KR100967406B1

KR100967406B1 - 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 저해제인 벤지미다졸을함유하는 몰포리닐

Info

Publication number: KR100967406B1
Application number: KR1020067014047A
Authority: KR
Inventors: 쟝 프랑수인 본판티; 코엔라드 조제프 로데바이크 안드리스; 제롬 미쉘 클라드 포틴; 필립페 멀러; 프레드릭 마크 마우리스 더블렛트; 크리스토프 메이어; 루디 에드몬드 윌리브로즈; 톰 발레리우스 죠셉 지베어스; 필립 마리아 마르타 베른 팀메르만
Original assignee: 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2010-07-01
Also published as: US20080280881A1; ZA200605894B; TW200531972A; NO339314B1; EP1697345A1; CA2548668A1; AP2006003640A0; EP1697345B1; US20070043022A1; CN1894237A; UA84718C2; ME01042B; CN101412709B; NZ547479A; AU2004298460A1; JP4951348B2; DE602004012448D1; PT1697345E; US7449463B2; PL1697345T3

Abstract

본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제에 대한 억제활성을 가지며, 하기 화학식 (I)을 가지는 벤지미다졸을 함유하는 몰포리닐, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 또는 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:

상기 식에서 G는 직접결합이거나 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알칸디일이며; R^l은 Ar¹ 또는 모노사이클릭 혹은 바이사이클릭 헤테로사이클이고, Q는 R⁷, R⁷으로 치환된 피롤리디닐, R⁷으로 치환된 피페리디닐 또는 R⁷으로 치환된 호모피페리디닐이며; R^2a 및 R^3a 중 하나는 할로, 임의로 모노- 또는 폴리 치환된 C_l _- ₆알킬, 임의로 모노- 또는 폴리 치환된 C₂ _- ₆알케닐, 니트로, 수산기, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)설포닐, N(R^4aR^4b)카르보닐, C₁ _- ₆알킬옥시, Ar²옥시, Ar²C_l _- ₆알킬옥시, 카르복실, C_l _- ₆알킬옥시카르보닐, 또는 -C(=Z)Ar²에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; R^2a가 수소와 다른 경우, 이때 R^2b는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고, R^3b는 수소이며; R^3a가 수소와 다른 경우, 이때 R^3b는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고, R^2b는 수소이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 그의 제제 및 약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

호흡기 세포융합 바이러스, 복제, 억제, 벤지미다졸, 몰포리닐

Description

호흡기 세포융합 바이러스 복제의 저해제인 벤지미다졸을 함유하는 몰포리닐{Morpholinyl Containing Benzimidazoles as Inhibitors of Respiratory Syncytial Virus Replication}

본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 대하여 억제 활성을 가지는 벤지미다졸을 함유하는 몰포리닐에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그의 제조 및 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 같이 프네우모비리대 서브패밀리인, 파라믹소비리대 (paramyxoviridae) 패밀리의 멤버인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계에 걸쳐 모든 연령대의 사람에 있어서 다양한 호흡기도 질환에 관여한다. 이는 유년기 및 유아기 동안 하부 호흡기도 질병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상은 생후 1년경에 RSV를 격게 되고, 생후 2년 이내에 거의 모든 유아가 겪게 된다. 어린아이의 감염은 몇 년 동안 지속되는 폐 손상을 유발할 수 있고, 노년기의 만성 폐질환에 기여할 수 있다 (만성 천명, 천식). 청소년 및 성인은 종종 RSV 감염에 따라 (악성) 감기로 고통스러울 수 있 다. 감수성은 노년에 다시 증가하고, RSV는 노년층에게서 다수의 폐렴 유발에 관여하여 심각한 사망률을 야기한다.

주어진 하위집단에서 유래한 바이러스에 의한 감염은 겨울철 이후에 동일한 하위집단에서 분리한 RSV에 의해 뒤이어 일어나는 감염으로부터 보호하지는 못한다. 그래서, 오직 2가지의 아류형, A 및 B만 존재함에도 RSV에 의한 재감염은 보편적이다.

오늘날, 오직 3가지 약물만이 RSV 감염 예방용으로 승인되어 있다. 첫번째는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린으로, 병원치료중인 어린이에 대한 심각한 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료를 제공한다. 투여의 에어로졸 경로, 독성 (최기형성의 위험), 비용 및 고도의 가변성 효율은 그의 사용을 제한한다. 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 다른 두 약물, 레스피감 (RespiGam) 및 팔리비주맵 (palivizumab)은 예방수단에 사용되는 것이다.

안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 노력은 모두 실패로 돌아가서 아직 계속되어야 한다. 불활성화된 백신은 뒤이어 일어나는 감염 동안, 질병, 사실상 몇몇 경우에서 개선된 질병으로부터 보호하는데 실패하였다. 수명이 약화된 백신은 제한된 성공으로 시도되고 있다. 분명히, RSV 복제에 반하는 약물을 투여하는 것은 효능있고 비독성이며 용이할 필요가 있다.

이미 RSV 복제의 저해제인 벤지미다졸 및 이미다조피리딘이 WO01/00611, WO 01/00612 및 WO01/00615에 기재되어 있다.

벤지미다졸릴 및 이미다조피리디닐 피페리딘의 몇몇 시리즈는 항히스타민성 을 가지는 화합물로 Janssen Pharmaceutica N.V.의 특허, 특허출원 및 공개본에 기재되어 있다. 예를 들어, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc. , Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985) 참고.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시될 수 있는 RSV 복제 저해제, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체, 또는 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:

(I)

여기서, G는 직접결합 (direct bond)이거나, 수산기, C₁ _- ₆알킬옥시, Ar^lC₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, Ar^lC₁ _- ₆알킬티오, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C₁ _- ₆알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 또는 Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알칸디일이고;

R¹ 은 Ar^l이거나, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로-퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, lH-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b] 피리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 2,3-디하이드로-1, 4-다이옥신[2,3-b]피리딜 또는 하기 구조식의 라디칼에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고;

여기서, 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _-6알킬, Ar¹, Ar¹C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬-SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c-, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C₁ _- ₆알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar^lC_l _-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 가능하다면 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각 m은 독립적으로 1 또는 2이고;

각 p는 독립적으로 1 또는 2이고;

각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

Q는 R⁷, R⁷으로 치환된 피롤리디닐, R⁷으로 치환된 피페리디닐 또는 R⁷으로 치환된 호모-피페리디닐이며, 여기서

R⁷은 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나, 라디칼 -OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 1-옥소-티아졸리딘, 1,1-디옥소티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 1-옥소-티오몰포리닐, 1,1-디옥소티오몰포리닐, 헥사하이드로록사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀, 1,1-디옥소-헥사하이드로티아제핀로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 수산기, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C₁ _- ₄알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 둘의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R⁸는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 Ar^lC₁ _- ₆알킬이고;

R^2a 및 R^3a 중 하나는 할로, 임의로 모노- 혹은 폴리 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 모노- 혹은 폴리 치환된 C₂ _- ₆알케닐, 니트로, 수산기, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)설포닐, N(R^4aR^4b)카르보닐, C₁ _- ₆알킬옥시, Ar²옥시, Ar²C₁ _- ₆알킬옥시, 카르복실, C₁ _- ₆알킬카르보닐, 또는 -C(=Z)Ar²로부터 선택되며; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이고;

여기서

-=Z는 =O, =CH-C(=O)-NR^5aR^5b, =CH₂, =CH-C₁ _- ₆알킬, =N-OH 또는 =N-O-C₁ _- ₆알킬이며; 및

- C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐에 대한 임의의 치환기는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 수산기, 시아노, 할로, 니트로, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)설포닐, Het, Ar², C_1-6알킬옥시, C₁ _- ₆알킬-S(=O)_t, Ar²옥시, Ar²-S(=O)_t, Ar²C₁ _- ₆알킬옥시, Ar²C₁ _- ₆알킬-S(=O)_t, Het-옥시, Het-S(=O)_t, HetC₁ _- ₆알킬옥시, HetC₁ _- ₆알킬-S(=O)_t, 카르복실, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐 및 -C(=Z)Ar²로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택되고;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소, C_l _- ₆알킬 또는 할로겐이며, R^3b는 수소이고;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이며, R^2b는 수소이고;

R^4a 및 R^4b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 수소, C_l _- ₆알킬, Ar²C_l _- ₆알킬, (Ar²)(하이드록시)C_l _- ₆알킬, Het-C_l _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-(C_l-6알킬옥시)C_l _- ₆알킬, (하이드록시C_l _- ₆알킬)옥시C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 디하이드록시C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, (Ar^lC₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C_l _- ₆알킬, Ar^l옥시-C₁ _- ₆알킬, (Ar^l옥시)(하이드록시)-C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노-C₁ _- ₆알킬, 카르복실C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬-옥시)₂P(=O)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐, Ar²카르보닐, Het-카르보닐, Ar²C₁ _- ₆알킬카르보닐, Het-C₁ _- ₆알킬카르보닐, C₁ _- ₆알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노설포닐, Ar²설포닐, Ar²C₁ _- ₆알킬설포닐, Ar², Het, Het-설포닐, HetC₁ _- ₆알킬설포닐로 구성된 치환기의 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택되고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^5a 및 R^5b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있고, 각각 개별적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나;

R^5a 및 R^5b는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

R^5c 및 R^5d 는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있고, 각각 개별적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나;

R^5c 및 R^5d 는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

Ar^l은 페닐이거나, 할로, 수산기, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 및 C₁ _- ₆알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar²은 페닐, C₅ _- ₇사이클로알킬로 아넬레이트(annelate)된 페닐, 또는 할로, 시아노, C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알키닐, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C_1- ₆알킬옥시, 폴리할로C₁ _- ₆알킬티오, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C₁ _- ₁₀알킬 R^6b-S-C₁ _- ₆알킬,R^6c-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)O-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐이고;

R^6a는 수소, C_1-6알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, Ar¹카르보닐, Ar¹C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬설포닐, Ar¹설포닐, Ar¹알킬설포닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬) 아미노C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, (카르복실)-C_1-6알킬, (C_1-6알킬옥시카르보닐)-C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C_1-6알킬, 아미노설포닐-C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C_1-6알킬, Het, Het-C_1-6알킬, Het-카르보닐, Het-설포닐, 또는 Het-C_1-6알킬카르보닐이고;

R^6b는 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar¹ 또는 Ar¹C₁ _- ₆알킬이고;

R^6c는 C₁ _- ₆알킬, Ar¹ 또는 Ar¹C₁ _- ₆알킬이고;

Het는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리닐, 인돌릴로부터 선택된 헤테로사이클이며, 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar^l, C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, Ar^lC_1-4알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_l-6알킬) 아미노, (하이드록시C_1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고, 1개 또는 2개의 C_1-4알킬 라디칼에 의해 임의로 더 치환될 수 있다.

본 발명은 RSV 복제 억제용 약제의 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체의 용도에 관한 것이다. 또는 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체의 투여를 포함하는, 온혈동물에서 RSV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 '전구약물 (prodrug)'이란 개념은 생성된 유도체의 생체내 변화 산물 (biotransformation product)이 화학식 (I)의 화합물로 정의된 활성 약물일 수 있는, 예를 들어, 에스테르 및 아민과 같은 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미한다. 일반적으로 전구약물을 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman의 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of drug", p.13-15)이 본 명세서에 기재되어 있다. 전구약물은 우수한 수성 용해도 및 생물학적 이용 가능성을 특징으로 하며, in vivo 상에서 활성 억제제로 빠르게 대사된다.

R^2a 및 R^3a의 정의에서 사용된 '폴리 치환된 C₁ _- ₆알킬 (polysubstituted C₁ _- ₆알킬)' 및 '폴리 치환된 C₂ _- ₆알케닐'이란 개념은 2개 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 5개의 치환기, 상세하게는 2개 또는 3개의 치환기, 더욱 상세하게는 2개의 치환기를 가지는 C₁ _- ₆알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 치환기 수의 상한선은 치환기의 일반적인 특성뿐만 아니라, 대체될 수 있는 수소 원자의 수에 의해 결정되며, 상기 특징은 숙련된 기술을 가진 자에게 상기 상한선을 결정할 수 있게 한다.

G의 정의에서 사용된 '하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₁₀알칸디일'이란 개념은 0개, 1개, 2개, 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 치환기, 상세하게는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 더욱 상세하게는 0개, 1개 또는 2개의 치환기를 가지는 C₁ _- ₁₀알칸디일 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 또한 여기서도, 치환기 수의 상한선은 상기 언급된 인자에 의해 결정된다.

상기 및 하기 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부분인 '폴리할로C₁ _- ₆알킬', 예를 들어, 폴리할로C₁ _- ₆알킬옥시는 모노- 또는 폴리할로 치환 C₁ _- ₆알킬, 상세하게는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자를 가진 메틸 또는 에틸과 같은, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 할로 원자까지로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 또한, 포함되는 것은 모든 수소 원자가 플루오로 원자, 예를 들어, 펜타플루오로에틸로 대체된 C_1-6알킬기인, 펄플루오로C₁ _- ₆알킬기 (perfluoroC₁ _-6alkyl group)이다. 1개 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C₁ _- ₄알킬의 정의 내의 알킬기에 부착된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 다를 수 있다.

R¹의 정의에서 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 1개 또는 가능하다면 그 이상의 치환기, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상세하게, 상기 헤테로사이클은 4개까지, 3개까지, 2개까지의 치환기 또는 1개까지의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

각각의 Ar^l 또는 Ar²는 비치환된 페닐이거나, 1개 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 5개 또는 4개의 치환기, 또는 바람직하게 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐일 수 있다.

특히, Ar²의 치환기 사이에 언급된 바와 같은 라디칼 'R^6b-O-C₃ _- ₆알케닐' 또는 'R^6b-O-C_3-6알키닐'은 포화된 탄소 원자에 R^6b-O-기를 가진다.

옥시젠 원자 또는 나이트로젠 원자에서 치환될 때 하이드록시C₁ _- ₆알킬기는 하이드록시기 및 옥시젠 또는 나이트로젠이 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 분리되는 하이드록시C_2- ₆알킬기인 것이 바람직하다.

예를 들어 R^4a 및 R^4b의 정의에서 언급된 바와 같이, 디하이드록시C₁ _- ₆알킬기는, 상세하게, 다른 원자 상에 치환된 2개의 하이드록시 치환기를 가지는 C₁ _- ₆알킬기이다. (C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C_l _- ₆알킬, 디(C_l _- ₆알킬-옥시)C_l- ₆알킬, (Ar^lC_l _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C_l _- ₆알킬이란 개념은 각각 C₁ _- ₆알킬옥시 및 하이드록시기, 2개의 C₁ _-6알킬옥시기, 및 Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시 및 하이드록시기로 치환된 C₁ _- ₆알킬 라디칼을 언급한다. 바람직하게, 상기 라디칼에서 C₁ _- ₆알킬기 상의 치환기는 R^4a 및/또는 R^4b 이 연결된 나이트로젠 원자에 연결된 탄소 이외의 탄소 원자 상에 있는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부분인 C₁ _- ₃알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 및 그 등가물과 같은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는, 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C_1-4알킬은 C₁ _- ₃알킬 및 부틸에 대해 정의된 기와 같은 1개 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼 및 그 등가물을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C₂ _- ₄알킬은 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 그 등가물과 같은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C₁ _- ₆알킬은 C₁ _- ₄알킬 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 및 그 등가물에 대해 정의된 기와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C₁ _-9알킬은 C₁ _- ₆알킬 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸 및 그 등가물에 대해 정의된 기와 같은 1 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C₁ _- ₁₀알킬은 C₁ _- ₉알킬 및 데실, 2-메틸노닐 및 그 등가물에 대하여 정의된 기와 같은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의한다.

기 또는 기의 일부분으로 본 명세서에서 사용된 'C₃ _- ₆알케닐'이란 개념은 적어도 1개의 이중결합, 또는 바람직하게는 1개의 이중결합 및 프로페닐, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 2-메틸부텐-1-일, 및 그 등가물과 같은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 불포화된 탄화수소 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 기 또는 기의 일부분을 본 명세서에 사용된 'C₂ _- ₆알케닐'이란 개념은 -C₃ _- ₆알케닐기 및 에틸렌을 포함하는 것을 의미한다. 'C₃ _- ₆알키닐'은 1개의 삼중결합 및 프로페닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 펜틴-2-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일,2-메틸부틴-1-일, 및 그 등가물과 같은 3 내지 6개의 6 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄형의 불포화 탄화수소 라디칼을 정의한다. 기 또는 기의 일부분으로 본 명세서에 사용된 'C₂ _- ₆알키닐'이란 개념은 C₃ _- ₆알키닐기 및 에티닐을 포함하는 것을 의미한다.

