ES2303653T3 - Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. - Google Patents

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Koenraad Jozef Lodewijk Andries
Jerome Michel Claude Fortin
Philippe Muller
Frederic Marc Maurice Doublet
Christophe Meyer
Rudy Edmond Willebrords
Tom Valerius Josepha Gevers
Philip Maria Martha Bern Timmerman
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ver fórmula) Un N-óxido, sal de adición, amino cuaternario, complejo de metal, o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; donde G es un enlace directo o C1-10alcanediil sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de forma individual a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, C1-6alquiloxi, Ar1C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, Ar1C1-6alquiltio, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n- o Ar1C1-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-; R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de la fórmula (Ver fórmula) donde cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o, cuando fuera posible, más como por ejemplo 2,3,4 ó 5 sustituyentes seleccionados de forma individual, a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, C1-6Alquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, C1-6alquiloxiC1-6Alquilo, Ar1, Ar1C1-6Alquilo, Ar1C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6Alquilo, mono-o di(C1-6Alquil)amino, mono-o di(C1-6Alquil)aminoC1-6Alquilo, polihaloC1-6Alquilo, C1-6Alquilcarbonilamino, C1-6Alquil-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, C1-6alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, C1-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n-, Ar1C1-6alquiloxi(-CH2-CH2-O)n- y mono-o di(C1-6Alquil)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n es de manera independiente 1, 2, 3 ó 4; cada m es de manera independiente 1 ó 2; cada p es de manera independiente 1 ó 2; cada t es de manera independiente 0, 1 ó 2; Q es R7, pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 o homopiperidinilo sustituido por R7 donde R7 es C1-6Alquilo sustituido por un heterociclo o R7 es C1-6Alquilo sustituido tanto por un radical-OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C1-6Alquilo, hidroxiC1-6Alquilo, aminocarbonilC1-6Alquilo, hidroxi, carboxilo, C1-4alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C1-4Alquil)aminocarbonil, C1-4Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C1-4Alquil)aminosulfonilo; R8 es ...

Description

Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicación del virus sincitial respiratorio.
La presente invención se refiere al morfolinilo que contiene benzimidazoles que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV). Además se refiere a la preparación de los mismos y a las composiciones que comprenden a estos compuestos.
El RSV humano o el Virus Sincitial Respiratorio es un virus de ARN amplio, miembro de la familia de Paramyxoviridae, de la subfamilia pneumoviridae junto con el virus bovino RSV. El RSV humano es responsable de un espectro de las enfermedades del tracto respiratorio en la gente de todas las edades en todo el mundo. Constituye la causa principal de las enfermedades del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de todos los niños se encuentran con el RSV en su primer año de vida y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en los niños jóvenes puede causar daños en el pulmón que persisten durante años y pueden contribuir a la enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (espasmo crónico, asma crónica). Los niños de edad más avanzada y los adultos a menudo sufren de un resfrío común (malo) después de la infección por RSV. En la edad adulta, la susceptibilidad aumenta nuevamente y el RSV ha estado involucrado en una cantidad de brotes de neumonía en las personas de edad avanzada dando como resultado una mortalidad significativa.
La infección con un virus proveniente de un subgrupo determinado no protege contra una infección subsiguiente con un RSV aislado del mismo subgrupo en la temporada invernal siguiente. La reinfección con el RSV es por lo tanto común, a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y B.
Hoy han sido aprobadas solamente tres drogas para su utilización contra la infección RSV. La primera es ribavirina, un análogo de nucleosido, brinda un tratamiento en aerosol para la infección severa por RSV en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la eficacia altamente variable limitan su uso. Las otras dos drogas, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser utilizados de un modo preventivo.
Todos los demás intentos por desarrollar una vacuna contra el RSV segura y efectiva han resultado un fracaso hasta el momento. Las vacunas inactivas no lograron protección contra la enfermedad y de hecho en algunos casos realzaron la enfermedad durante la enfermedad subsiguiente. Se han intentado vacunas de vida atenuada con éxito limitado. Existe una necesidad clara de conseguir una droga eficaz, no tóxica y fácil de administrar contra la replicación del RSV.
Con anterioridad, los benzimidazoles y las imidazopiridinas como inhibidores de la replicación del RSV han sido descritos en WO 01/00611, WO 01/00612 y WO 01/00615.
Diversas series de bencimidazolil e imidazopiridinil piperidinas han sido descritas en las patentes, en las solicitudes de patentes y en las publicaciones de Janssen Pharmaceutica N.V. como compuestos que poseen propiedades antihistamínicas. Ver por ejemplo, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. en Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc., Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985).
La presente invención se refiere a los inhibidores de la replicación del RSV, los cuales se pueden representar por medio de la fórmula (I)
1
sus N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas donde,
G es un enlace directo o C_{1-10}alcanediil opcionalmente substituido por uno o más sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, Ar^{1}C_{1-6}alquiltio, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- o Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-
O)_{n}-;
R^{1} es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico o bicíclico que es seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de la fórmula
2
3
donde
cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos se puede sustituir de manera opcional por 1 o donde sea posible más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono-o di(C_{1-6}alquilo)amino, mono-o di(C_{1-6}alquilo)aminoC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilamino, C_{1-6}alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono-o di(C_{1-6}alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n independientemente es 1, 2, 3 ó 4;
cada m independientemente es 1 ó 2;
cada p independientemente es 1 ó 2;
cada t independientemente es 0, 1 ó 2;
Q es R^{7}, pirrolidinilo sustituido por R^{7}, piperidinilo sustituido por R^{7} u homopiperidinilo sustituido por R^{7} donde
R^{7} es C_{1-6}alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como un heterociclo, donde dicho heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina; donde cada uno de los mencionados heterocilos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminocarbonilC_{1-6}alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilo;
R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o Ar^{1}C_{1-6}alquilo;
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de halo, opcionalmente C_{1-6}alquilo mono o polisustituido, opcionalmente C_{2-6}alquenilo mono o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar^{2}, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, N(R^{4a}R^{4b})carbonilo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{2}oxi, Ar^{2}C_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, o -C(=Z)Ar^{2}; y el otro uno de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
donde
-
=Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}alquilo; y
-
los sustituyentes opcionales sobre C_{1-6}alquilo y C_{2-6}alquenilo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes en relación uno con el otro, y cada uno es seleccionado en forma independiente del grupo de sustituyentes que consisten en hidroxi, ciano, halo, nitro, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, Het, Ar^{2}, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquilo-S(=O)_{t}, Ar^{2}oxi, Ar^{2}-S(=O)_{t}, Ar^{2}C_{1-6}alquiloxi, Ar^{2}C_{1-6}alquil-S(=O)_{t}, Het-oxi, Het-S(=O)_{t}, HetC_{1-6}alquiloxi, HetC_{1-6}alquil-S(=O)_{t}, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo y -C(=Z)Ar^{2};
en caso de que R^{2a} sea diferente del hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o halógeno y R^{3b} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente del hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o halógeno y R^{2b} es hidrógeno;
R^{4a} y R^{4b} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto al otro, y cada uno de ellos es seleccionado en forma independiente del grupo de sustituyentes que consisten en hidrógeno, C_{1-6}alquilo, Ar^{2}C_{1-6}alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, mono- y di-(C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquilo, (hidroxiC_{1-6}alquilo)oxiC_{1-6}alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}alquilo, dihidroxiC_{1-6}alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi) C_{1-6}alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}alquilo, Ar^{1}oxi-C_{1-6}alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- y di(C_{1-6}alquilo)amino-C_{1-6}alquilo, carboxil-C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquilo, aminocarbonilC_{1-6}alquilo, mono- y di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilC_{1-6}alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}alquilo, mono- y di(C_{1-6}alquilo)aminosulfonil-C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonilo, Ar^{2}carbonilo, Het-carbonilo, Ar^{2}C_{1-6}alquilcarbonilo, Het-C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- y di(C_{1-6}alquil)aminosulfonilo, Ar^{2}sulfonilo, Ar^{2}C_{1-6}alquilsulfonilo, Ar^{2}, Het, Het-sulfonilo, HetC_{1-6}alquilsulfonilo;
R^{5} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{5a} y R^{5b} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto del otro y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5a} y R^{5b} tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH_{2})_{s}- donde s es 4 ó 5;
R^{5c} y R^{5d} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto del otro y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
R^{5c} y R^{5d} tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH_{2})_{s}- donde s es 4 ó 5;
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquiloxi;
Ar^{2} es fenilo, fenilo templado con C_{5-7}cicloalquilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}alquilo, cianoC_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, cianoC_{2-6}alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, cianoC_{2-6}alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}alquil-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), polihaloC_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquiltio, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-10}alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}alquilo, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-C_{1-3}alquilo, R^{6c}-C(=O)-O-C_{1-6}alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
R^{6a} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, Ar^{1}sulfonilo, Ar^{1}C_{1-6}alquilsulfonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquilo)aminoC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, (carboxilo)-C_{1-6}alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonilo)-C_{1-6}alquilo, aminocarbonilC_{1-6}alquilo, mono- y di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilC_{1-6}alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}alquilo, mono- y di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil-C_{1-6}alquilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-C_{1-6}alquilcarbonilo;
R^{6b} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-4}alquilo;
R^{6c} es C_{1-6}alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-6}alquilo;
Het es un heterociclo que se selecciona a partir de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, cada uno de los heterociclos mencionados puede ser substituido de manera opcional por oxo, amino, Ar^{1}, C_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, Ar^{1}C_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquilo)aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, (hidroxiC_{1-6}alquil)amino, y de manera opcional además por uno o dos radicales C_{1-4}alquilo.
La invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), o a N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo de metal y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, para la elaboración de un medicamento para inhibir la replicación de RSV. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación de RSV en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo de metal y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
En otro aspecto, esta invención se refiere a los compuestos nuevos de la fórmula (I) al igual que a los métodos para preparar dichos compuestos.
Los términos "C_{1-6}alquilo polisustituido" y "C_{2-6}alquenilo polisustituido" tal como se utilizaron en la definición de R^{2a} y R^{3a} significan que comprenden los radicales C_{1-6}alquilo que tienen dos o más sustituyentes, por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular dos o tres sustituyentes, además en particular dos sustituyentes. El límite superior del número de sustituyentes se determina por el número de átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados al igual que por medio de las propiedades generales de los sustituyentes tales como su voluminosidad, permitiendo estas propiedades que la persona especializada determine el límite superior mencionado.
El término "C_{1-10}alcanediilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes" tal como se utiliza en la definición de G se refiere a comprender los radicales C_{1-10}alcanediilo que no tienen ninguno, uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo ninguno, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular ninguno, uno, dos o tres sustituyentes, además en particular ninguno, uno o dos sustituyentes. Además aquí, el límite superior del número de sustituyentes es determinado por los factores que se mencionaron con anterioridad.
Tal como se utilizó con anterioridad y como se utilizará de aquí en adelante, "polihaloC_{1-6}alquilo" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, en polihaloC_{1-6}alquiloxi, se define como C_{1-6}alquilo sustituido por mono- o polihalo, en particular C_{1-6}alquilo sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halo, tales como metilo o etilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. También se incluyen los grupos de perfluoro C_{1-6}alquilo, que son grupos C_{1-6}alquilo en los cuales todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de fluoro, por ejemplo, pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC_{1-4}alquilo, los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes.
Cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos de la definición de R^{1} puede ser sustituido de manera opcional por 1 o donde sea posible por más sustituyentes, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes. En particular, los mencionados heterociclos pueden ser sustituidos de manera opcional por hasta 4, hasta 3, hasta 2 sustituyentes o hasta 1 sustituyente.
Cada Ar^{1} o Ar^{2} puede ser fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes, como por ejemplo 5 ó 4 sustituyentes o, lo que resulta de mayor preferencia, hasta 3 sustituyentes o hasta dos sustituyentes o por un sustituyente.
Un "R^{6b}-O-C_{3-6}alquenilo" o "R^{6b}-O-C_{3-6}C_{3-6}alquinilo" radical tal como se mencionó entre los sustituyentes de Ar^{2} en particular tiene el grupo R^{6b}-O- en un átomo de carbono saturado.
Un grupo hidroxiC_{1-6}alquilo cuando se sustituye en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno de preferencia es un grupo hidroxiC_{2-6}alquilo donde el grupo hidroxi y el oxígeno o el nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono.
Un grupo dihidroxiC_{1-6}alquilo tal como se mencionó por ejemplo en la definición de R^{4a} y R^{4b}, es un grupo C_{1-6}alquilo que tiene dos sustituyentes hidroxi que en particular son sustituidos en diferentes átomos de carbono. Los términos (C_{1-6}alquiloxi) (hidroxi) C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}alquilo se refieren a un sustituto radical C_{1-6}alquilo con tanto un grupo C_{1-6}alquiloxi como un grupo hidroxi, con dos grupos C_{1-6}alquiloxi y con un grupo Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi y un hidroxi, respectivamente. Con preferencia en estos radicales los sustituyentes en el grupo C_{1-6}alquilo están en un átomo de carbono diferente del carbono unido al átomo de nitrógeno al cual están unidos R^{4c} y/o R^{4b}.
Tal como se utiliza en la presente invención, C_{1-3}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo y los similares; C_{1-4}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como por ejemplo el grupo definido para C_{1-3}alquilo y butilo y otros similares; C_{2-4}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y otros similares; C_{1-6}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para C_{1-4}alquilo y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y otros similares; C_{1-9}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono como por ejemplo los grupos definidos para C_{1-6}alquilo y heptilo, octilo, nonilo 2-metilhexilo, 2-metilheptilo y otros similares; C_{1-10}alquilo como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para C_{1-9}alquilo y decilo, 2-metilnonilo y otros similares.
