TWI351401B - Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitor - Google Patents

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TWI351401B
TWI351401B TW093139923A TW93139923A TWI351401B TW I351401 B TWI351401 B TW I351401B TW 093139923 A TW093139923 A TW 093139923A TW 93139923 A TW93139923 A TW 93139923A TW I351401 B TWI351401 B TW I351401B
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Jean-Francois Bonfanti
Koenraad Jozef Lodewijk Andries
Jerome Michel Claude Fortin
Philippe Muller
Frederic Marc Maurice Doublet
Christophe Meyer
Rudy Edmond Willebrords
Tom Valerius Josepha Gevers
Philip Maria Martha Bern Timmerman
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Tibotec Pharm Ltd
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Description

1351401 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對於呼吸道融合病毒(RSV)之複製且有 5 10 15 20 生之含有刪基的苯并咪唾類。本發明又關：其 荨之製備方法及包含這些化合物之組成物。 【先前技術】 ^類RSV或呼吸道融合病毒為_大職病毒，其為 =有牛RSV病毒之難病毒科家族，肺病毒次家族之一 貝。人類RSV f對全世界所有年齡層廣域圍之人㈣ 吸道疾病負責。其為嬰兒及孩童期間下呼吸道疾病之主 斤有兒t半於其生命的頭―個年頭遭遇到RSV， 且4乎所有嬰兒於頭—個兩年内遭刻Rsv。年幼孩童威 染時將造成肺部傷害而將持續數年且可於往後歲月中促成 慢性肺疾病（慢性哮喘，氣喘）。較大孩童及成人則經常於 染時罹患(嚴重的）一般感冒。於老年人，敏感性再 度提Γ7 i於年長者，RSV涉及多種肺炎之發生而造成顯 著的死亡率。 感k 了種病毒次族並未能於下個冬季對抗隨即被同 一次族所單離出來之RSV感染。因此，雖然僅有兩種次 族，A及B，存在，被RSV再感染實屬平常。 現今僅有三種藥物被允許用來對抗rSV感染。第— 種為***核苷，—種核苷類似物，其對於住院的孩童之嚴 重RSV感染提供氣溶膠治療。該氣溶膠給藥途徑因毒性 -5 - 1351401 (致畸性），費用及功效之高度變化而限制其用途。其他兩 種藥物，RespiGam®及palivizumab，多克隆及單克隆抗體 免疫刺激劑，係用於預防一途。 其他發展安全又有效之RSV疫苗之嘗試均遭遇失 5 敗。失活疫苗無法對抗疾病，且事實上某些情況中於隨後 之感染期間加重了疾病。生命減毒疫苗曾嘗試但僅些微成 功。很明顯的，需要一種有效之無毒且易於給藥以對抗 RSV複製之藥物。
之前，作為RSV複製抑制劑之苯并咪唑類及咪唑并 10 吡啶類業經說明於WO 01/00611，WO 01/00612及WO 01/00615 。 作為具有抗組織胺特點之化合物之多種系列的苯并咪 唑基及咪唑并吡啶基六氫吡啶類業經說明於健生藥品公司 之專利案，專利申請案及公開案中。參見，例如，EP-A-5 15 318，EP-A-99 139，EP-A-145 037，WO-92/01687，健生 藥品公司等於醫藥化學期刊，美國化學協會，第28冊，第 12 號，第 1934-1943 頁（1985)。 【發明内容】 20 本發明係關於RSV複製之抑制劑，其可以式(I)代表 1351401 其等之前藥，N-氧化物，加成鹽類，第四胺，金屬絡合物 及立體化學異構型式，其中 G 為一直接鍵或CM〇烷二基，其任意的被一個或多個獨 立選自包括羥基，CN6烷氧基，Arta烷氧基，Q-6 烷硫基，aPCk 烷硫基，H0(-CH2-CH2-0)n-，CN6 烷 氧基(-CH2-CH2-0)n 或 AdCu 烷氧基(-CH2-CH2-0)n 之 取代基群組之取代基所取代； ίο R1為Ar1或一選自下式之單環或雙環雜環：六氫吡啶· 基，六氫0比σ井基，吡σ定基，吼p井基，塔σ井基，鳴咬 基，呋喃基，四氫呋喃基，σ塞吩基，吼各基，喧唆 基，4唾基，Ρ米唾基，異σ塞唾基，吼唾基，異π寻ϋ坐 基，nf二η坐基，喹咁基，喹喏啉基，苯并呋喃基，苯 ·-并σ塞11分基，苯并咪唑基，苯并畤唾基，苯并嗔。坐基，. 吡啶并吡啶基，萘啶基，1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶基， 15 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，2,3-二氫-I，4-二噚畊并[2,3_b]吡啶基或具下式之基 鲁
(c-2)
Μ)
20
其中，各該單環或二環雜環可任意的被l，或可能的話， 多個，例如，2，3，4或5個獨立選自包含下列基團 之取代基所取代：鹵素，羥基，胺基，氰基，羧基，
Cw烷基，Cw烷氧基，Cw烷硫基，Cw烷氧基Cw · 烷基，Ar1，Ar1 Cw烷基，Ar1 Cm烷氧基，羥基Cm 炫基，早-或二(Ci_6烧基）胺基，早-或二(Ci_6烧基）胺 基c!_6烷基，多i素c!_6烷基，cN6烷基羰基胺基，
Cb6 烷基-S02-NR5c-，Ad-SCVNR5。-，Cw 烷氧基羰， 基，-C(=0)-NR5cR5d，H0(_CH2-CH2-0)n-，i 素(-CHr . CHrO)n-，Q.6 烷氧基(-CHrCH2-0)n- ; 烷氧基(-CH2- CH2-0)n-及單-或二((：μ6 烷基)胺基(-CHrCHrOV ; 各個n獨立為1，2, 3或4; φ 各個m獨立為1或2 ; 各個p獨立為1或2 ; 各個t獨立為1或2 ; Q 為R7，被R7所取代之吡咯啶基，被R7所取代之六氩 吡啶基或被R7所取代之高六氫吡啶基，其中 R7 為被一雜環基所取代之C!_6烷基或R7為被-OR8基團 及一雜環基兩者所取代之Cw烷基，其中，該雜環基 係選自包括下列者：啐唑啶，噻唑啶，1-酮基-噻唑 1351401 啶，1，1-二酮基噻唑啶，嗎福咁基，硫代嗎福咁基， 1-酮基-硫代嗎福咁基，1，1_二酮基硫代嗎福咁基，六 氫噚氮雜箪，六氫噻氮雜箪，i•酮基_六氫噻氮雜苯， 1，1-二酮基-六氫噻氮雜箪；其中，各該雜環可任意的 5 被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取代：Cw 烷基，羥基Cm烷基，胺基羰基Ci 6烷基，羥基，鲮 基，Q_4烷氧羰基，胺基羰基，單_或二(Cw烷基)胺 基羰基，Cw烧基幾基胺基，胺基續酿基及單_或二參 (Cl·4烧基)胺基續醯基； 10 R8為乳’ Ci-6烧基或Ar1 Cw烧基； R及R中之一者係選自鹵素，任意的被單-或多取代之 C!·6烷基，任意的被單_或多取代之烯基，硝基，鼻 羥基 ’ Ar ’ N(R4aR4b)，N(R4aR4b)續醯基，N(R4aR4b). 叛基，Q_6烷氧基，Ar2氧基，Ar2Ci_6烷氧基，羧 15 基，Cl·6烧氧幾基，或-C(=Z)Ar2 ;且R2a及R3a中之 另一個為氫； 其中， * -=Z 為=0，=CH-C(=0)_NR5aR5b，=Ch2，^CH-Cw 烧基^N'〇H或=N-0-CU6院基；及 〜任〜取代於C1·6院基及C2-6婦基上的取代基可 〃另個相同或不同’且各自獨立選自包括下列 基團4a^b取代基：羥基，氰基，鹵素，硝基， N(R aR ) ’ N(R4aR、磺醯基，Het，Af2，c】-6 烷 氧基 烷基-s(=0)t，Ar2 氧基，Ar2-s(=0)t， 1351401
Ar2CV6 烷氧基 ’ Ar2Cl-6 烷基-S(=0)t，Het-氧基，
Het-S(=〇)t，HetC丨-6 烷氧基 ’ HetCw 烷基- s(=〇)t ’鲮基’ Cy烷氧羰基及-C(=Z)Ar2 ; 當尺^不為氫時，則R2b為氫’ Ci 6烷基或鹵素且yb為氫； 5 當4尺^不為氫時，則R3b為氫，Q-6烷基或鹵素且R2b為氫； R4a及R4b與另一個可相同或不同，且各自獨立選自包括 下列基團之取代基：氫，Cl6烷基，Ar2Ci6烷基， (Ar2)(經基)Cl·6烷基，Het_Ci 6烷基，羥基Ci 6烷基，鲁 單-及二-(Cu烷氧基)C〗6烷基，（羥基Cl_6烷基)氧基 10 Cl_6烧基，Ar〗c〗-6烧氧基-Cu烷基，二羥基〇卜6烷 基’（C〗-6烷氧基)(羥基)Cl_6烷基，（AriCl 6烷氧基)(羥 基)Cw烷基，Ar1氧基-C卜6烷基，（Ar1氧基)(羥基)Cy ^ 烷基’胺基（V6烷基’單·及二(Cw烷基)胺基-CV6烷 · 基，羧基Cm烷基’ Cw烷氧羰基Cm烷基，胺基羰 15 基C!-6烷基，單-及二(CN6烷基)胺基羰基Cw烷基，
Ci-6炫•基基Ci.6烧基，（Ci-4烧氧基院鲁 基，（Cm烷氧基)4(=0)-0-(^-6烷基，胺基磺醯基-Cb 6烧基’單-及二(Cu院基)胺基續酿基-C!.6烧基，Ck 烷基羰基，Ar2羰基，Het-羰基，Ai^Ck烷基羰基， 20 Het-C卜6烧基夢炭基，C!_6烧基續酿基’胺基橫酿基， 单-及二(Ci_6烧基)胺基續酿基，Ar2績酿基’ Ar2 Ci_6 烷基磺醯基，Ar2，Het，Het-磺醯基，Het Cu烷基磺 醯基； R5為氫或Cw烷基； • 10 - 1351401 I:可ί另一個相同或不同’且各自獨立仙^ R5=r—起形成具式做之二價基團，其h R5及R可與另一個相同或不同 烷基；或 R及R可起形成具式_(CH2)s_之二價基團，其中s 4 或 5 ; ^
Ar1為苯基或經i個或多個’例如，2。或斗 ίο 素’經基，c“6燒基，經基Ci 6院基，多齒素 基，及Cw烧氧基之取代基所取代的苯基；
Ar2為苯基’經h環院基所黏接之苯基，或經！個或夕 個，例如’ 2 ’ 3 ’ 4或5個選自鹵素，氰基，二 基，Het-Cw院基’ ArLCl-6絲，氰基q 6烧基，^ 15 且各自獨立為氫或C 1、6 烯基，氰基c2-6烯基，R6b_0_C36烯基，C26炔基，2氮6 基 C2.6 块基 ’ R6b-〇-C3_6 炔基，Ar1，Het，R6tL〇 R6b-S-，R6e-SO-，R6c_S〇2_，R6b_〇_Ci 6 烷基_s〇2，_ N(R6aR6b) ’多鹵素Cl_6烷基，多鹵素Cifi烷氧基，多 鹵素 Ci-6 炫硫基，R6c-C(=〇)-，R6b-〇_C(=Q) N(R6aR6b)-C(=0)-，R6b_0_cM。烷基，R6b_s 基，RC-SpOVCw 烷基，Ν(Κ63ΙΙΊ6 烷基，r6c_ C(=0)-Ci.6 烧基 ’ 烧基，N(R6aR6b) (:(=0)-(^-6 烷基，R6c-C(=0)-NR6b- , R6c-C(=〇)-〇_， R^-CpCO-NR^-Cu 烧基，院基， -II - 20 1351401 N(R6aR6b)-S(=0)2- » H2N-C(=NH)-； R6a為氫，CN6烷基’ Ar1 ’ Artw烷基’ Cw烷基羰基，
Ar1羰基，ΑιΆμ烷基羰基，Cw烷基磺醯基，Ar1磺 醯基’ Ar^Cw烷基磺醯基，C!_6烷氧基CN6烷基，胺 基Cw烷基’單-或二(Cw烷基)胺基Cw烷基，羥基 C!-6烷基’（羧基)-CU6烷基，（Cu烷氧羰基)-Ck烷 基’胺基羰基Cw烷基，單-及二(Cw烷基)胺基羰基 C!·6烧基’胺基續酿基-C!·6院基’單-及二(Cu烧基）鲁 胺基磺醯基-Q·6烧基，Het，Het-CN6烧基，Het-羰 基’ Het-磺醯基，Het-Cu烧基羰基； R6b為氫，C〗_6烧基，Ar1或A/Ck院基； R6c為C!_6烧基，Ar1或A/Ck烧基； 〜
Het為一選自下列之雜環：四氫吱喃基，四氫u塞吩基，吼 . D各咬基’吡咯啶酮基，呋喃基，噻吩基，吡洛基，嗔 唑基’噚唑基，咪唑基，異噻唑基，吡唑基，異噚唑 基，哼二唑基，噻二唑基，六氫吼啶基，高六氫吡啶籲 基’六氫吼畊基，嗎福咁基，吡啶基，吡畊基，嗒_ 基，嘧啶基，四氫喳咁基，喳啩基，異喳咁基，苯并 二呤烷基’苯并二呤茂基，吲哚唯基，吲哚基，各該 雜環可任意的被_基，胺基，Ar1，Cl_4烷基，胺基 k烧基’ A叱·4絲，單·或二(Ci 6錄)胺基^ 6 烷基，單-或二(C!·6烷基)胺基羥基Ci 6烷基)胺基 所取代，且任意的再被一個或兩個c14烷基所取代。 本發明係關於式（I)化合物，或其等之前藥，N_氧化 -12 - 物，加成鹽，筮 製備一種用炎四胺，金屬絡合物及立體化學異構型式於 發明係關於一抑制RSV複製之醫藥品的用途。或者，本 方法包括給[種於溫血動物中抑制謂複製之方法，該 N•氣化物，=有效劑量之式(1)化合物，或其等之前藥， 型式。 成鹽’第四胺，金屬絡合物及立體化學異構 於另一方而 備這些化合物之方^發明係關於新穎之式(1)化合物以及製 生物，例如中前藥”一詞係指藥理上可接受的衍 轉化產物為如.胺類，使得所產生之衍生物的生物 吉曼之參考。古得曼及 際版咖’藥物之生物轉化麥格-希爾國 樂涵蓋其中。今益苐13-15頁）中說明通常前 性，及容易於i體内代於良好的水溶解性及生物利用 於A之:Λ為活性抑制劑。 及’經多取代之c26烯基，二 =多取代之Cl-6烧基， 基之c“6炫基，例如，二：菜係匕括具有二或多個取代 別為二或三個取代基，更=四’五或六個取代基，特 之上限係由可被代替之U 個取代基。取代基數目 ί，例如其等之體積來^/’子^目；^取代基之-般特 疋該上限。 等特生可使精通之人士決 於G之定義中所使用夕y A h 取代之CM0烷二基，之 任思的被—或多個取代基所 之外係包括不具或具有一，二或多 1351401 個取代基，例如’不具 J* SXa 基，特別為不具，-或二個取代基之％烧二基。此處 中，取代基之數目亦由上述因子來決定。 於前文及後文中所使用之於 ^ j仗 面 々上* 心於一基團中作為一基團或基 ，’例如’於多齒素。-6烷氡基中，之—部份的，多齒素 ^烧基，蚊義认❹_餘代之基，特別為 « ., 或夕個鹵素原子之C卜6烷 基，例如，具有一或多個氟原子 氟甲美，-翁甲其，H 或乙基’例如’二 10 土 一亂曱基二氟乙基。亦包括全氟（^炫美，立 為所有氫原子均被氟原子代替之C ^… 〗·6屁基，例如，五蠢？^ J。於多齒素。4烷基之定義中，當多於—個齒 接至烧基上時，該鹵素原子可為㈣或不同。…' 於Rl之定義中，每個單環或二環雜環可任意 15 四，五或六個取代 個’或如果可能多個取代基，例如，2，3， 盆 或5個取代 基所取代。特別的，該雜環可任意的被至多4個，至多3 個，至多2個，或至多1個取代基所取代。 夕 每個ΑΓ]或Ar2可為未經取代之苯基或被丨個或多個 取代基，例如，5或4個取代基，或較好為至多3個取代 基，或至多2個取代基或1個取代基所取代之苯基。 2 R 〇-C；3_6稀基’或R _0-C3_6炔基’，例如於取代美
Ar中所提及者，特別於一飽和碳原子上具有R6b_〇·基團。 當羥基C].6烷基取代於一氧原子或一氮原子上時宜為 一羥基Cw烷基，其中，該羥基及氧或氮係至少被兩 原子分離。 -14 - 20 0 l35i4〇l * 二羥基Ci·6烷基，例如於R4a及R4b之定義中所提 及，為具有兩個髮基取代基之Ck燒基，其特別係取代 於不同的碳原子上。（C!_6烷氧基)(羥基)Ci 6烷基，二(Ci 6 5 烷氧基)Cl·6烷基，（ArlCl_6烷氧基)(羥基)Cw烷基分別係 5 指具有一 Cl-6烷氧基及一羥基，具有兩個Cw烷氧基，及 具有一 Art】·6烷氧基及一羥基之d_6烷基。於這些基團 中’於C】·6烷基上之取代基宜位於碳原子上而非為位於連 接至&43及/或R4b所連接之氮原子的碳上。 籲 ι〇 於本文中’作為一基團或一基團之一部份的C!_3烷基 係定義為直鏈或分支具有由1至3個碳原子之飽和烴基， 例如’曱基，乙基，丙基，1_曱基乙基等；作為一基團或 一基團之一部份的Cw烷基係定義為直鏈或分支具有由1 A 至4個碳原子之飽和烴基，例如，定義如Cw烷基之基團 -15 及丁基等；作為一基團或一基團之一部份的C2-4烷基係定 義為直鏈或分支具有由2至4個碳原子之飽和烴基，例 如’乙基’丙基，1-曱基乙基，丁基等。作為一基團或一# 基團之一部份的Cl_6烷基係定義為直鏈或分支具有由1至 6個碳原子之飽和烴基，例如，定義如CM烷基之基團及 2〇 戊基，己基’ 2-甲基丁基等；作為一基團或一基團之一部 伤的烧基係定義為直鏈或分支具有由1至9個碳原子 之飽和烴基，例如’定義如Cl_6烷基之基團及庚基’辛 基’壬基，2-甲基己基，2-曱基庚基等；作為一基團或一 基團之一部份的C^o烷基係定義為直鏈或分支具有由1 至10個碳原子之飽和烴基，例如，定義如Cm烷基之基 -15 - 1351401 團及癸基，2·甲基壬基等。 ^-基團或一基團之一部份的“^婦基 鍵了 具有由3至6個碳原子之具有至少一個雙 5 =為，、有—個雙鍵之不飽和烴基，例如， 1婦]·基’丁烯·2_基，戊烯小基，戊婦_2_基， im，一己烯士基，2-甲基丁烯小基等。作為- -詞係定義為直鏈戈二^:彳部份的“c3·6块基” 10 15 :參鍵之不餘和煙基，例如，丙块基，m 2-基，戊块小基，戊块.2_基，己快小基，己块·2_基，己 炔-3-基’ 2·甲基丁块小基等。作為—基團或—基團之一部 2的”c2.6炔基’，-詞係包括C36炔基及乙絲。&環烧 土通常為環丙基，環丁基，環絲，環己基及環庚基。 20 山C2·5烧一基係疋義為二價直鏈及分支具有由2至5個 奴原子之飽和烴基，例如，12-乙二基，丨，3丙二基，丨，4_ γ—基 ’ 1，2_丙二基，2,3-丁二基，i，5_戊二基等，Ci 4 烷 一基係疋義為二價直鏈及分支具有由1至4個碳原子之飽 和烴基，例如’亞曱基，U_乙二基，U3_丙二基，Μ_τ 一基等，C】·6烷二基係包括cl4烷二基及具有由5至6個 ^原子之較高級的同系物，例如，丨，5_戊二基，己二基 等，CU1()院二基係包括Ci 6烷二基及具有由7至1〇個碳 原子之較高級的同系物，例如，i，7_庚二基，〗，8_辛二基， 1，9-壬二基，ι，10_癸二基等。 • 16 - 1351401 本文中所使用之“r7為被一基團_抓8及雜環兩者所取 8 14烷基”一詞係指攜有兩個取代基，亦即，基團_ 〇R ^雜環且經由Ci ό烷基部份之碳原子而連接至分子之 5 ^餘。15份的Ci-6烧基。基團-OR8宜連接至Cw燒基上非鄰 ¥ α-位置）至一雜原子(例如一氮原子）的礙原子上。“r7 為被—基團-OR8及雜環兩者所取代之q ό烷基，，一詞更宜 係指可7用式-CH2CH(〇R8)_CH2-代表之基團。 R中之雜環宜經由其之氮原子而連接至基團ci_6烷籲 基二基團六氫噚氮雜箪，六氫噻氮雜箪，丨_酮基-六氫噻氮 雜箪及1,1-二酮基-六氫噻氮雜箪宜為丨，4_六氫畤氮雜箪， 1’4 /、氫噻氮雜箪，丨_酮基-丨，4-六氫噻氮雜箪及1，1_二酮 基·1，4-六氫噻氮雜箪。 於前文中所使用，（=〇) —詞於連接至一碳原子時係形 成:羰基部份，於連接至一硫原子時係形成一亞砜部份， 15 且當該前二詞於連接至一硫原子時係形成一磺醯基。（=：Ν_ OH)祠於連接至一碳原子時係形成—羥基亞胺部份。 鹵素一詞通常係指氟，氯，溴及碘。於前文及後文 中’=為-基團或-基團之-部份的多鹵素Ci6^基係定 義為單_或多齒素取代之Cw烷基，特别為具有一個或多 20 個氟原子之曱基，例如’二敦甲基或三氣甲基。當多於一 個之4素原子連接至多_素Ci 6烧基之定義中的燒基時， 鹵素原子可相同或不同。 應瞭解的是，於定義中任意分子部份之基團，只要其 為化學上穩定的，可在任意位置。 " -17 - 1351401 除非另有指明，於變數之定義中所使用之基團包括所 ^可能的異構物。例如’錢基包括2_錢基，3 及比咬基；戊基包括1·戊基，2售及3-戊基。 C組成中任何變數出現多於-次時，每-定義 於下文中’式⑴化合物，，或“本發明化合物，，或類 包ί通式(1)之化合物，其等之前藥’ N•氧化物， ίο (I)化合物或其等之任音 =化干-構型式。式 合物之N-氧化物，鹽;及所有族為式⑴化 於前文所使用之“立體化學異 15 相同原子藉㈣目同之鍵制錢=^疋義為以 間結構且不能互變之式⑴化合有不同三度空 化合物。 』犯具有之所有可能的 20 除非另外提及或指明，化合物 物可具有之财可能之讀化學化學錢包括該化合 合物可含有該化合物基本分子結構型式之混合物。該混 構物及/或鏡像異構物。本發明化合^有的非對映立體異 構型式無論以純粹型式或以兩者之所有立體化學異 發明範圍内。 /b。物型式均涵蓋在本 本文中所提及之該化合物及中μ 式係定義為實質上不含該化合物或中門^純粹立體異構型 _18. 目同基本分子 1351401 結構之另-個鏡像異構或非對映立體異構 特別的，“立體異構上純粹，，-詞係指至少為齡铁 異構過量（亦即最少90%—種異構物及最多1〇% 體 5 能的異構物）多至⑽％之立體異構過量（亦即1〇°〇=種可 構物且不含另一種）之化合物或中間體，更。種異 90%多至K)0%之立體異構過量的化合物或中門^為具有 特別為具有94%多至100%之立體異構過量，胜又更 具有97%多至100%之立體異構過量。“鏡像異^特別為 10 及”非對映立體異構上純粹，，之詞句應以單方屯粹” 然後再分別瞭解所論及之混合物的鏡像異構過^’ 立體異構過量。 叹非對映 15 本發明化合物及中間體之純粹立體異構型式 用技藝已知之過程得到。例如，鏡像異構物可 之非對映立體異構鹽用光學活性酸或驗進行選擇性往= 用而互相分離。該酸或鹼之實例為酒石酸，二笨曱醯=、、_ 石酸，二曱苯醯基酒石酸及莰磷磺酸。 土酒 可藉由色層分離技術用對掌固定相來分離=異構物 木刀離。該純立體化學 異構型式亦可由相關之適當起始物質的純立體化學異 式衍生出來，但反應需以立體有擇性發生。倘若:要一特 別的立體異構物，該化合物宜藉由製備之立體有g方法來 合成。此等方法使用鏡像異構上純粹的起始物質屬有利。 式(I)之非對映立體異構消旋物可分別藉由習用方法分 離。可使用之有利的適當物理分離方法$，例如，選擇^ 結晶法及色層分離技術，例如，管柱色層分離法。 -19 - 20 1351401 於某些式(I)化合物，其等前藥，N-氧化物，鹽類，溶 劑化物，第四胺，或金屬絡合物及於其等之製法中所使用 之中間體中，其絕對立體化學構型並未以實驗確定。精於 技藝者可使用技藝已知之方法，例如，X-射線繞射來確定 5 此等化合物之絕對構型。 本發明亦包括於本案化合物中出現之所有原子的同位 素。同位素包括那些具有相同原子序但不同質量數之原 子。以一般實例言，但未限制，氛之同位素包括氣及說。 碳之同位素包括C-13及C-14。 10 於治療之用途時，式(I)化合物之鹽類為那些其中平衡 離子為製藥上可接受者。然而，屬非製藥上可接受之酸及 鹼之鹽類亦被發現用於，例如，製備或純化製藥上可接受 的化合物。無論製藥上可或不可接受，所有的鹽類均包含 在本發明之範圍内。 15 如前所提及之製藥上可接受的酸及鹼加成鹽類係包括 式（I)化合物可形成之治療上活性之無毒酸及臉加成鹽型 式。製藥上可接受的酸加成鹽類可藉由用此等適當酸處理 該驗型式而得到。適當的酸包括，例如，無機酸，例如， 氫鹵酸，例如，氫氯酸或氳溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等； 20 或有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮 酸，草酸（即乙二酸），丙二酸，琥珀酸（即丁二酸），順式 丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸（即羥基丁二酸），酒石 酸，擰檬酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對曱苯磺 酸，環己氨磺酸，水楊酸，對胺基水揚酸，帕摩酸等。 -20 - 1351401 相反的，該鹽型式可藉由用適當鹼處理而轉化為游離 鹼塑式。 含有一酸性質子之式(I)化合物亦可藉由用適當有機及 無機鹼處理而轉化為其等之無毒性金屬或胺加成鹽塑式。 5 適當的驗鹽型式包括，例如，敍鹽類’例如，驗土金屬鹽 類，例如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機鹼之鹽類， 例如’優卡因，N-曱基-D-還原葡糖胺’羥基胺鹽，與胺 基酸之鹽’例如，精胺酸，離胺酸等。 ❿ 前文中所使用之加成鹽一詞亦包括式(I)化合物以及其 10 專之鹽類可形成之溶劑合物。此等溶劑合物為例如，水合 物，醇化物等。 前文中所使用之“第四胺’，一詞係定義為藉著將式(I)化 . 合物之一鹼性氮與一適當季化劑，例如一經任意取代之烷 基鹵’芳基鹵或芳基烧基鹵，例如，甲基破或苄基埃進行 15 反應而可形成之式(I)化合物的第四胺鹽。亦可使用其他具 有良好釋離基之反應劑，例如，三氟曱烷磺酸烷酯，曱烷鲁 磺酸烷酯，及對甲苯磺酸烷酯。第四胺具有一正價氮。製 藥上可接受之平衡離子包括氣，溴，碘，三氟醋酸化物及 醋酸化物。平衡離子之選擇可使用離子交換樹脂。 20 本發明化合物之N-氧化物型式係包括式⑴化合物， 其中一個或多個氮原子係被氧化成為所謂的氧化物。 應瞭解的是式(I)化合物可具有金屬束缚，螫合，絡合 特徵且因此可以金屬絡合物或金屬螫合物存在。此等式⑴ 化合物之金屬衍生物意欲包含於本發明之範固中。 -21 - 1351401 某些式⑴化合物亦可以其等之互變異構型式存在。此等 型式雖未明確的說明於上式中，係包含於本發明之範圍内。 本發明之一具體例為具下式(I-a)之化合物：
