TWI316930B - 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands - Google Patents

3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands Download PDF

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TWI316930B
TWI316930B TW091107670A TW91107670A TWI316930B TW I316930 B TWI316930 B TW I316930B TW 091107670 A TW091107670 A TW 091107670A TW 91107670 A TW91107670 A TW 91107670A TW I316930 B TWI316930 B TW I316930B
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J Aki Cynthia
W Bond Richard
Chao Jianping
Dwyer Michael
A Ferreira Johan
Chao Jianhua
Yu Younong
J Baldwin John
Kaiser Bernd
Li Ge
j merritt Robert
H Nelson Kingsley Jr
L Rokosz Laura
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Description

1316930 A7 B7 五、發明説明（1 ) 相關申請案的前後參照 本發明宣稱200 1年4月1 6日建檔之美國臨時申請案 60/284,026白勺利益。 發明範疇 本發明係關於新穎的經取代之環丁烯二酮化合物，含有 該化合物的醫藥組合物，以及該化合物和調配物在治療 CXC趨化因子-調節之疾病上的用途。 發明背景 趨化因子是趨化性的細胞激動素，由各種細胞分泌，吸 引巨嗟細胞、T -細胞、嗜曙紅細胞、《#驗細胞、令中性白 血球和内皮細胞，到達炎症和腫瘤生長的地方。有兩大類 的趨化因子，CXC-趨化因子和CC-趨化因子。依據前兩個 半胱胺酸是否被單一的胺基酸分開（CXC-趨化因子），或是 相鄰的（CC-趨化因子）來加以分類。CXC-趨化因子包括介 白素-8 (IL-8)、嗜中性白血球-激活蛋白質-1 (NAP-1)、嗜 中性白血球-激活蛋白質-2 (NAP-2)、GROct、GROp、 GROy、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和 PF4。CC-趨化因 子包括RANTES、MIP-la、ΜΙΡ-2β、單核細胞趨化性蛋白 質-1 (MCP-1)、MCP-2、MCP-3 和依歐替辛（eotaxin)。已知 趨化因子家族的個別成員，與至少一個趨化因子受體結合 ，CXC-趨化因子通常與受體CXCR類的成員結合，而CC-趨 化因子則與受體CCR類的成員結合。例如，IL-8與CXCR-1 和CXCR-2受體結合。 因為CXC-趨化因子促進嗜中性白血球的堆積和激活，所 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公*) 1316930 A7 B7 五、發明説明（2 ) 以這些趨化因子已經涉及各種急性和慢性的炎症性障礙’ 包括牛皮濟和風濕性關節炎。Baggi〇lini等人，1^881^1· 307，97 (1992); Miller 等人，Crit. Rev. Immunol. 12，17 (1992); Oppenheim等人，Annu. Fev. Immunol. 9，617 (1991); Seitz等人，J. Clin. Invest. 87，463 (1991); Miller等人，Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely等人，Lancet 341， 643 (1993)。 包括 IL-8、GROa、GROp、GROy、NAP-2 和 ENA-78 的-ELRCXC趨化因子（Strieter等人，1995 JBg 270 第 27348-57頁） ，亦已經涉及腫瘤血管生成作用（新血管生長）的誘導。相 信所有的這些趨化因子，藉著與7個穿透膜G-蛋白質偶聯 之受體CXCR2 (亦稱為IL-8RB)結合而發揮其作用，同時IL-8亦與CXCR1 (亦稱為IL-8RA)結合。因此，其血管生成的 活性，係歸因於其與在周圍血管中之血管内皮細胞（ECs)表 面上表現的CXCR2結合並激活它的作用，以及對IL-8而言 為 CXCR1。 已經顯示許多不同類型的腫瘤產生ELRCXC趨化因子， 而其產製亦與較具侵略性的表現型（Inoue等人2000 Clin Cancer Res 6第2104-2119頁），和不佳的預後（Yoneda等人 1998 J Nat Cancer Inst 90第447-454頁）有關。趨化因子是有 效的趨化性因子，並已經顯示ELRCXC趨化因子誘導EC的 趨化性。因此，這些趨化因子或許引起内皮細胞朝向其在 腫瘤中產製之處的趨化性。這在腫瘤誘導的血管生成作用 -中，可能是決定性的步驟。CXCR2之抑制劑，或CXCR2和 -8 - 本纸張尺度逋用中國圈家揉準(CNS) A4规格(210 X 297公釐〉 1316930 - A7 _________ 五、發明説明（3 ) CXCRI的雙重抑制劑，將抑制ELRCXC趨化因子的血管生 成活性，並因此阻斷腫瘤的生長〆已經證實IL-8 (Arenberg 等人 1996 J Clin Invest 97 第2792-2802頁）、ENA-78 (Arenberg等 人 1998 J Clin Invest 102 第 465-72 頁），和GROa (Haghnegahdar等 人J. Leu koc Biology 2000 67第53-62頁）之抗體的抗-腫瘤活 性。 亦已經顯示許多腫瘤細胞表現CXCR2，因此當該腫瘤細 胞分泌ELRCXC趨化因子時，亦可刺激它自己的生長。因-此，連同降低血管生成作用，CXCR2奸制劑可直接抑制腫 瘤細胞的生長。 因此，CXC-趨化因子受體代表發展新穎的消炎藥和抗-腫瘤製劑之有希望的標靶。 仍需要能夠調節CXC-趨化因子受體之活性的化合物。例 如，與增加IL-8產製有關的條件（其負責嗜中性白血球和T-、 細胞亞組進入炎症部位和腫瘤生長内的趨化性），將獲益於. 屬於與IL-8受體結合之抑制劑的化合物。 發明概要 本發明提供式⑴化合物：
B、rv (I) 或其在藥學上可接受的鹽或媒合物，其中 A選自包括 -9 - 本紙浪尺度逋用中國8家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（4 ) R7 R8
R3 R7 Ra R7R8
r7r8 R7 R7 RsvA7 R83
O R7 R9
R7 R3
Rs
.0 r-M
n a 〇 - g -10 -本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS> A4規格(210x 297公釐） 1316930 A7 B7
装 線
1316930 A7 B7 五、發明説明（6 ) B選自包括
R2為氫、OH、-C(0)0H、-SH、-S02NRl3R14、-NHC(0)R13 、-NHS02NR'3R14、-NHS02R13、-NR13RU、-C(0)NR丨3R14 -12 - 本紙張尺度適用中国圃家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（7 ) 、-C(0)NH〇R13、-C(0)NR130H、-S(〇2)〇H、-0C(0)R13， 或未經取代或經取代之雜環酸性官能基， 其中在經取代之R2基團上的取代基是相同或不同的，並 分別選自1-6個R9基團： R3和R4是相同或不同的，並分別選自包括氫、氰基、鹵 素、烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-N02、-C(0)R1] 、-C(0)0R13、-C(0)NHRi7、-C(0)NR13R14、-S〇⑴NR13Rm
-NHC(0)R17、未經取代 或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基， 其中在經取代之R3和R4基團上的取代基是相同或不同的 ，並分別選自1-6個R9基團； R5和R6是相同或不同的，並分別選自包括氫、鹵素、烷 基、烷氧基、-CF3、-OCF3、-N02、-C(0)R13、-C(0)0R13 、-C(0)NRl3R!4、-SO⑴NRI3R14、-C(0)NRl30R14、氰基、 未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳 基， 其中在經取代之R5和R6基團上的取代基是相同或不同的 ，並分別選自1-6個R9基團； 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（8 ) R7和R8是相同或不同的，並分別選自包括Η、未經取代 或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或 經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代 或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經 取代或經取代之環烷基烷基、-C02R13、-CONR13R14、氟烷 基、炔:基、块燒基、缔基、婦淀基和環缔基， 其中在經取代之R7和R8基團上的取代基，選自包括 a) Η、 ^ b) 鹵素、 c) -CF3、 d) -COR13、 e) -OR13、 f) -NR丨3R14、 g) -N02、 h) -CN、 i) -S020R13 ' j) -Si(烷基）3、 k) -Si(芳基）3、 l) -(R13)2Rl4Si、 m) -C02R13、 n) -C(0)NR13R14、 o) -S02NR丨3R14、 p) -S02R13 ' q) -0(C=0)R13 > -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（9 r) -0(C = 0)NRi3R' s) -NR13C(0)R14和 t) -nr'3co,r'4 ： RSa選自包括氫、烷基、環烷基和環烷基烷基； R9分別選自1 -6個包括下列之基團： a) -R13 ' b) 鹵素' c) -CF3、 d) -COR13 ' e) -OR13、 f) -NR13R14、 g) -N02 ' h) -CN、 i) -S02R13、 j) -S02NRl3R14、 k) -NR!3COR14 ' l) -CONRl3R14 ' m) -NR13C02R14 ' n) -C02R13和
R1Q和R11是相同或不同的，並分別選自包括氫、鹵素、 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1316930 A7 B7_____ 五、發明説明（10 )
-CF3 ' -OCF3 ' -NRl3R14 ' -NR,3C(0)NRi3R14 ' -OH ' -C(0)0Ru ' -SH ^ -SO(t)NRl3R，4 ' -S〇：R13 ' -NHC(0)R13 > -NHS02NR,3R14 > -NHS02R13 > -C(〇)NRl3R14 ^ -C(0)N-Rl30R14 ' -0C(0)R，J 和ΊΙ基，
Ru為氫、-〇C(〇)R13 ’或未經取代或經取代之芳基、未 經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳.丨元基 未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之炫基、 未經取代或經取代之環烷基烷基，或未經取代或經取代之- 雜芳乾基基團’ ^ 其中在經取代之Rl2基團上的取代基是相同或不同的’並 分別選自1-6個R9基團； 艮!3和Ri4是相同或不同的，並分別選自包括Η、未經取代 或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或 經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳虎基、未經取代 或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取代之環坑基、未經 取代或經取代之環烷基烷基，以及未經取代或經取代之氟 燒基，或 R13和R14可與附接於其上的氮原子一起形成未經取代或 經取代之3至7員雜環’含有1至2個選自氧、疏和氣的雜原 子， 其中在經取代之Rn和R14基團上的取代基是相同或不同， 的，並分別選自1 -6個Η、烷基、芳基、芳烷基、氟坑·基、％ 烷基、環烷基梡基、雜芳基、雜芳烷基、胺基、-C(〇)〇R -' -C(0)NR15R16 ' -S(0)tNR15R16 ' -C(〇)R1S ' -S02R 、 -16 - 本紙張尺度適用中國困家揉準(CNS) A4規格(210X297公¢) 1316930 A7 87 五、發明説明（11 ) -nhc(o)nr13r14和函素： R 15和R16是相同或不同的，益分別選自包括Η、烷基、芳 基、芳烷基、環烷基和雜芳基； R17為-S02烷基、-s〇2芳基、_S〇2環烷基或-S〇2雜芳基； R3Q為烷基、環烷基、-CN、-N〇2或-S〇2R15 ; R31是相同或不同的，並分別選自包括未經取代或經取代 之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之 雜芳基，和未經取代或經取代之環烷基； 其中在經取代之r3 1基團上的取代基是相同或不同的，龙 分別選自1-6個R9基囷；且 t為0、1或2。 發明詳細說明 本發明提供式⑴化合物：
