JP6975791B2 - メニン−mll相互作用のスピロ二環式阻害剤 - Google Patents
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Description
並びにその互変異性体及び立体異性形態(式中
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)から選択され、
(a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;ここで
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキル;及び−OC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC3−6アルキル;Ar;Het1;Het2;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH2−Ar;−CH2−Het1;−CH2−Het2;及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、L2がL1の炭素原子に結合している場合、−O−CHR5−R3であり、
R5は、−C(=O)NR13aR13b;場合によりフルオロ、−OR14及び−NR15aR15bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R13a、R13b、R14、R15a及びR15bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR17及び−NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R16a、R16b及びR17は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキル;−CN;Ar、Het1;Het2;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L2−R3は、
であり、
R18は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR19及び−NR20aR20bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R19、R20a及びR20bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;−OR22及び−NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R21a、R21b及びR22は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素、フルオロ及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;又は
(g)−−L2−R3は、
であり;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R25a、R25b、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR29及び−NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a、R28b及びR29は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物;に関し、
但し、以下の化合物、及びその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外されるものとする:
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表す。当業者は、これらの特定の例において、L2がL1の窒素原子に結合している場合、本明細書に定義される−−L2−R3の選択肢は、例(a)〜(f)に適合し;一方、L2がL1の炭素原子に結合している場合、本明細書に定義される−−L2−R3の選択肢は、実施例(g)に適合することを理解するであろう。
が挙げられる。特に明記しない限り、各々は、任意の利用可能な環炭素原子(C結合)又は窒素原子(N結合)を介して式(I)の分子の残りに結合することができ、また、実施形態に従って、場合により、可能な場合、炭素及び/又は窒素原子上で置換されてもよい。
である、と等価であることが明らかであろう。例えば、化合物1において、L2は>CR4aR4bであり、R4a及びR4bの両方は水素である。
R1は、CF3であり;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(f)又は(g)から選択され、
(a)L2は、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
L2は、L1の窒素原子に結合し;R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合により−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又は
R4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4dであり、R4c及びR4dは水素であり;
R3は、
であり;R12a、R12b及びR12cはC1−6アルキルであり;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2は、Oであり、R3は、−CH2−Arであり;又は
であり、
(f)−−L2−R3は、
であり、
R18は、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素及びフルオロからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキルを形成し;又は
(g)−−L2−R3は、
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−OR24、及び場合により−OR26で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はインドリル、イミダゾピリジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、及び場合により−CN、−OR26及び−NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、及び場合により−OR26で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び−NR28aR28bで置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a及びR28bは水素である;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
(a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又は>CR4aR4bは、>C3−5シクロアルカンジイル又は酸素原子を含む>C結合の4〜6員の複素環ジイルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、Ar、Het1;−CH2−Ar、−CH2−Het1、及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、
からなる群から選択され、
R18は、水素であり;又は
(f)−−L2−R3は、
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換され;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(d)、(e)又は(f)から選択され、
(a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキル;及び−OC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC3−6アルキル;Ar;Het1;Het2;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH2−Ar;−CH2−Het1;−CH2−Het2;及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、L2がL1の炭素原子に結合している場合、−O−CHR5−R3であり、
R5は、−C(=O)NR13aR13b;場合によりフルオロ、−OR14及び−NR15aR15bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R13a、R13b、R14、R15a及びR15bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR17及び−NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R16a、R16b及びR17は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキル;−CN;Ar、Het1;Het2;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L2−R3は、
であり、
R18は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR19及び−NR20aR20bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R19、R20a及びR20bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;−OR22及び−NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R21a、R21b及びR22は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素、フルオロ及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−又は若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R25a、R25b、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR29及び−NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a、R28b及びR29は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
(a)L2は、>CR4aR4bであり;
R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;
R7a及びR7bは、各々独立して、水素;C1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4dであり、R4c及びR4dは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−NH2置換基で置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、Ar、Het1、−CH2−Ar、−CH2−Het1、及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、
からなる群から選択され、
R18は、水素であり;又は
(f)−−L2−R3は、
であり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
L1は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L2は、>CH2であり;R3は、Ar、Het1、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
L1は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L2は、>CH2であり;R3は、Ar、Het1、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい;)
並びにその薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物に関する。
(a)R1は、CF3である;
(b)R2は、水素である;
(c)L1は、本明細書に定義した(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系である;
(d)L1は、本明細書に定義した(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、及び(f)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系である;
(e)L1は、(c)及び(e)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系である;
(f)L2は、>CH2である;
(g)L2は、>CH2であり;R3は、Ar、Het1、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される;
(h)−−L2−R3は、
からなる群から選択され;式中、
R18は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR19及び−NR20aR20bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R19、R20a及びR20bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;−OR22及び−NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R21a、R21b及びR22は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される;
(i)Arは、場合により、ハロ置換基から独立して選択される1つ又は2つで置換されたフェニルである;
(j)Arは、場合により1つのハロ置換基で置換されたフェニルである;
(k)Arは、フェニルである;
(l)Het1は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、4−若しくは5−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR25、−NR26aR26b、及び−C(=O)NR26aR26bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよく;R25、R26a、及びR26bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される;
(m)Het1は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、4−若しくは5−チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はヘテロアリールイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式であり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合により−CN、−OR25、−NR26aR26b、及び−C(=O)NR26aR26bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよく;R25、R26a、及びR26bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される;
(n)Het1は、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリダジニル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい;
(o)Het1は、ピリダジニル、4−、5−又は6−ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、それらの各々は、場合によりハロ置換基で置換されてもよい;
(p)Het1は、イミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニル−6−イル又はイミダゾ[1,2−a]ピリジニル−2−イルから選択される二環式ヘテロアリールである;
(q)7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系は、特に
である。
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい。
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−又は5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された単環式非芳香族ヘテロシクリルである。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7b;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7b;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7b;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar、及びHet2からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7bであり;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7bであり;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、−C(=O)NR7aR7bであり;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar及びHet2からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;
−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び
−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択される。
−−L2−R3は、(a)であり、
L2は、>CR4aR4bであり;
L2は、L1の窒素原子に結合し;
R4aは、少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R4bは、水素であり;
R3は、Ar、及びHet2からなる群から選択される。
−−L2−R3は、
からなる群から選択される。
−−L2−R3は、
からなる群から選択され、
R18は、水素又はメチルである。
L1は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)及び(i)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表す。
から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、
それらの各々は、場合により、別の実施形態に記載されているような1つ、2つ又は3つの置換基で置換される。
Het2は、