C₃ _- ₇사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대해 포괄적이다.

C₂ _- ₅알칸디일은 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 그 등가물과 같은 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 및 분쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; C_l _- ₄알칸디일은 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 그 등가물과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 및 분쇄형의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고; C_l _- ₆알칸디일은 예를 들어, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그 등가물과 같은 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 C₁ _- ₄알칸디일 및 그의 고차 동족체를 포함하는 것을 의미하고; C₁ _- ₁₀알칸디일은 예를 들어, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일 및 그 등가물과 같은 7 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 C₁ _- ₆알칸디일 및 그의 고차 동족체를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 'R⁷은 라디칼-OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬'이란 개념은 2개의 치환기, 예를 들어 -OR⁸ 기 및 헤테로사이클을 지니며, C₁ _- ₆알킬 모이어티의 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된 C₁ _- ₆알킬 라디칼을 언급한다. 바람직하게, -OR⁸기는 헤테로원자 (예를 들어, 나이트로젠 원자)에 인접하지 않은 (α-위치에 있지 않은) C₁ _- ₆알킬 모이어티의 탄소 원자에 연결되어 있다. 더욱 바람직하게, 라디칼 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬인 R⁷은 화학식-CH₂-CH(OR⁸)-CH₂-로 나타낼 수 있는 라디칼이다.

R⁷의 헤테로사이클은 바람직하게 그의 나이트로젠 원자를 통해 C₁ _- ₆알킬기에 연결되어 있다. 라디칼 헥사하이드로록사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀 및 l,l-디옥소-헥사하이드로티아제핀은 바람직하게 1,4-헥사하이드로록사제핀, 1,4-헥사-하이드로티아제핀, l-옥소-1,4-헥사하이드로티아제핀 및 1,1-디옥소-1,4-헥사하이드로-티아제핀이다.

상기 본 명세서에 사용된 바와 같이, 개념 (=O)는 탄소 원자에 부착됐을 때 카르보닐 모이어티, 황 원자에 부착됐을 때 설폭사이드 모이어티 및 2개의 상기 개념이 황 원자에 부착될 때 설포닐 모이어티를 형성한다. 개념 (=N-OH)은 탄소 원자에 부착됐을 때 하이드록시이민 모이어티를 형성한다.

개념 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에 대해 포괄적이다. 상기 및 하기 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부분인 폴리할로C₁ _- ₆알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된C₁ _- ₆알킬, 상세하게는 1개 이상의 플루오로 원자를 가진 메틸, 예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 정의된다. 1개 이상의 할로겐 원자가 폴리할로C₁ _- ₄알킬의 정의 내에서 알킬기에 부착될 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 다를 수 있다.

정의에서 사용된 어떠한 분자적 모이어티 상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정한 한 상기 모이어티의 어느 곳에라도 존재할 수 있다는 것을 유념해야할 것이다.

변수의 정의에서 사용된 라디칼은 다른 것이 나타내지 않는다면 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

어떤 변형이 어떤 구성요소에서 한번 이상 발생할 때, 각 정의는 독립적이다.

하기에서 사용될 때마다, "화학식 (I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이란 개념, 또는 유사한 개념은 일반식(I)의 화합물, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 목적된 서브그룹 또는 그의 어떤 서브그룹은 N-옥사이드, 염 및 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체 형태이다.

몇몇 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 입체화학적 이성질체로 존재할 수 있다는 것은 자명하다 할 것이다.

상기 사용된 "입체화학적 이성질체 (stereochemically isomeric form)"란 개념은 호환성이 아닌 다른 3차원적 구조를 가지지만 동일한 순서로 결합된 동일한 원자로 구성된 가능한 한 모든 화합물을 정의하며, 화학식 (I)의 화합물은 가공될 수 있다.

달리 언급되거나 나타나지 않는다면, 화합물의 화학적 지시는 상기 화합물이 가공될 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자적 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로를 가진 혼합물 형태 모두로 존재하는 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위 이내에 포함되는 것은 자명하다 할 것이다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본적인 분자적 구조의 실질적인 부분입체 이성질체적 또는 다른 거울상 이성질체적 형태가 없는 이성질체이다. 상세하게, '입체 이성질체적으로 순수한'이란 개념은 100%의 입체화학적 이성질체적 과량까지 적어도 80%의 입체화학적 이성질체적 과량 (예를 들어, 한 이성질체의 최소량 90% 및 다른 가능한 이성질체의 최대량 10%)을 가지는, 더욱 상세하게 90% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는, 더 더욱 상세하게는 94% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는, 가장 상세하게는 97% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. '거울상 이성질체적으로 순수한' 및 '부분입체 이성질체적으로 순수한'이란 개념은 유사한 방식으로 이해될 수 있으나, 거울상 이성질체적 과량에 관하여 수성 상태로 각각 혼합물의 부분입체적 과량을 가진다.

본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 해당분야에 공지된 방법의 적용에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 임의의 활성 산 또는 염기로 그의 부분입체 이성질체적 염을 선별적으로 결정화하여 서로로부터 분리될 수 있다. 그의 예시는 타르타르산, 디벤조일-타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 택일적으로, 거울상 이성질체는 키랄성 고정상을 이용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체 특이적으로 일어나도록 제공된, 적합한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체에서 유래할 수 있다. 바람직하게, 특정한 입체화학적 이성질체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체 특이성 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.

화학식(I)의 부분입체 이성질체적 라세미체 (racemate)는 통상적인 방법을 사용하여 개별적으로 획득할 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리방법은 예를 들어, 선별적인 결정화 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.

몇몇의 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조에 사용된 그의 전구약물, N-옥사이드, 염, 용매 화합물, 4차 아민, 또는 금속 복합체 및 중간체에 있어서, 완전한 입체화학적 구성은 실험적으로 결정되지 않았다. 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자는 예를 들어, X-레이 회절과 같은 해당분야의 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물의 완전한 구성을 결정할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물에 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지나 다른 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 일반적인 예시로서 제한없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테튬을 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

치료용으로, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온이 제약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 비-제약학적으로 허용가능한, 염기 및 산의 염은 예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수 있다. 제약학적으로 허용가능하든 그렇지 않든, 모든 염은 본 발명의 범위 안에 포함된다.

상기 언급된 제약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 적합한 산으로 염기 형태를 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 적합한 산은 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 그 등가물 산과 같은 할로겐화수소산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 젖산, 피루브산, 옥살산 (예를 들어, 에탄디오익산 (ethanedioic acid)), 말론산, 숙신산 (예를 들어, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산 (예를 들어, 하이드록시부탄디오익산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 및 그 등가물 산과 같은 유기산을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적합한 염기를 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 암모늄 염; 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 및 그 등가물과 같은 알칼리 및 토금속 염; 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염을 가진 염; 및 예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 그 등가물 염과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다.

상기 기재된 첨가물이란 개념은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물도 포함한다. 상기 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 및 그 등가물이다.

상기 기재된 "4차 아민"이란 개념은 예를 들어, 임의로 치환된 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드)과 같은 적합한 4차화제 (quatemizing agent)와 화학식 (I)의 화합물의 염기성 나이트로젠 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄 설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트와 같은 좋은 이탈기를 가진 다른 반응물도 사용될 수 있다. 4차 아민은 양전하의 나이트로젠을 가진다. 제약학적으로 허용가능한 반대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택된 반대이온은 이온교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.

본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 여러 개의 나이트로젠 원자가 소위 N-옥사이드라 불리우는 것으로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

화학식 (I)의 화합물은 금속 결합성, 킬레이팅성, 복합체 형성성을 가질 수 있고, 그로 인해 금속 복합체 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있다는 것은 자명하다 할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 금속화 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

몇몇 화학식 (I)의 화합물은 그의 토토머 (tautomer) 형태로 존재할 수도 있다. 상기 화학식에 명확하게 표시되어 있지 않더라도, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

본 발명의 일 구현예는 화학식(I-a)의 화합물에 관한 것이다:

여기서 Q, R⁵, G, R¹ R^2a, R^2b는 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기재된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-b)의 화합물에 관한 것이다:

여기서 Q, R⁵, G, R¹ R^3a, R^3b는 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기재된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이다.

본 발명의 특정예는 화학식 (I-a-1)의 화합물에 관한 것이다:

여기서 Q, R⁵, G, R¹ R^4a, R^2b는 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기재된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이고;

Alk는 C₁ _- ₆알칸디일이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로 개별적으로 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기재된 바와 같은 Ar² 상의, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지고, R¹⁰ 및/또는 R¹¹ 은 수소일 수 있다.

본 발명의 다른 특정예는 화학식 (I-b-1)의 화합물에 관한 것이다:

여기서 Q, R⁵, G, R¹ R^4a, R^3b는 화학식 (I)의 화합물의 정의에 기재된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이고;

Alk는 C₁ _- ₆알칸디일이고;

본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 화합물의 그룹에 관한 것이다:

또는;

(I-c) 또는 (I-d)에서, 라디칼 R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나에 기재된 바와 같고;

Alk¹은 C₁ _- ₆알칸디일이고;

R^7a는 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나에서의 라디칼 R⁷에 기재된 헤테로사이클의 의미를 가지는 헤테로사이클이다.

흥미로운 서브그룹은 하기 화학식의 화합물을 포함한 것이다:

(I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) 또는 (I-d-2)에서, 라디칼 R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나에 기재된 바와 같고; 라디칼 Alk, Alk¹, R^7a, R⁹, R¹⁰, R¹¹은 화학식 (I)의 상기 명시된 바 또는 본 명세서에 명시된 화합물의 서브그룹 중 어느 하나에 명시된 바와 같으며; (I-c-5) 및 (I-c-6)에서, R^6a 및 R^6b는 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나에 기재된 바와 같다.

바람직한 서브그룹은 R^7a이 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 헥사하이드로록사제핀, 헥사하이드로티아제핀으로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹으로; 여기서, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 수산기, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C₁ _- ₄알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시-카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬) 아미노카르보닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는 더욱 바람직하게, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

더욱 바람직한 서브그룹은 R^7a이 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹으로, 여기서, 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 또는 티오몰포리닐이고, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

더 더욱 바람직한 서브그룹은 R^7a이 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹으로, 여기서, 상기 헤테로사이클은 몰포리닐 또는 티오몰포리닐이며, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬 및 아미노카르보닐-C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

더 더욱 바람직한 서브그룹은 R^7a이 헤테로사이클인 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹으로, 여기서, 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐-C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 몰포리닐이다.

가장 바람직한 서브그룹은 R^7a이 몰포리닌인 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

더 바람직한 서브그룹은 Alk가 에틸렌 또는 메틸렌, 더욱 바람직하게는 Alk가 메틸렌인 것이다.

더 바람직한 서브그룹은 Alk¹이 C₁ _- ₄알칸디일, 더욱 바람직하게는 Alk¹이 C₂ _- ₃알카네디일인 것이다.

(I-a-1), (I-b-1), (I-c-3) 또는 (I-c-4)에서, R^4a는 바람직하게 수소, 하이드록시C_1- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬이다.

(I-a-1), (I-b-1), (I-c) (I-d), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) 또는 (I-d-2)에서, 바람직하게 라디칼 R⁹, R¹⁰, R^ll는 서로 개별적으로 C₁ _- ₆알킬 또는 R^6a-O-C₁ _- ₆알킬이고; R¹⁰ 및/또는 R^ll은 수소일 수 있으며; 또는

더욱 바람직하게 R⁹, R¹⁰ 은 서로 개별적으로 C₁ _- ₆알킬 또는 R^6b-O-C₁ _- ₆알킬이며; R^ll은 수소이고; 또는

더 더욱 바람직하게 R⁹, R¹⁰은 C_1-6알킬이고 R^ll은 수소이며; 또는

R⁹은 C₁ _- ₆알킬이고, R¹⁰은 R^6b-O-C₁ _- ₆알킬이며 R^ll은 수소이다.

본 명세서에 기재된 다른 서브그룹뿐만 아니라, 상기 기재된 화학식 (1-a), (I-b), 등의 화합물의 서브그룹은 어떤 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 상기 화합물의 입체화학적 이성질체라도 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어떤 서브그룹으로, 여기서, G는 C₁ _- ₁₀알칸디일, 더욱 상세하게 메틸렌이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어떤 서브그룹으로, 여기서,

(a) R¹은 Ar^l이외의 것이고; 또는

(b) R¹은 Ar^l 또는 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 그의 서브그룹 중 어느 것에 명시된 사이클릭 헤테로사이이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어떤 서브그룹으로, 여기서

(c) R¹은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C_1-6알킬티오, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, Ar¹, Ar¹C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시, 하이드록시C₁ _-6알킬, 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노알킬, 폴리할로C_1- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-0)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-0)_n-, C_l _-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-0)_n-, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시(-CH₂-CH₂-0)_n- 및 모노- 또는 디(-CH₂-CH₂-0)_n-로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이며;

또는 더욱 상세하게

(d) R¹은 수산기, C₁ _- ₆알킬, 할로, C₁ _- ₆알킬옥시, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시, 및 (C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _- ₆알킬옥시로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이며; 바람직하게 여기서

(e) R¹은 수산기, C₁ _- ₆알킬, 할로, 및 C₁ _- ₆알킬옥시로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이며; 또는 여기서

(f) R¹은 수산기 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이며; 더욱 바람직하게 여기서

(g) R¹은 수산기 및 C₁ _- ₆알킬로 치환된 피리딜이며; 또는 더욱 바람직하게 여기서

(h) R¹은 수산기 및 메틸로 치환된 피리딜이며; 또는 여기서

(i) R¹은 3-하이드록시-6-메틸피리드-2-일이다.

다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것을 포함한다: 여기서

(j) R¹은 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 하기 화학식 (c-4)의 라디칼피라지닐, 또는 피리딜이고;

또는 여기서

(k) R¹은 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 또는 m이 2, 피라지닐, 혹은 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이고;

여기서, (i) 및 (j)에서 각각의 라디칼은 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 특히 상세하게 피리딜은 (a) 내지 (i)에 명시된 대로 치환될 수 있다.

다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이다: 여기서

(l) R¹은 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴 또는 m이 2, 피라지닐, 혹은 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이며, 여기서 상기 각각의 라디칼은 할로, 수산기, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시, (C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _- ₆알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는 여기서 더욱 바람직하게

(m) R¹은 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴 또는 m이 2, 피라지닐, 혹은 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이며, 여기서 상기 각각의 라디칼은 할로, 수산기, C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 벤질옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는 더욱 상세하게 여기서

(n) R¹은 할로, 수산기, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐; 퀴놀리닐; m이 2이고 C₁ _- ₆알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼 (c-4); C₁ _- ₆알킬에 의해 임의로 치환된 벤지미다졸릴; 수산기, 할로, C₁ _- ₆알킬, 벤질옥시 및 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피리딜; C₁ _- ₆알킬에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피라지닐; 또는 (a) 내지 (i)에서 상기 명시된 대로 치환되거나 임의로 치환된 피리딜이며; 또는 여기서

(o) R¹은 수산기, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

(p) R¹은 퀴놀리닐이고;

(q) R¹은 m이 2이고 C₁ _- ₆알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼 (c-4)이고;

(r) R¹은 C₁ _- ₆알킬에 의해 임의로 치환된 벤지미다졸릴; 수산기, 할로, C₁ _- ₆알킬, 벤질옥시 및 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피리딜이며,

(s) R¹은 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피라지닐이다.

화화식 (I)의 화합물의 바람직한 서브그룹 또는 화화식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것은 G가 직접결합 (direct bond) 또는 메틸렌이고, R¹이 (a) 내지 (s)에 명시된 바와 같은 경우의 것이다. 더욱 바람직한 것은 G가 직접결합이고, R¹이 라디칼 (c-4), 특히 m이 2이고 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼인 경우, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것 또는 화학식 (I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 G가 메틸렌이고, R¹이 (a) 내지 (s)에 명시된 바와 같으나 라디칼 (c-4) 이외의 것인 경우, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것 또는 화학식 (I)의 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물의 더욱 특정한 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 Q가 R⁷인 경우, 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것이다.

