TWI331034B - Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use - Google Patents

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TWI331034B
TWI331034B TW092117185A TW92117185A TWI331034B TW I331034 B TWI331034 B TW I331034B TW 092117185 A TW092117185 A TW 092117185A TW 92117185 A TW92117185 A TW 92117185A TW I331034 B TWI331034 B TW I331034B
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Bansi Lal
Kalpana Sanjay Joshi
Sanjeev Anant Kulkarni
Malcolm Mascarenhas
Shrikant Gangadhar Kamble
Maggie Joyce Rathos
Rajendrakumar Dinanath Joshi
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Piramal Life Sciences Ltd
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Description

1331034 玖、.發明說明： 發明領域 * 本發明係關於週期素依賴性激脎（CDKs)之新穎抑制劑，關於它們的 製備方法、它們做為醫藥上活性成份的用途，特別是增生期失調的治療， 及關於包含抑制劑之醫藥製備。 發明背景 真核細胞回應生長信號以增殖的能力由有序生化事件的複雜網路（竭| 稱為細胞週期）緊密地控制，絲***訊號使得細胞進入一系列細胞週期的q 經調控步驟。DNA的合成（s階段），及兩個子細胞的分開（M階段）為細胞 週期進展的主要特性，G1階段分離M及s階段及在接收絲***訊號時製備 疆複製的細胞。在S及M階段間的期間已知為G2階段，在此期間細胞修 護在DNA複製期間所發生的錯誤。 細胞週期的調節基因已得到在增生性疾病的廣泛重要性：週期素依賴 性激腌（CDKs)為-_酶’其在細胞週期的特定階段變為活化的。CDKs包轉 . '<j·^ * 括催化子單元（實際的週期素依賴性激晦或CDK)及調節子單元（週期素）。 存在至少九個 CDKs (CDH、CDK2、CDK3、CDK4 ' CDK5 ' CDK6、CDK7、CDK8、
CDK9、等）及15個不同形式的週期素（週期素A、m、B2、W、D2、⑽、E ,)田胞週期的母一個步驟被認為由此種〇)j(複合物調控：gi/s過渡(cdk2/ 週期素 A、CDK4/週期素 D1_D3、CDK6/週期素 D3) (Sendemcz A M.及
Sausville E. A., J Natl. Cancer Inst. 2000, 376-387)' S (CDK2/
1331034 週期禽A)，G2 Pi*段（CDKl/週期素a)，G2/M過渡階段（CDK1/週期素b)。 CDKs能夠填酸化許多蛋白質，其涉及細胞週期，包括腫瘤抑制蛋白， 如視網膜母細胞瘤基因產品Rb。Rb涉及細胞週期的G1/s過渡及其由CDKs 的魏化造成其不活化（美國專利+5 723 313幻，其必然導致轉錄因子 E2F的釋出及進展至S階段所必需的E2F_回應基因之活化。 廣範圍的疾病的特色為未被控制的細胞增生，其來自一些在細胞週期 的調控路徑上的一些錯誤之結果[如週期素的過度表現或是基因編碼CKis_ (CDK抑制蛋白）的刪除]週期素D1的過度表現造成CDK4_以腾活性的· 失調及由此促成未被控制的細胞增生β使用Q)KS在細胞週期調控的角色之 知識及約90%的所有贅瘤伴隨著CDK過動（其導致肋路徑的不活動）之發 現’ CDKs為抗腫瘤藥物的發展之吸引標的。 要被發展做為有效CDK抑制劑的第一個有效分子為黃酮類化合物，稱 之為 flavopiridol [層·_{2-(2-氣-苯基)-5,7-二羥基-8-(3-羥基-1-曱基- 哌啶-4-基)-色-4-酮學酸酯丨]。Fiav〇pirid〇l已知為抑制不同的CDKs且其t . 顯現對廣乾圍的人類癌症細胞的活禮外抗增生活性。黃酮類做為化合物類 的進^研九死供抗增生療法的澄在方法。結果，Η的.〇piHd〇丨的類似物 已成為其他申請案的主題，美國專利_A_5 733 92〇號敘述新穎的色酮類似 物做為CDK/週期素複合物的抑制劑，美國專利-A-5 849 733號揭示 ria^opindol的2-硫基類似物做為增生性疾病的治療之蛋白質梅之抑制 ’别° W0 01/83469揭示3-羥基色-4-酮衍生物做為週期素相依腾的抑制劑， 11 1331034 美國寻利-A-5 116 954號及美國專利H1427揭示具抗癌及免疫調節活性的 黃酮類化合物。美國專利-A-5 284 856號揭示笨並吡喃-4-酮衍生物做為腫 瘤疾病的控制之用途。美國專利-A-4 900 727號揭示苯並吡喃-4-酮衍生物 抗發炎藥。彳牙自办加尤兄/咖的抗發炎苯並。比'杳-4-鋼衍生 物由 R.G· Naik敘述於Tetrahedron, 1988，44(7)，2081-2086。 CDK/週期素晦複合物，特別是CDK4/週期素D晦複合物，在細胞增生的 弓丨起及它們在腫瘤的失調的主要角色使得它$為發展高度特定抗增生劑的鲁 理想目標。 〇 然而’對CDK抑制劑存在一個可以有效及更特定的方式被用做抗增生 劑的清楚需求’由本發明者在CDK抑制劑的集中研究產生未於先前技藝所 見到的做為CDK有效抑制劑的新穎黃酮類類似物加工結構特徵的發現，而 且’本發明化合物以較已知CDK抑制劑為大的選擇性有效地抑制C])Ks，其 在臨床試驗中（Curr. Pharm. Biotechnol. 2000，Juiy (i):1〇7_116)及 亦顯示相當低的細胞命_各種不_增生細胞。所以，本發明化合物為賢 各種細胞增生相關失調之治療的待選試劑 發明摘要 物、則驅藥'互分化形 醫藥可接受媒合物或其 本發明係概括地關於一般分子式（1 a)的化合物 式、立禮異構物、旋光異構物、醫藥可接受鹽類、醫 多晶型物
R, Z
1331034 其中
Ri為芳香基、雜環、NR9R1Q、OR^SRu ; R2為氫、院基'芳香基'雜環、〇Ru '齒素、养基、確基、齡。或SR"; ^ R3、仏及R5為個別獨立選自：氫、烧基、函素、0Rn、芳氧炫基、體氧基、 院氧裁氧基、綠氧基、護基、氛基、雜、職1()、SR11、芳碰基、_S02_ 烷基、-S〇2-芳香基、s〇2 ΝΜ1β、芳香基及雜環； R6為氮、烧基、酿基、經基、NMl。、烧氧基、烧氧絲、芳氧基、 Ο s II \\ —R —Q-—d 12、 12、SR12 '或 S(0)nRi2 ; 卜為氣、烧基、烧幾基或芳幾基；
Re為氫、烷基、芳香墓' 羧醯胺 '磺胺、·心或〇Rii ; 減Rl°為個顧立選自：氫、炫基、芳香基、酿基、雜環、烧氧幾基、烷 羰基、芳羰基'雜環羰基、羧醯胺及磺胺；或是 心及Rn»，與它們所鍵結的氤原子，形成雜環，其具至少一個進一步雜原子， 其選自：氮、氧、硫及磷，且其為飽和、部份不飽和或芳香族的； R::為氫、烷基、趣基、芳香基或烷氧羰基； I3 1331034 心為寻、画素 '烷基、芳香基、NRi)Rl。、〇心或雜環； Z為氧原子、硫原子、或{^3 ;若當z為氧原子，
Ri為非ORn或SRn ; η為1或2的整數； Α為5-至7-組件環；其中： (I)當A為5-組件環，其為飽和或不飽和及由一般結構 任何一個表示； i)至（v)中的
© 八中X1及X2每—個獨立選自：碳原子及選自：氧原子、硫原子、跳、氮 原子的雜原子，若M X21的至少-個為雜原子，且其u原子為至少由 R丨3單取代的，其中Ria為選自：氫 11烷基'低碳烯基、芳香基、經基'氧烧 基、烷羰基、氰基、-S02R!。及-c〇-(CH2)a_ Ri4 ; 匕為氫或在至少-個碳原子環組件上如上所定義的取代基； R“為氫、炫基 '經基、NRsRl。、函辛、| α京烷基、-S-芳香基、雜環或 芳香基； R:、R9及Rie如上所定義； P為1或2的整數； 14 •Π為0,至6的整數； 且但書為： a在-般結構⑴至（iv)的情況下，當ζ為氧原子，心為心，其 中匕為氧、烧基、㈢炫醒基或芳香基，及兄為碳原子，則匕為非氮或在 位置5於環組件上的取代基，其選自. ά目.經基、C「0氧烷基' 院氧羰 基、芳氧基及ΝΜ1(); ㈦在一般結構㈤的情況下，當Z為氧原子，)G為I，其中心為籲 氫、燒基、G-C祕基或芳香基，及心為碳原子，貝心為非氫或在位置2 © 於壤組件上的取代基’其選自：絲、G_G_狀基、^心炫紐基、芳 乳基及NR9R10 ; (c) 當【或χ2的其中-個為雜原子，或[及χ2皆為雜原子，且A為不 飽和，於位置1及2或1及5的環組件間無雙鍵；或 (d) 在一般結構（v)的情況下，當s(〇)p在位置5，則沁為非氫； (II)當A為6-組件.環，其為一般結構（Vi)的飽和環： ^,·
(vi) 其中1為氧原子、硫原子、S(0)P、或氮原子，其中氮原子為至少由心單取 代的’其中Rl3為選自：氫、淀基、低碳烤基、芳香基、經基、氧烧基、院 羰基、氰基、-SOzRm及-C0-(CH2)a-匕4 ; Rs為氫或在位置2、3、5或6的任 15 k 1331034 何-個,的至少-個環組件上如上所定義的取代基； 且但書為當Z為氧原子及Μ I，其中Ri3為氫、院基、^顧基或芳 香基，則R6為非氩或在6-組件環A的位置2或6的取代基，取代基選自： 經基、CrCr氧烧基、氧幾基、芳氧基及鹏。： I、R9、Rio、Ru、P及m如上所定義； 及 (III)當A為7-組件環，其為一般結構（vii)的館和環； ·
〇 2 3 M R6 (νϋ) 其中X3為氧原子、硫原子、狐、或氮原子，其情原子為至少由心單取 代的，其中R13為選自··氫、院基、低碳歸基、芳香基、經基、氧烧基、烧 羰基、氰基、-S〇2R1D 及-c〇-(cH2)n-心；
R6為氫或在位置2、3、4、6戎7的杠/τ •斗b或7的任何-個的至少—個環組件上如上所定 義的取代基；且但書為當Z為負席y &咖 乙械原子及L為肌3，其中R13為氫、炫基、Cl-C4 烧醒基或芳香基，則忆為非氫或在7_ L x 、.且件級A的位置γ的取代基，取代基 選自：羥基、G-G- 氧燒基、C1-C4-烧氧幾基 芳氧基及NRsRio ;
Rr ' Ra ' RlO ' R，4 x P及m如上所定義 ο 本發明更進—步關於分子式（lb) 立體異構物、旋光異構物 '醫藥可接受 的化合物、前驅藥、互分化形式、 鹽類、醫藥可锋受媒合物或其多晶 1331034 型物的子族 «
(lb) 其中
Ri為芳香基、雜環、NMu、〇R„或SRu ; ©
I R2為氫、燒基、方香基、雜環、〇Ru、卣素、氣基、確基、齡。或SRu ; R3、缺岭侧獨立選自：氫'絲、自素、QRu、芳魏基'紐氧基、 烧氧絲基、芳魏基、缝、氛基、雜、·R1。、SRn、芳炫硫基、备 燒基、-S〇2_芳香基、S〇2 NMu)、芳香基及雜環；
Rs為氫、烷基、醯基、羥基、NRgR,。、烷氧基、烷氧羰基、芳氧基、
0 II -C-R 12
S II -C-R 12、SR12、或 S(0)nR12
Rt為氫、烷基、烷羰基或芳羰基； 吣為氫、烷基、芳香基、羧醯胺、磺胺、服心或肌 心及Rl°為個別獨立選自：氫、烧基、芳香基、睡基 '雜環、院氡、烧 幾基、芳戴基、雜環羰基、羧醞胺及磺胺；或是 R3及Rie，與它們所鍵結的氮原子形成3_、4_、5_、6〜組件雜環其具至少 一個進一步一原丁，其選自：氮、氧及硫，且其為飽和、部份不链和或芳 17 1331034 香族的；
Rn為氫、烷基、醯基、芳香基或烷氧羰基； 心為氫、鹵素、烷基 '芳香基、NRgR|fl、〇Ru或雜環 z為氧原子、硫原子、或沿^8; η為1或2的整數； Α為飽和5-組件環，其由一般結構（i) s ~~ )中的任何一個表示
5
Xi 4^X2 K 2
r7 5
A >2 (0 (ϋ) (iii) (iv) 辦2 R6 (v) 其中&及X2每-麵立選自：碳料· "中雜原子係選自：氧眉 、硫原子及氮原子，若，及X2中的至少_個為雜原子且其中氣原子為至 烟3單取代的’其中Rl3為選自：氫、燒基、低碳烯基芳香基、 氧烧基、院幾基、氛拳、-SO^。及_C0_(CH2)r心； R6為氫或在至少-财原子環組件上如上所定義的取代基： 心、R9及Ri。如上所定義； 心為氫、烧基、經基、職,。'鹵素、_SR---S-炫基、_S、芳香基、雜環或 芳管基；且m為〇至6的整數。 在一個具體實施例中，本發明化合物為哺乳類的CDK/週.期素複合物㈡ 抑制劑、及昆蟲CDK、植物CDK及簟類CDK複合物的抑制劑。在另一具體f 1331034 巧稱”黃綱類”、”色鋼”及，， 可以下列基本結構表示的化合物： 笨並。比喃酮”或是它們的類似物表示 其中z可代表氧原子 '硫原子、或肌（於此如上所定義）。 如此處所使用名稱烧基表示飽和脂族的自由基，包括直鍵烧基、 支鏈烧基、職基Ulic：yclic:)、贼絲代的環絲、及闕絲取代\ 的淀基。而且，除非另外說明，名稱，’絲，，包括未被取代眺基及以一 或更多不同取代基取代敝基。在較佳具體實施射，直鍵或支贼基於 其主幹具30或更少碳原子（例如對直鏈為Ci_G。、對支勒㈣。），且更 佳為20或更少》同樣地’較佳的環烧基具3_1〇碳原子於其環狀結構，且 更佳為具5、6或7個碳於其環狀結構。含自丨至2Q個碳原子基實例 為.甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基'壬基癸基、十 —烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及二十烷基，及其所 有的η-異構物，異丙基、異丁基、卜曱基丁基、異戊基、新戊基、2,2_二 曱基丁基' 2-曱基戊基' 3-曱基戊基、異己基、2, 3,4-三甲基己基、異癸 基、第二丁基、或第三丁基。 含3、4、5、6或7個環狀竣原子的環烷基實例為環丙基、環丁基'環 枣基、噚己基或％摩暴’其充可被取代。此處所使周的名稱烧基亦包括經 20 1331034 環烷基取代的烷基及經烷基取代的環烷基。經環烷基取代的烷基的實例 * * 為：環丙基曱基-、環丁基甲基-、環戊基甲基_、環己基曱基一、環庚基曱 基_、1-環丙基乙基-' 1-環丁基乙基-、環戊基乙基-、卜環己基乙基一、 卜環庚基乙基-、2-環丙基乙基-、2-環丁基乙基-、2-環戊基乙基2-環 己基乙基-、2-環庚基乙基3-環丙基丙基-、3-環丁基丙基-、3-環戊基 丙基-、3-環己基丙基-、3-環庚基丙基_、等’在這些基中環烷基及丙烯基 '可被取代。 g -〇 當然，環狀烷基必須包括至少三個碳原子，如此，要了解如（Ci-C8) -院基可包括飽和無環的（Cl-C8)-烧基、（C3-C8)-環炫·基、烧基-環烧基或 環烷基-烷基如（G-Ο)-環烷基-(OG)-烷基，其中碳原子的總數可範 圍自4至8。類似地，要了解如（G-CO -烷基可包括飽和無環的（G-CO -燒基、（C3-C4)-環烷基、環丙基-甲基-或甲基-環丙基-。 除非另外說明，”烧基”項較佳為包括無環的飽和碳氩化合物，其具 自1至6個碳原子且其可為直鏈或支鏈的、及含自3至8環狀碳原子的環1 狀烧基’特別是自3至6環狀碳原子。飽和無環的烷基的特別基團係由 (Ci-C〇 -燒基形成如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n_丁基、異丁基、第 二丁基及第三丁基。 除非另外說明，及無論連接至烷基的任何特定取代基，其在分子式（la) 致（lb)的化合物之定義中被指出，烷基一般可為未被取代或是一或更多’ π 1、2、3、4或5相同或不同取代基取代的3存在於被取代烷基的任何形 21 1331034 式的，代基可於任何所欲位置存在，假若取代未產生不穩定分子。經取代 的炫基表示任何炫基’其中一或更多’如1、2、3、4或5，個氫原子被以 取代基取代，取代基可為如鹵素、經基、羰基、貌氧基、酯、趟、氣基、 胺基、醯胺基、亞胺基'氫硫基、烷硫基、硫酯'磺醯、硝基、疊氣基、 醯氧基、雜環、芳烧基、或芳香基或雜芳香基。统基的碳主幹可被雜原子 中斷’例如氧、硫或氮。經取代的無環烷基之實例為羥甲基、羥乙基、2一 經乙基、氨基乙基或瑪琳代乙基。經取代的環烧基之實例為穩帶一或更多， 如1'2、3、4或5,相同或不同的無環燒基，例如無環烧（〇C4)-烷基如 Θ 曱基，做為取代基的環烷基。經取代的環烷基之實例為4-甲基環己基、4-第三丁基環己基或2, 3-二丁基環戊基。 热知本技藝者要了解的是若合適，在碳氫化合物上取代的部份本身可 為被取代的。例如，經取代烷基的取代基可包括胺基、亞胺基、醯胺基、 石夤酿（包括項酸酯及績胺）’及醚、烧硫基、幾基（包括綱、.链、竣酸酯' . 及酯類）、-CFr、-CN及其類似物的被取代及未被取代形式。環烧基可進—鲁- * · 步以烷基、烯基、烷氧基、氫硫基、氨烷基、經羰基取代的烷基、_CFV、 氰基（CN)、及其類似物取代。 此處所使用的名稱“烷氧基，，或”烷氧，’為具接於其上的氧自由基的 炫基（如上文所定義）’代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第 三丁氧基及其類似物。 此處所使用的名稱“芳烷基”為具以芳香基或雜芳香基（定義於下） 22 取代的絲（如上騎定幻，代紐崎錄包括轉、_(盼喊基， 等。 . 烤基及块基項為在長度及於上文所敘述的對烧類的可能取代 之不飽和脂族類似物，但分別含至少—個雙鍵或三鍵，例如卜2或3雙鍵 及/或三鍵’假若雙鍵未以一種產生芳香族系統的方式位於環狀烧基内。烯 基實例包括乙稀基、卜丙稀基、2_丙埽基、2_丁烤基、2_甲基+丙稀基或 3-甲基-2-丁·β块基實例包括乙炔基、2_丙炔基、2_丁炔基或>丁诀_ 當炔基被取代時亦可為不飽和的。 % 而且’除非另外§尤明，稀基”及”炔基”項包括未被取代的或是由 一或更多，如1、2、3、4或5,相同或不同如上對烧基所敘述的取代基所 取代的，例如胺烯基、胺炔基、醯胺烯基'醯胺炔基、亞胺烯基、亞胺炔 基、硫代烯基、硫代炔基、經羰基取代的烯基或炔基、烯氧基或炔氧基。
除非碳的數目被特別指定.，此處所使用的名稱，，低碳”表示在其主幹 結構至多10個碳原子的基團，更佳為至多6個碳原子。例如，，低碳稀基,， 表示如上所定義具2至10或，更佳為具2至6個碳原子的烯基。 此處所使用的名稱芳香基表示具至多14個環狀碳原子的單環或多 環碳氫化合物’其中至少一個碳環具共軛7Γ電子系統。（cs-c14)-芳香基的 實例為苯基、萘基、聯苯基、芴基或蔥基。（Ce-Ci。）-芳香基的實例為苯基 或萘基3除非另外說明，及無論連接至芳香基的任何特定取代基，其在分 子式（la)或（lb)的化合物之定義中被指出，芳香基如笨基、萘基或苟 23 1331034 基一般可為未被取代或是由一或更多，如1、2、3、4或5,相同或不同取 t 代基取代的。除非另外說明，可存在於經取代的芳香基的取代基為、
Br、I、烷基、烯基、炔基、CF3、羥基、芳氧基、胺基、氰基、硝基、硫代 基、亞胺基、醖胺基或羰基（例如羧基、▼酸酯、尿素、酯或醛）、氫 硫基、f矽基醚、硫羧基（例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代尹酸酯）、磺醯、 胺基酸醋、或是餘和、部份不餘和或芳香族的雜環。芳香基可經由任何所 欲位置被鍵結，及在經減的芳香基中取代基可被置於任何所錄置。、 如，在單取代的苯基中，取代基可被置於2_位置、3_位置、4_位置或5一位（5 置’且2-位置為較佳的。若苯基攜帶兩個取代基，它們可被置於2，卜位置、 2, 4-位置、2’ 5-位置、2, 6-位置' 3, 4-位置、3, 5_位置。 名稱雜％ (heterocycle) ” 及v 及雜％(heter〇cycl〇)"表示餘和
環基中，雜環基可包括稠環， 、5'组件、6_組件或組件環， 。此種雜環基的實例為料基及《基。在多 或疋架橋援，立Φ授____ 所共用，
'、中一或更多個碳原子為兩個相鄰環所共用， 4 7且件雜ί哀’不例雙環及三環雜環包括苯並噁唑基、口奎啉基、異口奎 淋基十坐基、。引。朵基、異。引。朵基、吩喔口奎、笨並售唾基苯並味唑基、 苯並二噁唑基及笨並呋喃基。 %狀雜原子可以任何所欲數目及在關於彼此的任何位置存在，若所得 雜％系統為本技藝中已知且為穩定的及合適用於藥物物質的子基團。較佳 的為具1或2個相同或不同的雜原子之雜環基團，其選自由氮、氧、硫及 填所組成族^此種雜環基_實例為：魏L基、苯硫基、球、 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、吡唑基、噠嗪基、〇 街疋基、口丫庚因基、四氫售吩基、四氫咬读基、嗎琳基、硫嗎琳基 '四氫 吡喃、内醞胺、吡咯烷基、吖丁啶基。 雜環基可經由任何環狀碳原子鍵結，且在氮雜環的情況下，可經由任 何合適的環狀氮原子鍵結，如此，例如D比洛基可為卜比嘻基Ή洛基戋 3-吡咯基，吡咯烷基可為卜吡咯烷基（pyrr〇Udinyl)(=吡咯烷基 (pyrrohdino))、2=吡咯烷基或3-吡咯烷基，及咪唑基可為卜咪唑基、馨^ 2-咪嗤基' 4-咪嗤基或5-σ米。坐基》 在。的基中，仏及Rlfl可與它們所鍵結的気原子一起形成具—或更多 雜原子的雜環。由R9及R!。與它們所鍵結的氮原子一起所形成雜環的合適實 例為哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪或咪唑，其可為未被取代的或是以如下所 指出被取代。 雜環包括在環内不含任何雙鍵的飽和雜環系列，及單_不飽和及> 不 1331034 飽和雜環系統’其在環内含-或更多’如卜2、3、5或5，雙鍵，若所得 系統為穩定的。不飽和環可為非芳香族的或芳香族的，芳香_^基圏亦 可參考習知的名稱”雜芳香基” ’對此基團於上文及下文的所有關於雜環 的定義及解釋可適用。 除非另外說明，及無論連接至雜環基的任何特定取代基，其在分子弋 (la)或（ib)的化合物之定義中被指出，雜環基可為未被取代或是由一 或更多，如1、2、3、4或5，相同或不同取代基在環狀碳原子上取代的。 在雜環中的每_個合適的環狀氮原子可彼此獨立地為未被取代的，亦即 帶氫原子，或可為被取代的。環狀碳原子及環狀氮原子的取代基實例為： (Ci-C«)-烧基，特別是（C1-C4)-烧基' 烧氧基、產、經基、經基_ -烷基如羥曱基或1-羥乙基或2-羥乙基、烯基、炔基、CF3、芳氧基、胺基、 氱基、硝基、亞胺基'醯胺基或羰基（例如羧基、曱酸酯、尿素、龍、綱 或链.）、曱石夕基醚、疏缓基（例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代曱酸酯）、石备歡、 胺基酸S旨、雜環' ^香基或其類似物。取代基可在.一或更多位置存在， 穩定分子產生。 為除了碳或氣的任何元素之原子，較^圭 此處所使用的名稱“雜原子” 的雜原子為氮、氡、硫及碟。 鹵素為氟、氣、溴或碘，較佳為氟、氣或溴。 要了解”取代’’及”以…取代”包含暗含的但書為此種取代係根據緩 取代原子與取代基的允許原子價，及表示穩定的化合物，其不易進行由舌 26 1331034 新排列、環化、消去等進行轉變。
I 應注意具不滿足原子價的任何雜原子被假設為具氫原子以滿足原子 價。 “特定抑侧’，或暗峨細素複合物的抑 制作用之藥物選擇性。 本發明某魏合物可鱗職何或立體異騎赋存在，存在於分子 式㈤或⑽的化合物之非對稱中心皆與另—個無關地具s構形 構形。本發，括所有可__或基本上_形式之對映異構物及非t Θ 映立體異構物及輯有關的二或衫立體異構物之混合物，例如對映異 構物及/S非對映立體異構物，如此，根據本發Β月的可存在做為對映異構物 的化合物可輯映異構地純的形式存在，皆為左旋及為錢對映體，以消 旋體的形式及靖有tb觸二個對映異構制混合物的形式。麵式/反式 同分異構的航下，本發明包括順式形式及反式形式及輯有_的這些 形式之混合物。若希望，_立體異構物的製僙可制習知方法進行混屬^ 物的分離而被進行。例如，消旋體形式可由物理方法如分步結晶被解析， 或是由對掌管柱色層分析。個別旋光異構物可由酶的使兩或經由不對稱合 成以旋光純的形式被合成《本發明化合物的特別對映異構物可由具對掌輔 助的衍生，由此所得非對映立體異構物混合物被分離且裂開的輔助基提供 純的所欲對蚨立體異構物。或者，當化合物含鹼性官能基如胺基或酸性官 能基如羧基，非對映立體異構物鹽類有將該化合物分別與合適旋光的酸或 27 1331034 鹼反應而形成。由此形成的非對映立體異構物鹽類由分步結晶或由本技藝 中已知的色層分離的裝置而分離且純的對映立體異構物接著自非對&立體 異構物鹽類分m體異構物的混合物之分離可在分子式（⑷或（此） 的化合物之階段或在合成綱的中間階段被進行。本判亦包括所有分子 式（la)或（lb)的互分化構的形式。額外不對稱碳原子可存在於取代基 例如烷基，所有此種異構物，及其混合物，意欲被包含於本發明。 在根據分子式（la)或（lb)的化合物包含一或更多酸性或驗性基之 • 癱 情況下’本發明亦包含它們的相對應醫藥或毒物可接受鹽類，特別是它們〇 的醫藥可利用鹽類。 含一或更多鹼性基之分子式（la)或（lb)的化合物，亦即可被質子 化’可以其具無毒無機或有機義增加制形式存在且可根據本發明被使 用《合適無機酸的實例包括：硼酸、高氣酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基 磺醯、磷酸、硝酸及熟知本技藝中已知的無機酸。合適有機酸的實例包括： 醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸'硬脂酸、丙醇酸、羥基丁二酸、酒石酸' · 檸檬酸、抗壞血酸、pamoic acid '順式丁烯二酸、羥基順式丁烯二酸、苯 醋酸、谷氨酸、笨曱酸、水楊酸、磺胺酸、2-醋酸基笨酸、反式丁烯二酸、 曱笨磺酸、曱磺酸、乙烷二磺酸、草酸、isethionic acld、氧代戊二酸、 笨石黃酸、甘油換磷酸及熟知本技藝中已知的其他有機酸。含酸性基的分子 式（la)或（lb)的化合物可根據本發明被使兩，例如，鹼金屬豊類如Li、
Na、及K鹽類，鹼土金屬鹽類如Ca、Mg鹽類，鋁璺，如有機鹼的鹽類如賴 28 I33l〇34 氨酸•、精氨酸 '胍、二乙醇胺、㈣' t賺thamine、或是具氨的鹽類。 本發明的醫藥可接受魏可"知化學方法自含驗或酸的部份自主題化合 物合成。-般贿可由於合雜劑或分侧帽無樣或軸化學計量的 里从與過量的所欲形成鹽的無機或有機酸或驗接觸或是藉由與其他鹽類的 陰離子交換或陽離子交換而被製備，合適麟劑為如醋酸乙自旨、趟、醇、 丙嗣、THF '二噁烷或這些溶劑的混合物。 本發明進一步包含分子式㈤或（化）的化合物之所有媒合物，· 如含醇的水合物或域物及亦包含魅物及分子式（la)或（lb)的化合〇 物之衍生物前驅藥，其包含生理上可忍受及可***基團，例如醋類及醒胺 類<= 形成本發明—部份的-般分子式（la)或（lb)的化合物之各種多晶 土物可在不同條件下由分子式Qa)或（lb)的化合物之結晶製備。例如， 使用不同的普遍使用的溶劑或其混合物以進行結晶；在不同溫度下的結 Β3 ;各種冷卻財，辦’翻自非常快速至非常緩慢。多晶型物霞 亦可由加熱或熔融該化合物接著由逐漸或快速冷卻而得到。多晶型物的存 在可由IR光譜、固體探針隱光譜、示差掃瞄式熱量計、粉末X-ray繞射 或此種其他技術決定。 早交的化合物為於其中包含的一或更多基具以下所給予的意義之化合 ，且所有較佳取代基定義的組合為本發明的主題。關於分子式（la)或 (lb)的所有較佳化合物，本發明亦包括所有立體異構物形式及其以所有 29 1331034 比鄉合缺繼可物l㈣㈤㈣）的所有 1 又佳化合物叫前料及其他触物形料為本發明岐題’;物《例如 酯類及醯胺類的形式。 在第一較佳繼姆，本發日_於—般㈣⑽、_、 互分化形式、雜娜、私亀、⑩職_、㈣可接受媒 合物或其多晶型物的化合物
⑽ 其中 匕為芳香基’未被取代或是由至少—個取代基取代的，取代基選自丨齒素 以-烷基、〇〇烷氧基、CK：6_烯基、C3_C「炔基、〇Η：4__基、硝基 ΝΜ1β、SRn、三氟曱奉、經基、氰基、羧酸' C|_C4—炫氧碳基及Ci_c4_締羥γ 基；飽和的、部份不餘和或芳香族的雜環，其具i、2、3或4為相同或不 同的雜原子’其選自：氮、氧、硫及填，其令雜環為未被取代或是由至少 一個取代基取代的’取代基選自：產素、Cl_(：4_烷基、Ci_C4_烷氧基、ChC6_ 稀基、OCe-炔基、C2-〇烧基、硝基、服防。、SRu、三I曱某、經基、氰 基、缓酸、C「C4_院氧鐵基及C1-C4-稀經基，NR9R1。； R·2為氫、Ci-Ce-烷基：芳香基，未被取代或是由至少一個取代基取代的，取 30 1331034 代基選自；鹵素' CrO烧基、G-G-烧氧基' CH>歸基' Μ—块基、〔 烷醯基、硕基、服晶。、SR"、三氟甲基、經基 '氰基、羧酸、C|2 C4 基及οα-烯羥基；飽和的、部份不飽和或芳香族的雜環，其具1、 κ 、 、2、3 或 4相同或㈣原子，其選自：氮、氧、硫及磷且雜環為未被取代或是由 至少-個取絲取制，取代基選自：較' CK^基、(^戈氣^ OO烯基、G-G-炔基、CH>烷醯基 '硝基、NRgRi。、亂、三 一〒基·、輕 基、氰基、致酸、OO炫:氧羰基及G-C4-烯經基；〇R„ ;齒素；氛基.確^ NR9R1。；或 SRu ; R3、R4及R5為個別獨立選自：氫；G-G-烧基；鹵素；〇Ru ;芳香基 土 ’ L卜 烷氧基；0C4-烷羰氧基IG-C4-烷氧羰氧基；芳羰氧基；羧基；氰基.· 土， 基；NR9R1。； SRu ;芳香基-Ci-Cr烧硫基；S〇2-C「C4-燒基；s〇2-#香美. 土，S〇2 ΝΜι。；芳香基’及飽和的、部份不飽和或芳香族的雜環，其具1、2、3戈 4相同或不同的雜原子，其選自：氮、氧、硫及鱗； R6 為 Cl_C4-稀基 ORu ;
Rs為氫；〇〇烷基；芳香基；羧醯胺；磺胺；nm,。；或〇Ri| ; R9及Ru»為個別獨立選自：氫；G-O烧基；芳香基；烧酿基；雜環， 其含1、2、3或4雜原子，其選自：氮、氧、硫及磷；Cl_c^烷氧幾基；Ci_a_ 炫幾·基；务為基’雜環裁基’其中雜環_含1、2、3或4個雜原子，其選自： 氮、氧、硫及磷；羧醯胺及磺胺；其中芳香基及雜環或雜環_為未被取代或 是由至少一個取代基取代的，取代基選自：鹵素、G-Cr-烷基、Cl_〇烷氧 1331034 基、C2_O一娜基 块基、C2_C«_烧酿基、硝基、服必。、SR"、三氟甲基、 羥基、氰碁、羧基、Cl-Cr*垸氧羰基及烯羥基；或是 ， 私吞於。，與它們所鍵結的氮原子一起，形成雜環，其具至少一個進—步雜 原子，其遂自.氮、氧及硫且其為飽和、部份不飽和或芳香族的，雜環為 未被取代或是由至少一個取代基取代的，取代基選自：函素、Ci-o·烷基、
CrO炫氧基、C2_C6_稀基、〇Η>快基、G-C「烧睦基、;6肖基、·R1D、SR„、 三氟甲基、羥基、氰基、羧基、-G-C4-烷氧羰基及-G-O烯羥基； . ·
Ru為氫；Cr-Gi-烷基；CK：4-烷醯基；芳香基，未被取代或是由至少一個取 Q 代基取代的’取代基選自；㈣、G_G4H GiH：4—錄基、GH>稀基、 〇〇炔基、G-O烷醯基、硝基、M|。' SR"、三氟甲基、羥基、氰基、羧 土 C丨c<烷氧羰基及CrCr烯羥基；或Ci-Ct-烷氧羰基； z為氧原子；硫原子；或·; A為5-、6~或7一組件環；其中： 、·且件環為飽和或不飽和及由一般結構（i)至（V)中的任何一個 表示；
(") (iii) (iv) (V) 其中I及L每一個獨立選自：碳原子及選自：氧原子、硫原子、s(〇)p' 32 1331034 及乳原于的雜原子，若X,及χ2中的至少一個為雜原子，且 其中氮原子為至 少由R，3單取代的，其中Rl3為選自：氫、OC6-沒基，未被取代的戒是由至 少一個取代基取代的，取代基選自；產素、羥基、羰基' CrC4-烷氧基、胺 基、硝基、Cl-Ο烷硫基、氫硫基及磺醯；CHV烯基，未被取代的或是由 至少一個取代基取代的，取代基選自；鹵素、羥基、羰基、Ci-Cr·烷氧基' Θ 胺基、确基、Cl-Cl-烧硫基、氫硫基及續醯；芳香基，未被取代的或是由至 少一個取代基取代的，取代基選自：鹵素、Ci-Ct-院基、炫氧基、CrCe-細基、C3_C6_块·基' C2-Ci-烧酿基、硝基、NRgRi。、SR"、三氣甲基、經基、氣 基、缓酸、Ci-Ci-院氧幾基及-Ci-Cr-晞經基；NR9Ri〇 ; 〇ru ;經基；Ci-(V烧氧 基；CrO烷羰基；氰基；-s〇2Rie ;及-C〇-(CH2)e- Ru ;
Rs為在至少一個碳原子環組件上如上所定義的取代基；
Ri為氣’（^-匕-燒基；Cl-Cl-炫叛基；或芳幾基；
Ru為氫，Ci-Ci-烧基；經基；NR9R1。；鹵素；_sh ; CrC一产芦.一芳夭 基；芳香基；其中芳香基為未被取代的或是. . \疋由至少—個取代基取代的，取 代基選自：鹵素、OC4-貌基、Cl-Ο烷氧基、r r w 烯基、c3_c6_炔基、Cr_Cr 院Sa基、硝基、NRsRi。、SR11、三氟曱基、挪复^ 上土、、虱基、羧基、Ci-C4-烷氧羰 基及-Ci-Ct-稀經基；含1、2、3或4個雜原 _’、子的雜環，雜原子選自：氮、 氧、硫及磷’雜環為未被取代的或是由s + 〜一個取代基取代的，取代基 自.鹵素' C1-C4-燒基、CrC4-烧氧基、„ 、 5 ’ 基、c3-c6-炔基、c2__c4_烧醯 基、硝基、NM丨。' SR丨丨、三氟曱基、羥基— 33 虱^、、羧基、烷氧羰基及 1331034 -Ci-Qi-埗羥基；. — · • . . . - · P為0或2的整數；及....；_ • · · m為0至6的整數了 (II) 6_組件環為一般結構（v丨）的飽和環： • R7^li ---- 6|>\ ]2 5\Η3 3r6 " ·. ： ...... . . (yi) ......·，·.·. · 其十x3為氧原子、硫原子、s⑻p、或氮原子，其中氮原子為 代的，其中㈣如上⑽在位置2、3、5或6的任何—個的至少= 環組件上如摘定義的取代基；R7域；c心綠；G各絲基；或芳幾 基；及 (III) 7-组件環為一般結構（vii)的飽和環；
(νϋ) 其中&為氧原子、硫原子、s(0)p、或氮原子，其中氮原午為至少由Ri3單取 代的’其中R13定義如上；R6為在位置2、3、4、6或7的任何—個的至少_ 個環組件上如上所定義的取代基；且R?為氫；CrO烷基；CrG-烧幾基； 或芳羰基； 在以上分子式（1C)的化合物的第二較佳具體實施例中，匕至R5、R7Rg 1331034 至Rn:.) P3、Ru、Z及A基，揭立，真下吝的較佳意義： - - · · · ·. ... . 沁為笨基，其為未被取代的或是由1、2或3·個相同或不同取代基取代·的，. 取代基選自：鹵辜、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、视说1(1、SRl|、三氟甲 基、羥基、氰基 '羧基、G-C4-烷氧羰基及烯羥基，或為 雜％，其為含5或6個％狀原子的飽和'部份不餘和或芳香族環，其中1 ' 2或3個為相同或不同的雜原子，雜原子選自：氮、氧、硫及磷，且其中雜 環為未被取代的或是由.1、2或3個相同或不同取代基取代的，取代基選自. 鹵素、G-Ο烧基、CrG-燒氧基、硝基、麵i()、SRu、三氣曱基、經基 '氣0 基、幾基、C1-C4-烧氧幾基及-稀經基； 匕為氫；CrC6-烧基；苯基，其為未被取代或是由卜2或3個相同或不同取 代基取代的，取絲選自；錄、G-O域、G_d氧基、德、拠。、 SRu、二氟甲基、經基、氰基、羧基、Cr_c4_烷氧羰基及Ci_CH^羥基；肌1; 鹵素；氰基；硝基；NR9RU)或SRu ; R3、MR5為個別獨立-自：氫、CK：4_貌基、函素、。R|i、G_C4_院幾氧基、變 NMid、S〇2 ΝΜι。、敌基、氰基、硝基； Z為氧或硫原子； ... A為5-或6_組件環，其中： 在由-般結構（1)至（v)中的任何—個表示的5_組雜和及不飽和環， X!及L每-個獨立選自：碳原子及選自：氧、硫、及氮的雜原子，若&及 X2中的至少-個為雜原子’且其巾氮原子為至少由&單取代的，其中h 35 1331034 為選自··氫；未被取代的Ci-Cr·烷基；或灰由鹵素、羥基或羰基取代的Ci_q_ / ' ..... :〜. :·，··. 炫基；C2-C6-烯基；·經基；Ci-Ce-烷氧基；烷羰基；甲苯磺醯；氰基； SO^。； -C0-(CH2d ;及笨基其為未被取代的或是由至少一個取代基取 代的’取代基選自；齒素、G-ο烷基、C1-C4-烷氧基 '硝基、ΝΜιβ、肌，、 三氰曱基、羥基、氰基、羧基、C1-C4-.烧氧羰基及-C1-C4-烯羥基；及R7為氫； 二般:結構（vi)的6_組件飽和環中，&為氧原子、硫原子、或氮原子， 其中氮原子為至少由Ri3單取代的，.其中Ru為選自：.氫未被取代的〇_^6一 6 · 炫基，或疋由鹵素、經基或幾基取代的Ci_C6_烧基；Cz_C6_稀基；經基；〇一(^6_ (^) 烧乳基’ Ci-C4-烧数基，甲本〜酿，乱基；S〇2Ri。；.-C0-(CH2)n-Ru ;及笨美， 其為未被取代的或是由至少一個取代基取代的，取代基選自；函素、C1_C4_ 烧基、C1-C4-烧氧基、硝基、NRsRiD、SR11、三氟曱基、羥基、氰基、.跋某、
Ci-〇t-烧氧|ί炭基及-Ci-Cr烯經基；及R7為氫； R9及Ri。為個別獨立選自.虱；C1-C4-烧基、Ci-Cr烧酿基、C1-C4-炫氧辦美、.
