KR101170715B1

KR101170715B1 - 축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그의약용도

Info

Publication number: KR101170715B1
Application number: KR1020057018698A
Authority: KR
Inventors: 노부히코 후시미; 시게루 요네쿠보; 히데유키 무라나카; 히로아키 시오하라; 히로타카 데라니시; 가즈오 시미즈; 후미아키 이토; 마사유키 이사지
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2012-08-03
Also published as: WO2004087727A1; EP1609798A4; CA2520436C; TW200510442A; CN1784415A; JP2004300102A; ATE557030T1; US20060247179A1; KR20050119179A; EP1609798A9; EP1609798B1; CN100418977C; CA2520436A1; EP1609798A1; ES2383892T3; JPWO2004087727A1; US7566699B2; TWI377210B; JP4753716B2

Abstract

본 발명은, 우수한 인간 SGLT활성저해작용을 발현하고, 당뇨병, 식후 고혈당,내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 화학식

(R¹ 은 H, 할로겐, OH등;R²는 H, 할로겐 또는 알킬;R³ 및 R⁴는 H, OH, 할로겐 등;Q는 알킬렌 등;환A는 아릴 또는 헤테로아릴; G는

또는

)으로 표시되는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물, 및 그 의약용도를 제공하는 것이다.

인간 SGLT활성저해작용, 당뇨병, 식후 고혈당, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고혈당증, 축합 복소환 유도체, SGLT.

Description

축합 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도{FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL USE THEREOF}

본 발명은 의약품으로서 유용한 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도에 관한 것이다.

더욱 상세하게는 본 발명은 예를 들어 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증또는 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 인간 SGLT활성저해작용을 갖는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도에 관한 것이다.

당뇨병은 식생활의 변화나 운동부족을 배경으로한 생활습관병의 하나이다.

그 때문에, 당뇨병환자에게는 식사요법이나 운동요법이 실시되고 있지만, 충분한 컨트롤이나 계속적 실시가 곤란할 경우, 약물요법이 병용되고 있다. 또한 당뇨병의 치료에 의해 만성합병증의 발증이나 진전을 저지하기 위해서는, 장기에 걸치는 엄격한 혈당 컨트롤이 필요한 것이 대규모 임상시험에 의해 확인되어 있다.

(예를 들어, 하기 문헌1 및 2참조). 나아가 내당능이상이나 대혈관장해에 관한 많은 역학연구는, 당뇨병에 더해, 경계형인 내당능이상도 대혈관장해의 리스크인자인 것을 나타내고 있어, 식후 고혈당 시정의 필요성이 착목되고 있다 (예를 들어, 하기 문헌3참조).

현재, 최근의 당뇨병환자수의 급증을 배경으로 당뇨병치료약으로서 각종 약제가 개발되고 있고, 비구아나이드약, 술포닐요소약, 인슐린 감수성 증강약이나 α-글루코시다제 저해약 등의 당뇨병치료약이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드약에는 락트산 아시드시스, 술포닐요소약에는 저혈당, 인슐린 감수성 증강약에는 부종 등의 부작용이 인정되는 일이 있는 동시에, 비만화를 촉진시키는 것이 염려되고 있다. 또한 소장에 있어서의 당질의 소화?흡수를 지연시키는 α-글루코시다제 저해약이 식후 고혈당 개선을 위해 사용되고 있고, 그 하나인 아카보스에는, 내당능이상자에게 적응하는 것으로 인해, 당뇨병의 발증을 예방 또는 지연시키는 효과가 있는 것이 보고되고 있다 (예를 들어 하기 문헌4 참조). 그러나, α-글루코시다제 저해약은, 단당인 글루코스 섭취에 의한 혈당 상승에는 작용하지 않기 때문에 (예를 들어 하기 문헌5 참조), 최근에 있어서의 식사중의 당질구성의 변화에 따라, 더욱 광범위한 당질흡수저해작용이 요청되고 있다.

또, 최근, 신장에 있어서 과잉 글루코스의 재흡수를 저해하는 것으로 요당의 배설을 촉진시켜서 혈당값을 저하시키는 새로운 타입의 당뇨병 치료약의 연구개발이 추진되고 있다 (예를 들어 하기 문헌6 참조). 또 신장의 근위뇨세관의 S1영역에 SGLT2(나트륨 의존성 글루코스 수송담체2)가 존재하여, 이 SGLT2가 사구체 여과된 글루코스의 재흡수에 주로 관여하고 있는 것이 보고되고 있다 (예를 들어 하기 문헌7 참조). 그 때문에 인간 SGLT2를 저해함으로써 신장에서의 과잉 글루코스의 재흡수를 억제하고, 요로부터 과잉된 글루코스를 배설시켜서 혈당값을 정상화할 수 있다. 또한 이러한 요당배설촉진약은 과잉 혈당을 요로부터 배설시키기 때문에, 체내에서의 당의 축적이 감소하는 점에서, 비만증의 방지 또는 경감 효과나 이뇨효과도 기대할 수 있다. 또, 고혈당증에 기인하고, 당뇨병이나 비만증의 진전에 동반하여 발증하는 각종 관련 질환에도 유용하다고 생각된다.

또한, 당질의 흡수를 담당하는 소장에는, SGLT1(나트륨 의존성 글루코스 수송담체1)이 존재하는 것이 알려져 있다. 또, 인간 SGLTl의 선천적 이상에 의한 기능부전의 환자에게서는 글루코스 및 갈락토스의 흡수가 불량이 되는 것이 보고되고 있고 (예를 들어 하기문헌8～10 참조), SGLT1은 글루코스와 갈락토스의 흡수에 관여 하는 것이 확인되어 있다 (예를 들어 하기 문헌11 및 12참조). 더해서, 0LETF 라트(LAT)나 스트렙토조토신 유발당뇨병 라트에 있어서 SGLT1의 mRNA나 단백이 증가하여, 글루코스 등의 흡수가 항진되고 있는 것이 확인되고 있다 (예를 들어 하기 문헌13 및 14참조). 또한 당뇨병환자는, 일반적으로 당질의 소화?흡수가 항진되고 있고, 예를 들면 인간 소장에 있어서 SGLTl의 mRNA나 단백이 고발현되고 있는 것이 확인되고 있다 (예를 들어 하기 문헌15 참조). 그 때문에, 인간 SGLT1을 저해하는 것에 의해 소장에서의 글루코스 등의 당질흡수를 저해하여 혈당값의 상승을 억제할 수 있고, 특히, 상기 작용기작에 의거하여 당질흡수를 지연시켜서 식후 고혈당의 시정이 가능하다고 생각된다.

따라서, 상기의 문제를 경감 또는 해소하기 위해, 인간 SGLT활성저해작용을 갖는 새로운 작용기서에 의한 당뇨병 치료약의 조기개발이 촉망받고 있다.

본 발명 기재의 축합 복소환 유도체는 전혀 신규인 화합물이며, 당해 축합 복소환 유도체가 SGLT1저해활성 및/또는SGLT2저해활성을 갖고 있어, 소장에 있어서 글루코스나 갈락토스의 흡수를 저해하는, 또는 신장에서의 글루코스의 과잉 재흡수를 억제하는 약제로서 유용한 것은 아무런 보고도 되고 있지 않다.

문헌1:The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「N.

Engl, J. Med.」, 1993년9월, 제329권, 제14호, p.977-986

문헌2:UK Prospective Diabetes Study Group, 「Lancet」, 1998년9월,

제352권, 제9131호, p.837-853

문헌3:토미나가 마코토, 「내분비?당뇨병과」, 2001년11월, 제13권, 제5호,

p.534-542

문헌4:Jean-Louis Chiasson, 외5명, 「Lancet」, 2002년6월, 제359권,

제9323호, p.2072-2077

문헌5:코다카 히로유키, 외3명, 「일본영양?식량학회지」, 1992년, 제45권,

p.27

문헌6:Luciano Rossetti, 외4명, 「J.Clin.Invest.」, 1987년5월, 제79권,

p.1510-1515

문헌7:Yoshikatsu Kanai, 외4명, 「J.C1in.Invest.」, 1994년1월, 제93권,

p.397-404

문헌8:바바 타다오, 외1명, 「별책 일본 임상 영역별 증후군 시리즈」,

1998년, 제19호, p.552-554

문헌9:카사하라 미치히로, 외2명, 「최신의학」, 1996년1월, 제51권, 제1호

p.84-90

문헌10:츠치야 토모후사, 외1명, 「일본 임상」, 1997년8월, 제55권, 제8호,

p.2131-2139

문헌11:가나이 요시카쯔,「콩팥과 투석」, 1998년l2월, 제45권, 임시증간호,

p.232-2379

문헌12:E,Turk, 외4명, 「Nature」, l991년3월, 제35O권, p.354-356

문헌13:Y,Fujita, 외5명, 「Diabetologia」, 1998년, 제41권, p.1459-1466

문헌14:J.Dyer, 외5명, 「Biochem. Soc. Trans.」, 1997년, 제25권, p.479S

문헌15:J.Dyer, 외4명, 「Am. J. Physiol.」, 2OO2년2월, 제282권, 제2호,

p.G241-G248

발명의 개시

본 발명자들은, 인간 SGLT활성저해작용을 발현하는 화합물을 찾아내기 위해 예의 검토한 결과, 하기 화학식(I)에서 나타나는 어떤 종류의 축합 복소환 유도체가, 하기와 같이 인간 SGLT1 및/또는 SGLT2저해활성을 발현하고, 혈당값 상승억제작용 혹은 혈당저하작용을 갖는 우수한 약제라는 지견을 얻고, 본 발명을 이루게 되었다.

본 발명은, 인간 SGLT활성저해작용을 발현하는 신규 화합물, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 의약용도를 제공하는 것이다.

즉 본 발명은,

[1] 하기화학식(I)에서 표현되는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로

허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그:

식 중 R¹은, 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C₁ _-6 킬)아미노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C₁ _-6 알콕시)기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕아미노기, 카르복시기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐기, 카르바모일기 또는 카르바모일(C_1-6 알킬)기이며;

R²는 수소원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬기이며;

R³ 및 R⁴는, 독립하여, 각각, 수소원자, 수산기, 할로겐원자, C₁ _-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C₂ _-6 알키닐기, C₁ _-6 알콕시기, C₂ _-6 알케닐옥시기, C₁ _-6 알킬티오기, C₂ _-6 알케닐티오기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 할로(C_1-6 알킬티오)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C₂ _-6 알케닐)기, 히드록시(C₁ _-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬티오)기, 카르복시기, 카르복시(C_1-6 알킬)기, 카르복시(C_2-6 알케닐)기, 카르복시(C_1-6 알콕시)기, 카르복시(C_1-6 알킬티오)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C₁ _-6 알킬)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C₂ _-6 알케닐)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C_1-6 알콕시)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C₁ _-6 알킬티오)기, C₁ _-6 알킬술피닐기, C₁ _-6 알킬술포닐기, -U-V-W-N(R⁵)-Z, 또는 환치환기로서 하기 치환기군 α에서 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(i)～(xxviii)이며;

(i)C₆ _-10 아릴기, (ii)C₆ _-10 아릴-O-, (iii)C₆ _-10 아릴-S-, (iv)C₆ _-10 아릴(C₁ _-6 알킬)기, (v)C₆ _-10 아릴(C_1-6 알콕시)기, (vi)C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬티오)기, (vii)헤테로아릴기, (viii)헤테로아릴 -O-, (ix)헤테로아릴 -S-, (x)헤테로아릴(C₁ _-6 알킬)기, (xi)헤테로아릴(C_1-6 알콕시)기, (xii)헤테로아릴(C₁ _-6 알킬티오)기, (xiii)C₃ _-7 시클로알킬기, (xiv)C₃ _-7 시클로알킬-O-, (xv)C₃ _-7 시클로알킬-S-, (xvi)C₃ _-7 시클로알킬(C_1-6 알킬)기, (xvii)C₃ _-7 시클로알킬(C_1-6 알콕시)기, (xviii)C₃ _-7 시클로알킬(C₁ _-6 알킬티오)기, (xix)헤테로시클로알킬기, (xx)헤테로시클로알킬-O-, (xxi)헤테로시클로알킬 -S-, (xxii)헤테로시클로알킬(C₁ _-6 알킬)기, (xxiii)헤테로시클로알킬(C₁ _-6 알콕시)기, (xxiv)헤테로시클로알킬(C₁ _-6 알킬티오)기, (xxv)방향족환상아미노기, (xxvi)방향족환상아미노(C_1-6 알킬)기, (xxvii)방향족환상아미노(C₁ _-6 알콕시)기 또는 (xxviii)방향족환상아미노(C_1-6 알킬티오)기

U는 -O-, -S- 또는 단결합이며 (단, U가 -O- 또는 -S-의 경우, V 및 W는 동시에 단결합인 것은 아니다 );

V는, 수산기를 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기, C₂ _-6 알케닐렌기 또는 단결합이며;

W는, -CO-, -SO₂-, -C(=NH)-또는 단결합이며;

Z는, 수소원자, C₂ _-7 알콕시카르보닐기, C₆ _-10 아릴(C_2-7 알콕시카르보닐)기, 포르밀기, -R^A, -C0R^B, -S0₂R^B, -CON(R^C)R^D, -CSN(R^C)R^D, -SO₂NHR^A 또는 -C(=NR^E)N(R^F)R^G이며;

R⁵, R^A, R^C 및 R^D는, 독립하여, 각각, 수소원자, 하기 치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, 또는 하기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxix)～(xxxii)이며;

(xxix)C₆ _-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi) C₃ _-7 시클로알킬기 또는(xxxii)헤테로시클로알킬기

또는, Z 및 R⁵이 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

혹은 R^C 및 R^D가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께 하기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

R^B는, C₂ _-7알콕시카르보닐기, C₁ _-6 알킬술포닐아미노기, C₆ _-10 아릴술포닐아미노기, 하기 치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기 또는 하기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxxiii)～(xxxvi)이며;

(xxxiii) C₆ _-10 아릴기, (xxxiv)헤테로아릴기, (xxxv)C₃ _-7 시클로알킬기 또는 (xxxvi)헤테로시클로알킬기

R^E, R^F 및 R^G는, 독립하여, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C₂ _-7 아실기, C₂ _-7 알콕시카르보닐기, C₆ _-10 아릴(C_2-7 알콕시카르보닐)기, 니트로기, C₁ _-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 칼바미미도일기, 또는 하기 치환기군 β로부터 선택되는 임의의 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기이나;

또는, R^E 및 R^F가 결합해서 에틸렌기를 형성하고;

혹은, R^F 및 R^G가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

Y는, -O-, -S-, 또는 C₁ _-6 알킬기 또는 할로(C_1-6 알킬)기에서 치환되어 있어도 되는 -NH-이며;

Q는, -C₁ _-6 알킬렌-, -C₂ _-6알케닐렌-, -C₁ _-6 알킬렌 -O-, -C₁ _-6 알킬렌 -S-, -O-C_1-6 알킬렌-, -S-C₁ _-6 알킬렌-, -C₁ _-6 알킬렌-O-C₁ _-6 알킬렌-, 또는 -C₁ _-6 알킬렌 -S-C_1-6 알킬렌이며;

환A는, C₆ _-10 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;

G는, 식

또는 식

으로 표시되는 기이며

[치환기군α]

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 할로(C₁ _-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C₁ _-6 알킬)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C₁ _-6 알킬)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C₁ _-6 알킬)기, 아미노(C₁ _-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬) 아미노기, 모노 또는 디[히드록시(C₁ _-6 알킬)]아미노기, C₁ _-6 알킬술포닐 기, C₁ _-6 알킬술포닐아미노기, C₁ _-6알킬술포닐아미노 (C₁ _-6 알킬)기, 카르복시기, C₂ _-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기, 및 -CON(R^H)R^I

〔치환기군β〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-6 알킬티오기, 할로(C₁ _-6 알콕시)기, 할로(C_1-6 알킬티오)기, 히드록시(C₁ _-6 알콕시)기, 히드록시(C₁ _-6 알킬티오)기, 아미노(C₁ _-6 알콕키시)기, 아미노(C₁ _-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시 (C₁ _-6 알킬)〕아미노기, 우레이드기, 술파미드기, 모노 또는 디(C₁ _-6 알킬) 우레이드기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕우레이드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕술파미드기, C₂ _-7 아실아미노기, 아미노(C₂ _-7 아실아미노)기, C₁ _-6 알킬술포닐기, C_l-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C_1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C₂ _-7 알콕시카르보닐기, -CON(R^H) R^I, 및 환치환기로서 상기 치환기군 α로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxxvii)～(xxxxviii);

(xxxvii)C₆ _-10 아릴기, (xxxviii) C₆ _-10 아릴-O

(xxxix)C₆ _-10 아릴(C_1-6 알콕시)기, (xxxx)C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬티오)기, (xxxxi) 헤테로아릴기, (xxxxii) 헤테로아릴 -O-, (xxxxiii) C₃ _-7 시크로알킬기, (xxxxiv)C_3-7 시크로알킬-O-, (xxxxv) 헤테로시크로 알킬기, (xxxxvi) 헤테로시크로 알킬 -O-, (xxxxvii) 지환식 아미노기 또는 (xxxxviii) 방향족환상아미노기

R^H 및 R^I는, 독립하여, 각각, 수소원자 또는 하기 치환기군 γ로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기이거나;

또는, 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 δ로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

〔치환기군γ〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C₁ _-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C₁ _-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕아미노기, 우레이드기, 술파미드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬) 우레이드기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕우레이드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬) 술파미드기, 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕술파미드기, C₂ _-7 아실아미노기, 아미노(C₂ _-7 아실 아미노)기, C₁ _-6 알킬술포닐기, C₁ _-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C_1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C₂ _-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(R^I)R^K

〔치환기군δ〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, 할로(C₁ _-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C₁ _-6 알킬)기, C₂ _-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C₁ _-6 알킬)기, 아미노(C₁ _-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시 (C₁ _-6 알킬)〕아미노기, C₁ _-6 알킬술포닐기, C₁ _-6 알킬술포닐아미노기, C₁ _-6 알킬술포닐아미노(C_1-6 알킬)기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(R^J)R^K

R^J 및 R^K는, 독립하여, 각각, 수소원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, C₂ _-7 알콕시카르보닐기, 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기이거나;

또는, 양자가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께, 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, C₁ _-6 알킬기, 히드록시(C₁ _-6 알킬)기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐기, C₂ _-7 알콕시 카르보닐(C₁ _-6 알킬)기, 및 카르바모일기로부터 선택되는 임의의 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하는;

[2]R²가 수소원자이며;Y가 -O-, -S- 또는 -NH-이며;Q가 에틸렌기인, 상기 화학식(I)기재의 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그;

[3] 환A가 벤젠환, 피리딘환, 필리미진환, 필라진환 또는 피리다진환으로부터 유도되는 기인, 상기 [1] 또는 [2]기재의 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그;

[4] 환A가 페닐기인, 상기 [3]기재의 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그;

[5] 환A가 피리딜기인, 상기 [3]기재의 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그;

[6] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물;

[7] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 인간 SGLT활성 저해제;

[8] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하는 인간 SGLT1 및/또는 인간 SGLT2 활성 저해제;

[9] 식후 고혈당억제제인, 상기 [7] 또는 [8]기재의 인간 SGLT활성 저해제;

[10] 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제인, 상기 [7] 또는 [8]기재의 인간 SGLT 활성 저해제;