Vf0 ΒΆΑ (l) 或其在樂學上可接受的鹽或媒合物，其中在發明概要中定 義該取代基。 本發明的其他觀點為包括式（I)化合物的醫藥組合物，其 與在藥學上可接受的載劑或稀釋劑昆合。 本發明的其他觀點為在哺乳動物中治療α _趨化因子調節 之疾病的方法，包括對需要其之患者投與在治療上有效之 含量的式⑴化合物，或其在藥學上可接受的鹽或媒合物。 本·紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格(2l〇x 297公爱) 1316930 A7
趨化因子調節之疾病的實例，包括牛皮痗、異位性皮膚 炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、成人坪吸緊迫徵候群、關節 炎、炎症性腸病、克隆氏（Crohn,sm、潰癌性結腸炎、敗 血性休克' 内毒素性休克、革蘭氏陰性細菌敗血症、中毒 性休克徵候群、中風、心臟和腎臟再灌注之傷害 '絲球體 性腎炎或血栓形成、早老性癡呆徵候群、移植對宿主的反 應、同種異體移植排斥和癔疾。 本發明的其他觀點是治療癌症的方法，包括對需要其之 患者，同時或連續投與在治療上有效之含量的式⑴化合 物，和（b)影響微管之製劑’或抗贅生物之製劑，或抗-血 管生成作用之製劑’或VEGF受體激酶抑制劑，或對抗 VEGF受體之抗體’或干擾素’及/或（(：）放射治療。 在更多的具體實施例中，將式⑴化合物與下列的抗贅生 物製劑之一混合：吉西他濱（gemcitabine)、紫杉醇（paclitaxel) (Taxol®)、5-氟尿嘧啶（5-FU)、環磷醯胺（Cytoxan®)、替莫 唑胺（temozolomide)、特沙提爾（tax〇tere)或長春新鹼 (vincristine) 〇 在其他的具體實施例中’本發明提供治療癌症的方法’ 包括同時或連續投與有效含量的（a)式（I)化合物和（b)影響微 管之製劑（例如紫杉醇）。 除非另行指定’下列的定義適用於本說明書和申請專利 範圍。無論使用名詞本身，或與其他名詞併用，均適用這 些定義。因此，”烷基”之定義適用於”烷基"，亦適用於••烷 氡基11 f等的"烷基"部份。 -18 - 本紙張尺度適用中國困家搮準(CNS) A4规格(210X 297公釐）
訂
線 1316930 A7 —___________ B7 五、發明説明（13 ) 田任何可殳物（例如芳基、R2)在任何組成中出現—次以 上—寺"在每’入出現時的定義，是與在其他所有出現處之 定義無關的。此外，僅在取代基及/或可變物的組合產生穩 定的化合物時，才容許這類組合。 〜 患者'•包括人類和其他哺乳動物。 哺礼動物”意指人類和其他動物。較佳的是，哺乳動物 意指人類<：* ^基”意指具有指定數目之後原子的直線或分支的飽和 碳氫化合物鍵。在未指定竣原子數目 < 處，意指^至2〇個 碳。較佳的烷基基團’在鏈中含有丨至丨2個碳原子❶更佳 的烷基基團’在鏈中含有1至6個碳原子。 ’’烷虱基"意指烷基-0基團，其中烷基如同先前定義的。 烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基' 乙氧基'正·丙氧 基、異-丙A基和正-丁氧基。肖母部份的鍵結是經由趟氧。 ’’蹄基”意指含有至少一個碳_後雙鍵的脂肪族碳氫化合
物基團，且其可以是直線或分支的。在未指定碳原予數I 之處，意指2至20個碳。較佳的締基基團，在鏈中具有2至 12個碳原子；而更佳的烯基基團，在鏈中具有2至6個碳^ 子。適當之烯基基團的非限制性實例，包括乙烯基、丙晞 基 '正·τ#基'正_戊缔基、料基和 癸晞基。 "炔基"意指含有至少一個碳-碳三鍵的脂防族碳氩化合 物基團，且其可以是直線或分支的。在未指定碳原子數目 之處，意指2至〖5個碳。較佳的炔基基團，在鏈中具有2衣 -19 - 1316930
ί -個又原子，叨更佳的炔基基圓，在鏈中具有2至*個碳原 子。適當之炔基基图的非限制性實例，包括乙炔基、丙炔 基^丁炔基、3_甲基丁炔基、正-戊炔基和癸炔基。 "芳基"意指芳香族單環或多環的環系統，包括大約6至 大約14個碳原子，較佳的是大約6至大約個碳原子。適 當^芳基基團的非限制性實例，包括苯基、莕基、茚基、 四氫茶基、氫茚基 '蒽基、第基及其類似物。 万烷基思指才基-烷基基團，其中芳基和烷基基團按_ 照定義。適當之芳烷基基團的非限制性實例，包括苄基、 笨乙基和莕甲基。與母部份的鍵結是經由烷基基團。 "環烷基”意指具有3至10個碳原子和I至3個環的非-芳香 族環系統，較佳的是5至10個碳原子。較佳的環烷基環含 调5至7個環原子。環烷基基團的非限制性實例，包括環丙 基、環戊基、環己基、環庚基、正秸基、金剛烷基及其類 似物。 %烷基烷基'•意指經由烷基基團與母部份附接的環烷基 基團。非限制性的實例包括環丙甲基、環己甲基，及其類 似物。 環缔基”意指非·芳香族單或多環的環系統，包括3至1 〇 個唉原子’較佳的是5至1〇個碳原子，其含有至少一個後， 碳雙鍵。較佳的環晞基環含有5至7個環原子◊環烯基暴團· 的非限制性實例，包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、— 正祜烯基，及·其類似物。 鹵"意指氟、氣、溴或碘基團。較佳的是氟、氣或漠， -20 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1316930 五、發明説明（15 而更佳的是氟和氯。 ，，而…基圏。較佳的是氟、氯以 鹵坡基”意指如同上十—呈 上的-或多個氫原子被…二其中在該u % . 上又疋我的鹵素基團置換。 产的产% S雜％的意指非 '芳香族之飽和單環或多 席：：：：統」.！括3至ι〇個環原子，較佳的是5至ι〇個環 ：f ^統中的—或多個原子是h外的元素 例如虱、軋或硫，單獨或組合。 Γ 鄰的氧及/或硫原子。較 在一手'吮令並沒有相 熳字葙 > -认、> Χ仁的旅5衣包括5至6個環原子。在雜 %子根·^的字首吖、呤或唼，分別音化山 、氧或疏原子，成為環原子。m出現至少一個氛 可視需要將雜環的氮或硫原子氧 、s，氧化物或S，S.二氧化物。 土相對應的N-氧化物 制性實例，包括六氫_基、^ =環雜，的環的非限 啉基、硫代嗎啉基、4唑啶基n/W虱吡畊基、嗎 烷基、四氫呋喃基、四氫喵吩基—戊：基1 ’4 - τ 類似物。 思瓴代哌喃基，及其 雜環的酸性官能基-詞，企圖包括諸如心、味嗅、三 嗅、四唑之類的基團，及其類似物。 — ’’雜芳基”意指包括5至14個環原子，最好是5至丨〇個環原 子《芳香族箪環或多環的環系統，其中一或多個環原子是 碳以外的元素’例如I、氧或硫’單羯或組合。較佳的锥 芳基含有5至6個環原子。在雜芳基字根之前的字首吖、^ -21 - 本紙張尺度逋用中國圃家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（16 ) 或4 ’分別意指出現至少一個氮、氧或硫原子，成為環原 子。可視需要將雜芳基的氬原予氧化成相對應的N_氧化物 。適S之雜方基的非限制性貧例’包括(I比唉基、（!比B井基、 呋喃基、嘍吩基、嘧啶基、異呤唑基、異B塞唑基、„号唑基 、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基 '***基、 1，2,4-唼二唑基、吡畊基、嗒啩基、喳喏淋基、呔啡基、咪 唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，i-b]pi唑基、苯并呋咕基、 啕哚基、吖》4丨哚基、苯并咪唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、 咪唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、喳吩并嘧啶基、吡咯 并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖叫丨哚基、 1，2,4-三s井基、苯并》墓唆基，及其類似物。 雜方淀基意指雜方基·燒基基團，其中與母部份的鍵 結是經由烷基基團。 可在出現在R取代基中之三級氮上，或在雜芳基環取代 基中之=Ν-上形成Ν-氧化物，並包括在式I化合物中。 在本文中使用的”前藥”一詞，代表在活體内可迅速轉變 為上式之母化合物的化合物，例如藉著在血液中的水解作 用。在 Τ. Higuchi 和 V. Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series 的第 14 冊中，以及在 Edward B. Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供了徹底的討論，兩者均以引用的方式併入本文 中。 在本文中使用的"組合物"一詞，企圖包含按照指定之含 -22 - 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（17 ) 量包括指定成伤的產物，以及任何直接或間接起因於混合 按照指定含量之指定成份的產物。 ' -SO,NR13R14 , -〇C(0)NR13R14 、-S〇tNR13R丨4、·ΝΗ502ΝΙΙι3ί114 當在基團-NRl3R14、-C(0)NRI3r14 ' -C〇NRl3R14 ' -NR,3C(0)NRI3r14 , 中時，R13和R14最好是與附接於其上的氮一起，形成未經取 代或纽取代之3 "7具飽和旅j哀的環，可視需要含有一或兩 個額外的雜原子’分別選自〇、S或NR18，其中R18選自Η、 烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)R19、_3〇21119和 _c(〇)NRl9R20 ，其中R19和R2Q是相同或不同的’並分別選自烷基、芳基 和雜芳基，其中在經取代之環狀RU和R 14基團上的取代基 ，是相同或不同的’並分別選自1至3個烷基、芳基、羥基 、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環烷基 、環 '坑基淀基、雜芳基、雜芳燒基、胺基、-C (〇) 〇 R15、 -C(0)NRl5R16 > -SOtNRl5R16 > -C(0)R15 >'-S02R15 > -NHC(0)NR,5R16 和鹵素，且其中R13和R16是相同或不同的，並分別選自包 括Η、烷基、芳基、芳烷基、環烷基和雜芳基。 在較佳一類的式（I)化合物中， Α選自包括：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇x 297公爱:_) 1316930 A7 B7 五、發明説明（18 )
η=Ί·5 R7 R8
R。 和 其中 R7和R8是相同或不同的，並分別選自包括Η、未經取代 或經取代之燒基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或 經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代 或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取代之環烷基.、未經 取代或經取代之環烷基烷基、-C02Rn、-CONill3Rl4、氟垸 基、炔基、晞基和環晞基， 其中在該R7和R8經取代基團上的取代基，選自包括： a) 氰基、 b) -C02R13、 -24 - 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7
表紙張尺度逋用中國國家樣準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（2〇 )
其中R2至R6和RtQ至R14如同上文之定義。 更佳的是， R7和R8是相同或不同的，並分別選自Η、烷基、氟烷基 ，像是-CF3* -CH2CF3 ;環烷基和環烷基烷基，像是例如曱 基、乙基、第三-丁基、異丙基、環丙基、環丙甲基和環己 基，且 R9是相同或不同的，並為選自包括Η、鹵素、烷基、環 烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO:的1-3個部份； Β選自包括 R5 R5
-26 - 本紙張尺度適用中國囪家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（21 )