Ci C4~烧羰基、缓醯胺界續胺，或是沁及仏。，與它們所鍵結的氮原子一起，· 形成3-、4-、5-或6-組件雜環，其具至少一個進一步雜原子，其選自：氮、 氧及琉，且其環為飽和、部份不飽和或芳香族的，且為未被氧代或是由至 少一個取代基取代的，取代基選自：函奈、Ci_C4_烷暴' Ci_C4_烷氧基、 歸基C3-C6-块基、C2-C4-烧酿基 '頌基、NR9R1。、SR11'三敦‘甲某、_其、氰 基、綾基、-G-G-烷氧羰基及-〇〇稀羥基； 為氫、ΟΟ烷基、G-O烷醯基、或G-Ο烷氧羰基；及 36 1331034
構（1)至（IV):申·的任何一個表示5_ 組件飽和環；
其中L為碳原子或選自：氧、硫、及氮的雜原子，除了在結構（ii) 及（iv) Χι為反原子或I原子；且匕及私3係如上所定義；或是由一般結構 (vi)表示的6-組件餘和環；
只13 (Vi) 其中Re及Ri3係如上所定義。 在分子式（lc)的化合物的第四具體實施例中，Rl為苯基，其為未被取 代的或是由1、2或3個相同或不同取代基取代的，取代基選自：_素、C|_C4一 烷基、G-C4-烷氧基、硝基、舰R|(}、SRll、三氟曱基、羥基、氰基、羧基、 G-O烷氧羰基及-Cr^-烯羥基，或為雜環，其為含6個環狀原子的飽和、 部份不飽和或芳香族環，其中1 ' 2或3個為相同或不同的雜原子，雜原子 選自：氮、氧及硫，且其中雜環為未被取代的或是由1、2或3個相同戋不 1331034 同取代基取代的’取代基選自：函素' C,-C4-烷基、〇〇烷氧基、硝基、 考 NR9Ru)、SRn、三氟曱基、羥基、氰基 '羧基、OC4-烷氧羰基及-CrCr·烯羥 基； R2及R4為氫；及 R3及Rs為個別獨立選自.鼠.、Ci_Cr•烧氣基及Ci-Ci-烧裁氧基。 在第一替代較佳具體實施例中’本發明係關於一般分子式（lg)、前驅 藥、互分化形式、立體異構物、旋光異構物、醫藥可接受鹽類、醫藥可接 受媒合物或其多晶型物的化合物
dg) 其中
Ri為芳香基，未被取代的或是由至少一個取代基取代的，取代基選自；南素、 G-G-烧基、C1-C4-烧氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、C2-C4-烧醯基、確基、 NRgRie、SR"、三氟甲基、羥基 '氰基 '羧基、G-C4-烷氧羰基及g-Cc歸經 基；飽和的、部份不飽和或芳香族的雜環，其具1、2、3或4為相同或不 同的雜原子，其選自.氮、氧、硫及碌，其中雜環為未被取代或是由至少 一個取代基取代的，取代基選自：鹵素、G-G-烷基、〇〇烷氧基、G-α-稀基、G-O·块基、烧醒基、硝基、NRgRio、SR11 '三氟甲基、經基、氛 38 1331034 基：率争、c,-g-烧氧幾基旲d稀經^ ; NR9Ri。； 〇Rii;或sr"; R2為氫、CrC6-⑥基乂芳香基.’未被取代或是由至少一個取代基取代的，取 代基選自;齒素烧基，C「C4-·基、CK：6_稀基、CK：6_快基、C2_C4_ _基、4基、' SRll、三氟甲基、經基、氛基 '縣、c「C4_烧減 基及〇〇烯羥基；飽和的、部份不飽和或芳香族的雜環，其具丨、2、3或 4 is S — __子，其選自：氮、氧 '硫及磷鱗環絲被取代或是由 至少.一個取代基年代的，取代基選自：.函素:、Cl_C4,挽基、Ci_c「烷氧基、 G-O烯基、C3-C6-炔基、〇〇·烷醯基、硝基、NM,。、SRlj、三氟曱基、羥 基、氰基、叛酸、Ci-O·烷氧幾基及G-Ο稀經基；〇R" ; _素；氮基；硝基； NM1();或 SRu ; I?3' R4及Rs為個別獨立選自：氫；G-Cs-烧基；鹵素；〇心；芳香基；〇_匕_ 烧氧基；CrCr驗氧基；Cl-C4-烧氧幾氧基；芳幾氧基；絲；氰基；硝 基；陬必。；SRu ;芳香基-〇C4-烧硫基；SOrG-Cr烷基；s〇2-芳香基；S(> NRgRia ’务香基，及飽气。的' 部份不飽和或芳香族的雜環，其具1、2、3成 4相同或不同的雜原子，其選自：氮、氧、硫及磷；
Re為氳、0「0»-烧基、C1-C4-炫酿基、經基、C1-C4-烧氧基·、（^-〇ι-貌氧幾芙、 -Ci-Cr烯基 ORu、-Ci-Ο烯基鹵素、-Ci-O烯基 NR9Rle、G-C4-烯基 C(〇)〇R9、 苯氧基 ' -NR9Ru)' SR12、S(0)nRl2、-C(0)Ri2 或-C(S)R12;
Rs為氫；Ο-α-烷基；芳香基；0C4-烷氧羰基；羧醯胺；磺胺；NRsR|。、戍 ORh t 39 沁及Rle為個別獨立選自 虱U U烷基，方管基；CrC4_炫醒基；雜環， 其含1、2、3或4雜原子，雜斤子選白 产 . 原子選自.氮、氣、硫及碟；OG-貌氧幾基；
Ci-C«-院幾基；芳幾基；雜 € 方叛土，雜$錢基，其中雜環_含i、2、3或4個雜原子， 雜原子選自：氮、氧、疏及磷；_及伽；其中芳香基及雜環或勝 為未被取代的或是由至少—個取代基取代的取代基選自：齒素<广㈣ 基、C4鳴、μ观、G柄基、^麵基、雜 ' 祕、 SRU、三I甲基、雜、氰基、縣、d錄及以4__基；或 是私及心，與它們所鍵結峨原子—起，形成_，其具至少—個進一步 雜原子雜原子選自.氮、氧及硫且其為飽和、部份不飽和或芳香族的， 雜環為未被取代的或是由至少一個取代基取代的，取代基選自：函素、 烧基C! G烧氧基、〇(：6-稀基、Qj-G-炔基、c2_c4_賊基、確基、齡。、 SRu、三氟曱基、經基、氰基、錄、_Ci_C4_烧氧祕及七心烯經基； 心為氫；G-O烷基;Cl-C4_烷酿基；芳香基，未被取代的或是由至少一個 取代基取代的’取代基選自；崎、Gl_e4i基 ' 以-⑨氧基、(^C6_稀基、 CK：6-炔基、〇〇烷醯基、硝基、Ml。、SRu、三氟甲基、羥基、氰基、羧 基、Cl-Ο烧氧羰基及Ci-O烯羥基；或G-α-烷氧羰基；
Ri2為氫，鹵素，〇〇烷基；芳香基，未被取代的或是由至少—個取代基取 代的’取代基备自，彘策' Ci-Cr烧基、Ci-Cr淡氡基、C2-Cr·缔基、C3-Cs_ 炔基、CH>院酲泰、硝基、MM1()、SRll '三氟曱基、羥基 '氰基、缓基、 -Ci-O烷氡羰基及-G-O烯羥基；服9〜；或〇R$ ;或雜環，其為未被取代的 或是由异少i取代基 氧基、％ 取代m㈤-貌基、c,錢 土 3~C6-炔基、Cz一C4一烷醯基、硝基、NM丨〇、SRu、=·盡甲 基'經篇l、ϋ „ 一氣〒 一 土、緩基、~Cl~C4一烷氧羰基及-CrCr烯羥基 z為氧原子；硫原子；或胍； , 叫-組件為細物和環及由老構⑴至⑴中触何—個表
^ ' (i") (iv) (v) 其中如2每—個獨立選自：碳原子及選自：氧原子、硫原子、观、及 不， 氮原子的雜原子’若1及Χ2中的至少―個為雜原子，且其中氮·原子為至少 由R13單取代的，其中Rl3為選自：氫；Ci_Cs_烧基，未被取代的或是由至少 -個取代基取代的，其取代基選自；、祕、縣、d炫氧基、胺 基、端基、G-G-烧硫基、氫硫基及磺醒；C2_C6_烯基，未被取代的或是由 至少-個取代基取代的’取代基選自H絲H d炫氧基、 胺基、硝基、〇〇烷硫基、氫硫基及磺醯；芳香基，未被取代的或是由至 少一個取代基取代的’取代基選自：豳素、G-ο烷基、Ck：4_炫氧基、c2-c6-烯基、Gj-C6-炔基、G-Cr烧醯基、硝基、MRgRw、SRU、三氣曱某、經基、氰 基、羧酸、G-Ο烷氧羰基及-CrO烯羥基；羥基；烧氧基；G-O貌 1331034 · 羰基；氰基；-SOA。；及-c〇-(CH2)D- Rl4 ; R6為在至少一個碳原子環組件上如上所定義的取代基；
Ru為氣、OC4-烧基、經基、NR9R,。、函素、_SH及_s_ Ci_Cr烧基； P為.1或2的整數； m為0至6的整數；及 η為1或2的整數。 在一般分子式（lg)的化合物的第二具體實施例中，Ri為笨基，其為未 被取代的或是由卜2或請相同或不同取代基喊的，取代基選自：鹵素、 〇〇烷基、Cl-o烷氧基、端基、肌Rl。、SRu、三氟甲基、羥基 '氰基、缓 基、CrCr烧氧幾基及-G-O烯經基’或為雜環，其為含5或6個環狀原子 的餘和、部份不餘和或芳香族環，其中卜2或3個為相同或不同的雜原子， 雜原子選自：氮、氧、硫及填1其中雜環為未被取代的或是由.丨、2或3 個相同或抑取代基取代的’取代基選自：鹵素、絲' G_C4_烧氧 基、硝基、齡。' SRV三氧甲基、經基、氰基、絲' Ci_C4_烧氧幾基及 -C1-C4-烤經基； R2為氫；οα-烷基；笨基，其為未被取代或是由至少—個取代基取代的， 取代基選自；鹵素、G-O烷基' α-Ο烷氡基、硝基、NMl0、SRu、三氟曱 基、羥基、氰基、羧基、-G-Cr*烷氧羰基及-c,-C4-烯羥基；0Ru ;鹵素；氰 基；确基；NR9R1D或SRu ; R3、R4及1?5為個別獨立選自：氫、C,-C4_烷基'鹵素'ORn'G—Cr烷羰氧基、 42 1331034 NRgRi。、SO2 NRgRie、缓基、氰基及;ς肖基. Α為5-組件飽和環及由一般結構（i)至（ν)中的任何一個表示； c /X, 5(a)2 htx2 4^-X2 1 Re \ r6 (i) (ii)
X
(Hi)
Α、2
Rc (iv) (v) 其中χιχ2每-個獨立選自：碳原子及選自：氧、硫及氮的雜原子，若 及χ2中的至少-個為雜原子，且其中氮原子為至少由Ri3單取代的，其中心 為選自：氫；未被取代的G-C6-烧基；或是由齒素、經基、或鼓基取代的 〇-(：6_炫基；㈣-歸基；·; Cl_Ce_烧氧基；c「c4韻基；甲苯石黃酿； 氰基m㈣D_Rl4;及笨基，其為未被取代的或是由i、2、或3 相同或不同的取代基取代的，取代基選自；鹵素、化錄、&心燒氧 基、硝基、·。、亂、三氟甲基'、氰基、麟、㈢道氧絲及 - Ci-Cr-稀經基；
Rg及Ri。為個別獨立選自：氫；A η 虱Cl C4絲、C{-紐基、Cl-c4f氧縣、 C1-C4-烧藏基、竣醒胺及項胺；或是 ^及Rie ’與它們所鍵結的氮原子一起， 小成3~、4-、5-或6-組件ed雜環 其具至少一個進—步雜原子，其選自： 虱及硫，其環為飽和、部份不 飽和或芳香族的且為未被取代或是由 〆一個取代基取代的，取代基選 自：函素、G-C4-烧基、Cl_C4_烧氧基、CK： 烯基、Qj-G-炔基、Q-C4-烷醯 1331034 基' 硝基、NMid、SR"、三氟曱基、羥基、氰基、羧基、-〇〇烷氧羰基及 « -C1-C4-烤經基；
Rii為氮、Ci_C4-院基' C1-C4-烧酿基或Ci_Cr烧氧载基； 心為氫、鹵素、CrO烷基、-NM,。、或〇R9 ;
Ru為鼠、Ci-C*-烧基、赵基、NR9Ruj、.’鹵素、-SH、或-S_Ci_C4-炫基；及 z為氧原子或硫原子》 © 在分子式（lg)的化合物的第三具體實施例中，R,為苯基，其為未被取 代的或是由1、2或3個相同或不同取代基取代的，取代基選自：鹵素、Ci_C4_ 絲、G-C4-烧氧基、硝基、NR9Ri。、SRu、三氣甲基、經基、氛基、叛基、 -CrCr烧氧麟及-C,-C4-烯絲，或為雜環，其為含6個環狀原子的飽和、 部份不飽和絲香族環，其中丨、2或3個為相誠不_顧子，雜原子 k自氮氧及硫，且其中雜環為未被取代的或是由i、2或3個相同或不 同取代基取，取峨自：k销、㈣销基、硝基' NM丨。、SR"、三氟甲基、羥基 ， 土、竣基、Ci-Cr炫氧幾基及稀經 基； R2及^可為氫；及 R3及Rs每一個可獨立選自：經 土、C丨-Ο-烷氧基及Cr〇烷羰氧基。 在分子式（lg)的化合物 ’弟四，、體實施例中，A可由一般結構（i) 至（v)中的任何一個表示： 44
1331034 (ί) (ϋ) (iii) (iv) 其中L為碳原子或選自：氧、硫、及氬的雜原子，除了在結構（ii)及（iv) Χι為碳原子或氮原子，且其中r13為選自：氫；未被取代的Ci-O炫基；或 疋由齒素、經基、或基取代的Ci_C6-烧基；C2_C6_稀基，輕基，Cl_C6_烧氧 基；C1-C4-院藏基；曱笨續醒：氰基；s〇2Ru> ; -C0-(CH2)«- ；及苯基，其 為未被取代的或是由1 '2、或3相同或不同的取代基取代的，取代基選自； 鹵素' Ci-Ο烧基、C1-C4-燒氧基、硝基、NR9Ri。、SRu、三氟甲基、經基、氰 基、缓基、Ci-Ο烧氧幾基及-OC4-稀經基。 在進一步具體實施例中，本發明係關於一般分子式（1c)或（lg)的 化合物，其中吣為苯基或吡啶基，其由丨、2或3個相同或不同取代基取代 的，取代基選自：鹵素.及硝基，浴及R4為氫，心及R5為羥基，A為由一般結 構（i)至（v)中的任何一個表示的飽和5_组件以環，其中Xl、X2、Re及 心為如定義。更特定言之’兄為碳，X2為氮，烯羥基，Rls為Cl_C4一 烷基及Z為氧原子。 在分子式（la)或（lb)的替代化合物中，取代基沁至仏、a及Z及芳 香基及雜環基或雜環’彼此獨立地，具下列意義。因此，一或更多的取代 基Ri至&及A及Z可具以下所給予的較佳或特佳的意義β 1331034 吣可被選自：芳香基及雜環，每一個可為未被取代的，由函素、C_.C4_ ♦ 烷基、G-G-炫;氧基、經基、緩基' c〇〇炫基、⑺狐、C0NH0H、C0NH-烧基、 con(烧基)2、硝基、三氟曱基、氨基、Cl_C4_烧氨基、二_Cl_C4_烷氨基 '或 笨基被單-或多取代的。在一個具體實施例中，雜環可為含1或2個碳原子 的飽和的5或6-組件ed環’其可為未被取代的或單-或多取代的。在另一 個具體實施例中，防可被選自：未被取代的苯基；由鹵素、CrO烷基、CrO 烷氧基、羥基、羧基、C00-烷基、〇)亂、C0NH-烧基、CON(烷基>、硝基、籲 二氣曱基、氣基、Ci_C4_烧氛基、二-C1-C4-炫氨基、或苯基被單-或多取代 的；及被上述對苯基的取代基所單-或多取代的吡啶基。在更另一個具體實 施例中’沁可被選自：苯基、氣苯基、二氣笨基、氣羥苯基、氣羧苯基、氣 硝苯基 '氨氣苯基、N-羥羧氣苯基、氰氣苯基、溴苯基、二溴苯基、溴氟 笨基、溴羥笨基、溴羧苯基、溴硝苯基、氨溴苯基、N-羥羧溴笨基、溴氰 笨基、氟笨基、二氟苯基、敦經笨基、。比咬基、氣《•比咬基、二氣。比咬基、 氣氟吡啶基、氣羥吡$基、溴吡啶基、二溴吡啶基、溴氟吡啶基、溴羥吡 I,. 啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氟羥吡啶基、及雙-三氟曱基笨基。 R2可被選自：氫、Ci-(V烧基、Ci-Ce-烧氧基、經基、石肖基、氨基及鹵素。 沁 ' 仏及R5為選自：氫；G-C4-烷基，未被取代的或由：鹵素、羥基、 缓基；C1-C4-烧氧基；經基；鼓基；頌基；氨基；及-0-酿基。在一個具體 實施例中，R3及R5為羥基或〇-〇4-烷羰氧基，且^為氫。 私可被選自：氫；羥基；未被取代的Cl-Cs_烷基；由鹵素、羥基或羧基· 46 J^l〇34 取代的c,-c6-烧基；c! 烷氧基；烷氧羰基；芳氧基 ’氣基；Cr - 燒氨基；二Ci-Ce-烧氨基；及一 缔基〜0H，及較佳可為—CH2〇H。 烯基-0- c丨-C4-烷基。R6可為_ R7可為氯原子。 z可為氧原子。 . 々子式（la)或（1C) +，A可為餘和或不飽和5_組件環或餘和 _環，其含至少一個雜原子選自：氮、氧及硫，該環為為未被取代的或# 疋由至少由Rs取代的。該不妙5-組件環可具-或兩個雙鍵於其環結構。© 在分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)中，4可特別為含—或兩個氮原子的 飽和5-組件環’及在分子式（la)《㈤—種含—個氮原子的餘和級 件％ ’其中在兩種情況下環為未被取代的或是由至少由&取代的。 當A為-般結構⑴至（v)的5_組件環且义及心皆獨立地選自氣、 氧4及硫’下列條件適用： (a) A可為不飽和的當原子價及穩定性允許， 鲁 (b) 在—般結構（ii)及（v) X,僅能為雜原子氮且X2可為以上所指 出的雜原子中的任何一個， ()田Α為―般結構（i) Re可於位置4或5接於碳環狀組件， ⑷畲八為―般結構（ii)i^於位置2、4或5接於碳環狀組件， (e)當A為一般結構（1 i i) R6可於位置2或4接於碳環狀组件， ⑴當A為一般結構（㈨R6可於位置2或5接於碳環狀組件，及 47 1331034 (g)當A為一般結構（v)於位置2、3或4接於碳環狀組件， % 在另一具體實施例中.，分子式（la)、（lb)或（ig)的化合物為a為 飽和5-組件環，χ2為·3的化合物，其中私3為氫、G-Ce烷基或醯基，及& 為碳原子，rs係選自：氫、未被取代的烷基、由虐素、羥基或羧基取 代的C|~C<5-烷基，及r7可為氫原子
在另一具體實施例中’分子式（la)的化合物為A為6-組件環，乂3為 肌3 ’其中R13為氫、Ci-C6炫基或酿基’ Rs係選自：氫、未被取代的Ci-Ce-燒 基、由齒素、羥基或羧基取代的Ci-G-烷基，及r7可為氫原子。 Q 在另—具體實施例中，分子式（la)的化合物為A為7_組件環’沁為 R3其中Ru為氫、G-C6烷基或醯基，係選自：氫、未被取代的Ci_C6_烷 由鹵$、羥基或叛基取代的G-Cs-烧基，及仏可為氫原子。
Re可為~ G-C4-烯基-0H。
Rl3 可為 ~CH3。 化人^進一步具轉實施例中，分子式（ia)或（lb)的化合物為1鲁 、中R2為氫、岐、硝基、氰基、臓!。，其中心及匕。為如上所定 〜或0RU，其中R"為氫或燒基；私及匕每-個為獨立地選自：氬及〇Ru， 11 ·.’風、垸基、Si基或芳香基；R4為氫；z為氧原子、硫原子、或服8， 其中太Ar ·’’’氣、烧基、芳香基、_胺、腦。或ORu，其中RdRl。每—個為 個别獨立選自· ·’’’ 、.SL、絲、§1基、轉、錄絲、賴驗雜 為選自氣、燒細基》 48 1331034 在仍為進—步具體實施例中，分子式㈤或⑽的化合物為—種 化0物，其中Rl為芳香基，雜環；匕為氫；r3及r5的至少其中-個為0R", 其中Rn為SL或烧基；私及R5每—個為獨立地選自：氣及〇R"，其中r"為氯、 …土、si基或芳香基，私為氫；其中仏為經曱基、烧氧曱基或烧幾氧曱基； R7為氫；及z為氧原子。 根據本發明較佳化合物的實例列於下文： (+/-)-及式-2-(2-氯-苯基)-8-(2-羥甲基-1-曱基-吼咯烷-3-基)-5,.7-二 曱氧基-色-4-_ ; (+)-及4-2-(2-氣一苯基)_8-(2-羥曱基-1-甲基比咯烷-3-基)-5, 7-二甲 氧基-色-4-酮； (+)~及式-2-(2~氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吼咯烷-3-基)~色-4-酮； 氣-笨基)_8-(2-羥曱基_l-曱基-»比咯烷-3-基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-明； 及式-2-(2~氣-苯基)_5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基) •色-4-酮； 溴-苯基)-8-(2-羥甲基-1-曱基-η比咯烷-3-基)-5, 7-二甲 氧基-色-4-酮； 及4·-2-(2—;臭-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-卜曱基_。比咯烷-3-基)-色-4-酮； 49 1331034 (+)-及式-2-(4-溴-苯基)-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮； (+)-及·?t’_2-(4-漠-苯基)-5-經基-8-(2-經曱基-1-曱基比。各烧-3-基)-7-曱氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(4-漠-苯基）-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基比咯烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及^(-2-(3-演-苯基)-8-(2-經甲基-I-曱基比0各烧-3-基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮； (+)-及溴-苯基)-5-經基-8-(2-經甲基-1_甲基-。比。各烧-3-基)-7-曱氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(3-溴-苯基）-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及式-8-(2-羥曱基-1-甲基比咯烷-3-基)-2-(2-碘-苯基)-5, 7-二甲 氧基-色-4-酮； (+)-及·?t_5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基-。比。各烧-3-基）-2-(2-破-苯 基)-色-4-嗣； (+)-友jt’-2-(2-氣-苯基)-8-(2-經曱基-1-甲基比p各院-3-基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮； (+)-及^-2-(2-氟-苯基）-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基比洛烧-3-基)-色-4-酮； 50 1331034 (+)-及忒-2-(3-氟-苯基）-5,7-二羥基-8-(2-羥.曱基-1-甲基-吡咯烷-3- t 基)-色-4-酮； (+)-及^-2-(3-氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-。比咯烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及·?t_2-(2, 3-二 苯基）-8-(2-經甲基-1-甲基比π各烧-3-基)-5, 7- 二甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2, 6-二氟-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基比咯烧 -3-基)-色-4-酮； (+/-)-及4’-4-[8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯腈； (+/_)-及式_4-[5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-。比^各烧^-基)-4-氧代 -4H-色-2-基]-苯猜； . (+)-及4-4-{8-[2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基]-5, 7-二甲氧基-4-氧代 _4H_色_2-基}_苯猜； (+)-及式-4_丨5, 7-二羥基-8-[-2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基-4-氧代 -4H-色-2-基]-苯猜； (+/-)-友>it_8-(2-經曱基-1-曱基-0比哈烧-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-(4-三 氟曱基-苯基)-色-4-酮； (+/-)-及式_5,7_二經基-8-(2-經曱基_1-曱基_。比洛烧-3_基)_2_(4-三氣 甲基-苯基)-色-4-酮； 51 1331034 (+)-及,4·-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-G三氟 « 曱基-苯基)-色-4-酮； (+)-及4_-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-2-(4-三氟曱 基-苯基)-色-4-酮； (-)-及式-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-(4-三氟 曱基-苯基)-色-4-酮； (-)-及式-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-2-(4-三氟曱 基-苯基)-色-4-酮； (+)-及4·-8-(2-羥甲基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-苯基-色 -4-酮； (+)-及式-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基比咯烷-3-基)-2-苯基-色-4- 酮； (_+)-及式-8-(2-羥甲基-1-曱基-。比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-噻吩-2-基—色_4_酮； . (+)_及式_5, 7-二經基-8-[-2-經甲基-1-甲基-°比洛烧-3-基]-2-嗟吩-2-基 色_4_嗣； (+)-及式_4-[5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-甲基-。比洛炫>-3-基）-4-氧代 -4H-色-2-基]-3-曱基-苯腈； (+)-及·ί(_4-[8-(2-經甲基-1-曱基-D比洛烧-3-基）-5, 7-二甲氧基-4-氧代 -4H-色-2-基]-3-曱基-苯赌； 52 1331034 (+/-)-及式_2-(2-漠-5-甲氧基-苯基）-8-(2-經甲基-1-曱基-π比°各烧-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及^-2-(2-溴-5-曱氧基-笨基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-色-4-酮； (+)-及式-2-(2-溴-5-曱氧基-苯基）-8-(2-羥曱基-1-曱基-。比咯烷-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2-溴-5-曱氧基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基比 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)_友-(2-漠_5-經基-苯基)_5, 7_二經基_8_(2-經甲基-1-甲基匕 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及^-2-(2-溴-5-經基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基比π各 烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及式-2-[(3, 5-雙-三氟曱基）-苯基]-8-[2-羥曱基-1-曱基比咯k -3-基]-5, 7-二甲氧基了色-4-酮； (+/-)-及式-2-[(3, 5-雙-三氣甲基）-苯基]-5, 7-二經基-8-[2-經曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基]-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+)-及4·-2-(2-氣-5-曱基-苯基）-8-(2-羥甲基-1-曱基比咯烷-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2-氣-5-甲基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯 烷-3-基)-色-4-酮； 53 1331034 (+)-及^-2-(2-漠-5-石肖基-苯基）-8-(2-經曱基-1-曱基-°土°各烧-3- « 基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/-)·'友式_2-(2-漠石肖基-苯基）K2-經曱基-1-甲基比°各烧-3-基)-5,7-二羥基-色-4-酮； (+/_)_及式-2-(2_氣比0各炫*-3-基）-8-(2-經曱基-1-曱基-。比b各烧-3-基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/_)_及式_2-(2_氯-。比B各烧-3-基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基甲基-〇比 咯烷-3-基）-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-溴-5-硝苯基）-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二羥基-色-4-酮； (+)-及4·-2-(2-氣-吡咯烷-3-基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯 烧-3-基）-色-4-酮； (+/-)-及4·-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-(4-硝 苯基)-4H-色-4-酮；. (+/-)-及式-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-2-(4-硝苯 基)-色-4-酮； (+/-)-及4·-2-(4-氨基苯)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-色-4-嗣； (+/-)-及式-8-(2-羥曱基-1-曱基_。比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-(2-曱 氧基-苯基)-色_4_嗣； 54 1331034 (+/-)-及乂_5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-甲基-°比°各烧-3-基)-2_(2-經基-苯基)-色-4-酮； (+)-及式-3-氣-4-[8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二甲氧基-4-氧代-4H-色-2-基]-苯赌； (+)-及式-3-氣-4-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-氧 代-4H-色-2-基]-笨猜； (+)-及式-2-(4-溴-2-氯-苯基)-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7- φ 二甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(4-溴-2-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷 -3-基)-色-4-_ ; (+/-)-及式-2-(2-氣-4-二曱胺基-苯基)-8-(2-經曱基-1-曱基比。各烧-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氣-4-甲胺基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基）-色-4-蜩； 胃' (+/-)-及式_2-(2-氣-4-曱胺基-苯基)-8-(2-經甲基-I-曱基-。比°务烧-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式_2-(2-氣-4-經基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-I-曱基-D比 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氯-5-氣-苯基）-8-(2-經曱基-I-曱基-。比π各烧-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； 55 1331034 (+/-)-及·?t'-2-(2-氣-5-氟-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-I-甲基-°比0各 院-3_基)_色-4-酿I ; (+/-)-及^-2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)_8-(2-經甲基-1-甲基-。比11 各烧-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及4’-2-(2-氣-5-羥基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基比 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氣-5-甲氧基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基- r 吡咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-友式-8_(2-疊氮甲基_1-甲基_σ比°各烧_3-基)-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及^-8-(2-氨甲基-1-甲基-α比π各烧-3-基)-2_(2-氯-苯基)-5, 7-二 曱氧基-色-4-酮； (+/_)_及式-8-(2_氨甲基-1_甲基_0比洛娱*-3_基)-2-(2-氯-苯基)_5, 7-二 羥基-色-4-酮； (+/-)-及 4-3-{2-(2-氯-苯基)-5,7_ 二甲氧基-4-氧代-4H-色-8-基-1-曱 基-D比洛烧-2_基}_乙猜； (+/-)-及式-{3-[2-(2-氣-苯基)-5, 7-二甲氧基氧代-4H-色-8-基]-1-甲基-吡咯烷-2-基}-乙腈； (+/-)-及4·-2-(2-氣-苯基）-8-(2-咪唑-1-基曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5,7-二曱氧基-色_4_酮； 56 1331034 (+/_)-名式-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-味。坐-1_基曱基-1_曱基-。比 « 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/_)_及式_2-[2-氣-笨基-8-(2-氫硫甲基-1-甲基-。比0各烧-3-基）]-5, 7-二甲氧基-色_4__ ; (+/-)-及式-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-氫硫甲基-1-曱基比咯烷 -3-基)-色-4-酮； 〈+/-)-及4’ -2-(2-氯苯基）-8_[3-羥基-1-(4-曱氧笨基）吡咯烷-3-基]-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-醋酸3-[2-(2-氣-苯基）-5, 7-二甲氧基-4-氧代-4H-色-8-基]-1-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-基甲酯； (+/-)-及式-2-(2-氣-苯基)-8-[2-羥甲基-1-(4-甲氧基-笨基)-比咯烷-3-基]-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氯-苯基）-5, 7-二羥基-8-[2-羥甲基-1-(4-曱氧基-苯 基）-吡咯烷-3-基]-色―-酮； (+/-)-及式-醋酸3-[2-(2-氣-苯基）-5,7-二曱氧基-4-氧代-4H-色-8-基]_1_丙基_0比p各炫《_2_基甲自旨； (+/-)-及4·-2-(2-氣-苯基)-8-[2-羥曱基-1-丙基-吡咯烷-3-基]-5, 7-二 曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及·?f-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二經基-8-[2-經曱基-I-丙基比洛烧-3-基]-色-4-酮； 57 1331034 (+/-)-名式-2-(2-氣-4-石肖基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2*·Μ曱基-1-曱基-。比 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及^t_2-(2-漠-4-石肖基-苯基-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-卜曱基比 17各烧_3-基）-色-4-酮； (+)-及4’-3-氯-4-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-4-氧 代-4H-色-2-基]-笨酸； (+)-及式-3-溴-4-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-氧 代-4H-色-2-基]-笨酸； (+/-)-及式-2-(2-氯-4-氟-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-。比咯 烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及^-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基-π比 。各烧_3_基）-色-4-嗣； (+/_)-友式_2-(2-漠-4_氣-笨基)_5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-甲基-σ比p各 烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及4·_2-(4-氨基-2-溴-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡 咯烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及4·-4-氣-3-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯酸； (+)-友式_4-漠-3-[5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基-s比π各烧-3-基)-4-氧 代-4Η-色-2-基> 笨酸； 58 1331034 (+)-友式_4-漠-3-[5, 7-二經基-8_(2-輕曱基-1-曱基-。比。各烧-3-基)-4-氧 « 代-4H-色-2-基]-N-羥基-苯醯胺； (+)-及·?t’_4-氣-3-[5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-。比B各烧-3-基)-4-氧 代_4H_色_2_基]-N-經基-苯酿胺； (+)-及式-3-氣-4-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-4-氧 代-4H-色-2-基]-N-羥基-苯醯胺； (+)-及式_3-漠-4-[5, 7-二經基-8-(2-經曱基甲基-β比0各烧-3-基)-4-氧 代-4Η-色-2-基]-Ν-羥基-苯醯胺； (+/-)-及式-2-(2,4-二氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯 烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氣-3-氟-苯基）-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式_2_(2_氣_3_l_苯基)-5，7-二經基-8-(2-經曱基_1_曱基_。比°各 烷-3-基)-色-4-酮；· (+/-)-及4·-2-(2-溴-3-氟-苯基）-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式_2-(2-漠一3-氟-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1_曱基比11 各 烧-3_基)_色_4_調； (+/-)-及式-2-(2-溴-5-氟-苯基）-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； 59 1331034 (+/-)-及式-2-(2-溴-5-氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-比咯 « 烷-3-基)-色-4-酮； (+/_)_及式_2-(2-氣-5-填-苯基）-8_(2-經甲基-1-曱基-。比。各炫-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-氣-5-碘-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯 烷-3-基)-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-溴-5-氯-苯基）-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3- · 基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2-溴-5-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-。比咯 烷-3-基)-色-4-酮； (+/_)_及式_2-(2-氣-苯基)-5,7-二經基-8-[2-經甲基-1-曱基-1-氧-。比11各 烷-3-基]-色-4-酮； (+)_及式-2-(2-漠· -4_石肖基_苯基）_8_(2_經曱基-I-曱基-°比〇各烧-3- 鲁 基)-5,7-二曱氧基-色=4-酮； (+)-及4‘-2-(2-溴-4-硝基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯 烷-3-基)-色-4-酮； (+)-及4·-2-(4-氨基-2-溴-苯基）-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(4-氨基-2-溴-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯 烷-3-基)-色-4-酮； 60 1331034 (+)-及it-2-(2~溴-4-曱氧基_笨基）_8_(2-羥曱基-i-曱基-吡咯烷_3_ « 基)-5, 7_二曱氧基_色_4_酮； (+)-及4-2-(2*~溴-4-甲氧基-苯基)_5, 7_二羥基_8_(2一羥曱基-卜曱基_。比 洛烧-3-基)-色~4-酮； (+)_及#-2-(2-溴-4-羥基-笨基)_5，.·7_二羥基_8_(2一羥曱基-1—甲基__吨。各 烧-3-基)-色鲷； (+)-H-醋酸8-(2-乙醯氧曱基-1-曱基-吡洛烷-3-基)-5-羥基-2-(4-確 基-苯基)-4-氧代-4H-色-7-基酯； (十/-)-及4-2-(2,4-二氣-5-氟-苯基)-8-(2-經甲基-1-曱基-〇比各貌 基)-5,7-二甲氧基-色-4-鲷；及 (+/-)-及4-2-(2, 4-二氯-5-氟-苯基-5, 7-二羥基)-8-(2-羥曱基-1-甲基_ 。比0各烧_3-基)-色-4-酿1 ; 包括以上所列化合物的醫藥可接受鹽類。 本發明亦關於分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物或其醫藥 可接受鹽類的製備方法。一種此種方法包括反應分子式（II)的苯並吡喃
其中Ri、R2' R3、R4、R5及Z具以上所定義的意義且P為一種官能基，其具 1331034 分子式（III)的化合物， ¢)- .