[11] 고혈당증에 기인하는 질환이, 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, 상기 [10]기재의 인간 SGLT활성 저해제;

[12] 내당능이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제인, 상기 [7] 또는 [8]기재의 인간 SGLT활성 저해제;

[13] 제형이 서방성 제제인, 상기 [6]기재의 의약조성물;

[14] 제형이 서방성 제제인, 상기 [7]～[12]중에 기재된 인간 SGLT 활성 저해제;

[15] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것에서 이루어지는, 식후 고혈당의 억제방법;

[16] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것에서 이루어지는, 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료방법;

[17] 고혈당증이 기인하는 질환이, 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산혈증 및 통풍으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, 상기 [16]기재의 예방 또는 치료방법;

[18] 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 내당능이상자의 당뇨병으로의 이행 저지 방법;

[19] 식후 고혈당 억제용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;

[20] 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;

[21] 고혈당증에 기인하는 질환이, 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, 상기 [20]기재의 사용;

[22] 내당능이상자의 당뇨병으로의 이행 저지용 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 [1]～[5]중에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 사용;

[23] 인슐린 감수성 증강약, 당흡수 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II 저해약, 디펩티딜펩티다제IV 저해약, 프로테인티로신호스파타제1B 저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-호스파타제 저해약, 프룩토스-비스호스파타제 저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드 1-유사체, 글루카곤 유사 펩티드-l 아고니스트, 아미린, 아미린유사체, 아미린아고니스트, 알도스 환원 효소 저해약, 종말당화산물생성 저해약, 프로테인키나아제C저해약, γ-아미노 낙산수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자 NF-κB저해약, 지방질과산화효소저해약, N-아세틸화-α-린쿠토-아시드-디펩티다제 저해약, 인슐린 유사 성장인자-I, 혈소판유래성장인자, 혈소판유래성장인자유사체, 상피증식인자, 신경성장인자, 칼니틴유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모쿠로몰, 스로디키시드, Y-128, 지사약, 사하약, 히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원 효소저해약, 피부라토계 화합물, β₃-아드레날린수용체 아고니스트, 아실 코엔자임A:콜레스테롤아실기 전이효소저해약, 프로부콜, 갑상선호르몬수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 미크로솜트리글리세리드 트랜스퍼 프로테인 저해약, 리폭시게나아제 저해약, 칼니틴팔미토일트랜스페라아제 저해약, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 저비중 리포 단백수용체 증강약, 니코틴산유도체, 담즙산흡착약, 나트륨 공역 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤 에스테르 전송 단백 저해약, 식욕억제약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 중성 엔드펩티다아제 저해약, 안지오텐신II 수용체 길항약, 엔도세린 변환효소저해약, 엔도세린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관확장성강압약,

교환신경차단약, 중추성 강압약, α₂-아드레날린수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산생성저해약, 요산배설촉진약 및 요알칼리화약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 [6]기재의 의약조성물;

[24] 상기 [23]기재의 약제군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 [7]～[12]중에 기재된 인간 SGLT활성 저해제;

[251 상기 [23]기재의 약제군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 [15]～[18]중에 기재된 방법;

[26] 상기 [23] 기재의 약제군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합시켜서 이루어지는, 상기 [19]～[22]중에 기재된 사용; 등

에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, C₁ _-6 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등의 탄소수1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 말한다. C₁ _-6 알킬렌기 또는 -C₁ _-6 알킬렌-이란, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 프로필렌기, l, l-디메틸에틸렌기 등의 탄소수1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기를 말한다.

C₁ _-4 알킬렌기란, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 프로필렌기, 1, 1-디메틸에틸렌기 등의 탄소수1～4의 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기를 말한다. 히드록시(C₁ _-6 알킬)기란, 수산기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 아미노(C₁ _-6 알킬)기란, 아미노메틸기, 2-아미노에틸기 등의, 아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 카르바모일(C_1-6 알킬)기란, 카르바모일기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 카르복시(C_1-6 알킬)기란, 카르복시기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다.

C₁ _-6 알콕시기란, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시 기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 말한다. 히드록시(C₁ _-6 알콕시)기란, 수산기에서 치환된 상기C_1-6 알콕시기를 말한다. 카르복시(C_1-6 알콕시)기란, 카르복시기에서 치환된 상기 C_1-6 알콕시기를 말한다. 아미노(C₁ _-6 알콕시)기란, 아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. C₁ _-6 알킬티오기란, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 헥실티오기 등의 탄소수1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬티오기를 말한다. 히드록시(C₁ _-6 알킬티오)기란, 수산기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다. 카르복시(C₁ _-6 알킬 티오)기란 카르복시기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다. 아미노(C₁ _-6 알킬티오)기란, 아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다.

C₂ _-6 알케닐기란, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐 기, 2-부테닐기, 2-메틸알릴기 등의 탄소수 2～6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 말한다. C₂ _-6 알케닐렌기 또는 -C₂ _-6 알케닐렌-이란, 비닐렌기, 프로페니렌기 등의 탄소수 2～6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌기를 말한다. C₂ _-4 알케닐렌기란, 비닐렌기, 프로페니렌기 등의 탄소수 2～4의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌기를 말한다. 히드록시(C₂ _-6 알케닐)기란, 수산기에서 치환된 상기 C₂ _-6 알케닐기를 말한다. 카르복시(C_2-6 알케닐)기란, 카르복시기에서 치환된 상기 C₂ _-6 알케닐기를 말한다. C₂ _-6 알케닐옥시기란, 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 2-메틸아릴옥시기 등의 탄소수 2～6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐옥시기를 말한다. C₂ _-6 알케닐티오기란, 비닐티오기, 아릴티오기, 1-프로페닐티오기, 이소프로페닐치오기, 1-부테닐티오기, 2-부테닐티오기, 2-메틸아릴티오기 등의 탄소수 2～6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐티오기를 말한다. C₂ _-6 알키닐기란, 에티닐기, 2-프로피닐기 등의 탄소수 2～6의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 말한다.

모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기란, 상기 C₁ _-6 알킬기에서 모노 치환된 아미노기 혹은 이종 또는 동종의 상기 C₁ _-6 알킬기에서 디치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕아미노기란, 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 모노 치환된 아미노기 혹은 임의의 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 디치환된 아미노기를 말한다. 모노 또는 디(C_1-6 알킬)우레이드기란, 상기C₁ _-6 알킬기에서 모노 치환된 우레이드기 혹은 임의의 상기 C₁ _-6 알킬기에서 디치환된 우레이드기를 말한다. 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕우레이드기란, 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 모노 치환된 우레이드기 혹은 임의의 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 디치환된 우레이드 기를 말한다. 모노 또는 디(C_1-6 알킬)술파미드기란, 상기 C₁ _-6 알킬기에서 모노 치환된 술파미드기 혹은 임의의 상기 C₁ _-6 알킬기에서 디치환된 술파미드기를 말한다. 모노 또는 디〔히드록시(C₁ _-6 알킬)〕술파미드기란, 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 모노 치환된 술파미드기 혹은 임의의 상기 히드록시(C₁ _-6 알킬)기에서 디치환된 술파미드기를 말한다. C₂ _-7 아실기란, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴 기, 발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기 등의 탄소수 2～7의 직쇄상 또는 분지상의 아실기를 말한다. C₂ _-7 아실아미노기란, 상기 C₂ _-7 아실기에서 치환된 아미노기를 말한다. 아미노(C₂ _-7 아실아미노)기란, 2-아미노아세틸아미노기, 3-아미노프로피오닐아미노기 등의, 아미노기에서 치환된 상기 C₂ _-7 아실아미노기를 말한다. C₁ _-6 알킬술피닐기란, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 등의 탄소수 1～6 의 직쇄상 또는 분지상의 알킬술피닐기를 말한다. C₁ _-6 알킬술포닐기란, 메탄술포닐기, 에탄술포닐 기 등의 탄소수 1～6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬술포닐기를 말한다. C₁ _-6 알킬술포닐아미노기란, 상기 C₁ _-6 알킬술포닐기에서 치환된 아미노기를 말한다. 카르바모일(C_1-6 알킬술포닐아미노)기란, 카르바모일메탄술포닐아미노기 등의 카르바모일기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬술포닐아미노기를 말한다. C₁ _-6 알킬술포닐아미노(C₁ _-6 알킬)기란, 상기 C₁ _-6 알킬술포닐아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다.

할로겐 원자란, 불소원자, 염소원자, 취소원자 또는 옥소원자를 말한다. 할로(C_1-6 알킬)기란, 임의의 상기 할로겐원자에서 1～3 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 할로(C_l-6 알콕시)기란, 임의의 상기 할로겐원자에서 1～3 치환된 상기 C₁ _-6알콕시기를 말한다. 할로(C_1-6 알킬티오)기란, 임의의 상기 할로겐원자에서 1～3 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다. C₂ _-7 알콕시카르보닐기란, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 탄소수 2～7의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시카르보닐기를 말한다. C₂ _-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기란, 상기 C₂ _-7 알콕시 카르보닐기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. C₂ _-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알콕시)기란, 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. C₂ _-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬티오)기란, 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐기에서 치환된 상기 C₁ _- ₆알킬티오기를 말한다. C₂ _-7 알콕시카르보닐(C_2-6 알케닐)기란, 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐기에서 치환된 상기 C₂ _-6 알케닐기를 말한다.

C₃ _-7 시클로알킬기 또는 C₃ _-7 시클로알킬-이란, 시클로프로필기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기를 말한다. C₃ _-7 시클로알킬(C₁ _-6 알킬)기란, 상기 C₃ _-7 시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. C₃ _-7 시클로알킬(C_1-6 알콕시)기란, 상기 C₃ _-7 시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. C₃ _-7 시클로알킬(C_1-6 알킬티오)기란, 상기 C₃ _-7 시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다. 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬-이란, 모르포린, 티오모르포린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 피페리딘, 피페라딘, 피라조리딘, 피로인, 이미다졸린 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 임의 헤테로원자를 1～2개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 3～7원환의 지방족 헤테로환기 또는 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로인돌린, 테트라히드로이소인돌린, 헥사히드로인돌린, 헥사히드로이소인돌린 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 임의의 헤테로원자를 1～2개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 5 또는 6원환과 6원환이 축합된 지방족 헤테로환기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C_1-6 알킬)기란, 상기 헤테로시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C_1-6 알콕시)기란, 상기 헤테로 시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. 헤테로시클로알킬(C_1-6 알킬티오)기란, 상기 헤테로시클로알킬기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다.

C₆ _-10 아릴기 또는 C₆ _-10 아릴-이란, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 또는 10의 방향족환상탄화수소기를 말한다. C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬)기란, 상기 C₆ _-10 아릴기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. C₆ _-10 아릴(C_1-6 알콕시)기란, 상기 C₆ _-10 아릴 기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬티오)기란, 상기 C₆ _-10 아릴기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다. C₆ _-10 아릴술포닐아미노기란, 벤젠술포닐아미노기 등의, 상기 C₆ _-10 아릴기를 갖는 술포닐아미노기를 말한다. C₆ _-10아릴(C_2-7 알콕시카르보닐)기란, 상기 C₆ _-10 아릴기에서 치환된 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐기를 말한다. 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴-이란, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 필리미딘, 필라딘, 필리다진, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티오디아졸, 테트라졸, 프라잔 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 임의의 헤테로원자를 1～4개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 헤테로환기 또는 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 시노린, 인도리딘, 나프틸리딘, 프테리딘 등으로부터 파생되는 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 임의의 헤테로원자를 1～4개 결합부위 이외의 환내에 포함하는 5 또는 6원환과 6원환이 축합된 방향족 헤테로환기를 말한다. 헤테로아릴(C_1-6 알킬)기란, 상기 헤테로아릴기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 헤테로아릴(C_1-6 알콕시)기란, 상기 헤테로아릴기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬티오)기란, 상기 헤테로아릴기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다.

지환식 아미노기란, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1-아지리지닐기, 1-아제티지닐기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 1-이미다졸리디닐기, 1-피페라지닐기, 피라조리지닐기 등의, 결합부위의 질소원자 이외에 산소원자, 유황원자 및 질소원자로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 환내에 갖고 있어도 되는, 5 또는 6원환의 지방족환상아미노기를 말한다. 방향족환상아미노기란, 1-이미다졸릴기, 1-피롤릴 기, 피라졸릴기, 1-테트라졸릴기 등의, 결합부위의 질소원자 이외에 질소원자를 1～3개 환내에 갖고 있어도 되는 5원환의 방향족환상아미노기를 말한다. 방향족환상 아미노(C_1-6 알킬)기란, 상기 방향족환상아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬기를 말한다. 방향족환상아미노(C_1-6 알콕시)기란, 상기 방향족환상아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다. 방향족환상 아미노(C₁ _-6 알킬티오)기란, 상기 방향족환상 아미노기에서 치환된 상기 C₁ _-6 알킬티오기를 말한다.

수산기의 보호기란, 메틸기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기합성반응에 있어서 이용되는 수산기의 보호기를 말한다. 아미노기의 보호기란, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, 아세틸기, 트리플루오로 아세틸기 등의 일반적으로 유기합성반응에 있어서 이용되는 아미노기의 보호기를 말한다. 카르복시기의 보호기란, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등의 일반적으로 유기합성반응에 있어서 이용되는 카르복시기의 보호기를 말한다. 프로드러그란, 생체내에 있어서 활성본체인 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체로 변환되는 화합물을 말한다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은, 이하의 방법 혹은 그것들에 준한 방법, 또는 기타 문헌기재의 방법 또는 그것들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 상기 화학식(I)에서 표현되는 화합물 중에, R²가 수소원자이며; Y가-O-이며; Q가 에틸렌기인 화합물은, 하기 공정 1～16의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 G¹은 임의의 수산기가 보호되어 있는 상기 G이며; G²는 임의의 수산기가 보호되어 있어도 되는 상기 G이며; R⁶은 메틸기 또는 에틸기이며; X¹은 할로겐원자 등의 탈리기이며; R¹, R³, R⁴, G 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정1

상기 화학식(II)에서 나타나는 페놀유도체를 벤질염화물 또는 벤질브롬화물을 사용하여, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-벤질화하는 것으로 인해 상기 화학식(III)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되어지는 용매로서는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 O℃～환류온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정2

상기 화학식(III)으로 표시되는 케톤유도체와 상기 화학식(IV)으로 표시되는 아릴알데히드유도체를, 불활성 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 염기의 존재 하에 아르드르반응을 함으로써 상기 화학식(V)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되어지는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있으며, 반응온도는 보통 실온～환류온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정3

상기 화학식(V)으로 표시되는 페놀 유도체를 브로모아세트산메틸, 브로모 아세트산에틸, 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸 등의 상기 화학식(VI)으로 표시되는 할로아세트산에스테르를 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-알킬화하는 것으로 인해, 상기 화학식(VII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이용되어지는 용매로서는, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～5일간이다.

공정4

상기 화학식(VII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉환원 하고, 이중결합의 환원 및 탈벤질화 를 행함으로써 상기 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정5

상기 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재 하에 고리화 후, 필요에 따라, 1)당해 반응혼합물에 적당하게 물을 첨가해서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하고, 2) 얻어진 화합물을 퀴놀린 중 동분말의 존재 하에 처리하는 것에 의해, 상기 화학식(XII)으로 표시되는 벤조푸란유도체를 제조할 수 있다. 고리화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부타놀, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정6

상기 화학식(II)으로 표시되는 페놀유도체를 브로모아세트산메틸, 브로모 아세트산에틸, 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸 등의 상기 화학식(VI)으로 표시되는 할로아세트산에스테르를 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-알킬화하는 것에 의해, 상기 화학식(IX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～5일간이다.

공정7

상기 화학식(IX)으로 표시되는 케톤유도체와 상기 화학식(IV)으로 표시되는 아릴알데히드유도체를, 불활성 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하에 아르드르반응 하고, 동시에 가수분해를 함으로써 상기 화학식(X)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만 보통 1-시간～2일간이다.

공정8

상기 화학식(X)으로 표시되는 화합물의 이중결합을, 불활성 용매 중, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉환원 하는 것으로 인해 상기 화학식(XI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트산, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

또한 상기 화학식(X)으로 표시되는 화합물의 이중결합을, 불활성 용매 중, 트리스(tris)(트리페닐포스핀)로디윰(1)염화물 등의 로디윰계 촉매의 존재 하에서, 트리에틸실란 등의 시약을 이용하여 수소첨가 하는 것으로 인해 상기 화학식(XI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정9

상기 화학식(XI)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 아세트산나트륨 및 무수아세트산의 존재 하에 고리화하고, 필요에 따라 알칼리 가수분해하여 고리화반응시에 아세틸화된 수산기를 탈보호하는 것으로 인해, 상기 화학식(XII)으로 표시되는 벤조푸란유도체를 제조할 수 있다. 고리화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 아세트산 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 50℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만 보통 1시간～3일간이다. 알칼리가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정10

상기 화학식(XII)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-l-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-클루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-l-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하고, 불활성 용매 중, 3불화붕소?디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄 술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시키는 것으로 인해 상기 화학식(XIII)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 염화 메틸렌, 톨루엔, 아세트니트릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -30℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만 보통 10분간～1일간이다.

공정11

상기 화학식(XIII)으로 표시되는 배당체를 알칼리 가수분해 시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ia)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는, 예를 들어 수산화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정12

상기 화학식(II)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토프라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-α-D-갈락토프라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-α-D-갈락토프라노실브로마이드 등의 당공여체를 사용하고, 함수불활성 용매 중, 벤질트리(n-부틸)암모늄염화물, 벤질트리(n-부틸)암모늄브로마이드, 테트라(n-부틸)암모늄황산수소염 등의 상간이동촉매 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 배당화 시키는 것으로 인해, 상기 화학식(XIV)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들어 염화 메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 벤조트리플루오리드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정13

상기 화학식(XIV)으로 표시되는 페놀유도체를 브로모아세트산메틸, 브로모 아세트산 에틸, 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸 등의 상기 화학식(V-1)으로 표시되는 할로아세트산에스테르를 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-알킬화하는 것으로 인해, 상기 화학식(XV)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들면, N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～5일간이다.

공정14

상기 화학식(XV)으로 표시되는 케톤유도체와 상기 화학식(IV)으로 표시되는 아릴알데히드유도체를, 불활성 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 염기의 존재 하에 아르드르반응 하고, 동시에 가수분해를 하는 것으로 인해 상기 화학식(XVI)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정15

상기 화학식(XVI)으로 표시되는 화합물의 이중결합을, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원하는 것으로 인해 상기 화학식(XVII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

또한 상기 화학식(XVI)으로 표시되는 화합물의 이중결합을, 불활성 용매 중, 트리스(트리페닐포스핀)로디윰(I)염화물 등의 로디윰계 촉매의 존재 하에서, 트리에틸실란 등의 시약을 사용해서 수소첨가 하는 것으로 인해 상기 화학식(XVII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정16

상기 화학식(XVII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 아세트산나트륨 및 무수아세트산의 존재 하에 고리화하는 것으로 인해, 상기 화학식(XIII)에서 표현되는 벤조푸란유도체를 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 아세트산 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 50℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～3일간이다.

