TWI355941B - Combination therapies for b-cell lymphomas compris - Google Patents

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TWI355941B
TWI355941B TW099139586A TW99139586A TWI355941B TW I355941 B TWI355941 B TW I355941B TW 099139586 A TW099139586 A TW 099139586A TW 99139586 A TW99139586 A TW 99139586A TW I355941 B TWI355941 B TW I355941B
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Antonio J Grillo-Lopez
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Idec Pharma Corp
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1355941 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在處理B_細胞淋巴瘤中使用抗_CD2〇抗體 或其片段，特別是在混合療法中使用這類的抗體和片段。 發明背景 先前已經報告了對抗CD20抗原之抗體在做為B_細胞淋 巴瘤之診斷及/或治療劑上的用途。CD20是B-細胞淋巴瘤 的有用標記或標靶’因為該抗原在惡性1細胞的表面上以 極高之密度表現，也就是在其中可不減退地增殖而導致B_ 細胞淋巴瘤的B-細胞。 CD20或Bp35為B-淋巴球_限制分化抗原，其在早期前·Β_ 細胞發展的期間内表現’並維持直到漿細胞分化為止。有 些人相k CD20分子可調節在細胞循環抑制和分化作用必 茜之B -細胞活化過程中的步驟。然而，如同所注意到的， CD20通常在贅生（"腫瘤"）的B_細胞上，以極高的程度表 現。CD20抗原引起標靶治療的興趣，因為它不會脫落、 調節或内化。 先前報告的治療涉及抗_CD20抗體，其已經涉及單獨投 予/台療性抗-CD20抗體，或連同第二個以放射性標示之抗_ CD20抗體，或化學治療劑一起投予。 事貫上，食及藥物管理局核准一種這類抗_CD2〇抗體 Rituxan®的治療性用途，用於復發和先前處理的低級非_ 霍奇金氏淋巴瘤（NHL)。再者，已經暗示Rituxan⑧與放射 性標示之抗-CD20抗體在處理B_細胞淋巴瘤上的用途。 150907.doc 1355941 然而，已經報告了抗-CD20抗體，特別是Rituxan® (在 美國、英_為MabThera® ;普通為Rituximab®)可有效地處 理B-細胞淋巴瘤，像是非-霍奇金氏淋巴瘤，但經過處理 的患者通常蒙受到疾病的復發。因此，如果可以發展出更 有效的療法’將會是有益的。 更特定而言，如杲抗-CD20抗體在與其他的淋巴瘤處理 混合時具有有利的效力，且如果發展出新穎的混合療法， 可降低復發的可能性和頻率，將是有利的。再者，如果改 善目前處理B-細胞淋巴瘤的草案，能夠利用嵌合型或放射 性標示之抗-CD20抗體來處理罹患對其他處理方法而言為 難以醫治之淋巴瘤的患者，將會是有幫助的。如果使用 抗-CD20抗體，特別是與其他處理混合使用的處理方 法，可用來做為低級、濾泡性非-霍奇金氏淋巴瘤以外的 其他類型之淋巴瘤的治療，亦將是有幫助的。 發明概述 本發明揭示B-細胞淋巴瘤之混合治療性處理，並報告利 用嵌合型或放射性標示之抗-CD20抗體來處理復發或難以 醫治之B-細胞淋巴瘤的益處。特定而言，已經發現利用 抗-CD20抗體之處理，當與細胞***素、放射性治療、骨 趙分離（myeloablative)或化學治療混合投予時，提供了有 利的協同作用。令人驚訝的是，先前有進行骨髓或幹細胞 移植的患者，當與先前未接受此種治療的患者相比較時， 具有意外增加的全部反應率。 【發明内容】 150907.doc 1355941 本發明包括處理B-細胞淋巴瘤之混合療法。一般而言， 這類方法包括處理復發之B-細胞淋巴瘤的方法，其中該患 者先前已經處理過淋巴瘤，但是又復發，而對其投予有療 效之含量的嵌合型抗-CD20抗體。這類先前處理可包括例 如，先前以抗-CD20抗體處理，包括骨髓或幹細胞移植、 放射性治療和化學治療的處理。先前的化學治療可能是選 自各式各樣的化學治療劑及混合療法，包括CHOP、ICE、 米托沙酮（Mitozantrone)、阿糖胞嘗（Cytarabine)、DVP、 ATRA、伊達比星（Idarubicin)、Hoelzer化學療法、La La化 學療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(有或無後 續的 G-CSF 處理）、VAD、M&P、C-Weekly、ABCM、 MOPP和 DHAP。 在本發明方法中亦包括處理患有B-細胞淋巴瘤之個體的 方法，其中該個體對其他治療性處理而言為難醫治的，包 括所有上文列舉的那些，也就是說，以嵌合型抗-CD20抗 體處理，包括骨髓或幹細胞移植、放射性治療和化學治療 的處理。特定而言，包括處理在投予嵌合型抗-CD20抗體 之後，並未顯示出可感知的腫瘤減少或退化之患者的方 法，包括對該患者投予放射性標示之抗-CD20抗體。 特定而言，進行在嵌合型抗體之後，利用放射性標示之 抗體來處理患者的方法，藉此在該嵌合型抗-CD20抗體的 投藥之後，從大約一週到大約兩年内，投予放射性標示之 抗-CD20抗體。更特定而言，在該嵌合型抗-CD20抗體的 投藥之後，從大約一週到大約九個月内，投予放射性標示 150907.doc 1355941 之抗-CD20抗體。 同時，本發明之方法可使用任何的抗-CD20抗體，較佳 的欲合型抗體為 C2B8(IDEC Pharmaceuticals, Rituximab )。較佳的放射性標示之抗體為Y2B8，其為以 釔-90(90Y)標示之老鼠抗體。然而，亦可使用帶有其他放 射性標記的抗體，尤其是以β或α同位素標示的那些，亦可 使用抗-CD19抗體。 熟諳此藝者將知道選擇特定類型之抗-CD20抗體的變 數。例如，嵌合型和人類化的抗體，在減少免疫原性上是 有利的，並經由人類恒定區功能部位而有助於抗體效應物 調節的免疫反應。老鼠和其他哺乳動物的抗體，相反地有 利於遞送放射性標記至腫瘤細胞中，並使得這類抗體在活 體内通常具有減少的半衰期。 一開始對難以醫治或已經復發之患者進行抗體處理，可 包括最初利用嵌合型抗體或哺乳動物抗體的處理。亦包括 利用其他抗體的最初處理，包括抗-CD 19抗體和抗-Lym抗 體，以及利用以胞毒部份標示的抗體處理，像是毒素和放 射性標記，例如 Oncolym (Techniclone)或Bexxar (Coulter)。 應該很清楚可同時提供該治療，來進行本發明之混合的 治療攝生法，也就是同時或是在相同的時間架構内（也就 是同時進行治療，但並非在精確相同的時間内投予製 劑），投予抗-CD20抗體。亦可在其他治療之前或之後，投 予本發明之抗-CD20抗體。無論患者對第一種治療是否有 反應，均可進行後續的投藥，以便減少緩和或復發的可能 150907.doc 1355941 性。 本發明之混合治療包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包括 投予至少一種嵌合型抗-CD20抗體和至少一種細胞*** 素。特定而言，本發明包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包 括投予協同的治療組合，其包括至少一種抗-CD20抗體和 至少一種細胞***素，其中治療效果比單獨投予治療劑的 相加效果更佳。較佳的細胞***素，選自包括α干擾素、γ 干擾素、IL-2、GM-CSF和G-CSF。再者，可分別按順序或 混合投予抗-CD20抗體和細胞***素（們）。 本發明亦包括處理Β-細胞淋巴瘤的方法，包括在化學治 療的攝生法之前、期間或之後，對患者投予具有療效之含 量的嵌合型抗-CD20抗體。