Ill 其中A由代，聽及Κϊ具以上所定義的意義，除了 A為非上文的 一般結構（ii)及（v)的5-組件環，其中Xl為氣原子；Q為鍵結至在a 壤上的飽和或减和㈣原子的官絲，p及Q能跡成在它們所連接的個 別碳原子間的碳-碳耦合，及 )當Q為鍵結至雜和的碳原子，在金屬觸媒、有機或錢毅有機或無 機鹼溶劑存在下進行反應，及接著為以還原劑處理以還原在5_組件環A的 位置1及2或1及5 ’ 6-組件環A的位置1及6或1及2及7-組件環Λ的 位置1及2或1及7的組份間的任何雙鍵為單鍵，及 ||)當Q為鍵結至飽和的碳原子’在合適的配位基或觸媒及離去基存在下進 行反應， 及’若合適，轉化分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的所得化合物為醫 藥可接受鹽類。 在分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物或其醫藥可接受墼類 的另一種製備方法，分子式（II)的苯並吡喃酮： 1331034
II R2 · 其中1^、只2、私、匕、^及2具以上所定義的意義且？為一種官能基，其與 具分子式（ΠΙΑ)的化合物反應，·
其中Χ2及R6具以上所定義的意義，在金屬觸媒、有機或無機鹼及有機或無 機驗溶劑存在下進行反應，以形成P所連接的分子式（II)的化合物的碳 及分子式（ΠΙΑ)的化合物的氮間的氮-碳耦合，及，若合適，轉化分子式 (la)、（lb)、（lc)或（lg)的所得化合物為醫藥可接受鹽類。 或者，在分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物或其醫藥可接 受鹽類可由反應分子式（XA)的化合物：
或是分子式（ΧΠΑ)的化合物： 63 1331034
與無機驗’接著加續至該反應混合物魏夠引起環化反應，及接著加入 無機驗而被製備’及，若合適，轉化分子式（la)' (lb)、（ lc)或（lg) 的所得化合物為醫藥可接受鹽類β 分子式（ΧΙΙΑ)的化合物係得自分子式（χΐΑ)的化合物
其係由在於如DMF'THF或1, 4-二噁烷的溶劑中的鹼如MaH以合適羧酸酯如 RtCOOMe、RiCOOEt等，或是以醯基氯如RC0X其中X為鹵素或是與活化的酯 如if處理。 在該方法中，A可選自： 64 1331034
Ru可為氫及/或R13可為甲基。 一種分子式（XIIA)的化合物或其醫藥可接受鹽類的製備方法
其中Ri、R2、R3' R4、Rs、Ri3及Z為如上所定義，其包括將分子式（VIIA) 的化合物 65 1331034
其中私、R2、R3、R4' &、Rn及Z為如上所定義，與合適的試劑反應以進行 由良好的離去基置換在略咬基的-0H基’在有機或無機驗存在下，接著在合$ 適的溶劑試劑存在下添加合適的有機_進行錢環敝縮及，若合適，@ 轉化分子式（XIII)的所得化合物為醫藥可接受鹽類。 :分子式（mu)的化合物或其_可接受贿的製借方法
其中n R3、R4、仏及Z為如上所定義，其包括將分子式 並吡喃_ : (XXXA)的笨 觀
66 1331034 其中Ri、’ R2、R3、R4' Rs及Z為如上所定義，在烷基曱硼烷的存在下與卜烯 » 丙基N-氣曱苯醯胺反應及，若合適，轉化分子式（χχχΐΑ)的所得化合物為 醫藥可接受鹽類。 種分子式（XXXVII)的化合物之製備方法 FU Ζ
其中忆、忆、沁、沁、1?5及2為如所定義，其包括將分子式（益狀1)的化合 物：
其中R»、私、R3、私、R5及Ζ為如上所定義，與合適還原劑反應，其能夠將 在咪唑基環上的酯基-C(〇)〇Et轉化為基-CHzOH及，，若合適，轉化分子式 (XXXII)的所得化合物為醫藥可接受鹽類。以上的分子式的化 合物可由將分子式（XXXV)的化合物 67 1331034
OCH3 XXXV 其中化、R2、R3、R4、R5及z為如上所定義，在於有機溶劑中的無機鹼存在 下與異氰化物反應而製備。 本發明亦關於一般分子式（VIIIA)的化合物或其醫藥可接受鹽類的解 析方法：
och3 r6.
VIIIA 其中R3、R4、Rs、仏及A為如所定義，此方法包括在溶劑存在下將分子式 (VniA)的消旋化合物與對掌輔助物反應，結晶出所欲非對映立體異構物 鹽及接著以鹼處理以得到分子式（VIIIA)的化合物的所欲對映異構物β 一般分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物及其中間物可由下 列所列出的一般機構中的任何一個製備及說明於第卜6圖，除非特別指定， 基團A、Z、R,、R?、R3、匕、&、〜及心被定義於以上的-般分子式（丨心、 (lb)、（ I。）或（ig)0 68 1331034 機構1(第1圖） . 本發明化合物由本技藝中已知的經金屬催化的C-C鍵輕合反應而於機 構1形成。在分子式（II)的化合物中，P為官能基，如Li、如cl、Br< I的自素、tnflate或對笨石黃義。在分子式⑴及⑴〇的化合物 令A可為選擇性地取代的如上所定義的5_、6_或7一組件e(j環。在—般分 子式或（iv)的5_組件以環，在一般分子式（vi)的6〜組 件ed環及在-般分子式（vii)的7—組件ed環之情況下，Q為鍵結至在環 A的位置G上的不飽和鍵且為鹵素或合適使用有機金屬觸媒與分子式㈠j) 的化合物耦合的官能性。若Q為triflate則P選自Cl、Br或I及反之。. 有機金屬觸如贿合物，例如，pd⑽e)2、pdCh(ph(：N)2& pd(ph3p)4可被 用於耗合。耦合在使用溶劑如DMF的鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、哌啶及吡咯烧 存在下進行。在位置C,上的雙鍵在使用如氫硼化反應或觸媒氫化（使用觸 媒如鈀或鉑）的標準方法交叉耦合後被還原。 | Q接於攜帶單鍵的碳-1處，P和q的耦合可使周合適有機錫酸鹽（其中 Q代表錫酸鹽部份）及配位基/觸媒如丨，3_雙（二笨膦基）丙烷、二醋酸把、 氣化鋰及二苯甲基膦及離去基如對-氟笨續酸酯進行。（參考Badone， Cecchi 等’有機化學期刊’ 1992，57期，6321-6323 )。 當A為一般分子式（ii)或（v)的5-組件ed環，其中X,為n，使用 合適觸媒如Pd(〇Ac)2、PdCKPhCN)2、Pd(PbP)4及Cul ’ 5-組件ed雜環可直 接與分子式（Π)的化合物耦合。耦合在使用溶劑如DMF的鹼如碳酸鈉、 69 1331034 碳酸鉀、略咬及°比洛烧存在下進行。 機構2 (第2圖） ’ 或者，一般分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物（表示為分 子式（XIII)的化合物）之製備，其中Z為0，A為對應於一般分子式（i)、 (iii)或（iv)的5-組件ed環’其中沁為C，&為NRu，Re為烷基及R7 為氩（其中Re及Rt為在A上的取代如於本文先前所定義），可根據在第2圖 機構所示的步驟進行。 在一般为子式（VI)至（VIII)的化合物中，Ru基如在機構2所說明 的較佳為烧基。如在機構2所指出，自一般分子式（iv)的化合物開始至 分子式（vii)的化合物的製備步驟被敘述於美國專利_A_4 900 727，其被 併入此處做為參考。於機構2將分子式（VII)的化合物成為分子式（νιπ) 的化合物的轉化中’由適當試劑如對一甲苯磺醯氣、曱烷磺醯氣、计iflic anhydride或PCh在適當有機或無機鹼如三乙胺、β比啶、j(2c〇3或Na2C〇3存在 下’在旅啶環的羥基功能被轉化為良好的離去基如曱苯磺醯、甲磺醯、 triflate或卤素’接著為使用於溶劑如異丙醇中鹼如醋酸鈉的環收縮，在 此步驟進行的環收縮可在黃酮類形成前被進行（如在機構2所說明）或是 以所欲取代建構黃酮類後被完成。一般分子式（VIH)的化合物可由於溶 劑如甲醇、異丙醇、二異丙醚、醋酸乙酯或氯仿存在下，將其與對掌輔助 物如（+)-二丁基酒石酸、（+)_ket〇pinic acid、（+)-樟腦-10-續酸或（+)-樟腦酸反應’結晶出所欲非對映立體異構物鹽及接著以鹼如NaHC〇3、Na2C〇3 1331034 或Κ£〇3處理以得到为子式（mi)的化合物的所欲對映異構物而被解析。 分子式（VIII)的化合物再㈣稀酸化細如舰、醯基氣、_或任何 酸的活化形式’於路易斯酸觸媒如BF3、Et20、Znch、Alch或Ticl4存在下， 處理以得到分子式（IX)的姆應經丙_化的化合物。接著分子式（⑴ 的化合物可由將之以試鑛理被轉化為分子式⑴的化合物，試劑如細C1 形式的醯基氯、（_)2〇形式崎、Rl⑽GH3形式_之試佩是任何類似 试劑，其巾R!如於本文先前所定義。該轉化亦可由將分子式（Ιχ)的化合 物以_0Η形式的酸及鱗酿氣於酸清除劑―比咬的存在下進行以於中性條 件下同時得舰基氣。分子式（Ιχ)的化合物成為分子式⑴的化合物之 轉化亦可自與乡魏敝合而断。分子^ (ιχ)的化合物可使用 於乙醇或曱醇的水溶液中的驗如随 < 隨由標準錯水解而轉化為分子式 (XI)的化合物。分子式（XI)的所得醇類可由以合適羧酸酯如RiC〇〇Me、 RiCOOEt等，或是以醯基氣如贿其中χ為卤素或是與活化的酯如酐在於 如DMF、THF或1，4-二噁烷的溶劑中的鹼如NaH的存在下被處理而轉化為分 子式（XII)的/5-二酮。分子式（ΧΙΙ)的々_二酮以鹼如NaH的處理接著 使用強酸如濃HC1環化及以中度驗如Na2C〇3、随⑽或κ聽處理最後轉化 為分子式（XIII)的必要黃酮類。或者分子式（χ)的中間產物可由以鹼如 NaH的處理接著使用強酸如濃HC1環化接著為財度驗如Na2C〇3、腿⑽或 ICO3處理而轉化為分子式（ΧΙΙΙ)的黃酮類。 製備分子式（viii)的化合物（其為一般分子式（la)、（lb)、（lc) 71 1331034 或（lg)的化合物的製備中的關鍵中間產物）之替代方法被表示於第6圖 (分子式（XXXXIII)的化合物）。 機構3 (第3圖） 機構3列出由分子式（XVIII)表示的中間化合物之製備，其接著由如 機構2所敘述的用於分子式（VIII)的化合物至分子式（χπΐ)的化合物 之轉化之下列類似方法步驟轉化為分子式（ΧΧΠ)的化合物。於此處所製 備的分子式（XXII)的化合物為上文一般分子式（laXibXic)或（lg) 的化合物，其中Z為Ο，A為對應於一般結構（i)、（iii)或（iv)的5_ 組件ed環，其中L為C及沁為肌3，且A上的取代沁及R7分別為-CH2-〇Rn 及Η。 如在機構3所列出，分子式（χνιπ)的化合物在三個步驟中由分子式 (XIV)的醛開始被製備》分子式（χιν)的化合物先以兩個步驟轉化為分 子式（XVII)的化合物，此兩個步驟包括使用Knoevenagel反應以合適的 酮所進行的分子式（XIV)的化合物之縮合，接著為分子式（χν)的所得中 間產物在鹼存在下與硝基曱烷之Michaei反應以得到分子式（xvh)的化 合物。在對掌鹼如脯氨酸的存在下的Michael反應產生分子式（χνπ)的 對掌化合物。或者，分子式（χνιι)的化合物可先轉化醛（χιν)為分子式 (xvi)的硝基苯乙烯衍生物而得到，其必然使用如上所述的鹼由Michaei 反應與合適的酮反應》 分子式（XVII)的所得化合物再進行一系列反應，其包括由已知方法 72 133l〇34 的硝基之選擇性還原，例如以Tin/HCl或鐵/HCl處理，接著為環化及，後龍 還原以形成分子式（XVIII)的化合物。或者，使闬觸媒如阮來（.Raney) 錄的分子式（XVn)的化合物之還原環化直接產生分子式（χνΐΙ丨）的化合 物’此中樞中間產物再被轉化為分子式（χνιι)的化合物，如在機構3所 敎述。由分子式（XVIII)的化合物至分子式（χνπ)的化合物之方法步驟 為如於機構2的分子式（VIII)的化合物至分子式（XIII)的化合物之轉 化。 機構4(第4圖） 得到一般分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物（以分子式XXXI 表示）之另一個方法被敘述於機構4,其中z為0，A為一般結構（i)、（in) 或（iv)表示的5-組件ed環，其中乂1為（：及&為NRnj，其中R13表示對-甲 苯磺酲（TS)，Re為鹵烷基，且鹵原子較佳為ci，R7為Η。 如在機構4所列出，分子式（XXXI)的化合物由分子式（ΧΧΙΠ)的醛 開始被製備。分子式（XXIII)的化合物使用Witting反應轉化為分子式 (XXIV)的相對應笨乙烯化合物，其必然使用N_烯丙基卜氣曱笨磺醯醯胺 在烧基曱棚烧如三乙基甲蝴烧（EtsB)由[3+2]環加成轉化為分子式（χχν) 的化合物（Oshima 等 Org. Lett.，2001. 3，2709-2711)。分子式（χχν) 的化合物再經由分子式（χχνι)'(χχνιι)及（XXVIII)的化合物轉化為分 子式（XXXI)的化合物，如在機構2所敘述。分子式（XXIX)的替代中間 產物亦由以上環加成路徑產生為分子式（XXX!)的化合物》 73 1331034 機構5(第5圖） · 得到一般分子式（la)或（1c)的較佳化合物（由分子式（ΠΧνίΙ) 表示）之製備被敘述於機構5，其中Α為一般結構（ii)的5-組件ed環， 其中X,=im A為不飽和環及在A上的取代R6為-CMH。 如在機構5所列出，分子式（XXXVI)的化合物由分子式（ΠΧΙΙ)的 化合物開始被製備》在氮上分子式（XXXII)的化合物產生分子式（XXXII) 的化合物’其在還原時產生分子式（XXXIV)的相對應氨基化合物（Larget 等 BioorganicMed. Chem. Lett.，2000. 10，835)。分子式（XXXIV)的 氨基黃酮類至分子式（χχχν)的化合物之轉化可由在曱醇的二羥醋酸乙酯 之處理而進行。分子式（XHV)的中間產物成為分子式（χχχνι)的中間產 物之進一步轉化可由使用在文獻（Tet. Lett.，2000, 41，5453)所敘述 的方法產生以在溶劑如乙醇或曱醇的驗如如£〇3或K2CO3存在下使闬曱苯石黃 甲基異氰化物（TosMIC)使苯胺基-α-烷氧基醋酸酯為咪唑❶分子式 (XXXVI) 的化合物再由使用如氫化鋁鋰的試劑的還原轉化為分子式 (XXXVII) 的必要最終化合物。 機構6 (第6圖） 如於機構2敘述於上，分子式（VIII)的關鍵中間產物’其對應於第6 圖的分子式（ΧΧΧΧΠΙ)的化合物，其可由在機構6所說明的替代方法步驟 被製備。分子式（XXXXIII)的化合物可自分子式（ΧΠΧΙΙΙ)的對掌化合 物被製備，其必然根據敘述於Syn· Co咖un.，1993，23(20)，2839-2844 1331034 的步驟被製備。於弗瑞迪-克來福特（Friedel_Craft)條件下，在與·三甲 氧基苯（分子式（XXXIX))反應時，分子式（χχχνπι)的化合物產生分子 式（ΧΧΧΧ)的所得酮，其在使用Witting條件以ph3P=CHCH£1處理時產生 分子式（XXXXI)的化合物。使用中度鹼水溶液接著在鹼如氫化鈉存在下的 環化的開環產生分子式（mm)的化合物·»藉由f知還原_5_組件ed 環的雙鍵讀續統產生分子式αχχχΙΙΙ) _聽化合物（對應於機構 2的分子式（VIII)的化合物），其可由在機構2的分子式（VIII)的化合 物至分子式（XIII)的化合物之轉化所敘述的相財法步馳進__步轉化 成分子式（mi)的化合物（對應於—般分子式（la)、（lb)、（lc)或（ig) 的化合物）。 本發明中間產物亦可經由揭示於先前技藝的方法步驟或是由钦述於美 國專利-A-4 9GG 727 (其被併入此處做為參考）的步驟之改良而被製備。 根據-般分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物可被使用以抑i 制各種週期素依賴性激晦的活性且為處理各種疾病的有幫助的醫藥化合 ’ 物。在本發明内文中，處理包括個別疾病的治療及預防。 在一個具體實施射，本發明化合物為用於調節細胞增生，本發明化 合物能抑制細胞增生及因此在處理因過度或異常細胞生長的疾病是有效 的。 存在廣範圍的過度或異常細胞增生的病理條件，本發明化合物可用做 提供治療效果，此種病理條件包括： 75 1331034 a. 各種癌症及白血球過多症，其包括（但不限於）下列： i. 癌，包括膀胱、***、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲 狀腺、攝護腺、及皮膚； ii. 淋巴列的生血腫瘤，包括急性淋巴白血球過多症、B-細胞麻巴瘤、及 Burkett’ s 淋巴瘤； iii·脊髓列的生血腫瘤，包括急性及慢性脊髓白血球過多症及前趙細胞白 血球過多症； iv. 間充質源腫瘤，包括纖维肉瘤及橫紋肌瘤；及 v. 其他腫瘤包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉癌、成神經細胞瘤及 神經膠質瘤， b. 化學療法-及/或輻射治療所引起的上皮細胞細胞毒素副作用例如 脫毛症； c. 皮膚病（乾癖）； d. 骨頭疾病； e. 發炎及關節炎； f. 纖）曰:生失調如包括連接組織、動脈硬化及其他平滑肌增生失調， 及慢性發炎； g. 心臟血管異常（再狹窄'轉血管新生、動脈硬化）； h. 腎病（血管球性腎炎）； i. 寄生翻（單細胞寄生蟲切、形趙 1331034 j. 神經疾病（阿耳滋海默氏病，中風）； ， k. 病毒感染（巨細胞病毒、人類免疫缺乏病毒、皰疹）；及 l. 真囷感染。 除增生失調外，本發明化合物可被用於分化失調，其得自如組織型態 消失，選擇性地由早產重返為有絲***。此種退化失調包括神經系統的慢 性神經退化疾病包括阿耳滋海默氏病，如由CDK5涉及tau pr〇tein的 phosphorylation (J. BioChem. 1995，117, 74卜749)的發現，帕金森氏 症 ' 予廷頓氏(huntington’ s)舞蹈病、amylotrophic lateral sclerosis 及其類似物，及spinocerebellar degeneration。其他分化失調包括如伴 隨連接組織的失調’如可能因chondrocyte或osteocyte，及血管失調，其 涉及内皮組織及平滑肌細胞的失調，胃潰瘍（其特徵為腺細胞的退化變 化）、及腎條件（其特徵為分化的失效），如Wilm，s腫瘤。 除了治療應用外（如人類及獸醫用途），可明顯的是本發明化合物可被 用做如細胞栽培添加劑以控制活邀彩田胞的增生及/或分化狀態及可被用 於沒w w組織生成，以加強植入pr〇sthetic tissue裝置之生成，例如 敘述於美國專利-A-5 733 920號，其被併入此處做為參考。 本技藝中已知的differential screening assay可被用於選擇具非人 類CDK酶的特效的本發明化合物，如此，特別在真核病菌作周的化合物， 如抗徵菌或抗寄生劑，可被選自一般分子式（la)、（lb)、（1c)或（ 的主題化合物。此種抑制劑在黴菌感染為特別問題的病人如具白血球過多 77 1331034 症及·淋巴瘤 '糖尿病、AIDS的病人或是在接受免抑制力的治療的人爲有致 的。 當被選擇用做抗真菌用途，抑制劑配方可隨著這些抑制劑被提供，其 抑制人類病菌的週期素依賴性激腾複合物，其以至少低於人類週期素依賴 性激梅複合物的抑制之丨^的丨“，更佳為至少二或三倍較少。 以類似方式，某些本發明化合物可基於在differential screening相 對於哺乳_姑蟲或獅CDK，s的抑麟性而被選擇，此種本發明昆蟲 或植物CDK抑制劑分別發現在殺蟲劑及農業應用的用途。 因此本Ίχ明亦關於用做藥劑（）（或藥劑 Uedic議ts))分子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物及/或其醫 藥可接受s類及/或前驅藥，關於分子式（la)'(lb)'(lc)或（ig)的化 &物及/或其生理可接鹽類及/或前驅藥於細胞~生抑制的醫藥製造或以 上所述疾病的轉或獅H例如難、發纽㈣炎、乾癬、骨頭 疾病零。tic麵毒感染、心臟血管失調、阿耳麟默氏鮮，及關於處 理方法（其目標為該治療或獅方法之目的）^本發明進—频於包含分子 式（la) (lb) (lc)或（ig)的化合物及/或其生理可接受鹽類及/或前 驅藥（除了習知醫藥可接絲體）中的至少—㈣纽合物的有效量，及 關於藥劑製造方法，其包括錢醫藥合適及將分子式（ia)、⑽、㈤ 或⑽的化合物中的至少-個生理可接受_劑及，料適，進一步的 活性化合物' 添加贼府_劑，形成合翻藥製備包括分子式 78 1331034 (la)、‘（lb)、（lc)或（lg)的化合物，其量足以抑制真核細胞的增生， 此可為哺乳類細胞、人類病菌，如心祕伽 fumigatus ^ Rhizopus arrhizus > Mucorpusillus ^ 〇 本發明亦關於用做伴隨過度細胞增生的失調之處理或預防之藥劑製造 方法，其特徵在於分子式（la)、⑽、（lc)或（lg)的化合物中的至少 一個被用做醫藥活性物質。 藥劑可為，，例如以藥丸、錠劑、經包復·、職、粒狀物或藥 水形式。然而，用藥亦可被直腸地進行，例如以栓劑、或胃腸外，例如靜 脈内、肌Μ或皮下的，財注_擔液或是騎液、或是局部地，例 如以溶液或經皮膚貼布，或是以其他方式，例如錢溶縣是鼻子喷霧。 根據本發日⑽f賴·以本身已知方式及為熟知本技藝者所熟悉的 方式衣備除了为子式（la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物及/或其生理 可接受鹽紐/她_卜，㈣可接錢性無機及/或有機紐及/或添加 劑可被使用。對藥丸、_、經包驗劑及硬凝職的製造，可使用如乳 糖、玉米粉或其衍生物、***樹勝、氧化贼葡萄轉。軟硬凝膠囊检 劑為如脂令天然或硬化鱗。驗（如注射溶液）製造，或乳液或糖 聚製造的合適健為，如乙醇 '轉或甘油、糖液（如㈣糖液或甘露糖 醇液）'或是已提及的各種溶劑的混合物。 醫藥製備-般包括約U99%，較佳為約5至，更佳為約1〇至 約30重量％的分子式㈤、⑽、⑽或（lg)的化合物及/或其生理 1331034 可接受鹽類及/或前驅藥。在醫益 ^製備中分子式（la)、（lb)、（lc)或，(lg) 的化合物及/或其生理可接受雎* 義颌及/或珂驅藥的活性成份量為自約5至500 技。要被服㈣她蓋細，每日娜用的劑 量可被選擇以符合所欲效果，每病人較佳為則㈣至I刪毫克，若需 要較兩或車乂低的劑量亦可被服用。在本發明醫藥組合物中的活性成份之 實際劑量可錢化_料定狀 '城、及關赋·治療回應 為有效的活性成份量而不會對病人有毒。 所選擇劑量依許多因素而異，包括所使罔本發明特定化合物 ，或酷， 鹽或其酿_馳 '賴路徑、服藥時間、所使祕定化合物的分泌速度、 治療時間、與所使⑽定化合物—併制其鋪物、化合/或物質、年 齡、性別、重量、情況、―般健康及所治療病人先前贿社、及在醫藥 技術已知的類似因素而定。 除了分子式（la)、（lb)、（lc)或（ig)的化合物及/或其生理可接受 鹽類及/或前驅藥的活性成份及除了載體物質外，醫藥製備物可包含添加劑 如填充物、抗氧劑、分散劑、乳化劑、變形劑、香味矯正藥、防腐劑、溶 解劑或染色劑。它們亦可包含二或更多的分子式（la)'(lb)、（lc)或（lg) 的化合物及/或其生理可接受鹽類及/或前驅藥，而且，除了至少一個分子 式（ia)、（ lb) ' (lc)或（lg)的化合物及/或其生理可接受鹽類及/或前 驅藥，醫藥製備物亦可包含一或更多其他治療或預防活性成份。 本發明化合物可被單獨或合併治療的一部份地被闬做增加失調的治 1331034 療，例，如’本發雜合物可與已知抗癌 '靜胞、及細胞毒劑合併使虎。若 被配方做躺定継，频合併產減用在上補量範_的本發明化合 物及在經核可劑量範圍_其他㈣活性成份。例如，⑽抑制劑 oloinoucme已被發現與引起a卿t〇sis的已知細胞毒劑協同地作用（】.