其中，Q，R5，G，R1，R2a，R2b係如式(I)化合物或任何· 於此特別界定之式(I)化合物之次族所特定之定義。 ίο 本發明之另一具體例為具下式(I-b)之化合物： /' Η
(I-b) 15 其中，Q，R5，G，R1，R3a，R3b係如式（I)化合物或任何 於此特別界定之式(I)化合物之次族所特定之定義。 本發明之一具體例為具下式(Ι-a-l)之化合物：
其中，Q，R5，G，R1，尺心及R2b係如式(I)化合物或任何 於此特別界定之式(I)化合物之次族所特定之定義；且 -22 - 20 1351401
Aik為c〗-6貌二基； R9，K_10，R" i 白链 5 族所肚〜具有如式⑴化合物或任何其等之次 j 、疋之定義中對於取代基Αγ2 R10及/或R"亦可為氫。 』疋義，且 物：本發明之另—轉別的具體料具下綠Μ)之化合 10
Alk- R4»
.R9 15 其中，Q，R5，G，Rl，R4a R ’P’R11各自獨立具杨式(I)化合物或任 族所特定之定義中對於取代某 2 W及/或R"亦可為^ 本發明之另一個具體例為可用下式代表. 何其等之次 之相同定義；且 20 R1 个5 >一 一 R3a R7a—Aik1—N^ 、眇
N
(I-c) 或可用下式代表之化合物： -23 . 1351401
其中於(I-c)或於(I-d)中，R5，G，Ri，R2a , R2b，R3a，R3b 係如式（I)化合物或任何於此特別界定之式（I)化合物之次族 所特定之定義；且 Aik1為Cu烷二基； ίο R7a為一雜環，後者具有如式(I)化合物或任何式(I)化合物 之次族於此特別界定之定義中對於基團R7特別界定 之雜環的定義。 有價值的次族為那些包括下式之化合物：
-24 - 1351401 ίο /R，
R1 R3a (I-c-5) (I-c-6)
(I-d-2) 15
/ G
其中於(I-c-1)，（I-c-2)，（I-c-3)，（I-c_4)，（I-c-5)，（I-c-6)， (I-d-1)或（I-d-2)中，R5，G，R1，R2a，R2b，R3a，R3b 係如鲁 式(I)化合物或任何於此特別界定之式(I)化合物之次族所特 定之定義；且基團Alk，，Aik1，R7a，R9，R10，R11係定義 如上或如上式(I)化合物之次族所特別界定之定義；且於(I-c-5)及（I-c-6)中，R6a及R6b係如式（I)化合物或任何於此特 別界定之式(I)化合物之次族所特別界定之定義。 較佳之次族為該等式(I)化合物之次族，其中，R7a為 選自包括下列之雜環：4唑啶，噻唑啶，嗎福咁基，硫代 嗎福啉基，六氫噚氮雜箪，六氫噻氮雜箪；其中，各該雜 -25 - 20 丄乃丄401 續可任意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取 代：Cw烷基，羥基q 6烷基，胺基羰基c〗δ烷基，羥 基，羧基，Cl-4烷氧羰基，胺基羰基，單-或二(Ci 4"烧基) 胺基羰基，CM烷基羰基胺基，胺基磺醯基及單-或二 燒基）胺基4縣；或較佳的，其巾，各該雜環可任意的 被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取代：Cw烷 基，羥基CM烷基，胺基羰基ci 6烷基，羧基， ίο 羰基，胺基羰基，單-或二(Cm烷基）胺基羰基；或更佳 的，其中，各該雜環可任意的被一個或兩個選自包括 $之=基所取代：c】_6烷基，基匕6烷基，胺基幾 卷ll-6規暴。 更佳之-人私為該等式⑴化合物之次族，其中，尺〜為 中’該雜環為㈣唆，射咬，嗎福°林基或硫 15 勺：=丨I、中’各該雜環可任意的被一個或兩個選自 :|J 土團之取代基所取代：C烷基， 基，胺基羰基Ci_6烷基。 土 Cl-6烷 7a、另„之线為該等式(I)化合物之次族，其中， 1 t雜環’其中，該雜環為嗎福《或硫代嗎福喷 ς、、中’各該雜環可任意的被—個或兩個選自包括下 基c16烷美。 · U6烷基，羥基Cl·6烷基及胺基羰
Tj7a ^屬較佳之次族為該等式(I)化合物之次族，其中， -二 = 其中’該雜環為嗎罐，其可任意的被 ^ ^自包括下列基團之取代基所取代· Cw烧 -26 - 20 1351401 基，羥基Cw烷基及胺基羰基Cw烷基。 最佳之次族為該等式⑴化合物之次族，其中，R7a為 嗎福唯基。 亦屬較佳之次族為那些，其中，Alk為伸乙基或亞曱 5 基者’更佳者係其中Alk為亞甲基者。 亦屬較佳之次族為那些，其中，Alk!為CM烷二基 者，更佳者係其中烷二基者。 於(I-a-l)，（1如1}，（I_C_3)或(I_C_4)中，R4a 宜為氫，羥籲 基Cw烷基，胺基羰基Ci 6烷基。 1〇 於如·1) ’ 叫1)，和），（I-d)，（I-c-l)，（i_c_2)，（I_C_3)， (I9_C_4^ (I-C_5) ’’ ㈣·1) ’ 或(1各2)中，基團 R9 ’ R1G ’ R11較佳且各自獨立為C16烷基或R6b_〇_Ci 6烷 9基；·且R10及/或RU亦可為氫；或 R，R更佳且各自獨立為c〗6烷基或R6b_〇_Ci6烷基；且 15 R11為氳；或 R9 ’ R10仍更佳為Cl6烷基且Rll為氫；或 R為cN6烷基，尺1〇為R6b-〇-Ci_6烷基且r11為氫。 、應瞭_是上⑽定義之式㈣，㈣等化合物的次 知以及任何於此所定義之次族亦係包括此等化合物之任何 20 前藥，N·氧化物’加成鹽類，第四胺，金屬絡合物及立體 化學異構型式。 特別的式(I)化合物的次族為該等式⑴化合物或任何 於此特別界定之式_合物的次族，其中，G ^ Q 1〇院 二基，更特別為其中G為亞甲基者。 -27 - 其他特別的式(I)化合物的次族為該等式⑴化合物，或 任何於此特別界定之式(I)化合物的次族 ，其中， (a) R»1不為Ar1 ;或其中 (b) R1為Ar1或一單環雜環，其係於式⑴化合物或任何其 等之次族之定義中界定者。 另外特別的式(I)化合物的次族為該等式⑴化合物，或 任何於此特別界定之式(I)化合物的次族，其中， ίο (c) R1為任意的被1或2個獨立選自下列基團之取代基所# 取代之吡啶基：鹵素，羥基，胺基，氰基，羧基，Cl6 燒基’ C】.6烷氧基，Cw烷硫基，Cw烷氧基Cw烷 基’ Ar1，Arkw烷基，a/Cw烷氧基，羥基Cw烷 基，單-或二(Cy烷基）胺基，單-或二(Cl_6烷基)胺基 Cl-6烧基’多齒素Ci-6烧基’ Ci-6院基幾基胺基，Ci_6 15 20 烷基-S02-NR4a-，ArLSCb-NR43-，Cm 烷氧羰基，-C(=0)_ NR4aR4b ’ H0(-CHrCH2-0)n-，鹵素-CH2-CH2-0)n-，Cm 烷 氧基(-CHrCHrO)n-，Ar1 Cw 烷氧基(-CHrCH2-0)n-及單-或 _ 二(Cm烷基)胺基(-CHrCHrO)n-;或更特別的 (d) R1為被1或2個獨立選自下列基團之取代基所取代之 吼啶基：羥基，Cm烷基，自素，Cw烷氧基，Ar1 C!-6烷氧基及(Cu烷氧基）<^_6烷氧基；其中宜為 (e) R1為被1或2個獨立選自下列基團之取代基所取代之 °比唆基··經基，Ci-6烧基’齒素及Ci·6烧氧基；或其 中 ⑺R1為被1或2個獨立選自下列基團之取代基所取代之 .28 - 1351401 =啶基：羥基及Cm烷基；其中更宜為 (g) R1為被經基及Cl.6燒基所取代之錢基；或其中更宜 為 ⑻以為被經基及甲基所取代之錢基；或其中 (i) R為3-經基-6-甲基〇比咬_2_基。 其他具體例包括該等式⑴化合物或任何式⑴化合物之 次族，其中 ίο ⑴R1為Ari，喳咁基，苯并咪唑基，下式之基CX1 -
吡畊基，或吡啶基；或其中 (k) R1為Ar1，喳啉基，苯并咪唑基或式(c_4)之基，其中 m為2，吼β井基，或吼咬基； 15 其中，於每個基團⑴及(k)中可任意的被於式⑴化合物中所 特別定義之取代基所取代，且特別的，吡啶基可如上 於(a)至⑴中所述被取代。 其他具體例包括該等式（I)化合物或任何式⑴化合物之次 族，其中 (l) R為Ar，°έ0林基，苯并口米。坐基或式(以)之基，其中 m為2，吡畊基，或吡啶基，其中每個此等基團可任 意的被一個，二個或三個選自包括下列之取代基所取 代：鹵素，羥基’ Cw烷基，Cw烷氧基，AriCi 6烧 氧基’（Q·6烧氧基）Ck院氧基，或更特別的，其中 (m) R】為Ar1，喳啉基，苯并咪唑基或式(c_4)之基，其中 -29 - 20 1351401 m為2，σ比π井基，或η比咬基，其中每個此等基團可任 意的被一個，二個或三個選自包括下列之取代基所取 代：鹵素，羥基，Ci-6烷基，Cu烷氧基，苄氧基； 或更特別的，其中 (n) R1為苯基，其可任意的被一個，二個或三個選自包括 下列之取代基所取代：鹵素，經基，Cl-6烧基’ Ci.6 烷氧基；喳唯基；式(c-4)之基，其中m為2 ’其可任 意的被至多二個選自C〗-6烷基之基團所取代；笨并咪_ 唾基’其可任意的被C!-6烷基所取代；吡啶基，其可 任意的被一個或二個選自下列之基團所取代：羥基， 鹵素’ CU6烷基，苄氧基及cU6烷氧基；吡畊基，其 可任意的被至多三個選自C!_6烷基之取代基所取代； ’ 或吡啶基，其可如上於(a)-(i)中所述被或任意的被取 . 代；或其中 (〇) R1為苯基，其可任意的被一個或二個選自包括下列之 基團所取代：鹵素，經基，C】·6院基，Ck院氧基； 鲁 (P) R1為喳啡基； (q) R1為式(c-4)之基，其中in為2，其可任意的被至多二 個選自CV6烷基之基團所取代； 00 R1為苯并咪唑基，其可任意的被cv6烷基所取代；吼 啶基，其可任意的被一個或二個選自羥基，鹵素， 6燒基，节氧基及Cl 烧氧基之基團所取代； (S) R1為吡畊基，其可任意的被至多三個選自Cl_6烷基之 基團所取代。 -30 - 1351401 較佳之式(i)化合物之次族或任何式⑴化合物之次族的 次族為那些其中G為一直接鍵或亞曱基且Ri為如上(a)_(s) 中界定者。其他較佳之式⑴化合物之次族或任何式(I)化合 物之次族的次族為那些其中G為一直接鍵且Rl為基團（c_ 4)，特別為其中m為2者，其任意的被至多二個選自ci6 烷基之基圑所取代。其他較佳者為式(I)化合物或任何於此 界定之次族，其中G為一亞曱基且Ri為如上(a)_(s)中界定 者’但不為基團（c-4)。 · 其他特別的式(I)化合物之次族為於此界定之該等式⑴ 化合物’或任何式(I)化合物之次族，其中R5為氫。 另外特別的式(I)化合物之次族為於此界定之該等式(I) 化合物’或任何式⑴化合物之次族，其中Q為R7。 重要的化合物為該等式⑴化合物或任何於此界定之次 知’其中Q為R7且後者為被一雜環所取代之C16烷基或 R7為被一基團-OR8及雜環兩者所取代之Cl_6烷基，其中 該雜環係選自包括下列之基團：π等唑啶，噻唑啶，嗎福咁參 基’硫代嗎福咁基，六氫嘮氮雜箪，六氫噻氮雜箪；其 中’各該雜環可任意的被一個或兩個選自包括下列基團之 取代基所取代：Ci_6烷基，羥基c16烷基’胺基羰基Cw 烷基，羥基，羧基，Cm烷氧羰基，胺基羰基，單-或二 (C〗·4烷基）胺基羰基，Cl 4烷基羰基胺基，胺基磺醯基及 單''或一(Cm烧基)胺基續酿基；或較佳的，其中，各該雜 環可任意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取 代：Ck烷基’羥基（：!·6烷基，胺基羰基Cw烷基，羧 -31 - 1351401 基，Cw烷氧羰基，胺基羰基，單-或二(Cm烷基)胺基羰 基，或更佳的，其中，各該雜環可任意的被一個或二個選 自包括下列基團之取代基所取代：Ci 6烷基，羥基烷 基’胺基羰基Ck烷基。 —重要的化合物之次族為該等式(I)化合物或任何於此界 疋之-人私，其中Q為R7且後者為被一雜環所取代之C!-6 烷基或R7為被一基團_〇R8及雜環兩者所取代之Ci 6烷 ，，其中該雜環為十坐咬，喧唾啶，嗎福咐基，或碰代嗎· 福林基，其中，各該雜環可任意的被一個或兩個選自包栝 :列基團之取代基所取代：C16烧基，錄C16烧基，胺 基羰基Cw烷基。 其他重要的化合物之次族為該等式_合物或任何於 界疋之-人;^ ’其中Q $ R?且後者為被—雜環所取代之 I·6燒基或R7為被一基團_〇R8及雜璜
列基團之取代基所取代：CM烷基，經基 幾基Cw烷基，或較佳者為其中Q為R7 經基Ck烷基，胺基 备R且後者為被嗎福 唯基所取代之C】-6烷基。 之次族為該等式(I)化合 其他特別重要的式（I)化合物 -32 - 1351401 物，或任何於此界定之式(1)化合物之次族， f所取代之㈣钱，被取代之 所取氫対基；特別為其中Q為被/所取^之 六氫吡啶基者。 乂之 其他仍屬特別重要的式⑴化合物之 合物，或任何於此界定之式⑴化合物之次族 =代之高六氫錢基，特別為其"為^基^ 六氫吡啶基者；其中 π取代之零 ίο (a)各R7為被一雜環所取代之&烧基或r 團-OR8及雜環兩者所取代之Cw絲，1中該= m 嗎&林号 氮雜卓’或六氫噻氮雜箪；其中，各該雜環可任 15 20 被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取代 烷基’經基Cl6烧基，胺基幾基Ci 6烧基，羥基，^ 基，Cm烷氧羰基，胺基羰基，單_或二(c〗·4烷基)胺 基羰基，Cw烷基羰基胺基，胺基磺醯基及單_或二 (Cl·4炫基）胺基續酿基；或較佳的，其中，各該雜澤 可任意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所 取代：C!_6烷基，羥基C〗·6烷基，胺基羰基CK6烷 基’羧基，C,·4烷氧羰基，胺基羰基，單-或二(Cw故 基）胺基幾基；或更佳的，其中，各該雜環可任意的 被一個或二個選自包括Ci.6烷基之基團所取代；或 (b)其中，各R7為被一雜環所取代之Cl_6烷基或R7為被 -33 - 1351401 二基，-OR8及雜環兩者卿代之q道基， 環為十坐咬，嗔唾咬，嗎福咐基，或硫代嗎福^， ί二任意的被一個或兩個選自包括;列 取::一’經〜基及胺 其中，各R7為被一雜環所取代之Ci6貌基或 -基團-OR8及雜環兩者所取代之Ci道基，其中該 環為嗎福咐基或硫代嗎福咐基，其中，各該雜^任 ίο 意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取 代· Cm烷基，羥基Ci 6烷基及胺基羰基〔μ烷基； 或 ， 其中，各R7為被嗎福咁基所取代之Cl_6烷基，其可 任意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基^斤取 15 (C) (d) 代：Cl·6烷基，羥基Cw烷基，胺基羰基Ci 6烷基； 或較佳的， 0)其中，Q為R7 ,且後者為被嗎福咁基所取代之& 6烷 基。 - 最重要的為式（I)化合物或任何於此所界定之次族，苴 中R8為氫。 、八 其他式(I)化合物之次族為該等式⑴化合物或任何於此 所界疋之式(I)化合物的次族，其中 (a) R4a及R4b係各自獨立選自氫，Ci.6烷基，烷 基，（Ar2)(羥基)(^6烷基，Het_Ci 6烷基，羥基ci 6烷 基’單及二(C〗.6烷氧基)cN6烷基，（羥基Cl_6烷基)氧 -34 - 20 1351401 基Q·6烧基，AriCl 6烷氧基·Ci 6烷基，二羥基Ci 6烷 基，（Cw烷氧基）（羥基）Ci6烷基，（Ari 烷氧 基)(羥基)C!_6烷基，Ar1氧基-CN6烷基，（Ar1氧基)(羥 基)_CV6烷基，胺基Cl 6烷基，單_及二(Ci 6烷基)胺 基-Cw烷基，羧基烷基，Ci 6烷氧羰基6烷 基，胺基羰基Cw烷基，單-及二_(Cl_6烷基)胺基羰基 C!-6烧基，CK6烷基羰基Cl_6烷基，（Ci 4烷氧 基烷基 ’（Cl_4 烷氧基）2P(=0)_0-Ci6 烷 φ 基，胺基磺醯基-C〗-6烷基，單-及二(c!_6烷基)胺基磺 醯基-C〗·6烷基，c〗_6烷基羰基，Ar2羰基，Het-羰基， Ai^Cw烷基羰基，Het-Cy烷基羰基，Ar2及Het ;或 其中 · (b) R4a及R4b係各自獨立選自氫，Cl 6烷基，Ar2Ci 6烷. 基，（Ar2)(經基)(^.6烷基’ Het-Cy烷基，羥基Cw烷 基，單及二-(Cw烷氧基）Cw烷基，（經基Cl.6烷基） 氧基Cu烷基，A/Cu烷氧基-Cu烷基，二羥基Cu φ 烷基’（Cu烷氧基)(羥基)CN6烷基，（Ar1 Cw烷氧 基)(羥基)C!·6烷基，Ar1氧基-Q.6烷基，（Ar1氧基)(羥 基卜匕.6烷基，胺基Cw烷基，單-及二(cN6烷基)胺 基-C!·6烷基’羧基-Ck烷基，Cw烷氧羰基CN6烷 基，胺基羰基Cw烷基，單·及二(Cw烷基)胺基羰基 Cl-6烧基’ Ci.6院基叛基Ci-6烧基，（C!_4烧氧 基hPpCO-Cw 烷基 ’（Cm 烷氧基）2p(=〇)_〇_cN6 烷 基’胺基磺醯基-C】.6烷基’單-及二(Ck烷基)胺基磺 -35 - 1351401 酿基-Cu烧基，Ar2及Het ;或其中 (c) R4a及R4b係各自獨立選自氳，（：卜6烷基，Ar2Ci_6烷 基，（Ar2)(羥基)(^.6烷基，Het-C^烷基，羥基Cw烷 基，（C^6烷氧基)C!_6烷基，（羥基Cw烷基)氧基Cm 5 烷基，Ai^Cm烷氧基-Ck烷基，Ar1氧基-Cm烷基， (Ar1氧基)(羥基)-C^烷基，胺基C,_6烷基，單-及二 (Ck烷基）胺基-Cm烷基，羧基_C!-6烷基，Cm烷氧 羰基Cm烷基，胺基羰基Cm烷基，單-及二(Cw烷· 基）胺基羰基Ci.6烷基，（Cm烷氧基)^(=0)-(^6烷 1〇 基，（C卜4烧氧基)2P(=〇)-〇_Ci_6院基，胺基續酿基-Ci-6烧 基，早-及二(C]_6烧基）胺基續酿基-Ci_6烧基及Ar1 ; 或其中 ⑷R4a及R4b係各自獨立選自氫，Cw烷基，（Ar2)(羥 · 基)Ci_6烧基’ Het-Ci-6烧基’經基Ci_6炫•基’（Ci_6烧 15 氧基）Ci_6烧基，（技基Ci_6烧基）氧基Ci-6燒基’
Artw烷氧基-Cw烷基，Ar1氧基-Cw烷基，（Ar1氧籲 基)(經基)-Ci_6烧基’胺基C!-6炫•基’单·•及二(Ci_6烧 基)胺基-Ci_6烧基’叛基-Ci_6烧基’胺基魏基Ci_6烧 基，單-及二(Cw烷基)胺基羰基（^_6烷基，（Cm烷氧 20 基）2?(=〇)-(^6 烷基，（Cw 烷氧基）2P(=0)-0-C 丨·6 烷 基，胺基確酿基-Ci_6炫基5单-及二(C!_6烧基)胺基續 酿基-C!_6炫基及ΑΓ1。 重要的式(I)化合物之次族為該等式(I)化合物，或任何 於此所界定之式(I)化合物的次族，其中 -36 - 1351401 (e) R4a及R4b係各自獨立選自氫，嗎福0林基_Ci 6烷基， 經基Cw烷基’（Cw烷氧基)(^6烷基，胺基Cw烷 基，單·及二(Cw烷基）胺基_(^_6烷基，羧基-Cw烷 基，胺基羰基Cw烷基，單-及二((^_6烷基)胺基羰基 5 C1-6烷基，胺基磺醯基-C!·6烷基，單-及二(Cm烷基） 胺基讀酿基-Ci-6烧基及Ar1 ;或其中 (f) R4a及R4b係各自獨立選自氫，羥基Cl_6烷基，（C!-6 烷氧基)(^_6烷基，胺基Cw烷基，單_及二((^·6烷基）_ 胺基-Cw烷基，羧基-Ck烷基’胺基羰基cN6烷基， 10 單-及二(C〗-6烷基)胺基羰基Cw烷基；或其中 (g) R4a&R4b係各自獨立選自氫，羥基Cm烷基，胺基羰 基Cw烷基，單-及二(Cw烷基)胺基羰基Cw烷基；· 或其中 * (h) R4a及R4b係各自獨立選自氫，羥基c!_6烷基及胺基羰 15 基Ci.6烧基。 其他重要的式(I)化合物之次族為該等式⑴化合物，或籲 任何於此所界定之式⑴化合物的次族，其中，R4a為說且 R4b為如同上述限制定義（a)至(h)中所界定者。 其他式⑴化合物之次族為該等式⑴化合物，或任何於 20 此所界定之式(I)化合物的次族，其中， (a) Ar2為笨基’被C5·7環烷基所黏接之笨基，或被1，2 或3個選自下列之取代基所取代之苯基：自素，氰 基，Cw烷基，Het-Cu烷基，Ar丨-C〗-6烷基，氰基 Q-6烷基，C2_6烯基，氰基c2.6烯基，R6b_〇_c3.6烯 -37 - 1351401 基，C2_6炔基，氰基c26炔基，R6b 烷基-s〇2_，-N(R6aR6b)，cf3，αν氧基，CF3_硫基，· R6c-C(=0)_，R6b-〇-C(，_ ’ N(R6aR，c(=0)_，R6b 〇 Ci 6 5 烷基，R6b_S_Cl·6 烷基，R6c-S(=〇)2_C, 6 烧美】，6 N(R-R6b)-C,6 ^，R^C(=〇>Cl. ^ , R-〇.C(=〇).Cl 6 烷基-，烷基，R6e_c(=〇)_NR6b_ ’ R6e-C(=0)-0- ’ R6c-CK>)_NR6b<：i* 烷基，r6c_c(=〇) 〇·魯 C】-6 烧基 ’ N(R6aR6b)-S(=〇)2-，η2Ν-(2(=ΝΗ)-; 10 (b) Ar2為苯基，被Cw環烷基所黏接之苯基，或被丨，2 或3個，或1或2個選自下列之取代基所取代之笨 基：函素’氰基’ Cm烷基，Het_Ci 6烷基，Arl_Ci 6 烷基，氰基Cw烷基，Cw烯基，氰基C26烯基， R6b-0-C3-6 烯基，C2_6 块基，氰基 C26 炔基，R6b_〇_C3 6 块 15 基，Arl，Het，R6b_〇-，R6b-S-，R6c-SO-，R6c-S02-， R6b-〇-Ci-6 烧基-S〇2-，-N(R6aR6b)，CF3，R6c-C(=〇)_ λ ，R6b_〇_c(=〇)_，N(R6aR6b) c(=〇)，R6b 〇 Cw 烷 基，R'S-Cy 烷基，RtspOVCw 烷基，N(R6aR6b)·
Ci_6 烧基 ’ 烧基，r^-O-q^CO-Ck 烧基， 20 N(R6aR6b)-C(=0)-C〗_6 烷基，R6c-C(=0)-NR6b-，H2N-q=NH)· 9 (c) Ar2為苯基，被c5_7環烷基所黏接之苯基’或被i，2 或3個’或1或2個選自下列之取代基所取代之苯 基：齒素，氰基’ Cw烷基，Het-Cu烷基，ArLCw -38 - 1351401 5 ⑷ 10 烷基，氰基Cw烧基’ c2 6烯基，氰基c2 6烯基， R6b-0，C3-6稀基，C2_6炔基，氰基h块基，R6b· ·" 基，Ar1，Het，R6b-〇·，R6b_s·，r6c_s〇2·，_N(R6aR6b6、 CF3，R6b-0-C(=0)- ’ N(R6aR，c(=〇)_，R6b 〇 c 基，R^S-Cw 烷基，R6e_s(=〇)2_Ci 6 烷基^ N(Wb)-Cl-6 烷基，R6e_c(=〇)_Ci 6 烷基，R6b七· CPOVCm 烷基，N(R6%6b)_c(=〇)_Ci 6 烷基，R6c C(=0)-NR6b-； ' Ar2為笨基，被Cw環烷基所黏接之苯基，或被丨，2 或3個，或1或2個選自下列之取代基所取代之笨 基：Cw烧基，Het-Cw烷基，ArLCl_6烷基，氰基 Cw烷基，C2_6烯基，氰基c2.6烯基，R6b_〇 C3 6烯
15
基 ’ Q_6 炔基，氰基 C2_6 炔基，R6b_〇_c3_6 炔基，R6b_〇_c ^1-6 烷基，R6b-S-(V6 烷基 ’ r6C_s(=0)2_Ci_6 烷基， N(R6aR6b)_Ci 6 烷基，R6b_〇_c(=〇)_c〗6 烷基， N(R6aR6b)_c(=〇)_Ci 6 烷基； Ar2為苯基’或被1，2或3個，或1或2個選自下列
之取代基所取代之苯基：Ci_6烷基，Het-Cw烷基， Ai^C^烷基，氰基Cw烷基，C2.6烯基，氰基C2.6 烯基，羥基-C3.6烯基，C2_6炔基，氰基C2_6炔基，羥 基-C3_6炔基，RW-O-Cu烷基，胺基-SbOVCw烷 基，NCRhR’-Ck 烷基，烷基，胺 基-(:(=0)-(^-6烷基，單-及二-Cw烷基胺基-CXOK^烷 基； -39 - 20 1351401 (f) Ar2為苯基，或被1，2或3個’或1或2個選自下列 之取代基所取代之笨基：Cw烷基’ Het-CN6烷基， aACk烷基’氰基Cl_6烷基’ c2-6烯基，氰基C2-6 烯基，C2-6炔基，氰基c2_6姝基，R^o-Cw烷基， 5 胺基-spoh-Cw烷基，烷基，胺基_ ¢(=0)-(1^.6 烧基’單-及二炫·基胺基-C(=0)-Ci-6 烧 基； (g) Ar2為笨基，或被1，2或3個，或1或2個選自下列· 之取代基所取代之苯基：Cl_6烷基’ RM-O-Cm烷基及 1〇 胺基-C(=0)-C〗_6烷基；或選自Cm烷基’羥基-Cm烷基及 胺基-(:(=0)-(^.6 烷基。 於上述(a)-(g)中對於Ar2上之取代的限制宜適用於任 何基團R2a或R3a上之Ar2部份，其為被基團-NR4aR4b所取 代之CV6烷基，其中，尺如及/或R4b—個或二個為Ar2。 15 其他式(I)化合物的次族為該等式⑴化合物，或任何於 此所界定之式(I)化合物的次族，其中， 編 (h) Ar2為被下列所取代之苯基：Ci·6烧基’ Het-C!·6炫 基’ ArLc^烷基，氰基Cw炫基’ C2-6烯基，氰基 C2-6烯基’ C2-6炔基，氰基匚2·6炔基’ R6b-〇-Cl·6炫 20 基，胺基-SpOVCu 烷基，R6b-0_c(=0)-Ci-6 烷基， 胺基烷基，單-及二-Cl·6烷基胺基-C(=0)-C!-6烷基；且任意的再被〆個或二個於上述限制 中提及之Ar2取代基所取代；或 ⑴Ar2為被下列所取代之苯基：R^O-C^烷基’胺基- -40 - 1351401 10 15 (b) 基烷基，胺基磺醯基-Cw烷基，單-及 基磺醯基-C丨_6烷基，Het，Het-C〗_6烷基； 烷基；或被羥基-(：1_6烷基，胺基_c(=〇)_