흥미로운 화합물은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 명시된 서브그룹 중 어느 것의 것으로, 여기서 Q는 R⁷이고,후자는 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는 R⁷이 -OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 헥사하이드로록사제핀, 헥사하이드로티아제핀으로 구성된 그룹에서 선택되고; 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 수산기, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C₁ _- ₄알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 카르복실, C₁ _- ₄알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 바람직하게, 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_1- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

화합물의 흥미로운 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것으로, 여기서 Q는 R⁷이고, 후자는 헤테로사이클로 치환된 C_1-6알킬이거나, R⁷이 라디칼-OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _-6알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 또는 티오몰포리닐이며, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

흥미로운 화합물의 다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 서브그룹의 어느 것으로, 여기서 Q는 R⁷이고, 후자는 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이며, 또는 R⁷은 라디칼 -OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 몰포리닐 또는 티오몰포리닐이며, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬 및 아미노카르보닐 C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

또 다른 흥미로운 화합물의 다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 서브그룹의 어느 것으로, 여기서 Q는 R⁷이고, 후자는 몰포리닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬이며, 이는 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐-C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 바람직하게 여기서 Q는 R⁷이고, 후자는 몰포리닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것으로, 여기서 Q는 R⁷로 치환된 피롤리디닐, R⁷로 치환된 피페리디닐, 또는 R⁷로 치환된 호모피페리디닐; 상세하게 여기서 Q는 R⁷로 치환된 피페리디닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 또 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것으로,

여기서 Q는 R⁷로 치환된 피롤리디닐, R⁷로 치환된 피페리디닐 또는 R⁷로 치환된 호모피페리디닐이고; 상세하게 여기서 Q는 R⁷로 치환된 피페리디닐이며; 여기서

(a) 각 R⁷은 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나, R7은 라디칼-OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 헥사하이드로록사제핀, 또는 헥사하이드로티아제핀이며; 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬,아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 수산기, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 및 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C₁ _- ₄알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C_1-6알킬, 하이드록실C₁ _- ₆알킬 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 카르복실, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐, 아미노-카르보닐, 모노 및 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 바람직하게, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(b) 여기서 각 R⁷은 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나, R⁷은 라디칼-OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 또는 티오몰포리닐이며, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬 및 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(c) 여기서 각 R⁷은 헤테로사이클로 치환된 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는 R⁷은 라디칼-OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 몰포리닐 또는 티오몰포리닐이며, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_1- ₆알킬 및 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(d) 여기서 각 R⁷은 몰포리닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고, 이는 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게

(e) 여기서 Q는 R이고, 후자는 몰포리닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다.

특히 흥미로운 것은 R⁸이 수소인 경우 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것 또는 화학식 (I)의 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것으로, 여기서

(a) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar²C₁ _- ₆알킬, (Ar²)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-(C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _-6알킬, (하이드록시C₁ _- ₆알킬)옥시C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, 디하이드록시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, (Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Ar¹옥시C_1- ₆알킬, (Ar¹옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬)아미노C_1- ₆알킬, 카르복실C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬-옥시)₂P(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디 (C₁ _- ₆알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐, Ar²카르보닐, Het-카르보닐, Ar²C₁ _- ₆알킬카르보닐, Het-C₁ _- ₆알킬카르보닐, Ar² 및 Het에서 선택되며; 또는 여기서

(b) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar²C₁ _- ₆알킬, (Ar²)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-(C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _-6알킬, (하이드록시C₁ _- ₆알킬)옥시C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 디하이드록시C_1- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, (Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Ar¹옥시C₁ _- ₆알킬, (Ar¹옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디 (C_1-6알킬)아미노-C₁ _- ₆알킬, 카르복실-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 모노- 및 디 (C₁ _- ₆알킬) 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카르보닐C_1-6알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, Ar² 및 Het에서 선택되며; 또는 여기서

(c) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar²C₁ _- ₆알킬, (Ar²)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _- ₆알킬, (하이드록시C_1- ₆알킬)옥시C_1- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, Ar¹옥시C₁ _- ₆알킬, (Ar¹옥시)(하이드록시)-C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노-C₁ _- ₆알킬, 카르복실C₁ _-6알킬, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르복닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬)아미노카르보닐-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬 및 Ar¹에서 선택되며; 또는 여기서

(d) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, (Ar²)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, Het-C_1-6알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _- ₆알킬, (하이드록시C₁ _- ₆알킬)옥시C_1-6알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, Ar¹옥시C₁ _- ₆알킬, (Ar^l옥시)(하이드록시)-C₁ _- ₆알킬, 아미노C_1- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노-C₁ _- ₆알킬, 카르복실C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬)- 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂P(=O)-C_1-6알킬, (C₁ _- ₄알킬옥시)₂-P(=O)-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노-설포닐-C₁ _- ₆알킬 및 Ar^l에서 선택된다.

화학식 (I)의 화합물의 흥미로운 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것으로, 여기서

(e) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, 몰포리닐-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노-C₁ _- ₆알킬, 카르복실C_1- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _-6알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬 및 Ar^l에서 선택되며; 또는 여기서

(f) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시) C_1-6알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 카르복실C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노-카르보닐-C₁ _- ₆알킬에서 선택되며; 또는 여기서

(g) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬에서 선택되며; 또는 여기서

(h) R^4a 및 R^4b는 각각 개별적으로 수소, 하이드록시C₁ _- ₆알킬 및 아미노카르보닐C_1- ₆알킬에서 선택된다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 흥미로운흥미로운 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것으로, 여기서 R^4a는 수소이고, R^4b는 제한된 정의 (a) 내지 (h)에서 명시된 바와 같다.

(a) Ar²는 페닐, C₅ _- ₇사이클로알킬로 아넬레이트된 페닐, 또는 할로, 시아노, C_1-6알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, R^6b-O-C_3-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알키닐, Ar¹, Het,R^6b-O-, R^6b-S-, R^6a-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF₃, CF₃-옥시, CF₃-티오, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=0)-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, R^6b-S-C₁ _- ₆알킬, R^6c-S (=O)₂-C_l-6알킬, N(R^6aR^6b)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR ^6b)-C(=O)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-O-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(b) Ar²는 페닐, C₅ _- ₇사이클로알킬로 아넬레이트된 페닐, 또는 할로, 시아노, C_1-6알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노- C₂ _- ₆알케닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알키닐, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF₃, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, R^6b-S-C₁ _- ₆알킬, R^6c-S(=O)₂-C¹ ^- ⁶알킬, N(R^6aR^6b)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-, H₂N-C(=NH)-에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(c) Ar²는 페닐, C₅ _- ₇사이클로알킬로 아넬레이트된 페닐, 또는 할로, 시아노, C_1-6알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알키닐, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, R^6b-S-C₁ _- ₆알킬, R^6c-S(=O)₂-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(d) Ar²는 페닐, C₅ _- ₇사이클로알킬로 아넬레이트된 페닐, 또는 C₁ _- ₆알킬, Het-C_1-6알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₃ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, R^5b-S-C₁ _- ₆알킬, R-S(=O)₂-C_1-6알킬, N (R^6aR^6b)-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C₁ _- ₆알킬에서 선택된 1개, 2개, 혹은 3개의 치환기, 또는 1개 혹은 2개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(e) Ar²는 페닐, 또는 C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_2-6알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, 하이드록시-C₃ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시-C₃ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노-S(=0)₂-C^l ^- ⁶알킬, N (R^6aR^6b)-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C (=O)-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C (=O)-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬 아미노-C (=O)-C_1-6알킬에서 선택된 1개, 2개, 혹은 3개의 치환기, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(f) Ar²는 페닐, 또는 C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C_2-6알케닐, 시아노C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노-S(=0)₂-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬에서 선택된 1개, 2개, 혹은 3개의 치환기 또는 1개 혹은 2개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(g) Ar²는 페닐, 또는 C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬 및 아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬에서 선택된 1개, 2개, 혹은 3개의 치환기 또는 1개 혹은 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬 및 아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬에서 선택된 1개, 2개, 혹은 3개의 치환기 또는 1개 혹은 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.

상기 (a) 내지 (g) 아래에 명시된 바와 같이 Ar²의 치환 상에 존재하는 제한은 R^4a 및/또는 R^4b가 라디칼 Ar²인 라디칼-NR^4aR^4b로 치환된 C₁ _- ₆알킬이 있는 라디칼 R^2a 또는 R^3a의 부분이 있는 어떠한 Ar²에 바람직하게 적용된다.

(h) Ar²는 C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬, Ar¹-C₁ _- ₆알킬, 시아노C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, 시아노C_1- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 시아노C₂ _- ₆알키닐, R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노-S(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R^6b-O-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬아미노-C(=O)-C_1-6알킬로 치환된 페닐; 및 규정 (a) 내지 (g)에서 상기 언급된 Ar²의 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며; 또는

(i) Ar²는 R^6b-O-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C(=O)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 페닐; 또는 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 아미노-C(=0)-C₁ _- ₆알킬로 치환된 페닐; 및 규정 (a) 내지 (g)에서 상기 언급된 Ar²의 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 더 치환된 페닐이다.

상기 (h) 내지 (i) 아래에 명시된 바와 같이 Ar²의 치환 상에 존재하는 제한은 라디칼 Ar²로 치환된 C₁ _- ₆알킬이 있는 라디칼 R^2a 또는R^3a의 부분이 있는 어떠한 Ar²에 바람직하게 적용된다.

다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것으로, 여기서:

(a) R^6a는 특히 수소, C_l-6알킬, Ar^l, Ar^lC_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, Ar^l카르보닐, Ar¹C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디 (C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, (카르복실)-C_1-6알킬, (C_1-6알킬-옥시카르보닐)-C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노-카르보닐C_1-6알킬, 아미노설포닐-C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C_1-6알킬, Het, Het-C_1-6알킬, Het-카르보닐, Het-C_1-6알킬카르보닐이고;

(b) R^6a는 특히 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar^l, Ar¹C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 아미노C_1- ₆알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (카르복실)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐)-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐C_1- ₆알킬, Het, Het-C₁ _- ₆알킬이며;

(c) R^6a는 더욱 상세하게, 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, 아미노C_1- ₆알킬, 모노- 또는 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, (카르복실)-C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐)-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C₁ _- ₆알킬) 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬, Het-C₁ _- ₆알킬이며;

(d) R^6a는 더욱 상세하게, 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar₁C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_1- ₆알킬, (카르복실)-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 아미노설포닐- C₁ _- ₆알킬, 몰포리닐-C₁ _- ₆알킬이며; (e) R^6a는 더욱 상세하게, 수소, 하이드록시C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C_1- ₆알킬, 아미노설포닐-C₁ _- ₆알킬이며; 또는 여기서

(e) R^6a는 수소, C₁ _- ₆알킬, Ar1 또는 Ar¹C₁ _- ₆알킬이며; 또는 R^6a는 수소 또는 C₁ _-6알킬이며; 또는 R^6a는 수소이다.

(f) R^6b는 바람직하게 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며; 또는 더욱 바람직하게는 수소이고;

(g) R^6c는 바람직하게 C₁ _- ₆알킬이다.

화학식 (I)의 화합물의 그룹 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것에서:

(a) Ar^l은 바람직하게 페닐 또는 할로, 수산기, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C_l _- ₆알킬, 트리플루오로메틸, 및 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(b) Ar^l은 더욱 바람직하게 페닐 또는 할로, 수산기, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알킬옥시에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(c) Ar^l은 더욱 바람직하게, 페닐 또는 할로 및 C₁ _- ₆알킬에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것으로; 여기서

(a) Het는 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인도리닐, 인돌릴이고, 이는 옥소, 아미노, Ar^l, C₁ _- ₄알킬, 아미노C₁ _- ₄알킬, Ar¹C₁ _- ₄알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1- ₆알킬, 모노- 또는 디(C_l-6알킬)아미노, (하이드록시C₁ _- ₆알킬)아미노에 의해 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 라디칼에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며; 또는

(b) Het는 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인도리닐, 인돌릴로, 이는 옥소, 아미노, Ar^l, C₁ _- ₄알킬, 아미노C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 라디칼에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며; 또는

(c) Het는 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴 이속사졸릴, 몰포리닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 인도리닐로, 이는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(d) Het는 몰포리닐, 이는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₄알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(e) Het는 몰포리닐이다.

본 발명의 특정 구현예는 Q, G, R¹ 및 R⁵가 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일한, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로; 여기서

(a) R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4aR^4b); (R^4aR^4b)N-CO-; 수산기, 시아노, Ar², Het 또는 -N(R^4aR^4b)에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 및 C₂ _- ₆알케닐 로 치환된 시아노 또는 Ar²에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(b) R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4aR^4b); (R^4aR^4b)N-CO-; 수산기, 시아노, Ar², Het 또는-N(R^4aR^4b)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 하이드록시 및 Ar²로 치환된 C₁ _-6알킬; 시아노 또는 Ar²로 치환된 C₂ _- ₆알케닐에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(c) R^2a 및 R^3a 중 하나는 (R^4aR^4b)N-CO- ; 수산기, Ar², Het 또는-N(R^4aR^4b)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 및 Ar²로 치환된 C₂ _- ₆알케닐에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 그리고

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고, R^3b는 수소이며;

R^3a 가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고, R^2b는 수소이며;

Ar², Het, R^4a 및 R^4b는 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일하다.

다른 본 발명의 특정 구현예는 Q, G, R¹ 및 R⁵이 화학식 (I)의 정의에 상기 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일한, 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로;

(d) R^2a 및 R^3a 중 하나는 (R^4aR^4b)N-CO-; 수산기, Ar², Het 또는 -N(R^4aR^4b)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 및 Ar¹으로 치환된 C₂ _- ₆알케닐에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(e) R^2a 및 R^3a 중 하나는 (R^4a)HN-CO-; 수산기, Ar², Het, -NH(R^4a) 또는 -N(R4a)Ar²에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; 및 Ar¹으로 치환된 C₂ _- ₆알케닐에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(f) R^2a 및 R^3a 중 하나는 수산기, Ar², Het, -NH(R^4a) 또는 -N(R4a)Ar²에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(g) R^2a 및 R^3a 중 하나는 수산기, Ar², -NH(R^4a) 또는 -N(R^4a)Ar²에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

(h) R^2a 및 R^3a 중 하나는 -NH(R^4a) 또는 -N(R^4a)Ar²에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

(i) R^2a 및 R^3a 중 하나는 -NH(R^4a)에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

(j) R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4a)Ar²에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

R^2a가 수소와 다른 경우, 그때 R^2b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R^3b는 수소이며;

R^3a가 수소와 다른 경우, 그때 R^3b는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, R^2b는 수소이며;

다른 본 발명의 특정 구현예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Q, G, R¹ 및 R⁵는 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일하고; 여기서 R^2a 및 R^3a ㄴ는 상기 (a) 내지 (j)에 명시된 바와 같고, R^2b 및 R^3b는 모두 수소이다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Q, G, R¹ 및 R⁵는 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일하고; 여기서

(k) R^2a 및 R^3a 중 하나는 C₁ _- ₆알킬이고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 알킬이고, R^3b는 수소이며;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 알킬이고, R^2b는 수소이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Q, G, R¹ 및 R⁵는 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일하고; 여기서

R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4aR^4b)로 치환된 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고, 여기서 R⁴ 는 수소이며;

R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소이고, R^3b는 수소이며;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소이고, R^2b는 수소이다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Q, G, R¹ 및 R⁵는 화학식 (I)의 정의에 명시된 바와 동일하거나, 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 하나와 동일하며; 그리고

R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4aR^4b)로 치환된 C₁ _- ₆알킬에서 선택되고; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이며; 그리고

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소이고, R^3b는 수소이며;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소이고, R^2b는 수소이며; 그리고

더욱이 여기서,

R^4a는 Ar²이며

R^4b는 C₁ _- ₆알킬, Ar²C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, 하이드록시C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시C₁ _- ₆알킬, (C₁ _- ₆알킬옥시)(하이드록시)C₁ _- ₆알킬, (Ar¹C₁ _- ₆알킬옥시) (하이드록시)C₁ _- ₆알킬, 아미노C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노C₁ _- ₆알킬, 하이드록시-C₁ _- ₆알킬, 아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₄알킬옥시카르보닐C₁ _- ₆알킬, 하이드록시카르보닐C₁ _- ₆알킬, Het 또는 Het-C₁ _-6알킬이다.

바람직한 화합물은 표 1 내지 13에 나열된 화합물로, 더욱 상세하게 화합물 번호 1 내지 128, 131 내지 153, 161 내지 164 171 내지 182, 185, 및 192 내지 293이다.