Cell Sci.，1995，108，2897)。當合併配方為不合適的時，一般分子式
(la)、（lb)、（lc)或（lg)的化合物可依序地與已知藥物如抗癌或細胞 毒劑使用。 要了解基本上不影響此發明的各種具體實施·改良被包括於於此所 揭示的本發明内，因此，下列實例意欲說明但並非限制本發明。 注意： 1) 元素分析：在括號内的值表示理論值。 實例1 : 1甲基4 (2, 4, 6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氩-β比咬 (化合物號碼1) · 1甲基4底咬酮（340公克’ 3x10宅莫耳）被緩慢加至於冰醋酸（6〇〇 毫升）的1，3,5-三甲氧基苯（500公克，2·976χ1〇3毫莫耳）溶液，維持反 應混合物的溫度低於貌。漢HC1 (毫升）以2Q分鐘加入，溫度增至 85-9(TC_^拌反應混合物3. 5小時，冷卻至紙，倒於碎冰（4公斤）上 並鐘·»經沉殿未反應的1，3,5-二曱氧基笨被渡出，使用观Ν· 水溶液將渡液於HTC驗化至pH u-12。所得到的灰白固體⑴被過遽、 81 1331034 以水洗及乾燥。 ^ 產率：580公克（80% )。 mp: 117_119°C。 IR 公分―1 : 1600，2800。 lHNMR (CDCh) ： 5 6.15 (s, 2H) '> 5.55 (s, 1H) > 3.75 (S) 6H) > 3.85 (s，3H)，3.1 (d，2H)，2. 55 (t，2H) ’ 2.4 (s，3H)，2. 35 (s，1H)，2. 0 (s, 2H)。 MS : m/e 263 (M〇。 實例2 : (+/-)-及·?f-1-曱基-4-(2, 4, 6-三甲氧基-苯基)-娘咬-3-醇 (化合物號碼2) boron tHfluoride etherate (300 公克，1.88X103毫莫耳）在氮氣環
境，〇°C下被攪拌地緩慢加至於THF(2.25公升）的化合物（1 ) (300公克， 1.14xl03毫莫耳）及NaBIl· (75公克，1. 97xl03毫莫耳）溶液，反應混合物 的溫度被緩慢增至55°C且其被攪拌1. 5小時，冷卻至30eC，冰水（100毫 升）被緩慢加入接著以濃HC1 (375毫升）g复化。反應混合物於5〇-55°C被 攪拌1小時，其被冷卻至3(rc及使用5〇% Na〇H溶液將濾液鹼化至pH 11-12。過氧化氫（30% ’ 225毫升）以〇. 5小時加入，反應混合物於55-60 C被授掉1. 5小時’其被冷卻至3〇〇c且足夠水被添加以溶解經沉澱鹽類。 有機層被分開且水溶液部份以Et〇Ac ( 2χ1升）萃取。有機提&物被乾燥（無 水NaaSO4)及濃縮。所得到的粗黏著褐色油以必ΗΠ (丨.2L)處理及以Et〇Ac 82 1331034 (2x500毫升）萃取。水溶液部份被冷卻，以50% NaOH水溶液驗化並使用 EtOAc (2x1升）萃取。有機提出物被乾燥（無水Na2S(L)及濃縮以得到產 物（2)〇 產率：210公克（65.6% mp : 89-91〇C。 IR 公分_1 : 3500。 WNMR (CDCh) ·· δ 6.15 (s，2H)，4· 4 (m，1H)，3. 7 (二單態，9H) , 2. 4 (s，3H)，3· 3 (m, 1H)，2· 55 (t，2H)，2. 35 (s, 1H)，2· 0 (s，2H)。 MS : m/e 281 (M+)，263 (M-H2〇)。 實例3 : (+/-)-及4·-醋酸1-曱基-3-(2, 4, 6-三曱氧基-笨基)-吡咯烷-2-基曱酯 (化合物號碼3) 經蒸餾三乙胺（344毫升，2.49xl03毫莫耳）被緩慢加至於乾燥CHzCh (2_5公升）的化合物（2)溶液（350公克，1.25xl03毫莫耳）。曱磺酸基 氣（122毫升，171.1公克，l.49xl03毫莫耳）在氮氣環境，〇。(：下及以20 分鐘被攪拌地缓慢加至反應混合物’反應混合物於進一步授掉1小時， 其被倒於飽和NaHC〇3水溶液（1.5升）。有機層被分開，以鹽水清洗，乾燥 (無水Na2S〇4)及濃縮以得到鄰-曱橫醒化衍生物，其被溶解於經蒸鶴異丙 醇（1. 5升）’無水醋酸鈉（408公克，4. 97毫莫耳）被加入且反應混合物 被回流1小時。其被冷卻至室溫’醋酸鈉被濾氐且以哪^洗。濾出物被濃 83 1331034 縮以得到標題化合物（3)，其以矽膝管柱純化且EtOAc/石油謎δ〇-80 °C做為洗提液。 產率：241公克（60% )。 lHNMR (CDC10 ： 5 6.15 (s, 2H) > 3.92 (m, 1H) > 3.8 9H) * 3.6 ⑽，1H) ’ 3. 45 (dd，1H)，3. 2 (m，2H)，2. 78 (m，1H)，2. 6 (m，ίΗ)，2. 42 (s，3H)，2. 2 (s，3H)，2. 0 (m，2H)。 MS ： m/e 323 (M+) ° ㊣ 實例4 : . (+/-)-及4·_[ 1-甲基-3-(2, 4, 6-三甲氧基-苯基)_〇比咯烷_2一基]一曱醇（化 合物號碼4) 10% NaOH水溶液（596毫升，149毫莫耳）被加至於曱醇（596毫升） 的產物（3)溶液（241公克，746毫莫耳）。反應混合物於5〇:c被攪拌45 分鐘。其被濃縮至約其體積的一半及接著倒入冰水（2升），其接著使用醋 酸乙酯（2x1升）萃取，以鹽水清洗及乾燥（無水Na2S〇4)以得到淡黃色糖 漿的標題化合物（4)。 產率：198公克（94% )。 lHNMR (CDCh) . 5 6.15 (s，2H) ’ 3. 92 (m，1H)，3. 8 (二單態，9H)，3. 6 (dd，1H)，3. 45 (dd，1H)，3. 2 (m，2H)，2. 78 (m，1H)，2. 6 (ω, 1H)，2. 42 (s，3H)，2. 0 (in, 2H)。 MS : m/e 281 (3Γ)，249 (M-31> 84 1331034 實例5 : ， (-)-及式-[1-曱基-3-(2,4, 6-三甲氧基-苯基)—吡咯烷_2_基]_曱醇（化合 物號碼5) (+/-)-及式-[1-曱基-3-(2,4, 6-三曱氧基-苯基)_吡啶_2_基甲醇 (化合物號碼4)溶解於曱醇（100毫升）及加熱至7〇它。熱溶液(+)dbta (36· 51公克’ 101· 9毫莫耳）被加入且加熱持續分離。其被遭縮以得 到固體（63. 81公克）’其使用曱醇（45毫升）及異丙醇（319毫升）被結 晶。過濾及異丙醇洗及後續乾燥產生結晶性酒石酸鹽（13.14公克）， [〇!]d25=+55.34° (c=1.14，甲醇）。此產物接著使用曱醇（1〇毫升）及異丙 醇（40毫升）再結晶。其以如上所述被分隔，產率：9. 04公克，[α ]。25蚪49. 67。 (c=l. 248，曱醇）。無水鹼由此產物以如下方式得到c 鹽（9公克）被懸浮於醋酸乙酯（1〇〇毫升），5% XaHC〇3水溶液被加至 此懸浮液且混合物攪拌30分鐘》有機層被分開，水層以醋酸乙酯（2x50毫 升）進一步萃取，有機層被被合併以得到標題化合物（5)。 產率：3. 6公克（26. 3% )。 [a]D23=-17. 6°(c=l.i，曱酵） ^NMR (CDC10 : 5 6.15 (s，2H)，3. 92 (m，1H)，3. 8 (二單態，9H)，3. 6 (dd，1H)，3. 45 (dd，1H)，3. 2 (m, 2H)，2. 78 (m，1H)，2. 6 (m，1H)，2.42 (s，3H)，2. 0 (m，2H)。 -MS ： m/e 281 (M〇 » 249 (M-31) ° 1331034 實例6 : * (-)-及式-醋酸-3-(3-乙醯基-2-羥基-4, 6」二甲氧基-笨基)_卜曱基_吡咯 烷-2-基曱酯 (化合物號碼6) BFa-etherate (32. 5宅升’ 250毫莫耳）在氮氣環境，〇〇c下被逐滴加 至於醋酸針（26笔升，250毫莫耳）的產物（5)的溶液（HA公克，51 宅莫耳）。反應混合物於室溫授拌2小時，其被倒於碎冰（1公斤）上及使 用飽和NasCO3水溶液验化。其被使用EtOAc (3x200毫升）萃取。有機提出 物被以鹽水清洗，乾燥（無水NaiS〇4)及濃縮以得到標題化合物（6) β 產率：11. 5公克（64% )。 lHNMR (CDCh) : (5 14. 2 (s，1Η)，5. 95 (s，1Η)，4.1 (d, 2Η)，3. 92-3. 75 (m’ 7H) ’ 3. 25 (m，1H) ’ 2· 82 (m，2H) ’ 2· 65 (s，3H)，2. 5 (s，3H)，2.1 (m，5H)。 « * 13Cppm ： 203. 5 (-C0-) > 171.1 (-O-CO-CHa) * 41. 05 (N-CHa) » 164-162 (3 芳香族 £)，i〇9，i〇5 (2 芳香族 £)，57-20 (5-£H3)，58-35 (3-强-)， 94、67、27 (3-邙=)。 [a]D25=-7. 02° (c=0.7，甲醇）β 實例7 : (+/-)-及式-l-[2-羥基-3-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷一3_基)-4, 6-二曱氧 基-苯基]-乙酮（化合物號碼7) ]〇% NaOH水溶液（25毫升，62毫莫耳）於室溫並攪拌被加至於曱醇（25 86 1331034 毫升）的產物（4)溶液（11公克，31毫莫耳）。反應混合物溫度增加*至5〇 °C並維持45分鐘。其被冷卻至室溫，以濃HC1酸化及被濃縮以移除曱醇。 其以飽和NaKO3水溶液被驗化，該經沉澱的標題化合物（7)被過濾、以水 洗及乾燥。 產率：8· 5公克（87% )。 'HNMR (CDC10 : 55. 9 (s, 1H)，3. 98 (m，1H)，3. 9 (二單態，9H)，3. 6 (dd，1H) ’ 3. 88 (dd，1H)，3.15 (m，1H)，2. 8 (m，1H)，2. 6 (s，3H)，2. 58 Q Οη,ΙΗ)，2.4 (s，3H)，2.0 (m,2H)。 MS:m/e 309 (NT) ’ 278 (M-31)。 實例8 : (+/-)-及式-2-(2-氣-苯基）-8-(2-羥甲基-1-甲基-。比咯烷-3-基）-5, 7_二 曱乳基-色-4_嗣（化合物號碼8) 氫化鈉（50%，2.17公克，45. 3毫莫耳）在氮氣環境，〇°C下被攪拌癱T , 地分次加至於乾DMF (30毫升）的化合物（？）（2. 8公克，9毫莫耳）溶液。 10分鐘後，2-氯苯曱酸曱酯（5. 09公克，29. 9毫莫耳）被加入《反應混合 物於室溫攪拌2小時，曱醇於低於20°C被小心地添加，之後以濃HC1 (25 毫升）加入及強的HC1流體通過2小時。反應混合物被倒於碎冰（300公克） 上及使用飽和Na2C〇3水溶液鹼化，混合物以CHCh (3x200毫升）萃取。有 機提出物被以水清洗，乾燥（無水NazSO4)及濃縮以得到標題化合物（8 )， 其以矽膠管柱純化且於CHC13的2%曱醇+1%氨液吡啶做為洗提液。 87 1331034 產率：2. 5 公克（64.6% )。 · mp : 95-97°C。 IR 公分: 3400，1660。 lHNMR (CDC13) : 5 7.7 (dd，lH)，7.55 (m，lH) ’ 7.45 (m，2H)，6.45 (s，1H)，6. 55 (s，1H)，4.17 (m，1H)，4· 05 (s，3H)，3· 95 (s，3H)，4. 05 (s, 3H)，3. 65 (dd，1H) ’ 3. 37 (dd，1H)，3.15 (m，1H)，2. Π (d，1H)，2. 5 (m，1H)，2. 3 (s，3H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 430(M+)，398 (M-31)。 分析：C23H24CIO5N. 2H2O，C，59. 67 (59· 29) ; H，5. 37 (6. 05); N，3. 24 (3.0) ; Cl，7.56 (7.6)。 實例9 : (+/-)-及4·-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基比咯烷-3-基）-色-4-酮（化合物號碼9) 化合物（8) (0.25公克，0.5毫莫耳）及乾鹽酸吡啶（0.25公克，21 毫莫耳）被於18(TC加熱並維持1.5小時。反應混合物被冷卻至室溫，以水 (50毫升）處理及以飽和此规水溶液驗化，其以CHCh (3x100毫升）萃 取。有機提出物被以水清洗，乾燥（無水祕⑻及濃縮。少量。比咬被使用 円真空移除。以矽膠管柱進行純化且於（：此13的5%甲醇+1%氨液的混合物 做為洗提液以得到標題化合物（9)。 產率：0.133公克（56% )。 88 1331034 mp : 228-23(TC。 ， 'HNMR (CDCh) ： 5 12. 6 (s, 1H) > 7. 5 (m, 4H) > 6. 45 (s, 1H) > 6. 3 (s, 1H) > 4.15 (m, 1H)，3. 9 (m，2H)，2· 92 (m，1H)，2· 78 (s, 3H)，2. 48 (m, 1H)， 1.98 (m，lH)。 MS : m/e 402(M+1)，384 (M-18)，370 (M-31)。 IR 公分_1 : 3350，3180，1680。 分析：C2晶。CINOs. H2〇，C，59.45 (60. 00) ; H，5.17 (5. 28) ; N，3. 68 (3. 33); Cl，8.84 (8.44)。 實例10 : (+)-及式-2-(2-氣-笨基)-8-(2-羥曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮（化合物號碼11) 化合物（5)使用在實例6&7所敘述的步驟被轉化為（-)-及式-卜[2-羥 基-3-(2-羥曱基-1-曱基-吡啶-3-基）-4, 6-二甲氧苯基]-1-乙酮（化合物 (10) )。化合物（10) (0.75 公克，2.4 毫莫耳）於 NaH (50%、0.582 公 克、12. 9毫莫耳）存在下與在乾DMF (15毫升）的2-氯苯曱酸甲酯（1.36 公克，7. 9毫莫耳）反應，使用在實例8所敘述的步驟以得到標題化合物 (11) 。 產率：0.67公克（64% )。 mp : 95-97°C。 IR 公分η : 3400，1660。 89 1331034 'HNMR (CDCh) ： 5 7.7 (dd, 1H) » 7.55 (m, 1H) « 7.45 (m, 2H) >6.45 (s, 1H) > 6. 55 (s, 1H) - 4.17 (m, 1H) > 4. 05 (s, 3H) > 3. 95 (s, 3H) > 4. 05 (s, 3H) * 3. 65 (dd, 1H) > 3. 37 (dd, 1H) · 3.15 (m, 1H) > 2. 77 (d, 1H) > 2. 5 (m，lH)，2.3 (s，3H)，2.05 〇n，2H)。 MS:m/e 430GO，398 (M-31)。 分析：C23H24Cl〇5N. 2H2〇，C，59. 67 (59. 29) ; H，5. 37 (6· 05); N，3. 24 (3.0); G1，7.56 (7.6)。 實例11 : (+)-及^-2-(2-氯-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基-°比哈烧-3-基) -色-4-酮（化合物號碼12) 化合物（11) ( 0. 4公克，0. 9毫莫耳）使用乾鹽酸吡啶（4.1公克，35.4 毫莫耳）在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物（12)。 產率：0.2公克（56% )。 mp : 228-230°C。 'HNMR (CDCh) ： (5 12. 6 (s, 1H) · 7. 5 (m, 4H) - 6. 45 (s, 1H) > 6. 3 (s, 1H) > 4.15 (nUH)，3. 9 (m，2H)，3. 29 (m，2H)，2. 92 (m，1H)，2. 78 (s，3H)， 2.48 〇n，lH)，1.98 (m，lH)。 MS : m/e 402(M+1)，384 (M-18)，370 (M-31)。 IR 公分_1 : 3350，3180，1680。 分析：C21H2〇C1N〇5N. M)，C，59. 45 (60. 00) ; H，5.17 (5. 28) ; N，3. 68 90 1331034 (3.33); Cl，8· 84 (8.44)。 [a ]D25=+12.12。（c=0.132，曱醇：CHC13，40 : 60)。 實例12 : (-)-及^-2-(2-氣-笨基)-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮（化合物號碼14) (+)-及式-1-[2-經基-3-(2-經节基-1-曱基-0比咬_3-基)-4, 6_二甲氧 苯基]-1-乙嗣（化合物（13))使用在實例6&7所欽述的步轉由（+)_友式_[1_ 甲基-3-(2,4, 6-三甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-曱醇而製備。化合物（13) (0.7公克，2.2毫莫耳）於NaH (50%、0.54公克、11.25毫莫耳）存在 下與在乾DMF (15毫升）的2-氯苯甲酸曱酯（1.36公克，7. 9毫莫耳）反 應’使用在實例8所叙述的步驟以得到標題化合物（14)。 產率：0.25公克（26% )。 mp : 95-97°C。 IR 公分―1 : 3400，1660。 'HNMR (CDCL·) ： ά 7. 7 (dd, 1Η) - 7.55 (m, 1H) > 7.45 (m,2H) » 6.45 (s，1H) ’ 6. 55 (s, 1H)，4· 17 (m，1H)，4. 05 (s, 3H)，3. 95 (s，3H)，4· 05 (s，3H) ’ 3. 65 (dd，1H)，3. 37 (dd，m)，3.15 (m，1H)，2. 77 (d，1H)，2. 5 (m，1H)，2. 3 (s, 3H)，2.05 (m, 2H)。 MS : m/e 430(M〇，398 (M-31)» 1331034 (-)-友^-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基__吡咯烷_3_ 基)-色-4-酮（化合物號碼12) 化合物（14) (〇· 2公克’ 0.46毫莫耳）使兩鹽酸。先唆（2公克，17. 3 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (15)。 產率：0.1公克（56% )。 mp : 228-230°C。 *HNMR (CDC10 : <512. 6 (s，1H)，7. 5 (m，4H) ’ 6. 45 (s，1H)，6.3 (s, 1H)， 4· 15 (m，1H)，3· 9 (m，2H) ’ 3. 29 (m，2H) ’ 2. 92 (m，1H)，2· 78 (s, 3H)， 2.48 (m，lH)，1.98 (m，lH)。 MS : m/e 402(M+1)，384 (M-18) ’ 370 (M-31)。 IR 公分-1 : 3350，3180，1680。 分析：C21H2〇C1N〇5N. M) ’ C，59.45 (60. 00) ; Η，5· 17 (5. 28); N，3. 68 (3· 33); Cl，8.84 (8.44)。 [a]D25=-12. 28° (c=0.114，曱醇：CHCh，40 : 60)。 貫例14 : 次4·-2-(2-溴-苯基)-8-(2-羥曱基-1-曱基-。比咯烷-3-基)-5, 7-二曱 氣基〜色-4-酮（化合物號碼16) 在乾DMF (10毫升）的化合物（10) (0·7公克，2.26毫莫耳）於NaH (5〇%、0.54公克、11. 25毫莫耳）存在下使罔在實例8所敘述的步驟與 92 1331034 2-漠苯甲酸曱酷（1. 6公克’ 9. 38毫莫耳）反應，以得到標題化合物（’16)。 產率：0.4公克（51.7% )。 'HNMR (CDCh): 5 7. 7 (d，1H)，7. 65 (t，1H)，7. 4 (m，2H)，6 45 (m, 2H)， 6. 45 (s’ 1H)，4.15 (m，1H)，3. 9 (二單態，6H)，3 65 (dd，1H)，3 88 (d，1H)， 3· 08 (m, 3H) ’ 2· 68 (d，1H)，2. 5 (m，1H)，2· 27 (s，3H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 474(M+)，442 (M~3i)。 實例15 : ⑴K-2-(2-漠-苯基)-5, 7-二·_8_(2_經曱基+曱基_n比嘻烧_3. 基)-色-4-銅（化合物號得17) 化合物（16) (0. 36公克，〇· 76毫莫耳）使两鹽酸。比咬（3. 6公克，31 6 毫莫耳）以在實例9所魏的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 (17)。 產率：0.182公克（58% mp : 235-237°C。 'HNMR (CDCla) ： (512.75 (s, 1H) > 7.86 (d.lH) » 7.74 (d, 1H) » 7.56 (m, 2H)，6.44 (s，1H) ’ 6.12 (s，1H)，3. 78 (ra，1H)，3. 6-3· 12 (m，3H)， 2. 9 (m，1H) ’ 2. 85 On, 1H)，2.4 (s，3H)，2.15 (m，1H)，1. 8 (m, 1H)。 IR 公分: 3450，1660。 MS : m/e 4470T)，428 (M-32)。 分析：C2iH2〇BrN〇5，C，56· 53(56· 52): H，4. 65(4. 52); N，4.17(3.14); 93 1331034
Br > 17.75 (17.90)〇 . 〇]d25=-12.28° (c=〇. 114，甲醇：CHCh，40 : 60)。 實例16 : ⑴-m(4-漠-笨基)-8-(2-經曱基-1-甲基_0比口各烧_3_基)一5, 7_二甲 氧基-色-4-酮（化合物號碼18) 在乾DMF (10毫升）的化合物（1〇)(〇.83公克，2 6毫莫耳）於NaH (50% ' 〇. 63公克、13.18毫莫耳）存在下使用在實例8.所敘述的步驟與鲁0 4-溴笨甲酸曱酯（1· 87公克，11毫莫耳）反應，以得到標題化合物（μ)。 產率：0.97公克（78% )。 lHNMR (CDCh) ： δ 7. 9 (d, 2H) > 7. 6 (d, 2H) « 6.65 (s, 1H) > 6. 45 (s, 1H) « 4. 35 (m, 1H) * 4. 05 (一卓悲，6H) ’ 3. 75 (dd, 1H) ’ 3. 35 (m, 2H)，2 75 (m 2H)， 2.45 (s，3H)，2_15(m，2H)。 MS ： m/e 474(M+) » 442 (M-32)〇 •u 實例Π : (+)-及式-2-(4-溴-苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1~曱基_吡。各烧_3_基)_7_ 甲氧基-色-4-酮（化合物號碼19) 及 (+)-及4·-2-(4-溴-笨基)_5, 7-二經基-8-(2-羥曱基_卜甲基—。比。各烧_3_ 基)_色-4-酮（化合物號碼20) 化合物（18) (0. 61公克’1. 29愛莫耳）使用望酸^比咬（6 1公克，52 & 1331034 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到兩個標躂化合 物（19)及（20)，其使用柱型色層分析法分離。 化合物（19) : 產率：0.2公克（36% )。 mp : 163-165°C。 IR 公分-1 : 3420，2970，1680。 •HNMR (DMSO d6): <513.1 (s，1H)，8.1 (d，2H)，7. 8 (d, 2H)，7.1 (s, 1H)， 6. 65 (s，1H) ’ 3. 99 (m，4H)，3. 55 (m，2H) ’ 3. 3 (m，1H)，2. 75 (m，1H)， 2. 45 (s，3H)，2. 05 (m，2H)。 MS:m/e 461(M+)，428 (M-32)。 分析：（Μ22Βγ·.腿，C ’ 54_ 95 (55· 24); H，4. 66 (5. 05) ; N，3.39 (2.93); Br，16.68 ( 16. 70) 化合物（20): 產率：0· 21公克（38% )。 mp ·· 193-195°C。 IR 公分η : 3410，1710。 'HNMR (DMSO de) ： 512. 85 (s, 1H) « 8. 09 (d, 2H) > 7. 8 (d, 2H) * 6. 95 (s, 1H)，6.15 (s，1H)，4. 0 (m，1H)，3. 5-3. 25 (m，2H)，3. 2 (s，1H)，2. 95 (m，2H)，2. 5 (s，3H)，2. 25 (m，1H)，1. 97 (m，1H)。 MS : m/e 44600，428 (.18)，414 (M-32)。 95 1331034 分析：GiH2〇BrN(k Μ，C，54. 00 (54. 23) ; Η，4_ 59.(4. 76); N，· 3· 10 (3.01); Br，17.37 (17.17)。 實例18 : (+)-友>4-2-(3-氯-苯基)-8-(2-經甲基甲基-n比0各烧-3-基)-5, 7-二甲 氧基-色-4-酮（化合物號碼21) 在DMF (15亳升）的化合物（10) (1公克，3. 24毫莫耳）於NaH (0· 776 公克、16.16毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與3-氣苯曱酸甲 酯（2. 66公克，15. 6毫莫耳）反應，以得到標題化合物（21)。 產率：0.35公克（25% )。 'HNMR (CDCh) ： (5 8. 08 (d, 1H) > 7. 9 (d, 1H) > 7. 45 (m, 2H) «6.55 (s, 1H)» 6. 45 (s，1H)，4. 4 (m，1H)，4. 0 (二雙態，6H)，3. 75 (dd，lH)，3. 35 (m，2H)， 2.75 (m，2H).，2.45 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 MS:m/e 430(M+1)，398 (M-32)。 實例19 : (+)-及式-2-(3-氯-苯基)-5-羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-比咯烷-3-基)-7-曱氧基-色-4-酮（化合物號碼22) 及 (+)-及式-2_(3-氯-苯基）-5,7-二經基-8-(2-經曱基-1-甲基-。比洛烧-3-基）-色-4-酮（化合物號碼23) 化合物（21)(0. 25公克，0. 58毫莫耳）使用Μ酸吡啶（2. 5公克，21. 64 96 1331034 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物'(22) 及（23)。 化合物（22): 產率：0.035公克（17% )。 mp : 146-147°C。 IR 公分_1 : 3300，1650。 'HNMR (DMSO de) ： ^ 13.1 (s, 1H) » 8. 27 (s, 2H) > 8.1 (d, 1H) « 7. 65 (m，2H)，7.15 (s，1H)，6. 65 (s，1H)，4. 4 (bs，1H)，3. 95 (s，3H)，3. 6-3. 3 (m，2H)，3.12 On, 1H)，2. 9-2. 6 (m，2H)，2. 45 (s，3H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 416(M+)，384 (M-32)。 分析：G—ClNCk 2M，C，58· 76 (58. 47); H，5.19 (5. 70); N，3. 34 (3.1); Cl，7.43 (7.84) 化合物（23): 產率：0.085公克（41% )。 mp : 215-217〇C。 IR 公分M : 3400，1660。 'HNMR (DMSO ώ) : 512.8 (s，lH)，8.2 (s，lH)，8.08 (d，lH)，7.65 (m，2H)，7. 0 (s，1H)，6.18 (s, 1H)，4. 0 (m, 1H)，3. 6-3· 1 (m，2H)，3. 0 (m，3H)，2. 45 (s，3H)，2. 25 (m，1H)，1. 98 (m，lH)。 MS : m/e 402(M〇，384 (M-18)，370 (M-32)。 97 1331034 分析.C21H2DCINO5.1/2H2O ’ C，6}. 18 (61. 39) ; Η，5 03 (5 15) ί N， 3.46 (3.4) ; Br，8.97 (8.62)。 實例20 : (+)-友4-8-(2-羥甲基-1-甲基比咯烷-3-基）-2-(2-碘-苯基)-5, 7-二曱 氧基-色-4-酮（化合物號碼24) 在乾DMF (10毫升）的化合物（10) (〇· 45公克，L46毫莫耳）於Μ (0. 35公克、50%、7. 29毫莫耳）存在下使用‘實例8所敘述的步驟與2_ 碘苯曱酸曱酯（2. 5公克，9. 54毫莫耳）反應，以得到標題化合物（24)。 產率：0.29公克（40% )。 HNMR (CDCh): (5 7. 98 (d，1Η) ’ 7. 5 (m，2Η)，7. 3 (s，1Η)，6.45 (s，1Η)， 6. 35 (s，1H)，4.15 (m，1H)，4. 0 (—單態,6H)，3. 7 (dd, 1H)，3. 55 (d，1H)， 3. 25 (m，1H) ’ 3. 05 (m，1H) ’ 2. 57 (m，1H)，2. 4 (s，3H)，2.15 (m，2H)。 MS : m/e 522(M+1) ， 490 (M-32)。 實例21 : (+)-及jf-5, 7-二羥基-8_(2-羥甲基-1-甲基—吡咯烷_3_基）_2_(2_碘_苯 基)-色*~4-綱（化合物说碼25) 化合物（24) (0. 29公克，0. 588毫莫耳）使用鹽酸。比咬（3公克，25. 97 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (25)。 產率：0.145 公克（58.7% )。
9S 1331034 mp : 23’3-235°C。 * IR 公分H : 3400，.1660 » WNMR (DMSO d6) : 512. 8 (s，1H)，8. 2 (s，1H)，8. 08 (d，1H)，7. 65 (m，2H)，7. 0 (s，1H)，6.18 (s，1H) ’ 4· 0 (m，1H)，3. 6-3.1 (m，2H)，3· 0 (m，3H)，2.45 (s，3H)，2. 25 (m，1H) ’ 1. 98 (m，1H)。 MS : m/e 494(M+)，368 (M-127)。 分析：GUNOs. M)，C，49. 5 (49. 33 ) ; H，4· 05 ( 4. 33 ) ; N，=2. 84 (2.73); I，24.48 (24.81)。 [a V5=+l· 92。（c=0. 208，1 ·· IMeOH : CHC13)。 實例22 : (+)-友4·-2-(2-氟-苯基)-8-(2-羥曱基-1-甲基比咯烷-3-基)_5,7-二曱 氧基-色-4-酮（化合物號碼26) 在乾DMF (10毫升）的化合物（10) (0.8公克，2.5毫莫耳）於NaH (0. 62公克、50%、12. 9毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2-氟苯曱酸曱酯（1. 76公克’ 11. 42毫莫耳）反應，以得到標題化合物（26)。 產率：0.68公克（65% )。 ，HNMR (CDCIO : 5 7. 98 (d，1H) ’ 7. 5 (m，2H)，7. 3 (s, 1H)，6. 45 (s, 1H)， 6· 35 (s，1H)，4.15 On, 1H)，4. 0 (二單態，6H)，3. 7 (dd，1H)，3. 55 (d，1H)， 3. 25 (nu 1H)，3. 05 (m，1H) ’ 2. 57 (m，1H)，2. 4 (s，3H)，2 15 (m, 2H)。 MS : m/e 414(M+1)，382 (M-32)。 1331034 實例23 : , ⑴-及（2_(2|苯壯5, P經基-8-(2-經甲基-卜曱基-财烧-3-基)-色-4-酮（化合物號碼27) 化合物⑽⑽7公克，〇·169毫莫耳）使周餘比咬（1公克’ 8. 65 毫莫耳）以在實例9所救述的少踢進行脫甲基反應’以得到標題化合物 (27)。 產率：0.017公克（26% )。 mp : 206-208°C。 IR 公分: 3400，1660。 'HNMR (DMSO ds) ： (5 12. 8 (s, 1H) · 8. 08 (m, 1H) » 7. 65 (m, 1H) » 7.4 (m，2H)，6· 68 (s，1H)，6.18 (s，1H) ’ 4· 2 (m，1H) ’ 3. 85 (dd，1H)，3. 7 (m，1H)， 3. 58 (m，1H)，3. 48 (m，1H) ’ 3. 3 (m，1H)，2. 85 (s，3H)，2. 35 (m，2H)。 MS ： m/e 386(M+1) ° 分析：C2iH2〇FN〇5. HzO，C ’ 63. 09 ( 62. 53)，H ’ 5. 5 (4. 99 ); N，3 4 (3 4)。 實例24 : (+)-及^-2-(3-氟-苯基）-5, 7-二經基-8-(2-羥甲基-i-甲基比嘻烧_3_ 基）-色-4-銅（化合物號碼28) 在乾DMF (10毫升）的化合物（10) (0· 83公克，2. 69毫莫耳）於NaH (〇. 64公克、50%、13. 33 €莫耳）存在下使財實例8所敘述的步驟與 3-氣苯甲酸甲龍（L82公克，U.82毫〇〇莫耳）反應，以得到標題化合物⑽。 1331034 產率：0.73公克（68% )。 lHNMR (CDC10 : 6 8.05 (t，2H)，7.65 (dd，lH)，7.45 〇η，1Η)，7.12 (s，1Η)，6. 6 (s，1Η)，4· 35 (m，1Η)，3. 95 (二雙態，6Η)，3. 6-3. 25 (m, 4Η)， 3. 05 (m，1H)，2. 65 (m，1H)，2. 35 (s，3H)，1. 97 (m，2H)。 MS:m/e 414(M+1)，382 (M-32)。 實例25 : (+)-及·ίΐ·-2-(3-氟-苯基）-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-°比哈烧-3-基)-色-4-酮（化合物號碼29) 化合物（28) (0.51公克，1.23毫莫耳）使用鹽酸吡啶（5.1公克，44.15 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 (29)。 產率：0·25公克（42% )。 mp : 218-220〇C。 IR 公分μ : 3390，1660。 'HNMR (DMSO de) ： 512. 85 (s, 1H) > 8. 0 (m, 2H) > 7. 65 (m, 1H) > 7.45 〇n，1H)，7. 05 (s，1H)，6.18 (s，1H)，4. 05 (m，1H)，3. 7-3. 2 (m，2H)，2· 95 (m, 3H)，2. 5 (s，3H)，2. 25 (m，1H) ’ 1. 98 (m，1H)。 MS : m/e 386(M+1) ， 368 (M-18) ， 354 (M-32)。 分析：C21H2〇FN(k 1/2M，C，63, 25 (63. 96); H，5. 09 (5. 36); N，3. 57 (3. 55)° 101 1331034 實例26 : ， (+)-及^-2-(2,6-二氟-苯基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-比咯烷-3-基)~·5,7〜 二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼30) 在乾DMF (20毫升）的化合物（10) (1. 5公克，4.85毫莫异）於NaH (1. 02公克' 50%、21. 25毫莫耳）存在下使用在實例（8)所敘述的步戰 與2, 6-二氟-1-苯醯氯（〇. 8毫升，1.13公克，6.4毫莫耳）於〇-5°C反應。 反應合物以冰水稀釋及以EtOAc (3x100毫升）萃取。有機部份以水 洗、乾燥（無水NasSO4)及濃縮，由此得到的半固體部份以濃HC1 ( 50亳升） 處理及於室溫攪拌2小時，進一步的純化以在實例（8)所敘述的步驟進行 以得到標題化合物（30)。 產率：0.09公克（5% )。 'HNMR (CDCh) : 5 7. 5 (m，2H) ’ 7.1 (t，2H)，6. 42 (二單態，2H)，4 1 (m，1H) ’ 3· 97 (二單態，6H)，3. 66 (dd，1H)，3.52 (d，1H)，3. 25 (m，1H)， 2. 95 (m，1H)，2· 65 (m，1H)，2.45 (s，3H)，2· 0 (m，2H)。 MS : m/e 432(M+1) ， 400 (M-32)。 實例27 : (0-及式-2-(2, 6-二氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-μ曱基一。比嘻烧 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼31) 化合物（30) (0.09公克，0.208毫莫耳）使周鹽酸吡啶公克，8 66 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 102 (31)。 . (31)。 . 1331034 產率·· 0.032 公克（38% )。 nip : 242-244°C。 IR 公分 1 : 3300，1660。 *HNMR (DMSO d6) : 5 12. 65 (s, 1H)，7. 75 (m，1H)，？· 4 (t，2H)，6. 6 (s，1H)，6.15 (s，1H)，3.7 (m，1H)，3. 6-3.1 (m，2H)，3_ 88 (m，3H)，2.45 (s，3H)，2.15 〇n，lH)，1.85 (m，lH)。 MS : m/e 404(M+1)，386 (M-18)，372 (M-32)。 分析：C21H19M〇5. ，C ’ 60. 43 (59. 85) ; H，4. 96 (5. 02) ; N，3. 96 (3.32)。 實例28 : (+/_)_及經甲基-1-曱基比σ各烧-3-基）-5, 二曱氧基-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯猜（化合物號碼32) 在乾DMF (15毫升）的化合物（7) (1. 5公克，4· 85毫莫耳）於NaH (1.2公克、50%、25毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與4-氰 苯曱酸曱酯（2. 57公克，15. 96毫莫耳）反應，以得到標題化合物（32) » 產率：0.65公克（48% )。 nip : 214-216〇C。 IR 公分η : 3400，2210，1640。 lHMMR (CDC13) : (5 8.15 (d，2H)，7.78 (m，2H)，6.75 (s，lH)， 103 1331034 6· 48(s，1H)，4.45 (m，1Η).，4· 02 (二單態，6H)，3· 7 (dd，1H)，3. 3 (πι，·3Η)， 2. 78 (m，1H)，2· 6 (d，1H)，2. 42 (s，3H)，2. 08 (m，2H)。 MS:m/e 42KM+1)，378 (M-42)。 分析：C24H24N2〇5. I/2H2O，C，67. 05 (67.12) ; H，5. 78 (5. 63) ; N，6.1 (6.5)。 實例29 : (+/_)-及式_4-[5-經基-8-(2-經曱基-1-甲基比洛烧-3-基)-7-甲氧基-4-氧代-4H-色-2-基]-苯腈（化合物號碼33) 及 (+/_)-及·?f_4-[5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基比°各炫-3-基）-4-氧代 -4H-色-2-基]-苯睛（化合物號碼34) 化合物（32) (0.30公克，0.71毫莫耳）與鹽酸吡啶（3公克，12.98 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行反應，以得到標題化合物，（33)及 (34)。 化合物（33) 產率：0.033公克（10% )。 mp :分解>250°C。 IR 公分: 3320，2210，1640。 'HNMR (CDCL·) ： 5 12.98 (s, 1H) > 8.35 (d, 2H) > 8.08 (d, 2H) > 7.2 (s，1H)，6. 65 (s, 1H)，3· 38 (m，1H)，3. 95 (s，3H)，3· 5-3. 2 (m，2H)，3.1 104 1331034 (m, 2H) '，2· 65 (m，1H)，2. 4 (s，3H)，2. 0 (m，2H)。 MS : m/e 407(M+1)。 分析：G3M(k l/2H2〇，C，63. 96 (63. 73) ; H，5. 46 (5. 81) (5.46)» 化合物（34) 產率：0.1公克（36% )。 mp： 273-275〇C 〇 IR 公分·ι : 3500，2220，1660。 〇8 (d，2H) ’ 7.1 95 (m, 3H) * 2.55 *HNMR (DMSO d6) ： 5 12. 8 (s, 1H) » 8. 26 (d, 2H) (s，1H)，6· 15 (s，1H) ’ 4· 05 (οι, 1H)，3.7-3.4 (m，2H) (s，3H)，2.25 (m，lH)，2_0 (m,H)。 MS ： m/e 393CM+1) > 376 (M-18)» /c 2); 1N * 6-63 分析：C22IM2〇5. l/4H2〇，C，66· 59 (66. 57) ; H，5. 26 ( (7.05)。 ' 實例30 : (+)-及4·-4-[8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基甲氧基4氧代 -4Η-色-2-基]-苯腈（化合物號碼35)