본 발명의 상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물 중, R¹이 수산기이며; R²가 수소원자이며; Y가 -O-이며; Q가 에틸렌기인 화합물은, 하기 공정 17～25의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 R³, R⁴, R⁶, G, G¹, X¹ 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각화합물중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정17

상기 화학식(XVIII)으로 표시되는 페놀유도체를 벤질염화물 또는 벤질브롬화물을 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-벤질화하는 것으로 인해 상기 화학식(XIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정18

상기 화학식(XIX)으로 표시되는 케톤유도체와 상기 화학식(IV)으로 표시되는 아릴알데히드유도체를, 불활성 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등의 염기의 존재 하에 아르드르반응을 하는 것으로 인해 상기 화학식(XX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정19

상기 화학식(XX)으로 표시되는 페놀유도체를 브로모아세트산메틸, 브로모 아세트산에틸, 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸 등의 상기 화학식(VI)로 표현되는 할로 아세트산에스테르를 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-알킬화하는 것으로 인해, 상기 화학식(XXI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～5일간이다.

공정20

상기 화학식(XXI)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원 하고, 이중결합의 환원 및 탈벤질화를 함으로써 상기 화학식(XXII)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정21

상기 화학식(XXII)으로 표시되는 페놀유도체를 벤질염화물 또는 벤질브롬화물을 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 0-벤질화하는 것으로 인해 상기 화학식(XXIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 l시간～3일간이다.

공정22

상기 화학식(XXIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재 하에 고리화한 후, 필요에 따라, 1)당해 반응혼합물에 적당하게 물을 첨가하여 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하고, 2)얻어진 화합물을 퀴놀린 중 동분말의 존재 하에 처리하는 것으로 인해, 상기 화학식(XXIV)으로 표시되는 벤조푸란유도체를 제조할 수 있다. 고리화반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정23

상기 화학식(XXIV)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, l, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-클루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-l-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하여, 불활성 용매 중, 3불화붕소?디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시킴으로써 상기 화학식(XXV)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 염화메틸렌, 톨루엔, 아세트니트릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -30℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 10분간～1일간이다.

공정24

상기 화학식(XXV)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 이용하여 접촉환원하고, 탈벤질화를 함으로써 상기 화학식(XXVI)로 나타내지는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정25

상기 화학식(XXVI)으로 표시되는 배당체를 알칼리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ib)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는, 예를 들어 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

본 발명의 상기 화학식(1)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Y가 C₁ _-6 알킬기 또는 할로(C_1-6 알킬)기에서 치환 되어 있어도 되는-NH-이며; Q가 에틸렌기인 화합물은, 하기 공정 26～34의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 T는 수소원자, C₁ _-6 알킬기 또는 할로(C_1-6 알킬)기이며; X는 취소원자, 염소원자 또는 요오드원자이며; R¹, R³, R⁴, G, G¹ 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정26

상기 화학식(XXVII)으로 표시되는 페놀유도체를 벤질염화물 또는 벤질브롬화물을 사용하고, 불활성 용매 중, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에0-벤질화하는 것으로 인해 상기 화학식(XXVIII)에서 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정27

상기 화학식(XXVIII)으로 표시되는 화합물에 대하여, 불활성 용매 중, 옥시염화인 및 N, N-디메틸포름아미드를 사용해서 Vi1smeier반응을 행하고, 포르밀 기를 도입하는 것으로 인해, 상기 화학식(XXIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세트니트릴, 염화메틸렌, 1, 2-디클로로에탄, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -20℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 다르지만, 보통 30분간～l일간이다.

공정28

상기 화학식(XXIX)으로 표시되는 화합물과 상기 화학식(XXX)으로 표시되는 포스포늄염을, 불활성 용매 중, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, n-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 염기의 존재 하에 Wittig반응을 함으로써, 상기 화학식(XXXI)으로 표시되는 올레핀 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 통상-20℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정29

상기 화학식(XXXI)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원 하고, 이중결합의 환원 및 탈벤질화 를 함으로써 상기 화학식(XXXV)로 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원에 있어서 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정30

상기 화학식(XXIX)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 상기 화학식(XXXII)으로 표시되는 Grignard 시약을 사용해서 Grignard 반응을 함으로써, 상기 화학식(XXXIII)에서 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정31

상기 화학식(XXXIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 4-디메틸아미노피리딘 등의 첨가제의 존재 하에 보란?테트라히드로푸란 착체, 보란?디메틸술피드 착체 등의 환원제를 이용하여 환원하는 것으로 인해 상기 화학식(XXXIV)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 3O분간～5일간이다.

또한 상기 화학식(XXXIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 트리플루오로아세트산, 3불화붕소?디에틸에테르 착체 등의 산의 존재 하에, 트리에틸실란 등의 시약을 사용하여 환원하는 것으로 인해 상기 화학식(XXXIV)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화 메틸렌, 1, 2-디클로로에탄, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -20℃～환류 온도이며 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～5일간이다.

공정32

상기 화학식(XXXIV)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐 탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원 하고, 탈벤질화를 함으로써 상기 화학식(XXXV)로 나타내지는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원에 있어서 사용되는 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라피드로푸란, 아세트산 에틸, 아세트산, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정33

상기 화학식(XXXV)로 나타내지는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-클리코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하여, 불활성 용매 중, 3불화붕소.디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시키는 것으로 인해, 상기 화학식(XXXVI)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화에틸렌, 톨루엔, 아세토니토릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에틸, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -30℃～환류 온도이며 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 10분간～2일간이다.

공정34

상기 화학식(XXXVI)으로 표시되는 배당체를 알카리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것에 의해, 본 발명의 상기 화학식(Ic)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Y가 -S-이며; Q가 -C₁ _-6 알킬렌-, -C₂ _-6 알케닐렌-, -C₁ _-6 알킬렌-O-, -C₁ _-6 알킬렌-S-, -C_1-6 알킬렌-O-C₁ _-6 알킬렌-또는-C₁ _-6 알킬렌-S-C₁ _-6 알킬렌-인 화합물은, 하기 공정 35～42의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식중의 Q¹이 -C₁ _-6 알킬렌-, -C₂ _-6 알케닐렌-, -C₁ _-6 알킬렌-O-, -C₁ _-6 알킬렌-S-, -C₁ _-6 알킬렌-O-C₁ _-6 알킬렌-또는-C₁ _-6 알킬렌-S-C₁ _-6 알킬렌-이며; R¹, R³, R⁴, R⁶, G, G¹, X¹ 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정35

상기 화학식(XXXVII)으로 표시되는 화합물을, N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민, 핵사메틸인산트리아미드 등의 첨가제의 존재 하에, 불활성 용매 중, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 리튬화 시약을 사용해서 처리한 후, 불활성 용매 중, 상기 화학식(XXXVIII)으로 표시되는 아미드유도체를 부가하는 것으로 인해, 상기 화학식(XXXIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 시클로핵산, n-헥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -20℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 양쪽반응 모두 보통 3O분간～1일간이다.

공정36

상기 화학식(XXXIX)으로 표시되는 티오페놀유도체를 브로모아세트산메틸, 브로모아세트산에틸, 클로로아세트산메틸, 클로로아세트산에틸 등의 상기 화학식(VI)으로 표시되는 할로아세트산에스테르를 사용하고, 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하에 S-알킬화하는 것에 의해, 상기 화학식(XL)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정37

상기 화학식(XL)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등의 염기의 존재 하에 고리화하는 것으로 인해 상기 화학식(XLI)으로 표시되는 벤조티오펜유도체를 제조할 수 있다. 고리화반응에 사용할 수 있는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, n-부탄올, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정38

상기 화학식(XLI)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시킴으로써, 상기 화학식(XLII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로파놀, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 실온～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～1일간이다.

공정39

상기 화학식(XLII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 동분말 등의 촉매의 존재 하에 탈탄산 하는 것으로 인해 상기 화학식(XLIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 퀴놀린 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 100℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정40

상기 화학식(XLIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 3브롬화 붕소, 3염화 붕소 등의 시약을 사용해서 탈메틸화하는 것으로 인해 상기 화학식(XLIV)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 염화메틸렌, 1, 2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -78℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정41

상기 화학식(XLIV)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-클루코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하고, 불활성 용매 중, 3불화붕소?디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄 술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시킴으로써 상기 화학식(XLV)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화메틸렌, 톨루엔, 아세트니트릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 통상 -30℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1O분간～1일간이다.

공정42

상기 화학식(XLV)으로 표시되는 배당체를 알칼리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것에 의해, 본 발명의 상기 화학식(Id)으로 표시되는 화합물을 제조 할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는, 예를 들어 수산화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨메톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Q가 에틸렌기이며; R³가 -U-V¹-N(R⁵)-R^A 또는 -U-V¹-NH₂(식 중의 V¹은 수산기를 갖고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬렌기 또는 C₂ _-6 알케닐렌기이며; R⁵, R^A 및 U는 상기와 같은 의미이다)인 화합물은, 하기 공정 43～50의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 L¹은 메실옥시기 또는 토실옥시기이며; M은 수산기에 대한 실릴보호기이며; R¹, R⁴, R⁵, R^A, G, G¹, U, V¹, Y 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정43

상기 화학식(XLVI)으로 표시되는 화합물을 tert-부틸디페닐실릴클로리드, tert-부틸디메틸실릴클로리드, 트리이소프로필실릴클로리드, 트리에틸실릴클로리드 등의 실릴화 시약을 사용하고, 불활성 용매 중, 이미다졸, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기의 존재 하에 0-보호화 하는 것으로 인해, 상기 화학식(XLVII)에서 표현되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 염화 메틸렌, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 0℃～실온이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정44

상기 화학식(XLVII)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하고, 불활성 용매 중, 3불화붕소?디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄 술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시키는 것으로 인해, 상기 화학식(XLVIII)로 표현되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화메틸렌, 톨루엔, 아세트니트릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 통상 -30℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 다르지만, 보통 10분간～1일간이다.

공정45

상기 화학식(XLVIII)으로 표시되는 화합물을, 불활성 용매 중, 테트라(n-부틸)암모늄풀루오리드 등의 시약을 사용해서 탈실릴화 하는 것으로 인해 상기 화학식(XLIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정46

상기 화학식(XLIX)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 메실염화물, 토실염화물 등의 산염화물을 사용하여 탈리기를 도입하는 것으로 인해, 상기 화학식(L)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 도입반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 염화 메틸렌, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～실온이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정47

상기 화학식(L)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 아지화나트륨 등의 아지드화 시약을 사용하여 아지드화 하는 것으로 인해, 상기 화학식(LI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 아지드화 반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 염화메틸렌, 아세트산에틸, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, N, N-디메틸이미다졸리디논, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정48

상기 화학식(LI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말등의 팔라듐계 촉매를 사용하여 접촉환원 하는 것으로 인해 상기 화학식(LIIa)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 이용되는 용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정49

상기 화학식(LIIa)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ie)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트니트릴, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는 예를 들어, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정50

상기 화학식(L)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1, 8-디아자비시클로〔5. 4. 0〕운데-7-센, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 또는 비존재 하에, 필요에 응해서 요오드화나트륨을 첨가하고, 상기 화학식(LIII)으로 표시되는 아민화합물 또는 그 염과 축합하고, 필요에 응해서 공정 49와 같이 알칼리 가수분해를 하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(If)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어, 아세트니트릴, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 다르지만, 보통 1시간～3일간이다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Q가 에틸렌기이며; R³이 -U-V-NH-Z¹ 또는 -U-V-NHCON(R^C)R^D(식 중의 Z¹은 -C0R^B, -SO₂R^B, -CONHR^C 또는 -C(=NR^E)NHR^F이며; R^B, R^C, R^D, R^E, R^F, U 및 V는 상기와 같은 의미이다)인 화합물은, 하기 공정51～55의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 L²는 피라졸릴기, 메틸티오기, 벤조트리아졸릴기 등의 탈리기이며;R¹, R⁴, R^B, R^C, R^D, R^E, R^F, G, G¹, U, V, Y, Z¹ 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정51

이하의 방법 1 내지 4에 따라 처리하는 것으로 인해, 상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식(LIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.

<방법1>

상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물을, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세트니트릴, 그것들의 혼합용매 등의 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1, 8-디아자비시클로〔5. 4. 0〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하에, 상기 화학식(LIV) 또는 (LV)으로 표시되는 산염화물과 보통 0℃～환류 온도로 보통 30분간～1일간 반응을 행한다.

<방법2>

상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물을, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 피리딘, 아세트니트릴, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등의 불활성용매 중, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1, 8-디아자비시클로〔5. 4. 0〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 상기 화학식(LVI)으로 표시되는 이소시아네이트 화합물과 보통 O℃～환류 온도로 보통 30분간～1일간 반응을 행한다.

<방법3>

상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물을, N, N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 그것들의 혼합용매 등의 불활성 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)칼보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제의 존재 하, 및 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 필요에 따라 적당하게 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하여, 상기 화학식(LVII)으로 표시되는 카르본산화합물과 보통 0℃～환류 온도로 보통 1시간～3일간 반응을 행한다.

<방법4>

상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물을, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 그것들의 혼합용매 등의 불활성 용매 중, N-(벤질옥시카르보닐)-1H 피라졸-1-칼복사미진 등의 상기 화학식(LVIII)으로 표시되는 구아니딘화시약과 보통 실온～환류 온도로 보통 1시간～5일간 반응을 행한다.

공정52

상기 화학식(LIX)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시킴으로써, 본 발명의 상기 화학식(Ig)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는 예를 들어, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정53

상기 화학식(LII)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1, 8-디아자비시클로 〔5. 4. O〕운데-7-센 등의 염기의 존재 하, 상기식(LX)에서 표현되는 활성 에스테르화 시약과 축합하는 것에 의해, 상기 화학식(LXI)으로 표시되는 활성 에스테르화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트니트릴, 피리딘, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정54

상기 화학식(LXI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1, 8-디아자비시클로 〔5. 4. 0〕운데-7-센, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 상기 화학식(LXII)으로 표시되는 아민화합물 또는 그 염과 축합하는 것에 의해, 상기 화학식(LXIII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세트니트릴, 피리딘, N, N-디메틸포름아미드, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응 온도는 보통 실온～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～2일간이다.

공정55

상기 화학식(LXIII)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해 시킴으로써, 본 발명의 상기 화학식(Ih)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는 예를 들어, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 메틸아민, 디메틸아민 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Q가 에틸렌기이며; R³이 -U-V-C(=0)N(R⁵)-R^A(식 중의 R⁵, R^A, U 및 V는 상기와 같은 의미이다)인 화합물은, 하기 공정 56～58의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 R¹, R⁴, R⁵, R^A, G, G¹, U, V, Y 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 괜찮다.)

공정56

상기 화학식(LXIV)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제 및 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 필요에 따라 적당하게 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하고, 상기 화학식(LIII)으로 표시되는 아민유도체와 축합시킴으로써, 상기 화학식(LXV)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～3일간이다.

공정57

상기 화학식(LXV)으로 표시되는 화합물을 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실브로마이드, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-l-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 1, 2, 3, 4, 6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-피발로일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-글루코피라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-갈락토프라노스, 2, 3, 4, 6-테트라-O-벤조일-1-O-트리클로로아세토이미도일-β-D-갈락토프라노스 등의 당공여체를 사용하고, 불활성 용매 중, 3불화붕소?디에틸에테르 착체, 트리플루오로메탄 술폰산은, 염화제2주석, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴 등의 활성화제의 존재 하에 배당화 시킴으로써 상기 화학식(LXVI)으로 표시되는 배당체를 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 염화메틸렌, 톨루엔, 아세트니트릴, 니트로메탄, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 클로로포름, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 반응온도는 보통 -30℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만 보통 10분간～1일간이다.

공정58

상기 화학식(LXVI)으로 표시되는 배당체를 알칼리 가수분해 시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ii)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기성 물질로서는 예를 들어, 수산화 나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 사용할 수 있다. 처리온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 처리시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 처리온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～6시간이다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R²가 수소원자이며; Q가 에틸렌기이며; R³이 -CH=CH-V²-W¹-N(R⁵)-R^A 또는 -CH₂CH₂-V²-W¹-N(R⁵)-R^A(식 중의 V²는 수산기를 갖고 있어도 되는 C₁ _-4 알킬렌기, C₂ _-4 알케닐렌기 또는 단결합이며; W¹은 -CO-또는-S0₂-이며; R⁵ 및 R^A는 상기와 같은 의미이다 )인 화합물은, 하기 공정 59～65의 방법에 따라 제조할 수 있다.

(식 중의 L³은 염소원자, 취소원자, 요오드원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기이며; R¹, R⁴, R⁵, R^A, G, G¹, V², W¹, Y 및 환A는 상기와 같은 의미를 갖는다. 단, 각 화합물 중에 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기가 존재할 경우, 적당하게 보호기를 갖고 있는 것을 사용해도 개의치 괜찮다.)

공정59

상기 화학식(LXVII)으로 표시되는 화합물을 상기 화학식(LXVIII)으로 표시되는 올레핀유도체와, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디벤지리덴아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로리드 등의 팔라듐계 촉매를 사용하고, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 배위자의 존재 하 또는 비존재 하, 및 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 불화세슘 등의 염기의 존재하에 Heck반응을 함으로써, 상기 화학식(LXIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 트리에틸아민, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정60

상기 화학식(LXVII)으로 표시되는 화합물을 상기 화학식(LXX)으로 표시되는 올레핀유도체와, 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디벤지리덴아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로리 등의 팔라듐계 촉매를 사용하고, 트리스(2-메틸페닐)포스핀, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 배위자의 존재 하 또는 비존재 하, 및 트리에틸아민, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 불화 세슘 등의 염기의 존재 하에 Heck반응 을 함으로써, 상기 화학식(LXXI)으로 표시되는 올레핀 유도체를 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 아세트니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 트리메틸아민, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 다르지만 보통 1시간～2일간이다.

공정61

상기 화학식(LXXI)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제 및 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 필요에 따라 적당하게 1-히드록시벤조트리아졸을 첨가하고, 상기 화학식(LIII)으로 표시되는 아민유도체와 축합시킴으로써, 상기 화학식(LXIX)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 축합반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～3일간이다.

공정62

상기 화학식(LXIX)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ij)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는 예를 들어, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

공정63

상기 화학식(Ij)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원함으로써, 본 발명의 상기 화학식(Ik)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정64

상기 화학식(LXIX)으로 표시되는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐탄소분말 등의 팔라듐계 촉매를 사용해서 접촉환원함으로써, 상기 화학식(LXXII)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 접촉환원반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의하여 달라지지만, 보통 1시간～2일간이다.

공정65

상기 화학식(LXXII)으로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해시켜서 보호기를 제거하는 것으로 인해, 본 발명의 상기 화학식(Ik)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해반응에 사용되는 용매로서는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 그것들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등을 들 수 있다. 그 반응온도는 보통 0℃～환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 의해 달라지지만, 보통 30분간～1일간이다.

상기 제조방법에 있어서, 수산기, 아미노기 및/또는 카르복시기를 갖는 화합물에 있어서는 필요에 따라, 적당한 상법에 따라 임의로 보호기를 도입한 후 반응에 이용할 수 있다. 또 보호기는 뒤의 공정에서 적당한 상법을 따라 제거할 수 있다.