El término "C_{3-6}alquenilo" utilizado en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a comprender los radicales de hidrocarbono no saturados de cadena lineal o ramificada que tienen por lo menos una unión doble, o preferentemente que tienen una unión doble y de 3 a 6 átomos de carbono como por ejemplo propenilo, buten-1-il, buten-2-il, penten-1-il, penten-2-il, hexen-1-il, hexen-2-il, hexen-3-il, 2-metilbuten-1-il, y otros similares. El término "C_{2-6}alquenilo" utilizado en la presente invención como un grupo o parte de un grupo se refiere a que comprende los grupos C_{3-6}alquenilo y etileno. El término "C_{3-6}alquinilo" define los radicales de hidrocarbono no saturados de cadena lineal o ramificada que tienen una triple unión y de 3 a 6 átomos de carbono como por ejemplo propenilo, butino-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-il, pentin-2-ilo, hexin-1-il, hexin-2-il, hexin-3-il, 2-metilbutin-1-ilo, y otros similares. El término "C_{2-6}alquinilo" que se utiliza aquí como un grupo o como parte de un grupo se refiere a comprender grupos C_{3-6}alquinilo y etinilo. C_{3-7}cicloalquilo es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. C_{2-5}alcanediilo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo y otros similares, C_{1-4}alcanodiilo define los radicales bivalentes de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo y otros similares; C_{1-6}alcanodiilo se refiere a que incluyen C_{1-4}alcanodiilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono como por ejemplo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y otros similares; C_{1-10}alcanodiilo significa que incluye C_{1-6}alcanodiilo y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono como por ejemplo 1,7-heptanodiilo, 1,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1,10-decanodiilo y otros similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término 'R^{7} es C_{1-6}alquilo sustituido tanto por un radical-OR^{8} como por un heterociclo se refiere a un radical C_{1-6}alquilo que soporta dos sustituyentes, es decir el grupo -OR^{8} y un heterociclo unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono de la mitad de C_{1-6}alquilo. Con preferencia el grupo -OR^{8} se une a un átomo de carbono de la mitad de C_{1-6}alquilo que no es adyacente (que no está en la posición \alpha) a un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno). Más preferentemente el radical R^{7} que es sustituido por C_{1-6}alquilo tanto con un radical -OR^{8} como un heterociclo es un radical que puede ser representado por la fórmula -CH_{2}-CH(OR^{8})-CH_{2}-.
El heterociclo en R^{7} preferentemente está unido al grupo C_{1-6}alquilo por medio de su átomo de nitrógeno. Los radicales hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina y 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina con preferencia son 1,4-hexahidrooxazepina, 1,4-hexahidrotiazepina, 1-oxo-1,4-hexahidrotiazepina y 1,1-dioxo-1,4-hexahidrotiazepina.
Tal como se utilizó en la presente con anterioridad, el término (=O) forma una mitad carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, una mitad sulfóxido cuando está unida a un átomo de azufre y una mitad sulfonilo cuando dos de los términos mencionados están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una mitad hidroxiimina cuando está unida a un átomo de carbono.
El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utilizó con anterioridad y como se utilizará de aquí en adelante, polihaloC_{1-6}alquilo como un grupo o parte de un grupo se define como C_{1-6}alquil mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo. En caso de que más de un átomo halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloC_{1-4}alquilo, los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes.
Debe observarse que las posiciones del radical en cualquier mitad molecular utilizada en las definiciones puede estar en cualquier lugar en dicha mitad en la medida que sea químicamente estable.
Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquiera de las variables se produce más de una vez en cualquiera de los constituyentes, cada una de las definiciones es independiente.
Cada vez que se lo utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o un término similar, significa que incluyen los compuestos de la fórmula general (I), sus N-óxidos, las sales adicionales, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas. Un subgrupo interesante de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos son por lo tanto los N-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I).
Se apreciará que algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utilizó en la presente con anterioridad define todos los compuestos posibles producidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de uniones pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, los cuales pueden poseer los compuestos de la fórmula (I).
A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que puede poseer dicho compuesto. La mezcla mencionada puede contener todos los diastereómeros y/o los enanciómeros de la estructura básica molecular del compuesto mencionado. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en la forma pura como en una mezcla de una con la otra están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricas de los compuestos y los intermediarios como se mencionan en la presente son definidos como isómeros substancialmente libres de otras formas enancioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de los compuestos o intermediarios mencionados. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos un 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los demás isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, el 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, los compuestos o los intermediarios que tengan un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, aún más en particular que tengan un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más particularmente que tengan un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos "enancioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben comprenderse de un modo similar, pero luego en relación con el exceso enanciomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de esta invención se pueden obtener por medio de la aplicación de los procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los enanciómeros pueden estar separados uno del otro por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con los ácidos o bases ópticamente activos. Los ejemplos de las mismas son el ácido tarático, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido ditoluoiltartárico y el ácido camposulfónico. Alternativamente, los enanciómeros se pueden separar por medio de técnicas cromatográficas utilizando las fases quirales estacionarias. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de inicio adecuados con tal que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por medio de los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa los materiales de inicio enancioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) se pueden obtener por separado por medio de los métodos convencionales. Los métodos de separación física adecuados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, la cristalización y la cromatografía selectivas, por ejemplo, la cromatografía por columna.
Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), N-óxidos, las sales, los solventes, las aminas cuaternarias, o los complejos de metal y los intermediarios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no fue determinada experimentalmente. Una persona especializada en el arte es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando los métodos conocidos en el arte como por ejemplo, la difracción de rayos X.
La presente invención también está destinada a incluir todos los isótopos de los átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isótopos de carbono incluyen el C-13 y el C-14.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllos en los cuales el contraión es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. No obstante ello, las sales de ácidos y bases, que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también pueden encontrar un uso, por ejemplo, en la preparación o en la purificación de un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Todas las sales, ya sean o no aceptables desde el punto de vista farmacéutico, están incluidas en el ámbito de la presente invención.
Las sales de adición ácidas y básicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se mencionó con anterioridad se refieren a que comprenden las formas de sales de adición ácidas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula (I). Las sales de adición ácidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden obtener de manera conveniente mediante el tratamiento de la forma básica con tal ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, los ácidos inorgánicos tales como los ácidos hidrohalicos, por ejemplo, el ácido hidroclórico o hidrobrómico, los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y otros ácidos similares; o los ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares.
Las formas de sales denominadas en forma inversa se pueden convertir por medio del tratamiento con una base adecuada a la forma de base libre.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón acídico también se pueden convertir en su metal no tóxico o las formas de sal de adición de amina por medio del tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, los álcali y las sales de metal alcalino de la tierra, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, la N-metil-D-glucamina, las sales de hidrabamina y las sales con aminoácidos tales como por ejemplo, la arginina, la lisina y otras similares.
El término sal de adición tal como se ha utilizado con anterioridad también comprende los solvatos, de los cuales los compuestos de la fórmula (I) al igual que las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son por ejemplo los hidratos, los alcoholatos y otros similares.
El término "amina cuaternaria" tal como se ha utilizado en la presente con anterioridad define las sales de amonio cuaternarias que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un halido alquilo sustituido de manera opcional, halido arilo o halido arilalquilo, por ejemplo, el metilioduro o el bencilioduro. Se pueden utilizar otros reactivos con grupos con buena salida, tales como los sulfonatos de trifluorometano alquilo, los sulfonatos de metano alquilo y los alquil p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado en forma positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen el cloro, el bromo, el yodo, el trifluoroacetato y el acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando las resinas de intercambio de
iones.
Las formas de N-óxido de los compuestos presentes se refieren a que comprenden a los compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan hasta el denominado N-óxido.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) pueden tener propiedades de unión con metales, quelantes, complejización y por lo tanto pueden existir como complejos de metal o quelatos de metal. Tales derivados de los metalados de los compuestos de la fórmula (I) están destinados a ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas a pesar de no estar indicadas de manera explícita en la fórmula anterior tienen la intención de estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I-a):
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donde, Q, R^{5}, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b} son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I-b):
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donde Q, R^{5}, G, R^{1}, R^{3a}, R^{3b} son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente.
Una realización particular de la presente invención se refiere a la fórmula (I-a-1):
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\quad
donde Q, R^{5}, G, R^{1}, R^{4a} y R^{2b} son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y
\quad
Alq es C_{1-6}alcanodiilo;
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{11} independientemente de uno a otro tienen los mismos significados que los sustituyentes en Ar^{2} como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos; y R^{10} y/o R^{11} también puede ser hidrógeno.
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Otra realización particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I-b-1):
7
\quad
donde Q, R^{5}, G, R^{1}, R^{4a} y R^{3b} son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y
\quad
Alq es C_{1-6}alcanediilo;
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{11} independientemente uno de otro tienen los mismos significados que los sustituyentes en Ar^{2} como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos; y R^{10} y/o R^{11} también pueden ser hidrógeno.
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Aún otras realizaciones de la invención son los grupos de compuestos que pueden representarse mediante la fórmula:
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o mediante la fórmula:
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donde en (I-c) o en los radicales (I-d) R^{5}, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b} son de la manera como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y
Alq^{1} es C_{1-6}alcanodiilo;
R^{7a} es un heterociclo, teniendo el último los significados del heterociclo especificado para el radical R^{7} de las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente.
Los subgrupos que interesan son aquéllos que comprenden los compuestos de las fórmulas:
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donde en (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) o (I-d-2) los radicales R^{5}, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b} son como se especifican en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y los radicales Alq, Alq^{1}, R^{7a}, R^{9}, R^{10}, R^{11} son como se especifica con anterioridad o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y en (I-c-5) y (I-c-6) R^{6a} y R^{6b} son como se especifican en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente.
Los subgrupos preferidos son los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R^{7a} es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los mencionados heterociclos se puede sustituir de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo, C_{1-4}Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminosulfonilo; o preferentemente, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquil, hidroxiC_{1-6}Alquil, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo; o más preferentemente donde cada uno de los mencionados heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
Los subgrupos más preferidos son los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R^{7a} es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, o tiomorfolinila, donde cada uno de los mencionados heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxi-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
Los subgrupos preferidos adicionales son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R^{7a} es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo y aminocarbonilo-C_{1-6}Alquilo.
Los subgrupos adicionales preferidos son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R^{7a} es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo, el cual puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo.
Los subgrupos más preferidos son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R^{7a} es morfolinilo.
Los subgrupos adicionales preferidos son aquellos en los cuales Alq es etileno o metileno, con mayor preferencia donde Alq es metileno.
Los subgrupos adicionales preferidos son aquellos en los cuales Alq^{1} es C_{1-4}Alcanodiilo, más preferentemente donde Alq^{1} es C_{2-3}Alcanediilo.
En (I-a-1), (I-b-1), (I-c-3) o (I-c-4) R^{4a} preferentemente es hidrógeno, hidroxiC_{1-6}Alquil, aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En (I-a-1), (I-b-1), (I-c) (I-d), (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-d-1) o (I-d-2) los radicales
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{11} preferente e independientemente uno del otro son C_{1-6}Alquilo o R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo; y R^{10} y/o R^{11} también pueden ser hidrógeno; o
\quad
R^{9}, R^{10} más preferente e independientemente uno del otro son C_{1-6}Alquilo o R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo; y R^{11} es hidrógeno; o
\quad
R^{9}, R^{10} aún con mayor preferencia son C_{1-6}Alquilo y R^{11} es hidrógeno; o
\quad
R^{9} es C_{1-6}Alquilo, R^{10} es R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo y R^{11} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprende que los subgrupos definidos con anterioridad de los compuestos de la fórmula (I-a), (I-b), etc. al igual que cualquier otro definido en la presente están destinados a comprender también a todas las prodrogas, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos mencionados.
Los subgrupos particulares de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde G es C_{1-10}Alcanodiilo, más particularmente donde G es metileno.
Otros subgrupos particulares de los compuestos la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(a)
R^{1} es diferente de Ar^{1}; o donde
(b)
R^{1} es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico que es como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos.
Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(c)
R^{1} es piridilo sustituido de manera opcional por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquil, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono-o di(C_{1-6}Alquil)amino, mono-o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilamino, C_{1-6}Alquil-SO_{2}-NR^{4a}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{4a}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{4a}R^{4b}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-CR_{2}-O)_{n}- y mono-o di(C_{1-6}Alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o más en particular
(d)
R^{1} es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes de forma independiente seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, C_{1-6}Alquilo, halo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi y (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquiloxi; preferentemente donde
(e)
R^{1} es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi, C_{1-6}Alquilo, halo y C_{1-6}alquiloxi; o donde
(f)
R^{1} es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi y C_{1-6}Alquilo; más preferentemente donde
(g)
R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y C_{1-6}Alquilo; o más preferentemente donde
(h)
R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y metilo; o donde
(i)
R^{1} es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo.
Las realizaciones adicionales comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde
(j)
R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula
17
pirazinilo, o piridilo; o donde
\global\parskip1.000000\baselineskip
(k)
R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo;
donde cada uno de los radicales de (j) y (k) pueden ser sustituidos de manera opcional por los sustituyentes especificados en la definición de los compuestos de la fórmula (I) y en particular piridilo puede ser sustituido de la manera como se especificó con anterioridad en (a) a (i).
Las realizaciones adicionales comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde
(l)
R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquiloxi; o más específicamente donde
(m)
R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo o un a radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales pueden ser sustituidos de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, benciloxi; o más específicamente donde
(n)
R^{1} es fenilo sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional con hasta dos radicales seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo; benzimidazolilo sustituido de manera opcional por C_{1-6}Alquilo; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir hidroxi, halo, C_{1-6}Alquilo, benciloxi y C_{1-6}alquiloxi, pirazinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo; o piridilo sustituido o sustituido de manera opcional como se especifica con anterioridad en (a) - (i); o donde
(o)
R^{1} es fenilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir el grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi;
(p)
R^{1} es quinolinilo;
(q)
R^{1} es un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales a partir C_{1-6}Alquilo;
(r)
R^{1} es benzimidazolilo sustituido de manera opcional por C_{1-6}Alquilo; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir hidroxi, halo, C_{1-6}Alquilo, benciloxi y C_{1-6}alquiloxi,
(s)
R^{1} es pirazinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir C_{1-6}Alquilo.