から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、
それらの各々は、場合により、別の実施形態に記載されているような1つ、2つ又は3つの置換基で置換される。
及びその遊離塩基、薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
この節では、全ての他の節のように、文脈が特に示さない限り、式(I)に対する参照は、本明細書に定義したその全ての他のサブグループ及び実施例も含む。
一般に、式(I)の化合物(全ての可変物は、本発明の範囲により定義される)は、以下の反応スキーム1に従って調製することができる。スキーム1では、
は、2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系としてのL1を表し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合し、LG1及びLG2は各々、好適な脱離基、例えばハロ又はメタンスルホニル等を表し;PG1は、例えばtert−ブチルオキシカルボニル等の好適な保護基を表し;R3a−PG2は、R3置換基がアミノ基を有する場合、例えばtert−ブチルオキシカルボニル等の適切な保護基を有する式(I)で定義したR3を表す。式(XI)のXは、CH又はN(式(XI)において、L2は炭素又はN原子に結合し得る)を表す。スキーム1における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義される。
1:室温〜90℃の範囲等の好適な温度で、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール等の好適な溶媒中;
2:例えば0℃〜室温等の好適な温度範囲で、例えばHCl又はトリフルオロ酢酸等の好適な切断条件の存在下、PG1がtert−ブチルオキシカルボニルの場合、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒中;
3:例えば室温又は還流等の好適な温度で、例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はDMSO等の好適な溶媒中;
4:例えば室温又は90℃等の好適な温度で、例えば炭酸カリウム又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はDMSO等の好適な溶媒中;
5:例えば0℃〜室温等の好適な反応温度範囲で、例えばHCl又はトリフルオロ酢酸等の好適な切断条件の存在下、PG2がtert−ブチルオキシカルボニルの場合、アセトニトリル又はジクロロメタン等の好適な溶媒中。
6:例えば室温等の好適な温度で、最終的には例えばトリメチルアミン等の好適な塩基又は例えば酢酸等の好適な酸の存在下、例えば無水ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中;
7:好適な温度、例えば室温で、例えばNaBH(OAc)3等の好適な還元剤の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中;式(I)の化合物を得、ここでL1は、2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系であり、L2は、CH2である。
8:例えば90℃等の好適な温度で、例えばジイソプロピルエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール等の好適な溶媒中。ステップ8の式(XI)の試薬において、Xは、CH又はNを表し、L2及びR3は、本発明の範囲により定義される通りである。式(XI)の試薬は、市販されているか又は市販の出発物質から当業者に既知の方法により、例えば2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−オール(CAS[1256352−97−2])等の出発物質から適切な保護/脱保護ステップ及び官能基相互変換により、調製することができる。
式(II)の中間体(R2は、メチルである)は、以下の反応スキーム2に従って調製することができ、LG1は、例えばハロ又はメタンスルホニル等の好適な脱離基を表す。スキーム2における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義される。
1:例えば還流温度等の好適な温度で、無水酢酸及び例えばトリメチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばトルエン等の好適な溶媒中;
2:例えば還流温度等の好適な温度で、水酸化カリウム等の好適な塩基の存在下、例えばエタノール等の好適な溶媒中;
3:例えば、例えば110℃等の好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、クロロ等の脱離基を形成するのに好適な反応条件下。
一般に、式(I−a)の化合物(可変物は、本発明の範囲により定義されるが、L2はL2a(このスキームで得ることができる選択肢)に限定される)は、以下の反応スキーム3に従って調製することができる。スキーム3における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
1:例えば室温又は45℃等の好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ジクロロエタン、又はジクロロエタン及びメタノールの混合物等の好適な溶媒中;
2:例えば室温等の好適な温度で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド等の好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ジクロロエタン、又はジクロロエタン及びメタノールの混合物等の好適な溶媒中;
一般に、式(I−b)の化合物(R4aは、C1−4アルキル又は少なくとも1つの窒素、酸素若しくは硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルであるR4a1に限定される)は、以下の反応スキーム4に従って調製することができる。スキーム4において、ハロは、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。スキーム4における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
1:例えば室温又は45℃等の好適な温度で、チタン(IV)エトキシド又はチタン(IV)イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン等の好適な溶媒中;
2:0℃〜室温の好適な温度範囲で、例えばテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中。
一般に、式(Ic)の化合物(R3は、
であるR3cに限定される)は、以下の反応スキーム5に従って調製することができる。スキーム5における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。スキーム5において、L2は、L1のN原子に結合する。
1:例えば室温等の好適な温度で、例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド(HBTU)又は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)等の好適な酸カップリング剤の存在下、例えばN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(DIPEA)等の好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等の好適な溶媒中;
一般に、式(Id)の化合物(L2は、SO2に限定される)、以下の反応スキーム6に従って調製することができる。スキーム6における全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。スキーム6において、L2(スキーム6の>SO2)は、L1のN原子に結合している。
一般に、式(Ie)及び(If)の化合物は、以下の反応スキーム7に従って調製することができる。(Ie)及び(If)の両方において、分子のL2部分は、L1の窒素原子に結合している。全ての他の可変物は、本発明の範囲により定義され又は以前に定義した通りである。
本発明の化合物は、MLLタンパク質及び発癌性MLL融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することが見出されている。従って、本発明による化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病等の疾病の処置又は予防、特に処置に有用であり得る。
中間体1の調製:
Journal of Medicinal Chemistry(2016)、59(3)、892−913に記載されているように調製した4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(525mg、2.08mmol)、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(550mg、2.29mmol)及びDIPEA(1.43mL、8.3mmol)のACN(12mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、混合物を冷却水中に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則な15〜40μm 50g、移動相:DCM/MeOH:勾配100/0〜99/1)により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて770mg(収率81%)の中間体1を得た。
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(11.4g;44.96mmol)、terブチル2,6ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(10.5g;49.46mmol)及びDIPEA(15.5mL;89.93mmol)のiPrOH(183mL)溶液を、90℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、溶液を水中に注いだ後、EtOAcで抽出した(3X)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾去した。
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(3.00g、11.9mmol)及びtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(2.5g、11.8mmol)のEtOH(50mL)中の混合物に、DIPEA(2g、15.5mmol)を一部で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をEA(200mL)中で希釈した。溶液を水で洗浄し(100mL*2)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて中間体3(5.10g、11.9mmol、100%収率)を茶色油として与えた。
中間体1(770mg、1.69mmol)、及び4N HClのジオキサン(4.22mL、16.9mmol)溶液のACN(45mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎ出し、3N NaOHで塩基性化し、生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させて670mgの中間体6を提供し、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
密封チューブ内で、iPrOH(15mL)中のJournal of Medicinal Chemistry(2016)、59(3)、892−913に記載されているように調製した4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.6g、2.37mmol)、tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(0.57g、2.85mmol)、DIPEA(0.82mL、4.75mmol)を90℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を水中に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をEt2Oから結晶させ、0.6g(収率61%)の中間体9を提供した。
中間体9(4.43g;10.69mmol)のギ酸(24mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をEt2Oで2回取り上げ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH;80g;移動相:90%DCM、10%MeOH、1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて3.34g(99%)の中間体10を得た。
中間体9(0.55g、1.33mmol)のギ酸(3mL)中の混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を真空蒸発させて残留物を与え、これをEt2Oで2回取り上げ、乾燥するまで蒸発させて0.4g(収率96%)の中間体10b(ギ酸塩)を与えた。粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
中間体3(8.57g;20mmol)のギ酸(51mL)中の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を室温で週末に亘って撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を5℃に冷却し、DCMで取り上げ、NaOH 3Nの水溶液で中和した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(7.63gの橙色油)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なベアシリカ120g、移動相:1%NH4OH、85%DCM、15%MeOH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて3.65gの黄色油中間体11(56%)を与えた。
TFA(17.9mL;233.38mmol)を中間体3(5g;11.67mmol)のDCM(130mL)溶液に5℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、乾燥するまで蒸発させて(3X)10.7gの茶色油を与えた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH 40μm;220g、移動相:1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物(4g)をDCMで可溶化し、生成物を結晶させた。混合物を蒸発させ、ACNで数回取り上げ、溶媒を蒸発させて4gの薄黄色固体中間体11を与えた。
TFA(2.2mL;28mmol)を中間体3(600mg;1.4mmol)のDCM(13mL)溶液に0℃で加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、1.26gの中間体11bをTFA塩として与えた。生成物を精製することなく直接使用した。
HCl 4Mのジオキサン(150mL)溶液を中間体3(6.5g;15.17mmol)に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、5.7gの黄色固体中間体11cをHCl塩として与えた。生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
無水酢酸(1mL、10.7mmol)を2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チオフェン−3−カルボキサミド(2g、8.92mmol)のトルエン(50mL)及びトリメチルアミン(6.2mL、44.6mmol)の溶液に室温で滴加した。溶液を5時間、加熱還流し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した(x2)。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物をEt2Oで取り上げ、沈殿を濾過して1.5gの中間体13(収率63%/茶色固体)を提供した。
中間体13(1.5g、5.63mmol)のEtOH(70mL)溶液に、KOHの1M溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水中に注ぎ、3N HClで酸性化し、DCMで抽出し、デカントした。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEt2Oから結晶させて0.7gの中間体14(収率50%)を与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
中間体14(0.7g、2.82mmol)及び三塩化ホスホリル(5mL)を110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷及びDCMを用いて注意深く取り上げ、K2CO3(10%)の水溶液で塩基性化し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて0.75g(収率99%)の中間体15を与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
スピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメチルメタンスルホネート
スピロ[3.3]ヘプタン−2−イルメタノール(153mg、1.08mmol)の4mLのDCM溶液にTEA(0.464mL、3.2mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。次いでメチルスルホニルクロリド(0.184g、1.605mmol)を滴加し、混合物を室温に暖まらせ、2時間撹拌した。飽和NaHCO3(30mL)及びDCM(30mL)の水溶液を加えた。混合物を分離し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し(10mL)、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて300mgの中間体16を黄色油として与え、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
N2流下の中間体11c(400mg)及びTEA(0.38mL、2.76mmol)のDCM(20mL)溶液に、1−[2−(アセチルオキシ)エチル]−1H−ピロール−2−カルボキシアルデヒド(200mg、1.11mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。NaBH(OAc)3(390mg、1.84mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、これを氷水中に注ぎ、混合物を分離し、水性層をDCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:DCM/MeOH:97/3)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させて180mgの中間体17を得た。
