JP4860148B2 - サイクリン依存性キナーゼの阻害剤及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の新規阻害剤、それらの製造プロセス、医薬、特に、増殖性障害の治療用医薬における活性成分としてそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤に関する。
増殖シグナルに応答して真核細胞が増殖する能力は、細胞周期として集合的に知られている秩序立った生化学事象の複雑なネットワークによってしっかりと制御されている。***促進シグナルは、細胞を、細胞周期の一連の制御された段階に入らせる。DNAの合成(S相)と2個の娘細胞の分離(M相)は、細胞周期進行の主要性質である。G1相は、MとSの相を分離し、***促進シグナルを受容したとき、細胞にDNA複製の準備をさせる。SとM相との間の期間は、G2相として知られ、その間に、細胞は、DNA複製間に起こったエラーを修復する。
CDKは、網膜芽腫遺伝子産物Rbなどの腫瘍抑制タンパク質を含む、細胞周期事象に関与する多数のタンパク質をリン酸化できる。Rbは、細胞周期のG1/S移行に関与し、CDKによるそのリン酸化によって、その不活化が起こり(US−A−5 723 313)、次いで、転写因子E2Fの放出と、S相への進行に必要なE2F応答性遺伝子の活性化を導く。
本発明は、概して、一般式(Ia)の化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物、又は多形に関する。
R1は、アリール、複素環、NR9R10、OR11又はSR11;
R2は、水素、アルキル、アリール、複素環、OR11、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10又はSR11;
R3、R4及びR5は各々独立に、水素、アルキル、ハロゲン、OR11、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、NR9R10、SR11、アリールアルキルチオ、−SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NR9R10、アリール及び複素環から選択される;
R6は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、NR9R10、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、
R7は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル;
R8は水素、アルキル、アリール、カルボキサミド、スルホンアミド、NR9R10又はOR11;
R9及びR10は各々独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、複素環、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される;又は
R9及びR10は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得る複素環であって、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成する;
R11は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニル;
R12は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、NR9R10、OR9又は複素環;
Zは、酸素原子、硫黄原子、又はNR8;但し、Zが酸素原子であるとき、R1は、OR11又はSR11以外である;
nは1又は2の整数;
(I) Aが5員環であるとき、それは、飽和又は不飽和であり、一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される:
R6は、少なくとも1つの炭素原子環メンバー上の、水素、又は上記定義の置換基;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシル、NR9R10、ハロゲン、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、複素環又はアリール;
R7、R9及びR10は上記定義の通りである;
pは1又は2の整数;
mは0〜6の整数;
(a)一般構造(i)〜(iv)の場合、Zが酸素原子、X2がNR13(ここで、R13は水素、アルキル、C1−C4アルカノイル又はアリール)、そしてX1が炭素原子であるとき、R6は、水素又は「ヒドロキシル、C1−C4−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びNR9R10」から選択される位置5の環メンバー上の置換基以外である;
(b)一般構造(iv)で、Zが酸素原子、X1がNR13(ここで、R13は水素、アルキル、C1−C4アルカノイル又はアリール)、そしてX2が炭素原子であるとき、R6は、水素又は「ヒドロキシル、C1−C4−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びNR9R10」から選択される位置2の環メンバー上の置換基以外である;
(c)X1又はX2のいずれかがヘテロ原子あるいはX1及びX2の両方がヘテロ原子、Aが不飽和のとき、位置1と2又は1と5で環メンバー間に二重結合はない;又は
(d)一般構造(v)の場合、S(O)pが位置5にあるとき、R6は水素以外である;
但し、Zが酸素原子及びX3がNR13であるとき(ここで、R13は、水素、アルキル、C1−C4アルカノイル又はアリール)、R6は、水素又は「ヒドロキシル、C1−C4−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びNR9R10」から選択される、6員環Aの位置2又は6での置換基以外である;
R7、R9、R10、R14、p及びmは上記定義の通りである;
及び
R6は、Aの位置2、3、4、6又は7のいずれかにおける少なくとも1つの環メンバー上の、水素又は上記定義の置換基;但し、Zが酸素原子及びX3がNR13であるとき(ここで、R13は、水素、アルキル、C1−C4アルカノイル又はアリール)、R6は、水素又は「ヒドロキシル、C1−C4−アルキルオキシ、C1−C4−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びNR9R10」から選択される、7員環Aの位置7における置換基以外である;
R7、R9、R10、R14、p及びmは上記定義の通りである。
R1は、アリール、複素環、NR9R10、OR11又はSR11;
R2は、水素、アルキル、アリール、複素環、OR11、ハロゲン、シアノ、ニトロ、NR9R10又はSR11;
R3、R4及びR5は各々独立に、水素、アルキル、ハロゲン、OR11、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、NR9R10、SR11、アリールアルキルチオ、−SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NR9R10、アリール及び複素環から選択される;
R6は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、NR9R10、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、
R7は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル;
R8は水素、アルキル、アリール、カルボキサミド、スルホンアミド、NR9R10又はOR11;
R9及びR10は各々独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、複素環、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される;又は
R9及びR10は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得る3、4、5又は6員複素環であって、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成する;
R11は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニル;
R12は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、NR9R10、OR9又は複素環;
Zは、酸素原子、硫黄原子、又はNR8;
nは1又は2の整数;
R6は、少なくとも1つの炭素原子環メンバー上の、水素又は上記定義の置換基;
R7、R9及びR10は上記定義の通りである;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシル、NR9R10、ハロゲン、−SH、−S−アルキル、−S−アリール、複素環又はアリール;及びmは0〜6の整数。
本化合物は、CDK、特にCDK/サイクリン複合体の阻害剤であり、ガン、心臓血管異常、腎障害、乾癬、アルツハイマー病、白血球の非所望の増殖を含む免疫障害、再狭窄及び他の増殖性平滑筋障害、ウイルス感染、及び真菌感染などの過剰細胞増殖を特徴とする疾患の抗増殖性療法における使用が見出されている。
によって表すことができる化合物を意味する。
R1は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている);NR9R10;OR11;又はSR11;
R2は、水素;C1−C6−アルキル;非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10;又はSR11;
R3、R4及びR5は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;ハロゲン;OR11;アリール C1−C4−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニルオキシ;C1−C4−アルコキシカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;カルボキシ;シアノ;ニトロ;NR9R10;SR11;アリール−C1−C4−アルキルチオ;SO2−C1−C4−アルキル;SO2−アリール;SO2NR9R10;アリール;及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環;から選択される;
R6は−C1−C4−アルキレンOR11;
R8は水素;C1−C4−アルキル;アリール;カルボキサミド;スルホンアミド;NR9R10;又はOR11;
R9及びR10は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;アリール;C1−C4−アルカノイル;複素環(該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む);C1−C4−アルコキシカルボニル;C1−C4−アルキルカルボニル;アリールカルボニル;複素環カルボニル(ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む);カルボキサミド;及びスルホンアミド;ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;又は、
R9及びR10は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;
R11は、水素;C1−C6−アルキル;C1−C4−アルカノイル;非置換のアリール、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;又は、C1−C4−アルコキシカルボニル;
Zは、酸素原子;硫黄原子;又はNR8;
Aは5、6又は7員環;ここで、
(I) 該5員環は飽和又は不飽和であり、一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される:
R6は、少なくとも1つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基;
R7は水素;C1−C4−アルキル;C1−C4−アルキルカルボニル;又はアリールカルボニル;
R14は、水素;C1−C4−アルキル;ヒドロキシル;NR9R10;ハロゲン;−SH;−S−C1−C4−アルキル;−S−アリール;アリール;ここで、該アリールは、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている;窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む複素環(該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている);
pは、1又は2の整数;及び
mは、0〜6の整数;
R6は、位置2、3、5又は6のいずれかにおける少なくとも1つの環メンバー上の、上記定義の置換基である;R7は水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル;及び
(III) 該7員環は、一般構造(vii)の飽和環である:
R6は、位置2、3、4、6又は7のいずれかにおける少なくとも1つの環メンバー上の、上記定義の置換基である;及び、R7は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル。
R2が、水素;C1−C6−アルキル;非置換のフェニル、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10;又はSR11;
R3、R4及びR5が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、ハロゲン、OR11、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、NR9R10、SO2NR9R10、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される;
Zが酸素又は硫黄原子;
Aが5又は6員環;ここで、
−一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される5員飽和又は不飽和の環において、X1及びX2が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され(但し、構造(i)、(iii)及び(iv)において、X1及びX2の少なくとも1つが、ヘテロ原子である)、該窒素原子は、R13によって少なくとも一置換されており、R13が、水素;非置換のC1−C6−アルキル;又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって置換されたC1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;ヒドロキシル;C1−C6−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニル;トルエンスルホニル;シアノ;SO2R10;−CO(CH2)mR14;及びフェニル(該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている)から選択される;及び、R7が水素;
−一般構造(vi)の6員飽和環において、X3が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子であり、該窒素原子は、R13によって少なくとも一置換されており、R13が、水素;非置換のC1−C6−アルキル;又はハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシルによって置換されたC1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;ヒドロキシル;C1−C6−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニル;トルエンスルホニル;シアノ;SO2R10;−CO(CH2)mR14;及びフェニル(該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている)から選択される;及び、R7が水素;
R9及びR10が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される;又は
R9及びR10が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得る3、4、5又は6員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている;
R11が水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はC1−C4−アルコキシカルボニル;及び、
R14が、水素、C1−C4−アルキル、ヒドロキシル、−NR9R10、ハロゲン、−SH、又は−S−C1−C4−アルキル。
によって表される6員飽和環である。
R2及びR4が水素;及び
R3及びR5が各々独立に、「ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシル及びC1−C4−アルキルカルボニルオキシ」から選択される。
R1は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている);NR9R10;OR11;又はSR11;
R2は、水素;C1−C6−アルキル;非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10;又はSR11;
R3、R4及びR5は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;ハロゲン;OR11;アリール C1−C4−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニルオキシ;C1−C4−アルコキシカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;カルボキシ;シアノ;ニトロ;NR9R10;SR11;アリール−C1−C4−アルキルチオ;SO2−C1−C4−アルキル;SO2−アリール;SO2NR9R10;アリール;及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環;から選択される;
R6は、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシル、−C1−C4−アルコキシカルボニル、−C1−C4−アルキレンOR11、−C1−C4−アルキレンハロ、−C1−C4−アルキレンNR9R10、−C1−C4−アルキレンC(O)OR9、フェノキシ、−NR9R10、SR12、S(O)nR12、−C(O)R12又は−C(S)R12;
R8は水素;C1−C4−アルキル、アリール、C1−C4−アルコキシカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、NR9R10、又はOR11;
R9及びR10は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;アリール;C1−C4−アルカノイル;複素環(該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む);C1−C4−アルコキシカルボニル;C1−C4−アルキルカルボニル;アリールカルボニル;複素環カルボニル(ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する);カルボキサミド、及びスルホンアミド;ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;又は、R9及びR10は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;
R11は、水素;C1−C6−アルキル;C1−C4−アルカノイル;非置換のアリール、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;又は、C1−C4−アルコキシカルボニル;
R12は、水素;ハロゲン;C1−C6−アルキル;非置換のアリール、又は、「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されているアリール;NR9R10;OR9;又は、非置換の複素環、又は、「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている複素環;
Zは、酸素原子;硫黄原子;又はNR8;
Aは、一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される5員飽和又は不飽和環:
R6は、少なくとも1つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基;
R14は、水素、C1−C4−アルキル、ヒドロキシル、NR9R10、ハロゲン、−SH、及び−S−C1−C4−アルキル;
pは、1又は2の整数;
mは、0〜6の整数;及び
nは、1又は2の整数)
R2が、水素;C1−C6−アルキル;非置換のフェニル、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているフェニル;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10又はSR11;
R3、R4及びR5が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、ハロゲン、OR11、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、NR9R10、SO2NR9R10、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される;
Aが、一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される5員飽和環:
R9及びR10が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される;又は
R9及びR10が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得る3、4、5又は6員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている;
R11が水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はC1−C4−アルコキシカルボニル;
R12が水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、−NR9R10、又はOR9;
R14が、水素、C1−C4−アルキル、ヒドロキシル、−NR9R10、ハロゲン、−SH、又は−S−C1−C4−アルキル;及び
Zが、酸素原子又は硫黄原子である。
R2及びR4が水素でありうる;及び
R3及びR5が各々独立に、ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシル及びC1−C4−アルキルカルボニルオキシから選択されうる。
Zは酸素原子でありうる。
(a)Aは、価として不飽和でありえ、安定性が容認しうる、
(b)X1は、一般構造(ii)及び(v)においてヘテロ原子窒素のみでありえ、X2は、上記ヘテロ原子のいずれか1つでありうる、
(c)Aが一般構造(i)を有するとき、R6は、位置4又は5で炭素環メンバーに結合されうる、
(d)Aが一般構造(ii)を有するとき、R6は、位置2、4又は5で炭素環メンバーに結合されうる、
(e)Aが一般構造(iii)を有するとき、R6は、位置2又は4で炭素環メンバーに結合されうる、
(f)Aが一般構造(iv)を有するとき、R6は、位置2又は5で炭素環メンバーに結合されうる、及び
(g)Aが一般構造(v)を有するとき、R6は、位置2、3又は4で炭素環メンバーに結合されうる。
R13は−CH3でありうる。
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−{8−[−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−{5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル}−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−フェニル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−2−[2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−[2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−8−[−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−[2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル]−8−[−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル]−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[2−ブロモ−5−ニトロフェニル]−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル −クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−ニトロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(−4−ニトロフェニル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−3−クロロ−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メチルアミノ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル]−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−アジドメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−アミノメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−アミノメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−3−{2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−イル}−アセトニトリル;
(+/−)−trans−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−イル}−アセトニトリル;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[2−クロロ−フェニル−8−(2−メルカプトメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−メルカプトメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−酢酸3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−酢酸−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−プロピル−ピロリジン−2−イルメチルエステル;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−[2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−4−クロロ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−4−ブロモ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−4−ブロモ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
(+/−)−trans−4−クロロ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
(+/−)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド;
(+/−)−trans−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1−オキシ−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;及び
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
式(II)
のベンゾピラノンを、式(III)
i)Qが、不飽和炭素原子に結合している場合、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、反応を行い、次いで、還元剤で処理して、5員環Aの位置1と2又は1と5のメンバー間、6員環Aの位置1と6又は1と2のメンバー間、7員環Aの位置1と2又は1と7のメンバー間の任意の二重結合を単結合に還元すること、及び
ii)Qが、飽和炭素原子に結合している場合、適切なリガンド又は触媒及び脱離基の存在下、反応を行うこと、
及び、適宜、生じる式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物を医薬として許容できる塩に変換することを含む。
のベンゾピラノンを、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、式(IIIA)
の化合物と反応させ、Pが結合している式(II)の化合物の炭素と式(IIIA)の化合物の窒素との間に窒素−炭素結合を形成させ、そして、適宜、生じる式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物を医薬として許容できる塩に変換する。
(式中、各々の場合において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びAは上記定義の通りである)
を、無機塩基と反応させること、次いで、環化を生じさせることができる該反応混合物に酸を加えること、次いで、有機又は無機塩基を加えること、及び、適宜、生じる式(Ic)の化合物を医薬として許容できる塩に変換することによって製造できる。
R11は水素でありえ、及び/又はR13はメチルでありうる。
の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
式(VIIA)
の化合物を、有機又は無機塩基の存在下、良好な脱離基によるピペリジノ環上の−OH基の置換を生じさせるのに適切な試薬と反応させること、次いで、適切な有機溶媒存在下、適切な有機塩基を加え、ピペリジノ環の縮小を生じさせること、そして、適宜、生じた式(XIIIA)の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
を含むプロセス。
の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
式(XXXA):
を含むプロセス。
の化合物の製造プロセスであって、
式(XXXVI):
の化合物を、イミダゾリル環上のエステル基−C(O)OEtを基−CH2OHに変換できる適当な還元剤と反応させること、そして、適宜、生じた式(XXXVII)の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
を含むプロセス。上記式(XXXVI)の化合物は、式(XXXV):
の化合物を、有機溶媒中、無機塩基の存在下、イソシアニドと反応させることによって製造される。
の化合物又は医薬として許容できるその塩の分割プロセスであって、
式(VIIIA)のラセミ化合物を、溶媒の存在下、キラル助剤と反応させること、必要なジアステレオマー塩を晶出すること、次いで、塩基で処理して、式(VIII A)の化合物の所望のエナンチオマーを得ることを含むプロセスに関する。
本発明の化合物は、当該分野で周知の金属触媒C−C結合カップリング反応によってスキーム1で形成される。式(II)の化合物で、Pは官能基、例えば、Li、「Cl、Br又はI」などのハロゲン、トリフレート又はp−フルオロベンゼンスルホネートである。式(I)と(III)の化合物で、Aは、上記定義のように、置換されていてもよい5、6又は7員環でありうる。一般構造(i)、(iii)及び(iv)の5員環、一般構造(vi)の6員環、及び一般構造(vii)の7員環の場合、Qは、環Aの位置C1の不飽和結合に結合し、ハロゲンであるか、又は有機金属触媒を用いて、式(II)の化合物との結合に適した官能基である。Qがトリフレートならば、Pは、Cl、Br又はIから選択されるし、逆もそうである。パラジウム錯体、例えば、Pd(OAc)2、PdCl2(PhCN)2及びPd(Ph3P)4などの有機金属触媒が、結合のために使用されうる。結合は、DMFなどの溶媒を用いて、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピペリジン、及びピロリジンのような塩基の存在下行う。位置C1の二重結合は、パラジウム又は白金などの触媒を用いて、ハイドロボレーションや接触水素化のような標準的方法を用いて、クロスカップリング後、還元されうる。
あるいは、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物(式(XIII)の化合物として示される)(ここで、ZはO、Aは一般構造(i)、(iii)又は(iv)に対応する5員環、ここで、X1はC、X2はNR13、R6はヒドロキシアルキル及びR7は水素(ここで、R6とR7の両方は、本明細書上記で定義されたAでの置換である))の製造は、図2のスキームで示される工程に基づき行うことができる。
スキーム3は、式(XVIII)によって示される中間体化合物の製造を概説し、この化合物は、式(XIII)の化合物への式(VIII)の化合物の変換についてスキーム2で記載したものと同様な以下のプロセス工程によって、式(XXII)の化合物へ次いで変換される。ここで製造する式(XXII)の化合物は、上記一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物(ここで、ZはO、Aは、一般構造(i)、(iii)又は(iv)に対応する5員環(X1はC、X2はNR13、A上の置換R6とR7は、それぞれ−CH2−OR11とH))である。
一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物(式XXXIとして示される)(ZはO,Aは、一般構造(i)、(iii)又は(iv)によって表される5員環(X1=C及びX2=NR13、R13はp−トルエンスルホニル(Ts)を示し、R6はハロアルキル基、ハロ原子は好ましくはCl、R7はH))の別の獲得方法がスキーム4で記載される。
一般式(Ia)又は(Ic)の好適化合物(式(XXXVII)の化合物として示される)(ここで、Aは、一般構造(ii)に対応する5員環(X1=N、X2=N、Aは不飽和環、A上の置換R6は−CH2OH))の製造がスキーム5で記載される。
スキーム2に関し本明細書上記のように、図6の式(XXXXIII)の化合物に対応する式(VIII)の鍵となる中間体は、スキーム6で示す別のプロセス工程によって製造されうる。式(XXXXIII)の化合物は、式(XXXVIII)のキラル化合物から出発して製造されえ、該キラル化合物は、順に、Syn. Commun.、1993、23(20)、2839−2844に記載の手順に基づき製造される。Friedel−Crafts条件下のトリメトキシベンゼン(式(XXXIX))との反応で式(XXXVIII)の化合物は、生じる式(XXXX)のケトンを与え、それは、Wittig条件を用いてPh3P=CHCH2Clによる処理で式(XXXXI)の化合物が得られる。緩和な水性塩基を用いる開環、次いで、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での環化により、式(XXXXII)の化合物が得られる。通常の還元剤による5員環中の二重結合の次なる水素付加により、式(XXXXIII)の対応する化合物(スキーム2で式(VIII)の化合物に対応)が得られ、それは、式(VIII)の化合物の、式XIIIの化合物への変換に関しスキーム2で記載したのと同じプロセス工程を踏襲することによって、式(XIII)の化合物(一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Ig)の化合物に対応)に更に変換されうる。
a.以下を含む(がそれらに限定されない)種々のガン及び白血病:
i.膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の悪性腫瘍を含む悪性腫瘍;
ii.急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)を含むリンパ系の造血性腫瘍;
iii.急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍;
iv.線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;及び
v.メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、神経芽腫、グリオーマを含む他の腫瘍。
c.皮膚科学(乾癬);
d.骨疾患;
e.炎症及び関節炎;
f.結合組織を含む線維増殖性障害、アテローム性動脈硬化及び他の平滑筋増殖性障害、並びに慢性炎症などの線維増殖性障害;
g.心血管異常(再狭窄、腫瘍性血管形成、アテローム性動脈硬化);
h.腎臓学(糸球体腎炎);
i.寄生虫学(Plasmodium、Trypanosoma、Toxoplasmaなどの単細胞寄生虫);
j.神経学(アルツハイマー病、発作);
k.ウイルス感染(サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス);及び
l.真菌感染。
1)元素分析:括弧内の値は理論値を示す。
1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン.
