AR041184A1 - Derivados de benzopiranonas, inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas y su uso - Google Patents

Abstract

Compuestos para la inhibición de las cinasas dependientes de ciclinas, también se refiere a procesos para preparar compuestos de la fórmula (1), a métodos para inhibir las cinasas dependientes de ciclinas y para inhibir la proliferación celular, al uso de los compuestos de la fórmula (1) en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse o evitarse inhibiendo las cinasas dependientes de ciclinas, tales como el cáncer, al uso de los compuestos de la fórmula (1) en la preparación de medicamentos que deben aplicarse en tales enfermedades, también se refiere a composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (1) ya sea solo o en combinación con otro agente activo, en mezcla o asociación con un portador inerte, en particular, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (1) ya sea solo o en combinación con otro agente activo, junto con sustancias portadoras y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), una prodroga, una forma tautomérica, un estereoisómero, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o su polimorfo, donde R1 es arilo, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4; heterociclo saturado, parcialmente no saturado o aromático con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, donde el heterociclo está insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilenhidroxilo C1-4; NR9R10; OR11; o SR11; R2 es hidrógeno; alquilo C1-6; arilo, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilenhidroxilo C1-4; heterociclo saturado, parcialmente no saturado o aromático con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, y que está insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y alquilenhidroxilo C1-4; OR11; halógeno; ciano; nitro; NR9R10; o SR11; R3, R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; OR11; arilalcoxi C1-4; alquilcarboniloxi C1-4; alcoxicarboniloxi C1-4; arilcarboniloxi; carboxi; ciano; nitro; NR9R10; SR11; aril-alquiltio C1-4; SO2-alquilo C1-4; SO2-arilo; SO2NR9R10; arilo; y heterociclo saturado, parcialmente no saturado o aromático con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; R6 es -C1-C4alquilen C1-4OR11; R8 es hidrógeno; alquilo C1-4; arilo; carboxamida; sulfonamida; NR9R10; o OR11; R9 y R10 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno; alquilo C1-6; arilo; alcanoilo C1-4; heterociclo, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; alcoxicarbonilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; arilcarbonilo; heterociclocarbonilo, donde el heterociclo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; carboxamida; y sulfonamida; donde el arilo y heterociclo o heterociclo- están insubstituidos o substituidos por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4,alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4; o R9 y R10 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico que puede tener al menos otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que está saturado, parcialmente no saturado o aromático, estando el anillo heterocíclico insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, -alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4;. R11 es hidrógeno; alquilo C1-6; alcanoilo C1-4; arilo, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenohidroxilo C1-4; o alcoxicarbonilo C1-4; Z es un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; o NR8; A es un anillo de 5, 6 o 7 miembros, donde el anillo de 5 miembros está saturado o no saturado y está representado por una de las estructuras generales (2) a (6); donde X1 y X2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de carbono y un heteroátomo seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, S(O)p, y un átomo de nitrógeno, con la condición de que al menos uno de X1 y X2 sea un heteroátomo, y donde el átomo de nitrógeno está al menos monosubstituido por R13, donde R13 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-6, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1-4, amino, nitro, alquiltio C1-4, sulfhidrilo y sulfonilo; alquenilo C2-6, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1-4, amino, nitro, alquiltio C1-4, sulfhidrilo y sulfonilo; arilo, insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11,.trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4; hidroxilo; alcoxi C1-4; alquilcarbonilo C1-4; ciano; -SO2R10; y -CO-(CH2)m-R14, R6 es un substituyente como se definió con anterioridad, en al menos un átomo de carbono miembro del anillo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o arilcarbonilo; R14 es hidrógeno; alquilo C1-4; hidroxilo; NR9R10; halógeno; -SH; -S-alquilo C1-4; -S-arilo; arilo; donde el arilo está insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11,.trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4; un el heterociclo con 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, estando el heterociclo insubstituido o substituido por al menos un substituyente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alcanoilo C2-4, nitro, NR9R10, SR11,.trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4 y -alquilenhidroxilo C1-4; p es un número entero de 1 ó 2; y m es un número entero de 0 a 6; el anillo de seis miembros es un anillo saturado de la estructura general (7), donde X3 es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, S(O)p, o un átomo de nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno está al menos monosubstituido por R13, donde R13 es tal como se definió con anterioridad; R6 es un substituyente tal como se definió con anterioridad en el menos un miembro del anillo en cualquiera de las posiciones 2, 3, 5 ó 6; R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o arilcarbonilo; y el anillo de 7 miembros es un anillo saturado de la estructura general (8); donde R3 un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, S(O)p, o un átomo de nitrógeno, donde el átomo de nitrógeno está al menos monosubstituido por R13, donde R13 es tal como se definió con anterioridad; R6 es un substituyente talo como se definió con anterioridad en al menos un miembro de anillo en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 6 ó 7; y R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o arilcarbonilo.