1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(0.5g;5.2mmol)及び炭酸セシウム(3.39g;10.4mmol)をACN(10mL)中で希釈した。次いで、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.636mL;6.77mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液及びEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
DMF(10mL)中の中間体11(150mg、0.46mmol)、(+/−)−メチルα−ブロモフェニルアセテート(0.08mL、0.50mmol)及びK2CO3(127mg;0.92mmol)を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:DCM/MeOH(+10%NH4OH):勾配97/3〜95/5)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて162mg(収率74%)の中間体20を得た。
水酸化リチウム一水和物(71mg;1.7mmol)を、中間体20(162mg;0.34mmol)のTHF(3mL)及び水(3mL)の溶液に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、HCl3N(pH=2〜4)の水溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥して33mg(21%)の中間体32(90%の純度、LC/MSに基づいて)を与えた。母層を乾燥するまで蒸発させて、243mgの中間体32の不純な画分を与えた。
中間体11c(333mg)、メチル2−ホルミルベンゾエート(148.5mg;0.905mmol)、NaBH(OAc)3(872mg;4.11mmol)及びトリメチルアミン(250mg;2.47mmol)をジクロロエタン(16mL)中で混合し、反応を室温で一晩撹拌した。次いで、NaHCO3(1(mL)の水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した(4*15mL)。有機層を分離し、混合し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して450mgの中間体54を白色固体として得た。
中間体10b(150mg)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(225mg;1.249mmol)及びAcOH(24μL;0.416mmol)のジクロロエタン(4.5mL)中の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH(OAc)3(265mg;1.249mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、K2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%MeOH、100%DCM〜10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて150mgの中間体47を得た。
(4S)−1−Boc−4−メチル−L−プロリン(174mg、0.761mmol)、HBTU(288mg、0.761mmol)及びDIPEA(0.65mL、3.804mmol)のDMF(7.5mL)中の混合物を1時間撹拌した。次いで、中間体10(250mg、0.761mmol)のDMF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、K2CO3の10%水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブライン、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物(490mg)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;移動相:NH4OH/DCM/MeOH:0.5/95/5)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて330mg(収率82%)の中間体25を得た。
DIPEA(0.48mL;2.775mmol)を中間体10b(200mg)、3−カルボキシベンズアルデヒド(100mg;0.666mmol)及びHATU(317mg;0.833mmol)のDMF(10mL)溶液に加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、次いでブライン、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%MeOH、100%DCM〜10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて62mgの中間体104を得た。
N2流下にて室温で、中間体11(250mg、0.76mmol)のDCM(12mL)溶液に中間体42(246mg、0.91mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、NaBH(OAc)3(323mg、1.52mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを氷水中に注ぎ、層を分離した。水性層をDCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をEt2O及びペンタンから結晶させた。白色沈殿を濾去し、真空下で乾燥して55mg(収率100%)の中間体41を得た。
ACN(12mL)中の中間体11(500mg、1.52mmol)、2−(クロロメチル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1H−ピロール−1−カルボン酸)(493mg、2.28mmol)及びK2CO3(1.05g、7.61mmol)を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:勾配0.1/97/3〜0.1/95/5)により精製した。純粋な画分を混合し、蒸発させて、100mg(収率14%)の中間体43を得た。
N2流下で、中間体11(202mg、0.62mmol)のDCM(10mL)溶液に、tert−ブチル4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(133mg、0.68mmol)及びAcOH(35μL、0.62mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。NaBH(OAc)3(521mg、2.46mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぎ、層を分離した。水性層をDCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:DCM/MeOH(+10%NH4OH):97/3)により精製した。純粋な画分を混合し、蒸発させて145mg(収率46%)の中間体50を得た。
密封チューブ内にてN2流下で、中間体53(349mg、1.37mmol)及びTi(OiPr)4(436μL、1.83mmol)を中間体11(300mg、0.914mmol)のTHF(6mL)溶液に加えた。溶液を50℃で5時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、THF(2.28mL、4.57mmol)中の2N iPrMgClを滴加した。反応混合物をゆっくり室温に上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、K2CO3の10%水溶液上に注いだ。不溶物質をcelite(登録商標)上の濾過により除去した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;移動相:MeOH/DCM:勾配0/100〜10/90)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、:0.3g(収率54%)の中間体55を得た。
中間体63a
及び中間体63b
の調製
tert−ブチル3−アセチルアゼチジン−1−カルボキシレート(364mg;1.83mmol)、中間体11(400mg;1.22mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(725μL;2.44mmol)のエタノール(2mL)溶液を、45℃で30分間撹拌した(溶液は暗黄色となる)。エタノール(12mL)及びNaBH4(138mg;3.66mmol)を加え、溶液は薄黄色となった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これをK2CO3の10%水溶液及びDCM上に注いだ。不溶物をcelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機層をデカントし、chromabond(登録商標)を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、624mgの薄黄色油、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(SiO2;25g;移動相:勾配98%DCM、2%MeOH〜96%DCM、4%MeOH)により精製した。生成物を含む画分を収集し、溶媒を蒸発させて223mg(36%)の中間体63を白色泡状体として与えた。
中間体68a
中間体68b
及び化合物61:
の調製
中間体113(1.67g;6.54mmol)のTHF(15mL)溶液を、中間体11(1.4g;4.36mmol)及びTFA(2mL;26.16mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(2.77g;13.08mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で10日間撹拌した。溶液をK2CO3の10%水溶液中に注ぎ出し、EtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出した(3x)。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(2.9g;黄色油)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(SiO2;40g;溶離液:97%DCM、3%MeOH、0.3%NH4OH〜90%DCM、10%MeOH、1%NH4OH)により精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて266mgの無色油中間体68、及び215mgの無色油画分1を与えた。
中間体69a
及び中間体69b
の調製
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(5.07g;20.08mmol)、2−BOC−2,7−ジアザ−スピロ[4.4]ノナン(5g;22.09mmol)及びDIPEA(6.9mL;40.17mmol)のiPrOH(80mL)溶液を90℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、溶液を水中に注いだ後、EtOAcで抽出した(3X)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物(9g、薄茶色固体)をジエチルエーテルで取り上げ、沈殿を濾過し、乾燥して8.4gの中間体69(95%、灰白色固体)を与えた。
中間体71a
及び中間体71b
の調製
方法A:
中間体11b(4.2g)及び中間体72(1.6g;7mmol)のTHF(50mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(3g;14mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を冷水上に注ぎ出し、NaOH 3Nの水溶液で塩基性化し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH80g、移動相:勾配98%DCM、2%MeOH(+10%NH4OH)〜95%DCM、5%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて852mgの中間体71を得た。
実験を同じ量(640mg;1.95mmol)で6回行った。Ti(OEt)4(0.8mL;3.9mmol)を中間体11(640mg;1.95mmol)及び中間体72(665mg;2.92mmol)のDCE(20mL)及びMeOH(8mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、10℃に冷却し、次いでNaBH3CN(367mg;5.84mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で8日間撹拌した。溶液を後処理のために集め:冷水中に注ぎ出し、K2CO3粉末で塩基性化し、DCMで抽出した。縣濁液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
中間体77a
及び中間体77b
の調製
反応混合物1:密封チューブ内で、中間体78(2当量)、中間体11(100mg;0.305mmol)及びTi(OiPr)4(6当量)のEtOH(0.2mL)溶液を45℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOH(3mL)で希釈し、NaBH4(2当量)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、LC/MSにより60%の中間体77の形成が示された。
密封チューブ内で、中間体78(2当量)、中間体11(450mg;1.37mmol)及びTi(OiPr)4(6当量)のEtOH(0.9mL)溶液を45℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOH(13mL)で希釈し、NaBH4(2当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。
N2下にて5℃で、iPrMgCl 2MのTHF(19mL;38.33mmol)溶液に、THF(70mL)中の中間体73(4.6g;18.83mmol)を加えた。溶液を5℃で30分間撹拌し、室温にゆっくり上昇させ、1時間撹拌し、次いで40℃で5時間加熱した。
1−Boc−アゼチジン−3−カルボン酸(5g;24.9mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.64g;37.3mmol)をN2下で丸底フラスコ内に配置した。DCM(75mL)を加えた後、EDCI.HCl(7.15g;37.3mmol)、DMAP(155mg;1.27mmol)及びDIPEA(6.5mL、37.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈した。有機層を水性1M HCl(2x50mL)、sat.NaHCO3溶液(50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、6.04g(99%)の中間体73を得た。
N2下で、中間体11(204mg;0.62mmol)、中間体86(217mg;0.81mmol)及びTi(OEt)4(0.26mL;1.24mmol)のDCE(7mL)溶液を室温で一晩撹拌した。NaBH3CN(129mg;2mmol)を加え、溶液を4日間撹拌した。水を滴加し、次いで溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH)〜95%DCM、5%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、209mg(80%)の中間体85を得た。
DMF(10mL)中の2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エタノン(0.5g;2.46mmol)をカリウムフタルイミド(0.46g;2.46mmol)に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、水−氷中に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH 15〜40μm、24g;移動相:97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、460mg(69%)の中間体86を得た。
N2下で、ヘキサン(6.2mL;9.92mmol)中のn−BuLi 1.6Mを、4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(1.7g;8.17mmol)のTHF(35mL)溶液に−70℃で加えた。反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、中間体73(2g;8.19mmol)のTHF(10mL)溶液を滴加した。反応混合物を−70℃で2時間撹拌し、室温まで暖まらせ、一晩撹拌した。溶液を氷水及び飽和NH4Cl溶液の混合物中に注ぎ出し、次いでEtOAcを加えた。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、50g;移動相:勾配100%DCM、0%MeOH〜98%DCM、2%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、320mg(15%)の中間体89を得た。
N2下で、HBTU(210mg;0.555mmol)をBOC−L−プロリン(;119mg;0.555mmol)及びDIPEA(0.48mL;2.775mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。溶液を30分間撹拌した。次いで、中間体10b(200mg)を加え、溶液を室温で週末全体に亘って撹拌した。続いて、反応混合物を氷水中に注ぎ、K2CO3の10%水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、168mgの中間体92を得た。
窒素下で、中間体11(250mg;0.761mmol)、N−Boc−4−ホルミルピペリジン(195mg;0.914mmol)のTHF(7mL)溶液を室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(323mg;1.52mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO3の10%水溶液及びDCMを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配100%DCM 0%MeOH(0%NH4OH)〜90%DCM 10%MeOH(10%NH4OH))により精製した。生成物を含む画分を混合し、乾燥するまで蒸発させて、383mg(96%)の中間体107を得た。
DIPEA(0.45mL、3.24mmol)を2−(4−フルオロフェニル)プロパノール(CAS[59667−20−8])(0.25g、1.62mmol)のDCM(1.4mL)の氷***液に加えた後、メタンスルホニルクロリド(0.155mL、1.95mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で洗浄した。溶液をMgS04上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して0.377gの中間体110を得た。この生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