(化合物番号1)
反応混合物の温度を40℃未満に維持しながら、1−メチル−4−ピペリドン(340g,3×103mmol)を、氷酢酸(600mL)中の1,3,5−トリメトキシベンゼン(500g,2.976×103mmol)の溶液にゆっくりと加えた。濃HCl(450mL)を20分かけて加えた。温度を85〜90℃に上げ、反応混合物を3.5時間撹拌した。それを40℃に冷却させ、砕氷(4kg)に注ぎ、20分撹拌した。沈殿した未反応の1,3,5−トリメトキシベンゼンを濾別した。50%NaOH水溶液を用いて、濾液を10℃未満でpH11〜12に塩基性化した。得られたオフホワイト固体(1)を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量: 580g(80%).
mp: 117−119℃.
IR cm−1: 1600,2800.
1HNMR(CDCl3): δ 6.15(s,2H),5.55(s,1H),3.75(s,6H),3.85(s,3H),3.1(d,2H),2.55(t,2H),2.4(s,3H),2.35(s,1H),2.0(s,1H).
MS: m/e 263(M+).
(+/−)−trans−1−メチル−4−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−オール.
(化合物番号2)
ボロントリフルオリドエテレート(300mL,)を、乾燥THF(2.25L)中の化合物(1)(300g,1.14×103mmol)とNaBH4(75gm,1.97×103mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下、撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物の温度を、55℃にゆっくりと上げ、それを1.5時間撹拌した。それを30℃に冷却した。氷冷水(100mL)をゆっくりと加え、次いで、濃HCl(375mL)で酸性化した。反応混合物を、50〜55℃で1時間撹拌した。それを30℃に冷却し、50%NaOH水溶液を用いてpH11〜12に塩基性化した。過酸化水素(30%,225mL)を0.5時間かけて加えた。反応混合物を、1.5時間55〜60℃で撹拌した。それを30℃に冷却し、十分な水を加え、沈殿塩を溶解した。有機層を分離し、水性部をEtOAc(2×1L)で抽出した。有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮した。得られた粗の粘性の茶色油を、4N HCl(1.2L)で処理し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。水性部を冷却し、50%NaOH水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×1L)を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮し、生成物(2)を得た。
収量: 210g(65.6%).
mp: 89−91℃.
IR cm−1: 3500.
1HNMR(CDCl3): δ 6.15(s,2H),4.4(m,1H),3.7(two singlets,9H),2.4(s,3H),3.3(m,1H),2.55(t,2H),2.35(s,1H),2.0(s,1H).
MS: m/e 281(M+),263(M−H2O).
(+/−)−trans−酢酸1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル(化合物番号3)
蒸留トリエチルアミン(344mL,2.49×103mmol)を、乾燥CH2Cl2(2.5L)中の化合物(2)(350g,1.25×103mmol)の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物に、メタンスルホニルクロリド(122mL,171.1g,1.49×103mmol)を、N2雰囲気下、0℃で撹拌しながら20分かけて加えた。反応混合物を、0℃で1時間更に撹拌した。それを飽和NaHCO3水溶液(1.5L)に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮し、O−メシル化誘導体を得た。それを蒸留イソプロピルアルコール(1.5L)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(408g,4.97mmol)を加え、反応混合物を1時間還流した。それを室温に冷却した。酢酸ナトリウムを濾別し、CHCl3で洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物(3)を得、それを、シリカゲルカラムと、溶出液として60%EtOAc/石油エーテル60〜80oCを用いて精製した。
収量: 241g(60%).
1HNMR(CDCl3): δ 6.15,(s,2H),3.92(m,1H),3.8(two singlets,9H),3.6(dd,1H),3.45(dd,1H),3.2(m,1H),2.78(m,1H),2.6(m,1H),2.42(s,3H),2.2(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 323(M+).
(+/−)−trans−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール
(化合物番号4)
10%NaOH水溶液(596mL,149mmol)を、メタノール(596mL)中の生成物(3)(241g,746mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、45分間50℃で撹拌した。それを、その体積の約半分に濃縮し、次いで、氷水(2L)に注いだ。次いで、それを、酢酸エチル(2×1L)を用いて抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、表題化合物(4)を淡黄色シロップとして得た。
収量: 198g(94%).
1HNMR(CDCl3): δ 6.15(s,2H),3.92(m,1H),3.8(two singlets,9H),3.6(dd,1H),3.45(dd,1H),3.2(m,1H),2.78(m,1H),2.6(m,1H),2.42(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 281(M+),249(M−31).
(−)−trans−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール
(化合物番号5)
(+/−)−trans−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(化合物番号4)(27.3g,97.1mmol)を、メタノール(100mL)中に溶解し、70℃に加熱した。このホット溶液に(+)DBTA(36.51g,101.9mmol)を加え、加熱を、10分続けた。それを濃縮し、固体(63.81g)を得、それを、メタノール(45mL)とイソプロパノール(319mL)を用いて結晶化した。濾過、イソプロパノール洗浄、次の乾燥により、結晶性酒石酸塩(13.14g),[α]D 25=+55.34°(c=1.14,メタノール)を得た。次いで、この生成物を、メタノール(10mL)とイソプロパノール(40mL)を用いて再結晶した。それを、上記のように単離した。収量:9.04g,[α]D 25=+49.67°(c=1.248,メタノール)。この生成物から、以下のように遊離塩基を得た。塩(9g)を、酢酸エチル(100mL)に懸濁した。この懸濁液に、5%NaHCO3水溶液(100mL)を加え、混合物を30分撹拌した。有機部を分離し、水性部を、酢酸エチル(2×50mL)を用いて更に抽出した。有機部を一緒にし、濃縮し、表題化合物(5)を得た。
収量: 3.6g(26.3%).
[α]D 25=−17.6°(c=1.1,メタノール).
1HNMR(CDCl3): δ 6.15(s,2H),3.92(m,1H),3.8(two singlets,9H),3.6(dd,1H),3.45(dd,1H),3.2(m,1H),2.78(m,1H),2.6(m,1H),2.42(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 281(M+),249(M−31).
(−)−trans−酢酸3−(3−アセチル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチルエステル(化合物番号6)
BF3−エテレート(32.5mL,250mmol)を、無水酢酸(26mL,250mmol)中の生成物(5)(14.4g,51mmol)の溶液に、N2雰囲気下、0℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、2時間室温で撹拌した。それを、砕氷(1kg)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性化した。それを、EtOAc(3×200mL)を用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮し、表題化合物(6)を得た。
収量: 11.5g(64%).
1HNMR(CDCl3): δ 14.2(s,1H),5.95(s,1H),4.1(d,2H),3.92−3.75(m,7H),3.25(m,1H),2.82(m,2H),2.65(s,3H),2.5(s,3H),2.1(m,5H).
[α]D 25=−7.02°(c=0.7,メタノール).
(+/−)−trans−1−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4,6−ジメトキシ−フェニル]−エタノン(化合物番号7)
メタノール(25ml)中の化合物(6)(11g,31mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら10%NaOH(25mL,62mmol)水溶液を加えた。反応混合物の温度を、45分間50℃に上げた。それを、室温に冷却し、濃HClを用いて酸性化し、濃縮し、メタノールを除去した。それを、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性化した。沈殿した表題化合物(7)を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量: 8.5g.(87%).
1HNMR(CDCl3): δ 5.9(s,1H),3.98(m,1H),3.9(two singlets,9H),3.6(dd,1H),3.38(d,1H),3.15(m,1H),2.8(m,1H),2.6(s,3H),2.58(m,1H),2.4(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 309(M+),278(M−31).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号8)
水素化ナトリウム(50%,2.17g,45.3mmol)を、乾燥DMF(30mL)中の化合物(7)(2.8g,9mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で撹拌しながら、分けて加えた。10分後、メチル2−クロロベンゾエート(5.09g,29.9mmol)を加えた。反応混合物を、2時間室温で撹拌した。メタノールを、20℃未満で注意深く加え、次いで、濃HCl(25mL)の添加及び2時間のHClガスの強流の通過を行った。反応混合物を、砕氷(300g)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性にした。混合物を、CHCl3(3×200mL)を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮し、表題化合物(8)を得、それを、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の2%メタノール+1%液体アンモニアの混合物を用いて精製した。
収量: 2.5g(64.6%).
mp: 95−97℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(dd,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),6.45(s,1H),6.55(s,1H),4,17(m,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),4.05(s,3H),3.65(dd,1H),3.37(dd,1H),3.15(m,1H),2.77(d,1H),2.5(m,1H),2.3(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 430(M+),398(M−31).
分析:C23H24ClO5N.2H2O,C,59.67(59.29);H,5.37(6.05);N,3.24(3.0);Cl,7.56(7.6).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号9)
化合物(8)(0.25g,0.5mmol)と乾燥ピリジン塩酸塩(2.5g,21mmol)の混合物を、1.5時間、180℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で処理し、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性化した。それを、CHCl3(3×100mL)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濃縮した。微量のピリジンを、高真空を用いて除去した。精製は、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の5%メタノール+1%液体アンモニアの混合物を用いて行い、表題化合物(9)を得た。
収量: 0.133g(56%).
mp: 228−230℃.
1HNMR(CDCl3): δ 12.6(s,1H),7.5(m,4H),6.45(s,1H),6.3(s,1H),4.15(m,1H),3.9(m,2H),3.29(m,2H),2.92(m,1H),2.78(s,3H),2.48(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 402(M+1),384(M−18),370(M−31).
IR cm−1: 3350,3180,1680.
分析:C21H20ClNO5.H2O C,59.45(60.00);H,5.17(5.28);N,3.68(3.33);Cl,8.84(8.44).
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号11)
化合物(5)を、実施例6及び7に記載した手順を用いて、(−)−trans−1−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4,6−ジメトキシフェニル]−1−エタノン(化合物(10))に変換した。化合物(10)(0.75g,2.4mmol)を、実施例8に記載した手順を用いて、NaH(50%,0.582g,12.9mmol)存在下、乾燥DMF(15mL)中のメチル2−クロロベンゾエート(1.36g,7.9mmol)と反応させ、表題化合物(11)を得た。
収量: 0.67g(64%).
mp: 95−97℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(dd,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),6.45(s,1H),6.55(s,1H),4,17(m,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.65(dd,1H),3.37(dd,1H),3.15(m,1H),2.77(d,1H),2.5(m,1H),2.3(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 430(M+),398(M−31).
分析:C23H24ClO5N.2H2O C,59.67(59.29);H,5.37(6.05);N,3.24(3.0);Cl,7.56(7.6).
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号12)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(4.1g,35.4mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(11)(0.4g,0.9mmol)は、表題化合物(12)を与えた。
収量: 0.2g,(56%).
mp: 228−230℃.
1HNMR(CDCl3): δ 12.6(s,1H),7.5(m,4H),6.45(s,1H),6.3(s,1H),4.15(m,1H),3.9(m,2H),3.29(m,2H),2.92(m,1H),2.78(s,3H),2.48(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 402(M+1),384(M−18),370(M−31).
IR cm−1: 3350,3180,1680.
分析:C21H20ClNO5.H2O C,59.45(60.00);H,5.17(5.28);N,3.68(3.33);Cl,8.84(8.44).
[α]D 25=+12.12°(c=0.132,メタノール:CHCl3,40:60).
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号14)
(+)−trans−1−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4,6−ジメトキシフェニル]−1−エタノン(化合物13)を、実施例6及び7に記載された手順を用いて、(+)−trans−[1−メチル−3−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノールから製造した。化合物13,(0.7g,2.2mmol)を、実施例8に記載された手順を用いて、NaH(50%,0.54g,11.25mmol)存在下、乾燥DMF(15mL)中のメチル2−クロロベンゾエート(1.15g,6.75mmol)と反応させ、表題化合物(14)を得た。
収量: 0.25g(26%).
mp: 95−97℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(dd,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),6.45(s,1H),6.55(s,1H),4,17(m,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.65(dd,1H),3.37(dd,1H),3.15(m,1H),2.77(d,1H),2.5(m,1H),2.3(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 430(M+),398(M−31).
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号15)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(2g,17.3mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(14)(0.2g,0.46mmol)は、表題化合物(15)を与えた。
収量: 0.1g(56%).
mp: 228−230℃.
1HNMR(CDCl3): δ 12.6(s,1H),7.5(m,4H),6.45(s,1H),6.3(s,1H),4.15(m,1H),3.9(m,2H),3.29(m,2H),2.92(m,1H),2.78(s,3H),2.48(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 402(M+1),384(M−18),370(M−31).
IR cm−1: 3350,3180,1680.
分析:C21H20ClNO5.H2O C,59.45(60);H,5.17(5.28);N,3.68(3.33);Cl,8.84(8.44).
[α]D 25=−12.28°(c=0.114,メタノール:CHCl3,40:60).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号16)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(10)(0.7g,2.26mmol)を、実施例8で詳記のように、NaH(50%,0.54g,11.3mmol)存在下、メチル2−ブロモベンゾエート(1.6g,)と反応させ、表題化合物(16)を得た。
収量: 0.4g.
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(d,1H),7.65(t,1H),7.4(m,2H),6.45(s,1H),6.4(s,1H),4.15(m,1H),3.9(two singlets,6H),3.65(dd,1H),3.38(d,1H),3.08(m,1H),2.68(d,1H),2.45(m,1H),2.27(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 474(M+),442(M−31).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号17)
実施例9に記載のように、ピリジン塩酸塩(3.6g,31.6mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(16)(0.36g,0.76mmol)は、表題化合物(17)を与えた。
収量: 0.182g(58%).
mp: 235−237℃.
1HNMR(CDCl3): δ 12.75(s,1H),7.86(d,1H),7.74(d,1H),7.56(m,2H),6.44(s,1H),6.12(s,1H),3.78(m,1H),3.6−3.12(m,3H),2.9(m,1H),2.85(m,1H),2.4(s,3H),2.15(m,1H),1.8(m,1H).
IR cm−1: 3450,1660.
MS: m/e 447(M+),428(M−32).
分析:C21H20BrNO5,C,56.53(56.52);H,4.65(4.52);N,4.17(3.14);Br,17.75(17.90).