這類化學治療的攝生法至少可 選自包括chop ' ice、米托沙酮、阿糖胞：y：、DVP、 ATRA、伊達比星、Hoelzer化學治療攝生法、La La化學治 療攝生法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(有或無 後續的 G-CSF 處理）、VAD、M&P、C-Weekly、ABCM、 MOPP和 DHAP。 亦包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包括在骨髓或周圍幹 細胞移植之前、期間或之後，對患者投予有療效之含量的 嵌合型抗-CD20抗體。這類骨髓移植亦可伴隨有其他治療 性的攝生法，像是化學治療。亦可藉著對患者投予嵌合型 抗-CD20抗體，在骨髓分離治療之前或之後的減少骨髓或 幹細胞中殘餘之CD20+腫瘤細胞的方法中，使用本發明之 抗體。亦有可能在活體外使用這類抗體，以便在將骨髓或 150907.doc 1355941 幹細胞製品輸回至該患者體内之前’誘發腫瘤細胞的細胞 ° Ί死亡並減少或革除在該製品中殘餘的腫瘤細胞。 應該明瞭該幹細胞移植物可以是同種的或自體的。如果 該移植物是同種的’也就是得自其他個體，則所揭示之治 療，攝生法可包括在投予抗·⑶靴體之前，免疫抑 制藥物來處理。亦企圖設計可促進移植物的接受，並刺激 免疫細胞之產生和分化的其他藥物的共同投藥。例如，已 經顯示對骨隨移植之接受者投予GM-CSF，促進了特定骨 髓細胞的發育，其轉而產生循環中與感染交戰的嗜令性白 ▲球’並增加骨髓移植物接受者的存活率。 亦可使用本發明之方法來處理各種B_細胞淋巴瘤，包括 低級/濾泡性非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)、小淋巴細胞（sl)之 NHL、中級/濾泡性NHL、中級擴散性^^^^、高級免疫胚性 NHL、高級淋巴母細胞性]^^:、高級小的非-卵裂細胞性 NHL、容積性疾病NHL和瓦耳登斯壯氏（Waldenstr〇m，s)巨 球蛋白血症。熟諸此藝者應該很清楚這些淋巴瘤通常有不 同的名稱，係因為多變化之系統的分類，而罹患在不同名 稱下分類之淋巴瘤的患者，亦可從本發明之混合的治療性 攝生法中獲益。 例如，由歐洲和美國病理學家提出之目前的分類系統， 柄為修6丁的歐洲美國淋巴瘤（Revjsed European American Lymphoma)(REAL)之分類。該分類系統承認包膜細胞淋巴 瘤和邊緣的細胞淋巴瘤’在其他周圍的B_細胞贅生物中， 並以細胞學為基礎將一些分類再分等級，也就是小細胞、 150907.doc 1355941 混合細胞和大細胞。將明瞭所有這些經過分類的淋巴瘤， 均可自本發明之混合治療中獲益。 美國國家癌症協會（NCI)再將某些REAL分類細分成更真 臨床用途之"不活動性”或"侵略性"的淋巴瘤命名。不活動 性的淋巴瘤包括濾泡性細胞淋巴瘤，分成細胞學"等級”， 擴散性小淋巴細胞的淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血病 (CLL)、類淋巴漿細胞瘤/瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症、邊 緣帶淋巴瘤和毛（Hairy)細胞白血病。侵略性淋巴瘤包括擴 散性混合的或大細胞淋巴瘤、柏奇特氏（Burkitt's)淋巴瘤/ 擴散性小的、非-卵裂細胞之淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴 瘤、包膜細胞淋巴瘤和AIDS-相關之淋巴瘤。這些淋巴瘤 亦可自本發明之混合治療性攝生法中獲益。 亦按"等級” ’以其他疾病之特徵為基礎，將非-霍奇金氏 淋巴瘤分類，包括低-級、中-級和高-級的淋巴瘤。低_級 的淋巴瘤通常呈現結節的疾病，.且通常是不活動性或緩慢 生長的。中-和高-級的疾病通常呈現極具侵略性的疾病， 並有大的、結節外的巨大腫瘤。中-級和高-級的疾病，以 及低.-級的NHL，均可自本發明之混合治療性攝生法中獲 益。 對於罹患NHL的患者，亦常使用Ann Arbor分類系統。 在該系統中’可依據患者具有充份定義之概括性徵候（B) 或無（A)，將成人NHL的I、II、III、IV階段分成A和B類。 命名為B之患者具有下列的徵候：在診斷之前6個月内，有 無法解釋之10%以上的體重喪失，無法解釋的發燒，溫度 150907.doc 1355941 在38t：以上，並因為盜汗而濕透。偶爾，使用特殊化的階 段系統· 第I階段-涉及單一的淋巴結區域或局部涉 7久早—的淋巴 外之器官或部位。 第II段-涉及在相同隔膜部位的兩個或以上的淋巴結區 域，或局部涉及單一有關連之淋巴外的器官或部位，及其 區域性淋巴拮，有或無涉及在隔膜的相同部位上的其他淋 巴結區域。 謂ΠΙ階段-涉及隔膜兩側的淋巴結區域，可能伴隨有局 部涉及淋巴外的器宫或部位，涉及脾臟或兩者均有。 第IV階段-散播性（多重病兆），涉及一或多個淋巴外的部 位，與涉入之淋巴結有關或無關連，或涉及分開的淋巴外 之器官，並涉及遠離的（非區域性）之淋巴結。 關於更進一步的細目，參見The lnternational Non_
Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin's Lymphoma, New England J. Med. 329(14): 987-994 (1993)。 較佳的抗體、劑量療法，和治療的特別組合，現在將藉 著下列舉例說明的資料來解釋之。
Rituximab®和 Y2B8 非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)在美國侵襲大約250,000人。 大部份罹患NHL的患者不能藉著化學治療、放射性治療或 利用自體骨髓（ABMT)或周圍血液幹細胞（pBSC)支持的高 劑量處理來治癒。 150907.doc •10- 1355941 大約80%非-霍奇金氏淋巴瘤為3_細胞惡性，且這些中 >95%在細跑表面上表現出CD2〇抗體。肖抗體為免疫治療感 興趣的標乾’因為僅在B_細胞上找到，而不能在造血的幹細 胞、前-B細胞、正常的漿細胞或其他正常組織中找到。它也 不會從細胞表面上脫落，而不會調節抗體的結合作用0)。
Rituximab®是一種新產生的單株抗體，發展出來克服老 鼠抗體所遭遇到的限制，其包括短半衰期、刺激人類效應 物功此的有限能力’及免疫原性（2，3) 〇
Rituximab®是以遺傳方式，利用老鼠輕·和重_鏈可變 區，和人類γΐ重-鍵和卡巴輕_鍵恆定區來設計的單株抗 體。該嵌合型抗體包括兩個具有451個胺基酸之重鏈，和 兩個具有213個胺基酸之輕鏈，並具有大約145kD的分子 量。Rituxlmab®在固定補體和調節ADcc上，比其老鼠親 代更有效，且其在人類補體出現時調節CDC(4)。該抗體在 B-細胞株FL-18、Ramos和Raji中抑制細胞生長，使化學抗 藥性之人類淋巴瘤細胞株對白喉毒素、蓖麻蛋白、 CDDP、阿黴素和鬼臼乙叉甙（et〇p〇side)敏感化，並以劑量 依賴性之方式，在DHL-4人類B-細胞淋巴瘤細胞株中誘發 細胞程式死亡（5)。在人類中，在第一次輸液之後，抗體的 半衰期為大約60小時’並在第四次輸液之後，隨著每次投 藥增加至174小時。抗體的免疫原性很低，在七個臨床研 究的355個患者中，僅有三個（<1%)具有可檢測到之抗嵌 合性抗體（HACA)的反應。 使用老鼠2B8抗體’以遺傳方式來設計Rituximab。為了 150907.doc 1355941 診斷和治療之目的，亦已經將2B8抗體與不同的放射性標 記結合。為了這個目的，同在申請中之申請案連續第 08/475,813 號、08/475,815號，和 08/478,967號，將其合併 於此以作為參考，揭示了以放射性標示之抗-CD20共輕 物’可在投予治療性抗體之前，用於B-細胞淋巴瘤腫瘤之 診斷"呈像”。"Ιιι2Β8"共軛物包括老鼠的單株抗體，2B8， 對人類CD20抗體有特異性，經由雙重功能的螯合劑將其 與銦[111](111Ιη)附接，也就是MX-DTPA(二亞乙基三胺五 乙酸），其包括1-異硫氰基 基-3-曱基-DTPA和1 一甲基-3- 異硫氰基 基-DTPA的1 : 1混合物。