상기 제조방법에 있어서 얻어지는 본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 관용의 분리수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리정제할 수 있다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 취화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광물산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신 등의 유기염기와의 부가염을 들 수 있다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물에는, 물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체 및 그 프로드러그 중, 불포화결합을 갖는 화합물에는, 2개의 기하이성체인, 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하지만, 본 발명에 있어서는 그 어느쪽의 화합물을 사용해도 좋다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체 및 그 프로드러그 중, 글루코피라노실옥시 부분 또는 갈락토피라노실옥시 부분을 제외하고 부제탄소원자를 갖는 화합물에는 2종류의 광학 이성체인, R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하지만, 본 발명에 있어서는 그 어느 쪽의 광학 이성체를 사용해도 되고, 그것들의 광학 이성체의 혼합물이어도 괜찮다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 해당하는 할로겐화물(halogenide)등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 의해, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서의 수산기 및 아미노기로부터 선택되는 1이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라, 적당하게 상법에 따라 단리정제함으로써 제조할 수 있다. 수산기나 아미노기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들어 C₂ _-7 아실기, C₁ _-6 알콕시(C₂ _-7 아실)기, C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl)(C_2-7 아실)기, C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl)기, C₁ _-6 알콕시(C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl)) 기 등을 들 수 있다. C₁ _-6 알콕시(C₂ _-7 아실)기란, 상기 C₁ _-6 알콕시기에서 치환된 상기 C₂ _-7 아실기를 말하고, C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl)(C_2-7 아실)기란, 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl)기에서 치환된 상기 C₂ _-7 아실기를 말하고, C₁ _-6 알콕시(C₂ _-7 알콕시 카르보닐(carbonyl)기란, 상기 C₁ _-6 알콕시기에서 치환된 상기 C₂ _-7 알콕시카르보닐(carbonyl) 기를 말한다. 또한 프로드러그를 구성하는 기로서, 글루코피라노실기 또는 갈락토프라노실기를 들 수 있고, 예를 들어, 글루코피라노실옥시기 또는 갈락토프라노실옥시기의 4지위 또는 6지위의 수산기에 도입하는 것이 바람직하고, 글루코피라노실옥시기의 4지위 또는 6지위의 수산기에 도입하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체는, 예를 들어 하기 인간 SGLT1 또는 SGLT2 활성저해작용확인 시험에 있어서, 강력한 인간 SGLT1 또는 SGLT2 활성저해작용을 나타냈다. 그 때문에, 본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체는 소장에 있어서 우수한 SGLT1 활성저해작용을 발현하고, 또는 신장에 있어서 우수한 SGLT2 활성저해작용을 발현하고, 혈당값의 상승을 현저하게 억제, 혹은 혈당값을 현저하게 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 상기 화학식(I)으로 표시되는 축합 복소환 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그것들의 프로드러그는 식후 고혈당억제제, 내당능이상자의 당뇨병으로의 이행 저지제, 및 소장에 있어서의 SGLT1 활성 및 신장에 있어서의 SGLT2 활성에 관련된다. 예를 들어 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증(예를 들어, 망막증, 신경장애, 콩팥(신)증, 궤양, 대혈관증), 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리그리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성심부전, 부종, 고요산혈증, 통풍 등의 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 지극히 유용하다.

또한 본 발명의 화합물은, 적어도 1종의 하기 약제와 적당하게 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 화합물과 조합시켜서 사용할 수 있는 약제로서는, 예를 들어, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인 치로신호스파타제-1B저해약, 글리코겐포스포릴라제 저해약, 글루코스-6-호스파타제 저해약, 플루쿠토스비스호스파타제저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨(D-chiroinosito1), 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약, 그르카곤 유사 펩티드-1, 그르카곤 유사 펩티드-1유사체, 그르카곤 유사 펩티드-1애고니스트, 아미린, 아미린 유사체, 아미린애고니스트, 알도스 환원효소저해약, 종말당화산물(advanced glycation endproducts)생성저해약, 프로테인키나제C저해약, γ-아미노 부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자NF-κB저해약, 지방질과산화효소저해약, N-아세틸화-α-린쿠토-아시드-디페프치다제(N-acetylated-α-1inked-acid-dipeptidase)저해약, 인슐린유사 성장인자-I, 혈소판유래성장인자(PDGF), 혈소판유래성장인자(PDGF)유사체(예를 들어, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), 상피증식인자(EGF), 신경성장인자, 칼니틴유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-76l, 비모크로몰(bimoclomol), 슬로덱시드(Sulodexide), Y-128, 지사약, 사하약, 히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원효소저해약, 피블라토계 화합물, β₃-아드레날린수용체 애고니스트, 아실코엔자임A:콜레스테롤 아실기 전이효소저해약, 프로브콜, 갑상선호르몬수용체 애고니스트, 콜레스테롤 흡수저해약, 리파아제 저해약, 마이크로(미크로) 소무트리글리세리도트랜스퍼-단백질 저해약, 리폭시게나제저해약, 칼니틴팔미도일트랜스페라제 저해약, 스쿠알렌 합성효소저해약, 저비중 리포 단백수용체 증강약, 니코틴산유도체, 담즙산흡착약, 나트륨 공역담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕억제약, 안지오텐신 변환효소저해약, 중성 앤드펩티다제 저해약, 안지오텐신II수용체 길항약, 엔도세린 변환효소 저해약, 엔도세린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘길항약, 혈관확장성 강압약, 교환신경차단약, 중추성 강압약, α₂-아드레날린수용체 애고니스트, 항혈소판약, 요산생성저해약, 요산배설촉진약, 요알칼리화약 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물과 상기의 약제를 1종류 또는 그 이상 조합해서 사용할 경우, 본 발명은 단일의 제제로서의 동시투여, 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 동시투여 및 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 간격을 엇갈리게 한 투여 어느 한쪽의 투여형태를 포함하고, 본 발명의 화합물과 상기의 약제를 조합하여 이루어지는 의약은 상기와 같이 단일제제로서의 투여형태나 별개의 제제를 조합시킨 투여형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당하게 조합하여 사용하는 것으로 인해, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 마찬가지로, 단독으로 사용할 경우에 비교해서 그 사용량을 감소시키거나, 또는 병용하는 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.

조합하여 사용되는 약제의 구체적인 화합물이나 처치해야 할 적합한 질환에 대해서 하기와 같이 예시하지만, 본 발명의 내용은 이것들에 한정되는 것은 아니고, 구체적인 화합물에 있어서는 그 프리체, 및 그 외에는 다른 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.

인슐린감수성 증강약으로는, 토로글리타존, 염산피오글리타존, 말레산로시글리타존, 달글리타존나트륨, GI-262570, 이사글리타존(isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, 시글리타존, 엔글리타존나트륨, NIP-221 등의 페르옥시솜증식약 활성화수용체γ애고니스트, GW-9578, BM-170744 등의 페르옥시솜증식약 활성화수용체α애고니스트, GW-4O9544, KRP-297, NN-622, CLX-O940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MDX8 등의 페르옥시솜증식약 활성화수용체α/γ애고니스트, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, 벡사로텐(bexarotene) 등의 레티노이드X수용체 애고니스트, 및 레글리키산, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929?AR-H049020, GW-501516 등의 그 밖의 인슐린감수성 증강약을 들 수 있다. 인슐린 감수성 증강약은 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 말소에 있어서의 인슐린 자극 전달기구의 이상을 개선하는 것으로 인해, 혈중 글루코스의 조직으로의 혼잡을 항진하여 혈당값을 저하 시킴으로써, 당뇨병, 내당능이상, 고인슐린 혈증의 처치에 더욱 바람직하다.

당흡수저해약으로는 아카보스, 보구리보스, 미구리톨, CKD-71l, 에미글리테이트, MDL-25, 637, 카미글리보스, MDL-73, 945 등의 α-글루코시다제 저해약, AZM-127 등의 α-아미라제 저해약, 국제공개 제WOO2/098893호 팸플릿, 국제공개 제WO2O04/O14932호 팸플릿, 국제공개 제W02004/018491호 팸플릿, 국제공개 제W02O04/019958호 팸플릿 등 기재의 SGLT1 활성저해약 등의 화합물을 들 수 있다. 당흡수저해약은, 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증의 처치에 바람직하고, 또 음식물 중에 포함되는 탄수화물의 소화관에 있어서의 효소소화를 저해하고, 체내로의 글루코스 등의 흡수를 지연 또는 저해(저지)하는 것으로 인해, 내당능이상의 처치에 더욱 바람직하다.

비구아나이드약으로는 펜홀민, 염산부홀민, 염산메토홀민 등을 들 수 있다. 비구아나이드약은 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린혈증의 처치에 바람직하게, 또 간장에 있어서의 당신생억제작용이나 조직에서의 혐기적 해당촉진작용 혹은 말소에 있어서의 인슐린 저항성 개선 작용 등에 의해, 혈당값을 저하시키는 것으로 인해, 당뇨병, 내당능이상, 고인슐린혈증의 처치에 더욱 바람직하다.

인슐린 분비 촉진약으로는, 톨부타미드, 쿠롤푸로파미드, 트라자미드, 아세토헥사미드, 글리크로피라미드, 글리부리드(글리벤쿠라미드), 글리크라지드, 1-부틸-3-메타니릴우레아, 칼부타미드, 글리볼르누리드, 글리피지드, 글리키돈, 글리소키세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미진나트륨, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드, 나테그리니드, 미티글리니드 칼슘수화물, 레파글리니드 등을 들 수 있고, 또 RO-28-1675 등의 글루코키나제 활성화약도 포함된다. 인슐린 분비 촉진약은 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하게, 또 췌장β세포에 작용하여 인슐린분비를 증가 시킴으로써 혈당값을 저하시키는 것으로 인해, 당뇨병, 내당능이상의 처치에 더욱 바람직하다.

SGLT2 활성저해약으로서는 T-1095를 비롯하여, 일본 특개평10-237089호 공보, 일본 특개2OO1-288178호 공보, 국제공개 제W001/16147호 팸플릿, 국제공개 제WOO1/27128호 팸플릿, 국제공개 제WOO1/68660호 팸플릿, 국제공개 제WOO1/74834호 팸플릿, 국제공개 제WOOl/74835호 팸플릿, 국제공개 제WOO2/28872호 팸플릿, 국제공개 제WO02/36602호 팸플릿, 국제공개 제WOO2/44192호 팸플릿, 국제공개 제WOO2/53573호 팸플릿, 국제공개 제WO03/00O712호 팸플릿, 국제공개 제WOO3/02O737호 팸플릿 등 기재의 화합물 등을 들 수 있다. SGLT2 활성저해약은 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증의 처치에 바람직하고, 또 신장의 요세관에 있어서의 글루코스의 재흡수를 억제하는 것으로 인해 혈당값을 저하시킴으로써, 당뇨병, 내당능이상, 비만증, 고인슐린혈증의 처치에 더욱 바람직하다.

인슐린 또는 인슐린 유사체로는, 인간 인슐린, 동물유래의 인슐린, 인간 또는 동물유래의 인슐린 유사체를 들 수 있다. 이것들의 약제는 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능이상의 처치에 더욱 바람직하다.

글루카곤 수용체 안타고니스트로는, BAY-27-9955, NNC-92-1687 등을 들 수 있고, 인슐린 수용체키나제 자극약으로는, TER-17411, L-783281, KRX-613 등을 들 수 있고, 트리펩티딜펩티다제II저해약으로는, UCL-1397 등을 들 수 있고, 디펩티딜펩티다제IV저해약으로서는, NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 등을 들 수 있고, 프로테인치로신호스파타제-1B저해약으로는, PTP-112, OC-86839, PNU-177496 등을 들 수 있고, 글리코겐포스포릴라제저해약으로는, NN-4201, CP-368296 등을 들 수 있고, 프룩토스-비스호스파타제 저해약으로는, R-132917 등을 들 수 있고, 피루브산데히드로게나제 저해약으로는, AZD-7545 등을 들 수 있고, 간당신생저해약으로는, FR-225659 등을 들 수 있고, 글루카곤 유사 펩티드-1유사체로는, 엑센딘-4(exendin-4), CJC-1131 등을 들 수 있고, 글루카곤 유사 펩티드-1애고니스트로서는, AZM-134, LY-315902를 들 수 있고, 아미린, 아미린유사체 또는 아미린애고니스트로서는, 아세트산 프람린티드 등을 들 수 있다. 이들 약제, 글루코스-6-호스파타제 저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약 및 글루카곤 유사 펩티드-1은, 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 고인슐린혈증의 처치에 바람직하고, 당뇨병, 내당능이상의 처치에 더욱 바람직하다.

알도스 환원효소저해약으로는, 가모렌산 아스콜빌, 톨레스탓(tolrestat), 에팔레스탓, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, 피다레스탓, 솔비닐, 포날레스탓(ponalrestat), 리사레스탓(risarestat), 제나레스탓(zenarestat), 미날레스탓(minalrestat), 메토솔비닐, AL-1567, 이미레스탓(imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, 조폴레스탓, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, 린돌레스탓(1indolrestat)을 들 수 있다. 알도스 환원효소저해약은, 당뇨병성 합병증조직에 있어서 인정을 받는 지속적 고혈당 상태에 있어서의 폴리올 대사경로의 항진에 의해 과잉으로 축적되는 세포내 솔비톨을 알도스 환원효소를 저해시키는 것으로 인해, 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.

종말당화산물생성저해약으로는, 피리독사민(pyridoxamine), OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 염산 피마게진 등을 들 수 있다. 종말당화산물생성저해약은 당뇨병상태에 있어서의 지속적 고혈당에 의해 항진되는 종말당화산물생성을 저해함으로써 세포장해를 경감시키기 때문에 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.

프로테인키나제C저해약으로서는, LY-333531, 미도스타우린 등을 들 수 있다. 프로테인키나제C저해약은 당뇨병상태에 있어서의 지속적 고혈당에 의해 인정을 받는 프로테인키나제C활성의 항진을 억제하기 때문에, 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.

γ-아미노 부티르산수용체 안타고니스트로서는, 토피라마토 등을 들 수 있고, 나트륨채널안타고니스토로는, 염산멕시레틴, 오쿠스칼바제핀 등을 들 수 있고, 전사인자NF-κB저해약으로는, 덱스리포탐(dexlipotam) 등을 들 수 있고, 지방질과산화효소저해약으로는, 메실(mesyl)산 치리라자도 등을 들 수 있고, N-아세틸화-α-린쿠토-아시드-디펩티다제 저해약으로는, GPI-5693 등을 들 수 있고, 칼니틴유도체로서는, 칼니틴, 염산레바세칼닌, 염화레보칼니틴, 레보칼니틴, ST-261 등을 들 수 있다. 이들의 약제, 인슐린 유사 성장인자-I, 혈소판유래성장인자, 혈소판유래성장인자유사체, 상피증식원자, 신경성장인자, 우리딘, 5-히드록시-l-메틸 히단토인(hydantoin), EGB-761, 비모클로몰, 슬로덱시드 및 Y-128은, 특히 당뇨병성 합병증의 처치에 바람직하다.

지사약 또는 사하약으로는, 폴리칼보필칼슘, 탄닌산알부민, 차질산비스머스 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특히 당뇨병 등에 따른 설사, 변비 등의 처치에 바람직하다.

히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원효소저해약으로는, 셀리바스타틴나트륨, 프라바스타틴나트륨, 로바스타틴(1ovastatin), 신바스타틴, 풀바스타틴나트륨, 아톨바스타틴 칼슘 수화물, SC-45355, SQ-33600, CP-83lO1, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, 피타바스타틴칼슘, 로스바스타틴칼슘, 콜레스토론(colestolone), 달바스타틴(dalvastatin), 아시테메이트, 메바스타틴, 크릴바스타틴(crilvastatin), BMS-18O431, BMY-21950, 그렌바스타틴, 칼루바스타티느 BMY-22089, 벨바스타틴(bervastatin) 등을 들 수 있다. 히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원효소저해약 특히 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것으로 인해, 고지방질피증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증의 처치에 더욱 바람직하다.

피블라트계 화합물로는, 베자피블라트, 베크로블라트, 비니피블라트, 시프로피블라트, 클리노피블라트, 클로피블라, 클로피부라트알루미늄, 클로피블린산, 에토피블라트, 페노피블라트, 갬피블로딜, 니코피블라트, 피리피블라트, 로니피블라트, 심피블라트, 테오피블라트, AHL-157등을 들 수 있다. 피블라트계 화합물은, 특히 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 어테로성 동맥경화증의 처치에 바람직하고, 또 간장에 있어서의 리포단백 리파아제의 활성화나 지방산산화항진에 의해 혈중 트리글리세리드를 저하시킴으로써 고지방질혈증, 고트리글리세리드혈증, 아테롬성 동맥경화증의 처치에 더욱 바람직하다.

β₃-아드레날린수용체 애고니스트로서는, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-4O140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 등을 들 수 있다. β₃-아드레날린수용체 애고니스트는, 특히는 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상의 처치에 바람직하고, 또 지방에 있어서의 β3-아드레날린 수용체를 자극하여 지방산산화의 항진에 의해 에너지를 소비시킴으로써 비만증, 고인슐린혈증의 처치에 더욱 바람직하다.

아실코엔자임A:콜레스테롤 아실기 전이효소저해약으로는, NTE-122, MCC-147, PD-1323O1-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-O38, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-1O4127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, 아바시미브(avasimibe), CI-976, RP-64477, F-1394, 엘다시미브(eldaciniibe), CS-505, CL-283546, YM-17E, 레시미비데(1ecimibide), 447C88, YM-75O, E-5324, KW-3033, HL-004, 에플루시미브(eflucimibe) 등을 들 수 있다. 아실코엔자임A:콜레스테롤아실기 전이효소저해약은 특히 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상의 처치에 바람직하고, 또 아실코엔자임A:콜레스테롤아실기 전이효소를 저해함으로써 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 것으로 인해, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증의 처치에 더욱 바람직하다.

갑상선호르몬수용체 애고니스트로서는, 리오티로닌나트륨, 레보티록신나트륨, KB-2611 등을 들 수 있고, 콜레스테롤흡수저해약으로는, 에제티미브, SCH-48461 등을 들 수 있고, 리파제저해약으로는, 올리스탓, ATL-962, AZM-131, RED-103004 등을 들 수 있고, 칼니틴팔미토일트랜스페라제저해약으로는, 에토목실 등을 들 수 있고, 스쿠알렌합성효소저해약으로는, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-1O182l, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, TAK-475 등을 들 수 있고, 니코틴산유도체로서는, 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코몰, 니셀리토롤, 아시피모크스, 니코란질 등을 들 수 있고, 담즙산흡착약으로는 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산콜레세베람, GT-102-279등을 들 수 있고, 나트륨 공역담즙산 트랜스 포터 저해약으로서는, 264W94, S-8921, SD-5613 등을 들 수 있고, 레스테롤에스테르 전송 단백 저해약으로는, PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 등을 들 수 있다. 이들의 약제, 프로부콜, 미크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로테인 저해약, 리폭시게나제 저해약 및 저비중 리포단백수용체 증강약은, 특히 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상의 처치에 바람직하다.