其中 R2 為 Η、OH、-ΝΗ(：(0)ί113 或-NHS02R13 ; r3為-so2nr13r14、-no2、氰基、-C(0)NR13R14、-S02R13 或-C(0)0R13 : R4為 H、-N02、氰基、-CH3、鹵素或-CF3 ; R5為H、-CF3、-N02、鹵素或氰基； R6為Η、烷基或-CF3 ; RIQ和Rn是相同或不同的，並分別選自包括氫、鹵素、 -CF3 ' -NRl3R14 ' -NR13C(0)NR13R14 ' -C(0)0R13 ' -SH ' -SO⑴NRnR14、-S02R13、-NHC(0)R13、-NHS02NR13R14、 -NHS02R13、-C(0)NRl3R14、-C(0)NR丨3OR丨4、-0C(0)R丨3、 -COR13、-OR13和氰基； R13和Ru是相同或不同的，並分別選自甲基、乙基和異 丙基；或 當在基團-nr13r14、-C(0)NR13R14、- S02NR13R丨4、 -0C(0)NRl3R14 ' -CONR13R14 ' -NR13C(0)NRi3R14 ' -SOtNRl3R14 -27 - 本紙張尺度適用中a困家搮準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（22 ) 、-NHS02NR13R14中時，R13和R14最好是與附接於其上的氮 一起，形成未經取代或經取代的3至7員飽和雜環，可視需 要含有一個選自Ο、S或NRIS的額外雜原子，其中R18選自Η 、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)R19、-S02R19和-C(0)NRi9R2Q ，其中R19和R2Q是相同或不同的，並分別選自烷基、芳基 和雜芳基，其中在經取代之環狀R 13和R14基團上的取代基 ，是相同或不同的，並分別選自1至3個烷基、芳基、羥基 、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環烷基-、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、肤基、-C(0)0R15、 -C(0)NRi5R16、-SOtNRl5R16、-C(0)R15、-S02R15、-NHC(0)NR丨5R16 和鹵素，其中R15和R16是相同或不同的，並分別選自包括H 、烷基、芳基、芳烷基、環烷基和雜芳基。 再更佳的是，A選自包括：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）_ 1316930 A7 B7 五、發明説明（23 ) R7 R3
其中， R7為Η、氟燒基、燒基或環统基； R8為 Η、烷基、-CF2CH3或-CF3 ; R9為 Η、F、Cl、Br、烷基或 CF3。 再更佳的是，A選自包括
其中， R7為Η、-CF3、-CF2CH3、甲基.、乙基、異丙基、環丙基 或第三-丁基； R8為 Η ; R9為Η、F、C卜Br、烷基或-CF3，且 B為 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（24 )
其中： R2為 Η、OH、-NHC(0)R13或·NHS〇，Ri3 ; R3為-so2nr13r14、-no2、氰基、_c(0)nr13r14、_s〇2Rl3 或-C(0)〇R13; R4為 H、-N02、氰基、-CH3或-Cp3 : R3為H、-CF3、-N〇2、iS素或氰基；且 R6為Η、烷基或-CF3 ; R11為H、鹵素或烷基；且
Rh和R14是相同或不同的，並分別為甲基、乙基或異丙 基，或 當在基團 _NRnR14、_C(〇）Nrhrm、_s〇2NR丨3r14、 -oc(o)nr13r14、-conr13r14、-Nri3C(〇)nr13r14、_s〇tNRl3Rl4 、-NHS〇2NR13R14中時，R13和最好是與附接於其上的氮 超’形成不·經取代或纟2取代的3至7員飽和雜環，可視需 要含有一個選自0、S或NR18的額外雜原子，其中RiS選自η 、:坑基、芳基、雜 55基、-C(〇)R19、和 _c(〇)nri9r20 ’其中R19和R2Q是相同或不同的’並分別選自烷基、芳基 和雜芳基’其中在經取代之環狀R13和基團上的取代基 ，是相同或不同的’並分別選自1至3個烷基、芳基、羥基 、羥烷基、烷氧基、烷氣烷基、芳烷基、氟坡基、環烷基 -30 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格（210χ297公¢) 1316930 A7 B7 五、發明説明（25 ) 、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、胺基、-(:(0)01115、 -C(〇)NR15R16、-SOtNRl5R16、-C(〇)R15、-S02R15、-NHC(0)NRi5R16 和鹵素，其中R15和R1 6是相同或不同的，並分別選自包括H 、烷基、芳基、芳烷基、環烷基和雜芳基； 再更佳的是，A選自包括
且B為
其中： R2為 Η、OH、-NHC(0)R13或-NHS02R13 ; R3為-S02NRl3R14、-C(0)NR13R14、-S02R13、-N02或氰基； R4為 Η、-N02、-CF3、-CH34 氰基； R·5為H、画素、-N02、氰基或-CF3 ; R6為 H、-CFpt 烷基； R7為H、-CF3、-CF2CH3、f基、乙基、異丙基、環丙基 或第三-丁基； 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（26 ) R8為 Η ; 為Η ' F、a、Br、烷基、環烷基或-CF3， Rn為Η、鹵素或烷基；且 R13和R14分別為甲基或乙基。 最佳的是^ Α選自包括
B「 -32 - 本紙張尺度適用乍國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1316930 A7 B7
1316930 A 7 B7 五、發明説明（28 ) 其中， R2為-OH ; R3為-S02NRl3R14或-CONRi3R14 ; R4為 Η、-CH3或-CF3 ; R5為Η或氰基； R6為 Η、-CH3 或-CF3 ; R11為Η ;且 R13和R14為甲基》 下文描述本發明代表性的具體實施例。為了便於提及， 已經將具體實施例編號。 具體實施例1號係針對上述使用式I的治療方法，除了所 使用的化合物是式IA的那些：
及其在藥學上可接受的鹽類（例如鈉或鈣鹽）和媒合物，其 中： A選自包括：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（29 )
-35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7
-36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4現格（210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（31 )
本紙張又度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（32 ) 其中以1至6個分別選自包括R9基團的取代基，取代上述之 A基團的環； (3) R7 R8
R7 R8 R7 R8
-3β - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（210 297公釐） 1316930 A 7 B7 五、發明説明（33 ) 其中以I至6個分別選自包括R9基團的取代基，取代一或兩 個上述之A基團的環： (4) R7 R8 R7 R8
其中以1至3個分別選自包括R9基團的取代基，取代上述之 A基團的苯基環；以及 (5)
-39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（34 ) B選自包括
-40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（35 ) η為0至6; p為1至5; X為〇、NH4S; Z為1至3; R2選自包括：氫、0H、-C(0)0H、-SH、-S0i-nrI3r14、 -N H C (Ο) R13、- N H S 〇 2 N R 丨J R14、- N H S Ο 2 R13 ' - N R13 R14、 -C(0)NR13R14 ' -C(0)NH0R1j，' -C(0)NRl30H ' -S(0?)〇H v -0 C (0) R13、未經取代的雜環酸性官能基’以及經取代的雜 環酸性官能基；其中在該經取代的雜環酸性官能基上有1 至6個取代基，分別選自包括r9基團； R3和R4分別選自包括：氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基 、-OH、-CF3、-〇CF3、-N〇2、-C(0)R13、-C(0)0R13、-C(0)NHR17 、-c(o)nri3r14、_S〇⑴nr13r14、-SO⑴R13、-c(〇）nr13〇r14 、-NHC(；C〇R17、未經取代或經取代之芳基' 未經取代或經 取代之雜芳基、
其中在該經取代之芳基上有1至6個取代基，且每個取代基 分別選自包括R9基團；其中在該經取代之雜芳基上有1至6 個取代基，且每個取代基分別選自包括R9基團： R5和R6是相同或不同的，並分別選自包括：氫、鹵素、 烷基、烷氣基、-CF3、-〇CF3、-N02、-C(0)Rn、-C(0)0R13 、-c(o)nr13r14、-SO⑴nr13r14、_c(o)nrI3〇r14、氰基、 未經取代或經取代之芳基，和未經取代或經取代之雜芳基 ;其中在該經取代之芳基上有1至6個取代基，且每個取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7
五、發明説明（36 ) 基分別選自包括R9基團；其中在該經取代之雜芳基上有1 至6個取代基，且每個取代基分別選自包括R)基團： R7和R8分別選自包括：Η、未經取代或經取代之心基 未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、 未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之雜方^ 基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環 烷基烷基、-co2r13、-conr13r14、炔基、缔基和環烯基； 且其中在該經取代之R7和R8基團上有一或多個（例如丨至6 個）取代基，其中每個取代基分別選自包括： a) 鹵素、 b) 'CF3 ' c) -COR13、 d) -OR13、 e) -NR丨3R14、 f) -NO2 ' g) -CN、 h) -S020R13、 i) -Si(烷基）3，其中分別選擇每個烷基， j) -Si(芳基）3，其中分別選擇每個芳基， k) -(R13hRl4Si，其中分別選擇每個R13， l) -C02R13、 m) -C(0)NR13R14 ' n) -S02NRl3R丨4、 o) -S02R丨3、 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~~ -—
裝 訂
線 1316930
A7 B7五、發明説明（37 ) p) -0C(0)R13、 q) -0C(0)NRnR14、 r) -NR13C(0)R14和 s) -NRnC02R丨4 ; (氟烷基為以鹵素取代之烷基基團的非限制性實例）； R8a選自包括：氳、烷基、環烷基和環烷基烷基； R9分別選自包括： a) -R13、 b) 鹵素、 c) -CF3、 d) -COR13 ' e) -OR13 ' f) -NR13R14、 g) -N〇2 ' h) -CN、 i) -S02R13、 j) -S02NR13R丨4、 k) -NRnCOR丨4、 l) -C〇NRI3R14、 m) -NRl3C02R14 > n) -C02R13、 0) -\VH -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 x 297公釐） 1316930 A7 _______Β7__五、發明説明（38 ) p) 以一或多個（例如I個）-〇 Η基團取代的烷基（例如 -(CHdqOH，其中q為1-6，通常是卜2，而最好是1)， q) 以一或多個（例如1個）-NRl3R14基團取代的烷基（例 如-(CH2)qNRl3R14’其中q為卜6，通常是卜2，而最好是丨）， 以及 r) -N(Rl3)S02R14 (例如R13為Η且R14為烷基，像是甲基）； RIQ和分別選自包括氫、烷基（例如（：1至(：6，像是甲基） 、鹵素、-CF3、-〇CF3、-NR13R14、_NRl3C(〇）NR13R14 ' -〇H 、-C(〇）0R13、-SH、-S〇⑴NRl3R14、-S02R13、-NHC(〇)R13 、-nhso2nrI3r14、-NHS02R13、-C(0)NRi3R14、-C(〇）NR!3〇R14 、-0C(0)R13和氰基； R12選自包括：氩、-C0(0)R13，未經取代或經取代之芳 基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳 烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之 烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基，和未經取代或經 取代之雜芳烷基基團；其中在經取代之R12基團上有1至6個 取代基，且每個取代基分別選自包括R9基團； Rn* R14分別選自包括：Η、未經取代或經取代之炫基、 未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳I ' 未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之雜才故 基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環 烷基烷基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代 之氣烷基，和未經取代或經取代之雜環烷基烷基（其中"雜 環烷基意指雜環基）；其中在經取代之民13和基圏上有1 -44 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）