더욱 바람직한 것은 다음과 같다:

- 2-[6-{[2-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤지미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올이란 이름으로, 실시예 11에 예시된, 표 1의 화합물 3,

- 2-[6-{[(3,5-디메틸-페닐)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤지미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올이란 이름으로, 실시예 14에 예시된, 표 2의 화합물 58,

- 2,2-[6-{[(3,5-디메틸-페닐)-(3-아미노카르보닐-프로필)-아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤지미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올이란 이름의 표 2의 화합물 59.

뿐만 아니라, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민 및 금속 복합체 상세하게는, 상기 세 가지 화합물 및 그의 산-부가염이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹 중 어느 하나는 하기 반응식에 따라 준비될 수 있다.

상기 도식에서, Q, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁵ 는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹 중 어느 하나에 정의된 의미를 가진다. W는 적합한 이탈기로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. 상기 도식에서 반응은 에테르 (예를 들어, THF), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), CHC1₃, 톨루엔, 극성 비양성자성 용매 (DMF, DMSO, DMA) 및 그 등가물과 같은 적합한 용매를 사용하여 통상적으로 수행된다. 염기는 상기 반응 동안 유리되는 산을 선별하기 위하여 첨가될 수 있다. 바람직하다면, 아이오다이드 염 (예를 들어, KI)과 같은 특정 촉매가 첨가될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 기재된 것을 포함한, 해당분야에서 공지된 기능기 변환 반응에 의해 각각으로 전환될 수 있다.

R^2a 또는 R^3a가 C₁ _- ₆알콕시카르보닐 또는 C₁ _- ₆알콕시카르보닐로 치환된 C₁ _- ₆알킬 인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, LiAlH₄를 사용하여, R^2a 또는 R^3a가 하이드록시C_1- ₆알킬인 해당 화합물로 환원될 수 있다. 후자 그룹은 아민을 사용하여, 예를 들어, 환원성 아민화 공정에 의해, 상응하는 C₁ _- ₆알킬아민 또는 유도된 아민으로 더 유도될 수 있는, 예를 들어, MnO₂를 가진, 알데히드 그룹으로 산화될 수 있다.

택일적으로, R^2a 또는 R^3a가 하이드록시C₁ _- ₆알킬인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어, 화합물이 실질적으로 아민 또는 아민 유도체와 반응하는, SOCl₂ 또는 POC1₃와 같은 적합한 할로겐화제를 처리함으로써, 상응하는 할로C₁ _- ₆알킬 화합물로 전환될 수 있다.

상기 반응은 하기 반응식에 나타낼 수 있는데, 여기서 화합물 (1-1-a) 또는 (1-1-b)는 화합물(I-2-a) 또는 (I-2-b)를 수득하기 위하여 환원되고, 다음에, (1-2-a) 또는 (I-2-b)의 알코올기는 중간체(I-3-a) 또는(1-3-b)를 수득하기 위하여 순한 산화제로 산화되고, 다음에, (I-3-a) 또는 (I-3-b)는 (1-5-a) 또는(1-5-b)를 수득하기 위하여 더 알킬화되는 (I-4-a) 또는(1-4-b)를 수득하기 위하여 알칼화되며, 여기서, R¹²는 R^4a 및 R^4b 는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같으나 수소 이외의 것인 알킬이고:

하기 도식에서, (I-2-a) 또는 (I-2-b)의 알콜기는 이탈기로 전환된 다음, 수득된 산물이 아민과 반응하여 (1-6-a) 또는 (I-6-b)을 획득한다:

R^2a 또는 R^3a가 알데하이드인 화학식 (I)의 화합물은 R^2a 또는 R^3a가 위티그 반응 또는 위티그-호너 반응에 의해 치환된 C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알케닐인 해당 화합물로 변환될 수 있다. 이전의 예시에서, 트리페닐포스핀 및 할로 유도체에서 시작하여, 에테르와 같은 적합한 반응-비활성 용매에 든 트리페닐포스포뉴밀라이드와 같은 위티그 형 시약이 사용된다. 위티그-호너 반응은 비양성자성 유기 용매에서, 염기, 바람직하게는 강염기의 존재 하에, 화학식 디(C₁ _- ₆알킬옥시)-P(=O)-CH₂-CH₂-CN의 시약과 같은 포스페이트를 사용하여 수행된다. R^2a 또는 R^3a가 C₂ _- ₆알케닐 또는 치환된 C₂ _- ₆알케닐인 화합물은 예를 들어, 라니 Ni와 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, 상응하는 포화된 알킬로 환원될 수 있다.

상기 반응은 하기 반응식으로 나타낼 수 있는데, 여기서 중간체 (1-3-a) 또는 (I-3-b)는 위티그 반응 또는 위티그-호너 반응을 사용하여 화합물 (I-7-a) 또는 (I-7-b)로 변환될 수 있고; (1-7-a) 또는 (I-7-b)의 이중결합은 선택적으로 환원되어, 화합물(I-8-a) 또는 (I-8-b)이 수득되고; (I-9-a) 또는 (I-9-b)의 시아노기는 메틸렌-아민기로 환원되어 화합물 (I-10-a) 또는 (I-10-b)이 수득되고; 후자는 모노- 또는 디알킬화된 후자로 화합물 (I-11-a) 또는 (I-11-b); 또는 (I-12-a) 또는 (I-12-b)이 수득되고, 여기서 Alk¹은 C₄ _- ₆알카네디일, R^2a ^-1은 본 명세서 또는 청구범위에 명시된 바와 같은 알케닐 상의 치환기 중 어느 것이며, 바람직하게 R^2a ^- ¹는 Ar² 또는 CN이다:

R^2a 또는 R^3a가 알데하이드인 화학식 (I)의 화합물은 아릴 또는 알킬기를 도입하기 위하여 기나르 타입의 반응으로 유도화될 수 있다.

니트로기는 아미노기로 환원되고, 이는 다음에 모노- 또는 디알킬아미노기로 알킬화될 수 있거나, 또는 아릴카르보닐아미노 또는 알킬카르보닐아미노 및 그 등가물 그룹으로 아실화될 수 있다. 시아노기는 비슷하게 유도될 수 있는 아미노메틸렌기로 환원될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 사용된 다수의 중간체는 공지된 화합물 또는 숙련된 기술을 가진자가 용이하게 수용할 수 있는 해당분야의 공지된 기술의 하기 변형에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물의 유사체이다. 다수의 중간체의 제조는 하기에 간략하게 또는 상세하게 기재되어 있다

첫 번째 단계에서, 디아미노벤젠 (IV)는 벤지미다졸론 (V)를 수득하게 위하여, 예를 들어, 자일렌과 같은 적합한 용매에서 우레아를 사용하여 결정화된다. 후자는 상세하게는 적합한 할로겐화제, 예를 들어 POC1₃를 사용하는 (V)의 반응에 의해, W가 상기 명시된 이탈기인 벤지미다졸 유도체 (V)로 전환되며, 생성된 중간체(VI)은 중간체 (II)을 수득하기 위하여 아민 유도체 (VII)와 반응한다.

화학식 (I)의 화합물은 3가 나이트로젠을 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 해당분야에 공지된 방법에 의해, 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I)의 시작물질과 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드를 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어, 벤젠 카르보퍼록시산 또는 할로 치환된 벤젠 카르보퍼록시산 (예를 들어, 3-클로로벤젠 카르보퍼록시산), 퍼록소알카노릭산 (예를 들어, 퍼록소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드 (예를 들어, t.부틸 하이드로-퍼옥사이드)와 같은 퍼록시산 (peroxy acid)을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 저급 알코올 (예를 들어, 에탄올 및 그 등가물), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 케톤 (예를 들어, 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 상기 용매의 혼합물이다.

화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 해당분야의 공지된 방법을 통해 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 선별적인 결정화 및 크로마토그래피 기술 (예를 들어, 환류분배 (counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 및 그 등가물)과 같은 물리적인 방법에 의해 분리될 수 있다.

상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 하기 해당분야에 공지된 분리방법에 의해 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 충분하게 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄성 산, 각각 키랄성 염기를 이용하는 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체적 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음에, 상기 부분입체 이성질체적 염 형태는 예를 들어, 선별 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체적 형태를 분리하는 택일적인 방식은 액체 크로마토그래피, 상세하게 키랄성 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체 특이적으로 일어나도록 제공하는, 적합한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게 특정 입체화학적 이성질체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것의 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서, 치료학적 유효량은 감염된 ㄷ대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에서, 바이러스 감염 특히 RSV 바이러스 감염을 감소시키거나 안정화시키기 위하여, 예방학적으로 불리하게 작용하기에 충분한 양이다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것의 화합물의 치료학적 유효량과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 본 명세서에 명시된 제약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 투여용의 다양한 제약학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로 약물을 전신에 투여하기 위하여 일반적으로 사용되는 모든 조성물을 인용할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의의 부가염 형태 또는 금속 복합체로, 활성성분인 유효량의 특정 화합물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 인접한 혼합물로 결합되며, 이 담체는 투여를 위하여 바람직한 제조형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 상기 제약학적 조성물은 특히, 경구투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비경구적 주입에 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구용 제형으로 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 제약학적 매질로는 서스펜션, 시럽, 엘릭시르제, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 등가물; 또는 파우더, 알약, 캡슐, 및 정제의 경우, 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 등가물과 같은 고체담체가 사용될 수 있다. 투여시의 용이성 때문에, 고체 제약학적 담체가 명백하게 사용될 때, 정제 및 캡슐은 가장 유익한 경구용 제형 유닛형태를 나타낸다. 비경구성 조성물에 대하여, 담체는 일반적으로 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위하여 포함될 수 있는 다른 성분을 통하여, 적어도 큰 부분으로 무균수를 포함할 것이다. 주입할 수 있는 용액은, 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코즈 용액 또는 식염수 및 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주입할 수 있는 서스펜션은 적합한 액체 담체, 현탁제 및 그 등가물이 사용되도록 제조될 수 있다. 또한 포함되는 것은 간단하게 사용되기 전에 액체 형태 제제로 전환되는 고형 제제이다. 경피투여에 적합한 조성물에서, 담체는 최소부분으로 어느 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 결합하는, 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 첨가제는 피부에 대해 심각하게 해로운 효과를 유발하지 않는다.

본 발명의 화합물은 하기 수단에 의해 투여하기 위하여 해당분야에서 사용되는 방법 및 제제의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수도 있다. 그러므로, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 서스펜션, 또는 건조 파우더의 형태로 폐에 투여될 수 있으나, 용액이 가장 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 서스펜션 또는 건조 파우더의 전달을 위하여 개발된 시스템은 본 발명의 화합물의 투여에 적합한 것이라면 어떤 것이라도 가능하다.

그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여, 입을 통해 흡입 또는 통기에 의해 투여되기에 적합한 제약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 분무된 또는 에어로졸화된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 유닛 제형으로 상기 언급된 제약학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 유닛 제형은 단일 투여량에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 기정된 양의 활성성분을 함유하는 각 유닛은 요구되는 제약학적 담체와 결합하여 바람직한 치료학적 효과를 나타내도록 산정되었다. 각 유닛 제형의 구현예는 정제 (성공된 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 좌약, 파우더 패킷, 웨이퍼, 주입할 수 있는 용액 또는 서스펜션 및 그 등가물, 및 그의 분리된 복합체이다.

화학식 (I)의 화합물은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염은 오르쏘- 및 파라믹소바이러스에 의해 유발되는 감염을 포함하고, 상세하게는 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 계통에 반하는 활성을 가진다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 유리한 약동학적 프로파일을 나타내고, 수용가능한 반감기, AUC 및 피크 수치를 포함하나, 불충분하게 빠른 온셋 및 조직 축적과 같은 불리한 현상이 결여된 생체내 이용가능성 개념의 흥미로운 특성을 가진다.

본 발명의 화합물의 RSV에 대한 in vitro 항바이러스 활성은 명세서의 실험부분에 기재된 검사법으로 테스트하였고, 바이러스 수율 환원 분석법에서 증명될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 in vitro 항바이러스 활성은 Wyde 등의 참고문헌 (Antiviral Research (1998), 38,31-42)에 기재된 목화나무쥐를 사용한 테스트 모델에서 증명되었다.

그의 항바이러스성, 특히 항-RSV 성질 때문에, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹인, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 겪는 개체를 치료하는데 있어 유용하고, 상기 감염을 예방하는데 있어서도 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 상세하게는 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 온혈동물을 치료하는데 있어 유용할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 약으로 사용될 수 있다. 약 또는 치료방법으로서의 용도는 바이러스 감염, 상세하게는 RSV 감염과 관련된 용태를 제거하기에 효과적인 양으로, 바이러스가 감염된 개체 또는 바이러스에 감염되기에 용이한 개체에게 전신성으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 바이러스에 감염된 온혈동물, 또는 바이러스, 상세하게는 RSV에 의해 감염될 위험이 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹의 화합물의 항바이러스적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일 양은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중인 것으로 사료된다. 하루종일 적합한 간격으로 요구되는 용량을 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 서브-용량 유닛 제형, 예를 들어, 유닛 제형당 1 내지 1000 mg, 상세하게는 5 내지 200 mg의 활성성분을 함유한 유닛제형으로 제제화될 수 있다.

정확한 투여량 및 투여 횟수는 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 바와 같이, 개체가 겪을 수 있는 다른 약물처치뿐만 아니라, 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물, 특정 치료조건, 치료되는 환경의 중증도, 나이, 무게, 성별, 질병의 파급 및 특정 환자의 일반적인 물리적 조건에 따라 결정된다. 더욱이, 효과적인 1일 양은 치료된 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 자명하다. 따라서, 상기 기재된 효과적인 1일 양의 범위는 가이드라인일 뿐이다.

또한, 다른 항바이러스제 및 화학식 (I)의 화합물의 조합은 약으로 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명 또한 (a) 화학식 (I)의 화합물, 및 (b) 항바이러스성 치료에 있어 동시 사용, 개별 사용, 또는 연속 사용을 위하여 화합된 제제인, 다른 항바이러스성 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 다른 약물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 화합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위하여, 인터페론-β 또는 종양 괴사 인자-α와 화합될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 '화합물 58', '화합물 143', 등의 개념은 표에서와 동일한 화합물을 나타낸다.

화합물은 하기 장치를 사용하는 LC/MS로 분석하였다:

LCT: 양성 모드, 스캐닝 모드 100 내지 900 amu인 전자분사 이온화;

Xterra MSC18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3.9 x 150 mm); 유속 1 ml/분.

2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5mM 암모늄아세테이트 + 15% 아세토니 트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 80% 아세토니트릴)은 100 % A (3 분)에서 100% B (5 분)까지, 100% B (6 분)에서 100 % A (3 분)까지의 기울기 조건로 수행하기 위하여 사용하였고, 100 % A (3 분)를 사용하여 다시 평형을 유지하였다.

ZQ: 100 내지 1000 amu로 스캐닝하는 양성 및 음성 (펄스의) 모드 모두에서의 전자분사 이온화; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3.9 x 150 mm); 유속 1 ml/분.

2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 80% 아세토니트릴)은 100 % A (3 분)에서 100% B (5 분)까지, 100% B (6 분)에서 100 % A (3 분)까지의 기울기 조건로 수행하기 위하여 사용하였고, 100 % A (3 분)를 사용하여 다시 평형을 유지하였다.

실시예 1

도식 A

자일렌 (300 ml)에서 3,4-디아미노 벤조산 에틸 에스테르 (0.166 mol) 및 우레아 (0.199 mol)의 혼합물을 환류하에 12시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 실온까지 냉각시켰다. 침전물은 여과하여 제거하고, 자일렌 및 디이소프로필-에테르로 세정한 다음, 건조하여 중간체 a-1 (93%, 융점: >260℃) 32 g을 수득하였다 .

POCl₃ (150 ml)에 든 a-1 (0.073 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반시켰다. a-1이 용해될 때까지 조심하면서 HC1 conc. (대략 1.5 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰 다. 잔류물을 H₂0/얼음에서 포획하고, K₂C0₃ (파우더)로 염기성화하여, 에틸아세테이트 + 10% 메탄올을 사용하여 추출하였다. 유기층은 분리되어, 건조되고 (MgSO₄ 상), 여과된 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켜서, 중간체 a-2 (83%, 융점: 178℃) 13.5 g을 수득하였다.

a-2 (0.0356 mol) 및 N-프로필아미노-몰포린 (0.0427 mol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, CH₂C1₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층을 물에 든 K₂C0₃ 10% 용액으로 세정하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (11.9 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 94/6/0.2; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 a-3 (47%) 6 g을 수득하였다.