Los subgrupos preferidos de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos donde G es un enlace directo o metileno y R^{1} como se especifica con anterioridad en (a) - (s). Los compuestos que se prefieren además son los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde G es un enlace directo y R^{1} es un radical (c-4), en particular donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales seleccionados a partir C_{1-6}Alquilo. Los compuestos que además se prefieren de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde G es metileno y R^{1} es como se especifica con anterioridad en (a) - (s), pero es diferente de un radical (c-4).
Los subgrupos particulares adicionales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde R^{5} es hidrógeno.
Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es R^{7}.
Los compuestos que interesan son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo, C_{1-4}Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminosulfonilo; o con preferencia, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo; o con mayor preferencia donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
Un subgrupo de los compuestos que interesa son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquilo sustituido con un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxi-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
Otro subgrupo interesante de los compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo y aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo.
Aún otro subgrupo interesante de los compuestos son los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquilo sustituido por morfolinilo, el cual puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo, o con preferencia donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquilo sustituido por morfolinilo.
Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es pirrolidinilo sustituido por R^{7}, piperidinilo sustituido por R^{7} u homopiperidinilo sustituido por R^{7}; en particular donde Q es piperidinilo sustituido por R^{7}.
Aún otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es pirrolidinilo sustituido por R^{7}, piperidinilo sustituido por R^{7} u homopiperidinilo sustituido por R^{7}; en particular donde Q es piperidinilo sustituido por R^{7}; donde
(a)
cada R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, o hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo, C_{1-4}Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminosulfonilo; o con preferencia, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo; o más preferentemente donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo; o
(b)
donde cada R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxi-C_{1-6}Alquilo y aminocarbonilC_{1-6}Alquilo; o
(c)
donde cada R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical -OR^{8} como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo y aminocarbonilC_{1-6}Alquilo; o
(d)
donde cada R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido por morfolinilo, el cual puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo; o con preferencia
(e)
donde Q es R^{7} y el último es C_{1-6}Alquil sustituido por morfolinilo.
Son de un interés particular los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde R^{8} es hidrógeno.
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
\newpage
(a)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono- y di-(C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, (hidroxiC_{1-6}Alquil)oxiC_{1-4}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, dihidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi) (hidroxi)C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi) (hidroxi) C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}oxiC_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}AlquilcarbonilC_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{2}carbonil, Het-carbonilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilcarbonilo, Het-C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{2} y Het; o donde
(b)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono- y di-(C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, (hidroxiC_{1-6}Alquil)oxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, dihidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi) (hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}oxi-C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil) aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}AlquilcarbonilC_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}Alquiloxi, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Ar^{2} y Het; o donde
(c)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, (hidroxiC_{1-6}Alquilo)oxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}oxi-C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquilo)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo y Ar^{1}; o donde
(d)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, (hidroxiC_{1-6}Alquilo)oxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}oxiC_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo y Ar^{1}.
Los subgrupos interesantes de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(e)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, morfolinil-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquil y Ar^{1}; o donde
(f)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados a partir hidrógeno, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonil-C_{1-6}Alquilo; o donde
(g)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo; o donde
(h)
cada uno de R^{4a} y R^{4b} son seleccionados en forma independiente a partir de hidrógeno, hidroxiC_{1-6}Alquilo y aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
Otros subgrupos de interés de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
R^{4a} es hidrógeno y R^{4b} es como se especificó con anterioridad en las definiciones restringidas (a) a (h).
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(a)
Ar^{2} es fenilo, fenilo templado con C_{5-7}cicloAlquilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, CF_{3}-oxi, CF_{3}-tio, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
(b)
Ar^{2} es fenilo, fenilo templado con C_{5-7}cicloAlquilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes, o por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados a partir de halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquil-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo,R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, H_{2}N-C(=NH)-;
(c)
Ar^{2} es fenilo, fenilo templado con C_{5-7}cicloalquilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-;
(d)
Ar^{2} es fenilo, fenilo templado, con C_{5-7}cicloalquilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-4}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo;
(e)
Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, hidroxi-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, hidroxi-C_{3-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, amino-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, mono- y di-C_{1-6}Alquilo amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo;
(f)
Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, amino-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, mono- y di-C_{1-6}Alquilamino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo;
(g)
Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo y amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo; o seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo, hidroxi-C_{1-6}Alquilo y amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo.
Las limitaciones de las sustituciones en Ar^{2} como se especificaron en (a) - (g) con anterioridad se aplican de manera preferente a cualquier Ar^{2} que forme parte de un R^{2a} o R^{3a} radical, siendo C_{1-6}Alquilo sustituido por un radical -NR^{4a}R^{4b} donde R^{4a} y/o R^{4b} es o son un Ar^{2} radical.
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(h)
Ar^{2} es fenilo sustituido por C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, amino-S(=O)_{2} -C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, mono- y di-C_{1-6}Alquilamino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo; y de manera opcional sustituido además por uno o dos de los sustituyentes de Ar^{2} que han sido mencionados con anterioridad en las restricciones (a) a (g); o
(i)
Ar^{2} es fenilo sustituido por R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo; o fenilo sustituido por hidroxi-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo; y de manera opcional sustituido además por uno o dos de los sustituyentes en Ar^{2} que han sido mencionados con anterioridad en las restricciones (a) a (g).
Las limitaciones de las sustituciones en Ar^{2} como se especifica en (h) - (i) con anterioridad preferentemente se aplican a cualquier Ar^{2} que sea parte de un R^{2a} o R^{3a} radical que sea C_{1-6}Alquilo sustituido por un radical Ar^{2}.
Los demás subgrupos son los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde:
(a)
R^{6a} en particular es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Het, Het-C_{1-6}Alquilo, Het-carbonilo, Het-C_{1-6}Alquilcarbonilo;
(b)
R^{6a} más particularmente es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquilo)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquilo)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Het, Het-C_{1-6}Alquilo;
(c)
R^{6a} además en particular es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo;
(d)
R^{6a} además es en particular hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, morfolinil-C_{1-6}Alquilo; (e) R^{6a} además en particular es hidrógeno, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo; o donde
(e)
R^{6a} es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-6}Alquilo; o R^{6a} es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo; o R^{6a} es hidrógeno.
Los subgrupos adicionales son los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde:
(f)
R^{6b} con preferencia es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo; o con mayor preferencia es hidrógeno;
(g)
R^{6c} con preferencia es C_{1-6}Alquilo.
En el grupo de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I):
(a)
Ar^{1} con preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, trifluormetilo, y C_{1-6}alquiloxi;
(b)
Ar^{1} con mayor preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo, hidroxi, C_{1-6}Alquil y C_{1-6}alquiloxi;
(c)
Ar^{1} con mayor preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo y C_{1-6}Alquilo.
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde
(a)
Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que pueden ser sustituidos de manera opcional por oxo, amino, Ar^{1}, C_{1-4}Alquilo, aminoC_{1-4}Alquilo, Ar^{1}C_{1-4}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)amino, (hidroxiC_{1-6}Alquil)amino, y de manera opcional además con uno o dos radicales C_{1-4}Alquilo; o
(b)
Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que de manera opcional puede ser sustituido por oxo, amino, Ar^{1}, C_{1-4}Alquilo, aminoC_{1-4}Alquilo, y además de manera opcional con uno o dos radicales C_{1-4}Alquilo; o
(c)
Het es furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolinilo, que de manera opcional puede ser sustituido por uno o dos radicales C_{1-4}Alquilo.
(d)
Het es morfolinilo, que puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos radicales C_{1-4}Alquilo; o
(d)
Het es morfolinilo.
Una realización particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y donde
(a)
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de -N(R^{4a}R^{4b}), (R^{4a}R^{4b})N-CO-, C_{1-6}Alquilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, ciano, Ar^{2}, Het o -N(R^{4a}R^{4b}) y C_{2-6}Alquenilo sustituido por ciano o Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
(b)
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de -N(R^{4a}R^{4b}); (R^{4a}R^{4b})N-CO-; C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, ciano, Ar^{2}, Het o -N(R^{4a}R^{4b}); C_{1-6}Alquilo sustituido por hidroxi y Ar^{2}; y C_{2-6}Alquenilo sustituido por ciano o Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
(c)
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de (R^{4a}R^{4b})N-CO-; C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, Het o -N(R^{4a}R^{4b}); y C_{2-6}Alquenilo sustituido por Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; y
en caso de que R^{2a} sea diferente del hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo o halógeno y R^{3b} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente del hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo o halógeno y
R^{2b} es hidrógeno;
Ar^{2}, Het, R^{4a} y R^{4b} son como en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o como en cualquier subgrupo que se especifica en la presente.
Otra realización particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y
(d)
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de (R^{4a}R^{4b})N-CO-; C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, Het o -N(R^{4a}R^{4b}); y C_{2-6}Alquenilo sustituido por Ar^{1}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
(e)
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de (R^{4a})HN-CO-; C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, Het, -NH(R^{4a}) o -N(R^{4a}) Ar^{2}; y C_{2-6}Alquenilo sustituido por Ar^{1}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
(f)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, Het, -NH(R^{4a}) o -N(R^{4a}) Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
(g)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, -NH(R^{4a}) o -N(R^{4a}) Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
(h)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por -NH(R^{4a}) o -N(R^{4a}) Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
(i)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por -NH(R^{4a}); y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
(j)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por -N(R^{4a}) Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
en caso de que R^{2a} sea diferente del hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo y R^{3b} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente del hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo y R^{2b} es hidrógeno;
Ar^{2}, Het, R^{4a} y R^{4b} son como en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o como en cualquier subgrupo que se especifica en la presente.
Otra realización particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; donde R^{2a} y R^{3a} son como se definen en (a) - (j) que se mencionaron con anterioridad y R^{2b} y R^{3b} son ambos hidrógeno.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; donde
(k)
uno de R^{2a} y R^{3a} es C_{1-6}Alquilo; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
en caso de que R^{2a} sea diferente del hidrógeno, R^{2b} es C_{1-6}Alquilo y R^{3b} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente del hidrógeno, R^{3b} es C_{1-6}Alquilo y R^{2b} es hidrógeno.
Aún en otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; donde
\quad
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de C_{1-6}Alquilo sustituido por -N(R^{4a}R^{4b}), donde R^{4b} es hidrógeno;
\quad
y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; y
\quad
en caso de que R^{2a} sea diferente del hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno y R^{3b} es hidrógeno;
\quad
en caso de que R^{3a} sea diferente del hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno y R^{2b} es hidrógeno.
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Aún otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R^{1} y R^{5} son como se especifica con anterioridad o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos que se especifican en la presente; y
\quad
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de C_{1-6}Alquilo sustituido por -N(R^{4a}R^{4b}); y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; y
\quad
en caso de que R^{2a} sea diferente de hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno y R^{3b} es hidrógeno;
\quad
en caso de que R^{3a} sea diferente de hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno y R^{2b} es hidrógeno; y además donde
\quad
R^{4a} es Ar^{2} y
\quad
R^{4b} es C_{1-6}Alquilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6} alquiloxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi) (hidroxi)C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilC_{1-6}Alquilo, hidroxicarbonilC_{1-6}Alquilo, Het o Het-C_{1-6}Alquilo.
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Los compuestos preferidos son aquellos compuestos que se incluyen en las tablas 1 a 13, más particularmente los números de los compuestos 1 a 128, 131 a 153, 161 a 164, 171 a 182, 185, y 192 a 293.
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Los más preferidos son:
-
el compuesto 3 de la Tabla 1, que se ofrece a modo de ejemplo en el ejemplo 11, cuya denominación es 2-[6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metilo}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol,
-
el compuesto 58, en la Tabla 2, que se ofrecen a modo de ejemplo en el ejemplo 14, cuya denominación es 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol,
-
el compuesto 59, en la Tabla 2 cuya denominación es 2, 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(3-aminocarbonil-propil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol
al igual de las prodrogas, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y los complejos de metal de los mismos, en particular los tres compuestos mencionados y las sales de adición del ácido de los mismos.
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Los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos se pueden preparar como en los esquemas de reacción siguientes.
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En este esquema Q, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b}, R^{5} tienen los significados definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un grupo con salida adecuada, con preferencia es cloro o bromo. La reacción de este esquema se realiza de manera típica en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo THF, un hidrocarbono halogenado, por ejemplo el diclorometano, CHCl_{3}, tolueno, un solvente aprótico tal como DMF, DMSO, DMA y otros similares. Se puede agregar una base para recoger el ácido que se libera durante la reacción. Si se desea, se pueden agregar ciertos catalizadores tales como las sales de ioduro (por ejemplo, KI).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir uno en otro siguiendo las reacciones de transformación de los grupos funcionales conocidas en el arte, que comprenden las que se describirán más adelante.
Los compuestos de la fórmula (I) donde R^{2a} o R^{3a} es C_{1-6}Alcoxicarbonilo o C_{1-6}Alquilo sustituido por C_{1-6}Alcoxicarbonilo se pueden reducir, por ejemplo, con LiAlH_{4}, hasta los compuestos correspondientes donde R^{2a} o R^{3a} es hidroxi C_{1-6}Alquilo. El último grupo se puede oxidar hasta un grupo aldehído, por ejemplo con MnO_{2}, que además se puede derivar con las aminas, por ejemplo con un proceso de aminación reductiva, hasta las C_{1-6}Alquilaminas o las aminas derivadas correspondientes. De manera alternativa los compuestos de la fórmula (I) donde R^{2a} o R^{3a} es hidroxiC_{1-6}Alquilo se pueden convertir en los compuestos correspondientes haloC_{1-6}Alquilo, por ejemplo, por medio del tratamiento con un agente halogenante adecuado tal como SOCl_{2} o POCl_{3}, cuyos compuestos se hacen reaccionar en forma subsiguiente con una amina o un derivado de amina.