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号18)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(10)(0.83g,2.6mmol)を、実施例8に記載されたように、NaH(50%,0.63g,13.18mmol)存在下、メチル 4−ブロモベンゾエート(1.87g,11mmol)と反応させ、表題化合物(18)を得た。
収量: 0.97g(78%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.9(d,2H),7.6(d,2H),6.65(s,1H),6.45(s,1H),4.35(m,1H),4.05(two singlets,6H),3.75(dd,1H),3.35(m,2H),2.75(m,2H),2.45(s,3H),2.15(m,2H).
MS: m/e 474(M+),442(M−32).
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号19)
及び
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号20)
実施例9に記載のようにピリジン塩酸塩(6.1g,52.81mmol)によって脱メチル化を行った化合物(18)(0.61g,1.29mmol)は、2つの表題化合物(19)及び(20)を与え、それらを、カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。
化合物19:
収量: 0.2g(36%).
mp.: 163−165℃.
IR cm−1: 3420,2970,1680.
1HNMR(DMSO d6): δ 13.1(s,1H),8.1(d,2H),7.8(d,2H),7.1(s,1H),6.65(s,1H),3.99(m,4H),3.55(m,2H),3.3(m,1H),2.75(m,1H),2.45(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 461(M+),428(M−32).
分析:C22H22BrNO5.H2O C,54.95(55.24);H,4.66(5.05);N,3.39(2.93);Br,16.68(16.70).
化合物20:
収量: 0.21g(38%).
mp: 193−195℃.
IR cm−1: 3410,1710.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.85(s,1H),8.09(d,2H),7.8(d,2H),6.95(s,1H),6.15(s,1H),4.0(m,1H),3.5−3.25(m,2H),3.2(s,1H),2.95(m,2H),2.5(s,3H),2.25(m,1H),1.97(m,1H).
MS: m/e 446(M+),428(M−18),414(M−32).
分析:C21H20BrNO5.H2O C,54.00(54.23);H,4.59(4.76);N,3.10(3.01);Br,17.37(17.17).
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号21)
実施例8に記載のように、NaH(0.776g,16.16mmol)存在下、メチル3−クロロベンゾエート(2.66g,15.6mmol)と反応したDMF(15mL)中の化合物(10)(1g,3.24mmol)は、表題化合物(21)を与えた。
収量: 0.35g(25%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.08(d,1H),7.9(d,1H),7.45(m,2H),6.65(s,1H),6.45(s,1H),4.4(m,1H),4.0(two doublets,6H),3.75(dd,1H),3.35(m,2H),2.75(m,2H),2.45(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 430(M+1),398(M−32).
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号22)
及び
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号23)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(2.5g,21.64mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(21)(0.25g,0.58mmol)は、表題化合物(22)及び(23)を与えた。
化合物(22):
収量: 0.035g(17%).
mp: 146−147℃.
IR cm−1: 3300,1650.
1HNMR(DMSO d6): δ 13.1(s,1H),8.27(s,1H),8.1(d,1H),7.65(m,2H),7.15(s,1H),6.65(s,1H),4.4(bs,1H),3.95(s,3H),3.6−3.3(m,2H),3.12(m,1H),2.9−2.6(m,2H),2.45(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 416(M+),384(M−32).
分析:C22H22ClNO5.2H2O C,58.76(58.47);H,5.19(5.70);N,3.34(3.1);Cl,7.43(7.84).
化合物(23):
収量: 0.085g(41%).
mp: 215−217℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.2(s,1H),8.08(d,1H),7.65(m,2H),7.0(s,1H),6.18(s,1H),4.0(m,1H),3.6−3.1(m,2H),3.0(m,3H),2.45(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 402(M+),384(M−18),370(M−32).
分析:C21H20ClNO5.1/2H2O C,61.18(61.39);H,5.03(5.15);N,3.46(3.4);Cl,8.97(8.62).
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号24)
実施例8に記載したように、NaH(0.35g,50%,7.29mmol)存在下、メチル 2−ヨードベンゾエート(2.5g,9.54mmol)と反応した乾燥DMF(10mL)中の化合物(10)(0.45g,1.46mmol)は、表題化合物(24)を与えた。
収量: 0.29g(40%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.98(d,1H),7.5(m,2H),7.3(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4,15(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.7(dd,1H),3.55(d,1H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.57(m,1H),2.4(s,3H),2.15(m,2H).
MS: m/e 522(M+1),490(M−32).
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−クロメン−4−オン(化合物番号25)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,25.97mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(24)(0.29g,0.588mmol)は、表題化合物(25)を与えた。
収量: 0.145g(58.7%).
mp: 233−235℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.2(s,1H),8.08(d,1H),7.65(m,2H),7.0(s,1H),6.18(s,1H),4.0(m,1H),3.6−3.1(m,2H),3.0(m,3H),2.45(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 494(M+),368(M−127).
分析:C21H20INO5.H2O C,49.5(49.33);H,4.05(4.33);N,=2.84(2.73);I,24.48(24.81).
[α]D 25=+1.92°(c=0.208,1:1MeOH:CHCl3).
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号26)
実施例8に記載したように、NaH(0.62g,50%,12.9mmol)存在下、メチル 2−フルオロベンゾエート(1.76g,11.42mmol)で処理した乾燥DMF(10mL)中の化合物(10)(0.8g,2.5mmol)は、表題化合物(26)を与えた。
収量: 0.68g(65%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.98(d,1H),7.5(m,2H),7.3(s,1H),6.45(s,1H),6.35(s,1H),4,15(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.7(dd,1H),3.55(d,1H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.57(m,1H),2.4(s,3H),2.15(m,2H).
MS: m/e 414(M+1),382(M−32).
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号27)
実施例9で記載したように、ピリジン塩酸塩(1g,8.65mmol)で脱メチル化を行った化合物(26)(0.07g,0.169mmol)は、表題化合物(27)を与えた。
収量: 0.017g(26%).
mp: 206−208℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.08(m,1H),7.65(m,1H),7.4(m,2H),6.68(s,1H),6.18(s,1H),4.2(m,1H),3.85(dd,1H),3.7(m,1H),3.58(m,1H),3.48(m,1H),3.3(m,1H),2.85(s,3H),2.35(m,2H).
MS: m/e 386(M+1).
分析:C21H20FNO5.H2O C,63.09(62.53);H,5.5(4.99);N,3.4(3.4)
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号28)
実施例8に記載したように、NaH(0.64g,50%,13.33mmol)存在下、メチル3−フルオロベンゾエート(1.82g,11.82mmol)と反応した乾燥DMF(10mL)中の化合物(10)(0.83g,2.69mmol)は、表題化合物(28)を与えた。
収量: 0.73g(68%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.05(t,2H),7.65(dd,1H),7.45(m,1H),7.12(s,1H),6.6(s,1H),4.35(m,1H),3.95(two doublets,6H),3.6−3.25(m,4H),3.05(m,1H),2.65(m,1H),2.35(s,3H),1.97(m,2H).
MS: m/e 414(M+1),382(M−32).
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号29)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5.1g,44.15mmol)を用いて脱メチル化した化合物(28)(0.51g,1.23mmol)は、表題化合物(29)を与えた。
収量: 0.25g(42%).
mp: 218−220℃.
IR cm−1: 3390,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.85(s,1H),8.0(m,2H),7.65(m,1H),7.45(m,1H),7.05(s,1H),6.18(s,1H),4.05(m,1H),3.7−3.2(m,2H),2.95(m,3H),2.5(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 386(M+1),368(M−18),354(M−32).
分析:C21H20FNO5.1/2H2O C,63.25(63.96);H,5.09(5.36);N,3.57(3.55).
(+)−trans−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号30)
実施例(8)に記載したように、乾燥DMF(20mL)中の化合物(10)(1.5g,4.85mmol)を、NaH(1.02g,50%,21.25mmol)存在下、0〜5℃で、2,6−ジフルオロ−1−ベンゾイルクロリド(0.8mL,1.13g,6.4mmol)と反応させた。
反応混合物を、氷水で希釈し、EtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。有機部を、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。このように得られた半固体残渣を濃HCl(50mL)で処理し、2時間室温で撹拌した。実施例8に記載したように行われた更なる精製は、表題化合物(30)を与えた。
収量: 0.09g(5%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.5(m,1H),7.1(t,2H),6.42(two singlets,2H),4.11(m,1H),3.97(two singlets,6H),3.66(dd,1H),3.52(d,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.65(m,1H),2.45(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 432(M+1),400(M−32).
(+)−trans−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号31)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1g,8.66mmol)を用いて脱メチル化を行った化合物(30)(0.09g,0.208mmol)は、表題化合物(31)を与えた。
収量: 0.032g(38%).
mp: 242−244℃.
IR cm−1: 3300,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.65(s,1H),7.75(m,1H),7.4(t,2H),6.6(s,1H),6.15(s,1H),3.7(m,1H),3.6−3.1(m,2H),3.88(m,3H),2.45(s,3H),2.15(m,1H),1.85(m,1H).
MS: m/e 404(M+1),386(M−18),372(M−32).
分析:C21H19F2NO5.H2O C,60.43(59.85);H,4.96(5.02);N,3.96(3.32).
(+/−)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル.(化合物番号32)
実施例8に記載したように、NaH(1.2g,50%,25mmol)存在下、メチル4−シアノベンゾエート(2.57g,15.96mmol)と反応した乾燥DMF(15mL)中の化合物(7)(1.5g,4.85mmol)は、表題化合物(32)を与えた。
収量: 0.65g(48%).
mp: 214−216℃.
IR cm−1: 3400,2210,1640.
1HNMR(CDCl3): δ 8.15(d,2H),7.78(d,2H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),4.45(m,1H),4.02(two singlets,6H),3.7(dd,1H),3.3(m,3H),2.78(m,1H),2.6(d,1H),2.42(s,3H),2.08(m,2H),
MS: m/e 421(M+1),378(M−42).
分析:C24H24N2O5.1/2H2O C,67.05(67.12);H,5.78(5.63);N,6.1(6.5).
(+/−)−trans−4−[5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル(化合物番号33)
及び
(+/−)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル(化合物番号34)
化合物(32)(0.30g,0.71mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,)と反応させた。これにより、表題化合物(33)及び(34)を得た。
化合物(33):
収量: 0.033g(10%).
mp:分解>250℃.
IR cm−1: 3320,2210,1640.
1HNMR(CDCl3): δ 12.98(s,1H),8.35(d,2H),8.08(d,2H),7.2(s,1H),6.65(s,1H),3.38(m,1H),3.95(s,3H),3.5−3.2(m,2H),3.1(m,2H),2.65(m,1H),2.4(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e: 407(M+1).
分析:C23H22N2O5.1/2H2O C,63.96(63.73);H,5.46(5.81);N,5.63(5.46).
化合物(34):
収量: 0.1g(36%).
mp: 273−275℃.
IR cm−1: 3500,2220,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.26(d,2H),8.08(d,2H),7.1(s,1H),6.15(s,1H),4.05(m,1H),3.7−3.4(m,2H),2.95(m,3H),2.55(s,3H),2.25(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 393(M+1),376(M−18).
分析:C22H20N2O5.1/4H2O C,66.59(66.57);H,5.26(5.2);N,6.63(7.05).
(+)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル.(化合物番号35)
実施例8に記載したように、NaH(50%,0.762g,15.86mmol)存在下、メチル4−シアノベンゾエート(1.02g,6.34mmol)と反応した乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(0.98g,3.17mmol)は、表題化合物(35)を与えた。
収量: 0.56g(43%).
IR cm−1: 3400,2210,1640.
1HNMR(DMSO d6): δ 8.28(d,2H),8.05(d,2H),6.98(s,1H),6.7(s,1H),4.3(m,1H),4.0(s,3H),3.95(s,3H),3.55−3.4(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.65(m,1H),2.4(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 421(M+1),378(M−42).
(+)−trans−4−[5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル(化合物番号36)
及び
(+)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル.(化合物番号37)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5g,43.29mmol)と反応した化合物(35)(0.50g,1.19mmol)は、表題化合物(36)及び(37)を与えた。
化合物(36):
収量: 0.1g(20%).
mp: 117−119℃.
IR cm−1: 3420,2250,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.98(s,1H),8.35(d,2H),8.08(d,2H),7.2(s,1H),6.65(s,1H),4.3(m,1H),3.95(s,3H),3.5−3.2(m,3H),3.08(m,1H),2.6(m,1H),2.35(s,3H),1.98(m,2H).
MS: m/e 407(M+1),375(M−32).
分析:C23H22N2O5.1/2H2O C,64.44(64.39);H,5.11(5.6);N,6.31(6.53).
化合物(37):
収量: 0.19g(40%).
mp: 245−246℃.
IR cm−1: 3400,2240,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.28(d,2H),8.05(d,2H),7.1(s,1H),6.15(s,1H),4.0(m,1H),3.6−3.4(m,2H),3.0(m,3H),2.5(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 393(M+1),376(M−18).
分析:C22H20N2O5.1/2H2O C,63.38(63.0);H,5.22(5.52);N,6.64(6.67).
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号38)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(7)(1.5g,4.84mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(1.2g,50%,25mmol)存在下、メチル4−トリフルオロメチルベンゾエート(3.27g,16.02mmol)と反応させ、表題化合物(38)を得た。
収量: 0.7g(31.8%).
mp: 114−115℃
IR cm−1: 3450,1640.
1HNMR(CDCl3): δ 8.17(d,2H),7.78(d,2H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),4.38(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.7(dd,1H),3.38(d,1H),3.28(t,1H),2.75(q,1H),2.65(d,1H),2.44(s,3H),2.08(m,2H).
MS: m/e 464(M+1),421(M−42).
分析:C24H24F3NO5.H2O C,59.13(59.8);H,5.51(5.44);N,2.34(2.9).
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号39)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(4.5g,38.96mmol)を用いて、化合物(38)(0.5g,1.08mmol)を脱メチル化し、表題化合物(39)を得た。
収量: 0.28g,(59%).
mp: 238℃.
IR cm−1: 3350,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),8.33(d,2H),7.98(d,1H),7.08(s,1H),6.18(s,1H),4.05(m,1H),3.6−3.4(m,2H),3.0(m,3H),2.55(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 434(M−1),404(M−31).
分析:C22H20F3NO5 C,60.34(60.69);H,4.48(4.63);N,2.89(3.42).
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号40)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(0.8g,2.6mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(0.63g,50%,13.13mmol)存在下、メチル4−トリフルオロメチルベンゾエート(1.74g,8.53mmol)と反応させ、表題化合物(40)を得た。
収量: 1.0g(87%).
mp: 114−115℃
1HNMR(CDCl3): δ 8.15(d,2H),7.78(d,2H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),4.48(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.8(d,1H),3.46(m,2H),2.88(m,2H),2.55(s,3H),2.18(m,2H).
MS: m/e 464(M+1),432(M−31).
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号41)
実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(7g,60.60mmol)を用いて化合物(40)(0.7g,1.51mmol)を脱メチル化し、表題化合物(41)を得た。
収量: 0.28g(42%).
mp: 235−237℃
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.82(s,1H),8.35(d,2H),7.95(d,2H),7.08(s,1H),6.17(s,1H),4.05(m,1H),3.56(m,2H),2.98(m,3H),2.5(s,3H),2.25(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 436(M+1),404(M−32).
分析:C22H20F3NO5.2H2O C,55.79(56.04);H,4.53(5.1);N,2.91(2.97).
(−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号42)
乾燥DMF(35mL)中の化合物(13)(1g,3.24mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(0.776g,50%,16.16mmol)存在下、メチル4−トリフルオロメチルベンゾエート(2.1g,10.29mmol)と反応させ、表題化合物(42)を得た。
収量: 0.6g(40%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.15(d,2H),7.78(d,2H),6.72(s,1H),6.45(s,1H),4.42(m,1H),4.05(two singlets,6H),3.75(dd,1H),3.35(m,2H),2.78(m,2H),2.45(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 464(M+1),432(M−31).
(−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号43)
化合物(42)(0.5,1.08mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5g,43.29mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(43)を得た。
収量: 0.195g(42%).
mp: 234−236℃
IR cm−1: 3380,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.32(d,2H),7.95(d,2H),7.1(s,1H),6.15(s,1H),4.05(m,1H),3.58(m,2H),3.0(m,3H),2.5(s,3H),2.22(s,1H),1.95(s,1H).
MS: m/e 436(M+1),404(M−32).
分析:C22H20F3NO5.1/2H2O C,57.08(57.15);H,4.51(5.05);N,3.0(3.02).
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン(化合物番号44)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(1g,3.23mmol)を、実施例(8)に記載したように、NaH(50%,0.77g,16.04mmol)存在下、メチルベンゾエート(2.29g,16.84mmol)と反応させ、表題化合物(44)を得た。
収量: 0.49g(38.3%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.00(m,2H),7.5(m,3H),6.68(s,1H),6.45(s,1H),4.4(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.72(dd,1H),3.45(d,1H),3.35(m,1H),2.82(m,2H),2.48(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 395(M+).
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−フェニル−クロメン−4−オン.(化合物番号45)
化合物(44)(0.5g,1.27mmol)を、実施例9に記載したように、乾燥ピリジン塩酸塩(5g,43.29mmol)で処理し、表題化合物(45)を得た。
収量: 0.3g(64%).
mp: 212−215℃.
IR cm−1: 3420,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.9(s,1H),8.1(d,2H),7.62(m,3H),6.95(s,1H),6.18(s,1H),4.05(m,1H),3.55(m,2H),3.0(m,3H),2.52(s,3H),2.25(m,1H),1.95(m,1H).
MS: m/e 368(M+1),363(M−32).
分析:C21H21NO5.1/2H2O C,66.95(67.0);H,5.81(5.89);N,3.67(3.72).