Λ ;贫耳）於NaH 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (0.98公克，3.17意# (¾、0. 762公克、I5· 86毫莫耳）存在下使用在實例8戶斤叙述的步肆與 氮笨曱酸甲醋（1. 〇2公克，6·34毫萬耳）反應，以得到標題化合物(35)。 105 1331034 產‘ ：0·56 公克（43% )。 ， IR 公分Μ : 3400，2210，1640。 'HNMR (DMSO de) ： 6 8.28 (d, 2H) > 8.05 (d, 2H) > 6.98 (s, 1H) - 6.7 (s，1H)，4. 3 (m，1H)，4· 0 (s，3H)，3. 95 (s，3H)，3. 55-3. 4 (m，2H)，3. 25-3.15 (m，2H)，2. 65 (m，1H)，2. 4 (s，3H)，2. 0 (m，2H)。 MS：m/e 421 (M+l) > 378 (M-42)〇 實例31 : (+)-及4-4-[5-羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-7-曱氧基-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯猜（化合物號瑪36) 及 (+)-及式-4-[5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-4-氧代 -4H-色-2-基]-苯猜（化合物號瑪37) 化合物（35) (0.50公克，1.19毫莫耳）與鹽酸吡啶（5公克，43.29 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行反應，以得到標題化合物（36)及 (37)。 化合物（36) 產率：0.1公克（20% )。 即：117-119°C。 IR 公分-1 : 3420，2250，1660。 'HNMR (DMSO de) ： (5 12. 98 (s, 1H) - 8. 35 (d, 2H) > 8. 08 (d, 2H) > 7. 2 106 1331034 (s，1H)，6· 65 (s, 1H)，4. 3 (m, 1H)，3. 95 (s，3H)，3. 5-3. 2 (m, 3H)，.3. 08 (nUH)，2. 6 (m，1H)，2. 35 (s，3H)，1. 98 (m，2H)。 MS :m/e 40701+1)，375 (M-32)。 分析：C23H22N2(k I/2H2O，C，64· 44 (64. 39) ; H，5.11 (5. 6); N，6. 31 (6.53)。 化合物（37) 產率：0· 19公克（40% nip : 245-246°C。 IR 公分―1 : 3400，2240，1660。 HNMR (DMSO d6) : (5 12. 8 (s，1H)，8· 28 (d，2H)，8. 05 (d，2H)，7.1 (s，1H)，6.15 (s，1H)，4· 0 (m，1H)，3. 6-3. 4 (m，2H)，3. 0 (m，2H)，2. 5 (s,3H)，2.25 (m, 1H)，1.98 (m，H)。 MS:m/e 393(M+1)，376 (M-18)。 分析：C22H2〇N2〇5· l/2H2〇，C，63. 38 (63_ 0); H，5. 22 (5. 52); N，6. 64 (6.67)。 實例32 : (+/-)-及·?t_8_(2-經曱基_1_甲基_。比0各烧_3_基)-5, 7-二曱氧基-2_(4_三 氟曱基-苯基）-色-4-酮（化合物號碼38) 在乾DMF (15毫升）的化合物（7) (1· 5公克，4.84毫莫耳）於NaH (1.2公克、50%、25毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與4-三 107 1331034 I甲基^酸甲0旨（3.27公克，16. 02毫莫耳）反應，叫到標題化合物 (38) 。 產率：0.7公克（31.8% )。 即：114-115。。。 IR 公分-1 : 3450，1640。 lHNMR (CDC10 : 5 8.17 (d，2H)，7.78 (d，2H)，6.75 (S，1H)，6. 48 (s，1H)，4. 38 (m，1H) ’ 4. 0 (二單態，6H)，3. 7 (dd，1H)，3. 38 (d，1H)， 3· 28 (t，1H)，2. 75 (q，1H)，2· 65 (d，1H)，2. 44 (s，3H)，2. 〇8 (m，2H)。 MS : m/e 464(M+1)，421 (M-42)。 分析：C—MCk HaO，C，59_ 13 (59. 8) ; Η，5· 51 (5. 44) ; N，2 34 (2.9)。 實例33 : (屮/-)-及4·-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基__吡咯烷—基2_(4_三氟 甲基-苯基)-色-4-酮（化合物號石馬39) 化合物（38) (〇.5公克’ 1. 08毫莫耳）使用螢.比咬（4· 5公克，％卯 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫f基反應，以得到標題化合物 (39) 。 產率：0· 28公克（59% )。 mp : 238 C ° IR 公分_1 : 3350，1660。 108 133.1034 'HNMR (DiMSO d6) ： 512. 7 (s, 1H) > 8. 33 (d, 2H) > 7. 98 (d, 1H) H. 08 (s，1H)，6.18 (s，1H)，4. 05 On, 1H)，3. 6-3. 4 (m，2H)，3. 0 (m，3H)，2. 55 (s，.3H)，2. 25 (m，lH)，1.98 〇n，lH)。 MS : m/e 434 (M-l)，404 (M-31)。 分析：C2晶。F3N〇5，C，60. 34 (60. 69); H，4. 48 (4. 63); N，2. 89 (3. 42)。 實例34 : (+)-及4’-8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二甲氧基-2-(4-三I 甲基-苯基)-色-4-酮（化合物號碼40) 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (0.8公克，2.6毫莫耳）於NaH (0.63公克、50%、13.13毫莫耳）存在下使兩在實例8所敘述的步驟與 4-三氟甲基苯甲酸甲酯（1.74公克，8. 53毫莫耳）反應，以得到標題化合 物（40> 產率：1.0公克（87% )。 mp : 114-115〇C。 WNMR (CDCh) : (5 8.15 (d，2H)，7.78 (d，2H)，6.75 (s，ih)，6.48 (s, 1H)，4. 48 (m，1H)，4. 0 (二單態，6H)，3. 8 (d，1H)，3. 46 (m, 2H)，2.88 (m，2H)，2.55(s,3H)，2.18〇n，2H)。 MS ： m/e 464(M+1) > 432 (M-31)° 實例35 : (+)-及4-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-吃咯烷-3-基）-2-(4-三i甲 109 1331034 基-笨‘)-色-4-酮（化合物號碼41) . 化合物（40) (0.7公克’ 1.51毫莫耳）使用鹽酸吡啶（7公克，6〇 6〇 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應’以得到標題化合物 (41)« ·* 產率：0.28公克（42% )。 mp : 235-237°C。 WNMR (DMSO d6) : (512.82 (s，1H)，8. 35 (d，2H)，7. 95 (d 2H) , 7 08 (s，1H)，6.17 (s, 1H)，4. 05 (m，1H)，3. 56 (m，2H)，2. 98 (m, 3H)，2. 5 (s，3H)， 2.25 (m，lH)，1.98 (m，lH)。 MS:m/e 436 (M+l)，404 (M-32)。 分析：C22H2〇F3N〇5. 2H2O，C ’ 55. 79 (56. 04) ; H，4. 53 (5 i); n，2 91 (2.97)。 實例36 ·· · (-)-及4-8-(2-羥甲基-1-甲基-°比洛烧-3-基)-5, 7-二曱氧基_2_(4一三氟 甲基-苯基)-色-4-酮（化合物號碼42) 在乾DMF(35宅升）的化合物（13) (1公克，3. 24毫莫耳）於NaH(0 776 公克、50%、16.16毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與三氟 甲基本甲酸甲自曰（2.1公克’ 10. 29宅莫耳）反應，以得到標題化合物（42)。 產率：0.6公克（40% )。 110 1331034 'HNMR (CDCh) : 5 8.15 (d，2H)，7.78 (d，2H)，6.72 (s，lH)，·6.45 (s，1H)，4. 42 (m，1H)，4· 05 (二單態，6H)，3. 75 (dd，1H)，3· 35 (m，2H)， 2. 78 (m，2H)，2. 45 (s，3H)，2.1 (m, 2H)。 MS : m/e 464(M+1) ， 432 (M-31)。 實例37 : (-)-及·?t_5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-°比0各烧-3-基)-2-(4-三氟甲 基-苯基)-色-4-酮（化合物號碼43) 化合物（42) (0.5公克，1.08毫莫耳）使用鹽酸吡啶（5公克，43.29 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (43)。 產率：0· 195公克（42% )。 mp : 234-236°C。 IR 公分η : 3380，1660。 lHNMR (DMSO ds) ： 5 12. 8 (s, 1H) » 8. 32 (d, 2H) > 7. 95 (d, 2H) « 7.1 (s，1H)，6.15 (s，1H)，4. 05 (m，1H)，3. 58 (m，2H)，3. 0 (m，3H)，2. 5 (s，3H)， 2.22 (s，lH)，1.95 (m，lH)。 MS : m/e 436 (M+l)，404 (M-32)。 分析：C22HmF3N〇5. l/2H2〇，C ’ 57· 08 (57· 15); H，4. 51 (5. 05); N，3· 0 (3.02)。 實例38 : 111 1331034 (+)-及4·-8-(2_羥曱基-1-曱基比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-苯基-色 -4-酮（化合物號碼44) 在乾DMFC15毫升）的化合物（1〇) (1公克，3.23毫莫耳）於NaH(5〇 %、Ο.π公克、I6· G4毫莫耳）存在下在實例⑻所敘細步驟與笨 甲酸甲醋（2.29公克，16. 84毫莫耳）反應，以得到標題化合物（44)。 產率：0.49 公克（38.3% )» _R (CDCIOM 8. 〇〇(m，2Η)，7. 5 (m，3H)，’6. 68 (s，1H)，6 45 (s，1Η)， 4.4 (m，1Η) ’ 4. 0 (二單態，6Η)，3. 72 (dd，1Η)，3. 45 (d，1Η)，3.35 (m, 1Η)， 2. 82 (m, 2H)，2. 48 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 MS : m/e 395(M+)。 實例39 : (+)-及式-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-i-甲基一吡咯烷_3_基)_ 2_苯基_色_4_ 酮（化合物號碼45) 化合物（44) (0. 5公克’ 1. 27毫莫耳）使用乾鹽酸吡啶（5公克，43 29 毫莫耳）以在實例9所叙述的步驟處理，以得到標題化合物（45)。 產率·· 0.3公克（64% )。 mp : 212-215°C。 IR 公分-1 : 3420，1660。 *HNMR (DMSO d〇 ： 5 12.9 (s, 1H) , δ. 1 (d, 2Η) > 7.62 (m, 3H) > 6. 95(s，1H)，6.18 (s，1H)，4. 05 (m，1H)，3. 55 (m，2H) , 3. 0 (in，3H)，2. 52 112 1331034 (s，3H)，2.25 (s，lH)，1.95 (m，lH)。 · MS : m/e 368 (M+l)，363 (M-32)。 分析：G晶勘5.1/2H2O，C，66. 95 (67. 0 ) ; H，5. 81 (5. 89) ; N，3. 67 (3.72)。 實例40 : (+)-及·?t_8-(2-經甲基-1-曱基-各炫>-3-基)-5, 7-二甲氧基塞吩-2-基-色-4-酮（化合物號碼46) 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (0.95公克，3. 07毫莫耳）於NaH (0.741公克、50%、15.43毫莫耳）存在下使用在實例（8)所敘述的步 驟以噻吩-2-羧酸乙酯（2. 25公克，14.42毫莫耳）處理，以得到標題化合 物（46)。 產率：0.5公克（40% )。 'HNMR (CDCh) : (5 7.88 (d，lH)，7.55 (d，lH)，7.18 (t，lH)，6.55 (s, 1H)，6. 45 (s，1H)，4. 38 (m, 1H)，4. 0 (二單態，6H)，3. 75 (dd, 1H)， 3. 45 (m, 2H)，2. 92 (m, 2H)，2. 58 (s, 3H)，2. 2 (m, 2H)。 MS : m/e 402 (M+l)，369 (M-31)。 實例41 : (+)-及7-二經基-8-(2-經曱基~1-曱基-°比。各烧-3-基)-2-°¾吩-2-基-色-4-網（化合物號碼47) 化合物（46) (0. 29公克，0. 72毫莫耳）使同皇酸吡啶（2. 9公克，25. 11 113 1331034 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題祀合物 (47)。 產率：0.149公克（55% )。 mp : 218-220°C。 IR 公分_1 : 3340，1650。 'HNMR (DMSO d6) : δ 12. 9 (s，1H)，8_ 08 (d，1H)，8. 0 (d, 1H)，7. 32 (t，1H) ’ 6. 85(s，1H)，6. 2 (s，1H)，3. 95 (m，1H)，3. 58 (m，2H)，2. 52 (m，3H)， 2. 65 (s，3H)，2. 25 (m，1H)，2.15 (m，1H)。 MS:m/e 374 (M+l)，342 (M-31)。 分析：CwfMOsS. 1.5H2〇，C，57.11 (56. 96) ; H，5.03 (5.5); N，3.44 (3. 49)» 實例42 : (+)-;式-4-[8-(2-羥曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二甲氧基-4-氧代 -4H-色-2-基]-3-甲基-苯腈（化合物號碼48) 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (1.0公克，3·24毫莫耳）於NaH (50%、0. 776公克、16.16毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與 2-甲基4-氰笨曱酸乙酯（1.34公克，7. 09毫莫耳）反應，以得到標題化合 物（48)。 產率：0.8公克（57% )。 'HNMR (CDCh) ： 5 7.76 (d, 1H) > 7.65 (bs, 2H) > 6.48 (s, 1H) >6.35 114 1331034 (s’ 1H) ’ 4· 2 (m，1H) ’ 4· 0 (二單態，6H)，3· 74 (d，1H)，3. 4 (d，1H) ”3. 35 (m，1H)，2. 86 (d,lH)，2. 75 (m, 1H)，2. 5 (二單態，6H)，2. 〇8 (m，2H) » MS : m/e 435 (M+l) ， 403 (M-32)。 實例43 : (+)-Κ-4-[5,7-二經基-8-(2-經甲基+曱基_e比咯烷_3_基）_4_氧代 -4H-色-2-基]-3-甲基-苯腈（化合物號碼49) 化合物（48) (0. 6公克’ 1‘38毫莫耳）使每鹽酸吡啶公克，51 95 窀莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (49)。 產率：0.35公克（62% )。 mp : 145-147〇C。 IR 公分-1 : 3400，2250，1670。 lHNMR (DMSO ώ) : δ 12· 52 (s，1H)，7. 55 (m，3H)，6. 25 (二單態，2H)， 4. 05 (m，1H)，3.7 (d，έΗ)，3_ 34 (m，1H)，3. 2 (m，2H)，3. 05 (m，1H)，2. 65 (s，3H)，2. 55 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2. 32 (m，1H)，2. 02 (m，1H)。 MS:m/e 407 (M+l)，375 (M-32)。 分析：C23H22N2(k2H2〇，C，62.35(62.43);H，5.06(5.0);N，6.1(6. 63)。 實例44 : (+/-)-及^f-2-(2-漠-5-甲氧基-苯基）-8-(2-經曱基-1-曱基-°比咯·烧-3-基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼50) 115 1331034 在乾DMF (25毫升）的化合物（7) (1.5公克，4.85毫莫耳）衿Nai: (50% ' 1.16公克、24.17毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與 2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯（3.11公克，12. 69毫莫耳）反應，以得到標題 化合物（50) » 產率·· 1.8 公克（73.6% )。 'HNMR (CDCh) ： 5 7. 55 (d, 1H) · 7.12 (d, 1H) * 6. 9 (dd, 1H) * 6. 4 單態，2H) ’ 4.15 (m，1H)，4. 0 (二單態，6H)，3_ 85 (s，1H)，3. 65 (dd，1H)， 3. 4 (d，1H)，3· 15 (m，1H)，2. 75 (d，1H)，2. 5 (m，1H)，2. 34 (s，3H)，2. 〇5 (m, 2H)。 MS : m/e 504(M〇，472 (M-31)，394 (M-lll)。 實例45 : (+/-)-及溴-5-曱氧基-笨基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基 甲基-吡咯烷-3-基)-色-4_酮（化合物號碼51) 及 · (+/-)-及^-2-(2-溴-5-經基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基，卜甲 基-π比嘻烧—3-基)-色_4_綱（化合物说妈52) 化合物（50) (0. 97公克，1. 92毫莫耳）使用鹽酸吼啶（15公克，129. 87 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應’以分別得到標題化合 物（51) & (52)。 化合物（51) 116 1331034 產率：0.2 公克（21.8% )。 . mp : 233-235°C。 'HNMR (DMSO de) ： 512. 8 (s, 1H) » 7. 75 (d, 1H) > 7. 35 (d, 1H) > 7.15 (dd, 1H)，6. 5 (s, 1H)，6.15 (s, 1H)，3. 85 (s，4H)，3. 65-3. 2 (m, 2H)， 2. 95 (m, 3H)，2.5 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1_ 85 (m, 1H)。 MS : m/e 476 (M+)，458 (M-18)，444 (M-32)。 化合物（52) 產率：0.14 公克（15.7% )。 mp : 256-258°C。 ^NMR (DMSO dB) : (5 12. 8 (s，1H)，7. 6 (d,lH)，7.1 (d，1H)，6. 94 (dd，1H)，6. 4 (s，1H)，6.15 (s，1H)，3. 8 (m，1H)，3. 65-3.2 (m，2H)，3. 0-2. 8 (m，3H)，2. 5 (s，3H)，2. 2 (m，1H)，1. 85 (m，1H)。 MS : m/e 463 (M+l)，430 (M-32)。 實例46 : · (+)-及式-2-(2-溴-5-甲氧基-笨基）-8-(2-經甲基-1-曱基-〇比》各烧-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-_ (化合物號瑪53) 在乾DMF (25毫升）的化合物（10) (1.9公克，6.12毫莫耳）於NaH (50%、1. 92公克、40毫莫耳）存在下使周在實例8所敘述的步驟與2_ 溴-5-甲氧基苯曱酸曱酯（4. 3公克，17.55毫莫耳）反應，以得到標題化 合物（53)。 117 1331034 · 產率：2.0公克（66% )。 . 'HNMR (CDCls) ： (5 7. 58 (d, 1H) * 7. 33 (d, 1H) » 6. 92 (dd, 1H) « 6. 38 (s, 1H)，6. 48 (s，1H)，4· 15 (m, 1H) ’ 4. 0 (s，3H)，3. 98 (s, 3H)，3.85 (s, 3H)， 3· 62 (dd，1H)，3. 35 (bd, 1H) ’ 3.1 (t，1H)，2. 70 (d，1H)，2. 5 (m，1H)， 2.28 (s,3H)，1.9 (m,2H)。 MS : m/e 504(M〇。 實例47 : (+)-及式-2-(2-溴-5-曱氧基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱 基比略烧-3-基)-色-4-酮（化合物號碼54) 及 (+)-及·4·-2-(2-漠-5-經基-苯基)-8-(2-經曱基-1-曱基-«»比d各烧-3-基)-5,7-二羥基-色-4-酮（化合物號碼55) 化合物（53) (1_7公克，3.37毫莫耳）使用鹽酸吡啶（24公克，236 毫莫耳）以在實例9辧敘述的步驟進行脫曱基反應，以分別得到標題化备 物（54)& (55)。 化合物（54) 產率：0.4公克（25% )。 mp : 233-235°C。 lHNMR (DMSO ώ) : <5 12. 8 (s，1H)，7. 8 (d, 1H)，7. 35 (d，1H)，7.1 (m，1H) ’ 6.4 (s，1H)，6· 2 (s，1H)，3. 8 (s，3H)，3. 8-3. 2 (m, 2H)，2. 85 118 1331034 (m，3H) ’’ 2. 5 (s，3H) ’ 2. 2 (m，1H)，1. 85 (m，1H)。 * MS : m/e 476 (MO。 化合物（55) 產率：0.23公克（15% )。 mp: 256-258。。。 HNMR (DMSO d6) : <5 12. 8 (s，1H)，7· 75 (d，1H)，7.1 (d，1H)，6. 9 (m，1H)，6. 5 (s，1H) ’ 6. 2 (s，1H)，3_ 8 (s，1H)，3. 6-3. 2 (m，2H)，3.1 (m，2H)， 2. 8 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1· 9 (m，1H)。 MS : m/e 460 (M-l) e 實例48 : (+/-)-及式-2-[(3, 5-雙-三氣曱基）_笨基]-8-(2-經曱基-1-甲基〇比〇各烧 -3-基)-5, 7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼56) 在乾DMF (20毫升）的化合物（7) (1.26公克，3.59毫莫耳）於NaH (50%、0. 72公克、15‘毫莫耳）存在下使用在實例26所敘述的步驟與3, 雙-(三氟曱基)-1-苯醯氣（1公克’ 3· 62毫莫耳）縮合’以得到標題化合 物（56)。 產率：0. 85公克（56% )。 'HNMR (CDCh) ： ά 8. 52 (s, 2H)» 8. 0 (s, 1H) - 7. 75 (s, 1H) · 6. 5 (s, 1H) > 4. 42 (m, 1H)，4. 05 (二單態，6H)，3. 75 (dd, 1H)，3.3 (m, 2H)，2. 9-2. 6 (m, 2H)，2. 45 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 119 1331034 MS ： m/e 532' (M+l) 0 « 實例49 : (+/-)-及彳-2-[(3, 5-雙〜三氟曱基)一苯基]-5, 7一二羥基_8_(2_羥曱基 -1-曱基吡咯烷-3-基)_色(化合物號碼57) 化合物（56) (0.71公克，毫莫耳）與鹽酸。比啶（7.1公克，61· 毫莫耳）以在實例（9)所敘述的步驟進行反應，以得到標題化合物（5了）。 產率：0.4公克（59% mp : 228-230°C。 IR 公分M : 3400，1650。 %曹（DMSO ώ) : 5 12. 8 (s，1H)，8. 72 (s，2H)，8_ 4 (s, 1H)，7. 32 (s，1H)，6. 2 (s，1H) ’ 4. 0 (m，1H)，3. 55 (m，2H)，3. 2-2. 9 (m，3H)，2. 5 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 MS : m/e 504 (M+l) ， 486 (M-18)。 分析：C—Fm，C，54.1 (54. 8); H，4.13 (3. 8); N，2. 82 (2. 78)。 實例50 : (+)-及4·-2-(2-氣-5-曱基-苯基）-8-(2-羥曱基-l_甲基-吡咯烷_3_ 基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼58) 在乾0?^(30毫升）的化合物（10)(1公克，3.2毫莫耳）於池11(5〇 %、〇. 776公克、16. 2毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2_氯 一5-甲基苯甲酸曱酯（3.97公克，21· 5毫莫耳）反應，以得到標題化合物 120 1331034 (58)〇 . 產率：0.537 公克.（37.4% )。 'HNMR (CDCh) ： ά 7. 58 (s, 1H) > 7. 4 (d, 1H) > 7. 2 (d, 1H) > 6. 55 (s, 1H) > 6. 45 (s, 1H) ’ 4. 2 (m，1H) ’ 4. 0 (二單態，6H) ’ 3. 65 (dd, 1H)，3. 4 (d, 1H)， 3· 18 (m，1H)，2. 75 (d，1H) ’ 2. 55 (m，1H)，2. 4 (二單態，6H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 444. 5 (IT)。 實例51 : (+)-及氯-5-曱基-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-l-f基-D比洛烧-3-基)-色-4-嗣（化合物號碼59)
化合物（58) (0.48公克，1.1毫莫耳）與鹽酸吡啶（5公克，43.3毫 莫耳）以在實例（9)所敘述的步驟進行反應，以得到標題化合物（59)。 產率：0.31公克（68% )。 mp ： 206-208°C 'HNMR (CDCh) : 0i2. 59 (s,lH) ’ 7.35 (t，2H)，7.18 (d，lH)，6.35 (s，1H)，6· 2 (s, 1H)，4. 05 (d，1H)，3. 72 (m, 2H)，3.15 (m，2H)，2. 9 (q，1H)， 2. 6 (s，3H)，2. 35 (s，4H)，1. 9 (m，1H) » IR 公分_1 : 3200，1735。 MS : m/e 415 (M+l) ， 384 (M-31)。 實例52 : (+)-及^-2-(2-漠-5-鎖基-笨基）-8-(2-經曱基-i-曱基一。比哈烧-3- 121 1331034 基)-5，？-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼61) « 2-漠-5-琐基苯曱酸（2. 85公克，12. 5毫莫耳）在氣氣環境，〇°c下被 加至於乾。比。定（25毫升）的化合物（6) (2.2公克，6· 27毫莫耳）的溶液 並搜拌。POCh (5. 2毫升，8. 73公克’ 57· 32毫莫耳）被逐滴加入且反應 混合物於G_5 (:麟1. 5树，其滅於碎冰上及制紗Nam水溶液處 理及以氯仿（3x200毫升）萃取。有機提出物被以鹽水清洗，乾燥（無水 NaSOO及濃縮。少量吡啶在高真空下被移除以得到（+)_及式_2_溴_5_頌基 -笨曱酸-2-(2-醋酸基曱基+甲基比咯烷_3_基)_6_乙酿基_3, 5_二甲氧 基-苯酯（化合物號碼60) (3. 62公克，6‘ 25毫莫耳），一種黏性滷，其如 在實例26所敘述使用在乾丨，4-二噁烷（50毫升）的NaH (5〇%，丨.5公克， 62. 3毫莫耳）就地轉化為標題化合物（6ΐ)β 產率：0.13公克（4% )。 HNMR (CDC13)，δ 8· 5 (d，1H) ’ 8. 22 (dd，1H)，7. 9 (d，1H)，6. 45 (二 單態，6H) ’ 4.18 (m，1H) ’ 4 (二單態，6H)，3· 65 (dd，1H)，3. 35 (d, 1H)， 3· 15 (m，1H) ’ 2. 72 (m，1H) ’ 2. 5 (m, 1H)，2. 32 (s，3H)，2. 02 (m，2H)。 MS : m/e 519(M+)。 實例53 : (+)-及彳-2-(2-溴-5-硝基-笨基;羥甲基曱基—D比咯烷_3_ 基)-5, 7-二羥基-色-4-綱（化合物號碼62) 化合物（61) (0· 12公克，〇. 23毫莫耳）使用鹽酸0比咬（L 2公克，10. 39 122 1331034 毫莫耳5以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (62)。 產率：0.07公克（61% )。 IR 公分: 3350，1660。 'HNMR (DMSO d6) : (512. 4 (s, 1H) ’ 8. 45 (d，1H) ’ 8. 2 (¾ 1H)，7 62 (d, 1H)，6.48 (s，1H)，6.2 (s，1H) ’ 4. 02 (m, 1H) ’ 3· 7 (m，2H) , 3 4_2 g (m，2H)，2. 6 (s，3H)，2. 32 (m，1H)，1. 9 (m，1H) » MS : m/e 491 。 實例54 : (+)-及4·-2-(2-氯-3-吡啶基-3-基)-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷 基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼64) 化合物（6) (4.2公克，11.97毫莫耳）在乾吡啶（25毫升）及p0Ch (4· 4毫升，7.35公克，47. 88毫莫耳）存在下使用在實例50所敘述的條 件與2-氣-3-吡啶基羧酸（3. 78公克’ 24毫莫耳）反應，就迠得到的及式 -2-氣-菸酸-2-(2-醋酸基甲基一1 一曱基_。比洛烧-3—基)_6_乙醖基~3, 5-二甲 氧基-苯酯（63)以如在實例26所敘述使用在乾丨，4-二噁烷（5〇毫升）的 NaH (50%，2. 44公克，50. 83毫莫耳）轉化為標題化合物（64)。 產率：0.63公克（12% )° 1 腦 1R (CDCh) : <5 8.52 (d，1H) ’ 8.25 (dJH)，7.42 (m，lH)，6.45 (s, 1H)，6.12 (s, 1H) , 6.18 (s，1H)，4·05 (二單態，6H)，3. 65 (d，1H)， 123 1331034 3· 35 (d，1H)，3· 18 (t，1H)，2. 8-2. 5 (m，2H)，2. 3 (s，3H) ’ 2. 08 (m，2H)。 MS ： m/e 431 (M+l) > 399 (M-32)-實例55 : (+)-及式-2-(2-氯-°比啶基_3-基)_5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基曱基一 吡咯烷-3-基）-色-4-酮（化合物號碼65) 化合物（64) (0.58公克’ 1.35毫莫耳）使用鹽酸批咬（5_ 8公克’ 50.22 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行與曱墓反應，以得到標題化合物 (65)。 產率：0.1公克（18% )。 mp : 125-127°C。 IR 公分M : 3380，1660。 'HNMR (CDCh+DMSO de) ： 5 12. 5 (s, 1H) > 8. 5 (dd, 1H) » 8. 0 (d, 1H) > 7. 4 (dd，1H) ’ 6.45 (s，1H) ’ 6. 28 (s，1H)，4.1 (m，1H) ’ 3. 7 (m, 2H)，3. 25 (m，3H)，2. 65 (s，3H)‘，2. 35 (m，1H)，2. 0 (m，1H)。 MS : m/e 403 (M+l)。 分析：C2〇Hi9ClN2〇5. H2O，C ’ 57. 29 (57.17) ; H，5.1 (5. 〇i); n，6 36 (6.66); Cl，8.94 (8,44)。 實例56 : (+/_)_及4-2-(2-氯-。比咬基-3-基）-8-(2-經曱基-1~曱基_0比0各烧_3_ 基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼66 ) 124 1331034 (+/-)-及醋酸-3-(3-乙醯基-2-羥基-4, 6-二曱氧基-苯基)_卜甲芦 -吡咯烷-2-基甲酯（1.65公克’ 4.7毫莫耳）在乾吡啶（25毫升）及p〇Ch (2.1毫升’ 23. 43毫莫耳）存在下使用在實例5〇所敘述的條件與2_氣_3〜 吡啶基羧酸（2.44公克’15.49毫莫耳）反應以得到及式-2~氣_菸酸_2_(2〜 醋酸基甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-6-乙醯基-3, 5-二曱氧基-苯酉旨。此以如 在實例26所敘述使用在1，4-二噁烷（25毫升）的NaH (1. 29公克，26 86 毫莫耳）轉化為標題化合物（66)。 產率：0.38公克（19% )。 *HNMR (CDCh): 58. 55 (d，1H)，8. 22 (d，1H)，7. 45 On, 1H)，6. 7 (s，1H), 6.48 (s, 1H)，4. 25 (m，1H)，4· 02 (二單態，6H)，3. 7 (dd, 1H)，3.4 (d, 1H), 3· 24 (s，1H)，2. 9-2. 6 (m，2H)，2. 45 (s，3H)，2. 15 (m，2H)。 MS : m/e 431 (M+l) ， 399 (M-32)。 實例57 : (+/-)-及4·-2-(2-氣-°比咬基-3-基)-5, 7-二經基-8-(2-羥甲基子 基比°各烧-3-基）-色-4-酮（化合物號碼67) 化合物（66) (0. 3公克，〇· 69毫莫耳）使用鹽酸。比啶（3公克，25. 97 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (67)。 產率：0.072公克（25% )。 WNMR (DMSO d6) : 512. 7 (s，1H) ’ 8. 68 (d，1H)，8. 25 (m，1H)，7. 65 125 1331034 (m, 1H) > 6. 65 (s, 1H) > 6.15 (s, 1H) * 3. 95-3. 2 (m, 3H) - 3. 0-2. 7 (m, 2H) > 2. 5 (s，3H)，2.2 (m, 1H)，1.85 (m，1H)。 MS : m/e 403 (M+l) ， 385 (M-18) ， 371 (M-32)。 分析：CmH19C1N2〇5.H2〇，C，57.29 (57.17) ; H，5.1 (5. 01); N，6.36 (6.66); Cl，8.94 (8.44)。 實例58 : (+)-及式-8-(2-羥曱基-1-甲基-°比咯烷-3-基）-5, 7-二甲氧基-2-(4-硝基-苯基)_色-4-嗣（化合物號碼69) 化合物（6) (5.19公克，14.79毫莫耳）在乾吡啶（35毫升）及POCh (5. 5毫升，23. 43毫莫耳）存在下使用在實例50所敘述的條件與4-硝基 苯曱酸（5. 01公克，30毫莫耳）反應以得到及4·-4-硝基苯曱酸2-(2-醋酸 基曱基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-6-乙醯基-3, 5-二曱氧基-苯酯（化合物號碼 68)。此以如在實例26所敘述使用在1，4-二噁烷（90毫升）的NaH (50%， 3.41公克，71. 04毫莫耳）轉化為標題化合物（69)。 產率：1.9公克（30% )。 'HNMR (CDCh+DMSO d〇 ： (5 8.3 (d, 2H) > 8.18 (d, 2H) > 6.7 (s, 1H) > 6. 4 (s, 1H)，4. 32 (m, 1H)，3. 98 (二單態，6H)，3. 68 (dd, 1H)，3. 3 (m，2H)， 2. 85-2. 5 On, 2H)，2. 45 (s，3H)，2. 08 (in, 2H)。 MS : m/e 441 (M+l) ， 423 (M-18) ， 411 (M-31)。 實例59 : 126 !33l〇34 冰醋酸（75毫升）於40-5(TC被逐滴加至於水（120毫升）中的化合物 (72) (15公克’ 57. 62毫莫耳）及鐵粉（15公克，0.267毫莫耳）之混合 物中並攪拌。反應混合物於室溫下劇烈攪拌1小時，倒入水中（200毫升）， 使用飽和Na£〇3水溶液驗化及以EtOAc (3x250毫升）萃取。有機提出物被 清洗，乾燥（無水Na2S〇4)及濃縮以得到標題化合物（73)。 產率：12公克（90% )。 NMR (CDCla) : <5 7. 38 (d, 1H) ’ 7.14 (d，1H)，6. 65 (m，1H)，3. 99 (s, 3H)。 MS : m/e 231 (M〇，199 (M-32)，150 (M-80)。 實例63 : 2-溴-5-經基~苯酸甲基S旨（化合物號碼74) 化合物（73) (12公克’ 52.1毫莫耳）於〇°c被加至⑽硫酸水溶液 (110毫升）’ NaN〇2 (4. 3公克，62. 32毫莫耳）的水溶液（40毫升）被逐 滴加入且於〇-5°C，所得反應混合物攪拌1〇分鐘，及而後其被加至含Cu2〇 (6. 8公克，47. 55毫莫耳）的硫酸銅冰冷水溶液（156公克，1公升，625 毫莫耳）。所得反應混合物於〇°C攪拌1 〇分鐘，其以水稀釋及以Et〇Ac( 3χ5〇〇 毫升）萃取。有機提出物被以水清洗、乾燥（無水Na2S〇4)、漠縮及使用以 石夕膠管柱純化且2% EtOAc於石油轉（6〇-8〇。〇做為洗提液以得到標題化 合物（74)。 產率：6. 5公克（53% )。 醜（CDC13) : 5 7.5 (d，lH)，7.35 (d，lH)，6.85 (m，lH)，5.35 129 1331034 (bs，-〇H)·，3.95 (s，3H)。 MS : m/e 231 (M+)，198 (M-32)。 實例64 : 2-溴-5-甲氧基-苯酸甲基酯（化合物號碼75) 化合物（74) (6. 5公克，28.1毫莫耳）在乾氮氣環境，溶解於乾1，4-二噁烷（50毫升），於此溶液中NaH (50%，3. 37公克，70. 20毫莫耳）於 室溫下以比例加入》反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，二曱基硫酸酯（4 毫升’ 5. 31公克，40.48毫莫耳）被加入且反應混合物於5〇t：攪拌1小時， 其被倒於冰水中，使用6N HC1酸化及以EtOAc (3x100毫升）萃取。有機 提出物被以水清洗、乾燥（無水NazS〇4)、濃縮及使用以矽膠管柱純化且5 % EtOAc於石油醚（60-80°C)做為洗提液以得到標題化合物（75)。 產率：3. 9公克（57% )。 _ (CDC13) 47. 55 (cUH)，7. 32 (d，1H)，6. 9 (m，1H)，3. 95 (s，3H)， 3· 8 (s，3H)。 MS : m/e 246 (M+l)，215 (M-31)。 實例65 : 2_氣—5-硝基-苯酸（化合物號碼76) 2氯苯酸（2公克’ 12.7毫莫耳）於室溫下麟加至硝化混合物（2〇 毫升）其由1 . 1祕（70% )及H2S〇4 (98% )而製備，其被攪拌！小時 及倒至冰水。所得職職合物（76)被縣及乾燥。 1331034 MS： m/e 185.03 (M〇° . 實例68 : 2-氣-5-氟^-苯酸曱基酷（化合物號瑪79) M〇2 (3. 69公克，53. 4毫莫耳於50毫升水中）的溶液被逐滴加入於 HC1 (10%，90毫升）的5-氨基-2-氣-苯酸曱基酯（78) (9公克，48· 5毫 莫耳）的經攪拌懸浮液中，保持溫度於0-5°C ’反應混合物搜掉1〇分鐘及 氟硼酸（70%，過量）的溶液被加至此混合物，分離出的重氣默蝴酸鹽的 沉澱被過濾、以水清洗及乾燥。接著此鹽的熱解於14〇°c進行15_2〇分鐘。 使用以矽膠管柱純化且10% CHCh於石油醚（60-80。〇做為洗提液以得到 標題化合物（79)。 產率：2. 8公克（30% )。 NMR (CDCh): 5 3. 95 (s，3H)，7.15 (m，1H)，7. 4 (m，1H)，7. 55 (dd，1H)。
