乙酯、二***、 氣仿、其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質 '溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 步驟45 將上述通式（X L V I I I )所示之化合物在惰性溶劑中在使用 氟化四正丁銨等之試劑之下予以脫單矽烷化即可製造上述 通式（X L I X )所示之化合物。作為所用之溶劑，例如可舉出 四氫呋喃等，反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間 乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通 常為1小時至2曰。 步驟46 對上述通式（X L I X )所示之化合物在惰性溶劑中在三乙 胺、N，N-二異丙基乙胺等之鹼之存在下且在使用曱磺醯氯 或曱苯磺醯氣等之醯氯之下，將脫離基導入即可製造上述 通式（L )所示之化合物。作為導入反應使用之溶劑，例如可 舉出二氣曱烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、吼啶、其混合溶劑 等。反應溫度通常為0 °C至室溫，反應時間乃依所用之原 料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為3 0分鐘至 51 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 .1曰。 步驟4 7 將上述通式（L)所示之化合物在惰性溶劑中使） 納-等之疊氮化試劑予以疊氮化即可製造上通式 之化合物。作為疊氮化反應使用之溶劑，例如可 曱烷、乙酸乙酯、N，N-二曱基曱醯胺、二甲亞砠 〇比D各咬酿）、N, N -二曱基四氫哺°坐嗣、其混合溶劑 溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用 質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為30 d 曰° 步驟48 將上述通式（L I )所示之化合物在惰性溶劑中在 粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原即可製造上 (L I I a )所示之化合物。作為接觸還原所用之溶劑 舉出四氫呋喃、曱醇、乙醇、乙酸乙酯、其混合 反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時間乃依 料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為 1曰。 步驟49 使上述通式（L I I a )所示之化合物經過鹼水解以 基即可製造本發明之上述通式（I e )所示之化合物 解反應使用之溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、四 乙賭、水、其混合溶劑等，作為驗，例如可使用fi 甲氧鈉、乙氧鈉、甲胺、二甲胺等。反應溫度通 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 52 男疊氮化 (L I )所示 舉出二氣 、N-曱基 等。反應 之原料物 令鐘至1 使用鈀碳 述通式 ，例如可 溶劑等。 所用之原 3 0分鐘至 除去保護 。作為水 氫.呋喃、 .氧化納、 常為o°c 1377210 至回流溫度，反應時間乃依所用之原·料物 溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1 E 步驟5 0 使上述通式（L)所示之化合物在惰性溶$ N，N -二異丙基乙胺、吼啶、1 , 8 -二氮雙環[5 烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸 或未存在之下，在必要時添加有碘化鈉之 通式（L I I I )所示之胺化合物或其鹽進行縮 與步驟4 9 一樣施行鹼-水解即可製造本發 (If)所示之化合物。作為縮合反應使用之 出乙腈、Ν,Ν -二甲基甲醯胺、二曱亞砜、N· 曱醇、乙醇、四氫0夫喃、水、其混合溶劑 常為室溫至回流溫度，反應時間乃依所用 劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小 在本發明之上述通式（I )所示之化合物Ί 原子，Q為伸乙基，R3為-U-V-NH-Z1或-U-V 中之 Ζ1 為-C0RB、-S〇2RB、-CONHRc、或-C( Rc ' RD、RE、RF、U、以及V之定義如前）時 依照下述步驟5 1 ~ 5 5之方法予以製造。 326 傳利說明書(補件)\93-08\93108839 53 質、溶劑、反應 3 ° . Η中在三乙胺、 .4.0]十一碳- 7-鉋等之鹼之存在 狀況下，與上述 合反應，必要時 明之上述通式 溶劑，例如可舉 -甲基〇比ρ各0定酮、 等。反應溫度通 之原料物質、溶 時至3曰。 〒^設定R為氮 -NHCON(Rc)RD(式 =NRE)NHRF ， RB 、 之化合物例如可 1377210
Rc t 、rd -H〇h_N〇2 步驟52
(式中之L2為》比唑基、曱硫基，苯并三氮唑基.等之脫離基， R1、R4、RB、Rc、Rd、Re、Rf、G ' G1、U、V、Y、V、以及 環A之定義如前。但，在各化合物中有羥基、胺基及/或羧 基存在之場合，適當使用其具有保護基者亦可。） 步驟51 依照以下之方法1至4施行處理即可從上述通式（L I I ) 所示之化合物.製造上述通式（L I X )所示之化合物。 <方法1 > 使上述通式（LII)所示之化合物在二氯曱烷、乙酸乙酯、 54 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 四氫°夫°南、°比°定、乙腈、其混合溶劑等之惰性溶劑中，在 三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺、吼啶、1,8 -二氮雙環[5. 4.0] 十一碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（LIV)或（LV)所 示之醯氣類按通常0 °C至回.流溫度之溫度及通常3 0分鐘至 1曰之時間進行反應。 <方法2 > 使上述通式（L I I )所示之化合物在二氣曱烷、乙酸乙酯、 四氫n夫喃、°比°定、乙腈、曱苯、其混合溶劑等之惰性溶劑 中，在三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺、B比啶、1,8 -二氮雙環 [5, 4.0]十一碳-7-烯等之鹼之存在或未存在之下，與上述 通式（L V I )所示之異氰酸酯化合物按通常0 °C至回流溫度 之溫度及通常3 0分鐘至1日之時間進行反應。 <方法3 > 使上述通式（LII)所示之化合物在Ν,Ν-二曱基甲醯胺、 二氯曱烷、其混合溶劑等之惰性溶劑中，在1 -乙基-3 - ( 3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己幾二亞胺等之縮合劑之 存在下，且在三乙胺、Ν，Ν -二異丙基乙胺等之鹼之存在下 或未存在之下，依照需要適當添加有1 -羥苯并三氮唑之 下，與上述通式（LVII)所示之羧酸化合物按通常0°C至回 流溫度之溫度及通常1小時至3日之時間進行反應。 <方法4 > 使上述通式（LII)所示之化合物在四氫呋喃、曱醇、乙 醇、曱笨、其混合溶劑等之惰性溶劑中，與N -(苄氧羰）-11^-吡唑-1 -狀等之上述通式（L V I I I )所示之胍化試劑按通常室 55 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 溫至回流溫度之溫度及通常1小時至5日之時間進行反應。 步驟52 使上述通式（L 1 X )所示之化合物經過鹼水解即可製造本 發明之上-述通式（I g )所示之化合物。作為水解反庳使用之 溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋喃、水 '其混合溶 劑等，而作為鹼，例如可舉出氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧鈉、 曱胺、二曱胺等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應 時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不 過通常為30分鐘至1曰。 步驟5 3 使上述通式（L I I )所示之化合物在惰性溶劑中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺 '吡啶、1,8 -二氮雙環[5.4.0]十一 碳-7-烯等之鹼之存在下，與上述通式（LX)所示之活性酯化 試劑縮合即可製造上述通式（L X I )所示之活性酯化合物。作 為縮合反應使用之溶劑，例如可舉出二氯曱烷、四氫呋喃、 乙酸乙酯、乙腈、吡啶、其混合溶劑等。反應溫度通常為 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反 應溫度等而不同，不過通常為30分鐘至1日。 步驟54 使上述通式（L X I )所示之化合物在惰性溶劑中，在三乙 胺、N，N -二異丙基乙胺、咄啶、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一 碳-7 -烯、氫化鈉、第三丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸鉋等之鹼之 存在或未存在之下，與上述通式（LXII)所示之胺化合物或 其鹽縮合即可製造上述通式（LXIII)所示之化合物。作為縮 56 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 合反應使用之溶劑，例如可舉出二氣曱烷 '甲醇 '乙醇、 四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、Ν,Ν -二甲基甲醞胺、 其混合溶劑等。反應溫度通常為室溫至回流溫度，反應時 間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過 通常為30分鐘至2日。 步驟5 5 使上述通式（L X I I I )所示之化合物經過鹼水解即可製造 本發明之上述通式（Ih)所示之化合物。作為水解反應使用 之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、西氫呋喃、水、其混合 溶劑等，而作為鹼，例如可舉出氫氧化鈉、曱氧鈉、乙氧 鈉、甲胺、二甲胺等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為30分鐘至1日。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，設定R2為氫 原子，Q為伸乙基，R3為- U- V- C(=0)N(R5)-R*(式中之R5、 RA、U、以及V之定義如前）時之化合物可依照下述步驟 56~58之方法予以製造。 R6
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 57 1377210 (式中之 R1、、R4-、R5、RA、G' G1、U、V、Y、以及環 A 之定 義如前。但，在各化合物中有經基、胺基及/或绩基存在之 場合，適當使用其具有保護基者亦可。） 步驟5 6 . 使上述通式（L X I V )所示之化合物在惰性溶劑中，在1 -乙 基- 3- (3 -二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等之 縮合劑及三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等之鹼之存在下或未 存在之下，依照需要適當添加有1 -羥苯并三氮唑之下，與 上述通式（LIII)所示之胺衍生物縮合即可製造上述通式 (L X V )所示之化合物。作為縮合反應使用之溶劑，例如可舉 出Ν, Ν -二甲基曱醯胺 '四氫呋喃、二氯曱烷、其混合溶劑 等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所用 之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為1小 時至3日。 步驟5 7 將上述通式（LXV)所示之化合物在使用2,3, 4,6 -四-〇 -乙酿-1-〇 -三氯（1-亞胺乙基）_a 葡萄β底喃糖、 2，3,4，6 -四-〇 -乙酿-1-0 _三氣（1-亞胺乙基）-召葡萄 °底0南糖、1 , 2 , 3，4，6 -五-〇 -乙醯__ D _葡萄°底喃糖、浪化 2，3，4，6-四-〇-乙醯-<2-1)-葡萄哌喃糖基、2，3，4，6-四-〇 -乙醯-l-ο -三氣（1-亞胺乙基）-a-D-半乳哌喃糖、 2,3,4,6-四-〇-乙醯—1-〇-三氣（1一亞胺乙基）-/3-1)-半乳 哌喃糖、1 , 2 , 3 , 4 , 6 -五-〇 -乙醞-沒-D -半乳哌喃糖、 2, 3 ,4,6 -四-三甲基乙醯-l-ο -三氯（1-亞胺乙基）-α 58 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 -D_葡萄哌喃糖、2, 3, 4, 6 -四-ο -三曱基乙醯- l- o -三氯 (1-亞胺乙基）-卢-卜葡萄派喃糖、2,3,4,6-四-〇-三甲基 乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-a -D-半乳哌喃糖、 2, 3, 4,6 -四-三甲基乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-泠 -D-半乳哌喃糖、2,3, 4,6-四-〇-苯甲醯-1-0-三氯（1-亞 胺乙基）_〇：_0-葡萄〇底喃糖、2,3,4，6-四-〇-苯甲酿_1_〇_ 三氣（1-亞胺乙基葡萄哌喃糖、2,3,4,6-四-〇-苯 曱酿-1 - 〇 -三氯（1 -亞胺乙基）-a - D -半乳哌喃糖、 2,3,4,6-四-〇-笨甲醯-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）一万-0-半 乳哌喃糖等之糖供給體之下，在惰性溶劑中且在三氟化 硼·二***錯合物、三氟甲磺酸銀、氣化錫、三氟曱磺酸 三曱單矽烷等之活性化劑之存在下予以配糖化即可製造上 述通式（L X V I)所示之配糖體。作為所用之溶劑，例如可舉 出二氣甲烷、甲苯、乙腈、硝甲烷、乙酸乙酯、二***、 氣仿、其混合溶劑等，反應溫度通常為-3 0 °C至回流溫度， 反應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為10分鐘至1日。 步驟58 使上述通式（L X V I )所示之配糖體經鹼水解以除去保護基 即可製造本發明之上述通式（I i )所示之化合物。作為所用 之溶劑，例如可舉出水、甲醇、乙醇、四氫0夫。南、其混合 溶劑等，而作為鹼性物質，例如可舉出氫氧化鈉、曱氧鈉、 乙氧鈉等。處理溫度通常為0 °c至回流溫度，處理時間乃 依所用之原料物質、溶劑、處理溫度等而不同，不過通常 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 ' 59 1377210 為3 0分鐘至6小時。 在本發明之上述通式（I)所示之化合物中，設定R2為氫 原子，Q為伸乙基，R3為-CH= CH-V^W^NU5)-!^或 -(：112(：}12-¥2-\^-1^(1?5)-1^(式中之¥2為可具有羥基之（：1-4伸 坑基，C2-4伸稀基’或單鍵’ W1為-C0-或- SO、-’尺5及RA 之定義如前）時之化合物可依照下述步驟5 9〜6 5之方法予 以製造。
OH
(式中之L3為氯原子、溴原子、碘原子、或三氟甲磺醯氧 基，R】、R4、R5、V、G、Gi、wi、γ、以及環A之定義 如前。但，在各化合物中有羥基、胺基及/或羧基存在之場 合，適當使用其具有保護基者亦可。） 60 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 步驟5 9 使上述通式（LXVII)所示之化合物與上述通3 所示之晞烴衍生物在惰性溶劑中在使用纪碳粉 鈀、肆（三苯膦）鈀、二亞苄丙酮鈀、二氯化雙 等之鈀系觸媒之下，且在參（2 -曱苯）膦、三笨 位子之存在或未存在之下，以及在三乙胺、第 第三丁氧鉀、氟化铯等之鹼之存在下進行黑克 即可製造上述通式（LXIX)所示之化合物。作為 之溶劑，例如可舉出乙猜、曱苯、四氫°夫°南、 混合溶劑等。反應溫度通常為0 °c至回流溫度 乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不 常為1小時至2曰。 步驟60 使上述通式（LXVII)所示之化合物與上述通5 之烯烴衍生物在惰性溶劑中在使用鈀碳粉末、 (三苯膦）鈀、二亞苄丙酮鈀、二氣化雙（三笨月 系觸媒之下，且在參（2 -曱苯）膦、三苯膦等之 存在或未存在之下，以及在三乙胺、第三丁氧 氧鉀、氟化铯等之鹼之存在下進行黑克反應即 通式（L X X I )所示之化合物。作為反應使用之溶 舉出乙腈、甲苯、四氫呋喃、三乙胺、其混合 應溫度通常為0°C至回流溫度，反應時間乃依 物質、溶劑、反應.溫度等而不同，不過通常為 曰° 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 6】 L (LXVI I I) 末、乙酸 (三苯膦）鈀 膦等之膦配 三丁氧鈉、 (Heck)反應 使用於反應 三乙胺、其 ，反應時間 同，不過通 L (LXX)所示 乙酸鈀、肆 I )鈀等之鈀 膦配位子之 鈉、第三丁 可製造上述 劑，例如可 溶劑等。反 听用之原料 1小時至2 1377210 步驟6 1 使上述通式（L X X I )所示之化合物在惰性溶劑中，在1 -乙 基- 3- (3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽、二環己羰二亞胺等之 縮合劑及三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等之鹼之存在下或未 存在之下，依照需要適當添加有1-羥苯并三氮唑之下，與 上述通式（L I I I )所示之胺衍生物縮合即可製造上述通式 (L X I X )所示之化合物。作為縮合反應使用之溶劑，例如可 舉出N, N -二甲基曱醯胺、四氫吱喃 '二氯甲烷、其混合溶 劑等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應時間乃依所 用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為1 小時至3日。 步驟6 2 使上述通式（L X I X )所示之化合物經過鹼水解以除去保護 基即可製造本發明之上述通式（I j )所示之化合物。作為水 解反應使用之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫0夫°南、 水、其混合溶劑等，而作為驗’例如可舉出氫氧化納、甲 氧鈉、乙氧鈉等。反應溫度通常為0 °C至回流溫度，反應 時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不 過通常為30分鐘至1日。 步驟63 將上述通式（I j )所示之化合物在惰性溶劑中在使用鈀碳 粉末等之鈀系解媒之下予以接觸還原即可製造本發明之上 述通式（I k )所示之化合物。作為使用於接觸還原反應之溶 劑，例如可舉出曱醇 '乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、其混 62 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 合溶劑等。反應溫度通常為o °c至回流溫度，反應時間乃 依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同’不過通常 為1小時至2曰。 步驟64 將上述通式（L X I X )所示之化合物在惰性溶劑中在使用鈀 碳粉末等之鈀系觸媒之下予以接觸還原即可製造上述通式 (L X X I I )所示之化合物。作為使用於接觸還原反應之溶劑， 例如可舉出曱醇 '乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、其混合溶 劑等。反應溫度通常為_ 0 °C至回流溫度，反應時間乃依所 用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，不過通常為1 小時至2日。 步驟6 5 使上述通式（L X X I I )所示之化合物經過鹼水解以除去保 護基即可製造本發明之上述通式（I k)所示之化合物。作為 使用於水解反應之溶劑，例如可舉出曱醇、乙醇、四氫呋 喃、水、其混合溶劑等，而作為驗，例如可舉出氫氧化納、 甲氧鈉、乙氧鈉等。反應溫度通常為0°C至回流溫度，反 應時間乃依所用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同， 不過通常為30分鐘至1日。 在上述製造方法中，在具有羥基、胺基、及/或羧基之化 合物之情況，必要時可適當依照常法將保護基任選導入後 供於反應。再者，保護基可在其後之步驟中適當依照常法 予以除去。 上述製造方法所得之本發明之上述通式（I )所示之化合 63 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 阻止劑，以及小腸中之SGLT1活性暨腎臟中之SGLT2活性所關聯 之例如起因於糖尿病、埘糖能力異常、糖尿病性合併症（例如網膜 症、神經障礙、腎症、潰瘍、大血管症等）、肥胖症、高騰島素血 症、高脂質血症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異 常、動脈粥瘤硬化症、高血壓、充血性心力衰竭、浮腫、高尿酸 血症、痛風等之高血糖症的疾病預防或治療劑極為有用。 再者，本發明之化合物亦可以與至少一種之下述藥劑適 當組合以供使用。作為可與本發明之化合物組合使用之藥 劑，例如可舉出胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二 縮胍藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活性阻礙藥、胰島素 或胰島素類似體、高血糖素受容體拮抗藥、胰島素受容體 激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙 藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I B阻礙藥、糖原磷酸化酶阻礙 藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、 丙酮酸去氫酶阻礙藥、糖原新生阻礙藥、D -手肌醇 (D-chiroinositol)、肝醣合成酵素激酶-3阻礙藥、高企 糖素樣肽-1、高血糖素樣肽1 -類似體、高血糖素樣肽-1 激動藥、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動藥、醛糖還 原酶阻礙藥、後期糖化终產物生成阻礙藥、蛋白激酶C阻 礙藥、T -胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉離子通道拮抗藥、轉 錄因子NF-zcB阻礙藥、脂質過氧化酶阻礙藥、N -乙醯化 -α-鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、胰島素樣生長因子-1、血小 板由來生長因子、血小板由來生長因子類似體（例如 PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB等）、上皮增殖因子、神經生 66 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 長因子、肉毒鹼衍生物、尿定、5 -羥-1-曱基海因、 比脈克洛莫爾（bimoclomol)、蘇洛狄西（sulodex Y-128、止瀉藥、瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶A還原a 菲帛拉特系化合物、/3 3 -腎上腺素受容體激動藥 A:膽固醇醯基轉移酶阻礙藥、丙丁酚、曱狀腺激 激動藥、膽固醇吸收阻礙藥、脂酶阻礙藥、微粒 酯轉移蛋白阻礙藥、脂肪氧化酶阻礙藥、肉毒鹼 轉移酶阻礙藥、鯊烯合成酶阻礙藥、低比重脂蛋 增強藥、菸蠘酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽 子阻礙藥、膽固醇酯轉送蛋白阻礙藥、食欲抑制 緊張素變換酶阻礙藥、中性内肽酶阻礙藥、血管 受容體拮抗藥、内絲胺酸變換酶阻礙藥、内絲胺 拮抗藥、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥 經遮斷藥、中樞性降壓藥、α2 -腎上腺素受容體 抗血小板藥、尿酸生成阻礙藥、尿酸***促進藥 藥等。 在本發明之化合物與一種或更多之上述藥劑組 場合，本發明包括作為單一製劑之同時給予、作 劑之經過同一或不同給予路線之同時給予、以及 製劑之藉由同一或不同給予路線之錯開時間間隔 其中之一的給予形態，由本發明之化合物與上述 而成之醫藥乃包括如上述之作為單一製劑之給予 合個別製劑之給予形態。 本發明之化合物係經由使用組合一種或更多之 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 67 E G Β - 7 6 1 ' i d e ) ' 条阻礙藥、 、醯輔酶 素受容體 體三甘油 棕櫊醯基 白受容體 汁酸輸送 藥、血管 緊張素I I 酸受容體 、交換神 激動藥、 、尿驗化 合使用之 為個別製 作為個別 之給予的 藥劑組合 形態及組 上述藥劑 1377210 W 0 0 3 / 0 0 0 7 1 2號小冊子、國際公開第W 0 0 3 / 0 2 0 7 3 7號小冊 子等所載述之化合物等。S G L Τ 2活性阻礙藥尤其對糖尿 病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素 血症之處置上較佳，又由於抑制腎臟之尿細管中之葡萄糖 之再吸收而使血糖值降低，在糖尿病、耐糖能力異常、肥 胖症、高腺島素血症之處置上更佳。 作為胰島素或胰島素類似體，可舉出人體胰島素，動物 由來之胰島素，人體或動物由來之騰島素類似體。此項藥 劑尤其在糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症之處置 上較佳，而在糖尿病、耐糖能力異常之處置上更佳。 作為高血糖素受容體拮抗藥，可舉出ΒΑΥ- 2 7 - 9 9 5 5、 NNC-92-1687等，作為胰島素受容體激酶刺激藥，可舉出 TER-1 741 1 ' L-783281、KRX-613 等，作為三肽基肽酶 II 阻礙藥，可舉出UCL-1397等，作為二肽基肽酶IV阻礙藥， 可舉出 NVP-DPP728A 、TSL-225 、 Ρ-32/98 等，作為蛋白路 胺酸磷酸酯酶-1Β阻礙藥，可舉出PTP-112、0C-86839、 PNU-177496等，作為肝醣磷酸分解酶阻礙藥，可舉出 NN-4 2 0 1 ' CP-368296等，作為果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥， 可舉出 R-132917等，作為丙酮酸去氫酶阻礙藥，可 舉出 AZD-7545等，作為肝醣新生阻礙藥，可舉出 F R - 2 2 5 6 5 9等，為高血糖素樣肽-1類似體可舉出 exendin-4' CJC-1131等，作為高血糖素樣肽-l激動 藥、可舉出 AZM-134、 LY-315902 >作為香樹素、香 樹素類似體、或香樹素激動藥，可舉出p r a m 1 i n t i d e 71 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 FR-149175' BRL-26830A'CL-316243'AJ-9677'GW-427353' N-5984、GW-2696、YM178等。冷3 -腎上腺素受容體激動藥 尤其在肥胖症、高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血 症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常之處置上較佳，又由 於刺激脂肪中之石3 -腎上腺素受容體，引起脂肪酸氧化之 亢進而消耗能量，因此在肥胖症、高胰島素血症之處置上 更佳。 作為醯輔酶A:膽固醇醯基轉移酶阻礙藥，可舉出 ΝΤΕ-12 2 ' MCC-147、PD- 1 3 2 3 0 1 - 2、DUP-129、U- 7 3 4 8 2 ' U-76807 > RP-70676 、 P-06139、 CP-113818、 RP-73163、 FR-129169、 FY-038、 EAB-309、 KY-455、 LS-3115、 FR-145237、 T-2591 、 J-104127' R-755、 FCE-28654、 YIC-C8-434 、 avasimibe 、 CI-976 、 RP-64477 、 F-1394 、 eldacimibe、 CS-505、 CL-283546、 YM-17E、 lecimibide、 4 4 7 C 8 8、Y M - 7 5 0、E - 5 3 2 4、K W - 3 0 3 3、H L - 0 0 4、e f 1 u c i m i b e 等。醯輔酶A:膽固醇醯基轉移醇阻礙藥尤其在高脂質血 症、高膽固醇血症、高三甘油酯血症 '脂質代謝異常之處 置上較佳，又由於阻礙醯輔酶A:膽固醇醯基轉移酶而使 血中膽固醇降低，在高脂質血症、高膽固醇血症之處置上 更佳< 作為甲狀腺激素受容體激動藥，可舉出碘甲腺胺酸鈉 (liothyronine sodium)、左旋曱狀腺素納（levothyroxine sodium) ' KB-2611等、作為膽固醇吸收阻礙藥，可舉出 ezetimibe、SCH-48461等，作為脂酶阻礙藥，可舉出 75 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 藥、高血糖素樣：肽-1、高血糖激素樣肽-1類似體、高血糖 素樣肽-1激動藥、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動藥、 以及食欲抑制藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，其更 佳之組合為該化合物與選自姨島素感受性增強藥、糖吸收 阻礙藥.、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性阻礙 藥、胰島素或胰島素類似體、高血糖素受容體拮抗藥、胰 島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻礙藥、二肽基肽 酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I B阻礙藥、糖原磷酸 化酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯 酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新生阻礙藥、D -手 性-環己六醇、糖原合成酵素激酶-3阻礙藥、高血糖素樣 肽-1、高血糖素樣肽-1類似體、高血糖素樣肽-1激動藥、 香樹素、香樹素類似體、以及香樹素激動藥所組成一群之 至少一種藥劑之組合，而最合適之組合為該化合物與選自 胰島素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素 分泌促進藥、S A L T 2活性阻礙藥、以及胰島素或胰島素類 似體所組成一群之至少一種藥劑之組合。