選擇銦-[in]做為診 斷放射性核素，是因為其放出γ幅射，並在用來做為呈像 劑之前發硯。 與螯合劑和螯合劑共軛物有關之專利，是此項技藝中已 熟知的。例如Gansow的美國專利第4,83 1，175號，其針對 多重取代之一亞乙基三胺五乙酸螯合劑，和含有相同物的 蛋白資共輛物’以及其製備方法。Gansow的美國專利第 5,099,069 號、5,246,692 號 ' 5,286,850 號和 5，124,471 號亦 關於多重取代的DTP A螯合。以其完整内容將這些專利合 併於此以作為參考。 按知、對二價金屬具有高親和力，並提供增加的腫瘤_對_ 非-腫瘤比例、降低骨骼攝入，並在標靶部位，也就是Β· 細胞淋巴瘤腫瘤部位處，使放射性核素在活體内的停留更 久，來選擇在MX-DTPA中使用，可促進螯合作用的特定 雙重功能之螯合劑。然而，其他的雙重功能螯合劑是此項 I50907.doc -12· 1355941 技藝中已知的，亦可有利於腫瘤之治療。 在美國專利第5,736，U7號中亦揭示了為了瞎準並破壞匕 細胞淋巴瘤和腫瘤細胞，以放射性標示之治療性抗體。特 別疋Y2B8共軛物，其包括相同的抗_人類CD2〇老鼠單株抗 體，2B8，經由相同的雙重功能螯合劑與釔_[9〇](9〇y)附 接。為了數個理由選擇該放射性核素用於治療。知丫的以 小時^半衰期，長得足以容許使抗體堆積在腫瘤中，不像 例如311 ’其為純的高能量β發射體，在其衰變時並未伴隨 有γ輻射，範圍在100到1000的細胞直徑。最低含量的貫穿 輻射容許對Η診病人投予9。丫_標示之抗體。此外，為了殺死 纟㈣射性標示之抗體’而離子幅射的局部 放出，對於缺乏標靶抗原的鄰近之腫瘤細胞應該是致命的。 因為使用相同的雙重功能螯合劑分子]^5(_1)11>八，將9〇γ 放射性核素與2則抗體附接，該Υ2Β8共軛物具有與上文討 論相同的優點，例如增加放射性核素在標靶部位（腫瘤）處 的停留。然而，不像114η，其無法用來呈像，因為其缺乏 相關的γ輻射。因此，可在本發明之混合攝生法中，投予 治療性嵌台型或90Υ-標示之抗體之前及/或之後，使用診 斷性”呈像”的放射性核素，如ιπΙη，來決定腫瘤的位置和 相對大小。此外，亦可製造能夠以計量器評估的以銦標 示之抗體。 依據抗體想要的用途，也就是做為診斷或治療劑，在此 項技藝中已知其他的放射性標記，並可為了類似的目的使 用之。例如，已經在臨床診斷中使用的放射性核素，包括 150907.doc •13- 1355941 131τ 12 5 τ 1 2 3▼ qq ✓- 1 ' 1 ' 1 ' Tc、 Ga和1ηΙη。為了有效使用在瞄準 免疫治療中’亦已經利用各種放射性核素來標示抗體 (Peirersz 等人（1987) The use 〇f monocl〇nal antib〇dy conjugates for the diagnosis and treatment of cancer.
Immunol. Cell Biol. 65:1 1 1-125)。這些放射性核素包括 ,S8Re和丨86Re ’以及刊γ，和少部份的丨"如和”Cu。為了治 療目的亦使用1-(131)。美國專利第5,46〇,785號提供了這類 放射性同位素的列表’並將其合併於此以作為參考。 如同在美國專利第5,736，137號中的報告，投予放射性標 示之Y2B8共概物，以及未標示之嵌合型抗_CD2〇抗體，結 果在藏匿有B -細胞淋巴母細胞性腫瘤的老鼠中有明顯的腫 瘤減少。再者’在其中報告人類臨床試驗中，在以嵌合型 抗-CD20抗體的淋巴瘤患者中顯示出明顯的B_細胞耗盡。 事實上’目前已經發布嵌合型2B8，以Rituxan®之名，為 國家第一個FDA核准的抗-癌症單株抗體。因此，顯示至 少有一個嵌合型抗-CD20抗體，已經在b_細胞淋巴瘤的處 理中證實其有治療效力。 此外’美國專利第5,736，137號，合併於此以作為參考， 揭示了 Rituxan®，一種嵌合型抗_Cd2〇，與帶有銦-標示或 釔-標示或兩者的老鼠單株抗體的連續投藥。雖然在這地 混合治療中所使用之放射性標示的抗體為老鼠抗體，一開 始以嵌合型抗-CD20處理，充份地耗盡B —細胞族群，使得 HAM A反應降低’藉此促進了混合治療和診斷法。 因此，在混合免疫治療的前後文中，可發現老鼠的抗體 150907.doc -14 1355941 特別適合用來做為診斷試劑。再者，在美國專利第 5,736，13mt顯示，在投予Rituxan⑧之後，具有療效之劑 量的記標示之抗抗體’足以⑷清除未被抗細〇抗 體清除之剩下的周圍血液B_細胞；（b)再度從淋巴結中耗盡 B-細胞；或（c)再度從其他組織中耗盡B_細胞。 因此，放射性標記與癌症治療抗體的結合，提供了有價 值的臨床工具，可用來評估這類抗體可能的治療效力，產 生監視處理過程的診斷試劑，並設計可用來促進嵌合型抗 體一開始殺死腫瘤之可能性的額外治療劑。在非_霍奇金 氏淋巴瘤的處理中，提供已經證實之抗-(^“抗體的效 力，以及淋巴細胞對放射性的已知以敏感牲，對於可用來 降低難以醫治之非-霍奇金氏淋巴瘤的復發頻率的混合療 法中，使用這類嵌合型和放射性標示之治療性抗體，是極 為有利的。此外，如果在其他B_細胞淋巴瘤的處理中，使 用這類混合療法亦將是有利的。
低一級或瀘泡性NHL 對於復發或難以醫治之NHL的單一製劑研究 FDA以主要在罹患低_級或濾泡性nhl之患者中的五個單 一製劑的研究為基礎，核准Rituximab®。以從1 〇_5〇〇毫克/ 平方公尺的範圍’單一 Rituximab®輸液的早期第I階段之 研究’證實尚未達到最大的容忍劑量；然而，並不認為以 最高劑量輸液的時間長度通用於門診病人的治療。在丨5個 患者中的ORR為13%(表1)(6)。 I50907.doc 15 1355941 表1
Rituximab® :效力結果的概述 研究說明 適應症 N* ORR CR PR 中間值 〇11(月） 中間值 TIP(月） 參考 文獻 階段I/II， 單次投藥， 單一製劑 復發的B-細胞淋巴 瘤 15 2(13%) 0(0%) 2(13%) NA+ 8.1 6 階段I/II， 多次投藥， 有劑量範圍 復發的低_、中-和 尚-級淋巴瘤 34 17(50%) 3(9%) 14(41%) 8.6 10.2 7 階段II ;與 CHOP混合 的多次投藥 新近診斷或復發的 低-級或濾泡性B-細胞淋巴瘤 38 38(100%) 22(58%) 16(42%) 35.3+ 36.7+ 21， 22 —階段III，多 次投藥，單 一製劑 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 151 76(50%) 9(6%) 67(44%) 11.6 13.2 8,9 階段II，多 次投藥，單 一製劑 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 35 21(60%) 5(14%) 16(46%) 13.4+ 19.4+ 13 階段II，與 干擾素混合 的多次投藥 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 38 17(45%) 4(11%) 13(34%) 22.3+ 25.2+ 29 階段II，多 次投藥，單 一製劑 復發的低級或濾泡 性B-細胞淋巴瘤， 容積性疾病 28 12(43%) 1(4%) 11(39%) 5.9 8.1 14 階段II，多 次投藥，單 一製劑 復發的低-級或滤 泡性B-細胞淋巴 瘤，再度處理 57 23(40%) 6(11%) 17(29%) 15.0+ 16.7+ 19, 20 階段II，與 CHOP混合 的多次投藥 先前未處理的中· 或高-級淋巴瘤 30 29(96%) 19(63%) 10(33%) 11+ 17+ 34 階段II，另 一種的多次 投藥 中-或高-級的B-細 胞淋巴瘤 54 17(32%) 5(9%) 12(22%) NA+ 8.2+ 33 N=可評估之患者的數目 +無法利用 在階段I/II之劑量-範圍研究的第I階段中’患者接受四次 150907.doc -16· 1355941 的母週125-375毫克/平方公尺之輸液。並未證實與劑量有 關之毒性，並選擇375毫克/平方公尺做為第段的劑 量。