裝 玎
線 1316930
土 6個取代基，亚分別選自包括： ^ 昊、：¾:其、—卜武„ 疋基、-CF3、_〇H、烷軋 基、方基、可烷基、氣烷基、環燒 * iift ^ K- tt ίο ^ 衣境基故基、雜知 基、雜方烷基、-N(R4Q)2、_c(〇)C)r15、 6、
-S(〇)tNRi5R16、，C(〇)r15、_s〇 15 ( )NR μ . ^ , 其限制條件為R15不是 Η、鹵素，以及_NHC(0)NR|)RI6;戋 在基團-NRl3Ri4、.c(〇)nr13rI4、n ,3 ,4 、·δ〇2Νκ· R丨4 ' -0C(0)NRl3R丨4 ' -CONRY4、，NRnc(〇 nRU 1 13 ,4 ,nl3, nl4 ^UtNR r , -NHS〇7NR13R' 中’ R和R與附接於其上的笱_ . 乱起’形成未經取代或經 取代的飽和雜環（最好是3至7員之唯 ，， W 3衣-)，Μ環可視需要含 有-個還自包括·· 0、S或NRu的額外雜原子，其中在經取 代，環狀R13和R14基團上有丨至3個取代基(也就是在r13和 R 4基團與附接於其上之氮一把报士· ήΑ p ^ , 趄形成的％上，有1至3個取代 基與其結合），且每個取代基分別選自包括：&基、芳基、 羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、環 烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、胺基、^………5 、’C(0)NRl5R16、-SOtNRl5R16、_c(〇)Ri5、_s〇2Ri5 ,其限 制條件為 R13 不是 Η ’ -NHC(0)NRI5R16、-NHC(0)0R15、鹵 素和雜環晞基基團（也就是在環中具有至少一個，最好是一 個雙鍵的雜環基團），例如
R15和R16分別選自包括：Η、烷基、芳基、芳烷基、環烷 基和雜芳基 -45 - 木紙張&度遇用中國困家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明说明（40 ) R17選自包括，-S〇2境基、-S〇2方基、-S〇2^坑基和- SO, 雜芳基； 1^選自包括：H、烷基、芳基、雜芳基、-C(0)Rt9、-S02R19 和-C(〇)NRi9R20 ; R19和R2Q分別選自包括：烷基、芳基和雜芳基； R30選自包括：烷基、環烷基、-CN、-N0yi^-S02R15，其 限制條件為R15不是Η ; R31分別選自包括：未經取代或經取代之烷基、未經取代 或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基，和未經取 代或經取代之環烷基；其中在經取代之R31基團上有丨至6個 取代基，且每個取代基分別選自包括R9基團； R4G分別選自包括：Η、烷基和環烷基；且 t為0、1或2。 在具體實施例1號中，至少使用〖個（例如1至3個，通常a 1個）式IA之化合物。 具體實施例2號係針對使用至少一個（例如1 $ 土 J Ί13，通常 是I個）式IA之化合物，來製造藥物’該藥物可七 J用来·治療上 文在使用式I之治療方法中描述的疾病。 其中B選自包括： 具體實施例3號係針對式IA之化合物
-46 -
本紙張尺·度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 12
-N
A7 B7 五、發明説明（41 ) 其中R3選自包括：-C(〇）NRl3Ru
而所有其他的取代基均如同式I或IA之定義 (2)
R 其中所有的取代基均如同式I或ΙΑ之定義 (3)
R 11 R3
其中所有的取代基均如同式I或IΑ之定義 (4)
R 12 R3
其中所有的取代基均如同式I或[A之定義 (5) R1
欠^祺尺麽滴/Ϊ1Φ困a宏搮箪iCNS) A4規格（210X297公釐）
1316930 A7 B7 五、發明説明（42 ) 其中所有的取代基均如同式I或IA之定義：
其中所有的取代基均如同式I或ί A之定義；以及 (7) R4
其中所有的取代基均如同式I或ΙΑ之定義。 具體實施例4號係針對式ΙΑ之化合物，其中Β為：
而所有其他的取代基均如同在式I或IΑ中之定義。 具體實施例5號係針對式IA之化合物，其中B為： -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規.格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（43 R5
R3為-C(0)NR13R14 ’而所有其他的取代基均如同在式丨或认 中之定義。 具體實施例6號係釺對式IA之化合物，其中B為
R3為-C(0)NRURM，R"和R14分別為相同或不同的烷基基團 ，而所有其他的取代基均如同在式I或IA中之定義。 具體實施例7號係針對式丨八之化合物，其中B為 装 訂 R5
k- R2為-OH ’ R3為-C(0)NRl3R14，R13和Ru分別為相同或不 同的烷基基團，而所有其他的取代基均如同在式I或IA中之 定義。 具體實施例8號係針對式[八之化合物，其中B為 R5
本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(21〇X2§7公董) 1316930 A7 B7 五、發明説明（44 ) R3選自包括：
而所有其他的取代基均如同在式I或IA中之定義。 具體實施例9號係針對式IA之化合物，其中B為 R5
R3選自包括：
R2為-OH，而所有其他的取代基均如同在式I或IA中之定義。 具體實施例10號係針對式[A之化合物，其中B為：
R2、R13和R14如同式I或[A之化合物的定義，而所有其他的 取代基均如同在式I或[A中之定義。 -50 - 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（45 ) 具體實施例1 1號係針對式〖A之化合物，其中B為：
R-為-OH，R13和R14如同式[或IA之化合物的定義，而所有 其他的取代基均如同在式1或IA中之定義。 具體實施例12號係針對式IA之化合物，其中B為：
R2如同式I或ΙΑ之化合物的定義，R13和R14是相同或不同的 烷基基團，而所有其他的取代基均如同式I或IΑ化合物之定 義。 具體實施例Π號係針對式IA之化合物，其中B為：
裝 訂
R I ,Ν R14 R2為-OH，R13和R14是相同或不同的烷基基團，而所有其他 的取代基均如同式I或IA化合物之定義。 具體實施例14號係針對式IA之化合物’其中B如同在具 體實施例8號中的描述，R4為Η，R5為Η，R6為Η，而所有其 -51 - $紙張尺度適用中國國家棵準(CNS) Λ4現格（210X297公釐） 1316930 A7 B7
五、發明説明（邮） 他的取代基均如同式丨或[A化合物之定義。 具體實施例丨5號係針對式[a之化合物，其中b如同在具 體實施例9號中的描述’ R4為H，R5為η，R6為η，而所有其 他的取代基均如同式ί或〖八化合物之定義。 具體實施例丨6號係針對式ία之化合物，其中Β如同在具 體實施例6、7、1〇和1丨號中的描述，除了 Rl3* 分別為甲 基以外’而所有其他的取代基均如同在式[或ίΑ中之定義。 具體實施例17號係針對式ία之化合物，其中β選自包括：
其中所有的取代基均如同式[或IΑ之定義。 本發明之具體實施例1 8號係針對式ιΑ之化合物，其中B 為：
其中所有的取代基均如同式[或[A之定義 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7
五、發明説明（47 ) 具體實施例1 9號係針對式IA之化合物，其中β為. R11
R3
Ru為Η ’而所有其他的取代基均如同在式I或ΙΑ中之定義 具體實施例20號係針對式ΙΑ之化合物，其中Β為·
Rn R3 R2為-OH ’而所有其他的取代基均如同在式丨或丨八中之定吴 具體實施例21號係針對式IA之化合物，其中,
R11 R3 R3為-C(0)NR"R14，而所有其他的取代基均如 中之定義。 具體實施例22號係針對式IA之化合物，其中
-53 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1316930 A7 B7 _ __________ 〜^ 五、發明説明（48 ) R3為-S(0)tNRl3R14 (例如t為2) ’而所有其他的取代基岣如 同在式I或IA中之定義。 具體實施例2 3號係針對式[A之化合物，其中β為· R11
R3 R2為-OH，R3為-C(0)NR13R14 ’而所有其他的取代基均如同 在式I或IA中之定義。 本發明之具體實施例24號係針對式IA之化合物’其中B 為：
R11 R3 R2為-OH ’且R3為-S(0)tNRl3R14 (例如〖為2),而所有其他 的取代基均如同在式I或IA中之定義。 具體實施例25號係針對式IA之化合物，其中β為： R11
R3 R2為-OH，W為-C(0)NRnRu，H，而所有其他的取代 基均如同在式I或IA中之定義。 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（49 ) 具體實施例26號係針對式[A之化合物，其中B為： R11
R3 R2為-OH，R3為-S(0)tNR13R14 (例如 t為 2)，R11為 Η，而所有 其他的取代基均如同在式I或IΑ中之定義。 具體實施例27號係針對式IA之化合物，其中B為：
R11 R3 R2 為-OH，R3 為-C(0)NR13R14，R11為 Η，且 R13 和 R14 分別選 自包括：烷基、未經取代之雜芳基和經取代之雜芳基，而 所有其他的取代基ί句如同在式I或IΑ中之定義。一般而言， R13或RM之一為烷基（例如甲基）。經取代之雜芳基基團的實 例為 ^
具體實施例28號係針對式IA之化合物，其中B為： R11
R3 -55 - 本畝張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7
五、發明説明（5〇 ) (例如【為2) ’ R11為Η，且R13和 甲基）’而所有其他的取代基 R2為-OH，R3為-S(0)tNRl3Ri4(例如 ^ R14是相同的或烷基基團（例如甲基） 均如同在式I或IA中之定義》 具體實施例29號係針對式以之化合物，其中8為
而所有的取代基均如同在式I或ίΑ中之定義。 具體貫施例30號係針對式ία之化合物，其中β如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且八按照在上文關於 在式ί中之Α的所有較佳之描述，或a按照式〖八的描述。 具體實施例3 1號係針對式I a之化合物，其中b如同在具 體實施例3至2 9號之任一個中的描述、且a為：
其中該呋喃環是未經取代或經取代的，按照在式〖或IA中對 於A之定義的描述’而所有其他的取代基均如同式I.或IA之 定義。 具體實施例3 2號係針對式IA之化合物，其中B如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為：
本紙張尺度適用中困國家標率(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（51 ) 其中該呋喃環是未經取代的，而所有其他的取代基均如同 式I或[A之定義。 具體實施例33號係針對式IA之化合物，其中B如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為
其中以至少一個（例如1至3或I至2個）运基基團取代該呋喃 環，而所有其他的取代基均如同式I或IA之定義。 具體實施例34號係針對式IA之化合物，其中B如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為
其中以一個烷基基團取代該呋喃環，而所有其他的取代基 均如同式I或IA之定義。 具體實施例35號係針對式IA之化合物，其中B如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為