MS : m/e 189.99 (M+l)。 實例69 : 2-氯-5-羥基-苯酸甲基酯（化合物號碼80 ) 化合物（78) (9公克，48. 5毫莫耳）使用NaN〇2 (4. 5公克，48 5毫 美耳）於水（50毫升）水中及H2SO4 (10% ’ 1〇〇毫升）如實例（Μ )戶斤普欠 述進行重氮化。過量亞硝酸以尿素中和。反應混合物倒至在〇。〇的CuS〇4 5出〇 (144公克，577毫莫耳）及CmO (5· 22公克，41.4毫莫耳）於水（9〇〇毫 升）的懸浮液中。反應混合物於0-5°C.攪拌15分鐘及接著使用二乙鍵（2〇〇 132 1331034 毫莫耳)與NaN〇2 (3. 5公克，52.1毫莫耳於50毫升水中）如實例69所敘 述進行反應。其以在該相同步驟所敘述的以CuS〇4. 5出0 (128公克，513毫 莫耳）及CuaO (5.5公克，38.4毫莫耳）於水（8〇〇毫升）的溶液處理以得 到標題化合物（85)。 產率：2. 5公克（31% )。 NMR (CDCh): (5 3. 9 (s, 3H)，6· 75 (d, 1H)，6. 95 (s，1H)，7.89 (d，1H)。 MS : m/e 188. 9 (M+)。 實例75 : 2-氯-4-曱氧基-苯酸甲基酯（化合物號碼86) 於乾二噁烷（50毫升）的化合物（85) (2. 8公克，15毫莫耳）之溶液 中加入NaH(50%，1. 44公克，30毫莫耳）及DMS(3. 78公克’ 30毫莫耳）。 其在60-65X：攪拌1小時，其被倒入冰水中及以Et0Ac(丨00毫升x2)萃取。 有機提出物被以鹽水清洗、乾燥（無水NasSOO及濃縮以得到標題化合物 (86)。 * 產率：2. 5公克（83% )。 'HNMR (CDCh) ： 5 7. 85 (d, 1H) > 6. 95 (s, 1H) > 6. 75 (d, 1H)»3. 9 (s> 3H) > 3. 85 (s，3H)。 MS : m/e 202.95 (M-l)。 實例76 : 2-氣-4-氰基-苯酸甲基酯（化合物號碼87) 1331034 4-氨基-2-氣-苯酸曱基酯（25公克’ 72.7毫莫耳）溶解於ι〇% η.$〇4 水溶液（150毫升）且該溶液被冷卻至〇 C。NaN〇2 (11.15公克，16. 88毫 莫耳）於水（50毫升）中的溶液被逐滴加入並維持溫度於〇-5t，混合物 被授拌10分鐘，過量亞硝酸以飽和NaHC〇3水溶液中和。所得混合物再被加 至CuCN (13.87公克，155毫莫耳）及KCN (10. 07公克，155毫莫耳）於 水（200毫升）的預冷（0-5°C )懸浮液中。其被攪拌1〇分鎊，接著使之達 到室溫，授拌0. 5小時及最後於蒸氣浴加熱0. 5小時《過量飽和FeC13溶 液再被加至該反應混合物，其以EtOAc (200毫升χ3)萃取。有機提出物被 以水清洗、乾燥（無水NazSO4)、濃缩及以矽膠管柱純化且CHCh :石油醚 (60-80°C) (1 : 1)做為洗提液以得到標題化合物（87)。 產率：12公克（84% )。 NMR (CDCh) : <54. 0 (s, 3H)，7. 6 (d，1H)，7. 75 (s，1H)，7. 9 (d, 1H)。 MS : m/e 196.88 (M+1)。 實例77 : · 4-溴-2-氣-苯酸甲基醋（化合物號碼88) 化合物（84) (10公克，54毫莫耳）使用HBr (48%，16毫升，水150 毫升）及NaN〇2 (4.1公克，59. 4毫莫耳於20毫升水）如實例74所敘述進 行重氮化。所形成重氮鹽倒至於HBr (48%，5毫升，水1〇〇毫升）的CuBr (4.25公克’ 29. 6毫莫耳）的熱（7〇-8(TC)溶液中。反應混合物於室溫 攪拌15分鐘，其被使用二***（3χι〇〇毫升）萃取，如在實例74所敘述處 136 1331034 理及純彳‘匕以得到標題化合物（88)。 . 產率：8.0公克（59% )。 'HNMR (CDCh) ： (5 3. 95 (s, 3H) > 7.45 (d, 1H) > 7. 65 (s, 1H) > 7. 75 (d, 1H) ° MS : m/e 249.8 (M-l)。 實例78 : 4-溴-2-氣-苯酸曱基酯（化合物號碼89) 化合物（78) (10公克，54毫莫耳）使用如實例76所敘述的步驟及試 劑量被重氮化以得到標題化合物（89)。 產率：8.0公克（59% )。 ’HNMR (CDCh): 5 3. 95 (s，3H)，7· 35 (m，1H)，7· 7 (d，1H)，7. 95 (d，1H)。 MS : m/e 249.8 (M-1)。 實例79 : (+/-)-及式-8-(2-羥曱基-1-曱基-。比咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-2-(2-曱 氧基-苯基)-色-4-酮（化合物號碼90) 在乾DMF (10毫升）的化合物（7) (0. 7公克，2. 2毫莫耳）於NaH (50 %、0.272公克）存在下與2-甲氧基-苯曱酸曱酯（1.13公克，6. 8毫莫耳） 反應如在實例8所敘述的步驟，以得到標題化合物（90)。 產率：0·4公克（41% )。 ''HNMR (CDC10 ： δ 2.1 (m, 2H) > 2. 65 (s, 3H) » 2. 85 (m, 2H) > 3.4 (m, 1H) > 3. 64 (d，1H)，3. 67 (d，lH)，3. 95 (二單態，9H)，4· 25 On, 1H)，5· 95 (s, 3H)， 137 * 1331034 6· 45 (s，1H)，7. 0 (d，1H)，7· 0 (t，1H)，7. 45 (t，1H)，8. 〇 (d 1H)> MS : m/e 426.06 (M+l)。 實例80 : (+/-)-及式-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基& 笨基)-色-4-酮（化合物號碼91) 化合物（90) (0.4公克，0.9毫莫耳）使用乾鹽酸咣咬（6公克，& 〇 毫莫耳）如在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化人物 (91) 產率：0.1公克（22% )。 mp : 212-213°C。 IR 公分-1 : 3400，1650。 WNMR (DMSO ώ): (5 4. 04 (m)，6.18 (s，1H) ’ 6. 39 (s，1H)，7. 〇4 2H) 7· 41 (t，1H)，7. 92 (d, 1H)，8. 33 (s，1H)，12. 99 (s，1H)。 MS：m/e 384.15 (M-l)» 分析：C，59.32 (58.87) ; H，5. 35 (5.88); ，3.74 (3 26)。 實例81 : (+)-及式-3-氯-4-[8-(2-經甲基-1_甲基-〇比洛炫《-3-基)-5, 二甲氧芦4 氡代-4H-色-2-基]-苯腈（化合物號碼92) 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (0.7公克，2 2享苴且、从v τ
ώ I旲斗）於NaH (50%、0.272公克）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2_氯_4_氛笨甲
138 T 1331034 酸曱醋（G. 885公克，4.5毫莫耳）反應’以得到標題化合物（92)。， 產率：0.31公克（31% )。 'HNMR (CDCh) ： (5 2.1 (m, 1H) > 2. 65 (s, 3H) · 2. 85 (m, 2H) « 3.4 (m, 1H) » 3. 64 (d，lH)，3. 67 (d，1H)，3· 95 (二單態，6H)，4. 25 (m, 1H)，6.45 (s, 1H), 7. 05 (s, 1H)，7.25 (s, 1H) ’ 7· 4 (d，1H)，8. 3 (d, 1H)。 MS : .m/e 455.12 (M+l)。 實例82: (+)-及式-3_氯-4-[5, 7-二經基-8-(2-經甲基-1-曱基-n比b各烧_3_基一氧 代-4H-色-2-基]-苯腈（化合物號碼93) 化合物（92) (0.3公克，0.6毫莫耳）與鹽酸°比咬（3公克，26. 0毫 莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物（93)。 產率：0.12公克（46% )。 mp : 237-239°C。 IR 公分η : 3450，’2210，1650。 WNMR (DMSO d6) : 513. 0 (s, 1Η)，8. 05 (d，1Η)，7. 25 (m，2Η)，7. 2 (s，1H)，6. 2 (s，1H) ’ 4. 04 (m，1H) ’ 2. 65 (s，3H) ’ 2.1 (m, 2H) » MS : m/e 426. 86 (M-l)。 分析：CisClIWk l/2H2〇，C ’ 60. 47 (60. 60) ; η，5· 07 (4. 62) ; N， 7.36 (6.42) ; Cl，8.88 (8.13)。 實例83 : 139 1331034 (+)-及式-2-(4-溴-2-氣-苯基)-8-(2-經曱基-1-曱基-吡咯烧_3-基)j 7 二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼94) 在乾DMF (15毫升）的化合物（10) (〇.7公克，2.2毫莫耳）於触 (50%，0.271公克、11.3毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與 4-溴-2-氣苯甲酸甲酯（88) (1.13公克，4.5毫莫耳）反應，以得到標題 化合物（94)。 產率：0.3公克（27% )。 'HNMR (CDCh) ·· 6 7.95 (d, 1H) * 7.68 (d, 1H) « 7.55 (d, 1H) » β 55 (s，1H) ’ 6.45 (s，1H) ’ 4.15 (m，1H) ’ 4. 05 (two doublets，6H)，3.7 (m，ih)， 3.4 (t，1H)，3. 25 (m，1H)，2_ 7 (m，2H)，2· 4 (s，3H)，2.1 Cm, 2H)。 MS : m/e 509. 95 (M+l)。 實例84 : (+)-及式1-(4-溴-2-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-i-甲基一^各烧 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼95) 化合物（94) (0. 3公克’ 59毫莫耳）與鹽酸η比咬（3公克，26. 0毫 莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物（95)。 產率：0.1公克（35% )。 mp : 155-156°C。 IR 公分4 : 3400，1660。 、_R (DMSO ds) : 5 12. 7 (s，1H)，8. 32 (s，1H)，8. 02 (s, 1H)，7· 8 140 1331034 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 (97)。 產率：0.04公克（17% )。 mp : 208-210°C。 'HNMR (DMSO de) ： (5 12. 7 (s, 1H)«7. 4 (d, 1H)« 6. 6 (d, 1H) » 6.5 (d, 1H) > 6· 38 (s, 1H) ’ 76.2 (s，1H)，3. 8 (m，1H)，3· 3 (m，2H)，3. 〇 (m，2H) , 2 8 (d，3H)，2. 6 (s, 3H)，2. 35 (m, 1H)，2. 0 (m，1H)。 MS : m/e 431.32 (M+l)。 分析：C22H23ClN2〇5. 3H2〇，C，54. 83 (54.49); H，5. 58 (6. 〇2 ); N，5. 33 ( 5. 77)。 實例87 : (+/-)-及·^-2-(2-氣-4-曱氧基-苯基）-8-(2-經甲基一卜甲基-吨。各炫-3_ 基)-5,7-二甲氡基-色-4-酮（化合物號碼98) 在乾DMF(25毫升）的化合物（7) (1.0公克，3. 2毫莫耳）於NaH (50 % ’0· 388公克、16亳莫耳）存在下使甩在實例8所敍述的步驟與2_氯+ 曱氧基苯曱酸曱S旨（86)(1.29公克，6.4毫莫耳）反應，以得到標題化合 物（98)。 產率：0. 28公克（19% )。 '臓（CDCh): δ 7. 7 (d，1H)，7. 02 (s，1H)，6. 9 (d，1H)，6. 55 (s，1H)， 6· 45 (s，1H) ’ 4. 2 (m，1H)，4· 05 (二單態，6H)，3. 86 (s，1H)，3.7 (dd，1H)， 3.45 (d，1H)，3.2 (m，iH) ’ 2 8 (d，1H)，2 7 (d，lH)，2. 4 (s，3H)，2 i 1331034 (m，2H)。 . MS : m/e 460. 23 (M+l) °， 實例88 : (+/-)-及4，-2-(2-氯-4-二羥基-笨基)_5, 7二二羥基一(2-羥甲基一曱基- 吡咯烷-3-基）-色-4-酮（化合物號碼99) 化合物（98) (〇· 25公克，〇· 54毫莫耳）與鹽酸°比咬（4. 0公克，34. 6 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應’以得到標題化合物 (99)〇 產率：0· 1公克（44% )。 mp : >300〇C。 IR 公分-1 : 3400，1660。 lHNMR (DMSO d6): d 12. 7 (s，1H) ’ 7. 4 (d，1H)，6. 9 (s，1H)，6.8 (d，1H)， 6. 35 (s, 1H)，6· 25 (s，1H)，4.1 (in，1H)，3. 8 (d，1H)，3. 6 (m，1H)，3. 4 (m，2H)，3. 2 (m，1H) ’ .2. 7 (s，3H)，2. 2 (m，2H)。 MS：m/e 416.22 (M-l)〇 實例89 : (+/-)-及4·-2-(2-氣-5-氟-苯基）_8-(2-羥曱基-1-曱基_吡咯烷_3_ 基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼1〇〇) 在乾DMF (25毫升）的化合物（7) (1. 〇公克，3. 2毫莫耳）於1%Η (5〇 % ’〇· 388公克、16毫莫耳）存在下使同在實例8所敘述的步驟與化合物 143 1331034 (79) U.22公克，6.4毫莫耳）反應，以得到標題化合物（wo)。 產率：0.9公克（63% )。 'HNMR (CDCh) ： 5 7. 55 (m, 1H) > 7.46 (m, 1H) «7.15 (m, 1H) > 6. 6 (s, 1H) > 6.45 (s，1H) ’ 6.45 (s，1H)，4. 25 (m，1H)，4. 05 (二單態，6H)，3. 7 (d，1H)， 3. 4 (d，1H)，3. 3 (m，1H) ’ 2. 8 (d, 1H) ’ 2. 6 (m，1H)，2. 5 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 MS : m/e 448· 21 (M+l)。 實例90 : (+/-)-及式-2-(2-氯-5-氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-曱基-°比咯 烷-3-基)-色-4-酮（化合物號碼101) 化合物（100) (0.8公克，1.78毫莫耳）與鹽酸吡啶（8. 0公克，69. 0 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫曱基反應，以得到標題化合物 (101)。
產率：0.45公克（60% )。 mp ： 253-254〇C ° . IR 公分-1 : 3400，1665。 'HNMR (DMSO de) ： 512.7 (s, 1H) « 7.8 (in, 2H) - 7.55 (m, 1H) » 6.55 (s，1H)，6.15 (s，1H)，3. 9 (m，1H)，3. 6 (m，3H)，2. 9 (m，2H)，2.5 (s，3H)， 2.2 (m，lH)，1.9 (m，lH)。 MS : m/e 420.31 (M+l)。 分析：C21H19ClFN〇5，C，60.2 (60.08); H，4. 53 (4.56); N，3.86 (3.34); 144 1331034 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物(.103) 及（104)。 化合物（103) 產率：0.05公克（7% )。 mp : 220-221°C。 · IR 公分ί : 3450，1655。 'HNMR (CDC13): 512. 6 (s, 1H)，7. 4 (d，1H)，7.1 (d，1H)，7. 0 (m，1H)， 6.45 (s，1H)，6. 3 (s，1H)，4_ 2 (in, 1H)，3. 85 (s，3H)，3_ 4 (m，1H)，3. 3 (m，1H)，3. 2 (m，1H)，2. 7 (s，3H)，2· 65 (m，1H)，2. 4 (m，1H)，2.1 (m，1H)。 MS : m/e 430.19 (M-l)。 分析：C22H22ClFN(k 2H2〇，C，56. 6 (56. 47 ); H，4. 76 (5. 60); N，2. 45 (2. 99)。 化合物（104) 雜 產率：0· 3公克（44% )。 mp : 266-267°C。 ‘ IR 公分M : 3500，1660。 'HNMR (DMSO ώ) : δ 12. 7 (s，1H)，7. 47 (d，1H)，7.12 (s，1H)，7. 0 (m，1H) ’ 6.45 (s，1H)，6. 25 (s, 1H)，3. 35 (m, 1H)，3. 5 (m，3H)，3· 0 (m，2H)， 2.5 (s,3H)，2.2 (m，lH)，1.9 0n，lH)。 MS : m/e 416 (M-l)。 分析：GlCINOs. l/2H2〇，C，59· 48 (59. 09) ; H，4. 88 (4. 95) ; N，3. 53 146 1331034 在乾藝⑼毫升）的化合物⑽）（9公克，29毫莫耳）於_ (5〇· % ’ 6. 99公克、161. 6毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2'氣 苯甲酸曱龍（16. 5公克，96. 7毫莫耳）反應，以得到標題化合物(1〇6)。 產率：7. 5公克（60% )。 I臓R(CDCl3):似5(d屬，U-7.4(m，3H)，6.4(d，2H)，4 55 (m, 1H) - 3. 95 (s, 6H) ^ 3.45 (t, 1H)，3. 35-3. 2 (m, 2H) · 2. 95 (d, 1H) > 2.4 (s，3H)，2.0 (nUH)，1.6 (d，2H)。 MS:m/e 429. 05 (M-l)。 實例95 : (v-)-m(2-疊氮曱基+甲基，魏_3_基)_2普氣_苯基）_5,7_ 二曱氧基-色-4-酮 (化合物號碼107)
EtsN (0.705公克’ 7毫莫耳）於（〇_5χ)被加至於乾燥c咖（烈毫 升）的化合物（106) (1,5公克，3. 5毫莫耳）的溶液並搜拌，接著逐滴加. 入曱曼基氣（0.479公克’ 4.1毫莫耳）。反應混合物於冰浴授拌加分鐘， 倒入冰水中，以EtOAc (2x議毫升）萃取，以鹽水、而後以飽和謹⑽ 水溶液（1.5升）清洗’乾燥（無水Na2S〇〇及濃縮以得到糖毁。其被溶解 於經祕（0.57公克’ 8.7毫莫耳）處理的腳（25毫升）並於的一㈣ 攪拌2小時。反應混合物被倒於碎冰上及使用CHCh (1〇〇毫升χ3)萃取。 有機提出碰財絲（絲Na2㈤及濃糾得辦題化合物 148 1331034 (107) ’其以矽膠管柱純化且EtOAc :石油醚（1:1)做為洗提液。 產率：0.6公克（37% )。 IR 公分 1 : 2160，1640。 'HNMR (CDC13) : (5 7. 6 (d，1H) ’ 7. 36-7· 5 On，3H)，6. 46 (d，2H)，4. 05 (hump, 1H)，4. 05 (d，6H) ’ 3· 45 (二單態，1H)，3. 3-3.1 (hump, 2H)，2. 7 (m，1H) ’ 2· 43 (m，1H)，2. 35 (s，3H)，2. 2 (m，1H)，2. 〇 (m，ih)。 MS ： m/e 455.09 (M-l)° 實例96 : (+/-)-及式-8-(2-氨乙基-1-甲基-°比略烧-3基)-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二甲 氧基-色-4-酮（化合物號碼108) 化合物（107) (0. 6公克’ 1. 6毫莫耳）及Ph3P (〇. 414公克，1. 58毫 莫耳）溶解於含水（0.1毫升）的THF (1〇毫升）中，所得溶液撥拌12小 時’其被濃縮且得到的濃縮液進行以矽膠管柱純化且於CHC13的5% IPA+1 %氨液做為洗提液的閃蒸柱管色層分析以得到標題化合物（1〇8)。 產率：0.45公克（81% )。 HNMR (CDCh) : 7. 6-7.45 (m，4H)，6. 45 (s，2H)，4. 0 (d，6H)，3. 95 (m，1H) ’ 3. 08 (t，1H) ’ 2· 75 (dd，1H) ’ 2. 58 (d，1H)，2. 5 (m，1H)，2· 35 (m，1H)，2. 25 (s，3H)，2. 0 (m，2H)。 MS : m/e 429. 03 (M-l)。 實例97 : 149 1331034 攪拌30分鐘，以CHCh (100毫升）稀釋，以水、飽和NaHCCb水溶液清洗， 乾燥（無水Na2S〇4)及濃縮。濃縮物被溶解於異丙醇（20毫升）及以KCN (0.925公克，14. 2毫莫耳）處理，反應混合物接著於80 °C攪拌1小時。 水相FeCL·被加入以破壞過量KCN，其以NazCOs水溶液鹼化，以EtOAc (1〇〇 毫升x3)萃取，以水清洗’乾燥（無水NaAO4)，及濃縮。所得粗產物以石夕 膠管柱純化且於CHCh的30% EtOAc +1%氨液30%做為洗提液以得到標題 化合物（110)。 產率：0.5公克（49.5% )。 'HNMR (CDCh) ' δ T.Q (d, 1H) > 7. 55-7. 35 (m, 3H) » 6.45 (d, 2H) 5 4. 05 (d，6H)，3_ 9 (m，1H)，3.1 (t，1H) ’ 2. 78 (m，1H)，2.4 (m，2H)，2· 35 (s，3H)， 2.18 (m，lH)，2.0 (m，lH)，1.8 (m，lH)。 MS : m/e 437·9 (M-l)。 實例99 : : (+/_)_ 及式_{3-[2_(2-氣-苯基)_5,7-二 基-4-氧代-4H-色-8-基]-1-甲 基-吡咯烷-2-基}-乙腈（化合物號碼111) 化合物（110) (0.45公克’ 1.0毫莫耳）使用鹽酸吡啶（4. 5公克，39.0 毫莫耳）如在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 (111)。 產率：0.35公克（85% )。 mp : 107-108°C。 151 1331034 IR 公分: 3400，2300，1650。 ’HNMR (DMSO ώ) : (5 12. 7 (s，1H)，7. 75 (d，1H)，7. 6—7· 4 (m，3H)， 6. 5 (s，1H)，6· 3 (s，1H)，4.15 (d，1H)，3. 55 (t，1H)，3. 35 (t，1H)，2. 8-2.4 (m，4H)，2.6 (s，3H)，2. 0 (m，1H)。 MS : m/e 411 (M+l)。 分析：C22H21ClN2〇4，C，64. 22 (64· 00); H，4_ 74 (5.13) ; N，6. 54 (6. 79); Cl « 8.93 (8.59)° 實例100 : (+/-)-及^-2-(2-氣-苯基）-8-(2-咪嗤-1-基甲基-1-甲基-°比洛烧-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼112) 於CHCI3 (20毫升）的化合物（106) (0.7公克，1.6毫莫耳）以三乙 胺（0.3公克，2.8毫莫耳）處理及接著以曱磺酸基氯（0.28公克，2.4毫 莫耳）如實例98所示。由此得到的磺醯酯與咪唑（0. 44公克，6. 5毫莫耳） 反應以得到標題化合物（112)。 產率：0.35公克（46% )。 'HNMR (CDCh) ： δ 7. 54-7. 3 (in, 5H) > 6.77 (s, 1H) > 6. 67 (s, 1H) > 6. 4 (d，2H)，4. 0 (二單態，6H)，3. 9 (m，1H)，3. 8 (m，1H)，3.1 (m，2H)，2· 4 (m，1H)，2. 25 (s，3H)，2.1 (m，1H)，1. 9 (m，2H)。 MS : m/e 480. 04 (M+l)。 實例101 : 1331034 (+/-)-及.式_2-(2-氣-苯基)-5, 7-二經基-8-(2~•。米。圭_ι_基曱基-i_曱基_。比 咯烷-3-基)-色-4-酮（化合物號碼113) 化合物（112) (0.3公克’ 0.625毫莫耳）及鹽酸吡啶（3 〇公克，26. 〇 毫莫耳）之混合物被加熱如在實例9所叙述以得到標題化合物（113)。 產率：0.15公克（53% )。 mp : 249-250°C。 IR 公分: 3500，1670。 HNMR (DMSO ώ) : (5 12. 7 (s，1H)，7. 67 (s，1H)，7· 6-7.4 (m，4H)， 6· 97 (s, 1H)，6. 87 (s，1H)，6· 45-6.3 (d，2H)，4. 25 (m，1H)，4. 05 (m，1H)， 3.88 (m，1H)，3.45 (m，1H)，2. 95 (m，2H)，2. 5 (s，3H)，2. 28 (m，1H)， 2. 0 (m，1H)，。 MS : m/e 451.96 。 分析：(：2也2(：1沁〇4’(：，63.97(63.79);}1’5.1〇(4.91);1^8.96(9_3〇)· Cl，7.99 (7.85)。 實例102 : (+/-)H2-[2-氯-苯基-8-(2-氮硫甲基-1-曱基比洛烷-3_基）]_5 ^ 二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼114) 於CHC13 (20毫升）的化合物（1〇6) (i.〇公克，2.3毫莫耳）以三乙 胺（0.3公克，2.8毫莫耳）處理及接著以曱磺酸基氣（〇_ 319公克，2 8 毫莫耳）如實例98所示。由此得到的罐酿酿與硫尿素（〇.7公克，9.2毫 153 ·宅 1331034 莫耳）皮應以得到標題化合物（114)。 產率：0.6公克（58.5% )。 'HNMR (CDCh) ： δ 7. 6-7. 4 (m, 4H) * 6. 4 (d, 2H) « 4. 6-4. 3 (m, 4H) > 4. 0 (二單態，6H)，3. 3 (m，1H)，3. 3 (m，1H)，2. 8-2. 6 (m, 3H)，2. 3 (s, 3H)， 2· 0 (m，2H)。 MS：m/e 444 (M-l)°
實例103 : (+/_)_及式_2-(2-氯-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-氫硫曱基-1-甲基-D比洛烧 -3-基)-色-4-酮；（化合物號碼115) 化合物（114) (0. 6公克，1.3毫莫耳）使用鹽酸吡啶（6. 0公克，52.0 毫莫耳）如在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化合物 (115)。
產率：0.15公克（28% )。 mp : 205-206°C。· IR 公分―1 : 3400，1650。 'HNMR (CDCh) ： (512. 7 (s, 1H) > 7. 6 (m, 1H) > 7. 5 (m, 2H) > 7. 35 (m, 1H) > 6. 6 (s，1H)，6. 5 (s，1H)，4. 2 (m，2H)，3. 7 (t，1H)，3. 6 (t，1H)，3.4 (d，1H)， 3. 3 (m，1H)，3.1 (m，1H)，2· 9 (m，1H)，2· 5 (s，3H)，2. 3 (m，2H)。 MS : m/e 418. 05 (M+l)。 ^ ： C2.H20CIN2O4S. I/2H2O - C · 59. 43 (59. 08) ； H » 5. 58 (4. 95) ； N > 154 1331034 3·7 (3:28)。 實例104 : 1~卞基_1_甲基_4_氧代-呢咬鑌漠（化合物號碼116) 於在乾丙銅（100毫升）的1-曱基-4-β底咬酮（15公克，13. 2毫莫耳） 的溶液中’逐滴加入1-溴甲基苯（24. 9公克，17. 4毫莫耳），其被授拌3 小時。標題化合物（116)被分離，其被過濾，以乾丙酮洗及乾燥。 產率：35公克（93% 實例105 : Κ4-曱氧苯基)-4-哌啶酮（化合物號碼117)
無水LC03被加至在乙醇（10毫升）的4-曱氧苯胺（1·〇公克，8.丨毫 莫耳）的溶液中，接者逐滴加入在水（3. 0毫升）中的化合物（116) (2 77 公克，9· 8毫莫耳）的溶液，反應混合物於l〇(Tc被加熱1小時，冷卻至室 溫，倒入冰水（100毫升）中及以EtOAc (50毫升x3)萃取。有機提出物 被以水清洗、乾燥（無水NaaSO4)及濃縮以得到標題化合物（117)。 產率：1.58公克（79% )。 'HNMR (CDCh) ： 5 6. 95 (d, 2H) * 6. 85 (d, 2H) > 3. 8 (s, 3H) * 3. 45 (t, 4H) > 2. 6 (t,4H)。 MS : m/e 205 (M+)。 ·:?例 106 : 1-(4甲氧基-苯基)-4-(2, 4, 6-三曱氧基-笨基)-i，2, 3, 6-四氫-。比咬 155 1331034 (化合物號碼118) 化合物（117) (19. 0公克’ 9. 2宅莫耳）於室溫下被加至於冰醋酸（5〇 毫升）的1, 3, 5-三甲氧基苯（21.8公克，13. 0毫莫耳）溶液，HC1氣體通 過反應混合物1小時’溫度缓丨叉增至90°C。醋酸在減壓下被移除且半固體 物被倒於碎冰（300公克）上。所得溶液以50% NaOH水溶液鹼化。經沉澱 固體被過濾、以水洗及乾燥，固體被緩慢加至沸騰曱醇，掩拌15分鐘及過 濾以移除少量三甲氧基苯及濾液被濃縮以得到標題化合物（118)。 產率：30公克（91% )。 ^NMR (DMSO de) ： 5 6. 97 (d, 2H) > 6. 87 (d, 2H) > 6.15 (s, 2H) » 5. 6 (s，1H)，3. 85 (s, 3H)，3. 80 (s，9H)，3. 4 (t，2H)，2. 45 (bs，2H)。 MS : m/e 355 (M-l)。 實例107 : 1_(4_曱氧基_苯基)_4_(2,4, 6_二曱氧基-苯基)-e比咬_3_醇（化合物號碼 119) 化合物（118) (15公克’ 4.2毫莫耳）使用於THF (50毫升）的似肌 (2.7公克，7.1毫莫耳）及3心£1；2〇(12.6公克，8.87毫莫耳）進行氫硼 化反應。過量的乙硼烷由水的添加被破壞。加入濃HC1 (15毫升）且反應 混合物於50-55°C被攪拌1小時’其被冷卻至室溫及使用50% NaOH水溶液 將所得混合物鹼化（pH 12-14)。30% H202 (9毫升）被加入且反應混合物 於55-60°C被攪拌1小時。反應混合物以如實例2所敘述進行以得到標題化 156 1331034 合物（ίΐ9)。 « 產率：9. 5公克（60.2% )。 lHNMR (CDCIO : 57. 0 (d，2Η) ’ 6. 9 (d, 2Η)，6. 2 (s，2Η)，4. 5 (m，1Η)， 3. 85 (3s，9H)，3. 8 (s, 3H)，3. 65 (d，1H)，3· 2 (m, 1H)，2. 7 (m，1H)，2.6 (m，2H)，1.6 MS ： m/e 374 (M+l) » 實例108 : (+/-)-及4·-醋酸-4-(3-乙酿基-2-經基-4, 6-二甲氧基-苯基)-1-(4-曱氧 基-苯基)-吡啶-3-基酯（化合物號碼120) 化合物（119) (0. 5公克，1.3毫莫耳）使用BF3-Et2〇(0.82毫升，0. 95 公克，6.7毫莫耳）及醋酸酐（0.68公克，6. 7毫莫耳）以如實例6所敘述 步驟進行醯化以得到標題化合物（120)。 產率：0. 15公克（25% )。 'HNMR (CDCh) ： (5 7.1 (d, 2H) > 6. 9 (d, 2H) « 5. 95 (s, 1H) · 5. 8 (m, 1H) > 3. 95 (二單態，6H)，3_ 8 (m，2H)，3· 0-2_ 8 (m，2H)，2. 7 (s，3H)，1. 75 (m，2H)， 1.9 (s，3H)。 MS . m/e 443 (M_l) e 實例109 : (+/-)-及羥基-3-[3-羥基-1-(4-曱氧基-笨基)-吡啶-4-基]-4, 6-二F I基-笨基卜乙酮（化合物號碼121) 1331034 化合物（120) (0.25公克’ 〇 5毫莫耳）使用罐水溶液（2骑 .0毫升）以如實例7所敘述進行水解3Q分鐘，以得到標題化合物⑽ 產率：0.2公克（88% )。 1 麵（⑽广級 95 (d，2H)，6. 8 (d，2H)，6』⑽，4. 5 化 ih)， 3. 9 (二單態’ 6H)，3. 85 On，1H) ’ 3. 8 (s，3H) ’ 3 55 (d，1H) , 3 2 (m，lH)， 2. 7 (m，1H)，2. 65 (s，3H)，2. 55 (m，1H)，1. 7 (m，2H)。 MS : m/e 401 (M-l)。 實例110 : (+/-)-m(2-氣-笨基)-8-[2-經甲基+…甲氧基_苯基)錢_3_ 基]~5, 7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼122) 在乾DMF (25毫升）的化合物⑽）（2.〇公克，5 〇毫莫耳）於_ (50%、ι_ 19公克，25毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2_ 氣笨甲睃甲醋（2. 55公克，15毫莫耳）反應，以得到標題化合物（122)。 產率：1.8公克〔69% )。 .. •HNMR (CDCh) ： 57.8 (m, 4H) > 7. 6 (d, 1H) « 7.45 (m, 1H) > 6. 9 (ra, lH)， 6· 8 (d，1H) ’ 6. 46 (s, 1H)，6. 4 (s，1H)，4. 6 (m，1H)，4 〇 & 6H)，3 85 (m,lH) ’ 3. 75 (s，3H)，3_ 55 (m，1H) ’ 3. 4 (m，1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 55 (m, 1H)， 175 (ra，2H)。 MS ： m/e 521 (M-l) 〇 貫例111 : 158 1331034 (+/_)一友·醋酸3-[2-(2-氣-笨基)_5, 7-二曱氧基-4-氧代〜 基]-1-(4-曱氧基-笨基)-吡咯烧-2-基曱酯（化合物號碼123) 化合物（122) (1. 7公克，3. 2毫莫耳）使用曱磺酸基氣（〇‘ 448公克， 〇. 3毫升’ 3. 9毫莫耳）、EM (0· 66公克，0. 95毫升，6‘5毫莫耳）及無 水醋酸納（1. 06公克，13毫莫耳）如在實例3所敘述的步驟被進行環縮入 以得到標題化合物（123)。 產率：1.2公克（66% )。 WNMR (CDC10 : <5 7. 5 (d，1H)，7. 4 (d，1H)，7. 3 (t，1H)，7. i(t 1H) ^ 6. 8 (d，2H)，6· 65 (d，2H) ’ 6. 55 (s，1H)，6. 35 (s，1H)，4.35 1H) 4. 28 (m，1H) ’ 4. 2 (m，1H)，4.12 (s，3H)，3. 95 (m，1H)，3. 78 (s 3h) 3. 7 (s，3H)，3· 5 (in, 1H)，3. 35 (m，1H)，2. 25 (id, 2H)，1. 75 (s, 3h) MS:m/e 565. 67(M+1)。 實例112 : (+/ )及式_2-(2-乳-本基)-8-[2-經甲基-1-(4-甲氧基-苯基). 基]-5, 7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼124)