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン.(化合物番号46)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(0.95g,3.07mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(0.741g,50%,15.43mmol)存在下、チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(2.25g,14.42mmol)で処理し、表題化合物(46)を得た。
収量: 0.5g(40%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.88(d,1H),7.55(d,1H),7.18(t,1H),6.55(s,1H),6.45(s,1H),4.38(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.75(dd,1H),3.45(m,2H),2.92(m,2H),2.58(s,3H),2.2(m,2H).
MS: m/e 402(M+1),369(M−31).
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン(化合物番号47)
の化合物(46)(0.29g,0.72mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(2.9g,25.11mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(47)を得た。
収量: 0.149g(55%).
mp: 218−220℃.
IR cm−1: 3340,1650.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.9(s,1H),8.08(d,1H),8.0(d,1H),7.32(t,1H),6.85(s,1H),6.2(s,1H),3.95(m,1H),3.58(m,2H),2.52(m,3H),2.65(s,3H),2.25(m,1H),2.15(m,1H).
MS: m/e 374(M+1),342(M−31).
分析:C19H19NO5S.1.5H2O C,57.11(56.96);H,5.03(5.5);N,3.44(3.49).
(+)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル.(化合物番号48)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(1.0g,3.24mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.776g,16.16mmol)存在下、エチル 2−メチル−4−シアノベンゾエート(1.34g,7.09mmol)と反応させ、表題化合物(48)を得た。
収量: 0.8g(57%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.76(d,1H),7.65(bs,2H),6.48(s,1H),6.35(s,1H),4.2(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.74(d,1H),3.4(d,1H),3.35(m,1H),2.86(d,1H),2.75(m,1H),2.5(two singlets,6H),2.08(m,2H).
MS: m/e 435(M+1),403(M−32).
(+)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル.(化合物番号49)
化合物(48)(0.6g,1.38mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(6g,51.95mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(49)を得た。
収量: 0.35g(62%).
mp: 145−147℃.
IR cm−1: 3400,2250,1670.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.52(s,1H),7.55(m,3H),6.25(two singlets,2H),4.05(m,1H),3.7(d,2H),3.34(m,1H),3.2(m,2H),3.05(m,1H),2.65(s,3H),2.55(m,1H),2.48(s,3H),2.32(m,1H),2.02(m,1H).
MS: m/e 407(M+1),375(M−32).
分析:C23H22N2O5.2H2O C,62.35(62.43);H,5.06(5.0);N,6.1(6.63).
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号50)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(7)(1.5g,4.85mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,1.16g,24.17mmol)存在下、メチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエート(3.11g,12.69mmol)と反応させ、表題化合物(50)を得た。
収量: 1.8g(73.6%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.55(d,1H),7.12(d,1H),6.9(dd,1H),6.4(two singlets,2H),4.15(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.85(s,3H),3.65(dd,1H),3.4(d,1H),3.15(m,1H),2.75(d,1H),2.5(m,1H),2.34(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 504(M+),472(M−31),394(M−111).
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号51)
及び
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号52)
化合物(50)(0.97g,1.92mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(15g,129.87mmol)を用いて、脱メチル化し、表題化合物(51)及び(52)をそれぞれ得た。
化合物(51):
収量: 0.2g(21.8%).
mp: 233−235℃
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),7.75(d,1H),7.35(d,1H),7.15(dd,1H),6.5(s,1H),6.15(s,1H),3.85(s,4H),3.65−3.2(m,2H),2.95(m,3H),2.5(s,3H),2.22(m,1H),1.85(m,1H).
MS: m/e 476(M+),458(M−18),444(M−32).
化合物(52):
収量: 0.14g(15.7%).
mp.: 256−258℃
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),7.6(d,1H),7.1(d,1H),6.94(dd,1H),6.4(s,1H),6.15(s,1H),3.8(m,1H),3.65−3.2(m,2H),3.0−2.8(m,3H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.85(m,1H).
MS: m/e 463(M+1),430(M−32).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号53)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(10)(1.9g,6.12mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,1.92g,40mmol)存在下、メチル2−ブロモ−5−メトキシベンゾエート(4.3g,17.55mmol)と反応させ、表題化合物(53)を得た。
収量: 2.0g(66%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.58(d,1H),7.33(d,1H),6.92(dd,1H),6.38(s,1H),6.48(s,1H),4.15(m,1H),4.0(s,3H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.62(dd,1H),3.35(bd,1H),3.1(t,1H),2.70(d,1H),2.5(m,1H),2.28(s,3H),1.9(m,2H).
MS: m/e 504(M+).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号54)
及び
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル ピロリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号55)
化合物(53)(1.7g,3.37mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(24g,236mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(54)及び(55)をそれぞれ得た。
化合物(54):
収量: 0.4g(25%).
mp: 233−235℃
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),7.8(d,1H),7.35(d,1H),7.1(m,1H),6.4(s,1H),6.2(s,1H),3.8(s,3H),3.8−3.2(m,3H),2.85(m,3H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.85(m,1H).
MS: m/e 476(M+1)
化合物(55):
収量: 0.23g(15%).
mp.: 256−258℃
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),7.75(d,1H),7.1(d,1H),6.9(m,1H),6.5(s,1H),6.2(s,1H),3.8(s,1H),3.6−3.2(m,2H),3.1(m,2H),2.8(m,1H),2.48(s,3H),2.22(m,1H),1.9(m,1H).
MS: m/e 460(M−1).
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号56)
乾燥DMF(20mL)中の化合物(7)(1.26g,3.59mmol)を、実施例26に記載したように、NaH(50%,0.72g,15mmol)存在下、3,5−ビス−(トリフルオロメチル)−1−ベンゾイルクロリド(1g,3.62mmol)と縮合させ、表題化合物(56)を得た。
収量: 0.85g
1 HNMR(CDCl3): δ 8.52(s,2H),8.0(s,1H),7.75(s,1H),6.5(s,1H),4.42(m,1H),4.05(two singlets,6H),3.75(dd,1H),3.3(m,2H),2.9−2.6(m,2H),2.45(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 532(M+1).
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号57)
化合物(56)(0.71g,1.34mmol)を、実施例(9)に記載したように、ピリジン塩酸塩(7.1g,61.47mmol)と反応させ、表題化合物(57)を得た。
収量: 0.4g(59%).
mp: 228−230℃.
IR cm−1: 3400,1650.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.8(s,1H),8.72(s,2H),8.4(s,1H),7.32(s,1H),6.2(s,1H),4.0(m,1H),3.55(m,2H),3.2−2.9(m,3H),2.5(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 504(M+1),486(M−18).
分析:C23H19F6NO5,C,54.1(54.8);H,4.13(3.8);N,2.82(2.78).
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号58)
乾燥DMF(30mL)中の化合物(10)(1g,3.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.776g,16.2mmol))存在下、メチル2−クロロ−5−メチルベンゾエート(3.97g,21.5mmol)と反応させ、表題化合物(58)を得た。
収量: 0.537g(37.4%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.58(s,1H),7.4(d,1H),7.2(d,2H),6.55(s,1H),6.45(s,1H),4.2(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.65(dd,1H),3.4(d,1H),3.18(m,1H),2.75(d,1H),2.55(m,1H),2.4(two singlets,6H),2.05(m,2H).
MS: m/e 444.5(M+)
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号59)
化合物(58),(0.48g,1.1mmol)を、実施例(9)に記載したように、ピリジン塩酸塩(5g,43.3mmol)と反応させ、表題化合物(59)を得た。
収量: 0.31g(68%).
mp: 206−208℃.
1HNMR(CDCl3): δ 12.59(s,1H),7.35(t,2H),7.18(d,1H),6.35(s,1H),6.2(s,1H),4.05(d,1H),3.72(m,2H),3.15(m,2H),2.9(q,1H),2.6(s,3H),2.35(s,4H),1.9(m,1H).
IR cm−1: 3200,1735
MS: m/e 415(M+1),384(M−31)
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号61)
2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(2.85g,12.5mmol)を、0℃、N2雰囲気下、撹拌しながら、乾燥ピリジン(25mL)中の化合物(6)(2.2g,6.27mmol)の溶液に加えた。POCl3(5.2mL,8.73g,57.32mmol)を滴下し、反応混合物を0〜5℃で、1.5時間、撹拌した。次いで、それを、砕氷に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液で処理し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。微量のピリジンを、高真空下除去し、(+)−trans−2−ブロモ−5−ニトロ−安息香酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステル(化合物番号60)(3.62g,6.25mmol)(粘性油)を得、それを、実施例26に記載したように、乾燥1,4−ジオキサン(50mL)中のNaH(50%,1.5g)を用いてin situで表題化合物(61)に変換した。
収量: 0.13g(4%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.5(d,1H),8.22(dd,1H),7.9(d,1H),6.45(two singlets,2H),4.18(m,1H),4(two singlets,6H),3.65(dd,1H),3.35(d,1H),3.15(m,1H),2.72(m,1H),2.5(m,1H),2.32(s,3H),2.02(m,2H).
MS: m/e 519(M+).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル ピロリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号62)
化合物(61)(0.12g,0.23mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1.2g,10.39mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(62)を得た。
収量: 0.07g(61%)
IR cm−1: 3350,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.4(s,1H),8.45(d,1H),8.2(dd,1H),7.62(d,1H),6.48(s,1H),6.2(s,1H),4.02(m,1H),3.7(m,2H),3.4−2.9(m,2H),2.6(s,3H),2.32(m,1H),1.9(m,2H).
MS: m/e 491
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−ピリジン−3−イル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号64)
化合物(6)(4.2g,11.97mmol)を、実施例50に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン(25mL)及びPOCl3(4.4mL,7.35g,47.88mmol)存在下、2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸(3.78g,24mmol)と反応させた。in situで得られたtrans−2−クロロ−ニコチン酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステル(63)を、実施例26に記載したように、1,4−ジオキサン(50mL)中のNaH(50%,2.44g,50.83mmol)を用いて、表題化合物(64)に変換した。
収量: 0.63g(12%).
1HNMR(CDCl3)): δ 8.52(d,1H),8.25(d,1H),7.42(m,1H),6.45(s,1H),6.12(s,1H),6.18(s,1H),4.05(two singlets,6H),3.65(d,1H),3.35(d,1H),3.18(t,1H),2.8−2.5(m,2H),2.3(s,3H),2.08(m,2H).
MS: m/e 431(M+1),399(M−32).
(+)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号65)
化合物(64)(0.58g,1.35mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5.8g,50.22mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(65)を得た。
収量: 0.1g(18%).
mp: 125−127℃.
IR cm−1: 3380,1660.
1HNMR(CDCl3+DMSO d6): δ 12.5(s,1H),8.5(dd,1H),8.0(d,1H),7.4(dd,1H),6.45(s,1H),6.28(s,1H),4.1(m,1H),3.7(m,2H),3.25(m,3H),2.65(s,3H),2.35(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 403(M+1).
分析:C20H19ClN2O5.H2O C,57.29(57.17);H,5.1(5.01);N,6.36(6.66);Cl,8.94(8.44).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号66)
(+/−)−trans−酢酸3−(3−アセチル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメチルエステル(1.65g,4.7mmol)を、実施例50に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン(25mL)及びPOCl3(2.1mL,23.43mmol)存在下、2−クロロ−3−ピリジンカルボン酸(2.44g,15.49mmol)と反応させ、trans−2−クロロ−ニコチン酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステルを得た。これを、実施例26に記載したように、1,4−ジオキサン(25mL)中のNaH(1.29g,26.86mmol)を用いて、表題化合物(66)にin situで変換した。
収量: 0.38g(19%).
1HNMR(CDCl3)): δ 8.55(d,1H),8.22(d,1H),7.45(m,1H),6.7(s,1H),6.48(s,1H),4.25(m,1H),4.02(two singlets,6H),3.7(dd,1H),3.4(d,1H),3.24(s,1H),2.9−2.6(m,2H),2.45(s,3H),2.15(m,2H).
MS: m/e 431(M+1),399(M−32).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号67)
化合物(66)(0.3g,0.69mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,25.97mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(67)を得た。
収量: 0.072g(25%).
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),8.68(d,1H),8.25(m,1H),7.65(m,1H),6.65(s,1H),6.15(s,1H),3.95−3.2(m,3H),3.0−2.7(m,3H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.85(m,1H).
MS: m/e 403(M+1),385(M−18),371(M−32).
分析:C20H19ClN2O5.H2O C,57.29(57.17);H,5.1(5.01);N,6.36(6.66);Cl,8.94(8.44).
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−ニトロ−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号69)
化合物(6)(5.19g,14.79mmol)を、実施例50に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン(35mL)及びPOCl3(5.5mL,23.43mmol)存在下、4−ニトロ安息香酸(5.01g,30mmol)と反応させ、trans−4−ニトロ−安息香酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステル(化合物番号68)を得た。これを、実施例26に記載したように、1,4−ジオキサン(90mL)中のNaH(50%,3.41g,71.04mmol)を用いて、表題化合物(69)にin situで変換した。
収量: 1.9g(30%).
1HNMR(CDCl3+DMSO d6): δ 8.3(d,2H),8.18(d,2H),6.7(s,1H),6.4(s,1H),4.32(m,1H),3.98(two singlets,6H),3.68(dd,1H),3.3(m,2H),2.85−2.5(m,2H),2.45(s,3H),2.08(m,2H).
MS: m/e 441(M+1),423(M−18),411(M−31).
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン 3−イル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号70)
化合物(69)(1.9g,4.32mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(19g,164.5mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(70)を得た。
収量: 1.2g(75%).
mp: 275−277℃.
IR cm−1: 3500,1660,1540.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),8.35(s,4H),7.1(s,1H),6.15(s,1H),4.15(m,1H),3.6(m,2H),3.05(m,3H),2.55(s,3H),2.25(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 413(M+1),381(M−31),365(M−46).
分析:C21H20N2O7,C,61.48(61.16);H,4.68(4.89);N,6.81(6.79).
(+)−trans−2−(4−アミノ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号71)
化合物(70)(1g,2.43mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、触媒としてPd−C(10%,0.05g)を用いて35psiで水素化を2時間行った。次いで、Pd−Cを濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体生成物を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の5%メタノール+1%液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物(71)を得た。
収量: 0.72g(77%).
mp: 172−174℃.
IR cm−1: 3340,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 13.2(s,1H),7.8(d,2H),6.7(d,2H),6.6(s,2H,exch)),6.1(two singlets,2H),4.0(m,1H),3.6−3.3(m,2H),3.1−2.85(m,3H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.98(m,1H).
MS: m/e 383(M+1),365(M−17),351(M−32).
分析:C21H22N2O5.1/2H2O,C,63.88(64.4);H,5.92(5.92);N,7.12(7.15).
2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(化合物番号72)
混合物の温度を5℃未満に維持しながら、2−ブロモ安息香酸(10g,49.75mmol)を、撹拌しながら氷冷ニトロ化混合物(98%H2SO4,25mL及び69%HNO3,12mL)に分けて加えた。反応混合物を、5℃未満で1時間撹拌した。それを氷水(200mL)に注いだ。得られた白色結晶性生成物(72)を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量: 7.5g(66%).
1HNMR(CDCl3): δ 8.68(d,1H),8.15(dd,1H),7.85(d,1H).
MS: m/e 246(M+).
5−アミノ−2−ブロモ−安息香酸メチルエステル(化合物番号73)
氷酢酸(75mL)を、撹拌しながら、40〜50℃で、水(120mL)中の化合物(72)(15g,57.62mmol)及び鉄粉(15g,0.267mol)の混合物に滴下した。反応混合物を、室温で1時間激しく撹拌した。それを、水(200mL)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性化し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、表題化合物(73)を得た。
収量: 12g(90%).
NMR(CDCl3): δ 7.38(d,1H),7.14(d,1H),6.65(m,1H),3.99(s,3H)
MS: m/e 231(M+),199(M−32),150(M−80).
2−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号74)
化合物(73)(12g,52.1mmol)を、0℃で10%水性硫酸(110mL)に加えた。NaNO2(4.3g,62.32mmol)の水溶液(40ml)を、0〜5℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を10分撹拌し、次いで、それを、Cu2O(6.8g,47.55mmol)含有の硫酸銅(156g,1L,625mmol)の氷冷水溶液に加えた。生じた混合物を、0℃で10分撹拌した。それを、水で希釈し、EtOAc(3×500mL)を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥(無水Na2SO4)した水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル(60〜80℃)中2%EtOAcを用いて精製し、表題化合物(74)を得た。
収量: 6.5g(53%).
NMR(CDCl3): δ 7.5(d,1H),7.35(d,1H),6.85(m,1H),5.35(bs,−OH),3.95(s,3H).
MS: m/e: 231(M+),198(M−32).
2−ブロモ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号75)
化合物(74)(6.5g,28.1mmol)を、乾燥N2雰囲気下、乾燥1,4−ジオキサン(50mL)に溶解した。この溶液に、NaH(50%,3.37g,70.20mmol)を、室温で分けて加えた。反応混合物を、室温で10分撹拌した。硫酸ジメチル(4mL,5.31g,40.48mmol)を加え、反応混合物を、50℃で1時間撹拌した。それを氷水に注ぎ、6N HClを用いて酸性化し、EtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル(pet ether)(60〜80℃)中5%EtOAcを用いて精製し、表題化合物(75)を得た。
収量: 3.9g(57%).
NMR(CDCl3): δ 7.55(d,1H),7.32(d,1H),6.9(m 1H),3.95(s,3H),3.8(s,3H).
MS: m/e 246(M+1),215(M−31).
2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸(化合物番号76)
2−クロロ安息香酸(2g,12.7mmol)を、1:1 HNO3(70%)及びH2SO4(98%)から調製したニトロ化混合物(20mL)に、室温で撹拌しながら加えた。それを1時間撹拌し、氷水に注いだ。得られた表題化合物(76)を濾過し、乾燥した。
収量: 2.0g(95%).