Ci·6烧基所取代之苯基；且任意的再被一個或二個於 上述限制（a)-(g)中提及之Ar2取代基所取代。 於上述(h)-(i)中對於Ar2上之取代的限制宜適用於任 何基團R2a4 R3a上之Ar2部份，其為被基團八严所取代之 Ci_6烧基。 其他次族為式⑴化合物或任何式(I)化合物的次族，其 中： ⑷R6a特別為氳’ Cl·6烷基’ Ar】，ArLCi 6烷基，Ci 6烷 基羰基，Ar1羰基，A/Cw烷基羰基，CK6烷氧基Cl 6 烧基，胺基C】_6烷基，單-或二(Ci-6烷基)胺基c〗-6烷 基，羥基Cw烷基，（羧基)_Cl-6烷基，（Ci 6烷氧羰 基)-(^.6烧基’胺基幾基Ck烧基，單-及二(c16烧基) 胺基叛基C〗·6烧基，胺基續醯基-Ck燒基，單_及二 (Ci-6烧基）胺基續S备基-Cu烧基，Het，Het-Ci6院 基’ Het-幾基’ Het-Ci_6烧基幾基； R6a更特別為氫’ Ci-6烧基’ Ar1，Ai^-Ck烧基，c〗6产氧 基Cu烷基’胺基C!—6烷基’單-或二(Q·6烷基)胺基c 烧基，羧基c〗·6烧基，（羧基)-c〗·6烧基，（Ck燒氧、14 Cw烷基，胺基羰基Cm烷基，單_及二(Cl·6燒基 (Cl·6烷基)胺 (c) R6a又特別為氫，（：丨.6烷基，ArlCw烷基，Q_6燒氧基c 基，胺基Ck烷基，單··或二(Cu烷基)胺基c 1-6燒 K6燒基，輕 -41 - 20 1351401 基CN6烷基，（羧基烷基，（Q-6烷氧羰基)-(^6烷 基，胺基羰基Cw烷基，單-及二(Ci_6烷基)胺基羰基Cw 烷基，胺基磺醯基-Cw烷基，單-及二(Cu烷基)胺基磺醯 基-Cw烷基，Het-Cw烷基； 5 (d) R6a又特別為氬，CU6烷基，Ari-Ci_6烷基，胺基CN6烷 基’羥基Cw烷基，（羧基VCk烷基，胺基羰基C!_6烷 基’胺基磺醯基-Cw烷基，嗎福咁基-Cw烷基；（e)R6a又 特別為氫，羥基CV6烷基，胺基羰基Cm烷基，胺基磺醯· 基-Ci_6院基；或其中 W (e) R6a為氫’ Cl 6烷基，Ar1或aP-Ck烷基；或R6a為氫或 Ci-6烷基；或R6a為氫。 其他次族為式(I)化合物或任何式⑴化合物的次族，其中： (f) R6b宜為氫或Ci_6烷基；或更宜為氫； - (g) R6e宜為CN6烷基。 15 於式(1)化合物之基團或任何式(I)化合物的次族中： (a) Ar1宜為苯基或被至多3個，或至多2個，或i個選自鹵鲁 素，羥基，C〗·6烷基，羥基Cw烷基，三氟曱基，及q_6 烷氧基之取代基所取代的苯基； (b) Ar更宜為苯基或被至多3個，或至多2個，或i個選自 2Q @ Ί： ’ Ml· ’ Cw燒基及Ci 6⑨氧基之取代基所取代的笨 基； ⑹Ar更宜為笨基或被至多3個，或至多：個，或^個選自 齒素及烷基之取代基所取代的苯基。 其他式(I)化合物之次族為該等式(1)化合物，或任何於 -42 - 1351401 此所界定之式(i)化合物的次族，其中 (a) Het為四氫吱喃基，吱喃基，嗟吩基，喧嗤基，今嗤基， 咪唑基’異噻唑基，吡唑基，異4唑基，六氫吡啶基，高 六氫吡咬基，六氫吡畊基，嗎福咁基，吡咬基，吡D井基， 5 嘧咬基，四氫喳咁基，喳啉基，異喳咁基，苯并二π号烷 基’苯并二吟茂基，吲哚α林基，吲哚基，其可任意的被酮 基’胺基’ Ar1 ’ Cm烷基，胺基Cm烷基，Ar!Ci4烷 基’單_或二(Ci_6烧基)胺基C】_6炫>基’單-或二(c16烧基）鲁 胺基’（羥基C〗·6烷基)胺基所取代’且任意的再被一個或 10 二個C〗_4烧基所取代；或 (b) Het為四氫呋喃基，呋喃基，π塞吩基，噻唑基，吟唾基， 味峻基，吡哇基，異嘮唾基，六氫吼咬基，高六氫吼咬 基’ ✓、氫吼σ井基’嗎福咐基’ π比唆基，吼啡基’嘴唆基， 四氫4咁基’喳咁基’異喳咁基，苯并二呤烷基，苯并二 15 茂基’吲哚啉基，吲哚基’其可任意的被酮基，胺基，
Ar1，Cm院基’胺基C〗·4烧基所取代，且任意的再被一鲁 個或二個Ci-4烷基所取代；或 (c) Het為呋喃基’ σ塞吩基’吡唑基’異嘮唑基，嗎福咁基， 嘧啶基，喹啉基’"引哚唯基，其可任意的被一個或二個 2〇 Cw烷基所取代； (d) Het為嗎福咁基，其可任意的被一個或二個心^烷基所取 代；或 (e) Het為嗎福啉基° 本發明特別的具體例係關於式(I)化合物，其中，Q， -43 - 1351401 G，R1及R5為如於上述式⑴化合物中之定義或如任何於 此所界定之式⑴化合物之次族的定義；且其中 (a) R2a 及 R3a 中之—者係選自 _N(R4aR4b)，（R4aR4b)N_CO_ ，被一個或二個選自羥基，氰基，Ar2，Het或_ N(R4aR4b)之取代基所取代的Cl_6烷基及被氰基或Ar2 所取代之C2_6烯基；且尺23及R3a中之另一個為氫； 或 (b) R2a 及 R3a 中之—者係選自 _N(R4aR4b) ; (R4aR4b)N_C〇_ φ ίο ;被羥基，氰基，Ar2，Het或-N(R4aR4b)所取代之q_6烷 基；被羥基及Ar2所取代之Cw烷基；及被氰基或 Ar2所取代之CM烯基；且R2a及R3a中之另一個為 氫；或 ⑷R2a及R3a中之一者係選自（R4aR4b)N_c〇_ ;任意的被 15 羥基，Ar2，Het或_N(R4aR，所取代之c“6烷基；及 被Ar2所取代之CM烯基；且尺以及Rh中之另一個
為氫；且 I 當❸不為氫，則R2b為氫，C〗_6烷基或_素且為氫； 當R3a不為氫，貝ij R3b為氫，Ci6烧基或齒素且R2b為氮. 20
Ar2，Het ’ R4a& R4b為如式(I)化合物中之定義或如任何於 本文中所界定之次族的定義。 本發明之其他特別的具體例係關於式(1)化合物，其 中Q ’ G，R及R5為如上述式⑴化合物中之定義任 何於本2a文中所界定之式(1)化合物之次族的定義；且— (d) R a及R3a +之—者係選自（R4aR4b)N-C〇_ ;任意的被 • 44 - 1351401 羥基，Ar2，Het或-N(R4aR4b)所取代之Cu烷基；及 被Ar1所取代之C2_6烯基；且R2a及R3a中之另一個 為氫；或 (e) R2a及R3a中之一者係選自（R4a)HN-CO-;任意的被羥 5 基，Ar2，Het，-NH(R4a)或-N(R4a)Ar2 所取代之 C〗-6 烷 基；及被Ar1所取代之C2_6烯基；且尺23及R3a中之 另一個為氫；或 (f) R2a及R3a中之一者為任意的被羥基，Ar2，Het，- · NH(R4a)或-N(R4a)Ar2所取代之C〗_6烷基；且R2a及 ίο R3a中之另一個為氫；或 (g) R2a及R3a中之一者為任意的被羥基，Ar2，-NH(R4a) 或-N(R4a)Ar2所取代之Cy烷基；且R2a及R3a中之另 一個為氳； ’ (h) R2a及R3a中之一者為任意的被_NH(R4a)或-N(R4a)Ar2 15 所取代之Ci_6烧基；且R2a及R3a中之另一個為氫； (i) 1123及R3a中之一者為任意的被-NH(R4a)所取代之Cw # 烷基；且尺23及R3a中之另一個為氫； ⑴ R2a及R3a中之一者為任意的被-N(R4a)Ar2所取代之 C卜6烷基；且尺23及R3a中之另一個為氳； 20 當R2a不為氫，則R2b為氫或Ci_6烷基且R3b為氫； 當R3a不為氫，則R3b為氫或C〗_6烷基且R2b為氫；
Ar2，Het，尺43及R4b為如式(I)化合物中之定義或如任何於 本文中所界定之次族的定義。P28124 本發明之其他特別的具體例係關於式⑴化合物，其 -45 * 1351401 中，Q，G，R1及R5為如上述式(I)化合物中之定義或如任 何於本文中所界定之式（I)化合物之次族的定義；其中， R2a及R3a係如上述(a)-⑴之定義且R2b及R3b均為氫。 本發明之其他的具體例係關於式（I)化合物，其中， 5 Q，G，R1及R5為如上述式(I)化合物中之定義或如任何於 本文中所界定之式(I)化合物之次族的定義；其中， (k) 1123及R3a中之一者為C】-6烷基；且尺23及R3a中之另 一個為氳； 當R2a不為氫，則R2b為Cw烷基且R3b為氫； 10 當R3a不為氫，則R3b為Cw烷基且R2b為氫。 本發明之另一具體例係關於式（I)化合物，其中，Q， G，R1及R5為如上述式（I)化合物中之定義或如任何於本 文中所界定之式(I)化合物之次族的定義；其中， R2a及R3a中之一者係選自被-N(R4aR4b)所取代之Cw烷 15 基，其中，R4b為氫；且1^及R3a中之另一個為氫； 且 當R2a不為氫，則R2b為氫且R3b為氫； 當R3a不為氫，則R3b為氬且R2b為氫。 本發明之又一具體例係關於式(I)化合物，其中，Q， 20 G，R1及R5為如上述式(I)化合物中之定義或如任何於本 文中所界定之式(I)化合物之次族的定義；且 R2a及R3a中之一者係選自被-N(R4aR4b)所取代之Cw烷 基，且尺23及R3a中之另一個為氫；且 當R2a不為氫，則R2b為氫且R3b為氫； -46 - 1351401 當R3a不為氫，則R3b為氫且R2b為氫；且又其中 R4a 為 Ar2，且 R 為Ci-6烧基’ Ar2C〗-6烧基’ CU6烧氧基Cu炫基’經 基C〗-6烷氧基CN6烷基，Ar1 Cw烷氧基Cw烷基， 5 (Ci-6烷氧基)(羥基）Cw烷氧基，（AriCl_6烷氧基)(羥 基）C]_6烧基，胺基C!·6烧基，單-及二((^.6烧基)胺基 C!-6烷基’羥基Cw烷基，胺基羰基Cm烷基，單-及 二(Cu烷基)胺基羰基Cw烷基，Cu烷氧羰基Cw烷· 基，羥基羰基Cw烷基，Het或Het-Cu烷基。 1〇 較佳之化合物為列於表1至13中之該等化合物，更 特別為化合物號碼1至128，131至153，161至164， 171 至 182，185，及 192 至 293 者。 最佳者為： - 表1中之化合物3，舉例說明於實例u，其名為 15 2-[6-{[2-〇經基-丙基)-5-曱基-苯基胺基]·甲基卜2_(3_ 嗎福4-4-基丙基胺基)-笨并咪唑基曱基]_6_甲基-吼^ 咬-3-醇， - 表2中之化合物58 ’舉例說明於實例14，其名為 2-[6-{[(3,5-—甲基-本基)-(2_經基-乙基)_胺基]_曱基卜 2〇 2-(3-嗎福啉-4-基-丙基胺基)·苯并咪唑小基曱基]_6_曱 基-β比咬-3-醇’ - 表2中之化合物59 ’其名為 2-[6-{[(3,5_二曱基-笨基M3-胺基駿基-丙基)_胺基]_曱 基}_2-(3-嗎福咁-4-基-丙基胺基苯并咪唑基甲基]_ -47 - 1351401 r 6-曱基-σ比咬-3-醇， 以及其等之前藥，Ν-氧化物，加成鹽類，第四胺及金屬絡 合物，特別為該三個化合物及其等之酸-加成鹽類。 式(I)化合物或任何其等之次族可如下列反應圖示製 5 備0
10 15 於此圖示中，Q，G , Ri , R2a , R2b，R3a，R3b，R5 具 有上述式(I)化合物或任何其等次族之定義。W為一適當釋 離基，宜為氯或溴。此圖示中之反應典型的係於一適當溶 ^ 劑，例如，醚，如THF中，一經鹵化之烴，如，二氯甲 烷，CHC13，曱笨，一極性對質子具惰性之溶劑，例如， DMF，DMSO，DMA等中進行。可加入一驗以吸收於反鲁 應中釋出之酸。如果想要，可加入特定之催化劑，例如， 蛾鹽（如KI)。 式(I)化合物可依據技藝已知之官能基轉化反應，包括 那些於本文中說明者，而互相轉化。 式(I)化合物，其中1123或尺33為Cm烷氧羰基或被Cm 烷氧羰基所取代之Cm烷基，可用，例如LiAlH4，還原為 相關之化合物，其中，R2a4 R3a為羥基Cw烷基。後者基 團可，例如用Μη02，而氧化成為一醛基，其可進一步用 -48 - 20 1351401 胺類，例如用還原性胺化反應，而衍生為相關之Cm烷基 胺類或衍生之胺類。或者，式(I)化合物，其中，R2a或R3a 為羥基Cw烷基，可轉化為相關之函素Cw烷基化合物， 例如，藉由用一適當的鹵化劑，例如，S0C12或P0C13處 5 理，此化合物隨即與一胺或胺衍生物進行反應。 此等反應可以下列反應圖示代表，其中，化合物(1-1-a)或(I-1 -b)係還原而得到化合物(I-2-a)或(I-2-b)且隨即將(I-2-a)或（I-2-b)上之醇用一溫和氧化劑氧化而得到一中間體鲁 (I-3-a)或（I-3-b)且隨即將（I-3-a)或（I_3-b)烧基化成為（I_4-a) 10 或（I-4-b)，再將其等烷基化成為（I-5-a)或（I-5-b)，其中， R12為烷基，其中，R4a& 1141)係定義如說明書及申請 專利範圍中者但不為氫：
-49 - 1351401
(Μ-a) 氧化 烷基化 -► 芳基化 (l-2-a)
(l-5-a)
R1
還原 氧化
R1
烷基化 - 芳基化 R1 G〆
50 - 1351401 於下列圖示中，於(I-2-a)或(I-2-b)上之醇基係轉化為 釋離基且該如此得到的產物係隨即與胺進行反應而得到（I -6-a)或(I-6-b): ίο
ΨΑ為
15 式（I)化合物，其中，R2a或R3a為一醛，可藉由威奇 (Wittig)反應或威奇-洪拿(Horner)反應而轉化為相關之化合 物，其中，尺23或尺33為C2_6烯基或經取代之C2-6烯基。於 較前之例子中係於一適當反應-惰性溶劑，例如，醚中使 用威奇型式之試劑，例如，三笨基亞鱗，由三苯基膦及’ 鹵素衍生物起始。威奇-洪拿反應係用一膦酸化物’例 如，式二(Cu烷氧基)-p-(=o)-ch2-ch2-cn於一鹼，寬為 一強鹼存在之下，於一對質子為惰性之有機溶劑中進行° 化合物，其中，R2a或R3a為C：2·6烯基或經取代之CM姊 基，可用，例如，氫於一適當催化劑，例如，阮來絲存在 <下還原為相關之飽和烷基。 此等反應可表現於下列反應圖示中，其中，中間據^ • 51 - 1351401 3-a)或(1-3-b)係用威奇或威奇-洪拿過程而轉化為化合物(I-7-a)或(I-7-b);於(I-7-a)或(I-7-b)中之雙鍵係選擇性還原而 得到化合物(I-8-a)或(I-8-b);於(I-9-a)或(I-9-b)中之氰基係 還原為亞曱基-胺基團而得到化合物(I-10_a)或(I-10-b);後 5 者係單-或二烷基化者而得到化合物（I-11-a)或(I-11-b);或 (I-12-a)或(I-12-b)，其中，Aik1 為 C4_6 烷二基，R23·1 係如 於此說明書及申請專利範圍中對於烯基之取代基的任何定 義且其中R23·1宜為Ar2或CN :
-52 - 1351401
/
(N8-a)
烷基化 一丨丨 芳基化 R1
烧基化 —► 芳基化
/RI
53 - 10 /11351401
(l-7-b) CHKM-AIk^R2»-1
R1 G’
(l-8-b)
ίο CHj-CHa-Alk^R211*1
院基化 -► 芳基化
(1-11-a) 15 烧基化 ——► 芳基化 R1
式(I)化合物，其中，R2a4 R3a為一醛，亦可用一格利 雅型式之反應而衍生引入芳基或烷基。 硝基可還原為胺基，其隨即可被烷基化為單-或二烷 基胺基，或被醯化為芳基羰基胺基或烷基羰基胺基等基 -54 - 1351401 團。氰基可被還原為胺基亞曱基，其同樣的可被衍生。 多種用來製備式(I)化合物之中間體係已知化合物或可 根據技藝已知之改良方法由精通之人士容易的製得之已知 化合物的類似物。多種製備中間體之方法係更詳細的說明 5 如下。
15 於第一步驟中，係將二胺基苯（IV)用脲於一適當溶 劑，例如二曱苯中予以環化而得到苯并咪唑酮（V)。將後鲁 者藉由特別是將(V)與一適當鹵化劑，例如，P0C13進行反 應，而轉化為苯并咪唑衍生物(VI)，其中，W為如上所界 定之釋離基，並將產生的中間體(VI)與胺衍生物(VII)進行 20 反應而得到中間體(II)。 式（I)化合物可根據技藝已知之將三價氮轉化為其N-氧化物之過程而轉化為相關之N-氧化物型式。該N-氧化 反應通常係藉由將式(I)之起始物質與一適當的有機或無機 過氧化物進行反應。適當的無機過氧化物包括，例如，過 -55 - 1351401 氧化氫，驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如， 過氧化舒；適當的有機過氧化物T包括過氧酸鈉奸 碳過氧酸或被鹵素所取代之苯碳過氧酸，例如 ’苯 過氧酸，過氧基烷酸，例如，過氣基醋酸炉碳 氮，例如，第三丁基化過氧氣。適當的溶劑氧 水，低級醇類，例如’乙醇等’經類，例如， 類，例如，2_頂，經_之_，二氯π，及此等= 劑之混合物。 式(1)化合物之純立體化學異構型式可藉由應用技蓺已 t之過㈣獲得。非對映立體異構物可藉由物理方法二 ;，例如’選擇性結晶法及色層分離技術，例如，逆相分 佈，液體色層分離法等。 於上述製：中製=恤合物通常為鏡相異構物之 15 t混合物’其可根據技藝已知之解析過程互相分離。該 足夠驗性或酸性之舰的式(I)化合物 對掌酸，對掌鹼進行反應而轉化A;te肋別猎由/、乙田 :鹽型式。該非:_異構物===構 由其_丨。分離式_合物可藉由驗或酸而 法包括液體色層分離法，特別為# #、2物型式的替代方 層分離法。該純立體化學異構型式f掌固定相之液體色 物質之純立體化學異構S式街生17'可由相關之適當起始 擇性發生。倘若想要-制反應係以立體有 由製備之立體有擇方法來合t 2構物’該化合物應藉 此等方法使用鏡像異構上 -56 · 20 1351401 純的起始物質為有利。 於另一方面，本發明係關於一製藥組成物，其包括一 於本文中所界定之治療有效劑量的式（I)化合物，或於本文 中所界定之式(I)化合物之任何次族的化合物，及一製藥上 5 可接受的載體。於本文中，治療有效劑量係指於被感染之 患者或冒著被感染之危險的個體身上足以預防性的用來對 抗，穩定或降低病毒感染，特別是RSV病毒感染的劑 量。又另一方面，本發明係關於製備本文中所界定之製藥# 組成物的方法，其包括將製藥上可接受之載體與治療有效 ίο 劑量之本文中所界定的式(I)化合物或任何本文中所界定之 式(I)化合物之次族的化合物掺合。 因此，本發明之化合物或其任何次族可調配成為給藥 目的之各種製藥型式。作為適當之組成物，其等提示所有 通常作為全身性投服藥物使用的組成物。為了製備本發明 15 之製藥組成物，將作為活性組成份之有效劑量的特定化合 物，任意的以加成鹽型式或金屬絡合物，與一製藥上可接籲 受的載體緊密掺合，根據想要給藥之製劑的型式，該載體 可為多種型式。此等製藥組成物宜以適合於，特別是口服 給藥，經直腸給藥，經皮給藥，或非經腸胃注射給藥之單 20 位劑量型式。例如，於製備口服劑量型式之組成物時，可 使用任何常用的製藥介質，在口服液態製劑，例如，懸浮 液，糖漿，酏劑及溶液的情況時，這些包括水，乙二醇 類，油類，醇類等；或在粉末，藥丸，膠囊，及錠劑之情 況時，則使用固態載體，例如，澱粉，糖類，高嶺土，潤 -57 - 1 1351401 滑劑，黏合劑，崩散劑等。由於其給藥之容易性，錠劑及 膠囊代表最好的口服劑量單位型式，在此情況中，通常係 使用固態的製藥載體。在非經腸胃給藥之組成物時，載體 通常含有無菌水，至少為大部份，以，例如，幫助溶解 5 (雖然其中亦可包含其他成分）。例如，製備注射溶液時， 其中，該載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡 萄糖溶液之混合物。製備注射用懸浮液時，亦可使用合適 之液態載體，懸浮劑等。亦包括固態型式製劑，其可於使鲁 用之前轉化為液態型式製劑。在適合經皮給藥之組成物 10 中，該載體係任意的含有一滲透加強劑及/或合適之濕潤 劑，任意的與任何性質之以較少比例存在之合適添加物一 起混合，該添加物不會對皮膚造成明顯的有害作用。 本發明之化合物亦可藉由技藝中經由此種途徑給藥所 使用之方法及配劑經口吸入或吹入。因此，本發明之化合 15 物通常可可以一溶液，一懸浮液或一乾性粉末之型式給藥 至肺部，以溶液較佳。任何針對經由經口吸入或吹入而運馨 送溶液，懸浮液或乾性粉末型式所發展出來的系統均適用 於本發明化合物之給藥。 因此，本發明亦提供一適用於經口吸入或吹入而給藥 20 之製藥組成物，其包括式（I)化合物及製藥上可接受的載 體。本發明化合物宜以霧狀或氣溶膠劑量之溶液經由吸入 或吹入而給藥。 將上述之製藥組成物調配成單位劑量型式對於給藥之 容易性及劑型之均一性言特別有利。在此說明書中所使用 -58 - 1351401 的單位劑量型式係指適合作為單一劑量之物理上可分離的 單位’各單位中含有一經過計算之預先決定量的活性成分 以與所需要之製藥載體聯合產生所需要的治療效果。此等 單位劑量型式之實例有錠劑（包括經晝線者或包埋錠劑）， 膠囊’藥丸’栓劑，粉末包，扁片，可注射之溶液或懸淨 液等，以及其可分離之複數包。 式⑴化合物顯示出抗病毒特徵。可用本發明之化合物 及方法治療之病毒感染包括該等經由正黏病毒及副黏病毒# 之感染且特別是經由人類及牛呼吸道合胞病毒(RSV)之感 染。再者，本發明之多種化合物於對抗RSV之突變菌株 具有活性。此外’本發明之多種化合物顯示出有利的藥物 動力的表現且於生物可利用性上具有迷人的特徵，包括， 可接受的半生期，Auc:及峰值且缺少不利之現象，例. 如，不足夠之快速作用及組織停留。 ^本發明化合物之生體外對抗RSV之抗病毒活性係於 說明書之實驗部份說明並進行測試，且亦可於一病毒產量籲 降低之分析中得證。本發明化合物之生體内對抗RSV之 抗病母活性係以韋氏等（於抗病毒研究（1998)，38，31_42) 所說明之用棉鼠之測試型式來證明。 由於其等之抗病毒特徵，特別為其抗·RSV特徵，式⑴ =物或其任何次族，其等之前藥，N_氧化物，加成鹽 四胺’金屬絡合物及讀化學異翻式，有用於治 ^毒«之侧驗，特―Rsv感染，及預防此等 感杂。通常’本發明化合物可用來治療病毒，特別是呼吸 ' 59 · 1351401 道合胞病毒感染之溫血動物。 因此，本發明化合物或其等之任何次族可用作為一藥 物。該藥物或治療方法包括將有效之劑量予以全身性給^ 至被病毒感染之患者或有可能被病毒感染之個體以對=與 病毒感染’特別是RSV感染，有關之狀沉。 本發明又關於本發明化合物或其等之任何次族於製備 用來治療或預防病毒感染，特別是RSV感染之醫藥品的 用途。 ”时 本發明亦關於治療被病毒感染，或可能會遭到病毒， 特別是RSV，感染之溫血動物的方法，該方法包括給藥以 抗病毒有效劑量之於本文中所界定之式⑴化合物，或式⑴ 化合物之任何次族之化合物。 通常，所預期之抗病毒有效每日劑量係從〇 〇1毫克/ 公斤至500亳克/公斤，更合適者為從0.1毫克/公斤至50 毫克/公斤體重。亦可以將所需要之劑量以二’三，四或 更多之次劑量的型式在一天内合適的間隔給藥。該次劑量 玎以調配成單位劑量型式，例如，每一單位劑量型式中含 有1至1000毫克，且特別是5至2〇〇毫克之活性成分。 確貫之給藥劑量及頻率，如精於此方面技藝之人士所 熟知般，係根據所使用之特定式(I)化合物，所治療之特定 症狀’所治療之症狀的嚴重性’該特定患者之年齡，體 重，性別，疾病之程度及—般生理狀況，以及該患者可能 玉在使用的其他藥品。再者，很明顯的，該有效的每曰劑 量可根據所治療之患者之反應及/或根據開立本發明化合 -60 - 1351401 物來作為處方之醫 效的每:劑量範圍僅係指4:低編。因此’上述有 5 藥物。因此1抗病毋相及式⑴化合物之組合可用作為 其他抗病毒化合於:含有⑷式(1)化合物’及(b) 時’分開或連續使用之抗病毒治療時係作為同 可接受之载1#」^ &劑。不同的藥物可與製藥上 物可应干擾讀成為單—製劑。例如，本發明化合 RSV感染。P或腫瘤壞死因子_α合併以治療或預防 10 【實施方式】 實例 下列貝例係用來闡明本發明而非用來限制其範圍。 15 於這些實例中所使用之“化合物58 ’化合物143等，， 詞彙於各表中係指相同化合物。 該化合物係藉由LC/MS用下列裝置進行分析： 於正性模式之電喷灑電離作用，由1〇〇至9〇〇 amu 之掃描模式，Xterra MS C18 (Waters， Milford，ΜΑ) 5 微米，3.9 X 150 毫米；流速 1 毫升/分鐘。使用兩個流動相（流動相A : 85 % 6.5 mM醋酸銨+ 15 %乙腈；流動相B : 20 % 6.5 mM醋酸銨+ 80 %乙腈)來進行下列梯度狀況·· 由100% A達3分鐘至100 % B於5分鐘，100%
B達6分鐘至100 % A於3分鐘’並用100% A -61· 20 1351401 達3分鐘以再度均衡）。 组：於正性或負性(脈動）兩種模式之電喷灑電離作用， 由 100 至 lOOOamu 之掃描模式，Xterra RP C18 (Waters，Milford，ΜΑ) 5 微米，3.9 X 150 毫米； 5 流速1毫升/分鐘。使用兩個流動相（流動相A : 85 % 6.5 mM醋酸銨+ 15 %乙腈；流動相B : 20 % 6.5 mM醋酸銨+80 %乙腈)來進行下列梯度狀況： 由100% A達3分鐘至100 % B於5分鐘，100% Β φ 達6分鐘至100 % Α於3分鐘，並用100% Α達3 10 分鐘以再度均衡）。 實例1
圖示A
-62 - 1351401 0,
Mn〇2 將一含有3,4-二胺基苯甲酸乙酯（0.166莫耳）及腺 (0.199莫耳)於二曱苯(3〇〇毫升)之混合物於回流中攪拌u 小時。將反應物冷卻至室溫。將沉澱物過濾出來，用二甲 苯及二異丙基醚濕潤，且然後乾燥，得到32克 1〇 1(93%，熔點：>260。〇。 一 _ a-2(83 %，炫點：i78°C)。
將純餾份收集起來並將溶劑蒸發， 將—含有a-1 (0.073莫耳)於POCbdSO毫升)之混合物 於10(TC授拌。將濃HC1(約15毫升)非常小心的逐滴:入. 直到a-Ι溶解。將混合物於12(rc攪拌6小時。將溶劑蒸. 發至乾。將殘質於氏〇/冰中提取，用K2C〇3(粉末)予以鹼 化並用醋酸乙醋+10%甲醇萃取。將有機層分離，乾燥（於 _〇4上）’過遽並將溶劑蒸發至乾，得到13 5克中間體籲 15-40微米）予以純化。 ’得到6克中間體a-3 -63 · i3514〇1 (47%) ° 將一含有a-3 (0.018莫耳）’ a_4 (0027莫耳）及 κ/〇3(0.054莫耳)於CHfNdoo亳升)及二曱基甲醯胺 毫升）之混合物於80°C攪拌12小時。將溶劑蒸發至乾。將 5 殘質於CH2Cl2/H2〇中提取。將有機層分離，乾燥（於