本紙珉尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（52 ) 其中以一個c!至c3烷基基團（例如甲基或異丙基）取代該呋 喃環，而所有其他的取代基均如同式I或IA之定義。 具體實施例36號係針對式IA之化合物，其中B如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為
如同在具體實施例3 1至35號之任一個中的定義，除了 R7和 R8是相同或不同的，並分別選自包括：Η和烷基。 具體實施例3 7號係針對式IΑ之化合物，其中Β如同在具 體實施例3至29號之任一個中的描述，且A為
如同在具體實施例3 1至35號之任一個中的定義，除了 R7為 Η，且R8為烷基（例如乙基或第三-丁基）。 具體實施例3 8號係針對具體實施例3至3 7中的任一個， 其中式ΙΑ之化合物為在藥學上可接受的鹽。 具體實施例3 9號係針對具體實施例3至3 7中的任一個， 其中式ΙΑ之化合物為鈉鹽。 具體實施例‘ 40號係針對具體實施例3至3 7中的任一個， 其中式ΙΑ之化合物為鈣鹽。 本紙張尺度適用中國画家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（53 ) 具體實施例4 I號係針對本發明之代表性化合物中任一個 的在藥學上可接受的鹽。 具體實施例42號係針對本發明之代表性化合物中任一個 的鈉鹽。 具體實施例43號係針對本發明之代表性化合物中任一個 的妈鹽。 具體實施例44號係針對醫藥組合物，包括至少一個（例 如1至3，通常是1個）式IA之化合物，如同在具體實施例3至一 43號之任一個中的描述，與在藥學上可接受之載劑混命。 具體實施例45號係針對治療任一種上述疾病的方法，包 括對需要這類治療之.患者，投與有效含量（例如在治療上有 效之含量）的式IA化合物，如同在具體實施例3至43號之任 一個中的描述。在本具體實施例中提及之疾病，是在使用 式I化合物治療之方法中描述的那些。 具體實施例46號係針對使用式IA之化合物（如同在具體實-施例3至43號之任一個中的描述）來製造藥物，其可用來治 療任一種上述的^疾病。在本具體實施例中提及之疾病，是 在使用式I化合物治療之方法中描述的那些。 本發明的代表性化合物，包括但不限於： -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格_(21〇x 297公釐） 1316930 A7 B7
1316930 A7 B7 五、發明説明（55 )
火故淡尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
1316930 A7 B7 五、發明説明（56
2
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（57 )
2ν
ΟΗ Ν—Η Ν丨Η
—Ν · Η
L\ I、-1:- —Ν
ο 0Η
NIH
NIH
S ΟΗ Ν山 Ν-Η
Ν, -Ν
N Η N. 0Η Η
—Ν
ο NIW
ΟΗ Ν—Η
—Ν
/ Ν—Η Ηο Ν-Η Ν ο Ν—Η Λ
ρ ‘Ν丨 Η £ so
IN
Ν—Η Ηο
V:- ρ 、ν—η
3 6
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格（210 X 297公釐) 1316930 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（59 )
XI XI N丨Η
IN
Ν丨Η ΝΙΗ
裝. 訂. 線 本紙張尺度適用t國國家搮準(CNS〉A4規格(21〇x 297公釐） 1316930 A.7 B7 五、發明説明（6〇
太鉍误泛房滴用Φ困困宏捸準(DNS) A4規格（210X297公釐)
1316930
-67 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（62 )
农紙張尺度適用中匾國家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1316930
-69 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（w )
na y 907公势） 1316930 A7 B7 五、發明説明（65
ί V ! Μ . 1316930 A7 B7 五、發明説明（66 本發明較佳的化合物，包括：
IN
-72 -
4- ^ Λ I? ^ m ri, 〇a « \a^ ^(^10 x 297^^) 1316930 A7 B7 五、發明説明（67 )
αν ο,/
NH
NH
NH
NH
73
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930
-74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（69 )
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（7〇 )
衣紙張又度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（71
太紙掁尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公茇） 1316930 A7 B7 五、發明説明（72 )
木泜張足度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930
本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐〉 1316930 A7 B7 五、發明説明（74 )
本紙伕尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭:) 1316930
如對盹田达榀 -. J以个问的立體異構形式存在（十丨 丹構物、非對映異構物 丨』代丹構物（atropisomer 81 - 本紙張尺度適用十國8家搮準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（76 。尽發明企圖包括所有 入此—匕a 化頮工也井構物’純的形式和混 合物’包括沩旋混合物。 把 fc„ ,, Λ ^ 了使用傳忒的方法製備異構物。
某些化合物貫際上早p U 疋私，U的，例如具有羧基或酚系 基團的那些化合物。此 k ‘化&物可形成在藥學上可接受 鹽類.。這類鹽類的實例可勿扛如 4 义的 , 11 了包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀蹄 。亦止圖包括與在樂學上可接受之胺形成的鹽类員，像是氨 、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。 某些鹼性的化合物亦形成在藥學上可接受的鹽類，例如 酸加成鹽。m…比啶的氮原子可與強酸形成鹽類，而具 有驗性取代基之化合物，像是胺基基m與弱酸形成鹽 類。適合形成鹽之酸的實例，為氫氣酸、硫酸、磷酸、醋 酸、檸檬鉍、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、反丁烯二 酸、琥珀酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸，以及其 他熟諳此藝者已熟知的無機酸和羧酸。藉著使自由鹼之形 式與足量的想要的酸接觸’來製備鹽類，以傳統方式產生 鹽。可藉著以適當之稀釋含水的鹼溶液處理鹽，像是稀釋 含水的NaOH、碳奴钟、氣和碳酸氯納，而使自由驗之形 式再生。自由鹼形式與其個別的鹽形式，在物理性質上多 少有所不同’像是在極性溶劑中的溶解度，但就本發明而 言，酸和鹼鹽在其他方面與其個別的自由鹼形式相等。 企圖使所有這類的酸和鹼鹽類，成為在本發明範圍内的 在藥學上可接受之鹽類’並為了本發明，將所有的酸和鹼 鹽類視為與相對應化合物之自由形式相等的。 式I或[A之化合物，可以未媒合或媒合的形式存在，包括 -82 - 本紙浪尺度適用中画國家搮準(CNS) 規格(210 X 297公釐） 1316930
水合的形式。一 受之一， 般而言’為了本發明’帶有在藥學上可接 合开/;:;:象是水、乙醇及其類似物的媒合开以，與未媒 σ々式是相等的。 的佳:广體實施例中’將式⑴或1α化合物與-個下列 尿：啶(5 製劑昆合：吉西他濱、紫杉醇(TaX。1®)、5-1 ^ 〇 )、環磷醯胺（Cyt〇x_)、替莫唑胺或長春新 :另一個較佳的具體實施例中’本發明提供治療癌症的 :’包括同時或連續地投與有效含量的式⑴或[八化合物 ，以及影響微管之製劑，例如紫杉醇。 j 了從本發明描述的化合物來製備醫藥組合物，惰性、 筅子上可接义的載劑可以是固體或液體。固體形式之製 ，包括散劑、錠劑、可分散的顆粒、膠囊、豆狀膠囊和栓 蜊。散劑和錠劑可包括大約5到大約95%的活性成份。適當 的固體載劑為此項技蟄中已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂 、’骨石、糖或乳糖。可使用錠劑、散劑、豆狀膠囊和膠囊 作為適用於口服的固體劑量形式。在藥學上可接受之載劑 的貫例，以及製造各種組合物的方法，可在A Gennar〇 (編 輯），Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 18 版（1990)，
Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。 液體形式的製品包括溶液、懸浮液和乳劑。可供非經腸 注射用的實例為水或水·丙二醇溶液，或添加增甜劑和遮光 劑’作為口服用的溶液、懸浮液和乳劑。液體形式之製品 亦可包括鼻内投藥的溶液。 -83 - A4規格（210X297公釐） 本泯張尺度適用中國a家搮举(cns) A7 B7 1316930 五、發明説明（π ) 適=吸入的氣溶膠製品，可包括溶液和散劑形式的固體 ’可將其與在藥學上可接受的載劑混合M象是惰 氣體，例如1氣。 5 >不包括在使用之前才轉變為液體形式之製品，以供口服 或非.經腸投藥的固體形式製品。這類液體形式包括溶液、 懸浮液和乳劑。 本發明之化合物亦可經皮遞送。可取得乳霜、洗劑、氣 溶膠及/或乳劑形式的經皮組合物，並可將其納入基質或儲 存所類型的經皮貼片中’其為在此項技藝中慣用的。 最好是口服投與該化合物。 醫藥製品最好是按單位劑量形式的。在這類形式中，將 製品細分成適當尺寸的單位劑量，分別含有適當含量的活 性組份，例如達到想要目的的有效含量。 活性化合物在製品之單位劑量中..的含量，可根據特殊的 用途’從大約0.01毫克變化或調整至大約1 〇〇〇毫克，較佳 的是從大約〇·〇 1毫克到大約750毫克’更佳的是從大約〇 〇 j 毫克到大約500毫克，而最佳的是從大約〇·〇 1毫克到大、約 250毫克β 可依據患者的需要和待治療之病況的嚴重性，來改變所 使用的實際劑量。為特殊狀況判定適當的劑量療程，是在 熟諳此藝者的領域内。為了方便，可按照需要在一天之内 ，將總劑量分割’並分次給藥。 將根據負責照顧之臨.床醫師的判斷’考量諸如患者的年 齡、狀況和尺寸’以及待治療之徵候群的嚴重性之類的因 -84 - A4^(21〇X297^)
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素’調整本發明之化合物 成，、在头干上可接受之鹽類的 用量和投藥頻率。關於口服投藥 々之與 • 服仅头代表性建議的每日劑量 療程可從大約0.04毫克/天到大約侧毫克/天，分成…次 給藥。 本發明的其他方面為治療癌症的方法，包括對需要其之 心者同時或連續技與在治療上有效之含量的⑷式⑴或【A 化合物’和（b)抗赞生物製劑、影響微管之製劑或抗-血管 生成之製劑。 可用來作為化學治療劑（抗贅生物製劑）的化合物類別， 包括：烷基化製劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、菏 爾蒙和類固醇（包括合成的類似物），以及合成品。以下提 供在這些類別中之化合物的實例。 乾基化製劑（包括氮芥、氮丙啶衍生物、項酸燒基酯、亞硝 基脲和三氮缔）：尿嘧啶氬芥（Uraci丨mustard)、次甲基氯 (ch丨ormethine)、環磷臨胺（Cytoxan®)、異環磷醯胺（ifosfamide) -、***酸氤芥（Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、 ♦泊 ί臭燒（Pipobroman)、曲他胺（Triethyl.ene-melamin.e)、σ塞 替派（Triethylenethiophosphoramine)、白消安（Busulfan)、卡 莫司汀（Carmustine)、洛莫司汀（Lomustine)、鏈佐星 (Streptozocin)、甲嗅咪吐胺（Dacarbazine)和替莫嗤胺。 抗代謝物（包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌+類似物和 腺站脫氨酶抑制劑）：胺甲碟呤、5 -氟尿嘧啶、氟尿荅 (Floxuridine)、阿糖胞楚（Cytarabine)、6-¾ 基 呤、6-硫代 鳥嘌呤、轉酸氟達拉濱鹽（Fludarabine phosphate)、嗜司他 -85 - 误i<i用巾ffl a玄拽並WMQ、Λ 挽卜川X叫7公势）