NMR(CDCl3): δ 8.6(s,1H),8.2(d,1H),7.6(d,1H).
MS: m/e 200.9(M−1).
2−クロロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号77)
2−クロロ−5−ニトロ安息香酸(76)(11g,54.5mmol)を、メタノール(100mL)に溶解した。濃H2SO4(2mL)をゆっくりと加え、反応混合物を4時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を室温に冷却させた。それを砕氷に注いだ。有機生成物を、ジエチルエーテル(2×200mL)を用いて抽出した。有機抽出物を水、10%水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、表題化合物(77)を得た。
収量: 12g(100%).
NMR(CDCl3): δ 8.6(s,1H),8.2(d,1H),7.6(d,1H),3.9(s,3H).
MS: m/e 214.9(M−1).
5−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号78)
化合物(77)(12g,55.6mmol)を、CHCl3:MeOH(4:1)(50mL)の混合物に溶解し、触媒としてPd−C(10%,0.2g)を用いて水素化を行い、表題化合物(78)を得た。
収量: 10.1g(95%).
NMR(CDCl3): δ 7.1(d,1H),7.05(d,1H),6.8(dd,1H),3.8(s,3H).
MS: m/e 185.03(M+).
2−クロロ−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号79)
NaNO2の溶液(50mL水中、3.69g,53.4mmol)を、0〜5℃の間の温度を保ちながら、HCl(10%,90mL)中のメチル5−アミノ−2−クロロベンゾエート(78)(9g,48.5mmol)の撹拌懸濁液に滴下した。反応混合物を10分撹拌し、フルオロホウ酸溶液(70%,過剰)を混合物に加えた。ジアゾニウムフルオロボレート塩の沈殿が分離した。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いで、この塩の熱分解を、140℃で15〜20分行った。残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル(60〜80℃)中10%CHCl3を用いて精製し、表題化合物(79)を得た。
収量: 2.8g(30%).
NMR(CDCl3): δ 3.95(s,3H),7.15(m,1H),7.4(m,1H),7.55(dd,1H).
MS: m/e 189.99(M+1).
2−クロロ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号80)
化合物(78)(9g,48.5mmol)に、実施例(61)に記載したように、水(50mL)及びH2SO4(10%,100mL)中のNaNO2(4.5g 48.5mmol)を用いてジアゾ化を行った。過剰亜硝酸を尿素で中和した。反応混合物を、0℃で水(900mL)中のCuSO4.5H2O(144g,577mmol)及びCu2O(5.22g,41.4mmol)の懸濁液に注いだ。反応混合物を、0〜5℃で15分撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(200mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル(60〜80℃)中10%EtOAcを用い精製し、表題化合物(80)を得た。
収量: 4g(44%).
NMR(CDCl3): δ 3.9(s,3H),6.9(dd 1H),7.25(d,1H),7.3(t,1H).
MS: m/e 187.93(M+1).
2−クロロ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号81)
実施例64に記載したように、化合物(80)(4g,21.4mmol)に、NaH(50%,1g)、溶媒として乾燥1,4−ジオキサン(20mL)、及び硫酸ジメチル(5.4g,42.8mmol)を用いてメチル化を行った。シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル(60〜80℃)中20%EtOAcを用いる精製により、表題化合物(81)を得た。
収量: 4.1g,(96%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.7(s,3H),3.9(s,3H),6.9(dd,1H),7.25(d,1H),7.3(t,1H).
2−クロロ−5−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル(化合物番号82)
実施例65からの化合物(76)(4g,19.8mmol)に、4時間、水性HCHO(40%,8mL)及びHCOOH(100%,8mL)を用いるメチル化条件下、水素化(40psi,Pd−C(10%,50mg)を行った。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物(82)を得た。
収量: 4g(95%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.0(s,6H),3.9(s,3H),6.9(d,1H),7.3(t,1H),7.35(d,1H).
MS: m/e 213(M+).
2−クロロ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号83)
2−クロロ−4−ニトロ安息香酸(50g,248mmol)に、実施例66に記載した手順に従ってメタノール(500mL)及びH2SO4(98%,15mL)を用いてメチル化を行い、表題化合物(83)を得た。
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号84)
化合物(83)(50g,232mmol)に、実施例67で記載したように、還元を行い、表題化合物(84)を得た。
収量: 40g(93%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.7(s,3H),6.5(dd,1H),6.7(s,1H),7.8(d,1H).
MS: m/e 186.06(M+).
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号85)
10%水性H2SO4(80mL)中に懸濁した化合物(84)(7.9g,42.5mmol)を、実施例69に記載したように、NaNO2(3.5g,35mL水中52.1mmol)と反応させた。それを、同一手順で記載したように、水(800mL)中のCuSO4.5H2O(128g,513mmol)及びCu2O(5.5g,38.4mmol)の溶液で処理し、表題化合物(85)を得た。
収量: 2.5g(31%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.9(s,3H),6.75(d,1H),6.95(s,1H),7.89(d,1H).
2−クロロ−4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物番号86)
乾燥ジオキサン(50mL)中の化合物(85)(2.8g,15mmol)の溶液に、NaH(50%,1.44g,30mmol)及びDMS(3.78g,30mmol)を加えた。それを、1時間、60〜65℃で撹拌した。それを氷水に注ぎ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、表題化合物(86)を得た。
収量: 2.5g(83%)
NMR(CDCl3): δ 7.85(d,1H),6.95(s,1H),6.75(d,1H),3.9(s,3H),3.85(s,3H).
MS: m/e 202.95(M+1).
2−クロロ−4−シアノ−安息香酸メチルエステル(化合物番号87)
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(25g,72.7mmol)を10%水性H2SO4(150mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水(50mL)中のNaNO2(11.15g,16.88mmol)の溶液を、0〜5℃の間の温度を維持しながら滴下した。混合物を10分撹拌し、過剰の亜硝酸を、飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した。次いで、生じた混合物を、水(200mL)中のCuCN(13.87g,155mmol)及びKCN(10.07g,155mmol)のあらかじめ冷却した(0〜5℃)懸濁液に加えた。それを10分撹拌し、次いで室温に到達させた。それを、0.5時間撹拌し、最終的に0.5時間スチームバスで加熱した。次いで、過剰の飽和FeCl3溶液を反応混合物に加えた。それをEtOAc(200mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3:石油エーテル(60〜80℃)(1:1)を用いて精製し、表題化合物(87)を得た。
収量: 12g(84%).
1HNMR(CDCl3): δ 4.0(s,3H),7.6(d,1H),7.75(s,1H),7.9(d,1H).
MS: m/e: 196.88(M+1).
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号88)
化合物(84)(10g,54mmol)に、実施例74に記載したように、HBr(48%,16mL,水150mL)及びNaNO2(4.1g,20mL水中の59.4mmol)を用いてジアゾ化を行った。形成されたジアゾニウム塩を、HBr(48%,5mL,水100mL)中のCuBr(4.25g,29.6mmol)のホット(70〜80℃)溶液に注いだ。反応混合物を、室温で15分撹拌した。それを、ジエチルエーテル(3×100mL)を用いて抽出し、処理し、実施例74に記載したように精製し、表題化合物(88)を得た。
収量: 8.0g(59%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.95(s,3H),7.45(d,1H),7.65(s,1H),7.75(d,1H).
MS: m/e 249.8(M−1).
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(化合物番号89)
化合物(78)(10g,54mmol)を、実施例76に記載した手順と試薬の量を用いジアゾ化し、表題化合物(89)を得た。
収量: 8.0g(59%).
1HNMR(CDCl3): δ 3.95(s,3H),7.35(m,1H),7.7(d,1H),7.95(d,1H).
MS: m/e 249.88(M−1).
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号90)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(7)(0.7g,2.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.272g)存在下、2−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.13g,6.8mmol)と反応させて、表題化合物(90)を得た。
収量: 0.4g(41%).
1HNMR(CDCl3): δ 2.1(m,2H),2.65(s,3H),2.85(m,2H),3.4(m,1H),3.64(d,1H),3.67(d,1H),3.95(two singlets,9H),4.25(m,1H),5.95(s,1H),6.45(s,1H),7.0(d,1H),7.1(t,1H),7.45(t,1H),8.0(d,1H).
MS: m/e 426.06(M+1).
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−クロメン−4−オン.(化合物番号91)
化合物(90)(0.4g 0.9mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(6g,52.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(91)を得た。
収量: 0.1g(22%).
mp: 212−213℃.
IR cm−1: 3400,1650.
MS: m/e 384.15(M−1).
分析:C,59.32(58.87);H,5.35(5.88);N,3.74(3.26).
(+)−trans−3−クロロ−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル.(化合物番号92)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(0.7g,2.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.272g)存在下、メチル2−クロロ−4−シアノベンゾエート(0.885g,4.5mmol)と反応させ、表題化合物(92)を得た。
収量: 0.31g(31%).
1HNMR(CDCl3): δ 2.1(m,2H),2.65(s,3H),2.85(m,2H),3.4(m,1H),3.64(d 1H),3.67(d,1H),3.95(two singlets,6H),4.25(m,1H),6.45(s,1H),7.05(s,1H),7.25(s,1H),7.4(d 1H),8.3(d,1H).
MS: m/e 455.12(M+1).
(+)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]ベンゾニトリル(化合物番号93)
化合物(92)(0.3g,0.6mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,26.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(93)を得た。
収量: 0.12g(46%).
mp: 237−239℃.
IR cm−1: 3450,2210,1650
1HNMR(DMSO d6): δ 13.0(s,1H),8.05(d,1H),7.25(m,2H),7.2(s,1H),6.2(s 1H),4.04(m,1H),2.65(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 426.86(M−1)
分析:C22H19ClN2O5.1/2H2O,C,60.47(60.60);H,5.07(4.62);N,7.36(6.42);Cl,8.88(8.13)
(+)−trans−2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号94)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(10)(0.7g,2.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.271g,11.3mmol)存在下、メチル4−ブロモ−2−クロロベンゾエート(88)(1.13g,4.5mmol)と反応させ、表題化合物(94)を得た。
収量: 0.3g(27%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.55(d,1H),6.55(s,1H),6.45(s 1H),4.15(m,1H),4.05(two singlets,6H),3.7(m,1H),3.4(t 1H),3.25(m,1H),2.7(m,2H),2.4(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 509.95(M+1).
(+)−trans−2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号95)
化合物(94)(0.3g,0.59mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,26.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(95)を得た。
収量: 0.1g(35%).
mp: 155−156℃.
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO−d6): δ 12.7(s,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.8(s,1H),6.55(s,1H),6.12(s,1H),3.8(m,1H),3.5(m,3H),2.3(m,2H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.9(m,1H).
MS: m/e 482.9(M+1).
分析:C21H19BrClNO5.H2O:C,50.81(50.69);H,4.27(4.25);N,(2.98(2.81);ハロゲン(Cl+Br),23.97(23.18).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号96)
乾燥DMF(15mL)中の化合物(7)(0.8g,2.58mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.31g,12.9mmol)存在下、エステル(82)と反応させ、表題化合物(96)を得た。
収量: 0.150g(12%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.68(d,1H),6.75(d,1H),6.66(m,1H),6.4(s,1H),6.0(s,1H),3.7(m,2H),3.0(s,6H),2.9(m,2H),2.65(s,3H),2.2(m,2H).
MS: m/e 471.08(M−1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メチルアミノ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号97)
化合物(96)(0.25g,0.53mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(2.5g,21.6mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(97)を得た。
収量: 0.04g,(17%).
MP: 208−210℃.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.75(s,1H),7.4(d,1H),6.6(d,1H),6.5(d,1H),6.38(s,1H),6.2(s,1H),3.8(m,2H),3.3(m,2H),3.0(m,2H),2.8(d,3H),2.6(s,3H),2.35(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 431.42(M+1).
分析:C22H23ClN2O5.3H2O C,54.83(54.49);H,5.58(6.02);N,5.33(5.77).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号98)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(7)(1.0g,3.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.388g,16mmol)存在下、メチル2−クロロ−4−メトキシベンゾエート(86)(1.29g,6.4mmol)と反応させ、表題化合物(98)を得た。
収量: 0.28g(19%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(d,1H),7.02(s,1H),6.9(d,1H),6.55(s,1H),6.45(s,1H),4.2(m,1H),4.05(two singlets,6H),3.86(s,3H),3.7(dd,1H),3.45(d,1H),3.2(m,1H),2.8(d,1H),2.7(d,1H),2.4(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 460.23(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号99)
化合物(98)(0.25g,0.54mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(4.0g,34.6mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(99)を得た。
収量: 0.1g(44%).
mp:>300℃
IR cm−1: 3400,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.4(d,1H),6.9(s 1H),6.8(d,1H),6.35(s,1H),6.25(s,1H),4.1(m,1H),3.8(d,1H),3.6(m,1H),3.4(m,2H),3.2(m,1H),2.7(s,3H),2.2(m,2H).
MS: m/e 416.22(M−1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号100)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(7)(1.0g,3.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.388g,16mmol)存在下、化合物(79)(1.22g,6.4mmol)と反応させ、表題化合物(100)を得た。
収量: 0.9g(63%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.55(m,1H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),6.6(s,1H),6.45(s 1H),4.25(m,1H),4.05(two singlets 6H),3.7(d,1H),3.4(d,1H),3.3(m,1H),2.8(d,1H),2.6(m,1H),2.5(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 448.21(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号100)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(7)(1.0g,3.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.388g,16mmol)存在下、化合物(79)(1.22g,6.4mmol)と反応させ、表題化合物(100)を得た。
収量: 0.9g(63%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.55(m,1H),7.46(m,1H),7.15(m,1H),6.6(s,1H),6.45(s 1H),4.25(m,1H),4.05(two singlets 6H),3.7(d,1H),3.4(d,1H),3.3(m,1H),2.8(d,1H),2.6(m,1H),2.5(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 448.21(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号101)
化合物(100)(0.8g,1.78mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(8.0g,69.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(101)を得た。
収量: 0.45g(60%).
mp: 253−254℃
IR cm−1: 3450,1665.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.8(m,2H),7.55(m,1H),6.55(s,1H),6.15(s,1H),3.9(m,1H),3.6(m,3H),2.9(m,2H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.9(m,1H).
MS: m/e 420.31(M+1).
分析:C21H19ClFNO5 C,60.2(60.08);H,4.53(4.56);N,3.86(3.34);Cl,8.17(8.44).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号102)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(7)(1.0g,3.2mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,0.776g,16.0mmol)存在下、化合物(81)(1.3g,6.4mmol)と反応させ、表題化合物(102)を得た。
収量: 0.8g(54%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.4(d,1H),7.18(s,1H),6.95(m,1H),6.46(s,1H),6.42(s,1H),4.2(m,1H),4.05(two singlets 6H),3.85(s,3H),3.6(d,1H),3.45(d,1H),3.2(m,1H),3.0(s,1H),2.8(d,1H),2.6(m,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 460.36(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号103)
及び
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号104)
化合物(102)(0.75g,1.63mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(8.0g,69.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(103)及び(104)を得た。
化合物(103)
収量: 0.05g(7%)
mp: 220−221℃
IR cm−1: 3450,1655.
1HNMR(CDCl3): δ 12.6(s,1H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),7.0(m,1H),6.45(s,1H),6.3(s,1H),4.2(m,1H),3.85(s,3H),3.4(m,1H),3.3(m,1H),3.2(m,1H),2.7(s,3H),2.65(m,1H),2.4(m,1H),2.1(m,1H).
MS: m/e 430.19(M−1).
分析:C22H22ClNO6.2H2O,C,56.6(56.47);H,4.76(5.60);N,2.45(2.99).
化合物(104):
収量: 0.3g(44%).
mp: 266−267℃
IR cm−1: 3500,1660.
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.47(d,1H),7.12(s,1H),7.0(m,1H),6.45(s,1H),6.25(s,1H),3.35(m,1H),3.5(m,3H),3.0(m,2H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.9(m,1H).
MS: m/e 416(M−1).
分析:C21H20ClNO6.1/2H2O,C,59.48(59.09);H,4.88(4.95);N,3.53(3.28);Cl,8.0(8.3).
(+/−)−trans−1−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4,6−ジメトキシ−フェニル]−エタノン(化合物番号105)
化合物(2)(15g,53.4mmol)を、室温で一晩、BF3.Et2O(37.9g,267mmol)の存在下、無水酢酸(27.2g,269mmol)と反応させた。反応混合物を砕氷に注ぎ、飽和Na2CO3溶液を用いて塩基性にした。それを、CHCl3(200mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた固体を、55〜60℃で1時間、5%水性NaOH(85mL)で処理した。それを、氷水(100mL),酢酸(pH5)で処理し、次いで、生成物の沈殿が完了するまで、水性Na2CO3を用いて塩基性にした。濾過により表題化合物(105)を得、それを、水で洗浄し、乾燥した。
収量: 9g(54.5%).
1HNMR(CDCl3): δ 5.98(s,1H),4.45(m,1H),3.90(d,6H),3.25(dd,1H),3.1(t,1H),2.95(d,1H),2.6(s,3H),2.35(s,3H),2.1(t,1H),1.95(t,1H),1.58(m,2H).
MS: m/e 310(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(3−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号106)
乾燥DMF(50mL)中の化合物(105)(9g,29mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,6.99g,161.6mmol)存在下、メチル2−クロロベンゾエート(16.5g,96.7mmol)と反応させ、表題化合物(106)を得た。
収量: 7.5g(60%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.65(d,1H),7.55−7.4(m,3H),6.4(d,2H),4.55(m,1H),3.95(s,6H),3.45(t,1H),3.35−3.2(m,2H),2.95(d,1H),2.4(s,3H),2.0(m,1H),1.6(d,2H).
MS: m/e 429.05(M−1).