以得到標題化合物（124)。方法以如實例 4所敘 化合物（123) (1.1公克 毫升）進行水解1小時，以得 產率：0.7公克（69% 'HNMR (CDCh) ： 5 7. 6 (m, 1H)，7. 4 (d, 1H) > 7. 3 (m, 1H) > 7 159 1331034 6. 8 (d、2H)，6. 65 (m，2H)，6. 6 (s，1H) ’ 6· 4 (s，1H)，4. 4 (m，1H)，4 (s，6H)，4.15 (m，1H)，3· 85 (m，1H) ’ 3. 75 (s，3H)，3· 65 (m，1H)，3. 5 (m，1H) 3. 4 (t, 1H)，2.4-2.1 (m，2H)。 MS ： m/e 522.23 (M+l)° 實例113 : (+/-)-及式-2-(2-氯-苯基)_5, 7-二經基-8-[2-經曱基甲氣茂 苯基)-吡咯院-3-基]-色-4-酮（化合物號碼125) 化合物（124) (0. 7公克，1. 3毫莫耳）使用鹽酸吡啶（10. 5公克，9 〇 毫莫耳）以在實例9所敘述的步驟進行脫甲基反應，以得到標題化人物 (125)。 產率：0.03公克（5% )。 mp : 212-213〇C。 ^NMR (CDCh) : 5 7. 6 (m, 1H)，7. 45-7· 25 (m，3H) ’ 6. 77 (d 2H) 6 7 (d，2H)，6. 42 (s，1H)，6. 35 (s，1H)，4. 6 (m，1H)，3. 65 (d，1H)，3.45 (d 1H) 3. 2 (m，1H)，2. 6-2. 3 (m，2H)，1. 65 (d，1H)，0. 8 (m，1H)。 MS : m/e 480.17 (M+l) 實例114 : (+/-)-及4’-醋酸4-[2-(2-氣-笨基)-5,7_二曱氧基一氡代_4H〜色8 基]-1-曱基-哌啶-3-基曱酯（化合物號碼126) 於在乾CHCh (25毫升）的化合物（1〇6) (3.35公克，7_79毫莫 1331034 之溶液Ψ於室溫下加入醋酸舒（1.76公克，17. 43毫莫耳）並授掉，接著 加入二甲基氨吡啶（0. 033公克1% w/w)。混合物攪掉〇 5小時，倒入冰水 (50毫升），以飽和Na^CO3溶液鹼化及以CHCh (100毫升χ3)萃取。有機 k出物被以水清洗’乾燥（無水Na2S〇4)及濃縮。所得到油以石夕膠管柱純化 且於CHC13的0.1% MeOH+Ι%氨液做為洗提液以得到標題化合物（126)。 產率：3. 33 公克（89. 7% )。 WNMR (CDCh) : 5 7· 68 (dd，1H)，7. 6 (dd，1H)，7. 42 (t，1H)，6.5 (s，1H) ’ 6. 38 (s, 1H) ’ 5. 5 (m，1H) ’ 4. 0 (s，6H) ’ 3. 5 (m，1H)，3 22 (d 1H)， 2. 95 (ro，1H)，2· 55 (m，1H)，2. 4 (s，3H)，2· 08 (m，2H)，1. 7 (s，3H)。 MS : m/e 472 (M+l) ， 412 (M-60)。 實例115: (+/-)-及式-醋酸4-[2-(2-氣-苯基)-5, 7-二甲氧基_4_氧代_4H-色-8_ 基]-1-氰基-哌啶-3-基甲酯（化合物號碼127) 於在乾CHC13 (40·毫升）的化合物（126) (2.9公克，0.615毫莫耳） 之溶液中於(TC下加入溴化氰（2.1公克，1. 979毫莫耳）。反應混合物於室 溫攪拌8小時，倒入水（1〇〇毫升）及以CHCh (1〇〇毫升χ3)萃取。有機 提出物被以水清洗，乾燥（無水NazSOO及濃縮。所得到固體以石夕膠管柱純 化且於CHCh的2% IPA+1%氨液做為洗提液以得到標題化合物（127)。 產率：2. 218公克（75% )» IR 公分―1 : 3400，2220，1740，1640。 1331034 於乾DMF (20毫升）的化合物（128) (0.871公克，0.209毫莫耳）、 正丙基溴（0.335公克，0.272毫莫耳）及無水K2C〇3 (1.15公克，0.833毫 莫耳）之混合物於室溫攪拌2小時，反應混合物以水處理及以EtOAc(2xlOO 毫升）萃取。有機提出物被以水清洗，乾燥（無水Na2S〇4)及濃縮。所得到 粗產物以矽膠管柱純化且於CHC13的1% MeOH+Ι%氨液之混合物做為洗提液 以得到標題化合物（129)。 產率：0.53 公克（57.4% )。 HNMR (CDC13) : 5 7.62 (d，lH)，7.45 (ro，3H)，6.42 (二雙態，2H)， 4. 65 (in，1H)，3. 98 (二單態，6H)，3. 35 (m，2H)，3. 05 (s，1H)，2.5 (s，3H)， 2.1 (m，3H)，1.62 (d，2H)，0.92 (t，3H)。 MS : m/e 458_4 (M+l) ’ 440 (M-18)，428 (M-29)。 實例118 : (V-)-及4’-醋酸3_[2_(2_氣_笨基)_57_二曱氧基_4_氧代_4H-色一8一 基]-1-丙基-吡咯烷-2-基曱酯（化合物號碼131) 甲俩基氣（0.178公克，〇.155毫莫耳）被加至於_3 (1Q毫升） 的化合物（129) (G.55公克，〇.12毫莫耳）及三乙胺（1毫升）之混合物 中並於忆授拌。反應混合物祕1小時，其被小心地倒人冷飽和Na2C〇3 溶液’有機層被分離且水層以CHCh (2χ5〇毫升）萃取。合併的有機提出 被以水Ά ’乾燥（無水Na2Sa)及濃縮以得到化合物(仏)_及々甲確 4-:2-(2-氣-笨基)_5,7—二曱氧基+氧代|色今基卜卜丙基—姆 1331034 3基甲3θ (13())。其於8M(rC溶解於乾IPA且無水Na〇Ac(〇.49公克， 1. 673毫莫耳）破加人，其於麟2 5小時混合物冷卻至室溫及 倒水水（100毫升），其以餘和Nam溶液絵化及以EtOAc (2xl〇〇毫升） “ &出物被以水β洗’乾燥（無水Na孤）及丨農縮。所得到油狀產 物以娜管柱純化且以於㊣3的1%丨_氨液做為洗提液以得到標題 化合物（13l )e 產率：〇·2公克（33.8% )。 HNMR (CDC13) : 5 7. 5 (m，4H)，6. 45 (s，2H)，4. 02 (二單態，8H)，3.1 (m，2H) ’ 2. 25 (MH)，1. 65 (m，7H)，〇. 9 (t，3H)。 MS : m/e 500.4 (M+l)，440. 0 (M-60)。 實例119 : (+/-)-及4’-2-(2-氣-苯基)_8-(2-經甲基-i-丙基_。比嘻烧_3_基)_5, 7一二 曱氧基-色-4-酮（化合物號碼132) 化合物（131) (0··2公克，〇.04莫耳）使用1%曱醇NaOH溶液（1〇毫 升）根據如實例4所敘述步驟進行水解’以得到標題化合物（132)。 產率：0.17 公克（92.8% )° HNMR (CDC13) : 5 7.7 (dd，lH) ’ 7.48 (m，3H)，6.48 (二單態，2H)， 4. 2 (m，1H)，4. 0 (二單態，6H)，3· 66 (dd，1H)，3.4 (m，2H) ’ 3.1 (bs，1H)， 2. 8 (m，1H)，2· 62 (m，1H)，2.15 (叫 3H)，l. 6 (m，2H) ’ 0. 9 (t，1H)。 MS : m/e 458.4 (M+l) ’ 426· 4 (M~32)。 1331034 實例120 : · (+/-)-及4，-2-(2-氣-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-丙基比咯 炫一3-基)-色-4-酮（化合物號碼133) 依循實例9的步驟，化合物（132) (〇. 155公克’ 0·033毫莫耳）使用 鹽酸吡啶（2.0公克，1.73毫莫耳）進行脫甲基反應以得到標題化合物 (133)。 產率：0. 046 公克（31. 6% )。 mp : 94-96°C.。 IR 公分_1 : 3000，1650。 1 腦tR (CDC13) : 5 7. 61 (dd，1H)，7. 45 (m，3H)，6- 45 (s，3H)，6. 3 (s，1H)，4.15 (m，1H)，3. 85 (m，2H)，3. 4 (m，2H)，2. 9 (抓 3H)，2. 45 (m，1H)， 2. 08 (m，1H)，1. 68 (m，2H)，0. 95 (t，3H) » MS : m/e 430_ 5 (M+l)，412. 4 (M-18)。 實例121 : · (+)-及式-2-(2-氯-3-氟-苯基）-8-(2-羥甲基一卜曱基-吡咯烷-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼134) 在乾DMF(10毫升）的化合物（6)(0·9公克，2.9毫莫耳）於50%NaH (〇. 696公克、14· 5毫莫耳）存在下使用在實例8所欷述的步騾與2-氣-3- 氣-笨甲酸甲_· 656公克，3. 48毫莫耳）反應，以得到標題化合物（134)。 產率：29%。 1331034 HNto (CDC13) : 5 7.58 (d，lH)，7.35 (m，2H)，6·55 (s，lH)，.6.45 (s，1H)，4. 2 (m，1H)，4· 08 (s，3H)，3. 98 (s，3H)，3. 68 (dd，1H)，3. 4 (m，1H)， 3. 2 (bt，1H)，2. 75 (bd，1H)，2, 6 (m，1H)，2. 35 (s, 3H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 448 (M+l) ， 416 (M-32)。 實例122 : •Γ) (+)-及4·-2-(2-氣-3-氟-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼135) 化合物（134) (0.31公克，0. 74毫莫耳）使用鹽酸吡啶（3.1公克， 26.84毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述，以得到標題化合物（135)。 產率：41.8%。 nip : 221-223°C。 IR 公分―1 : 3400，1730，1650，1200。
HNMR (DMSO ώ) : 512. 3 (s，1H，可互換），7.18 (m，3H)，6.18 (s，1H)， 5. 98 (s，1H)，3. 8 (m，·1Η)，3. 5 (m，2H)，2· 96 (m，2H)，2. 75 (m，1H)，2. 42 (s，3H)，2.1 (m，lH)，1.7 (m，lH)。 MS : m/e 420 (M+l) ， 387 (M-32)。 分析：C21H19ClFN0-3，C，58. Ή (58. 87); H，4. 61 (4. 67); N，3.27 (3· 27); Cl > 7.86 (7.8) = 實例123 : (+)-及式_2-(2-臭-3-氯笨基）-8-(2-經曱基-1-曱基-°比0各烧-3- 166 基)~5,7~二甲氧基-色一4一酮（化合物號碼136) 在乾DMFC10毫升）的化合物⑻αι公克，3 6毫莫耳）於5〇% _ (0. 854公克、17· 79毫莫耳)存在下使用在實則所敛述的步驟與2溴_3_ 氣'笨曱酸曱S旨（2公克’ 8· 58毫莫耳）反應，以得到標題化合物⑽）。 產率：28. 5% 〇 HNMR (CDCh): 5 7. 75 (m，1H) ’ 7. 4 (m，2H) ’ 6_ 46 (s，1H)，6. 42 (s, 1H)， 4.15 (m，1H)，4. 02 (s，3H) ’ 3. 98 (s, 3H)，3. 65 (m, 1H)，3. 35 (m，1H)， 3.1 (m，1H)，2. 7 (m，1H)，2· 45 (m，1H)，2. 28 (s，3H)，2· 02 (m, 2H)。 MS : m/e 491. 8 (M+l)，462 (M-32)。 實例124 : (+)-及4·-2-(2-溴-3-氟-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經甲基-i-甲基一吼洛烧 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼137) 化合物（136) (0.45公克，0.914毫莫耳）使用鹽酸吡啶（4. 5公克， 38. 96毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述，以得到標題化合物（137)。 產率：41.8%。 mp : 237-239°C » IR 公分_1 : 3400，1740，1650 » HNMR (CDCh+TFA): 512. 5 (s，1H，玎互換），7. 6 Cm，1H)，7. 4 (m，2H)， 6. 85 (s，1H)，6· 65 (s，1H)，4. 06 (m, 5H) ’ 3. 5 (m，ιΗ)，3 1 (s，3H)，2· 5 (m, 1H) · 2. 4 (m, 1H) 〇 1331034 MS*: m/e 465 (M+l)，433 (M-31)。 ，2·5Η2. 95);
分析：C2晶9BrFN〇5，C，53.47 ( 53. 29); H，3. 53 (4. 2); N
Br，16.45 (16.88)。 實例125 : 曱基~吡咯烷-3- (+)-及式-2-(2-溴-5-氟-苯基）-8-(2-經甲基 基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼136) 在乾DMF ( 60毫升）的化合物（6 ) (6公克’ 19.42毫莫耳）於5〇% NaH (3,88公克、80. 8毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2_溴一5_ 氟-笨甲酸甲酯（6· 7公克，28. 75毫莫耳）反應’以得到標題化合物（138)。 產率：47.1%。 'HNMR (CDCh) ： 5 7. 68 (m, 1H) > 7.45 (m, 1H) > 7.1 (m> 1H), 6 48 (s> iH). 6. 4 (s，1H) ’ 4.15 (m，1Ή)，4_ 02 (s，3H) ’ 3. 92 (s，3H)，3. 64 (m，1H) ’
3. 35 (d，1H)，3· 1 (m，1H)，2. 65 (m，1H)，2. 45 (m，1H)，2. 3 (s，3H)，2. 0 (m, 2H) 〇 MS : m/e 493 (M+l) ， 461 (M-32)。 實例126 : (+)-及4·-2-(2-溴-5-氟-苯基)-5, 7_二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼139) 化合物（138)(3. 9公克，7. 92毫莫耳）使用鹽酸吡啶（39公克，337. 6 毫莫耳）進行脫曱基如在實例9所敘述’以得到標題化合物（139)。 168 1331034 產率：48.9%。 « mp : 145-147°C。 IR 公分_1 : 3400，1740，640。 WNMR (CDC13+TFA) : (5 12.4 (S，1H，可互換），7.55 (m，lH)，7.28 (m，1H)，7. 0 (m，1H)，6. 31 (s，1H)，6_ 28 (s，1H)，3. 98 (m，1H) ’ 3· 68 (m，2H)， 3. 5 (m，2H)，3.15 (m，1H)，2. 8 (s, 3H)，2. 3 (m，1H)，2. 08 On, 1H)。 MS : m/e 465 (M+l)。 分析：甲磺酸鹽 C22H23BrFN〇8. H2〇 ’ C，46. 08 ( 45· 68); H，4. 61 ( 4. 35 ); N’2.63 (2.42);Br ’ 14.73 (13.81);S’4.99 (5.54)。 實例127 : (+)-及4·-2-(2-氯-5-碘-苯基）-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3一 基)-5,7-二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼140) 在乾DMF (10毫升）的化合物（6) (0. 6公克，1. 94毫莫耳）於50% Μ (〇.466公克、9. 了毫莫耳）存在下使用在實例請敎述的步驟與氣φ. 以得到標題化合物(丨4〇)。 -5-碘-苯甲酸甲酯（1. 26公克，4. 24亳莫耳)反應 產率：27.8%。
'HNMR (CDCh) ： (5 8. 08 (d, 1H) (s，1H)，4. 2 (m，1H)，4. 02 (s，3H)，3. 98 (s ， 3. 2 (m，1H)，2· 7 (m，1H)，2. 55 (m，1H) , 2 32 MS : m/e 556 (M+l) ’ 524 (M~32)。 169 1331034 實例12ί8 : ⑴-及4:2-(2-氣-5-填-苯基）-5, 7-—备基-8-(2-經曱基_卜曱基_〇比嘻院 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼141) 化合物（140) (0.1公克’ 0.18毫莫耳）使用鹽酸吡啶（丨公克，8 65 毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述’以得到標題化合物（141)<> 產率：52. 6%。 IR 公分η : 3450，1720，64(L· •0 WNMR (CDC13) : 512.4 (s，1H ’ 可互換），7. 9 (s，1H)，7 8 (d, 1H)， 7.1 (d，1H) ’ 6. 2 (s，1H)，6.1 (s，1H)，3. 98 (in，1H)，3. 8 (m，2H)，3.1 (m，2H)，2. 7 (m，1H)，2. 5 (s，3H)，2. 2 (m，1H)，l. 9 (m, ih)。 MS : m/e 528 (M+l)。 實例129 : (+)-友4·-2-(2-溴-5-氣-苯基）-8-(2-羥甲基―卜甲基—吡咯烷_3_ 基)-5, 7_二甲氧基-色-4-酮（化合物號碼142) ‘ •在乾DMF (10毫升）的化合物（6) (1公克，3 23毫莫耳）於5〇%隨 (0.768公克、16毫莫耳）存在下使用在實例8所敘述的步驟與2_溴_5_ 氣-苯甲酸曱酯（1. 59公克，6. 25毫莫耳）反應’以得到標題化合物〇42)。 產率：8%。 'HNMR (CDCh) δ 1.1 (m, 1H) > 7.4 (m, 1H) > 6. 96 (d, 1H) > 6.48 (s, 2H) * 4· 2 (m，1H)，3. 98 (s，3H)，3. 95 (s，3H)，3_ 7 (m，ih)，3.4 On, 1H)，3. 2 170 1331034 (m，1H)'，2. 75 〇n，1H)，2. 35 (s，3H)，2. 02 (m, 2H)。 « MS : m/e 510 (M+l) ， 478 (M-32)。 實例130 : (+)-及·ίί_2-(2-溴-5-氣-苯基)-5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-°比n各烧 -3-基)-色-4-酮（化合物號碼143)
化合物（142) (0· 11公克，0.216毫莫耳）使用鹽酸吡啶（1.1公克， 9. 9毫莫耳）進行脫曱基如在實例9所敘述，以得到標題化合物（143)。 產率：48%。 mp ·· 233-235°C IR 公分―1 : 3400，1720，1640。 'HNMR (CDChDMSO) : 512. 4 (s，1H，可互換），7. 48 (d, 1H)，7. 3 (s，1H)， 7.12 (d, 1H)，6.12 (s，1H)，5. 98 (s，1H)，3. 85 (m，1H)，3. 5 (m，2H)， 2. 98 (m, 1H)，2. 75 (m，1H)，2. 45 (s，3H)，2· 31 (m，1H)，2.15 (m，1H)， 1.7(m，lH)。 · MS : m/e 481 (M+l) ， 449 (M-31)。 分析：C2lBrClN〇5，C，51.27 (51. 53) ; H，4. 26 (4.11); N，3. 07 (2.86)。 實例131 : (+/-)-及 4·-3-[2-(2-氯-苯基）-5, 7-二曱氧基-4-氧代-4H-色-8-基]-1-甲基-吡咯烷-2-曱醛（化合物號碼144) 171 1331034 在’二氣曱院（20毫升）的二甲亞（石風）（18公克，25 3毫莫子）被 於-50°C逐滴加至在乾二氯粒⑽毫升）的草醯氯⑽微升，9 84毫 莫耳）的經攪拌溶液。反應混合物攪拌一小時半。在二氣甲烧（2〇毫升） 的化合物（8) (2· 0公克’ 4.65毫莫耳）被逐滴加至該反應混合物，所得 混合物進-步觀-小時半。而後三乙胺於_5(rc逐滴加人，反應混合物接 著暖至室溫及以NaHC〇3溶液（1〇毫升）鹼化。反應混合物接著以二氣曱烷 萃取β有機層被以水、鹽水清洗及乾燥（無水七2肌）以得到標題化合物 (144)。 產率：0.950 公克（47. 7% )。 'HNMR (CDCb) ： δ 7.4-7. 6 (m, 4H) > 6. 5 (s, 1H) * 6. 4 (s, 1H) > 4. 2 (m，1H) ’ 3. 95 (s，3H)，3. 85 (s，3H) ’ 3.18 (m, 1H)，3.1 (m，1H)，2.45 (m，1H)， 2. 3 (s，1H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e (M+l) 428 ’ （M-30) 398 。 實例132 : · (+/-)-及式-3-[2-(2-氣-苯基）-5, 7-二甲氧基-4-氧代-4H-色-8_ 基]-1-甲基-1-氧-吡咯烷-2-甲酸（化合物號碼145) 在四氫呋喃（20毫升）的55%間-氣過苯酸（2.193公克，〇.7毫莫耳） 被逐滴加至在THF (50毫升）的化合物（144) (1公克，2. 33毫莫耳）的 預***液（0°C)。反應混合物在2小時達到室溫並濃縮以得到固體。飽和 NaHC〇3溶液4加至該固體、攪拌5分鐘、過濾、以水清洗及於真空乾燥以得 i33l〇34 到標題化合物（145)。 產率：0.7公克（65.3% )。 HNMR (CDCh+DMSO) : 5 7.32 (dd，lH) ’ 7.05-7.17 (m，3H)，6 15 (s，1H)，6· 05 (s，1H)，4· 2 (m，1H)，3. 9 (d, 1H)，3. 65 (s，3H)，3. 6 (s，3H)， 3. 3 (m，2H)，3. 05 (br s，3H)，2.2 (m，2H)。 MS : m/e 460 (M+l)。 實例133 : (+/-)-及式-3_[2-(2-氯-苯基）-5, 7-二甲氧基-4-氧代_4jj一色_g_ 基]-1-甲基-吡咯烷-2-曱酸（化合物號碼146) 10% Pd/C(30毫克）被加至在50毫升曱醇的化合物（145) (400毫克， 〇· 869毫莫耳）溶液。反應混合物於1〇 psi氫化2小時。反應質體接著被 過濾（C鹽）及使用HP-20管柱純化及水與曱醇以比例75 : 25做為洗提液 以得到標題化合物（146)。 4
產率：0.230 公克（59.6% )。 mp ： 165-167〇C 'HNMR (D2〇) ： 5 7. 75 (dd, 1H) · 7.4-7. 6 (m, 3H) · 6. 25 (s, 1H) * 6.5 (s，1H)，4.12 (m，1H)，3. 82 (s，3H)，3. 9 (s，3H)，3. 52 (s，3H)，3· 15 (m，1H)， 2. 78 (s，3H)，2.1 (m，1H)。 MS : m/e 444 (M+l) ， 410 (M-31)。 實例134 : 173 1331034 (+/-)-及式-3-[2-(2-氧-苯基)-5, 7-二經基-4~•氧代_4H-色-8-基]-1- 甲基-吡咯烷-2-甲酸（化合物號碼147) 化合物（146) (0.25公克，0.563毫莫耳）以鹽酸吡咬（2. 5公克） 於180°C處理。反應混合物於180°C進一步加熱2小時。在反應完成後加入 1毫升的水且反應混合物於HP-20管柱使用洗提液水接著以甲醇與水以比例 70 : 30純化以得到標題化合物（147)。
產率：0.102 公克（43.6% )。 mp ： 295-297〇C 'HNMR (CDCls+DMSO+TFA) ： 5 7. 52 (dd, 1H) « 7. 0-7.4 (m, 3H) > 6. 05 (s，1H) ’ 6.1 (s, 1H)，4.1 (m, 1H)，3. 9 (m，1H)，3.46 (m，1H)，3.1 (m，1H), 2. 65 (s，3H)，2. 05 (m，2H)。 MS : m/e 416 (M+l)，382 (M-35)。 έ 分析：C21H18ClN(M/2H2〇，C，59. 22 (59. 37) ; H，4. 20 (4. 50); N，2. 85 (3.29); Cl，8.14 (8.34)。 實例135 : (+/-)-及4_2-(2-氯-笨基)_5, 7-二經基-8-(2-經曱基-1-曱基-i-氧一 0比洛炫r3-基）-色-4-嗣（化合物號碼148) 在二氯甲烷的的化合物（147) (0.1公克，0.249毫莫耳）被加至間_ 氯過苯酸（0.078公克，0.250毫莫耳）。曱醇被添加以溶解反應混合物且 其被攪拌30分鐘。其被濃縮以得到固體混合物’以飽和NaHC〇3溶液鹼化及 174 1331034 於真空乾燥以得到標題化合物（148)。 « 產率：0.035 公克（33.4% )。 !HNMR (CDCh+TFA+DMSO) ： 5 7.4-7.55 (m, 4H) »6.4 (s 1H) , 6 47 U 1H)，4. 2 (m, 1H)，3. 96 (m，2H, 1H)，3. 65 (s，3H)，3. 58 (m，1H)，2 21 . (m，1H)，2. 52 (m, 1H)。 MS : m/e (M+l) 461 e 實例135 : 2- 溴-4-硝基-苯胺（化合物號碼149) 於25-30°C攪拌下，Ν-琥珀醯亞胺（26公克，146毫莫耳）被八&加 至於75毫升DMF的4-硝基-苯胺（20公克，145毫莫耳）經攪拌溶液。反 應混合物被攪拌30分鐘，其在劇烈攪拌下緩慢倒在碎冰上，過淚及乾燥， 以得到標題化合物（149)。 產率：30公克（95% )。 $臓（CDCh) : 5 8.4 (s，1H)，8.1 (d，1H)，6. 75(d，1H)，4. 85 (bs，2H)。‘ MS : m/e 218 (M+1)。 實例136 : 3- 溴-4-硝基-笨腈（化合物號碼150) 化合物（149) (20公克，92.2毫莫耳）溶解於10% H2S〇4水溶液（100 毫升），且溶液冷卻至〇eC。在水（20毫升）中NaN〇2 (7· 64公克’ 110毫 莫耳）被逐滴加入以維持溫度在〇-5。(：間，所得反應混合物攪拌分鐘， 175 1331034 過量亞硝咖肺腿α)3溶射和。所縣合_被加至GuGN(9.46公克， « 105毫莫耳）及NaCN(5.20公克，1〇6毫莫耳）於水⑽毫升）的預冷（〇_5 C)懸浮液中。其被攪拌1〇分鐘，接著使之達到室溫，攪拌〇, 5小時及最 後於蒸氣浴加熱0. 5小時◊過量飽和i?eci3溶液再被加至該反應混合物， 其以EtOAc( 200毫升χ3 )萃取。有機提出物被以水清洗、乾燥（無水Na2S〇4)、 濃縮及以矽膠管柱純化且CHCI3:石油醚（60-8(TC) (1 : 1)做為洗提液以 得到標題化合物（150 > 產率：3. 6公克（17% )。 丨HNMR (CDCh) : 58. 58 (s, 1H)，8. 3 (d, 1H) ’ 7. 9 (d，1H)。 MS : m/e 228 (M+1)。 IR 公分-1 : 3100，2233，1600，1350。 實例138 : 2-溴-4-硝基-笨酸（化合物號碼151) 2-溴-4-硝基-苯腈（〇. 5公克，2. 34毫莫耳）於80。(：使用於2. 7毫升 水中的feSO4 (2. 2毫升）水解8小時，反應完全後，溶液被倒在碎冰，以 碳酸鈉鹼化及以醋酸乙酯萃取。水相被分離，以1 : 1HC1酸化及以醋酸乙 S旨萃取°合併的有機層再被濃縮以得到標題化合物（151)。 產率：300毫克（55.0% )。 mp : 164-166°C。 'HNMR (DMSO): 5 8. 4 (s，1H)，8.1 (d，1H)，7. 85 (d，lH)，5. 95 (s，1H)。 176 1331034 MS*: m/e 248 (Μ+l)。 IR 公分M : 3100，1700，1534，1350。 實例139 : (+)-及式_2-(2-溴-4-石肖基-苯基)-8-(2-經甲基-i-甲基比σ各炫-3-基)-5,7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼153) 2-溴-4-硝基苯曱酸（3.70公克，15毫莫耳）與於乾。比啶（25毫升） 的化合物（6) (2.12公克，6毫莫耳）使用P0C13 (7公克，45.8毫莫耳） 如實例52所敘述反應以得到（+)-及4·-2-溴-4-硝基-苯甲酸-2-(2-醋酸基 曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-6-乙醯基-3,5-二曱氧基-苯酯（化合物號碼 152) (3.4公克，5. 9毫莫耳），一種黏性油，其如在實例26所敘述使用在 乾1,4-二噁烷（100毫升）的NaH (50%，2.8公克，50毫莫耳）就地轉化 為標題化合物（153)。 產率：11%。 IR 公分-1 : 3400，1660，1525，1350 HNMR (CDCh): 5 8. 6 (s，1H)，8. 32 (d，1H)，7· 95 (d，1H)，6. 6 (s，1H)， 6. 44 (s，1H)，4. 2 (m，1H)，4. 02 (s, 3H)，3. 98(s，3H)，3. 65 (dd, 1H)， 3. 2 (m，1H)，2. 75 (d，1H)，2. 6 (d，1H)，2· 45 (s，3H)，2.1 (ία, 2H)。 MS : m/e 521(M+1) ， 489CM-32)。 實例140 : (+)-及式-2-(2-溴-4-硝基-苯基)-5, 7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基- 177 1331034 2」溴-4-硝基-苯酸（3公克，12. 2毫莫耳）於80°C與在乾DSMO (250 毫升）的曱醇鈉（6公克，111毫莫耳）反應，反應完全後’混合物被倒在 碎冰，以1 : 1HC1酸化及以醋酸乙酯萃取。有機層再被濃縮以得到標題化 合物（157)。 差率：81.0%。 mp : 164-166°C。 'HNMR (DMS0) ： 513. 2 (s, 1H) > 8. 2 (d, 1H)» 8. 02 (d, 1H) > 7.85(d, 1H) > 3. 85 (s, 3H)。 MS : m/e 232 (M+l)。 實例144 : (+)-及4·-2-(2-溴-4-曱氧基-笨基)-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-5, 7-二曱氧基-色-4-酮（化合物號碼159) 化合物（157) (2.8公克，12.1毫莫耳）與於乾。比啶（25毫升）的化 合物（6) (2. 2公克’‘6. 3毫莫耳）使用p〇Ch (γ公克，45. 8毫莫耳）如 貝例52所敘述反應以得到（+)-及式-2-溴-4-曱氧基_苯甲酸-2-(2-醋酸基 甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基)-6-乙醯基-3, 5-二曱氧基-苯酯（化合物號碼 158) (3. 2公克’ 5. 7毫莫耳）’ 一種黏性油，其如在實例26所敘述使用在 乾1，4-二噁烷（100毫升）的NaH (50%，2 8公克，5〇毫莫耳）就地轉化 為標題化合物（159)。 產率：19%。 1331034 'HNMR (CDCIO : 5 7· 6 (d，1H)，7. 2 (s, 1H) ’ 7. 02 (d，1H)，6. 8 (s，1H)， « 6.45 (s，1H)，4. 2 (m，1H)，4. 08 (s，3H)，4. 01 (s，3H)，3. 8 (s，1H)，3. 65 (m，1H)，3· 4 (m，1H)，3. 5 (m，1H)，2· 8 (m，1H)，2. 6 (m，1H)，2. 45 (s，3H)， 2.12 (m，2H)。 MS ： m/e 504CM+1) > 473(M-32) ° 實例145 :
⑴-及式-2-(2-浪-4-甲氧基-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲 基-吡咯烷-3-基)-色-4-酮（化合物號碼160) 化合物（159) (155毫克，〇.3毫莫耳）使用鹽酸吡啶（1. 6公克，13. 9 毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述，以得到標題化合物（160)。 產率：70毫克（49% )。 'HNMR (CDCh+ DMSO de) : <512_ 6 (s，1H，可互換），7.4 (d，1H)，7.1 (s，1H) ’ 6. 8 (d，1H)，6. 25 (s，1H) ’ 6· 15 (s，1H)，4· 01 (m，1H)，3· 75 (s，3H)， 3. 25 (m，2H)，3. 05 (m，3H)，2. 65 (s，3H)，2. 2 (m，1H)，1. 98 (m，1H)。· MS ： m/e 478 (M+l) 〇 實例146 : (+)-及4-2-(2-溴-4-羥基-苯基)一5, 二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基- 吡咯烷-3-基)-色-4-酮（化合物號瑪I61) 化合物（160) (150毫克，0.25毫莫耳）使用鹽酸吡啶（ι·5公克，13 毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述’以得到標題化合物（161)。 181 1331034 產率：42% 。 'HNMR (CDClrF DMSO d6) : 612. 85 (s，1H，可互換），7· 4 (d, 1H)，7.1 (s，1H) ’ 6. 85 (d，1H) ’ 6. 32 (s，1H)，6. 25 (s，1H)，4.1 (m，1H)，3· 62 (m，1H)， 3.45 (m，2H)，3.15 (m，1H)，2. 95 (m，1H)，2. 7 (s，3H)，2. 45 (m，1H)， 2, 2 (ra，1H)。 MS : m/e 462 (M+l)。 £ 實例147: (+)-及4'-醋酸8-(2-乙醯氧甲基-1-甲基-n比咯烷-3-基）-5-羥基 -2-(4-硝基-苯基)-4-氧代-4H-色-7-基酯（化合物號碼162) 在二氯甲烷（10毫升）的化合物（70) (50毫克，0.12毫莫耳）的溶 液中添加醋酸酐（30毫克，0. 3毫莫耳）及二甲氨吡啶（3毫克）。混合物 於室溫被攪拌45分鐘，反應混合物接著於二氧化矽被吸收，濃烈及以矽膠 管柱純化且於氣仿的2% MeOH+Ι%氨液做為洗提液以得到標題化合物 (162)。 * 產率：20毫克（33% )。 ’HNMR (CDCh) : 5 12. 5 (s，1H，可互換），8. 4 (d，1H)，8_ 05 (d，2H)， 6. 75 (s，1H)，6. 32 (s，1H)，4. 55 (m，1H)，4. 2 (m，2H)，3. 4 (m，2H)，2. 9 (m，1H)，2· 7 (s，3H)，2. 45 (m，2H)，2. 15 (s，3H)，2. 05 (s，3H)。 MS : m/e 494. 93 (M-1)，454. 5 (M-42)。 實例148 : 182 1331034 (+/_)_及式_2-(2, 4-二氯-5-1-笨基)_8-(2-超曱基-1-甲基-n比嗜^ •3-基)-5,7-二甲氧基，色-4-酮（化合物號碼163) 在乾DMF (10毫升）的化合物（6) (〇_ 8公克’ 2. 58毫莫耳）於〇。匚與 NaH (0.62公克、12. 5毫莫耳）反應10分鐘，其而後使用在實例8所敛述 的步驟與2,4-二氯-5-氟-苯醯氯（0. 887公克，3· 9毫莫耳）反應，以得到 標題化合物（163)。 產率：0.54公克（40% ) 'HNMR (CDCh) ： (5 7. 75 (d, 1H) * 7. 6 (d, 1H) » 6. 6 (s, 1H) > 6.45 (s, 2H). 4.2 (m，1H)，4. 08 (d，6H) ’ 3. 7 (m，1H)，3. 35 (d, 1H)，3. 2 (m，1H)，2. 65 (m，2H) ’ 2. 35 (s，3H)，2.1 (m，2H)。 MS : m/e 481. 91 (M+l)。 實例149 : (+/-)-及4-2-(2, 4-二氣-5-氟-苯基-5, 7-二羥基)_8_(2_羥曱基 甲基-吡咯烷-3-基)-色-4-鲷（化舍物號碼164) 化合物（163) (0.53公克，L丨毫莫耳）使用鹽酸吡啶（5. 5公克，47. 6 毫莫耳）進行脫甲基如在實例9所敘述，以得到標題化合物U64)。 產率：0.29 (55% )» 'HNMR (CDClsi DMSO) ： 57. 4 (in, 2H) ^ 6. 3 (s, 1H) > 6. 05 (s, 1H) * 3. 9 (d,lH) ’ 3. 6 (m, 2H) ’ 3. 〇 (m，1H)，2· 8 (q，1H)，2. 5 (s，3H)，2. 45 (m，1H)， 2· 25(m，1H)。 183 1331034 MS : m/e 454 (M+l) » 本發明化合物在抑·崎依紐崎的雜之效力可由數種如已如 下敛述的本谢已知的__，純⑹士㈣&等祕弧