식욕억제약으로는 모노아민 재흡수저해약, 세로토닌 재흡수저해약, 세로토닌방출자극약, 세로토닌애고니스트(특히 5HT_2C-애고니스트), 노르아드레날린 재흡수저해약, 노르아드레날린 방출자극약, α₁-아드레날린 수용체 애고니스트, β₂-아드레날린 수용체 애고니스트, 도파민애고니스트, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트, γ-아미노부티르산수용체 안타고니스트, H₃-히스타민안타고니스트, L-히스티딘, 렙틴、렙틴유사체, 렙틴수용체 애고니스트, 메라노콜틴 수용체 애고니스트(특히 MC3-R애고니스트, MC4-R애고니스트), α-멜라닌세포자극호르몬, 코카인앤드안페타민-레귤레티드트랜스클립트, 마호가니단백, 엔테로스타틴애고니스트, 카르시트닌, 카르시트닌 유전자 관련 펩티드, 본베신, 코레시스트키닌 애고니스트(특히 CCK-A애고니스트), 코르치코트로핀 방출 호르몬, 코르치코트로핀방출 호르몬 유사체, 콜치코토로핀 방출 호르몬 애고니스트, 우로콜틴(urocortin), 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 소마토스타틴수용체 애고니스트, 하수체 아데니레이트시클라제 활성화 펩티드, 뇌유래 신경성장인자, 실리아리뉴트로픽팩타, 사이로트로핀 방출 호르몬, 뉴로텐신, 소바진, 뉴로펩티드Y안타고니스트, 오피오이드펩티드안타고니스트, 가라닌안타고니스트, 멜라닌-콘센트레이팅 호르몬수용체 안타고니스트, 아구티관련 단백저해약, 오렉신수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. 구체적으로는 모노아민 재흡수저해약으로는 마진돌 등을 들 수 있고, 세로토닌 재흡수저해약으로는 염산덱스펜풀라민, 펜풀라민, 염산시부토라민, 말레산풀복사민, 염산 셀토라린 등을 들 수 있고, 세로토닌아고니스트로는, 이노트립탄, (+)놀펜플라민 등을 들 수 있고, 놀아드레날린 재흡수저해약으로는, 부프로피온, GW-320659 등을 들 수 있고, 노르아드레날린 방출자극약으로는, 로리프람, YM-992 등을 들 수 있고, β₂-아드레날린수용체 애고니스트로는, 안페타민, 덱스트로안페타민, 펜텔민, 벤즈페타민, 메타 안페타민, 펜디메트라딘, 펜메트라딘, 디에틸프로피온, 페닐프로파놀아민, 크로벤조렉스 등을 들 수 있고, 도파민애고니스트로는, ER-230, 도프렉신, 메실산부로모클립틴을 들 수 있고, 칸나비노이드 수용체 안타고니스트로서는, 리모나반트 등을 들 수 있고, γ 1아미노 부티르산수용체 안타고니스트로는, 토피라마트 등을 들 수 있고, H₃-히스타민 안타고니스트로는 GT-2394 등을 들 수 있고, 렙틴, 렙틴 유사체 또는 렙틴 수용체 애고니스트로는, LY-3551O1등을 들 수 있고, 코레시스트키닌 애고니스트(특히 CCK-A애고니스트)로는, SR-146131, SSR-12518O, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 등을 들 수 있고, 뉴로 펩티드Y안타고니스트로서는, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등을 들 수 있다. 식욕억제약은 특히 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산혈증, 통풍의 처치에 바람직하고, 또 중추의 식욕조절계에 있어서의 뇌내 모노아민이나 생리활성 펩티드의 작용을 촉진 혹은 저해 함으로써 식욕을 억제하고, 섭취 에너지를 감소시킴으로써, 비만증의 처치에 더욱 바람직하다.

안지오텐신 변환효소저해약으로는, 캡토프릴, 말레산에나라프릴, 아라세프릴, 염산데라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 염산이미다프릴, 염산베나제프릴, 세로나프릴 1수화물, 씨라자프릴, 포시노프릴나트륨, 페린도프릴엘부민, 모벨치프릴칼슘, 염산키나프릴, 염산스피라프릴, 염산테모카프릴, 트란도라프릴, 조페노프릴칼슘, 염산모엑시프릴(moexipri1), 렌치아프릴 등을 들 수 있다. 안지오텐신 변환효소저해약은, 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.

중성앤드펩티다제 저해약으로는, 오마파토리라트, MDL-100240, 파시도트릴(fasidotri1), 삼파토리라트, GW-660511X, 믹산프릴(mixanpri1), SA-7060, E-4030, SLV-306, 에카도트릴 등을 들 수 있다. 중성앤드펩티다제 저해약은, 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.

안지오텐신II수용체길항약으로는, 칸데살탄시렉세텔, 칸데살탄시렉세틸/히드로클로로티아지드, 로살탄칼륨, 메실산 에프로살탄, 발살탄, 텔미살탄, 일베살탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메살탄, 타소살탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등을 들 수 있다. 안지오텐신II수용체길항약은 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하다.

엔도셀린 변환효소저해약으로는, CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 등을 들 수 있고, 엔도셀린수용체 안타고니스트로는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-18O988, 시탁센탄나트륨(sitaxsentan), BMS-193884, 다루센탄(darusentan), TBC-3711, 보센탄, 테조센탄나트륨(tezosentan), J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄, BMS-207940 등을 들 수 있다. 이것들의 약제는 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압의 처치에 바람직하고, 고혈압의 처치에 더욱 바람직하다.

이뇨약으로는, 크롤타리돈, 메토라존, 시클로펜티아지드, 트리크롤메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 메티클로티아지드, 인다파미드, 트리파미드, 메풀시드, 아조세미드, 에타쿠린산, 토라세미드, 피레타니드, 후로세미드, 부메타니드, 메티클란, 캔레노산칼륨, 스피로노락톤, 토리암테렌, 아미노피린, 염산시클레타닌, LLU-α, PNU-8O873A, 이소솔비드, D-만니톨, D-솔비톨, 프룩토스, 글리세린, 아세토조라미드, 메타조라미드, FR-179544, OPC-31260, 릭시바프탄(1ixivaptan), 염산코니바프탄을 들 수 있다. 이뇨약은 특히 당뇨병성 합병증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 바람직하고, 또 요배설량을 증가시킴으로써 혈압을 저하시키거나, 부종을 개선하기 위해, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종의 처치에 더욱 바람직하다.

칼슘길항약으로는, 아라니디핀, 염산에호니지핀, 염산니칼디핀, 염산발니디핀, 염산베니디핀, 염산마니디핀, 실니디핀, 니솔디핀, 니토렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 페로디핀, 베실산 암로디핀, 프라니디핀, 염산렐카니디핀, 이스라디핀, 엘고디핀, 아젤니디핀, 라시디핀, 염산바타니디핀, 레밀디핀, 염산딜티아젬, 말레산 글렌티아젬, 염산베라파밀, S-베라파밀, 염산파스질, 염산베프리딜, 염산가로파밀 등을 들 수 있고, 혈관확장성 강압약으로는, 인다파미드, 염산토드라라딘, 염산히드라라딘, 카도라라딘, 부도라라딘 등을 들 수 있고, 교환신경차단약으로는, 염산아모스라롤, 염산테라조신, 염산부나조신, 염산프라조신, 메실산독사조신, 염산프로프라노롤, 아테노롤, 타르타르산메토프로롤, 칼베디롤(Carvidilol), 니프라디롤, 염산세리프로롤, 네비보롤, 염산베타키소롤, 핀도롤, 염산타타토롤, 염산베만트롤, 말레산티모롤, 염산칼테오롤, 푸마르산비소프로롤, 말론산보피도롤, 니푸라디롤, 황산펜부토롤, 염산아세부토롤, 염산칠리소롤, 나도롤, 우라피딜, 인도라민 등을 들 수 있고, 중추성 강압약으로는, 레셀핀 등을 들 수 있고, α₂-아드레날린수용체 애고니스트로는, 염산클로니딘, 메틸도파, CHF-1035, 아세트산구아나벤즈, 염산구안파신, 목소니딘(moxonidine), 로펙시딘(lofexidine), 염산타리펙솔 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특히 고혈압의 처치에 바람직하다.

항혈소판약으로는, 염산시클로피딘, 디피리다몰, 시로스타졸, 이코사펜토산 에틸, 염산살포그레라토, 염산디라제프, 트라피딜, 베라프로스토나트륨, 아스피린 등을 들 수 있다. 항혈소판약은, 특히 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전의 처치에 바람직하다.

요산생성저해약으로는, 아로플리놀, 옥시프리놀 등을 들 수 있고, 요산배설촉진약으로는, 벤즈브로마론, 프로베네시드 등을 들 수 있고, 요알칼리화약으로는, 탄산수소나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산 나트륨 등을 들 수 있다. 이들 약제는, 특히 고요산혈증, 통풍의 처치에 바람직하다.

예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합시켜서 사용할 경우, 당뇨병의 처치에 있어서는, 인슐린감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인티로신호스파타제1B저해약, 글리코겐포스포릴라제저해약, 글루코스-6-호스파타제저해약, 프룩토스-비스호스파타제저해약, 필빈산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐합성효소키나제-3저해약, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드-1유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1애고니스트, 아미린, 아미린유사체, 아미린애고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제로 조합시키는 것이 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린유사체, 글루카곤수용체 안타고니스트, 인슐린수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인티로신호스파타제-1B저해약, 글리코겐포스포릴라제저해약, 글루코스-6-호스파타제 저해약, 프룩토스비스호스파타제저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드-1유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1 애고니스트, 아미린, 아미린유사체 및 아미린애고니스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합시키는 것이 더욱 바람직하고, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비촉진약, SGLT2 활성저해약 및 인슐린 또는 인슐린유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합시키는 것이 가장 바람직하다. 마찬가지로, 당뇨병성 합병증의 처치에 있어서는, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성 저해약, 인슐린 또는 인슐린유사체, 그르카곤수용체 안타고니스트, 인슐린수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인티로신호스파타제1B저해약, 글리코겐포스포릴라제저해약, 글루코스-6-호스파타제 저해약, 프룩토스비스호스파타제저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드-1유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1애고니스트, 아미린, 아미린유사체, 아미린애고니스트, 아루도스 환원효소저해약, 종말당화산물생성저해약, 프로테인키나제C저해약, γ-아미노 부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자 NF-κB저해약, 지방질과산화효소저해약, N-아세틸화-α-린쿠토-아시드-디펩티다제 저해약, 인슐린 유사 성장인자-I, 혈소판유래성장인자, 혈소판유래성장인자 유사체, 상피증식인자, 신경성장인자, 칼니틴유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸 히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 슬로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 안지오텐신 변환효소저해약, 중성 앤드 펩티다제 저해약, 안지오텐신II수용체길항약, 엔도셀린 변환효소저해약, 엔도셀린수용체 안타고니스트 및 이뇨약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합시키는 것이 바람직하고, 알도스 환원효소저해약, 안지오텐신변환효소저해약, 중성 앤드페펩티다제 저해약 및 안지오텐신II수용체 길항약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제로 조합시키는 것이 더욱 바람직하다. 또한 비만증의 처치에 있어서는, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, SGLT2 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인치로신호스파타제-1B저해약, 글리코겐포스포릴라제저해약, 글루코스-6-호스파타제저해약, 플룩토스비스호스파타제저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약, 글루카곤 유사 펩티드-l, 글루카곤 유사 펩티드-1유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1애고니스트, 아미린, 아미린 유사체, 아미린애고니스트, β₃-아드레날린수용체 애고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제와 조합시키는 것이 바람직하고, 당흡수저해약, SGLT2 활성저해약, β₃-아드레날린수용체 애고니스트 및 식욕억제약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제로 조합시키는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 의약조성물을 실제의 치료에 사용할 경우, 용법에 따라 여러가지의 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로는 예를 들어, 가루약, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캅셀제, 주사제, 물약, 연고제, 좌제, 부착제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 또한 본 발명의 의약조성물에는, 소화관점막부착성 제제 등을 포함하는 서방성 제제(예를 들어, 국제공개 제WO99/10010호 팸플릿, 국제공개 제WO99/26606호 팸플릿, 일본 특개2001-2567호 공보)도 포함된다.

이들 의약조성물은 그 제형에 따라 조제학상 사용되는 수법에 의해 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품첨가물과 적당하게 혼합 또는 희석?용해하고, 상법에 따라 조제하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한 다른 약제로 조합시켜서 사용하는 경우에는, 각각의 활성성분을 동시에 또는 별개로 상기와 같이 제제화하는 것으로 인해 제조할 수 있다.

본 발명의 의약조성물을 실제의 치료에 사용할 경우, 그 유효성분인 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 프로드러그의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 의해 적당하게 결정되지만, 경구투여의 경우는 성인, 1일당 대략 0.1～1000mg의 범위에서, 비경구투여의 경우에는, 성인, 1일당 대략 0.01～300mg의 범위에서, 일 회 또는 수차례로 나누어서 적당하게 투여할 수 있다. 또한 다른 약제로 조합시켜서 사용할 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.

본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것이 아니다.

(참고예 1)

2'-벤질옥시-6'-히드록시아세토페논

2',6'-디히드록시아세토페논(4g) 및 탄산칼륨(3.82g)의 아세톤(40mL) 혼합물에 벤질 브로마이드(3.13mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(3.67g)을 얻었다.

(참고예 2)

2'-벤질옥시-6'-히드록시-4-메틸칼콘

2'-벤질옥시-6'-히드록시아세토페논(0.5g)의 에탄올(l0mL)-물(3mL) 현탁액에 수산화칼륨(1.39g)을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 p-톨루알데히드(0.37mL)을 가하고, 실온에서 45시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(12.5mL)을 가하여 산성으로 하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(0.69g)을 얻었다.

(참고예 3)

2'-벤질옥시-6'-히드록시칼콘

p-톨루알데히드 대신에 벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 4)

2'-벤질옥시-6'-히드록시-2-메틸칼콘

p-톨루알데히드 대신에 o-톨루알데히드를 사용하여, 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 5)

2'-벤질옥시-6'-히드록시-3-메틸칼콘

p-톨루알데히드 대신에 m-톨루알데히드를 사용하고, 참고예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 6)

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-4-메틸디히드로칼콘

2'-벤질옥시-6'-히드록시-4-메틸칼콘(0.69g)의 아세톤(10mL)-N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 탄산칼륨(0.41g) 및 브로모아세트산메틸(0.21mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.299)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 가하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 감압하에 농축함으로써 표기 화합물(0.58g)을 얻었다.

(참고예 7)

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘

2'-벤질옥시-6'-히드록시-4-메틸칼콘 대신 2'-벤질옥시-6'-히드록시칼콘을 사용하여, 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 8)

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-2-메틸디히드로칼콘

2'-벤질옥시-6'-히드록시-4-메틸칼콘 대신 2'-벤질옥시-6'-히드록시-2-메틸칼콘을 사용하여, 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 9)

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-3-메틸디히드로칼콘

2'-벤질옥시-6'-히드록시-4-메틸칼콘 대신 2'-벤질옥시-6'-히드록시-3-메틸칼콘을 사용하여, 참고예 6과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 10)

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-4-메틸디히드로칼콘(0.58g)의 메탄올(10mL) 용액에 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액 0.68mL)를 가하고, 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.

(참고예 11)

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-4-메틸디히드로칼콘 대신 6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘을 사용하여, 참고예 10과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 12)

4-히드록시-3-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤조푸란

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-4-메틸디히드로칼콘 대신 6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-2-메틸디히드로칼콘을 사용하여, 참고예 10과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 13)

4-히드록시-3-[2-(3-메틸페닐)에틸]벤조푸란

6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-4-메틸디히드로칼콘 대신 6'-히드록시-2'-메톡시카르보닐메톡시-3-메틸디히드로칼콘을 사용하여, 참고예 10과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 1)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란(0.13g) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.27g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.069mL)를 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1～3/2)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란(0.25g)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28% 메탄올 용액 0.082mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/메탄올=10/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.14g)을 얻었다.

(실시예 2)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 3)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤조푸란

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-히드록시-3-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤조푸란을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 4)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-메틸페닐)에틸]벤조푸란

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-히드록시-3-[2-(3-메틸페닐)에틸]벤조푸란을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 5)

4-(β-D-갈락토피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(0.11g) 및 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-β-D-갈락토피라노스(0.37g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.12mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1～3/2)로 정제함으로써, 4- (2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-갈락토피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(0.13g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.043mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제함으로써 표기 화합물(24mg)을 얻었다.

(참고예 14)

4',6'-디히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘

2',4',6'-트리히드록시아세토페논 1수화물(5g) 및 탄산칼륨(7.42g)의 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 혼합물에, 빙냉하 벤질 브로마이드(6.39mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸±10/1～5/1)로 정제하여 2',4'-디벤질옥시-6'-히드록시아세토페논(5.71g)을 얻었다. 이것을 에탄올(45mL)-물(15mL)에 현탁하고, 수산화칼륨(11.0g)을 가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 벤즈알데히드(2.51mL)를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 농염산을 가하여 산성으로 함으로써 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조하여 2',4'-디벤질옥시-6'-히드록시칼콘(4.85g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)-아세톤(12mL)에 용해하고, 탄산칼륨(2.3g) 및 브로모아세트산메틸(1.1mL)을 가하여, 실온에서 8시간 교반했다.

반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(30mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.5g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1～2/1)로 정제함으로써 표기 화합물(2.26g)을 얻었다.

(참고예 15)

4'-벤질옥시-6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘

4',6'-디히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘(0.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 탄산칼륨(0.26g) 및 벤질 브로마이드(0.22mL)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(0.53g)을 얻었다.

(실시예 6)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

4'-벤질옥시-6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)디히드로칼콘(0.53g)의 메탄올(10mL) 용액에 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.72mL)를 가하고, 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1～3/1)로 정제하여 6-벤질옥시-4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(98mg)을 얻었다. 이것을 염화 메틸렌(5mL)에 용해하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.42g) 및 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.11mL)를 차례로 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～3/2)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6-벤질옥시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(0.19g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(21mg)을 가하고, 수소분위기하에 실 온에서 1.5시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～3/2～1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(70mg)을 얻었다.

(실시예 7)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-6-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(45mg)의 메탄올(3mL) 용액에 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.015mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1～5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(28mg)을 얻었다.

(실시예 8)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-6-메톡시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조푸란(25mg) 및 탄산칼륨(18mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 혼합물에 요오드화 메틸(0.007mL)을 가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.008mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제함으로써 표기 화합물(8mg)을 얻었다.

(참고예 16)

N-메톡시-N-메틸-3-페닐프로피온아미드

N,O-디메틸히드록실아민염산염(1.19) 및 피리딘(1.82mL)의 염화 메틸렌(50mL) 혼합물에 빙냉하에 3-페닐프로피오닐클로라이드(1.52mL)를 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(1.89g)을 얻었다.

(참고예 17)

2'-메르캅토-6'-메톡시디히드로칼콘

N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(4.31mL)의 시클로헥산(50mL) 용액에 빙냉하에 n-부틸리튬(2.46mol/Ln-헥산 용액 12.2mL) 및 3-메톡시티오페놀(2g)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반후, 빙냉하에 N-메톡시-N-메틸-3-페닐프로피온아미드(2.76g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1～5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(l.2g)을 얻었다.

(참고예 18)

4-메톡시-2-메톡시카르보닐-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

2'-메르캅토-6'-메톡시디히드로칼콘(1.2g) 및 트리리에틸아민(0.92mL)의 염 화 메틸렌(10mL) 용액에 브로모아세트산메틸(0.46mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(15mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 1.7mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물로부터 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(1.09g)을 얻었다.

(참고예 19)

2-카르복시-4-메톡시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

4-메톡시-2-메톡시카르보닐-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜(1.09g)의 테트라히드로푸란(6mL)-메탄올(21mL) 용액에 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(21mL)을 가하고, 3.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 2mol/L 염산(11mL)을 가함으로써 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(1g)을 얻었다.

