EA010422B1

EA010422B1 - Замещённые индол-о-глюкозиды

Info

Publication number: EA010422B1
Application number: EA200601554A
Authority: EA
Inventors: Мэри Пэт Биверз; Мона Пател; Филип Рибжински; Мод Урбански; Сяоянь Чжан
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н.В.; Танабе Сейяку Ко., Лтд.
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2004-07-30
Publication date: 2008-08-29
Also published as: SG130189A1; WO2005012243A3; EA200601554A1; EP1680131A2; WO2005012243A2; AR048282A1; AU2004261664A1; CA2549025A1; MY142777A; US20090105164A1; US20100009900A1; US20050037981A1; US7511022B2; US7820630B2; TW200526678A; EP1680131A4; US20060293251A1; US7129220B2

Abstract

Раскрываются замещенные индол-О-гликозиды общей формулы (I), где значения заместителей определены в описании изобретения, содержащие их композиции и способы использования таких соединений, например, для лечения диабета или синдрома X

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к замещенным индол-О-глюкозидам, к содержащим их композициям и к способам их применения, например, для лечения или профилактики диабета и синдрома X.

Уровень техники

Диабет является хроническим расстройством, влияющим на углеводный, жировой и белковый обмен в организме животного.

Сахарный диабет типа I, составляющий примерно 10% от всех случаев диабета, раньше называли инсулин-зависимым сахарным диабетом ('ΊΌΌΜ) или юношеским диабетом. Это заболевание характеризуется прогрессивной утратой функции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Такая характеристика также относится и к неидиопатическому, или вторичному, диабету, первопричиной которого является заболевание поджелудочной железы. Сахарный диабет типа I ассоциируется со следующими клиническими признаками или симптомами:

постоянно повышенная концентрация глюкозы в плазме или гипергликемия;

полиурия;

полидипсия и/или гиперфагия;

хронические микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия; и макрососудистые осложнения, так как гиперлипидемия и гипертензия, которые могут привести к потере зрения, терминальной стадии почечной недостаточности, ампутации конечностей и инфаркту миокарда.

Сахарный диабет типа II (инсулин-независимый сахарный диабет, или ΝΙΌΌΜ) является метаболическим расстройством, характеризующимся нарушением глюкозного метаболизма и пониженной чувствительностью к инсулину. Сахарный диабет типа II обычно развивается в период полового созревания и связан с неспособностью организма утилизировать или секретировать достаточное количество инсулина. Помимо резистентности к инсулину, наблюдаемой в определенных тканях, пациенты, страдающие сахарным диабетом типа II, имеют относительную инсулиновую недостаточность, т.е. пациенты имеют более низкие уровни инсулина, чем должны быть для данной концентрации глюкозы в плазме. Сахарный диабет типа II характеризуется следующими клиническими признаками или симптомами:

полиурия;

полидипсия и/или гиперфагия;

Синдром X, который также называют синдромом резистентности к инсулину (ΣΚ.8), метаболическим синдромом или метаболическим синдромом X, определяют примерно в 2% случаев диагностической коронарной катетеризации. Он часто приводит к потере трудоспособности и включает симптомы или факторы риска развития сахарного диабета типа II и сердечно-сосудистых заболеваний, включая пониженную толерантность к глюкозе (ЮТ), пониженные уровни глюкозы натощак (ГЕС), гиперинсулинемию, резистентность к инсулину, дислипидемию (например, повышенный уровень триглицеридов, пониженный уровень НОЬ), гипертензию и ожирение.

Методы терапевтического лечения пациентов с ΣΟΌΜ постоянно были сфокусированы на введении экзогенного инсулина, который можно получить из различных источников (например, человеческий, бычий, свиной инсулин). Использование веществ, полученных из гетерологических видов, приводит к образованию антител против инсулина, которые обладают эффектом ограничения его активности и приводят к все большей потребности в больших дозах для достижения желаемых гипогликемических эффектов.

Типичное лечение сахарного диабета типа II сфокусировано на поддержании уровня глюкозы в крови, по возможности более близкого к нормальному, путем изменения образа жизни, что связано с диетой и физическими упражнениями, и при необходимости, с применением лечения антидиабетическими средствами, инсулином или их сочетанием. ΝΣΌΌΜ, который нельзя контролировать при помощи диеты, лечат при помощи пероральных антидиабетических средств.

Хотя резистентность к инсулину лечат не всегда и не у всех пациентов с синдромом X, тех пациентов, у которых обнаружено преддиабетическое состояние (например, ЮТ, [ЕС), когда уровни глюкозы натощак могут быть выше, чем нормальные, но еще не достигшие критерия, когда ставится диагноз диабет, в некоторых странах (например, в Германии) лечат метформином для профилактики диабета. Антидиабетические средства можно объединять с фармакологическими средствами для лечения сопутствующих заболеваний (например, гипотензивные средства от гипертензии, гиполипидемические средства от липидемии).

Первоочередная терапия типично включает метформин и средства на основе сульфонилмочевины, а также тиазолидиндионы. Метформиновая монотерапия является первоочередным выбором, особенно для лечения сахарного диабета типа II у пациентов, также страдающих ожирением и/или дислипидемией. Когда отсутствует соответствующая ответная реакция на метформин, часто проводят лечение метформи

- 1 010422 ном в сочетании с сульфонилмочевинными препаратами, тиазолидиндионами или инсулином. Монотерапия сульфонилмочевинными препаратами (включая все поколения лекарственных средств) также является традиционным первоочередным выбором лечения. Другим первоочередным выбором терапевтического лечения могут быть тиазолидиндионы. Ингибиторы альфа-глюкозидазы также используют в качестве первоочередной и второстепенной терапии. Когда отсутствует соответствующая ответная реакция на пероральную антидиабетическую монотерапию, пациентам вводят комбинации указанных выше лекарственных средств. Когда гликемический контроль нельзя поддерживать при помощи используемых отдельно пероральных антидиабетических средств, применяют инсулиновую терапию либо в виде монотерапии, либо в сочетании с пероральными антидиабетическими средствами.

Одна из последних разработок в области лечения гипергликемии сфокусирована на экскреции избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу. Было показано, что специфические ингибиторы 8СЬТ (котранспортеров натрия-глюкозы) повышают экскрецию глюкозы в мочу и снижают кровяное давление в моделях ΙΌΌΜ и ΝΙΌΌΜ у грызунов.

Краткое описание изобретения

Один аспект настоящего изобретения направлен на способы и композиции для лечения или профилактики диабета, синдрома X или связанных с ними симптомов или осложнений. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на новый способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, у которого обнаружено такое состояние, при этом указанный способ включает введение одного или нескольких ингибиторов обратного поглощения глюкозы и введение одного или нескольких антидиабетических средств для лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на соединения формулы

он (I) где К.1 представляет собой Н, С_1-4алкил или Κ.₁Κ₅Ν-(ΟΘ)-: каждый из К₄ и К₅ независимо представляет собой С_1-5алкил;

К₂ представляет собой Н, Е, С1 или С_1-4алкил;

К₃ представляет собой Н или С_1-4алкил, при условии, что когда К₃ представляет собой С_1-4алкил, тогда К₂ представляет собой Н;

О представляет собой -С=О- или -(СН₂)_П-, где п=0, 1 или 2;

Р=Н, С_1-7ацил или (С_1-6алкокси)карбонил;

Ζ является замещенным или незамещенным и выбран из С_3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, биарила и 9- или 10-членного конденсированного бициклила или конденсированного гетеробициклила, где указанный конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов (и предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов), независимо выбранных из Ν, О и 8;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Один аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, включающую ингибитор обратного поглощения глюкозы (отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными антидиабетическими средствами) и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение в одну композицию ингибитора обратного поглощения глюкозы (необязательно, по меньшей мере с одним антидиабетическим средством) и фармацевтически приемлемого носителя.

Вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективного количества ингибитора обратного поглощения глюкозы и введение указанному субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства, при этом указанное совместное введение обеспечивает желаемый терапевтический эффект.

- 2 010422

Другой вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования начала развития диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективной дозы ингибитора обратного поглощения глюкозы и введение указанному субъекту совместно эффективного количества одного или нескольких антидиабетических средств, при этом указанное совместное введение обеспечивает желаемый профилактический эффект.

В раскрываемых способах диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ, ΙΡΟ, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.

Настоящее изобретение также включает использование одного или нескольких ингибиторов обратного поглощения глюкозы в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими средствами для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ, ΙΡΟ, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.

Подробное описание изобретения

У всех диабетиков, независимо от генетических предпосылок этого заболевания или предпосылок, связанных с окружающей средой, - имеется общая особенность - очевидный недостаток инсулина или нарушенная функция инсулина. Поскольку транспорт глюкозы из крови в мышцы и жировую ткань является инсулинозависимым, у диабетиков отсутствует способность к адекватной утилизации глюкозы, что приводит к нежелательному накоплению глюкозы в крови (гипергликемия). Хроническая гипергликемия приводит к снижению секреции инсулина и способствует повышенной резистентности к инсулину и, как результат, концентрация глюкозы в крови повышается так, что диабет сам по себе обостряется (О1аЬе!о1од1а, 1985, Нурегд1усает1а ак ап шбисег ак \ге11 ак а сопкециепсе οί ппрайеб 1к1е се11 Гипсбоп апб шки1ш гек1к!апсе: ппрПсабопк Гог !йе шападешеп! б1аЬе!ек, νο1. 28, р. 119); 01аЬе1ек Сагек, 1990, νο1. 13, Νο. 6, С1исоке Тохюйу, р. 610-630). Поэтому при лечении гипергликемии указанный выше самообостряющийся цикл прерывается таким образом, что становится возможной профилактика или лечение диабета.

Патент США № 6153632 на имя В. В|е\'е1еу раскрывает способ и композицию, предназначенную, как это заявлено, для лечения сахарного диабета (типа Ι, пониженной толерантности к глюкозе [ЮТ] и типа ΙΙ), которая включает терапевтическое количество одного или нескольких инсулинсенсибилизирующих средств вместе с одним или несколькими средствами, включающими инсулин для перорального приема, инсулин для инъекций, сульфонилмочевину, бигуанид или ингибитор альфаглюкозидазы, для лечения сахарного диабета.

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение направлено на комбинацию модулятора РРАВ, предпочтительно агониста РРАВ δ, и ингибитора 8СЬТ, предпочтительно ингибитора 8СЬТ 2 или селективного ингибитора 8СЬТ 2.

А. Термины.

Некоторые термины определены ниже путем их использования в настоящем раскрытии.

Если не указано иное, алкил и алкокси, как использовано в настоящем изобретении, отдельно или как часть группы заместителя включают линейный, циклический и разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода или любое их количество в указанных пределах. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-бутенил,

2-бутинил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. Алкоксирадикалы представляют собой простые эфиры, образованные из описанных выше линейных или разветвленных алкильных групп. Алкильные и алкоксигруппы могут быть независимо замещены 1-5, предпочтительно 1-3 группами, выбранными из галогена (Е, СГ, Вг, Ι), оксо, ОН, амино, карбоксила и алкокси. Алкильные и алкоксигруппы также могут быть независимо связаны с одним или несколькими РЕО радикалами (полиэтиленгликоль).

Термин ацил, как он использован в настоящем изобретении, отдельно или как часть группы заместителя означает органический радикал, содержащий карбонильную группу, связанную с углеводородной группой, содержащей 1-7 атомов углерода, с разветвленной или линейной цепью или циклической, полученной из органической кислоты путем удаления гидроксильной группы. Например, С₄ацил может включать (СО)СН2СН2СН2СН3 и (СО)(СН2(СН)(СН3)2; аналогичным образом, С6ацил включает как (СО)(СбН1з), так и (СО)(СбН₅). Термин Ас, как он использован в настоящем изобретении, отдельно или как часть группы заместителя означает ацетил.

Арил представляет собой карбоциклический ароматический радикал, включающий, но не ограничивающийся этим, фенил, 1- или 2-нафтил и т.п. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен путем независимой замены 1-3 атомов водорода этого радикала, галогеном, ОН, ΟΝ, меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенным С1-С₈алкилом, необязательно замещенным алкокси, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкиламино, ди(С₁-С₈алкил)амино, формилом,

- 3 010422 карбоксилом, алкоксикарбонилом, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенилом, карбамоилом, карбоксамидом, динизшим алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилоксигруппой, низшим алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-Ο-, алкил-О-СО, -0ΌΝΗ_;. алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-. Примеры ариль ных радикалов включают, например, фенил, нафтил, бифенил, инден < индан X фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил и т.п. Рй или ΡΗ означают фенил.

Термин гетероарил, как он использован в настоящем изобретении, представляет стабильную 5или 6-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, в результате чего получают стабильную структуру. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, бензофуранил, бензотиофенил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензохазолил, бензопиразолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил или хинолинил. Предпочтительньные гетероарильные группы включают пиридинил, тиофенил, фуранил, и хинолинил. Когда гетероарильная группа является замещенной, такая гетероарильная группа может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, ОН, ΟΝ, меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенного С1-С₈алкила, необязательно замещенного алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ди(С₁-С₈алкил)амино, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенила, карбамоила, карбоксамида, динизшего алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилокси группы, низшего алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-О-, алкил-О-СО-, -ίΌΝΗ^ алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-.

Термины гетероцикл, гетероциклический и гетероциклил относятся к необязательно замещенной, полностью или частично насыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, которая представляет собой, например, 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную (или 9-10членную) бициклическую (гетеробициклил) или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом в содержащем по меньшей мере один атом углерода кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут также, необязательно, быть окисленными. Атомы азота могут, необязательно, быть кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил; оксетанил; пиразолинил; имидазолинил; имидазолидинил; оксазолил; оксазолидинил; изоксазолинил; тиазолидинил; изотиазолидинил; тетрагидрофурил; пиперидинил; пиперазинил; 2-оксопиперазинил; 2-оксопиперидинил; 2-оксопирролидинил; 4-пиперидонил; тетрагидропиранил; тетрагидротиопиранил; тетрагидротиопиранилсульфон; морфолинил; тиоморфолинил; тиоморфолинил сульфоксид; тиоморфолинилсульфон;

1,3-диоксолан; диоксанил; тиетанил; тииранил и т. п. Примеры бициклических гетероциклических групп (или гетеробициклилов) включают хинуклидинил; тетрагидроизохинолинил; дигидроизоиндолил; дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил); дигидробензофурил; дигидробензотиенил; дигидробензотиопиранил; дигидробензотиопиранилсульфон; дигидробензопиранил; индолинил; изохроманил; бензимидазолил; бензтиазолил; изоиндолинил; пиперонил; тетрагидрохинолинил и т.п.