在37個接受該劑量之患者的17個（46%令觀察到腫瘤的 退化，包括3個（8%)完全的反應（CR)和14個（38%)部分的反 應（PR)(7)。 在166個羅患復㈣或難以醫治之低級或遽泡性腿 (International Working F〇rmulati〇n[IWF]類型 ad，以及 REAL分類，小淋巴球淋巴瘤、據泡性癌症，瀘泡等級！、 Π、111(8))的患者中，經營四次以375毫克/平方公尺每週 輸液之Rituxhnab㊣的後續單_臂枢軸研究。從該研究中排 除腫瘤團塊>10公分，或在周圍血液中>5000個淋巴球/微 升的者中間年齡為58歲（1 05個男性和61個女性），且先 前處理之中間數為三。評估骨髓的涉入，S 149個患者中 有56%。45%具有$ 2的結節外部位而41%有容積性疾病 (^5公分）。 完全反應需要證實在至少問隔28天的兩次之中，在頸 P胸4腹。卩和骨盤CT掃瞄時，所有的淋巴結退化至 平方A 77 ，並解除所有淋巴瘤的徵候和症狀，和骨 髓、肝臟和脾臟的正常化。部分反應需要在至少28天内， 在垂直測里病變產物的總和上有& 5〇%的降低，而無任何 進行性疾病的證據。並未達到CR或PR的患者，被視為是 未-反應者，即使觀察到可測量之疾病的淨降低（>50。/〇)。 從第-次輸液開始測量進行的時間，直到進行為止。 全面性的反應率（0RR)為48%，有6%(：]1和42%1^率。 150907.doc •17· 1355941 進行時間的中間值（TTP)為13.2個月，反應期間的中間值 (DR)為11.6個月。80個反應者中有22個（28%)在20.9+至 32.9 +個月中維持持續進行的緩和（9)。 投予Rituximab® ’結果迅速並持續地耗盡Β·細胞《在前 二次投藥中耗盡猶環中的Β-細胞，並在處理後，在83%患 者中有高達6至9個月中持續耗盡。在處理之後12個月，Β_ 細胞含量的中間值回復至正常。雖然ΝΚ細胞計數之中間 值維持不變’但在基準線處較高之絕對ΝΚ細胞計數和對 Rituximab®的反應之間，觀察到正性相關（1〇)。 分析數個基準線預兆因子，定出其對反應的相關性。重 要的是，23個在ABMT或PBSC之後復發的患者，〇尺尺為 78/〇 ’對之則未經歷高劑量處理之患者中為〇ι)。 在夕麦里勿析中’與小淋巴球淋巴瘤的患者相比較，〇RR .在罹患濾泡性NHL的患者中是較高的（58%對12%， ρ<0·01)’而在化學敏感性愎發的患者中，比在化學抗藥性 之患者中更高（53%對36%，㈣.G6)。與下列因素之關連， 並不會影響反應速率：年齡>6〇歲，、结節外的疾病，先前 的氨茴環黴素之處理，或骨髓的涉入。 在處理和追蹤調查期間的多個時間點，在血清抗體濃度 之中間值和反應之間，發現在統計學上的顯著關係（n)。 與罹患小淋巴球淋巴瘤之患者相比較，在羅患滤泡性 NHL的患者中有較高的抗體血清含量。平均血清抗體與腫 瘤大小的測量值和在基準線處之循環"·細胞的數目亦有 才反關係較低血清抗體濃度與較高數量之循環中N肌細 150907.doc 1355941 月ι、及較大之腫瘤大小的關聯，暗示抗體清除腫瘤細胞 的主要模A豸问血清抗體濃度與反應，以及較小之腫瘤 大小或循環中細胞的關聯，暗示在—些患者的亞組中，諸 如罹患容積性疾病的那些，誘發反應可能需要較高劑量或 更多次投予Rituximab®。 儘s如此，在43 %腫瘤>5公分的患者中，以及在3 5%腫 瘤>7 a刀的患者中，利用Rituximab⑧所見到的反應暗示 以理罹患容積性疾病的患者是可行的。這是 々人思外的，因為認為它是長的，在整個抗體治療過程 中，由於腫瘤之緻密性質而為不可傳導來處理容積性疾病 的。 在曰本進行的研究中（12)，每週以250毫克/平方公尺 (>!-4)或375毫克/平方公尺（1^=8)的1^1^111&13，處理罹患 復發之B-細胞淋巴瘤的患者四次。在n個接受評估的患者 中，8個患有濾泡性NHL，2個患有擴散性大細胞NHl， 而一個患有包膜-細胞淋巴瘤。丨丨個中有兩個具有Cr，5個 具有PR，ORR為64% ;所有的反應者均具有濾泡組織學。 因為在先則的研究中，Rituximab®的血清含量和反應為 正性相關的’在低-級或濾泡性NHL患者中，經營八次每 週投予375毫克/平方公分之Rituximab⑧的第π段研究。在 可評估的患者中，〇rr為60%，14%的CR和46%的PR比 例。在反應者中，ΤΤΡ和DR的中間值分別為13.4和 19.4 + (13)。雖然不易比較交叉研究，顯然由於使用更多次 的投藥而改善了 TTP和DR。 150907.doc •19- 1355941 與早期關於僅適用於微量轉移之疾病的抗體治療之假定 相反，Rituximab®在高容積性疾病中是相當活躍的。在個 別的研究中，3 1個罹患復發的、大的低-級NHL的患者（單 一病變的直徑>1〇公分），以每週輸液375毫克/平方公分 Rituxiriiab®，接受四次處理。在28個可評估的患者中，12 個（43%)證實 CR(1，4%)或 PR(11，39%)(14)。 瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症 瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症（WM)是其中B淋巴球分泌過 量IgM抗體的惡性疾病。WM通常在六十歲以上的人身上 發生，但亦在三十出頭的成人身上檢測到。今天，認為 WM是罕見的、無法醫治的、不活動的惡性疾病，過去藉 著血漿除去法，降低血清黏性來處理之。通常開立諸如烷 化劑之類的化學治療劑和皮質類固醇的藥方。對WM最推 薦的藥物為留斯達丁（Leustatin)(2CdA)。 對利用Rituximab® (每週375毫克/平方公尺，4次）處理 之七個罹患瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症的患者所做的報告 (15)，提及在四個（57%)患者中有反應。不前進發展之存活 的中間值為8個月（範圍從3-27 +個月）。因此，Rituximab® 對於混合治療之草案應該是有用的，特別是諸如2CdA之 類的化學治療劑。 慢性淋巴球白血病（CLL) CLL是小淋巴球淋巴瘤（SLL)的液態（白血病性）相等物。 當以標準劑量之Rituximab®處理時與罹患其他低-級NHL 亞型的患者相比較，罹患SLL之患者有較低的血清含量和 150907.doc -20- 1355941 較低的反應率。這或許是因為在患有CLL之患者中：有極 高含量的循環腫瘤細胞，並同為CLL中涉及之惡性細胞， 被認為在細胞表面上具有降低程度的CD20表現。 儘嘗如此’本發明仍揭示可利用Rituximab⑧來處理血液 學上的惡性疾病，如CLL。最近的臨床研究評估以較高劑 里的Rituximab®來處理CLL患者（16)。所有患者均接受375 毫克/立方公尺的第一個劑量，以便將輸液_復發的副作用 減至最低。之後每週的投藥次數（3)維持不變，但給予增加 的劑量。以500-1500毫克/立方公尺之劑量處理16個患者。 年齡的中間值為66歲（範圍：25_78)。81%在第m_iv階段 疾病的末期，白血球計數之中間值為4〇χ1〇9公升（範圍：4_ 綱），b U.6克/毫微升（範圍：7 7_14 7)、企小板75χΐ〇9/ △ Ά圍.16-160)、02免疫球蛋白之中間值為4 5毫克/公 升（範圍.3.1-9.2) ’力前治療之數目的中間值為2 5(範 = 1-9)。對該處理而言’ 60%的患者是難以醫治的兩個 -個劑量(375毫克/立方公尺)下發展出嚴重的高 ^其他的接受進-步的治療：在後續提高之劑量下的 二=溫和的，雖然並未徹底評估15〇〇毫克/立方公尺之 背J里含量的患者。八個串者