(참고예 20)

4-메톡시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

2-카르복시-4-메톡시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜(1g) 및 촉매량의 구리분말의 퀴놀린(15mL) 현탁액을 200℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 1mol/L 염산 및 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.77g)을 얻었다.

(참고예 21)

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

4-메톡시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜(0.77g)의 염화 메틸렌(25mL) 용액에,-78℃에서 3브롬화 붕소(0.54mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=6/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.66g)을 얻었다.

(실시예 9)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜(80mg), 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.17g)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.044mL)를 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～3/2)로 정제함으로써 표기 화합물(75mg)을 얻었다.

(실시예 10)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)벤조[b]티오펜(75mg)의 메탄올(3mL) 현탁액에 나트륨메톡시드(28%메탄올, 용액 0.025mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제함으로써 표기 화합물(42mg)을 얻었다.

(참고예 22)

4-벤질옥시-3-[(E)-2-페닐비닐]인돌

수소화 나트륨(60% 48mg)의 디메틸 술폭시드(3mL) 현탁액에 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(0.47g)를 가하고, 65℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 4-벤질옥시-3-포르밀인돌(0.25g)을 가하고, 85℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 물를 가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출했다. 추출물을 물(2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차레로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아미노프로필 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.32g)을 얻었다.

(참고예 23)

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)인돌

4-벤질옥시-3-[(E)-2-페닐비닐]인돌(0.1g)의 에탄올(5mL) 용액에 10%팔라듐탄소 분말(25mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 아미노프로필 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1)로 정제함으로써 표기 화합물(70mg)을 얻었다.

(실시예 11)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)인돌

4-히드록시-3-(2-페닐에틸)인돌(70mg) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.22g)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.081mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 분취 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 4-(2,3,4,-6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-페닐에틸)인돌을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1mL)-메탄올(0.5mL)에 용해하고, 나트륨메톡 시드(28%메탄올 용액 0.024mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 분취 박층 크로마토그래피(전개용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(22mg)을 얻었다.

(참고예 24)

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시아세토페논

2',6'-디히드록시아세토페논(1g), 탄산칼륨(4.54g) 및 벤질트리(n-부틸)암모늄 클로라이드(0.41g)의 클로로포름(13mL) 혼합물에 물(0.5mL) 및 아세토브로모-α-D-글루코스(2.7g)를 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올로 처리하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(1.38g)을 얻었다.

(참고예 25)

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시아세토페논(0.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 탄산칼륨(0.26g) 및 브로모아세트산 메틸(0.13mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(0.62g)을 얻었다.

(실시예 12)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-히드록시페닐)에틸]벤조푸란

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(0.2g) 및 3-벤질옥시벤즈알데히드(84mg)의 에탄올(4mL) 혼합물에 물(1mL) 및 수산화칼륨(0.24g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 10%팔라듐탄소 분말(0.1g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 10시간 교반 했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 1mol/L 염산(6mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아세트산(2.2mL)로 용해하고, 아세트산 나트륨(0.39g) 및 무수 아세트산(0.39mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회) 및 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1～3/2)로 정제함으로써 3-[2-(3-아세톡시페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(48mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.015mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산(0.009mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(27mg)을 얻었다.

(실시예 13)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(2-히드록시페닐)에틸]벤조푸란

3-벤질옥시벤즈알데히드 대신 2-벤질옥시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 12와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 14)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-히드록시페닐)에틸]벤조푸란

3-벤질옥시벤즈알데히드 대신 4-벤질옥시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 12와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 26)

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논

2',6'-디히드록시아세토페논(6g) 및 탄산칼륨(5.72g)의 아세톤(20mL) 혼합물에 브로모아세트산 메틸(3.73mL)을 가하고, 실온에서 5일간 교반 했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조 함으로써 표기 화합물(7.89g)을 얻었다.

(참고예 27)

2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(3-히드록시프로폭시)디히드로칼콘

4-히드록시벤즈알데히드(1g), 벤질3-브로모프로필에테르(1.52mL), 탄산세슘(3.2g) 및 촉매량의 요오드화 나트륨의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 에탄올(16mL)에 용해하고, 6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(1.71g), 물(4mL) 및 수산화칼륨(5.13g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 10%팔라듐탄소 분말(0.2g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층에 농염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(12mL)-아세트산 에틸(6mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.5g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과 액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(2.8g)을 얻었다.

(참고예 28)

2'-카르복시메톡시-6'-[히드록시-3-(2-히드록시에톡시)디히드로칼콘

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(1g) 및 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드(0.74g)의 에탄올(12mL) 현탁액에 물(3mL) 및 수산화칼륨(3g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 10%팔라듐탄소 분말(0.2g)을 첨가하고, 수소분위기하에 실온에서 8시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층에 농염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 디에틸에테르로 처리하고 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(1.6g)을 얻었다.

(참고예 29)

2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)디히드로칼콘

3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 대신 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 28과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 30)

4-히드록시-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란

2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(3-히드록시프로폭시)디히드로칼콘(2.8g)의 아세트산(39.4mL) 용액에 아세트산 나트륨(17.8g) 및 무수 아세트산(17.9mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물(2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(10mL)에 용해하고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(26mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1～1/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.45g)을 얻었다.

(참고예 31)

4-히드록시-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(3-히드록시프로폭시)디히드로칼콘 대신 2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-3-(2-히드록시에톡시)디히드로칼콘을 사용하여, 참고예 30과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 32)

4-히드록시-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(3-히드록시프로폭시)디히드로칼콘 대신 2'-카르복시메톡시-6'-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)디히드로칼콘을 사용하여, 참고예 30과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 15)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란

4-히드록시-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란(0?45g) 및 이미다졸(0.11g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(0.4mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물(2회) 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 염화 메틸렌(8mL)에 용해하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.42g) 및 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.11mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/1～3/2)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시]페닐}에틸)벤조푸란(0.6g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하고, 테트라(n-부틸)암모늄 플루오라이드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액 1.9mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추 출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/2～1/2)로 정제함으로써 표기 화합물(0.26g)을 얻었다.

(실시예 16)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

4-히드록시-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-히드록시-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 17)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시 에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

4-히드록시-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-히드록시-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 18)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란(20mg)의 메탄올(2mL) 용액에 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.006mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(14mg)을 얻었다.

(실시예 19)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하여 실시예 18과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 20)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하여, 실시예 18과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 478[M+NH₄]⁺

(실시예 21)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[3-(2-히드록시에틸아미노)프로폭시]페닐}에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3--히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란(0.23g) 및 트리에틸아민(0.1mL)의 염화 메틸렌(6mL) 용액에 빙냉하에 메탄술포닐 클로라이드(0.042mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]페닐}에틸)벤조푸란(0.25g)을 얻었다. 얻어진 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[3-(메탄술포닐옥시)프로폭시]페닐}에틸)벤조푸란(30mg)을 아세토니트릴(0.5mL)-에탄올(0.5mL)에 용해하고, 2-아미노에탄올(0.025mL) 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하고, 60℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.04mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제함으로써 표기 화합물(15mg)을 얻었다.

(실시예 22)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)에틸]벤조푸란

2-아미노에탄올 대신 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 23)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{3-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)에틸]벤조푸란

2-아미노에탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 24)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{3-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸아미노]프로폭시}페닐)에틸]벤조푸란

2-아미노에탄올 대신 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄을 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 25)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[2-(2-히드록시에틸아미노)에톡시]페닐}에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하여, 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 26)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[2-(3-히드록시프로필아미노)에톡시]페닐}에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 3-아미노-1-프로판올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 27)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 28)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-( 메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 29)

4-(β-D-글루코피라실옥시)-3-[2-(4-{2-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 3O)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 31)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-{2-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-(메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 32)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-{2-[2-히드록시-1,1-디(메틸)에틸아미노]에톡시}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(3-히드록시프로폭시)페닐]에틸}벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노에탄올 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 33)

3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}-4-히드록시벤조푸란

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)-아세토페논(1g) 및 4-포르밀신남산(0.79g)의 에탄올(10mL) 현탁액에 물(2mL) 및 수산화칼륨(3g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 10%팔라듐탄소 분말(0.2g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 2mol/L 염산을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 4-(2-카르복시에틸)-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시디히드로칼콘(1.55g)을 얻었다. 이것을 아세트산(12mL)에 용해하고, 아세트산 나트륨(8.6g) 및 무수 아세트산(8.6mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 2회 세정후, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 수층을 분리했다. 수층에 2mol/L 염산을 가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제함으 로써 표기 화합물(0.29g)을 얻었다.

(실시예 33)

3-[2-(4-{2-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}-4-히드록시벤조푸란(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 2-아미노-2-메틸프로피온아미드(33mg), 1-히드록시 벤조트리아졸(33mg), 트리에틸아민(0.047mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(93mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 염화 메틸렌(5mL)에 용해하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.12g)을 가한 후, 빙냉하에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.032mL)를 가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[1-카르바모일-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페 닐)에틸]벤조푸란(57mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(2mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.015mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(36mg)을 얻었다.

(참고예 34)

3-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(2.24g) 및 4-아세틸아미노벤즈알데히드(2.45g)의 에탄올(30mL) 혼합물에 물(10mL) 및 수산화칼륨(6.73g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(7OmL)을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 4-아세틸아미노-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시칼콘(3.35g)을 얻었다. 얻어진 4-아세틸아미노-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시칼콘(3.3g) 및 10%팔라듐탄소 분말(1g)의 메탄올(50mL) 혼합물을 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 아세트산(13.2mL)에 용해하고, 아세트산 나트륨(4.77g) 및 무수 아세트산(4.8mL)을 가하고, 115℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(10mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액5mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사에 1mol/L 염산(30mL) 및 아세트산 에틸을 가하고 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 염화메틸렌메탄올로 처리하고 석출한 결정을 여과하여 취하고, 염화 메틸렌으로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(0.86g)을 얻었다.

(실시예 34)

3-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

3-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(30mg) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(64mg)의 염화 메틸렌(3mL) 혼합물에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.013mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/3～1/2)로 정제하여 3-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(38mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.02mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=6/1)로 정제함으로써 표기 화합물(12mg)을 얻었다.

(참고예 35)

3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

3-[2-(4-아세틸아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(1.2g)의 n-프로판올(4mL)-5mol/L 수산화 나트륨 수용액(8mL) 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 2mol/L 염산(21mL)을 가했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산-아세트산 에틸로 처리하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으 로써 표기 화합물(0.51g)을 얻었다.

(실시예 35)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에틸]벤조푸란

3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.3g) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.65g)의 염화 메틸렌(5mL) 혼합물에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.23mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～1/2～1/5)로 정제하여 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(0.36g)을 얻었다. 얻어진 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(50mg)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에 피리딘(0.017mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.013mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거했다. 잔사를 VARIAN사제 BOND ELUT-SCX(용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메탄술포닐아미노페닐)에틸]벤조푸란(40mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.02mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=8/1)로 정제함으로써 표기 화합물(19mg)을 얻었다.

(실시예 36)

3-[2-(4-포르밀아미노페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

메탄술포닐클로라이드 대신 아세트산 포름산 무수물을 사용하고, 실시예 35와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 37)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-우레이도페닐)에틸]벤조푸란

3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.3g) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.65g)의 염화 메틸렌(5mL) 혼합물에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.23mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～1/2～1/5)로 정제하여 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(0.36g)을 얻었다. 얻어진 3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(50mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(0.014mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물(0.3mL)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 VARIAN사제 BOND ELUT-SCX(용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-우레이도페닐)에틸]벤조푸란(20mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.02mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사에 포 화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=5/1)로 정제함으로써 표기 화합물(4mg)을 얻었다.

(참고예 36).

3-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(2,24g) 및 4-브로모벤즈알데히드(2.78g)의 에탄올(3OmL) 혼합물에 물(10mL) 및 수산화칼륨(6.73g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(70mL)을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 4-브로모-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시칼콘(3.77g)을 얻었다. 얻어진 4-브로모-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시칼콘(3.7g)의 벤젠(150mL) 현탁액에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(1.82g) 및 트리에틸실란(6.2mL)을 가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액 및 디에틸에테르를 가하고, 수층을 분리했다. 수층을 디에틸에테르로 세정후, 농염산을 가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨 으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산-아세트산에틸로 처리하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정후, 감압하에 건조함으로써 4-브로모-2'-(카르복시메톡시)-6'-히드록시디히드로칼콘(1.1g)을 얻었다. 이것을 아세트산(4.15mL)에 용해하고, 아세트산 나트륨(1.5g) 및 무수 아세트산(1.5mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(10mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 1.5mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축후, 잔사에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5=/1)로 표기 화합물(0.85g)을 얻었다.

(참고예 37)

3-(2-{4-[1-아미노-1-(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페닐}에틸)-4-히드록시벤조푸란

3-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.5g), 시안화 나트륨 (0.23g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(91mg) 및 요오드화 제1구리(30mg)의 아세토니트릴(5mL) 현탁액을 3일간 가열 환류했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1)로 정제하여 3-[2-(4-시아노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.14g)을 얻었다. 헥사메틸디실라잔(0.35mL)의 디에틸에테르(2mL) 용액에, 빙냉하에 n-부틸리튬(2.46mol/Ln-헥산 용액 0.7mL)을 가하고, 동온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 3-[2-(4-시아노페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.13g)의 디에틸에테르(3mL) 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 디에틸에테르로 2회 세정했다. 수층에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 염화 메틸렌/메탄올=5/1 혼합용매로 3회 추출했다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 3-[2-(4-카르바미미도일페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.11g)을 얻었다. 이것을 1,4-디옥산(5mL)-1mol/L 수산화 나트륨 수용액(5mL)에 용해하고, 클로로포름산 벤질(0.1mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(5mL)을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제함으로써 표기 화합물(35mg)을 얻었다.

(실시예 38)

3-[2-(4-카르바미미도일페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

3-(2-{4-[1-아미노-1-(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페닐}에틸)-4-히드록시벤조푸란(30mg) 및 2,3,4,.6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(43mg)의 염화 메틸렌(3mL) 혼합물에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.009mL)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～2/3)로 정제하여 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[1-아미노-1-(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페닐}에틸)벤조푸란(42mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.02mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1)로 정제하여 3-(2-{4-[1-아미노-1-(벤질옥시카르보닐이미노)메 틸]페닐}에틸)-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란(20mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(10mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(13mg)을 얻었다.

참고예 38

3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

2'-벤질옥시-6'-히드록시 아세토페논(2.42g) 및 테레프탈알데히드 산 메틸(2.46g)의 에탄올(50mL) 혼합물에 물(15mL) 및 수산화칼륨(6.73g)을 가하고, 50℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(70mL)을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조함으로써 2'-벤질옥시-4-카르복시-6'-히드록시칼콘(3.55g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(35mL)에 용해하고, 탄산칼륨(3.88g) 및 브로모아세트산 메틸(1.95mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(20mL)-아세트산 에틸(10mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분 말(19)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 7시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 n-헥산으로 취급하고 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조하여 6'-히드록시-2'-(메톡시카르보닐메톡시)-4-(메톡시카르보닐메톡시카르보닐)디히드로칼콘(2.56g)을 얻었다. 이것을 메탄올(17mL)에 현탁하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 3.35mL)를 가하고, 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 1mol/L 염산(30mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 메탄올(25mL) 및 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(50mL)을 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 2mol/L 염산(55mL) 및 물(50mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정후, 감압하에 건조하여 2-카르복시-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시펜조푸란(1.45g)을 얻었다. 이것을 퀴놀린(12mL)에 현탁하고, 촉매량의 구리분말을 가하고, 200℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 1mol/L 염산 및 아세트산 에틸을 가하고, 불용물을 여과하여 제거했다. 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매:염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제함으로써 표기 화합물(80mg)을 얻었다.

(참고예 39)

3-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(80mg), 탄산수소암모늄(90mg) 및 피리딘(0.091mL)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 혼합물에 디tert-부틸 디카보네이트(0.25g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 0.5mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.1mL)를 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 1mol/L 염산(0.52mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1) 및 VARIAN사제 BOND ELUT-SAX(용출용매: 메탄올)로 차례로 정제함으로써 표기 화합물(50mg)을 얻었다.

실시예 39

3-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

3-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(50mg) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세텔-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(96mg)의 염화 메틸렌(3mL) 혼합물에 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.022mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]벤조푸란(80mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액 0.02mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 염화 메틸렌으로 처리하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(13mg)을 얻었다.

(참고예 4O)

6'-히드록시-2'-(테트라히드로피란-2-일옥시)아세토페논

2',6'-디히드록시아세토페논(5.0g)을 디옥산(20mL) 및 3,4-디히드로-2H-피란(16mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물(0.21g)을 가하고, 실온하에 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 5%탄산칼륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 2mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 추출한 후, 수층을 빙냉하에 2mol/L 염산으로 pH가 약 8이 될 때까지 중화하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 표기 화합물(5.64g)을 얻었다.

(실시예 40)

3-[2-(푸란-2-일)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

공정1)

Argogel(등록상표)-NH₂ 수지(아르고나우트사제: 0.43mmoL/g: 5.0g)를 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고 실온에서 30분간 방치한 후, 여분의 용매를 제거했다. N-9-(플루오레닐메톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(3.78g) 및 1-히드록시 벤조트리아졸(1.45g)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해하고, 빙냉하에, N,N-디이소프로필카르보디이미드(1.68mL)를 가하고, 10분간 교반했다. 반응용액을 상기의 수지에 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 여분의 용매를 제거하고, 또한 수지를 염화 메틸렌으로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 동일한 세정조작을 2회 더 반복했다. 얻어진 수지를 2% 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센의 N,N-디메틸포름아미드 용액으로 실온하에 1시간 처리했다. 용매를 제거한 후, 2% 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센의 N,N-디메틸포름아미드 용액으로 30분간 더 처리했다. 용매를 제거한 후, 염화 메틸렌으로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 6회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 얻어진 수지를 염화 메틸렌에 현탁시키고 실온에서 30분간 방치한 후, 여분의 용매를 제거했다. 브로모 아세트산(2.99g)의 염화 메틸렌(25mL) 용액에 N,N-디이소프로필 카르보디이미드(1.68mL)를 가하고, 실온하에서 2시간 교반했다. 생성한 침전을 여과하여 제거하고, 여과액을 상기의 수지에 가한 후, 4-디메틸아미노피리딘(0.026g)의 염화 메틸렌(1mL) 용액 및, N,N-디이소프로필에틸아민(2.24mL)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 동일한 축합조작을 재차 반복했다. 용매를 제거한 후, 염화 메틸렌으로 6회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 6회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 얻어진 수지를 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고 실온에서 30분 교반한 후, 여분의 용매를 제거했다. 6'-히드록시-2'-(테트라히드로피란-2-일옥시)아세토페논(2.03g)의 N,N-디메틸포름아미 드(35mL) 용액을 상기의 수지에 가한 후, 탄산칼륨(2.08g)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 50% 테트라히드로푸란 수용액으로 5회, 메탄올로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 얻어진 수지는 감압하에 건조했다.