(+/−)−trans−8−(2−アジドメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号107)
Et3N(0.705g,7mmol)を、(0〜5℃)で撹拌しながら、乾燥CH2Cl2(25mL)中の化合物(106)(1.5g,3.5mmol)の溶液に加え、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.479g,4.1mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を、氷浴中で30分撹拌し、氷水に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出し、ブライン、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、シロップを得た。それを、NaN3(0.57g,8.7mmol)で処理したDMF(25mL)に溶解し、60〜70℃で2時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、CHCl3(100mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、表題化合物(107)を得、それを、シリカゲル及び溶出液としてEtOAc:石油エーテル(pet ether)(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量: 0.6g(37%).
IR cm−1: 2160,1640.
1HNMR(CDCl3): δ 7.6(d,1H),7.36−7.5(m,3H),6.46(d,2H),4.05(hump,1H),4.05(d,6H),3.45(two doublets,1H),3.3−3.1(hump,2H),2.7(m,1H),2.43(m,1H),2.35(s,3H),2.2(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 455.09(M−1).
(+/−)−trans−8−(2−アミノメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号108)
化合物(107)(0.6g,1.6mmol)及びPh3P(0.414g,1.58mmol)を、水(0.1mL)含有のTHF(10mL)に溶解した。生じた溶液を、12時間撹拌した。それを濃縮し、得られた残渣に、シリカゲル及び溶出液としてCHCl3中の5%IPA+1%液体アンモニアを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物(108)を得た。
収量: 0.45g(81%)
1H NMR(CDCl3): δ 7.6−7.45(m,4H),6.45(s,2H),4.0(d,6H),3.95(m,1H),3.08(t,1H),2.75(dd,1H),2.58(d,1H),2.5(m,1H),2.35(m,1H),2.25(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 429.03(M−1).
(+/−)−trans−8−(2−アミノメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号109)
化合物(108)(0.45g,1.0mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5.0g,43.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(109)を得た。
収量: 0.25g(62%)
mp: 218−219℃
IR cm−1: 3450,1660
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.7−7.5(m,4H),6.2(s,1H),5.8(s,1H),3.55(m,1H),2.85−2.65(m,3H),2.38(m,1H),2.2(s,3H),2.05(m,1H),1.9(m,2H).
MS: m/e 400.95(M−1).
分析:C21H21ClN2O4,C,62.52(62.92);H,5.28(5.28);N,7.24(6.99);Cl,8.51(8.84).
(+/−)−trans−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−イル}−アセトニトリル.(化合物番号110)
Et3N(0.352g,3.5mmol)を、(0〜5℃)で撹拌しながら、乾燥CH2Cl2(20mL)中の化合物(106)(1.0g,2.3mmol)の溶液に加え、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.319g,2.8mmol)を滴下した。次いで、反応混合物を、(0〜5℃)で30分撹拌し、CHCl3(100mL)で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。残渣をイソプロパノール(20mL)に溶解し、KCN(0.925g,14.2mmol)で処理した。次いで、反応混合物を80℃で1時間、撹拌した。水性FeCl3を加え、過剰のKCNを破壊した。それを、水性Na2CO3で塩基性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出し、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の30%EtOAc+1%液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物(110)を得た。
収量: 0.5g(49.5%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.6(d,1H),7.55−7.35(m,3H),6.45(d,2H),4.05(d,6H),3.9(m,1H),3.1(t,1H),2.78(m,1H),2.4(m,2H),2.35(s,3H),2.18(m,1H),2.0(m,1H),1.8(m,1H).
MS: m/e 437.9(M−1).
(+/−)−trans−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−イル}−アセトニトリル.(化合物番号111)
化合物(110)(0.45g,1.0mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(4.5g,39.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(111)を得た。
収量: 0.35g(85%)
mp: 107−108℃
IR cm−1: 3400,2300,1650
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.75(d,1H),7.6−7.4(m,3H),6.5(s,1H),6.3(s,1H),4.15(d,1H),3.55(t,1H),3.35(t,1H),2.8−2.4(m,4H),2.6(s,3H),2.0(m,1H)
MS: m/e 411(M+1)
分析:C22H21ClN2O4,C,64.22(64.00);H,4.74(5.13);N,6.54(6.79);Cl,8.93(8.59).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号112)
CHCl3(20mL)中の化合物(106)(0.7g,1.6mmol)を、実施例98に記載したように、トリエチルアミン(0.3g,2.8mmol)で、次いでメタンスルホニルクロリド(0.28g 2.4mmol)で処理した。得られたスルホニルエステルをイミダゾール(0.44g,6.5mmol)と反応させ、表題化合物(112)を得た。
収量: 0.35g(46%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.54−7.3(m,5H),6.77(s,1H),6.67(s,1H),6.4(d,2H),4.0 two singlets 6H,3.9(m,1H),3.8(m,1H),3.1(m,2H),2.4(m,1H),2.25(s,3H),2.1(m,1H),1.9(m,2H).
MS: m/e 480.04(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号113)
化合物(112)(0.3g,0.625mmol)及びピリジン塩酸塩(3.0g,26.0mmol)の混合物を、実施例9に記載したように加熱し、表題化合物(113)を得た。
収量: 0.15g(53%)
mp: 249−250℃
IR cm−1: 3500,1670
1HNMR(DMSO d6): δ 12.7(s,1H),7.67(s,1H),7.6−7.4(m,4H),6.97(s,1H),6.87(s,1H),6.45−6.3(d,2H),4.25(m,1H),4.05(m,1H),3.88(m,1H),3,45(m,1H),2.95(m,2H),2.5(s,3H),2.28(m,1H),2.0(m,1H).
MS: m/e 451.96
分析:C24H22ClN3O4,C,63.97(63.79);H,5.10(4.91);N,8.96(9.30);Cl,7.99(7.85).
(+/−)−trans−2−[2−クロロ−フェニル−8−(2−メルカプトメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号114).
CHCl3(20mL)中の化合物(106)(1.0g,2.3mmol)を、実施例98に記載したように、トリエチルアミン(0.3g,2.8mmol)で、次いでメタンスルホニルクロリド(0.319g,2.8mmol)で処理した。得られたスルホニルエステルをチオウレア(0.7g,9.2mmol)と反応させ、表題化合物(114)を得た。
収量: 0.6g,(58.5%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.6−7.4(m,4H),6.4(d,2H),4.6−4.3(m,4H),4.0(two singlets 6H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.8−2.6(m,3H),2.3(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 444(M−1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−メルカプトメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号115).
化合物(114)(0.6g,1.3mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(6.0g,52.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(115)を得た。
収量: 0.15g(28%)
mp: 205−206℃
IR cm−1: 3400,1650.
1HNMR(CDCl3): δ 12.7(s,1H),7.6(m,1H),7.5(m,2H),7.35(m,1H),6.6(s,1H),6.5(s,1H),4.2(m,2H),3.7(t,1H),3.6(t,1H),3.4(d,1H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,1H),2.5(s,3H),2.3(m,2H).
MS: m/e 418.05(M+1)
分析:C21H20ClN2O4S.1/2H2O,C,59.43(59.08);H,5.58(4.95);N,3.7(3.28).
1−ベンジル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウムブロミド(化合物番号116)
乾燥アセトン(100mL)中の1−メチル−4−ピペリジノン(15g)の溶液に、1−ブロモメチルベンゼン(24.9g)を滴下した。それを、3時間撹拌した。分離した表題化合物(116)を濾過し、乾燥アセトンで洗浄し、乾燥した。
収量: 35g(93%)
1−(4−メトキシフェニル)−4−ピペリドン(化合物番号117)
無水K2CO3を、エタノール(10mL)中の4−メトキシアニリン(1.0g,8.1mmol)の溶液に加え、次いで水(3.0mL)中の化合物(116)(2.77g,9.8mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。それを室温に冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)し、濃縮し、表題化合物(117)を得た。
収量: 1.58g(79%)
1HNMR(CDCl3): δ 6.95(d,2H),6.85(d,2H),3.8(s,3H),3.45(t,4H),2.6(t,4H).
MS: m/e 205(M+).
1−(4−メトキシ−フェニル)−4−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(化合物番号118)
化合物(117)(19.0g,9.2mmol)を、室温で氷酢酸(50mL)中の1,3,5−トリメトキシベンゼン(21.8g,13.0mmol)の溶液に加えた。温度を90℃までゆっくりと上げながら、HClガスを、1時間反応混合物にバブリングした。酢酸を減圧下除去し、半固体残渣を、砕氷(300g)に注いだ。生じた溶液を、50%NaOH水溶液を用いて塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体を、沸騰メタノールにゆっくりと加え、15分撹拌し、濾過して微量のトリメトキシベンゼンを除去し、濾液を濃縮し、表題化合物(118)を得た。
収量: 30g(91%)
1HNMR:(DMSO d6): δ 6.97(d,2H),6.87(d,2H),6.15(s,2H),5.6(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,9H),3.4(t,2H),2.45(bs,2H).
MS: m/e 355(M−1).
1−(4−メトキシ−フェニル)−4−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−オール.
(化合物番号119)
化合物(118)(15g,4.2mmol)に、THF(50mL)中のNaBH4(2.7g,7.1mmol)及びBF3.Et2O(12.6g,8.87mmol)を用いてハイドロボレーションを行った。過剰のジボランを、水の添加によって破壊した。濃HCl(15mL)を加え、反応混合物を、50〜55℃で1時間撹拌した。それを室温に冷却した。生じた混合物を、50%NaOH水溶液を用いて塩基性(pH12〜14)にした。30%H2O2(9mL)を加え、反応混合物を50〜55℃で1時間撹拌した。反応混合物を、実施例2に記載したように処理し、表題化合物(119)を得た。
収量: 9.5g(60.2%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.0(d,2H),6.9(d,2H),6.2(s,2H),4.5(m,1H),3.85(3s,9H),3.8(s,3H),3.65(d,1H),3.2(m,1H),2.7(m,1H),2.6(m 2H),1.6(m,2H).
MS: m/e 374(M+1).
(+/−)−trans−酢酸4−(3−アセチル−2−ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イルエステル(化合物番号120)
化合物(119)(0.5g,1.3mmol)に、実施例6に記載した手順に従って、BF3.Et2O(0.82mL,0.95g,6.7mmol)及び無水酢酸(0.68g,6.7mmol)を用いアシル化を行い、表題化合物(120)を得た。
収量: 0.15g(25%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.1(d,2H),6.9(d,2H),5.95(s,1H),5.8(m,1H),3.95(two singlets,6H),3.8(m,2H),3.0−2.8(m,2H),2.7(s,3H),1.75(m,2H),1.9(s,3H).
MS: m/e 443(M−1).
(+/−)−trans−1−{2−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4,6−ジメトキシ−フェニル}−エタノン.(化合物番号121)
化合物(120)(0.25g,0.5mmol)に、実施例7に記載したように、水性NaOH(2.5%,2.0mL)を用い30分加水分解を行い、表題化合物(121)を得た。
収量: 0.2g(88%).
1HNMR(CDCl3): δ 6.95(d,2H),6.8(d,2H),6.0(1H),4.5(m,1H),3.95(two singlets,6H),3.85(m,1H),3.8(s,3H),3.55(d,1H),3.2(m,1H),2.7(m,1H),2.65(s,3H),2.55(m,1H),1.7(m,2H).
MS: m/e 401(M−1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号122)
乾燥DMF(25mL)中の化合物(121)(2.0g,5.0mmol)を、実施例8に記載したように、NaH(50%,1.19g,25mmol)存在下、メチル2−クロロベンゾエート(2.55g,15mmol)と反応させ、表題化合物(122)を得た。
収量: 1.8g(69%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.8(m,4H),7.6(d,1H),7.45(m,1H),6.9(m,1H),6.8(d,1H),6.46(s 1H),6.4(s,1H),4.6(m,1H),4.0(s,6H),3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.55(m,1H),3.4(m,1H),2.75(m,1H),2.55(m,1H),1.75(m,2H).
MS: m/e 521(M−1).
(+/−)−trans−酢酸3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル(化合物番号123)
化合物(122)(1.7g,3.2mmol)に、メタンスルホニルクロリド(0.448g,0.3mL,3.9mmol),Et3N(0.66g,0.95mL,6.5mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.06g,13mmol)を用いて、実施例3に記載したように、環縮小を行い、表題化合物(123)を得た。
収量: 1.2g(66%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.5(d,1H),7.4(d,1H),7.3(t,1H),7.1(t,1H),6.8(d,2H),6.65(d,2H),6.55(s,1H),6.35(s,1H),4.35(m,1H),4.28(m,1H),4.2(m,1H),4.12(s,3H),3.95(m,1H),3.78(s,3H),3.7(s,3H),3.5(m,1H),3.35(m,1H),2.25(m,2H),1.75(s,3H).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号124)
化合物(123)(1.1g,1.94mmol)を、50℃で2%メタノール性NaOH(10mL)を用い、1時間加水分解し、表題化合物(124)を得た。ワークアッププロセスは、実施例4に記載した通りである。
収量: 0.7g(69%).
1HNMR(CDCl3): δ 7.6(m,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),7.05(m,1H),6.8(d,2H),6.65(m,2H),6.6(s,1H),6.4(s,1H),4.4(m,1H),4.0(s,6H),4.15(m,1H),3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.65(m,1H),3.5(m,1H),3.4(t,1H),2.4−2.1(m,2H).
MS: m/e 522.53(M+1).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−クロメン−4−オン(化合物番号125)
化合物(124)(0.7g,1.3mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(10.5g,9.0mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(125)を得た。
収量: 0.03g(5%).
mp: 212−213℃
1HNMR(CDCl3): δ 7.6(m,1H),7.45−7.25(m,3H),6.77(d,2H),6.7(d,2H),6.42(s,1H),6.35(s,1H),4.6(m,1H),3.65(d,1H),3.45(d,1H),3.2(m,1H),2.6−2.3(m,2H),1.65(d,1H),0.8(m,1H).
MS: m/e 480.17(M+1).
(+/−)−trans−酢酸4−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピペリジン−3−イルエステル(化合物番号126)
乾燥CHCl3(25mL)中の化合物(106)(3.35g,7.79mmol)の溶液に、室温で撹拌しながら無水酢酸(1.76g,17.43mmol)を加え、次いで、ジメチルアミノピリジン(0.033g 1%w/w)を加えた。混合物を0.5時間撹拌した。それを氷水(50mL)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液を用い塩基性化し、CHCl3(100mL×3)を用い抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の0.1%MeOH+1%アンモニアを用い精製し、表題化合物(126)を得た。
収量: 3.33g(89.7%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.68(dd,1H),7.6(dd,1H),7.42(t,2H),6.5(s,1H),6.38(s,1H),5.5(m,1H),4.0(s,6H),3.5(m,1H),3.22(d,1H),2.95(m,1H),2.55(m,1H),2.4(s,3H),2.08(m,2H),1.7(s,3H).
MS: m/e 472(M+1),412(M−60).
(+/−)−trans−酢酸4−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−シアノ−ピペリジン−3−イルエステル(化合物番号127)
0℃で、乾燥CHCl3(40mL)中の化合物(126)(2.9g,0.615mmol)へ、臭化シアン(2.1g,1.979mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。それを水(100mL)に注ぎ、CHCl3(100mL×3)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた固体残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の2%IPA+1%液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物(127)を得た。
収量: 2.218g(75%)
IR cm−1: 3400,2220,1740,1640
1HNMR(CDCl3): δ 7.52(m,4H),6.45(two doublets,2H),5.68(m,1H),4.02(s,7H),3.6(m,3H),3.1(t,1H),2.9(t,1H),2.58(m,1H),1.7(s,3H).
MS: m/e 483.3(M+1),423(M−60).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号128)
化合物(127)(2g,0.414mmol)を、100℃で1.5時間、H3PO4(6N,50mL)と撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷(約100g)に注いだ。それを、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性にし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の10%メタノール+1%アンモニアを用いて精製し、表題化合物(128)を得た。
収量: 0.87g(50.5%)
1HNMR(CDCl3+DMSO d6): δ 7.5(dd,1H),7.25(m,3H),6.28(two singlets,2H),4.15(s,1H),3.8(two singlets,6H),3.2(m,3H),2.9(m,1H),2.35(m,2H),2.05(m,1H).
MS: m/e 416(M+1),397(M−18),380(M−36).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(3−ヒドロキシ−1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号129).
乾燥DMF(20mL)中の化合物(128)(0.871g,0.209mmol)、n−プロピルブロミド(0.335g,0.272mmol)及び無水K2CO3(1.15g,0.833mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の1%MeOH+1%アンモニアの混合物を用いて精製し、表題化合物(129)を得た。
収量: 0.53g(57.4%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.62(d,1H),7.45(m,3H),6.42(two doublets 2H),4.65(m,1H),3.98(two singlets,6H),3.35(m,2H),3.05(s,1H),2.5(s,3H),2.1(m,3H),1.62(d,2H),0.92(t,3H).
MS: m/e 458.4(M+1),440(M−18),428(M−29).
(+/−)−trans−酢酸3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−プロピル−ピロリジン−2−イルメチルエステル(化合物番号131)
メタンスルホニルクロリド(0.178g)を、0℃で撹拌しながら、CHCl3(10mL)中の化合物(129)(0.55g)及びトリエチルアミン(1mL)の混合物に加えた。反応混合物を1時間撹拌した。それを、Na2CO3の冷飽和水溶液に注意深く注いだ。有機層を分離し、水層を、CHCl3(2×50mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、化合物(+/−)−trans−メタンスルホン酸4−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−プロピル−ピペリジン−3−イルエステル(130)を得た。それを、80〜90℃で乾燥IPAに溶解し、無水NaOAc(0.49g)を加えた。それを、80〜90℃で2.5時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、氷水(100mL)に注いだ。それを、飽和Na2CO3水溶液を用いて塩基性化した。それを、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮した。油状残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3中の1%IPA+1%アンモニアを用いて精製し、表題化合物(131)を得た。
収量: 0.2g(33.8%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.5(m,4H),6.45(s,2H),4.02(two singlets,8H),3.1(m,2H),2.25(m,4H),1.65(m,7H),0.9(t,3H).