Biophys. Res. Commun.，聰，2〇1 589。用於活體内激梅研究的激梅、 周期素、及底質可為自哺細細胞分離出的蛋"，或者，它們可為重組 產生的蛋白質。依循下文的示例藥學研究已以本發明化合物及其鹽類進行。 CDK4/周期素D1激腾研究及CDK2/周期素Ε激梅研究 該研究經由在96孔過渡盤實驗中由〈⑼_魏鹽自^2ρ_Ατρ的轉 移分別測量在由周期素W或周期素E活化時，由_或⑽所進行的視 網膜母細胞瘤蛋白質〈Rb〉之碟酸化。 材料： CDK4或CDK2藉由在昆蟲細胞的桿狀病毒表達系統分別與周期素以或 周期素E共表達’為進行此目的，lxl〇7Sf9細胞以含人類咖_4及2與周 期素D1或E基因的桿狀病毒共感染及在π小時後細胞被溶解於5〇〇微升$ 的;谷解液〈50 mM HEPES (pH7. 5)，10 mM MgCh，1 mM DTT，5 微克/毫升 的蛋白質抑制劑，5微克/毫升的亮抑制素（月太）中，〇.丨碰NaF，〇. 2祕笨 甲基嶒醯化氟〈PMSF〉，及正叙酸鈉〉。經離心溶出物在gst-瓊脂糖凝勝管 柱被純化，蛋白質的純化由SDS-PAGE接著為使用對CDK4或CDK2的特定抗 體〈Santacruz Biotec, USA〉的免疫印記法檢查。 GST-視網膜母細胞瘤〈Rb〉〈aa 776-928〉抗融合蛋白以細菌 184 1331034 表示及以·概職㈣純化，栽至這些雜的GST_Rb用做 在研究中的底質。 ^ 讀取 疋量使用Top Count閃爍96孔計數器〈packard，USA〉由在96孔過 濾器盤的〈32P〉-GST-Rb的閃爍偵檢器進行。 步驟 CDK4或CDK2酵素研究使用Millip0re Multiscreen過濾盤以96孔形 式進行’所有研究步驟在單一過遽盤進行〈Unifiiter piates，Packard, USA〉。過濾孔以腌緩衝液〈i〇0微升/孔〉先預先濕潤，且溶液再由真空的 施用移除’將過濾器盤置於多頭抽真空裝置及起動真空。5〇微升的連結至 在晦緩衝液的GSH-瓊脂糖凝膠珠粒之GST-Rb〈50微克GST-Rb /50微升〉 被加至每一個孔且真被施用以移除緩衝液，進一步25微升含ATP〈冷+熱〉 及稀釋於激酶緩衝液的磷酸梅抑制劑之反應混合物被加至每一個孔，接著 為額外25微升的體積的測試化合物之添加<4X在激臃緩衝液的濃度〉或激 · 梅緩衝液〈控制〉，最後50微升〈1〇〇奈克〉的在激晦緩衝液的人類CDK4/D1 或CDK2/E酵素被加至每一個孔以起始反應，反應於30°C培養30分鐘。在 反應完成後，施用真空及以洗滌液〈TNEN缓衝液〉洗盤三次。過濾器盤被 空氣乾燥及被置於Multiscreen固定盤。30微升的Packard Microscint-0 cocktail被加至每一個孔且盤以Top-Seal A膜覆蓋，盤在Packard Top Count閃爍計數器計數i〇分鐘。在所有實驗中，Flavopiridol被用做標準 185 1331034 抑制劑。 . 50% CDK4-週期素D1及CDK2-週期素E的磷酸活性被抑制的化合物濃 度（ICs〇)針對敘述於實例的代表性化合物被計算之，結果示於表1。 表1 : 號碼 化合物號碼 ICs〇(//M) ICso的比例 CDK4-週期素D1 CDK2-週期素E CDK2/E:CDK4/D1 1 67 0.13 4.25 32.7 2 31 0. 28 8.75 31.2 3 54 0.08 6.00 75.0 4 Flavopiridol 0.04 0.18 4.5 結果顯示本發明具對CDK4/週期素D1及CDK2/週期素E的顯著抑制效 果且對CDK4-D1具更大的選擇性。 活禮/人細胞增生及細胞毒素研究： 得自NCCS、Pune、India的十個人類癌症細胞腺（HL-60 Promyelocytic 白血球過多症、PC-3攝護腺、H-460肺、MDA-MB-231***、MCF-7***、 HeLa Cervix、Colo-205 Colo、H9 淋巴腺（T 細胞）、U-937 間質細胞淋巴 (白血球）及CaCO^Colon)的實驗增長培養被進行’其分別使用標準方 法viz H-Thymidine理解及MTS研究（對3H-Thymidine理解：細胞生物 學’實驗手冊，1998’第1期£(111111丨〇1〇61丨5，及對概研究：？1*〇111哪
Protocol, USA，2000)。在3H-Thymidine理解研究，細胞在72小時後於 GF/B 單過;慮盤〈Packard, USA〉上使用 Packard Filtermate Universal harvester收取且盤子在Packard Top Count閃爍96孔計數器計數^敘述 於實例的代表性化合物之50%增生活性被抑制的化合物濃度（1(：5。）及化合 186 1331034 物毒性凌被計算，結果示於表2。 表2 : 號碼 化合物號碼 IG〇("M) HeLa Cervix MCF-7 *** PC-3 攝 護腺 MDA-MB-231 *** H-460 肺 U-937 間質細 胞淋巴 (白it 球） 1 12 0. 1-0.5 0.5-1 0.5-1 0.5-1 5.0-10 0.1-1 ++ NT ++ NT NT + 2 17 0.1-1 0.5-1 1.0-10 .o.i >10 0.1-1 4* + NT NT NT + 3 101 0.1-1 0.01-1 0.01-1 0.01-1 >10 <0.1 ++ NT ++ NT NT + 4 104 >10 >10 1.0-10 >10 NA 1.0-10 NT NT NT NT NT NT 5 Flavopiridol 0.1-0.5 0.5 0.05-0.1 0.1 0. 05 0.1 +++ + ++ ++ + ++ NA:非活性<10 NT :非毒性<30% + : 30-50°/。毒性 Η : 50-70% 毒， +++ :高於70%毒性。 187

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範固： c)的化合物 i·—種分子式（Ϊ
    其中 )方香基’其未被取代或是由至少—個取代基取代的該取代基選 目·齒辛、P P 1^4* 〗4_’元土、C1_C4-烷氧基、硝基、NR9R1〇、SRn、三氟 T基、羥基、畜A «. 鼠基、羧基、Ci-cv烷氧羰基及Cl_C4_烯羥基；或是一 /餘和的 '部份殘和或芳香族的五或六環原子的雜環，其具1、2 5 同或不同的雜原子，其選自：氮、氧、硫及磷，其中該雜環 被取代或疋由至少一個取代基取代的，該取代基選自：齒素、 基、Cl_c4_院氧基、蛾基、NR9Ri〇、SR丨丨 '三氟甲基、羥基' 氰基、羧基、q-C：4·烷氧羰基及Ci_C4_烯羥基； R2為氫，C^C：6-烷基；芳香基，其未被取代或是由至少—個取代基取 代的該取代基選自，自素；Ci_C4_烧基、Cl_C4_院氧基、硝基、败、 SRn、三氣甲基 '經基、氰基、叛基、C丨-c4•燒氧幾基及Cl_C4.婦經 基；ORn、鹵素、氰基、硝基、；^艮91110或SRu ; R3、R4及心為個別獨立選自：氫；Cl_C6_烷基；虐素；〇Rn; c丨·C4· 烷羰氧基；羧基；氰基；硝基；NR9RlQ ; SRii ; s〇2NR9Ri〇 ; R9及R10為個別獨立選自：氫；Cl-C4_烷基；Ci_C4•烷醯基；q-Cr 188 1331034 。卩· ί>· 年月 烧氧幾基·，Cl-C4·烷羰基；羧醯胺及磺胺 Rii為氫、CrCV烷基、CVC4-烷醯基；或Ci-Cf烷氧羰基； Z為氧原子；硫原子； 中的任 為5組件環，其為飽和或不飽和及由一般結構（i)至（v 何一個表示；
    U ⑼ (iii) (iv) (V) "其中1及\每一個獨立選自：碳原子及選自：氧原子、硫原子 及氮原子的雜原子’其^及&中的至少一個為雜原子，且當X】及 X2是氮原子時，其至少由Ru單一取代的，其中Ri3為選自：氣\^匕_ 烧基，其未被取代或是由至少—個取代基取代的，該取代基選自；二 素I基或羰基、C2-C6·烯基，其未被取代或是由至少一個取代基取 代的，該取代基選自；齒素、經基或幾基笨基，其未被取代或是由至鲁 少一個取代基取代的，該取代基選自：齒素'Ci_C4_烷基、c】_c4_烷 氧基、硝基、NR9R10、SRll、三氟甲基、經基、氰基、叛基、Ci_C4_ 烷氧羰基及-CrC4·烯羥基；羥基；C】_C4_烷氧基；Ci_c4_烷羰基；氰 基，-SO2R10 R6為C1-C4-稀烴基〇Rn ; R·7為氫’ CVC4-燒基；q-C4-烧羰基；或芳羰基，或分子式（lc)的 化合物的立體異構物、旋光異構物、醫藥可接受鹽類、醫藥可接受媒 合物或多晶型物。 189 1331034 b5T〇
    2.根據申請專利範圍第 一般結構（i ) 項的分子式（lc)的化合物，其中Α為由 至（iv)中的任何 一個表示的5-組件飽和或不飽和環；
    (ί) (ϋ) 其中Χι為碳原子或選 Χι為碳原子或氮原子；且 (iii) (iv) 自：氧、硫、及氮的雜原子，除了在結構（iv ) 心及R13係如上所定義。 3.根據申請專利範图箪、 圍第1項的分子式（1〇的化合物’其中Rl為笨 暴，具為未被取代或是由 u w 一 2或3個相同或不同取代基所取代，該 取代基選自：卤素、c丨w 一 4_、元基、c〗_c4-烷氧基、硝基、 二氣甲基、經基、氛基 A躲择 土 1-c4-烷氧羰基及-C丨-C4-烯羥基，遠 為雜環’其為含6個環眉； ’、的飽和、部份不飽和或芳香族環，其中！ 2或3個為相同或不 雜援_原子，雜原子選自：氮、氧及硫，且其中 雜環為未被取代或是由丨、 八甲 代基選自：齒素、…： 同或不同取代基所取代’該取 =氟甲A 其 4元土 Cl-C4~燒氧基、硝基、NR9R10'SRh、 -鼠甲基、麵基、氰基' R 基CI_C4-烷氧羰基及-CrCV烯羥基； 汉2及R4為氫；及 土 R3及心為個別獨立選自：芦 二土 c丨-cv烷氧基及C】_C4·烷羰氧基。 190 丄J：)丄
    4.根據申請專利範圍第i項 基或吡啶基，其由丨、2 刀子式（lc)的化合物，其中Ri為苯 選自：自素及確基，3個相同或不同取代基取代的，該取代基 ⑴至（v)中的任何2一 I為氫，1及心為經基，A為由一般結構 及R"為如定義。個表示的飽和5-組件環，其"!、x2、R6 5 ·根據申請專利範圍第 囷弟4項的分子式（lc)的化合物，其中χ】為石 X2為氣’ R>6為-C丨嫌叙：Β· '
    4歸化基，R!3為crc4-烷基及Z為氧原子。 6·根據申請專利範圍第1項的分子式UO的化合物，其為： (+/-)-及4-2-(2-氣.笨基)·8·(2_經甲基小甲基-基）5 7二甲 氧基-色-4-酮； (+)-及4-2-(2-氣-笨基）_8_(2_羥甲基_1_曱基_吡咯烷_3_基）_5,7_二甲氧 基·色-4-酮； (+)-H2-(2-氣-笨基）_5,7·二羥基_8_(2_經甲基小甲基-吼咯烷_3_基）_ 色·4-嗣；
    (-)-及式-2-(2-氣-苯基）·8_(2_羥甲基“曱基-吡咯烷_3•基）_57_二甲氡 基-色-4·嗣， (-)-及4-2-(2-氯-苯基）_5 7_二羥基_8_(2_羥甲基_丨甲基吡咯烷3基） -色-4-嗣； (+)-及式-2-(2-溴-笨基）_8_(2羥甲基]甲基吼咯烷_3基）·5 7二甲氧 基-色-4-酮； (+)-及4·-2·(2-溴-笨基）_5,7·二羥基_8_(2羥曱基曱基_吼咯烷基）_ 色-4-酮； 191 1331034 ^JTWT 年月日 修正 (+)-及式-2-(4->臭·笨基）-8-(2-每f基-1-甲基·°比洛烧-3-基）-5,7-二甲氧 基-色-4-嗣， (+)-及式-2-(4·〉臭-苯基）-5-^基- 8-(2-沒曱基-1-曱基-。比哈烧-3-基）-7_ 甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(4-溴-苯基）-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基_1·甲基比咯烷-3-基）-. 色-4-酮； (+)-及4·-2-(3•溴-苯基）·8_(2·羥甲基-1-甲基·吼咯烷-3-基）-5,7-二甲氧 基-色-4-嗣； (+) -及式-2-(3->臭本基）-5-輕基-8- (2-妻里甲基-1-甲基-〇比洛烧-3-基）-7_ 甲氧基-色-4-酮； (+)-及乂-2-(3->臭-笨基）-5,7 -二輕基- 8-(2-經曱基-1-甲基-吼略院-3-基）_ 色-4-酮； (+)·及4-8-(2-羥甲基-1-甲基-吼咯烷-3-基）-2-(2·碘-苯基）·5,7-二甲氧 基·色-4·酿I， (+)-及式-5，7-二經基-8-(2-經甲基-1 -甲基-σ比哈烧-3-基）-2-(2-埃苯基）_ 色-4-酮； (+)-及式-2-(2 -氟-苯基）-8-(2_經曱基-1-甲基-σ比'^各烧·^ -基）-5,7-二甲氧 基-色·4-銅， (+) -及式-2-(2·氣-本基）-5,7 -二輕基- 8-(2-¾甲基-1·曱基-。比。各烧-3-基）· 色-4-闕； (+)-及4-2-(%氟_苯基）-5,7·二羥基-8-(2-羥曱基-1_曱基-吼咯烷-3_基）-色-4·嗣； (+)-及4-2-(3-氟·苯基）-5,7-二羥基_8-(2-羥曱基-1-甲基-吼咯烷·3-基）- 192 (+)-及4·-2-(2,3-二氟-苯基）-8-(2-羥甲基-1-甲基比咯烷-3-基）-5,7-二 曱氧基-色-4-酮； (+)-及4-2-(2，6-二乱-苯基）-5,7-二輕基- 8- (2-經甲基-1-甲基-。比π各烧 -3-基）-色-4-綱， (+/-)-及4·-4-[8-(2-羥曱基-1-甲基-吼咯烷-3-基）-5,7-二曱氧基-4-氧代 -4H-色-2-基]-笨腈； (+/-)-及式-4-[5,7-二輕基- 8-(2-輕甲基-1-甲基比哈烧-3-基）-4 -氧代 -4H-色-2-基]-苯腈； (+)-及4’-4-{8-[2-羥曱基-1-曱基-。比咯烷-3-基]-5,7-二曱氧基-4-氧代 -4H-色-2-基}·-苯猜， (+)·及式-4-{5，7 -二輕基-8-[-2-輕甲基-1-曱基-α比洛烧-3-基-4-氧代-4H_ 色-2-基]-笨猜， (+/-)-及4·-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-5,7-二甲氧基-2-(4-三氟 曱基-苯基）-色-4-酮； (+/-)-及式- 5,7-二輕基- 8- (2-經曱基-1-甲基-〇比哈烧-3-基）-2-(4-三氣甲 基-苯基）-色-4-嗣； (+)-及4’-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-5,7-二曱氧基-2-(4-三氟甲 基-笨基）-色-4-酮； (+)-及4·-5,7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-2-(4-三氟甲基 -苯基）-色-4-酮； (-)-及4·-8-(2-羥曱基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-5,7-二甲氧基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-色-4-網， Γ331034
    (-) -及式-5，7-二輕基- 8- (2-起甲基-1-甲基-°比嘻烧-3-基）-2-(4-三氣曱基 -苯基）-色-4-酮； (+)-及4-8-(2-羥曱基-1-曱基-吼咯烷-3-基）-5,7-二曱氧基-2-笨基-色 • 4-酮； (+)-及式-5,7-二經基- 8- (2-經甲基-1-甲基-α比嘻烧-3-基）-2 -苯基-色-4_ 酮； (+)-及4·-8-(2-羥甲基-1-曱基比咯烷-3-基）-5,7-二甲氧基-2-噻吩-2-基 -色-4-酮； (+)-及式-5,7-二經基- 8-[-2-輕甲基-1-曱基-α比哈烧-3-基]-2-°¾吩-2-基 色-4-酮； (+)-及式_4-[5,7-二輕基- 8- (2-^甲基-1-甲基比洛烧-3-基）-4 -氧代- 4H_ 色-2-基]-3-甲基-笨猜， (+)-及4·-4-[8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-5,7-二甲氧基-4-氧代 -4H-色-2-基]-3-甲基-笨腈； (+/-)-及式_2-(2 ->臭-5-曱氧基-笨基）-8-(2-¾曱基-1-曱基-α比洛烧-3_ 基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及式·-2-(2->臭-5-甲乳基-苯基）-5，7-二經基-8-(2-經甲基-1 -甲基-d比 咯烷-3-基）-色-4-酮； (+)-及^-2-(2-7臭-5-甲乳基-苯基）-8-(2-經〒基-1-曱基-。比嘻烧- 3-基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2-溴-5-曱氧基-笨基）-5,7-二羥基-8-(2-羥曱基-1-甲基比 洛烧-3 -基）-色-4 -酿]， (+/-)-及式-2-(2->臭-5-輕基-苯基）-5,7 -二輕基- 8- (2·經甲基-1-曱基-D比 194
    1331034 烷-3-基）-色-4-酮； (+)-及式-2-(2->臭-5-經基-苯基）-5,7-二輕基- 8- (2-經甲基-1-曱基-σ比口各 烧-3-基）-色-4-嗣， (+/-)-及式-2-[(3,5-雙-三氟甲基）-苯基]-8·[2-羥甲基-1-甲基比咯烷-3-基]-5，7 -二甲氧基-色-4 -嗣， (+/-)-及式·2-[(3,5-雙-三氟曱基）·笨基]-5,7-二羥基·8-[2-羥甲基-1-甲 基-〇比鳴►燒^ - 3 -基]-5，7 -二甲氧基·色-4 ·嗣， (+)-及式-2-(2-氣·5-甲基-苯基）-8-(2-羥曱基·1-甲基-吼咯烷-3-基）-5,7-二曱氧基·色-4-酮； (+)-及式-2-(2_氣-5-甲基·苯基）-5，7_二發基-8·(2-經甲基-1 ·甲基-ϋ比略 - 3 -基）-色-4 -嗣， (+)-及式-2-(2->臭-5-确基·苯基）-8-(2-經曱基-1·甲基-σ比哈院-3-基）-5,7_ 二甲氧基-色-4·酮； (+/-)-及式-2 (2-邊-5-硝基-苯基）-8-(2-沒甲基 1 -甲基-σ比洛烧-3_ 基）· 5，7 -二 基-色-4 -綱， (+/-)-及》it··2·(2 -鼠·°比洛院-3-基）-8-(2-輕甲基-1-曱基·0比哈院-3-基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/)-及式- 2- (2 -氯-σ比洛院·3-基）-5，7-二輕基-8-(2-輕曱基-1 -曱基-σ比洛 烷·3-基）·色-4-酮； (+/-)-及4·-2·(2-溴-5-硝苯基）-8-(2-羥甲基-1-曱基-吼咯烷-3-基）-5,7-二羥基·色_4_酮； (+)·及4·-2-(2·氣-吡咯烷-3-基）-5,7-二羥基-8-(2-羥曱基-1·甲基-吡咯 院》- 3 -基）-色· 4 -闕， 195
    1331034 (+/-)-及式-8-(2-羥曱基-1·甲基-吼咯烷·3-基）-5,7-二曱氧基-2-(4_硝笨 基）-4H-色·4-酮； (+/-)-及式-5,7-二輕基- 8-(2·輕甲基-1-曱基-σ比洛烧-3-基）-2-(4-硝苯 基）-色-4-酮； (+/-)-及式-2· (4 -氣基苯）-5,7 -二輕基- 曱基-1-甲基-σ比洛烧- 3· 基）-色-4-酿I ; (+/-)-及4··8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）·5,7·二甲氧基·2·(2·甲氧 基-笨基）-色-4-酮； (+/_)-及乂 -5，7-二輕基-8-(2-經曱基-1 -曱基-°比洛烧-3-基）_2-(2·經基-苯 基）_色-4-酮； (+) -及式-3_氣-4-[8-(2-輕甲基-1-甲基-σ比哈烧-3-基）-5,7 -二曱氧基-4-乳代- 4Η-色-2-基]·笨猜， (+)-及式-3 -氯-4-[5,7-二沒基-8-(2-經曱基-1-甲基-啦洛院-3-基）-4-氧 代-4Η-色-2-基]-笨腈； (+)-及《it-2-(4->臭-2-氯-苯基）-8·(2-說甲基-1-甲基-σ比洛坑-3-基）-5,7·二 甲氧基-色-4-酮； (+) -及^-2-(4 -漠·2 -亂-苯基）-5,7 -二赵基- 8- (2-經甲基- Ι-f基-σ比略烧 3-基）·色-4-酮； (+/-)-及Z - 2- (2 -氣-4--一曱胺基-本基）-8-(2-輕曱基-1 -甲基-σ比哈烧·3-基）-5,7-二曱氧基·色-4-酮； (+/-)-及4’-2·(2-氯-4-甲胺基-笨基）·5,7-二羥基·8-(2·羥甲基-1-甲基-η比 鳴*烧< · 3 -基）-色-4 -酿1， (+/-) -友4- 2- (2 -亂-4-甲胺基-笨基）-8-(2-經曱基-1-甲基-π比洛院Ο ι 96 基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及式-2-(2 -亂-4-故基·笨基）-5,7-二輕基- 8- (2·經曱基-1-曱基-°比〇各 烧-3 -基）-色· 4 -嗣， (+/-) -及 ^t-2-(2 -乳-5-氣·苯基）-8-(2-^ 曱基-1-曱基-σ比洛烧-3-基）-5,7· 二甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及^-2-(2-氯-5-氣-苯基）-5,7-二每基-8-(2-經甲基-1-曱基-11比洛烧 -3-基）-色-4-嗣， (+/-)-及*it-2-(2-氣-5-甲氧基-苯基）_8-(2-經甲基-1 -曱基-〇比嘻烧-3· 基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及^-2-(2 -氯-5-輕基-苯基）-5,7-二輕基- 8- (2-經甲基-1-甲基-σ比洛 烷-3-基兴色-4-酮； (+/-)·及4-2-(2-氯-5-曱氧基-笨基）_5,7_二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吼 鸣·烧-3 -基）-色-4 -闕， (+/-)-及式- 8-(2-疊氛曱基-1-甲基-σ比嘻烧_3_基）-2_(2 -氣-苯基）-5,7 -二 甲氧基-色-4-酮； (+/-)-及4·-8-(2·氨曱基-1-甲基-吼咯烷-3-基）-2-(2-氯-苯基）-5,7-二甲 乳基-色-嗣， (+/-)_及^-8-(2-氨甲基-1·曱基-α比咯烷_3-基）-2-(2-氣-苯基）_5,7-二羥 基-色-4-酮； (+/·)·及式-3-{2-(2-氯-笨基）-5,7·二甲氧基-4·氧代-4H-色-8-基-1-曱基-吡咯烷-2-基}-乙腈； (+/-)-及式-{3-[2-(2-氯-苯基）-5,7-二曱氧基-4-氧代-4H-色-8-基]-卜曱 基·σ比洛烧-2-基}-乙猜， 1331034 5.3ι修正 午月曰 L 補充丨 (+/-)-及4-2-(2-氣·苯基）·8_(2-咪唑·！_基曱基·！-甲基比咯烷_3_ 基）-5,7-二甲氧基_色_4_酮； (+/-)-及4-2-(2-氣-笨基）_5,7-二羥基_8_(2-咪唑-1-基甲基甲基_吼咯 烧-3-基）-色-4-酿J ; (+/_)_及4’-2-[2·氣-笨基_8_(2·氫硫曱基小甲基_吼咯烷_3_基）]·5,7·二 甲氧基-色-4-明； (+/-)-及4-2-(2-氣-苯基）_5,7_二羥基_8_(2_氫硫甲基曱基_吡咯烷·3_ 基）-色-4-綢； (+/-)-及4’-醋酸3-[2-(2-氣·笨基）-5,7·二曱氧基-4-氧代-4Η-色-8-基]-1-(4-甲氧基-笨基）_吡咯烷·2·基甲酯； (+/-)-及4-2-(2-氣-苯基）_8-[2-羥甲基+(4-甲氧基-苯基）·<比咯烷_3_ 基]-5,7 -一曱乳基-色_4_明； (+/-)·及4··2-(2-氯-笨基）-5,7-二羥基·8-[2-羥甲基-1-(4-甲氧基·苯基）-°比嘻烧·3_基]-色·4-嗣； (+/-)-及式·醋酸3-[2-(2-氯-苯基）-5,7-二曱氧基-4-氧代-411_色-8-基]-1- 丙基-0比洛炫-2-基甲酉旨； (+/-)-及4·-2-(2-氣-笨基）-8-[2-羥甲基-ΐ_丙基比咯烷·3·基]-5,7-二甲 氧基-色-4-酮； (+/-)-及/t·-2-(2-氯-笨基）-5,7-二羥基-8-[2-羥甲基-l-丙基-。比咯院-3-基]-色-4-酮； (+/-)-及4_-2-(2-氯-4-硝基·苯基）-5,7-二羥基·8-(2-羥曱基-1-甲基比咯 烷-3-基）-色-4-酮； (+/-)-及4·-2-(2-溴-4-硝基-苯基-5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基比咯 198 1331034
    補充 院-3-基）-色-4-嗣， (+/-)-及式-3-氯-4-[5，7-二經基-8-(2-赵曱基-1 -曱基-D比洛烧-3-基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯酸； (+/-)-及式-3-溴-4-[5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯酸； (+/-)-及·?t’-2-(2 -氣-4-氣-笨基）-5,7-二輕基- 8-(2-經曱基-1-甲基-〇比。各坑 -3-基）-色-4-酮；
    (+/-)-及^-2-(4 -氛基-2-氯-苯基）-5,7-二輕基- 8-(2-輕曱基-1-甲基-D比嘻 烧-3-基）-色-4-嗣， (+/-)-友式-2-(2->臭-4 -氣-苯基）-5,7-二輕·基-8-(2-輕曱基-1-甲基-〇比洛院 -3-基）-色-4-酮； (+/-)-及^-2-(4 -氨基- 2-〉臭-苯基）-5,7-二經基- 8-(2-經甲基-1-甲基-。比备 烷-3-基）-色-4-酮； (+/-)·及式_4_亂- 3- [5,7-二每基-8-(2-¾曱基-1-曱基-π比°各院-3 -基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯酸；
    (+/-)-及4’-4-溴-3-[5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-苯酸； (+/-)-及式-4->臭-3- [5,7 -二姓基-8-(2-组甲基-1 -曱基-〇比哈烧-3-基）-4-乳 代-4H-色-2-基]-N-羥基-苯醯胺； (+/-)-友-4-乳-3- [5，7-二輕基-8-(2-經甲基-1 -甲基-0比洛烧-3-基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-N-羥基-笨醯胺； (+/-)-及4’-3-氯-4-[5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基）-4-氧 代-4H-色-2-基]-N-羥基-苯醯胺； 199
    1331034 (+/-)-及4-3-溴-4-[5,7-二羥基-8-(2-羥甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基）-4-氧 代-4H-色-2·基]-N-羥基-苯醯胺； (+/-)-及^-2-(2，4-二鼠-苯基）-5,7-二輕基- 8-(2-¾甲基-1-甲基·σ比洛院 -3-基）·色·4-酮； (+)-及^-2-(2 -氯-3-氣-笨基）-8-(2-經甲基-1-甲基-〇比口各炫-3-基）_5,7_ 二甲氧基·色-4-酮； (+) -及^f-2-(2 -氯-3-氣·苯基）-5,7 -二基- 8- (2-^甲基-1-甲基-〇比哈炫 -3·基）·色-4-嗣， (+)-及^-2-(2·>臭-3-氣-笨基）-8-(2-輕甲基-1-甲基-π比洛烧-3-基）-5,7-二 甲氧基-色-4-酮； (+)-及式_2-(2·〉臭-3-氣苯基）-5,7-二經基-8-(2-經甲基-1-甲基-π比洛烧 -3-基）-色-4-酮； (+)-及式-2-(2->臭-5-氣-苯基）-8-(2-輕甲基-1-甲基比嘻院-3-基）-5,7_二 甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2-'/臭-5-敗-苯基）-5,7 -二^基-8-(2-經甲基-1-甲基-σ比略烧 -3-基）·色-4·酮； (+)-及4·_2-(2-氣-5-碘-笨基）-8-(2-羥甲基-1-曱基-吡咯烷-3-基）-5,7-二 甲氧基·色-4-酮； (+)-及jt·-2-(2-亂-5-埃-苯基）-5 57-二輕基-8-(2-經甲基-1 ·甲基-。比洛烧 -3-基）-色-4·酮； (+)-及4’-2-(2·溴·5·氯-苯基）-8-(2-羥曱基-1-甲基·吡咯烷-3·基）-5J-二 甲氧基-色-4-酮； (+)-及式-2-(2->臭-5-氯-笨基）-5,7-二經基-8-(2-沒曱基-1-甲基-。比哈院 200 1331034 99. 5. 31 修正 年月曰 補充丨 -3-基）-色-4-嗣， (+/-)-及式-2-(2-氯-苯基）·5,7-二經基·8-[2-經甲基·1-甲基-1·氧·^比*7各烧 -3-基]-色-4-酮； (+)-及式-2-(2->臭·_4·踏基-苯基）-8-(2-經甲基-1-甲基-°比洛烧-3-基）-5,7_ 二甲氧基-色_4_酮； (+)-及式-2-(2->臭-4-硝基-苯基）-5,7-二智基-8-(2-經甲基-1-甲基比哈 烷-3-基）-色-4-酮； (+)·及^-2-(4 -氨基-2-漠-苯基）-8-(2-經曱基-1-曱基-°比哈烧-3-基）-5,7-二甲氧基-色_4·酮； (+)-及乂-2-(4-氣基-2->臭-苯基）-5,7·二沒基- 8-(2-經曱基-1-甲基-σ比鳴· 烷_3_基）_色-4-酮； (+)-及式-2-(2->臭-4 -甲氧基-苯基）-8-(2-經甲基-1·曱基-。比17各院- 3-基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮； (+)-及y_2-(2->臭-4-甲氧基-苯基）-5,7-二經基- 8-(2-經甲基-1-甲基比 洛院-3-基）-色-4-綱， (+)-及式-2-(2->臭-4-^基-苯基）-5,7·二楚基- 8-(2·經甲基-1-甲基-σ比洛 院-3-基）-色-4-綱， (+)-及4'-醋酸8-(2-乙醯氧曱基-1·甲基-吡咯烷-3-基）·5-羥基-2-(4-硝 基-苯基）-4-氧代-4H-色-7_基酯； (+)-及式-2-(2,4 -二鼠-5-乱·笨基）-8-(2-^甲基·1-甲基- 各烧- 3-基）-5,7-二甲氧基-色-4-酮；及 (+)-及式-2-(2,4-二氯_5-氟_笨基-5,7-二羥基）-8-(2-羥甲基-1-甲基-吼 哈统-3-基）-色-4·_。 201 1331034 1修正， Μ 7. —種根據申請專利範圍第1項的分子式（lc)的化合物或其醫藥可 接受鹽類之用途’係用於週期素依賴性激酶的抑制之藥劑製造。 8. —種根據申請專利範圍第1項的分子式（1c)的化合物或其醫藥可 接受鹽類之用途’係用於增生性失調的治療之藥劑製造。 9· 一種根據申請專利範圍第1項的分子式（ic)的化合物或其醫藥可 接受鹽類之用途，係用於哺乳動物中有關去分化或分化細胞群失調的 治療之藥劑製造。 10· —種根據申請專利範圍第1項的分子式（lc)的化合物或其醫藥 可接受鹽類之用途，係用於癌症的治療之藥劑製造。 11 ·一種用於治療增生性失調的醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍 第1項的分子式（lc)的化合物，或其醫藥可接受鹽類之治療有效量 及醫藥可接受載體。 12. —種用於治療增生性失調的醫藥組合物，其包括一治療有效量之 根據申請專利範圍第1項的分子式（lc)的化合物或其醫藥可接受鹽 類，及至少一選自抗癌劑' 細胞生長抑制劑以及細胞毒素之進一步的 醫藥活性化合物，連同—醫藥可接受載體。 202 1331034
    —種根據申請專利範圍第1項的具分子式（lc)的化合物或其醫 藥可接受鹽類之用途’係用於有關過度細胞增生的治療之藥劑製造， 其係與至少一個其他選自抗癌劑'細胞生長抑制劑以及細胞毒素之醫 樂活性化合物連續或同時施藥。 . Μ. —種製備根據申請專利範圍第1項的分子式（lc)的化合物或其 醫藥可接受鹽類的方法，此方法包括 (a)進行具分子式（Π)的苯並吡喃酮與具分子式（ΙΠΑ)的化合物馨 之反應： R 7
    其中心、R2、R3、R4、1^5及z具根據中請專利範圍第i至6項中任 一項所定義的意義’且P為一官能基， Η
    r6 III A 其中x2及〜具根據申請專利範圍第…項中任一項所定義的意 義在金屬觸媒、有機或無機及有機或無機驗溶劑存在下進行反應， :形成：所連接的分子式⑻的化合物的碳及分子式（)的： 。物的II間的1碳_合’及，若合適，轉化具分子式（⑷的所得 203 1331034 99. 5. 31 jjir ·ρ 年月日/ 補充丨 化合物為醫藥可接受鹽類。 15. —種製備根據申請專利範圍第1項的分子式（lc)的化合物或其 醫藥可接受鹽類的方法， R 7
    (1〇) 其中Z為氧原子，R7為鱼^，R!、R_2、R_3、R4、R5、R6及A係如根據 申請專利範圍第1項所定義，此方法包括將分子式（X A )的化合物： R Λ
    或是分子式（ΧΙΙΑ)的化合物： 204 1331034
    XII A 其中在每一個情況R!、R2、R3、R4、r5、r6、R7及A如前述定義， 與有機或無機鹼反應，隨後加入酸至該反應混合物以引起環化反應，馨 及接著加入有機或無機鹼而被製備，及，若合適，轉化具分子式（lc) 的所得化合物為醫藥可接受鹽類。 16.根據申請專利範圍第15項的方法，其中分子式（χΠΑ)的化合 物係得自將分子式（ΧΙΑ )的化合物
    R6、R?及Α如前述定義，與羧酸酯、鹵 酸或活化自旨在有機或無機溶劑中的有機或無機驗存在下 下進行反應 17 ·根據申請專利範圍第 16項的方法’其中A係選自： 205 1331034 4
    其中Rn及R13如申請專利範圍第1項所定義。 18.根據申請專利範圍第16項的方法，其中Ru為氫，R13為甲基。 19.根據申請專利範圍第15項的方法，其中A係選自：
    ⑻
    及
    206 1331034
    其中R11及R13如申請專利範圍第1項所定義 2〇· —種製備分子式（χιΙΙΑ)的化合物或其醫藥可接受鹽類的方法，
    盆中R ’、 1、、R3、R4、r5、r13及Ζ為根據申請專利範圍第1至6項 中任一項所定義’其包括將分子式（VIIA)的化合物 t
    r2 Ri
    其中R〗、R2、R3、R4、R5、Rn及Z為根據申請專利範圍第i至6項 中任一項所定義’與合適的試劑反應以在有機或無機鹼存在下藉由一 離去基有效置換在派啶環上之_〇11基，接著在合適的有機溶劑存在下 添加合適的有機驗以進行哌啶環的有效縮核，及若合適，轉化具分子 式（XIIIA )的所得化合物為醫藥可接受鹽類。 207 i33!〇34
    —種製備分子式（xxx vii)的化合物或其醫藥可接受鹽類之方法， R 7
    其中尺1、112、113、114、115及2為根據申請專利範圍第1至6項中任 —項所定義，其包括將分子式（XXXVI)的化合物：
    XXXVI 其中、R_2、R3、R_4、R5及Z為根據申請專利範圍第！至6項中任 —項所定義，與一有效還原劑反應，其能夠將在咪唑基環上的 •C(0)〇Et醋基還原為-CH2〇H基’及’若合適，轉化具分子式（χχχνιι) 的所得化合物為醫藥可接受鹽類。 22.根據申請專利範圍第21項的方法，其中分子式（χχχνι)的化 合物可由將分子式（XXXV)的化合物 208 1331034
    OCH3 XXXV 其中R】、R2、R3 ' R4、R5及Z為根據申請專利範圍第1至6項中任 一項所定義，在有機溶劑中的無機鹼存在下與異氰化物反應而製備。
    23. —種製備具有分子式（XIII)的化合物的方法， R, Ο
    XIII 其中R,、R2、R3、R4、R5及R13為根據申請專利範圍第1至6項中任 一項所定義，該方法包括： 在一溶劑存在下將分子式（VIII): R,
    209 1331034
    ，其中R3、R4、Rs及Rn為根據申請專利範圍第】至6項中任一項所 疋義的消旋化合物與對掌輔助物反應，以產生具該分子式（VIII)化 合物的一非對映立體異構物鹽； 結晶出所欲之該非對映立體異構物鹽，及接著以鹼處理以得到所欲之 分子式（VIII )的化合物的對映異構物； 再以一丙烯酸化試劑或一任何酸的活化形式’於路易斯酸觸媒存在 下，處理該分子式（VIII)的化合物以得到分子式（IX)經丙稀酸化 的化合物 其中，R2、R3、 項所定義；以及
    2、R3、R4及115為根據申請專利範圍第i至6項中任一 以下列其中之—處理分子式（IX)的化合物：
    R〗C；UU(JH3形式的酯，其中R1如前述定蕃.
    (c) RlcooH與多磷酸的一組合， 以產生一分子式（X)的化合物： 其中R 如前述定義， 210 1331034
    補充1 r3 ο
    OCOF^ \〇COCH2R2 其中，R!、R2、R3、R4、R5及R13為根據申請專利範圍第1至6 項中任一項所定義； 將該分子式（X)的化合物以一鹼處理，接著藉由一強酸以及接 續以一中度鹼處理的有效環化得到一分子式（XIII )的必要化 合物，且選擇性的將該必要化合物轉化為一醫藥可接受鹽類； 或是 將該分子式（IX)的化合物藉由處理於乙醇或曱醇的水溶液中的 一鹼的酯水解而得到一分子式（XI )的化合物： R, 0
    其中，R2、R3、R4 ' R5及R13為根據申請專利範圍第1至6項中 任一項所定義； 於含有一鹼的溶劑的存在下，以一羧酸酯、一醯基氣或是一 活化酯，處理該分子式（XI )的化合物來產生一分子式（ΧΠ ) 的化合物： 211 1331034
    其中，R,、R2、R3、R4、R5及R13為根據申請專利範圍第1至6 項中任一項所定義；且 將該分子式（XII )的化合物以一鹼處理，接著藉由一強酸以及 _ 接續以一中度鹼處理的有效環化得到一分子式（XIII )的必要 化合物，且選擇性的將該必要化合物轉化為一醫藥可接受鹽類。 24.—種用於治療癌症的醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1 項的分子式（lc)的化合物，或其醫藥可接受鹽類之治療有效量及一 醫藥可接受載體。
    212 1331034 99. 年月曰 1 说充 拾宜、圖式： 1/6
    第1圓
    213 1331034 6 \ 2
    8
    IV 13V
    Η c ο 3
    VII
    R, Ο Ο
    R
    第2 圖 214 1331034 第3圖 3/6
    215 1331034 4/6
    216 1331034 5/6
    TosMIC v K2C03/Et0H R 7
    第 圓 217 1331034 6/6
    第6圖
    218
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