Когда гетероарильная группа является замещенной, гетероциклил может быть независимо замещен 1-5, предпочтительно 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН, ΟΝ, меркапто, нитро, амино, циано, необязательно замещенного С1-С₈алкила, необязательно замещенного алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ди(С1-С₈алкил)амино, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилокси, алканоилокси, фенила, карбамоила, карбоксамида, динизшего алкилкарбамоилокси, феноксикарбонилоксигруппы, низшего алкилендиокси, бензоилокси, алкил-СО-О-, алкил-О-СО-, -СОМН₂, алкил-О-СО-О- или алкил-СО-ΝΗ-.

Термин биарил включает гетероарил, связанный с фенилом, фенил, связанный с гетероарилом (таким как фуран, пиридин или тиофен), и фенил, связанный с фенилом. Примеры групп фенилфенил, гетероарилфенил, гетероарилфенил и фенилгетероарил, соответственно, включают

- 4 010422

Термин композиция охватывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, являющийся прямым или косвенным результатом сочетаний указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин совместное введение включает совместное введение, где:

1) два или более средств вводят субъекту, по существу, в одно и то же время;

2) два или более средств вводят субъекту в разное время, с независимыми интервалами, которые могут пересекаться или совпадать, но могут и не пересекаться, и не совпадать.

Термин субъект, как он использован в настоящем изобретении, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин модулятор КХВ, как он использован в настоящем изобретении, относится к агонистам, частичным агонистам или антагонистам ретиноидных Х-рецепторов. Предпочтительно такой модулятор повышает чувствительность к инсулину. В соответствии с одним аспектом модулятор представляет собой агонист КХК

Диабет, синдром X и связанные с ними симптомы или осложнения включают такие состояния, как ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ, 1РС, ожирение, нефропатия, невропатия, ретинопатия, атеросклероз, синдром поликистоза яичников, гипертензия, ишемия, удар, заболевание сердца, синдром раздраженной толстой кишки, воспаление и катаракта. Примеры преддиабетических состояний включают ЮТ и 1РС.

Из уровня техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для раскрываемых фармацевтических композиций или раскрываемых комбинаций лекарственных средств, независимо от того, объединены они в одну композицию или нет. Для терапевтических целей термин совместно эффективное количество, как он использован в настоящем изобретении, означает такое количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, отдельно или в сочетании, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе ткани у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, включающий ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Для профилактических целей (т.е. подавления начала развития или прогрессирования расстройства) термин совместно эффективное количество относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, отдельно или в сочетании, которое ингибирует у субъекта начало развития или прогрессирование расстройства, как этого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и задержка развития такого расстройства опосредована активностью модуляции обратного поглощения глюкозы или другой антидиабетической активностью (такой как КХВ активность) или и тем, и другим. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает комбинации двух или более лекарственных средств, где, например:

(a) каждое лекарственное средство независимо вводят в терапевтически или профилактически эффективном количестве;

(b) по меньшей мере одно лекарственное средство в такой комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при его отдельном введении, но является терапевтическим или профилактическим при введении в сочетании со вторым или дополнительным лекарственными средствами в соответствии с настоящим изобретением или (c) оба лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим при введении отдельно, но эти количества являются терапевтическими или профилактическими при совместном введении.

Термин защитные группы относится к таким известным из уровня техники группам, которые используют для защиты функциональных групп; защитные группы можно удалить в процессе последующих синтетических преобразований или путем метаболических или других процессов при введении ίη νίνο. В ходе любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из молекул, которые представляют интерес. Это достигается при помощи традиционно используемых защитных групп, таких как группы, описанные в РгсИесбте СгоирБ ίη Огдашс СНетМгу. еб. Ι.Ρ.Ψ. МсОш1е, Р1епит РгеББ, 1973; апб Τ.Ψ. Сгеепе & Р.С.М. Ψυΐ5. Рго1есб\'е СгоирБ ίη Огдашс 8уп!йе515, Т1игб Ебйюп, ίοΐιη \Убеу & 8оп§, 1999. Защитные группы можно удалить на удобной для этого последующей стадии, используя способы, известные из уровня техники. Примеры защитных групп для гидроксила и диола представлены ниже.

Защита для гидроксильной группы включает метиловые эфиры, замещенные метиловые эфиры, замещенные этиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры и силиловые эфиры.

Замещенные метиловые эфиры.

Примеры замещенных метиловых эфиров включают метилоксиметил, метилтиометил, третбутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис-(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетра

- 5 010422 гидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил 8,8-диоксидо, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.

Замещенные этиловые эфиры.

Примеры замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил,

1- метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил,

2- триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил,

2.4- динитрофенил, бензил и простые эфиры полиэтиленгликоля.

Замещенные бензиловые эфиры.

Примеры замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил,

3- метил-2-пиколил Ν-оксидо, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилме- тил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис-(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис-(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис-(бензоилоксифенил)метил, 3 -(имидазол-1-илметил)-бис-(4',4-диметоксифенил)метил, 1,1 -бис-(4-метоксифенил)-1'пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и бензизотиазолил 8,8-диоксидо.

Силиловые эфиры.

Примеры силиловых эфиров включают триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.

Сложные эфиры.

Помимо простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат),

4.4- (этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротоноат, 4-метоксикротоноат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат) и сложные эфиры полиэтиленгликоля.

Карбонаты.

Примеры карбонатов включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил,

8-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил, метилдитиокарбонат и полиэтиленгликолькарбонаты.

Группы, способствующие отщеплению.

Примеры групп, способствующих отщеплению, включают 2-йодбензоат, 4-азидобутират 4-нитро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Разные сложные эфиры.

Примеры разных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.

Сульфонаты.

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

Защита для 1,2- и 1,3-диолов.

Циклические ацетали и кетали.

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден,

2.4- диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден и 2-нитробензилиден.

Циклические ортоэфиры.

Примеры циклических ортоэфиров включают метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, α-метоксибензилиден,

1- (^№диметиламино)этилиденовое производное, а-Ы,№диметиламино)бензилиденовое производное и

2- оксациклопентилиден.

Производные силила.

Примеры производных силила включают ди-трет-бутилсилиленовую группу и 1,3-(1,1,3,3тетраизопропилдисилоксанилиден)овое производное.

- 6 010422

Ингибиторы обратного поглощения глюкозы.

Один способ лечения гипергликемии включает экскрецию избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу, так чтобы нормализовалась концентрация глюкозы в крови. Например, котранспортеры натрия-глюкозы (ЗОЬТч), в основном присутствующие в хорионической мембране кишечника и почек, представляют собой семейство белков, активно участвующих в нормальном процессе поглощения глюкозы. Из них 8СЙТ1 присутствует в эпителиальных клетках кишечника и почек (Ьее е! а1., 1994), тогда как 8СЙТ2 обнаружен в эпителии почек (Уои е! а1., 1995, МасКеп/1с е! а1., 1994). Поглощение глюкозы в кишечнике, прежде всего, опосредовано 8ОЬТ1, высокоаффинным транспортером низкой емкости с соотношением транспорта №1':глюкоза 2:1. 8ОЬТ2, также известный как 8ЛЛТ1, транспортирует Να' и глюкозу при соотношении 1:1 и действует как низкоаффинный транспортер высокой емкости. Эти 8ОЬТ охарактеризованы в табл. 1.

Таблица 1

Изоформа	Ткань	Стехиометрия	Предпочтительный субстрат	К_т* ίη νίΐΙΓΟ	ТтС** ίη νίΐΓΟ	Кт* ίη νίνο
5ΘΙ/Γ1	тонкая кишка	2:1	0глюкоза 0галактоза	0,1	не определяли	не определяли
Почка (51, 53)	2:1	0глюкоза 0галактоза	0,39	7,9	0,3
ЗСЬТ2 (5ААТ1)	Почка (33)	1:1	0- глюкоза	1, 64	83	6

(мМ) для Б-глюкозы. *Максимальная скорость транспорта, пмоль/мин/мМ.

Обратное поглощение глюкозы в почках опосредовано 8ОЬТ1 и 8ОЬТ2 (8йуегшап е! а1., 1992; Бее^еп е! а1., 1995). Глюкоза из плазмы фильтруется в клубочках и трансэпителиально обратно поглощается в проксимальных канальцах. 8ОЬТ1 и 8ОЬТ2 расположены в апикальных плазматических мембранах эпителия и получают свою энергию из внутреннего градиента натрия, создаваемого Νι'/Κ' АТФазными насосами, расположенными на базолатеральной мембране. После обратного поглощения повышенное количество глюкозы в цитозоле затем транспортируется в область кишечника при помощи транспортеров глюкозы (ОЬиТ1 и ОЬиТ2). Поэтому ингибирование 8ОЬТ снижает концентрацию глюкозы в плазме через подавление обратного поглощения глюкозы в почках. Терапевтически или профилактически эффективное количество ингибитора 8ОЬТ, достаточное для повышения экскреции глюкозы в мочу или для снижения концентрации глюкозы в плазме у субъекта на такое количество в день, насколько это необходимо, можно легко определить, используя способы, известные из уровня техники. Недавно было обнаружено, что флоризин - природный гликозид, присутствующий в коре и стволе растений семейства Яочасеае (например, яблоня, груша и т.п.), ингибирует котранспортеры Ш'-глюкозы. расположенные в хорионической мембране кишечника и почек. Путем ингибирования активности котранспортеров Νι'-глюкозы флоризин ингибирует обратное поглощение глюкозы в почечных канальцах и способствует экскреции глюкозы таким образом, что при ежедневном подкожном введении этого средства содержание глюкозы в плазме контролируется на нормальном уровне в течение длительного времени (1оигпа1 оГ С11шса1 [пуезОдаНоп, 1987, νοί. 79, р. 1510).

Другие ингибиторы 8ОЬТ включают алкил- и фенилглюкозиды, 1-5-изохинолинсульфонил-2метилпиперазин-НС1 (опосредованно через протеинкиназу С), п-хлормеркурибензоат (РСМВ), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (БССБ), ионы меди и кадмия и трехвалентные лантаниды.

- 7 010422

В. Соединения.

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы

он (О где К₁ представляет собой Н, С_1-4алкил или К₄К₅№(СО)-; каждый из К₄ и К₅ независимо представляет собой С1-5алкил;

К₂ представляет собой Н, Е, С1 или С_1-4алкил;

К₃ представляет собой Н или С_1-4 алкил, при условии, что когда К₃ представляет собой С_1-4алкил, тогда К₂ представляет собой Н;

Р=Н, С_1-7ацил или (С_1-6алкокси)карбонил и

Ζ является замещенным или незамещенным и выбран из С_3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, 9- или 10-членного конденсированного бициклила (такого как нафтил) или конденсированного гетеробициклила, где конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов (и предпочтительно от 1 до 2 гетероатомов), независимо выбранных из Ν, О и 8.

Примеры соединений формулы (I) включают такие соединения, где:

(a) К₁ представляет собой Н;

(b) К₂ представляет собой Н, метил или этил;

(c) О представляет собой -(СН₂)_п- и п представляет собой 1 или 2;

(ά) Ζ является незамещенным или независимо замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкокси, фенокси, С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, галогена, гидрокси, циано, амино, С_1-4алкилтио, С_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4аминоалкил, моно и ди(С_1-4алкил, амино, фенил, С_1-4-ди(С_1-4алкил) амино, фенила, С_1-4алкилминосульфонила (8Ο₂ΝΉΚ), амино(С_1-4алкилсульфонил) (ΝΉ8Ο2Κ), С_1-4диалкиламиносульфинила (8ΟΝΉΚΚ), С_1-4алкиламидо (№НСОК). С_1-4алкилкарбамидо ΉΟΝΉΚ), 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, 8 и О; и где заместитель(и) у Ζ могут быть дополнительно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкокси, С_1-4алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино и С_1-4алкилтио;

(е) Ζ представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил или нафтил;

(ί) Ζ является незамещенным или замещеным 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила;

(д) Ζ представляет собой бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 2-(5-фенил)тиофенил,

4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, (4-этил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил;

(к) К₁ представляет собой Н и К₂ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил;

(ί) О представляет собой -(СН₂)_п-; п представляет собой 1 или 2 и К₂ представляет собой Н, метил или этил;

(ί) Р представляет собой Н, С_1-3ацил или (С_1-3алкокси)карбонил;

(k) К₁ представляет собой Н; К₂ представляет собой Н, метил или этил; О представляет собой -(СН₂)_п- и п представляет собой 1 или 2 и Ζ представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо [Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил, орнафтил;

(l) К₁ представляет собой Н; К₂ представляет собой Н, метил или этил; где Ζ представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил или нафтил и Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо

- 8 010422 выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила;

(т) и сочетания указанных выше значений.

Предпочтительные примеры включают:

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1 -метил-1Н-индол-4-илокси }-в-Э-глюкопиранозид; 2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-гексаноил-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-(3-бифенил-4-илметил-1Н-индол-4-илокси)-3-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид и 2-[3-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Следующие примеры предпочтительных соединений включают: 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-6-О-ацетил-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-{3-[2-{4-этоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-6-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-пропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-изопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-{2-фторбифенил-4-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид;

2-[3-(3-фтор-4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-феноксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-(3 -нафталин-2-илметил-1Н-индол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозид и 2-[3-(4-этилбензил)-2-метил-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозид.

Дополнительные примеры соединений настоящего изобретения включают: 2-{3-[2-(4-этилфенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-[1 -диэтилкарбамоил-3 -(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илоксиΡβ-Ό-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метоксибензил)-1-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1-изопропил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-метил-2-тиенил-(1Н-индол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензоил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид и

2-[3-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Дополнительные примеры включают:

2-[3-(4-циклопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[6-хлор-3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(5-пропилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид и 2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

е β

	Нг “ Η, А циклопролил, М* Кг ^я Н, К “пиравоп, ЙВ#	ΗΝ-л	Н-этиг.#е#
			Н *н-пропил,#Р#
	Нг-ан«этил.#С#	сДу^юн	Н « Фенил,
	Нг ^а Г, Н = этил.Ю#
0н		Он

- 9 010422

Более предпочтительные соединения включают в себя: 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1 -метил-1Н-индол-4-илокси }-в-Э-глюкопиранозид; 2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозид;

2-(3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси)-3-Э-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид; 2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозид и 2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Наиболее предпочтительными соединениями являются 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид; 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозид и 2-(3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси)-3-Э-глюкопиранозид.