Estas reacciones pueden estar representadas en los siguientes esquemas de reacción donde un compuesto (I-1-a) o (I-1-b) se reduce para obtener un compuesto (I-2-a) o (I-2-b) y subsiguientemente el grupo alcohol en (I-2-a) o (I-2-b) se oxida con un oxidante suave para obtener un intermediario (I-3-a) o (I-3-b), y subsiguientemente (I-3-a) o (I-3-b) son alquilados para obtener (I-4-a) o (I-4-b), que son alquilados adicionalmente para obtener (I-5-a) o (I-5-b), donde R^{12} es C_{1-6}Alquilo donde R^{4a} y R^{4b} son como se definieron en esta memoria descriptiva y reivindicaciones pero son distintos de hidrógeno:
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En los siguientes esquemas, el grupo alcohol en (I-2-a) o (I-2-b) se convierte en un grupo saliente y subsiguientemente los productos obtenidos de este modo se hacen reaccionar con una amina obteniendo de este modo (I-6-a) o (I-6-b):
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Los compuestos de la fórmula (I) donde R^{2a} o R^{3a} es un aldehído se pueden convertir en los compuestos correspondientes donde R^{2a} o R^{3a} es C_{2-6}Alquenilo o C_{2-6}Alquenilo sustituido por una reacción Wittig o una reacción Wittig-Horner. En primera instancia se utiliza un reactivo del tipo de Wittig, como por ejemplo un trifenilfosfoniomilido en un solvente inerte de la reacción adecuada tal como un éter, comenzando por trifenilfosfina y un derivado de halo. La reacción de Wittig-Horner se realiza utilizando un fosfanato, tal como, por ejemplo, un reactivo de la fórmula di(C_{1-6}alquiloxi)-P(=O)-CH_{2}-CH_{2}-CN en presencia de una base, con preferencia una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. Los compuestos donde R^{2a} o R^{3a} es C_{2-6}Alquenilo o C_{2-6}Alquenilo sustituido se pueden reducir a los alquilos saturados correspondientes, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado como Raney Ni.
Estas reacciones pueden estar representadas en los siguientes esquemas de reacción donde un intermediario (I-3-a) o (I-3-b) se convierte en un compuesto (I-7-a) o (I-7-b) usando un procedimiento de Wittig o de Wittig-Horner; el enlace doble en (I-7-a) o (I-7-b) se reduce selectivamente obteniendo de este modo compuestos (I-8-a) o (I-8-b); el grupo ciano en (I-9-a) o (I-9-b) se reduce hasta un grupo metilenamino obteniendo de este modo compuestos (I-10-a) o (I-10-b); estos últimos son mono- o dialquilados obteniendo estos últimos de este modo compuestos (I-11-a) o (I-11-b); o (I-12-a) o (I-12-b), donde Alk^{1} es C_{4-6}Alcanodiilo, R^{2a-1} es cualquiera de los sustituyentes en el alquenilo como se definieron en esta memoria descriptiva y reivindicaciones, y preferiblemente donde R^{2a-1} es Ar^{2} o CN:
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Los compuestos de la fórmula (I) donde R^{2a} o R^{3a} es un aldehído también se pueden derivar con una reacción de tipo Grignard para introducir los grupos arilo o alquilo.
Los grupos nitro se pueden reducir a los grupos amino, los cuales de manera subsiguiente pueden ser alquilados a los grupos mono o dialquilamino, o acilados hasta arilcarbonilamino o alquilcarbonilamino y los grupos similares. Los grupos ciano se pueden reducir hasta los grupos aminometileno, los cuales pueden ser derivados de manera similar.
Una cantidad de intermediarios utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (I) son conocidos como compuestos o son análogos de los compuestos conocidos que se pueden preparar después de las modificaciones de las metodologías conocidas en el arte fácilmente accesibles para una persona especializada. Una cantidad de preparaciones de intermediarios se dan de aquí en adelante con un mayor detalle.
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En un primer paso, un diaminobenceno (IV) se somete a ciclado con urea en un solvente adecuado, por ejemplo xileno, para producir una bencimidazolona (V). El último se convierte en un derivado de bencimidazol (V) donde W es un grupo de salida como se especificó con anterioridad, en particular por medio de la reacción de (V) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCl_{3}, y el intermediario resultante (VI) se hace reaccionar con el derivado de la amina (VII) para obtener el intermediario (II).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas correspondientes de N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. La reacción de N-oxidación mencionada por lo general se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el material de inicio de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de álcali de metal o los peróxidos de metal alcalino de la tierra, por ejemplo el peróxido de sodio, el peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender los ácidos peroxi tales como, por ejemplo, el ácido bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo, el ácido 3-clorobencenecarboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, el ácido peroxoacético, los alquilhidroperóxidos, por ejemplo t.butilo hidro-peróxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, los alcoholes inferiores, por ejemplo el etanol y otros similares, los hidrocarbonos, por ejemplo el tolueno, las cetonas, por ejemplo la 2-butanona, los hidrocarbonos halogenados, por ejemplo el diclorometano, y las mezclas de tales solventes.
Las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por medio de la aplicación de los procedimientos conocidos en el arte. Los diastereómeros se pueden separar por medio de métodos físicos tales como la cristalización selectiva y las técnicas cromatográficas, por ejemplo, la distribución contracorriente, la cromatografía líquida y otros similares.
Los compuestos de la fórmula (I) tal como fueron preparados en los procesos que se describieron con anterioridad son por lo general mezclas racémicas de los enanciómeros que se pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son suficientemente básicos o acídicos se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral adecuado, respectivamente la base quiral. Las formas mencionadas de sal distereomérica son separadas de manera subsiguiente, por ejemplo, por medio de cristalización selectiva o de fracción y los enanciómeros son liberados a partir de este momento por medio de alcali o ácido. Un modo alternativo de separar las formas enancioméricas de los compuestos de la fórmula (I) implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras mencionadas también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales iniciales adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, el compuesto mencionado se sintetizará por medio de los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de inicio enancioméricamente puros.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la fórmula (I) como las que se especifican en la presente, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como los que se especifican en la presente, y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico dentro de este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la infección viral y en particular la infección viral del RSV, en los pacientes infectados o en los pacientes que están en riesgo de ser infectados. Aún en otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como las que se especifican en la presente, las cuales comprenden mezclar íntimamente un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico con una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como los que se especifican en la presente.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se puede formular en varias formas farmacéuticas a los fines de su administración. Como las composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones empleadas generalmente para las drogas de administración sistemática. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional, en forma de sal o complejo de metal, como el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables formas de dosificación unitaria adecuadas, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por medio de inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes y otros similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como las suspensiones, los jarabes, los elixires, las emulsiones y las soluciones; o los portadores sólidos tales como los almidones, los azúcares, la kaolina, los lubricantes, los aglutinantes, los agentes desintegradores y otros similares en el caso de los polvos, las píldoras, las cápsulas y los comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosis de administración oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean los portadores farmacéuticamente sólidos. Para las composiciones parenterales, se puede incluir el portador que por lo general comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aún con otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprenda una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear los portadores líquidos adecuados, los agentes de suspensión y otros similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, poco tiempo antes de ser utilizadas, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende de manera opcional un agente realzador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado de manera opcional con los aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía de inhalación oral o por insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en el arte para la administración a través de este medio. Por lo tanto, por lo general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones, suspensiones o polvos secos por vía de inhalación o de insuflación oral es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Por lo tanto, la presente invención también suministra una composición farmacéutica adaptada para la administración por medio de inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran por vía de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o liberadas a través de un aerosol.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en la forma de dosificación por unidad por su facilidad de administración y su uniformidad de dosificación. La forma de dosificación por unidad como se utiliza en la presente invención se refiere a las unidades discretas físicamente adecuadas como las dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación por unidad son los comprimidos (que incluyen los comprimidos marcados o los comprimidos recubiertos), las cápsulas, las píldoras, los supositorios, los paquetes de polvo, los wafers, las soluciones o las suspensiones inyectables y otros similares y los segregados múltiples de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) muestran las propiedades antivirales. Las infecciones virales que se pueden tratar utilizando los compuestos y los métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por medio de ortovirus y paramixovirus y en particular por el virus sincitial respiratorio humano y bovino (RSV). Una cantidad de los compuestos de esta invención además son activos contra las cepas del RSV mutadas. De manera adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y presentan propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media, una AUC y valores pico aceptables y que carecen de fenómenos desfavorables tales como el inicio rápido insuficiente y la retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra el RSV de los presentes compuestos fue evaluada en una prueba tal como se describió en una parte experimental de la descripción, y también se puede demostrar en un ensayo de reducción de producción de virus. La actividad antiviral in vivo contra el RSV de los compuestos presentes se puede demostrar en un modelo de prueba utilizando ratas del algodón tal como se describió en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivirales, particularmente a sus propiedades anti-RSV, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus prodrogas, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de los individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. Por lo general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser utilizados como medicamentos. El uso mencionado como un medicamento o como un método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con virus o a sujetos susceptibles de infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección del RSV.
La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o a cualquier subgrupo de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones virales, en particular la infección por RSV.
La presente invención se refiere además a un método para tratar a un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que está en riesgo de infección por un virus, en particular por el RSV, comprendiendo el método mencionado la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente.
En general se contempla que una cantidad diaria antiviralmente efectiva sería de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Es posible que sea adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos adecuados a lo largo del día. Las subdosis mencionadas se pueden formular como formas de dosificación por unidad, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación por unidad.
La dosificación y la frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto particular de la fórmula (I) utilizada, la condición particular que esté siendo tratada, la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la edad, el peso, el sexo, la magnitud del trastorno y la condición física general de cada paciente en particular al igual que los otros medicamentos que el paciente esté tomando, como es bien conocido para las personas idóneas en el arte. Además, es evidente que el monto diario efectivo mencionado se puede reducir o aumentar en función de la respuesta del paciente tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad constituyen por lo tanto, sólo lineamientos.
Además, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar como un medicamento. Por lo tanto, la presente invención también se refiera a un producto que contenga (a) un compuesto de la fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Las diferentes drogas se pueden combinar en una preparación única junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con el interferon-beta o el factor alfa de necrosis tumoral con el propósito de tratar o prevenir las infecciones por RSV.
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención y no la limitan a los mismos.
Los términos "compuesto 58, compuesto 143", etc. utilizados en estos ejemplos se refieren a los mismos compuestos de las tablas.
Los compuestos fueron analizados por LC/MS en uno de los equipos que figuran a continuación:
\bulletLCT:
ionización por electrospray en modo positivo, modo de barrido de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 \mum, 3.9 x 150 mm); Velocidad de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5mM de acetato de amonio + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% de acetonitrilo) se emplearon para producir un gradiente de 100 % A durante 3 min hasta 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min hasta el 100 % A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100 % A durante 3 min).
\bulletZQ:
ionización por electrospray tanto en el modo de barrido positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 \mum, 3.9 x 150 mm); Velocidad de flujo 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5mM de acetato de amonio + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% acetonitrilo) se emplearon para producir una condición de gradiente de 100 % A durante 3 min hasta el 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min hasta el 100 % A en 3 min, y equilibrar nuevamente con 100% A durante 3 min).
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Ejemplo 1
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Esquema A
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Una mezcla de éster de etilo de ácido benzoico 3,4-diamino (0.166 mol) y urea (0.199 mol) en xileno (300 ml) se revolvió bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se enjuagó con xileno y diisopropil-éter, y luego se secó, produciendo 32 g del intermediario a-1 (93%, punto de fusión: > 260ºC).
Una mezcla de a-1 (0.073 mol) en POCl_{3} (150 ml) se revolvió a 100ºC. Se agregó HCl conc. (alrededor de 1.5 ml) en forma de gotas muy cuidadosamente hasta la disolución de a-1. La mezcla se revolvió a 120ºC durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en H_{2}O/hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con etilacetato + 10% de metanol. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta que se secó, produciendo 13.5 g del intermediario a-2 (83%, punto de fusión: 178ºC).
Una mezcla de a-2 (0.0356 mol) y N-propilamino-morfolina (0.0427 mol) se revolvió a 120ºC durante 4 horas, y luego se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (11.9 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0.2; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 6 g del intermediario a-3 (47%).
Una mezcla de a-3 (0.018 mol), a-4 (0.027 mol) y K_{2}CO_{3} (0.054 mol) en CH_{3}CN (100 ml) y dimetilformamida (10 ml) se revolvió a 80ºC durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó, produciendo 2.8 g del intermediario a-6 (34%, punto de fusión: 176ºC). La capa madre se evaporó hasta secarse y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.7; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de CH_{3}CN/diisopropiléter, produciendo 1.6 g del intermediario a-5 (20%, punto de fusión: 184ºC).
Una mezcla de a-5 (0.0035 mol) en tetrahidrofurano (60 ml) se enfrió hasta 5ºC bajo flujo de N_{2}. Se agregó LiAlH_{4} (0.0105 mol) en forma de porciones. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 1 hora, y luego se revolvió a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó un mínimo de H_{2}O. Se agregó CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.2 g del intermediario a-7 (83%). Parte de esta fracción (0.1g) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.074 g (punto de fusión: 192ºC). El intermediario a-8 (punto de fusión: 134ºC) se preparó en una forma análoga.
Una mezcla de a-7 (0.0024 mol) y MnO_{2} (2 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con H_{2}O. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 0.9 g del intermediario a-9 (90%, punto de fusión: 206ºC). El intermediario a-10 se preparó en una forma análoga.