MS: m/e 500.4(M+1),440.0(M−60).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン.(化合物番号132)
化合物(131)(0.2g,0.04mmol)に、実施例4の手順に従い1%メタノール性NaOH溶液(10mL)を用いて加水分解を行い、表題化合物(132)を得た。
収量: 0.17g(92.8%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(dd,1H),7.48(m,3H),6.48(two singlets,2H),4.2(m,1H),4.0(two singlets,6H),3.66(dd,1H),3.4(m,2H),3.1(bs,1H),2.8(m,1H),2.62(m,1H),2.15(m,3H),1.6(m,2H),0.9(t,3H).
MS: m/e 458.4(M+1),426.4(M−32).
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン.(化合物番号133)
実施例9の手順に従い、化合物(132)(0.155g,0.033mmol)をピリジン塩酸塩(2.0g)を用いて脱メチル化し、表題化合物(133)を得た。
収量: 0.046g(31.6%)
mp: 94−96℃
IR cm−1: 3000,1650
1HNMR(CDCl3): δ 7.61(dd,1H),7.45(m,3H),6.45(s,3H),6.3(s,1H),4.15(m,1H),3.85(m,2H),3.4(m,2H),2.9(m,3H),2.45(m,1H),2.08(m,1H),1.68(m,2H),0.95(t,3H).
MS: m/e 430.5(M+1),412.4(M−18).
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号134)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(6)(0.9g,2.9mmol)を、実施例8に詳記のように、50%NaH(0.696g,14.5mmol)存在下、メチル2−クロロ−3−フルオロベンゾエート(0.656g,3.48mmol)と反応させ、表題化合物(134)を得た。
収量: 29%.
1HNMR(CDCl3): δ 7.58(d,1H),7.35(m,2H),6.55(s,1H),6.45(s,1H),4.2(m,1H),4.08(s,3H),3.98(s,3H),3.68(dd,1H),3.4(m,1H),3.2(bt,1H),2.75(bd,1H),2.6(m,1H),2.35(s,3H),2.05(m,2H).
MS: m/e 448(M+1),416(M−32).
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号135)
化合物(134)(0.31g,0.74mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3.1g,26.84mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(135)を得た。
収量: 41.8%
mp: 221−223℃
IR cm−1: 3400,1650,1200
1HNMR(DMSO d6): δ 12.3(s,1H,exchangeable),7.18(m,3H),6.18(s,1H),5.98(s,1H),3.8(m,1H),3.5(m,2H),2.96(m,2H),2.75(m,1H),2.42(s,3H),2.1(m,1H),1.7(m,1H).
MS: m/e 420(M+1),387(M−32).
分析:C21H19ClFNO5,C,58.77(58.87);H,4.61(4.67);N,3.27(3.27),Cl,7.86(7.8).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号136)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(6)(1.1g,3.6mmol)を、実施例8に詳記のように、50%NaH(0.854g,17.79mmol)存在下、メチル2−ブロモ−3−フルオロベンゾエート(2g,8.58mmol)と反応させ、表題化合物(136)を得た。
収量: 28.5%.
1HNMR(CDCl3): δ 7.75(m,1H),7.4(m,2H),6.46(s,1H),6.42(s,1H),4.15(m,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.65(m,1H),3.35(m,1H),3.1(m,1H),2.7(m,1H),2.45(m,1H),2.28(s,3H),2.02(m,2H).
MS: m/e 491.8(M+1),462(M−32).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号137)
化合物(136)(0.45g,0.914mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(4.5g,38.96mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(137)を得た。
収量: 49.5%.
mp: 237−239℃
IR cm−1: 3400,1650
1HNMR(CDCl3+TFA): δ 12.5(s,1H,exchangeable),7.6(m,1H),7.4(m,2H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),4.06(m,5H),3.5(m,1H),3.1(s,3H),2.5(m,1H),2.4(m,1H).
MS: m/e 465(M+1),433(M−31).
分析:C21H19BrFNO5,C,53.47(53.29);H,3.53(4.2);N,2.51(2.95),Br,16.45(16.88)
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号138)
乾燥DMF(60mL)中の化合物(6)(6g,19.42mmol)を、実施例8に詳記のように、50%NaH(3.88g,80.8mmol)存在下、メチル2−ブロモ−5−フルオロベンゾエート(6.7g,28.75mmol)と反応させ、表題化合物(138)を得た。
収量: 47.1%.
1HNMR(CDCl3): δ 7.68(m,1H),7.45(m,1H),7.1(m,1H),6.48(s,1H),6.4(s,1H),4.15(m,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.64(m,1H),3.35(d,1H),3.1(m,1H),2.65(m,1H),2.45(m,1H),2.3(s,3H),2.0(m,2H).
MS: m/e 493(M+1),461(M−32)
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号139)
化合物(138)(3.9g,7.92mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(39g,337.6mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(139)を得た。
収量: 48.9%
mp: 145−147℃
IR cm−1: 3450,1740,640
1HNMR(CDCl3+TFA): δ 12.4(s,1H,exchangeable),7.55(m,1H),7.28(m,1H),7.0(m,1H),6.31(s,1H),6.28(s,1H),3.98(m,1H),3.68(m,2H),3.5(m,2H),3.15(m,1H),2.8(s,3H),2.3(m,1H),2.08(m,1H).
MS: m/e 465(M+1).
分析:メタンスルホン酸塩C22H23BrFSO8.H2O,C,46.08(45.68);H,4.61(4.35);N,2.63(2.42),Br,14.73(13.81);S,4.99(5.54).
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号140)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(6)(0.6g,1.94mmol)を、実施例8に詳記のように、50%NaH(0.466g,9.7mmol)存在下、メチル2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(1.26g,4.24mmol)と反応させ、表題化合物(140)を得た。
収量: 27.8%.
1HNMR(CDCl3): δ 8.08(d,1H),7.75(m,2H),6.58(s,1H),6.42(s,1H),4.2(m,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.7(m,1H),3.38(m,1H),3.2(m,1H),2.7(m,1H),2.55(m,1H),2.32(s,3H),2.05(m,1H).
MS: m/e 556(M+1),524(M−32)
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号141)
化合物(140)(0.1g,0.18mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1g,8.65mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(141)を得た。
収量: 52.6%
IR cm−1: 3450,1720,640
1HNMR(CDCl3): δ 12.4(s,1H,exchangeable),7.9(s,1H),7.8(d,1H),7.1(d,1H),6.2(s,1H),6.1(s,1H),3.98(m,1H),3.8(m,2H),3.1(m,2H),2.7(m,1H),2.5(s,3H),2.2(m,1H),1.9(m,1H).
MS: m/e 528(M+1).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号142)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(6)(1g,3.23mmol)を、実施例8に詳記のように、50%NaH(0.768g,16mmol)存在下、メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(1.59g,6.25mmol)と反応させ、表題化合物(142)を得た。
収量: 8%
1HNMR(CDCl3): δ 7.7(m,1H),7.4(m,1H),6.96(d,1H),6.48(s,2H),4.2(m,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.7(m,1H),3.4(m,1H),3.2(m,1H),2.75(m,2H),2.35(s,3H),2.02(m,2H).
MS: m/e 510(M+1),478(M−32).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号143)
化合物(142)(0.11g,0.216mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1.1g,9.9mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(143)を得た。
収量: 48%
mp: 233−235℃
IR cm−1: 3400,1640
1HNMR(CDCl3 DMSO): δ 12.4(s,1H,exchangeable),7.48(d,1H),7.3(s,1H),7.12(d,1H),6.12(s,1H),5.98(s,1H),3.85(m,1H),3.5(m,2H),2.98(m,1H),2.75(m,1H),2.45(s,3H),2.31(m,1H),2.15(m,1H),1.7(m,1H).
MS: m/e 481(M+1),449(M−31).
分析:C21H19BrClNO5,C,51.27(51.53);H,4.26(4.11);N,3.07(2.86).
(+/−)−trans−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−カルバルデヒド(化合物番号144)
メチレンクロリド(20ml)中のジメチルスルホキシド(1.8ml,25.3mmol)を、−50℃で乾燥メチレンクロリド(120ml)中のオキサリルクロリド(840μl,9.84mmol)の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を0.5時間撹拌した。メチレンクロリド(20ml)中の化合物(8)(2.0g,4.65mmol)を、反応混合物に滴下した。生じた混合物を、1.5時間更に撹拌した。次いで、トリエチルアミンを−50℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、NaHCO3溶液(10ml)で塩基性化した。反応混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、表題化合物(144)を得た。
収量: 0.950g(47.7%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.4−7.6(m,4H),6.5(s,1H),6.4(s.1H),4.2(m,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.18(m,1H),3.1(m,1H),2.45(m,1H),2.3(s,3H),2.05(m,2H)
MS: m/e(M+1)428,(M−30)398.
(+/−)−trans−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−1−オキシ−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物番号145)
テトラヒドロフラン(20ml)中の55%m−クロロ過安息香酸(2.193g,0.7mmol)を、THF(50ml)中の化合物(144)(1g,2.33mmol)のあらかじめ冷却した(0℃)溶液に滴下した。反応混合物を2時間で室温にし、濃縮し、固体を得た。飽和NaHCO3溶液を、該固体に加え、5分撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物(145)を得た。
収量: 0.7g(65.3%)
1HNMR(CDCl3+DMSO): δ 7.32(dd,1H),7.05−7.17(m,3H),6.15(s,1H),6.05(s,1H),4.2(m,1H),3.9(d,IH),3.65(s,3H),3.6(s,3H),3.3(m,2H),3.05(br s,3H),2.2(m,2H).
(+/−)−trans−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物番号146)
10%Pd/C(30mg)を、50mlメタノール中の化合物(145)(400mg,0.869mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、10psiで2時間水素化した。次いで、反応塊を濾過し(セライト)、HP−20カラム及び溶出液として比75:25の水とメタノールを用いて精製し、表題化合物(146)を得た。
収量: 0.230g(59.6%)
mp: 165−167℃
1HNMR(D2O): δ 7.75(dd,1H),7.4−7.6(m,3H),6.25(s,1H),6.5(s,1H),4.12(m,1H),3.82(s,3H),3.9(s,3H),3.52(m,2H),3.15(m,1H),2.78(s,3H),2.1(m,1H)
MS: m/e 444(M+1),410(M−35)
(+/−)−trans−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸(化合物番号147)
化合物(146)(0.25g,0.563mmol)を、180℃でピリジン塩酸塩(2.5g)で処理した。反応混合物を、180℃で2時間更に加熱した。反応完了後、1ml水を加え、反応混合物を、溶出液として水、次いで比70:30のメタノールと水を用いて、HP−20カラムで精製し、表題化合物(147)を得た。
収量: 0.102g(43.6%)
mp: 295−297℃
1HNMR(CDCl3+DMSO+TFA): δ 7.52(dd,1H),7.0−7.4(m,3H),6.05(s,1H),6.1(s,1H),4.1(m,1H),3.9(m,1H),3.46(m,1H),3.1(m,1H),2.65(s,3H),2.05(m,2H)
MS: m/e 416(M+1),382(M−35).
分析:C21H18ClNO6.1/2H2O.C,59.22(59.37);H,4.20(4.50);N,2.85(3.29);Cl,8.14(8.34)
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1−オキシ−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号148)
メチレンクロリド中の化合物(147)(0.1g,0.249mmol)を、m−クロロ過安息香酸(0.078g,0.250mmol)に加えた。メタノール(30ml)を加え、反応混合物を溶解し、それを30分撹拌した。それを濃縮し、固体混合物を得、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、5分更に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物(148)を得た。
収量: 0.035g(33.4%)
1HNMR(CDCl3+TFA+DMSO): δ 7.4−7.55(m,4H),6.4(s,1H),6.47(s,1H),4.2(m,2H),3.96(m,2H,1H),3.65(s,3H),3.58(m,1H),2.21(m,1H),2.52(m,1H).
MS: m/e(M+1)416
2−ブロモ−4−ニトロ−アニリン(化合物番号149)
N−ブロモスクシンイミド(26gm,146mmol)を、撹拌下、温度25〜30℃で、75ml乾燥DMF中の4−ニトロアニリン(20gm,145mmol)の撹拌溶液に分けて加えた。反応混合物を30分撹拌した。それを、激しい撹拌下、ゆっくりと砕氷に注ぎ、濾過し、乾燥し、表題化合物(149)を得た。
収量:30gm(95%)
1HNMR(CDCl3): δ 8.4(s,1H),8.1(d,1H),6.75(d,1H),4.85(bs,2H).
MS: m/e 218(M+1).
2−ブロモ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(化合物番号150)
化合物(149)(20g,92.2mmol)を、10%水性H2SO4(100mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水(20mL)中のNaNO2(7.64g,110mmol)の溶液を、0〜5℃の間の温度を維持しながら、滴下した。混合物を10分撹拌し、過剰の亜硝酸を、飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した。次いで、生じた混合物を、水(200mL)中のCuCN(9.46g,105mmol)及びNaCN(5.20g,106mmol)のあらかじめ冷却した(0〜5℃)懸濁液に加えた。それを10分撹拌し、次いで室温に到達させた。それを0.5時間撹拌し、最終的に、0.5時間スチームバスで加熱した。次いで、過剰の飽和FeCl3溶液を反応混合物に加えた。それを、EtOAc(200mL×3)を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液としてCHCl3:石油エーテル(60〜80℃)(1:1)を用いて精製し、表題化合物(150)を得た。
収量:3.6gm(17%)
1HNMR(CDCl3): δ 8.58(s,1H),8.3(d,1H),7.9(d,1H).
MS: m/e 228(M+1).
IR cm−1: 3100,2233,1600,1350.
2−ブロモ−4−ニトロ−安息香酸(化合物番号151)
2−ブロモ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(0.5gm,2.34mmol)を、80℃で8時間、2.7ml水中のH2SO4(2.2ml)を用いて加水分解した。反応完了後、溶液を砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、1:1HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機層を、得られた化合物(151)まで濃縮した。
収量:300mg(55.0%)
mp: 164−166℃
1HNMR(DMSO): δ 8.4(s,1H),8.1(d,1H),7.85(d,1H),5.95(s,1H).
MS: m/e 248(M+1).
IR cm−1: 3100,1700,1534,1350.
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号153)
2 ブロモ−4−ニトロ安息香酸(3.70gm,15mmol)を、実施例52に記載したように、POCl3(7gm,45.8mmol)を用いて、乾燥ピリジン(25mL)中の化合物(6)(2.12g,6mmol)と反応させ、(+)−trans−2−ブロモ−4 ニトロ−安息香酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステル(化合物番号152)(3.4gm,5.9mmol)(粘性油)を得、それを、実施例26に記載したように、乾燥1,4−ジオキサン(100mL)中のNaH(50%,2.8g,50mmol)を用いてin situで表題化合物(153)に変換した。
収量: 11%
IR cm−1: 3400,1660,1525,1350
1HNMR(CDCl3): δ 8.6(s,1H),8.32(d,1H),7.95(d,1H),6.6(s,1H),6.44(s,1H),4.2(m,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.65(dd,1H),3.2(m,1H),2.75(d,1H),2.6(d,1H),2.45(s,3H),2.1(m,2H).
MS: m/e 521(M+1),489(M−32).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号154)
化合物(153)(0.3g,0.6mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(3g,26mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(154)を得た。
収量: 54%
mp: 186℃
IR cm−1: 3400,1650,1525,.1350
1HNMR(CDCl3+DMSO d6): δ 12.2(s,1H,exchangeable),8.5(s,1H,8.25(d,1H),7.75(d,1H),6.35(s,1H),6.15(s,1H),3.95(m,1H),3.65(m,1H),3.25(m,2H),3.1(m,2H),2.6(s,3H),2.25(m,1H),2.02(m,1H).
MS: m/e 493(M+1),
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号155)
化合物(153)(300mg,0.6mmol)を、実施例62に記載したように、水(1.2mL)及び氷酢酸(1.2mL)中の鉄粉(300mg)で処理し、表題化合物(155)を得た。
収量: 88%
1HNMR(CDCl3): δ 7.45(d,1H),6.95(s,1H),6.7(d,1H),6.48(s,1H),6.24(s,1H),4.15(m,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.6(dd,1H),3.5(m,1H),3.15(m,1H),2.64(m,1H),2.58(m,1H),2.35(s,3H),2.01(m,2H).
MS: m/e 491(M+1),459(M−32).
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号156)
化合物(155)(150mg,0.3mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1.5g,13mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(156)を得た。
収量: 70mg(50%)
mp: 208℃
IR cm−1: 3400,1650,1575,.1380
1HNMR(CDCl3+DMSO d6): δ 12.28(s,1H,exchangeable),6.85(d,1H),6.5(s,1H),6.2(d,1H),5.8(s,1H),5.65(s,1H),3.54(m,1H),3.2(d,2H),2.64(m,3H),2.15(s,3H),1.8(m,1H),1.4(m,1H).
MS: m/e 462(M+1),
2−ブロモ−4−メトキシ−安息香酸(化合物番号157)
2−ブロモ−4−ニトロ安息香酸(3gm,12.2mmol)を、80℃で、乾燥DMSO(250ml)中のナトリウムメトキシド(6gm,111mmol)と反応させた。反応完了後、混合物を砕氷に注ぎ、1:1HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を濃縮し、表題化合物(157)を得た。
収量: 81%
1HNMR(DMSO): δ 13.2(s,1H),8.2(d,1H),8.02(d,1H),7.85(d,1H),3.85(s,3H).