MgS〇4上），過遽並將溶劑蒸發至乾。將殘質由2-丙酮中 結晶出來。將沉澱過濾出來，用H2〇清洗並乾燥，得到 2.8克中間體a-6 (34%，熔點：176。〇。將母層蒸發至乾鲁 炎藉由色層分離法於矽膠上（洗提液：cH2C1二 1〇 CH3〇H/NH4〇H 93/7/0.7 ; 15-40 微米）予以純化。將純H 收集起來並將溶劑蒸發，將殘質由CHsCN/二異丙基醚中 结晶出來’付到1.6克中間體a-5 (20%，炼點：184。〇卜 將一含有a-5 (0.0035莫耳)於四氫吱喃（6〇毫升)之混 合物於N2氣流中冷卻至5°C。將LiA1H4(〇 〇1〇5莫耳)逐: Μ 加入。將混合物於5°C攪拌1小時，且然後於室溫攪拌2 小時。將最少量的ho加入。將CH2C12加入。將有機層 分離，乾燥（於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘 質由2-丙酮/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並 乾燥，得到1.2克中間體a-7 (83%)。將此餾份之部份(〇」 2〇 克）由2_丙嗣/CH3CN/二異丙基喊中結晶出來。將沉澱過濾 出來並乾燥，得到0.074克(熔點：192。〇。中間體a_8 (熔 點：134。〇係以類似方法製得。 將一含有 a-7 (0.0024 莫耳)及 Mn〇2(2 克)於 CH2Cl2(5() 毫升)之混合物於室溫攪拌12小時，且然後於寅式鹽上過 -64 . 1351401 濾。將寅式鹽用h2o清洗。將濾液之溶劑蒸發至乾，得 到0.9克中間體a-9 (90%，熔點：206°c)。中間體a-ΙΟ係 以類似方法製得。 實例2
圖示B ίο 15
於5°C N2氣流中，將LiAlH4(0.146莫耳）逐份添加至 一四氫呋喃（200毫升）溶液中。然後將一含有b-1 (0.073莫 耳）於四氫呋喃（200毫升）之溶液逐滴加入。將混合物於 5°C攪拌3小時。然後將最少量的H20加入，接著將 CH2C12/CH3OH(90/10)之溶液加入。將產生的混合物乾燥 (於MgS04上），過濾並將溶劑蒸發至乾，得到12.6克中 間體 b-2(95%，熔點：179°C)。 -65 - 1351401 將一含有b-2 (〇·〇69莫耳）及N-丙基胺基-嗎福 喷(0.207莫耳）之混合物於i25°c攪拌4小時，且然後於 CH2C12/ CH3〇H中提取。將有機層用一 i〇〇/0 k2C03於水之 溶液清洗，乾燥(於MgS04上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。 將產生的殘質（37克）藉由管柱色層分離法於石夕膠上（洗提 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5 ; 20-45 微米）予以純 化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到165克中間 體 b-3 (82%) 〇 ίο 將一含有b-3 (0.0396莫耳）’ b-4 (0.0475莫耳）万 =〇3(〇.1188莫耳)於二甲基甲_(11〇毫升)之混合物灰 室溫攪拌12小時。將反應物倒至冰/水中。將含水層用 κπ〇3(粉末）予以飽和並用c^c^/cj^o^95/5)之溶液考 取。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（洗提液： CH,Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 ； 20-45 ^^)^,；^^ 0 ^ 份收集起來並將溶誠發，得到5 4 ^間體Μ 炫點：载）及5克中間體，熔點： 於代時，將SOCl2(0.81毫升)逐滴添 20
He 時後使成為室溫並麟12小時。將溶劑 G發至乾’得到0 42克中間體M (1〇〇%)。 實例3
圖示C -66 - 1351401
於〇°C時，將TiCl3(15%於H20)(0.026莫耳）逐滴添加 至一含有c-1 (3-(4-甲基-2 -硝基-苯基）-丙-2 -稀-1 -醇， 0.0026莫耳）於四氫呋喃（30毫升）之溶液中。將混合物於# 〇°C攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌12小時，倒至H20中 10 並於0°C緩緩用K2C03予以鹼化。將EtOAc加入。將混合 物經由寅式鹽過濾。將寅式鹽用EtOAc清洗。將濾液傾析 出來。將有機層用H20清洗，乾燥（於MgS04上），過 濾，並將溶劑蒸發。將殘質（0.4克）藉由管柱色層分離法於 矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)予以純 15 化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。產量：0.1克中間 體c-2 (3-(2-胺基-4-曱基苯基)-丙-2·烯-1·醇，24%)。 _ 實例4
圖示D
-67 - 20 1351401 將一含有d-l (4-曱基-2-硝基-笨酚，0.00653莫耳）， 2-溴-乙醇（0.〇〇653莫耳）及K2C〇3(〇om莫耳）於 CH3CN(15毫升)之混合物於回流中授拌6小時且然後冷卻 至室溫。將溶液濃縮。將殘質於CH2C12中提取並用H20 5 清洗。將有機層分離，乾燥(於MgS04上），過濾並濃縮。 產量：1.3克中間體d_2 (2-(4-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙醇， 100%)。該化合物直接使用於下個反應步驟中。 將 3有d-2 (2-(4-曱基-2-硕基-苯氧基)-乙醇，0.0066 _ 莫耳）及阮來鎳（1.3克)於CH3OH(30毫升)之混合物於室溫 10 時3巴壓力下氫化2小時。將溶液經由一寅式鹽墊過濾。 將該墊用CHsOH濕潤並將濾液濃縮。將殘質於ch2C12中 提取。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.41克中間體d_ 3(2-(2-胺基-4-曱基-苯氧基)_乙醇，37%，熔點：135。〇。 15 實例5
圖示E
將一含有e-1 (3-(4-甲基-2-硝基-苯基丙烯酸乙酯， 0.0063莫耳)於NiVCAOH 7N(20毫升）之溶液於8〇。〇攪 • 68 - 1351401 摔24小時’然後冷卻至室溫並蒸發。將殘質於⑶必中 提取。將沉殿過遽出來並乾燥。產量：〇 78克e_2(32_(42甲 基2-硝基-本基)_丙稀醯胺，6〇%，溶點：2〇8。〇）。 將一含有e-2 (3·(4-甲基-2-硝基-苯基）_丙烯醯胺， 5 0.0037莫耳)及阮來錄(〇·7克)於CH3〇H(30毫升)之混合物 於室溫時氫化2小時，且然後經由寅式鹽過濾。將寅^鹽 用CH3〇H清洗。將濾液蒸發。產量：〇.7克e-3CH2_: 基-4-曱基-笨基)·丙醯胺，ι〇〇0/〇)。 10 實例6
圖示F
Hj, Ni(Ra) Γ 嚷吩 OH
將一含有f-1 (2-(4-溴-2-硝基-苯基)_乙醇，0.002莫耳) 及阮來鎳(0.002莫耳)於CH3〇H(20毫升)及噻吩(0.5毫升) 之混合物於室溫時3巴壓力下氫化1小時，然後經由寅式 鹽過濾。將寅式鹽用CH3〇H清洗。將濾液蒸發。產量： 0.4克f-2(2-(2-胺基_4_漠-苯基)-乙醇，91%)。 將三丁基·乙烯基-錫烷(0.0092莫耳)於室溫時n2氣流 中逐滴添加至一含有f_2 (2-(2-胺基·4-溴-苯基)-乙醇， 0.0046莫耳）及Pd(PPh3)4(0.0004莫耳)於二哼烷(2〇毫升) -69 - !3514〇1 之混合物中。將混合物於80°C搜拌12小時，倒至h2〇中 並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4l)， 過濾，並將溶劑蒸發。將殘質(3.4克)藉由管柱色層分離法 於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H/NH40H 96/4/0.1 ; 15-40 微米）予以純化。將純館份收集起來並將溶劑蒸發。產 量：0.21克f-3 (2-(2-胺基-4-乙烯基-苯基)_乙醇，28%)。 10
(HCHO)n Triton B 02N> DMSO g-3
將一含有g-l (4-漠-1-曱基-2-硝基-苯，0.0104莫耳）， g-2 (3-嗟吩二羥删酸，0.0156莫耳），2M含於H2O(30毫 升）之 Na2C03 及 Pd(PPh3)2Cl2(0.〇〇l〇4 莫耳）於二π号烧(30 毫升）之混合物於回流中攪拌2小時。將反應物冷卻至室 溫並加入醋酸乙酯。將有機層分離，用飽和NaC1溶液清 洗’乾燥（於MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發。產量：3 7 克g~3(3-(4-甲基-3-确基·苯基)_嗔吩，1〇〇%)。該粗化合物 直接使用於下個反應步驟中。 將一含有g-3 (3-(4-曱基硝基-苯基)嗔吩，0.00502 莫耳）’多聚甲搭(0.002莫耳)及40%於H2O(0.11毫升)之 -70 - 1^51401 THt〇n B於DMS〇(1」毫升)之混合物於9〇t：攪拌3小時。 將粗溶液藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2cl2) 予以純化。產量：0.44克g_4(2-(2-硝基-4·噻吩·3·*_| 基）_乙醇，35%)。 ^ 將一含有g_4 (2-(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)_乙醇， 0.00176莫耳)及阮來鎳(〇.4克)於CH3〇H(4〇毫升)之混合 物於室溫時3巴壓力下氫化2小時，然後經由寅式^二 遽。將負式鹽用CH3〇H清洗。將濾液蒸發。產量：〇 φ 克g-5(2-(2-胺基-4-嗔吩-3-基-苯基)_乙醇，96%)。 10 實例8 圖示Η 15
a)H iiROH N H3 h2.c 2n
將一 3有h-l (2-(4-漠-2-確基-苯基)_乙醇，0.00205莫 耳）’ h-2 (呋喃-3-二羥硼酸，0.00307莫耳），2M含於 H20(7.5 毫升）之 Na2C03 及 Pd(PPh3)2Cl2(0.00O205 莫耳)於 二喝炫>(7.5毫升)之混合物於回流中攪拌3小時。將反應物 冷卻至室溫並加入醋酸乙酯。將有機層分離，用飽和 NaCl溶液清洗，乾燥（於MgS〇4上），過遽並將溶劑蒸 -71 - 1351401 發。將殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2C12)予以純化。產量：〇 8克h_3 (2_(4_呋喃·3-基·2硝 基-苯基)-乙醇，73%)。 將一含有h-3 (2-(4·呋喃_3·基-2-硝基-苯基)_乙醇， 5 0.0015莫耳）及阮來鎳（0.3克)於CH3〇H(30毫升)之混合物 於室溫時3巴壓力下氫化2小時，然後經由寅式鹽過濾。 將寅式鹽用CHsOH清洗。將濾液蒸發。將殘質藉由管柱 色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH3〇h/NH4〇h鲁 98/2/0.2 ; 1〇微米）予以純化。產量：〇 〇9克h_4 (2_(2胺 10 基冰呋喃_3-基_苯基)·乙醇，30%)。 實例9
圖示I
將一含有i-1 (1-蛾·4-甲基-2-硝基-苯，0.0038莫耳）， 甲基-乙烯酮（0.0076莫耳），Et3N(〇.〇〇76莫耳）及 Pd(OAc)2(0.00019莫耳)於CH3CN(6毫升)之混合物於微波 爐（100 C ’ 100W)中攪拌5分鐘。然後將反應物經由寅式 鹽塾過濾、並將;慮液濃縮。將殘質藉由管柱色層分離法於珍 膠上（洗提液：CHzCl2/環己烷70/30)予以純化。產量： -72 - 1351401 0.65克i-2(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁丄烯_2•鲷，％%， 點：58。〇。 。’ 熔 於〇t時，將NaBH4(〇.00633莫耳)逐滴添加至—人 i-2 (4-(4-曱基_2_硝基-笨基)_丁_3_烯·2_酮，〇 〇〇316 莫3 於CH3〇H(1〇毫升)之溶液中。將反應物於叱授拌】小時 且然後倒至冰中。將含水相用醋酸乙酯萃取。將有機層分 離，乾燥（於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發。產量：2二 克卜3 (4-(4·甲基-2-碗基-笨基)_丁_3_烯·2_醇，1〇〇〇/〇卜該 粗化合物係直接使用於下個反應步驟中。 ^ 將一含有i-3 (4-(4-甲基·2·硝基_苯基)_丁_3_稀_2_醇， 0.00316莫耳)及阮來鎳(〇6克)於CH3〇H(2〇毫升 a 物於室溫時3巴壓力下氫化2小時，然後經由寅式鹽^ 應。將貝式鹽用CHsOH清洗。將濾、液蒸發。產量：〇.5克 1-4(4-(2-胺基-4-曱基-苯基>丁_2_醇，88%)。 .實例10 20
含有j-1 莫耳）及 ' 73 . 1351401
NaBH3CN(0.〇〇〇5莫耳)於CH3CN(25毫升）之混合物中。將 混合物於室溫攪拌30分鐘。將CH3C〇2H(0.2毫升)加入。 將混合物於室溫攪拌12小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質 於CH2Cl2中提取。將有機層用ίο%於％〇中之K2C〇3溶 液清洗，乾燥（於MgSCU上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將 殘質（0.24克）藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 90/10/0.2 ; 10 微米）予以純化。將 純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質（〇 15克，6〇%)由籲 2-丙酮/CHsCN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥，得到0.121克2-[6-[(3,5-二曱基-苯基胺基)_曱基]_ 2-(3-嗎福啡-4-基-丙基胺基)_苯并咪唑基曱基]_6甲基吼 咬-3-醇(實例j-2，化合物23，48%，熔點：199。〇。 實例11 15
圖示K
將CH3C〇2H(〇.2毫升）於室溫時添加至一含有k-l (0.0004莫耳），3-(2-胺基_4_曱基-苯基)-丙小醇(0.0005莫 耳）及於固體支撐物之BH3CN-(0.〇〇〇7莫耳)於CH3OH(20 毫升）之混合物中。將混合物於室溫攪拌12小時。將固體 -74 - 20 1351401
支撐物過濾出來，用ch3oh濕潤並將濾液濃縮。·將殘質 於 10%於 H20 中之K2C03溶液中提取並用 CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。將有機層分離，乾燥（於 MgS04上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質藉由管柱色 5 層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 ; 10微米）予以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸 發。將殘質由2-丙酮/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過 濾出來並乾燥，得到0.223克2-[6-{[2-(3-羥基-丙基)-5-曱籲 基-苯基胺基]-曱基]-2-(3-嗎福13林-4-基-丙基胺基)-苯并味 10 唑-1-基甲基]-6-曱基-吡啶-3-醇（實例k-2，化合物3， 82%，熔點：208°C)。 實例12 15
20 1351401 將l_2 (0.0103莫耳)於& *流下逐滴添加至一含有w (0.0051 , Pd(PPh3)2Cl2(〇.〇〇〇5 % A Cul(0.0005 % 耳)於Et3N(15 $升）之處合物中。將混合物於室溫授掉* J =至H20中並用Et〇Ae萃取。將有機層用h2〇清 f* *乾„ MgS〇4上）’過渡並將溶劑蒸發。將殘質(2.1 )藉由&柱色層分離法於石夕勝上（洗提液：CHA/環己烧 70/30)予以純化。將純館份收集起來並將溶劑蒸發。產 量：1克中間體1-3 (79%)。 將CH3C〇2H(5滴）然後將於固體支撑物之Bh3CN-(0.0009莫耳)於室溫時添加至一含有M(〇 〇〇〇4莫耳)及u (0.00〇7莫耳)於CH3〇h(3亳升)之混合物中。將混合物於 至溫擾拌48小時’然後過據並用CH2Cl2/CH3〇H清洗。 將濾液蒸發。產量：G.4克中間體1-5 (1⑻％)。此產物直接 用於下個步驟中。 將一含有1-5 (0.0004莫耳）及紕錠對曱笨磺酸鹽 (0.00004莫耳)於EtOH(15亳升)之混合物於6〇。〇授拌12 小時。將3N之HC1 (5滴）加入。將混合物於⑼它攪拌3 小時，然後冷卻至室溫並蒸發。將殘質於cH2Cl2/CH3〇H 中k取。將有機層用10% K：2C03清洗，乾燥（於MgS〇4 上）’過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇 33克)藉由管柱色層分 離法於石夕膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 94/6/0.5)予 以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質由二乙 醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：〇〇16克 2-[6-{[2-(3·羥基-丙-1·炔基)_5_甲基-苯基胺基]_曱基}_2_(3_ • 76 - 1351401 嗎福咁-4-基-丙基胺基)-苯并咪唑·1_基甲基]甲基·〇比咬 3-醇(1-6 ’ 化合物 34 ’ 6%，炼點：225。〇。 實例13 圖示Μ
將一含有 m-1 (0_000347 莫耳），m-2 (〇 〇〇〇41 莫耳)及 K2C〇3(0.00173莫耳)於二甲基曱醯胺（1〇毫升)之混合物於 15 80°C攪拌3小時。將反應物冷卻至室溫並倒至1〇%含於水
中之κκ〇3溶液中。將溶液用K2C〇3(粉末）飽和並用 CH2Cl2/CH3〇H(95/5)萃取。將有機層分離，乾燥（於 MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質(〇 Μ克)藉由 管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3()H/NH4C)H 2〇 95·.5 ; 10微米）予以純化。將純德份收集起來並將溶劑 蒸發得到0.03克中間體m_3 (15%，混合物E/z(89/11))。 將一含有m-3 (0.000106莫耳)及含於ch3〇h(15毫升） 之10% Pd/C(0.020克）及四氫呋喃（15毫升)之混合物於室 溫時3巴壓力下氫化6小時。將反應物經由寅式鹽過濾。 • 77 - 1351401 將寅式鹽濕潤並將濾液蒸發至乾。將殘質（0.06克）藉由 管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5 ; 10微米）予以純化。將純顧份收集起來並將溶劑 蒸發。將殘質（0.028克）由2-丙酮/二異丙基醚中結晶出 5 來，得到0.021克3-(4-{[3-(3-羥基-6-曱基-吡啶-2-基曱 基）-2-(3-嗎福啉-4-基-丙基胺基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-胺基}-3,5-二曱基-苯基)-丙腈(m-4，化合物49，35%，熔 點：114〇C) 〇 於苯并咪唑部份之5位置上取代的異構物可由中間體 10 a-ΙΟ起始依照類似於圖示J及K中說明之過程合成。 實例14
圖示N 15
-78 - 20 1351401 ⑷ 笨胺n-2之合成法
ΒΓ 〜0H NEq,甲笨
Br ίο 將一含有3-漠-苯胺(0.037莫耳），2-演-乙醇(0.074莫 耳）及三乙胺(0.0555莫耳)於甲苯(35毫升）之混合物於回流 中攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫並將沉澱物過滤出 來。將濾液之溶劑蒸發至乾。將殘質(22克)藉由管柱色層 分離法於石夕膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H籲 98/2/0.1 ; 20-45微米）予以純化。將純館份收集起來並將 溶劑蒸發’得到4.8克2-(3·溴-苯基胺基)_乙醇(6〇%)。 將5-(3,5-一曱基-苯基胺基)-戊酸乙g旨及3-(3-演-苯基 胺基）-丙酸乙酯及4-間甲苯胺基-丁烷_丨_磺酸醯胺及磷酸 2-(3,5-二甲基-苯基胺基)_乙酯二乙酯及[2_(3,5二甲基-苯 15 基胺基)-乙基]-磷酸二乙酯及4·間-甲苯胺基_丁烷·丨_磺酸 甲基醯胺係類似的製備。 '
Βγ^^οη KjCOy ch3cn
將3有3,5-二甲基-笨胺（0.04莫耳），2-溴·乙醇 (〇.〇33莫耳)及¥〇3(0 〇33莫耳)於CH3CN(5〇毫升)之混 口物於拌12小時。將反應物冷卻至室溫並將溶劑 蒸發。將殘質於CH2Cl2/CH3〇H(95/5)中提取並用含於水中 之KAO3溶液予以飽和。將有機層分離，乾燥(於 上），過鞋將溶劑蒸發至乾。將殘質藉由管柱色層分離 • 79 - 20 1351401 法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 20-45微米）予以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發，得 到1.9克2-(3,5-二曱基-苯基胺基)-乙醇(29%)。 將3-(3,5-二曱基-苯基胺基)-丙酸乙酯及4-(3,5-二甲 基-苯基胺基)-丁酸乙酯及(3,5-二曱基-苯基H2-嗎福嘴_4_ 基-乙基)-胺及[2-(3,5-二曱基-笨基胺基)-乙基]-胺基甲酸第 三丁酯係依類似方法製備。 ίο
將含於一 7N在CH3OH之NH3溶液中的3-(3,5_二甲 基-苯基胺基)-丙酸乙酯（0.0026莫耳)於80°C時於一密封器 孤中攪拌。將反應物冷卻至室溫並將溶劑蒸發至乾，得到 0.5克3-(3,5-二甲基-苯基胺基)-丙醯胺（1〇〇〇/0)。 4-(3,5-二曱基-苯基胺基)-丁醯胺及4-間-甲苯基胺基] 丁醯胺及3-間曱苯基胺基丙醯胺及3-(3-溴-苯基胺基=丙 醯胺係依類似方法製備。 & 15
將含於四氫呋喃（5毫升)之3-(3,5-二曱基·苯基胺基 丙酸乙酯(0.00226莫耳)於5。〇時n2氣流下逐滴添加^一 -80 - 1351401 含有LiAlH4(0.0034莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升)之漿料中。 將混合物於5°C擾拌1小時。將少量的水 CH2Cl2/CH3〇H (95/5)加入。將溶液乾燥(於 MgSat 上），$ 濾並將溶劑蒸發至乾，得到〇.35克3_(3,5_二甲基·笨基= 5 基)_丙_1_醇(86%)。5_(3,5·二甲基苯基胺基)-戊小醇#佑 類似方法製備。
10 15 將一含有3,5-二甲基-苯基胺(0 0289莫耳），i•溴_3甲 基-丁-2-酮(0.0347莫耳)及NEt3(0 0433莫耳)於甲苯(8〇毫 升)之混合物於120。(：攪拌24小時。將沉澱過濾出來。將 濾液蒸發至乾。將殘質(6.3克)藉由管柱色層分離法於矽膠 上（環己烷/AcOEt 95/5 ; 15-40微米）予以純化。將純餾份 收集起來並將溶劑蒸發’產量：〇.789克i_(3,5_二甲基·苯 基胺基)-3-甲基·丁-2-酮（13%)。 & 將NaBH4(0.〇〇46莫耳）於5。〇逐份的添加至一含有卜 (3,5-二曱基-笨基胺基)_3-甲基-丁·2·酮(〇.〇038莫耳)於四氫 吱喃（10毫升)及CH3〇H(10毫升)之溶液中。將混合物於室 溫攪拌6小時，倒至10% K2C〇3中並用CH2Cl2萃取。將 有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發。將 殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： 20 1351401 CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 99AAU ; 20 微米）予以純化。將純 餾份收集起來並將溶劑蒸發。得到0.25克二甲 苯基胺基)-3-曱基-丁-2-醇(52%，熔點：65。〇。’ 土 5
10 將一含有3,5_二甲基·苯基胺(0.0422莫耳)及2_苯氧基籲 甲基-環氧乙烷(0.0422莫耳)於EtOH(50毫升）之混合物於 80 C授拌12小時’且然後冷卻至室溫。將沉澱過渡出 來’用Ηβ清洗並乾燥。將母層蒸發至乾。將殘質^由 管柱色層分離法於矽膠上(洗提液：C^d2; 1〇微米)^以 純化。將兩個餾份收集起來並將溶劑蒸發。產量：〇·4克 15 中間體卜Ρ’5-二曱基-苯基胺基)_3_苯氧基_丙_2_醇，熔 點：65〇C)。 (b)畢終化合物η-4 β ·»合气、土 .