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Ejemplo 2
Esquema B
28
Se agregó LiAlH_{4} (0.146 mol) en forma de porciones a una solución de tetrahidrofurano (200 ml) a 5ºC bajo flujo de N_{2}. Una solución de b-1 (0.073 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó luego en forma de gotas. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 3 horas. Luego se agregó un mínimo de H_{2}O, seguido de una solución de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10). La mezcla resultante se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 12.6 g del intermediario b-2 (95%, punto de fusión: 179ºC).
Una mezcla de b-2 (0.069 mol) y N-propilamino-morfolina (0.207 mol) se revolvió a 125ºC durante 4 horas, y luego se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con una solución de 10% de K_{2}CO_{3} en agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (37 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.5; 20-45 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 16.5 g del intermediario b-3 (82%).
Una mezcla de b-3 (0.0396 mol), b-4 (0.0475 mol) y K_{2}CO_{3} (0.1188 mol) en dimetilformamida (110 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. Se volcó la reacción en hielo/agua. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con una solución de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). El residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1; 20-45 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5.4 g del intermediario b-5 (33%, punto de fusión: 192ºC) y 5 g del intermediario b-6 (31%, punto de fusión: 134ºC).
Se agregó SOCl_{2} (0.81 ml) en forma de gotas a una mezcla de b-5 (0.0006 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 5ºC. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 2 horas, luego se llevó a temperatura ambiente y se revolvió durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.42 g del intermediario b-7 (100%).
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Ejemplo 3
Esquema C
29
Se agregó TiCl_{3} (15% en H_{2}O) (0.026 mol) en forma de gotas a 0ºC a una solución de c-1 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-prop-2-en-1-ol, 0.0026 mol) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se revolvió a 0ºC durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 12 horas, se volcó en H_{2}O y se basificó lentamente a 0ºC con K_{2}CO_{3}. Se agregó EtOAc. La mezcla se filtró sobre celita. La celita se lavó con EtOAc. Se decantó el filtrado. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0.1). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.1 g del intermediario c-2 (3-(2-Amino-4-metil-fenil)-prop-2-en-1-ol,
24%).
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Ejemplo 4
Esquema D
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30 
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Una mezcla de d-1 (4-Metil-2-nitro-fenol, 0.00653 mol), 2-bromo-etanol (0.00653 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0131 mol) en CH_{3}CN (15 ml) se revolvió bajo reflujo durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Producción: 1.3 g del intermediario d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoxi)-etanol, 100%). El compuesto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoxi)-etanol, 0.0066 mol) y Raney Nickel (1.3 g) en CH_{3}OH (30 ml) se hidrógeno bajo una presión de 3 bar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se enjuagó con CH_{3}OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.41 g del intermediario d-3 (2-(2-Amino-4-Metil-fenoxi)-etanol, 37%, punto de fusión: 135ºC).
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Ejemplo 5
Esquema E
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31 
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Una mezcla de e-1 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-éster de etilo de ácido acrílico, 0.0063 mol) en una solución de NH_{3}/CH_{3}OH 7N (20 ml) se revolvió a 80ºC durante 24 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.78 g de e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-acrilamida, 60%, punto de fusión: 208ºC).
Una mezcla de e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-acrilamida, 0.0037 mol) y Raney Nickel (0.7 g) en CH_{3}OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.7 g de e-3 (3-(2-Amino-4-Metil-fenil)-propionamida, 100%).
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Ejemplo 6
Esquema F
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32 
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Una mezcla de f-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.002 mol) y Raney Nickel (0.002 mol) en CH_{3}OH (20 ml) y tiofeno (0.5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.4 g de f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 91%).
Se agregó tributil-vinil-stannano (0.0092 mol) en forma de gotas a temperatura ambiente a una mezcla de f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 0.0046 mol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0.0004 mol) en dioxano (20 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla se revolvió a 80ºC durante 12 horas, se volcó en H_{2}O y se extrajo con Etilacetato. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0.1; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.21 g de f-3 (2-(2-Amino-4-vinil-fenil)-etanol, 28%).
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Ejemplo 7
Esquema G
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33 
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Una mezcla de g-1 (4-Bromo-1-Metil-2-nitro-benzo, 0.0104 mol), g-2 (3-ácido tiofenoborónico, 0.0156 mol), Na_{2}CO_{3} 2M en H_{2}O (30 ml) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0.00104 mol) en dioxano (30 ml) se revolvió bajo reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó etilacetato. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Producción: 3.7 g de g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 0.00502 mol), paraformaldehído (0.002 mol) y Triton B 40% en H_{2}O (0.11 ml) en DMSO (1.1 ml) se revolvió a 90ºC durante 3 horas. La solución cruda se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Producción: 0.44 g de g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofeno-3-il-fenil)-etanol, 35%).
Una mezcla de g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofeno-3-il-fenil)-etanol, 0.00176 mol) y Raney Nickel (0.4 g) en CH_{3}OH (40 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.37 g de g-5 (2-(2-Amino-4-tiofeno-3-il-fenil)-etanol, 96%).
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Ejemplo 8
Esquema H
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34 
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Una mezcla de h-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.00205 mol), h-2 (furan-3-ácido borónico, 0.00307 mol), Na_{2}CO_{3} 2M en H_{2}O (7.5 ml) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0.000205 mol) en dioxano (7.5 ml) se revolvió bajo reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó etilacetato. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Producción: 0.8 g de h-3 (2-(4-Furan-3-il-2-nitro-fenil)-etanol, 73%).
Una mezcla de h-3 (2-(4-Furan-3-il-2-nitro-fenil)-etanol, 0.0015 mol) y Raney Nickel (0.3 g) en CH_{3}OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0.2; 10 \mum). Producción: 0.09 g de h-4 (2-(2-Amino-4-furan-3-il-fenil)-etanol, 30%).
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Ejemplo 9
Esquema I
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35 
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Una mezcla de i-1 (1-Iodo-4-Metil-2-nitro-benceno, 0.0038 mol), Metil-vinilcetona (0.0076 mol), Et_{3}N (0.0076 mol) y Pd(OAc)_{2} (0.00019 mol) en CH_{3}CN (6 ml) se revolvieron en un horno de microondas (100ºC, 100 W) durante 5 min. Luego la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/Ciclohexano 70/30). Producción: 0.65 g de i-2 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 78%, punto de fusión: 58ºC).
Se agregó NaBH_{4} (0.00633 mol) en forma de gotas hasta una solución de i-2 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 0.00316 mol) en CH_{3}OH (10 ml) a 0ºC. La reacción se revolvió a 0ºC durante 1 hora y luego se volcó sobre hielo. La capa acuosa se extrajo con etilacetato. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Producción: 0.65 g de i-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol, 100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de i-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol, 0.00316 mol) y Raney Nickel (0.6 g) en CH_{3}OH (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.5 g de i-4 (4-(2-Amino-4-Metil-fenil)-butan-2-ol, 88%).
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Ejemplo 10
Esquema J
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36 
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Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de j-1 (0.0004 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0005 mol) y NaBH_{3}CN (0.0005 mol) en CH_{3}CN (25 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.2 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.24 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.2; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.15g, 60%) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.121 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamina)-metil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Ejemplo de j-2, compuesto 23, 48%, punto de fusión: 199ºC).
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Ejemplo 11
Esquema K
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37 
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Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de k-1 (0.0004 mol), 3-(2-amino-4-Metil-fenil)-propan-1-ol (0.0005 mol) y BH_{3}CN- sobre soporte sólido (0.0007 mol) en CH_{3}OH (20 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El soporte sólido se filtró, se enjuagó con CH_{3}OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/1; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanone/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.223 g de 2-[6-{[2-(3-Hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Ejemplo de k-2, compuesto 3, 82%, punto de fusión: 208ºC).
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Ejemplo 12
Esquema L
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38 
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l-2 (0.0103 mol) se agregó en forma de gotas a una mezcla de l-1 (0.0051 mol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0.0005 mol) y CuI (0.0005 mol) en Et_{3}N (15 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 4 horas, se volcó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 70/30). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 1 g del intermediario l-3 (79%).
Se agregaron CH_{3}CO_{2}H (5 gotas) luego BH_{3}CN- sobre soporte sólido (0.0009 mol) a temperatura ambiente a una mezcla de l-4 (0.0004 mol) y l-3 (0.0007 mol) en CH_{3}OH (3 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.4 g del intermediario l-5 (100%). Este producto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de l-5 (0.0004 mol) y piridinio-p-tolueno sulfonato (0.00004 mol) en EtOH (15 ml) se revolvió a 60ºC durante 12 horas. Se agregó HCl 3N (5 gotas). La mezcla se revolvió a 60ºC durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} 10%, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.33 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de dietil éter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.016 g de 2-[6-{[2-(3-Hidroxi-prop-1-inil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (l-6, compuesto 34, 6%, punto de fusión: 225ºC).
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Ejemplo 13
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Esquema M
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Una mezcla de m-1 (0.000347 mol), m-2 (0.00041 mol) y K_{2}CO_{3} (0.00173 mol) en dimetilformamida (10 ml) se revolvió a 80ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se volcó en una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La solución se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.15 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0.5; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.03 g del intermediario m-3 (15%, mezcla E/Z (89/11)).
Una mezcla de m-3 (0.000106 mol) y Pd/C 10% (0.020g) en CH_{3}OH (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una presión de 3 bar. La reacción se filtró sobre celita. La celita se enjuagó y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (0.06 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.028 g) se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter, produciendo 0.021 g de 3-(4-{[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-3,5-dimetil-fenil)-propionitrilo (m-4, compuesto 49, 35%, punto de fusión: 114ºC).
Los isómeros sustituidos en la posición 5 de la mitad bencimidazol fueron sintetizados de manera análoga a los procedimientos que se han descrito en los Esquemas J y K, comenzando por el intermediario a-10.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 14
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Esquema N
40 
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(a) Síntesis de las anilinas n-2:
41 
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Una mezcla de 3-bromo-anilina (0.037 mol), 2-bromo-etanol (0.074 mol) y trietilamina (0.0555 mol) en tolueno (35 ml) se revolvió bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (22 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0.1; 20-45 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 4.8 g de 2-(3-bromo-fenilamino)-etanol (60%).
5-(3,5-dimetil-fenilamino)-éster de etil ácido pentanoico y 3-(3-bromo-fenilamino)-éster de etilo ácido propiónico y 4-m-tolilamino-butano-1-amida ácido sulfónico y ácido fosfórico 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil éster dietil y [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]-dietil éster de ácido fosfónico y 4-m-tolilamino-butano-1-ácido sulfónico metilamida fueron preparados de manera análoga.
42
Una mezcla de 3,5-dimetil-anilina (0.04 mol), 2-bromo-etanol (0.033 mol) y K_{2}CO_{3} (0.033 mol) en CH_{3}CN (50 ml) se revolvió a 80ºC durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5) y se lavó con una solución saturada de K_{2}CO_{3} en agua. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0.1; 20-45 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 1.9 g de 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanol (29%).
3-(3,5-dimetil-fenilamino)-éster de etilo del ácido propiónico y 4-(3,5-dimetil-fenilamino)-éster de etilo del ácido butírico y (3,5-dimetil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina y [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]-ácido carbámico tert-butil éster se prepararon de manera análoga.
43
3-(3,5-dimetil-fenilamino)-éster de etilo de ácido propiónico (0.0026 mol) en una solución 7N de NH_{3} en CH_{3}OH se revolvió a 80ºC en un vaso sellado. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.5 g de 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionamida (100%).
4-(3,5-dimetil-fenilamino-butiramida y 4-m-tolilamino-butiramida y 3-m-tolilamino-propionamida y 3-(3-bromo-fenilamino)-propionamida se prepararon de manera análoga.
44
Se agregó 3-(3,5-dimetil-fenilamino) éster de etilo de ácido propiónico (0.00226 mol) en tetrahidrofurano (5 ml) en forma de gotas a una solución acuosa LiAlH_{4} (0.0034 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 5ºC bajo flujo de N_{2}. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 1 hora. Se agregó un mínimo de agua y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La solución se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.35 g de 3-(3,5-dimetil-fenilamino-propan-1-ol (86%). 5-(3,5-dimetil-fenilamino)-pentan-1-ol se preparó de manera análoga.
45
Una mezcla de 3,5-dimetil-fenilamina (0.0289 mol), 1-Bromo-3-metil-butan-2-ona (0.0347 mol) y NEt_{3} (0.0433 mol) en tolueno (80 ml) se revolvió a 120ºC durante 24 horas. El precipitado se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (6.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (Ciclohexano/AcOEt 95/5; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.789 g de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ona (13%).
Se agregó NaBH_{4} (0.0046 mol) en forma de porciones a 5ºC a una solución de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ona, 0.0038 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) y CH_{3}OH (10 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 6 horas, se volcó en K_{2}CO_{3} 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0.1; 20 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.25 g de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ol (52%, punto de fusión: 65ºC).
46
Una mezcla de 3,5-dimetil-fenilamina (0.0422 mol) y 2-fenoximetil-oxirana (0.0422 mol) en EtOH (50 ml) se revolvió a 80ºC durante 12 horas, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó. La capa madre se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}; 10 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.4 g del intermediario 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-fenoxi-propan-2-ol (4%, punto de fusión: 65ºC).
(b) Síntesis de los compuestos finales n-4 y n-5:
47
Una mezcla de n-3 (0.000695 mol), 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanol (0.0009 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0035 mol) en dimetilformamida (40 ml) se revolvió a 80ºC durante 4 horas. Se agregó H_{2}O. La solución se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.120 g de la fracción 1 (31%) y 0.045 g de la fracción 2 (12%). La fracción 1 se cristalizó a partir de CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró, se enjuagó con diisopropiléter y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 58, Ejemplo del compuesto n-4; 26%, punto de fusión: 180ºC). La fracción 2 se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró, se enjuagó con diisopropiléter y se secó, produciendo 0.016g de 2-[6-[4-(2-hidroxi-etilamino)-2,6-dimetilbencil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 143, Ejemplo del compuesto n-5, 4%, punto de fusión: 162ºC).