С. Способы синтеза.

Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными методами органического синтеза, а также в соответствии с комбинаторными методами синтеза или методами матричного синтеза. Следующие три схемы и химические примеры 1-38 представляют общее руководство.

Схема 1

Соединения по настоящему изобретению, где К₃ представляет собой Н и Ζ представляет собой ароматическое кольцо, можно получить, как показано на схемах 1 и 3. Соединения формулы 1, где К₂ представляет собой любую группу, отличную от водорода, определеную в п.1, можно получить из коммерчески доступного или легко получаемого 4-замещенного 2-гидроксибензальдегида (Ас!а Сйет. 8саиб 1999, 53, 258; \УО 2003043621), как описано Бгекиеба ей а1. (Тейайебгои 2001, 57, 2355-2363).

Соединения формулы 2, где Р₁ представляет собой бензил или метил и Р₂ представляет собой бензолсульфонил, можно получить йодированием коммерчески доступного 4-бензилоксииндола или 4-метоксииндола, или соединений формулы 1, где К₂ представляет собой любую группу, отличную от водорода, определеную в п.1, используя хлорйодид, в присутствии основания, такого как пиридин, в дихлорметане с последующей защитой азота индола бензолсульфонильной группой.

Соединения формулы 3 можно получить путем сочетания соединений формулы 2 с выбранными арил- или гетероарилбороновыми кислотами, используя известные условия реакции сочетания Сузуки (8ιιζι.ι1<ί) [М1уаига.К; 8ιιζι.ι1<ί. А.; Сйет. Кеу. 1995, 95, 2457-2483]. Соединения формулы 3, где Ζ представляет собой биарил, можно получить либо путем сочетания коммерчески доступных биарилбороновых кислот, либо через две последовательные реакции сочетания. Первая реакция сочетания присоединяет коммерчески доступную 4-хлорфенилбороновую кислоту с последующим присоединением второй

- 10 010422 арил- или гетероарилбороновой кислоты в условиях реакции сочетания Сузуки.

У азота индола в соединениях формулы 3 может быть удалена защита при помощи основания, такого как гидроксид калия, в кипящем этаноле с получением соединений формулы 5. Натриевую соль соединения 5 обрабатывают алкилгалогенидом с получением Ν-алкилированного (Κι) продукта с после дующим гидрированием с использованием палладиевого катализатора при давлении водорода 10-30 фунт/кв.дюйм с получением соединений формулы 6.

Соединение формулы 2 также можно обработать этилмагнийбромидом при 0°С в безводном ТГФ с последующим добавлением арилкарбоксальдегида с получением индолкарбинола. Неочищенный индолкарбинол можно восстановить при помощи триэтилсилана и хлорида олова в дихлорметане при -78°С с получением соединений формулы 9, где η имеет значение 1.

Защитные группы фенола в соединениях формулы 3 или 9 можно удалить при помощи трибромида бора при -78°С в хлорированном растворителе, когда Р₁ представляет собой метил, или в условиях каталитического гидрирования при давлении водорода в пределах 10-40 фунт/кв.дюйм, когда Р₁ представляет собой бензил, с получением соединений формулы 4 или 10.

Схема 2

Соединения по настоящему изобретению, где η имеет значение 1 или 2, можно получить, как показано на схемах 2 и 3. Соединения формулы 1, где К₂ представляет собой водород и К₃ представляет собой любую группу, отличную от водорода, определенную в п.1, можно получить из 3-амино-о-крезола или 2-метил-3-фенилметоксианилина (Р|1хс1с. с1 а1. ЕР 155635, 1985), как описано ИШагб с1 а1. (1. Меб. СНет. 1996, 39, 5119-5136).

Соединения формулы 7, где Р1 представляет собой бензил, можно получить формилированием соединений формулы 1 при помощи оксихлорида фосфора в известных реакционных условиях. Азот индола синтезированных соединений формулы 7 или коммерчески доступного 4-бензилокси-1Н-индол-3карбоксальдегида может быть защищен путем обработки либо ди-трет-бутилдикарбонатом, либо Ν,Ν-диэтилкарбамилхлоридом с получением соединений формулы 8. Такие защищенные индолы можно обработать илидами в стандартных условиях реакции Виттига (νίΐίί^) с получением смеси Е/Ζ соединений. Восстановление алкена обеспечивает соединения формулы 9, где η имеет значение 2.

Соединение формулы 8 также можно обработать арилмагнийбромидом в ТГФ с получением индолкарбинола. Неочищенный индолкарбинол можно восстановить при помощи триэтилсилана и хлорида олова в дихлорметане при -78°С с получением соединений формулы 9, где η имеет значение 1.

Альтернативно, соединения формулы 1, где Κ₂ и Р₁ представляют собой метил и К₃ представляет собой водород, или коммерчески доступный 4-метоксииндол можно обработать замещенными бензоилхлоридами, используя стандартные условия ацилирования Фриделя-Крафта (Епебе1-Сгай) с последующей защитой азота индола при помощи бензолсульфонилхлорида с получением соединений формулы 11. Последующее восстановление при помощи борогидрида натрия в присутствии трифторуксусной кислоты в хлорированном растворителе может дать соединения формулы 9. Соединения формулы 11, где Ζ представляет собой 4-бромфенил, можно затем сочетать с замещенными арил- или гетероарилбороновыми

- 11 010422 кислотами в стандартных условиях реакции Сузуки с получением биарильных аналогов.

Защитные группы фенола в соединениях формулы 9 или 11 можно удалить при помощи трибромида бора при -78°С в хлорированном растворителе, когда Р₁ представляет собой метил, или в условиях каталитического гидрирования при давлении водорода в пределах 10-40 фунт/кв.дюйм, когда Р₁ представляет собой бензил, с получением соединений формулы 10 или 14.

У азота индола в соединениях формулы 9 можно удалить защиту путем обработки трифторуксусной кислотой в хлорированном растворителе при 0°С для удаления ВОС-группы или путем обработки водным раствором основания, такого как гидроксид натрия, для удаления Ν,Ν-диэтилкарбамильной группы, с получением соединений формулы 12. Последующее алкилирование азота индола с последующим удалением защитных групп у фенольной группы, как описано выше, обеспечивает соединения формулы 13.

Альтернативно, соединения формулы 12, где η имеет значение 1 и В₃ представляет собой любую группу, отличную от водорода, можно получить непосредственно из соединения формулы 1 и ароматического альдегида в присутствии триэтилсилана и трифторуксусной кислоты в дихлорметане при 0°С (Άρρίβΐοη, ЕЕ., с1 а1., Тебайебгоп Ьейег, 1993, 34, 1529).

Соединения формулы 17, где О и Ζ имеют значения, указанные в п.1, и В₁ представляет собой водород, можно получить из соединений формулы 15 (имеющих формулу 4, где О отсутствует, или формулы 10, где О представляет собой (СН₂)_П и η имеет значение 1 или 2, или формулы 14, где О представляет собой С=О), полученных на схемах 1 или 2, путем гликозилирования фенольной группы при помощи 2, 3, 4, 6-тетра-О-ацетил-а-Э-глюкопиранозилбромида в подходящем растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил или ДМФА, в щелочных условиях, например, с использованием карбоната калия или карбоната лития. Удаление защиты у азота индола и ацетильных групп можно осуществить в одну стадию при помощи основания, такого как гидроксид калия или гидроксид натрия, в кипящем этаноле с получением соединений формулы 18, где Р представляет собой Η.

Соединения формулы 18, где О и Ζ имеют значения, указанные в п.1, Р представляет собой Н и В! представляет собой либо Η, либо любую группу, отличную от водорода, можно получить из соединений формулы 16 (имеющих формулу 6, где О отсутствует, или формулу 13, где О представляет собой (СН₂)_Пи η имеет значение 1 или 2), полученных на схемах 1 и 2, путем гликозилирования фенольной группы, как описано выше, с последующим удалением защитных групп в спиртовом растворителе, таком как метанол, в умеренных щелочных условиях, например используя карбонат калия или метоксид натрия, при комнатной температуре.

Соединения формулы 18, где Р представляет собой Η, можно обработать одним эквивалентом алкилхлорформиата или алкилхлорангидрида в коллидине для селективного ацилирования 6-ОН группы глюкозы с получением соединений формулы 18, где Р представляет собой ацильную или алкоксикарбонильную группу.

Ό. Дополнительные антидиабетические средства.

Антидиабетические средства, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением в качестве второго или третьего антидиабетического средства в составе фармацевтической композиции, препарата или комбинированного способа лечения (режим), включают, но не ограничиваются этим, средства, указанные в табл. 2.

- 12 010422

Таблица 2

Комбинированная терапия с использованием ингибиторов 8СЬТ

Механизм или класс	Лекарственное средство/соединение
Бигуанид (класс)	метформин
	Фортамет (метформин ХТ)
	метформин СК
	метформин ХЬ
	ΝΝ-414
	фенофибрат/метформин согпЬо
Средство, усиливающее секрецию нсулина (мех.), Сульфонилмочевины (класс)	глимепарид
	глибурид/глибенкламид сошЬо
	глибурид/метформин сошЬо
	глипизид
	глипизид/метформин сошЬо
	гликлазид
	хлорпропамид
	толбутамид
	толазамид
Средство, усиливающее секрецию инсулина(мех.), Меглитиниды (класс)	репаглинид
	натеглинид
	мититлинид
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (мех.)	акарбоза
	миглитол
	воглибоза
	эмиглитат
Инсулин и аналоги инсулина(класс)	инсулин 11зрго
	инсулин дЬагдЬпе

- 13 010422

	инсулин бебет1г
	инсулин ςΐυΐΐδίηβ
	Инсулин азрагб
	человеческий инсулин (НитиИп В)
	человеческий инсулин (Νονοίϊη К
	человеческий инсулин (Νονοίίη БК)
	инсулин, цинковая суспензия (НитиИп Ь)
	инсулин ΝΗΡ (Нш1ш1:т Ν)
	инсулин, цинковая суспензия (Νονοίίη Ь)
	инсулин ΝΗΡ (Νονοίιη Ν)
	инсулин, цинковая суспензия (НитиИп □)
	человеческий инсулин, обычный и смесь ΝΗΡ (НитиИп 50/50)
	человеческий инсулин, обычный и смесь ΝΗΡ (НитиИп 70/30)
	человеческий инсулин, обычный и смесь ΝΗΡ ΐ Νονο1ϊ π 7 0/3 Π)
Инсулин для ингаляций (класс)	ЕхиЬега
	Инсулиновая система ΆΕΡ.χ для лечения диабета
	инсулин для игаляций ΑΙΒ
Инсулин для перорального введения (класс)	Оралин
РРАКгамма (мех.)	розиглитазон
	розиглитазон/метформин сошЬо
	пиоглитазон
	изаглитазон (нетоглитазон, МСС-555)
	розиглитазон/сульфонилмочевина
	рагаглитазар
	балаглитазон (NN-2344)
	Р-483
	ривоглитазон (С8-011)
	ЕК-614
	ЗСБ-ΟΚΥ
	тезаглитазар
	Т131
	СБХ0321

- 14 010422

	ДУ-293111 (УМД-295)
	МВХ 102
	АА10090
	СОБО (ТР-155С)
	ϋΚΕ-2189
	РНТ-46
	фарглитаэар
	СК-7845
	Д-764406
	N0-2100
	ΡΝ 2022 (ΡΝ 2034)
Двойные агонисты РРАКальфа/гамма (мех.)	МК767/МК0767 (КНР 297)
	мураглитазар (ВМ5- 298585)
	тезаглитазар
	ДУ-818
	оксеглитазар (ЕМД-4156)
	ДУ-929
	ВУТ-142
	ϋΚΕ-2655
	ОКЕ-4832
	ϋΚΕ-4158
	ДУ-465608
	КТ6-207
	ДЗИ-862
Агонист РРАКальфа (мех.)	Фенофибрат
	Гемфиброзил
	Клофибрат
	Ципрофибрат
	Бензафибрат
	К-111
	ДУ518674 (ДУ674)
	ККР-101
	N3-220
	СИ-9578
	СИ-7647
	СИ-9820
	ДЕ-200337
	ЗТ-1929
	Ку-14643
Агонист РРАКдельта (мех.)	СИ501516
	СИ-1514
	Д-165041
	СИ 8547
Двойные агонисты РРАКальфа/дельта (мех.)	СИ-2433
Двойной агонист РРАНгамма/дельта (мех.)	ни один из последних РРАК СЕА

- 15 010422

Модулятор РРАКальфа/гамма/дельта (мех.)	СЬХ-0940
Агонист Р.ХЕ (мех.)

Средство, усиливающее секрецию инсулина (мех.), аналог СЬР-1 (класс)	Эксанатид для инъекций
	Эксанатид ЬАК для инъекций
	Эксанантид для перорального введения
	Лираглутид
агонист СЬР-1 (мех.)	эксенатид (АС2 993)
	лираглутид (NN2211)
	ЬУ-307161
	СТС-113
	ΖΡ1Ο
	СЪР-1
	ΒΙΜ-51077
Ингибитор ϋΡΡίν (мех.)	ЬАГ-237
	Р32/98
	Р93/01
	ΝνΡ-728

Ингибитор липазы (мех.)	Орлистат
	АТЬ962
Активатор глюкозиназы (мех.)	Ко 28-1675
	Ко 27-4375
Агонист бета-3 (мех.)	ЬУ-337604
	Ь-796568
	СР-331684
	СР-331679
	СР-114271
	рафабегрон (ТАК-677)
	УМ-178
	N5984
	6Н427353
Ингибитор ΙΒΑΤ (мех.)	ΑΖϋ-7806
	ЗС-990
	ЗС-017
	СИ-2 64
Агонист НМ74а/НМ74 (мех.)	Аципимокс
Антагонист глюкокортикоидов(мех.)	А348441
	А362947
	СР394531
	СР409069
	СР472555
Ингибитор гликогенфосфорилазы а (мех.)	ΝΗ4201
	Инглифориб (СР368296)

- 16 010422

Антагонист ЕХР (мех.)	СИ-4064
Агонист ЬХК (мех.)	СИ-3965
	Т-0901317
	Т-0314407
Антагонист ГХК (мех.)
Аналог СЬР-1 (класс)	Ал бу гон
Ингибитор С8К-Збета (мех.)
Ингибитор РТР-1Ь (мех.)	1313-113715
	КР102
Агонист рецепторов амилина	Прамлинтид (симлин/амилин)
Акцептор N0 (мех.)	ΝΟΧ-700
Ингибитор дегидрогеназы Ибетагидроксистероидов	ВУТ-3498
Пептидный ΥΥ гормон	АС162325
Антагонист глюкагона(мех.)	NN-2501
Ингибитор РЕРСК (мех.)	К1438
Фактор, угнетающий выделение соматотропина (мех.)	5ОМ230
Ингибитор СРТ-1 (мех.)	3Τ1326
Ингибитор карбоксипептидазы (мех.)	МЫ4-4760 '
Аналог лептина (класс)	Метрилептин

Е. Комбинации.