券個患者件到完全的治療（4個以500毫 兄立方公尺，3個以650毫身f ^ D 方公尺、立方公尺’ 1個以825毫克/立 乃a尺），一個以56〇毫克 … 方公尺處理的患者達到完全的 有其他的电者，在有進订性的淋巴球增多症，而所 作對漱 液之淋巴球增多症方面有減少， 巴結的影響較少。劑量增高的研究正在進行中。 150907.doc 1355941 其他在CLL患者中改善反應的途徑，是使用細胞***素 向上調節CD20抗體。在活體外的研究中，將得自CLL患者 的單核細胞與各種細胞***素一起培養2 4小時。流動細胞 計數的結果，顯示受到IL-4、GM-CSF和TNF-α明顯的向上 調節（17)。事實上，目前的資料暗示在CLL細胞上觀察到 的CD20向上調節，可能僅限於腫瘤細胞（Venogopal等人 Poster-PanPaciHc Lymphoma meeting, 1999年6月，在慢性 淋巴球白血病（CLL)細胞中，細胞***素-誘發向上調節 CD20抗體的表現，可能僅限於腫瘤細胞）。初步的資料亦 暗示干擾素α，以500至1000單位/毫升之濃度應用時，僅 在24小時之後便對CLL細胞向上調節CD20。 因此，藉著在投予Rituximab®之前，或與其同時，對 CLL患者投予某些細胞***素，可向上調節CD20在惡性B-細胞之表面上的表現，藉此使CD20，或其他諸如CD 19之 類的細胞表面標記，成為對免疫治療更具吸引力的標靶。 已經開始進行合作的研究，測試關於在活體内向上調節 CD20的最佳細胞***素之劑量。.該研究草案涉及一開始 以250微克/平方公尺GM-CSF SQ QD x3，處理十個患者， 以IL-4微克/公斤SQ QD x3，處理十個患者，並以5微克/公 斤G- CSF SQ QD x3，處理十個患者。關於細胞程式死亡 之研究，藉著Ficon Hypaque離心法分離單核細胞，決定 CD20轉譯的向上調節，是否促進Rituximab®殺死腫瘤細胞。 CLL的抗體處理，可與其他傳統的，已知可用來處理 CLL之化學治療性處理混合。CLL最常使用的單一製劑為 150907.doc •22· 1355941 苯丁酸氮芥（留克倫（leukeran))，以每天〇丨毫克/公斤或每 四週0.4至1.0毫克/公斤提供。苯丁酸氮芥通常與口服的脫 氫皮甾醇（30至100毫克/平方公尺/天）混合，其在自體免疫 之血球細胞減少症的管理上是有用的。環磷醯胺是苯丁酸 氮芥以外的另一種選擇，常用的劑量為1-2克/平方公尺， 母隔3-4週，與長春新驗（vjncristine)和類固醇一起（例如 COP攝生法）。 CLL已經使用各種藥物之組合，包括c〇p(環磷醯胺、長 春新鹼（oncovin)和脫氫皮甾醇），以及CH〇p(這三種藥物 加上阿黴素）。氟達拉濱（fludarabine)對之處理顯示出 效力，並在以25-30毫克/平方公尺/天，每3_4週處理的患 者組中，提供50%的〇RR。雖然有些患者對氟達拉濱顯示 是難以醫治的。這類患者亦對2_CdA有抗藥性，因為通常 氟達拉濱難以治癒的患者’對2-CDA而言亦是難以醫治的 (O’Brien等人 ’ N. Engl. J. Med. 330:319-322 (1994))。 因此，對於在利用化學治療藥物處理之後，為難以醫治 或又復發的患者而言，抗-CD20抗體之治療將是特別有用 的。在這些患者中’ Rituximab®治療亦可與放射性治療混 合。對75至150厘戈瑞之總劑量，已經顯示具有15厘戈瑞之 低分級大小的TBI，在大約三分之—的患者中是有效的。 目則在CLL患者中，藉著CALGB正在經營第η階段的試 驗。同時投予Rituximab®和氟達拉濱，接著在Rhuximab⑧ 之後合併Rituximab®對氟達拉濱的誘導作用。
Rituximab®與骨髓分離之治療 150907.doc •23· 1355941 在不活動的淋巴瘤中，骨髓分離治療已經產生反應，然 而，不論如何高劑量之治療，仍有殘餘的腫瘤細胞，且 PBSC的再灌注可能含有腫瘤細胞。在幹細胞移動之前， 和移植之後使用Rituximab®，以便降低殘餘的CD20 +腫瘤 細胞，並收獲骨髓或幹細胞的污染物。暫時性的結果證 實，在所獲得的細胞中並未檢測到CD20 +細胞。24個患者 中有1 8個完成移植，並完全容忍該處理。進行PCR測試來 評估剩下的腫瘤細胞（18)。 利用則111义1|113&@再度處理復發的低-級1>^111^ 已經報告評估53個對Rituximab®有反應，但稍後又復發 之患者的再度處理之試驗（19)。56個可評估的患者中，有7個 (13%)得到CR，並有16個得到PR(29%)，ORR為42%。四個患 者有第二次的反應，接受第三次處理；其中3個有反應。 在兩次連續的Rituximab®處理之後，一個患者的腫瘤， 最初分類為濾泡性、小的卵裂細胞NHL，不再表現CD20 抗體，並對Rituximab®無反應性，此時轉化為擴散的、大 細胞 NHL(20)。 因此，對於先前以Rituximab®處理之後又再復發之患 者，利用Rituximab®再次處理是有效的，在第二次處理之 後，可能有增加的CD20-腫瘤細胞發生率。這項觀察支持 上述之混合治療處理攝生法的利用性。 對於低-級NHL，混合Rituximab®和CHOP化學治療 對於低-級或濾泡性NHL，以環磷醯胺、阿黴素、長春 新鹼和脫氫皮甾醇的化學治療（CHOP)，是有效的第一線 150907.doc -24- 1355941 治療。雖然一開始的反應率很高，但最後出現復發，且後 續的化學治療攝生法在短的期間内使產生減輕。第II階段 的研究，一開始評估在新近診斷出的，以及復發的低-級 或濾泡性NHL中，CHOP與Rituximab的組合（21)，因為因 為其作用機制並不是交叉-對抗的，且Rituximab®與某些 胞毒藥物有協同作用，包括阿黴素（5)。 在3 8個患者中，有29個之前未接受抗癌症的治療。以標 準劑量每三週一次，投予CHOP，進行六次循環，並六之 輸液Rituximab® (375毫克/平方公尺）。在第一次CHOP循 環之前第1和第6天時，投予第1和第2次，並在第8天開始 CHOP。在第3和第4次CHOP循環之前兩天，分別投予第3 和第4次Rituximab®輸液，並在第6次CHOP循環之後第134 和第141天時，分別提供第5和第6次輸液。 在該組合的研究中，38個接受處理的患者100%產生反 應（CR，58% ; PR，42%)。35個完成處理的可評估之患者 中，有63%〇11和37°/〇?11(21)。011的中間值為35.3 + 個 月，在觀察期間的中間值36.7+個月之後，未達到不進行 之存活的中間值。在36 +個月和53.4+個月之後，20個患者 仍得到缓和（22)。第一線處理的DR是令人印象深刻的，且 該試驗群中有24%在化學治療後復發。 在藉著CALGB經營的研究中，40個患者低-級NHL的患 者將每週接受Rituximab®8次，並從第8天開始每天口服環 構醯胺。20個患者將單獨接受8週劑量的Rituximab®。 在藉著ECOG處理罹患低-級NHL的患者，與環磷醯胺和 150907.doc -25· 1355941 氟達拉濱（A臂）與標準CVP治療（B臂）的組合作比較，來經 營第III階段的研究。在隨機的A臂和B臂中，藉著年齡、 腫瘤重、組織學和B徵候，將患者分級。在兩臂中的反應 者，將經歷第二次隨機的每週Rituximab®持續治療（375毫 克/平方公尺）4次，每6個月再一次，持續2年（C臂），或僅 接受觀察（D臂）。
Rituximab®與細胞***素的組合
Rituximab®加干擾素α 干擾素是涉及調節免疫系統的細胞***素（23)。干擾素 可藉著下列機制來增加抗體的效力，包括抗原表現的能力 (24) ’增加抗體瞄準進入腫瘤内（25,26)，並促進免疫毒素 的細胞毒性（27)。 在組合的試驗中，對罹患復發之低-級或濾泡性NHL的 患者，給予干擾素-a(Roferon-A)，一種在NHL中具有單一 製劑床活性的細胞***素（28)，和Rituximab®。皮下投 予干擾素-α(2·5或5 MIU) ’每週三次，持續12週。藉著每 週IV輸液投予Rituximab® (375毫克/平方公尺）四次，從處 理的第五週開始。ORR為45%(17/38的患者）；1 1%有cr而 34%有PR。在反應者中，！^和ττρ中間值的KapUn Meier 估計值分別為22.3 +和25.2+個月（29) ^先前的干擾素…和 含有氨茴環黴素之化學療法的組合研究，產生延長的進行 時間’但不符合增加的反應或存活率（3〇_32)。早期的結果 暗示Rituximab®與干擾素…的組合，可延長僅與 Rituximab®有關之進行的時間。 150907.doc -26- 1355941