48
Una mezcla de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-éster de etilo de ácido butírico (Compuesto 71), preparado de la manera como se describió para los compuestos n-4, (0.000175 mol) y LiOH/H_{2}O (0.00035 mol) en tetrahidrofurano (8 ml) y H_{2}O (8 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El tetrahidrofurano se evaporó y se agregó a una solución de 1N de NaOH en agua. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en H_{2}O. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.059 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-ácido butírico (Compuesto 62, 56%, punto de fusión: 121ºC).
49
Una mezcla de (2-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-etil)-éster de tert butilo de ácido carbámico, preparada de la manera que se describió para los compuestos n-4, (0.00012 mol) en una 3N solución de HCl en agua (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se filtró y se recogió en una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La solución se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.07 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/1; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de CH_{3}CN/CH_{3}OH/diisopropiléter, produciendo 0.03 g de 2-[6-{[(2-amino-etil)-(3,5-dimetil-fenil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 66, 44%, punto de fusión: 196ºC).
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Ejemplo 15
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Esquema O
50
Una mezcla de o-1 (0.0125 mol), o-2 (0.0145 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0.0605 mol) en dimetilformamida (300 ml) se revolvió a 80ºC durante 4 horas, se volcó en agua helada y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (11.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 2.6 g (35%). Esta fracción se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}OH/Diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 2.17 g de 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (o-3, compuesto 59, 29%, punto de fusión: 170ºC).
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Ejemplo 16
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Esquema P
51
Una mezcla de p-1 (0.0011 mol) y N-(propilamino)-morfolina (0.0044 mol) se revolvió a 130ºC durante 4 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente, se recogió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.328 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/trietilamina 99/1/0.1 a 90/10/1; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.216 g del intermediario p-2
(68%).
Una mezcla de p-2 (0.0007 mol), p-3 (0.0008 mol) y K_{2}CO_{3} (0.003 mol) en dimetilformamida (6 ml) se revolvió a 70ºC durante 12 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente, se recogió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5 luego tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 80/20/1; 10 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.13 g de la fracción 1 y 0.036 g de la fracción 2. La fracción 1 se recogió en diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[4,6-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-4, compuesto 154, 33%, punto de fusión: 228ºC). La fracción 2 se recogió en diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.03 g de 2-[5,7-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-5, compuesto 156, 10%, punto de fusión: 234ºC).
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Ejemplo 17
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Esquema Q
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52 
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53 
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La mezcla de q-1 (0.06 mol) y POCl_{3} (100 ml) se calentó a 100ºC y HCl 12N (2.5 ml) se agregó en forma de gotas con mucho cuidado. Luego, la reacción se revolvió durante 12 horas a 120ºC y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y se agregó al residuo una solución al 10% de carbonato de potasio en agua. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó, produciendo 10 g de q-2 (93%, punto de fusión: 152ºC).
q-2 (0.022 mol) y q-3 (0.088 mol) se revolvieron a 130ºC durante 12 horas. La reacción luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El residuo se recogió en acetona y el precipitado se filtró. La solución de acetona se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NELtOH 95/5/0.1). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5 g de q-4 (72%).
Una mezcla de q-4 (0.0158 mol), q-5 (0.019 mol) y carbonato de potasio (0.0553 mol) en dimetilformamida (100 ml) se revolvió a 70ºC durante 24 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10). La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente bajo una presión reducida. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó, produciendo 5g de q-6 y q-7 (50/50 mezcla, 73%).
Una mezcla de q-6 y q-7 (0.0103 mol) en una solución al 48% de HBr en agua (50 ml) se revolvió a 60ºC durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10). Se agregó una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró, y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 3.7 g de q-8 y q-9 (100%). Este producto fue utilizado directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de q-8 (0.0006 mol), q-9 (0.0006 mol), N-(2-cloro-etil)-morfolina, HCl (0.0016 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0048 mol) en dimetilformamida (30 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (1.2 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.5; 10 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.023 g de la fracción 1 (4%) y 0.12 g de la fracción 2 (18%). La fracción 1 se cristalizó a partir de CH_{3}OH/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.02 g de 2-[5,7-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (q-10, compuesto 162, 3%, punto de fusión: 226ºC). La fracción 2 se cristalizó a partir de CH_{3}OH/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (q-11, compuesto 170, 15%, punto de fusión: 237ºC).
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Ejemplo 18
Esquema R
54
Se agregó LiAlH_{4} (0.0002 mol) a 5ºC a una mezcla de 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}éster de etilo de ácido propiónico (r-1; 0.00009 mol; punto de fusión: 172ºC) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo flujo de N_{2}. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron un mínimo de H_{2}O y etilacetato. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.026 g de 2-{2-[1-(3-hidroxi-propil)-piperidin-4-ilamino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (r-2; 68%, punto de fusión: 209ºC).
Una mezcla de r-2 (0.0001 mol) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se enfrió en un baño de hielo. SOCl_{2} (0.0005 mol) se agregó en forma de gotas. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó SOCl_{2} (0.0005 mol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.06 g del intermediario r-3 (HCl, 100%). Este producto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de r-3 (0.0001 mol), morfolina (0.0003 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0011 mol) en CH_{3}CN (15 ml) se revolvió a 70ºC durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.06g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 88/11/1; 5 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.016 g de 2-[4,6-diMetil-2-(2-morfolin-4-ilpropil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (r-4, compuesto 161, 18%, punto de fusión: 223ºC).
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Ejemplo 19
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Esquema S
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55 
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Una mezcla de s-1 (0.166 mol) y urea (0.199 mol) en xileno (300 ml) se revolvió bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se enjuagó con xileno y diisopropiléter, y luego se secó, produciendo 32 g del intermediario s-2 (93%, punto de fusión: > 260ºC).
Una mezcla de s-2 (0.073 mol) en POCl_{3} (150 ml) se revolvió a 100ºC. Se agregó HCl conc. (alrededor de 1.5 ml) en forma de gotas con sumo cuidado hasta obtener la disolución de s-2. La mezcla se revolvió a 120ºC durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en H_{2}O/hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con etilacetato + 10% metanol. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 13.5 g del intermediario s-3 (83%, punto de fusión: 178ºC).
Una mezcla de s-3 (0.051 mol) y s-4 (0.056 mol) se revolvió a 160ºC durante 2 horas. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se basificó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 95/5/0.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 15.3 g del intermediario s-5 (79%).
Una mezcla de s-5 (0.0396 mol), s-6 (0.059 mol) y K_{2}CO_{3} (0.1584 mol) en CH_{3}CN (180 ml) se revolvió y se sometió a reflujo durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (20 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: Tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 85/15/1; 20-45 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5.3 g de la fracción 1 (27%) y 6.3 g de la fracción 2 (32%). La fracción 1 se cristalizó dos veces en 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 4.9 g del intermediario s-7 (25%, punto de fusión: 179ºC).
Se agregó LiAlH_{4} (0.009 mol) en forma de porciones a una mezcla de s-7 (0.003 mol) en tetrahidrofurano (60 ml) a 5ºC bajo un flujo de N_{2}. La reacción se revolvió a 5ºC durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron etilacetato y H_{2}O con sumo cuidado y la capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}) y luego se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 1.3 g del intermediario s-8 (97%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de s-8 (0.0028 mol) y Pd/C 10% (2.5 g) en CH_{3}OH (40 ml) se hidrogenó a 40ºC durante 12 horas bajo una presión de 8 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con una solución de CH_{3}OH/tetrahidrofurano (50/50). El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 1.8 g del intermediario s-9 (95%, punto de fusión: 260ºC).
Una mezcla de s-9 (0.0027 mol), N-(2-cloro-etil)-morfolina, HCl (0.0032 mol) y trietilamina (0.0067 mol) en dimetilformamida (40 ml) se revolvió a 50ºC durante 48 horas, se volcó en agua helada y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 85/14/1; 35-70 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.8 g del intermediario s-10 (compuesto 168, 61%, punto de fusión: 147ºC).
Una mezcla de s-10 (0.0014 mol) y MnO_{2} (1.6 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celita. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.47 g del intermediario s-11 (67%, punto de fusión: 136ºC).
Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.3 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de s-11 (0.0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 mol) y NaBH_{3}CN (0.0006 mol) en CH_{3}CN (30 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.3 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.26 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1; 5 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.12 g, 36%) se cristalizó a partir de CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.07 g de 2-{6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (s-12, compuesto 163, 21%, punto de fusión: 150ºC).
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Ejemplo 20
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Esquema T
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56 
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Se agregó bencil-dietilfosfonato (0.0019 mol) a una mezcla de NaH (0.0037 mol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 5ºC bajo flujo de N_{2}. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 30 minutos. Una solución de t-1 (0.0006 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en forma de gotas. La mezcla se revolvió a 5ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con etilacetato. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de CH_{3}OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.13 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-6-estiril-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-2; compuesto 169, 37%, punto de fusión: 224ºC).
Una mezcla de t-2 (0.0002 mol) y Pd/C 10% (0.035g) en CH_{3}OH (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una presión de 8 bar, y luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con H_{2}O. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó, produciendo 0.08 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4-ilamino]-6-fenetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-3, compuesto 165, 72%, punto de fusión: 159ºC).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 21
Esquema U
57
Una mezcla de u-1 (mezcla cis + trans) (0.0379 mol), u-2 (0.0416 mol) y K_{2}CO_{3} (0.1136 mol) se revolvió a 80ºC durante 12 horas. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (10 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0.1; 35-70 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 3 g del intermediario u-3 (trans) (29%) y 7.3 g del intermediario u-4 (cis) (71%).
Una mezcla de u-4 (0.0279 mol) en una solución de 3N de HCl en agua (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó K_{2}CO_{3} (polvo). Se agregó CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 4.39 g del intermediario u-6 (93%). De manera análoga se preparó u-5.
Una mezcla de u-7 (0.0085 mol) y u-6 (0.0255 mol) se revolvió a 120ºC durante 4 horas. Se agregó una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4.1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 1.6 g del intermediario u-8 (59%).
Una mezcla de u-8 (0.0048 mol), u-9 (0.0058 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0145 mol) en dimetilformamida (30 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas, se volcó en H_{2}O, se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (3.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.5; 15-40 \mum). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente, produciendo 0.55 g del intermediario u-10 (26%) y 0.36 g del intermediario u-11 (17%). Una pequeña fracción del intermediario u-10 se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.04 g (compuesto 175, punto de fusión: 199ºC). Una pequeña fracción del intermediario u-11 se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.04 g (compuesto 187, punto de fusión: 227ºC).
Una mezcla de u-10 (0.0011 mol) y MnO_{2} (1 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y CH_{3}OH (3 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con H_{2}O. El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 0.5 g del intermediario u-12 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.25 ml) a una mezcla de u-12 (0.0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 mol) y NaBH_{3}CN (0.0006 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La mezcla se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0.1; 35-70 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente se evaporó. El residuo (0.25 g, 80%) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.183g de 2-{2-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-propilamino]-6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (u-13, compuesto 172, 59%, punto de fusión: 192ºC).
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Ejemplo 22
Esquema V
58
Una mezcla de morfolina (0.0116 mol), epiclorohidrina (0.0116 mol) en etanol (30 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 2.08 g del intermediario v-1 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de v-1 (0.0116 mol), ftalimida de potasio (0.01276 mol) en dimetilformamida (25 ml) se revolvió bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 3.4 g del intermediario v-2 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de v-2 (0.116 mol) e hidrazina (15 ml) en etanol (350 ml) se revolvió a 80ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se enjuagó con etanol y CH_{2}Cl_{2}. Se agregó una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 14.8 g del intermediario v-3 (80%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
El intermediario v-5 se preparó de una manera análoga al del procedimiento descrito para el intermediario u-8. Los intermediarios v-7 (2 g; 31%, punto de fusión: 184ºC) y v-8 (2.1 g; 33%, punto de fusión: 208ºC) se prepararon de un modo análogo al del procedimiento que se describió para preparar u-10 y u-11. El intermediario v-9 (0.77g; 77%, punto de fusión: 152ºC) se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-12.
Se agregó CH_{3}CO_{2}H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de v-9 (0.00047 mol), 3,5-dimetil-anilina (0.00056 mol) y BH_{3}CN- sobre un soporte sólido (0.000705 mol) en CH_{3}OH (10 ml). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente durante 18 horas. El soporte sólido se filtró, se enjuagó con CH_{3}OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} en agua. La capa acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0.1; 35-70 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.2 g) se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.154 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (v-10; compuesto 171, 62%, punto de fusión: 198ºC).
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Ejemplo 23
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Esquema W
59
El intermediario w-2 se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-8. Los intermediarios w-4 (0.28 g; 28%) y w-5 (0.025 g; 26%) se prepararon de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-10 y u-11. El intermediario w-6 (0.020 g; 80%) se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-12.
Se preparó 2-[5-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(3-[1,4]oxazepan-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilMetil]-6-metil-piridin-3-ol (w-7, compuesto 174, 0.007 g; 28%) de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el compuesto v-10.
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Ejemplo 24
Esquema X
60
61
Una mezcla de x-1 (0.0635 mol), x-2 (0.0635 mol) y K_{2}CO_{3} (0.19 mol) en CH_{3}CN (110 ml) se revolvió a 80ºC durante 12 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se volcó sobre hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró, y el solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 20.2 g (96%). Luego se agregaron HCl 3N (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml) y la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó K_{2}CO_{3}. Se agregó CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 8.4 g del intermediario x-3 (60%).