Настоящее изобретение направлено на комбинированную терапию, включающую введение ингибитора обратного поглощения глюкозы, такого как ингибитор 8СБТ. и по меньшей мере одного антидиабетического средства для лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений.

Продемонстрированная эффективность ингибиторов 8СЬТ в различных моделях ΝΓΌΌΜ является подтверждением применимости настоящего лекарственного средства отдельно для лечения ΝΓΌΌΜ у человека. Поскольку ингибиторы обратного поглощения глюкозы имеют механизм действия, который отличается от механизма действия других антидиабетических средств, таких как модуляторы КХК, раскрываемая комбинация может обладать преимуществом снижения количества любого лекарственного средства, необходимого для достижения совместной терапевтической или фармацевтической эффективности, по сравнению с использованием такого средства отдельно, снижая, таким образом, один или более побочных эффектов, которые часто включают увеличение веса, отек, гипертрофию сердца, гепатогипертрофию, гипогликемию или гепатотоксичность либо любое их сочетание.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения диабета или синдрома X либо их осложнений у субъекта, при этом указанный способ включает введение указанному субъекту совместно эффективного количества ингибитора обратного поглощения глюкозы в сочетании с совместно эффективным количеством антидиабетического средства. В одном аспекте настоящего изобретения антидиабетическое средство представляет собой агонист или антагонист КХК, который повышает чувствительность к инсулину у субъекта. Способы определения активности средства, направленной на повышение чувствительности к инсулину, хорошо известны из уровня техники. Например, инсулин-сенсибилизирующее средство может повышать толерантность к глюкозе у субъекта в пероральном тесте переносимости глюкозы.

В частности, диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из ΙΌΌΜ, ΝΙΌΌΜ, ЮТ и ΙΕ6.

В частности, ингибитор обратного поглощения глюкозы представляет собой ингибитор 8СЬТ1 и/или 8СЬТ2. Более конкретно, ингибитор обратного поглощения глюкозы выбран из соединения формулы (III) и его производного.

Для медицинского применения соль или соли соединений формулы (III) относятся к нетоксичной фармацевтически приемлемой соли или солям. Однако можно использовать другие соли для получения соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Примеры органических или неорганических кислот включают, но не ограничиваются этим, хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоты. Примеры основных/катионных солей включают, но не ограничиваются этим, соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглуми- 17 010422 на, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия или цинка. Соединения формулы (III) или их фармацевтически приемлемые соли могут включать их внутримолекулярные соли, или их сольваты, или гидраты.

Р. Введение, составление композиций и дозы.

Применимость раскрываемых соединений, композиций и комбинаций для лечения расстройств глюкозного и липидного метаболизма можно определить в соответствии с процедурами, хорошо известными из уровня техники (см. ссылочные документы, указанные ниже), а также процедурами, описанными в патентах США № 5424406, 5731292, 5767094, 5830873, 6048842, №О 01/16122 и №О 01/16123, которые включены в настоящее изобретение посредством ссылки. Соединение можно вводить пациенту любым традиционным путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный и парентеральный. Предпочтительно композиции предназначены для перорального введения.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие один или несколько ингибиторов обратного поглощения глюкозы и одно или несколько антидиабетических средств в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.

Суточная доза продуктов может варьировать в широких пределах, от 1 до 1000 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения композиции предпочтительно обеспечивать в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 или 500 мг активного ингредиента, для симптоматического регулирования дозы для пациента, подлежащего лечению. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 2 раз в день. Однако дозы можно варьировать в зависимости от потребностей пациентов, тяжести состояния, подлежащего лечению и от используемого соединения. Можно использовать либо ежедневное введение, либо постпериодическое дозирование. Предпочтительно такие композиции обеспечивают в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоматические инжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения либо для введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения раз в неделю или раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть приспособлена для получения депо препарата для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент или ингредиенты смешивают с фармацевтическим носителем, например, традиционно используемым при таблетировании ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы и другие фармацевтические разбавители, например вода, с получением твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь одного или нескольких ингибиторов обратного поглощения глюкозы и одного или нескольких антидиабетических средств или их фармацевтически приемлемых солей. Когда указано, что такие предварительные композиции являются гомогенными, это значит, что активный ингредиент или ингредиенты диспергированы равномерно в композиции, так чтобы композицию можно было легко разделить на равно эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую предварительную композицию затем подразделяют на стандартные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента или ингредиентов по настоящему изобретению. На таблетки или пилюли новой композиции можно нанести покрытие или их можно каким-либо иным образом скомпаундировать для получения лекарственной формы, обладающей таким преимуществом, как пролонгированное действие. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компонент дозы, причем последний имеет форму оболочки, заключающей в себе первый. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживает его высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные вещества, при этом такие вещества включают различные полимерные кислоты с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции по настоящему изобретению для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, имеющие подходящие отдушки сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с отдушками, которые содержат пищевые масла, такие как масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергаторы или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Жидкие формы для имеющих подходящий вкус или запах суспендирующих агентов или диспергаторов могут также включать синтетические и природные смолы, например, такие как трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т. п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, как правило, содержащие подходящие консерванты, используют, когда желательно внутривенное введение.

- 18 010422

Обеспечивается такое преимущество, что комбинации одного или нескольких ингибиторов обратного поглощения глюкозы по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими средствами в виде одной суточной дозы или общее количество суточной дозы можно вводить в виде раздельных доз два, три или четыре раза в день. Более того, один или несколько ингибиторов обратного поглощения глюкозы и/или одно или несколько антидиабетических средств по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной лекарственной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей или с использованием наносимых на кожу пластырей для чрескожного введения, хорошо известных специалистам средней квалификации. В случае использования чрескожной системы доставки для введения лекарственного средства введение дозы, конечно, должно быть непрерывным, а не прерывистым на протяжении всего режима введения.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, когда это желательно или необходимо, в смесь также могут быть включены подходящие связующие: смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связующие включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и т. п.

Когда настоящее изобретение направлено на введение комбинации, совместное введение соединений может быть одновременным, последовательным или в одной фармацевтической композиции. Когда соединения вводят отдельно, количество доз каждого соединения, вводимых в день, необязательно должно быть одинаковым, например, у одного соединения продолжительность действия может быть больше и поэтому его нужно вводить реже.

Оптимальные дозы для введения могут быть легко определены специалистом в данной области, и они будут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, активности препарата, способа введения и стадии заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включая возраст, вес, режим питания пациента и время введения, влияют на необходимость коррекции доз.

Новые композиции по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получить из различных липидов, включая, но не ограничиваются этим, амфипатические липиды, так как фосфатидилхолины, сфингомиелины, фосфатидилэтаноламины, кардиолипины, фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидиновые кислоты, фосфатидилинозиты, диацилтриметиламмонийпропаны, диацилдиметиламмонийпропаны и стеариламин, нейтральные липиды, такие как триглицериды, и их сочетания. Они могут содержать холестерин либо могут не содержать холестерина.

Из формулы (Ι) и других раскрываемых формул следует, что некоторые соединения в композициях по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода в своей структуре. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы можно получить с применением правил, известных из уровня техники. Диастереоизомеры можно разделить при помощи способов физического разделения, таких как фракционная кристаллизация и хроматографическое разделение, а энантиомеры можно отделить друг от друга путем селективной кристаллизации диастереомерных солей с использованием оптически активных кислот или оснований или путем хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных веществ или при помощи стереоспецифических реакций.

Некоторые соединения в композициях по настоящему изобретению могут содержать различные индивидуальные изомеры, такие как транс- и цис-, и различные альфа- и бета-присоединения (ниже и выше плоскости схемы). Кроме того, когда способы получения соединений по настоящему изобретению приводят к получению смеси стереоизомеров, такие изомеры можно разделить традиционными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в виде отдельного стереоизомера или в рацемической форме в виде смеси некоторых возможных стереоизомеров. Нерацемические формы можно получить либо путем синтеза, либо путем разделения. Соединения, например, можно разделить на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем солеобразования. Соединения также можно разделить путем ковалентного связывания с хиральным вспомогательным агентом с последующим хроматографическим разделением и/или кристаллографическим разделением и удалением хирального вспомогательного агента. Альтернативно, соединения можно разделить, используя хиральную хроматографию. Если не указано иное, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомеры или стереоизомеры рег §е, а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптические изомеры).

- 19 010422

Терапевтический эффект ингибитора обратного поглощения глюкозы, вводимого в сочетании с антидиабетическим средством при лечении диабета, синдрома X или связанных с ними симптомов или осложнений, может быть продемонстрирован при помощи способов, известных из уровня техники. Представленные ниже примеры комбинированного лечения при помощи ингибиторов 8СЬТ и антидиабетических средств предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для его ограничения.

С. Примеры химического синтеза.

Один аспект настоящего изобретения направлен на соединения формулы (Ι), как описано выше в разделе Краткое описание изобретения, в описании и прилагаемой формуле изобретения. Такие раскрываемые соединения могут быть получены в соответствии с традиционными способами синтеза, принятыми в органической химии, или в соответствии со способами матричной или комбинаторной химии. Приведенные ниже схемы и примеры обеспечивают общее руководство.

Спектры ¹Н ЯМР получали на спектрометре Вгискег АС-300 (300 МГц), используя тетраметилсилан (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта.

Пример 1. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-П-глюкопиранозид

НО.

он он

A. Диэтиламид 4-бензилокси-3-формилиндол-1-карбоновой кислоты.

К суспензии гидрида натрия (1,52 г, 38 ммоль) в безводном ТГФ (48 мл) добавляли по каплям раствор 4-бензилокси-1Н-индол-3-карбальдегида (7,93 г, 32 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин к реакционной смеси добавляли по каплям Ν,Ν-диэтилкарбамилхлорид (4,76 мл, 38 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,93 г, 80%) в виде белого твердого вещества.

B. Диэтиламид 4-бензилокси-3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)винил]индол-1-карбоновой кислоты.

К раствору [(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]трифенилфосфонийбромида (10 г, 21,05 ммоль) (полученного в соответствии с Нагго^уеп, О.С. е! а1. ш Те1гайебгоп, 2001, 57, 4447-4454) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли БОА (10,6 мл, 21,05 ммоль) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли альдегид, полученный на предыдущей стадии (2,5 г, 7,14 ммоль) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 0,2 М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография (8ίΟ₂, элюент 0-25% этилацетат-гексан) давала желаемое соединение с количественным выходом.

C. Диэтиламид 3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-4-гидроксииндол-1-карбоновой кислоты.

К раствору винилмочевины, полученной на стадии В (400 мг, 0,86 ммоль), в ЕЮАс (10 мл) и ЕЮН (10 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Ρά/С (80 мг) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания в аппарате Парра (Рагг) при давлении водорода 10 фунт/кв.дюйм в течение 5 ч. После извлечения из аппарата Парра реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Хроматография (8Ю₂, элюент 0-25% этилацетат-гексан) давала 1,1 г желаемого соединения (теоретически 1,62 г, выход 68%).

Ό. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-в-Оглюкопиранозид.

К раствору мочевины, полученной на стадии С (1 г, 2,65 ммоль), в ацетоне (8 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (1,82 г, 13,2 ммоль) с последующим добавлением 2,3,4,6-тетра-Оацетил-а-О-глюкопиранозилбромида (1,17 г, 5,27 ммоль) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат промывали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Хроматография (8Ю₂, элюент 0-20% этилацетат-гексан) давала 0,54 г желаемого соединения (теоретически 1,87 г, выход 29%).

Е. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид.

К раствору ацетилиндола, полученного на стадии Ό (530 мг 0,75 ммоль), в этаноле (50 мл) добавляли 25% NаΟН (16 мл) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и рН доводили до 11 добавлением 1н. НС1. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме для удаления этанола.

- 20 010422

Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Хроматография (81О₂, элюент 0-10% МеОН-СН₂С1₂) давала 290 мг желаемого соединения в виде белого твердого вещества (теоретический выход 330 мг, выход 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,1 (с, 1Н), 7-6,85 (м, 3Н), 6,77 (с, 1Н), 6,75-6,65 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,2 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,7 (м, 1Н), 3,6-3,55 (м, 1Н), 3,5-3,4 (м, 3Н), 3,15 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,1-2,9 (м, 4Н), 2,9-2,8 (м, 1Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 442.

Пример 2. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-6-О-ацетил-в-Оглюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта в примере 1, часть Е.

¹Н ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,1-7,05 (м, 1Н), 7,0-6,9 (м, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,7-6,65 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=8 Гц, 1Н), 5,17 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1=8 Гц, 2Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,25-4,2 (м, 1Н), 3,7-3,6 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 2Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 3,14 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,1-2,8 (м, 3Н), 1,92 (с, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 484.

Пример 3. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил]-1-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозид

А. 4-бензилокси-1 -метил-1Н-индол-3 -карбальдегид.

К раствору коммерчески доступного 4-бензилокси-1Н-индол-3-карбальдегида (1 г, 3,98 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С добавляли ΝαΗ (262 мг, 8,75 ммоль, 80% дисперсия в масле) с последующим добавлением метилйодида (0,25 мл, 3,98 ммоль) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желаемого соеди нения с количественным выходом.

В. 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-бензилокси-1-метил-1Н-индол-3-карбальдегида (получение описано в части А) и [{2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]трифенилфосфонийбромида по той же методике, как описано на стадии В-Е в примере 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 7,1-7,0 (м, 1Н), 6,95-6,8 (м, 3Н), 6,7-6,6 (м, 1Н), 6,55-6,5 (м, 1Н), 4,95 (д, 1=8 Гц, 2Н), 4,3-4,3 (м, 1Н), 4,0-3,9 (м, 1Н), 3,8-3,65 (м, 2Н), 3,6 (с, 3Н), 3,6-5 (м, 2Н), 3,45-3,4 (м, 1Н), 3,15-3,0 (м, 3Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 456.