同樣地，在糖尿 病性合併症之處置上較佳之組合為，該化合物與選自胰島 素感受性增強藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌 促進藥、SGLT2活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、高 血糖素受容體拮抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基 肽酶I I阻礙藥、二肽基肽酶IV阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸 酯酶-I B阻礙藥、糖原磷酸化酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯 酶阻礙藥、果糖-雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙 83 326傳利說明書(補件)\93-08\93 ] 08839 1377210 藥、肝醣新生阻礙藥、D -手性-環己六醇、糖原合成 酶-3阻礙藥、高血糖素樣肽-1、高血糖素樣肽-1類 高血糖素樣肽-1激動藥、香樹素、香樹素類似體、 激動藥、醛醣還原酶阻礙藥、後期糖化终產物生成四 蛋白激酶C阻礙藥、-胺基酪酸受容體拮抗藥、鈉 道拮抗藥、轉錄因子NF-zcB阻礙藥、脂質過氧化S 藥、N -乙醯化-α-鍵合-酸-二肽酶阻礙藥、胰島素 因子-I、血小板由來生長因子、血小板由來生長因 體、上皮增殖因子、神經生長因.子、肉毒鹼衍生物 π定核）苷、5 -經-1-甲基乙内醯脲、EGB-761、比脈克讀 蘇洛狄西、Υ - 1 2 8、止瀉藥、瀉藥、血管緊張素變換 藥、中性内狀酶阻礙藥、血管緊張素I I受容體拮抗 絲胺酸變換酶阻礙藥、内絲胺酸受容體拮抗藥、以 藥所組成一群之至少一種藥劑之組合，而更佳之組 化合物與選自醛醣還原酶阻礙藥、血管緊張素變換 藥、中性内肽酶阻礙藥、以及血管緊張素II受容體 所組成一群之至少一種藥劑之組合。再者，在肥胖 置上較佳之組合為，該化合物與選自姨島素感受性 藥、糖吸收阻礙藥、二縮胍藥、胰島素分泌促進藥· 活性阻礙藥、胰島素或胰島素類似體、高血糖素受 抗藥、胰島素受容體激酶刺激藥、三肽基肽酶I I阻 二肽基肽酶I V阻礙藥、蛋白酪胺酸磷酸酯酶-I Β阻 糖原磷酸化酶阻礙藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶阻礙藥、 雙磷酸酯酶阻礙藥、丙酮酸去氫酶阻礙藥、肝醣新 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 84 酵素激 ί似體、 香樹素 L礙藥、 離子通 I阻礙 樣生長 子類似 、尿（嘴 莫爾、 酶阻礙 藥、内 及利尿 合為該 酶阻礙 拮抗藥 症之處 增強 、SGLT2 容體拮 礙藥、 礙藥、 果糖-生阻礙 1377210 藥、D -手性-環己六醇、糖原合成酵素激酶-3阻礙藥、高 血糖素樣:肽-1、高血糖素樣肽-1類似體 '高血糖素樣肽-1 激動藥、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動藥、/5 3 -腎 上腺素受容體激動藥、以及食欲抑制藥所組成一群之至少 一種藥劑之組合，而更佳之組合為該化合物與選自糖吸收 阻礙藥、SGLT2活性阻礙藥、冷3 -腎上腺素受容體激動藥、 以及食欲抑制藥所組成一群之至少一種藥劑之组合。 在本發明之醫藥組成物使用於實際治療之場合，依照用 法使用各種劑型。作為此項劑型，例如可舉出，散劑、顆 粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、從劑、膝囊劑、注射劑、液劑、 軟膏劑、坐劑、貼附劑等，而係經口或非經口給予者。再 者，本發明之醫藥組成物亦包括如消化管黏膜附著性製劑 等之徐放性製劑（例如國際公開第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號小冊子、 國際公開第W0 9 9/ 2 6 6 0 6號小冊子、日本專利特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7 號公報）。 此等醫藥組成物乃按其劑型，藉調劑學上所用之手法， 與適當之賦形劑、崩潰劑、結合劑、滑澤劑、稀釋劑、緩 衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安 定化劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物適當混合或予以稀 釋•溶解，依照常法施行調劑即可製造之。再者，在與其 他之藥劑組合使用之場合，將各活性成分同時或各別與上 述一樣予以製劑化即可製造之。 在實際治療上使用本發明之醫藥組成物之場合，其有效 成分之上述通式（I)所示之化合物或其在藥理學上可容許 85 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 之鹽類，或其等之藥物前體之給予量係依病 別，體重，疾病及治療之程度等之情形適當 在經口給予之場合，成人每日之給予量約略 mg之範圍内，而在非經口給予之場合，成人 約略在0.1〜300 mg之範圍内，可按一次或分 予。再者，在與其他藥劑組合使用之場合， 劑之給予量，減少本發明化合物之給予量。 【實施方式】 [實施例] 茲根據以下之參考例、實施例、以及試驗 說明本發明之内容，但本發明並未受到其内 (參考例1 ) 2’-苄氧- 6’-羥苯乙酮 將溴化辛基（3 · 1 3 m L )加 '入2 ’，6 ’ -二羥苯乙 酸鉀（3 . 8 2 g )之丙酮（4 0 m L )混合物，在室溫下 反應混合物注入水中，濾取所沈積之晶體， 烷予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到標題化< JH — NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.45-6.5 OH, m), 6.55-6.65 (6H, m), 13.22 (1H, s) (參考例2) 2’_if氧_6’_經_4-曱查酮 將氫氧化鉀（1.39g)加入2’-爷氧- 6’-羥苯 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 86 人之年齡，性 決定者，不過 在0.卜1 000 每日之給予量 成數次適當給 可依照其他藥 例進一步詳細 容之限制。 酮（4 g )及碳 攪拌一·夜。將 使用水及正己 ¥ 物（3 . 6 7 g )。 OH, m), 7.3-7.5, 乙酮（0. 5g) 1377210 之乙醇（1 0 m L )-水（3 m L )懸浮液，在室溫下攪拌1 0 .分鐘.。對 反應混合物添加對-甲苯曱醛（0 · 3 7 m L )，在室溫下攪拌4 5 小時。對反應混合物添加2 m ο 1 / L鹽酸（1 2 . 5 m L )以使呈酸 性，濾取所沈積之晶體，用水予以洗滌後，在減壓下乾燥 而得到標題化合物（0 . 6 9 g )。 'H-NMR (CDC 1 3) (5 p pm : 2.35 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 6.6-6.7 OH, m), 7.0-7.1 (4H, in), 7.25-7.55 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=15.7Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.7Hz), 13.53 (1H, s) (參考例3 ) 2’-苄氧- 6’-羥查酮 在使用苯甲醛以代替對-甲笨曱醛之下，採取與參考例2 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 5.13 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=8.1Hz), 6.66 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.)5-7. 45 (7H，m), 7.45-7.55 (2H，m), 7.75 (1H, d，J:]5.8Hz)，7.88 (1H， d, J = 15.8Hz), 13.48 (1H, s) (參考例4 ) 2’-苄氧- 6’-羥-2-曱查酮 在使用鄰-曱笨甲醛以代替對-曱笨曱醛之下，採取與參 考例2相同之方法，而得到標題化合物。 87 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 ^-NMR (CDC13) appm: 2.42 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=8.2Hz, 0.8Hz), 6.66 OH, dd, J=8.4Hz, 0.8Hz), 6.85-7.0 (2H, m), 7.1-7.25 (2H, m), 7.3-7.45 (4H, m), 7.45-7.5 (2H, m), 7.8 (1H, d, J = 15.4Hz), 8.06 (1H, d, J=15.4Hz), 13.4 (1H, s) (參考例5 ) 2，—辛氧一6，_經一3_曱查明 在使用間-甲苯曱醛以代替對-甲苯曱醛之下，採取與參 考例2相同之方法，而得到標題化合物。 !H — NMR (CDC13) 5;ppm: 2.27 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.55 OH, d, J=8.2Hz, 1.0Hz), 6.65 OH, d, J=8.4Hz, 1.0Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 7.05-7.2 (3H, m), 7.3-7.45 (4H, m), 7.45-7.5 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 15.3Hz), 7.87 (1H, d, J = 15.3Hz), 13.4 (1H, s) (參考例6 ) 6’ 一經- 2’-曱氧魏甲氧-4 -甲二氫查酮 將碳酸鉀（0 . 4 1 g )及溴乙酸曱酯（0 · 2 1 m L )加入2 ’ - τ氧 -6’ -羥-4-曱查酮（0. 69g)之丙酮（10mL)-N，N-二甲基甲醯 胺（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水 中，用二***予以萃取。將萃取物使用水予以洗滌後，藉 無水硫酸錢脫濕乾燥，而在減壓下德除溶劑。使殘潰溶於 曱醇（1 0 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（0 · 2 9 g )，在氫氣環 境下且在室溫下攪拌5小時。對反應混合物添加二氣曱烷 88
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 而濾除不溶物。將濾液在減壓下濃縮’而得到標題化.合物.. (0. 58g卜 1Η - N M R (C D C 】3) <5 p p m : 2.32 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8.4Hz), 6.63 (1H, d, J=8.4Hz), 7.1 (2H, d, J=8.2Hz), 7.15 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, t, J=8.4Hz), 13.18 (1H, s) (參考例7 )
6’ -羥- 2’-(甲氧羰曱氧）二氫查酮 在使用2’-笮氧- 6’-羥查酮以代替2’-芊氧- 6’-羥-4-甲 查酮之下，採取與參考例6相同之方法，而得到標題化合 物。 'H-NMR (CDC13) <5ppm: 3.0-3.1 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.2-6.25 (1H, ro), 6.64 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.0Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 13.18 (1H, s)
(參考例8 ) 6’ -羥- 2’-曱氧羰甲氧-2 -曱二氫查酮 在使用2’-苄氡- 6’-羥-2-甲查酮以代替2’-芊氧- 6’-羥 -4 -甲查酮之下，採取與參考例6相同之方法，而得到標題 化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 2.35 (3H, s), 3.0-3.05 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8.4Hz), 6.64 OH, d, ]=8.4Hz), 7.05-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, t, J=8.4Hz), 13.21 (1H, s) 89 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (參考例9 ) 6, -羥_2，_曱氡羰曱氧_3_甲二氫查酮 在使用2’-苄氧- 6’-羥-3-甲查酮以代替2’-芊氧- 6’-羥 -4 -曱查酮之下，採取與參考例6相同之方法，而得到標題 化合物。 }Η —NMR (CDC13) δ p pm : 2.33 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8.4Hz), 6.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.95-7.1 (3H, m), 7.18 (1H, t, ]=7.7Hz), 7.31 (1H, t, J=8.4Hz), 13.19 (1H, s) (參考例1 0 ) 4 -經- 3_[2-(4_曱苯）乙]苯并p夫0南 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.68mL)加入6’-羥- 2’-甲氧羰 曱氧-4 -曱二氣.查酮（0.58g)之甲醇（10mL)溶液’予以加熱 回流一夜。將反應混合物冷卻至室溫，以此注入1 m ο 1 / L 鹽酸中，而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =5 / 1 )純化而得到標題化合物（〇 . 1 3 g)。 'H-NMR (CDC 1 3) δ P pm : 2.32 (3H, s), 2.95-3.1 (4H, m), 4.98 OH, s), 6.54 (1H, dd, J=7.5Hz, 0.8Hz), 7.0-7.15 (6H, m), 7.22 (1H, s) (參考例1 1 ) 4 -羥-3-(2-苯乙）苯并呋喃 90 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 在使用6 ’ -羥-2 ’ -(曱氧羰甲氧）二氫查酮以代替6 ’ -羥 -2’-甲氧羰曱氧-4-甲二氫查酮之下，採取與參考例10相 同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (CDC I 3) <5 p pm : 3.0- 3.15 (4H, m), 5.09 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J=7.6Hz, 1.1Hz), 7.0-7.15 (2H, in), 7.15-7.35 (6H, m) (參考例1 2 ) f 4 -羥-3 - [ 2 - ( 2 -甲苯）乙]苯并呋喃 在使用6’-羥- 2’-曱氧羰曱氧-2-甲二氫查酮以代替6’-羥- 2’-曱氧羰曱氧-4 -曱二氫查酮之下，採取與參考例1〇 相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ PPm: 2.34 (3H, s), 3.0-3.1 (4H, m), 5.0 (1H, s), 6.55 (1H, dd, 3=7.4Hz, 0.9Hz), 7.0- 7.25 (6H, m), 7.27 (1H, s) (參考例1 3 ) 4 -羥- 3- [2-(3-甲苯）乙]苯并呋喃 在使用6’-羥- 2’-曱氧羰曱氧-3-曱二氫查酮以代替6’-羥- 2’-曱氧羰曱氧-4 -甲二氫查酮之下，採取與參考例1〇 相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) 5ppm: 2.33 (3Η, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 5.01 OH, s), 6.54 (1H, dd, J=7.4Hz, 0.9Hz), 6.95-7.15 (5H, m), 7.18 (1H, t, J=7.4Hz), 7.24 (1H, s) (實施例1 ) 91 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 4-(召-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-曱苯）乙基]苯并呋喃 將三氟化硼·二***錯合物（0.069mL)加入4 -羥 -3-[2-(4-曱苯）乙基]笨并呋喃（0.13g)及2,3,4,6-四-〇 -乙酿-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）-a -D -葡萄0底嗔糖（0.27g) 之二氣甲烷（5 m L )溶液。在室溫下攪拌3 0分鐘後，將反應 混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =3/1~3/2)純化而得到 4-(2,3,4,6 -四-〇-乙酿-yS _D-fe 萄哌喃糖氧）3 - [ 2-- ( 4 -曱苯）乙基]苯并呋喃（0 . 2 5 g )。使之 溶於曱醇（4mL)，對此添加曱氧鈉（28 %曱醇溶液， Φ 0 . 0 8 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下 濃縮，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氯甲烷 /曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 1 4 g )。 'H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 2.28 (3Η, s), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (!H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.71 OH, dd, J=12.0Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd, J = 12.0Hz, 2.1Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.15 (5H, m), 7.18 (1H, t, J=8.2Hz), 7.25 (1H, s) Φ (實施例2 ) 4-(冷-D-葡萄哌喃糖氧）-3-(2-苯乙）苯并呋喃 在使用4 -羥-3 - ( 2 -苯乙）苯并呋喃以代替4 -羥 -3 - [ 2 - ( 4 -曱苯）乙基]苯并呋喃之下，採取與實施例1相同 之方法，而得到標題化合物。 92 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 2.9-3.15 (3H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.7] OH, dd, 3=12.0Hz, 5.4Hz), 3.9 (1H, dd, 3 = 12.OHz, 2.4Hz), 5.19 OH, d, J=8.1Hz), 6.96 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05-7.3 (8H, m) (實施例3 ) 葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(2 -甲苯）乙基]苯并呋喃 在使用4 -經-3- [2-(2 -曱笨）乙基]笨并0夫°南以代替4 -經 -3 - [ 2 - ( 4 -甲笨）乙基]笨并呋喃之下，採取與實施例1相同 之方法，而得到標題化合物。 JH —NMR (CD3OD) <5ppm: 2.27 (3H, s), 2.9-3.25 (4H, m), 3.35-3.45 OH, m), 3.45-3.6 (3H, m), 3.71 OH, dd, J=]2.2Hz, 5.9Hz), 3.91 OH, dd, J = ]2.2Hz, 2.2Hz), 5.18 OH, d, J = 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.15 (5H, m), 7.19 (1H, t, J=8.2Hz), 7.24 (1H, s) (實施例4 ) 4-(冷-D -葡萄旅喃糖氧）-3-[2-(3-甲苯）乙基]苯并咳喃 在使用4 -經-3-[2-(3-曱苯）乙基]苯并σ夫味以代替4 -經 -3-[2-(4 -甲苯）乙基]苯并咬喊之下，採取與實施例1相同 .之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5ppm: 2.29 (3H, s), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (IH, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.3Hz), 5.19 (1H, d, ]=7.8Hz), 6.9-7.15 (6H, m), 7.18 (1H, t, J=8.2Hz), 7.26 OH, s) 93 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例5 ) 4-(；S -D -半乳。底。南糖氧）-3-(2-苯乙）苯并°夫°南 將三氣化棚.二乙驗錯合物（0.12mL)加入4 -經-3-(2 -苯 乙）苯并呋喃（0.11旦）及1，2,3,4,6-五-〇-乙醯-召-1)-半 乳哌喃糖（0 . 3 7 g )之二氣甲烷（5 m L )溶液。在室溫下攪拌一 夜。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷 /乙酸乙酯=3/1~3/2)純化而得到4-(2,3,4,6-四-〇-乙 醯-/3 -D-半乳°底喃糖氧）-3-(2-苯乙）苯并°夫喃（0.13g)。使 之溶於甲醇（5 m L )，對此添加甲氧鈉（2 8 %曱醇溶液， Φ 0 . 0 4 3 m L )，在室溫下授拌3 0分鐘。使反應混合物在減壓下 濃縮，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氣甲烷 /甲醇=1 0 / 1)純化而得到標題化合物（2 4 mg )。 3H-NMR (CD3〇D) (5ppm: 2.95-3.25 (4H, m), 3.62 (1H, dd, J=9. 8Kz, 3.2Hz), 3.7-3.85 (3H, m), 3. 9-4.0 (2H, in), 5.13 (1H, d, J=7.9Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.3 (8H, m)
(參考例1 4 ) 4’，6’-二羥- 2’-(甲氧羰甲氧）二氫查酮 在冰冷下，將溴化苄基（6. 39mL)加入2’，4’，6’-三羥笨 乙酮一水合物（5g)及碳酸鉀（7.42g)之N，N-二甲基曱醯胺 (1 0 0 m L )混合物，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水 中，用二***予以萃取。將萃取物使用水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉 矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1 0 / 1 ~ 5 / 1 ) 94 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 純化而得到2 ’，4 ’ -二苄氧-6 ’ -羥笨乙酮（5 · 7 1 g )。使之懸 浮於乙醇（45mL)_水（45mL)中，對此添加氫氧化舒 (1 1 . Og)，在室溫下攪拌1 0分鐘後，添加苯曱醛（2. 51 mL)， 在室溫下攪拌1 5小時。對反應混合物添加濃鹽酸以使呈酸 性，藉此濾取所沈積之晶體，用水洗滌後，在減壓下乾燥 而得到2’，4’-二苄氧- 6’-經查酮（4.85g)。使之溶於Ν,Ν-二甲基曱醯胺（40mL) -丙酮（12mL)，對此添加碳酸鉀（2.3g) 及溴乙酸甲酯（1. 1 m L )，在室溫下攪拌8小時。將反應混 合物注入水中，用二***予以萃取。用水洗滌萃取物後， 藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物 溶於曱醇（3 0 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（0 . 5 g )，在氫氣 環境下且在室溫下授拌一夜。濾除不溶物’在減壓下濃縮 濾液後，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷 /乙酸乙酯=3 / 1〜2 / 1 )純化而得到標題化合物（2 · 2 6 g )。 'H-NMR (CDC 1 3) 5 p pm : 3.0-3.05 (2H, m), 3.45-3.5 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.58 (1H, brs), 5.75 (1H, d, J=2.3Hz), 6.03 (1H, d, J=2.3Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 13.89 (1H, s) (參考例1 5 ) 4’-¥氧-6’-羥-2’-(曱氧羰曱氧）二氫查酮 將碳酸鉀（0 · 2 6 g )及溴化窄基（0 · 2 2 m L )加入4 ’，6 ’ -二羥 -2’-(曱氧羰甲氧）二氫查酮（0.6g)之N，N -二甲基曱醯胺 (1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌3日。將反應混合物注入水中， 濾取所沈積之晶體，在減壓下乾燥而得到標題化合物 95 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (0 · 5 3 g )。 ^-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 3.0-3.05 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.2 (1H, d, ]=2.4Hz), 7.15-7.45 (10H, m), 13.98 (1H, s) (實施例6 ) 4-(2 ,3,4,6 -四-o -乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-6-(2 -苯乙 苯并吱喃 將甲氧鈉（28%甲醇溶液，0.72 mL)加入4’-芊氧- 6’-羥 -2’-(曱氧幾甲氧）二氫查酮（0.53g)之曱醇（10mL)溶液，予 以加熱回流一夜。將反應混合物冷卻至室溫，對此添加 1 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸性，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物 使用水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下 餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己 烷/乙酸乙酯=5 / 1 ~ 3 / 1 )純化而得到6 -苄氧-4 -羥-3 - ( 2 -苯 乙）苯并呋喃（9 8 mg )。使之溶於二氣曱烷（5 m L)，對此依次 添加2,3，4，6_四-乙酿_1_〇 -三氣（I -亞胺乙 基葡萄°底喃糖（0.42g)及三氟化蝴•二乙謎錯合物 (0 . 1 1 m L)。在室溫下攪拌3 0分鐘後，將反應混合物藉矽 凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2 /卜3 / 2 ) 純化而得到4 - ( 2，3 , 4，6 -四-〇 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖 氧）-6-¥氧- 3- (2 -苯乙）苯并咳喃（0.19g)。使之溶於四氫 呋喃（5 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（2 1 mg )，在氫氣環境下 且在室溫下予以攪拌1 · 5小時。濾除不溶物，使濾液在減 96 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 壓下濃縮。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己 烷/乙酸乙酯=2 / 1 ~ 3 / 2〜1 / 1 )純化而得到標題化合物（7 0 mg )。 JH-NMR (CDC 1 3) <5 P pm : 1.93 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.061 (3H, s), 2.062 (3H, s), 2.8-3.05 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=]2.2Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J = 12.2Hz, 5.5Hz), 5.02 (1H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (3H, m), 6.44 (1H, d, J-1.9Hz), 6.63 (1H, d, ]=1.9Hz), 7.0 (1H, s), 7.1-7.3 (5H, m) (實施例7 ) 4-(/3 -D -葡萄”瓜喃糖氧）-6 -經- 3- (2 -苯乙）苯并吱喃 . 將甲氧鈉（28%曱醇溶液，0.015mL)加入4-(2,3 ,4,6 -四 -乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-6 -羥-3-(2-苯乙）苯并呋 喃（4 5 mg )之曱醇（3 m L )溶液，在室溫下攪拌1小時。使反 應混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶 析溶劑：二氯甲烷/甲醇=1 0 / 1 ~ 5 / 1 )純化而得到標題化合物 (28 mg ) ° 'H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 2.9-3.2 (4H, m), 3.35-3.6 (4H, m), 3.73 (1H, dd, ] = 12.1Hz, 5.7Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.1Hz, 2.2Hz), 5.11 (1H, d, J=7.3Hz), 6.5 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.52 (1H, d, J=1.7Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m) (實施例8 ) 4-(y3 -D-葡萄哌喃糖氧）-6 -甲氧-3-(2-苯乙）笨并呋喃 97 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 將碘曱烷（0.007 mL)加入4-(2，3, 4,6 -四乙醯 -召-D -葡萄略喃糖氧）-6 -經-3 - ( 2 -苯乙）苯并咬喃（2 5 mg ) 及碳酸鉀（1 8 mg )之N，N -二甲基曱醯胺（1 m L )混合物，在室 溫下攪拌4日。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以 萃取。將萃取物使用水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾 燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於曱醇（2 m L )，對此 添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 · 0 0 8 m L )，在室溫下攪拌1小 時。