Rituximab®加 G-CSF 在個別的研究中，在復發之低-級NHL中評估 Rituximab®和G-CSF。已經在活體外和活體内證實，在健 康的志願者中，G-CSF經由其對髓樣前驅細胞的影響，誘 發FcRI-陽性的嗜中性白血球，其在ADCC中具有像效應物 細胞一樣的能力。因此，開始第I/II階段的研究，評估混 合處理的毒性和效力。 在第I和第II階段中，在投予Rituximab®之前2天，開始 對患者投予標準劑量的G-CSF(5微克/公斤/天）三天。第I階 段包括增加劑量的Rituximab® (每週125、250或375毫克/ 平方公尺x4)。到目前為止，在9個接受評估的患者中獲得 的早期結果，產生67%的ORR(44°/〇 CR，22% PR)，在9個 患者的8個中，有最小的毒性（33)。最常見的不利事件為發 燒（4/8的患者）、鼻炎（4/8)、發冷（3/8)和頭痛（3/8)，這與先 前在單獨投予Rituximab®時所觀察到的不利事件可相比 擬。已經開始第II階段部份的研究，將檢查G-CSF和375毫 克/平方公尺Rituximab®x4之混合的效力。
Rituximab®加 IL-2 已經使用利用自體周圍血液幹細胞（PBSC)或骨髓（BM) 解救的高劑量治療來處理NHL，然而功效仍受制於復發的 高危險，其為50-80%。努力去改善在移植之後持久的缓 和，許多處理中心已經從事利用IL-2，來誘發高劑量和低 劑量治療之免疫治療的研究。這類研究暗示IL-2之治療， 證實在移植之後早期的抗-腫瘤活性。 150907.doc -27- 1355941 最初在自體移植之後’展現延遲之免疫重建的患者，有 可能導致免疫-調卽的腫瘤撲滅（43,4·4)。確實，已經顯示 CD8 + T細胞和胞毒CD8+T細胞受到抑制（45-49)。在活體外 的測定’已經證實深深的壓抑T細胞的細胞溶解和增殖反 應’並降低了反映促細胞***劑和可溶性抗原之IL_2的產 生。然而，可溶性IL-2能夠使這些免疫反應復原，暗示在 自體移植之後在患者體内的免疫細胞，能夠對外源性IL_2 起反應（47)。在BMT之後，周圍血液NK活性亦維持比對照 值更低’並藉著加入外源性IL-2，亦增加NK的活性（49)。 這些資料暗示在幹細胞移植之後不久，馬上對患者投予 IL-2 ’可在決定期促進免疫的反應性，此時腫瘤的載重為 最少，而此時在缺少IL-2之下，缺乏免疫反應性。 例如，Caligiuru等人已經顯示，以〇·45χ106單位/平方公 尺/天，藉著24小時連續IV來投予IL_2(H〇ffman-LaRoche) ’持續12週’能夠耗盡絕對數量的CD56明亮的 NK細胞（50-52)。對門診病人中未移植的患者投予該攝生 法，顯示有少量的毒性。 動物模式顯示非-LAK誘發之低劑量的IL-2，當與腫瘤· 特異性T效應物細胞一起投予時，戲劇化地促進了抗_腫瘤 的活性（53)。此外’ Soiffer等人（54)對13個經歷復發之白 金病或淋巴瘤處理的自體BMT或T細胞耗盡之同種bmt接 受者，投予低劑量之IL-2。在實驗室中利用在循環中CD56 明亮之CD16 + CD3-NK細胞的5-至40-倍增加，證實了增加 的免疫學反應性。再者，IL-2的低劑量攝生法導致在活體 150907.doc •28· 1355941 外殺死NK標靶K562的增加。當Soiffer等人（55)更新29個接 受低劑量IL-2之同種BMT患者的結果時’他們發現與組織 學的對照相比較（30% ’ p=0·41) ’這些患者有令人驚評的 存活（70%)。
Lauria等人（56) ’在ABMT之後中間值為42天時，以 2x 1 〇6單位/平方公尺之劑量’每兩天一次以IL-2處理11個 罹患高級NHL的患者兩週’然後以3x 1 〇6單位/平方公尺每 週兩次，持續處理一年。表現型的分析顯示’在總淋巴球 之絕對數量和比例上有持久和明顯地增加（p=〇.〇〇 1)’且特 .別是在治療6週之後的CD16和CD56 NK細胞兩者之上。在 開始治療之後，在22個月的追縱調查中間值（範圍在10-42 個月）内，沒有患者繼續進行。此外’兩個患者在ABMT之 後有殘餘的疾病’一個在肝臟’而第二個在淋巴結’在 IL-2治療之後7和1 〇個月，獲得完全的反應。
Vey等人（57)利用低劑量的IL_2處理25個患者有難以醫治 或復發之HD(11個患者）和NHL(14個患者）的患者。48°/〇的 患者在移植處有抵抗性疾病，且84%在ABMT之後達到 CR。在移植之後平均54天時開始IL-2，並包括處理5天的 第一次循環，接著是每隔一週處理2天的4次循環。患者接 受平均160X106單位/平方公尺的IL-2。在五年之後的追蹤 調查，存活的可能性和DFS為72% (HD 73%和NHL 70%)， 和 45% (HD 36%和 NHL 48%)。
Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)中有 一組，目前發現低劑量的IL-2治療，在門診病人中是完全 150907.doc -29· 1355941 可容忍的，且在以低劑量IL-2處理之患者中的緩和，有比 未經IL-2處理者更長的傾向。IL-2的治療與增加某些免疫 細胞族群的數量有關連，包括CD8+ CD69+細胞；CD 16+ CD8+細胞；CD16+ CD69+細胞；CD16+ CD56+細胞； CD16+ CD122 +細胞；CD16+ Dr+細胞；以及CD8+ CD56 + 細胞。在對抗腫瘤標靶K562和Daudi之溶解活性的表現上 亦有增加，分別為中間值有5.9-倍和6.5-倍的增加。當出 現復發時，在移植之後17.8個月的中間值處出現，並報告 其緩和的特徵為，比在病歷上看到沒有IL-2治療的移植接 受者的更長8 從對ABMT移植之接受者利用IL-2治療的研究中，收集 到令人鼓舞的資料，在移植之後將IL-2治療與Rituximab® 混合似乎是合理的，Rituximab®的生物活性顯然經由 ADCC，和補體-調節之溶解活性來調節。因此，已經與 FHCRC合作開始第IP皆段的試驗，評估混合治療之攝生法 的安全性和可能效力。 亦進行個別的第II階段研究，來評估在接受低劑量之IL-2和Rituxan®的患者中，HACA形成的效力和發生率。該研 究的特定目標為評估是否藉著在活體外内與IL-2接觸，促 進ADCC，且ADCC之活性是否與臨床反應有相互關係。 在組織學上證實患者的標準涵蓋第II-IV階段的低-級、濾 泡性B-細胞或包膜細胞淋巴瘤。為了臨床的研究，藉著免 疫組織化學法將包膜細胞淋巴瘤定義為CD5+、CD23-(如 果可利用），及/或bcl-l+ ^在第一次以標準治療，也就是 150907.doc -30- 化學治療、放射性治療、ABMT，及/或免疫治療處理之 後，未產生反應或再復發的患者是合格的。
Rituximab®加GM-CSF，來處理復發之低-級或遽泡性 B -細胞淋巴瘤 亦已經開始兩個個別的第II階段試驗，來測試 Rituximab®與GM-CSF之混合處理的效力。一個研究涉及 40個罹患復發之低級B-細胞淋巴瘤的患者，並包括每週投 予375毫克/平方公尺Rituximab® x4 (1,8,15,22)，並在第一 次投予Rituximab®之前一小時，開始每週三次皮下投予 250微克的 GM-CSF (Leukine, Immunex)持續 8週。將使用 該研究來評估混合治療之攝生法的臨床效力（完整的反應 速率（ORR)、完整的完全反應速率、進行的時間和免於失 敗的存活率），定出混合治療之安全性（定性、定量的，不 利事件的期間和可逆性）的特徵，並決定混合治療對相關 之淋巴球亞組和細胞***素的影響。第二個研究亦計劃監 視免疫學之變數，評估殺死的機制（補體C3和C4，CH50， CD3、CD4、CD8、CD16、CD19 和 CD56 的流動細胞計 數，以及ADCC測定）。
Rituximab®加γ-干擾素 為了處理患有低-級或高-級淋巴瘤的患者，亦可使用γ-干擾素與Rituximab®混合治療。目前已經發現γ-干擾素向 上調節CD20在多種骨髓瘤（ΜΜ)患者的漿細胞、患者的Β-細胞上，以及在正常捐贈者Β-細胞上的表現（Treon等人， Lugano，1999)。事實上，Treon及同事已經顯示γ-干擾素 150907.doc 31 1355941 增大了那些細胞與Rituximab®的結合作用。以劑量依賴之 模式，在漿細胞上出現CD20表現的誘導作用，在像1單位/ 毫升之γ-干擾素這樣低之下，亦可見向上的調節作用。在 100單位/毫升48小時處出現高原區。因此，當γ-干擾素與 Rituximab®混合投予時，亦可能是有利的。