中間体111(607mg、2.1mmol)及びチタンイソプロポキシド(isopropoxyde)(1.25mL、1.37mmol)のEtOH(4.6mL)溶液を(5〜10分間かけて)中間体11(459mg、1.4mmol)及びNaBH3CN(264mg、4.2mmol)のEtOH(9.2mL)中の混合物に室温で滴加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液上に注いだ。縣濁液をCelite(登録商標)のパッド上で濾過した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:DCM/MeOH:勾配100/0〜90/10)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて0.521g(62%)の中間体112(62%)を得た。
実施例B1
化合物1の調製:
TEA(88.5mg、0.875mmol)及びベンズアルデヒド(46.4mg、0.44mmol)を連続して中間体11(190mg、0.44mmol)の無水DCM(4mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3を加え(185.4mg、0.875mmol)、混合物を室温で一晩撹拌した。Sat.aq.NaHCO3(10mL)及びDCM(10mL)を加え、混合物をデカントした。水性層をDCM(10mL)で2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し(10mL)、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させて黄色油を与えた。粗残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(カラムGemini 150*25 5um、移動相:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)/ACN:勾配55/45〜25/75)により精製した。次いで残留物を凍結乾燥して、65mgの化合物1(35%収率)を黄色固体として与えた。
化合物2の調製:
乾燥DCM(3mL)中の中間体11(100mg、0.3mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパナール(51mg、0.46mmol)を室温で1時間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(129mg、0.61mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注いだ後、DCMで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:0.1/97/3)により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、58mg(45%)の化合物2を得、これをACN/水20/80で凍結乾燥して45mgの化合物2を与えた。
中間体11c(600mg)、イソブチルアルデヒド(160mg;2.221mmol)、NaBH(OAc)3(1.57g;7.405mmol)及びEt3N(0.64mL;4.443mmol)のDCE(12mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。NaHCO3(20mL)及びDCM(20mL)の飽和水溶液を加えた。有機層をデカントし、水性層をDCMで抽出した(20mL*2)。一緒にした有機層をブラインで洗浄し(30mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相:勾配、石油エーテル/EtOAc、100/0〜0/100、次いでEtOAc/MeOH、100/0〜85/15)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、凍結乾燥して320mgの化合物13を得た。
化合物14の調製:
ACN(20mL)中の中間体10b(0.42g)、臭化ベンジル(0.19mL、1.6mmol)、及びK2CO3(0.55g、4.0mmol)を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 40g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:0.1/97/3)により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、170mg(31%)の化合物14を得、これをDIPEから結晶させ、濾過し、乾燥して103mgの化合物14を与えた。
化合物20の調製:
Journal of Medicinal Chemistry(2016)、59(3)、892−913に記載されているように調製した4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(150mg、0.59mmol)、2−ベンジル2,7−ジアザ−スピロ−[4.4]ノナン(CAS[885275−27−4])(129mg、0.59mmol)及びDIPEA(0.31mL、1.78mmol)のACN(15mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、冷却水中に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なベアシリカ24g、移動相:DCM/MeOH/NH4OH:97/3/0.1)により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、200mg(収率78%)の化合物20(ラセミ混合物)を得た。
及び20b
の調製
エナンチオマーをキラルSFC(固定相:Lux Cellulose−4 5μm 250*21.2mm、移動相:CO2/MeOH(0.3%iPrNH2):70/30)を介して分離した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、80mg(収率31%)の第1溶出画分F1及び81mg(収率31%)の第2溶出画分F2を得た。
化合物18の調製:
中間体6(222mg、0.63mmol)、臭化ベンジル(82μL、0.685mmol)及びK2CO3(430mg、3.11mmol)のACN(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則な15〜40μm 30g、移動相:DCM/MeOH/NH4OH:勾配100/0/0〜97/3/0.1)により精製した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、170mg(収率61%)の化合物18(ラセミ混合物)を得た。
及び化合物21b
の調製
化合物18をキラルSFC(固定相:Lux Cellulose−2 5μm 250*30mm、移動相:CO2/MeOH:75/25)を介してそのエナンチオマーに分離した。生成物含有画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、72mg(収率26%)の第1溶出画分F1及び76mg(収率27%)の第2溶出画分F2を得た。
化合物22の調製:
中間体11(200mg、0.51mmol)のACN(5mL)溶液に中間体16(220mg、1.08mmol)及びK2CO3(221.4mg、1.53mmol)を加えた。混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水性層をDCMで抽出した(10mL)。有機層を一緒にし、ブライン(10mL)で洗浄し、蒸発させて残留物を与え、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(カラム:Gemini 150*255u;移動相:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)/CH3CN:勾配42/58〜12/88、勾配時間(分):10;100%B保持時間(分):2;流速(ml/分):25)により精製した。
化合物24の調製:
MeOH(10mL)中の中間体17(180mg、0.36mmol)及び3N NaOH(0.61mL、1.82mmol)を室温で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して130mgの化合物24(79%収率)を得た。
化合物25の調製:
5℃で、中間体43(100mg、0.2mmol)のDCM(10mL)溶液にジオキサン中の4N HCl(246μL、0.99mmol)を滴加し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させた。次いで、残留物をDCMで取り上げ、NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH勾配0.5/95/5〜1/90/10)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して25mgの化合物25(31%収率)を得た。
化合物26の調製:
密封チューブ内で、イソプロパノール(2mL)中の4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.15g、0.594mmol)、6−(フェニルメトキシ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン(0.145g、0.713mmol)及びDIPEA(0.205mL、1.19mmol)を90℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、水中に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をEt2Oから結晶させ、乾燥した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、24g、溶離液:ヘプタン/EtOAc:80/20〜20/80)により精製した。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させた。残留物をEt2Oにより取り上げ、濾過し、乾燥し、0.111gの化合物26(45%収率)を得た。
化合物28の調製:
中間体10b(200mg)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒド(183mg;1.66mmol)及びAcOH(32μL;0.555mmol)のDCE(6mL)中の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH(OAc)3(353mg;1.665mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、K2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、165mgの化合物28を油として得た(73%)。化合物28をACNに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(277μL;1.11mmol)を加えた。HCl塩を濾過したが、過剰に水を含むことが判明した。次いで残留物をDCM/MeOHに溶解し、有機層をK2CO3の10%水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をACNに溶解し、フマル酸(47mg;0.404mmol;1eq)を加え、溶液を結晶するまで静置した(一晩)。沈殿を濾過し、ACN、次いでEt2Oで洗浄し、乾燥し、188mgの化合物28をフマル酸塩(1H NMRに基づき1当量)として得た。
化合物29の調製:
10℃で、ジオキサン中の4N HCl(0.7mL;2.85mmol)を中間体50(145mg;0.28mmol)のACN(7mL)溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を氷水中に取り、NH4OHで塩基性化し、DCMを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 12g、移動相:DCM/MeOH/NH4OH90/10/10)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して0.050g(43%収率)の化合物29を得た。
化合物36の調製:
N2流下で、中間体11(287mg、0.87mmol)のDCM(14mL)溶液に1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(133mg、0.68mmol)及びAcOH(51μL、0.87mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。NaBH(OAc)3(742mg、3.5mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、分離した。水性層をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し次いで、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 24g、移動相:DCM/MeOH(+10%NH4OH):勾配97/3〜90/10により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水:20/80で凍結乾燥して0.057g(15%収率)の化合物36を得た。
化合物45の調製
中間体11c(200mg)のジクロロエタン(10mL)溶液に2−メチルベンズアルデヒド(59mg;0.494mmol)、NaBH(OAc)3(523mg;2.47mmol)及びトリエチルアミン(triethylamaine)(150mg;1.48mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、NaHCO3(10mL)及びDCM(10mL)の飽和水溶液を加えた。混合物を分離し、水性層をDCMで抽出した(10mL*2)。
A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)、B:MeCN、開始時:A(52%)及びB(48%)、終了時:A:(22%)及びB(78%)、勾配時間(分)8;流速(ml/分)30により精製した。
化合物108の調製
S)−5−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸(94mg;0.61mmol)、HBTU(231mg;0.61mmol)及びDIPEA(0.52mL;3.04mmol)のDMF(5mL)中の混合物を1時間撹拌した。次いで、中間体10b(200mg)のDMF(5mL)溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、K2CO3の10%水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:勾配3%MeOH、97%DCM〜10%MeOH、90%DCM)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、144mgの不純な画分1を得た。第2の精製を行った(不規則なSiOH、40g;移動相:0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、43mgの不純な画分2を得た。
化合物57の調製:
LiAlH4(66mg、1.73mmol)をTHF(12mL)中の中間体54(450mg、0.693mmol)に加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、濃縮して白色固体を得た。この固体を分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Xtimate C18 150*25mm*10um、条件:水(0.05%水酸化アンモニウム、v/v)/ACN:勾配52/48〜42/58)により精製した。水性層に0.1mLの1N HClを加えた。溶液を凍結乾燥して30mgの化合物57を黄色固体(HCl塩)として得た。
化合物58の調製:
中間体8(200mg、0.5mmol)のTHF(10mL)溶液にイソブチルアルデヒド(70μL、0.77mmol)及びTEA(0.37mL、2.63mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(317mg、1.5mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、K2CO3粉末で塩基性化した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なベアシリカ40g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:0.2/98/2)により精製した。残留物を5mLのACNに溶解し、2eqのジオキサン中の4N HCl(117μL;0.47mmol)を10℃で滴加した。Et2Oを加え、30分後、溶液を乾燥するまで蒸発させ、Et2Oを加え、沈殿を濾過し、乾燥し、38mgの化合物58(HCl塩)を得た。
化合物62の調製:
THF(0.815mL、0.815mmol)中の1M TBAFを中間体55(0.248g、0.407mmol)のMe−THF(8mL)溶液に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を10%水性K2CO3(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(80g、15〜40μm、溶離液:DCM/MeOH:97/3〜88/12)により精製した。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させて0.043gの化合物62(21%収率)を得た。
化合物63の調製:
2,2−ジメチル−テトラヒドロピラン−4−カルバルデヒド(87mg;0.609mmol)及びNaBH(OAc)3(645mg;3.045mmol)を中間体11(200mg;0.609mmol)のDCE(4mL)溶液に室温で加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液上に注いだ。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:NH4OH/MeOH/DCM:勾配0/0/100〜0.7/7/93)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して155mgの化合物63(56%収率)を得た。
化合物64の調製:
中間体11(150mg、0.457mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(69μL、0.502mmol)及びDBU(CAS[6674−22−2])(136μL、0.914mmol)のDMSO(3mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いでブラインで数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:NH4OH/MeOH/DCM勾配0/0/100〜0.7/7/93)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を再びシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:EtOAc/ヘプタン:勾配60/40〜80/20)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDIPEから結晶させ、真空下で50℃で乾燥した後、100mgの化合物64(53%収率)を得た。