Una mezcla de x-4 (0.0173 mol) y x-3 (0.026 mol) se revolvió a 125ºC durante 4 horas, y luego se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con solución de K_{2}CO_{3} saturada, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (9 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0.5; 20-45 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.7 g del intermediario x-5 (10%).
Una mezcla de x-5 (0.0018 mol), x-6 (0.0022 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0056 mol) en dimetilformamida (20 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas, se volcó sobre hielo, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5; 5-40 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.29 g del intermediario x-7 (31%) y 0.2 g del intermediario x-8 (22%).
Se agregó SOCl_{2} (0.0015 mol) a 5ºC a una mezcla de x-7 (0.0003 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se revolvió a 5ºC durante 2 horas, y luego se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.198 g del intermediario x-9 (Sal de HCl, 100%).
Una mezcla de x-9 (0.0003 mol), 3,5-dimetilanilina (0.0003 mol) y K_{2}CO_{3} (0.0015 mol) en dimetilformamida (20 ml) se revolvió a 80ºC durante 4 horas, se volcó en agua helada, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.17 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0.5; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.023 g del intermediario x-10 (13%).
Se agregó LiAlH_{4} (0.00008 mol) a 5ºC a una mezcla de x-10 (0.00004 mol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se revolvió a 5ºC durante 2 horas, se volcó en H_{2}O. Se agregó CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.023 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0.5; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.009 g de 2-(6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-{3-[2-(2-hidroxi-etil)-morfolin-4-il]-propilamino}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (x-11, compuesto 181, 41%).
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Ejemplo 25
Esquema Y
62
Una mezcla de y-2 (0.0012 mol) y y-1 (0.0073 mol) se revolvió a 160ºC durante 2 horas, y luego se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} 10%, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0.2; 15-40 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.08 g del intermediario y-3 (11%).
Una solución de y-3 (0.0001 mol) en NH_{3}/CH_{3}OH 7N (15 ml) se revolvió a 80ºC en un vaso sellado durante 24 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 0.075 g del intermediario y-4 (100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de y-4 (0.0001 mol) y Pd/C (0.03 g) en CH_{3}OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con H_{2}O. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.034 g de 2-(4-{3-[1-(3-Hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-propil}-morfolin-2-il)-acetamida (y-5, compuesto 191, 55%, punto de fusión: 148ºC).
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Ejemplo 26
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Esquema Z
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63 
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Se agregó SOCl_{2} (0.0035 mol) en forma de gotas a 5ºC a una mezcla de z-1 (0.0007 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla se revolvió a 5ºC durante 2 horas, y luego se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en diisopropiléter. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó. Producción: 0.415 g del intermediario z-2 (4 HCl, 100%).
Una mezcla de z-2 (0.0014 mol), z-3 (0.0016 mol) y K_{2}CO_{3} (0.007 mol) en dimetilformamida (80 ml) se revolvió a 80ºC durante 4 horas, se volcó en agua helada, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/1; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.22 g de la base libre (26%). Esta fracción se disolvió en 2-propanona/diisopropiléter/HCl 7N y se convirtió en la sal del ácido hidroclórico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.25 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}butiramida, sal de HCl (z-4, compuesto 178, 4 HCl, 24%, punto de fusión: 164ºC).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 27
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Esquema AA
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64 
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Una mezcla de aa-1 (0.0104 mol), aa-2 (0.0114 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0.0034 mol) en dimetilformamida (40 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas, se volcó sobre hielo, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (8.6 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0.5). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción F1 y F2. F1 se cristalizó a partir de CH_{3}OH/2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.75 g del intermediario aa-3 (compuesto 311, 16%, punto de fusión: 160ºC). F2 se cristalizó a partir de poco CH_{3}OH/2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró, se lavó con diisopropiléter y se secó. Producción: 0.4 g del intermediario aa-4 (compuesto 336, 9%, punto de fusión: 202ºC).
Una mezcla de aa-3 (0.0005 mol) y MnO_{2} (2.5 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y CH_{3}OH (poca cantidad) se revolvió a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se filtró sobre celita. La celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó hasta secarse. Producción: 0.21 g del intermediario aa-5 (84%).
Una mezcla de aa-5 (0.0004 mol), aa-6 (0.0005 mol) y BH_{3}CN- sobre soporte sólido (0.0007 mol) en CH_{3}OH (15 ml) y CH_{3}CO_{2}H (1.5 ml) se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas, y luego se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (0.25 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0.5; 5 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.068 g de 2-(2-{[3-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-etanol (aa-7, compuesto 193, 25%, punto de fusión: 162ºC).
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Ejemplo 28
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Esquema AB
65
Se agregó SOCl_{2} (0.0016 mol) en forma de gotas a 5ºC a una solución de aa-3 (0.0003 mol) en CH_{2}Cl_{2} (0.0016 mol). La mezcla se revolvió a 5ºC durante 2 horas, y luego se revolvió a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.16 g del intermediario ab-1 (4 HCl, 78%).
Una mezcla de ab-1 (0.0003 mol), ab-2 (0.0003 mol) y Cs_{2}CO_{3} (0.0016 mol) en dimetilformamida (25 ml) se revolvió a 80ºC durante 3 horas, se volcó sobre hielo, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.45 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 89/10/1; 10 \mum). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.07 g) se cristalizó a partir de 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó. Producción: 0.07 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ab-3, compuesto 213, 17%, punto de fusión: 109ºC).
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Ejemplo 29
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Esquema AC
66
Los intermediarios ac-3 (compuesto 327, 24%, punto de fusión: 254ºC) y ac-4 (compuesto 359, 17%, punto de fusión: 242ºC) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se describió para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K_{2}CO_{3} en vez de Cs_{2}CO_{3}.
El intermediario ac-5 (80%, punto de fusión: 208ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario aa-5.
El compuesto final 2-[6-{[2-(2-Hidroxi-etil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridin-3-ol (ac-7, compuesto 192, 81%, punto de fusión: 192ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final aa-7.
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Ejemplo 30
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Esquema AD
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67 
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El intermediario ad-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario ab-1.
El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ad-3, compuesto 228, 17%, punto de fusión: 170ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final ab-3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 31
Esquema AE
68
Una solución de ae-2 (0.0246 mol) en dimetilformamida (30 ml) se agregó a una mezcla de ae-1 (0.0205 mol) y NaH (0.0226 mol) en dimetilformamida (70 ml). La mezcla se revolvió a 50ºC durante 48 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. Se agregó H_{2}O. La mezcla se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (11 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0.5 a 93/7/0.5; 15-40 \mum). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 3.6 g del intermediario ae-3 (41%) y 2.3 g del intermediario ae-4 (26%).
El intermediario ae-5 (62%, punto de fusión: 130ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(4-metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ae-7, compuesto 255, 41%, punto de fusión: 120ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final aa-7.
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Ejemplo 32
Esquema AF
69
El intermediario af-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario ab-1.
El compuesto final 2-{(3,5-dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-etanol (af-3, compuesto 233, 24%, punto de fusión: 140ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final ab-3 pero utilizando K_{2}CO_{3} en lugar de Cs_{2}CO_{3}.
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Ejemplo 33
Esquema AG
70
Los intermediarios ag-3 (31%) y ag-4 (30%) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4.
El intermediario ag-5 (86%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(2-{[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ag-7, compuesto 267, 56%, punto de fusión: 141ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
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Ejemplo 34
Esquema AH
71
El intermediario ah-1 (4 HCl, 89%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1.
El compuesto final 4-[[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-(3,5-dimetil-fenil)-amino]-butiramida (ah-3, compuesto 261, 18%, punto de fusión: 82ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
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Ejemplo 35
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Esquema AI
\vskip1.000000\baselineskip
72 
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Los intermediarios ai-3 (compuesto 325, 19%, punto de fusión: 167ºC) y ai-4 (compuesto 358, 9%, punto de fusión: 173ºC) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios ae-3 y ae-4.
El intermediario ai-5 (100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(4-metil-2-{[3-(1-metil-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ai-7, compuesto 218, 70%, punto de fusión: 198ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
\newpage
Ejemplo 36
Esquema AJ
73
El intermediario aj-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1.
El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(1-metil-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (aj-3, compuesto 230, 21%, punto de fusión: 206ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
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Ejemplo 37
Esquema AK
74
Los intermediarios ak-3 (compuesto 346, 16%, punto de fusión: 135ºC) y ak-4 (compuesto 360, 12%, punto de fusión: 138ºC) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K_{2}CO_{3} en vez de Cs_{2}CO_{3}.
El intermediario ak-5 (70%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(2-{[3-(3-Metoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ak-7, compuesto 219, 38%, punto de fusión: 132ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
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Ejemplo 38
Esquema AL
75
El intermediario al-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1.
El compuesto final -{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-metoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (al-3, compuesto 210, 16%, punto de fusión: 130ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
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Ejemplo 39
Esquema AM
76
77
Los intermediarios am-3 (compuesto 308, 8%, punto de fusión: 230ºC) y am-4 (compuesto 322, 12%, punto de fusión: 235ºC) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4.
El intermediario am-5 (46%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 4-Bromo-2-[6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-fenol (am-7, compuesto 201, 42%, punto de fusión: 134ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
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Ejemplo 40
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema AN
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78
79 
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Los intermediarios an-3 (22%, punto de fusión: 198ºC) y an-4 (19%, punto de fusión: 200ºC) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K_{2}CO_{3} en vez de Cs_{2}CO_{3}.
El intermediario an-5 (82%, punto de fusión: 148ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(4-metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (an-7, compuesto 234, 50%, punto de fusión: 165ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
\newpage
Ejemplo 41
Esquema AO
80
El intermediario ao-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1.
El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ao-3, compuesto 223, 16%, punto de fusión: 154ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3 pero utilizando K_{2}CO_{3} en lugar de Cs_{2}CO_{3}.
Las tablas que figuran a continuación incluyen los compuestos que fueron preparados de acuerdo con cualquiera de los ejemplos que se mencionaron con anterioridad.
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TABLA 1
81
TABLA 1 (continuación)
82
TABLA 1 (continuación)
83
TABLA 1 (continuación)
84
TABLA 1 (continuación)
85
TABLA 1 (continuación)
86
TABLA 1 (continuación)
87
TABLA 1 (continuación)
88
TABLA 2 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
89
TABLA 2 (continuación)
90
TABLA 3 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
91
TABLA 3 (continuación)
92
TABLA 3 (continuación)
93 
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 4 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
94
TABLA 4 (continuación)
95 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
96
TABLA 5 (continuación)
97 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N
98
TABLA 6 (continuación)
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preparado de acuerdo con el esquema N: 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\newpage
Compuestos preparado de acuerdo con el esquema N: 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
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103 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 7 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis P 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
1040 
\newpage
TABLA 8 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\newpage
TABLA 9
107 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\newpage
TABLA 10
109
110
TABLA 10 (continuación)
111 
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TABLA 11
112
TABLA 11 (continuación)
113 
\newpage
TABLA 12
114
115 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
116
TABLA 13 (continuación)
117
TABLA 13 (continuación)
118
TABLA 13 (continuación)
119
TABLA 13 (continuación)
120
TABLA 13 (continuación)
121
TABLA 13 (continuación)
122
TABLA 13 (continuación)
123
TABLA 13 (continuación)
124
TABLA 13 (continuación)
125
TABLA 13 (continuación)
126
TABLA 13 (continuación)
127
TABLA 13 (continuación)
128
TABLA 13 (continuación)
129
TABLA 13 (continuación)
130
TABLA 13 (continuación)
131
TABLA 13 (continuación)
132
TABLA 13 (continuación)
133
TABLA 13 (continuación)
134
TABLA 13 (continuación)
135
TABLA 13 (continuación)
136
TABLA 13 (continuación)
137
TABLA 13 (continuación)
138
TABLA 13 (continuación)
139 
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Ejemplo 42
Cribado in vitro para actividad contra el virus sincitial respiratorio
La protección porcentual frente a la citopatología causada por virus (actividad antiviral o EC_{50}) alcanzada por compuestos sometidos a prueba y su citotoxicidad (CC_{50}) son calculadas ambas a partir de curvas de dosis-respuesta. La selectividad del efecto antiviral se representa mediante el índice de selectividad (IS), calculado dividiendo la CC_{50} (dosis citotóxica para el 50% de las células) por la EC_{50} (actividad antiviral para el 50% de las células). Las tablas en la parte experimental anterior enumeran la categoría a la que pertenece cada uno de los compuestos preparados: compuestos que pertenecen a la categoría "A" de actividad tienen un pEC_{50} (-log de EC_{50} cuando se expresa en unidades molares) igual o mayor que 7; compuestos que pertenecen a la categoría "B" de actividad tienen un valor de pEC_{50} de entre 6 y 7; compuestos que pertenecen a la categoría "C" de actividad tienen un valor de pEC_{50} igual o menor que 6.
Se usaron ensayos colorimétricos automatizados basados en tetrazolio para la determinación de la EC_{50} y la CC_{50} de compuestos de prueba. Bandejas de microtitulación de plástico de 96 pocillos, de fondo plano, se llenaron con 180 \mul de medio basal de Eagle, complementado con 5% FCS (0% para FLU) y 20 mM de tampón de Hepes. Subsiguientemente, unas soluciones madre (concentración final de prueba 7,8x) de compuestos se añadieron en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos triplicados como para permitir una evaluación simultánea de sus efectos en células infectadas con virus y células control no infectadas. Se hicieron cinco diluciones quíntuples directamente en las bandejas de microtitulación usando un sistema de autómata. En cada prueba se incluyeron controles de virus sin tratar y controles de células HeLa. Aproximadamente 100 TCID_{50} de virus sincitial respiratorio se añadieron a dos de las tres filas en un volumen de 50 \mul. El mismo volumen de medio se añadió a la tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que los usados para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, una suspensión (4x10^{5} células/ml) de células HeLa se añadió a todos los pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Siete días después de la infección, la citotoxicidad y la actividad antiviral se examinó por espectrofotometría. En cada pocillo de la bandeja de microtitulación, se añadieron 25 \mul de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio). Las bandejas se incubaron adicionalmente a 37ºC durante 2 horas, tras lo cual el medio se retiró de cada copa. La solubilización de los cristales de formazán se consiguió añadiendo 100 \mul de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazán se obtuvo después de que las bandejas hubiesen sido colocadas en un sacudidor de placas durante 10 minutos. Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro (Multiskan MCC, Laboratorios FLOW) controlado por ordenador, de ocho canales, a dos longitudes de onda (540 nm y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se restó automáticamente de la absorbancia a 540 nm, como para eliminar los efectos de una absorción no específica.