使反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶劑：二氯曱烷/曱醇=1 0 / 1 )純化而得到標題 化合物（8 mg )。 aH-NMR (CD3〇D) 5ppm: 2.85-3.2 (4H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.]Hz, 5.8Hz), 3.81 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J=12. 1Hz, 2.0Hz), 5.14 (1H, d, J=7.6Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.05-7.35 (6H, m) (參考例1 6 ) N -曱氧-N-曱基-3-笨丙醯胺 在冰冷下，將3-苯丙醯氣（1.52mL)加入N,0-二曱羥胺鹽 酸鹽（l.lg)及0比0定（1.82mL)之二氣曱烧（50mL)混合物，在 室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，對殘留 物添加1 m ο 1 / L鹽酸，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用 水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，在減壓下餾除溶 劑而得到標題化合物（1 · 8 9 g )。 98 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 ]H —NMR (CDC ] 3) <5 p pm : 2.7-2； 8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 7.15-7.35 (5H5 id) (參考例1 7 ) 2’-魏- 6’-曱氧二氫查酮 在冰冷下，將正丁鋰（2.46mol/L正己烷溶液12.2mL)及 3 -曱氧笨硫酚（2g)依次加入N,N，N’，N’-四曱伸乙二胺 (4 . 3 1 m L )之環己烷（5 0 m L )溶液。將反應混合物在室溫下攪 拌一夜後，對此在冰冷下添加N -甲氧-N -曱基-3 -苯丙醯胺 (2 . 7 6 g )，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入1 m ο 1 / L 鹽酸中，用二***予以萃取。將萃取物使用水予以洗滌後， 藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物 藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =1 0 / 1 ~ 5 / 1 )純化而得到標題化合物（1 . 2 g )。 JH-NMR (CDC13) <5ppm: 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.71 OH, d, ]=8.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.35 (6H, m) (參考例1 8 ) 4 -甲氧-2-甲氧羰- 3- (2-苯乙）苯并[b]噻吩 將溴乙酸曱酯（0.46mL)加入2’-巯- 6’-甲氧二氫查酮 (1.2g)及三乙胺（0.92M1)之二氣曱烷（10mL)溶液，在室溫 下攪拌3小時。將反應混合物注入水中，用二***予以萃 取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗蘇後，藉無水硫 酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於甲醇 99 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (1 5 m L )，對此添加·曱氧鈉（2 8 %甲醇溶液，1 · 7 m L )，在室溫 下攪拌一夜。濾取其反應混合物中沈積之晶體，在減壓下 乾燥而得到標題化合物（1 · 0 9 g)。 JH-NMR (CDC 1 3) <5 P pm : 2.9-3.0 (2H, m) 5 3.75-3.85 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.0 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J=7.4Hz, 1.7Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m) (參考例1 9 ) 2 -叛-4-曱氧- 3- (2-苯乙）苯并[b]嘆吩 將lmol/L氫氧化納水溶液（21mL)加入4-曱氧-2-甲氧叛 -3-(2-苯乙）笨并[b]噻吩（1.09g)之四氫呋喃（6mL) -曱醇 (2 1 m L )溶液，予以加熱回流3 . 5小時。將反應混合物冷卻 至室溫後，對此添加2 m ο 1 / L鹽酸（1 1 m L )，濾取所沈積之晶 體，在減壓下乾燥而得到標題化合物（1 g )。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ p pm : 2.8-2.9 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, t, J=7.9Hz), 7.53 (1H, d, J=7.9Hz) (參考例2 0 ) 4 -曱氧- 3- (2-苯乙）苯并[b]°塞吩 將2 -叛-4-甲氧- 3- (2-苯乙）苯并[b]°塞吩（lg)及銅粉 (觸媒量）之喳啉（1 5 m L )懸浮液在2 0 0 °C溫度下攪拌2小 時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入]m ο 1 / L鹽酸中，用 乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用1 m ο 1 / L鹽酸及水予以洗 100 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓·下餾除溶劑。將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =5 / 1 )純化而得到標題化合物（〇 . 7 7 g )。 JH-NMR (CD C 1 3) <5 P pm : 2.95-3.05 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=7.8Hz), 6.88 (1H, s), 7.15-7.35 (6H, m), 7.43 (1H, d, J=7.9Hz) (參考例2 1 ) 4-叛- 3- (2-苯乙）苯并[b]°塞吩 在- 78°C溫度下，將三溴化硼（0.54mL)加入4 -甲氧 -3-(2-苯乙）笨并[b]噻吩（0.77g)之二氣甲烷（25mL)溶 液，在室溫下予以攪拌一夜。對反應混合物添加飽和碳酸 氫鈉水溶液，用二***予以萃取。將萃取物使用水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =6 / 1 )純化而得到標題化合物（〇 · 6 6 g ) ° ^-NMR (CDC 1 3) δ p pm ： 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.65 (1H, d, 3=7. 7Hz), 6. (1H, s), 7.1-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, d, J=8.4Hz) (實施例9 ) 4-(2, 3, 4, 6-四-o -乙醯—冷一 D -葡萄呢。南糖氧）-3-(2-苯乙） 苯并[b ] 11塞吩 將三氟化硼·二***錯合物（〇.〇44mL)加入4 -羥-3-(2- 101
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 笨乙）苯并[1>]17塞吩（80—呢）及2，3，4，6_四-〇-乙醯-1-〇-三氟（1-亞胺乙基）-α -D-葡萄哌喃糖（0.17g)之二氣甲烷 (3 m L )溶液。在室溫下攪拌3 0分鐘後，將反應混合物藉矽 凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2 /卜3 / 2 ) 純化而得到標題化合物（7 5 mg )。 'H-NMR (CDC 1 3) (5 P pm : 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.95-3.1 (2H, m), 3. 1-3.25 (1H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.3Hz), 4.28 (1H, dd, J = 12.3Hz, 5.4Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.9Hz), 7.1-7.3 (6H, m), 7.54 OH, d, J=8. 1Hz) (實施例1 0 ) 4 - ( ^ - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - ( 2 -苯乙）笨并[b ]噻吩 將曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.025mL)加入4-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-3-(2-苯乙）苯并[b]噻吩 (7 5 mg )之曱醇（3 m L )懸浮液，在室溫下攪拌3 0分鐘。在減 壓下濃縮反應混合物後，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶 析溶劑：二氯曱烷/曱醇=1 〇 / 1 )純化而得到標題化合物（4 2 mg )。 NMR (CD3〇D) (5ppm: 2.9-3.05 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.35-3.45 OH, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.71 OH, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.0Hz, 2.2Hz), 5.22 (1H, d, J=7.8Hz), 6.9 (1H, s), 7.05-7.3 (7H, m), 7.47 (1H, d, J=7.8Hz) 102 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (參考例2 2 ) - 4 -苄氧-3 - [ ( E ) - 2 -苯乙烯]吲哚 將氣化窄三苯鐫（0 . 4 7 g )加入氫化鈉（6 0 % 4 8 mg )之二曱 亞砠（3 m L )懸浮液，在6 5 °C溫度下攪拌1小時。使反應混 合物經過冰冷，經此添加4 -苄氧-3 -甲醯吲哚（0 . 2 5 g )，而 在8 5 °C溫度下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫後， 對此加水，用乙酸乙酯予以萃取3次。將萃取物依次使用 水（2次）、飽和碳酸氫納水溶液、以及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉胺丙基石夕凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己院/乙 酸乙酯=3 / 1 )純化而得到標題化合物（0 . 3 2 g )。 β —NMR (CDC 1 3) δ P Pm : 5.23 (2H，s)，6.65-6.75 (1H, πι)，6.88 (1H，d，卜16.6Hz)，6.95-7.65 (13H， m), 7.88 (1H, d, J=16.6Hz), 8.29 (1H, brs) (參考例2 3 ) 4 -經-3 - ( 2 -苯乙）口弓| 口朵 將10%鈀碳粉末（25 11^)加入4-辛氧-3-[(£)-2-苯乙烯] 吲哚（0 . 1 g )之醇（5 m L )溶液，在氫氣環境下且在室溫下攪拌 一夜。濾除不溶物，使濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉胺 丙基石夕凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烧/乙酸乙酷=3 / 1 ) 純化而得到標題化合物（7 0 mg )。 'H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 2.95-3.1 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 5.24 (1H, brs), 6.35-6.45 (1H, m), 6.75-6.85 OH, m), 6.9-7.05 (2H, m), 7.1-7.35 (5H, m), 8.02 (1H, brs) 103 326\專利說明書(補件)\93-08\93l08839 1377210 (實施例1 1 ) 4 - ( /3 - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - ( 2 -苯乙）吲哚 將三氟化硼·二***錯合物（0.081mL)加入4 -羥-3-(2-笨乙）05丨0朵（70 mg)及2, 3，4，6 -四-〇 -乙醯-1-0 -三氟（1-亞胺乙基）-〇：-1)-葡萄°底喃糖（0.22g)之二氣曱燒（3mL)溶 液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物藉分取薄層層析 法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1 )純化而得到 4-(2,3,4,6 -四-乙醯-/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-3-(2 -苯乙 叫丨哚。使之溶於四氫呋喃（1 m L )-曱醇（0 . 5 m L )，對此添加曱 氧鈉（28%甲醇溶液，0.024mL)，在室溫下攪拌2小時。將 反應混合物藉分取薄層層析法（展開溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=5 / 1 )純化而得到標題化合物（2 2 mg )。 ^-NMR (CD3〇D) 5ppm: 2.9-3.2 (3H, m), 3.25-3.8 (6H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 6. 65-6.8 (2H, m), 6.9-7.3 (7H, m) (參考例2 4 ) 2’—（2,3,4,6 -四-0 -乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）-6，-羥笨 乙酮 將水（0 · 5 m L )及乙醯溴-α - D -葡萄糖（2 · 7 g )加入2 ’，6 ’ -羥苯乙酮（lg)、碳酸鉀（4.54g)、以及氯化τ三丁銨（0.41g) 之氣仿（1 3 m L )混合物，在室溫下攪拌2 4小時。將反應混合 物注入'水中，對此添加2mo 1/L鹽酸以使呈酸性，用乙酸乙 酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後， 藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 104 1377210 經過曱醇處理，濾取所沈積之晶體，在減壓下乾—燥、，而得 到標題化合物（1. 3 8 g ) m。 ]H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 2.0-2.1 (12H, in), 2.63 (3H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.2Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (3H, m), 6.48 (1H, d, J=8.3Hz), 6.7 OH, d, J=8.3Hz), 7.34 (1H, t, J=8.3Hz), 12.96 (1H, s) (參考例2 5 ) 2，-(2,3,4,6_四_〇_乙醯_召-1)_葡萄》底。南糖氧）_6，_(曱氧 羰曱氧）苯乙_ 將碳酸鉀（0. 2 6 g )及溴乙酸曱酯（〇 . 1 3 m L )加入 2，- (2，3, 4，6 -四乙醯- 冷-D -葡萄哌喃糖氧）-6,-羥苯 乙酮（0.6g)之Ν,Ν -二曱基曱醢胺（5mL)溶液，在室溫下攪 拌3日。將反應混合物注入水中，濾取所沈積之晶體，用 水予以洗滌後，在減壓下乾燥，而得到標題化合物（〇 . 6 2 g )。 ^-NMR (CDC13) 5ppm：· 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 4.28 (1H, dd, ] = 12.4Hz, 5.4Hz), 4.64 (2H, s), 5.0 (1H, d, J=7.6Hz), 5.1-5.2 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.54 (1H, d, J=8.3Hz), 6.79 (1H, d, J=8.3Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.3Hz) (實施例1 2 ) 4-(万-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(3-羥苯）乙基]苯并呋喃 將水（lmL)及氫氧化鉀（〇.24g)加入2’-(2,3,4,6-四-〇 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 】05 1377210 -乙醯-/? - D -葡萄哌喃糖氧）-6 -(甲氧羰甲氧）苯乙酮 (0 . 2 g )及3 -芊氧苯甲醛（8 4 mg )之乙醇（4 m L )混合物，在室 溫下攪拌一夜。對反應混合物添加1 0 %鈀碳粉末（0 · 1 g )， 在氫氣環境下且在室溫下予以攪拌1 0小時。濾除不溶物， 在減壓下瀵縮滤液。對殘留物添加1 m ο 1 / L鹽酸（6 m L )，用 乙酸乙酯予以萃取。對萃取物使用水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於乙 酸（2.2mL)，對此添加乙酸鈉（0.39g)及乙酐（0.39mL)，在 1 1 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙 酯予以萃取。將萃取物使用飽和碳酸氫鈉水溶液（2次）及 水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除 溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/ 乙酸乙S旨=2 / 1 ~.3 / 2 )純化而得到3_[2~(3_乙酿笨）乙 基]-4-(2,3 ,4,6 -四-〇 -乙醯- 冷-D-葡萄哌喃糖氧）苯并呋 喃（4 8 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %甲 醇溶液，0 . 0 1 5 m L )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物 添加乙酸（0 . 0 0 9 m L )，在減壓下濃縮。將殘留物藉〇 D S固相 萃取法（洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：甲醇）純化而得到 標題化合物（2 7 mg )。 e — NMRiCDsOEOSppm: 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, ] = 12.0Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.6Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6. 75 (2H, m), 6.96 (1H, d, 3=8.1Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.28 (1H, s) 106 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例1 3 ) 4-(^-D -葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(2-羥苯）乙基]苯并呋喃 在使用2 -罕氧苯甲醛以代替3 -苯氧苯甲醛之下，採取與 實施例1 2相同之方法，而得到標題化合物。 JH — Νλ-IR (CD3〇D) δ ppm: 2.95-3.2 (4H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.6-3.7 OH, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.2Hz, 5.4Hz), 3.91 OH, dd, J = 】2.2Hz，].9Hz)，5.17 (1H，d, J=8_IHz), 6.65-6.8 (2H, m), 6.9-7.05 (2H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8. 1Hz), 7.3 OH, s) (實施例1 4 ) 4-(/5-1) -葡萄'底喃糖氧）-3-[2-(4-羥苯）乙基]苯并呋喃 在使用4 -罕氧笨甲醛以代替3 -苄氧苯甲醛之下，採取與 實施例1 2相同之方法，而得到標題化合物。 iH-NMR (CD3〇D) δρριη: 2.8-3.1 (3H, m), 3.1-3.2 OH, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, ]=12.0Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.18 (1H, d, ]=7.4Ηζ), 6.65-6.7 (2H, m), 6.95 OH, d, 3=8. 3Hz), 7.0-7.1 (3H, i), 7.18 (1H, t, ]=8.3Hz), 7.25 (1H, s) (參考例2 6 ) 6’ -羥- 2’-(曱氧羰曱氧）苯乙酮 將溴乙酸甲酯（3_73mL)加入2’，6’-二羥苯乙酮（6层）及 碳酸鉀（5 . 7 2 g )之丙酮（2 0 m L )混合物，在室溫下攪拌5日。 將反應混合物注入水中，濾取所沈積之晶體，用水予以洗 107 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 滌後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（7 'H-NMR (CDC 1 3) δ P pm : 2.8 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.24 (1H, dd, 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 1.0Hz), 7.32 (1H, t, J=8.4Hz), (參考例2 7 ) 2’-經曱氧_6’_經_4_(3_經丙氧）二氫亞节 將4 -羥苯甲醛（1 g )、¥基3 -溴丙基醚（1 (3.2g)、以及碘化鈉（觸媒量）之N，N -二甲 混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物 ***予以萃取。將萃取物使用水予以洗滌 鎮脫濕乾燥，而在減壓下飽除溶劑。使殘 (1 6 m L )，對此添加6 ’ -羥-2 ’ -(甲氧羰甲氧 (1.71g)、水（4mL)、以及氫氧化鉀（5.13g) 一夜。對反應混合物添加1 0 %鈀碳粉末（0 . 境下且在室溫下攪拌一夜。濾除不溶物， 減壓下濃縮。使殘留物溶於水，用二*** 層添加濃鹽酸以使呈酸性，用乙酸乙酯予 萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於曱 乙酯（6 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（0 · 5 g ) 且在室溫下予以攪拌一夜。濾除不溶物， 液之溶劑而得到標題化合物（2 · 8 g )。 326傳利說明書(補件)\93:08\93108839 108 • 89g)。 J=8. 4Hz, 1.0Hz), 13.22 (1H, s) 苯乙酮 .5 2 m L )、碳酸铯 基曱醯胺（1 0 m L ) 注入水中，用二 後，藉無水硫酸 留物溶於乙醇 )笨乙酮 ，在室溫下攪拌 2 g )，在氫氣環 使滤液之溶劑在 予以洗蘇。對水 以萃取2次。將 水硫酸鎂脫濕乾 醇（1 2 m L )-乙酸 ，在氫氣環境下 在減壓下餾除濾 1377210 JH-NMR (DMS〇-d6) oppm: 1.75-1.9 (2H, m), 2.84 (2H, t, 3=7.6Hz), 3.22 (2H, t, 3=7.6Hz), 3.54 (2H, t, J=6.2Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.5 (1H, brs), 4.72 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=8.3Hz), 6.51 (1H, d, J=8.3Hz); 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=8.3Hz), U.\ (1H, s), 12.85-13.3 (1H, br) (參考例2 8 ) 2’-羧甲氧- 6’-羥- 3- (2 -羥乙氧）二氫查酮 將水（3mL)及氫氧化鉀（3g)加入 6’-羥- 2’-(曱氧羰曱氧 苯乙酮（lg)及3-(2-羥乙氧）·苯曱醛（〇.74g)之乙醇（12mL) 懸浮液’在室溫下攪拌一夜。對反應混合物添加1 〇 %鈀碳 粉末（0 · 2 g )，在氫氣環境下且在室溫下予以攪拌8小時。 濾除不溶物，在減壓下餾除濾液之溶劑。使殘留物溶於水， 用二乙鍵予以洗務。對水層添加濃鹽酸以使呈酸性，用乙 酸乙酯以施行萃取2次。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗 滌後’藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物使用二***予以處理，濾取所沈積之晶體，在減壓 下乾燥而得到標題化合物（1. 6 g)。 XH-NMR (DMS〇-d6) δρρτη: 2.88 (2Η, t, J=7.8Hz), 3.25 (2H, t, J=7.8Hz), 3.69 (2H, t, ]=4.9Hz), 3.95 (2H, t, J=4.9Hz), 4.73 (2H, s), 4.81 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=8.3Hz), 6.52 (1H, d, J=8.3Hz), 6.7-6.85 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=8.2Hz), 7.23 (1H, 1, J-8. 3HZ), 11.06 (1H, s), 13.06 OH, brs) 109 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (參考例2 9 ) 2’ -羧甲氧- 6’-羥- 4- (2-羥乙氧）二氫查酮 在使用4-(2-羥乙氧）苯曱醛以代替3-(2-羥乙氧）笨甲 醛之下，採取與參考例2 8相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm : 2.8-2.9 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.9-3.95 (2H, m), 4.72 (2H, s), 4.8 (1H, brs), 6.4-6.55 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 11.1 (1H, s), 13.05 (1H, brs) (參考例3 0 ) 4 -羥- 3- {2-[4-(3-羥丙氧）笨]乙基}苯并呋喃 將乙酸鈉（17. 8g)及乙酐（17. 9mL)加入2’-羧甲氧-6’-羥-4-(3-羥丙氧）二氫查酮（2.8g)之乙酸（39.4mL)溶液，在 1 1 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用二*** 予以萃取。將萃取物依次使用水（2次）、飽和碳酸氫鈉水 溶液、水、以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫 濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於甲醇（1 0 m L)， 對此添加2mol/L氫氧化鈉水溶液（26mL)，在室溫下攪拌3 小時。對反應混合物添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸性，而用二 ***予以萃取。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉 矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2 / 1 ~ 1 / 1 ) 純化而得到標題化合物（0 · 4 5 g )。 326\ 專利說明書(補件)\93-08\93108839 110 1377210 JH-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.8-1.9 (2H, in), 2.85-3.0 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6Hz), 4.5 (1H, t, J=5.0Hz), 6.6 (]H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, l, J=7.9Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.48 (1H, s), 9.89 (1H, s) (參考例3 1 ) 4 -羥- 3- {2-[3-(2-羥乙氧）苯]乙基}苯并呋喃 在使用2’-羧甲氧- 6’-羥- 4- (2 -羥乙氧）二氫查酮以代 替2’-羧甲氧- 6’-羥-4-(3-羥丙氧）二氫查酮之下，採取與 參考例3 0相同之方法，而得到標題化合物。 1Η — N M R (C D C 1 3) <3 p p m : 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.] (2H, m), 5.15 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J=7. 8Hz, 1.2Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.0-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.8Hz), 7.23 (1H, s) (參考例3 2 ) 4 -經- 3- {2-[4-(2-經乙氧）苯]乙基}笨并°夫喃 在使用2’-羧曱氧- 6’-羥- 4- (2 -羥乙氧）二氫查酮以代 替2’-羧曱氧- 6’-羥- 4- (3-羥丙氧）二氫查酮之下，採取與 參考例3 0相同之方法，而得到標題化合物。 JH-NMR (DMS〇-d6) δ p pm : 2.85-3.0 (4H, in), 3.65-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=5.0Hz), 4.81 (1H, t, J=5.6Hz), 6.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, t, J=8. 