化合物67の調製:
N2下で、中間体11(100mg;0.31mmol)、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル))アセトアルデヒド(48μL;0.37mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(129mg;0.61mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO3の10%水溶液及びEtOAcを加えた。混合物をtOAcで抽出した(x3)。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
化合物71の調製
密封チューブ内にてN2下で、中間体35(211mg;1.37mmol)及びTi(OiPr)4(436μL;1.83mmol)を中間体11(300mg;0.914mmol)のTHF(6mL)溶液に加えた。溶液を50℃で5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M(2.28mL;4.57mmol)を滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、K2CO3の10%水溶液上に注いだ。沈殿をCelite(登録商標)上の濾過により除去した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、40g;移動相:勾配0%MeOH、100%DCM〜10%MeOH、90%DCM)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて0.337gの中間体残留物を与え、これを逆相を介したクロマトグラフィー(固定相:YMC−actus Triart C18 10μm 30*150mm、移動相:勾配55%NH4HCO30.2%、45%ACN〜0%NH4HCO30.2%、100%ACN)により再度精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して120mg(26%)の化合物71を与えた。
化合物77の調製:
ヒドラジン(36μL、0.92mmol)を中間体41(110mg、0.18mmol)のエタノール(5mL)溶液に加えた。溶液を70℃で1時間30分加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なベアシリカ40g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:1/85/15)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を2mLのACNに溶解し、3eqのiPrOH中の6N HClを10℃で滴加した。Et2Oを加え、30分後、沈殿を濾過し、乾燥し、83mgの化合物77(37%収率)を得た。
化合物82の調製:
TFA(1.5mL)を中間体25(300mg、0.571mmol)のDCM(15mL)溶液に加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をデカントし、chromabond(登録商標)上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:NH4OH/MeOH/DCM:勾配0.3/3/97〜1.5/15/85)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDIPEから結晶させ、乾燥し、118mgの化合物82(48%収率)を得た。
化合物84の調製:
THF(5mL)中の中間体11b(198mg)及び4−フルオロフェニルアセトン(68μL、0.51mmol)を室温で一晩撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(161mg、0.76mmol)を一部ずつ加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、3N NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なベアシリカ40g、移動相:NH4OH/DCM/MeOH:0.1/97/3)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して、30mgの化合物84を得た。
化合物133
化合物137
及び化合物138
の調製
Ti(OEt)4(251μL;1.2mmol)を中間体11(200mg;0.6mmol)及び2,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−4H−インダゾール−4−オン(120mg;0.8mmol)のジクロロエタン(5mL)及びMeOH(1.5mL)中の溶液に室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでNaBH3CN(127mg;2mmol)を一部ずつ加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、DCMを加えた。混合物をK2CO3粉末で塩基性化し、celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。
−45mgの画分1、これをアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して、40mg(43%)の化合物137を白色粉末として与えた。
−46mgの画分2、これをアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して、42mg(46%)の化合物138を白色粉末として与えた。
化合物145
化合物154
及び化合物155
の調製
1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタノン(351mg;2.74mmol)、中間体11(600mg;1.83mmol)、Ti(OiPr)4(870μL;2.92mmol)のEtOH(3mL)溶液を、45℃で2時間撹拌した。追加のEtOH(18mL)及びNaBH4(138mg;3.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液上に注いだ。不溶物質をcelite(登録商標)上の濾過により除去した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、487mg(60%)の化合物145を得た。化合物145のエナンチオマーをキラルSFC(CHIRALPAK AD−H 5μm 250*30mm;移動相:70%CO2、30%EtOH/iPrOHの混合物、50/50v/v)により分離した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して171mg(21%)の化合物154及び178mg(22%)の化合物155を得た。
化合物313(ジアステレオ異性体B(2種の化合物(RS及びSR)又は(RR及びSS)の混合物):
反応混合物1:3−メチル−1−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)−1−ブタノン(1.5eq.)、中間体11(100mg;0.285mmol)、Ti(OiPr)4(1.6eq.)のエタノール(0.25mL)溶液を45℃で2時間撹拌した。エタノール(3mL)を加え、NaBH4(2eq.)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。
−100mg(12%)の化合物312(最初に溶出;十分純粋ではない)を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCM)により更に精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。純粋な画分を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して80mg(10%)の化合物312を得た。
−110mg(13%)の化合物313(次に溶出;十分純粋ではない)を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCM)により更に精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。純粋な画分を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して70mg(9%)の化合物313を得た。
化合物147の調製:
中間体60a(216mg;0.4mmol)及びTFA(1mL;13.067mmol)のDCM(10mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した。有機層をデカントし、水で洗浄し、Chromabond(登録商標)を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物(200mg)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:85%DCM、14%MeOH、1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して136mgの化合物147(77%)を得た。
化合物156
化合物193
化合物162
及び化合物157
の調製:
2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−プロパノン(1.66g;10.63mmol)のTHF(30mL)溶液を、中間体11(2.33g;7.08mmol)及びTFA(3.3mL;42.5mmol)のTHF(45mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(4.5g;21.25mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で7日間撹拌した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶液をK2CO3の10%水溶液中に注ぎ出し、EtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出した(3x)。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(3.9g;黄色油)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(SiO2;40g;溶離液:97%DCM、3%MeOH、0.3%NH4OH〜90%DCM、10%MeOH、1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて666mgの薄茶色固体化合物156を与えた。
化合物161
化合物166:
及び化合物167:
の調製
密封チューブ内にてN2下で、1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(284mg;2.28mmol)及びTi(iPrO)4(727μL;3.05mmol)を中間体11(500mg;1.52mmol)のTHF(10mL)溶液に加えた。溶液を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、iPrMgCl(3.8mL;7.61mmol)を滴加した。反応混合物を室温にゆっくり上昇させ、一晩撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液及びEtOAc上に注いだ。不溶物をcelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、次いで、有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物(866mg、茶色油)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(SiO2;40g;溶離液:96%DCM、4%MeOH、0.4%NH4OH〜93%DCM、7%MeOH、0.7%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物(496mg、黄色油)をジエチルエーテルで再結晶させた。沈殿を濾過し、乾燥して324mgの化合物161((45%、白色固体)を与えた。
化合物170の調製:
THF(5mL)中の中間体11b(198mg)及び1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オン)(86mg;0.51mmol)。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(161mg;0.76mmol)を一部ずつ加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。溶液を冷却水中に注ぎ出し、NaOH 3Nの溶液で塩基性化し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物(141mg)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なベアシリカ40g、移動相:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物(50mg)をACN/水20/80で凍結乾燥して16mgの化合物170を与えた。
化合物184の調製:
中間体70a(250mg;0.73mmol)、イソブチルアルデヒド(200μL;2.19mmol)及びAcOH(42μL;0.73mmol)のDCE(8mL)中の混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、NaBH(OAc)3(464mg;2.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、K2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配100%DCM〜10%MeOH(+10%NH4OH)、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。塩酸塩を調製した:残留物(110mg、38%)をACNに溶解し、1,4−ジオキサン中のHCl 4N(2eq.)を加えた。溶液を乾燥するまで蒸発させ、ACNで数回取り上げた。残留物をEt2Oから結晶させ、120mgの化合物184(HCl塩)を得た。
化合物289の調製
中間体70a(100mg;0.29mmol)、p−トルアルデヒド(50μL;0.35mmol)のジクロロエタン(3mL)溶液を室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(124mg;0.58mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。K2CO3の10%水溶液及びDCMを加えた。有機層をデカントし、chromabond(登録商標)を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して73mg(56%)の化合物289を得た。
化合物273
化合物200
及び化合物222
の調製
中間体71(546mg;1.01mmol)及びTFA(1.5mL;19.6mmol)のDCM(15mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCM及びH2Oで取り上げ、次いで、水性NaOH 3Nで塩基性化した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて400mg(90%)の化合物222を得た。
化合物274
及び化合物203
の調製
N2下にて室温で、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100mg;0.913mmol)及びTi(OEt)4(0.25mL;1.233mmol)を中間体11(200mg;0.609mmol)のTHF(3mL)溶液に加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、THF中のiPrMgCl 2M(1.5mL;3.045mmol)を滴加した。反応混合物を5℃で30分間撹拌し、6時間かけてゆっくり室温に上昇させ、K2CO3の冷水溶液上に注いだ。DCMを加え、反応混合物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。不溶物質をDCMで数回洗浄した。有機層をデカントし、chromabond(登録商標)上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜0.8%NH4OH、8%MeOH、92%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、195mg(69%)のラセミ化合物を得た。エナンチオマーをキラルSFC(Lux Cellulose−2 5μm 250*30mm;移動相:55%CO2、45%MeOH(0.3%iPrNH2))により分離した。2つの画分を水/ACN(80/20;12mL)から凍結乾燥して80mg(28%)の化合物274及び82mg(29%)の化合物203を得た。
化合物197
化合物198
及び化合物199
の調製
N2下にて室温で、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(99mg;0.9mmol)及びTi(OEt)4(0.25mL;1.2mmol)を中間体11(197mg;0.6mmol)のTHF(3mL)溶液に加え、溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、CH3MgBr(Et2O中3M;1mL;3mmol)を滴加した。溶液を0℃で30分間撹拌し、6時間かけて室温にゆっくり上昇させた。溶液を冷水及び水性飽和NH4Clの混合物上に注ぎ、次いでEtOAcを加えた。混合物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、24g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜0.5%NH4OH、5%MeOH、95%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、130mg(50%)の化合物197を得た。エナンチオマーをキラルSFC(Lux Cellulose−4 5μm 250*21.2mm;移動相:60%CO2、40%MeOH(+0.3%iPrNH2))により分離した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、水/ACN(80/20)から凍結乾燥して46mg(17%)の化合物198及び45mg(17%)の化合物199を得た。
化合物195の調製
ヒドラジン一水和物(34μL;0.86mmol)を中間体85(100mg;0.17mmol)のEtOH(4mL)溶液に加えた。溶液を50℃で2時間30分加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、12g;移動相:90%DCM、10%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEt2Oで取り上げ、乾燥するまで蒸発させて、35mg(45%)の化合物195を得た。