Пример 4. 2-[3-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1А примера 1, и 5-пиперонилметилтрифенилУказанное в заголовке соединение получали карбоновой кислоты, полученного на стадии фосфонийбромида по той же методике, как описано в примере 1.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃СОС0₃) δ 9,88 (ушир. с, 1Н), 7,05-6,9 (м, 3Н), 6,8 (с, 1Н), 6,75-6,65 (м, 3Н), 5,9 (с, 2Н), 5,2 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,4 (ушир. с, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,8-3,5 (м, 6Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 3,15-2,85 (м, 6Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 444.

Пример 5. 2-{3-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-Оглюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксо-6-метилтрифенилфосфонийбромида по той же методике, как описано в примере 1.

Ή ЯМР (300 МГц, С1ГСОС1)_;) δ 9,89 (ушир. с, 1Н), 7,05-6,95 (м, 3Н), 6,8-6,65 (м, 4Н), 5,2 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,4-4,25 (м, 2Н), 4,2 (с, 4Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,55 (м, 6Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 3,15-2,8 (м, 5Н).

МС: т/ζ М 457.

Пример 6. 2-[3-(2-Нафталин-2-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорида по той же методике, как описано в примере 1.

Ή ЯМР (300 МГц, С1УСОС1)_;) δ 9,89 (ушир. с, 1Н), 7,9-7,75 (м, 4Н), 7,55-7,35 (м, 3Н), 7,1-6,9 (м, 3Н), 6,74 (6, 1=7 Гц, 1Н), 5,26 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,5-4,4 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,8-3,55 (м, 6Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,25-3,1 (м, 5Н).

МС: т/ζ (М'-\з) 472.

Пример 7. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-метоксибензилтрифенилфосфонийхлорида по той же методике, как описано в примере 1.

Ή ЯМР (300 МГц, С1УСОС1)_;) δ 9,87 (ушир. с, 1Н), 7,20 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,05-6,9 (м, 3Н), 6,8 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,7 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,2 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,5-4,3 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,7-3,5 (м, 6Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 3,15-2,85 (м, 5Н).

МС: т/ζ (М⁺) 429.

- 22 010422

Пример 8. 2-{3-[2-(4-Этоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-3-О-глюкопиранозид

бн

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-этоксибензилтрифенилфосфонийхлорида по той же методике, как описано в примере 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИзСОСИз) δ 9,8 (ушир. с, 1Н), 7,2 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,05-6,95 (м, 3Н), 6,8 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,7 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,0 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,5 (м, 6Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,15-2,9 (м, 5Н), 1,35 (т, 1=7 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (М%№) 466.

Пример 9. 2-{3-[2-(4-Этилфенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и (4-этилбензил)трифенилфосфонийхлорида по той же методике, как описано в примере 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, СИ₃СОСИ₃) δ 9,8 (ушир. с, 1Н), 7,2 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,1 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,05-6,8 (м, 3Н), 6,7 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,2 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,5-4,3 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,8-3,5 (м, 6Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,15-2,9 (м, 5Н), 2,6 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 1,2 (т, 1=7 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 428.

Пример 10. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-6-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид

A. 2-бензилокси-4-метилбензальдегид.

К раствору коммерчески доступного 2-гидрокси-4-метилбензальдегида (20 г, 147,05 ммоль) в ДМФА (200 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (6,47 г, 161,76 ммоль, 60% дисперсия в масле) с последующим добавлением по каплям бензилбромида (19,3 мл, 161,76 ммоль). По завершении добавления бензилбромида ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография (81О₂, элюент 2-5% ЕЮАс-гексан) давала 29,58 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества (теоретически 33,24 г, выход 89%).

B. Этиловый эфир 2-азидо-3-(2-бензилокси-4-метилфенил)акриловой кислоты.

К раствору этоксида натрия (46 мл, 3,1 М в этаноле) в этаноле (50 мл) при -15°С добавляли по каплям раствор альдегида, полученного на предыдущей стадии (4 г, 17,7 ммоль), и этилазидоацетат (23 мл, 53,09 ммоль, 2,3 М раствор в дихлорметане) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при 15°С в течение 72 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (4,15 г) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии последовательности синтеза.

C. Этиловый эфир 4-бензилокси-6-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

Раствор азидосоединения, полученного на предыдущей стадии (4,15 г), в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Хроматография (81О₂, элюент 5-10% ЕЮАС-гексан) давала 2,52 г желаемого продукта в виде желтого твердого

- 23 010422 вещества (5,47 г, выход от двух стадий 46%).

Ό. 4-бензилокси-6-метил-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

К раствору эфира, полученного на предыдущей стадии (500 мг, 1,62 ммоль), в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (240 мг, 10 ммоль) с последующим добавлением воды (2 мл) и метанола (2 мл) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь выливали в 15% лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 437 мг желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (теоретически 455 мг, выход 96%).

Е. 4-Бензилокси-6-метил-1Н-индол.

К раствору кислоты, полученной на предыдущей стадии (150 мг, 0,53 ммоль), в хинолине (2 мл) при комнатной температуре добавляли порошок меди (10 мг, 0,16 ммоль) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при 235°С в течение 900 с в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливали в 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография (8ίΘ₂) элюент 10 до 20% этилацетат-гексан) давала 617 мг желаемого продукта в виде темного масла (теоретически 759 мг, выход 81%).

Е. 4-Бензилокси-6-метил-1Н-индол-3 -карбальдегид.

К раствору РОС1₃ (1 мл) в ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли индол, полученный на предыдущей стадии (617 мг, 02,59 ммоль), в ТГФ (6 мл) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при нагревании до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография (81О₂, элюент 40% этилацетат-гексан) давала 220 мг желаемого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (теоретически 686 мг, выход 32%).

6. Диэтиламид 4-бензилокси-3-формил-6-метилиндол-1-карбоновой кислоты.

К раствору альдегида, полученного на предыдущей стадии (240 мг, 0,91 ммоль), в тетрагидрофуране (6 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (54 мг, 1,35 ммоль, 60% дисперсия в масле) и полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли Ν,Ν-диэтилкарбамилхлорид (0,17 мл, 1,35 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этиловые экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография (81О₂, элюент 30% ЕЮАс-гексан) давала 290 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (теоретически 331 мг, выход 88%).

Н. 2-{3-[2-(4-Метоксифенил)этил]-6-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозид.

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формил-6-метилиндол1-карбоновой кислоты и 4-метоксибензилтрифенилфосфонийхлорида по той же методике, как описано в примере 1.

Ή ЯМР (300 МГц, СБ₃СОСБ₃) δ 9,7 (ушир. с, 1Н), 7,19 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,9-6,75 (м, 4Н), 6,56 (с, 1Н), 5,21 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,4-4,25 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,7-3,5 (м, 5Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 3,15-2,8 (м, 4Н), 2,8 (с, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 444.

Пример 11. 2-[3-(4-Этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

НО, бн

А. Диэтиламид 4-бензилокси-3-(4-этилбензил)индол-1-карбоновой кислоты.

К раствору диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1-карбоновой кислоты, полученной на стадии А примера 1 (1,0 г, 2,8 ммоль), в 6 мл безводного ТГФ добавляли по каплям 0,5 М раствор 4-этилфенилмагнийбромида в безводном ТГФ (6,2 мл, 3,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 30 мин, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии. К раствору неочищенного индолкарбинола в 6 мл дихлорметана добавляли триэтилсилан (0,46 г, 4,0 ммоль) при -78°С с последующим добавлением раствора 1,0 М хлорида олова (IV) в дихлорметане (3,6 мл, 3,6 ммоль). Ре

- 24 010422 акционную смесь продолжали перемешивать при -78°С в течение 20 мин, гасили водой и нагревали до комнатной температуры. После экстрагирования дихлорметаном органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (25:100) с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход: 74%) в виде бесцветного масла.

B. Диэтиламид 3-(4-этилбензил)-4-гидроксииндол-1-карбоновой кислоты.

Раствор, полученный в части А (0,91 г, 2,1 ммоль), в этаноле (10 мл) и этилацетате (20 мл) гидрировали над 10% Рб-С (0,18 г) в атмосфере Н₂ (14 фунт/кв.дюйм) в течение 7 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (4:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 57%) в виде белого твердого вещества.

C. [1 - Диэтилкарбамоил-3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-] -β-Όглюкопиранозид.

К раствору, полученному в части В (0,42 г, 1,2 ммоль), в ацетоне (2,4 мл) добавляли карбонат калия (0,79 г, 6 ммоль) с последующим добавлением 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромида (1,08 г, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем твердые вещества фильтровали и промывали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (50:50), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 45%).

Ό. 2-[3-(4-Этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Соединение, полученное в части С (0,37 г, 0,5 ммоль), растворяли в этаноле (30 мл) и 25% водном растворе гидроксида натрия (10 мл) и полученный раствор доводили до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (20 мл), концентрировали в вакууме для удаления основного количества этанола и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (10:100), с получением конечного продукта (0,16 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СБзОБ) δ 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=7,86 Гц, 2Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 5,08 (д, 1=7,39 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=2,03, 11,93 Гц, 1Н), 3,68 (дд, 1=5,42, 12,2 Гц, 1Н), 3,50-3,41 (м, 4Н), 2,59 (кв, 1=7,41 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,54 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 414.

Пример 12. 2-[3-(4-Этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-в-Б-глюкопиранозид

Раствор 1,0 М метилхлорформиата в дихлорметане (0,24 мл, 0,24 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-Б-глюкопиранозида (пример 11, 0,093 г, 0,22 ммоль) в 2,4,6-коллидине (1 мл) при -30°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением воды и смесь разбавляли диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до рН 7 путем добавления холодной 1н. НС1 и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над беззодным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (8:100), с получением конечного продукта (0,052 г, 50%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СБ₃ОБ) δ 7,18 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,05 Гц, 2Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 6,646,61 (м, 2Н), 5,04 (д, 1=7,35 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 1=2,21, 11,7 Гц, 1Н), 4,35-4,27 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 2,59 (кв, 1=7,76 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,66 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 472.

- 25 010422

Пример 13. 2-[3-(4-Этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-3-Э-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Оглюкопиранозида (пример 11) и этилхлорформиата по той же методике, как описано в примере 12.

Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,01-6,93 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,04 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 4,43 (дд, 1=2,1, 11,7 Гц, 1Н), 4,32-4,27 (м, 3Н), 4,14-4,06 (м, 2Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,49-3,42 (м, 2Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 2,59 (кв, 1=7,7 6 Гц, 2Н), 1,26-1,18 (м, 6Н).

МС: т/ζ (ΜΗ⁺) 486.

Пример 14. 2-[3-(4-Этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-гексаноил-в-О-глюкопиранозид

Раствор гексаноилхлорида (0,072 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (0,05 мл) добавляли по каплям к раствору 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида (пример 11, 0,22 г, 0,53 ммоль) в 2,4,6-коллидине (2 мл) при -30°С. Смесь перемешивали при температуре ниже 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением воды и смесь разбавляли диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до рН 7 путем добавления холодного 1н. раствора НС1 и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (8:100), с получением конечного продукта (0,207 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,17 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,12 Гц, 2Н), 7,02-6,93 (м, 2Н), 6,646,61 (м, 2Н), 5,03 (д, 1=7,31 Гц, 1Н), 4,41-4,38 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 3Н), 3,65-3,59 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 2,59 (кв, 1=7,42 Гц, 2Н), 2,28 (т, 1=7,22 Гц, 2Н), 1,57-1,52 (м, 2Н), 1,27-1,18 (м, 7Н), 0,85 (т, 1=6,85 Гц, 3Н).

ΜС:т/ζ (ΜΗ⁺) 512.

Пример 15. 2-[3-(4-Метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-метилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, СШОН) δ 7,15 (д, 1=7,86 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 2Н), 6,68-

6,65 (м, 2Н), 5,07 (д, 1=7,22 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=1,79, 11,89 Гц, 1Н), 3,68 (дд, 1=5,44, 12,1 Гц, 1Н), 3,48-3,35 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 400.

- 26 010422

Пример 16. 2-[3-(3-Фтор-4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1 карбоновой кислоты и 3-фтор-4-метилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11. Ή ЯМР (300 МГц, С1УСОС1)_;) δ 10,01 (ушир. с, 1Н), 7,1-6,9 (м, 5Н), 6,85-6,8 (м, 1Н), 6,7 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,2(д, 1=7 Гц, 1Н), 4,6-4,55 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1=15 Гц, 51 Гц, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,8-3,7 (м, 1Н), 3,63,5 (м, 4Н).

МС: т/ζ (М%№) 440.

Пример 17. 2-[3-(4-Пропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-пропилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,17 (д, 1=7,91 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=7,86 Гц, 2Н), 7,00-6,94 (м, 2Н), 6,68-

6,65 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=6,94 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=1,83, 12,2 Гц, 1Н), 3,68 (дд, 1=5,43, 12,1 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 4Н), 2,54 (т, 1=7,49 Гц, 2Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,31 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 428.

Пример 18. 2-[3-(4-Изопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-изопропилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,19 (д, 1=8,07 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 6,68-

6,65 (м, 2Н), 5,09 (д, 1=7,03 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=15, 9 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=1,74, 11,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=5,42, 12,2 Гц, 1Н), 3,49-3,37 (м, 4Н), 2,89-2,80 (м, 1Н), 1,22 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 428.

Пример 19. 2-(3-Бифенил-4-илметил-1Н-индол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 4-бифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

- 27 010422

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,58 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,11 Гц, 2Н), 7,41-7,35 (м, 4Н), 7,28 (т, 1=7,47 Гц, 1Н), 7,02-6,69 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,68 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 5,10 (д, 1=7,49 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=2,09, 12,1 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 1=5,62, 12,0 Гц, 1Н), 3,513,36 (м, 4Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 462.

Пример 20. 2-[3-(2-Фторбифенил-4-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты и 3-фтор-4-бифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,53-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 7,21 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 7,18-7,00 (м, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,06, 6,62 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=2,23, 12,1 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 1=5,66, 12,0 Гц, 1Н), 3,52-3,42 (м, 3Н), 3,39-3,35 (м, 1Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 480.