공정2)

공정1에서 얻어진 수지(0.70g)를 에탄올에 현탁시켜 30분간 실온에서 방치한 후, 여분의 용매를 제거했다. 2-푸르알데히드(0.15g)의 에탄올(5mL) 용액, 에탄올(2mL) 및, 5mol/L 수산화칼륨 수용액(0.3mL)을 상기의 수지에 가하고, 실온하에 15시간 교반했다. 용매를 제거한 후 메탄올로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 6회 세정했다. 얻어진 수지를 벤젠에 현탁시키고, 실온에서 30분간 방치한 후, 여분의 용매를 제거했다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(0.084g)의 벤젠(5mL) 현탁액, 벤젠(2mL) 및 트리에틸실란(0.48mL)을 상기의 수지에 가하고, 70℃에서 3시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 염화 메틸렌으로 5회, N,N-디메틸포름아미드로 5회, 메탄올로 5회, N,N-디메틸포름아미드로 3회 세정했다. 얻어진 수지에 N,N-디메틸포름아미드를 가하고 5분간 교반후, 여분의 용매를 제거했다. 나트륨 tert-부톡시드(0.087g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 현탁액 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 상기의 수지에 가하고, 실온하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 소량의 물을 가하고, 용매를 제거한 후, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 얻어진 수지를 에탄올에 현탁하고, 30분간 교반한 후, 여분의 용매를 제거했다. 수지에 p-톨루엔술폰산 1수화물(0.12g)의 에탄올(5mL) 용액 및 에탄올(2mL)을 가한 후, 70℃에서 3시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 수지를 에탄올로 3회, 염화 메틸렌으로 3회, 메탄올로 3회, N,N-디메틸포름아미드로 3회, 염화 메틸렌으로 3회 세정했다. 얻어진 수지에 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.45g)의 염화 메틸렌(5mL) 용액, 염화 메틸렌(2mL) 및 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.11mL)를 가하고, 실온하에 8시간 교반했다. 용매를 제거하고, 염화 메틸렌으로 5회, N,N-디메틸포름아미드로 5회, 메탄올로 5회세정했다. 얻어진 수지를 에탄올에 현탁시키고, 실온에서 30분간 방치한 후, 여분의 용매를 제거하고, 에탄올(3.5mL) 및, 5mol/L 수산화칼륨 수용액(3.5mL)을 가하고, 70℃에서 5시간, 실온에서 20시간 교반했다. 수지를 여과 분리하고, 에탄올로 더 세정했다. 세정된 액은 함께 농축하고, 물(10mL)에 현탁시킨 후, 시트르산으로 중화하고, ODS 고상추출법(세정용매: 물, 용출용매: 메탄올)으로 정제한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사와 촉매량의 구리 분말의 퀴놀린(1mL) 현탁액을 200℃에서 1시간 가열했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 메탄올로 더 세정했다. 세정된 액은 함께 고진공하에서, 원심 농축한 후, 역상 분취 컬럼크로마토그래피(시세이도사제 CAPCELL PAK UG5 ODS, 5㎛, 120Å, 20×50mm, 리니어 그래디언트, 물/아세토니트릴=90/10～10/90)으로 정제한 후, 감압하에 농축하여, 표기 화합물 (0.006g)을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 408[M+NH₄]⁺

(실시예 41)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(2-피리딜)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2-포르밀피리딘을 사용하고, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 402[M+H]⁺

(실시예 42)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3-피리딜)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 3-포르밀피리딘을 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 402[M+H]⁺

(실시예 43)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-피리딜)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-포르밀피리딘을 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 402[M+H]⁺

(실시예 44)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 448[M+NH₄]⁺

(실시예 45)

3-[2-(벤조푸란-2-Il)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2-포르밀벤조푸란을 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 458[M+NH₄]⁺

(실시예 46)

3-[2-(4-디메틸아미노페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-디메틸아미노 벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 444[M+H]⁺

(실시예 47)

3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤즈알데히드

2-푸르알데히드 대신 테레프탈알데히드산 메틸을 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 462[M+NH₄]⁺

(실시예 48)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[3-(페닐)페닐]에틸}벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 3-페닐벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 494[M+NH₄]⁺

(실시예 49)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메탄술포닐페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-메탄술포닐벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 496[M+NH₄]⁺

(실시예 50)

3-[2-(4-아미노페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-아세틸아미노벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 416[M+H]⁺

(실시예 51)

3-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 436[M+NH₄]⁺

(실시예 52)

3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 3-플루오르 벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 436[M+NH₄]⁺

(실시예 53)

3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-훌오로펜즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 436[M+NH₄]⁺

(실시예 54)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2,4-디메틸벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 446[M+NH₄]⁺

(실시예 55)

3-[2-(4-에틸페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-에틸 벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 446[M+NH₄]+

(실시예 56)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 3,4-디메틸벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 446[M+NH₄]⁺

(실시예 57)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-이소프로필 벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 460[M+NH₄]⁺

(실시예 58)

3-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2-클로로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 452[M+NH₄]⁺

(실시예 59)

3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 3-클로로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI,m/z): 452[M+NH₄]⁺

(실시예 60)

3-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-클로로 벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 452[M+NH₄]⁺

(실시예 61)

3-[2-(4-에톡시페닐)에틸)-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-에톡시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 462[M+NH₄]⁺

(실시예 62)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메틸티오페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-메틸티오벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 464[M+NH₄]⁺

(실시예 63)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(나프탈렌-2-일)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 2-나프토알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 468[M+NH₄]⁺

(실시예 64)

3-[2-(4-부틸페닐)에틸]-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-부틸벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 474[M+NH₄]⁺

(실시예 65)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-이소부틸페닐)에틸]벤조푸란

2-푸르알데히드 대신 4-이소부틸벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 40과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI, m/z): 474[M+NH₄]⁺

(참고예 41)

4-(3-벤질옥시프로필)벤즈알데히드

디에틸포스포노아세트산 에틸(1.96mL)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에 빙냉하에 수소화 나트륨(60%, 0.39g)을 가하고 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 테레프탈알데히드 모노(디에틸아세탈)(1.86g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 2회 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 「용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 5%백금탄소 분말(0.22g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사의 디에틸에테르(l0mL) 용액을 빙냉하에 수소화알루미늄리튬(0.44g)의 디에틸에테르(30mL) 현탁액에 가하고, 혼합물을 1시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물(0.6mL), 15%수산화 나트륨 수용액(0.6mL) 및 물(1.8mL)을 차례로 가하고, 10분간 실온에서 교반했다. 불용물을 여과하여 제거뒤, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 빙냉하에 수소화 나트륨(60%, 0.46g)을 가하고 10분간 교반후, 벤질 브로마이드(0.99mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 빙수를 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사의 테트라히드로푸란(24mL) 용액에 실온에서 2mol/L 염산(4.1mL)을 가하고, 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물로 2회 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(2.18g)을 얻었다.

(참고예 42)

2',6'-디히드록시-4'-메틸아세토페논

오르시놀(30g)의 피리딘(240mL) 용액에 실온에서 무수 아세트산(91mL)을 가 하고, 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 아세트산 에틸로 용해하고, 1mol/L 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 오르시놀 디아세테이트(43.7g)를 얻었다. 염화알루미늄(19.3g)의 클로로벤젠(50mL) 현탁액에 90℃에서 오르시놀디아세테이트(10g)의 클로로벤젠(8mL) 용액을 적하하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉한 0.5mol/L 염산중에 붓고, 30분간 교반했다. 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 추출물을 물로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 n-헥산(100mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반후, 불용물을 여과하여 취하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(7.2g)을 얻었다.

(참고예 43)

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논

2',6'-디히드록시 아세토페논 대신 2',6'-디히드록시-4'-메틸아세토페논을 사용하고, 참고예 24와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 44)

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-메톡시카르보닐메톡시-4'-메틸아세토페논

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시 아세토페논 대신 2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-히드록시-4'-메틸아세토페논을 사용하여, 참고예 25와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 66)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-6-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-메톡시카르보닐메톡시-4'-메틸아세토페논(0.35g) 및 p-톨루알데히드(81mg)의 에탄올(10mL) 현탁액 에 물(1.7mL) 및 수산화칼륨(0.41g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산(7.5mL)중에 붓고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 모아 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 메탄올(6mL)-테트라히드로푸란(lmL)에 용해하고, 10%팔라듐탄소 분말(0.11g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 아세트산 나트륨(1.15g), 아세트산(6mL) 및 무수 아세트산(1.16mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회), 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6-메틸-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란(0.11g)을 얻었다. 이것을 메탄올(5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액, 0.036mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 VARIAN사제 BOND ELUT-SCX(용출용매: 메탄올)로 정제함으로써 표기 화합물(74mg)을 얻었다.

(실시예 67～실시예 71)

대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 12 또는 실시예 66과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 화합물을 얻었다.

(실시예 72～실시예 81)

대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 21과 동일한 방법으로 표 2 및 3에 기재된 화합물을 얻었다.

(참고예 45)

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란

3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0.25g)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에 벤질알콜(96mg), 트리페닐포스핀(0.26g) 및 아조디카르복실산 디에틸(40%톨루엔 용액, 0.43mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하여 표기 화합물(0.26g)을 얻었다.

(참고예 46)

3-{2-[4-(2-벤질옥시카르보닐에틸)페닐]에틸}-4-히드록시벤조푸란

3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란 대신 3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}-4-히드록시벤조푸란을 사용하여, 참고예 45와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 82)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조푸란

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란(0,26g) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(0.41g)를 염화 메틸렌(5mL)-아세트산 에틸(3mL)로 용해하고, 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.044mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=3/2～2/3)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]벤조푸란(0.44g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(0.2g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 표기 화합물(0.37g)을 얻었다.

(실시예 83)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}벤조푸란

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-히드록시벤조푸란 대신 3-{2-[4-(2-벤질옥시카르보닐에틸)페닐]에틸}-4-히드록시벤조푸란을 사용하여, 실시예 82와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 84)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(카르복시메틸카르바모일)페닐]에틸}벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조푸란(0.12g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 2-아미노아세트산 벤질염산염(48mg), 1-히드록시벤조트리아졸(32mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 염산염(77mg) 및 트리에틸아민(0.11mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～1/2)로 정제하고, 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(벤질옥시카르보닐메틸카르바모일)페닐]에틸}벤조푸란(94mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 10%팔라듐탄소 분말(40mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 표기 화합물(82mg)을 얻었다.

(실시예 85)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-(2-{4-[2-(카르복시메틸카르바모일)-에틸]페닐}에틸)벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 실시예 84와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 47)

2-아미노2-메틸프로피온산 벤질염산염

2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피온산(4.06g)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에, 탄산칼륨(4.15g) 및 벤질브로마이드(2.85mL)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사(고체)를 n-헥산으로 처리하고 여과하여 취하고, 결정을 감압하에 건조함으로써 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피온산 벤질(4.44g)을 얻었다. 얻어진 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피온산벤질(4.44g)에 4mol/L 염산(1,4-디옥산용액, 15mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 1시간 교반했다. 불용물을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(3.4g)을 얻었다.

(실시예 86)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[1-카르복시-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}벤조푸란을 사용하고, 2-아미노아세트산 벤질염산염 대신 2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질염산염을 사용하여, 실시예 84와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(실시예 87)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[(E)-2-(4-브로모페닐)비닐]벤조푸란

2'-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-6'-(메톡시카르보닐메톡시)아세토페논(0.55g) 및 4-브로모벤즈알데히드(0.19g)의 에탄올(9mL) 현탁액에 물(3mL) 및 수산화칼륨(0.67g)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(7mL)을 가하고, 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 추출물을 모아, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 아세트산 나트륨(1.97g), 아세트산(5mL) 및 무수 아세트산(2.08mL)을 가하고, 115℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～3/2)로 정제함으로써 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.

(실시예 88)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[(E)-2-{4-[(E)-3-카르복시프로파-1-에닐]페닐}비닐]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[(E)-2-(4-브로모페닐)비닐]벤조푸란(0.2g), 3-부텐산(0.053mL), 트리에틸아민(0.22mL), 아세트산 팔라듐(II)(7mg) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀(19mg)의 아세토니트릴(4mL) 혼합물을 아르곤 분위기하에 8시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각후, 불용물을 여과하여 제거했다. 여과액을 아세트산 에틸로 희석하여 0.5mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 표기 화합물(0.17g)을 얻었다.

(참고예 48)

1-(2-아미노-2-메틸프로피오닐)-4-(벤질옥시카르보닐)피페라진 염산염

2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피온산(4.06g)의 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 1-(벤질옥시카르보닐)피페라진(6.6g), 1-히드록시 벤조트리아졸(3.24g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(7.07g) 및 트리에틸아민(1l.2mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 1mol/L 수산화 나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사에 4mol/L 염산(1,4-디옥산 용액, 25mL)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(50mL)를 가하고, 불용물을 여과하여 취했다. 여과하여 취한 고체를 디에틸에테르로 세정후, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(4.65g)을 얻었다.

(실시예 89)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-{1-[(피페라진-1-일)카르보닐]-1-(메틸)에틸카르바모일}에틸)페닐]에틸}벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-{2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]에틸}벤조푸란(0.13g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1-(2-아미노-2-메틸프로피오닐)-4-(벤질옥시카르보닐)피페라진 염산염(82mg), 1-히드록시벤조트리아졸(32mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(77mg) 및 트리에틸아민(0.11mL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=30/1～15/1)로 정제하고, 4-(2-3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-[2-(4-{2-[1-{[4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일]카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란(0.1g)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 분말(40mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액의 용매를 감압하에 증류 제거함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-{2-[4-(2-{1-[(피페라진-1-일)카르보닐]-1-(메틸)에틸카르바모일}에틸)페닐]에틸}벤조푸란(85mg)을 얻었다. 이것을 메탄올(3mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액, 0.03mL)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산(0.015mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 ODS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매:메탄올)으로 정제하여 표기 화합물(41mg)을 얻었다.

(실시예 90)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[1-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[1-카르복시-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란(0.14g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에 1-(2-히드록시에틸)피페라진(30mg), 1-히드록시벤조트리아졸(31mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(74mg) 및 트리에틸아민(0.1lmL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=10/1～5/1)로 정제하고, 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-[2-(4-{2-[1-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란(0.11g)을 얻었다. 이것을 메탄올(4mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(28%메탄올 용액, 0.03mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산(0.015mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 0DS 고상추출법(세정용매: 증류수, 용출용매: 메탄올)으로 정제하고 표기 화합물(60mg)을 얻었다.

(실시예 91～실시예 99)

대응하는 원료물질을 사용하여 실시예 89 또는 실시예 90과 동일한 방법으로 표 4 및 5에 기재된 화합물을 얻었다.

(참고예 49)

3-에티닐-4-메톡시벤조[b]티오펜

2,3-디히드로-4-메톡시벤조[b]티오펜-3-온(Chandrani, Mukherjee.; Sukanta, Kamila.; Asish, De. Tetrahedron 2003, 59, 4767-4774의 기재 참조)(0.25g) 및 트리에틸아민(0.73mL)의 염화 메틸렌(5mL) 용액에 빙냉하, 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.28mL)을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 1mol/L 염산중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여 3-트리플루오로메탄술포닐옥시-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.37g)을 얻었다. 이것을 트리에틸아민(4mL)에 용해하고, 트리메틸실릴아세틸렌(0.34mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.14g) 및 요오드화 제1구리(45mg)을 가하고, 아르곤 분위기하에 12시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각후, 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거했다. 여과액을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=20/1)로 정제함으로써 4-메톡시-3-(2-트리메틸실릴에티닐)벤조[b]티오펜(0.3g)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해하고, 테트라(n-부틸)암노늄 플루오라이드(0.34g)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 0.5mol/L 염산중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=15/1)로 정제함으로써 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.

(참고예 50)

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에티닐]-4-메톡시벤조[b]티오펜

3-에티닐-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.2g)을 트리에틸아민(4mL)에 용해하고, 4-요드 벤조산(0.29g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12g) 및 요오드화 제1구리(41mg)를 가하고, 아르곤 분위기하에 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸-1mol/L 염산중에 붓고, 불용물을 여과하여 제거했다. 여과액보다 유기층을 분취하고, 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=1/1～1/2)로 정제함으로써 3-[2-(4-카르복시페닐)에티닐]-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.32g)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.29g) 및 벤질 브로마이드(0.16mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 표기 화합물(0.2g)을 얻었다.

(참고예 51)

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-히드록시벤조[b]티오펜

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에티닐]-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.2g)을 테트라히드로푸란(3mL)-에탄올(3mL)에 용해하고, 10%팔라듐탄소 분말(40mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 14시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=10/1)로 정제하여 3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.15g)을 얻었다. 이것을 염화 메틸렌(4mL)에 용해하고, -78℃에서 3브롬화 붕소(0.038mL)를 가하고, 자연 승온으로 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～1/1)로 정제함으로써 3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-메톡시벤조[b]티오펜(85mg)을 얻었다. 이것을 염화 메틸렌(4mL)에 용해하고, -78℃ 에서 3브롬화 붕소(0.057mL)를 가하고 동일 온도에서 1시간, 이어서 빙냉하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]-4-히드록시벤조[b]티오펜(80mg)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(1mL)에 용해하고, 벤질알콜(29mg), 트리페닐포스핀(79mg) 및 아조디카르복실산 디에틸(40%톨루엔 용액, 0.13mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=5/1～3/1)로 정제하여 표기 화합물(35mg)을 얻었다.

(실시예 100)

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조[b]티오펜

3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]-4-히드록시벤조[b]티오펜(35mg) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-O-트리클로로아세토이미도일-α-D-글루코피라노스(53mg)의 염화 메틸렌(3mL) 용액에, 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.006mL)를 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=2/1～3/2)로 정제함으로써 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-벤질옥시카르보닐페닐)에틸]벤조[b]티오펜(38mg)을 얻었다. 이것을 염화 메틸렌(1m1)에 용해하고, 디메틸 설파이드(0.15mL) 및 3불화붕소?디에틸에테르 착체(0.067mL)를 가하고, 35℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화 메틸렌/메탄올=20/1)로 정제함으로써 표기 화합물(25mg)을 얻었다.

(실시예 101)

3-{2-[4-(카르바모일메틸카르바모일)페닐]에틸}-4-(β-D-글루코피라노실옥시)벤조[b)티오펜

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-{2-[1-카르복시-1-(메틸)에틸카르바모일]에틸}페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-카르복시페닐)에틸]벤조[b]티오펜을 사용하고, 1-(2-히드록시에틸)피페라진 대신 글리신 아미드 염산염을 사용하여 실시예 90과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(참고예 52)

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조[b]티오펜

3-에티닐-4-메톡시벤조[b]티오펜(0.15g)을 트리에틸아민(10mL)에 용해하고, 4-브로모톨루엔(0.11mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92mg) 및 요오드화 제1구리(30mg)를 가하고, 아르곤 분위기하에 10시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 여과하여 제거후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산～n-헥산/아세트산 에틸=50/1)로 정제함으로써 4-메톡시-3-[2-(4-메틸페닐)에티닐]벤조[b]티오펜(27mg)을 얻었다. 이것을 에탄올(1.5mL)에 용해하고, 10%팔라듐탄소 분말(10mg)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 4-메톡시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조[b]티오펜(27mg)을 얻었다. 이것을 염화 메틸렌(1.5mL)에 용해하고, -78℃에서 3브롬화 붕소(0.011mL)를 가하고 동일 온도에서 1시간, 이어서 빙냉하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산 에틸=15/1)로 정제함으로써 표기 화합물(10mg)을 얻었다.

(실시예 102)

4-(β-D-글루코피라노실옥시)-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조[b]티오펜

4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조푸란 대신 4-히드록시-3-[2-(4-메틸페닐)에틸]벤조[b]티오펜을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻었다.