Claims (31)

1. Un compuesto que tiene la fórmula
140
Un N-óxido, sal de adición, amino cuaternario, complejo de metal, o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; donde
G
es un enlace directo o C_{1-10}alcanediil sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de forma individual a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, Ar^{1}C_{1-6}alquiltio, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- o Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
R^{1}
es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico o bicíclico que seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de la fórmula
141
donde cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o, cuando fuera posible, más como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de forma individual, a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono-o di(C_{1-6}Alquil)amino, mono-o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilamino, C_{1-6}Alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono-o di(C_{1-6}Alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es de manera independiente 1, 2, 3 ó 4;
cada m es de manera independiente 1 ó 2;
cada p es de manera independiente 1 ó 2;
cada t es de manera independiente 0, 1 ó 2;
Q
es R^{7}, pirrolidinilo sustituido por R^{7}, piperidinilo sustituido por R^{7} o homopiperidinilo sustituido por R^{7} donde
R^{7}
es C_{1-6}Alquilo sustituido por un heterociclo o R^{7} es C_{1-6}Alquilo sustituido tanto por un radical-OR^{8} como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonil, C_{1-4}Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminosulfonilo;
R^{8}
es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo o Ar^{1}C_{1-6}Alquilo;
uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de halo, de manera opcional C_{1-6}Alquilo mono- o polisustituido, de manera opcional C_{2-6}Alquenilo mono- o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar^{2}, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, N(R^{4a}R^{4b})carbonilo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{2}oxi, Ar^{2}C_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, o -C(=Z)Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
donde
-
\vtcortauna =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-C_{1-6}Alquilo, =N-OH o =N-O-C_{1-6}Alquilo; y
-
\vtcortauna los sustituyentes opcionales sobre C_{1-6}Alquilo y C_{2-6}Alquenilo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno de ellos son seleccionados de manera independiente a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, ciano, halo, nitro, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, Het, Ar^{2}, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}Alquil-S(=O)_{t}, Ar^{2}oxi, Ar^{2}-S(=O)_{t}, Ar^{2}C_{1-6}alquiloxi, Ar^{2}C_{1-6}Alquil-S(=O)_{t}, Het-oxi, Het-S(=O)_{t}, HetC_{1-6}alquiloxi, HetC_{1-6}Alquil-S(=O)_{t}, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo y -C(=Z)Ar^{2};
en caso de que R^{2a} sea diferente de hidrógeno, R^{2b} is hidrógeno, C_{1-6}Alquilo o halógeno y R^{3h} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente de hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo o halógeno y R^{2b} es hidrógeno;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4a} y R^{4b} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto al otro, y cada uno de ellos es seleccionado de manera independiente a partir del grupo de los sustituyentes que consiste en hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilo, (Ar^{2})(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono- y di-(C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}Alquilo, (hidroxiC_{1-6}Alquil)oxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi-C_{1-6}Alquilo, dihidroxiC_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi)(hidroxi)C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}oxi-C_{1-6}Alquilo, (Ar^{1}oxi)(hidroxi)-C_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)amino-C_{1-6}Alquilo, carboxilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}Alquil, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}AlquilcarbonilC_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-4}alquiloxi)_{2}P(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{2}carbonilo, Het-carbonilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilcarbonilo, Het-C_{1-6}Alquilcarbonilo, C_{1-6}Alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonilo, Ar^{2}sulfonilo, Ar^{2}C_{1-6}Alquilsulfonilo, Ar^{2}, Het, Het-sulfonilo, HetC_{1-6}Alquilsulfonilo;
R^{5}
es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo;
R^{5a} y R^{5b} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno es independientemente hidrógeno o C_{1-6}Alquilo; o
R^{5a} y R^{5b} tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH_{2})_{s}- donde s es 4 ó 5;
R^{5c} y R^{5d} pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno es independientemente hidrógeno o C_{1-6}Alquilo; o
R^{5c} y R^{5d} tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH_{2})_{s}- donde s es 4 ó 5;
Ar^{1}
es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}Alquilo, y C_{1-6}alquiloxi;
Ar^{2}
es fenilo, fenilo templado con C_{5-7}cicloalquilo, o fenilo sustituido por 1 ó más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquil-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), polihaloC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquiltio, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
R^{6a}
es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilcarbonilo, C_{1-6}Alquilsulfonilo, Ar^{1}sulfonilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilsulfonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquil, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Het, Het-C_{1-6}Alquilo, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-C_{1-6}Alquilcarbonilo;
R^{6b}
es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-6}Alquilo;
R^{6c}
es C_{1-6}Alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-6}Alquilo;
Het
es un heterociclo que se selecciona a partir de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por oxo, amino, Ar^{1}, C_{1-4}Alquilo, aminoC_{1-4}Alquilo, Ar^{1}C_{1-4}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquil)amino, (hidroxiC_{1-6}Alquil)amino, y además de manera opcional con uno o dos radicales C_{1-4}Alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
142
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b} son como se reivindica en la reivindicación 1 y
Alq^{1} es C_{1-6}Alcanediilo;
R^{7a} es un heterociclo que se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina y 1,1-dioxohexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxi, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminocarbonilo, C_{1-4}Alquilcarbonilamino, aminosulfonilo y mono- o di(C_{1-4}Alquil)aminosulfonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
143
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a}, R^{3b} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{3b},R^{4a} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2; y
cada uno de R^{9}, R^{10}, R^{11} son seleccionados de manera independiente a partir halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), polihaloC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}alquiloxi, polihaloC_{1-6}alquiltio, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-O-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
y Alq es C_{1-6}Alcanediilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{4a}, R^{2b} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2; R^{9}, R^{10}, R^{11} y Alq son como se reivindica en la reivindicación 4.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{3b} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2; R^{9}, R^{10} y Alq son como se reivindica en la reivindicación 5; y
\newpage
R^{6a}
es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilo, Ar^{1}carbonilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilcarbonilo, C_{1-6}Alquilsulfonilo, Ar^{1}sulfonilo, Ar^{1}C_{1-6}Alquilsulfonilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, aminoC_{1-6}Alquilo, mono- o di(C_{1-6}Alquilo)aminoC_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, (carboxil)-C_{1-6}Alquilo, (C_{1-6}alquiloxicarbonil)-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminocarbonilC_{1-6}Alquilo, aminosulfonil-C_{1-6}Alquil, mono- y di(C_{1-6}Alquil)aminosulfonil-C_{1-6}Alquilo, Het, Het-C_{1-6}Alquilo, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-C_{1-6}Alquilcarbonilo;
R^{6b}
es hidrógeno, C_{1-6}Alquilo, Ar^{1} o Ar^{1}C_{1-6}Alquilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{2b} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2; R^{9}, R^{10} y Alq son como se reivindica en la reivindicación 5; y R^{6a} y R^{6b} son como se reivindica en la reivindicación 7.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde los compuestos tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
o de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
149
donde R^{5}, G, R^{1}, R^{2a} _{,} R^{2b}_{,} R^{3a} _{,} R^{3b} son como se reivindica en la reivindicación 1, y Alq^{1} y R^{7a} son como se reivindica en la reivindicación 2.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, donde R^{7a} es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxiC_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde R^{7a} es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada heterociclo mencionado puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en C_{1-6}Alquilo, hidroxi-C_{1-6}Alquilo, aminocarbonilC_{1-6}Alquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde R^{7a} es morfolinilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde Alq es metileno.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, donde Alq^{1} es C_{1-4}Alcanediilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde R^{9}, R^{10}, R^{11} son seleccionados a partir halo, ciano, C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{3-6}Alquinilo, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquil-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-S-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C_{1-6}Alquilo, R^{6c}-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-C_{1-6}Alquilo y R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, H_{2}N-C(=NH)-.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde R^{9}, R^{10}, R^{11} son seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo, Het-C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}-C_{1-6}Alquilo, cianoC_{1-6}Alquilo, C_{2-6}Alquenilo, cianoC_{2-6}Alquenilo, C_{2-6}Alquinilo, cianoC_{2-6}Alquinilo, R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo, amino-S(=O)_{2}-C_{1-6}Alquilo, R^{6b}-O-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, amino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo, mono- y diamino-C(=O)-C_{1-6}Alquilo;
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde R^{9}, R^{10}, R^{11} son C_{1-6}Alquilo o R^{6b}-O-C_{1-6}Alquilo; y R^{10}y/o R^{11} también pueden ser hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde G es C_{1-10}Alcanediilo.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde G es metileno.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo, un radical de la fórmula
150
pirazinilo, o piridilo; o donde Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo, un radical de la fórmula (c-4) puede ser sustituido por 1 o donde sea posible por 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}Alquilo, Ar^{1}, Ar^{1}C_{1-6}Alquilo, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}Alquilo, mono-o di(C_{1-6}Alquilo)amino, mono-o di(C_{1-6}Alquilo)aminoC_{1-6}Alquilo, polihaloC_{1-6}Alquilo, C_{1-6}Alquilcarbonilamino, C_{1-6}Alquil-SO_{2}-NR^{5c}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}-, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono-o di(C_{1-6}Alquil)amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; donde cada n independientemente es 1, 2, 3 ó 4; cada m independientemente es 1 ó 2; Ar^{1}, R^{5c}, R^{5d} son como se reivindica en la reivindicación 1.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, benzimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquiloxi.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R^{1} es fenilo sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo; bencimidazolilo sustituido de manera opcional por C_{1-6}Alquilo; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, C_{1-6}Alquilo, benciloxi y C_{1-6}alquiloxi, pirazinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir de C_{1-6}Alquilo; o piridilo sustituido o sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, C_{1-6}Alquilo, C_{1-6}alquiloxi, Ar^{1}C_{1-6}alquiloxi, (C_{1-6}alquiloxi)C_{1-6}alquiloxi.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R^{1} es piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, C_{1-6}Alquilo, benciloxi y C_{1-6}alquiloxi,
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 donde R^{1} es piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi y C_{1-6}Alquilo.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde, cuando corresponda, uno de R^{2a} y R^{3a} es seleccionado a partir de (R^{4a}R^{4b})N-CO-; C_{1-6}Alquilo sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar^{2}, Het o -N(R^{4a}R^{4b}); y C_{2-6}Alquenilo sustituido por Ar^{1}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno; o
en caso de que R^{2a} sea diferente de hidrógeno, R^{2b} es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo y R^{3b} es hidrógeno;
en caso de que R^{3a} sea diferente de hidrógeno, R^{3b} es hidrógeno o C_{1-6}Alquilo y R^{2b} es hidrógeno.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 24, donde, cuando corresponde, R^{2b} y R^{3b} son ambos hidrógeno.
26. El compuesto de 2-[6-{[2-(3-hidroxipropil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol.
27. El compuesto reivindicado en la reivindicación 26, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para ser utilizado como un medicamento.
29. Una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
30. El uso de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la elaboración de un medicamento para inhibir el RSV.
31. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, dicho proceso comprende:
(a)
reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con un reactivo (III) como en el siguiente esquema de reacción:
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151 
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
reducir un compuesto (I-1-a) o (I-1-b) para obtener un compuesto (I-2-a) o (I-2-b) y subsiguientemente oxidar el grupo alcohol en (I-2-a) o (I-2-b) como un oxidante suave para obtener un intermediario (I-3-a) o (I-3-b) y subsiguientemente alquilar (I-3-a) o (I-3-b) para obtener (I-4-a) o (I-4-b), que es además alquilado para obtener (I-5-a) o (I-5-b) como en los siguientes esquemas de reacción en donde R^{12} es C_{1}-_{6}Alquilo en donde R^{4a} y R^{4b} son reivindicados como en las reivindicaciones 1 a 28 pero son diferentes que hidrógeno
\vskip1.000000\baselineskip
152
153 
\newpage
(c)
convertir el grupo alcohol en (I-2-a) o (I-2-b) en un grupo saliente y subsiguientemente hacer reaccionar los productos obtenidos de este modo con una amina obteniendo de este modo (I-6-a) o (I-6-b)
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
convertir un intermediario (I-3-a) o (I-3-b) en un compuesto (I-7-a) o (I-7-b) usando un procedimiento de Wittig o de Wittig-Horner; reducir selectivamente el enlace doble en (I-7-a) o (I-7-b) obteniendo de este modo compuestos (I-8-a) o (I-8-b); reducir el grupo ciano en (I-9-a) o (I-9-b) hasta un grupo metilenamino obteniendo de este modo (I-10-a) o (I-10-b); mono- o dialquilar estos últimos obteniendo de este modo compuestos (I-11-a) o (I-11-b); o (I-12-a) o (I-12-b), en los que donde Alk^{1} es C_{4-6}Alcanodiilo, R^{2a-1} es cualquiera de los sustituyentes en el alquenilo como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-28, y preferiblemente R^{2a-1} es Ar^{2} o CN:
\vskip1.000000\baselineskip
155
156
157
y opcionalmente convertir los compuestos obtenidos de este modo de fórmula (I) en su forma de sal de adición de base o de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, mediante tratamiento con un ácido o una base adecuada e, inversamente, tratar la forma de sal de adición de base o de adición de ácido con un ácido o una base para obtener la forma libre del compuesto de fórmula (1).
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