MS: m/e 232(M+1).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号159)
化合物(157)(2.8gm,12.1mmol)を、実施例52に記載したように、POCl3(7gm,45.8mmol)を用いて乾燥ピリジン(25mL)中の化合物(6)(2.2gm,6.3mmol)と反応させ、(+)−trans−2−ブロモ−4−メトキシ安息香酸2−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−6−アセチル−3,5−ジメトキシ−フェニルエステル(化合物番号158)(3.2gm,5.7mmol)(粘性油)を得、それを、実施例26に記載したように、乾燥1,4−ジオキサン(100mL)中のNaH(50%,2.8gm,50mmol)を用いてin situで表題化合物(159)に変換した。
収量: 19%
1HNMR(CDCl3): δ 7.6(d,1H),7.2(s,1H),7.02(d,1H),6.8(s,1H),6.45(s,1H),4.2(m,1H),4.08(s,3H),4.01(s,3H),3.8(s,3H),3.65(m,1H),3.4(m,1H),3.5(m,1H),2.8(m,1H),2.6(m,1H),2.45(s,3H),2.12(m,2H)
MS: m/e 504(M+1),473(M−32).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号160)
化合物(159)(155mg,0.3mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1.6g,13.9mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(160)を得た。
収量: 70mg(49%)
1HNMR(CDCl3+DMSO): δ 12.6(s,1H exchange),7.4(d,1H),7.1(s,1H),6.8(d,1H),6.25(s,1H),6.15(s,1H),4.01(m,1H),3.75(s,3H),3.25(m,2H),3.05(m,3H),2.65(s,3H),2.2(m,1H),1.98(m,1H).
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号161)
化合物(160)(150mg,0.25mmol)を、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(1.5gm,13mmol)を用いて脱メチル化し、表題化合物(161)を得た。
収量: 42%
1HNMR(CDCl3+DMSO): δ 12.85(s,1H exchange),7.4(d,1H),7.1(s,1H),6.85(d,1H),6.32(s,1H),6.25(s,1H),4.1(m,1H),3.62(m,1H),3.45(m,2H),3.15(m,1H),2.95(m,1H),2.7(s,3H),2.45(m,1H) 2.2(m,1H).
MS: m/e 462(M+1).
(+)−trans−酢酸8−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−(4−ニトロ−フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルエステル(化合物番号162)
ジクロロメタン(10mL)中の化合物(70)(50mg,0.12mmol)の溶液に、無水酢酸(30mg,0.3mmol)及びジメチルアミノピリジン(3mg)を加えた。混合物を室温で45分撹拌した。次いで、反応混合物を0.5gmのシリカに吸着させ、濃縮し、溶出液としてクロロホルム中2%MeOH+1%液体アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(162)を得た。
収量: 20mg(33%)
1HNMR(CDCl3): δ 12.5(s,1H exchange),8.4(d,2H),8.05(d,2H),6.75(s,1H),6.32(s,1H),4.55(m,1H),4.2(m,2H),3.4(m,2H),2.9(m,1H),2.7(s,3H),2.45(m,2H),2.15(s,3H),2.05(s,3H).
MS: m/e 494.93(M−1),454.5(M−42)
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン(化合物番号163)
乾燥DMF(10mL)中の化合物(6)(0.8g,2.58mmol)を、0℃で10分NaH(0.62g,12.5mmol)と反応させた。次いで、それを、実施例8に詳記のように、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンゾイルクロリド(0.887g,3.9mmol)と反応させ、表題化合物(163)を得た。
収量: 0.54gm(40%)
1HNMR(CDCl3): δ 7.75(d,1H),7.6(d,1H),6.6(s,1H),6.45(s,1H),4.2(m,1H),4.0(d,6H),3.7(m,1H),3.35(d,1H),3.2(m,1H),2.65(m,2H),2.35(s,3H),2.1(m,2H),
MS: m/e 481.91(M+1)
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン(化合物番号164)
化合物(163)(0.53g,1.1mmol)に、実施例9に記載したように、ピリジン塩酸塩(5.5g,47.6mmol)を用いて脱メチル化を行い、表題化合物(164)を得た。
収量: 0.29(55%)
1HNMR(CDCl3+DMSO): δ 7.4(m,2H),6.3(s,1H),6.05(s,1H),3.9(d,1H),3.6(m,2H),3.0(m,2H),2.8(q,1H),2.5(s,3H),2.45(s,1H),2.25(m,1H).
MS: m/e 454(M+1)
アッセイは、96ウェルフィルタープレートアッセイでのγ32P−ATP由来の(γ32P)−リン酸の移動を介して、それぞれサイクリンD1又はサイクリンEによる活性化の際のCDK4又はCDK2による網膜芽腫タンパク質(Rb)のリン酸化を測定する。
CDK4又はCDK2は、昆虫細胞中、バキュロウイルス発現系によって、それぞれサイクリンD1又はサイクリンEと共発現させた。このために、ヒトCDK−4又は2及びサイクリンD1又はE遺伝子を含むバキュロウイルスで1×107個のSf9細胞を共感染させ、72時間後、溶解緩衝液(50mM HEPES(pH7.5),10mM MgCl2,1mM DTT,アプロチニン5μg/ml,ロイペプチン5μg/ml,0.1mM NaF,0.2mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、及びオルトバナジウム酸ナトリウム)500μlに細胞を溶解した。遠心した溶解物をGST−セファロースカラムで精製した。タンパク質の純度は、SDS−PAGE、次いで、CDK4又はCDK2の特異的抗体(Santacruz Biotec,USA)を用いるウエスタンブロットによってチェックした。
定量は、Top Countシンチレーション96ウェルカウンター(Packard,USA)を用いる96ウェルフィルタープレートでの(32P)−GST−Rbのシンチレーション検出によってであった。
CDK4又はCDK2酵素アッセイは、Millipore Multiscreenフィルトレーションプレートを用いる96ウェルフォーマットで行った。全てのアッセイ工程は、単一のフィルタープレート(Unifilter plates,Packard,USA)で行われた。フィルトレーションウェルを、キナーゼ緩衝液(100μl/ウェル)で予め湿らし、次いで真空適用によって溶液を除去した(フィルタープレートをバキュームマニホールドに、そして真空をオン)。キナーゼ緩衝液中のGSH−セファロースビーズに結合したGST−Rb(0.5μgGST−Rb/50μl)の50μlを、各ウェルに加え、真空を適用し、緩衝液を除去した。キナーゼ緩衝液で希釈したATP(コールド+ホット)及びホスファターゼ阻害剤を含有する反応混合物の更なる25μlを各ウェルに加え、次いで、更なる25μl容積中の試験化合物(キナーゼ緩衝液中で4×最終濃度)又はキナーゼ緩衝液(対照)を添加した。最後に、キナーゼ緩衝液中のヒトCDK−4/D1又はCDK−2/E酵素の50μl(100ng)を各ウェルに加え、反応を開始した。反応系を30℃で30分インキュベートした。反応完了後、真空を適用し、プレートを洗浄緩衝液(TNEN緩衝液)で3回洗浄した。フィルタープレートを、空気乾燥し、Multiscreenアダプタープレートに置いた。各ウェルに30μlのPackard Microscint−Oカクテルを加え、プレートをTop−Seal Aフィルムでカバーした。プレートを、10分間、Packard Top Count Scintillation Counterでカウントした。フラボピリドールを、全ての実験で標準阻害剤として使用した。
NCCS,Pune,インドから得た10種のヒトガン性細胞株(HL−60前骨髄球性白血病、PC−3前立腺、H−460肺、MDA−MB−231乳、MCF−7乳、HeLa頸、Colo−205結腸、H9リンパ腫(T細胞)、U−937細網肉腫(単球)及びCaCO−2結腸)の指数増殖培養物を用いた。インビトロ細胞増殖(NCI,USAプロトコル)及び細胞毒性のアッセイは、標準的手順、すなわち、それぞれ3H−チミジン取り込みとMTSアッセイを用いて行った(3H−チミジン取り込みに関しては:Cell Biology,A Laboratory Handbook,1998,Vol 1 Ed Julio E.Celis、及びMTSアッセイに関しては:Promega Protocol,USA,2000)。3H−チミジン取り込みアッセイでは、Packard Filtermate Universalハーベスターを用いて、GF/Bユニフルタープレート(Packard,USA)上への72時間後に、細胞を収集し、プレートを、Packard TopCount 96ウェル液体シンチレーションカウンターでカウントした。増殖活性の50%が阻害される化合物の濃度(IC50)及び化合物の毒性の程度を、実施例に記載の代表的化合物について計算した。結果を下記の表2に示す。
NT: ≦30%毒性ではない
+: 30〜50%毒性
++: 50〜70%毒性
+++:70%超毒性
Claims (15)
- 一般式(Ic)
R1は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環(ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている);又はNR9R10;
R2は、水素;C1−C6−アルキル;非置換のアリール、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10;又はSR11;
R3、R4及びR5は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;ハロゲン;OR11;アリールC1−C4−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニルオキシ;C1−C4−アルコキシカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;カルボキシ;シアノ;ニトロ;NR9R10;SR11;アリール−C1−C4−アルキルチオ;SO2−C1−C4−アルキル;SO2−アリール;SO2NR9R10;アリール;及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環;から選択される;
R8は水素;C1−C4−アルキル;アリール;カルボキサミド;スルホンアミド;NR9R10;又はOR11;
R9及びR10は各々独立に、水素;C1−C6−アルキル;アリール;C1−C4−アルカノイル;複素環(該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む);C1−C4−アルコキシカルボニル;C1−C4−アルキルカルボニル;アリールカルボニル;複素環カルボニル(ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む);カルボキサミド;及びスルホンアミド;ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;又は、
R9及びR10は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている;
R11は、水素;C1−C6−アルキル;C1−C4−アルカノイル;非置換のアリール、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されているアリール;又は、C1−C4−アルコキシカルボニル;
Zは、酸素原子;硫黄原子;又はNR8;
Aは5員環;ここで、
該5員環は飽和であり、一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される:
R6は、Aの少なくとも1つの炭素原子環メンバー上に存在する−C1−C4−アルキレンOR11;
R7は水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル;
R14は、水素;C1−C4−アルキル;ヒドロキシル;NR9R10;ハロゲン;−SH;−S−C1−C4−アルキル;−S−アリール;アリール;ここで、該アリールは、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている;窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む複素環(該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている);
pは、1又は2の整数;及び
mは、0〜6の整数)
の化合物、その立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩又は医薬として許容できる溶媒和物。 - R1が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル;又は、5又は6個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環であり、環原子のうち1、2又は3個が、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基で置換されている;
R2が、水素;C1−C6−アルキル;非置換のフェニル、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル;OR11;ハロゲン;シアノ;ニトロ;NR9R10又はSR11;
R3、R4及びR5が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、ハロゲン、OR11、C1−C4−アルキルカルボニルオキシ、NR9R10、SO2NR9R10、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される;
Zが酸素又は硫黄原子;
Aが5員環;ここで、
−請求項1に記載の一般構造(i)〜(v)のいずれか1つによって表される5員飽和環において、X1及びX2が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され(但し、構造(i)、(iii)及び(iv)において、X1及びX2の少なくとも1つが、ヘテロ原子である)、該窒素原子は、R13によって少なくとも一置換されており、R13が、水素;非置換のC1−C6−アルキル;又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって置換されたC1−C6−アルキル;C2−C6−アルケニル;ヒドロキシル;C1−C6−アルコキシ;C1−C4−アルキルカルボニル;トルエンスルホニル;シアノ;SO2R10;−CO(CH2)mR14;及びフェニル(該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている)から選択される;及び、R7が水素;
R9及びR10が各々独立に、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、−C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される;又は
R9及びR10が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つの更なるヘテロ原子を有し得る3、4、5又は6員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、C3−C6−アルキニル、C2−C4−アルカノイル、ニトロ、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも1つの置換基によって置換されている;
R11が水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルカノイル、又はC1−C4−アルコキシカルボニル;及び、
R14が、水素、C1−C4−アルキル、ヒドロキシル、−NR9R10、ハロゲン、−SH、又は−S−C1−C4−アルキル;
である、請求項1に記載の式(Ic)の化合物。 - Aが、一般構造(i)〜(iv):
- R1が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基によって置換されているフェニル;又は6個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の環である複素環であり、環原子のうち1、2又は3個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ、NR9R10、SR11、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル及び−C1−C4−アルキレンヒドロキシル」から選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基によって置換されている;
R2及びR4が水素;及び
R3及びR5が各々独立に、「ヒドロキシル、C1−C4−アルコキシル及びC1−C4−アルキルカルボニルオキシ」から選択される、
請求項1に記載の式(Ic)の化合物。 - R1が、ハロゲン及びニトロから選択される1、2又は3個の同一又は異なる置換基によって置換された、フェニル又はピリジニル;R2及びR4が水素;R3及びR5がヒドロキシル;Aが、一般構造(i)〜(v)のいずれか1項によって表される飽和5員環であり、ここで、X1、X2、R6及びR13が、請求項1で定義した通りである、
請求項1に記載の式(Ic)の化合物。 - X1が炭素、X2が窒素、R6が−C1−C4−アルキレンヒドロキシル、R13がC1−C4−アルキル及びZが酸素原子である、請求項5に記載の化合物。
- (+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−7−メトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヨード−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−フェニル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−フェニル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−チオフェン−2−イル−クロメン−4−オン;
(+)−trans−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
(+)−trans−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−3−メチル−ベンゾニトリル;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル)−フェニル]−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(4−ニトロフェニル)−4H−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−クロメン−4−オン;(+/−)−trans−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−3−クロロ−4−[8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メチルアミノ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−酢酸3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−[2−ヒドロキシメチル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−酢酸−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジメトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−8−イル]−1−プロピル−ピロリジン−2−イルメチルエステル;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;(+/−)−trans−2−(2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−3−クロロ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−3−ブロモ−4−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+/−)−trans−4−クロロ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−4−ブロモ−3−[5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−クロメン−2−イル]−安息香酸;
(+/−)−trans−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−クロロ−5−ヨード−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−5−クロロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチルピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(4−アミノ−2−ブロモ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−2−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
(+)−trans−酢酸8−(2−アセトキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5−ヒドロキシ−2−(4−ニトロ−フェニル)−4−オキソ−4H−クロメン−7−イルエステル;
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−5,7−ジメトキシ−クロメン−4−オン;又は
(+)−trans−2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル−5,7−ジヒドロキシ−8−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピロリジン−3−イル)−クロメン−4−オン;
である、請求項1に記載の一般式(Ic)の化合物。 - サイクリン依存性キナーゼの阻害用医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(Ic)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
- 増殖性障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(Ic)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
- ガンの治療又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(Ic)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
- 治療有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(Ic)の少なくとも1つの化合物、又は医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(Ic)の少なくとも1つの化合物、又は医薬として許容できるその塩、及び少なくとも1つの更なる医薬活性化合物を、医薬として許容できる担体とともに含む医薬組成物。
- 一般式(XIII)
R1、R2、R3、R4、R5及びR13は、請求項1で定義した通りである)
の化合物の製造方法であって、
式(VIII):
のラセミ化合物を、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、及びクロロホルムから選ばれる溶媒の存在下、(+)−ジブチル酒石酸、(+)−ケトピン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、及び(+)−ショウノウ酸から選ばれるキラル助剤と反応させ、式(VIII)の(+)−trans−及び(−)−trans−化合物のジアステレオマー塩を形成し、式(VIII)の(−)−trans−化合物のジアステレオマー塩を晶出し、次いで塩基で処理して、式(VIII)の化合物の(−)−trans−エナンチオマーを得ること、式(VIII)の化合物を、ルイス酸触媒の存在下、アシル化剤又は酸の活性型で処理し、式(IX):
のアシル化化合物を得ること、式(IX)の化合物を、
(a)R1COCl型の酸クロリド、(R1CO)2O型の無水物、又はR1COOCH3型のエステル(式中、R1は請求項1で定義した通りである)、
(b)中性条件下in situで酸クロリドを得るための酸スカベンジャーの存在下、R1COOH型の酸(ここで、R1は請求項1で定義した通りである)及びオキシ塩化リン、又は
(c)R1COOH(ここで、R1は請求項1で定義した通りである)とポリリン酸の組合せ
のいずれかで処理し、式(X)
の化合物を形成すること、
式(X)の化合物を塩基で処理し、次いで、強酸、次に緩和な塩基で処理することによって環化を生じさせ、式(XIII)の対象化合物を形成すること
を含む方法。 - 一般式(XIII)
R1、R2、R3、R4、R5及びR13は、請求項1で定義した通りである)
の化合物の製造方法であって、
式(VIII):
のラセミ化合物を、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、及びクロロホルムから選ばれる溶媒の存在下、(+)−ジブチル酒石酸、(+)−ケトピン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、及び(+)−ショウノウ酸から選ばれるキラル助剤と反応させ、式(VIII)の(+)−trans−及び(−)−trans−化合物のジアステレオマー塩を形成し、式(VIII)の(−)−trans−化合物のジアステレオマー塩を晶出し、次いで塩基で処理して、式(VIII)の化合物の(−)−trans−エナンチオマーを得ること、式(VIII)の化合物を、ルイス酸触媒の存在下、アシル化剤又は酸の活性型で処理し、式(IX):
のアシル化化合物を得ること、式(IX)の化合物を、水性エタノール又はメタノール中、塩基で処理することによって、エステル加水分解に供し、式(XI)
の化合物を形成し、式(XI)の化合物を、溶媒中、塩基の存在下、カルボン酸エステル、酸クロリド、又は活性化エステルで処理して、式(XII)
の化合物を形成し、式(XII)の化合物を塩基で処理し、次いで、強酸で処理し、次に緩和な塩基で処理することによって環化を生じさせること、次いで、緩和な塩基で処理して式(XIII)の対象化合物を形成すること
を含む方法。 - さらに、式(XIII)の化合物を医薬として許容できる塩に変換することを含む、請求項13または14に記載の方法。
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