化合物58 化合物143 -82 1351401 將一含有n-3 (0.000695莫耳），2-(3,5-二甲基-苯基胺 基)-已醇(0.0009莫耳)及K2C〇3(〇.〇〇35莫耳)於二甲基曱酿 胺(40毫升)之混合物於8(TC攪拌4小時。將H20加入。 將溶液用K2C〇3(粉末）飽和並用CH2C12/CH30H(95/5)萃 取。將有機層分離，乾燥（於MgSCU上），過濾並將溶劑蒸 發。將殘質（0.5克）藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提 液：CH2C12/CH30H/NH40H 93/7/0.5 ; 15-40 微米）予以純 10 化。。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到0.120克餾份φ 1(31%)及〇·〇45克餾份2(12%)。將餾份1由邮復二異 丙基^中、、曰曰出來。將沉殿過濾出來，用二異丙基醚濕潤 (U * 2例[(3,5_二曱基·苯基)_(2經基-乙 基)基l·甲基}·2_(3·嗎福咐_4基_丙基胺基)_苯并味唾巧· 基曱基。]-6-甲基“比咬_3醇（化合物58，化合物η_4之實 15 L ^/〇炫點：18〇。〇。將顧份2由2_丙酮7二異丙基醚 樨，。將沉澱過濾出來，用二異丙基醚濕潤並乾 美1-2二.、〇16克2·[6-[4_(2-羥基-乙基胺基>·2,6-二曱基苄癱 馬福咻-4-基-丙基胺基)_笨并咪唑基曱基] 基-吡啶-3-醇人仏 土 1 土 τ 赴· 1〇。广（匕σ物I43，化合物η-5之實例；4%，熔 20
1351401 化合物62 曱基-本基)-[3-(3-輕_基-6-曱基-〇比 啶-2_基曱基)-2-(3_嗎福啩-4·基-丙基胺基)_3H_苯并咪唑_5_ 基曱基]-胺基}-丁酸乙酯（化合物71)，如化合物n_4所說 ίο 化合物71 將一含有 4-{(3,5-二 明者製備，（0.000Π5莫耳）及Li〇H/H2〇(〇〇〇〇35莫耳)於 四氫吱喃（8毫升)及H2〇(8毫升）之混合物於室溫擾拌12 小時。將四虱吱喃蒸發出來並將1N於水之NaOH溶液加鲁 入。將溶液用CH2Cl2/CH3〇H(95/5)萃取。將有機層分離， 乾燥（於MgS〇4上）’過滤並將溶劑蒸發。將殘質於 中提取。將沉殿過濾出來並乾燥，得到0 059克4-{(3 5-二甲基-苯基)-[3-(3-經基-6-甲基-吼啶_2_基曱基)_2_(3嗎福 吨-4-基-丙基胺基)-3H-苯并咪嗤-5-基甲基]_胺基丁酸(化 合物 62，56%，熔點：121°C)。 15
將一含有（2-{(3,5-二甲基-苯基M3_(3_羥基_6_曱基-吡 啶-2-基曱基)-2-(3-嗎福咁-4-基-丙基胺基)_311_苯并咪唑_5_ 基甲基]-胺基}-乙基)-胺基甲酸第三丁酯，如化合物n_4中 .84 - 20 1351401 說明者製備，（0.00012莫耳)於3N於水之HC1溶液中的混 合物於室温攪拌12小時》將沉澱過濾出來並於1〇%於水 中之KAO3溶液中提取。將溶液用ICO3(粉末）予以飽和 並用CH2Cl2/CH3〇H(95/5)萃取。將有機層分離，乾燥（於 MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質(〇 〇7克)藉由 管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2a2/CH3〇H/NH4C)H 92/8/1 , 10微米）予以純化。將純傑份收集起來並將溶劑蒸 發’將殘質由CK^CN/CKbOH/二異丙基醚中結晶出來，得鲁 到0.03克2-[6-{[(2-胺基·乙基)-(3,5-二甲基-笨基)_胺基]_ 甲基}-2-(3-嗎福〇林-4-基-丙基胺基)-苯并^米。坐小基甲基]_6· 曱基-σ比咬-3-醇(化合物66，44%，溶點：196。〇。 實例15 圖示Ο
15 將一含有〇-1 (0.0125莫耳），〇-2 (0.0145莫耳）及 CS2C〇3(0.0605莫耳)於二甲基曱醯胺(300毫升)之混合物於 80°C攪拌4小時，倒至冰水中並用CH2C12萃取。將有機 85 - 20 1351401 層分離，乾燥(於MgS04上），過濾並將溶劑蒸發。將殘質 (11.3克）藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/ CH3OH/NH4OH 93/7/0.5 ; 15-40微米）予以純化。將純餾份 收集起來並將溶劑蒸發，產量：2.6克(35%)。將此餾份由 5 2-丙酮/CH3OH/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥。產量：2.17克4-{(3,5-二曱基-苯基)-[3-(3-羥基-6-曱基-吡啶-2-基曱基)-2-(3-嗎福咁-4-基-丙基胺基)-3H-苯并 咪唑-5-基曱基]-胺基卜丁醯胺(〇-3，化合物59，29%，熔鲁 點：170°C)。 0 實例16
圖示P
將一含有P-1 (0.0011莫耳）及N-(丙基胺基)-嗎福 咁(0.0044莫耳)之混合物於130°C攪拌4小時，然後使達 室溫，於H20中提取並用CH2C12萃取。將有機層分離， -86 - 1351401 乾燥(於MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發。將殘質(〇 328克） 藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/CH30H/三 乙胺99/1/0.1至90/10/1 ; 1〇微米）予以純化。將純館份收 集起來並將溶劑蒸發’得到0.216克中間體p_2(68%)。 5 將一含有 P-2 (0·0007 莫耳），P-3 (0.0008 耳)及 k2C03 (0.003莫耳)於二曱基甲醯胺(6毫升）之混合物於7〇<c攪拌 12小，然後使達室溫，於氏〇中提取並用ch2C12萃 取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸籲 發。將殘質（0.5克）藉由管柱色層分離法於石夕膠上（洗提 10 液：CHA/CHsOH/NHWH 93/7/0.5 然後曱苯 / 旦丙醇 /NH4〇H 80/2〇/1 ; 10微米）予以純化。將兩個餾份收集起 來並將溶劑蒸發，得到0.13克餾份丨及〇.〇36克餾份2。 將餾份1於二異丙基醚中提取。將沉澱過濾出來並乾燥， 得到0.1克2-[4,6-二甲基-2-(3_嗎福咐-4-基_丙基胺基)_苯 15 并咪唑-1-基曱基]-6—曱基-吡啶-3-醇（P-4,化合物154， 33%，熔點：228。〇。將餾份2於二異丙基醚中提取。將 沉澱過濾出來並乾燥，得到〇 〇3克2_[5,7_二甲基_2_(3_嗎 福咁-4-基-丙基胺基)_苯并咪唑基曱基卜6_曱基-吡啶- 醇(P-5 ’ 化合物 156，10%，炫點：234。〇。 膏例17 圖示 -87 - 20 1351401
15 將-含有q_l _6莫耳)及p〇ci3(1⑼毫升)之混合物 於l〇(TC加熱並將12 N之HC1(2.5毫升）小心的逐滴加 入。然後將反應物於120。(：時12小時期間攪拌並予以冷卻 至室溫。將溶劑於減壓下蒸發並將一含於水中之1〇%碳酸 20 鉀溶液添加至殘質中。將產生的沉澱過濾出來，用水濕潤 並乾燥，得到10克q-2 (93%，熔點：i52t：)。 將q-2 (0.022莫耳)及q_3 (〇 〇88莫耳)於13〇〇c授拌12 小時期間。然後將反應物予以冷卻至室溫，將殘質於丙鋼 中提取並將沉澱過濾出來。將丙酮溶液於減壓下濃縮。將 -88 - 1351401 殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液·· CH2Cl2/ MeOH/NH4OH 95/5/0.1)予以純化。將純德份收集起來並將 溶劑蒸發’得到5克q-4 (72%)。 將一含有q-4 (0.0158莫耳），q 5 (〇 〇19莫耳)及碳酸 5 鉀（0.0553莫耳）於二甲基曱酿胺（刚毫升）之混合物於 70°C攪拌24小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質於 CI^Ch/CHsOH (90/10)中提取。將有機層用1〇%於水中之 κα〇3/容液清洗，乾燥（於MgS〇4上），過濾並將溶劑於減籲 壓下蒸發。將殘質於丙酮中提取。將沉殿過遽出來，用 10 H2〇清洗並乾燥，得到5克q_6及q_7(5〇/5〇混合物， 73%) 〇 將一含有q_6及q-7 (0.0103莫耳)於48% HBr於水之 溶液(50毫升）中之混合物於6〇t攪拌12小時期間。將溶 劑蒸發至乾。將殘質於CH2C12/CH3〇H(90/10)中提取。將 15 1〇/〇於水中之K2C〇3溶液加入。將含水層用K2C03(粉末） 飽=。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾，並將溶 劑瘵發至乾’得到3.7克q-8及q-9 (100%)。此產物係直 接使用於下個反應步驟中。 將一含有 q-8 (0.0006 莫耳），q_9 (0.0006 莫耳），N-(2_ -〇 氯-乙基)-嗎福啉，HC1(〇刪6莫耳)及K2C〇3(〇刪8莫耳） 於一甲基甲醯胺(3〇毫升)之混合物於室溫攪拌48小時。 將溶劑蒸發至乾。將殘質於CH2Cl2中提取。將混合物過 濾。將/慮液蒸發至乾。將殘質（1.2克)藉由管柱色層分離法 於石夕膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5 ; 1〇 -89 - 1351401 微米）予以純化。將兩個館份收集起來並將溶劑蒸發，得 到0.023克餾份1(4%)及0.12克餾份2(18%)。將餾份1由 CH3〇H/CH3CN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥，得到0.02克2-[5,7-二甲基-2-(2-嗎福啉-4·基乙基_ 5 六氫吼咬基胺基)-苯并σ米唾-1-基甲基]-6-甲基-η比咬-3-醇 (q-10 ’化合物162 ’ 3% ’熔點：226。〇。將餾份2由 CHgOH/CHsCN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥’付到0.1克2-[4,6-二曱基-2·(2·嗎福林-4-基-六氫暑 0比咬-4-基胺基）-苯并味唾-1-基甲基]·6-曱基·β比咬_3-醇(tl-io 11，化合物 170，15%，熔點：237。〇。
圖示R
於5°C時A氣流中，將LiAlH4(0.0002莫耳)添加至一 含有3-{4-[1-(3-經基-6- ▼基-〇比唆-2-基甲基)-4,6-二曱基- 1H-苯并°米°坐-2-基胺基]•六氫吼咬-1-基}-丙酸乙g旨（r_i ; -90 - 1351401 5 0.00009莫耳；熔點：172°C)於四氫呋喃（1〇毫升)之混合物 中。將混合物於5 C授拌1小時’然後於室溫授拌3小 時。將最少量的及醋酸乙酯加入。將有機層分離， 乾燥（於MgS〇4上）’過滤並將溶劑蒸發至乾。將殘質由 丙酮/CH；jCN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並 乾燥，得到0.026克2-{2-卜(3-經基·丙基)_六氫^冰基 胺基]-4,6-二曱基-苯并咪唑基曱基卜6_曱基-吡啶醇(卜 2 ; 68%，熔點：209°C)。 10 將一含有Γ-2 (0.0001莫耳)及CH2C12(15毫升）之混合 物於冰浴中冷卻。將SOC12(〇.〇〇〇5莫耳）逐滴加入。將^ 合物於5 C攪拌1小時，然後於室溫攪拌12小時。將 5犯2(請05莫耳)加入。將混合物於室溫㈣4小時。 將/谷劑瘵發至乾，得到〇.〇6克中間體Γ_3(Ηα，1〇〇%)。 此產物係直接使用於下個步驟中。 15 將一含有r-3 (0.0001莫耳），嗎福咁(〇〇〇〇3莫耳)及 K2CO3(0.0011莫耳)於CH3CN(15毫升)之混合物於7〇。〇攪 拌6小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質於cH2ci2/H2〇中 取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑墓 發至乾。將殘質(〇.〇6克)藉由管柱色層分離法於鄉 提液：CH2Cl2/CH3⑽NH4〇H 88/11/1 ; 5 微米）予以(純 化，純館伤收集起來並將溶劑蒸發，得至"別6克 [4，1 一甲基2必嗎福κ基丙基-六氫π比咬_4·基胺基)·苯 开口;;唑-1·基曱基;μ6_曱基·吡啶-3_醇(卜4，化合物⑹， 18%，炫點： 20 1351401
20 s'11 s_12 將一含有s-1 (0.166莫耳)及脲(0.199莫耳)於二曱笨 (300毫升)之混合物於回流中攪拌12小時。將反應物冷卻 至室溫。將沉澱物過濾出來，用二曱苯及二異丙基醚濕 -92 - 丄 Mi4〇l % 潤’且然後乾燥，得到32克中間體s-2(93 %，熔點： >260°〇 〇 將。—含有s-2 (0.073莫耳)於p〇C1；3(150毫升）之混合物 5 於刚。C搜拌。將濃HC1(約1.5毫升)非常小心的逐滴加入 直到s-2溶解。將混合物於12〇β(：攪拌6小時。將溶劑蒸 發至乾。將殘質於H2〇/冰中提取，用ICO3(粉末）予以鹼 化並用醋酸乙醋·%甲醇萃取。將有機層分離，乾燥（於 邑4上）’過據並將溶劑蒸發至乾’得到13.5克中間體鲁 s-3(83 %，炫點：178。〇。 將。一含有s-3 (0.051莫耳)及s_4 (0.056莫耳)之混合物 於。16〇C攪拌2小時。將殘質於ch2C12/H20中提取並用 1〇/°於水中之K2C〇3溶液鹼化。將有機層分離，乾燥(於· Mg=〇4上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質藉由管柱色 15 層刀離法於矽膠上（洗提液：CH2C12/甲醇/ΝΗ4ΟΗ 95/5/0.5) 15 予以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到15.3 克中間體s-5(79%)。 將—含有s-5 (0.0396莫耳），s_6 (0.059莫耳）及鲁 :3( 1584莫耳)於CH3CN(180毫升)之混合物擾拌並回 机12小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質於cH2Cl2中提取。 2〇將有機層用水H2〇清洗，乾燥(於MgS04上），過遽並將 溶劑^發至乾。將殘質(2〇克)藉由管柱色層分離法於石夕膠 上(洗提液：曱苯/2_丙醇/NH4〇H 85/15/1 ; 20-45微米）予以 1化°將兩健錢集起來並將溶劑蒸發，制5.3克德 份1 (27〇/0)及6·3克鶴份2 (32〇/〇)。將潑份1由2•丙酮 -93 - 1351401 /CH3CN/二異丙基醚中結晶出來兩次。將沉澱過濾出來並 乾燥’得到4.9克中間體s-7(25%，溶點：179。〇。 於5°C時&氣流中’將LiAlH4(〇.〇〇9莫耳)逐份添加 至一含有s-7(〇.〇〇3莫耳）於四氫呋喃（60毫升）之混合物 5 中。將反應物於5°C攪拌1小時，且然後於室溫攪拌12小 時。將醋酸乙酯及H2〇小心的加入並將含水層用 K2C〇3(粉末)飽和。將有機層分離，乾燥（於MgS〇4上）且 然後經由寅氏鹽過滤。將遽液蒸發至乾，徉到1J克中間鲁 體s-8(97%)。此粗產物係直接使用於下個反應步驟中。 10 將一含有 s-8 (0.0028 莫耳）及 10°/。Pd/C (2.5 克)於 CH3〇H(40毫升)之混合物於4〇。〇時8巴壓力下氫化12小 時，然後經由寅式鹽過濾。將寅式鹽用CH3〇H/四氫呋喃 (5〇/5〇)之溶液清洗。將濾液蒸發至乾’得到1.8克中間體 s-9 (95%，熔點·· 260°〇。 15 將一含有S·9 (0.0027莫耳），Wei乙基)·嗎福唯， HC1(0.0032莫耳）及三乙胺(〇〇〇67莫耳)於二甲基，醯胺 (40毫升)之混合物於耽 48小時，倒至冰水+並用 CH、2Cl2萃取二次。將有機層分離，乾燥(於MgS04上），過 遽並將冷劑蒸發至乾。將殘質藉由管柱色層分離法於石夕膠 2〇 上(洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 砂⑽；35_7〇 微米） 予以純化。將㈣份收集起來並將溶賴發^將殘質於 丙酮/二異丙㈣巾提取。將沉澱賴 Μ克中間體，化合物168 ’ 61%，熔點：赋)。㈣ 將一含有S]0 (0.0014莫耳）及Mn〇2(1.6克）於 -94 - 1351401 CH2C12(50毫升）之混合物於室溫攪拌 寅式鹽上過濾。將滹液之溶劑J ^且然後於 7, @ ^ ^/愿欣怎/今剤為發至乾。將殘質由2-丙酮 /-異丙基財結晶出來。將沉澱過“來並乾燥得到 0.47 克中間體 s_11(67%，熔點：136c»c)。 於室溫時，將CH3C〇2H(0.3毫升）添加至一含有s_ 11(0.0005莫耳），3,5_二甲基_苯胺（〇〇〇〇6莫耳）及 ίο 麵邮_.0〇〇6莫耳)於CH3CN(30毫升)之混合物中。將 混合物於室溫攪拌30分鐘。將CH3C〇2H(〇.3毫升)加入❶春 將混合物於室溫攪拌6小時。將溶劑蒸發至乾。將殘質於 CH2C12中提取。將有機層用1〇%於水中之K2C〇3溶液清 洗，乾燥（於MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質 (0.26克）藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90Π0/1 ; 5 微米）予以純化。將純 15 德份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質（0.12克，36%)由 CH^CN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾 燥’得到0.07克2-{6-[(3,5-二曱基-苯基胺基)-甲基]-2-[2-(2·嗎福唯-4-基乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-苯并咪唑-1·基甲 基}-6-曱基-π比咬-3-醇（s-12，化合物163，21%，溶點： 150〇C)〇 實例20
圖示T -95 - 20 1351401
10 於5°C時N2氣流中，將苄基-二乙基磷酸酯（0.0019莫 耳）添加至一含有NaH(0.0037莫耳)於四氫呋喃（15毫升)之 混合物中。將混合物於5t：攪拌30分鐘。將一含有t-1(0.0006莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升）之溶液逐滴加入。將混 合物於5°C攪拌1小時’然後於室溫攪拌12小時。將h20 15 加入。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，乾燥 (於MgS〇4上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質由籲 CHsOH中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥，得到〇 13 克6-甲基-2-{2-[2-(2-嗎福咐-4-基乙基)-六氮u比咬_4_基胺 基]-6-苯乙烯基-苯并咪唑-1-基甲基卜吡啶_3_醇(t_2，化合 20 物 169，37%，熔點：224°C)。 將一含有 t-2 (0.0002 莫耳)及 10% Pd/c(〇 〇35 克)於 CH3〇H(5毫升)及四氫呋喃（5毫升)之混合物於室溫時8巴 壓力下氫化6小時且然後經由寅式鹽過濾。將寅式鹽用 Ηβ清洗。將濾液蒸發至乾。將殘質於2-丙酮中提取。將 -96 - 1351401 % 沉澱過濾出來，用H20清洗並乾燥，得到0.08克6-曱 基-2- {2-[2-(2-嗎福σ林-4-基乙基)-六氮D比咬-4-基胺基]-6-苯 乙基-苯并咪唑-1-基曱基}-吡啶-3-醇(t-3，化合物165， 72%，熔點：159°C)。 實例21 10 15
圖示U
U-12 u-13 -97 - 20 v 1351401 將一含有u-l (混合物順式+反式)(0.0379莫耳），u_2 (0.0416莫耳)及K2C〇3(〇.1136莫耳)之混合物於80°c擾拌 12小時。將H2〇加入。將混合物用CHsCI〗萃取。將有機 層分離’乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發。將殘質 5 (10克）藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 35-70 微米）予以純化。 將兩個餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到3克中間體u_ 3(反式)(29%)及7.3克中間體u-4(順式)(71〇/0)。 將一含有u-4 (0.0279莫耳)於一 3N含於水中之HC1 0 溶液(50宅升）及四氫吱喃（5〇毫升）之混合物於室溫授拌I] 小時。將KAO3(粉末)加入。將CH^Cl2加入。將含水層用 ICO3(粉末)飽和。將混合物用CH2C12萃取。將有機層分 離，乾燥（於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發，得到4 39 克中間體u-6(93%)。u-5可類似的製得。 5 將一含有u-7 (0.0085莫耳)及u-6 (0.0255莫耳)之混合 物於120°C攪拌4小時。將10%含於水中之K2C〇3溶液加 入。將含水層用K^CO3(粉末)飽和。將混合物用ch2ci2萃 取。將有機層分離，乾燥（於Mgs04上），過濾並將溶劑蒸 發。將殘質（4.1克）藉由管柱色層分離法於石夕膠上（洗提 0 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 ; 15-40 微米）予以純 化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發，得到16克中間體 u-8(59%)。 將一含有u-8 (0.0048莫耳），u-9 (〇.〇058莫耳）及 K2C03 (0.0145莫耳)於二甲基曱醢胺(3〇毫升)之混合物於 -98 - 1351401 室溫攪拌24小時，倒至HsO中，用k2C03(粉末)飽和並 用CH2Cl2/CH3〇H萃取。將有機層分離，乾燥（於MgS04 上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質（3 3克)藉由管柱色 層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5 ; 15-40微米）予以純化。將兩個餾份收集起來並 將溶劑蒸發，得到0.55克中間體U-i〇(26%)及0.36克中間 體u-11(17%)。將中間體u_i〇之少量鶴份由2_丙_ /CHsCN/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾籲 燥’得到0·04克（化合物175 ’熔點：199。〇。將中間體 u-11之少量餾份由2-丙酮/CH3CN/二異丙基醚中結晶出 來。將沉澱過滤出來並乾燥’得到〇 〇4克(化合物187， 熔點：227°C)。 將一含有u-10 (0.0011莫耳）及Μη02(1克）於 CH2C12(50毫升)及CH3〇H(3毫升)之混合物於室溫攪拌 小時，且然後經由寅氏鹽過濾。將寅氏鹽用H2〇清洗。 將濾液蒸發至乾，得到0.5克中間體u-nyoo。/。）。該粗產鲁 物係直接使用於下個反應步驟中。 將CH3C〇2H(0.25毫升）添加至一含有u_12 (〇._5莫 耳）’ 3,5-二曱基·苯胺(0.0006 莫耳)及 NaBH3CN(0.0006 莫 耳）於CHbCUGO毫升）之混合物中。將混合物於室溫攪拌 12小時。將一 1〇%含於水中之k2C03溶液加入。將混合 物用KAO3(粉末)飽和。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4 上），過濾並將溶劑蒸發至乾《將殘質藉由管柱色層分離 法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 35- -99 - 1351401 皺 70微米）予以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將 殘質（0.25克，80%)由2-丙酮/CH3CN/二異丙基醚中結晶出 來。將沉澱過濾出來並乾燥，得到0.183克2-{2-[3-(2,6-二曱基·嗎福π林-4-基)-丙基胺基]-6-[(3,5-二曱基-本基胺基)_ 5 曱基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-曱基-吡啶-3_醇(11-13，化合物 172，59%，熔點：192°C)。
實例22
圖示V
10 15 -100 - 20 明 1401 將一含有嗎福咁(0.0116莫耳），表氯醇(〇.〇ι16莫耳） 於乙醇(30毫升)之混合物於室溫攪拌24小時。將溶劑蒸 發至乾，得到2.08克中間體v-1(1〇〇%)。該粗產物係直接 使用於下個反應步驟中。 將一含有ν-1 (0.0Π6莫耳），酞醯亞胺鉀(〇 〇1276莫 耳）於二甲基曱醯胺(25毫升)之混合物於回流中攪拌4小 時。將溶劑蒸發。將殘質於CH2Cl2中提取並用H2〇清 洗。將有機層分離，乾燥(於MgS04上），過濾並將溶劑蒸· 發至乾，得到3.4克中間體v-2(100%)。該粗產物係直接 使用於下個反應步驟中。 將一含有v-2 (0.116莫耳)及肼(15毫升)於乙醇(350毫 升）之混合物於80°C攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫。 將沉殿過濾出來並用乙醇及CH2C12濕潤。將10%含於水 中之K2C〇3溶液加入。將含水層用K2C03(粉末)飽和並用 CH2Cl2/CH3〇H(95/5)萃取。將有機層分離，乾燥（於 MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發至乾，得到14 8克中間體籲 ν·3(80%)。該粗產物係直接使用於下個反應步驟中。 中間體ν-5係依於中間體u-8中所說明之過程之類似 方法製備。中間體ν-7 (2克；31%，熔點：184。〇及V-8(2.1克；33% ’熔點·· 2〇8。〇係依於中間體u-i〇及u-ll 中所說明之過程之類似方法製備。中間體ν-9 (0.77克； 77% ’熔點：152。〇係依於中間體u-12中所說明之過程之 類似方法製備。 將CH3C〇2H(〇.2毫升）於室溫時添加至一含有ν-9 • 101 - 1351401 (0.00047莫耳）’3,5-二甲基-苯胺(0.00056莫耳)及於一固 體支撐物上之BH3CN-(0.000705莫耳)於CHsOH (1〇毫升) 之混合物中。將混合物於室溫攪拌18小時。將固體支撐 物過濾出來，用CH3〇H濕潤並將濾液濃縮。將殘質於一 10¾含於水中之K2C〇3溶液中提取。將含水層、用 K2C〇3(粉末）飽和並用CH2C12/CH3〇H(95/5)萃取。將^機 層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將 殘質藉由管柱色層分離法於矽膠上（洗提液 CH2C12/CH30H/NH40H 95/5/0.1 ; 35-70 微米）予以純化: 將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質（0.2克）由2_丙 酮/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來並乾燥，得 到/·154克2_[6_[(3,5_二曱基-苯基胺基)·甲基]_2_(2•經^ _嗎褐唯基-丙基胺基）-苯并咪唑_1_基甲基]-6-甲 -蛘(v-10，化合物 Π1，62%，熔點：198。〇。 ΐίί23