1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.48 (1H, s), 9.89 (1H, s) 111 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例1 5 ) 、 4-(2，3，4,6-四_〇-乙酿一/5_1)_葡萄0辰0南糖 氧）-3-{2-[4-(3 -羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃 將氣化第三丁二笨單矽烷基（0.4mL)加入4 -羥 -3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃（0.45g)及咪唑 (O.llg)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺（10mL)溶液，在室溫下攪拌 一夜。將反應混合物注入水中，用二***予以萃取。將萃 取物依次使用水（2次）及飽和食鹽水予以洗滌，藉無水硫 酸鎂脫濕乾燥後，在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於二氯 曱烧（8mL)，對此添加2,3,4,6 -四-〇 -乙醯-1-〇 -三H(l-亞胺乙基）-α-D-葡萄哌喃糖（0.42g)及三氟化硼·二*** 錯合物（0 . 1 1 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘。將反應混合物藉 矽凝膠管柱層析法（溶初溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3 / 1 ~ 3 / 2 ) 純化而得到4 -（ 2，3，4 , 6 -四-〇 -乙醯-/S - D _葡萄0底喃糖 氧）-3-(2-{4-[3-(第三丁二苯單矽烷氧）丙氧]苯丨乙基）苯 并B夫喃（0 · 6 g )。使之溶於四氫吱喃（8 m L )，對此添加氟化四 正丁敍（lmol/L四氫0夫喃溶液，1.9mL)，在室溫下搜拌1 小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取·。將 萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾 燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3 / 2 ~ 1 / 2 )純化而得到標題化 合物（0 · 2 6 g )。 112 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 ^-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1.81 (1H, t, J=5.5Hz), 1.97 (3H, s), 2.0-2.1 (11H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.8-3.95 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=5.9Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (3H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 7.15-7.2 (2H, m) (實施例1 6 ) 4-(2, 3,4,6 -四-0 -乙醯-/3 -D-葡萄派喃糖 氧）-3-{2-[3-(2-經乙氧）苯]乙基}苯并°夫鳴 在使用4 -羥- 3- {2-[3-(2 -羥乙氧）苯]乙基}苯并呋喃以 代替4 -羥- 3- {2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃之下， 採取與實施例1 5相同之方法，而標題化合物。 】H-NMR (CDC]3) (5ppm: i-95-2.1 (12H, m), 2.35-2.5 (1H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.85-4.0 (3H, m), 4.0-4.25 (3H, in), 4.25-4.35 OH, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.3-5.45 (3H, m), 6.7-6.85 (4H, m), 7.15-7.3 (4H, m) (實施例1 7 ) 4-(2,3,4,6-四-〇-乙醢-冷-0-葡萄°底味糖 氧）-3-{2-[4-(2-經乙氧）苯]乙基}苯并°夫痛 在使用4 -羥- 3- {2-[4-(2 -羥乙氧）苯]乙基}苯并呋喃以 代替4-經- 3- {2-[4-(3-經丙氧）苯]乙基}苯并0夫"南之下， 採取與實施例1 5相同之方法，而得到標題化合物。 113 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 'H-NMR (CDC 1 3) δ p pm : 1.97 (3H, s), 2.025 (3H, s), 2.032 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-3.1 (4H, in), 3.85-4.0 (3H, m), 4.05-4.1 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H, dd, J = 12.3Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 OH, m), 5. 3-5. 4 (3H, m), 6.75-6.8 (1H, in), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m) (實施例1 8 ) 4-(点-葡萄0底喊糖氧）-3-{2-[4-(3-經丙氧）苯]乙基}苯
將曱氧鈉（28%甲醇溶液，0.006mL)加入4-(2,3,4,6-四-o-乙醯-yS-D-葡萄°底味糖氧）-3-{2-[4-(3-經丙氧）苯]乙 基}苯并呋喃（2 0 mg )之甲醇（2mL )溶液，在室溫下攪拌1小 時。將反應混合物在減壓下濃縮後，將殘留物藉0DS固相 萃取法（洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：曱醇）純化而得到 標題化合物（1 4 mg )。 'H-NAdR (CD3OD) δ p pm : · 1.9-2.0 (2H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 OH, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 OH, m), 3.65-3.75 (3H, πι),-3.9 (1H, dd, J = 11.9Hz, 2.3Hz), 4.04 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25 (1H, s) (實施例1 9 ) 4-(万-D-葡萄哌喃糖氧）-3-{2-[4-(2-羥乙氧）苯]乙基}苯 并D夫喃 114 326傳利說明書(補件)\93-08\931〇8839 1377210 在使用4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-冷-0-葡 氧）-3 - { 2 - [ 4 - ( 2 -羥乙氧）笨]乙基}苯并呋 4_(2，3，4，6-四-〇-乙酿_冷_1)_葡萄11底喃糖 氧）-3 - { 2 - [ 4 - ( 3 -羥丙氧）苯]乙基}苯并呋。ί 實施例1 8相同之方法，而得到標題化合物 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 2.85-3.] (3H, in), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3:45 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 12.1Hz, 5.7Hz), 3.85 3.9 (1H, dd5 J = 12. 1Hz, 2.2Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 5.18 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J (2H, in), 7. 18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.25 (1H, s) 萄°底喃糖 以代替 之下，採取與 5.45-3.55 (2H, m), (2H, t, J=4.6Hz), OH, d, J=7.4Hz), =8. 1Hz), 7.1-7.15 (實施例2 0 ) 4 -（/3 -D-葡萄派喃糖氧）-3-{2-[3-(2 -經乙 并呋喃 在使用4-(2，3, 4,6 -四-〇 -乙醢-泠-D -葡 氧）-3-{2-[3-(2-經乙氧）苯]乙基}苯并°夫5 4-(2,3,4,6-四-〇-乙酿-冷-0-葡萄°底淹糖 氧）-3-{2-[4-(3-經丙氧）苯]乙基}苯并°夫5 實施例1 8相同之方法，而得到標題化合物 MS(ESI , m/z) ： 4 7 8 [M+ NH^]4 (實施例2 1 ) 4-(/3 -D-葡萄派喃糖氧）-3-(2-{4-[3-(2-男 氧）苯]乙基丨苯 萄旅喃糖 丨以代替 I之下，採取與 乙胺）丙氧]苯} 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 115 1377210 乙基）苯并呋喃 在冰冷下，將甲磺醯氣（0.042mL)加入4-(2,3,4,6-四-o-乙醯-JS-D-葡萄'^底°南糖氧）-3-{2-[4-(3-經丙氧）苯]乙 基}苯并呋喃（0.23g)及三乙胺（O.lmL)之二氣甲烷（6mL)溶 液，在室溫下攪拌‘ 2小時。將反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食 鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，在減壓下餾除 溶劑而得到4 - ( 2，3，4，6 -四-〇 -乙醯-冷-D -葡萄哌喃糖 氧）-3-(2-{4-[3-(曱磺醯氧）丙氧]笨}乙基）苯并呋喃 (0.258)。使所得之4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/3-0-葡萄哌 °南糖氧）-3-(2-{4-[3-(曱績醯氧）丙氧]苯}乙基）苯并〇夫°南 (3〇11^)溶於乙月秦（0.51111)-乙醇（0.5111〇，對此添加2 -胺乙 醇（0.025mL)及碘化鈉（觸媒量），在6(TC溫度下攪拌3曰。 將反應混合物在減壓下濃縮，使殘留物溶於甲醇（3 m L )，對 此添加甲氧鈉（28 %甲醇溶液，0.04mL)，在室溫下攪拌1 小時。使反應混合物在減壓下濃縮後，將殘留物藉0DS固 相萃取法（洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：曱醇）純化而得 到標題化合物（1 5 mg )。 ^-NMR (CD3〇D) δρριη: 1.9-2.0 (2H, m), 2.73 (2H, t, J-5.6Hz), 2.8 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.1 (3H, m)s 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.66 (2H, t, ]=5.6Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.0Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, ] = 12.0Hz, 2.2Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25 OH, s) 116 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例22) 4-(；S-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-{3-[4-(2-羥乙）六氫吼 °并_1_基]丙氧}苯）乙基]苯并0夫°南 在使用1 - ( 2 -羥乙）六氫吡。丼以代替2 -胺乙醇之下，採取 與實施例2 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) <5ppm: 1.9-2.0 (2H, in), 2.3-2.8 (12H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (1H, dd, J = 12.3Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, ]=8.0Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, ]=8. 1Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.25 (1H, s) (實施例2 3 ) 4-(/9 -D-葡萄派°南糖氧）-3-[2. - (4-{3-[2-經-1,1-二（甲基 乙胺]丙氧}苯）乙基]苯并咬喃 在使用2 -胺基-2-曱基-1-丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採 取與實施例21相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05 (6H, s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.71 (2H, 1, J=7. 1Hz), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 OH, m), 3.71 (1H, dd, J = 12. 1Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd, J = 12.1Hz, 2.2Hz), 4.02 (2H, t, J=6. 1Hz), n OH, d, ]=7.7Hz), 6.75-6. 85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz)( 7.25 (1H, s) 117 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例2 4 ) 4-(々-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4叫3-[2-羥-1，1-雙（羥甲） 乙胺]丙氧}苯）乙基]苯并呋喃 在使用參（羥甲）胺甲烷以代替2 -胺乙醇之下，採取與實 施例2 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) <5 ppm: 1.85-2.0 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (10H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t, ]=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7. 18 OH, t, J=8.0Hz), 7.25 (1H, s) (實施例2 5 ) 4-(々-D-葡萄哌喃糖氧）-3-(2-{4-[2-(2-羥乙胺）乙氧]苯} 乙基）苯并呋喃 在使用4-(2,3,4,6 -四-〇-乙醯-冷-D -葡萄0底0南糖 氧）-3-{2-[4-(2-羥乙氧）笨]乙基}苯并呋喃以代替 4-(2，3，4，6-四-〇-乙醯-;3-0-葡萄》底喃糖 氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}苯并咬喃之下，採取與 實施例2 1相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.78 (2H, t, J=5.4Hz), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 OH, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.9 (1H, dd, J = 11.8Hz, 2.3Hz), 4.06 (2H, t, ]=5.4Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, ] = 8. 1Hz), 7.08 (1H, d, ]=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, i, 3=8.1Hz), 7.24 (1H, s) 118 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例2 6 ) 4-(石-D-葡萄0底喃糖氧）-3-(2-{4-[2-(3-經丙氧）乙氧] 苯}乙基）苯并呋喃 在使用4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/5-1)-葡萄哌喃糖 氧）-3-{2-[4-(2-經乙氧）苯]乙基}笨并咳喃以代替 4-(2,3, 4,6-四-〇 -乙醯-召-D-葡萄哌喃糖 氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}笨并咬喃之下，且在使 用3 -胺-1-丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實施例21 相同之方法，而得到標題化合物。 Φ JH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.7- 1.8 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m)，3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.7 (3H，m), 3.71 (]H, dd，J = 12.1Hz，5.8Hz)’ 3.9 (1H, dd, J=12. 1Hz, 2.2Hz), 4.06 (2H, t, J=5.5Hz), 5.18(1H, d, J=8. 0Hz), 6.8- 6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.2Hz), 7.24 (1H, s)
(實施例2 7 ) 4-(々-D -葡萄0底0南糖氧）-3-[2-(4-{2-[2 -經-1-(經甲）乙 胺]乙氧}苯）乙基]苯并呋喃 在使用4-(2,3, 4,6 -四-〇 -乙醢-召-D-葡萄哌喃糖 氧）-3-{2-[4-(2-經乙氧）苯]乙基}苯并》夫〇南以代替 4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/3-0-葡萄"底〇南糖 氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}笨并°夫喃之下，且在使 用2 -胺-1 , 3 -丙二醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實施例 119 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 2 1相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (CD.,OD) δ p pm : 2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.7 (8H, m), 3.71 (1H, dd, J = 11.9Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J = 11.9Hz, 2.1Hz), 4.07 (2H, t, J=5.3Hz), 5. ]8 OH, d, J=8. ]Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, ]=8. 1Hz), 7.24 OH, s) (實施例2 8 ) 4-(/5 -D -葡萄》底喃糖氧）-3-[2-(4-{2-[2 -羥-1-(羥 甲）-1-(曱基）乙胺]乙氧丨苯）乙基]苯并呋喃 在使用4-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醢- yS-D-葡萄哌喃糖氧） -3-{2-[4-(2-羥乙氧）笨]乙基}苯并呋喃以代替 4-(2，3，4，6-四-〇-乙醯-/3-〇-葡萄〇底喃糖 氧）-3-{2-[4-(3 -羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃之下，且在使 用2 -胺基-2-甲基-1,3 -丙二醇以代替2 -胺乙醇之下，採取 與實施例2 1相同之方法，而得到標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) appm: 1.02 (3H, s), 2.B5-3. 1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (8H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t, J=5.1Hz), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.8-6.9 (2H, in), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.24 (1H, s) (實施例2 9 ) 4-(0 -D-葡萄味喃糖氧）-3-[2-(4-{2-[2-羥-1，1-二（甲基） 120
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 乙胺]乙氧}苯）乙基]苯并呋喃 在使用4-(2,3, 4,6 -四-〇 -乙醯- 冷-D -葡萄哌喃糖氧） -3-{2-[4-(2 -羥乙氧）苯]乙基}苯并呋喃以代替 4_(2,3’4,6_四_〇-乙酿_冷_1)-葡萄。底。南糖氧）_3-{2-[4_ (3-羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃之下，且在使用2 -胺基- 2-曱基-1 -丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實施例2 1相同 之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 1.08 (6H, s), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.3-3.55 (5H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, 3 = 12.1Hz, 2. 2Hz), 4.05 (2H，t, ]=5.3Hz)，5.18 (1H, d,〗=7·9Ηζ), 6.8-6.9 (2H，m), 6.95 (1H, d, 3=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8. 1Hz), 7. 24 (1H, s) (實施例3 0 ) 4-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(3-{2-[2 -羥-1-(羥曱）乙 胺]乙氧}苯）乙基]苯并呋喃 在使用4-(2,3, 4,6 -四乙酿-泠-D -葡萄0底喃糖氧） -3 - { 2 - [ 3 - ( 2 -羥乙氧）笨]乙基丨笨并呋喃以代替 4-(2,3,4,6-四-〇-乙醢-石-0-葡萄哌喃糖氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃之下，且在使用2 -胺-1,3-丙二醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實施例2 1相同之方 法，而得到標題化合物。 121
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 jH-NMR (CD3OD) δ p pm : 2.7-2.8 OH, m), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 OH, m), 3.4-3.7 (8H, m), 3.72 (1H, dd, J = 12.0Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, ] = 12.0Hz, 2.2Hz), 4.0-4.15 (2H, m), 5.2 OH, d, 3=7.5Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 6.96 (1H, d, ]=8.2Hz), 7.09 OH, d, ]=8.2Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s) (實施例3 1 ) 4-(/S -D -葡萄》底喃糖氧）-3-[2-(3-{2-[2 -羥-1-(羥 曱）-1-(曱基）乙胺]乙氧}苯）乙基]苯并呋喃 · 在使用4-(2,3, 4,6 -四-〇-乙酿-/9 -D -葡萄味喘糖 氧）-3-{2-[3-(2-羥乙氧）笨]乙基}笨并呋喃以代替 4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/5-0-葡萄哌喃糖氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}笨并呋喃之下，且在使用2-胺基- 2-曱基-1，3 -丙二醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實施例2 1 相同之方法，而得到標題化合物。
JH — NMR (CD3OD) άρριη: 1.03 (3Η, s), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 OH, m), 3.35-3.55 (7H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 OH, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=7. 6Hz), 6.65-6.9 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s) (實施例3 2 ) 4-(々-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(3-{2-[2 -羥-1,卜二（甲基） 乙胺]乙氧}笨）乙基]苯并呋喃 122 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 在使用4_(2,3,4，6_四_〇-乙酿-/5_1)-葡萄°底0南糖 氧）-3 -丨2 - [ 3 - ( 2 -羥乙氧）笨]乙基}苯并呋喃以代替 4-(2，3,4，6_四_0_乙酿—冷_1)_葡萄〇底〇南糖 氧）-3-{2-[4-(3-羥丙氧）苯]乙基}苯并呋喃之下，且在使 用2 -胺基-2-甲基-1-丙醇以代替2 -胺乙醇之下，採取與實 施例21相同之方法，而得到標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.08 (6H, s), 2.85-3.25 (6H, m), 3.35-3.55 (5H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 11.9Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J = 11.9Hz, 2.2Hz), 3.95-4.1 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.9 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, s) (參考例3 3 ) 3-{2-[4-(2-羧乙）苯]乙基}-4-羥苯并呋喃 將水（2 m L )及氫氧化鉀（3 g )加入 6 ’ -羥-2 ’ -(曱氧羰甲氧 苯乙酮（lg)及4-甲醯桂皮酸（0.70g)之乙醇（10mL)懸浮 液，在室溫下搜拌一夜。對反應混合物添加1 0 %飽碳粉末 (0 . 2 g)，在氫氣環境下且在室溫下予以攪拌一夜。濾除不 溶物，在減壓下餾除濾液之溶劑。對殘留物添加2 m ο 1 / L 鹽酸，濾取所沈積之晶體，使用水予以洗滌後，在減壓下 乾燥而得到4-(2 -羧乙）-2’-(羧曱氧）-6’-羥二氫查酮 (1 · 5 5 g )。使之溶於乙酸（1 2 m L )，對此添加乙酸鈉（8 · 6 g ) 及乙酐（8 . 6 m L)，在1 1 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物 注入水中，用二乙越予以萃取。使萃取物經過水洗2次後， 123 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 對此添加1 m ο 1 / L氫氧化納水溶液，而分離其水層。對水層 添加2 m ο 1 / L鹽酸以使呈酸性，用二***予以萃取。將萃取 物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥， 在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶 劑：正己烷/乙酸乙酯=1 / 1 )純化而得到標題化合物 (〇· 29g)。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ p pm : 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.85-3.0 (4H, m), 6.6 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 7.05 (1H, t, J=8.0Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7.5 (1H, s), 9.9 (1H, s), 12.08 (1H, s) (實施例3 3 ) 3-[2-(4-{2-[l-胺曱醯-1-(曱基）乙胺甲醯]乙基}苯）乙 基]-4-(万-D-葡萄°底喃糖氧）苯并°夫喃 將2 -胺基-2-曱基丙醯胺（33 mg)、1-羥苯并三氮唑（33 mg)'三乙胺（0.047mL)、以及1-乙基- 3- (3-二甲胺丙基） 羰二亞胺HCl(93mg)加入3-{2-[4-(2-羧乙）苯]乙基卜4-羥苯并呋喃（50 rag)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺（lmL)溶液，在室 溫下攪拌一夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以 .萃取。將有機層依次使用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、 以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而 在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於二氯曱烷（5 m L )，對此添 加2，3，4，6-四-〇-乙醢-1-〇-三氣（1-亞胺乙基）-〇;-1)-葡萄哌喃糖（0. 1 2 g )後，在冰冷下添加三氟化硼.二***錯 124 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 合物（0. 0 3 2mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物 藉石夕凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烧/乙酸乙酯=1 / 1〜