中-級和尚_級NHL 單一製劑之研究 在歐洲和澳洲經營的研究中，在54個患有復發或難醫治 之t -或高-級NHL的患者中評估另一種投藥計劃（34)。每 週以375毫克/平方公尺輸液Rituximab®，投藥8次，或以 3 75毫克/平方公尺一次，接著每週以500毫克/平方公尺， 投藥7次。ORR為31%(CR 9%，PR 22%)，在劑量攝生法之 間並未觀察到顯著差異。患有擴散性大細胞淋巴瘤（N=30) 的患者有37°/。的ORR，而患有包膜細胞淋巴瘤的那些 (N=12)具有 33% 的 ORR。
Rituximab®和CHOP化學治療之組合 在其他的研究中，使31個患有中-或高-級之NHL的患者 (19位女性，12位男性，中間年齡為49歲），在六次21-天 CHOP循環中每次的第1天，接受Rituximab (35)。在30個 可評估的患者中，有19 CR(63%)，和10 PR(33°/〇)，ORR為 96%。認為該攝生法是完全可容忍的，並可導致比單獨之 Rituximab或CHOP更高的反應率。
Cancer Treatment and Diagnosis 的 NCI 部門與 IDEC Pharmaceuticals Corporation合作，探討在其他適應症上的 150907.doc -32- 1355941
Rituximab處理。由ECOG、CALGB和SWOG在患有混 合、擴散的大細胞和免疫胚性大細胞組織學NHL的較老患 者（>60歲）中，經營CHOP對CHOP和Rituximab®的第II階段 試驗（計劃進行N=630)。這些研究包括利用Rituximab®的 第二次隨機維持對未-維持。 在Dana Farber Institute亦在40個罹患先前未經處理之包 膜細胞淋巴瘤的患者中，進行Rituximab®和CHOP的第III 階段試驗。在每21天為一次循環的第1天時投予 Rituximab®，並在第1-3天時投予CHOP，進行6次循環。 已經完成該研究的增補。亦已經完成由SWOG在新近診斷 出之濾泡性淋巴瘤中’經營CHOP接著Rituximab®的第π 階段的試驗。正在分析這兩個試驗的結果。 由 AIDS和 Malignancy Consortium，在 HIV-相關之 NHL 中 經營之CHOP和Rituximab®對單獨CHOP的第Π階段試驗正 在進行中，計劃進行120個患者。 在骨趙分離治療復發之後的Rituximab®
Rituximab®在利用自體PBSC支撐物之高劑量治療之 後，患有復發的中-級NHL之患者中顯示出有希望的早期 結果。七個患者中有六個有反應（丨個CR和5個PR)，而一個 患者有穩定的疾病；治療是完全可容忍的（36)。 安全性體驗 混合得自在五個單一製劑美國研究中的3 15個患者之不 利事件和臨床貫驗資料’提供Rituximab®在患有低-級或 濾泡性NHL的患者中的安全性特徵。大部份的不利事件是 150907.doc •33· 1355941 與輸液有關的’並在第一次輸液之後有逐漸降低的發生 率。最常見與輸液有關之事件為發燒（49%)、發寒（32%)、 。惡心（1 8%)、疲勞（1 6%)、頭痛（14%)、血管水腫（13%)"播 疼（10 ’以及偶爾發生的低血壓（1 〇%)和支氣管痙攣 (8%)。在處理期間（在最後一次投藥之後高達3〇天），丨〇0/〇 的患者體驗到第3或4級的不利事件，其主要是與輸液或血 液學有關的。在1.3%的患者中發生血小板減少症（<5〇,〇〇〇 血小板/立方毫米）’在1 _9〇/0中發生嗜中性白血球減少症 (<1000 /立方毫米），並在〗·〇%中發生貧血（<8克/分升）。雖 然Rituximab在70%-80。/〇的患者中誘發B-細胞的耗盡’但 在少部伤的患者中觀察到異常減少的血清免疫球蛋白，而 感染的發生率顯然並沒有增加。 在1 〇%的患者中發生需要中斷Rituximab®輸液的低血 虔，並在1 % _為第3或4級》在13 %的患者中報告有企管水 腫’並在一個患者中認為這是嚴重的。在8〇/〇的患者中發 生支氣管痙攣，2%以支氣管擴張劑處理。注意到單一的 閉鎖性支氣管炎的報告。大部份的患者並未體驗到藉著第 二次和後續輸液’更進一步與輸液有關的毒性。在處理時 報告其產生不利事件之患者的百分比，與在第一次過程之 後的報告類似（14)〇 四個患者在Rituximab®輸液期間發展出節律不整。四個 之中的一個中斷處理，因為心室性心搏過速和超心室心搏 過速。其他三個患者體驗三連脈（N=:丨）和不規律的脈搏（N= 2) ’但不需要中斷治療。在輸液期間報告有咽峽炎，並在 150907.doc -34- 1355941 一位先前有心肌梗塞病史之個體中’在輸液之後四天發生 心肌梗塞。 不利事件和第3和4級的不利事件’在容積性疾病之患者 中的全面發生率比在非-容積性疾病之患者中更高。眩 暈、嗜中性球減少症、血小板減少症、肌痛、貧血和胸痛 的發生率，在病變> 1 〇公分的患者中較高。第3或第4級嗜 中性球減少症、貧金、低血壓和呼吸困難的發生率，在患有 容積性疾病的患者中，亦比病變<1〇公分的患者更高（19)。 因為FDA在1997年核准以Rituximab®處理復發或難以醫 治之低-級或濾泡性NHL，推測已經處理了 17,000個患者。 在1998年5月’八個上市之後的報告說明，概述了與 Rituximab®的使用有關聯，應導致致命之結果的嚴重與輸 液有關之不利事件。在八個死亡案件中，七個在第一次
Rituximab®輸液期間發生嚴重的徵候。在八個案例中，有 兩-個-未報導·死亡原因，或仍是未知的。嚴重的呼吸事件， 包括缺氧、肺的浸潤、或成人呼吸道緊迫徵候群促成八個 報告死亡其中的六個。一個患者具有6〇〇,〇〇〇/立方毫米之 處理前的淋巴球計數；另一個，肌酸酐為8 ;第3個，呼吸 速率為40 ;而第4個，泛血球減少症。具有高腫瘤負重或 而數量之循環惡性細胞的患者，可能是高危險的，並在整 個每次輪液_應徹底監視這些患者。 先前在Rituximab®臨床研究中，觀察到最近描述到的大 部份不利事件。一個值得注意的例外是與輸液有關，與快 速腫瘤溶解有關的徵候，在六個有高數量之循環中腫瘤細 150907.doc •35- 1355941 胞的患者有報告（37,38)。該徵候的特徵為發燒、惡寒、與 血氧過少有關的支氣管痙攣，周圍淋巴球的快速衰退，腫 瘤破壞的實驗室證據，以及暫時性嚴重的血小板減少症。 這些患者已診斷出B-前淋巴球白血病（N=2)，慢性淋巴球 白血病（N=2)，包膜-細胞淋巴瘤（N=l)，或轉化之NHL (N=l);全部均有循環中淋巴球的升高，大量的腺病和器 官巨大化。雖然這六個患者中有五個需要住院治療，但解 除徵候並完全可容忍後續的Rituximab®處理；最後一個患 者拒絕進一步的治療，並在兩週之後死於進行性的疾病。 在七個患有CLL之患者和一個患有包膜-細胞淋巴瘤之患 者個別的報告中，在淋巴球計數>10x109公升的那些患者中， 第一次Rituximab®輸液之後，觀察到腫瘤溶解的徵候（39)。 利用與Rituximab®混合之以90釔-標示之抗-CD20抗體的 放射性免疫治療 其他在評估之中的NHL治療途徑，為與Rituximab®混合 放射性標示之抗-CD20抗體（IDEC-Y2B8)。IDEC-Y2B8 (90Y- ibritumomab tiuxetan)是經由與抗體共價結合的螯合劑 MX-DTPA，將老鼠IgG丨卡巴抗-CD20抗體與9GY結合。在 IDEC-Y2B8之前投予Rituximab® (250毫克/平方公尺），耗盡 周圍的B淋巴球，並改善放射性標示之抗體的生物分布。 在最近的報告中，第Ι/Π階段的研究（40-42)，以IDEC-Y2B8處理患有低-级NHL(N=34)、中-級NHL(N=14)或包膜-細胞淋巴瘤（N=3)的患者。年齡的中間值為60，71%為男性 而96%為白種人。在51個患有復發或難以醫治之NHL的患 150907.doc •36- 1355941 者中，34(67%)對單一劑量之0·2、0.3或0·4毫居里/公斤的 IDEC-Y2B8有反應。