CH₃CN (100 ml) 및 디메틸포름아미드 (10 ml)에 든 a-3 (0.018 mol), a-4 (0.027 mol) 및 K₂C0₃ (0.054 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂/H₂O에서 포획하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여, H₂0로 세척하고 건조하여, 중간체 a-6 (34%, 융점: 176℃) 2.8 g을 수득하였다. 모층은 건조될 때까지 증발시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 93/7/0.7; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하여, 중간체 a-5 (20%, 융점: 184℃) 1.6 g을 수득하였다.

테트라하이드로퓨란 (60 ml)에 든 a-5 (0.0035 mol)의 혼합물을 N₂ 흐름하에 5℃까지 냉각시켰다. LiAlH₄ (0.0105 mol)을 첨가하였다. 혼합물은 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 최소량의 H₂0를 첨가하였다. CH₂C1₂를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 중간체 a-7 (83%) 1.2 g을 수득하였다. 상기 분획의 일부분 (0.lg)은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 (융점: 192℃) 0.074 g을 수득하였다. 중간체 a-8 (융점: 134℃)는 유사한 방식으로 제조되었다.

CH₂C1₂ (5O ml)에 든 a-7 (0.0024 mol) 및 MnO₂ (2 g)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 H₂0로 세척하였다. 여과액의 용매는 건조될 때까지 증발시켜, 중간체 a-9 (90%, 융점: 206℃) 0.9 g을 수득하였다. 중간체 a-10은 유사한 방식으로 제조되었다.

실시예 2

도식 B

N₂ 흐름하에, 5℃에서 LiAlH₄ (0.146 mol)를 테트라하이드로퓨란 (200 ml) 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 테트라하이드로퓨란 (200 ml)에 든 b-1 (0.073 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 5℃에서 3시간 동안 상기 혼합물을 교반시켰다. 그런 다음, 최소량의 H₂0를 첨가하고, CH₂Cl₂/CH₃0H (90/10)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 b-2 (95%, 융점: 179℃) 12.6 g을 수득하였다.

4시간 동안 125℃에서, b-2 (0.069 mol) 및 N-프로필아미노-몰포린 (0.207 mol)의 혼합물을 교반시킨 다음, CH₂Cl₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층은 물에 든 K₂C0₃의 10% 용액으로 세척하여, 건조시키고 (MgS04 상), 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 (37 g) 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 b-3 (82%) 16.5 g을 수득하였다.

디메틸-포름아미드 (110 ml)에 든 b-3 (0.0396 mol), b-4 (0.0475 mol) 및 K₂C0₃ (0. 1188 mol)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 얼음/물으로 부었다. 수성층을 K₂CO₃ (파우더)로 포화시킨 다음, CH₂C1₂/CH₃0H (95/5)용액으로 추출하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/1; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 중간체 b-5 (33%, 융점: 192℃) 5.4 g 및 중간체 b-6 (31%, 융점: 134℃) 5 g을 수득하였다.

5℃에서 CH₂C1₂ (10 ml)에 든 b-5 (0.0006 mol)의 혼합물에 SOC1₂(0.81 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 맞추어 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 b-7 (100%) 0.42 g을 수득하였다.

실시예 3

도식 C

0℃에서, 테트라하이드로퓨란 (30 ml)에 든 c-1 (3-(4-메틸-2-니트로-페닐)-프로프-2-엔-l-올, 0.0026 mol)의 용액에 TiCl₃ (H₂0 속 15%) (0.026 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시키고, H₂0에 부은 다음, 0℃에서 K₂CO₃로 천천히 염기성화하였다. EtOAc를 첨가하였다. 혼합물 셀라이트로 여과시켰다. 셀라이트를 EtOAc로 세정하였다. 여과액을 따라내었다. 유기층을 H₂0로 세정하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 (0.4 g) 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 97/3/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 c-2 (3-(2-아미노-4-메틸-페닐)-프로프-2-엔-1-올, 24%) 0.1 g.

실시예 4

도식 D

CH₃CN (15 ml)에 든 d-1 (4-메틸-2-니트로-페놀, 0.00653 mol), 2-브로모-에탄올 (0.00653 mol) 및 K₂C0₃ (0.0131 mol)의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용액 농축하였다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하고, H₂0로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO4 상), 여과하고 농축하였다. 수율: 중간체 d-2 (2-(4-메틸-2-니트로-페녹시)-에탄올, 100%) 1.3 g. 화합물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

CH₃0H (30 ml)에 든 d-2 (2-(4-메틸-2-니트로-페녹시)-에탄올, 0.0066 mol) 및 라니 니켈 (1.3 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 3 bar 압력하에 수소화하였다. 셀라이트 패드를 통해 용액을 여과하였다. 패드는 CH₃0H로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하였다. 수율: 중간체 d-3 (2-(2-아미노-4-메틸-페녹시)-에탄올, 37%, 융점: 135℃) 0.41 g.

실시예 5

도식 E

NH₃/CH₃0H 7N (20 ml) 용액에 든 e-1 (3-(4-메틸-2-니트로-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르, 0.0063 mol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거하고 건조시켰다. 수율: e-2 (3-(4-메틸-2-니트로-페닐)-아크릴아민, 60%, 융점: 208℃) 0.78 g.

CH₃0H (30 ml)에 든 e-2 (3-(4-메틸-2-니트로-페닐)-아크릴아민, 0.0037 mol) 및 라니 니켈 (0.7 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: e-3 (3-(2-아미노-4-메틸-페닐)-프로피온아민, 100%) 0.7 g.

실시예 6

도식F

CH₃0H (20 ml) 및 티오펜 (0.5 ml)에 든 f-l (2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-에탄올, 0.002 mol) 및 라니 니켈 (0.002 mol)의 혼합물은 3 bar 압력 하에서 실온에서 1시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: f-2 (2-(2-아미노-4-브로모-페닐)-에탄올,91%) 0.4 g.

실온에서 N₂ 흐름하에, 다이옥산 (20 ml)에 든 f-2 (2-(2-아미노-4-브로모-페닐)-에탄올, 0.0046 mol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.0004 mol)의 혼합물에 트리부틸-비닐-스탄난 (0.004 mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물 80℃에서 12시간 동안 교반시키고, H₂0에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.4 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 96/4/0.1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: f-3 (2-(2-아미노-4-비닐-페 닐)-에탄올, 28%) 0.21 g.

실시예 7

도식 G

다이옥산 (30 ml)에 든 Pd(PPh₃)₂C1₂ (0.00104 mol), g-1 (4-브로모-l-메틸-2-니트로-벤젠, 0.0104 mol), g-2 (3-티오펜브론산, 0.0156 mol), 및 H₂0 (30 ml)에 든 Na₂C0₃ 2M을 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 세정하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: g-3 (3-(4-메틸-3-니트로-페닐)-티오펜, 100%) 3.7 g. 가공하지 않은 화합물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다..

DMSO (1.1 ml)에 든 g-3 (3- (4-메틸-3-니트로-페닐)-티오펜, 0.00502 mol), 파라포름알데하이드 (0.002 mol) 및 H₂0 (0.11 ml)에 든 트리톤 B (Triton B) 40%의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 가공하지 않은 용액을 실리카 겔 상 의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂). 수율: g-4 (2-(2-니트로-4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올, 35%) 0.44 g.

CH₃0H (40ml)에 든 라니 니켈 (0.4 g) 및 g-4 (2-(2-니트로-4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올, 0.00176 mol)의 혼합물을 3 bar 압력 하에서 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: g-5 (2-(2-아미노-4-티오펜-3-일-페닐)-에탄올, 96%) 0.37 g.

실시예 8

도식H

다이옥산 (7.5 ml)에 든 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.000205 mol), h-1 (2-(4-브로모-2-니트로-페닐)-에탄올, 0.00205 mol), h-2 (퓨란-3-브론산, 0.00307 mol), 및 H₂0 (7.5 ml)에 든 Na₂CO₃ 2M의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 실 온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 포화용액으로 세정하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂). 수율: h-3 (2-(4-퓨란-3-일-2-니트로-페닐)-에탄올, 73%) 0.8 g.

CH₃0H (30 ml)에 든 라니 니켈 (0.3 g) 및 h-3 (2-(4-퓨란-3-일-2-니트로-페닐)-에탄올, 0.0015 mol)의 혼합물을 3 bar 압력 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 98/2/0.2; 10 μm). 수율: h-4 (2-(2-아미노-4-퓨란-3-일-페닐)-에탄올, 30%) 0.09 g.

실시예 9

도식 I

CH₃CN (6 ml)에 든 Pd(OAc)₂ (0.00019 mol), i-1 (1-아이오도-4-메틸-2-니트 로-벤젠, 0.0038 mol), 메틸-비닐케톤 (0.0076 mol), 및 Et3N (0.0076 mol)의 혼합물을 전자레인지 (100℃, 100 W)에 넣고 5분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 셀룰라이트 패드를 통해 반응을 여과시키고, 여과액 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/사이클로헥산 70/30). 수율: i-2 (4-(4-메틸-2-니트로-페닐)-부트-3-엔-2-원, 78%, 융점: 58℃) 0.65 g.

0℃에서, CH₃0H (10 ml)에 든 i-2 (4-(4-메틸-2-니트로-페닐)-부트-3-엔-2-원, 0.00316 mol)의 용액에 NaBH₄ (0.00633 mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 얼음에 부었다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: i-3 (4-(4-메틸-2-니트로-페닐)-부트-3-엔-2-올, 100%) 0.65 g. 가공하지 않은 화합물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

CH₃0H (20 ml)에 든 라니 니켈 (0.6 g) 및 i-3 (4-(4-메틸-2-니트로-페닐)-부트-3-엔-2-올, 0.00316 mol)의 혼합물을 3 bar 압력 하에서 2시간 동안 실온에서 수소화한 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: i-4 (4-(2-아미노-4-메틸-페닐)-부탄-2-올, 88%) 0.5 g.

실시예 10

도식 J

실온에서, CH₃CN (25 ml)에 든 NaBH₃CN (0.0005 mol), j-1 (0.0004 mol), 및 3,5-디메틸-아닐린 (0.0005 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. CH₃CO₂H (0.2 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 유기층을 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액으로 세정하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.24 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 90/10/0.2; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.15g, 60%)은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 2-[6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (j-2의 예시, 화합물 23, 48%, 융점: 199℃) 0.121 g을 수득하였다.

실시예 11

도식 K

실온에서, CH₃0H (20 ml)에 든 BH₃CN-고형 지지체 상 (0.0007 mol), f-1 (0.0004 mol), 및 3-(2-아미노4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (0.0005 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 고형 지지체는 여과하여 제거하고, CH₃0H로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물은 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액에서 포획하고, CH₂Cl₂/CH₃0H (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 92/8/1; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 2-[6-{[2-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (k-2의 예시, 화합물 3, 82%, 융점: 208℃) 0.223 g을 수득하였다.

실시예 12

도식 L

N2 흐름 하에서, Et₃N (15 ml)에 든 CuI (0.0005 mol), 1-1 (0.0051 mol), 및 Pd(PPh₃)₂C1₂ (0.0005 mol)의 혼합물에 1-2 (0.0103 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, H₂0에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 H₂0로 세정하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 (2.1 g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/사이클로헥산 70/30). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 1-3 (79%) 1 g.

그런 다음, 실온에서 CH₃CO₂H (5 방울) BH₃CN-고형 지지체 상 (0.0009 mol)을 CH₃0H (3 ml)에 든 1-3 (0.0007 mol) 및 1-4 (0.0004 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음, 여과하고 CH₂Cl₂/CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: 중간체 1-5 (100%) 0.4 g. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

EtOH (15ml)에 든 피리듐 p-톨루엔 설포네이트 (0.00004 mol) 및 1-5 (0.0004 mol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. HCI 3N (5 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층은 K₂CO₃ 10%로 세정하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.33 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 94/6/0.5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하였다. 수율: 2-[6-{[2-(3-하이드록시-프로프-l-이닐)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (1-6, 화합물 34,6%, 융점: 225℃) 0.016g을 수득하였다.

실시예 13

도식 M

디메틸포름아미드 (10 ml)에 든 K₂CO₃ (0.00173 mol), m-1 (0.000347 mol), 및 m-2 (0.00041 mol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액에 부었다. 용액을 K₂CO₃ (파우더)로 포화시키고, CH₂C1₂/CH₃0H (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.15 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 95/5/0.5; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 m-3 (15%, 혼합물 E/Z (89/11)) 0.03 g을 수득하였다.

CH₃0H (15 ml) 및 테트라하이드로퓨란 (15ml)에 든 Pd/C 10% (0.020g) 및 m-3 (0.000106 mol)의 혼합물을 3 bar 압력 하에 실온에서 6시간 동안 수소화하였다. 반응을 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트를 세정하고, 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (0.06 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄OH 93/7/0.5; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.028 g)은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하여, 3-(4-1[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-3,5-디메틸-페닐)-프로피오니트릴 (m-4, 화합물 49,35%, 융점: 114℃) 0.021 g을 수득하였다.

벤지미다졸 모이어티 상의 위치 5에서 치환된 이성질체는 중간체 a-10에서 시작하여, 도식 J 및 K에 기재된 방법에 유사하게 합성되었다.

실시예 14

도식 N

(a) 아닐린 n-2의 합성:

환류하에 톨루엔 (35ml)에 든 트리에틸-아민 (0.0555 mol), 3-브로모-아닐린 (0.037 mol), 및 2-브로모-에탄올(0. 074 mol)의 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액의 용매는 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물 (22 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 98/2/0.1; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2-(3-브로모-페닐아미노)-에탄올 (60%) 4.8 g을 수득하였다.

5-(3,5-디메틸-페닐아미노)-펜탄산 에틸 에스테르 및 3- (3-브로모-페닐미노)-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-m-토릴아미노-부탄-1-술폰산 아민 및 인산 2- (3, 5-디메틸-페닐아미노)-에틸 에스테르 디에틸 에스테르 및 [2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-에틸]-포스포늄산 디에틸 에스테르 및 4-m-토릴아미노-부탄-1-술폰산 메틸아민은 유사하게 제조되었다.

CH₃CN (50 ml)에 든 K₂CO₃ (0.033 mol), 3,5-디메틸-아닐린 (0.04 mol), 및 2-브로모-에탄올 (0.033 mol)의 혼합물을 80℃ 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂/CH₂0H (95/5)에서 포획하고, 물에서 K₂CO₃의 포화용액으로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 98/2/0.1; 20-45 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-에탄올 (29%) 1.9 g을 수득하였다.

3-(3,5-디메틸-페닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-(3,5-디메틸-페닐아미노)-부티르산 에틸 에스테르 및 (3,5-디메틸-페닐)-(2-몰포린-4-일-에틸)-아민 및 [2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-에틸]-카르밤산 터트부틸 에스테르는 유사하게 제조되었다.

CH₃0H 존재하에 NH₃의 7N 용액에 든 3-(3,5-디메틸-페닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.0026 mol)를 밀봉된 용기에 넣고 80℃에서 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 3-(3,5-디메틸-페닐아미노)-프로피온아민 (100%) 0.5 g을 수득하였다.

4-(3,5-디메틸-페닐아미노-부티라미드 및 4-m-토릴아미노-부티라미드 및 3-m-토릴아미노-프로피온아민 및 3-(3-브로모-페닐아미노)-프로피온아민은 유사하게 제조되었다.

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (5 ml)에 든 3-(3,5-디메틸-페닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.00226 mol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 든 LiAlH₄ (0.0034 mol)의 슬러리에 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반시켰다. 최소량의 물 및 CH₂Cl₂/CH₃0H (95/5)을 첨가하였다. 용액을 건조시키고 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 3-(3,5-디메틸-페닐아미노-프로판-1-올 (86%) 0.35 g을 수득하였다. 5-(3,5-디메틸- 닐아미 노)-펜탄-l-올은 유사하게 제조되었다.

톨루엔 (80 ml)에 든 NEt₃ (0.0433 mol), 3,5-디메틸-페닐아민 (0.0289 mol), 및 1-브로모-3-메틸-부탄-2-원 (0.0347 mol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 침전물은 여과시켰다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (6.3 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (사이클로헥산/AcOEt 95/5; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1-(3, 5-디메틸-페닐아미노)-3-메틸-부탄-2-원 (13%) 0.789 g을 수득하였다.