二氯曱烷/甲醇= 20/1)純化而得到4-(2,3, 4,6 -四-乙 醯-/3 -D -葡萄°底喃糖氧）-3-[2-(4-{2-[1-胺曱醢-1-(甲基） 乙基胺曱醯]乙基}苯）乙基]苯并呋喃（57 mg)。使之溶於曱 醇（2mL)，對此添加曱氧鈉（28%甲醇溶液，0.015mL)，在室 溫下攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃縮後，將殘留 物藉0 D S固相萃相法（洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：曱醇） 純化而得到標題化合物（3 6 m g )。 'H-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.36 (3H, s), 1.37 (3H, s), 2.47 (2H, t, ] = 7.6Hz), 2.86 (2H, t, J=7.6Hz), 2.9-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 OH, m), 3.35-3.45 OH, ni), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 OH, m), 3.7] OH, dd, J = ]2.0Hz, 5.8Hz), 3.91 OH, dd, J = 12.0Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.96 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.05-7.25 (6H, m), 7.26 (1H, s)
(參考例3 4 ) 3-[2-(4-乙醯胺苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃 將水（10mL)及氫氧化鉀（6. 73g)加入6’ -羥-2’ -(甲氧羰 曱氧）苯乙酮（2.24g)及4 -乙醯胺苯曱醛（2.45g)之乙醇 (3 0 m L )混合物，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物添加 2 m ο 1 / L鹽酸（7 0 m L )，遽取所沉積之晶體，使用水予以洗蘇 後，在減壓下乾燥而得到4 -乙醯胺-2 ’ -(羧曱氧）-6 ’ -羥查 酮（3 . 3 5 g )。將所得之4 -乙醯胺-2 ’ -(羧甲氧）-6 ’ -羥查酮 125 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (3 . 3 g )與·. 1 0 %鈀碳粉末（1 g )之甲醇（5 0 m L )混合.物在氫氣環 境下且在室溫下予以攪拌一夜。濾除不溶物，在減壓下餾 除濾液之溶劑。使殘留物溶於乙酸（1 3 . 2 m L )，對此添加乙 酸鈉（4.77g)及乙酐（4.8mL)，在115°C溫度下攪拌20小 時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗蘇後，藉無水硫酸鈉脫濕 乾燥，而在減壓下予以餾除溶劑。使殘留物溶於曱醇 (10mL)，對此添加甲氧鈉（28 %甲醇溶液，5mL)，在室溫下 攪拌1小時。使反應混合物在減壓下濃縮後，對殘渣添加 1 m ο 1 / L鹽酸（3 0 m L )及乙酸乙酯而予以攪拌1小時。將反應 混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃 取。使萃取物經過飽和食鹽水洗務後，藉無水硫酸納脫濕 乾燥，而在減壓下予以餾除溶劑。將殘留物使用二氣甲烷- 曱醇予以處理，濾取所沉積之晶體，用二氯曱烷予以洗滌 後，在減壓下乾燥而得到標題化合物（0 . 8 6 g )。 ]H-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.1 (3H, s), 2.95-3.05 (4H, m), 6.56 OH, dd, J=7.8Hz, 0.6Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.4Hz, 0.6Hz), 7.0-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.21 OH, s), 7.35-7.45 (2H, m) (實施例3 4 ) 3-[2-(4-乙醯胺笨）乙基]-4-(y5 -D-葡萄哌喃糖氧）苯并呋 喃 將三氟化硼·二***錯合物（0.013mL)加入3-[2-(4 -乙 酿胺苯）乙基]-4-經苯弁σ夫0南（30 mg)及2,3,4，6_四_乙 126 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 醯- l- o -三氯（1-亞胺乙基）-α'-D -葡萄0瓜喃糖（64 mg)之 二氣曱烷（3 m L)混合物，在室溫下攪拌3日。將反應混合物 注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用健和食鹽水予以洗務後，藉無水硫酸納脫濕乾 燥，而在減歷下趨除溶劑。將殘留物藉石夕凝朦管柱層析法 (溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2 / 3 ~ 1 / 2 )純化而得到 3-[2-(4-乙醯胺笨）乙基]-4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-)0-1)-葡萄"底喃糖氧）苯并咳喃（38 mg)。使之溶於曱醇（3mL)，對 此添加曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.02mL)，在室溫下攪拌2 小時。使反應混合物在減壓下濃縮後，將殘留物藉矽凝膠 管柱層析法（溶析溶劑：二氣曱烷/甲醇=6 / 1 )純化而得到標 題化合物（1 2 mg )。 'H-NMR (CD3OD) δρρπι: 2·] (3Η, s)，2.9-3.6 ⑽，m)，3.71 (]H，dd，】=]2.]Hz，5.5Hz)，3.9 (]H，dd， J = 12. 1Hz, 2.3Hz), 5.18 (1H, d, J=7.4Hz), 6.96 OH, d, J=8.0Hz), 7.08 OH, d, J=8.0Hz), 7.15-7.2 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m) (參考例3 5 ) 3-[2-(4-胺苯）乙基]-4-羥苯并呋喃 將3-[2-(4-乙醯胺苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃（1.2g)之正 丙醇（4 m L ) - 5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（8 m L )混合物加熱回流 一夜。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加2 m ο 1 / L鹽酸 (2 1 m L )。將混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙 酯予以萃取。使萃取物經過飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫 酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下予以餾除溶劑。將殘留物使用 127 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 正己烷-乙酸·乙酯予以處·理，濾取所沉積之晶體，在減壓下 乾燥而得到標題化合物（0 . 5 1 g )。 ]H-NMR (CD3〇D) 0 p pm : 2.85-3.0 (4H, m), 6.55 (1H, dd, ] = 8.0Hz, 0.7Hz), 6.65-6.7 (2H, m), 6.8? OH, dd, J=8.2Hz, 0.7Hz), 6.95-7.0 (2H, m), 7.0-7.05 (1H, m), 7.19 (1H, s) (實施例3 5 ) 4-(/S-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2 — (4 -曱磺醯胺苯）乙基]苯并 D夫喃 將三氟化硼·二***錯合物（0.23mL)加入3-[2-(4 -胺苯） 乙基]_4-經苯并°夫喃（0.3舀）及2,3,4,6-四-〇-乙醯-1-〇 -三氣（1-亞胺乙基）-a -D-葡萄哌喃糖（0.65g)之二氯甲烷 (5 m L)混合物，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注入飽和 碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減 壓下館除溶劑。將殘留物藉夕凝勝管柱層析法（溶析溶劑： 正己烷/乙酸乙酯=1 / 1 ~ 1 / 2 ~ 1 / 5 )純化而得到3 - [ 2 - ( 4 -胺 苯）乙基]-4-(2,3, 4,6 -四-〇 -乙醯- /3-D-葡萄哌喃糖氧） 笨并呋喃（0 · 3 6 g )。對所得之3 - [ 2 - ( 4 -胺苯）乙 基]-4-(2 ,3,4,6-四-乙醯-D -葡萄0底喃.糖氧）苯并呋 喃（5〇11^)之二氣曱烧（31111〇溶液添加〇比。定（0.0171111)及曱 磺醯氣（0 . 0 1 3 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注 入0.5mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫 128 326\專利說明書(補件)\93-08\931〇8839 1377210 酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除.溶劑。將殘留物藉VAR1AN 公司所製之B 0 N D E L U Τ - S C X (溶析溶劑：曱醇）純化’而得 到4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-/3_1)-葡萄哌喃糖 氧）-3-[2-(4-曱磺醯胺苯）乙基]笨并呋喃（40 mg)。使之溶 於甲醇（3mL)，對此添加曱氧鈉（28%曱醇溶液，0.02mL)’ 在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮後’對 殘留物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯予以萃取。 將萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後’藉無水硫酸鈉脫濕 乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析 法（溶析溶劑：二氣甲烷/曱醇=8 / 1 )純化而得到標題化合物 (1 9 mg ) ° JH — NMR (CD3OD) όρριη: 2.91 (3Η, s), 2.95-3.25 (4H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 3.7] OH, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.9 OH, dd, J = 12.3Hz, 2.3Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.96 OH, d, J = 8. 1Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7. J-7.25 (5H, m), 7.28 OH, s) (實施例3 6 ) 3-[2-(4 -曱醯胺笨）乙基]-4-(/3 -D-葡萄哌喃糖氧）苯并呋 0南 在使用乙酸曱酐以代替曱磺醯氣之下，採取與實施例3 5 相同之方法，而得到標題化合物。 — NMR (CD3〇D) 0ppm: 2.9-3.25 (4H, m), 3.4-3.65 (4H, πι), 3.71 ()H, dd, J = 12.0Hz, 5.6Hz), 3.85-3.95 OH, ni), 5.19 (]H, d, J = 7.9Hz), 6.96 (]H, d, J=8. ]Hz), 7.0-7.5 (7H, m), 8.22 (0.75H, s), 8.63 (0.25H, s) 129 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例3 7 ) 4 —(冷-D -葡萄。瓜喃糖氧）-3 - [ 2 - ( 4 -脲苯）乙基]苯并呋喃 將三氟化硼·二***錯合物（0.23mL)加入3-[2-(4 -胺苯） 乙基]-4-羥笨并呋喃（0.3g)及2, 3, 4, 6 -四-乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-α -D-葡萄°底喃糖（0.65g)之二氣曱烷 (5 m L )混合物，在室溫下授拌一夜。將反應混合物注入飽和 碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽 和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓 下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正 己烷/乙酸乙酯=1 /卜1 / 2〜1 / 5 )純化而得到3 - [ 2 - ( 4 -胺苯） 乙基]-4-(2, 3，4,6 -四-〇 -乙醯- 冷-D-葡萄呢喃糖氧）苯并 呋喃（0 · 3 6 g )。對所得之3 - [ 2 - ( 4 -胺苯）乙 基]-4-(2，3,4，6 -四-乙醯-D-葡萄哌喃糖氧）苯并呋 喃（5 0 mg )之四氫呋喃（2 m L )溶液添加三甲基單矽烷異氰酸 SI (0. 014mL) >在室溫下授拌一夜。對反應混合物加水 (0 . 3 m L )，在5 0 °C溫度下攪拌2小時。將反應混合物注入 0.5mol/L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘渣藉V A R I A N公司 所製之BOND ELUT-SCX(溶析溶劑：甲醇）純化，而得到 4-(2,3，4，6-四-〇-乙醯-/3-1)-葡萄0底喃糖氧）-3-[2-(4-脲苯）乙基]苯并呋喃（2 0 mg )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此 添加曱氧鈉（2 8 %曱醇溶液，0 . 0 2 m L )，在室溫下攪拌2小 時。將反應混合物在減壓下濃縮後，對殘留物添加飽和碳 130 326\專利說明書(補件)\93-08\931〇8839 1377210 酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下 餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氣 曱烷/曱醇=5 / 1 )純化而得到標題化合物（4 mg )。 ]H-NMR (CD3〇D) 0 p pm : 2.9-3.25 (4H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J = 12. 1Hz, 5.7Hz), 3.9 OH, dd, J = 12. ]Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.3 (7H, m) (參考例3 6 ) 3-[2-(4-溴苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃 將水（1 0 m L )及氫氧化鉀（6 . 7 3 g )加入6 ’ -羥-2 ’ -(甲氧羰 甲氧）苯乙酮（2.24g)及4-溴苯甲醛（2.78g)之乙醇（30mL) 混合物，在室溫下授拌一夜。對反應混合物添加2 m 0 1 / L 鹽酸（7 0 m L )，濾取所沉積之晶體，使用水予以洗務後，在 減壓下乾燥而得到4 一;臭-2 ’ -(鼓甲氧）-6 ’ -經查酮 (3 . 7 7 g )。對所得之4 -溴-2 ’ -(羧曱氧）-6 ’ -羥查酮（3 . 7 g ) 之苯（1 5 0 m L )懸浮液添加氯化參（三苯膦）铑（I ) (1 . 8 2 g )及 三乙矽烷（6 . 2 m L )，在7 0 °C溫度下攪拌一夜。對反應混合 物添加2 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液及二***，而分離其水層。 將水層使用二***予以洗滌後，添加濃鹽酸以使呈酸性’ 而用乙酸乙酯予以萃取。使萃取物經過水及飽和食鹽水洗 滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下予以餾除溶劑。 將殘留物使用正己烷-乙酸乙酯予以處理，濾取所沉積之晶 體，使之經過正己烷洗滌後，在減壓下乾燥而得到4 -溴 131 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 _2’-（緩甲氧）-6’-經二氫查_(1.1舀）。使 (4 . 1 5 m L ) 1對此添加乙酸納（1.5g)及乙針 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物注入水 予以萃取。使萃取物經過水及飽和食鹽水 硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下予以餾除溶 溶於甲醇（1 0 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 %曱產 在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在減 殘留物添加1 m ο 1 / L鹽酸，用乙酸乙酯予以 經過水及飽和食鹽水洗蘇後，藉無水硫酸 在減壓下予以餾除溶劑。將殘留物藉矽凝竭 析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=5 / 1 )純化而得至| (0 · 8 5 g ) 〇 'H-NMR (CDC]3) <5ppm: 2.95-3.1 (4H, m), 5.03 OH, s), 6.54 (1H, dd, J=7.6Hz, (4H, m), 7.19 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m) (參考例3 7 ) 3-(2-{4-Π -胺-1-(辛氧羰亞胺）曱]苯}乙 喃 將3 - [ 2 - ( 4 -臭苯）乙基]_ 4 -經苯并吱喃（ (0.23g)、肆（三苯膦）鈀（0)(91mg)、以及 之乙腈（5 m L )懸浮液加熱回流3日。對反應 乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽 滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 132 之溶於乙酸 (1· 5mL)，在 115 中，用乙酸乙酯 洗游：後，藉無水 劑。使殘留物渣 享溶液，1 . 5 m L )， 壓下濃縮後，對 萃取。使萃取物 鈉脫濕乾燥，而 ?管柱層析法（溶 J標題化合物 MHz), 7.05-7.15 基）_4-經苯并咳 ；0 . 5 g ) '氰化鈉 碘化亞銅（30mg) 混合物加水，用 和食鹽水予以洗 下餾除溶劑。將 己烷/乙酸乙酯 1377210 =5 / 1 )純化而得到3 - [ 2 - ( 4 -氰笨）乙基]-4 -羥苯并呋喃 (0.14g)。在冰冷下，。將正丁鋰（2.46mol/L正己烷溶液， 0. 7mL)加入六曱二矽氨烷（0.35mL)(暫代表 "hexamethyldisilazane"，即（CH3)3SiNHSi(CH3)3)之二乙 醚（2 m L )溶液，在同溫下攪拌1 0分鐘。對反應混合物添加 3-[2-(4-氰苯）乙基]-4-羥苯并呋喃（0· 13g)之二***（3mL) 溶液，在室溫下攪拌2小時。對反應混合物添加2mol/L 鹽酸，用二***予以洗滌2次。對水層添加2 m ο 1 / L氫氧化 鈉水溶液以使呈鹼性後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，而 用二氯曱烷/曱醇=5 / 1混合溶劑予以萃取3次。將萃取物 藉無水硫酸鎂脫濕乾燥後，在減壓下餾除溶劑而得到 3 - [ 2 - ( 4 -曱棘苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃（0 _ 1 1 g )。使之溶於 1, 4 -二$烧（5mL)-lmol/L氫氧化納水溶液（5mL)，對此添 加氯甲酸苄酯（0 . 1 m L )，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物 添加1 m ο 1 / L鹽酸（5 m L )後，注入飽和碳酸氫納水溶液中， 而用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =2 / 1 )純化而得到標題化合物（3 5 m g )。 JH-NMR (CDC13) 5ppm: 3.0-3.05 (4H, in), 4.7] OH, d, J = 5.8Hz), 5.23 (2H, s), 5.85 OH, brs), 6.58 (1H, dd, J=7.5Hz, 0.8Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7. ]6 OH, s), 7.2-7.5 (8H, m), 7.75-7.8 (2H, m) (實施例3 8 ) 133 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 3 - [ 2 - ( 4 -曱#苯）乙基]-4 - ( β - D -葡萄脈喃糖氧）苯并呋喃 將三氟化硼·二***錯合物（0.009mL)加入3-(2-{4-[1-胺-1-(¥氧羰亞胺）曱基]苯丨乙基）-4 -羥苯并呋喃（30mg) 及2, 3, 4, 6 -四-乙醯-1-0 -三氯（1-亞胺乙基）-α-D -葡 萄哌喃糖（4 3 m g )之二氯甲烷（3 m L )混合物，在室溫下攪拌3 曰。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙 酯予以萃取。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無 水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽 凝勝管柱層析法（溶析溶劑：正己炫/乙酸乙醋=1 / 1 ~ 2 / 3 )純 化而得到4-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醢- β- D-葡萄0底喃糖 氧）_3-(2-{4-[I -胺-1-(罕氧幾亞胺）甲基]苯}乙基）苯并 °夫喃（4 2 m g )。使之溶於曱醇（3 m L )，對此添加曱氧鈉（2 8 % 曱醇溶液，0. 0 2 m L )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取 物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥， 而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶劑：二氣甲烷/甲醇=1 0 / 1 )純化而得到3 - ( 2 - { 4 - [ 1 -胺 -1一（苄氧幾亞胺）曱基]苯}乙基）_4-(β-ϋ -葡萄0底喃糖氧） 苯并呋喃（2 G m g )。使之溶於曱醇（3 m L )，對此添加1 0 %鈀碳 粉末（1 0 m g )，在氫氣環境下且在室溫下攪拌2小時。濾除 不溶物，在減壓下餾除濾液之溶劑而得到標題化合物 (1 3 m g ) ° Ή-NMR (CD3OD) δρριη: 3.05-3.6 (8Η, di), 3.72 (1H, dd, J = 12.1Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.lHz, ].9Hz), 5.2 (1H, d, J=7.1Hz), 6.98 (1H, d, ]=8.2Hz), 7.08 (1H, d, ]=8.2Hz), 7.2 (1H, t, J=8.2Hz)，7.27 (]H, s), 7.41 (2H, d, J=8.2Hz)，7.67 (2H, d, J = 8. 2Hz) 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 . 134 1377210 (參考例3 8 ) ' 3-[2-(4_缓苯）乙基]-4-經苯并°夫喃 將水（15mL)及氫氧化鉀（6.73g)加入2’-窄氧- 6’-羥苯 乙酮（2.42g)及對-甲醛苯曱酸曱酯（2.46g)之乙醇（50mL) 混合物，在5 0 °C溫度下攪拌一夜。對反應混合物添加 2 m ο 1 / L鹽酸（7 0 m L )，濾取所沉積之晶體，使用水予以洗滌 後，在減壓下乾燥而得到2’ _苄氧-4-缓-6’ -經查嗣 (3.55g)。使之溶於N，N-二甲基甲醯胺（35mL)，對此添加 碳酸鉀（3 . 8 8 g )及溴乙酸甲酯（1 · 9 5 m L )，在室溫下攪拌一 夜。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃 取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕 乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於曱醇（2 0 m L )-乙酸乙酯（1 0 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（1 g )，在氫氣環 境下且在室溫下攪拌7小時。濾除不溶物，在減壓下餾除 濾液之溶劑。將殘留物使用正己烷予以處理，濾取所沉積 之晶體，在減壓下乾燥而得到6 ’ -羥-2 ’ -(甲氧羰甲 氧）-4 -(曱氧羰曱氧羰）二氫查酮（2 . 5 6 g )。使之懸浮於甲醇 (17mL)中，對此添加甲氧鈉（28%曱醇溶液，3.35mL)，而加 熱回流一夜。將反應混合物冷卻至室溫後，對此添加 lmol/L鹽酸（30mL)，用乙酸乙酯予以萃取。使萃取物經過 水及飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減 壓下予以餾除溶劑。對殘留物添加甲醇（2 5 m L )及2 m ο 1 / L 氫氧化鈉水溶液（5 0 m L )，在6 0 °C溫度下攪拌一夜。將反應 混合物冷卻至室溫後，對此添加2 m ο 1 / L鹽酸（5 5 m L )及水 135 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (5 0 m L )，在室溫下攪拌1小時。濾取所沉積之晶體，用水 予以洗滌後，在減壓下乾燥而彳子到2 -羧-3 - [ 2 - ( 4 -羧苯）乙 基]-4 -羥苯并呋喃（1 . 4 5 g )。使之懸浮於喳啉（1 2 m L )中，對 此添加觸媒量之銅粉，而在2 0 0 °C溫度下攪拌1小時。將 反應混合物冷卻至室溫後，對此添加1 m ο 1 / L鹽酸及乙酸乙 酯，而濾除不溶物。從濾液中分離有機層，經過水及飽和 食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下予以 餾除溶劑"將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氣 曱烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（8 0 m g )。 JH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 3.0-3.15 (4H, m), 6.55-6.6 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.3-7.35 (2H, m), 7.9-7.95 (2H, m) (參考例3 9 ) 3-[2-(4-胺曱醯苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃 將二碳酸二第三丁酯（0.25g)加入3-[2-(4 -羧苯）乙 基]-4 -經苯并咳喃（8 0 m g )、碳酸氫敍（9 0 m g )、以及°比0定 (0.091mL)之N，N-二曱基甲醯胺（3mL)混合物，在室溫下攪 拌一夜。對反應混合物添加0 . 5 m ο 1 / L鹽酸，用乙酸乙酯予 以萃取。將萃取物依次使用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、以 及餘和食鹽水予以洗錄後，藉無水硫酸納脫濕乾操，而在 減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於曱醇（5 m L )，對此添加曱氧 鈉（2 8 %甲醇溶液，0 . 1 m L )，在5 0 °C溫度下攪拌3小時。將 反應混合物冷卻至室溫後，對此添加1 m ο 1 / L鹽酸 (0 . 5 2 m L )，在減壓下予以濃縮。將殘留物依次藉矽凝膠管 136 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 柱層析法（溶析溶劑：二氣甲烷/曱醇=3 0 / 1 )及V A R I A N公司 所製之B 0 N D E L l) T - S A X (溶析溶劑：甲醇）純化而得到標題化 合物（50mg)。 3H —NMR (CD3OD) δ p pm : 3.0-3.15 (4H, in), 6.57 OH, dd, J = 7.9Hz, 0.6Hz), 6.88 OH, dd, J=8.2Hz, 0·6Ηζ)，7.0-7.】（】H, m), 7.21 (]H，s), 7.25-7.35 (2H, m)，7.75-7.8 (2H, m) (實施例3 9 ) 3-[2-(4-胺甲醯笨）乙基]-4-(β-ϋ-葡萄哌喃糖氧）苯并呋 0南 將三氟化硼·二***錯合物（0.022mL)加入3-[2-(4 -胺 甲酿苯）乙基]-4-經苯并11夫°南（5〇111£)及2,3,4,6-四-〇-乙 醯- l- ο -三氯（1-亞胺乙基）-a-D -葡萄底°南糖（96mg)之二 氣曱烷（3 m L)混合物，在室溫下攪拌一夜。將反應混合物注 入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取 物使用飽和食鹽水予以洗蘇後，藉無水硫酸納脫濕乾燥， 而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析 溶劑··二氣曱烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到4 - ( 2，3，4，6 -四-〇 -乙醯- β- D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4 -胺甲醯苯）乙基] 苯并呋喃（8 0 m g )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加曱氧鈉 (28%甲醇溶液，0.02mL)，在室溫下攪拌2小時。在減壓下 餾除溶劑後，對殘留物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸 乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物使 137 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 用二氣曱烷予以處理，濾取所沉積之晶體，在減壓下乾燥 而得到標題化合物（1 3mg)。 Ή-NMR (CD3OD) 〇 p pm : 3.0-3.6 (8H, m), 3.71 OH, dd, J = 12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 OH, dd, J = 12.0Hz, 2.2Hz), 5. 19 OH, d, J = 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=7.7Hz), 7.09 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.3-7.35 (2H, m), 7.75-7.8 (2H, m) (參考例4 0 ) 6, _羥-2, _(四氫哌喃-2_基氧）苯乙酮 使2’，6’-二羥苯乙酮（5.(^)溶於二4烷（2〇11^)及3,4-二氫-2 Η - β底°^ ( 1 6 m L )，對此添加對-甲苯石黃酸一水合物 (0 . 2 1 g )，在室溫下攪拌1 . 5小時。將反應混合物稀釋以二 ***，用5 %碳酸鉀水溶液予以洗滌。將有機層使用2 m ο 1 / L 氫氧化鈉水溶液予以萃取後，將水層在冰冷下使用2 m ο 1 / L 鹽酸予以中和，直至pH達約8為止，而用二***來施行萃 取。使有機層經過水及飽和食鹽水洗；條後，藉無水硫酸鎮 脫濕乾燥，而得到標題化合物（5 . 6 4 g )。 JH-NMR (CDC 1 3) δ P pm : ].6-2.0 (6H, ηι), 2.75 (3H, s), 3.7-3.75 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 5.53 .(1H, d, J = 2.9Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.4, 1.0Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.4, 1.0Hz), 7.32 (1H, 1, ]=8.4Hz), 13.08 OH, s) (實施例4 0 ) 3 - [ 2 -(呋喃-2 -基）乙基]-4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）苯并呋 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 138 1377210 喃 步驟1 )