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線 1316930 A7 ________B7 五、發明説明（80 ) 丁（Pentostatine)和吉西他濱。 天然產物及其衍生物（包括長春花生物鹼、抗腫瘤抗體、 酵素、淋，巴細胞活素和表鬼臼素（epipodophyllotoxins)):長春 化驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine)、博菜徽素（Bleomycin) 、放.線菌素 D(Dactinomycin)、道諾紅菌素（Daunorubicin)、 阿黴素（Doxorubicin)、表柔比星（Epirubicin)、伊達比星 (Idarubicin)、紫杉醇（紫杉醇以Taxo丨d之名販售，並在下文 名為"影響微管之製劑"的細目中更詳細地描述）、光神黴 素（Mithramycin)、脫氧助間型黴素 B(Deoxyco-formycin)、 絲裂黴素（Mitomycin)-C.、L·天冬酿胺酶（Asparaginase)、干 擾素（尤其是IFN-a)、依托泊甞（Etoposide)和替尼泊站 (Teniposide) 〇 荷爾蒙和類固醇（包括合成的類似物）：17α-炔雌醇 (Ethinylestradiol)、己缔雌醇（Diethylstilbestrol)、睪固銅 (Testosterone)、脫氫可的松（Prednisone)、氟甲睪爸同 (Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内醋（Testolactone)、I# 酸甲地孕酮 (Megestrolacetate)、他莫昔芬（Tamoxifen)、甲潑尼龍 (Methylprednisolone)、甲睪酮（Methyltestosterone)、脫氩皮 甾醇（Prednisolone)、曲安西龍（Triamcinolone)、氣晞雌醚 (Chlorotrianisene)、經孕西同（Hydroxyprogesterone)、氣魯米 特（Aminoglutethimide)、雌莫司丁（Estramustine)、赔酸甲經 孕 §同（Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙里德（Leuprolide)、 氣他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)和佐拉德司 -86 - 士麿谴 mcbtaw 玄授湛ΔΗ 相此 ν907Λ、接） 1316930
AT __B7 五、發明説明（81 ) (Zoladex) 〇 合成品（包括無機複合物’像是鉑配位化合物）：順氯氨銷 (Cisplatin)、卡鉑（Carboplatin)、羥基脲（HydroxyUrea)、安 口丫 <<t(Amsacrine)、丙卡巴月井（procarbazine)、米托坦（Mitotane) 、米托E醌（Mitoxantrone)、左旋咪唑（Levamisole)和六曱基 §l(Hexamethylmelamine)。 這些化學治療劑大部份的安全且有效之投藥方法，為熟 讀此藝者已熟知的。此外’在標準文獻中描述了其投藥。- 例如’在"Physicians' Desk Reference”.（PDR)，例如 2002 年 版(Medical Economics Company，Montvale, NJ 07645-1742, US A)中描述了許多化學治療劑的投藥；將其揭示内容以引 用的方式併入本文中。 當在本文中使用時’影響微管之製劑是干擾細胞有絲分 裂的化合物’也就是藉著影響微管的形成及/或作用，而具 有抗-有絲.***的效果。這類製劑可以是例如使微管穩定之-製劑，或瓦解微管形成的製劑。
在本發明中有用的影響微管之製劑’是熟諳此藝者已熟 知的’並包括但不限於別秋水仙素（allocolchicine)(NSC 406042)、自軟骨膠（Halichondrin)B(NSC 609395)、秋水仙 素（colchicine)(NSC 757)、秋水仙素衍生物（例如 NSC 3341 0) 、多拉斯塔汀（dolastatin)IO (NSC 376 128)、美登素 (maytansine)(NSC 153858)、根微素（rhizoxin)(NSC 332598) 、紫杉醇（Taxol®，NSC 1 25973)、紫杉醇®衍生物（例如衍生 物 NSC 608832)、硫代秋水仙素（thiocolchicine)(NSC • 87 - /ΠΧΓ£>\ Λ αΜ Α V /X ^ ) 1316930 A7 B7___ 五、發明説明（82 ) 361792)、三苯甲基半胱胺酸（trityl cysteine)(NSC 83265)、 硫酸長春花鹼（NSC 49842)、硫酸長春新鹼（NSC 67574)、 艾普西隆（epothilone)A、艾普西隆、迪可德莫菜 (discodermolide)(參見 Service, (1996) Science, 274:2009) ' 雌莫.司丁、諾可達β坐（nocodazole)、MAP4及其類似物。亦 在科學和專利文獻中描述了這類製劑的實例’參見例如 Bulinski (1997) J. Cell Sci. 1 10:3055-3064; Panda ( 1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (19.97) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol· Chem. 271:29807-298 12。 特佳的製劑是具有類紫杉醇活性的化合物。這些包括， 但不限於紫杉醇和紫杉醇衍生物（類-紫杉醇化合物）及類似 物。紫杉醇及其衍生物是市售的。此外，製造紫杉醇和紫 杉醇衍生物及類似物的方法，是熟諳此藝者已熟知的（參見 ，例如美國專利第 5,569,729 ; 5,565,478 ; 5,530,020 ; 5,527,924 ； 5,508,447 ； 5,489,589 ； 5,488,1 1 6 ； 5,484,809 ； 5,478,854 ； 5,478,736 ； 5,475,120 ； 5,468,769 ； 5,461,169 ； 5,440,057:5,422,364;5,411，984;5,405,972和5,296,506號）。 更特定而言’在本文中使用的”紫杉醇"一詞，意指以 Taxol'® (NSC第125973號名販售的藥物。Taxol®藉著增強 微管蛋白部份聚合成穩定微管束的作用，使其無法再組織 化成為有絲***的適當結構，而抑制真核生物細胞的複製 。咅許多可獲得的化學治療劑中，已經對紫杉醇產生興趣 -88 - 欠嫉祺泛IS办81明玄:»嚴(广>^、公势> 1316930 A7 __B7 五、發明説明（83 ) ’因為其在臨床試驗上對抗藥性腫瘤的效力，包括卵巢和 4匕腺的腫瘤（Hawkins(1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky ( 1990) J. Natl. Cane. Inst. 82: 1247-1259)。 可使用此項技藝中已知的許多這類測定之一，評估其他 影響微管的製劑’例如將測量紫杉醇類似物使微管蛋白聚 合之活性的半自動測定’與測量這些化合物阻斷細胞進行 有絲***之可能性的細胞測定合併（參見[(^63(1997)-Cancer Chemother, Pharmacol. 41: 37-47) 〇 通常，藉著使細胞與受試化合物接觸，並判定是否瓦解 細胞週期，特別是經由有絲***事件的抑制作用，來判定 該化合物的活性。可藉著有絲***裝置的瓦解，例如正常 紡鐘體形成的瓦解’來調節這類抑制作用。有絲***受 '到 干擾的細胞’其特徵為改變的形態學（例如微管的緊密性、 增加染色體數目等等）。 - 在較佳的具體實施例中，在活體外篩選可能具有微管蛋 白聚合活性的化合物。在較佳的具體實施例中，對經過培 養的WR2 1細胞（衍生自細胞株69-2 wap-ras老鼠），就抑制增 殖及/或改變的細胞形態學’特別是微管的緊密性，來筛選 化合物。然後可使用帶有WR2 1腫瘤細胞的裸鼠，進行測 試-陽性之化合物的活體内篩.選。由p〇rter (1 995) Lab.、 Anim. Sci.，45 (2): 145-150描述了該篩選方法的詳細草案。 其他就想要活性來篩選化合物的方法，為熟諳此藝者已 為知，.的。這類測定通常涉及抑制微管裝配及/或分解的測定 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公憂) 1316930
。例如’由 Gaskm等人（ 1974) J. Molec. B丨〇丨·，89: 737_758描 述了微管裝配的測定。美國專利第5,569,720號亦提供了具 有類-紫杉醇活性之化合物在活體外和在活體内的測定。 安全且有效地投與上述影響微管之製劑的方法，為熟請 此蛰者已知的》此外，亦在標準文獻中描述了它們的投藥 。例如’在” Physicians’ Desk Reference'，（PDR)，例如丨 996年 版（Medical Economics Company, Montvale，NJ 07645-Π42 USA)中描述了許多化學治療劑的投藥；將其揭示内容以引 用的方式併入本文中。 將根據負貴照顧的臨床醫師（醫生）的判斷，考量諸如患 者的年齡、狀況和尺寸’以及待治療之疾病的嚴重性之類 的因素’調節投與式⑴或IA化合物和化學治療劑，及/或放 射療法的用量和頻率。式⑴或IA化合物的劑量療程，可口 服10毫克至2000毫克/天，較佳的是1〇至丨〇〇〇毫克/天’更 佳的是50至600毫克/天，分2至4次給藥（最好是2次），以便 阻斷腫瘤生長。亦可使用間歇的治療（例如3週中的1週，或 4週中的3週）。 可根據此項技藝中已熟知的治療草案，投與化學治療劑 及/或攻射療法。熟諳此藝者應瞭解可根據待治療之疾病， 和化學治療劑及/或放射療法對該疾病之已知效果，來改變 化學治療劑及/或故射療法的投與。再者，根據熟練之臨床 醫師的知識，觀察已投與之治療劑（也就是抗贅生物製劑或 放射線）對患者的影響，並觀察該疾病對已投與之治療劑的 反應’來改變治療草案（例如投藥的劑量含量和時間）。 90 - 本紙浪尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X297公¢)
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線 1316930 A7 __ B7 五、發明説明（肪） -- 在本發明的方法中’同時或連續投與式⑴或丨八之化合物 和化學治療劑及/或放射線。因此，例如同時及基本上同時 投與化學治療劑和式⑴或IA化合物’或故射線和式⑴或ia 化合物’並非必要的。同時或基本上同時投藥的優點，完 全由.熟練的臨床醫師來判定。 再者’通常並未以相同的醫藥組合物來投與式⑴或【八化 合物和化學治療劑’而可能是因為其不同的物理和化學特 徵’藉著不同的路徑投藥。例如’可口服式⑴或IA化合物 ’產生並維持其良好的血液含量’同時以靜脈内之方式投 與化學治療劑。可能在相同之醫藥組合物中的投藥模式和 才又藥合理性的判定’冗全為热練的6¾床醫師所熟知，可根 據此項技藝中已知的確立草案，來進行最初的投藥，然後 以所觀察到的效果為基礎，由熟練的臨床醫師修改劑量、 投藥模式和投藥時間。 式⑴或IA之化合物，和化學治療劑及/或故射線的特定選-擇，將視負責照顧之醫師的診斷，及其對患者狀況和適當 治療草案的判斷而定。 可依據增殖性疾病的性質、患者的狀況’以及將與式（1) 或〖A化合物一起投與（也就是在單一的治療草案中）之化學 治療劑及/或敌射線的實際選擇，同時（例如同時地、基本 上同時地’或在相同的治療草案中）或連續投與式⑴或IA 化合物，和化學治療劑及/或故射線》 如果不是同時或基本上同時投與式⑴或[A化合物和化學 治療劑及/或故射線，此時一開始之式⑴或IA化合物和化學 -91 - 1316930 A7 ________ B7 五、發明説明（朗) — —- 治療劑及/或放射線的投藥順序，可能是不重要的。因此’ 可先投與式⑴或IA化合物，接著投與化學治療劑及/或故射 線，或可先投與化學治療劑及/或放射線，接著投與式⑴或 IA化合物。可在單一治療草案的期間内，重覆該交替的投 藥。投藥順序的判定，以及在治療草案期間每種治療劑重 提投樂的次數’在評估待治療之疾病和患者的狀況之後， 完全為熟練的臨床醫師所熟知。 例如，可先投與化學治療劑及/或放射線，尤其是若其為 胞毒性製刎，然後接著投與式⑴或丨A化合物來治療，在判 定有利的地方，投與化學治療劑及/或放射線，等等，直到 完成治療草案為止。 因此，根據經驗和知識，熟練的醫師可根據個別患者的 需要，隨著治療的進行，就治療組份（治療劑―也就是式⑺或 IA化合物、化學治療劑或故射線）的投藥，修改每個草案。 負貴照顧的臨床醫師’按照所投與之劑量判斷治療是否 疋有政的，將考量患者的一般福利，以及更明確的症狀’ 像是與疾病有關之徵候的減輕、腫瘤生長的抑制、腫瘤的 實際縮小，或轉移的抑制。可藉著標準方法測量腫瘤的尺 寸’像是放射線學的研究，例如CAT或MRI掃瞄，並可使 用連續測量值來判斷是否已經減緩了腫瘤的生長，或甚至 逆轉。亦可使用與疾病有關之徵候的減輕，像是疼痛以 及整體狀兄上的改善’協助判斷治療的效力。 生物輋眘糾 本發明之化合物可用來治療CXC_趨化因子調節的病況和