5℃에서 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 및 CH₃0H (10 ml)에 든 1-(3,5-디메틸-페닐아미노)-3-메틸-부탄-2-원, 0.0038 mol)의 용액으로 NaBH₄ (0.0046 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, K₂CO₃ 10%에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 99/1/0.1; 20 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1-(3,5-디메틸-페닐아미노)-3-메틸-부탄-2-올 (52%, 융점: 65℃) 0.25 g.

EtOH (50 ml)에 든 2-페녹시메틸-옥시란 (0.0422 mol) 및 3,5-디메틸-페닐아민 (0.0422 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, H₂0로 세정한 다음 건조시켰다. 모층은 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂; lO μm). 2개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 1-(3,5-디메틸-페닐아미노)-3-페녹시-프로판-2-올 (4%, 융점: 65℃) 0.4 g.

(b) 최종 화합물 n-4 및 n-5의 합성:

디메틸포름아미드 (40 ml)에 든 K₂C0₃ (0.0035 mol) n-3 (0.000695 mol), 및 2-(3,5-디메틸-페닐아미노)-에탄올 (0.0009 mol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 용액은 K₂CO₃ (파우더)로 포화시키고, CH₂Cl₂/CH₃OH (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.5 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 93/7/0.5; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 분획 1 (31%) 0.120 g 및 분획 2 (12%) 0.045 g을 수득하였다. 분획 1은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과되고, 디이소프로필에테르로 세정하여 건조시켜, 2-[6-{[(3,5-디메틸-페닐)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (화합물 58, 화합물 n-4의 예시; 26%, 융점: 180℃) 0.1 g을 수득하였다. 분획 2는 2-프로파논/디이소프로필에테르에서 결정화하였다. 침전물은 여과되고, 디이소프로필에테르로 세정하여 건조시켜서, 2-[6-[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-2,6-디메틸벤질]-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (화합물 143, 화합물n-5의 예시, 4%, 융점: 162℃) 0.016g을 수득하였다.

테트라하이드로퓨란 (8 ml) 및 H₂0 (8 ml)에 든 LiOH/H₂0 (0.00035 mol) 및 화합물 n-4에 대해 기재된 대로 준비된 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티르산 에틸 에스테르 (화합물 71)(0.000175 mol)을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 물에 든 NaOH 1N 용액을 첨가하였다. 용액을 CH₂Cl₂/CH₃0H (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물은 H₂0에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}- 티르산 (화합물 62, 56%, 융점: 121℃) 0.059 g을 수득하였다.

물에 든 HCl 3N 용액 (10 ml) 및 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에서 화합물 n-4에 대해 기재된 바와 같이 제조된 (2-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노)-에틸)-카르밤산 터트부틸 에스테르의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 침전물은 여과하여 제거하고, 물에 든 K₂C0₃ 10% 용액에서 포획하였다. 용액은 K₂C0₃ (파우더)로 포화되고, CH₂Cl₂/CH₃0H (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.07 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄OH 92/8/1; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃CN/CH₃0H/디이소프로필에테르로부터 결정화하여, 2-[6-{[(2-아미노-에틸)-(3,5-디메틸-페닐)-아미노]-메틸}-2-3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (화합물 66,44%, 융점: 196℃) 0.03 g을 수득하였다.

실시예 15

도식 O

디메틸포름아미드 (300 ml)에 든 Cs₂C0₃ (0.0605 mol), 혼합물 o-1 (0.0125 mol), 및 o-2 (0.0145 mol)를 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, 얼음물에 넣고, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (11.3 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2/Cl2/CH₃0H/NH₄OH 97/7/0.5 ; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.6 g (35%). 상기 분획은 2-프로파논/CH₃0H/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조시켰다. 수율: 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (o-3, 화합물 59, 29%, 융점: 170℃) 2.17 g을 수득하였다.

실시예 16

도식 P

p-1 (0.0011 mol) 및 N-(프로필아미노)-몰포린 (0.0044 mol)의 혼합물을 30℃ 4시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 맞추고, H₂0에서 포획한 후, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.328 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액:CH₂Cl₂/CH30H/트리에틸아민 99/1/0.1 내지 90/10/1; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 p-2 (68%) 0.216 g을 수득하였다.

디메틸포름아미드 (6 ml)에 든 K₂CO₃ (0.003 mol), p-2 (0.0007 mol), 및 p-3 (0.0008 mol)을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 맞추고, H₂0에서 포획한 후, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.5 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₂0H/NH₄OH 93/7/0.5로 한 다음, 톨루엔/iPrOH/NH₄OH 80/20/1; 10 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 분획 1 (0.13 g) 및 분획 2 (0.036 g)를 수득하였다. 분획 1은 디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-[4,6-디메틸-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일-메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (p-4, 화합물 154,33%, 융점: 228℃) 0.1 g을 수득하였다. 분획 2는 디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-[5,7-디메틸-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-l-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (p-5, 화합물 156, 10%, 융점: 234℃) 0.03 g을 수득하였다.

실시예 17

도식 Q

HCl 12N (2.5 ml)에 든 POC1₃ (100 ml) 및 q-1 (0.06 mol)의 혼합물은 100℃에서 가열되고, 매우 조심스럽게 한 방울씩 첨가되었다. 그런 다음, 반응을 120℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 감소된 압력 하에서 용매를 증발시키고, 물에 든 칼륨 카르보네이트 10% 용액을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물이 여과되어 제거되고, 물로 세정하고 건조시켜, q-2 (93%, 융점: 152℃) 10 g을 수득하였다.

q-2 (0.022 mol) 및 q-3 (0.088 mol) 130℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 실온으로 냉각시키고, 잔류물은 아세톤에서 포획하고, 침전물은 여과하여 제거되었다. 감소된 압력 하에서, 아세톤 용액을 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95/5/0.1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, q-4 (72%) 5 g을 수득하였다.

디메틸포름아미드(100 ml)에 든 칼륨 카르보네이트, q-4 (0.0158 mol), 및 q-5 (0.019 mol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂/CH₃0H (90/10)에서 포획하였다. 유기층을 물에 든 K₂C0₃10% 용액으로 세정하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과한 다음, 감소된 압력 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논에서 포획하였다. 침전물이 여과하여 제거되고, H₂0로 세정하고 건조하여, q-6 및 q-7 (50/50 혼합물, 73%) 5 g을 수득하였다.

물에 녹인 HBr의 48% 용액 (50 ml)에 든 q-6 및 q-7 (0.0103 mol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂/CH₃0H (90/10)에서 포획하였다. 물에 든 K₂C0₃ 10% 용액이 첨가되었다. 수성층은 K₂C0₃ (파우더)로 포화되었다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, q-8 및 q-9 3.7 g (100%)을 수득하였다. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

디메틸포름아미드 (30 ml)에 든 K₂C0₃ (0.0048 mol), q-8 (0.0006 mol), q-9 (0.0006 mol), N-(2-클로로-에틸)-몰포린, 및 HC1 (0.0016 mol)을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 혼합물을 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (1.2 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 10 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 분획 1 0.023 g (4%) 및 분획 2 0.12 g (18%)을 수득하였다. 분획 1은 CH₃0H/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 2-[5,7-디메틸-2-(2-몰포린-4-일에틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (q-10, 화합물 162,3%, 융점: 226℃) 0.02 g을 수득하였다. 분획 2는 CH₃0H/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전 물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-[4,6-디메틸-2-(2-몰포린-4-일에틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-l-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (q-11, 화합물 170, 15%, 융점: 237℃) 0.1 g을 수득하였다.

실시예 18

도식 R

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 든 3-{4-[l-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (r-1; 0.00009 mol; 융점: 172℃)의 혼합물에 LiAlH₄ (0.0002 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 최소량의 H₂0 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르으로부터 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-{2-[1-(3-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-4,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (r-2; 68%, 융점: 209℃) 0.026 g을 수득하였다.

r-2 (0.0001 mol) 및 CH₂Cl₂ (15ml)의 혼합물을 얼음통에서 냉각시켰다. SOCl₂ (0.0005 mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. SOCl₂ (0.0005 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안동안 교반시키고, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 r-3 (HCl, 100%) 0.06 g을 수득하였다. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

CH₃CN (15 ml)에 든 K₂CO₃ (0. 0011 mol), r-3 (0.0001 mol), 몰포린 (0.0003 mol)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂/H₂O에서 포획하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.06g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 88/11/1; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 2-[4,6-디메틸-2-(2-몰포린-4-일프로필-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (r-4, 화합물 161, 18%, 융점: 223℃) 0.016 g을 수득하였다.

실시예 19

도식 S

자일렌 (300 ml)에 든 우레아 (0.199 mol) 및 s-1 (0.166 mol)의 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시켰다. 침전물이 여과하여 제거되고, 자일렌 및 디이소프로필에테르로 세정한 다음, 건조시켜 중간체 s-2 (93%, 융점: >260℃) 32 g을 수득하였다.

POC1₃ (150 ml)에 든 s-2 (0.073 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반시켰다. s-2 가 용해될 때까지, HC1 cone. (대략 1.5 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 H₂0/얼음에서 분리하고, K₂CO₃ (파우더) 염기성화한 다음, 에틸아세테이트 + 10% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 s-3 (83%, 융점: 178℃) 13.5 g을 수득하였다.

s-3 (0.051 mol) 및 s-4 (0.056 mol)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂/H₂0에서 포획하고, 물에 든 K₂CO₃ 10% 용액으로 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용 리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄0H 95/5/0.5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 s-5 (79%) 15.3 g 을 수득하였다.

CH₃CN (180 ml)에 든 K₂CO₃ (0.1584 mol), s-5 (0.0396 mol), 및 s-6 (0.059 mol)의 혼합물을 12시간 동안 교반시키고 환류시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂에서 포획하였다. 유기층을 H₂0로 세정하고, 건조하여 (MgSO₄상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (20 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 톨루엔/2-프로판/NH₄OH 85/15/1; 20-45 μm). 2개의 분획을 수입하고, 용매를 증발시켜 분획 1 (27%) 5.3 g 및 분획 2 (32%) 6.3 g을 수득하였다. 분획 1은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르에서 2번 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 중간체 s-7 (25%, 융점: 179℃) 4.9 g을 수득하였다.

N₂ 흐름 하에 5℃에서, 테트라-하이드로퓨란 (60 ml)에 든 s-7 (0.003 mol)의 혼합물에 LiAlH₄ (0.009 mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트 및 H₂0를 조심스럽게 첨가하고, 수성층을 K₂CO₃ (파우더)로 포화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 (MgSO₄ 상), 셀라이트 상에 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 s-8 (97%) 1.3 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단 계에서 직접적으로 사용되었다.

CH₃0H (40 ml)에 든 Pd/C 10% (2.5 g) 및 s-8 (0.0028 mol)의 혼합물을 8 bar 압력 하의 40℃에서 12시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H/테트라하이드로퓨란 (50/50)의 용액으로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 s-9 (95%, 융점: 260℃) 1.8 g을 수득하였다.

디메틸포름아미드 (40 ml)에 든 트리에틸아민 (0.0067 mol), s-9 (0.0027 mol), N-(2-클로로-에틸)-몰포린, 및 HC1 (0.0032 mol)의 혼합물을 50℃ 48시간 동안 교반시키고, 얼음물에 부은 다음, CH₂Cl₂로 세 번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다.

잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H; 85/14/1; 35-70 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 중간체 s-10 (화합물 168, 61%, 융점: 47℃) 0.8 g을 수득하였다.

CH₂Cl₂ (50ml)에 든 MnO₂ (1.6 g) 및 s-10 (0.0014 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 여과액의 용매는 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 중간체-11 (67%, 융점: 136℃) 0.47 g 을 수득하였다.

실온에서, CH₃CN (30 ml)에 든 NaBH₃CN (0.0006 mol), s-11 (0.0005 mol), 및 3,5-디메틸-아닐린 (0.0006 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. CH₃C0₂H (0.3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 유기층을 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액으로 세정하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.26 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 90/10/1; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 (0.12 g, 36%) CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-{6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-[2-(2-몰포린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (s-12, 화합물 163, 21 %, 융점: 150℃) 0.07 g을 수득하였다.

실시예 20

도식 T

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (15 ml)에 든 NaH (0.0037 mol)의 혼합물에 벤질-디에틸포스포네이트 (0.0019 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란 (15 ml)에 든 t-1 (0.0006 mol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃0H로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 6-메틸-2-{2-[2-(2-몰포린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-6-스티릴-벤조이미다졸-l-일메틸}-피리딘-3-올 (t-2; 화합물 169, 37%, 융점: 224℃) 0.13 g을 수득하였다.

CH₃0H (5ml) 및 테트라하이드로-퓨란 (5ml)에 든 Pd/C 10% (0.035g) 및 t-2 (0.0002 mol)의 혼합물을 8 bar 압력 하의 실온에서 6시간 동안 수소화시킨 다음,셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 H₂0로 세정하였다. 여과액은 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논에서 포획하였다. 침전물은 여과하여, H₂0로 세정하고, 건조하여, 6-메틸-2-{2-[2-(2-몰포린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-6-펜에틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-피리딘-3-올 (t-3, 화합물 165, 72%, 융점: 159℃) 0.08 g을 수득하였다.

실시예 21

도식 U

u-1 (혼합물 시스 + 트랜스)(0.0379 mol), u-2 (0.0416 mol) 및 K₂CO₃ (0.1136 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (10 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄OH 97/3/0.1; 35-70 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 u-3 (트랜스) (29%) 3 g 및 중간체 u-4 (시스) (71%) 7.3 g을 수득하였다.

테트라하이드로퓨란 (50 ml) 및 물 (50 ml)에 든 HCl 3N 용액에 녹인 u-4 (0.0279 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. K₂CO₃ (파우더)를 첨가하였다. CH₂Cl₂를 첨가하였다. 수성층은 K₂CO₃ (파우더)로 포화되었다. 혼합물 을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음, 용매를 증발시켜, 중간체 u-6 (93%) 4.39 g을 수득하였다. 유사하게, u-5를 제조하였다.

u-7 (0.0085 mol) 및 u-6 (0.0255 mol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 물에 든 K₂CO₃ 10% 용액을 첨가하였다. 수성층은 K₂CO₃ (파우더)로 포화되었다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (4.1 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄OH 90/10/1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 u-8 (59%) 1.6 g을 수득하였다.

디메틸-포름아미드 (30 ml)에 든 K₂CO₃ (0.0145 mol), u-8 (0.0048 mol), 및 u-9 (0.0058 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, H₂0에 부어, K₂CO₃ (파우더)로 포화시킨 다음, CH₂C1₂/CH₃0H로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.3 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 15-40 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 u-10 (26%) 0.55 g 및 중간체 u-11 (17%) 0.36 g을 수득하였다. 중간체 u-10의 작은 분획은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하 여 제거되고, 건조하여 0.04 g (화합물 175, 융점: 199℃)을 수득하였다. 중간체 u-11의 작은 분획은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하여, 0.04 g (화합물 187, 융점: 227℃)을 수득하였다.

CH₂Cl₂ (50 ml) 및 CH₃0H (3 ml)에 든 MnO₂ (1 g) 및 u-10 (0.0011 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 H₂O로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 u-12 (100%) 0.5 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

CH₂Cl₂ (30 ml)에 든 NaBH₃CN (0.0006 mol), u-12 (0.0005 mol), 및 3,5-디메틸-아닐린 (0.0006 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.25 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 물에 든 K₂C0₃의 10% 용액 를 첨가하였다. 혼합물을 K₂C0₃ (파우더)로 포화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 95/5/0.1; 35-70 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.25 g, 80%)은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건 조하여, 2-{2-[3-(2,6-디메틸-몰포린-4-일)-프로필아미노]-6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-벤조이미다졸-l-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (u-13, 화합물 172, 59%, 융점: 192℃) 0.183g을 수득하였다.

실시예 22

도식 V

에탄올 (30 ml)에 든 에피클로로하이드린 (0.0116 mol), 몰포린 (0.0116 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 v-1 (100%) 2.08 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

디메틸-포름아미드 (25 ml)에 든 칼륨 프탈이미드, v-1 (0. 0116 mol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하고, H₂0로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 v-2 (100%) 3.4 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

에탄올 (350 ml)에 든 하이드라진 (15 ml) 및 v-2 (0.116 mol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시켰다. 침전물이 여과되어 제거되고, 에탄올 및 CH₂C1₂로 세정하였다. 물에 든 K₂C0₃의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층은 K₂C0₃ (파우더)로 포화되고, CH₂C1₂/CH₃0H (95/5)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 v-3 (80%) 14.8 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

중간체 v-5는 중간체 u-8에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 중간체 v-7 (2 g; 31%, 융점: 184℃) 및 v-8 (2.1 g; 33%, 융점: 208℃)는 u-10 및 u-11의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 중간체 v-9 (0.77g; 77%, 융점: 152℃)는 중간체 u-12에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.