Пример 21. 2-[1-Диэтилкарбамоил-3-(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

{[1-Диэтилкарбамоил-3-(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил}-в-Оглюкопиранозид (0,13 г, 0,19 ммоль, полученный из 4-бензилокси-Ы,Х-диэтилкарбамилиндол

3-карбоксальдегида, который был получен на стадии А примера 1, и 4-метоксифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11, часть А, В и С) растворяли в метаноле (1 мл) и хлороформе (0,2 мл) с последующим добавлением избыточного количества карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердые вещества фильтровали и промывали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (10:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, выход: 31%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,26-7,20 (м, 4Н), 6,92-6,86 (м, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 5,12 (д, 1=7,11 Гц, 1Н), 4,30-4,28 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,51 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 5Н), 1,22-1,15 (м, 6Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 515.

Пример 22. 2-[3-(4-Метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

{[1-Диэтилкарбамоил-3-(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил]}-в-Оглюкопиранозид (0,16 г, 0,23 ммоль, полученный из 4-бензилокси-Ы,Х-диэтилкарбамилиндол

3-карбоксальдегида, который был получен на стадии А примера 1, и 4-метоксифенилмагнийбромида, по той же методике, как описано в примере 11, часть А, В и С) растворяли в этаноле (15 мл) и 25% водном

- 28 010422 растворе гидроксида натрия (5 мл) и полученный раствор доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (20 мл), концентрировали в вакууме для удаления основного количества этанола и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (10:100), с получением конечного продукта (0,062 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,18 (д, 1=8, 59 Гц, 2Н), 6,98-6,96 (м, 2Н), 6,81-6,78 (м, 2Н), 6,68-6,65 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=1,98, 12,2 Гц, 1Н), 3,75 (8, 3Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,49-3,40 (м, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 416.

Пример 23. 2-[3-(4-Метоксибензил)-1-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

ОН

A. 4-Бензилокси-3-(4-метоксибензил)-1Н-индол.

Диэтиламид 4-бензилокси-3-(4-метоксибензил)индол-1-карбоновой кислоты (0,38 г, 0,86 ммоль, получен из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1-карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 4-метоксифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11, часть А) растворяли в этаноле (15 мл) и 25% водном растворе гидроксида натрия (5 мл) и полученный раствор доводили до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (20 мл), концентрировали в вакууме для удаления основного количества этанола и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,25 г, 86%, желтое твердое вещество) был чистым и его непосредственно использовали на следующей стадии.

B. 4-Бензилокси-3-(4-метоксибензил)-1 -метил-1Н-индол.

К суспензии гидрида натрия (0,029 г, 38 ммоль, 60% суспензия в масле) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли по каплям раствор продукта части А (0,24 г, 0,69 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин к реакционной смеси добавляли по каплям йодметан (0,11 г, 0,76 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,24 г, 99%, оранжевое масло) был чистым и его непосредственно использовали на следующей стадии.

C. 3-(4-Метоксибензил)-1 -метил-1Н-индол-4-ол.

Раствор продукта части В (0,24 г, 0,69 ммоль) в этаноле (5 мл) и этилацетате (10 мл) гидрировали над 10% Рб-С (0,05 г) в атмосфере Н₂ (50 фунт/кв.дюйм) в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (4:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 92%) в виде желтого твердого вещества.

Ό. 2-[3-(4-Метоксибензил)-1-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

К раствору продукта части С (0,17 г, 0,63 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляли карбонат калия (0,43 г, 3,2 ммоль) с последующим добавлением 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Э-глюкопиранозилбромида (0,51 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем твердые частицы фильтровали и промывали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и хлороформе (0,5 мл) с последующим добавлением избыточного количества карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем твердые частицы фильтровали и промывали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (10:100), с получением конечного продукта (0,035 г, выход: 9%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СШОН) δ 7,18 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=7,62 Гц, 1Н), 6,826,79 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=7,24 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,08 (д, 1=7,04 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=1,79, 12,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,71-3,65 (м, 4Н), 3,50-3,40 (м, 4Н).

- 29 010422

МС: т/ζ (МН⁺) 430.

Пример 24. 2-[3-(3-Фтор-4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1 карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 3-фтор-4-метоксифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, СО₃ОЭ) δ 7,03-6,91 (м, 5Н), 6,75 (с, 1Н), 6,70-6,67 (м, 1Н), 5,08 (д, 1=7,46 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=2,17, 12,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,66 (дд, 1=5,61, 12,0 Гц, 1Н), 3,48-3,34 (м, 4Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 434.

Пример 25. 2-[3-(4-Этоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозид

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 4-этоксифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,17 (д, 1=8,68 Гц, 2Н), 6,99-6,96 (м, 2Н), 6,81-6,78 (м, 2Н), 6,68 (с, 2Н),

6,66 (д, 1=2,33 Гц, 2Н), 5,09 (д, 1=7,34 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,99 (кв, 1=7,01 Гц, 2Н), 3,88 (дд, 1=1,86, 11,98 Гц, 1Н), 3,68 (дд, 1=5,26, 12,0 Гц, 1Н), 3,50-3,40 (м, 4Н), 1,36 (т, 1=7,06 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 430.

Пример 26. 2-[3-(4-Феноксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид

ОН

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 4-феноксифенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, С1УО1)) δ 7,32-7,25 (м, 4Н), 7,06-6,93 (м, 5Н), 6,87 (д, 1=8,68 Гц, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,68 (дд, 1=2,13, 6,04 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=6,97 Гц, 1Н), 4,39(д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=5,50,12,0 Гц, 1Н), 3,50-3,37 (м, 4Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 478.

Пример 27. 2-[3-(4-Метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

- 30 010422

A. Диэтиламид 4-гидрокси-3-(4-метилсульфанилбензил)индол-1-карбоновой кислоты.

К раствору диэтиламида 4-бензилокси-3-(4-метилсульфанилбензил)индол-1-карбоновой кислоты (0,63 г, 1,38 ммоль), полученного из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1-карбоновой кислоты и 4-метилсульфанилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11 (часть А), и Ν,Ν-диметиланилина (0,57 мл, 4,3 ммоль) в дихлорметане (3,2 мл) добавляли при комнатной температуре порошкообразный А1С1₃ (0,75 г, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили путем добавления 1н. НС1 (9,5 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (25:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г, 96%) в виде желтого масла.

B. 2-Гидроксиметил-6-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Указанное в заголовке соединение получали из продукта части А по той же методике, как описано в примере 11, часть С и Ό.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,22 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,19 Гц, 2Н), 6,99-6,97 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,69-6,66 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=2,17, 12,1 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 1=5,61, 12,0 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н).

МС: ш/ζ (ΜΉ) 432.

Пример 28. 2-[3-(4-Хлорбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

ДуОН но^ЦД_он он

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 4-хлорфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, (ΊΜΌίΊλ) δ 10,03 (ушир. с, 1Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,2 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,16,85 (м, 3Н), 6,7 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,11 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,45-4,15 (м, 5Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,6-3,4 (м, 5Н), 2,93 (с, 1Н).

МС: ш/ζ (Μ+Μ) 442.

Пример 29. 2-(3-Нафталин-2-илметил-1Н-индол-4-илокси)-3-О-глюкопиранозид

ОН

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 2-нафтилметилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, (ΊΜΌίΊλ) δ 10,01 (ушир.с, 1Н), 7,9-7,8 (м, 4Н), 7,55-7,5 (м, 1Н), 7,4-7,3 (м, 2Н), 7,05-6,9 (М, 2Н), 6,85 (м, 1Н), 7,6 (1Н), 5,13 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 1=15 Гц, 40 Гц, 2Н), 3,9-3,8 (м, 1Н), 3,7-3,45 (м, 6Н).

МС: ш/ζ (ИЧМ) 458.

Пример 30. 2-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-Э-глюкопиранозид

ОН

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 2,3-дигидробензофуранилмагнийбромида по

- 31 010422 той же методике, как описано в примере 11.

¹Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,11 (с, 1Н), 6,98-6,93 (м, 3Н), 6,70-6,58 (м, 3Н), 5,08 (д, 1=7,31 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1=8,66 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,71-3,65 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 4Н), 3,12 (м, 2Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 428.

Пример 31. 2-[3-(4-Этилбензил)-1-изопропил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

оА.^^нно^АД_он он

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 4-этилфенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 23.

Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,17 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,16 Гц, 2Н), 7,04-7,02 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,70-6,67 (м, 1Н), 5,07 (д, 1=7,21 Гц, 1Н), 4,60-4,65 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=15,7 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=2,16, 12,1 Гц, 1Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,54-3,45 (м, 3Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,59 (кв, 1=7,52 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,54 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 456.

Пример 32. 2-[3-(4-Этилбензил)-6-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

ОН

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формил-6-метилиндол1-карбоновой кислоты (пример 9, часть С) и 4-этилфенилмагнийбромида по методике, описанной в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 9,8 (ушир. с, 1Н), 7,4 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,1 (д, 1=7 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,1-5,05 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1=5 Гц, 10 Гц, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,55-3,3 (м, 4Н), 2,55 (кв, 1=3 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=3 Гц, 3Н). МС: т/ζ (М*) 427.

Пример 33. 2-[3-(4-Метоксифенил)-1Н-индол-4-илокси]-в-Э-глюкопиранозид

А. 4-Бензилокси-3-йод-1Н-индол.

К раствору 4-бензилокси-1Н-индола (1,0 г, 4,5 ммоль) в пиридине (2,5 мл) добавляли по каплям раствор 1,0 М йодхлорида в дихлорметане (5 мл, 5 ммоль) при 0°С. Смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали при помощи 1н. раствора НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 77%) в виде твердого вещества бледно-розового цвета.

- 32 010422

B. 1-Бензолсульфонил-4-бензилокси-3-йодо-1Н-индол.

Смесь продукта части А (0,35 г, 1 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,032 г, 0,1 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (0,22 г, 1,3 ммоль) в 25% водном растворе гидроксида натрия (2 мл) и бензола (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,49 г, 98%, белое твердое вещество) был чистым, и его непосредственно использовали на следующей стадии.

C. 1-Бензолсульфонил-4-бензилокси-3-(4-метоксифенил)-1Н-индол.

Раствор продукта части В (0,49 г, 1 ммоль) в диметоксиэтане (25 мл) обрабатывали фторидом цезия (0,46 г, 3 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислотой (0,29 г, 1,5 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия (II) (73 мг). Смесь перемешивали при 84°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (30:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 55%).

Ό. 1-Бензолсульфонил-3 -(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-ол.

Раствор продукта части С (0,26 г, 0,55 ммоль) в этаноле (5 мл) и этилацетате (10 мл) гидрировали над 10% Рй-С (0,05 г) в атмосфере Н₂ (50 фунт/кв.дюйм) в течение 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (4:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 67%) в виде желтого твердого вещества.

Е. 2-[3-(4-Метоксифенил)-1Н-индол-4-илокси]-в-Э-глюкопиранозид.

Указанное в заголовке соединение получали из продукта части Ό (0,14 г, 0,36 ммоль) по той же методике, как описано в примере 11, части С и Ό.

Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,10-7,07 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,836,80 (м, 1Н), 5,07 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,73-3,67 (м, 1Н), 3,44-3,36 (м, 4Н). МС: т/ζ (Μ^) 402.

Пример 34. 2-[3-Метил-2-тиенил-(1Н-индол-4-илокси)]-3-О-глюкопиранозид

бн

Указанное в заголовке соединение получали из диэтиламида 4-бензилокси-3-формилиндол-1карбоновой кислоты, полученного на стадии А примера 1, и 3-метил-2-тиенилмагнийбромида по той же методике, как описано в примере 11.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,04 (д, 1=5,15 Гц, 1Н), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=4,98 Гц, 1Н), 6,746,69 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,10 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=4,72 Гц, 2Н), 3,90 (дд, 1=1,75, 10,35 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 1=5,15, 6,77 Гц, 1Н), 3,57-3,35 (м, 5Н), 2,21 (с, 3Н).

МС: т/ζ (ΜΉ) 406.

Пример 35. 2-[3-(4-Пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

А. (4-Бромфенил)-(4-метокси-1Н-индол-3 -ил)метанон.

К смеси хлорида алюминия (7 г, 52,6 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли по каплям через капельную воронку раствор 4-метоксииндола (4,0 г, 27,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и медленно добавляли раствор 4-бромбензоилхлорида (6 г, 27,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили ΜеОН и упаривали досуха. Остаток разбавляли водой и экстрагировали

- 33 010422

ЕЮАс. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный твердый продукт осаждали при помощи Е1Ю и собирали фильтрованием. Твердые частицы затем разбавляли ΜеΟН и фильтровали, промывая несколькими порциями ΜеΟН. Метанольный фильтрат упаривали в вакууме и хроматографировали (ЕЮАс:гексан; 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 12%).

B. (1 -Бензолсульфонил-4-метокси-1Н-индол-3 -ил)-(4-бромфенил)метанон.

Смесь соединения, полученного на предыдущей стадии (1 г, 3,0 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,098 г, 0,3 ммоль) и 25% водного раствора NаΟН (16 мл) в бензоле (16 мл) интенсивно перемешивали в процессе добавления сульфонилхлорида (0,75 г, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли НЮ (60 мл) и промывали ЕЮАс. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 91%).

C. 1-Бензолсульфонил-3-(4-бромбензил)-4-метокси-1Н-индол.

Борогидрид натрия (2,3 г, 55,3 ммоль) добавляли по порциям в течение 30 мин к трифторуксусной кислоте (65 мл), предварительно охлажденной в колбе до 0°С. К полученной смеси добавляли через капельную воронку раствор соединения, полученного в части В (1,3 г, 2,8 ммоль), в СН₂С1₂ (60 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали на ледяной бане и добавляли НЮ (100 мл). Добавляли гидроксид натрия (25% раствор, 100 мл) до получения щелочного рН. Добавляли дихлорметан (150 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией (гексан:ЕЮАс; 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 60%).

Ό. 1-Бензолсульфонил-4-метокси-3 -(4-пиридин-3 -илбензил)-1Н-индол.

Смесь соединения, полученного в части В (0,45 г, 0,98 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль), фторида цезия (0,45 г, 2,96 ммоль) и РбС1₂ (άρρί)₂ (0,072 г, 0,099 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (2,5 мл) перемешивали при 72°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли НЮ и ЕЮАс и фильтровали через СЕЫТЕ™. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией (гексан; ЕЮАс; 3:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г, 69%).

Е. 1-Бензолсульфонил-3 -(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-4-ол.