使Argogel(註冊商標）-NH2樹月旨（Argonault Technologies, Inc.產品：0. 43mmoL/g:5. Og)懸浮於 N，N-二甲基曱醯胺中，在室溫下任放3 0分鐘後，除去多餘之溶 劑。使N - 9 -(苐甲氧羰）六氫nb啶-4 -曱酸（3 . 7 8 g )及1 -羥苯 并三氮唑（1.45g)溶於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（50mL)，對此在 水冷下添加N，N -二異丙羰二亞胺（1.68mL)，而攪拌10分 鐘。將反應溶液加入上述之樹脂，在室溫下攪拌2 0小時。 除去多餘之溶劑後，將樹脂使用二氣曱烷（3次）、N , N -二 曱基曱酿胺（3次）、以及二氣甲烷（3次）予以洗滌。然後， 將相同之洗滌操作反覆2次。將所得之樹脂使用2 % 1，8 -二 氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯之N，N-二甲基甲醯胺溶液在 室溫下予以處理1小時。除去溶劑後，又使用2 % 1 , 8 -二氮 雙環[5.4·0]Η——碳-7-烯之Ν,Ν-二曱基甲醯胺溶液予以 處理3 0分鐘。除去溶劑後，使用二氯曱烷（3次）、Ν，Ν -二 曱基甲醯胺（3次）、二氣甲烷（6次）、Ν,Ν -二曱基甲醯胺（3 次）、以及二氣甲烷（3次）予以洗滌。使所得之樹脂懸浮於 二氣曱烷中，在室溫下任放3 0分鐘後，除去多餘之溶劑。 將Ν , Ν -二異丙羰二亞胺（1 · 6 8 in L )加入溴乙酸（2 . 9 9 g )之二 氣曱烷（2 5 m L)溶液，在室溫下攪拌2小時。濾去所產生之 139 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 沉澱，將濾液加入上述之樹脂後，對此添加4 -二曱胺咄啶 (0.026g)之二氯甲烷（lmL)溶液及N，N -二異丙基乙胺 (2 . 2 4 m L )，在室溫下攪拌2 0小時。除去溶劑後，用二氯曱 烷予以洗滌3次。再攻反覆相同之縮合操作。除去溶劑後， 使用二氯曱烷（6次）、N，N -二曱基曱醯胺（3次）、二氯甲烷 (6次）、N，N-二曱基曱醯胺（3次）、以及二氣甲烷（3次）予 以洗滌。使所得之樹脂懸浮於N, N -二曱基曱醯胺中，在室 溫下攪拌3 0分鐘後，除去多餘之溶劑。將6 ’ -羥-2 ’ -(四 氩哌喃-2-基氧）笨乙酮（2.03g)之Ν,Ν -二曱基曱醯胺 Φ (3 5 m L )溶液加入上述之樹脂後，對此添加碳酸斜（2 . 0 8 g )， 在室溫下攪拌2 0小時。除去溶劑後，使用5 0 %四氫呋喃水 溶液（5次）、甲醇（3次）、Ν,Ν -二曱基甲醯胺（3次）、以及 二氯曱烷（3次）予以洗滌。將所得之樹脂在減壓下乾燥。 步驟2 )
使步驟1所得之樹脂（0 . 7 0 g )懸浮於乙醇中，在室溫下任 放3 0分鐘後，除去多餘之溶劑。將糠醛（0 · 1 5 g )之乙醇（5 m L ) 溶液，乙醇（2mL)，以及5mol/L氫氧化鉀水溶液（0.3mL) 加入上述之樹脂，在室溫下攪拌1 5小時。除去溶劑後，將 樹脂使用甲醇（3次）、N，N -二甲基甲醯胺（3次）、以及二氣 曱烷（6次）予以洗滌。使所得之樹脂懸浮於苯中，在室溫 140 326傳利說明書(補件》93-08\93108839 1377210 下任放3 0分鐘後，除去多餘之溶劑。將氯化參（三苯膦） 铑（I)(0.084g)之苯（5mL)懸浮液，笨（2mL)，以及三乙矽烷 (0 . 4 8 m L )加入上述之樹脂，在7 0 °C溫度下攪拌3小時。除 去溶劑後，使用二氣甲烷（5次）、N , N -二甲基甲醯胺（5 次）、曱醇（5次）、以及N , N -二甲基甲醯胺（3次）予以施行 洗滌。對所得之樹脂添加N，N -二甲基甲醯胺，攪拌5分鐘 後，除去多餘之溶劑。將第三丁氧鈉（〇.〇87g)之Ν,Ν -二曱 基曱醯胺（5mL)懸浮液及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2mL)加入上 述之樹脂，在室溫下攪拌3小時。對反應混合物添加少量 水，除去溶劑後，使用N，N -二曱基曱醯胺（3次）、二氯曱 烷（3次）、Ν,Ν -二甲基甲醯胺（3次）' 以及二氯甲烷（3次） 予以洗滌。使所得之樹脂懸浮於乙醇中，攪拌3 0分鐘後， 除去多餘之溶劑。對樹脂添加對-曱笨續酸一水合物（0. 1 2 g) 之乙醇（5mL)溶液及乙醇（2mL)後，在70°C溫度下攪拌3小 時。除去溶劑後，將樹脂使用乙醇（3次）、二氣甲烷（3次）、 曱醇（3次）、N，N -二曱基甲醯胺（3次）、以及二氣甲烷（3 次）予以洗滌。對所得之樹脂添加2 , 3 , 4 , 6 -四-〇 -乙醯-1 -〇 -三氯（1-亞胺乙基）-α-D -葡萄0底喃糖（0.45g)之二氯曱 烷（5mL)溶液，二氣甲烷（2mL)，以及三氟化硼.二***錯 合物（0 . 1 1 in L )，在室溫下攪拌8小時。除去溶劑，而使用 二氣曱烷（5次）、Ν,Ν -二甲基曱醯胺（5次）、以及曱醇（5 次）予以洗滌。使所得之樹脂懸浮於乙醇中，在室溫下任放 3 0分鐘後，除去多餘之溶劑，添加乙醇（3 · 5 m L )及5 m ο 1 / L 氫氧化鉀水溶液（3 · 5 m L )，在7 0 °C溫度下攪拌5小時後， 141 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 在室溫下攪拌20小時，藉過濾分離樹脂，然後用乙醇予以 洗滌。將洗液合併’濃縮，使之懸浮於水（1 0 m L )後，用檸檬 酸予以中和，藉0 D S固相萃取法（洗滌溶劑：水，溶析溶劑： 曱醇）純化後，在減壓下濃縮。將所得之殘留物及觸媒量之 銅粉之喳啉（1 m L )懸浮液在2 0 0 °C溫度下加熱1小時。濾除 不溶物，然後用甲醇予以洗滌。將洗液合併，在高真空下 予以離心濃縮後，藉逆相分取管柱層析裝置（「資生堂」公 司產品 CAPCELL PAK UG5 ODS > 5μιη，120 A，20x 50mm， 線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0 ~ 1 0 / 9 0 )純化，然後在減壓下濃 縮，而得到標題化合物（0 . 0 0 6 g )。 M S ( E S I，m / z ) : 4 0 8 [ Μ + Ν Η 4 Γ (實施例4 1 ) 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 _( 2 -咄啶）乙基]苯并呋喃 在使用2 -甲醯。比啶以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI，m/z):402[M + Hr (實施例4 2 ) 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 - ( 3 -吡啶）乙基]苯并呋喃 在使用3 - f醯吡啶以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ES I , m/z) :4 0 2 [M + H] + (實施例4 3 ) 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 - ( 4 -吡啶）乙基]苯并呋喃 在使用4 -甲醯吡啶以代替2 -糠醛之下’採取與實施例 142 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI, m/z ) :4 0 2 [M + H ] 1 (實施例4 4 ) 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 — ( 4 -曱氧苯）乙基]苯并呋喃 在使用4 -甲氧苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI，m/z):448[M+NH<r 'H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 2.85-3.1 (3H, ηι), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (IH, m), 3.^15-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 OH, dd, J = 12. 1Hz, 5.8Hz), 3.75 (3H, s), 3.9 OH, dd, J=12. JHz, 2.1Hz), 5. ]8 OH, d, J=7.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (IH, d, J=8. OHz), 7.08 OH, d, J=8. 0Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (IH, i, J=8.0Hz), 7.25 OH, s) (實施例4 5 ) 3-[2-(苯并0夫°南-2-基）乙基]-4-(β-Ι)-葡萄e底喃糖氧）苯 并呋喃 在使用2 -甲醯苯并呋喃以代替2 -糠醛之下，採取與實施 例40相同之方法，而得到標題.化合物。 MSCESI, m/z ) :4 5 8 [M + NH4]* (實施例4 6 ) 3-[2-(4 -二曱胺苯）乙基]-4-(β-ΰ-葡萄c底喃糖氧）苯并咬 喃 在使用4 -二曱胺苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施 143 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 例4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI, ιη/ζ)：4 4 4 [Μ + Η] + (實施例4 7 ) 3 - [2-(4-叛苯）乙基]-4-(β_β -葡萄°底喃糖氧）苯并σ夫0南 在使用對-甲醛苯甲酸甲酯以代替2 -糠醛之下，採取與 實施例40相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI, m/z):462[M+NH4]4 (實施例4 8 ) 4-(β-Γ) -葡萄°底°南糖氧）-3-{2-[3-(苯）苯]乙基}苯并D夫喃 在使用3 -笨基苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 40相同之方法，而得到標題化合物。 M S ( E S I , m / z ) : 4 9 4 [ M + N Η 4 Γ (實施例4 9 ) 4-(β-ϋ -葡萄派°南糖氧）-3-[2-(4-甲續酿苯）乙基]苯并咳 0南 在使用 4 -甲磺醯苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施 例4 0相同之方法，而得到標題化合物》 MS(ESI, m/z):496[M+NH4]i (實施例5 0 ) 3-[2-(4-胺苯）乙基]-4-(β-β -葡萄p底喃糖氧）笨并°夫°南 在使用4 -乙醯胺苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施 例4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI , m/z) :416[M + H]* (實施例5 1 ) 144 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 3 - [ 2 - ( 2 -氟笨）乙基]-4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）笨并呋喃 在使用2 -氟苯曱醛以代替2-糠醛之下，採·取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI, m/z) :4 3 6 [M + NH. ] + (實施例5 2 ) 3 - [ 2 - ( 3 -氟苯）乙基]-4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 在使用3 -氟苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI, m/z):436[M+NH4]i (實施例5 3 ) 3- [2-(4-氟苯）乙基]-4-(β-ϋ-葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 在使用4 -氟笨曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI , m/z) ：4 3 6 [M + NH^ ] + (實施例5 4 ) 4- (0-£)-葡萄°底〇南糖氧）_3 — [2 — (2,4-二甲笨）乙基]苯并〇夫 喃 在使用2, 4 -二曱苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施 例4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MSCESI, m/z ) :4 4 6 [M + NH.]1 (實施例5 5 ) 3-[2-(4-乙苯）乙基]-4-(β-D-葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 在使用4 -乙苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 145 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 MS (ES I , m/z ) :4 4 6 [M + NH. ]4 (實施例5 6 ) 4-((3-D-葡萄哌喃糖氧）-3_[2-(3,4-二甲苯）乙基]苯并呋 喃 在使用3, 4 -二曱苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施 例4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI, m/z):446[M+NH4]t (實施例5 7 ) 4-(β-ϋ-葡萄旅喃糖氧）-3-[2-(4 -異丙苯）乙基]笨并ϋ夫喃 在使用4 -異丙苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 40相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI，m/z):4 6 0 [M + NH4] + (實施例5 8 ) 3-[2-(2-氯笨）乙基]葡萄°底喃糖氧）苯并D夫喃 在使用2 -氣苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI , m/z):4 5 2 [M + NH〇 + (實施例5 9 ) 3-[2-(3-氯苯）乙基]-4-(β-Ρ-葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 在使用3 -氣苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI , m/z)：4 5 2 [M + NH4] + (實施例6 0 ) 3 - [ 2 - ( 4 -氯苯）乙基]-4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 146 326\專利說明書(補件)\93-08\93 ] 08839 1377210 在使用4 -氣苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 40相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ES I , m/z ) : 4 5 2 [M + NH4]4 (實施例6 1 ) 3- [2-(4 -乙氧苯）乙基]-4-(β-ϋ-葡萄哌喃糖氧）苯并呋喃 在使用4 -乙氧苯曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 40相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI,m/z):462[M+NH.]+ (實施例6 2 ) 4- (β-D -葡萄°底°南糖氧）-3-[2-(4-甲硫苯）乙基]苯并咳°南 在使用4 - f硫苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ES I , m/z ) : 4 6 4 [M + NH4] + (實施例6 3 ) 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 -(萘-2 -基）乙棊]苯并呋喃 在使用2 -萘曱醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例4 0 相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ES I , m/z ) :4 6 8 [Μ + ΝΗ.] + (實施例6 4 ) 3-[2-(4-丁苯）乙基]-4-(0-〇-葡萄°底喃糖氧）苯并0夫喃 在使用4 - 丁苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 4 0相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ES I，m/z ) : 4 74 [ M + NH4Γ (實施例6 5 ) 147 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 4 - ( β — D -葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 - ( 4 -異丁苯）乙基]苯并呋喃 在使用4 -異丁苯甲醛以代替2 -糠醛之下，採取與實施例 40相同之方法，而得到標題化合物。 MS(ESI, m/z) : 4 74 [M + NH^]* (參考例4 1 ) 4-(3-苄氧丙）苯曱醛 在冰冷下，將氫化鈉（6 0 %, 0 · 3 9 g )加入二乙膦酸基乙酸乙 酯（1.96mL)之四氫吱喃（40mL)溶液，而授拌10分鐘。對反 應混合物添加對-苯二曱醛單（二乙縮醛）（1 . 8 6 g)之四氫呋 喃（1 0 m L )溶液，在室溫下攪拌5小時。將反應混合物注入 飽和氯化銨水溶液中，用二***予以萃取。將萃取物使用 水予以洗滌2次後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下 餾除溶劑，對殘留物之四氫呋喃（2 5 m L )溶液添加5 %鉑碳粉 末（0 . 2 2 g )，在氫氣環境下且在室溫下攪拌一夜。濾除不溶 物後，在減壓下濃縮濾液。將殘留物之二***（1 〇 m L )溶液 在冰冷下加入氫化鋁鋰（0 . 4 4 g )之二***（3 0 m L )懸浮液，將 混合物加熱回流1小時。將反應混合物冰冷，對此依次添 加水（0.6mL)、15%氫氧化鋼水溶液（0.6mL)、以及水 (1 . 8 m L )，在室溫下攪拌1 0分鐘。濾除不溶物後，在減壓 下濃縮濾液。對殘留物之二曱基曱醯胺（3 0 m L )溶液在冰冷 下添加氫化納（6 0 % , 0 · 4 6 g )，搜拌1 0分鐘後，添加漠化苄 基（0 . 9 9 m L )，在室溫下攪拌一夜。對反應混合物添加冰水， 用二***予以萃取。將萃取物使用水予以洗滌後，藉無水 硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。對殘渣之四氫呋 148 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 喃（2 4 m L )溶液添加2 m ο 1 / L鹽酸（4 . 1 m L )，而攪拌1 . 5小時。 將反應混合物注入水中，用二***予以萃取。將萃取物使 用水予以洗滌2次後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，在減壓下 餾除溶劑而得到標題化合物（2 . 1 8 g )。 JH-NMR (CDC 1 3) 〇 P pm : 1.9-2.0 (2H, in), 2.81 (2H, t, J=7.8Hz), 3.49 (2H, 1, 3=6.0Hz), 4.51 (2H, 's), 7.25-7.4 (7H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 9.97 (1H, s) (參考例4 2 ) 2’，6’-二羥- 4’-甲基苯乙酮 在室溫下，將乙酐（91mL)加入5 -曱間苯二酚（30g)之咄 啶（2 4 0 m L )溶液，而攪拌1 6小時。將反應混合物在減壓下 濃縮後，使殘留物溶於乙酸乙酯，依次使用1 m ο 1 / L鹽酸、 水' 飽和碳酸氫鈉、以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水 硫酸鈉脫濕乾燥，在減壓下餾除溶劑而得到5 -甲間笨二酚 二乙酸酯（4 3 . 7 g )。在9 0 °C溫度下將5 -曱間苯二酚二乙酸 酯（1 0 g )之氣笨（8 m L )溶液逐滴加入氣化鋁（1 9 · 3 g )之氯苯 (5 0 m L )懸浮液，在同溫下攪拌1小時《將混合物注入被冰 冷之0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，而攪拌3 0分鐘。將混合物使用乙 酸乙酯予以萃取，而將萃取物使用水予以洗滌後，藉無水 硫酸鈉脫濕乾燥，在減壓下餾除溶劑。對殘留物添加正己 烷（1 0 0 m L )，在室溫下攪拌3 0分鐘後，濾取不溶物，在減 壓下乾燥而得到標題化合物（7 . 2 g )。 149 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 ]H —NMR (CDC]3) όρρηι: 2.24 (3H, s), 2.7 (3H, s), 6.21 (2H, s), 8.8-9.85 (2H, br) (參考例4 3 ) 2’ - (2,3,4, 6 -四-〇 —乙醯-β-D -葡萄0底0南糖氧）-6經 -4’-曱基苯乙酮
在使用2’，6’-二羥- 4’-甲基苯乙酮以代替2’，6’-二羥 苯乙酮之下，採取與參考例24相同之方法，而得到標題化 合物。 ]H-NMR (CDC 1 3) δ P pm : 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.3) (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.6Hz), 4.26 OH, dd, J = 12.4Hz, 5. 5Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (3H, m), 6.28 OH, d, J=0.9Hz), 6.52 OH, d, J=0.9Hz), 13.] (1H, s)
(參考例4 4 ) 2’—（2,3,4,6 -四-o-乙醯- β- D-葡萄呢喃糖氧）-6，-甲氧 羰曱氧-4’-甲基苯乙酮 在使用2’-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醯- β- D-葡萄哌喃糖 氧）-6’_經-4’_甲基苯乙嗣以代替2’-（2，3,4，6-四-〇-乙 醯-β - D -葡萄哌喃糖氧）-6 ’ -羥苯乙酮之下，採取與參考例 2 5相同之方法，而得到標題化合物。 326\ 專利說明書(補件)\93-08\93108839 150 1377210 A-NMR (CDC ] 3) δ p pin : 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.106 (3H, s), 2.111 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.85-3.9 (1H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.99 OH, d, J=7. 6Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 6.35 OH, s), 6.6 OH, s) (實施例6 6 ) ' 4-(p-D-葡萄哌喃糖氧）-6-曱基- 3- [2-(4-甲苯）乙基]苯 并呋喃 將水（1.7mL)及氫氧化鉀（0.41g)加入2’-(2,3,4,6-四-o-乙醢-β-D-葡萄哌喃糖氧）-6’-甲氧羰曱氧-4’-曱基苯 乙酮（0.35g)及對-甲苯甲醛（81mg)之乙醇（10mL)懸浮液， 在室溫下攪拌4小時。將反應混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸 (7. 5 m L )，用乙酸乙酯予以萃取2次。將萃取物合併後使用 飽和食鹽水予以洗滌，然後藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在 減壓下餾除溶劑。使殘留物溶於甲醇（6 m L )-四氫呋喃 (1 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末（〇 · 1 1 g )，在氫氣環境下且 在室溫下攪拌2小時。濾除不溶物，在減壓下濃縮濾液。 對殘留物添加乙酸鈉（1 · 1 5 g )、乙酸（6 m L )、以及乙酐 (1 . 1 6 m L )，在1 1 5 °C溫度下攪拌一夜。將反應混合物冷卻 至室溫後，注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物依 次使用飽和破酸氫鈉（2次）、水、以及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =2 / 1 )純化而得到4 - ( 2 , 3，4，6 -四-〇 -乙醯-β - D -葡萄哌喃 糖氧）-6-甲基-3-[2-(4-甲苯）乙基]苯并°夫喃（0· llg)。使 151 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 之溶於曱醇（5mL)，對此添加甲氧鈉（28%曱醇溶液， 0 . 0 3 6 m L )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物藉V A R I A N 公司所製之BO ND ELUT-SCX (溶析溶劑：甲醇）純化，而得到 標題化合物（7 4 m g )。 'H-NMR (CD3OD) 0ppm: 2.28 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.85-3.2 (4H, m), 3.35-3.6 (4H, m), 3.7 (1H, dd, J = )2. ]Hz, 5.9Hz), 3.9] OH, dd, J = ]2. JHz, 2.2Hz), 5. ]6 (]H, d, J = 7.8Hz), 6.8 OH, s), 6.9 〇H, s), 7.0-7.15 (4H, m), 7.17 OH, s) (實施例6 7〜實施例7 1 ) 在使用相對應之原料物質之下，採取與實施例1 2或實施 例6 6相同之方法，而得到表1所載之化合物。 [表1 ] 才 ’H-NMRCCDaOO) (5 ppm: 實施例67 ΟΗ 1.75-1.85 (2Η, m), 2.63 (2Η, t, J=7.7Hz), 2.85-3.1 (3H, 3-n), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35*3.65 (6H, m), 3.71 (1H, dd( J=12.0Hz, 5.5Hz), 3.9 (1H, dd, J=l2.0Hz, 1.7Hz), 5.18 (1H, d, J=7.6Hz), 6.96 (lH, d, J=8.2Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.18 (lH, t, J=8.2Hz), 7.25 (1H? s) 實施例68 ΟΗ Λ 2.9-3.25 (4H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 3.91 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.19 (1H, d, J=8.lHz), 6.7 (1H, dd, J=8.lH2, 2.1Hz), 6.75-6.S5 (2Ht m), 6.96 (lH, d, J=7.8H2), 7.05*7.25 (3H, in), 7.27 (1H, s) 實施例69 ΟΗ 2.42 (3H, s), 2.9-3.2 (4H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.6 (3H, m), 3.7 (lH. dd, J=12.lHz, 6.0Hz), 3.91 (1H, dd, J=l2.lHz, 2.0Hz), 5.17 (1H, d, J=7.4Hz), 6·81 (1H，s), 6.9 (1H，s), 7.1-7.3 (6H, m) ^例 70· 〇〜 2.42 (3H, s), 2.85-3.2 (4H, m), 3.35-3.6 (4H, m), 3.7 (1H, dd, J = 12.lHz, 5.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.91 (lH, dd, J=12.lHz, 2.2Hz), 5.16 (1H, d, J==7.8Hz), 6.75-6.85 (3H, m), 6.9 (1H, s), 7.1-7.15 (2H, m), 7.17 (1H, s) 實施例71 ΟΜ 2.42 (3H, s), 2.8-3.2 (4H, m), 3.35-3.6 (4H. m), 3.7 (1H, dd, J=l2.2Hz, 5.7Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.16 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.95 (4H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.17 (lH, s) 152 326\專利說明書(補件)\93-08\93】08839 1377210 (實施例72~實施例'81 ) 在使用相對應之原料物質之下’採取與實施例2 1相同之 方法，而得到表2及3所載之化合物。 [表2] 貫施例編號 'H-NMRiCDjOD) δ ppm: 實施例72 2.57 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.25 (8H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.9 (lH, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 4.14 (2H, t, J=5.lHz), 5.18 (lH, d, J=7.8Hz), 6.85*6.9 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.3 (4H, m) ,實施例73 hX^oh Q r 1.95-2.1 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-3.25 (8H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.lHz, 5.6Hz), 3.9 (lH, dd, J=12.lHz, 2.1Hz), 3.95-4.1 (2H, m), 5.18 (lH, d, J=7.5Hz), 6.8'6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.3 (5H, m) 實施例74 OH 2.5 (2H, t, J=6.5Hz), 2.85-3.25 (8H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 3.72 (lH, dd, J=12.lHz, 5.5Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.lHz, 2.0Hz), 4.05*4.15 (2H, m), 5.2 (lH, d, J=8.0Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.lHz, 2.1Hz), 6.8-6.95 (2H, m), 6.96 (lH, d, J=7.9Hz), 7.05-7.25 (3H, m), 7.31 (1H, s) 實施例75 3??V ho-/飞·£»η 2.41 (3H, s), 2.63 (lH, dd, J=13.2Hz, 7.0Hz), 2.69 (1H, dd, J=13.2Hz, 5.3Hz), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1*3.25 (lH, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 5.18 (lH, d, J=7.6Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (lH, d, J=8.lHz), 7.08 (1H, d, J=8.lHz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.lHz), 7.26 (lH, s) 貫施例76 HO 1.9-2.0 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.5-2.75 (4H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.2 (lH, m), 3.35_3.55 (3H, m), 3.55·3.65 (3H, m), 3.65*3.75 (2H, m), 3.75-3.8 (2H, ra), 3.85-3.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.3Hz), 5.18 (1H, d, J=7.7Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.lHz), 7.08 (lH, d, J=S.lHz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (lH, t, J=8.lHz), 7.26 (lH, s) 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 153 [表3 ] 實施例編號 才 Ή-rvJMR (CD3OD) 6 ppm： 實施例77 1.35 (6Η, d, J=6.3Hz), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1- 3.25 (1H, m), 3.35*3.65 (7H, m), 3.72 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.6Hz), 3.91 (lH, ddf J=l2.2Hz, 2.3Hz), 4.15*4.25 (2H. jn), 5.19 (1H, d, J=7.6Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.1- 7.25 (4H, m) 實施例78 2.8-3.1 (9H, m), 3.1-3.25 (lH：, m), 3.35-3.6 (6H, m), 3.71 (lH, dd, J=l2.〇Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H. dd. J=12.0Hz, 2.2Hz), 4.2-4.3 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=7.6H2), 6.85-6.95 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=7.9K[2), 7.08 (lH, d. J=8.3Hz), 7.1-7.25 (4H, m) 實施例79 2.S5-3.6 (14H, m), 3.71 (1H. dd, J=12.lHz, 5.7Hz), 3.75*3.95 (5H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 5.18 (lH, d, J=7.6Hz), 6·85·6.95 (2H, m), 6·96 (1H, d, J=8.lHz：)， 7.OS (1H, d, J=8.3Hz), 7.1-7.25 (4H, m) ^5&例 80 2.3-3.1 (15H. m), 3.1-3.25 (lH, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (lH, m), 3.67 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (lH. dd, J=12.lHzf 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=l2.lHz, 2.2Hz), 4.09 (2H. t, J=5.5Hz), 5.18 (lH, d, J=7.5Hz), 6.S-6.S5 (2H, m), 6.95 (lH, d, J=8.lHz), 7.08 (1H，d, J=8.lHz), 7.1-7.15 C2H, m), 7.18 (1H, t, J=S.lHCz), 7.25 (lH, s) 奶包例81 尸 2.5-2.65 (4Hr m), 2.7-2.S (2H, m), 2.9-3.25 (4H, m)r 3.35-3.75 (9H, m), 3.91 (1H, dd,. J=l2.lHz, 2.2Hz), 4.0-4.15 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=7.6Hz), 6·72 (1H，dd, J=8.0Hz， 2.1Hz), 6.75-6.85 <2H, iti), 6.97 (1H, d, J=8.lHz), 7.09 (1H, d, J=S-2Hz)f 7.1-7.25 (2H, m), 7.27 (1H, s) (參考例4 5 ) 3-[2-(4-节氧羰苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃 將苄醇（96mg)、三苯膦（0.26g)、以及偶氮二曱酸二乙酯 (40%曱苯溶液，0.43mL)加入3-[2-(4-羧苯）乙基]-4 -羥苯 并呋喃（0.25g)之四氫呋喃（lmL)溶液，在室溫下攪拌3 曰。將反應混合物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/ 乙酸乙酯=2 / 1 )純化而得到標題化合物（〇 · 2 6 g )。 JH-NMR (CDC13) (5ppm: 3.05-3. 15 (4H, m), 5.07 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.55 OH, dd, J = 7.7Hz, 0.8Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.19 OH, s), 7.25-7.3 (2H, m), 7.3-7.5 (5H, m), 7.95-8.05 (2H, m) 154 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (參考例4 6 ) 3- {2-[4-(2-¥氧叛乙）苯]乙基}-4-經苯并0夫喃 在使用3-丨2-[4-(2-羧乙）苯]乙基}-4-羥苯并呋喃以代 替3-[2-(4 -羧苯）乙基]-4 -經苯并°夫喃之下，採取與參考 例4 5相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (CDClg) δ ppm: 2.68 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.9-3.15 (6H, m), 5.08 OH, s), 5.12 (2H, s), 6.54 (3H, dd, J = 7.5Hz, 1.1Hz), 7.0-7.2 (6H, m), 7.22 OH, s), 7.25-7.4 (5H, m) (實施例8 2 ) 4- (2,3,4,6-四-〇-乙醯-口-0-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-羧笨）乙基]笨并呋喃 使3-[2-(4_爷氧羰苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃（0.26g)及 2’3，4，6-四-〇-乙酿一1-〇-三氯（1-亞胺乙基）-(1-1)-葡萄 旅喃糖（0 . 4 1 g )溶於二氣甲烷（5 m L )-乙酸乙酯（3 m L )，對此 添加三氟化硼·二***錯合物（0.044mL)，在室溫下攪拌3 小時。將反應混合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸 乙酯予以萃取。將萃取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉 無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉 矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=3 / 2〜2 / 3 ) 純化而得到4 - ( 2 , 3 , 4 , 6 -四-〇 -乙醯-β - D -葡萄0底喃糖 氧）-3-[2-(4-¥氧羰苯）乙基]苯并呋喃（〇.44g)。使之溶於 四氫呋喃（5 m L ) ’對此添加1 0 %鈀碳粉末（〇 . 2 g )，在氫氣環 境下且在室溫下攪拌1小時。濾除不溶物後，在減壓下濃 155 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 縮濾液，而得到標題化合物（0 . 3 7 g )。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm : ].96 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.05-4.2 (2H, in), 4.25-4.4 OH, m), 5. 1-5.25 (1H, m), 5.25-5.35 OH, m), 5.4-5.5 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.9-7.0 (1H, m), 7.1-7.35 (5H, m), 7.85- 7.95 (2H, m) (實施例8 3 ) 4-(2, 3,4,6 -四—乙醒-β-D -葡萄0底喃糖 氧）-3-{2-[4-(2-叛乙）苯]乙基}苯并咳喃 在使用3-丨2-[4-(2-苄氧羰乙）笨]乙基}-4 -羥苯并呋喃 以代替3 - [ 2 - ( 4 -苄氧羰苯）乙基]-4 -羥苯并呋喃之下，採 取與實施例82相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR (CDC ] 3) <5 p pm : 1.96 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.67 (2H, 1, J = 7.7Hz), 2.85- 3.1 (6H, m), 3.85-3.95 OH, m), 4.16 OH, dd, J = 12.3Hz, 2.3Hz), 4.28 (1H, dd, ] = 12.3Hz, 5.7Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (3H, m), 6.75-6.85 OH, m), 7.05-7. ]5 (5H, m), 7.15-7.25 (2H, m) (實施例8 4 ) 4-(2,3, 4，6_四—o -乙酿-β — D-葡萄0底。南糖 氧）-3 -丨2-[4-(羧曱胺曱醯）笨]乙基丨笨并呋喃 將2 -胺乙酸苄酯鹽酸鹽（48mg)、1-羥苯并三氮唑 (32mg)、1-乙基- 3- (3 -二曱胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（77mg) 以及三乙胺（0. llmL)加入4-(2，3，4，6 -四-〇 -乙醢-β- D- 156 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 葡萄哌喃糖氧）-3 - [ 2 - ( 4 -羧苯）乙基]苯并呋喃（0 · 1 2 g )之 N，N -二甲基甲醯胺（2mL)溶液，在室溫下攪拌3日。將反應 混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取 物依次使用水、飽和碳酸氫納水溶液、以及飽和食鹽水予 以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。 將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=1/1-1/2)純化而得到4-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醯- β- D-葡 萄哌喃糖氧）-3 - { 2 - [ 4 -(辛氧羰曱胺甲醯）苯]乙基}苯并呋 喃（9 4 m g )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末 (4 0 m g )，在氫氣環境下且在室溫下攪拌1小時。濾除不溶 物，在減壓下餾除濾液之溶劑，而得到標題化合物（8 2 m g )。 'H-NAdR (CD3OD) (5ppm: 1.95 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.07 (2H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J = 12.8Hz, 5：6Hz), 5.1-5.2 OH, m), 5.25-5.35 OH, m), 5.4-5.5 (]H, m), 5.63 OH, d, J=7.9Hz), 6.93 OH, d, J = 8.2Hz), 7.1-7.35 (5H, m), 7.7-7.8 (2H, m) (實施例8 5 ) 4-(2,3,4 ,6 -四-o -乙醯- β- D-葡萄派喃糖 氧）-3-(2 -丨4-[2-(羧甲胺曱醯）乙基]苯}乙基）苯并呋喃 在使用4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-葡萄哌喃糖 氧）-3-{2-[4-(2_幾乙）苯]乙基}苯并D夫喃以代替 4-(2,3,4,6 -四-乙醯-β-D-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-羧苯）乙基]苯并呋喃之下，採取與實施例8 4相同之方法， 157
326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 而得到標題化合物。 . - Ή-NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.95 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.8-3.05 (6H, m), 3.87 (2H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.25-4.35 OH, m), 5.1-5.2 OH, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.62 (1H, d, ] = 7.9Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.05-7.25 (7H, m) (參考例4 7 ) 2 -胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽 將碳酸鉀（4 . 1 5 g )及溴化苄基（2 · 8 5 m L )加入2 -(第三丁 氧羰胺）-2 -甲基丙酸（4.06g)之Ν,Ν-二曱基甲醯胺（40mL) 溶液，在室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用 乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。使 殘留物（固體）經過正己烷處理而予以濾取，將晶體在減壓 下乾燥而得到2 -(第三丁氧羰胺）-2 _曱基丙酸苄酯 (4.44g)。對所得之2-(第三丁氧羰胺）-2 -甲基丙酸苄酯 (4 · 4 4 g )添加4 m ο 1 / L鹽酸（1 , 4 -二Ί烧溶液，1 5 m L )，在室 溫下攪拌一夜。將反應混合物稀釋以二***，而攪拌1小 時。濾取不溶物，用二***予以洗滌後，在減壓下乾燥而 得到標題化合物（3 · 4 g )。 JH —NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.^9 (6H, s), 5.25 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, in), 8.54 (3H, brs) (實施例8 6 ) 158
326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 4-(2，3，4，6-四-〇-乙醯-0-〇-葡萄°底喃糖 氧）-3-[2-(4-{2-[1-竣- l- (曱基）乙基胺甲醯]乙基}苯）乙 基]笨并咬°南 在使用4-(2,3,4,6 -四-〇 -乙醯-β-D-葡萄哌喃糖 氧）-3-{2-[4-(2 -敌乙）笨·]乙基丨苯并咳喃以代替 4-(2, 3, 4, 6 -四-乙醯-β-D-葡萄 0底喃糖氧）-3-[2-（4-羧苯）乙基]苯并呋喃之下，且在使用2 -胺-2-甲基丙酸苄 酯鹽酸鹽以代替2 -胺乙酸苄酯鹽酸鹽之下，採取與實施例 8 4相同之方法，而得到標題化合物。 ]H-NMR.(CD3〇D) 5ppm: 1.4 (6H, s), ].95 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.1 (6H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.31 OH, dd, J = 12.6Hz, 5.4Hz), 5.1-5.2 (1H, m), 5.25-5.35 OH, m), 5.4-5.5 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.92 (IH, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.15-7.25 (2H, m) (實施例8 7 ) 4-(2,3,4,6 -四-o -乙醯- β- D—葡萄11底喃糖 氧）-3 - [( E ) - 2 - ( 4 -溴笨）乙烯]苯并呋喃 將水（3mL)及氫氧化鉀（0.67g)加入2’-(2,3,4,6-四-〇 -乙醯-β-D -葡萄哌喃糖氧）-6’-(曱氧羰曱氧）苯乙酮 (0 . 5 5 g )及4 -溴笨甲醛（0 . 1 9 g )之乙醇（9 m L )懸浮液，在室 溫下攪拌3曰。對反應混合物添加2_m ο 1 / L鹽酸（7 m L )，用 乙酸乙酯予以萃取2次。將萃取物合併，藉無水硫酸鎂脫 濕乾燥後，在減壓下餾除溶劑。對殘留物添加乙酸鈉 159 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (1 . 9 7 g )、乙'.酸（5 m L )、以及乙酐（2 . 0 8 m L )，在 1 1 5 °C 溫、度 下攪拌一夜。將反應混合物冷卻至室溫後，注入水中，而 用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以 洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。 將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=2 / 1〜3 / 2 )純化而得到標題化合物（0 . 2 g )。 'H-NMR (CDC I 3) 〇 P pm : 1.84 (3H, s>, 2.05 (3H, s), 2.065 (3H, s), 2.073 (3H, s), 3. Μ. Ο (1Η, m), 4.18 OH, dd, J = ]2.5Hz, 2.4Hz), 4.34 (1H, dd, ] = 12.5Hz, 5.6Hz), 5.15-5.4 (3H, m), 5.45-5.55 OH, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.9 (1H, d, J = 16.6Hz), 7.2-7.35 (3H, m), 7.4-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.81 (1H, s) (實施例8 8 ) ^^-(之^’斗^-四-^^-乙醯-戸-卩-葡萄旅喃糖 氧）_3-[(E)-2-{4-[(E)-3 -叛丙-1-稀基]苯}乙烯]苯并0夫 喃 將4-(2,3,4,6 -四-乙醯-β-D-葡萄哌喃糖 氧）-3-[ (E)-2-(4 -溴苯）乙烯]苯并呋喃（0. 2g)、3-丁烯酸 (0 . 0 5 3 mL ) ' 三乙胺（0_22mL)、乙酸鈀（II)(7mg)、以及參 (2 -甲苯）膦（1 9 m g )之乙腈（4 m L )混合物在氬氣環境下加熱 回流8小時。將反應混合物冷卻至室溫後，濾除不溶物。 將濾液稀釋以乙酸乙酯，依次使用0 . 5 m ο 1 / L鹽酸、水、以 及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在 減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑： 160 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 正己烷/乙酸乙酯=1 / 1〜二氣甲烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到 標題化合物（0 . 1 7 g )。 JH-NMR (CDC]3) 0ppm: ].83 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.3-3.35 (2H, m), 3.9-4.0 OH, m), 4.19 OH, del, J = ]2.3Hz, 2.4Hz), 4.33 OH, dd, J = 12.3Hz, 5.4Hz), 5.2-5.4 (3H, m), 5.45-5.55 OH, m), 6.25-6.4 OH, m), 6.5-6.6 OH, m), 6.75-6.85 OH, m), 6.94 OH, d, J = 16.7Hz), 7. ] 5-7. 35'(3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.8] (1H, s) (參考例4 8 ) 1-(2 -胺基-2-甲基丙醯）-4-(辛氧羰）六氫吡畊鹽酸鹽 將1 -(苄氧羰）六氫吡畊（6 · 6 g )、1 -羥苯并三氮唑 (3.24g)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽 (7.67g)、以及三乙胺（11.2mL)力口入2-(第三丁氧羰胺）-2-曱基丙酸（4.06g)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺（40mL)溶液’在室 溫下攪拌一夜。將反應混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸 乙酯予以萃取。將萃取物依次使用水、1 m ο 1 / L氫氧化鈉水 溶液、水、以及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。對殘留物添加4moL/L鹽酸 (1，4 -二烷溶液，2 5 m L )，在室溫下攪拌4小時。對反應 混合物添加二***（5 0 m L )，濾取不溶物。將所濾取之固體 使用二***予以洗滌後，在減壓下乾燥而得到標題化合物 (4. 65g)。 3H-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.55 (6H, s), 3.35-3.5 (4H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 5.1 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, Hi), 8.24 (3H, brs) 161 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 (實施例8 9 ). ' 4 - ( β - D -葡萄哌喃糖氧）-3 - { 2 - [ 4 - ( 2 - { 1 -[(六氫吡畊-；l -基）羰]-1-(甲基）乙基胺甲醯}乙基）苯]乙基}苯并呋喃 將1-(2 -胺-2-甲基丙醯）-4-(芊氧羰）六氫吡畊鹽酸鹽 (82mg)、1-羥苯并三氮唑（32mg)、1-乙基- 3- (3-二甲胺丙） 羰二亞胺鹽酸鹽（77mg)、以及三乙胺（O.llmL)加入 4-(2,3, 4,6 -四-〇 -乙醯- β- D-葡萄0底°南糖 氧）-3-{2-[4-(2 -羧乙）笨]乙基丨苯并呋喃（0.13g)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺（2 m L)溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應混合 物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物依 次使用水、飽和碳酸氫納水溶液、以及飽和食鹽水予以洗 滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將 殘留物藉石夕凝勝管柱層析法（溶析溶劑：二氣甲坑/曱醇 = 30/1〜15/1)純化而得到4-(2，3，4,6-四-〇-乙醯-0-〇-葡 萄°底°南糖氧）-[2-(4-{2-[1-{[4-(爷氧幾）六氫D比喷-1-基] 羰}-1-(甲基）乙基胺曱酿]乙基}苯）乙基]苯并呋喃 (0 . 1 g )。使之溶於甲醇（3 m L )，對此添加1 0 %鈀碳粉末 (4 0 m g)，在氫氣環境下且在室溫下攪拌1小時。濾除不溶 物，在減壓下餾除濾液之溶劑，而得到4 - ( 2 , 3，4 , 6 -四-〇 -乙醯-β - D -葡萄哌喃糖·氧）-{ 2 - [ 4 - ( 2 - U - [(六氫吡啩-；!-基）羰]-1-(曱基）乙基胺甲醯}乙基）苯]乙基}苯并呋喃 (85mg)。使之溶於甲醇（3mL)，對此添力口甲氧鈉（28%曱醇溶 液，0 · 0 3 m L )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加乙 酸（0 · 0 1 5 m L )，在減壓下濃縮。將殘留物藉0 D S固相萃取法 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 162 丨1377210 (洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：甲醇）純化，而得到標題化 合物（4 1 m g )。 ]H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.36 (6H, s), 2.49 (2H, t, J=7.5Hz), 2.7-3.25 OOH, m), 3.35-3.7 (8H, m), 3.72 (1H, dd, ) = 12.1Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12. 1Hz, 1.9Hz), 5.18 OH, d, J=7.6Hz), 6.96 OH, d, J=8.2Hz), 7.05-7.25 (6H, m), 7.27 OH, s) (實施例9 0 ) 4-(β-ϋ-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-{2-[l-{[4-(2-羥乙）六 氫吡畊-1-基]羰}-1-(曱基）乙基胺曱醯]乙基}苯）乙基]苯 并呋喃 將1-(2-羥乙）六氫吡畊（30mg)、1-羥苯并三氮唑 (31mg)、1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙）羰二亞胺鹽酸鹽（74mg)、 以及三乙胺（〇_111111>)加入4-(2，3，4，6-四-〇-乙醯-0-1)-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-{2-[1-羧-1-(甲基）乙基胺甲醢] 乙基}笨）乙基]苯并呋喃（0.14g)之N，N-二甲基曱醯胺 (2 m L )溶液，在室溫下攪拌3曰。將反應混合物注入水中， 用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以 洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。 將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氣甲烷/甲醇 = 10/1〜5/1)純化而得到4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-葡 萄°底喃糖氧）-[2-(4-{2-[1-{[4-(2-經乙）六氫°比°并-1-基] 羰丨-1-(曱基）乙基胺曱醯]乙基丨苯）乙基]苯并呋喃 (O.llg)。使之溶於曱醇（4mL)，對此添加曱氧鈉（28 %曱醇 溶液，0 . 0 3 m L )，在室溫下攪拌1小時。對反應混合物添加 163 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 乙酸（0 . 0 1 5mL)，在減壓下濃縮。將殘留物藉0DS固相萃.取 法（洗滌溶劑：蒸餾水，溶析溶劑：甲醇）純化，而得到標題 化合物（60mg)。 3H-NMR (CD3OD) δρριη: 1.36 (6Η, s), 2.3-2.55 (8H, m), 2.85 (2H, t, J=7.7Hz), 2.9-3.25 (4H, m), 3.35-3.7 (10H, m), 3.7] OH, dd, J = 12.2Hz, 5.5Hz), 3.91 OH, dd, J = 12.2Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.96 OH, d, J=7.7Hz), 7.0-7.3 (7H, m) (實施例9 1 ~實施例9 9 ) 在使用相對應之原料物質之下’採取與實施例8 9或實施 例9 0相同之方法，而得到表4及5所載之化合物。 [表4 ] 實施例編號 Ή-NMR (CDjOD) 6 ppm: 實施例91 1.35-2.1 (6H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.0-3.65 (8H, m), 3.72 (iH, dd, J=11.8H2( 5.6Hz), 3.85-3.95 (lH, m), 4.5-4.65 (iH, m), 5,19 (1H, d, J=7.4Hz), 6.97 (1H, d, J=S.4Hz), 7.08 (1H, d, 0=8.1ϋζ), 7.15-7.3 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.77 (2H, d, J=8.2H2.) 實施例92 1.47 (6H, s), 2.75-2.9 (4H, m), 3.0-3.3 (4H, m), 3.35-3.8 (9H? m), 3.91 (1H, dd, J=l2.〇H2, 2.3Hz), 3.99 C2H, s), 5.19 (lH, d, J=7.7Hz), 6.97 <1H, d, J=8.lHz), 7.08 (1H, d, J=8.lHz), 7.19 (1H, t, J=8.lHz), 7.26 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=S.2Hz), 7.77 (2H, d, J=8-2Hz) 實施例93 1.1-1.85 (6H, m), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz.), 2.7-3.25 (SH, m), 3.35-3.6 (4H, m), 3.73 (1H, dd, J=l2,OHz, 5.6Hz), 3.9 (lH, ddf J=l2.〇Hz, 2.1Hz), 4.2-4.35 (lH, m), 5.19 (1H, d, J=7.5Hz), 6.96 (lH. d, J=8-3Hz)f 7.05-7.25 (6H, m), 7.28 (1H, s) 於&例94 1.43 C6H, s). 2.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.75^3.25 (l〇H, m), 3.35-3.8 CllH, m), 3.9 ClH, dd, J=11.9Hz, 1.8Hz), 5.18 (lH. d, J=7.4Hz), 6,96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.25 (6H, m), 7.27 (lH, s) 你包例95 '〇 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H：, m), 2.1-2.25 (2H, m), 2.5-2.85 (6H, m). 2.85-3.25 (4Ht m), 3.3-3.75 (9H, m). 3.85-3.95 (lH, m), 5.19 (1H. d, J=7.9Hz.), 6.96 (lH, df J=8.1H2), 7.0-7.25 (6H. m), 7.28 (lH, s) 龄色例96 1.85-2.0 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz.), 2.85-3.0 <1H, m), 3.0-3.1 (2H, in'). 3.1-3.3 (2H, an), 3.35-3.85 (12H, i-n), 3.9 (lH, dd, J=12.3Hz, 2.0Hz), 5.19 (lH. d, J=7.3Hz), 6.96 (lH, d, J=7.SHz), 7.05-7.25 (6H：, m), 7.28 (1H, s) 164