실온에서, CH₃0H (10 ml)에 든 BH₃CN-고형 지지체 (0.000705 mol), v-9 (0.00047 mol), 및 3,5-디메틸-아닐린 (0.00056 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 고형 지지체는 여과하여 제거되어 CH₃0H로 세정되고, 여과액을 농축하였다. 잔류물은 물에 든 K₂C0₃의 10% 용액으로 포획하였다. 수성층이 K₂C0₃ (파우더)로 포화되고, CH₂C1₂/CH₃0H (95/5)로 추출되었다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 95/5/0.1; 35-70 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g)은 2-프로파논/ 디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하여 2-[6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-(2-하이드록시-3-몰포린-4-일-프로필-아미노)-벤조이미다졸-l-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (v-10; 화합물 171, 62%, 융점: 198℃) 0.154 g을 수득 하였다.

실시예 23

도식 W

중간체 w-2는 중간체 u-8에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 중간체 w-4 (0.28 g; 28%) 및 w-5 (0.025 g; 26%)는 중간체 u-10 및 u-11에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 중간체 w-6 (0.020 g; 80%)는 중간체 u-12에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.

2-[5-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-(3-[1,4]옥사제판-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-l-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (w-7, 화합물 174, 0.007 g; 28%)은 화합물 v-10에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.

실시예 24

도식 X

CH₃CN (110ml)에 든 K₂CO₃ (0.19 mol), t-1 (0.0635 mol), 및 x-2 (0.0635 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켜, 얼음에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 수율: 20.2 g (96%). 그런 다음, HCl 3N (200ml) 및 테트라하이드로퓨란 (200 ml)을 첨가하고, 반응을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. K₂CO₃을 첨가하였다. CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 x-3 (60%) 8.4 g.

x-4 (0.0173 mol) 및 x-3 (0.026 mol)의 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, CH₂Cl₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층이 포화된 K₂C0₃ 용액으로 세정되고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (9 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 90/10/0.5; 20-45 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 x-5 (10%) 0.7 g.

디메틸-포름아미드 (20 ml)에 든 K₂C0₃ (0.0056 mol), x-5 (0.0018 mol), 및 x-6 (0.0022 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켜, 얼음에 붓고, K₂C0₃로 포화시킨 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상) 여과한 다음, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.4 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0.5; 5-40 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 x-7 (31%) 0.29 g 및 중간체 x-8 (22%) 0.2 g.

5℃에서, CH₂Cl₂ (20 ml)에 든 x-7 (0.0003 mol)의 혼합물에 SOC1₂ (0.0015 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하였다. 수율: 중간체 x-9 (HC1 염, 100%) 0.198 g.

디메틸포름아미드 (20 ml)에 든 K₂CO₃ (0.0015 mol), x-9 (0.0003 mol), 및 3,5-디메틸아닐린 (0.0003 mol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켜, 얼음에 붓고, K₂CO₃로 포화시킨 다음, CH₂Cl₂/CH₃0H로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.17 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 93/7/0.5; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 x-10 (13%) 0.023 g.

5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (10 ml)에 든 x-10 (0.00004 mol)의 혼합물에 LiAlH₄ (0.00008 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반시키고, H₂0에 부었다. CH₂C1₂를 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.023 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 92/8/0.5; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2-(6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-{3-[2-(2-하이드록시-에틸)-몰포린-4-일]-프로필아미노}-벤조이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-피리딘-3-올 (x-11, 화합물 181, 41%) 0.009 g.

실시예 25

도식 Y

y-2 (0.0012 mol) 및 y-1 (0.0073 mol)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, CH₂Cl₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층을 K₂CO₃ 10%로 세정하고, 건조하여 (MgSO4 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.5 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 96/4/0.2; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 y-3 (11%) 0.08 g.

NH₃/CH₃0H 7N (15 ml)에 든 y-3 (0.0001 mol)의 용액을 밀봉된 용기에 넣고 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 y-4 (100%) 0.075 g. 가공하지 않은 화합물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용되었다.

CH₃0H (30ml)에 든 Pd/C (0.03 g) 및 y-4 (0.0001 mol)의 혼합물을 3 bar 압 력 하의 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 H₂0로 세정하였다. 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하였다. 수율: 2-(4-{3-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-lH-벤조이미다졸-2-일아미노]-프로필}-몰포린-2-일)-아세트아민 (y-5, 화합물 191, 55%, 융점: 148℃) 0.034 g.

실시예 26

도식 Z

5℃에서, CH₂C1₂ (30 ml)에 든 z-l (0.0007 mol)의 혼합물에 SOC1₂ (0.0035 mol)를 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물을 여과하고, H₂0로 세정하여 건조하였다. 수율: 중간체 z-2 (4 HCl, 100%) 0.415 g.

디메틸-포름아미드 (80ml)에 든 K₂C0₃ (0.007 mol), z-2 (0.0014 mol), 및 z-3 (0.0016 mol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켜, 얼음물에 붓고, K₂C0₃ 로 포화시킨 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 93/7/1; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 자유 염기 (26%) 0.22 g. 상기 분획을 2-프로파논/디이소프로필에테르/HCl 7N에 용해시키고, 하이드로클로릭산 염으로 전환시켰다. 침전물은 여과하여 제거되고, 건조하였다. 수율: 0.25 g의 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(2-하이드록시-3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드, HC1 염 (z-4, 화합물 178, 4 HC1, 24%, 융점: 164℃).

실시예 27

도식 AA

디메틸포름아미드 (40 ml)에 든 Cs₂CO₃ (0.0034 mol), aa-1 (0.0104 mol), 및 aa-2 (0.0114 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 얼음에 부어, K₂C0₃로 포화시킨 다음, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (8.6 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 94/6/0.5). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율 F1 및 F2. F1는 CH₃0H/2-프로파논 /디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조하였다. 수율: 중간체 aa-3 (화합물 311, 16%, 융점: 160℃) 0.75 g. F2는 약간의 CH₃0H/2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 디이소프로필에테르로 세정하고 건조하였다. 수율: 중간체 aa-4 (화합물 336, 9%, 융점: 202℃) 0.4 g.

CH₂Cl₂ (50 ml) 및 CH₃0H (소량)에 든 MnO₂ (2.5 g) 및 aa-3 (0.0005 mol)의 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에 여과하였다. 셀라이트는 CH₂Cl₂로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 수율: 중간체 aa-5 (84%) 0.21 g.

CH₃0H (15 ml) 및 CH₃CO₂H (1.5 ml)에 든 BH₃CN-고형 지지체 (0.0007 mol), aa-5 (0.0004 mol), 및 aa-6 (0.0005 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (0.25 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 95/5/0.5; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하였다. 수율: 2-(2-{[3-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-4-메틸-페닐)-에탄올 (aa-7, 화합물 193, 25%, 융점: 162℃) 0.068 g.

실시예 28

도식 AB

5℃에서, CH₂Cl₂ (0.0016 mol)에 든 aa-3 (0.0003 mol)의 용액에 SOC1₂ (0.0016 mol)를 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거되고 건조하였다. 수율: 중간체 ab-1 (4 HCl, 78%) 0.16 g.

디메틸포름아미드 (25 ml)에 든 Cs₂CO₃ (0.0016 mol), ab-1 (0.0003 mol), 및 ab-2 (0.0003 mol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 얼음에 넣고, K₂C0₃로 포화시킨 다음, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgS0₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.45 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄0H 89/10/1; 10 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.07 g)은 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하여, H₂0로 세정하고 건조시켰다. 수율: 4-{(3,5디메틸-페닐)-[3-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴녹살린-5-일)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (ab-3, 화합물 213, 17%, 융점: 109℃) 0.07 g.

실시예 29

도식 AC

중간체 ac-3 (화합물 327, 24%, 융점: 254℃) 및 ac-4 (화합물 359, 17%, 융점: 242℃)는 중간체 aa-3 및 aa-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였으나, Cs₂CO₃ 대신에 K₂C0₃를 사용하였다.

중간체 ac-5 (80%, 융점: 208℃)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 2-[6-{[2-(2-하이드록시-에틸)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2- (3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-피리딘-3-올 (ac-7, 화합물 192, 81%, 융점: 192℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 30

도식 AD

중간체 ad-1 (4 HC1, 100%)은 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-하이드록시-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (ad- 3, 화합물 228, 17%, 융점: 170℃)은 최종 화합물 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 31

도식 AE

디메틸포름아미드 (30 ml)에 든 ae-2 (0.0246 mol)의 용액을 디메틸포름아미드 (70 ml)에 든 NaH (0.0226 mol) 및 ae-1 (0.0205 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물은 CH₂C1₂로 3번 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조하여 (MgSO₄ 상), 여과한 다음 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (11 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 95/5/0.5 내지 93/7/0.5; 15-40 μm). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 중간체 ae-3 (41%) 3.6 g 및 중간체 ae-4 (26%) 2.3 g.

중간체 ae-5 (62%, 융점: 130℃)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 3-(4-메틸-2-{[2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3-(3,5,6- 트리메틸-피라진-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판-1-올 (ae-7, 화합물 255, 41%, 융점: 120℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 32

도식 AF

중간체 af-1 (4 HCl, 100%)은 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성 하였다.

최종 화합물 2-{(3,5-디메틸-페닐)-[2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3- (3,5,6-트리메틸-피라진-2-일메틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-에탄올 (af-3, 화합물 233, 24%, 융점: 140℃)은 최종 화합물 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였으나, Cs₂CO₃ 대신 K₂CO₃를 사용하였다.

실시예 33

도식 AG

℃

중간체 ag-3 (31%) 및 ag-4 (30%)는 중간체 aa-3 및 aa-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

중간체 ag-5 (86%)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 3-(2-{[3-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (ag-7, 화합물 267, 56%, 융점: 141℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 34

도식 AH

중간체 ah-1 (4 HCl, 89%)은 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 4-[[3-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필-아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-(3,5-디메틸-페닐)-아미노]-부티라미드 (ah-3, 화합물 261, 18%, 융점: 82℃)는 최종 화합물 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 35

도식 AI

중간체 ai-3 (화합물 325, 19%, 융점: 167℃) 및 ai-4 (화합물 358, 9%, 융점: 173℃)는 중간체 ae-3 및 ae-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

중간체 ai-5 (100%)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 3-(4-메틸-2-{[3-(1-메틸-lH-벤조이미다졸-4-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판-1-올 (ai-7, 화합물 218, 70%, 융점: 198℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 36

도식 AJ

중간체 aj-1 (4 HC1, 100%)는 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-4- 일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (aj-3, 화합물 230, 21%, 융점: 206℃)은 최종 화합물 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 37

도식 AK

중간체 ak-3 (화합물 346, 16%, 융점: 135℃) 및 ak-4 (화합물 360, 12%, 융점: 138℃)는 중간체 aa-3 및 aa-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였으나, Cs₂CO₃ 대신에 K₂C0₃를 사용하였다.

중간체 ak-5 (70%)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물3-(2-{[3-(3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (ak-7, 화합물 219, 38%, 융점: 132℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 38

도식 AL

중간체 al-1 (4 HCl, 100%)은 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 -{(3,5-디메틸-페닐)-[3-(3-메톡시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (al-3, 화합물 210, 16%, 융점: 130℃)은 최종 화합물 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 39

도식 AM

중간체 am-3 (화합물 308, 8%, 융점: 230℃) 및 am-4 (화합물 322, 12%, 융점: 235℃)는 중간체 aa-3 및 aa-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

중간체 am-5 (46%)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 4-브로모-2-[6-{[2-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-페놀 (am-7, 화합물 201, 42%, 융점: 134℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 40

도식 AN

중간체 an-3 (22%, 융점: 198℃) 및 an-4 (19%, 융점: 200℃)는 중간체 aa-3 및 aa-4에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였으나, Cs₂CO₃ 대신에 K₂C0₃를 사용하였다.

중간체 an-5 (82%, 융점: 148℃)는 중간체 aa-5에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 3-(4-메틸-2-{[2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3-퀴놀린-8-일메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판-1-올 (an-7, 화합물 234, 50%, 융점: 165℃)은 최종 화합물 aa-7에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

실시예 41

도식 AO

중간체 ao-1 (4 HCl, 100%)은 중간체 ab-1에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.

최종 화합물 4-{(3,5-디메틸-페닐)-[2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-3-퀴놀린-8-일메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아미노}-부티라미드 (ao-3, 화합물 223, 16%, 융점: 154℃)은 ab-3에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였으나, Cs₂CO₃ 대신에 K₂C0₃를 사용하였다.

하기 표는 상기 구현예 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물을 나열한 것이다.

실시예 42: 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 활성의 in vitro 스크리닝

테스트된 화합물 및 그의 세포독성 (CC_5O)에 의해 얻어지는, 바이러스에 의해 유발된 세포병리학에 대한 방어 % (항바이러스 활성 또는 EC_5O)는 모두 용량-반응 커브에 의해 계산되었다. 항바이러스 효과의 선택성은 CC_5O (세포의 50%에 대한 세포독성 용량)을 EC_5O (세포의 50%에 대한 항바이러스 활성)으로 나누어 계산된, 선택지수 (SI)로 표시된다. 상기 실험 부분의 표는 각각의 제조된 화합물이 속하는 카테고리를 나열하고 있다: 활성 카테고리 "A"에 속하는 화합물은 7과 동일하거나 그 이상인 pEC50 (몰 단위로 표시되었을 때, -log of EC_5O)을 가진다. 활성 카테고리 "B"에 속하는 화합물은 6과 7 사이의 pEC50을 가진다. 활성 카테고리 "C"에 속하는 화합물은 6과 동일하거나 그 이하인 pEC50을 가진다.

자동화된 테트라졸리움-기반 비색분석법 (colorimetric assay)은 테스트 화합물의 EC₅₀ 및 CC₅₀을 측정하기 위하여 사용되었다. 플랫-바톰 (flat-bottom), 96-웰 플라스틱 마이크로타이터 트레이는 5 % FCS (FLU에 대해 0%) 및 20 mM Hopes 버퍼가 보충된, Eagle's 기본 배지 180 μl로 채워졌다. 그 다음, 바이러스-및 목 (mock)-감염 세포에 대한 그의 효과의 동시 평가를 가능하게 하도록, 화합물의 원액 용액 (7.8 x 최종 테스트 농도)이 일련의 세겹의 웰 (triplicate well)에 45 μl 부피씩 첨가되었다. 로봇 시스템을 사용하여 마이크로타이터 트레이 내에서 직접적으로 5배 희석을 수행하였다. 비처리된 바이러스 대조군, 및 HeLa 세포 대조군은 각 테스트에 포함된다. 호흡기 세포융합 바이러스의 대략 100 TCID₅₀가 50 μl의 부피로 세 줄 중 두 줄에 첨가되었다. 항바이러스 활성을 측정하기 위해 상요된 것과 동일한 농도에서 화합물의 세포독성을 측정하기 위하여, 동일 부피의 배양액을 세번째 줄에 첨가하였다. 2시간 동안 배양한 다음, HeLa 세포의 서스펜션 (4 x 10⁵ 세포/ml)을 50 μl의 부피로 각 웰에 첨가하였다. 5% C0₂ 대기 내의 37℃에서 상기 배양액을 배양하였다. 감염 후 7일째 되는 날, 세포독성 및 항바이러스 활성을 분광 측광학적으로 분석하였다. 마이크로타이터 트레이의 각 웰에, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 용액 25 μl를 첨가하였다. 상기 트레이를 37℃에서 2시간 동안 더 배양한 다음, 각 컵에서 배양액을 제거하였다. 2-프로판올 100 μl를 첨가하여 포르마잔 결정을 용해시켰다. 트레이를 10분 동안 플레이트 쉐이커에 두어 포르마잔 결정을 완전히 용해시켰다. 마지막으로, 8-채널 컴퓨터-조절성 광도계 (Multiskan MCC, Flow Laboratories)를 사용하여 2개의 파장 (540 및 690 nm)에서 흡광도를 측정하였다. 비-특이적 흡광도의 효과를 제거하기 위하여, 540 nm에서 측정된 흡광도에서 자동적으로 690 nm에서 측정된 흡광도를 제하였다.