-92 - 1316930 A7 _____B7 五、發明説明（87 ) 疾病3藉著下列在活體外的測定證實該用途，係以其抑制 1L-8和GRO-α趨化因子的能力來表示。 受體結合測定： CXCR1 SPA^'I ^ 對96孔培養盤的各孔，在CXCR1測定緩衝溶液（25 mM HEPES - pH 7.8 - 2 mM CaCl2 - 1 mM MgCl2 ' 125 mM NaC! ’ 0.1% BSA) (Sigma)中’製備 l〇〇 微升的 l〇 微克 hCXCRl-CHO過度表現膜（Biosignal)和200微克/孔WGA-SPA小珠 (Amersham)的反應混合物。在CXCR 1測定緩衝溶液中，製 備配體[125I]-IL-8 (NEN)的 0.4 nM母液。在DMSO (Sigma) 中製備受試化合物的20X母液。在CXCR2測定緩衝溶液中 製備IL-8 (R& D)的6X母液。如下將以上的溶液加至96-孔測 定培養盤（PerkinElmer)中：10微升受試化合物或DMSO，40 微升CXCR1測定緩衝溶液或IL-8母液，1〇〇微升反應混合物 ’ 50微升配體母液（終[配體]=0.1 nM)。在培養盤振盪器上-振邊該測定培養盤5分鐘’培養8小時，然後在Microbeta Trilux計數器（PerkinElmer)中判定cpm/孔》對IC50值，定出 總結合- NSB (250 nM [L-8)的抑制％。本發明之化合物具有 <20 μΜ的丨C5〇。最佳的化合物具有在3 nM到1 120 nM範圍 内的h。 rxrR2 SPA測定 對96孔培養盤的各孔’在CXCR2測定緩衝溶液（2 5 m Μ HEPES，pH 7.4 ’ 2 mM CaCl2 ’ 1 mM MgCl2)中，製備 100微 升的4微克hCXCR2-CHO過度表現膜（Bios丨gnal)和200微克/ -93 - 本紙張尺度適用中画國家棵毕(CNS) A4規格(210 x的7公4) 1316930 A7 一一__.__B7 五、發明説明（88 ) 孔WGA-SPA小珠（Amersham)的反應混合物。在CXCR2測定 緩衝溶液中，製備配體[丨25丨]-丨L-8 (NEN)的0.4 nM母液。 在DMSO (Sigma)中製備受試化合物的20X母液。在CXCR2 測足緩衝落液中製備G R 0 - a (R & D)的6 X母液.。如下將以上 的；容+液加至96-孔測定培養盤（perkinElmer或Corning)中：1〇 微升受試化合物或DMSO，40微升CXCR2測定緩衝溶液或 GRO-α母液，100微升反應混合物，50微升配體母液（終[配 體]=0.1 nM) »此時製備在DMSO中之受試化合物的40 X母 液’然後使用以上的草案，除了改為5微升受試化合物或 DMSO ’並使用45微升CXCR2測定緩衝溶液。在培養盤振 盪器上振盪該測定培養盤5分鐘，培養2-8小時，然後在 Microbeta Trilux計數器（PerkinElmer)中判定 cpm/孔。定出 總結合減非-專一結合（250 nM Gro-α或50 μΜ拮抗劑）的抑 制％ ’並計算IC50值。本發明之化合物具有<5 μΜ的IC5Q。 最佳的化合物具有在0.8 nM到40 nM範圍内的。 鈣替光測定（FLIPR) 聚-D-離胺酸 Black/Clear培養盤（Becton Dickinson)中，以 每孔10,000個細胞，平舖以hCXCR2和Gou/q穩定轉移感染 的HEK 293細胞，並在5% C02、37SC下培養48小時。然後 利用在染料負荷緩衝溶液（1 % FBS，HBSS帶有Ca & Mg， 20 mM HEPES (Cellgro)，2.5 mM 4-(二丙基氨磺醯基）苯甲 酸（Sigma))中的 4 mM fluo-4，AM (Molecular Probes)，培養 該培養物丨小時。以沖洗緩衝溶液（HBSS帶有Ca & Mg，20 mΜ Η E PES，4-(二丙基氨磺醯基）笨甲酸（2 · 5 m Μ))沖洗該培 -94 -
"p m Λ, m SI Λ ,U8 V 裝 訂
線 1316930 A7 _____B7 五、發明説明（89 ) 養物三次’然後加入I 00微升/孔的沖洗緩衝溶液。 在培養期間’在0.4% DMSO (Sigma)和沖洗緩衝溶液中製 備化合物的4X母液，並加入其在第一個加入盤中個別的孔 中。在沖洗緩衝溶液+0.1% BSA中製備IL-8或GRO-α (R&D Systems)的4X濃縮，並加入其在第二個加入盤中個別的孔 中 〇 然後將培養盤和兩個加入盤故在FL[PR顯影系統中，判 定在加入化合物，然後加入配體時，鈣螢光的改變。簡言 之，將50微升化合物溶液或DMSO溶液加至個別的孔中， 並藉著FLIPR測量鈣螢光的改變1分鐘.在該儀器中培養3 分鐘之後，然後加入50微升的配體，並藉著FLIPR儀器測 量鈣螢光的改變1分鐘。為了受試化合物的IC50，定出在 每個刺激曲線下的面積，並用該值判定化合物（激動劑）的 刺激％，以及鈣反應對配體（0.3 nM IL-8或GRO-a )的抑制％ 〇 對293-CXCR2的趨化性測定 對於293-CXCR2細胞（過度表現人類CXCR2的HEK-293細 胞），使用Fluorblok***物（Falcon)，建立趨化性測定。目 前使用的標準萆案如下： 1. 在37t下以膠原蛋白IV (2微克/毫升）塗覆***物2小時。 2. 移除膠原蛋白，並將***物風乾過夜》 3. 以1 0 uMi弓黃綠素AM (Molecular Probes)標示細胞2小時 。在帶有2% FBS的完全培養基中進行標示。 4. 以最低營養要求培養基（〇· 1 % BSA)進行化合物的稀釋， -95 * 丈《.ft足度通用囲玄燻A4规格（210X297公釐） 1316930 AT B7 五、發明説明（90 )
並故在位在24孔培養盤之孔内的***物的内部。在孔 内，有在最低營養要求培養基中’濃度為0.25 IL_ 8。沖洗細胞，並再懸浮於最低營養要求培養基中，並 以每個***物50,000個細胞’故在***物的内部。 5.培養該盤2小時’並移出***物’再放在新的24孔中。 在激發=4 8 5 η Μ和發射=5 3 0 η Μ下’檢測營光。 細胞真性測定 在293-CXCR2細胞上進行CXCR2化合物的細胞毒性剛定 。測試化合物在高濃度時的毒性’判定其是否可進—步用 來在結合和以細胞為基礎的測七中進行評估。草案如下· 1. 在完全培養基中，以每孔5000個細胞之濃度，平舖293_ CXCR2細胞過夜。 2. 以帶有0.1 % B S Α之最低營養要求培養基進行化合物的 稀釋。倒出疋全培養基’並加入稀釋的化合物。拉養 該盤4、24和48小時。以10 uM鈣黃綠素am標示細胞15 分鐘，判定細胞的存活。檢測方法同上。 軟瑄脂刺宗 在帶有各種稀釋度之化合物的1.2%瓊脂和完全培養基的 屍合物中’放置10,000個SKMEL-5細胞/孔。瓊脂的終濃度 為0.6%。在21天之後，以MT 丁溶液（1毫克/毫升在PBS中）$ 存活的細胞菌落染色。然後掃瞄培養盤，決定菌落數目和 尺寸。藉著比較總面積對化合物濃度，定出[C50。 可藉著在下.列反應計畫中’以及在以下的製備和實例中 ’熟諳此藝者己知的方法來產製式⑴或[八化合物。 製備式I或IA化合物的共同程序如下： -96 -
訂
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（91 )
計書I
-97 - ίτ^ΖΕ.1? *5* » vtl/P MQN Λ Η-έθ «Li"〇lA V ^ 1316930 A7 B7 五、發明説明（92
計書I 在標準偶聨條件下，將胺與硝基水楊酸縮合（步驟A)，並 在氯氣签下’在適當催化劑的存在下，還原所得的硝基苯 甲醒胺（步驟B) »藉著將芳基胺與市售之方形酸二乙酯縮合 ，製備合成最終標的所需的剩下夥伴’得到胺基乙氧基方 形酸酯的產物。該中間物與稍早製備之胺基笨甲醯胺的後 續縮合作用，提供了想要的趨化因予结抗劑(計畫… 計畫2 一 或者’首先將計畫i之胺基苯甲醯胺斑市佳的方形酸二 乙酯縮合，得到交替的單乙氧基中間物。使該中間物與胺 縮合’得到想要的趨化因子拮抗劑。. 訃書3
-98 - 1316930 A7 B7
五、發明説明（93 ) 計書4
R4
計書 可藉著在60°c下在醋酸中，將硝基苯二胺與亞硝酸鈉— 起邊拌’來製備式⑴或丨A之苯并三嗅化合物得到峭某笨 并二吐中間物（計畫3) ^在纪催化劑和氫氣壓的存在下，還 原确基基團，提供了胺化合物。該中間物與稍早製備之胺 基乙氧基方形酸酯（計畫1)的後續縮合作用，提供了想要的 趨化因子拮抗劑。 計書4 在迴流·下，硝基苯二胺與Sf或活性酸的縮合作用（計士 4) ’得到苯并咪唑中間物，隨後以氫氣和鈀催化劑將其還原 ，並與先前製備之胺基乙氧基方形酸酯（計畫1)縮合，得q 苯并咪唑趨化因子拮抗劑。 -99 - 裝 訂
線 ^ 7t cj f* ；,* m r+» ta ra ν«/ηχταχ λ <<ia Mt ^ 1316930 A7 B7
1316930 A7 B7 五、發明説明 根據計畫6 ’藉著還原硝基4哚a(J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954) ’製備式⑴或IA之吲哚結構，得到胺基吲哚B， 接著與稍早製備之胺基乙氧基方形酸酯（計畫1)縮合。 以下列的製備和實例舉例說明在本文中揭示的本發明， 不應將其解釋為限制揭示内容的範圍·。對熟諳此藝者而言 ，顯然可能有另類的機械路徑和類似結構。 製備實例1
混合3-硝基水揚酸（500毫克，2.7毫莫耳）、DCC (563毫克） 和醋酸乙醋（10毫升）’並擾摔10分鐘。加入+ 各 啶甲醇（0.27毫升）’並在室溫下攪拌所得的懸浮液過夜。 過濾固體，並以IN NaOH沖洗濾液。酸化液相，並以 EtOAc萃取。+將所得的有機相覆以無水的MgS04脫水，過 濾並在真空中濃縮。藉著製備板層析法（_s夕膠，以飽 和的5% MeOH/dCl】）純化殘餘物，得到產物（338毫克， 46%，MH+=267)。 製備實例2
步驟B —，丨 ___- "»
101 -
装 訂
線 1316930 A7 B7 五、發明說明（96 )
±ilA 在将水的（：仏(：1；!(125毫升）中’混合3-硝基水楊酸（9.2克） 、>臭化三β比哈啶鱗六氟ί粦酸鹽（PyBroP ’ 23克）和N，N.二異 丙基乙胺（DIEA，26毫升），並在25t下攪掉30分鐘。在25 分鐘内’加入在CH2CI2 (25毫升）中之（R)-( + )-3-i:比哈烷醇 (8 · 7克），並在室溫下揽拌所得的懸浮液過夜。以1 μ NaOΗ (含水的）沖洗混合物，並抛棄有機相。以丨M HC1 (含水的） 酸化液相，以EtOAc萃取，覆以無水的Na2S04脫水，過濾 並在真空中濃縮’得到粗產物（7克），其可直接使用不需進 一步純化。
步驟B 在氫氣壓下，在MeOH (100毫升）中，將得自上個步驟a之-粗產物與10% Pd/C (0.7克）一起攪拌過夜。通過矽藻土過滅 該反應混合物，在真空中濃縮濾液，並藉著管柱層析法（矽 膠，以NH40H飽和的10% MeOH/CH2Cl2)純化所得的殘餘物 ，得到產物（2.5 克 ’ 41%，MH+=223)。 製備實例2.1
將異氰酸芊酯（3毫莫耳）加至溶解於CH2C12 U〇毫升）中之 N-BOC-3-(胺基）六氫吡啶（〇·5克）。在攪拌2小時之後’加入 清除胺的樹脂（1.9毫莫耳）’並攪拌該;·昆合物過夜’過遽並 -102 - 1316930 A7 B7 ____ 五、發明説明（97 ) 以CH2C12和甲醇回-洗樹脂，並在真空中濃縮有機物。在4N HC1/二崎烷（40毫升）中攪拌粗物質2.5小時，隨後在真空中 濃縮，得到標題化合物（4 1 %，MH+=369)。 製備實例2.2-2.6 依據在製備實例2.〖中陳述的程序，但使用在下表+产厂 的異氰酸酯（或氯甲私·酯），獲得胺類，其可直接使用不^ 進一步純化β
製備 例一 胺 異氰酸酯 胺 2.2 H2N 人^NH ^'NCO 0^nOnh Η H 2.3 r^i Η H 2.4 η2ν"^^νη - Η H 2.5 -NH h2n^^ 人 Cl •。人 Ν·Χ^ίΗ Η 2.6 h2n^-nh •^^^NCO ό --— _ Η Η 製備實例2.7 -103 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（98 ) 將三氟甲烷磺酸酐（5毫莫耳）加至溶解於C.H_，C12 (30毫升） 中之N-BOC-3-(胺基）六氫吡啶（5毫莫耳）内，並攪拌該混合 物過夜。在真空中濃縮該混合物，以CH2C12 (10毫升）稀釋 ，並以三氟乙酸（1 0毫升）處理。在攪拌2小時之後，在真空 中濃縮該混合物，得到標題化合物（43%，MH+=2 3 3.丨）。 製備實例2.8
步驟C
步驟A 將3-硝基水楊酸（5毫莫耳）和N-羥基琥珀醯亞胺（5毫莫耳） 加至2% DMF/CH2CldA溶液中，接著加入DCC (5毫莫耳）。 在攪拌2小時之後，過濾該混合物，並在真空中濃縮，可 -104 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（99 ) 在步驟B中直接使用該殘餘物。