326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 [表5 ] 實施例编號 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 實施例97 3.0-3.35 (4H，m)，3.35-3.85 (12H，m), 3.85-4.0 (2H, m), 5.19 (lH, d, J=7.7Hz), 6.97 (1H, d, J=7.7Hz), 7.08 (lH, d, J=8.2Hz), 7.15-7.25 (lH, m), 7.26 (lH, s), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz) 實施例98 2.49 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 2.9.3.25 (5H, m), 3.4-3.85 (12H, m), 3.9 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.9Hz), 5.18 (1H, d, J=7.6Hz), 6.95 (lH, d, J=7.6Hz), 7.05-7.25 (6H, m), 7.27 (lH, s) 實施例99 2.55-3.25 (11H, m), 3.3*3.75 (llH, m), 3.77 (1H, dd, J=11.0Hz, 3.5Hz), 3.85-4.0 (2H, m), 5.18 (lH, d, J=7.6Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05*7.3 (7H, m) (參考例4 9 ) 3 -乙炔-4-曱氧笨并[b]噻吩 在冰冷下，將三氣甲項酐（〇.28mL)加入2，3 -二氫-4-甲 氧苯并[b]-塞吩-3-酮（參照 Chandran i, Mukherjee.;
Sukanta， Kamila·; Asish，De. Tetrahedron 2003， 59， 4767-4774之載述）（0· 25g)及三乙胺（0 73mL)之二氣甲院 (5 m L )溶液，在同溫下攪拌1小時。將反應混合物注入 鲁 lmol/L鹽酸中，用乙酸乙醋予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後’藉無水硫酸納脫濕乾燥’而在減 壓下傭除溶劑。將殘留物藉*夕凝膠管柱層析法（溶析溶劑： 正己烷/乙酸乙酯=9 / 1 )純化而得到3 一三氟甲磺酿氧-4 _甲 氧苯并[b]噻吩（0· 37g)。使之溶於三乙胺（4mL)，對此添加 三甲單矽坑基乙炔（〇.34mL)，肆（三笨膦）紐（0)(〇.14g)及 碘化亞銅（4 5 m g )，在氬氣環境下加熱回流1 2小時。將反應 混合物冷卻至室溫後，豨釋以二***’而濾除不溶物。將 165 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 濾液依次使用1 m ο 1 / L鹽酸、水、以及飽和食鹽水予以洗滌 後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘 留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 = 20/1)純化而得到 4 -曱氧- 3- (2-三曱單矽烷乙炔）笨并[b] 0塞吩（0 . 3 g )。使之溶於四氫咬喃（5 m L )，對此添加氟化四正 丁銨（0 . 3 4 g )，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入 0.5mol/L鹽酸中，用二***予以萃取。將萃取物使用水及 飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減 壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑： 正己烷/乙酸乙酯=1 5 / 1 )純化而得到標題化合物（〇 . 2 g )。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: ：3.2] (]H, s), 3.97 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.25-7.35 OH, m), 7.4-7.45 ! (1H, m), 7.6 (3H, s) (參考例5 0 ) 3-[2-(4-苄氧羰苯）乙炔]-4 -甲氧苯并'[b]噻吩 使3 -乙炔-4 -甲氧苯并[b]噻吩（0.2g)溶於三乙胺 (4 m L )，對此添加4 -碘苯曱酸（0 , 2 9 g )、肆（三苯膦）鈀 (0)(0. 1 2g ) '以及碘化亞銅（4 1 mg )，在氬氣環境下加熱回 流一夜。將反應混合物注入乙酸乙酯-1 m ο 1 / L鹽酸中，而 濾除不溶物。從濾液分取有機層，使用水及飽和食鹽水予 以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。 將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙 酯=1 / 1 / 2 )純化而得到3 - [ 2 - ( 4 -羧苯）乙炔]-4 -曱氧苯 166 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 并[b]噻吩（0.32g)。使之溶於N，N-二曱基曱醯胺（10mL)， 對此添加碳酸鉀（0 . 2 9 g )及溴化苄基（0 . 1 6 m L )，在室溫下攪 拌3小時。將反應混合物注入水中，用二***予以萃取。 將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉 脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱 層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=1 0 / 1 )純化而得到標 題化合物（0 . 2 g )。 '3H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 1 I 4.02 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.8-6.85 (1H, m), 7.3-7.5 (7H, m), 7.55-7.65 ;(3H, m), 8.05-8.1 (2H, m) (參考例5 1 ) 3 - [ 2 - ( 4 -苄氧羰笨）乙基]-4 -羥苯并[b ]嘍吩 使 3-[2-(4-¥氧羰苯）乙炔]-4 -甲氧苯并[b]噻吩（0.2g) 溶於四氫°夫喃（3mL) -乙醇（3mL)，對此添加10%妃碳粉末 (4 0 m g )，在氫氣環境下且在室溫下攪拌1 4小時。濾除不溶 物，在減壓下濃縮濾液。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶 析溶劑：正己院/乙酸乙S旨=1 0 / 1 )純化而得到3 - [ 2 - ( 4 -苄 氧羰苯）乙基]-4 -甲氧笨并[b]噻吩（0.15g)。使之溶於二氯 曱烷（4 m L )，對此在-7 8 °C溫度下添加三溴化硼（0 · 0 3 8 m L )， 在自然升溫下攪拌2小時。將反應混合物注入水中，用乙 酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予以洗滌 後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘 留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 = 2/1〜1/1)純化而得到3-[2-(4_羧苯）乙基]-4 -曱氧苯并 167 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 [b]ff塞吩（85mg)。使之溶於二氣甲烧（4mL)’對it 度下添加三溴化硼（0 . 0 5 7 m L )，在同溫下攪拌1 在冰冷下攪拌1小時。將反應混合物注入水中 醋予以萃取。將萃取物使用水及飽和食鹽水予 藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，在減壓下餾除溶劑而 3- [2-(4_羧苯）乙基]-4-羥苯并[b]噻吩（80mg) 四氫呋喃（lmL)，對此添加苄醇（29mg)、三笨膦 及偶氮二甲酸二乙酯（4 0 %曱苯溶液，0 · 1 3 m L )， 拌1小時。將反應混合物藉妙凝勝管柱層析法 正己烷/乙酸乙酯=5 / 1 ~ 3 / 1 )純化而得到標題化 (3 5 m g ) ° ! 'H-NMR (CDC13) δρριτι: 3.05-3.15 (2Η, m), 3.3-3.4 (2H, m), 5.14 (]H, s), 5.36 (2H, s), ;d, ] = 7.4Hz), 6.85 (1H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.25-7.5 (8H, m), ：(2H, m) (實施例1 0 0 ) . 4- (2，3，4，6 —四—乙酿- β — D-葡萄0底0南糖氧）_ 羧苯）乙基]苯并[b]噻吩 將三氟化硼.二***錯合物（0.006mL)加入\ 氧羰苯）乙基]-4-羥-笨并[b]噻吩（35mg)及2,: 〇 -乙醯-1-0 -三氣（1-亞胺乙基）_a-D -葡萄％ 之二氨曱烷（3 m L )溶液，在室溫下攪拌一夜。將 注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯予以 取物使用飽和食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 168 在-7 8 t溫 小時，繼之 ，用乙酸乙 以洗滌後， 得到 。使之溶於 (7 9 m g )、以 在室溫下攪 (溶析溶劑： 合物 6.65 OH, 7.95-8.05 3-[2-(4-} - [ 2 - ( 4 -苄 i，4，6 -四- -喃糖（5 3 m g ) 反應混合物 萃取。將萃 鈉脫濕乾 1377210 燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法 (溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯=2 /卜3 / 2 )純化而得到 4-(2,3,4,6-四-〇-乙醯-0-〇-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4_ 苄氧羰苯）乙基]笨并[b ]噻吩（3 8 m g )。使之溶於二氣曱烷 (1 mL ) >對此添加二甲硫（0.15mL)及三氟化硼.二***錯合 物（0 . 0 6 7 m L )，在3 5 °C溫度下攪拌4小時。將反應混合物 注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將萃取物使用水及飽和 食鹽水予以洗滌後，藉無水硫酸鈉脫濕乾燥，而在減壓下 餾除溶劑。將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：二氯 甲烷/甲醇=2 0 / 1 )純化而得到標題化合物（2 5 m g )。 5H-NMR (CDC 1 3) 〇 P pm : 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.0-3.25 (3H, m),. 3.35-3.45 OH, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 OH, dd, 1 = )2.m, 2.3Hz), 4.3 OH, dd, J = 12.4Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 6.72 (1H, s), 6.85-6.95 OH, m), 7.15-7.3 (3H, m), 7.5-7.6 OH, m), 7.95-8.05 (2H, m) (實施例1 0 1 ) 3- {2-[4-(胺甲醯曱基胺甲醯）苯]乙基葡萄哌 喃糖氧）苯并[b ]噻吩 在使用4-(2,3,4,6 -四-乙醯- β- D-葡萄哌喃糖 氧）-3-[2-(4_叛笨）乙基]苯并[b]°塞吩以代替 4- (2,3, 4,6 -四-乙醢- β- D-葡萄°底0南糖 氧）-3-[2-(4-{2-[1-羧-1-(曱基）乙基胺甲醯]乙基丨苯）乙 169 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 基]苯并呋喃之下，且在使用胺乙醯胺鹽酸鹽以代替1 - ( 2 -經乙）六氫β比哄之下，採取與實施例9 0相同之方法，而得 到標題化合物。 :H-NMR (CD3〇D) 5ppm: 3.0-3.7 (8H, m), 3.72 (1H, dd, J = 11.9Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, 3 = 11.9Hz, 2.2Hz), 4.02 (2H, s), 5.22 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.91 (1H, s), 7.11 (1H, d, 'J = 7.9Hz), 7.2-7.35 (3Ht m)r 7.48 (1H, d, ]=7.7Hz); 7.75-7.85 (2H, m) (參考例5 2 ) 經_3_[2_(4-甲苯）乙基]-苯并[b]°塞吩 使3 -乙炔-4 -曱氧苯并[b]嘍吩（0.15g)溶於三乙胺 (1 0 m L )，對此添加4 -溴曱苯（0 . 1 1 m L )、肆（三苯膦）鈀 (0)(92mg)、以及破化亞銅（3. Omg)，在氬氣環境下力口熱回流 1 0小時。將反應混合物稀釋以二***，濾除不溶物後，在 減壓下濃縮滤液。將殘留物藉*夕凝膠管柱層析法（溶析溶劑： 正己烷/乙酸乙酯=5 0 / 1 )純化而得到4 -甲氧-3 - [ 2 - ( 4 -曱 苯）乙炔]苯并[b]噻吩（27mg)。使之溶於乙醇（1.5mL)，對 此添加1 0 %鈀碳粉末（1 0 m g )，在氫氣環境下且在室溫下攪 拌一夜。濾除不溶物，在減壓下濃縮濾液而得到4 -甲氧 -3-[2-(4-曱笨）乙基]苯并[b]噻吩（27mg)。使之溶於二氣 曱烷（1 . 5 m L )，對此在-7 8 °C溫度下添加三溴化硼 (0 . 0 1 1 m L )，在同溫下攪拌1小時，其次在冰冷下攪拌1 小時。將反應混合物注入水中，用乙酸乙酯予以萃取。將 萃取物使用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水予以洗膝 170 326\專利說明書(補件)\93-08\93丨08839 1377210 後，藉無水硫酸鎂脫濕乾燥，而在減壓下餾除溶劑。將殘 留物藉矽凝膠管柱層析法（溶析溶劑：正己烷/乙酸乙酯 =1 5 / 1 )純化而得到標題化合物（1 〇 m g )。 JH-NMR (CDC 1 3) (5 p pm : 2.33 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, ro), 5.2 (1H, s), 6.64 OH, d, 3 = 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 7.05-7.2 (5H, m), 7,41 OH, d, J=7.6Hz) (實施例1 0 2 ) 4-(β-ϋ-葡萄哌喃糖氧）-3-[2-(4-曱苯）乙基]苯并[b]噻 吩 在使用4 -羥-3 - [ 2 - ( 4 -曱苯）乙基]苯并[b ]噻吩以代替 4 -羥- 3- [2-(4-甲苯）乙基]苯并咳喃之下，採取與實施例1 相同之方法，而得到標題化合物。 】H-NMR (CD3〇D〇 6ppm: ' 2.28 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.35-3.45 〇H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, 3 = 12.1Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J = ]2.1Hz, 2.4Hz), 5.21 OH, d, J = 8.1Hz), 6.9 OH, s), 7.0-7.15 (5H, m), 7.25 (]H, t, ]=8.1Hz), 7.47 (1H, dd, 3=8.1Hz, 0.8Hz) (試驗例1 ) 對人體S G L T 1活性之阻礙作用上之確認試驗 1 )人體S G L T 1之無性繁殖及對顯現媒介之重組
將人體小腸由來_之總RNA(0ri gene)在寡dT為引子之下 予以逆轉錄，而作成PCR增幅用之cDNA集合庫。以此cDNA 171 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 集合庫為鎮模’將Hediger等所報告之人體 SGLT1(ACCESSI0N:M24847)之第1號至第2005號之鹼序列 藉PCR法予以增幅’而***pcDNA3.1(-)(lnvitrogen)之 多無性繁殖部位。所***之D N A之鹼序列乃與所報告之鹼 序列完全一致。 2)人體SGLT1安定顯現株之樹立 將人體SGLT1顯現媒介藉Sea I消化以形成直鏈狀DNA 後，藉脂質體感變法.（lipofection)(Effectene Transfection Reagent:QIAGEN)予以導入 CHO-K1 細胞。藉 lmg/mL G418 (LIFE TECN0L0GIES)得到新霉素耐性細胞 株，依照後述方法測定曱基-a - D -葡萄哌喃糖苷之收容活 性。選出其中顯示最強之收容活性之細胞株以作為 CS1-5-11D，以後在200yg/mL之G418之存在下予以培養。 3 )曱基-a - D -葡萄哌喃糖苷（a - M G )收容阻礙活性之測定 將CS1-5-11D按3χ104個/孔播種於96孔培養皿，予以 培養2日後，供於收容實驗。將非放射標誌體（S i g m a )及 l4C 標 Ί志體（Amersham Pharmacia Biotech)之 α-MG 混合物 之最後濃度可成為ImM之方式混合添加於一收容用緩衝液 (含有140mM氣化鈉，2mM氣化鉀，ImM氯化約，lmM氣化 鎂，10mM2-[4-(2 -羥乙）-1-六氫吡畊]乙磺酸，以及5mM 參（羥曱）胺基曱烷之缓衝液，ρΗ7·4)。使受驗化合物溶於 二曱亞颯後，用蒸餾水適當稀釋以加入一含有ImMa-MG之 收容用緩衝液，以作為測定用緩衝液。為了對照群用，製 備一未含受驗化合物之測定用缓衝液，另為了基礎收容測 172 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 定用，製備一含有用以代替氣化鈉之1 4 0 m Μ氣化膽鹼之基 礎收容測定用緩衝液。除去所培養C S1之培養基，按每孔 180μί添加一前處理用緩衝液（未含α-MG之基礎收容用緩 衝液），在3 7 °C溫度下予以靜置1 0分鐘。將同一操作再反 覆1次後，除去前處理用緩衝液，而各自按每孔7 5 μ L添 加測定用緩衝液及基礎收容用緩衝液，在3 7 °C溫度下予以 靜置。經過1小時後，除去測定用緩衝液，使用每孔1 8 0 pL 之洗滌用緩衝液（含有1 0 m Μ非標誌體a - M G之基礎收容用 緩衝液）予以洗滌2次。用每孔75μί之0.2mol/L氫氧化 鈉來溶解細胞，而將此溶液移至微培養孤（P i c 〇 Plate)(Packar4 戶斤製造）° 對此添力口 Microscinti 4 0 ( P a c k a r d所製造）1 5 0 μ L以使混和，用一微型閃爍計數 裝置Τ 〇 p C 〇 u n t ( P a c k a r d所製造）來測定放射活性。將從對 照群之收容量減去基礎收容量後之數值當作1 0 0 %，以算出 受驗化合物各濃度之甲基-a - D -葡萄哌喃糖苷收容量。藉 分對數變換標繪法算出受驗化合物阻礙甲基-a - D -葡萄哌 喃糖苷之收容量5 0 %之濃度（I C 5 〇值）。得到之結果乃如表6 所示。 [表6 ] 受驗化合物 IC5。值(ηΜ) 實施例7 15 實施例24 25 (言式驗例2 ) 對人體S G L Τ 2活性之阻礙作用上之確認試驗 1 )人體SGLT2之無性繁殖及對顯現媒介之重組 173 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 將人體腎臟由來之總RNA(Origene)在寡dT為引子之下 予以逆轉錄，而作成PCR增幅用之cDNA集合庫。以此cDNA 集合庫為鑄模，將R. G. Wells等所報告之人體 SGLT2(ACCESSI0N:M 9 5 5 4 9, M 9 5 2 9 9 )之第 2 號至第 2 0 3 9 號 之鹼序列藉PC R法予以增幅，而***p c D N A 3 · 1 (-) (I n v i t r 〇 g e η )之多無性繁瘦部位。所***之D N A之驗序列 乃與所報告之鹼序列完全一致。 2)人體SGLT2安定顯現株之樹立 將人體S G L T 2顯現媒介藉S c a I消化以形成直鏈狀D N A 後，藉脂質體感變法（Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)予以導入 CH0-K1 細胞。藉 lmg/mL G418CLIFE T E C N 0 L 0 G I E S )得到新霉素耐性細胞株，依照後述方法測定 甲基-a - D -葡萄哌喃糖苷之收容活性。選出其中顯示最強 之收容活性之細胞株以作為C S 2 - 5 Ε，以後在2 0 0 μ g / m L之 G418之存在下予以培養。 3 )曱基-a - D -葡萄哌喃糖苷（a - M G )收容阻礙活性之測定 將C S 2 - 5 Ε按3 X 1 0 4個/孔播種於9 6孔培養皿，予以培 養2日後，供於收容實驗。將非放射標誌體（S i g m a )及14 C 標諸體（Amersham Pharmacia Biotech)之 α-MG 之最後濃 度可成為1 m Μ之方式混合添加於一收容用緩衝液（含有 140mM氣化納，2mM氣化if，lmM氯化妈，ImM氣化鎮， 10mM2-[4-(2 -羥乙）-1-六氫°比畊]乙磺酸，以及5mM參（羥 曱）胺基曱.烷之緩衝液，PH7.4)。使受驗化合物溶於二甲亞 砜後，用蒸餾水適當稀釋以加入一含有ImMa-MG之收容用 174 326傳利說明書(補件)\93-08\93108839 1377210 緩衝液，以作為測定用緩衝液。為了對照群用，製備一未 含受驗化合物之測定用緩衝液，另為了基礎收容測定用， 製備一含有1 4 0 mM用以代替氣化鈉之氣化膽蠄之基礎收容 測定用緩衝液。除去所培養之細胞之培養基，按每孔1 8 0 μί 添加一前處理用緩衝液（未含ct-MG之基礎收容用緩衝 液），在3 7 °C溫度下予以靜置1 0分鐘。將同一操作再反覆 1次後，除去故容用緩衝液，而各自按每孔7 5 μ L添加測定 用緩衝液及基礎收容用緩衝液，在3 7 °C溫度下予以靜置。 經過1小時後，除去測定用緩衝液，使用每孔1 8 0 μ L之洗 滌用緩衝液（含有1 0 m Μ非標誌體a - M G之基礎收容用緩衝 液）予以洗滌2次。用每孔75yL之0.2mol/L氫氧化鈉來 溶解細胞，而將此溶液移至微培養皿（P a c k a r d所製造）。 對此添加Microscinti40(Packard所製造）150μί以使混 和，用一微型閃燥計數裝置Top Count(Packard所製造） 來測定放射活性。將從對照群之收容量減去基礎收容量後 之數值當作100°/。，以算出受驗化合物各濃度之曱基- a- D-葡萄哌喃糖苷收容量。藉分對數變換標繪法算出受驗化合 物阻礙曱基-a- D -葡萄哌喃糖誓之收容量5 0 %之濃度（I C 5〇 值）。得到之結果乃如表7所示。 [表7 ] 受驗化合物 ICso 值(nM) 實施例2 6 實施例3 4 1 實施例4 3 12 (產業上之可利用性） 175 326\專利說明書(補件)\93-08\93108839

Claims (1)

1377210
!〇l. 8 2 3 AUS 2 3 2012 拾、申請利範面― 1. 一種下面之通式（I)所示之稠合雜環衍生物或其在藥 理學上可容許之鹽類，
[式中， R1為氫原子、羥基、Ci-6烷基或C i - 6，烷氧基； R2為氫原子； R3及R4各別獨立代表氫原子，羥基，齒素原子，C，- 6烷 基，Cl-6烷氧基，C丨-6烷硫基，羥（Cl-6烷）基，羥（Cl-6烷氧） 基’叛基’缓（Cl-6烧）基’叛（C2-6稀）基’ Cl-6烧確酿基’ -U-V-W-N(R5)-Z 或下述取代基（i); ( (i ) Ch。芳基； U為-0 -或單鍵（但在U為-0-之場合，V及W並不同時代 表單鍵）； 卩為（^-6伸烷基或單鍵； W 為-CO-、-C( = NH)-、或單鍵； Z 為氫原子、甲醯基、-RA、-CORB、-3〇21^或-(：(^(1^)1?1> ; R5及RA各別獨立表示氫原子或可具有1〜5個從下述取代 基群β任選之基之Cl-6院基； Re及RD為氫原子； 、 或Z與R5.結合以與所鄰接之氮原子共同形成可具有1~3 個從下述取代基.群α任選之基之'N -嗎琳基（morpholino) 177 93108839 1377210 或1 -六氫°比畊基 RB為C丨-6烷基；
Q為-Cl-6伸炫基_或-C2-6伸婦基-; 3裒A為C6M。芳基或吡啶基、呋喃基或苯并呋喃基； G為式 、
或式
所示之基； [取代基群α ] 羥（0-6烷）基； [取代基群/3 ] 羥基，胺基，羧基以及- CONUOR1 ; RH及R1各自獨立表示氫原子或可具有1~3個從下述取代 基群γ任選之基之烷基： 或R11及R 1兩者互相結合以與所鄰接之氮原子共同形成 可具有1〜3個從下述取代基群δ任選之基之1-六氫吡畊 基； [取代基群γ ] 178 93108839 ,1- 1377210 -C0N(RJ)RK ; [取代基群δ ] 羥（C ! - 6烷）基； R;及Rs兩者互相結合以與所鄰接之氮原子共同形Θ 六氫。比讲基]。 2. 如申請專利範圍第1項之稠合雜環衍生物或其在 學上可容許之鹽類，其中，Q為伸乙基。 3. 如申請專利範圍第1項之稠合雜環衍生物或其在 學上可容許之鹽類，其中，該環A為苯基。 4. 如申請專利範圍第1項之稠合雜環衍生物或其在 學上可容許之鹽類，其中，該環A為吡啶基。 5. —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1項之 雜環衍生物或其在藥理學上可容許之鹽類，以作為有 分。 6. —種申請專利範圍第1項之稠合雜環衍生物或其 理學上可容許之鹽類之用途，其係用於製造食後高血 制劑。 7. —種申請專利範圍第1項之稠合雜環衍生物或其 理學上可容許之鹽類之用途，其係用於製造起因於高 症之疾病的治療劑。 8. 如申請專利範圍第7項之稠合雜環衍生物或其在 學上可容許之鹽類之用途，其中，該起因於高血糖症 病為選自糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性合併症、 症、高肤島素血症、高脂質血症、高膽固醇血症、高 93108839 179 藥理 藥理 藥理 稠合 效成 在藥 糖抑 在藥 血糖 藥理 之疾 肥胖 三甘 1377210 油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥瘤硬化症、高血壓 血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、以及痛風所组成 疾病。 9.如申請專利範圍第8項之稠合雜環衍生物或其在 學上可容許之鹽類之用途，其係用於製造耐糖能力異 向糖尿病移行的阻止劑。 180 、充 群之 藥理 常者 93108839 1377210 拾壹、圖式： AUG 2 3 2012 替瘈頁 93108839 181
TW093108839A 2003-03-31 2004-03-31 Fused heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, and pharmaceutical uses thereof TWI377210B (en)

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