圖示W α—<\
K2C〇3, DMF -102 - 1351401
ίο 中間體w-2係依於中間體u-8中所說明之過程之類似 方法製備。中間體w-4 (0.28克；28%)及w-5 (0.025克； 26%)係依於中間體u-10及u-11中所說明之過程之類似方 法製備。中間體w-6 (0.020克；80%)係依於中間體u-12 15 中所說明之過程之類似方法製備。 2-[5-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-曱基]-2-(3-[1，4]呤吖啐-4-基-丙基胺基)-笨弁喃吐-1 -基曱基]-6-曱基-σ比咬-3-醇(w-7 ’ 化合物174，0.007克；0.28%)係依於化合物ν-10中所說 明之過程之類似方法製備。 20 實例24
圖示X -103 - 1351401
1- K2C〇3，CH3CN
O x-3
ίο
vNHBoc x-2 2- HCI3N.THF
15
x-11 將一含有x-1 (0.0635莫耳），x-2 (0.0635莫耳）及 K2CO3(0.19莫耳)於CH3CN(110毫升)之混合物於8(TC攪 -104 - 20 1351401 拌12小時’然後冷卻至室溫，倒至冰中並用ch2C12萃 取。將有機層分離，乾燥(於^^8〇4上）’過濾並將溶劑蒸 發至乾。產量：20.2克(96%)。然後將3N HC1(200毫升） 及四氫呋喃（200毫升）加入並將反應物於室溫攪拌12小 5 時。將K2C〇3加入。將CH^l2加入。將有機層分離’乾 燥（於MgS〇4上），過渡並將溶劑蒸發至乾。產量：8 4克 之中間體x-3(60%)。 將一含有x-4 (0.0173莫耳)及x-3 (0.026莫耳)之混合# 物於125°C攪拌4小時，且然後於CH2C12/CH3〇H中提 10 取。將有機層用飽和K2C03溶液清洗，乾燥（於MgS〇4
上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質(9克)藉由管柱色層 分離法於石夕膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 90/10/0.5 ; 20-45微米）予以純化。將兩個餾份收集起來並 將溶劑蒸發。產量：0.7克中間體x_5(10〇/o)。 15 將一含有 χ-5 (0.0018 莫耳），x_6 (0.0022 莫耳）及 K2C〇3(0.0056莫耳）於二曱基甲醯胺(2〇毫升）之混合物於 室溫攪拌12小時，倒至冰中，用κ/Α飽和並用CH2Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過據並將^ 蒸發至乾。將殘質（1.4克）藉由管柱色層分離法於矽膠上 2〇 (洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 93/7/0.5 ; 5-40 微米）予以 純化。將兩個餾份收集起來並將溶劑蒸發。產量：〇29克 中間體x-7(310/〇)及〇·2克中間體x_8(220/〇)。 於5°C時，將SOC12(〇.〇〇15莫耳）添加至—含有χ_7 (0.0003莫耳)於CH2C12(20毫升)之混合物中。將混合物於 -105 - 1351401 5°C攪拌2小時，且然後於室溫攪拌12小時。將溶劑蒸發 至乾。將殘質於二異丙基醚中提取。將沉澱過濾出來並乾 燥。產量：0.198克中間體x-9 (HC1鹽，100%)。 將一含有x-9 (0.0003莫耳），3,5-二甲基-苯胺(0.0003 莫耳)及K2C〇3(0.0015莫耳)於二曱基甲醯胺(2〇毫升)之混 合物於80°C攪拌4小時，倒至冰水中，用K2C〇3飽和並 用CH2Cl2/CH3〇H萃取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4 上）’過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質(〇17克)藉由管柱色籲 層分離法於矽膠上（洗提液：〇Η2(：12/(：Η3ΟΗ/Ν：Η4〇Η 93/7/0.5 ; 10微米）予以純化》將純餾份收集起來並將溶劑 蒸發。產量：0.023克中間體χ·1〇(ΐ3〇/0)。 於5°C時，將LiAlH4(0.00008莫耳）添加至一含有χ_1〇 (0.00004莫耳)於四氫呋喃（1〇毫升)之混合物中。將混合物 於5C攪拌2小時，倒至ΗζΟ中。將cHsCl2加入。將有 機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑蒸發。將殘 質（0.023克）藉由管柱色層分離法於石夕膠上（洗提液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5 ; 10 微米）予以純化。將純 顧份收集起來並將溶劑蒸發。產量：0 〇〇9克2-(6-[(3 5· -曱基-苯基胺基)-曱基]_2-{3-[2-(2-經基·乙基)_嗎福咁斗基^ 丙基胺基}-苯并咪唑-1-基甲基)-6-曱基-吡啶_3_醇(x_u，化 合物 181，41%)。 實例25
圖示Y -106 - 1351401
ίο 將一含有y-2 (0.0012莫耳)及y-l (0.0073莫耳)之混合 物於160°C攪拌2小時，且然後於CH2C12/CH30H中提 取。將有機層用10% ICO3清洗，乾燥(於MgS〇4上）， 15 過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質（1.5克)藉由管柱色層分離 法於碎膝上（洗提液.CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 96/4/0.2 ; 15· 4〇微米）予以純化。將純餘份收集起來並將溶劑蒸發。產 量：0.08克中間體y-3(l 1%)。 ^ 將一含有 y-3 (0.0001 莫耳)於 WNH3/CH3〇h(15 毫升） 之溶液於80°C時於一密封皿中攪拌24小時。將溶劑蒸發 至乾。產量：0.G75克中間體γ·4⑽％)β該粗產物係直接 使用於下個反應步驟中。 將一含有y-4 (0.0001莫耳）及pd/c(〇〇3克）於 CH3OH(3G毫升)之混合物於室溫時3巴壓力下氫化2小 時，然後經由寅式鹽過濾。將寅式鹽用Η"清洗。將濾 液蒸發至乾。將殘質由2·丙酮/二異丙基趟中結晶出來。 -107 - 20 1351401 將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.034克2-(4-{3-[l-(3-羥 基-6-甲基-吡啶-2-基曱基)-4,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基胺 基]-丙基}-嗎福咁-2-基)-乙醯胺(y-5，化合物191，55%， 熔點：148°C)。 實例26
圖示Z
15 於5°C時，將SOC12(0.0035莫耳)逐滴添加至一含有z-1(0.0007莫耳)於CH2C12(30毫升）之混合物中。將混合物 20 於5°C攪拌2小時，且然後於室溫攪拌12小時。將溶劑蒸 發至乾。將殘質於二異丙基醚中提取。將沉澱過濾出來， 用H20清洗並乾燥。產量：0.415克中間體ζ-2(4Ηα， 100%) 〇 將一含有ζ-2 (0.0014莫耳），ζ-3 (0.0016莫耳）及 -108 - 1351401 K2C03(0.007莫耳）於二曱基曱胺（80毫升）之混合物於 80°C攪拌4小時，倒至冰水中，用K2C03飽和並用 CH2C12萃取。將有機層分離，乾燥（於MgS04上），過濾並 將溶劑蒸發至乾。將殘質（1克）藉由管柱色層分離法於石夕 5 膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1 ; 10 微米）予 以純化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。產量：0.22克 游離鹼（26%)。將此餾份溶解於2-丙酮/二異丙基醚/7N HC1中並轉化為氫氯酸鹽。將沉澱過濾出來並乾燥。產 量：0.25克4-{(3,5-二曱基-苯基)-[3-(3-羥基-6-曱基-吡啶-10 2-基曱基）-2-(2-Is至基-3-嗎福σ林-4-基丙基胺基)-3H-苯弁σ米 唑-5-基甲基]-胺基}-丁醯胺，HC1鹽（ζ-4，化合物178， 4ΗΟ，24%，熔點：164°C)。
實例27 15 圖 A A
sa-3 aa-4
aa-1
Cs2C〇3, DMF -109 - 20 1351401
MnO. aa*3-^ CH2CI2
CH3C〇2H. ch3oh
將 3 有 aa_1 (0.0104 莫耳），aa-2 (0.0114 莫耳）及 Cs2CO3(0.0034莫耳)於二曱基曱醯胺(4〇毫升)之混合物於 ίο ΐ溫授拌12小時’倒至冰中，μ k2cq3飽和並用CH2C1'2 ，取。將有機層分離’乾燥(於MgS〇4上），過遽並將溶劑 洛發至乾。將殘質（8,6克）藉由管柱色層分離法於石夕膠上 (洗提液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 94/狐5)予以純化。將兩 健份收集起來並將溶劑蒸發^產量：F1及F2。將Fi由 15 CH3〇f/2-丙酮/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來 並乾燥。產量：0.75克中間體aa_3(化合物311，16〇/〇，炫 點：160°C)。將F2由一些CH3〇H/2_丙酮/二異丙基醚中結 晶出來，用一異丙基_清洗並乾燥。產量：〇 4克中間體 aa-4 (化合物 336 ’ 9%，熔點：202。〇。 將一含有aa-3 (0.00〇5莫耳）及Mn〇2(2.5克）於 CH2〇12(50毫升)及CH3〇H(少量)之混合物於室溫攪拌3小 時’且然後經由寅式鹽過濾。將寅式鹽用CH2C12清洗。 將濾液蒸發至乾。產量：0.21克中間體aa-5(；84%；)。 將一含有aa-5 (0.0004莫耳）’ aa-6 (0.0005莫耳)及於 一固體支撐物之ΒΗ3〇：Ν-(0.0007莫耳)於CH3OH(15毫升） -110 - 20 1351401 之混合物於室溫攪拌24小時，且然後過濾。將濾液蒸發 至乾。將殘質(0.25克)藉由管柱色層分離法於矽膠上(|先提 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 ; 5 微米）予以純化。 將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質由2-丙_中結晶 5 出來。將沉澱過濾出來並乾燥。產量：0.068克2-(2-{[3- (2,3-二曱基-5,6,7,8-四氫喳喏咁-5-基)-2-(3-嗎福咁_4-基-丙 基胺基)-3H-苯并咪唑_5_基甲基]-胺基}冰曱基·笨基)_乙醇 (aa-7 ’ 化合物 193，25% ’ 溶點：162°C)。 10 實例28
圖示AB
A SOCI2
,4HCI ab«1
Qv) cs2co3.dmf
於5°c時，將SOC12(0.0〇16莫耳）逐滴添加至一含有 20 aa_3(0.00〇3莫耳）於CH2C12(0.0016莫耳）之混合物中。將 混合物於5°C攪拌2小時，且然後於室溫攪拌12小時。將 溶劑蒸發至乾。將殘質於二異丙基醚中提取。將沉澱過濾 出來並乾燥。產量：0.16克中間體ab-l(4HCl，78%)。 將一含有 ab-1 (0.0003 莫耳），ab-2 (0.0003 莫耳)及 -Ill . 1351401 CS2C〇3(〇.〇〇16莫耳)於二甲基甲醯胺(25毫升）之混合物於 80°C攪拌3小時，倒至冰中，用尺2(：〇3飽和並用CH2Ci2 萃取。將有機層分離，乾燥(於MgS〇4上），過濾並將溶劑 蒸發至乾。將殘質(0.45克)藉由管柱色層分離法於矽膠上 5 (洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 89/10/1 ; 10 微米）予以純 化。將純餾份收集起來並將溶劑蒸發。將殘質（〇.〇7克）由 2-丙酮/二異丙基醚中結晶出來。將沉澱過濾出來，用h2〇 清洗並乾燥。產量：0·07克4-{(3,5-二曱基-苯基)-[3-(2,3-φ 二曱基-5,6,7,8-四氫-喳喏咁-5-基)-2-(3-嗎福咁-4-基丙基胺 10 基）-3Η-苯并咪唑-5-基曱基]胺基}-丁醯胺（ab-3，化合物 213，17%，熔點：l〇9°C)。
ac-4 -112 - 1351401
中間體ac-3 (化合物327，24%，熔點：254°C)及ac-4 (化合物359，17%，熔點：242°C)係根據於中間體aa-3及# aa-4中說明之過程合成，但用K2C03代替Cs2C03。 10 中間體ac-5 (80%，熔點：208°C)係根據於中間體aa-5 中說明之過程合成。 最終化合物2-[6-{[2-(2-經基-乙基)-5-甲基-苯基胺基]_ 曱基}-2-(3-嗎福咁-4-基-丙基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-吡 啶-3·醇（ac-7，化合物192，81%，熔點：192°C)係根據於 15 最終化合物aa-7中說明之過程合成。 實例30
圖示AD
nh2 -113- 1351401 中間體ad-1 (4HC1，ι〇0〇/0)係根據於中間體al>1中說 明之過程合成。 最終化合物4-{(3,5、二甲基-苯基羥基_吡啶 基甲基）-2-(3-嗎福啩-4-基-丙基胺基)_311_苯并咪唑_5_基曱 基]-胺基}-丁醯胺(ad-3，化合物228，17。/。，熔點：170。〇 係根據於最終化合物ab-3中說明之過程合成。 ίο •1^ AEΛΧΧ0Η + +
NaHt DMF Br ae-2 15
HnXXc
MnOa ch2ci2 20 ae<4
CH3C〇2H ae«3
將 .一含有 ae 2 妙7 H〇y> 之溶液添加至一含j0*0246莫耳)於二甲基曱醯胺(30毫升） 耳）於二曱基甲隨 ae_1 (0.0205莫耳）及NaH(0.0226莫 50°C攪拌48小時，（7〇毫升）之混合物中。將混合物於 合物用CH2C12萃取將溶劑蒸發至乾。將^2〇加入。將混 兩次》將有機層分離，乾燥(於MgS〇4 • 114 · 1351401 上），過濾並將溶劑蒸發至乾。將殘質（11克）藉由管柱色 層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5至93/7/0.5 ; 15-40微米）予以純化。將兩個餾份收 集起來並將溶劑蒸發。得到3.6克中間體ae-3 (41%)及2.3 5 克中間體ae-4(26%)。 中間體ae-5 (62%，熔點：130°C)係根據於中間體aa-5 中說明之過程合成。 最終化合物3-(4-曱基-2-{[2-(3-嗎福咁_4-基-丙基胺· 基)-3-(3,5,6-三曱基-六氫吡畊-2-基曱基)-3H-苯并咪唑-5-基 10 曱基]-胺基}-苯基)-丙-1-醇（ae-7，化合物255，41%，熔 點：120°C)係根據於最終化合物aa-7中說明之過程合成。 實例32 圖示AF 15 soci2 ae-3 -1 CH2CI2 20
中間體af-1 (4HCh 100%)係根據於中間體ab-1中說 明之過程合成。 最終化合物2-{(3,5-二曱基-苯基)-[2-(3-嗎福喷-4-基_ 丙基胺基)-3-(3,5,6-三曱基-六氫吡畊-2-基曱基)-3H-苯并咪 -115- 1351401 唑-5-基曱基]-胺基}-乙醇（af-3，化合物233，24%，熔 點：140°C)係根據於最終化合物ab-3中說明之過程合成， 但用K2C03代替Cs2C03。 5 實例33
圖示AG
中間體ag-3 (31%)及ag-4 (30%)係根據於中間體aa-3 及aa-4中說明之過程合成。 中間體ag-5 (86%)係根據於中間體aa-5中說明之過程 合成。 -116 - 1351401 最終化合物3-(2-{[3-(6->臭比咬-2-基甲基)-2-(3-嗎福 咁-4-基-丙基胺基)-3H-笨并咪唑-5-基曱基]-胺基}-4-曱基-苯基)-丙-1-醇(ag-7，化合物267，56%，熔點：141°C)係 根據於最終化合物aa-7中說明之過程合成。 實例34
圖示AH
中間體ah-1 (4HC卜89%)係根據於中間體ab-Ι中說明籲 之過程合成。 敢終化合物4-[[3-(6->臭-π比-2-基曱基)-2-(3-嗎福0林-4· 基-丙基胺基)-3H-苯并咪唑-5-基曱基]-(3,5-二甲基-苯基)-20 胺基]-丁醯胺（ah-3，化合物261，18%，熔點：82°C)係根 據於最終化合物ab-3中說明之過程合成。 實例35
圖示AI -117- 1351401 ίο
15 中間體ai-3 (化合物325，19%，熔點：167°C)及ai-4 (化合物358，9%，熔點：173°C)係根據於中間體ae-3及 ae-4中說明之過程合成。 中間體ai-5 (100%)係根據於中間體aa-5中說明之過 程合成。 最終化合物3-(4-曱基-2-{[3-(1·曱基-1H-苯并咪唑-4-基曱基)-2-(3-嗎福啉-4-基-丙基胺基)-3Η-苯并咪唑-5-基曱 基]-胺基}-笨基)-丙-1-醇(ai-7，化合物218，70%，熔點： 198°C)係根據於最終化合物aa-7中說明之過程合成。 -118 - 20 1351401 實例36
圖示AJ
nh2 10 中間體aj-1 (4HC1，100%)係根據於中間體ab-1中說 明之過程合成。 最終化合物4-{(3,5-二甲基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-苯并 °米σ坐-4-基曱基)-2-(3 -嗎福σ林-4-基-丙基胺基)-3H-本弁p米唾_ 5-基曱基]-胺基}-丁醯胺（aj-3，化合物230，21%，熔點： 206°C)係根據於最終化合物ab_3中說明之過程合成。 15 實例37
圖示AK
ak-4 -119- 20 1351401
中間體ak-3 (化合物346，16°/〇，熔點：135°C)及ak-4 (化合物360，12%，熔點：138°C)係根據於申間體aa-3及· aa-4中說明之過程合成，但用K2C03代替Cs2C03。 10 中間體ak-5 (70%)係根據於中間體aa-5中說明之過程 合成。 最終化合物3-(2-{[3-(3-曱氧基-6-甲基-吡啶-2-基曱 基)-2-(3 -嗎福°林-4-基-丙基胺基)-3H-苯弁味吐-5-基曱基]-胺基}-4-曱基-苯基)-丙-1-醇（ak-7，化合物219，38%，熔 15 點：132°C)係根據於最終化合物aa-7中說明之過程合成。 實例38
圖示AL
nh2 -120 - 1351401 中間體al-l (4HC卜100%)係根據於中間體ab-l中說 明之過程合成。 最終化合物4-{[3,5-二曱基-苯基]-[3-(3-曱氧基-6-曱 基比咬-2-基甲基)-2-(3-嗎福σ林-4-基-丙基胺基)-3H-苯弁嗦 5 唑-5-基曱基]-胺基}-丁醯胺（al-3，化合物210，16%，熔 點：130°C)係根據於最終化合物ab-3中說明之過程合成。
實例39
圖示AM
10 15 中間體am-3 (化合物308，8%，熔點：230°C)及am-4 (化合物322，12%，熔點：235°C)係根據於中間體aa-3及 -121 - 20 1351401 aa-4中說明之過程合成。 中間體am-5 (46%)係根據於中間體aa-5中說明之過程 合成。 5 敢終化合物4->臭-2-[6-{[2-(3-經基-丙基)-5-甲基-苯基 胺基]_甲基-(3-嗎福11 林-4-基-丙基胺基)-苯弁σ米吐-1-基曱 基]-苯酚(am-7，化合物201，42%，熔點：134°C)係根據 於最終化合物aa-7中說明之過程合成。 實例40 10
圖示AN 15
an-1 an-2
an-3
MnO, an-3 - ch2ci2
an-5 CH3C〇2H,CH3OH an-4
-122 - 20 1351401 中間體 an-3(22%，熔點：198°C)及 an-4(19%，熔點： 200°C)係根據於中間體aa-3及aa-4中說明之過程合成， 但用K2C03代替Cs2C03。 5 中間體an-5(82%，熔點：148°C)係根據於中間體aa-5 中說明之過程合成。 隶終化合物3-(4-曱基-2-{[2-(3-嗎福〇林-4-基-丙基胺 基)-3-喹咁-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基曱基]-胺基卜苯基)-丙-1-醇（an-7，化合物234，50%，熔點：165°c)係根據於鲁 最終化合物aa-7中說明之過程合成。 10 實例41
圖示AO 15
nh2 中間體ao-l(4HCl，100%)係根據於中間體ab-1中說 明之過程合成。 最終化合物4-{(3,5-二曱基-苯基)_[2-(3_嗎福咁-4-基- -123 - 20 1351401 丙基胺基)-3-啥咐-8-基甲基-3H-苯并咪嗅·5-基甲基]-按 基}-丁醯胺(ao-3，化合物223，16% ’熔點：154。〇係根 據於中間體ab-3中說明之過程合成，但用K2C〇3代替 Cs2C03。 下列表中所列出之化合物係根據任一上述實例製備。 表1 10
編號 R2a R3a 活性 質量 (MIT) 熔點/鹽 合成 圖示 Γι A 1 Η OH Br A 10 556 205°C K 2 Η HO夕 10 623 210eC K
-124 - 1351401 _ R2a R3a
OH 活性 質量 (ΜΗ") 熔點/鹽 合成 图示 9.9 559 208°C K 9.9 579 205°C κ 9.8 561 κ >9.6 557 202°C κ 9.6 545 199°C κ 9.6 555 178°C κ 9.6 561 κ 9.6 555 κ 125 - 1351401
-126 - 1351401 編號 R2a R3a 活性 質量 (ΜίΤ) 熔點/鹽 合成 圊示 F S 18 Η r 9.6 549 K .〇c 19 Η ί丄 r 9.3 557 185°C κ ΗΟ^ s Ί人 20 Η Η 〇Ηα 1 9.2 573 189°C κ 21 Η 9.1 539 206°C J ίΤ 1又 22 Η Γ 9.1 531 140°C κ ΟΗ CH, 23 Η j5 9 515 199°C J f F、 /F f s 24 Η -λ P 626 185°C κ Γ" 25 Η 8,9 545 208°C κ 〇C 26 Η 8.7 565 205°C κ
127 - 1351401
-128 - 1351401
-129 - 1351401
編號 R2a R3a 活性 質量 (MIT) 熔點/鹽 1 合成 圊示 49 Η HSC 丫、/ 7.4 568 114°C Μ 50 Η 7.3 627 225°C K 51 1 Η 7.2 515 176°C J 52 ch3 Η -CHrOH 7.2 412 192eC A 53 -CHrOH Η 5.6 412 134°C A 54 Η 613 194。。 K 55 Η 〇C 597 228°C K 56 Η 〇C 613 220°C K 57 Η 〇C 4 597 230°C K OH -130 - 1351401 表2 :根攄合成圖式N或0製備之化合物
化合物 編號 R4a 活性 質量 (MIT) 熔點/ .鹽 58 -(CH2)2-〇H 9.4 559 180°C 59 ο 9.6 600 170°C 60 0 9.5 586 138eC 61 -(CH 山·ΟΗ 9.5 587 170°C 62 ^^γΟΗ 0 9.4 601 121°C 63 -fCH7)3-〇H 9.3 573 137°C 64 9.3 601 120°C 65 Ο Θ 628 169°C 66 8.9 558 196°C 67 PH3 彳、0、 0 CH3 8.8 695 152°C 68 8.7 642 169eC 69 •(ch2)2-cooh 8.7 587 128°C 70 n 八ch3 °Ί ch3 8.6 679 175°C 71 0 8.6 629 130°C 72 0 8.5 615 136°C 73 \\ o 9.6 636 136°C
• 131 - 1351401 ίο 15
化合物 編號 R4a 活性 質量 ίΜΙΤ) 熔點/ 鹽 74 Μ Ο 9.5 650 105°C 75 ^γΝΗ2 0 9.5 614 190°C 76 Ο Η Ο 9.4 650 120°C 77 ο 9.4 614 150°C 78 ΟΗ 9.2 601 205°C 79 9.1 603 152°C 80 ΟΗ 山Ό 9.1 665 120。。 81 Ν=\ \Α/νη 8.9 595 135°C 82 -(ch2)2-och3 8.6 573 215°C 83 8.6 649 168°C/ HCI 84 OH 8.5 615 230°C 裊3 :根據合成圖式N或Ο製備之化合物
化純 编號 R4a Ra 活性 質量 (MtT) 熔點/ 鹽 85 -(ch2)2-oh 3-Br 9.3 609 210°C 86 •(ch2)2-oh 5-CH^ 9.3 545 205°C • 132 - 1351401