在患有低-級或濾泡性NHL的患者 中，ORR為82%(28/34)，而患有中-級淋巴瘤的患者為 43%(6/14)。沒有罹患包膜-細胞疾病的患者有反應。 第III階段的隨機研究，正在進行IDEC-Y2B8與 Rituximab®(375毫克/平方公尺，每週一次，4次）處理低-級遽泡性或轉化之NHL患者的比較。亦在患有Rituximab®難 以醫治之復發性NHL的患者中經營其他第III階段的試驗。 總結 在缺乏NHL之醫療性治療時，治療的目標是在有意義的 期間内，完成對疾病的控制，並提供對與腫瘤有關之徵候 的減輕，而沒有不當的毒性。利用Rituximab®的處理，是 簡短的、22-天的門診病人之治療，並在大部份的患者中 僅有有限的不利事件。在臨床研究中，50%可評估之復發 的，或化學治療難以醫治的，低-級或濾泡性NHL患者， 達到完全或部份的反應。這些反應是持久的，不需要支持 療法；在樞軸研究中，反應者的TTP中間值為1 3.2個月， DR中間值為11.6個月。 認可Rituximab®對於罹患低-級或濾泡性B-細胞NHL之 患者，是安全和有效的處理。其具有明顯的臨床活性，新 穎的作用機制，並在反應速率和反應期間上，比其他治療 更有利。正在進行之研究的完成，將證實另一種 Rituximab®攝生法和Rituximab®，在處理其他CD20+ B-細 胞惡性疾病上所扮演的角色。 150907.doc -37- 1355941 參考資料： 1. Press 0, Appclbaum F, Ledbetter J, Martin P, Zarling J, Kidd P, Thomas E. Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas- 5/oo/i 1987; 69:584-591. 2. Dillman R. Antibodies as cytotoxic therapy. Joumeil of Clinical Oncology 1994; 12:1497-1515. 3 Grossbard M, Press 0, Appclbaum F, Bernstein I, Nadier L. Monoclonal antibody-based therapies ofleukemia and lymphoma. Blood 1992; 80:863-878, 4, RefFM, Camer K, Chambers K, Chinn P, Leonard J, Raab R, Newman R, HftnnaN, Anderson D· Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human mouoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83:435-445. 5. Demidem A, Lam T, Alas S, Hariharan K, Hanna N, Bonavida B. Chimeric anti-CD20 (EDEC-C2B 8) monoclonal antibody sensitizes a B ceU lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biotherapy & Radiopliannaccuticals 1997; 12:177Ί86. 6- Maloney D, Liles T, Czenvinski D, Waldichuk C, Rosenberg Grillo-L0p6z A, Levy R. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in paticnt3 with recurrent B^cell lymphoma. Blood 1994; 84:2457-2466. 7. Maloney D, Grillo-L0pez A, White C, Bodkin D, Schilder R, Ncidhart J, Janakiraman N, Foon K, Liles T-M, Dallaire B, Wey K* Royston I, Davis T, Levy R. IDEC-C2B8 (Rituximab®) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin’s lympkoma· Blood 1997] 90:2188-2195. 8. McLaughlin P, Gnllo-L0pez A, LinkB, Levy R, Czuczman M, Williams M, Hcyman M, Bcnce-Brucklcr I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. Rituximab® chimeric anti-CD20 monoclonal antibody thcrApy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833. -38-
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Claims (1)

1355941 第099139586號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(400·伞11 g) 只丨
七、申請專利範圍： 1. 一種抗-CD20抗體之用途，其係用於製造治療人類病患 之B-細胞淋巴瘤之藥物，該治療係與化學療法結合，其 中治療有效量之抗-CD20抗體係於化學療法前、期間或 之後投與至病患，其中該病患先前未曾接受抗癌療法。 2. 如請求項1之用途，其中化學療法為CVP。 3. 如請求項1或2之用途，其中抗-CD20抗體為嵌合型抗-CD20抗體。
4. 如請求項3之用途，其中其中該嵌合型抗體為利妥昔單 抗（rituximab)。 5. 如請求項1或2之用途，其中抗-CD20抗體與化學療法之 治療作用提供有利之協乘性功效。 6. 如請求項1或2之用途，其中B·細胞淋巴瘤為非霍奇金氏 淋巴瘤（NHL)。 7. 如請求項6之用途，其中NHL為低級/濾泡性NHL。 8. 如請求項6之用途，其中NHL為腫瘤巨大型NHL (bulky disease NHL) 〇 9. 如請求項1或2之用途，其中抗-CD20抗體與化學療法係 同時施用至病患。 10. 如請求項4之用途，其中利妥昔單抗投與之劑量為 375mg/m2。 11. 如請求項10之用途，其中投與8次劑量為375mg/m2之利 妥昔單抗。 12. —種抗-CD20抗體之用途，其係用於製造治療人類病患 150907-1001121.doc 1355941 之腫瘤巨大型非霍奇金氏淋巴瘤（NHL )之藥物，其中 該抗-CD20抗體係與化學療法共同施用至病患，其中腫 瘤巨大型NHL包含直徑大於1〇公分之病變。 13. 如請求項12之用途，其中化學療法為CH〇p。 14. 如請求項12之用途，其中化學療法為cvp。 15. 如凊求項12至14中任一項之用途，其中抗_CD2〇抗體為 嵌合型抗-CD20抗體。 16. 如請求項15之用途，其中該嵌合型抗體為利妥昔單抗。 17. 如凊求項12至14中任一項之用途，其中抗_(：1)2〇抗體與 化學療法之治療作用提供有利之協乘性功效。 18. 如清求項12至14中任一項之用途，其中該NHL為低級/濾 泡性NHL。 19·如請求項16之用途，其中利妥昔單抗投與之劑量為 375mg/m2。 20. 如請求項19之用途，其中投與4次劑量為375〇^/瓜2之利 妥昔單抗。 21. 如請求項12至14中任一項之用途，其中該NHL為復發或 難治之NHL。 22. —種利妥昔單抗之用途’其係用於製造用於人類病患之 低級B·細胞非霍奇金氏淋巴瘤之藥物，其中該病患係經 CVP治療後再接受2年利妥昔單抗維持療法，且其中利妥 昔卓抗投與之劑量為375mg/m2。 150907-1001121.doc
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