化合物287
化合物201
及び化合物202
の調製
中間体87(145mg;0.24mmol)及びTFA(0.7mL;9.15mmol)のDCM(7mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCM、H2Oで希釈し、次いで水性NaOH 3Nで塩基性化した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、100mg(83%)の化合物287を得た。
化合物224
化合物251
及び化合物252
の調製
N2下で、中間体11b(1g)及び5−アセチル−1−メチルピラゾール(168mg1.35mmol)のTHF(15mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(718mg;3.4mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、冷水中に注ぎ、K2CO3粉末で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、12g;移動相:勾配100%DCM、0%MeOH〜95%DCM、5%MeOH、0.3%NH4OH)により精製した。画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物(300mg)を再び逆相クロマトグラフィー(YMC−actus Triart C18 10μm 30*150mm;移動相:勾配65%NH4HCO30.2%aq、35%ACN〜25%NH4HCO30.2%aq、75%ACN)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、104mgの化合物224を得た。
化合物234の調製
中間体88(130mg;0.225mmol)及び1,4−ジオキサン(0.7mL;2.8mmol)中のHCl 4MのMeOH(7mL)中の混合物を、室温で24時間撹拌した。溶液を5℃で冷却し、Et2Oを加えた。沈殿を濾過し、乾燥し、111mgの化合物234(HCl塩)を得た。
化合物270
及び化合物271
の調製
中間体11(300mg;0.854mmol)及び(R)−スチレンオキシド(293μL;2.563mmol)のEtOH(6mL)中の混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、12g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、157mgの中間体残留物を得、これを逆相クロマトグラフィー(YMC−actus Triart C18 10μm 30*150mm;移動相:勾配60%NH4HCO30.2%aq、40%ACN〜40%NH4HCO30.2%aq、60%ACN)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して58mg(15%)の化合物270及び62mg(16%)の化合物271を得た。
化合物105の調製
TFA(2.5mL)を中間体93(500mg;0.95mmol)のDCM(25mL)溶液に加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を分離し、Chromabond(登録商標)上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g;移動相:0.7%NH4OH、7%MeOH、93%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をジイソプロピルエチルアミンエチルエーテルから結晶させ、乾燥し、120mg(29%)の化合物105を得た。
化合物89の調製
1,4−ジオキサン中のHCl 4N(0.708mL;2.833mmol)を中間体101(150mg;0.283mmol)のACN(7.5mL)溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液上に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をデカントし、chromabond(登録商標)上で濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、12g;移動相:勾配0%MeOH、100%DCM〜15%MeOH、85%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEt2Oで数回取り上げ、30mg(25%)の化合物89を得た。
化合物317の調製:
ACN(8mL)中の中間体11(266mg、0.812mmol)、中間体110(377mg、1.62mmol)及びK2CO3を90℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注いだ後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(固定相:不規則なSiOH 15〜40μm 40g、移動相:DCM/MeOH:勾配100/0〜92/8)により精製した。残留物を逆相(固定相:YMC−actus Triart−C18 10μm 30*150mm、移動相:0.2%NH4HCO3/ACN:勾配60/40〜0/100)によるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をACN中で可溶化し、2当量のHClの4Nジオキサン溶液を加えた。混合物を濃縮し、次いでアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して0.091gの化合物317(HCl塩)を得た。
化合物320の調製
中間体11b(200mg)のエタノール(5mL)溶液に1−(3−メトキシフェニル)プロパン−2−オン(200mg、1.218mmol)、PtO2(20mg)及びAcOH(2滴)を加えた。H2下にて60℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して残留物を与え、これを分取HPLC(カラム:SunFire 19*250mm 10um、移動相A:0.1%TFA/H2O、B:ACN)により精製して、35mg(12%)の化合物320を黄色固体として与えた。
化合物61を中間体68、68a及び68bと共に合成した。中間体68、68a及び68bに関する合成プロトコルを参照されたい。
変換C1
化合物196の調製
化合物273(106mg;0.24mmol)、水性ホルムアルデヒド37%w/w(110μL;1.48mmol)及びMgSO4(580mg;4.83mmol)のDCM(5mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(614mg;2.9mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶液を氷水中に注ぎ、K2CO3で塩基性化し、DCM(x2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、10g、移動相:勾配100%DCM、0%MeOH、0%NH4OH〜90%DCM、10%MeOH、0.5%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、残留物をACN/水(20/80)から凍結乾燥して70mg(64%)の化合物196を得た。
化合物216の調製
化合物200(110mg;0.25mmol)及び水性ホルムアルデヒド37%w/w(19μL;0.25mmol)のMeOH(5mL)溶液を室温で3時間撹拌した。NaBH4(19mg;0.5mmol)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌し、氷水中に注ぎ、K2CO3で塩基性化し、DCM(x2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH 300g;移動相:勾配0.1%NH4OH、5%MeOH、95%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、ACN/水20/80から凍結乾燥して15mg(13%)の化合物216を得た。
化合物303の調製
N2下にて10℃で、臭化エチル(45μL;0.6mmol)を化合物222(150mg;0.34mmol)及びDIPEA(207μL;1.2mmol)のTHF(3mL)溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで冷却水上に注いだ。生成物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物(164mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(固定相:不規則なベアシリカ12g、移動相:勾配100%DCM、0%MeOH(+10%NH4OH)〜90%DCM、10%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して77mgの中間体画分を得、これを更に逆相(固定相:YMC−actus Triart C18 10μm 30*150mm、移動相:勾配65%NH4HCO30.2%、35%ACN〜25%NH4HCO30.2%、75%ACN)により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮して40mgの残留物を得、これをアセトニトリル/水20/80で凍結乾燥して34mg(21%)の化合物303を白色粉末として与えた。
化合物316の調製
化合物315(114mg;0.237mmol)、水中37%ホルムアルデヒド(106μL;1.42mmol)及びMgSO4(568mg)のDCM(5mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(602mg;2.84mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、K2CO3の10%水溶液で塩基性化した。有機層をデカントし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(不規則なSiOH、12g;移動相:勾配0%NH4OH、0%MeOH、100%DCM〜1%NH4OH、10%MeOH、90%DCM)により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させ、水/ACN(80/20;10mL)から凍結乾燥して110mg(94%)の化合物316を得た。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
一般的手順
各方法に詳細したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器及びカラムを使用して、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を行った。必要であれば、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照)。
SFC−MS方法の一般的手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、400barまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)を用いて構成された場合、カラムからの流れは、(MS)に移動された。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間等)を設定することは当業者の知識の範疇にある。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
旋光度は、旋光計341 Perkin Elmerを用いて測定する。偏光を1デシメートルの経路長を有するサンプルに通過させ、サンプル濃度は100ミリリットル当たり0.2〜0.4グラムである。バイアル内の2〜4mgの生成物を秤量し、次いで1〜1.2mlの分光法溶媒(例えばDMF)で溶解する。セルを溶液で満たし、20℃の温度で旋光計内に置く。0.004°の精度で読み取る。
比旋光度(OR):[α]d 20:(旋光度(実測)x100)/(1.000dmx濃度)。
dは、ナトリウムD線(589ナノメートル)。
NMR実験は、z勾配を有するBruker 5mm BBFOプローブヘッドを備え、プロトンの場合は500MHzで操作し、炭素の場合は125MHzで操作するBruker Avance 500分光計を使用して行い、又は、z勾配を有するリバース二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備え、プロトンの場合は400MHzで操作し、炭素の場合は100MHzで操作するBruker Avance DRX400分光計を使用して、内部重水素ロックを用いて行った。化学シフトは100万分の1(ppm)で報告する。J値は、Hzで表す。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.42(s,1H),7.38(s,1H),3.95(br s,2H),3.83(br t,J=6.6Hz,2H),3.63(q,J=10.1Hz,2H),3.27(br s,4H),2.32(d,J=6.8Hz,2H),2.28−2.18(m,2H),1.69−1.57(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.64(br s,1H)8.49(s,1H)7.77(s,1H)7.67(br d,J=3.8Hz,2H)7.35−7.51(m,3H)4.32−4.48(m,2H)4.03−4.18(m,2H)3.91(br s,4H)3.17−3.61(m,4H)2.00−2.32(m,4H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.35(s,1H)7.39(s,1H)4.28−4.77(m,6H)4.01−4.19(m,4H)3.62(br t,J=7.9Hz,1H)2.88(dd,J=9.9,6.8Hz,1H)2.45(br dd,J=9.9,7.7Hz,1H)2.00−2.21(m,2H)1.17−1.28(m,1H)0.95(d,J=6.3Hz,3H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.33(s,1H)7.72(s,1H)7.22(dd,J=8.4,5.8Hz,2H)7.09(t,J=9.0Hz,2H)4.08(q,J=11.0Hz,2H)3.66−3.96(m,4H)3.17(s,4H)2.65−2.73(m,1H)2.38−2.45(m,1H)2.27(dd,J=12.9,8.5Hz,1H)2.14(br s,2H)0.72(d,J=6.3Hz,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(s,1H)7.70(s,1H)4.07(q,J=11.1Hz,2H)3.65−3.91(m,6H)3.07−3.30(m,6H)2.14(br s,2H)1.85(br s,1H)1.70−1.82(m,1H)1.63(br s,1H)1.28−1.52(m,4H)0.88(dd,J=9.6,7.1Hz,6H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(s,1H)7.70(s,1H)4.07(q,J=10.9Hz,2H)3.52−3.97(m,4H)3.34−3.43(m,2H)3.02−3.22(m,4H)2.72(dd,J=8.5,6.3Hz,1H)2.58(dd,J=8.8,6.6Hz,1H)2.51−2.53(m,1H)2.28−2.35(m,1H)2.19(dd,J=9.5,2.2Hz,1H)2.12(s,4H)1.58(td,J=7.1,2.2Hz,1H)0.79(dd,J=14.8,6.9Hz,6H
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.32(s,1H)7.67(s,1H)4.03(q,J=11.0Hz,2H)3.87(s,2H)3.79(t,J=6.9Hz,2H)3.61(br t,J=7.6Hz,1H)3.46(br t,J=7.9Hz,1H)3.12−3.34(m,7H)2.66−2.77(m,1H)2.28(dd,J=9.1,2.2Hz,1H)2.15(t,J=6.9Hz,2H)1.62(td,J=6.9,2.2Hz,1H)0.82(dd,J=14.2,6.9Hz,6H)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.31(s,1H)7.69(s,1H)7.45(s,1H)7.20(s,1H)4.07(q,J=10.9Hz,2H)3.58−3.93(m,7H)2.97−3.08(m,4H)2.52−2.55(m,1H)2.12(br s,2H)1.7(td,J=6.6,4.4Hz,1H)0.70(dd,J=12.6,6.6Hz,6H)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(s,1H),7.63(s,1H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),6.87−6.86(m,3H),4.30−4.18(m,5H),4.08−3.93(m,3H),3.91−3.88(m,2H),3.88−3.85(s,3H),3.72−3.70(m,1H),3.06(dd,J=5.2Hz,J=13.6Hz,1H),2.64(dd,J=9.2Hz,J=13.6Hz,1H),2.47−2.385(m,2H),1.19−1.18(d,J=6.8Hz 3H)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.38(d,J=5.2Hz 1H),7.65(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),3.75−4.33(m,11H),3.74(s,3H),3.61(s,1H),2.93(dd,J=3.6Hz,12.8Hz,1H),2.27−2.36(m,2H,),1.03(d,J =5.6Hz,3H).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(s,1H),7.66(s,1H),7.38−7.34(m,2H),7.22−1.13(m,2H),4.37−4.26(m,5H),4.13(s,1H),4.01(s,2H),3.91(q,J=10.4Hz,2H),3.74−3.69(m,1H),2.98(dd,J=3.6Hz,13.2Hz 1H),2.68(dd,J=9.6Hz,13.2Hz 1H),2.47(s,2H),1.20(d,J=6.4Hz 3H).
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.64(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J =8.4Hz,2H),3.86−7.27(m,10H),3.60−6.62(m,1H),2.96(dd,J=4.8Hz,14.0Hz,1H),2.60(dd,J=4.8Hz,14.0Hz 1H),2.37−2.46(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.19−7.15(m,4H),4.28−4.16(m,5H),4.14−3.98(m,4H),3.93−3.87(m,2H),3.66−3.64(m,1H),3.04(dd,J=4.8Hz,J=13.6Hz,1H),2.63(dd,J=9.2Hz,J=13.6Hz 1H),2.46−2.32(m,5H),1.18(d,J=6.4Hz,3H).