編號 R4a Ra 活性 質量 (ΜίΤ) 熔點/ 鹽 87 γΝΗ2 0 3-CH3 9.2 586 139°C 88 -(CH2)2-OH 4-CN 9.1 556 195°C 89 \^γΝΗ2 0 3-CH3 9 572 128°C 90 0 5-Br 9 650 180°C 91 νη2 2 \Γ° 0 5-CH3 8.9 636 140°C 92 -iCH7)4-〇H 3-CH3 8.8 573 169°C 93 -iCH2)a-OH 3-CHa 8.7 559 109。。 94 Ν. / \ ^N\_y° 3-CHa 8.6 614 153°C 95 -idOH 5-Br 8.6 623 120°C 96 0 4-CN 8.6 597 170°C 97 -(CH2)2-〇H H 8.5 531 190°C 96 Ο Η Ο 5-CH3 8.5 636 125°C 99 -(ch2)2-oh 3-[-〇ξ〇Η] 8.5 555 186°C 100 -(CH,)^N(CH.〇7 3-CH3 8.4 572 172°C 101 /v^nh2 0 2-[-(CH2)rOH] 8.3 588 175°C 102 ^^Υ〇^Η, 3-CH3 8.3 601 150。。 103 Ν 0 6-[-(CH2)2-OH] 8.2 644 146°C 104 3-KCH2)2-OH】 8.2 602 124°C 105 -(CH2)2-0H 4- 人， 8.2 574 130°C 106 phenyl 4-OH 8.1 579 175°C 107 -(CH2)2-〇H 6-i-(CH?)?-OHl 8.1 575 165°C 108 Η 6-f-CHrNH21 8 516 116°C 109 phenyl 3-OH 7.9 579 135°C 110 -(CH2)?-OH 6-CH3 7.8 545 165°C -133 - 1351401
編％ R4a Ra 活性 質量 (ΜΙΓ> 熔點/ 鹽 111 -(CH2)r〇H 2- ；Λ, 7.6 574 145°C 112 NH- 0 5-I-CECH] 9.5 632 142°C 113 \^^nh2 5-Br 9.3 636 140°C 114 0 5-[-CsCH] 9,3 596 162°C 115 0 5-[-CHCHJ 9.3 582 147°C 116 0 5-[-CsCH] 8.7 597 134°C 117 5-Br 8.6 637 160°C 118 0 4-CN 8.6 583 195°C 119 \^/〇H 4-CN 8.6 570 115°C 120 /\/OH 4- 0 11 令呔 8.5 610 135°C 121 /\/〇H 5-F 8.3 549 195°C 122 ch3 6-f-(CH,)7-OH1 7.5 555 175°C 15 表4 :根櫨合成圖式N或0製備之化合物
編號 R4a Ra Rb Rc 活性 質量 (MPT) 熔點/ 鹽 123 ^^γΝΗ2 0 3-CI H 5-CI 9.6 640 185°C 124 3-CI H 5-CI 9.3 627 202°C 125 \^γΝΗ2 o 3-CH3 H 6-CH3 7.9 586 165°C • 134 - 20 1351401
4纖 編號 R4a Ra Rb Rc 活性 質量 (ΜΗ4) 熔點/ 鹽 126 0 2-CH3 Η 5-CH(CH3)2 7.8 628 170°C/ HCI 127 0 2-CH3 3-CH3 5-CH3 7.6 614 116°C 128 3-CH3 Η 6-CHa 7.6 559 172。。 129 /^ΟΗ 2-CH3 Η 5-CH(CH3)2 6.9 587 143°C 130 2-CH-, 3-CH3 5-CH3 6.9 573 199°C 表5 :根攄合成圖式N或0製備之化合物
化 編號 R4a R4b 活性 質量 (NOT) 熔點/ 鹽 131 0 jOO 9.3 623 168°C 132 /^-〇H xo 8.2 582 175°C 133 0 X) 8.1 574 215°C 134 z^0H X) 7.9 533 150°C 135 /\/^ΎΝΗ2 〇 N-N 7.8 590 129°C 136 /\/0H N—N 7.5 549 105°C 137 0 j〇 7.3 573 185°C -135 -
L 1351401
編號 R4a R4b 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 138 N—〇 7.3 536 230°C 表6 :根據合成圖式N製備之化合物 10
編號 R6a Ra Rb 活性 質量 (ΜϊΤ) 溶點/鹽 139 0 2-CH3 6.CH3 7.6 629 164°C 140 3-CH3 H 8.1 545 190°C 141 ^/OH 3-OCH3 H 8.1 561 170°C 142 6-CH3 H 8.1 573 143 2-CH3 6-CH3 8 559 162°C 144 r~\ 〇 \_y 2-CH3 6-CH3 7.9 628 158°C 145 I 2-CH3 6-CH3 7.9 586 140°C 146 3- 义。Ach, H 7.9 603 150°C 147 2-CH3 6-CH3 7.8 587 156°C/ HCI 148 II 0 2-CH3 6-CH3 8.4 636 171°C/ HCI 149 .OH 2-CH3 6-CH3 7.9 187°C 187°C/ HCI 150 T 0 3-CH3 6-CH3 7.9 586 175°C 151 ^/0H 3-CH3 6-CH3 7.7 559 210°C 136 - 1351401 根攄合成圖式N製備之化合物：
編號 活性 質量 熔點/鹽 152 8.1 549 168〇C
根攄合成圖式N製備之化合物： 15
編號 活性 質量 (MtT) 熔點/鹽 153 7.3 527 212〇C 表7 :根櫨合成圖式P製備之化合物
編號 R3b R2a R3a R2b 活性 質量 (Mif) 熔點/鹽 154 -CH, Η -CH3 Η 6.9 410 228°C 155 Η Η Η Η 6.8 382 203°C 156 Η -ch3 Η -ch3 4.9 410 234°C -137 - 20 1351401 表8 :
HO o'
N CH3XXXR2a 10 编號 R21 R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 157 H 6.3 576 186°C 158 H H <4 515 170°C 159 H 4.7 515 168°C 160 H H <5 529 172。。 15 表9 : 20 5
編號 η R3b R2a R3a R2b 活性 質量 Cvffi) 熔點/ 鹽 合成 圖示 161 3 -ch3 H •ch3 H 8.6 493 223°C R 162 2 -ch3 H -ch3 H 7.9 479 226°C Q -138 - 1351401 ίο
-ib^ 編號 η R3b R2* R3a R2b 活性 質* Cvtti) 熔點/ ,鹽 合成 圖不 163 2 Η Η H 7.9 584 150°C S 164 2 Η Η jOl H 7.5 570 130eC s 165 2 Η Η H 6.9 555 159°C T 166 2 -CH3 Η H H 6.8 465 238°C Q 167 2 Η H H 6.7 553 225°C T 168 2 Η Η .CH2-OH H 6.5 481 147X s 169 2 Η Η H 6.2 553 224eC T 170 2 Η -CHa H -ch3 6.1 479 237°C Q
表10 :
編號 Q R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 溶點/ 鹽 合成 圖示 171 oh H 3 8.6 531 198°C V 172 Λ ch3 7.8 543 192°C U 173 0Ha fS ch3 H 3 7.7 543 169°C U 174 〇 ch3 8.6 529 一 W
-139 - 1351401 ίο 15
-fb〇#7 编號 Q R3a 活性 質量 熔點/ 鹽 合成 囷示 175 CHS •CHrOH 6.2 440 199°C U 176 H 5.7 410 205°C P 177 〇5 H3cdN^^ -CHr〇H 5.7 440 202°C u 178 OH Λ V NHj 9.6 750 164°C/ HCI z 179 o一 Λ s OH 9.6 561 210°C N 180 oj OH 9.3 625 156°C/ HCI z 181 广 / OH Λ 8.2 559 - X 182 o 一 -CH2-OH 7.1 428 212°C A
表11 :
ch3 R2a -140 - 20 1351401 15表12 :
编琥 Q R2a 活性 質量 Cvtti) 熔點/ 鹽 合成 圏示 183 A 6.7 529 198°C W 184 6.3 543 209°C u 185 Λ h3c^Lsv/N'v^Vs/ qUL， 7.7 543 169°C u 186 H3c^N^^ -CHrOH 4.9 440 212 u 187 ch3 h3c^nv^/ -CH2-〇H < 4 440 227°C u 188 广 y OH -CH2-OH <4 456 210eC X 189 o一 -CHrOH <4 428 165°C A
-141 - 1351401
编號 Q 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖不 190 OH 6.9 454 168°C Y 191 nh2 6.8 467 148°C Y 表13 or ,Ν' ίο G1-R1"Λα1 R3a
R2a g'-r1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖示 192 H 9.3 531 192°C AC 193 〇α H ΠΗ 9.3 584 162。。 AA 194 OCX H ΌΗ 9.3 584 - AA 195 OCX H 9.3 584 - Μ 196 OCX »Λ/ν H ucr 9.3 570 - AA -142 - 1351401
G、Rl R2a R3a 活性 質量 (Mrf) 熔點/ 鹽 合成 圖不 197 OCX 1 H 9.3 554 198°C AA 198 ccx */vv H Her 9.3 570 - AA 199 ς(χ vA/V H H/J、〇 9.3 569 - AA 200 ςοχ ^A>V H if HZN 人。 9.3 597 153°C AA 201 H；xx H 9.3 622 134°C AM 202 70 H OH 9.3 542 208°C AC 203 H；xx H N OH 9.3 619 212eC AM 204 OCX J\TK, H HO^ 9.2 556 - AA 205 PCX H 9.2 569 - AA 206 70 H II OH 9.2 541 211°C AC
-143 - 1351401
織 G'-R1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 图不 207 ςχ；χ H 9.1 598 130°C AA 208 OCX JVC H H 9.1 554 - M 209 PCX ^AAy H 9.1 605 165。。 AA 210 XX ν/γυ H V 9 614 130°C AL 211 OCX H OH 9 570 205°C AA 212 ςοχ •Aru H -A 、OH 9 570 - M 213 ςχχ H V NH, 8.8 639 109°C AB 214 οα H H 8.8 540 - M 215 OCX H 0 8.7 639 - AA 216 H J ΌΗ 8.7 599 216°C AC
-144 - 1351401
m, G^R1 R2a R3a 活性 質量 (Mrf) 熔點/ 鹽 合成 圖不 217 H；xx H I； 、0H 8.7 676 149°C AM 218 r\ )6 H Λ. 8.6 582 198°C Al 219 ixx < H 8.6 573 132。。 AK 220 !xx x/\ro 1 H ΠΗ 8.6 559 - AK 221 OCX H 产A 8.6 604 - AA 222 αχ 1 H 、0H 8.6 652 147eC AA 223 H Λ V NH, 8.5 620 154°C AO 224 s/\r\j 1 H 8.5 568 - Al 225 OCX x/W 1 H λ ^Cl 8,5 594 - M -145 - 1351401
*it^7 織 G'-R1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖示 226 OCX H 8.5 550 - AA 227 70 H 8.5 544 203°C AM 228 H V NH> 8.4 586 170°C AC 229 r\ )0 H OH 8.4 568 193°C Al 230 X) < H V NH， 8.4 623 206°C AJ 231 OCX sAJ\j 1 H II OH 8.4 594 220°C AA 232 / X) %A/V 1 H 、OH 8.4 646 138°C Al 233 XX H 8.3 572 140°C AF 234 H 、ΟΗ 8.3 579 165eC AW -146 - 1351401
織 G'-R1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 ffl示 235 H 1 i OH 8.3 575 182°C AW 236 1 H 1 ί OH 8.1 578 187°C Al 237 Γ< X) H OH 7.9 554 - Al 238 / Γ^\ X) v/W H Η^Ν 人。 7.9 581 - Al 239 Χλ H ΌΗ 7.9 559 - AK 240 1 Χλ v/W 1 H 7.9 573 85°C AL 241 Γ< b 1 H ΌΗ 7.9 636 149°C Al 242 Γ\ X) 1 H 0 7.8 623 - Al 243 XX 1 H 、ΟΗ 7.8 558 - AE -147 - 1351401
蠘 Gl-R* R2a R3a 活性 質量 (Μίί) 熔點/ 鹽 合成 圖不 244 XX «/\/V 1 H 7.8 528 - AE 245 H OH 7.8 579 202°C AI 246 ιΛΛ^ H A存 HO^ 7.7 554 - AI 247 X) νΑΑ/ H 、0H 7.7 554 - AI 248 !χχ κ/νν H OH 7.7 559 - AK 249 Χχ yTJ\, 1 H Λ V NH， 7.7 5S4 77X AG 250 H J ΌΗ 7.7 633 200°C AW 251 OCX 1 Η,Ν H 7.7 597 - AA 252 n( X) s/W 1 Η HO^ 7.6 554 - AI -148 - 1351401
峨 g'-r1 R2a R3a 活性 質量 <Mrf) 熔點/ 鹽 合成 圖示 253 !χχ J\J\, 1 H OH 7.6 545 - AK 254 H 7.6 622 225°C AM 255 XX j\/\j H ΗΛ ^OH 7.6 572 120°C AE 256 XX H fY卜> 7.6 579 - AE 257 Xx H h2n 人。 7.6 571 - AE 258 sr\r\j H HO^ 7.5 540 - Ai 259 H H 7.5 589 - Al 260 b %ΛΑ/ H 7.5 538 - AI 261 H V NH, 7.5 648 82°C AH
-149 - 1351401
驗 Gl-R* R2a R3a 活性 質董 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 囡示 262 !χχ j\r\j H 7.5 529 - AK 263 Xx sAA/ 1 H OH 7.5 544 - AE 264 XX 1 H h2h^o 7.5 543 AE 265 XX s/W H Η#入。 7.4 572 - AK 266 XX 1 H Η 7.4 528 - AE 267 & H ^ΟΗ 7.3 607 141。。 AG 268 !xx 1 H 0 7.3 614 - AK 269 XX »Λ/υ H 7.3 578 - AE 270 / r\ X) H Η 7.2 538 - AI 271 !xx 〇W H Λ 7.2 529 - AK 272 °XX H 0 产〆 7.2 580 - AK -150 - 1351401
^b^ih m. Gl-Rl R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖示 273 XX H HO^ 7.2 530 - AE 274 Xx %/w H 7.2 543 143°C AG 275 XX s/\r〇 1 H OH 7.2 529 - AG 276 ax \ H 7.2 554 - M 277 v/W H OH 7.1 568 - Al 278 & H 7.1 607 161°C/ HCI AG 279 !xx 1 H HO^ 7.1 531 - AK 280 !xx ^ΛΛ. H HO夕 7.1 645 - AK 281 XX v/W H 7.1 543 156°C AG 282 XX v/Wz H OH 7.1 558 - AE -151 - 1351401
織 g'-r1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖示 283 XX sA/V» 1 H H 7.1 514 - AE 284 XX ow« H W(\ 7.1 544 - AE 285 XX <j\r〇 1 H Λ^ΧΧ ΗΩ^ 7.1 544 - AE 286 CCX xAJ\, 1 OH Η 7.1 570 AA 287 CCX >ΛΓυ t HO^ Η 7.1 556 - M 288 r^( A \ΛΛ/ H (η2ν^ο 7 553 - Al 289 Xx ιΛτυ 1 H 一点 7 568 - AE 290 XX U\J\j t H 7 524 - AE 291 XX 1 H ο 7 543 • AE 292 OCX j\ru 1 ΠΜ Η 7 584 - AA 293 OCX νΛΑ/ 1 WCi Η 7 570 - AA 294 & CH2OH Η 6.9 460 70oC AG • 152 - 1351401 滅 G^R1 R2a R3a >舌性 質量 (Mrf) 熔點/ 鹽 合成 圖示 295 ^ΑΛ/ Η ,'、χχ Η 6.9 524 - AI 296 Γ< )ό Η iJc/NHi 6.9 553 - Al 297 'χχ Η 6.9 579 - AK 298 1 °χχ \ Η HO夕 6.9 545 - AK 299 XX Η 0 6.9 613 - AE 300 XX Η 、0H 6.9 544 - AE 301 7〇 Λ-ΝΧν) ΗΛ ΟΜ Η 6.8 545 218。。 .AC 302 °χχ 〇ν\/ Η 6.8 544 - AK 303 1 °Χλ νΛΛ/ \ Η Η,Ν^Ο 6.8 544 - AK 304 OCX yJ\TU 1 Η 6.8 598 155°C Μ -153 - 1351401
織 tf-R1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圖示 305 X) H 6.7 534 - AI 306 XX H 6.7 525 - AK 307 _|_ XX fc/\jT〇 1 H S)H 6.7 545 - AK 308 H；xx H ch2oh 6.7 475 230°C AM 309 ax 1 、0H H 6.7 584 - AA 310 OCX ^W/ 1 H 6.7 554 - AA 311 OCX kTJ\, 1 H CH20H 6.6 451 160°C AA 312 rH( H A 6.6 578 - AI 313 Γ< xTJ\, H 虞 H 6‘6 588 - AI 314 XX H Cl 6.6 515 - AK -154 - 1351401
磁 g'-r1 R23 R3a 活性 質* (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圊示 315 γ°" H V NH, 6.5 587 75°C AH 316 αχ 1 λ^ν-〇\ H H 6.5 540 - AA 317 OCX νΛ/V. 1 HCY H 6.5 570 - AA 318 αχ ν/ντυ I C〕 H 6.5 639 - AA 319 A H 6.4 546 114°C AG 320 1 vA/\< H ch2oh 6.3 484 102°C AK 321 OCX χΛΛ* 1 、OH H 6.3 570 - AA 322 H；XX ch2oh H 6.1 475 235°C AM 323 XX ^/v\y H 6 499 - AG 324 OCX u\z\, 1 H 6 569 - AA -155 - 1351401
織 G^R1 R2a R3a 活性 質董 (Μίί) 熔點/ 鹽 合成 圈示 325 H ch2oh 5.9 435 167°C Al 326 σχ j\/\j 产众 H Η 5.9 603 - AA 327 H ch2oh 5.8 398 254°C AC 328 / r\ yjy\, 、。卜 Η 5.8 582 90°C A! 329 (XX >ΑΛα Η 5.8 550 - AA 330 A Η S ΠΜ 5.7 546 165°C AH 331 αχ ^ΛΛί Η 5.7 594 - AA 332 1 /%<人 ch2oh Η 5.5 484 138°C AK 333 Λ Η ΟΗ 5.5 515 - AG 334 XX I Η Η 5.5 499 - AG 335 XX v/W Η ΠΗ 5.5 529 - AG -156 - 1351401
織 G'-R1 R2a R3a 活性 質量 (Mrf) 熔點/ 鹽 合成 囷示 336 OCX sAA/ 1 ch2oh H 5.4 451 202°C AA 337 H ΠΗ 5.4 532 - AG 338 XX */w H 'v-NXX Η 5.4 485 - AG 339 H HjN 人。 5.3 545 - AG 340 OCX vA/U 1 HaN^O Η 5.3 569 - AA 341 XX JW H η2ν 人。 5.2 542 - AG 342 XX OW H 5.1 496 - AG 343 Xx *AA/ H 5.1 550 - AG 344 乂λ H 5 539 - AG 345 'XX H 0 5 584 - AG 346 OX wT\A/ t H ch2oh 4.9 426 135°C AK 347 XX ^A/V H WtY 4.9 515 - AG -157 - 1351401
G^R1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 圊示 348 OX Λ OH H 4.8 573 128。。 AK 349 μ H 、0H 4.8 518 - AG 350 XX 、r»M H 4.7 543 146°C AG 351 70 H CH2OH 4.7 397 126°C AM 352 XX J\l\, H ^hx/NHj 4.5 514 - AG 353 Xx v/V\z H 、0H 4.5 515 - AG 354 H f? fY!、 4.4 553 - AG 355 ^TF H 4.4 517 - AG 356 70 CH20H H 4.4 397 122。。 AM 357 XX »ΛΛ/ H h2n*^o 4.3 514 - AG 358 r\ X) J\TC 1 ch2oh H 4.1 435 173°C Al 359 70 ch2oh H < 4 398 242°C AC -158 - 1351401
魏 g'-r1 R2a R3a 活性 質量 (Mrf) 熔點/ 鹽 合成 圈示 360 1X1 ch2oh Η <4 426 138°C AK 361 A H ch2oh <4 399 - AG 362 A ch2oh Η <4 399 - AG 363 XX νΛΑ/ 1 H CH2OH <4 396 - AG 364 XX »ΑΑ» 1 CH2OH Η <4 396 124°C AG 365 Λ Η <4 546 60°C AG 366 A Η <4 607 73°C AG 367 .A Η ^ΠΗ <4 532 - AG 368 Η ΟΗ <4 518 - AG 369 370 Η <4 542 - AG Η Η <4 502 - AG -159 - 1351401
蠘 g'-r1 R2a R3a 活性 質量 (ΜΗ*) 熔點/ 鹽 合成 ®示 371 H <4 552 - AG 372 A H H <4 488 - AG 373 r0^ H HO^ <4 504 - AG 374 r0" H <4 498 - AG 375 Γ°" H MO^ <4 518 - AG 376 〆 H <4 502 - AG 377 H C〕 <4 587 - AG 378 〆 H Λ存 ΗΠ^ <4 518 - AG 379 H Η^Ν^Ο <4 517 - AG 380 XX x/\r^ 1 Η <4 572 145X AE 381 XX xA/V 1 ch2oh Η <4 425 100°C AE 382 XX sj\ru H -A <4 549 - AG -160 -