Смесь соединения (0,31 г, 0,68 ммоль), полученного в части Ό, в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78°С и медленно добавляли трибромид бора (1 М раствор в СН₂С1₂; 3,4 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Добавляли по каплям раствор 1 М НС1 (5 мл) с последующим добавлением ледяной НЮ (50 мл). Метиленхлорид удаляли при пониженном давлении и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,20 г, 67%).

Р. 2-[3-(4-Пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

К раствору продукта части Е (0,18 г, 0,41 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляли карбонат калия (0,28 г,

2.1 ммоль) с последующим добавлением 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромида (0,34 г,

8.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли еще 2 экв. 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду и ЕЮАс и смесь фильтровали через СЕЫТЕ™. Фильтрат промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (СН₂С1₂: ацетон: 20:1) с получением чистого продукта. Этот продукт растворяли в ЕЮН (5 мл) и добавляли 50% водный раствор КЮН (мл). Смесь перемешивали на 75°С масляной бане в течение 1 ч, добавляли НЮ и водную смесь осторожно нейтрализовали 10% НС1 до рН 9. ЕЮН удаляли при пониженном давлении и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Μ§8Ο₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ (10:100), с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 30% выход).

Ή ЯМР (300 МГц, СОЮ!)) δ 8,00 (ушир. с, 1Н), 8,48 (ушир. с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,25 Гц, 1Н), 7,63-7,41 (м, 5Н) 7,00 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,69-6,67 (м, 1Н), 5,10 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,51-4,46 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,354,30 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,89-3,85 (дд, 1=12,1 Гц, 1=2 Гц, 1Н), 3,69-3,63 (дд, 1=11,8 Гц, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,543,36 (м, 4Н).

МС: т/ζ (ΜΉ) 463.

- 34 010422

Пример 36. 2-[3-(4-Этилбензил)-2-метил-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозид

о сА-^онно^<А_он

6н

A. N-(3 -Метокси-2-метилфенил)-ацетамид.

1-Метокси-2-метил-3-нитробензол (0,5 г, 6 ммоль) и уксусный ангидрид (1,14 г, 12 ммоль) растворяли в 48 мл уксусной кислоты. Смесь гидрировали над 10% Рб-С (0,12 г) в атмосфере Н₂(14 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором №₂СО₃ и насыщенным солевым раствором. После сушки при помощи безводного сульфата натрия растворители удаляли и продукт (1,0 г, 99%) кристаллизовали в диэтиловом эфире в виде белого твердого вещества.

B. 4-Метокси-2-метил-1Н-индол.

Смесь продукта части А (0,72 г, 4 ммоль) и амида натрия (0,39 г, 10 ммоль) в Ν,Ν-диэтиланилине (1 мл) нагревали до 210°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 210°С в течение 20 мин, охлаждали до 90°С и разлагали при помощи этанола (0,5 мл) и воды (1,5 мл). После охлаждения до комнатной температуры водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (10:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 30%).

C. 3-(4-Этилбензил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол.

Раствор продукта части В (0,19 г, 1,17 ммоль) и 4-этилбензальдегида (0,20 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли по каплям к раствору ТЕА (0,2 г, 1,8 ммоль) и триэтилсилана (0,41 г, 3,51 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакцию отслеживали при помощи ТСХ, пока ТСХ анализ не показал ее завершение (20 мин), затем смесь подщелачивали до рН 8-9 при помощи №1ОН (1 М) и распределяли между дихлорметаном и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/гексан (20:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 61%).

Ό. 1-Бензолсульфонил-3 -(4-этилбензил)-4-метокси-2-метил-1Н-индол.

Смесь соединения, полученного в части С (0,25 г, 0,9 ммоль), тетрабутиламмонийбромида (0,032 г, 0,1 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (0,22 г, 1,3 ммоль) в 25% водном растворе гидроксида натрия (2 мл) и бензоле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/гексан (10:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 27%) в виде желтого масла.

Е. 1-Бензолсульфонил-3-(4-этилбензил)-2-метил-1Н-индол-4-ол.

К раствору продукта части Ό (0,10 г, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор 1,0 М трибромида бора (1 мл, 1 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Добавляли по каплям раствор 1 М НС1 (1 мл) с последующим добавлением ледяной Н₂О (10 мл). Метиленхлорид удаляли при пониженном давлении и водную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (25:100), с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 64%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Е. 2-[3-(4-Этилбензил)-2-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

Указанное в заголовке соединение получали из продукта части Е, как описано в примере 11, части С и Ό.

’Н ЯМР (300 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,11 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=7,92 Гц, 2Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 6,63 (дд, 1=7,36,1,06 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=7,50 Гц, 1Н), 4,38 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1=17,0 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=2,15, 12,0 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 1=5,70, 12,1 Гц, 1Н), 3,44-3,36 (м, 4Н), 2,56 (кв, 1=7,38 Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=7,66 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 414.

МС: м/ζ (МН⁺) 428.

- 35 010422

Пример 37. 2-[3-(4-Тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозид

как описано в примере 35, замещая

Указанное в заголовке соединение получали, 3-пиридилбороновую кислоту в части Ό 3-тиофенилбороновой кислотой.

¹Н ЯМР (300 МГц, СШОН) δ 7,58-7,55 (м, 3Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,73-6,70 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=7,06 Гц, 1Н), 4,47-4,29 (дд, 1=15,98 Гц, 2Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,733,35 (м, 5Η).

МС: т/ζ (МН⁺) 468.

Пример 38. 2-[3-(4-Этилбензоил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид

О

0Н

A. (4-Этилфенил)-(4-метокси-1Н-индол-3 -ил)метанон.

К смеси хлорида алюминия (0,18 г, 1,36 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям раствор 4-метоксииндола (2,0 г, 13,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и медленно добавляли раствор 4-этилбензоилхлорида (2,29 г, 13,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, гексан/ЕФАс, 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 6%).

B. 3-(4-Этилбензоил)-1Н-индол-4-ол.

К раствору продукта части А (0,29 г, 1,04 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли раствор 1,0 М трибромида бора (3,8 мл, 4,16 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 30 мин, затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при КТ в течение 24 ч. Добавляли по каплям раствор 1 М НС1 (10 мл) с последующим добавлением ледяной Н₂О (10 мл). Метиленхлорид удаляли при пониженном давлении и водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт промывали эфиром и фильтровали. Эфирный раствор упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 30%).

C. 2-[3-(4-Этилбензоил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозид.

К раствору продукта части В (0,08 г, 0,302 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли гидроксид лития (0,08 г, 3,32 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре (КТ). Через 5 мин раствор упаривали досуха. После разбавления остатка в ДМФА (5 мл) добавляли 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-Оглюкопиранозилбромид (0,62 г, 1,51 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при КТ в течение ночи добавляли карбонат калия (0,41 г, 2,97 ммоль) и МеОН (5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду (20 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл), добавляли простой эфир и органический экстракт промывали водой (4x50 мл) и насыщенным солевым раствором. Объединенный экстракт сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, дихлорметан:метанол, 97:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,008 г, 6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, С1)_;О1)) δ 7,95 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,09 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=7,89 Гц, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 6,65 (д, 1=7,47 Гц, 1Н), 5,47 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,80 (м, 4Н), 3,54 (м, 2Н), 2,77 (кв, 1=7,47 Гц, 2Н), 1,30 (т, 1=7,59 Гц, 3Н).

МС: т/ζ (МН⁺) 428.

- 36 010422

Е. Биологические примеры.

Пример 1. Материалы и методы.

Клонирование кДНК 86ЙТ1 человека и кДНК 86ЙТ2 человека и конструкция вектора экспрессии млекопитающего.

кДНК 86ЙТ1 человека (бепЬапк М24847) клонировали из тонкого кишечника человека. кДНК 86ЙТ2 человека (бепЬапк М95549) клонировали из почки человек. Обе полноразмерные кДНК были субклонированы в пкДНК и секвенированы для подтверждения целостности конструкции.

Генерация клеток СНО-К1, стабильно экспрессирующих человеческий 86ЙТ1 или человеческий 86ЬТ2.

Трансфекцию клеток СНО-К1 осуществляли при помощи реагента БМК1Е-С (Ь1Ге Тесйпо1од1е5, ОаййегчЬигд, МБ). Трансфектанты затем отбирали в присутствии антибиотика 6418 (61Ьсо-ВКЬ, 6гапб 1ч1апб, ΝΥ) при концентрации 400 мкг/мл. Отдельные клоны затем идентифицировали при помощи функционального анализа, описанного ниже.

Клеточный анализ на натрийзависимый транспорт глюкозы: Клеточные линии, стабильно экспрессирующие 86ЬТ1 или 86ЬТ2 человека, затем использовали для функционального анализа Ыа⁺-зависимого поглощения глюкозы. Вкратце, клетки высевали в 96-луночный планшет при плотности 65000 клеткок на лунку и давали им расти в течение 48 ч. Клетки затем промывали один раз буфером для анализа (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, 20 мМ Трис, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС1₂, 1 мМ СаС1₂ и 137 мМ ЫаС1) и обрабатывали соединением в отсутствие или в присутствии №С1 в течение 15 мин. Затем клетки метили ¹⁴С-а-метилглюкопиранозидом (АМ6, 81дта, 8ΐ. Ьошч, МО), неметаболизируемым аналогом глюкозы, специфическим в отношении натрийзависимых транспортеров глюкозы, как было описано ранее (Репд, Н. апб ^еνе^ ТЕ. Ро51-1гапчспр1юпа1 геди1абоп оГ Ш'/дксоче сойапчройег (86ЬТ1) депе ехргеччюп ίη ЙЙС-РК1 се11ч. 1. Вю1. Сйет. 1995; 270:20536-20542.). Через 2 ч меченые клетки промывали 3 раза ледяным РВ8. После аспирации клетки солюбилизировали, используя Мюгочсш! 20 (Раскагб, Мепбеп, СТ) и определяли количество поглощенного Ыа-зависимого ¹⁴С-АМ6 путем измерения радиоактивности. Планшеты считывали при помощи ТорСоип! (Раскагб, Мепбеп, СТ). Результаты представляли как % ингибирования или в виде значений ИК50, полученных из соответствующего эксперимента. Расхождение для функционального анализа было в пределах 20%.

Пример 2. 1п νί\Ό анализ эффективности.

Самцов страдающих ожирением диабетических крыс 2искег (ΖβΡ) (7-8 недель) получали от Сйаг1еч Рп'ег. Животных выдерживали в помещении с контролируемой температурой и 12-часовым циклом свет/темнота. Животным обеспечивали неограниченный доступ к пище (стандартный корм для грызунов Ригта 5008) и воде. Животные голодали в течение 12 ч перед началом эксперимента. Утром в день эксперимента животным перорально вводили носитель (0,5% метилцеллюлоза) или соединение (1 мл/кг). Через 1 ч животные получали сахарную нагрузку путем перорального введения (4 мл/кг 50% раствора) и их сразу же помещали в клетки для наблюдения за метаболизмом. Животным обеспечивали свободный доступ к воде и собирали мочу в течение 4 ч. Определяли количество глюкозы в моче, используя реагент Тгшбег (81дта).

Пример 3. Действие на содержание глюкозы в плазме, содержание инсулина в плазме, содержание триглицеридов в плазме, содержание свободных жирных кислот в плазме, массу печени и массу тела.

Для исследования эффекта ингибитора 86ЬТ в сочетании с агонистом РХР, самок мышей бЬ/бЬ (возраст 6-7 недельЧаскчоп ЬаЬч, МЕ) обрабатывали ежедневно в течение 11 дней носителем (0,5% метилцеллюлоза), агонистом РХР (0,1-10 мг/кг), ингибитором 86ЬТ (100 мг/кг) или агонистом РХР плюс ингибитор 86ЬТ. Мышам (п=8 животных/группа) перорально вводили соединения или носитель в объеме 10 мл/кг массы тела. Массу тела определяли в день 1, перед введением доз, и в дни 4, 8 и 11. Через 18 ч после введения последней дозы мышей взвешивали и анестезировали СО₂/О₂ (70:30). Затем у мышей брали кровь путем пункции в ретро-орбитальный синус, собирая кровь в 2-мл гепаринизированные полипропиленовые пробирки на льду. Образцы плазмы затем анализировали на содержание глюкозы, инсулина, триглицеридов и свободных жирных кислот. Печень мышей вырезали, взвешивали и замораживали.

Ингибиторы 86ЬТ и агонисты РХР имеют разный механизм действия. Улучшенный гликемический контроль, определенный как снижение содержания глюкозы в плазме, содержания инсулина в плазме, содержания свободных жирных кислот в плазме или содержания триглицеридов в плазме, или их сочетание, можно наблюдать при более низких концентрациях агониста КХК при введении в сочетании с ингибитором 86ЬТ. Поэтому может быть явный сдвиг влево кривой доза-ответ для эффекта агониста КХК на указанные выше параметры. Кроме того, прибавка в весе, наблюдаемая после лечения агонистами КХК, является менее выраженной при введении с ингибитором 86ЬТ, поскольку то, что ингибиторы 86ЬТ способствуют экскреции глюкозы в мочу и потере калорий организмом, демонстрируется путем снижения веса или прибавки в весе. Также, поскольку ингибиторы 86ЬТ способствуют умеренному диурезу, отек (и прибавка в весе за счет отеков), обычно наблюдаемый после лечения агонистами КХК, может быть менее выраженным или отсутствовать. Уменьшение количества агониста КХК, которое необходимо для достижения эффективности, в свою очередь, улучшает профиль побочных эффектов. Умень

- 37 010422 шенные побочные эффекты включают такие состояния, как ожирение печени, увеличенная масса печени, увеличение массы тела, увеличение массы сердца, отек, гипертрофию сердца, гапатогипертрофию, гипогликемию и гепатотоксичность, или любое их сочетание.

Пример 4. Действие на содержание глюкозы в плазме, НЬА1с, гематокритное число, содержание инсулина в плазме, содержание триглицеридов в плазме, содержание свободных жирных кислот в плазме, общий холестерин, НОЬ, уровни лекарственных средств в плазме, массу печени, массу сердца, содержание жиров и массу тела.