1)メニン/MLL蛍光偏光アッセイ
非表面結合、黒色384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の50nL 160X試験化合物と、アッセイ緩衝液(40mM Tris・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTT及び0.001%Tween20)中の4μL 2Xメニンを加えた。試験化合物及びメニンを周囲温度で10分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μL 2XFITC−MBM1ペプチド(FITC−β−アラニン−SARWRFPARPGT−NH2)を加え、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC−MBM1複合体の相対量を、BMG Pherastarプレートリーダー(ex.485nm/em.520nm)を使用して周囲温度で、FITC標識の蛍光偏光(FP)を測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中の100nMメニン、5nM FITC−MBM1ペプチド及び0.625%DMSOである。試験化合物の用量応答滴定を、31μMから開始して11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
%阻害=((HC−LC)−(FP化合物−LC))/(HC−LC))*100(等式1)
%阻害=下部+(上部−下部)/(1+10^((logIC50−log[cmpd])*h))(等式2)
メニン/MLLタンパク質/タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果をヒト白血病細胞株において評価した。細胞株MV−4−11及びMOLM14は、MLL転座を有し、各々、MLL融合タンパク質MLL−AF4及びMLL−AF9、並びに第2のアレルからの野生型タンパク質を発現する。従って、MLL再編成細胞株MV−4−11及びMOLM14は、幹細胞様HOXA/MEIS1遺伝子発現シグネチャーを示す。K562及びKG1を2つのMLL野生型アレルを含む対照細胞株として使用して、一般的な細胞毒性効果を示す化合物を除外した。
%対照=(AUCサンプル/AUC対照)*100
AUC対照=対照値の平均AUC(化合物を有さない細胞/ビヒクル対照としてのDMSO)
未処理の白色384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の40nL 200X試験化合物と、アッセイ緩衝液(40mM Tris・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTT及び0.05%プルロニックF−127)中の4μL 2Xテルビウムキレート−標識メニン(調製に関して下記参照)を加えた。試験化合物及びテルビウムキレート−標識メニンを周囲温度で5分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μL 2X FITC−MBM1ペプチド(FITC−β−アラニン−SARWRFPARPGT−NH2)を加え、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC−MBM1複合体の相対量を、BMG Pherastarプレートリーダー(ex.337nm/テルビウムem.490nm/FITCem.520nm)を使用して周囲温度で、テルビウム/FITCドナー/アクセプターフルオロフォア(fluorphore)対のホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)を測定することにより決定した。蛍光共鳴エネルギー移動の程度(HTRF値)を、FITC及びテルビウムフルオロフォアの蛍光発光強度の比として表す(Fem520nm/Fem490nm)。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中の100pMテルビウムキレート−標識メニン、75nM FITC−MBM1ペプチド及び0.5%DMSOである。試験化合物の用量応答滴定を、31μMから開始して11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
%阻害=((HC−LC)−(HTRF化合物−LC))/(HC−LC))*100(等式1)
%阻害=下部+(上部−下部)/(1+10^((logIC50−log[cmpd])*h))(等式2)
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式(I)の化合物
又はその互変異性体若しくは立体異性形態
(式中
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 及びCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素及びCH 3 からなる群から選択され;
L 1 は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L 2 −R 3 は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)から選択され、ここで
(a)L 2 は、>SO 2 、>CR 4a R 4b 及び−CHR 4a CHR 5 −からなる群から選択される;
(i)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、R 4a 及びR 5 は、各々独立して、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L 2 がL 1 の窒素原子に結合している場合、R 4a は、水素;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 5 は、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4b は、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR 4a 及びR 4b は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C 3−5 シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7a 、R 7b 、R 8 、R 9a 及びR 9b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 11 及び−NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 10a 、R 10b 及びR 11 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 3 は、Ar、Het 1 、Het 2 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L 2 は、>CR 4c R 4d 及び−CHR 4c CHR 5a −からなる群から選択され、R 4c 、R 4d 及びR 5a は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、
からなる群から選択され;R 12a 、R 12b 及びR 12c は、各々独立して、場合により−OH又は−NH 2 置換基で置換されたC 1−6 アルキル;及び−OC 1−6 アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;又は
(d)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、L 2 は、Oであり、R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 3−6 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH 2 −Ar;−CH 2 −Het 1 ;−CH 2 −Het 2 ;及び−CH 2 −(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L 2 −R 3 は、L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、−O−CHR 5 −R 3 であり、
R 5 は、−C(=O)NR 13a R 13b ;場合によりフルオロ、−OR 14 及び−NR 15a R 15b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 13a 、R 13b 、R 14 、R 15a 及びR 15b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR 16a R 16b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 17 及び−NR 16a R 16b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 16a 、R 16b 及びR 17 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 3 は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−4 アルキル;−CN;Ar、Het 1 ;Het 2 ;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L 2 −R 3 は、
であり、
R 18 は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 19 及び−NR 20a R 20b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 19 、R 20a 及びR 20b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR 21a R 21b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;−OR 22 及び−NR 21a R 21b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 21a 、R 21b 及びR 22 は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 18a は、水素、フルオロ及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 18b は、フルオロ、−OC 1−4 アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択され;又は
R 18a 及びR 18b は、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC 3−5 シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;又は
(g)−−L 2 −R 3 は、
であり;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R 24 、R 25a 、R 25b 、R 26 、R 27a 及びR 27b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR 28a R 28b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 29 及び−NR 28a R 28b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 28a 、R 28b 及びR 29 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
(但し、以下の化合物、及びその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外されるものとする)
[2]
(a)L 2 は、>SO 2 、>CR 4a R 4b 及び−CHR 4a CHR 5 −からなる群から選択され;
(i)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、R 4a 及びR 5 は、各々独立して、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L 2 がL 1 の窒素原子に結合している場合、R 4a は、水素;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 5 は、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4b は、水素及びメチルからなる群から選択され;又は>CR 4a R 4b は、>C 3−5 シクロアルカンジイル若しくは酸素原子を含む>C結合の4〜6員の複素環ジイルを形成し;
R 6 、R 7a 、R 7b 、R 8 、R 9a 及びR 9b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 11 及び−NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 10a 、R 10b 及びR 11 は、各々独立して、水素;及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、Ar、Het 1 、Het 2 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L 2 は、>CR 4c R 4d 及び−CHR 4c CHR 5a −からなる群から選択され、R 4c 、R 4d 及びR 5a は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、
からなる群から選択され;R 12a 、R 12b 及びR 12c は、各々独立して、場合により−OH又は−NH 2 置換基で置換されたC 1−6 アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;又は
(d)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、L 2 は、Oであり、R 3 は、Ar、Het 1 ;−CH 2 −Ar、−CH 2 −Het 1 、及び−CH 2 −(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L 2 −R 3 は、
からなる群から選択され、
R 18 は、水素であり;又は
(f)−−L 2 −R 3 は、
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換され;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R 26 、R 27a 及びR 27b は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[3]
R 1 は、CF 3 であり;
(a)L 2 は、>CR 4a R 4b であり;
R 4a は、水素;−C(=O)NR 7a R 7b ;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4b は、水素及びメチルからなる群から選択され;
R 7a 及びR 7b は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;並びに−OR 11 及び−NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 10a 、R 10b 及びR 11 は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、Ar、Het 1 、Het 2 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L 2 は、>CR 4c R 4d であり、R 4c 及びR 4d は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、
からなる群から選択され;R 12a 、R 12b 及びR 12c は、各々独立して、場合により−NH 2 置換基で置換されたC 1−6 アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;又は
(d)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、L 2 は、Oであり、R 3 は、Ar、Het 1 、−CH 2 −Ar、−CH 2 −Het 1 、及び−CH 2 −(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L 2 −R 3 は、
からなる群から選択され、
R 18 は、水素であり;又は
(f)−−L 2 −R 3 は、
であり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R 26 、R 27a 及びR 27b は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択される、上記[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]
R 1 は、CF 3 であり;
L 1 は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L 2 は、>CH 2 であり;R 3 は、Ar、Het 1 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het 1 は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい、上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
L 1 は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L 2 は、>CH 2 であり;R 3 は、Ar、Het 1 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het 1 は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい、上記[1]〜[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素及びCH 3 からなる群から選択され;
L 1 は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L 2 −R 3 は、(a)、(b)、(c)、(d)、(f)又は(g)から選択され、
(a)L 2 は、>CR 4a R 4b 及び−CHR 4a CHR 5 −からなる群から選択され;
L 2 は、L 1 の窒素原子に結合し;R 4a は、水素;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合により−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 5 は、水素;−OR 6 ;及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 4b は、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR 4a 及びR 4b は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C 3−5 シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7a 、R 7b 、R 8 、R 9a 及びR 9b は、各々独立して、水素;並びに−OR 11 及び−NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 10a 、R 10b 及びR 11 は、各々独立して、水素;及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、Ar、Het 1 、Het 2 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L 2 は、>CR 4c R 4d であり、R 4c 及びR 4d は水素であり;
R 3 は、
であり;R 12a 、R 12b 及びR 12c はC 1−6 アルキルであり;又は
(c)−−L 2 −R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−6 アルキルであり;又は
(d)L 2 は、Oであり、R 3 は、−CH 2 −Arであり;又は
(f)−−L 2 −R 3 は、
であり
R 18 は、水素;及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 18a は、水素及びフルオロからなる群から選択され;
R 18b は、フルオロ、−OC 1−4 アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択され;又は
R 18a 及びR 18b は、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC 3−5 シクロアルキルを形成し;又は
(g)−−L 2 −R 3 は
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−OR 24 、及び場合により−OR 26 で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はインドリル、イミダゾピリジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、並びに場合により−CN、−OR 26 及び−NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、場合により、各々独立してハロ、−CN、及び場合により−OR 26 で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R 24 、R 26 、R 27a 及びR 27b は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び−NR 28a R 28b で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 28a 及びR 28b は、水素である、上記[1]に記載の化合物。
[7]
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 及びCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素及びCH 3 からなる群から選択され;
L 1 は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L 2 −R 3 は、(a)、(b)、(d)、(e)又は(f)から選択され、
(a)L 2 は、>SO 2 、>CR 4a R 4b 及び−CHR 4a CHR 5 −からなる群から選択され;
(i)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、R 4a 及びR 5 は、各々独立して、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L 2 がL 1 の窒素原子に結合している場合、R 4a は、−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 5 は、水素;−OR 6 ;−NR 7a R 7b ;−C(=O)NR 7a R 7b ;場合によりフルオロ、−CN、−OR 8 及び−NR 9a R 9b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4b は、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR 4a 及びR 4b は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C 3−5 シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7a 、R 7b 、R 8 、R 9a 及びR 9b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 11 及び−NR 10a R 10b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 10a 、R 10b 及びR 11 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 3 は、Ar、Het 1 、Het 2 、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L 2 は、>CR 4c R 4d 及び−CHR 4c CHR 5a −からなる群から選択され、R 4c 、R 4d 及びR 5a は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 3 は、
からなる群から選択され;R 12a 、R 12b 及びR 12c は、各々独立して、場合により−OH又は−NH 2 置換基で置換されたC 1−6 アルキル;及び−OC 1−6 アルキルからなる群から選択され;又は
(d)L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、L 2 は、Oであり、R 3 は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 3−6 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH 2 −Ar;−CH 2 −Het 1 ;−CH 2 −Het 2 ;及び−CH 2 −(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L 2 −R 3 は、L 2 がL 1 の炭素原子に結合している場合、−O−CHR 5 −R 3 であり、