G'-R1 --. R2a ---- R3a 活性 質量 (KAUt\ 熔點/ m 合成 ISI -Τ» 383 ----- XX νΛΛ* H <4 UVirl ) 501 AG HO夕 384 」 H <4 515 - AG 10 15 於減官内對抗呼吸道合胞病毒之活性的筛選 ^測式化合物所達成之對抗起因於病毒之細胞病理的保 遵百分，（抗病毒活性或EC5〇)及其等之細胞毒性((：(：5())均_ 係由劑回應曲線來計算。抗病毒效果之選擇性係用選擇 ί·生才曰數(SI)來表示，其係藉由將cc5{)(50%細胞之細胞毒素 劑罝）除以Ε(：5〇(5〇%細胞之抗病毒活性）來計算。上述實驗 部份之各表中明列出製得之各個化合物所屬之種類：屬於 活性種類’’Α”之化合物具有之pEC5。（以莫耳單位表示時 EC%之-log)等於或大於7。屬於活性種類”B”之化合物具 有之PEC%介於6及7之間。屬於活性種類”C’，之化合物 具有之pEC5〇等於或小於6。 | 使用自動化以四唑鑌為基礎之比色分析來確定所測試 化合物之EC5〇及CC5〇。於平底96孔洞塑膠微滴定盤中充 入180微升之Eagle’s Basal Medium，其中含有5% FCS(FLU為0%)及20mM之Hepes缓衝液。隨即，將化 合物之儲備溶液(7.8 X最終測試濃度）以45微升體積添加 至一系列三重複孔洞中以便同時評估其等於病毒-及模式-感染細胞之功效。直接於微滴定盤上用機械系統來製作五 個五倍稀釋組。於每一測試中包括未經處理之病毒控制 • 161 - 20 細 、'，及HeLa細胞控制組。將大約100 TCID5G之呼吸道合 胞病毒以50微升之體積添加至三排中的兩排。將同體積 之介質加至第三排中以測定該化合物（於與那些用來測試 乂病毒活性者相同之濃度）之細胞毒性。於培育兩小時之 播 ’將HeLa細胞懸浮液(4 X 1〇5細胞/毫升）以50微升之體 積添加至所有孔洞中。將培養物於37°C 5 % C02壓力下培 月。於感染七天之後’以分光光度測定法來測定細胞毒性 及抗病毒活性。於微滴定盤之每一孔洞中加入25微升鲁 T(3 (4,5-一曱基π塞唾-2-基)-2,5-二苯基四°坐錯漠化物）溶 液。再將盤於37〇C中培育2小時，之後，將介質於各杯中 移除。曱腭結晶之溶解度係藉由加入微升2_丙酵而達 成。將盤置於振盪盤上10分鐘之後，曱臜結晶遠成完全 溶解。最後’於八管電腦控制之分光光度計上於雨個波長 (540及690 nm)讀取吸收度。於69〇 nm所測得之吸收度 係自動由於540 nm所測得之吸收度中減去以消除讳特定 性吸收效果。 -162 -

Claims (1)

1351401 v hi斗卜月丨 專利申請案第93139923號 /ROC Patent Appln. No. 93139923 1釗線之申請專利範团中文本一附件(四） Lmended Claims in Chinese — Enel.(TV) (民國99年12月1日送呈） (Submitted on November 1, 2010) 十、申請專利範圍： 1. 一種具下式之化合物
其等之N-氧化物，加成鹽，第四胺，金屬絡合物， 或立體化學異構型式；其中 G 為一直接鍵或Cmo烷二基，其任意的被一個或 多個獨立選自包括羥基，CN6烷氧基，Artw烷 氧基，Ck烷硫基，A/Ck烷硫基，HO(-CH2-CH2-0)n-，Ck 烧氧基（-CH2-CH2-0)n 或 Ai^Cm 院 氧基（-CH2-CH2-0)n之取代基群組之取代基所取 代； R1為Ar1或一選自下列之單環或雙環雜環：六氫吡 σ定基，六氫σ比π井基，α比σ定基，。比π井基，σ荅σ井基， 嘧σ定基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，吡σ各 基，α塞吐基，$ 0坐基，咪。坐基，異σ塞。坐基，σ比α坐 基，異哼峻基，哼二。坐基，喧σ林基，喧喏π林基， 苯并呋喃基，苯并ϋ塞吩基，苯并咪唑基，苯并啐 唑基，苯并噻唑基，吡啶并吡啶基，萘啶基， 1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶基，3Η-咪唑并[4,5-b]吡啶 基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，2,3-二氫-1，4-二呤畊 并[2,3-b]吡啶基或具下式之基 -163 - 1351401
其中，各該單環或二環雜環可任意的被1，或可能的 話，多個，例如，2，3，4或5個獨立選自包含 下列基團之取代基所取代：li素，羥基，胺基， 氰基，羧基，Cw烷基，CN6烷氧基，Cm烷硫 基，Cm烷氧基C!_6烷基，Ar1，Ar1 Cm烷基， Ar1 Ci-6炫氧基’經基Ck烧基，單-或二(Ci_6烧 基）胺基，單-或二(Cw烷基)胺基Q—6烷基，多鹵 素Ci.6烧基’ C!_6烧基幾基胺基’ Ci-6烧基_8〇2-NR5e-，Ai^SCVNR5。-，Cm 烷氧基羰基，(：(=0) NR5cR5d，H0(-CH2-CH2-0)n-，鹵素(-CHrCHrO)n-， C!-6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n- ; Ar1 Ci-6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二(Cm 烷基)胺基(-CH2-CH2-0)n-; 各個n獨立為1，2, 3或4; -164 - 1351401 各個m獨立為1或2 ; 各個p獨立為1或2 ; 各個t獨立為1或2 ; Q 為R7，被R7所取代之吡嘻咬基，被R7所取代之 -5 六氫σ比咬基或被R7所取代之高六氫吼σ定基，其 中 R7為被一雜環基所取代之C!_6烷基或R7為被-OR8 基團及一雜環基兩者所取代之C!_6烷基，其中， 該雜環基係選自包括下列者：呤唑啶，噻唑啶，φ ίο 1-銅基-σ塞唾σ定，1,1-二酮基σ塞唾咬，嗎福σ林基， 硫代嗎福喷基^ 1 -嗣基_硫代嗎福咐基’ 1，1 -二酉同 基疏代嗎福σ林基，六氫畤氮雜蕈，六氫噻氮雜 箪，1-酮基-六氫喧氮雜箪，1，1-二酮基-六氫嗟氮 雜蕈；其中，各該雜環可任意的被一個或兩個選 _ 15 自包括下列基團之取代基所取代：Cw烷基，羥 基Ci_6烧基’胺基裁基Ci_6烧基，备基’幾·基， Ci_4烧乳幾·基，胺基幾基，早-或二(Ci-4烧基)胺g 基裁基’ C1 _4烧基幾基胺基’胺基橫酸基及单或 二(Ci_4院基)胺基績酿基； 20 R8為氯，Ci_6烧基或Ar1 C卜6烧基； R2a及R3a中之一者係選自鹵素，任意的被單-或多取 代之C〗_6烧基’任意的被单-或多取代之C2-6稀 基，硝基，羥基，Ar2，N(R4aR4b)，风尺4议41))磺 醯基，N(R4aR4b)羰基，Cw烷氧基，Ar2氧基， -165 - Ar2 Cw烷氧基，羧基，Cl6烷氧羰基，或-C(=Z)Ar2;且R2a及R3a中之另一個為氫； 其中， -=Z 為=0，=CH_C(=〇)_NR5aR5b，=CH2，=CH_ Ci-6 烧基 ’ =Ν-0Η 或=N-0- Ci_6 燒基；及 -該任意取代於C!_6烧基及C2_6烯基上的取代基 可與另一個相同或不同，且各自獨立選自包括 下列基團之取代基：羥基，氰基，鹵素，硝 基，N(R4aR4b)，N(R4aR4b)磺醯基，Het，Ar2， C1.6炫氧基’ 0〗·6烧基-S(=〇)t ’ Ar2氧基，αγ2_ S(=0)t ’ Ar2CV6 烷氧基 ’ Α&κ 烷基_s(=〇)t , Het-氧基，Het-S(=0)t ’ HetCw 烷氧基，HetCy 烧 基-S(=0)t，羧基，Q_6烷氧羰基及-C(=Z)Ar2 ; 當R2a不為氫時’則R2b為氫，CK6烷基或鹵素且R3b 為氣； 當尺33不為氫時，則R3b為氫，C〗-6烷基或鹵素且R2b 為氫； R4a及R4b與另一個可相同或不同，且各自獨立選自 包括下列基團之取代基：氫，Cw烷基，Ai^Ck 烷基，（Ar2)(羥基)CU6烷基’ Het- Ci_6烷基，羥 基C]-6烷基，單-及二-(Q-6烷氧基）C〗_6烷基， (羥基C!-6烷基）氧基Cw烷基，烷氧基， Cu烷基，二羥基Q_6烷基，（Cw烷氧基)(羥 基)Q_6烷基，（Ar1 Cw烷氧基)(羥基)C】-6烷基， 1351401 10 Ar1氧基-Ci_6院基，（Ar1氧基)(给基)Ci-6烧基， 胺基Cw烷基，單-及二（Cw烷基）胺基-Cm烷 基’缓基Ck烧基，Q-6烧氧幾基Ct-6烧基，胺 基k基Cl·6焼基’早·-及二（Cl ·6烧基）胺基幾基 Ci_6炫基’ Cu烧基裁基Ci_6烧基，（Cm烧氧 基)2P(=〇)_Ci-6 娱•基，（Cw 娱《氧基)4(=0)-0.(^6 烧基’胺基績醯基-Cw烧基，單-及二((^_6烧基) 胺基續醯基-C】·6燒基’ Cu烧基羰基，Ar2幾 基，Het-·基’ Ar2Cb6烧基裁基’ Het-C].6燒基 羰基，C〗_6烷基磺醯基，胺基磺醯基，單-及二 (Ck烧基）胺基磺醯基，Ar2續醯基，Ar2 & 6烷 基磺酿基，Ar2，Het，Het-石黃醯基，Het (：丨-6燒^ 磺醯基； ' R5為氫或<^.6烷基； 15 R及R可與另一個相同或不同 或Ck烧基；或
R5a及R5b可一起形成具式-(ch2)s-之二價基團， s為4或5 ; 20 Hr相同或不同’且各自獨立. R5。：二起形成具式-叫之二價基團、 Ar為本基或經i個或多個，例如， 鹵素，羥基，C16：j^a ^ 或4個選自 "6烷基，羥基C]·6烷基，多南素 -167 - Cl-6烧基，及Ci_6烷氧基之取代基所取代的苯 基； Ar2為苯基’經c5 7環烷基所黏接之苯基，或經1個 或多個’例如，2，3，4或5個選自鹵素，氰 基’ C!-6烷基’ Het-Cw烷基，Ari-Cy烷基，氰 基Cl·6烧基’ C2_6烯基，氰基C2-6烯基，R6b-0-C3_6 婦基 ’ C2-6 炔基，氰基 C2.6 炔基，R6b-0-C3_6 炔基，Ar1-，Het，R6b-〇_，R6b-S-，R6c-SO_， R6c-S02-，R6b_〇_ Cl 6 烷基_s〇2-，-N(R6aR6b)，多 齒素C】-6烷基，多鹵素Cl-6烷氧基，多鹵素Cl.6 烧琉基 ’ R6c-C(=〇)-，R6b-〇_c(=〇)-，N(R6aR6b)-C(=0)- ’ R6b_〇_Cl 】。烷基，R6b_s_Ci 6 烷基，r6c_ 8(=0)2-(^-6 烷基，N(R6aR6b)_Ci6 烷基，r6c_ 烷基，R6b_〇_C(=〇)_Ci6 烷基， N(R6aR6b)_c(=〇)_CK 烷基，R6c_c(=〇)_NR6b_， R6c_C(=0)-0-，R6C_c(=〇)NR6b_Ci6 烷基，r6c_ C^CO-O-Cw 烷基，N(R6aR6b)-S(=0)2-，H2N-C(=NH)-； 汉為氫’ Ci-6烷基’ Ar1，aPCk烷基，Cu烷基羰 基，Ar1獄基，APCw烷基羰基，Cm烷基磺醯 基，Ar1磺醯基，Αι·1·^^烷基磺醯基，Cw烷氧 基Cw烷基，胺基Cm烷基，單-或二(Cu.烷基） 胺基Cw烷基’羥基Cl_6烷基，（羧基烷 基’（Cm烧氧羰基)-Cu烷基，胺基羰基Cu烷 1351401 ίο 15 20 2. 基，單-及二(Ci_6烷基)胺基羰基Cm烷基，胺基 績蕴基-Ci_6烧基’早-及二(Ci-6烧基)胺基績蕴基_ Cu 炫基，Het，Het-C〗.6 烧基，Het-戴基，Het-石黃酸基，Het-Ci_6炫基幾基， R6b為氫，Ck烷基，Ar1或APCk烷基； R6e為Cw烷基，Ar1或aPCk烷基； Het為一選自下列之雜環：四氫吱喃基，四氫嗟吩 基，σ比洛σ定基，σ比咯σ定酮基，吱σ南基，11 塞吩基， °比σ各基，.喧α坐基，4 σ坐基，11米哇基，異喧。坐基， 0比°坐基，異今α坐基，二σ坐基，σ塞二°坐、基，六氫 吡咬基，高六氫°比σ定基，六氫°比D井基，嗎福〇林 基，吼σ定基，B比σ井基，°荅σ井基，°密σ定基，四氫 喳σ林基，喳D林基，異喳咁基，苯并二af烧基，苯 并二哼茂基，吲哚啉基，吲哚基，各該雜環可任 意的被酮基，胺基，Ar1，Cm烷基，胺基Cm烷 基’ Ar1 Cm院基，早-或二(C〗-6烧基）胺基Ci_6烧 基’早-或二(Ci_6烧基)胺基’（备基Ci_6烧基)胺 基所取代，且任意的再被一個或兩個Cm烷基所 取代。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有下 式：
(I-C) -169 - 1351401 其中，R5，G，R1，R2a，R2b，R3a ’ R3b 係定義如申 請專利範圍第1項，且 Aik1為Cu烧二基， -5 10 R7a為一選自包括下列基團之雜環：呤唑啶，噻唑 咬，1-酮基-喧°坐咬，1,1-二酮基α塞峻咬，嗎福口林 基，硫代嗎福啉基，1-酮基-硫代嗎福咁基，1，1-二酮基硫代嗎福咐基，六氫哼氮雜蕈，六氫喧氮 雜革’ 1-嗣基-六氮13塞氮雜蕈及1，1-二嗣基六氮σ塞鲁 氮雜蕈；其中，各該雜環可任意的被一個或兩個 選自包括下列基團之取代基所取代：Cw烷基， 羥基，羧基，Q_4烷氧羰基，胺基羰基，單-或二 _ (C!_4烧基)胺基幾基，C!_4院基幾基胺基，胺基石黃 醯基及單-或二(Cm烷基)胺基磺醯基。 ’ 15 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 下式：
其中，R5，G，R1，R2a，R2b，R3a，R3b 係定義如申 請專利範圍第1項，且Aik1及R7a係定義如申請專利 範圍第2項。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 • 170 - 20 丄项4〇1 丄项4〇1 15 下式：
其中，^’。，…，…^，心係定義如申 ^專利範圍第！項，且Alki及Rh財義如巾請專利 卓έ圍弟2項。 如申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物具有 下式.
20 其中 ’ R5，G，R1，R3b， 第2項；且 R 3係定義如申請專利範圍 R9::cR:t自獨f選自㈣，氰基，c』基， 广炫基广〜炫基’氰基U基，CM 烯基，fL基c2.6歸基，R6b_〇_c3_6婦基，^诀 171 . 1351401 基，氰基C2_6炔基，R6b-〇-C3-6炔基，Ar1， Het > R6b-0- > R6b-S- 5 R6c-SO- ^ R6c-S02- > R6b-〇- Cw 烷基-s〇2- ’ _N(R6aR6b)，多鹵素 C!-6 烷 基，多鹵素Cm烷氧基’多蟲素Cm烷硫基， R6c-C(=0)-，R6b-〇-C(=〇)- ’ N(R6aH6b)-C(=0)-， R^O-C^ 烷基，RAS-Cw 烷基 ’ 烷基，烷基 ’ R6c-C(=0)-CK6 烷 基，R'O-C^OVCm 烷基， ίο 烷基，R6c-C(=0)-NR6b-，R6c-C(=〇)-〇-，R6c-CPCO-NRACk 烷基 ’ Wpco-o-Cw 烷基， N(R6aR6b)-S(=0)2-，H2N-C(=NH)-; 且Aik為Ci·6烧二基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 下式： 15
20 具中，F，G，R1，R4a ^ s , 7 叮'心我如申請專利範 :係定義如申請專利範圍第 ^R，R，R及尬係、定義如申請專利範圍第 -172 - 丄〇)14〇1 7·如申請專利範圍第 下式： 1項之化合物，其中該化合物具有 ' 5
”中，R，G，R1 ’ R3b係定義如申請專利範圍第玉 項9，且Alk〗及R7a係定義如申請專利範圍第2項； '，Rl0及Aik係定義如申請專利範圍第5項；且 11為氫，匕6烷基，Ar1，AACk烷基，Cl-6烷基羰 基，Ar1羰基，APCw烷基羰基，Cl 6烷基磺醯 基’ Ar1磺醯基’ ArLCw烷基磺醯基，Cu烷氧 基C!·6炫基，胺基q_6烧基，單-或二(Cw烧基） 胺基C!·6烷基，羥基Cw烷基，（羧基)-Cu烷 基’（Cw烷氧羰基)烷基，胺基羰基Cu烷 基’單-及二(Cu烷基)胺基羰基CN6烷基，胺基 磺醯基-Ci_6烷基，單-及二(Cm烷基)胺基磺醯基-CK6 烷基，Het，Het-Cu 烷基，Het-羰基，Het-磺醯基，Het-C^烷基羰基； R6b為氫，Cw烷基，Ar1或Artw烷基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 下式： -173 - 135.1401
其中，R5，G，R1，R2b係定義如申請專利範圍第1 項，且Aik1及R7a係定義如申請專利範圍第2項； R9，R1G及Aik係定義如申請專利範圍第5項；且R6a 10 及R6b係定義如申請專利範圍第7項。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有 下式：
或下式：
其中，R5，G，R1，R2a，R2b，R3a ’ R3b 係定義如申 -174 - 20 10. '5 且Aik及R係定義如申請專利 =申請專利範圍第2至10項中任_項之化合物，並 中’ Ra為-選自包括下列基團之雜環：0号唑啶，噗 唾唆’嗎福喷基’硫代嗎福嘴基，六氫錢雜革，六 =氮雜革，·其中，各該雜環可任意的被—個或削固 =包括下列基團之取代基所取代：Ci 6燒基，經基 C!·6烷基，胺基羰基Ci 6烷基。 如申請^利範圍第2至10項令任—項之化合物，其 :’ R7a為-雜環，其中，該雜環為Μ σ定"塞唾參 =，嗎福啩基或硫代嗎福唯基，其中，各該雜環可任 意的被一個或兩個選自包括下列基團之取代基所取 代.烷基，羥基Ci_6烷基，胺基羰基烷基。 15 如申請專利範圍第2至1〇項令任一項之化合物，其-中，1173為嗎福啡基。 如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物，其 中，Aik為亞甲基。 20 請專利範圍第1項 範圍第2項。 11· 12. 13. 14·如申請專利範圍第2至1〇項中任一項之化合物，其 中’ Aik1為C】-4烷二基。 15.如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物，其 中’ R9 ’ R10，R1!係選自鹵素，氰基，Cl_6烷基， 細-“垸基，ArLCi 6烷基’氰基Cl 6烷基，c2 6烯 基’氰基（：2·6烯基’ R6b_〇_C3 6烯基，c2-6炔基，氰 基 C2.6 炔基，R6b_〇 C36 炔基，Ari，Het，R6b-〇-， • 175 - R6b-S-，R6c_S〇-，r6c_S〇2·，R6b_〇_c卜6 烧基-802-，-N(R6aR6b)，CF3，R6c-C(=0)_，R6b-〇-C(=0)-， N(R6aR6Vc(=〇)-，rAo-Cw 烷基，i^b-S-Cw 烷 基，R6c-S(=〇)2_Cl_6 烷基，烷基，R6c-COOXw 烷基，p6b_〇_C(=〇)-Ci 6 烷基，N(R6aR6b)-烷基及 R6e_C(=〇)_NR6b_，H2N-C(=NH)-。 16·如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物，其 中’ R9 ’ R10，R"係選自C〗_6烷基，Het-Cw烷基， Αγ1<^_6烷基，氰基Cl_6烷基，C2.6烯基，氰基C2-6擊 稀基’ R6b-〇_C3 6烯基，C2-6炔基，氰基C2_6炔基， R6b-0-C3_6 炔基，R6b_〇_Ci 6 烷基，R6b_s_Ci 6 烷基， ^-8(=0)2-0^6 , N(R6aR6b)-C,.6 > R6b-0-- 烷基及 N(R6aR6b)_c(=〇)_Ci 6 烷基。 17.如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物，其 中’ R9 ’ R10 ’ Rn係選自Ci-6烷基，Het-Cw烷基， Arl-cN6烷基，氰基c]_6烷基，c2.6烯基，氰基C2-6 烯基’ C2_6炔基’氰基c2_6炔基，r'o—Ck烷基，_ 胺基-StOh-Cw 院基，R6b_〇_c(=0)-Cl 6 烷基’胺 基-cpohCw烷基，單-及二胺*_c(0)_Ci 6烷基。 8.如申請專利範圍第5至8項中任一項之化合物，其 中，R9，R10，R1丨為C丨-6烷基或R6b_〇_Ci 6烷基；且 R1Q及/或Rn亦可為氫。 9’如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其 中’ G為Cl_l〇烧二基。 -176- 20. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其 中’ G為亞曱基。 21. 如申請專利範圍f 1至9項中任一項之化合物，其 中，R1為Ar1，喳咁基，苯并咪哇基，下式之基
Cc-Q 吼°井基’或吼咬基；或其中，Arl，。奎口林基，苯并味 嗤基’下式(c-4)之基可被！個或如果可能被2或3 個獨立選自下列基團之取代基所取代：鹵素，羥 基，胺基，氰基，絲，Cl_6燒基，絲基，。 院，基，C〗.6烷氧基c】-6烷基，Ar1 , Ar1 Ci_6烷基， Ar1 Q—6烷氧基，經基Ci 6烷基，單-或二％ 6烷基） 胺基，單-或二(Ci_6烷基)胺基Ci6烷基，多鹵素ci6 烷基，=1-6烷基羰基胺基，Cn6 S〇2 NR · ’ c〗—6 烧氧基幾基，·cpo^NRScRSd，h〇(_ CH2-CH2-〇)n_，鹵素（_CH2_CH2_〇)n_，c〗6 烷氧基（_ άγονον ; Ari Ci 6 烧氧基( CH2_CH2 〇)n_及單· 或二(C!·6烷基）胺基（_CH2_CH2_〇)n_ ;其中，各個n 係獨立為1 ’ 2 ’ 3或4 ;各個爪係獨立為1或2 ; Ar1，R5e，R5d係如申請專利範圍第1項中者。 22.如中請丨專利範圍第1 1 9項中任—項之化合物，其 中R為Ar，喳咁基，苯并咪唑基或下式（c_4)之 基，其中m為2，吡畊基，或π比啶基，其中，各個此 * 177 - 1351401 等基團可任意的被一，二或三個選自下列之基團所取 代··鹵素’經基’ C丨-6烧基，c丨·6烧氧基，Ar】Ci6烷 氧基’（C!·6烷氧基)Cl 6烷氧基。 23.如申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物，其 中，R1為苯基，其可任意的被一，二或三個選自包 括下列之基團所取代：鹵素，經基，Ci6烧基，L ，氧基’· 4咁基；式(c_4)之基，其中m為2，其可任 思的被至多一個選自Cu焼基之基團所取代；苯并咪 唑基，其可任意的被Gw烷基所取代；吡啶基，其可蠹 任意的被一個或二個選自下列之基團所取代！羥基， 鹵素，c】·6烷基，苄氧基及Ci_6烷氧基；吡畊基，其 可任意的被至多三個選自Cl_0烷基之取代基所取代； 或吡啶基，其可被或任意的被一個或兩個選自下列之 基團所取代：齒素，羥基，Cw烷基，Cw烷氧基， A/Cw烷氧基，（Cw烷氧基)Ci 6烷氧基。 24. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其 中，R為吡啶基，其可任意的被一個或兩個選自下鲁 列之基團所取代：羥基，_素，c] 6烷基，苄氧基及 Cl-6烷氧基。 25. 如申請專利範圍第丨至9項中任一項之化合物，其 中，R為吡啶基，其可任意的被一個或兩個選自下 列之基團所取代：羥基及Cw烷基，c]6烷氧基。 26. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其 中，如果可以，R2a及中之一個係選自- -178 - 丄叫401 N(R4aR4b) ’（R4aR4b)N_c〇_，Q-6 烷基，其任意的被一 個或兩個選自下列之取代基所取代：經基，氰基， Ar2 ’ Het或-N(R4aR4b)及被氰基或Αγ2所取代之C26 烯基；且尺23及尺以中之另一個為氫；且 當R2a不為氫時，則R2b為氫，CU6烷基或鹵素且R3b 為氫； 當尺33不為氫時，則R3b為氫，CV6烷基或鹵素且R2b 為氫。 27·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其參 中，如果可以，R2a及R3a中之一個係選自（R4aR4b)N_ CO-;任意的被羥基，Ar2，Het 4_N(R4aR4b)所取代 之C1·6院基；及被Ar1所取代之C2-6烯基；且R2a及 ， R3a中之另一個為氫；或 當R2a不為氫時，則R2b為氫或C丨_6烷基且R3b為-氫； 當R3a不為氫時，則R3b為氫或C]_6烷基且R2b為氫； et ’ R a及R4b為如於式（I)化合物或於此特別· 2g 界定之任何次族之定義。 如申凊專利範圍第26或27項中任一項之化合物，其 29中，如果可以，R2b及R3b均為氫。 ^申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為 。^{[2-(3_羥基-丙基)-5-甲基-苯基胺基]-曱基}-2-(3- 馬辐唯基丙基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-曱基·吡 啶-3、醇。 -179 - 如申請專利範圍第1至9項中任-項之化合物，並係 用作為醫藥品。 種衣藥組成物，其係包括一製藥上可接受的載體， ^作為活性組成份之治療有效劑量之如申請專利範圍 第1至29項中任一項之化合物。 32. 一種如申請專利範圍第i至29項中任一項之化合物 於製備一種用來抑制Rsv之醫藥品 玖-種製備如申請專利範圍第，至29項用二項之化 合物的方法，該方法包括 ⑷將式(II)巾間體與試劑(m)如下列反應圖示進行反 應： ψ fir-
(b) 將化合师小a)或(1_叫還原而得到化合物(i 2 或d-2-b)且隨即將叫a__2_b)上之醇基團用 溫和氧化劑予以氧化而得到—中間體(M_a)或丨 3- b)且隨即將(⑴)或砂bm冰基化而得如 4- a)或(M_b)，再將其等如下列反應圖示予以 基化而得到（I-5-a)或(I-5-b)，其中，Rlz 基’其中’ R4a及R4b孫— !*6 ) 及R係疋義申請專利範 至29項中者但不為氫， 现固乐 • 180 - 1351401
G
院基化 芳基化
R1
還原
氧化 G
烷基化. 芳基化 R5 Q-N*
CH?-NR4aR4b (l-5-b) 181 - 1351401 (c)將於(I-2-a)或(I-2-b)中之醇基團轉化為一釋離基 且隨即將如此得到之產物與胺進行反應而得到(I-6-a)或(I-6-b) 10 (l-2-a) (l-2-b) 2-N-烷基化 或芳基化 1-轉化為 釋離基 2-N-烷基化 或芳基化 1-轉化為 釋離基
(l-6-b)
15 (d)將中間體(1-3-&)或(1-3-13)用威奇（\\^如)或威奇-洪 拿(Wittig-Horner)過程予以轉化為化合物(I-7-a)或 (I-7-b);將如此得到之(I-7-a)或（I-7-b)上之雙鍵予 以選擇性還原而得到化合物（I-8-a)或（I-8-b);將 (I-9-a)或（I-9-b)上之氰基予以還原為亞曱基-胺基 團而得到化合物（I-10-a)或（I-10-b);將後者予以 單-或二烷基化者而得到化合物（1-11-a)或（1-11-b);或(I-12-a)或(I-12-b)，其中，Aik1 為 C4-6 烷 二基，R23—1係如於申請專利範圍第1-29項中任 一項對於烯基之取代基的任何定義且R2w宜為 Ar2 或 CN : -182 - 20 1351401 R1
/R，
還原
還原 R1 / G
炫•基化 芳基化 R1 / G
烷基化 芳基化 R1 / G
-183 « /11351401
(l-7-b) CHK^i-Alk^R22·1
R1 ίο
G
15 烷基化 - 芳基化
R1 (1-11-a) 烷基化 - 芳基化 CH2-CHrAlk,-CH2-NR4aR4b 20 且任意的將如此得到之式⑴化合物藉㈣ 酸處理而轉化為其等之製藥上可接受的: 驗或 加成鹽型式且相反的用—酸或驗處理該驗· ^酉欠、 加成鹽型式而得到式(I)化合物之游離型式。S駿、 -184 -
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