Для исследования эффекта ингибитора 8СЬТ в сочетании с агонистом КХВ самцов крыс ΖΌΡ (возраст 6 недель/СМ1) обрабатывали ежедневно в течение 28 дней носителем (0,5% метилцеллюлоза), агонистом КХВ (0,1-10 мг/кг), ингибитором 8СЬТ (3-100 мг/кг) или агонистом КХВ плюс ингибитор 8СЬТ. Крысам (п=8 животных/группа) перорально вводили испытываемые соединения или носитель в объеме 2 мл/кг массы тела. Массу тела определяли в день 1, перед началом введения доз, и два раза в неделю в течение всего периода исследования. Через 1 ч после введения последней дозы крыс взвешивали и анестезировали СО₂/О₂ (70:30). Затем у крыс брали кровь путем пункции в ретро-орбитальный синус, собирая кровь в 2-мл гепаринизированные полипропиленовые пробирки на льду. Затем крысы получали сахарную нагрузку (2 мл/кг п.о.) и их помещали в клетки для наблюдения за метаболизмом и для сбора мочи (4 ч). Животных затем умерщвляли и скопление жировой ткани в эпидидимисе, печень и сердце животных вырезали, взвешивали и замораживали для гистологического иссследования. Затем образцы плазмы анализировали на содержание глюкозы, НЬА1с, инсулина, гематокритное число, уровни содержания в плазме лекарственных средств, общий холестерин, НОЬ, содержание свободных жирных кислот и содержание триглицеридов в плазме. Определяли объем мочи и содержание в моче глюкозы, белка, осмолярность, содержание электролитов (№, К, С1), ΒϋΝ и креатинина.

Ингибиторы 8СЬТ и агонисты КХВ имеют разный механизм действия. Улучшенный гликемический контроль, определенный как снижение содержания глюкозы в плазме, НЬА1с, содержания инсулина в плазме или содержания триглицеридов в плазме, или их сочетание, можно наблюдать при более низких концентрациях агониста КХВ при введении в сочетании с ингибитором 8СЬТ. Поэтому может быть явный сдвиг влево кривой доза-ответ для эффекта агониста КХВ на указанные выше параметры. Кроме того, прибавка в весе, наблюдаемая после лечения агонистами КХВ, является менее выраженной при введении с ингибитором 8СЬТ, поскольку то, что ингибиторы 8СЬТ способствуют экскреции глюкозы в мочу и потере калорий организмом, демонстрируется путем снижения веса или прибавки в весе. Также, поскольку ингибиторы 8СЬТ способствуют умеренному диурезу, отек (и прибавка в весе за счет отеков), обычно наблюдаемый после лечения агонистами КХВ, может быть менее выраженным или отсутствовать. Это может быть продемонстрировано путем снижения индуцированного агонистом КХВ увеличения массы сердца. Уменьшение количества агониста КХВ, которое необходимо для достижения эффективности, в свою очередь, улучшает профиль побочных эффектов. Уменьшенные побочные эффекты включают такие состояния, как ожирение печени, увеличенная масса печени, увеличение массы тела, увеличение массы сердца, отек, гипертрофию сердца, гепатогипертрофию, гипогликемию и гепатотоксичность, или любое их сочетание.

Приведенные выше примеры также показывают, что пероральное введение ингибитора 8СЬТ в сочетании с антидиабетическим средством, таким как модулятор КХВ, улучшает картину других показателей сахарного диабета, включая уровни гликозилированного гемоглобина (НдЬ А1С). В частности, пероральное введение ингибитора 8СЬТ в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими средствами может снижать массу тела или прибавку массы тела, а также массу печени или прибавку массы печени, по сравнению с введением одного или нескольких антидиабетических средств отдельно.

Таким образом, для лечения диабета, в частности сахарного диабета типа ΙΙ или синдрома Х, можно использовать соединение формулы (Ι) в сочетании с одним или несколькими антидиабетическими средствами, которые повышают чувствительность к инсулину, включая многократное введение пероральных доз соединения формулы Ι в пределах от 25 до 1000 мг один или два раза в день и многократное введение антидиабетического средства или средств в совместно эффективных дозах. Дозы, эффективные при совместном введении, для антидиабетических средств, таких как агонисты КХВ, раскрываемые в настоящем изобретении, может легко определить специалист в данной области на основании руководства для определения стандартных доз. В частности, такое совместное введение может быть эффективным для снижения массы тела, прибавки массы тела, массы печени или прибавки массы печени у субъекта.

Кроме того, способ, включающий (а) введение субъекту совместно эффективного количества ингибитора обратного поглощения глюкозы и (Ь) введение субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства, можно использовать для снижения массы тела, прибавки в массе тела, массы печени или прибавки в массе печени у субъекта, нуждающегося в этом, где совместное введение можно осуществлять в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.

Также способ, включающий (а) введение субъекту совместно эффективного количества ингибитора обратного поглощения глюкозы и (Ь) введение субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства, можно использовать для контроля массы тела, прибавки массы тела, массы печени

- 38 010422 или прибавки массы печени у субъекта, страдающего диабетом, синдромом X или от связанных с ними симптомов или осложнений, где совместное введение можно осуществлять в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.

Хотя представленное выше описание изобретения раскрывает принципы настоящего изобретения, а примеры приведены в целях иллюстрации, должно быть понятно, что практическое воплощение изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации, входящие в объем прилагаемой ниже формулы изобретения, и их эквиваленты.

Таблица 3

Пример №	СНОК-ЗС1Т1 ИК50 (мкМ)	СНОК-5С1/Г2 ИК50 (мкМ)
1	0,148	0,020
3	0,195	0,062
4	0, 823	0,098
5	3,38	0,146
6	1, Об	0,149
7	0,56	0,142
10	2,73	0, 376
8	1, 34	0,183
9	46% инг. при 10 мкМ	50% инг. при 1 мкМ
22	1,12	0,118
23	69% инг. при 10 мкМ	1,22
24	79% инг. при 10 мкМ	0,202
27	1,31	0,026
25	49% инг. при 10 мкМ	0,100
15	3,88	0,053
16	42% инг. при 3 мкМ	0, 067
11	1,81	0, 024
12	0	0,66
13	0	0,65
14	71% инг. при 10 мкМ	0,206
32	30% инг. при 10 мкМ	1,117
31	0	5,11
17	3,2	0,049
18	49% инг. при 10 мкМ	0,088
19	63% инг. при 10 мкМ	0,101
20	35% инг. при 10 мкМ	0, 114
35	1,12	0,133
26	0	0,42
28	58%. инг. при 10 мкМ	0,346
34	27% инг. при 10 мкМ	5,04
29	68% инг. при 10 мкМ	0,26
30	30% инг. при 10 мкМ	1,87
33	0	37% инг. при 10 мкН
2	1,36	0,158
21	43% инг. при 10 мкМ	1,43
36	16% инг. при 10 мкМ	52% инг. при 10 мкМ
37	1,89	0,034
38	7% инг. при 10 мкМ	22% инг. при 10 мкМ

СНОК - клетки яичников китайского хомячка.

- 39 010422

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где Κι представляет собой Н, С1_-4алкил или ЩК^ИДСО)-; каждый из К₄ и К₅ независимо представляет собой С1-5алкил;

К₂ представляет собой Н, Е, С1 или С_!-4алкил;

К₃ представляет собой Н или С1_-4алкил, при условии, что когда К₃ представляет собой С1_-4алкил, тогда К2 представляет собой Н;

0 представляет собой -С=О- или -(СН₂)_П-, где п=0, 1 или 2;

Р=Н, С1_-7ацил или (С1_-6алкокси)карбонил;

Ζ является замещенным или незамещенным и выбран из С_3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, биарила, 9- или 10-членного конденсированного бициклила или конденсированного гетеробициклила, где указанный конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой Н.
3. Соединение по п.1, где К₂ представляет собой Н, метил или этил.
4. Соединение по п.1, где О представляет собой -(СН₂)_п- и п представляет собой 1 или 2.
5. Соединение по п.1, где Ζ является незамещенным или независимо замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1_-4алкокси, фенокси, С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, галогена, гидрокси, циано, амино, С1_-4алкилтио, С1_-4алкилсульфонила, С1_-4алкилсульфинила, С1_-4аминоалкила, моно- и ди(С1_-4 алкил)амино, фенила, Сц₄алкиламиносульфонила (8О₂ИНК), амино(С1_-4алкилсульфонил) (ИН8О₂К), ди-С1_-4алкиламиносульфинила (8ОИНКК), С1_-4алкиламидо (ИНСОК), С1_-4алкилкарбамидо (СОИНК), 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, 8 и О; и где заместитель(и) у Ζ могут быть дополнительно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1_-4алкокси, С1_-4алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино и С1-4алкилтио.
6. Соединение по п.1, где Ζ выбран из 4-замещенного фенила, 3,4-дизамещенного фенила, бензгидрила, замещенного или незамещенного тиофена, биарила, бензофуранила, дигидробензофуранила, 4-замещенного пиридила, бензо [Ь]тиенила, хроманила, бензотиофенила, инданила и нафтила.
7. Соединение по п.5, где Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.
8. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, 2-(5-фенил)тиофенил, (4-этил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил.
9. Соединение по п.1, где Κι представляет собой Н и К₂ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил.
10. Соединение по п.1, где О представляет собой -(СН₂)_п-; п представляет собой 1 или 2 и К₂ представляет собой Н, метил или этил.
11. Соединение по п.1, где Р представляет собой Н, С_!-3ацил или (С_!-3алкокси) карбонил.
12. Соединение по п.2, где Κι представляет собой Н; К₂ представляет собой Н, метил или этил; О представляет собой -(СН2)п- и п представляет собой 1 или 2; Ζ представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил и нафтил.

- 40 010422
13. Соединение по п.1, где Κι представляет собой Н; К₂ представляет собой Н, метил или этил; где Ζ представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо [Ь]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил и нафтил и Ζ является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.
14. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-3-Э-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1 -метил-1Н-индол-4-илокси }-в-Э-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-3-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-гексаноил-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-(3-бифенил-4-илметил-1Н-индол-4-илокси)-3-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида и 2-[3-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида.
15. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-6-О-ацетил-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(2-бензо [1,3] диоксол-5-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида;

2-{3-[2-(4-этоксифенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-3-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(4-метоксифанил)этил]-6-метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-пропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-изопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(2-фторбифенил-4-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3 -(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси[-β-Ό-глюкопиранозида;

2-[3-(3-фтор-4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-феноксибензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-хлорбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-(3 -нафталин-2-илметил-1Н-индол-4-илокси)-в-О-глюкопиранозида и

2-[3-(4-этилбензил)-2-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.
16. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(4-этилфенил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[1 -диэтилкарбамоил-3 -(4-метоксибензил)-1Н-индол-4-илокси[-β-Ό-глюкопиранозида;

2-[3-(4-метоксибензил)-1-метил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-1-изопропил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-метил-2-тиенил-(1Н-индол-4-илокси)]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензоил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(4-метоксифенил-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.
17. Соединение по п.1, выбранное из

2-[3-(4-циклопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[6-хлор-3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(5-пропилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида и 2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.
18. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1 -метил-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида; 2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

- 41 010422

2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-метилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-пропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-3-Э-глюкопиранозида;

2-[3-(4-циклопропилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида, 2-[6-хлор-3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида;

2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-3-О-глюкопиранозида и 2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида.
19. Соединение по п.1, выбранное из

2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1Н-индол-4-илокси}-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-в-О-глюкопиранозида;

2-[3-(4-этилбензил)-1Н-индол-4-илокси]-6-О-этоксикарбонил-в-О-глюкопиранозида и 2-(3-(4-тиофен-3-илбензил)-1Н-индол-4-илокси)-3-Э-глюкопиранозида.
20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 5, 6, 11, 12, 14-18 или 19.
21. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, выбранное из п.18 или 19.
22. Способ лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
23. Способ по п.22, где указанный диабет представляет собой диабет типа II.
24. Способ снижения содержания глюкозы в сыворотке у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
25. Способ лечения пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
26. Способ лечения или ингибирования пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
27. Способ снижения индекса массы тела, массы тела, процентного содержания жира в организме млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
28. Способ по п.27, где указанное снижение индекса массы тела представляет собой способ лечения ожирения или состояния избыточной массы тела.
29. Способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:

(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и (b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства, при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.
30. Способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:

(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и (b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго антидиабетического средства, при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.
31. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из ΜΠΌΜ, ЮТ, ШС, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеро- склероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.
32. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой ΣΟΌΜ.
33. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой ΜΠΌΜ.

- 42 010422
34. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой 1СТ или 1ЕС.
35. Способ по п.29 или 30, дополнительно включающий введение указанному субъекту совместно эффективного количества третьего антидиабетического средства.
36. Способ по п.34, где третье антидиабетическое средство выбрано из:

(аа) инсулинов, (ЬЬ) аналогов инсулина;

(сс) модуляторов секреции инсулина и (бб) средств, усиливающих секрецию инсулина.
37. Способ по п.29 или 30, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор 8СЬТ.
38. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор 8СЬТ1.
39. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор 8СЬТ2.
40. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I) или его изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическую смесь, сложный эфир, пролекарственную форму или фармацевтически приемлемую соль.
41. Способ по п.29 или 30, где совместно эффективное количество ингибитора 8СЬТ составляет от около 10 до 1000 мг.
42. Способ по п.29 или 30, где совместно эффективное количество ингибитора 8СЬТ представляет собой количество, достаточное для снижения уровня глюкозы в плазме после приема пищи.
43. Способ ингибирования начала развития диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:

(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и (b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго антидиабетического средства, при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый профилактический эффект.
44. Способ по п.43, где указанное начало развития представляет собой состояние от преддиабетического до МОЭМ.
45. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), второе антидиабетическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение в одну композицию соединения формулы (I), второго антидиабетического средства и фармацевтически приемлемого носителя.
47. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание одного или нескольких соединений формулы (I) в сочетании со вторым антидиабетическим средством для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из ΣΟΌΜ, ΝΊΌΌΜ, ЮТ, ГЕС, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.
48. Способ ингибирования развития преддиабетического состояния у субъекта до диабетического состояния, включающий:

(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и (b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства, при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый эффект ингибирования.
49. Способ по п.48, где указанное состояние представляет собой ЮТ или ШС.
50. Способ по п.48, где указанное ингибирование развития преддиабетического состояния представляет собой предотвращение развития преддиабетического состояния до диабетического состояния.
51. Способ по п.48, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор 8СЬТ.
52. Способ по п.48, где соединение формулы (I) необязательно содержит одну или несколько гидроксил- или диолзащитных групп или представляет собой оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическую смесь, сложный эфир, пролекарственную форму или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.