R 5 は、−C(=O)NR 13a R 13b ;場合によりフルオロ、−OR 14 及び−NR 15a R 15b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 13a 、R 13b 、R 14 、R 15a 及びR 15b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR 16a R 16b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 17 及び−NR 16a R 16b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 16a 、R 16b 及びR 17 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 3 は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC 1−4 アルキル;−CN;Ar、Het 1 ;Het 2 ;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L 2 −R 3 は、
であり、
R 18 は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 19 及び−NR 20a R 20b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 19 、R 20a 及びR 20b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR 21a R 21b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;−OR 22 及び−NR 21a R 21b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 21a 、R 21b 及びR 22 は、各々独立して、水素及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 18a は、水素、フルオロ及びC 1−4 アルキルからなる群から選択され;
R 18b は、フルオロ、−OC 1−4 アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択され;又は
R 18a 及びR 18b は、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC 3−5 シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R 24 、R 25a 、R 25b 、R 26 、R 27a 及びR 27b は、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR 28a R 28b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキル;並びに−OR 29 及び−NR 28a R 28b からなる群から選択される置換基で置換されたC 2−4 アルキルからなる群から選択され;
R 28a 、R 28b 及びR 29 は、各々独立して、水素;C 1−4 アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[8]
−−L 2 −R 3 は、(a)であり;
R 3 は、Het 1 又はHet 2 であり;
Het 1 は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR 24 、−NR 25a R 25b 、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR 26 、−NR 27a R 27b 及び−C(=O)NR 27a R 27b からなる群から選択される置換基で置換されたC 1−4 アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい、上記[1]に記載の化合物。
[9]
上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
[10]
薬学的に許容され得る担体を、治療的有効量の上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、上記[9]に定義された医薬組成物の調製方法。
[11]
医薬としての使用のための上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物又は上記[9]に記載の医薬組成物。
[12]
癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病の予防又は処置における使用のための上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物又は上記[9]に記載の医薬組成物。
[13]
癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、上記[12]に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
[14]
白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ性白血病(T−PLL)、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、MLL−再編成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL−陽性白血病、及びHOX/MEIS1遺伝子発現シグネチャーを示す白血病等から選択される、上記[13]に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
[15]
治療的有効量の上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物又は上記[9]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病から選択される疾患の処置又は予防方法。
[16]
疾患が癌である、上記[15]に記載の方法。
[17]
癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、上記[16]に記載の方法。
[18]
白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ性白血病(T−PLL)、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、MLL−再編成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL−陽性白血病、及びHOX/MEIS1遺伝子発現シグネチャーを示す白血病から選択される、上記[16]又は[17]に記載の方法。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
又はその互変異性体若しくは立体異性形態
(式中
R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)又は(g)から選択され、ここで
(a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択される;
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキル;及び−OC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC3−6アルキル;Ar;Het1;Het2;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH2−Ar;−CH2−Het1;−CH2−Het2;及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、L2がL1の炭素原子に結合している場合、−O−CHR5−R3であり、
R5は、−C(=O)NR13aR13b;場合によりフルオロ、−OR14及び−NR15aR15bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R13a、R13b、R14、R15a及びR15bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR17及び−NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R16a、R16b及びR17は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキル;−CN;Ar、Het1;Het2;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L2−R3は、
であり、
R18は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR19及び−NR20aR20bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R19、R20a及びR20bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;−OR22及び−NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R21a、R21b及びR22は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素、フルオロ及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;又は
(g)−−L2−R3は、
であり;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R25a、R25b、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR29及び−NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a、R28b及びR29は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)
又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。
(但し、以下の化合物、及びその薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は除外されるものとする)
- (a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又は>CR4aR4bは、>C3−5シクロアルカンジイル若しくは酸素原子を含む>C結合の4〜6員の複素環ジイルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、Ar、Het1;−CH2−Ar、−CH2−Het1、及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、
からなる群から選択され、
R18は、水素であり;又は
(f)−−L2−R3は、
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換され;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - R1は、CF3であり;
(a)L2は、>CR4aR4bであり;
R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;
R7a及びR7bは、各々独立して、水素;C1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4dであり、R4c及びR4dは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−NH2置換基で置換されたC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、Ar、Het1、−CH2−Ar、−CH2−Het1、及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、
からなる群から選択され、
R18は、水素であり;又は
(f)−−L2−R3は、
であり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;
R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - R1は、CF3であり;
L1は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L2は、>CH2であり;R3は、Ar、Het1、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及び4−若しくは5−チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
L1は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び(g)からなる群から選択される1つ又は2つのN原子を含むN結合の7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し
式中、aは、チエノピリミジニル複素環に対する結合の位置を表し;
(a)L2は、>CH2であり;R3は、Ar、Het1、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;
Arは、場合によりハロ置換基で置換されたフェニルであり;
Het1は、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾピリジニル、特にイミダゾ[1,2−a]ピリジニルから選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ及びC1−4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - R1は、CF3であり;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(f)又は(g)から選択され、
(a)L2は、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
L2は、L1の窒素原子に結合し;R4aは、水素;−C(=O)NR7aR7b;場合により−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4dであり、R4c及びR4dは水素であり;
R3は、
であり;R12a、R12b及びR12cはC1−6アルキルであり;又は
(c)−−L2−R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−6アルキルであり;又は
(d)L2は、Oであり、R3は、−CH2−Arであり;又は
(f)−−L2−R3は、
であり
R18は、水素;及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素及びフルオロからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキルを形成し;又は
(g)−−L2−R3は
であり;
Arは、フェニルであり、該フェニルは、場合により、各々独立してハロ、−OR24、及び場合により−OR26で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はインドリル、イミダゾピリジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、並びに場合により−CN、−OR26及び−NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、及び場合により−OR26で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び−NR28aR28bで置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a及びR28bは、水素である、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - R1は、CH3、CH2F、CHF2及びCF3からなる群から選択され;
R2は、水素及びCH3からなる群から選択され;
L1は、1つ又は2つのN原子を含む7〜10員の飽和スピロヘテロ二環式系を表し、但し、これはチエノピリミジニル複素環にN結合するものとし;
−−L2−R3は、(a)、(b)、(d)、(e)又は(f)から選択され、
(a)L2は、>SO2、>CR4aR4b及び−CHR4aCHR5−からなる群から選択され;
(i)L2がL1の炭素原子に結合している場合、R4a及びR5は、各々独立して、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
(ii)L2がL1の窒素原子に結合している場合、R4aは、−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R5は、水素;−OR6;−NR7aR7b;−C(=O)NR7aR7b;場合によりフルオロ、−CN、−OR8及び−NR9aR9bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4bは、水素及びメチルからなる群から選択され;又はR4a及びR4bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、C3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R6、R7a、R7b、R8、R9a及びR9bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR11及び−NR10aR10bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R10a、R10b及びR11は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、Ar、Het1、Het2、及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(b)L2は、>CR4cR4d及び−CHR4cCHR5a−からなる群から選択され、R4c、R4d及びR5aは、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R3は、
からなる群から選択され;R12a、R12b及びR12cは、各々独立して、場合により−OH又は−NH2置換基で置換されたC1−6アルキル;及び−OC1−6アルキルからなる群から選択され;又は
(d)L2がL1の炭素原子に結合している場合、L2は、Oであり、R3は、場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC3−6アルキル;Ar;Het1;Het2;7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系;−CH2−Ar;−CH2−Het1;−CH2−Het2;及び−CH2−(7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系)からなる群から選択され;又は
(e)−−L2−R3は、L2がL1の炭素原子に結合している場合、−O−CHR5−R3であり、
R5は、−C(=O)NR13aR13b;場合によりフルオロ、−OR14及び−NR15aR15bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R13a、R13b、R14、R15a及びR15bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR17及び−NR16aR16bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R16a、R16b及びR17は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R3は、水素;場合により1つ、2つ又は3つのフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキル;−CN;Ar、Het1;Het2;及び7〜10員の飽和スピロカルボ二環式系からなる群から選択され;又は
(f)−−L2−R3は、
であり、
R18は、水素;場合によりフルオロ又は−CN置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR19及び−NR20aR20bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R19、R20a及びR20bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ、−CN及び−C(=O)NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;−OR22及び−NR21aR21bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキル;並びに少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R21a、R21b及びR22は、各々独立して、水素及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18aは、水素、フルオロ及びC1−4アルキルからなる群から選択され;
R18bは、フルオロ、−OC1−4アルキル、及び場合により1、2又は3個のフルオロ置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択され;又は
R18a及びR18bは、同じ炭素原子に結合し、一緒になってC3−5シクロアルキル又は酸素原子を含むC結合の4〜6員のヘテロシクリルを形成し;
Arは、フェニル又はナフチルであり、それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het1は、ピリジル、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4−若しくは5−チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリール;又はイミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
R24、R25a、R25b、R26、R27a及びR27bは、各々独立して、水素;場合によりフルオロ及び−C(=O)NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキル;並びに−OR29及び−NR28aR28bからなる群から選択される置換基で置換されたC2−4アルキルからなる群から選択され;
R28a、R28b及びR29は、各々独立して、水素;C1−4アルキル;及び少なくとも1つの窒素、酸素又は硫黄原子を含むC結合の4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - −−L2−R3は、(a)であり;
R3は、Het1又はHet2であり;
Het1は、ピリジル、4−、5−又は6−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよく;
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される非芳香族ヘテロシクリルであり;それらの各々は、場合により、各々独立してハロ、−CN、−OR24、−NR25aR25b、並びに場合によりフルオロ、−CN、−OR26、−NR27aR27b及び−C(=O)NR27aR27bからなる群から選択される置換基で置換されたC1−4アルキルからなる群から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい、請求項1に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体を、治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物と混合することを含む、請求項10に定義された医薬組成物の調製方法。
- 医薬としての使用のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病の予防又は処置における使用のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、請求項13に記載の使用のための化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物。
- 白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ性白血病(T−PLL)、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、MLL−再編成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL−陽性白血病、及びHOX/MEIS1遺伝子発現シグネチャーを示す白血病から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物、又は医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)及び糖尿病から選択される疾患を処置又は予防するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を含み、
治療有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態、又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法において使用される、医薬組成物。 - 疾患が癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 癌が、白血病、骨髄腫、又は前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫等の固形腫瘍癌から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ性白血病(T−PLL)、大型顆粒リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病(HCL)、MLL−再編成白血病、MLL−PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL−陽性白血病、及びHOX/MEIS1遺伝子発現シグネチャーを示す白血病から選択される、請求項17又は18に記載の医薬組成物。
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