(시험예 1)

인간 SGLT1 활성저해작용 확인시험

1) 인간 SGLT1의 클로닝 및 발현 벡터에의 재조합

인간 소장유래의 총 RNA(Ori gene)를 올리고 dT를 프라이머로 하여 역전사하여, PCR 증폭용 cDNA 라이브러리를 작성했다. 이 cDNA 라이브러리를 주형으로 하여, Hediger 등에 의해 보고된 인간 SGLT1(ACCESSION: M24847)의 1번부터 2005번까지의 염기배열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA3.1(-)(Invitrogen)의 멀티 클로닝 부위에 삽입했다. 삽입한 DNA의 염기배열은 보고되어 있던 염기배열과 완전하게 일치하고 있었다.

2) 인간 SGLT1 안정발현주의 수립

인간 SGLT1 발현 벡터를 ScaI으로 소화하여 직쇄상 DNA로 한 후, CHO-K1 세포에 리포펙션법(Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)으로 도입했다. 1mg/mL G418(LIFE TECNOLOGIES)로 네오마이신 내성세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입 활성을 측정했다. 가장 강한 세포내이입 활성을 나타낸 주를 선택하여 CS1-5-11D로 하고, 이후, 200μg/mL의 G418 존재하에서 배양했다.

3) 메틸-α-D-글루코피라노시드(α-MG) 세포내이입 저해활성의 측정 96웰 플레이트에 CS1-5-11D를 3×10⁴개/웰으로 파종하고, 2일간 배양한 후에 세포내이입 실험에 제공했다. 세포내이입용 완충액(146mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 10mM2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 5mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH7.4)에는, 비방사 라벨체(Sigma)와 ¹⁴C 라벨체(Amersham Pharmacia Biotech)의 α-MG 혼합물을 최종 농도가 1mM이 되도록 혼화하여 첨가했다. 시험화합물은 디메틸 술폭시드에 용해한 후, 증류수로 적당하게 희석하여 1mMα-MG를 포함하는 세포내이입용 완충액에 첨가하고, 측정용 완충액으로 했다. 대조군용에는 시험화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을 기초 세포내이입 측정용에는 염화나트륨으로 바꾸어 140mM의 염화 콜린을 포함하는 기초 세포내이입 측정용 완충액을 조제했다. 배양한 CS1의 배지를 제거하고, 전처치용 완충액(α-MG를 포함하지 않는 기초 세포내이입용 완충액)을 1웰당 180μL 가하고, 37℃에서 10분간 정치했다. 동일 조작을 또 한번 반복한 후, 전처치용 완충액을 제거하고, 측정용 완충액 및 기초 세포내이입용 완충액을 1웰당 75μL씩 가하고 37℃에서 정치했다. 1시간후에 측정용 완충액을 제거하고, 1웰당 180μL의 세정용 완충액(10mM 비라벨체 α-MG를 포함하는 기초 세포내이입용 완충액)으로 2회 세정했다. 1웰당 75μL의 0.2mol/L 수산화 나트륨으로 세포를 용해하고, 그 액을 피코 플레이트(Packard)로 옮겼다. 150μL의 마이크로신티40(Packard)를 가하여 혼화하고, 마이크로신틸레이션 카운트(Packard)로 방사활성을 계측했다. 대조군의 세포내이입으로부터 기초 세포내이입량을 뺀 값을 100%로 하고, 시험화합물의 각 농도에 있어서의 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입량을 산출했다. 시험화합물이 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입을 50% 저해하는 농도(IC₅₀값)을 로짓 플롯에 의해 산출했다. 그 결과는 표 6과 같다.

(시험예 2)

인간 SGLT2 활성저해작용 확인시험

1) 인간 SGLT2의 클로닝 및 발현 벡터에의 재조합

인간 신장유래의 총 RNA(Ori gene)를 올리고 dT를 프라이머로 하고 역전사하여, PCR 증폭용 cDNA 라이브러리를 작성했다. 이 cDNA 라이브러리를 주형으로 하여, R.G.Wells 등에 의해 보고된 인간 SGLT2(ACCESSION: M95549, M95299)의 2번부터 2039번까지의 염기배열을 PCR법에 의해 증폭하고, pcDNA3.1(-)(Invitrogen)의 멀티 클로닝 부위에 삽입했다. 삽입한 DNA의 염기배열은 보고된 염기배열과 완전하게 일치했다.

2) 인간 SGLT2 안정 발현주의 수립

인간 SGLT2 발현 벡터를 ScaI로 소화하여 직쇄상 DNA로 한 후, CHO-K1 세포에 리포펙션법(Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)으로 도입했다. 1mg/mL G418(LIFE TECNOLOGIES)로 네오마이신 내성 세포주를 얻고, 후술하는 방법으로 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입 활성을 측정했다. 가장 강한 세포내이입 활성을 나타낸 주식을 선택하여 CS2-5E로 하고, 이후, 200μg/mL의 G418 존재하에서 배양했다.

3) 메틸-α-D-글루코피라노시드(α-MG) 세포내이입 저해활성의 측정

96웰 플레이트에 CS2-5E를 3×10⁴개/웰로 파종하고, 2일간 배양한 후에 세포내이입 실험에 제공했다. 세포내이입용 완충액(140mM 염화나트륨, 2mM 염화칼륨, 1mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 10mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산, 5mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하는 완충액 pH7.4)에는, 비방사 라벨체(Sigma)와 ¹⁴C 라벨체(Amersham Pharmacia Biotech)의 α-MG를 최종 농도가 1mM이 되도록 혼화하여 첨가했다. 시험화합물은 디메틸 술폭시드에 용해한 후, 증류수로 적당하게 희석하여 1mMα-MG를 포함하는 세포내이입용 완충액에 첨가하여 측정용 완충액으로 했다. 대조군용에는 시험화합물을 포함하지 않는 측정용 완충액을, 기초 세포내이입 측정용에는 염화나트륨으로 바꾸어 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초 세포내이입용 완충액을 조제했다. 배양한 세포의 배지를 제거하고, 전처치용 완충액(α-MG를 포함하지 않는 기초 세포내이입용 완충액)을 1웰당 180μL 가하고, 37℃에서 10분간 정치했다. 동일 조작을 또 한번 반복한 후, 세포내이입용 완충액을 제거하고, 측정용 완충액 및 기초 세포내이입용 완충액을 1웰당 75μL씩 가하고 37℃에서 정치했다. 1시간후에 측정용 완충액을 제거하고, 1웰당 180μL의 세정용 완충액(10mM 비라벨체 α-MG를 포함하는 기초 세포내이입용 완충액)으로 2회 세정했다. 1웰당 75μL의 0.2mol/L 수산화 나트륨으로 세포를 용해하고, 그 액을 피코 플레이트(Packard)로 옮겼다. 150μL의 마이크로신티40, (Packard)를 가하여 혼화하고, 마이크로 신틸레이션 카운트(Packard)로 방사활성을 계측했다. 대조군의 세포내이입으로부터 기초 세포내이입량을 뺀 값을 100%로 하고, 시험화합물의 각 농도에서의 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내 이입량을 산출했다. 시험화합물이 메틸-α-D-글루코피라노시드의 세포내이입을 50% 저해하는 농도(IC₅₀값)를 로짓 플롯에 의해 산출했다. 그 결과는 표 7과 같다.

본 발명의 상기 화학식 (I)로 표시되는 축합 복소환 유도체, 그 약리학적으로 허용되는 염 및 그것들의 프로드러그는, 인간 SGLT 활성저해작용을 발현하고, 소장에서의 글루코스 등의 당질 흡수를 저해하고, 또는 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하여, 혈당값의 상승을 억제 혹은 혈당값을 저하할 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 당뇨병, 식후 고혈당, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의, 고혈당증에 기인하는 질환에 대한 우수한 예방 또는 치료약을 제공할 수 있다.

Claims

하기 화학식(I)에서 표현되는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.

〔식 중 R¹은, 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C_{1 -6} 알킬)아미노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕아미노기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 카르바모일(C_1-6 알킬)기이며;

R²는, 수소원자, 할로겐원자 또는 C_1-6 알킬기이며;

R³ 및 R⁴는, 독립하여, 각각, 수소원자, 수산기, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬티오기, C_2-6 알케닐티오기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 할로(C_1-6 알킬티오)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C_2-6 알케닐)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬티오)기, 카르복시기, 카르복시(C_1-6 알킬)기, 카르복시(C_2-6 알케닐)기, 카르복시(C_1-6 알콕시)기, 카르복시(C_1-6 알킬티오)기, C_2-7 알콕시카르보닐기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_2-6 알케닐)기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알콕시)기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬티오)기, C_1-6 알킬술피닐기, C_1-6 알킬 술포닐기, -U-V-W-N(R⁵)-Z, 또는 환치환기로서 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(i)～(xxviii)이며;

(i)C_6-10 아릴기, (ii)C_6-10 아릴-O-, (iii)C_6-10 아릴-S-, (iv)C_6-10 아릴(C_1-6 알킬)기, (v)C_6-10 아릴(C_1-6 알콕시)기, (vi)C_6-10 아릴(C_1-6 알킬티오)기, (vii)헤테로 아릴기, (viii)헤테로아릴-O-, (ix)헤테로아릴-S-, (x)헤테로아릴(C_1-6 알킬)기, (xi)헤테로아릴(C_1-6 알콕시)기, (xii)헤테로아릴(C_1-6 알킬티오)기, (xiii)C_3-7 시클로알킬기, (xiv)C_3-7 시클로알킬-O-, (xv)C_3-7 시클로알킬-S-, (xvi)C_3-7 시클로알킬(C_1-6 알킬)기, (xvii)C_3-7 시클로알킬(C_1-6 알콕시)기, (xviii)C_3-7 시클로알킬(C_1-6 알킬티오)기, (xix)헤테로시클로알킬기, (xx)헤테로시클로알킬-O-, (xxi)헤테로시클로알킬-S-, (xxii)헤테로시클로알킬(C_1-6 알킬)기, (xxiii)헤테로시클로알킬(C_1-6 알콕시)기, (xxiv)헤테로시클로알킬(C_1-6 알킬티오)기, (xxv)방향족환상아미노기, (xxvi)방향족환상아미노(C_1-6 알킬)기, (xxvii)방향족환상아미노(C_1-6 알콕시)기 또는 (xxviii)방향족환상아미노(C_1-6 알킬티오)기

U는, -O-, -S- 또는 단결합이며 (단, U가 -O- 또는 -S-의 경우, V 및 W는 동시에 단결합이 아니다);

V는, 수산기를 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬렌기, C_2-6 알케닐렌기 또는 단결합이며;

W는, -CO-, -SO₂-, -C(=NH)- 또는 단결합이며;

Z은, 수소원자, C_2-7 알콕시카르보닐기, C_6-10 아릴(C_2-7 알콕시카르보닐)기, 포르밀기, -R^A, -COR^B, -SO₂R^B, -CON(R^C)R^D, -CSN(R^C)R^D, -SO₂NHR^A 또는 -C(=NR^E)N(R^F)R^G이며;

R⁵, R^A, R^C 및 R^D는, 독립하여, 각각, 수소원자, 하기 치환기군 β로부터 선택되는 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxix)～(xxxii)이며;

(xxix)C_6-10 아릴기, (xxx)헤테로아릴기, (xxxi)C_3-7 시클로알킬기 또는 (xxxii)헤테로시클로알킬기

또는, Z 및 R⁵가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

혹은, R^C 및 R^D가 결합해서 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

R^B는 C_2-7 알콕시카르보닐기, C_1-6 알킬술포닐아미노기, C_6-10 아릴술포닐아미노기, 하기 치환기군 β로부터 선택되는 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 또는 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxxiii)～(xxxvi)이며;

(xxxiii)C_6-10 아릴기, (xxxiv)헤테로아릴기, (xxxv)C_3-7 시클로알킬기 또는 (xxxvi)헤테로시클로알킬기 R^E, R^F 및 R^G는, 독립하여, 각각, 수소원자, 시아노기, 카르바모일기, C_2-7 아실기, C_2-7 알콕시카르보닐기, C_6-10 아릴(C_2-7 알콕시카르보닐)기, 니트로기, C_1-6 알킬술포닐기, 술파모일기, 칼바미미도일기 또는 하기 치환기군 β로부터 선택되는 기를 1～5개 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기이거나;

또는 R^E 및 R^F가 결합하여 에틸렌기를 형성하고;

혹은 R^F 및 R^G가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 하기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

Y는 -O-, -S-, 또는 C_1-6 알킬기 또는 할로(C_1-6 알킬)기에서 치환되어 있어도 되는 -NH-이며;

Q는 -C_1-6 알킬렌-, -C_2-6 알케닐렌-, -C_1-6 알킬렌-O-, -C_1-6 알킬렌-S-, -O-C_1-6 알킬렌-, -S-C_1-6 알킬렌-, -C_1-6 알킬렌-O-C_1-6 알킬렌-, 또는 -C_1-6 알킬렌-S-C_1-6알킬렌-이며;

환A는, C_6-10 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;

G는 식

또는 식

으로 표시되는 기이며;

〔치환기군α〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C_1-6 알킬)기, 아미노(C_1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕아미노기, C_1-6 알킬술포닐 기, C_1-6 알킬술포닐아미노기, C_1-6 알킬술포닐아미노(C_1-6 알킬)기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(R^H)R^I

〔치환기군β〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬티오기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 할로(C_1-6 알킬티오)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬티오)기, 아미노(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C_1-6 알킬티오)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕아미노기, 우레이드기, 술파미드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)우레이드기, 모노 또는 디〔히드록시 (C_1-6 알킬)〕우레이드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔히드록시 (C_1-6 알킬)〕술파미드기, C_2-7 아실아미노기, 아미노(C_2-7 아실아미노)기, C_1-6 알킬술포닐기, C_1-6 알킬술포닐아미노기, 카르바모일(C_1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기, -CON(R^H)R^I, 및 환치환기로서 상기 치환기군 α로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 하기 치환기(xxxvii)～(xxxxviii);

(xxxvii)C_6-10 아릴기, (xxxviii)C_6-10 아릴-O-, (xxxix)C_6-10 아릴(C_1-6 알콕시)기, (xxxx)C_6-10 아릴(C_1-6 알킬티오)기, (xxxxi)헤테로아릴기, (xxxxii)헤테로아릴-O-, (xxxxiii)C_3-7 시클로알킬기, (xxxxiv)C_3-7 시클로알킬-O-, (xxxxv)헤테로시클로알킬기, (xxxxvi)헤테로시클로알킬-O-, (xxxxvii)지환식 아미노기 또는 (xxxxviii)방향족환상아미노기

R^H 및 R^I는 독립하여 각각, 수소원자, 또는 하기 치환기군 γ로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기이거나;

또는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께 하기 치환기군 δ로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성하고;

〔치환기군γ〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C_1-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C_1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕아미노기, 우레이도기, 술파미드기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)우레이도기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕우레이도기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)술파미드기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕술파미드기, C_2-7 아실 아미노기, 아미노(C_2-7 아실아미노)기, C_1-6 알킬술포닐기, C_1-6 알킬술포닐 아미노기, 칼바모일(C_1-6 알킬술포닐아미노)기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기 및 -CON(R^J)R^K

〔치환기군δ〕

할로겐원자, 수산기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, 할로(C_1-6 알킬)기, 할로(C_1-6 알콕시)기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기, 히드록시(C_1-6 알콕시)기, 아미노(C_1-6 알킬)기, 아미노(C_1-6 알콕시)기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, 모노 또는 디〔히드록시(C_1-6 알킬)〕아미노기, C_1-6 알킬술포닐 기, C_1-6 알킬술포닐 아미노기, C_1-6 알킬술포닐아미노(C_1-6 알킬)기, 카르복시기, C_2-7 알콕시카르보닐기, 술파모일기 및 -CON(R^J)R^K

R^J 및 R^K는 독립하여 각각, 수소원자 또는 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, C_2-7 알콕시카르보닐기, 및 카르바모일기로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 C_1-6 알킬기이거나;

또는 양자가 결합하여 인접하는 질소원자와 함께, 수산기, 아미노기, 모노 또는 디(C_1-6 알킬)아미노기, C_1-6 알킬기, 히드록시(C_1-6 알킬)기, C_2-7 알콕시카르보닐기, C_2-7 알콕시카르보닐(C_1-6 알킬)기, 및 카르바모일기로부터 선택되는 기를 1～3개 갖고 있어도 되는 지환식 아미노기를 형성한다.
제 1항에 있어서, R²가 수소원자이며; Y가 -O-, -S- 또는 -NH-이며; Q가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 환A가 벤젠환, 피리딘환, 피리미진환, 피라진환 또는 피리다진환으로부터 유도되는 기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3항에 있어서, 환A가 페닐기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3항에 있어서, 환A가 피리딜기인 것을 특징으로 하는 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제 1항 또는 제 2항에 기재된 축합 복소환 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 당뇨병, 내당능이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린혈증, 고지방질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지방질대사이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산혈증 및 통풍으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물.
제 25항에 있어서, 제형이 서방성 제제인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 25항에 있어서, 인슐린 감수성 증강약, 당흡수저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 나트륨 의존성 글루코스 수송담체2(SGLT2) 활성저해약, 인슐린 또는 인슐린유사체, 글루카곤수용체 안타고니스트, 인슐린수용체 키나제 자극약, 트리펩티딜펩티다제II저해약, 디펩티딜펩티다제IV저해약, 프로테인치로신호스파타제1B저해약, 글리코겐포스포릴라제저해약, 글루코스-6-호스파타제 저해약, 프룩토스-비스호스파타제저해약, 피루브산데히드로게나제 저해약, 간당신생저해약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3저해약, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드1-유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1애고니스트, 아미린, 아미린유사체, 아미린애고니스트, 알도스환원효소저해약, 종말당화산물생성저해약, 프로테인키나제C저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사인자NF-κB저해약, 지방질과산화효소저해약, N-아세틸화-α-린쿠토-아시드-디펩티다제저해약, 인슐린 유사 성장인자-I, 혈소판유래성장인자, 혈소판유래성장인자유사체, 상피증식인자, 신경성장인자, 칼니틴유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 스로덱시드, Y-128, 지사약, 사하약, 히드록시메틸글루타릴코엔자임A환원효소저해약, 피부라트계 화합물, β₃-아드레날린수용체 애고니스트, 아실코엔자임A:콜레스테롤아실기 전이효소저해약, 프로부콜, 갑상선호르몬수용체 애고니스트, 콜레스테롤흡수저해약, 리파제저해약, 마이크로(미크로)솜트리글리세리드트렌스파프로테인저해약, 리폭시게나제 저해약, 칼니틴팔미토일트렌스페라제저해약, 스쿠알렌합성효소저해약, 저비중 리포단백수용체증강약, 니코틴산유도체, 담즙산흡착약, 나트륨공역담즙산 트랜스포터저해약, 콜레스테롤에스테르 전송 단백 저해약, 식욕억제약, 안지오텐신변환효소저해약, 중성엔드펩티다제저해약, 안지오텐신II수용체길항약, 엔도세린 변환효소저해약, 엔도세린수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘길항약, 혈관확장성 강압약, 교환신경차단약, 중추성 강압약, α₂-아드레날린수용체 애고니스트, 항혈소판약, 요산생성저해약, 요산배설촉진약 및 요알칼리화약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합시켜서 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약조성물.