Claims

하기 화학식을 가지는 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민 또는 입체화학적 이성질체:

(I)

상기 식에서,

G는 직접결합(direct bond)이거나, 수산기, C_1-6알킬옥시, Ar¹C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, Ar¹C_1-6알킬티오, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 또는 Ar¹C_1-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-10알칸디일이고;

R¹은 Ar¹이거나, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로-퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, lH-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-다이옥신[2,3-b]피리딜 또는 하기 구조식의 라디칼에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고

;

여기서 상기 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, Ar¹C_1-6알킬옥시, 하이드록시C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬-SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c-, C_1-6알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹C_l-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;

각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각 m은 독립적으로 1 또는 2이고;

각 p는 독립적으로 1 또는 2이고;

각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

Q는 R⁷, R⁷으로 치환된 피롤리디닐, R⁷으로 치환된 피페리디닐 또는 R⁷으로 치환된 호모-피페리디닐이며, 여기서

R⁷은 헤테로사이클로 치환된 C_1-6알킬이거나, 라디칼 -OR⁸ 및 헤테로사이클 모두로 치환된 C_1-6알킬이며, 여기서 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 1-옥소-티아졸리딘, 1,1-디옥소티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 1-옥소-티오몰포리닐, 1,1-디옥소티오몰포리닐, 헥사하이드로옥사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀, 1,1-디옥소-헥사하이드로티아제핀으로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 수산기, 카르복실, C_1-4알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C_1-4알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;

R⁸는 수소, C_1-6알킬 또는 Ar¹C_1-6알킬이고;

R^2a 및 R^3a 중 하나는 할로, 비치환되거나 모노- 혹은 폴리 치환된 C_1-6알킬, 비치환되거나 모노- 혹은 폴리 치환된 C_2-6알케닐, 니트로, 수산기, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)설포닐, N(R^4aR^4b)카르보닐, C_1-6알킬옥시, Ar²옥시, Ar²C_1-6알킬옥시, 카르복실, C_1-6알킬카르보닐, 또는 -C(=Z)Ar²로부터 선택되며; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이고;

여기서

-=Z는 =O, =CH-C(=O)-NR^5aR^5b, =CH₂, =CH-C_1-6알킬, =N-OH 또는 =N-O-C_1-6알킬이며;

- C_1-6알킬 및 C_2-6알케닐에 대한 치환기는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 수산기, 시아노, 할로, 니트로, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)설포닐, Het, Ar², C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬-S(=O)_t, Ar²옥시, Ar²-S(=O)_t, Ar²C_1-6알킬옥시, Ar²C_1-6알킬-S(=O)_t, Het-옥시, Het-S(=O)_t, HetC_1-6알킬옥시, HetC_1-6알킬-S(=O)_t, 카르복실, C_1-6알킬옥시카르보닐 및 -C(=Z)Ar²로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택되고;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소, C_l-6알킬 또는 할로겐이며, R^3b는 수소이고;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소, C_1-6알킬 또는 할로겐이며, R^2b는 수소이고;

R^4a 및 R^4b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 수소, C_l-6알킬, Ar²C_l-6알킬, (Ar²)(하이드록시)C_l-6알킬, Het-C_l-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 모노- 및 디-(C_l-6알킬옥시)C_l-6알킬, (하이드록시C_l-6알킬)옥시C_1-6알킬, Ar¹C_1-6알킬옥시-C_1-6알킬, 디하이드록시C_1-6알킬, (C_1-6알킬옥시)(하이드록시)C_1-6알킬, (Ar¹C_1-6알킬옥시)(하이드록시)C_l-6알킬, Ar¹옥시-C_1-6알킬, (Ar¹옥시)(하이드록시)-C_1-6알킬, 아미노C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노-C_1-6알킬, 카르복실C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시카르보닐C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐C_1-6알킬, (C_1-4알킬-옥시)₂P(=O)-C_1-6알킬, (C_1-4알킬옥시)₂P(=O)-O-C_1-6알킬, 아미노설포닐-C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, Ar²카르보닐, Het-카르보닐, Ar²C_1-6알킬카르보닐, Het-C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬설포닐, 아미노설포닐, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐, Ar²설포닐, Ar²C_1-6알킬설포닐, Ar², Het, Het-설포닐, HetC_1-6알킬설포닐로 구성된 치환기의 그룹으로부터 각각 개별적으로 선택되고;

R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R^5a 및 R^5b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있고, 각각 개별적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R^5a 및 R^5b는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

R^5c 및 R^5d는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있고, 각각 개별적으로 수소 또는 C_1-6알킬이거나;

R^5c 및 R^5d는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;

Ar¹은 페닐이거나, 할로, 수산기, C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar²은 페닐, C_5-7사이클로알킬로 어닐레이트(annelate)된 페닐, 또는 할로, 시아노, C_1-6알킬, Het-C_1-6알킬, Ar¹-C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 시아노C_2-6알케닐, R^6b-O-C_3-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C_2-6알키닐, R^6b-O-C_3-6알키닐, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), 폴리할로-C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬옥시, 폴리할로C_1-6알킬티오, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-10알킬 R^6b-S-C_1-6알킬,R^6c-S(=O)₂-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=O)-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-O-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환된 페닐;

R^6a는 수소, C_1-6알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, Ar¹카르보닐, Ar¹C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬설포닐, Ar¹설포닐, Ar¹C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, (카르복실)-C_1-6알킬, (C_1-6알킬옥시카르보닐)-C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C_1-6알킬, 아미노설포닐-C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C_1-6알킬, Het, Het-C_1-6알킬, Het-카르보닐, Het-설포닐, 또는 Het-C_1-6알킬카르보닐이고;

R^6b는 수소, C_1-6알킬, Ar¹ 또는 Ar¹C_1-6알킬이고;

R^6c는 C_1-6알킬, Ar¹ 또는 Ar¹C_1-6알킬이고;

Het는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인도리닐, 인돌릴로부터 선택된 헤테로사이클이며, 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar¹, C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, Ar¹C_1-4알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_l-6알킬) 아미노, (하이드록시C_1-6알킬)아미노에 의해 치환되거나 비치환되고, 1개 또는 2개의 C_1-4알킬 라디칼에 의해 더 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk^l은 C_1-6알칸디일이고;

R^7a는 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 1-옥소-티아졸리딘, 1,1-디옥소티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 1-옥소-티오몰포리닐, 1,1-디옥소티오몰포리닐, 헥사하이드로옥사제핀, 헥사하이드로티아제핀, 1-옥소-헥사하이드로티아제핀 및 1,1-디옥소헥사하이드로티아제핀으로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고; 여기서, 각각의 상기 헤테로사이클은 C_1-6알킬, 수산기, 카르복실, C_1-4알킬옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, C_1-4알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-d)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c-1) 또는

(I-c-2)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c-3)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^3b, R^4a는 제1항에 정의된 바와 같으며,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ 각각은 개별적으로 할로, 시아노, C_l-6알킬, Het-C_1-6알킬, Ar¹-C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 시아노C_2-6알케닐, R^6b-O-C_3-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C_2-6알키닐, R^6b-O-C_3-6알키닐, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), 폴리할로C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬옥시, 폴리할로C_1-6알킬티오, R^6c-C(O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-6알킬, R^6b-S-C_1-6알킬, R-S(=0)₂-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=O)-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-O-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-에서 선택되며;

Alk는 C_1-6알칸디일이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c-4)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^4a, R^2b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같으며;

R⁹, R¹⁰, Rⁿ 및 Alk는 제5항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c-5)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^3b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk^l 및 R^7a 는 제2항에 정의된 바와 같으며;

R⁹, R¹⁰ 및 Alk는 제5항에 정의된 바와 같고;

R^6a은 수소, C_1-6알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐, Ar¹카르보닐, Ar¹C_1-6알킬카르보닐, C_1-6알킬설포닐, Ar¹설포닐, Ar¹C_1-6알킬설포닐, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 아미노C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, (카르복실)-C_1-6알킬, (C_1-6알킬옥시카르보닐)-C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노카르보닐C_1-6알킬, 아미노설포닐-C_1-6알킬, 모노- 및 디(C_1-6알킬)아미노설포닐-C_1-6알킬, Het, Het-C_1-6알킬, Het-카르보닐, Het-설포닐, 또는 Het-C_1-6알킬카르보닐이고;

R^6b는 수소, C_1-6알킬, Ar¹ 또는 Ar¹C_1-6알킬이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-c-6)

상기 식에서,

R⁵, G, R^l, R^2b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같으며;

R⁹, R^l0 및 Alk는 제5항에 정의된 바와 같고;

R^6a 및 R^6b는 제7항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:

(I-d-1)

또는

(I-d-2)

상기 식에서,

R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b는 제1항에 정의된 바와 같고,

Alk¹ 및 R^7a는 제2항에 정의된 바와 같다.
제2항에 있어서, R^7a가 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 헥사하이드로옥사제핀, 헥사하이드로티아제핀으로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 각각의 상기 헤테로사이클은 C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 아미노카르보닐C_1-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것인 화합물.
제2항에 있어서, R^7a가 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 몰포리닐 또는 티오몰포리닐이며, 각각의 상기 헤테로사이클은 C_1-6알킬, 하이드록시-C_l-6알킬, 아미노카르보닐C_l-6알킬로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것인 화합물.
제2항에 있어서, R^7a가 몰포리닐인 화합물.
제5항에 있어서, Alk가 메틸렌인 화합물.
제2항에 있어서, Alk¹이 C_l-4알칸디일인 화합물.
제5항에 있어서, R⁹, R¹⁰, R¹¹이 할로, 시아노, C_1-6알킬, Het-C_1-6알킬, Ar¹-C_1-6알킬, 시아노-C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 시아노C_2-6알케닐, R^6b-O-C_3-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C_2-6알키닐, R^6b-O-C_3-6알키닐, Ar¹, Het, R^6a-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-C_1-6알킬-SO₂-, -N(R^6aR^6b), CF₃, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-6알킬, R^6b-S-C_1-6알킬, R^6c-S(=O)₂-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-C_1-6알킬, R^6a-O-C(=O)-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6알킬, R^6c-C(=O)-NR^6b- 및 H₂N-C(=NH)-에서 선택되는 것인 화합물.
제5항에 있어서, R⁹, R¹⁰, R¹¹이 C_1-6알킬, Het-C_1-6알킬, Ar¹-C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 시아노-C_2-6알케닐, R^6b-O-C_3-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C_2-6알키닐, R^6b-O-C_3-6알키닐, R^6b-O-C_1-6알킬, R^6b-S-C_1-6알킬, R^6c-S(=O)₂-C_1-6알킬, N(R^6aR^6b)-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=0)-C_1-6알킬 및 N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6알킬에서 선택되는 것인 화합물.
제5항에 있어서, R⁹, R¹⁰, R¹¹이 C_1-6알킬, Het-C_1-6알킬, Ar1-C_1-6알킬, 시아노C_1-6알킬, C_2-6알케닐, 시아노-C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노C_2-6알키닐, R^6b-O-C_1-6알킬, 아미노-S(=0)₂-C_1-6알킬, R^6b-O-C(=O)-C_1-6알킬, 아미노-C(=O)-C_1-6알킬, 모노- 및 디아미노-C(=O)-C_1-6알킬에서 선택되는 것인 화합물.
제5항에 있어서, R⁹, R¹⁰, R¹¹이 C_1-6알킬 또는 R^6b-O-C_1-6알킬이고; R^l0 및/또는 R¹¹이 수소일 수도 있는 화합물.
제1항에 있어서, G가 C_l-l0알칸디일인 화합물.
제1항에 있어서, G가 메틸렌인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 하기 화학식 (c-4)의 라디칼, 피라지닐, 또는 피리딜이며;

(c-4)

여기서 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 화학식(c-4)의 라디칼은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, Ar¹C_1-6알킬옥시, 하이드록시C_1-6알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미C_1-6알킬, 폴리할로C_1-6알킬, C_1-6알킬카르보닐아미노, C_1-6알킬-SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO₂-NR^5c, C_1-6알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-0)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6알킬옥시(CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹C_1-6알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으며; 각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; 각 m은 독립적으로 1 또는 2이며; Ar¹, R^5c, R^5d는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 Ar¹, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, m이 2인 화학식(c-4)의 라디칼, 피라지닐 또는 피리딜이고, 각각의 상기 라디칼은 할로, 수산기, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, Ar¹C_1-6알킬옥시, (C_1-6알킬옥시)C_1-6알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 할로, 수산기, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 퀴놀리닐; m이 2이고 C_1-6알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 (c-4) 라디칼; C_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 벤지미다졸릴; 수산기, 할로, C_1-6알킬, 벤질옥시 및 C_1-6알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜; C_1-6알킬에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 치환되거나비치환된 피라지닐; 또는 할로, 수산기, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, Ar¹C_1-6알킬옥시, (C_1-6알킬옥시)C_1-6알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수산기, 할로, C_1-6알킬, 벤질옥시 및 C_1-6알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수산기, C_1-6알킬 및 C_1-6알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜인 화합물.
제1항에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -N(R^4aR^4b); (R^4aR^4b)N-CO-; 수산기, 시아노, Ar², Het 또는 -N(R^4aR^4b)에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬; 및 시아노 또는 Ar²로 치환된 C_2-6알케닐에서 선택되며;

R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이고;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소, C_1-6알킬 또는 할로겐이며, R^3b는 수소이고;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소, C_1-6알킬 또는 할로겐이며, R^2b는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 어느 하나는 (R^4aR^4b)N-CO-; 수산기, Ar², Het 또는 -N(R^4aR^4b)에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6알킬; 및 Ar¹으로 치환된 C_2-6알케닐에서 선택되며;

R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소이거나;

R^2a가 수소와 다른 경우, R^2b는 수소 또는 C_1-6알킬이며, R^3b는 수소이고;

R^3a가 수소와 다른 경우, R^3b는 수소 또는 C_1-6알킬이며, R^2b는 수소이고;

Ar², Het, R^4a 및 R^4b은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
제26항에 있어서, R^2b 및 R^3b가 모두 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 2-[6-{[2-(3-하이드록시-프로필)-5-메틸-페닐아미노]-메틸}-2-(3-몰포린-4-일-프로필아미노)-벤지미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올인 화합물.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성성분으로 치료학적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물의 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제용 약제학적 조성물.
삭제
(a) 하기 반응식과 같이, 화학식 (II)의 중간체를 시약 (III)과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서

Q, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3b 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같고,

W는 이탈기를 나타낸다.
(b) 하기 반응식과 같이, 화합물 (I-1-a) 또는 (I-1-b)를 환원시켜 화합물 (I-2-a) 또는 (I-2-b)를 수득하고, 이어서 (I-2-a) 또는 (I-2-b)의 알코올기를 온화한 산화제로 산화시켜 중간체 (I-3-a) 또는 (I-3-b)를 수득하고, 이어서 (I-3-a) 또는 (I-3-b)를 알킬화시켜 (I-4-a) 또는 (I-4-b)를 수득한 다음, 이를 더 알킬화시켜 (I-5-a) 또는 (I-5-b)를 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서

Q, G, R¹, R^3b 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같고,

R¹²는 C_1-6알킬이며,

R^4a 및 R^4b은 제1항에 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것이다.
(c) 하기 반응식과 같이, (I-2-a) 또는 (I-2-b)의 알코올기를 이탈기로 변환시키고, 이어서 생성된 산물을 아민과 반응시켜서 (I-6-a) 또는 (I-6-b)를 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서

Q, G, R¹, R^3b 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같고,

R^4a 및 R^4b은 제1항에 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것이다.
(d) 하기 반응식과 같이, 위티그(Wittig) 또는 위티그-호너(Wittig-Horner) 방법을 사용하여 중간체 (I-3-a) 또는 (I-3-b)을 화합물 (I-7-a) 또는 (I-7-b)로 변환시키고; (I-7-a) 또는 (I-7-b)의 이중결합을 선택적으로 환원시켜서 화합물 (I-8-a) 또는 (I-8-b)를 수득하고; (I-9-a) 또는 (I-9-b)의 시아노기를 메틸렌-아민기로 환원시켜 (I-10-a) 또는 (I-10-b)를 수득하고; (I-10-a) 또는 (I-10-b)를 모노- 또는 디알킬화시켜 (I-11-a) 또는 (I-11-b); 또는 (I-12-a) 혹은 (I-12-b)를 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서

Q, G, R¹, R^3b 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같고,

R^4a 및 R^4b은 제1항에 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것이며,

Alk¹은 C_4-6알칸디일이고,

R^2a-1은 제1항에 정의된 알케닐에 대한 치환기 중 하나이다.