步驟B 將得自上個步驟A之產物懸浮於〇 μ F中，並在其中加入 在CH2C12 (1〇毫升）/DMF (5毫升）中的嗎啉-2-羧酸HC1 (5莫 耳）和二異丙基乙胺（1 0毫莫耳）。攪拌該混合物過夜，過濾 、以iN NaOH (50毫升）鹼化，以CH2C!2沖洗，以5N HC!酸 化，並以EtOAc萃取。將有機相覆以Na2S04脫水，過濾並 在真空中濃縮，得到想要的化合物，其可在步驟C中直接 使用（MH+=296) »
步驟C 依據在製備實例2，步騾β中的類似程序’但使用得自上 個步驟Β之產物，獲得標題化合物（23% ’ ΜΗ+=267)。 製備UlXi
步驟A 步驟b co2h
訂
線
步驟A 將2-六氩吡啡羧酸和2-氯]，3·嘧啶與三乙胺和Me〇H—起 攪拌。在迴流下攪拌過夜之後，過濾該混合物，並在真空 -105 - 1316930 A7 B7
五、發明説明（1〇〇
中濃縮，得到想要的化合物 (N4H+=209)。 步驟B 其Y在步驟B中直接使用 ，除了使用得 的化合物（4 1 % 依據在製備賞例2.8 ’步驟b中的類似程序 自上個製備實例2.9步驟A之產物’獲得想要 ’ MH+=374)。
步驟C 依據在製備實例2，步驟B中的類似程序’但使用得自上 個步驟B之產物，獲得想要的化合物（99%，MH+=344)。 复座實例2 1 0
H02C
NO·
步騾C -- -106 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（101 ) ^ m a 依據在製備貫例2.8，步,¾ a中的類似程序’除了使用3 _ 硝基苯甲酸之外’獲得想要的化合物，並在步騾B中直接 使用。
步驟B
依據在製備實例2.8，步驟b中的類似程序，除了使用得 自製備實例2.9、步驟A和製備實例2.1〇、步驟A之產.物，獲 得想要的化合物（86%)。 装 依據在製備實例2 ’步驟Β中的類似程序，但使用得自上 個步驟Β之產物’獲得想要的化合物（67%，ΜΗ+=33 1)。
製備實你丨？ 1 I
^ΜΛ 將N-节基ττ氫'»比咬酮（2克’ HC1鹽，水合物）與thF (20毫 升）~起攪拌，濃縮至無水，並置於高度真空下。以THF : (2〇毫升）稀釋殘餘物’並經由注射筒加入甲基鋰（2 5當量在 Etz〇中的1.6N)。在攪拌3小時之後，在真空中濃縮該混合 物’以水稀釋，以CHaCh萃取’並覆以Na2S04脫水。過濾 -107 - 1316930 A7 __ _ B7 _ 五、發明説明（102 ) 並在真空中濃縮’得到想要的產物（50°/。，MH+=205)。 步驟4 依據在製備實例2 ’步驟B中的類似程序’但使用得自上 個步驟A之產物，獲得標題化合物（95°/。，MH+= I I 6) » i備f例2.1 2 Η
步驟A
步驟B
丫Jv/O OH 步驟c
,tV Η
OH
步驟A 將濃HC1 (20毫莫耳）' 多聚甲醛（30毫莫耳）和2-丙醇（2毫 升）加至溶解於丙酮（5〇毫升）中之N-芊基-N-甲胺（20毫莫耳） 中。在迴流下攪拌過夜之後，在真空中濃縮該混合物，以 水稀釋’鹼化至pH 14 ’並以***萃取》將有機相復以 NaJCU脫水，過濾並在真空中濃縮，得到想要的產物 (98%)，其可在步驟B中直接使用。
步驟B 將得自上個步驟A之產物（500毫克）溶解於ivieOH (20毫升） 中’並在其中加入NaBH4 (50毫克）。在攪拌丨〇分鐘之後， 在真空中濃縮該溶液，得到想要的產物，其可在步鄉c中 -108 -
1316930 A7 _B7 五、發明説明（) 直接使用，不需進一步純化。
步驟C 以MeOH (20毫升）稀釋得自上個步驟B之產物，並在其中 加入AcOH (0.1毫升）’在I氣壓（氣球）下攪拌催化用量的 Pd/C (10%)和該混合物過夜。過濾該混合物，加入在二呤 烷中的4N HC1 (1毫升）’並在真空中濃縮該混合物，得到 想要的化合物，其可直接使用不需純化》 製備實你丨？ 1 3 HCI Me02C^.NH2
步驟B
步驟A 依據在製備實例2，步驟A中的類似程序，除了使用甘胺 酸甲酯以外’獲得想要的酯《將該混合物倒入2〇〇毫升i n NaOH中，然後以二氣甲烷萃取。將pH值調整到1，並加入 NaCl ’直到飽和為止。在數小時之後，過濾所得的沉幾物 ，並以冷水沖洗’得到想要的產物（42%)。
步驟B 依據在製備實例2，步驟b中的類似程序，但使用得自上 個步驟A之產物，獲得標題化合物（95。/〇)。 -109 - 1316930 A7 B7 五、發明說明（1〇4 )
HCI
Me02C^N>
步驟A
N〇2
步驟B
步驟' 依據在製備實例2.1 3，步驟A中的類似程序，除了使用 N-甲基甘胺酸甲酯以外，獲得想要的化合物（丨8%)。 步驟B 〜 依據在製備實例2，步驟b中的類似程序，但使用得自上 個步驟A之產物，獲得標題化合物（95% ’ MH+=225)。 复Ji；實例2.1 5
混合得自製備實例87之環丁烯二酮中間物（200毫克）、 DIEA (100微升）、3-胺基水楊酸（120毫克）和EtOH (4毫升）， 並加熱至迴流過夜’得到標題化合物（9〇%，MH+=367)。
裝 訂
線 -110 - 1316930
將上述的η-氧化物與HjNMe/HzO (15今士八、 、j工万公分）混合， 加熱至140C過夜。加入碟酸鉀（1.3声+ 疋）並在真空中濃 該混合物。以EtOH萃取，並在真空中澧铨沒，. 六工丫咸蝻濾：夜，得到 克粗製的胺（MH+=125)。 · b 製備實例3 -丨D s η 依據在製備實例1-2中陳述的程序，但使用在下表中歹彳舉 的羧酸、胺和偶聯劑[DCC (製備實例1)或PyBroP (製備實 例2)]，獲得指定的酿胺產物，並可直接使用不需進一步純 化。 *Si fiH 羧酸 … . 一 胺 ~ 產物 M禹合劑 2. %產量 3. MH+ CKn〇2 h0^c 6h ,N—H ^NH2 〇 _ 1. PyBrop 2. 87%, 86% 3. 181 —------ 4 O^N〇s 0H Y^H νγΝγ"ζ^'·ΝΗ2 I 0 nw 1. PyBroP 2. 49% 3. 209 C)-N〇2 H〇2C OH NH3 Η2ΝγζΧΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 95% 3.153 111 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（106 ) 6 0^1^02 h〇2c 6η —nh2 Η"Νγ^ζ^ΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 83% 3. 167 7 j^-N02 h〇2° 6h o、H O OH 1. PyBroP 2. 76% 3. 223 8 ,Ο^Ν〇2 ho^c bn HO Uj、h Η°Όγ^ΙΝΗ2 O OH 1. PyBroP 2. 65, 53 3. 209 9 叫 0^、H ^νζΧΗ2 O ' OH 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207 10 H°2C OH Η〇ι h、H HO-^ O OH 1. PyBroP 2. 49, 86 3. 237 10.1 ηΛ°= X Η-Νγ^ΧΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2· 30,88 3. 193 10.2 h〇2c^ 丫 NHn O OK 1. PyBroP 2. 26,87 3. 195 10.3 0 OH 1. PyBroP 2. 38 3. 209 10.4 乂，h2 O OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209 10.5 ho^h /-jNH2 ^ O OH 1. PyBroP 2. 38 3. 223 10.6 O-N0： 2.7 〇7 P3C’S、N’Ss'/NH H ,^s；n〇ny〇-NHj 0 OH 1. PyBroP 2. 32,99 3. 367.9
線 -112 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（1〇7 ) 10.7 ηΛ。： Cx °γζ^ΝΗ2 a: 1. PyBroP 2. 35,99 3. 237 10.8 a hctA。 ?Νγζ^ HC^%〇 0 ^ 1. DCC 2. 30,99 3. 269 10.9 H0：C OH 2.11 HO jCyP1^ O OH 1. PyBroP 2. 58.95 3. 233.1 10.10 ^^NOz ho2cT^h 2.12 OH I HO 〇 〇H 1. PyBroP 2. 42,95 3. 238.9 10.13 h〇：c^N〇J 2.4 1. PyBroP 2. 51,95 3. 307 10.14 ηο^Πιη 2.2 cx 人 ^〇H Η H 〇^<Ογζλ 一: O OH 1. PyBroP 2. 55 3. 347 10.15 2.1 cT'Ar^1 Ο^ΛτΌγζ1^ 1. PyBroP 2. 41 3. 369.1 10.16 Η〇ΛΝ〇ί 2.3 cx 人 Ό" Η H 1. PyBroP 2. 56 3. 354.9 10.17 2.5 产。人n^〇h H 广。又 O OH 1. PyBroP 2. 56 3. 308 10.18 H 12.4 .OH fl k/NH .OH LN^Xh2 O OH 1. PyBroP 2. 10,95 3. 252.9
訂
線 -113 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（108 ) 10.19 ,Ο'ΝΟ, H0=C^)H H r^YN、 °y^Y^m2 ^J-N\ °H 1. PyBroP 2. 42,95 3. 249 10.20 ^C^-NOj h〇2c^h 〇y^XNH3 OH ‘OH 1. PyBroP 2. 15,95 3. 264.9 10.21 ΗΟ^γΝΗ2 0 °υΦ^νηζ NH 〇H h〇/o 1. PyBroP 2. 64,95 3. 273 10.22 ^^no2 ΗΟ^η H〇Nr^v^^'s/ u °y^XNH2 p^VH HO 1. PyBroP 2. 45,95 3. 273 10.23 O-N0, ηο^η . NH2 〇y^XNH2 ^NH OH \〇〆 -r° 1. PyBroP 2. 44,95 3. 231 10.24 HO办 N^f^N〆 ^ H °t^V^nh2 .N OH 6： 1. PyBroP 2. 41.95 3. 281.1 10.25 h〇，c^ 〇r^ .N 〇H 0、 1. PyBroP 2. 48,95 3. 257 114 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（109 ) 10.26 Χ^γζλΝΗ2 0 OH 1. DCC 2. 15,99 3. 235 10.28 «Λ1。2 H 入 hc/^Q 〇Υ^^ΝΗ, 1. PyBroP 2. 52,95 3. 237.1 10.29 η^Ν〇3 νζλ. °Η 1. PyBroP 2. 31,95 3. 259.1 10.30 Η〇^ H ΗΟ^γΝ ΗΟ^τζ^ΝΗ2 Ο 1- PyBroP 2. 54,95 3. 250.9 10.31 -办 # 〇γζΧΝΗ2 ΗΟ^^Ν\ 〇Η 1. PyBroP 2. 64,95 3. 210.9 10.32 -分 〇γζλΝΗ2 〇Η 1. PyBroP 2. 47,95 3. 197 10.33 H。〜^ 〇γ〇1ΝΗ2 ΗΟ^^Ϊ 〇Η 0 1. PyBroP 2. 47,95 3. 273 10.34 /—NH HO <γφ^ΝΗ2 /—Ν 〇Η Q Η〇 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237.1 10.35 h〇^N〇! ^人 νη2 φ人 0 1. PyBroP 2. 60,90 3. 224 -115 - 本紙張尺度適用中画画家搮準(CNS) A4現格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（110 ) 10.36 jQ^NO, ho^h nh2 人 0 1. PyBroP 2. 65.99 3. 252 10.37 H0=c 6η ' 从Μβ nh2 ^OMe 0 1. PyBroP 2. 58,99 3. 239 10.38 0"Ν〇ί »°^bH 0 nh2 6ς〇 〇 1. PyBroP 2. 35,99 3. 221.1 10.39 ho^h g nh2 欠〇 0 1. PyBroP 2. 42,99 3. 235.2 10.40 ho3c^h 0 NHo 0 1. DCC 2. 32,99 3. 293.1 10.41 HO. X)nh nh2 0 1. PyBroP 2. 45,99 3. 223.1 10.42 -办 HO、 H、 0 OH 1. PyBroP 2. 55,81 3. 251.1 10.43 -办 ho~nh ho/〇ny^XNH2 O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 224.9 10.44 OH s ho〜nh OH Η〇/^Νγ<^^ΝΗ2 O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 241.1 -116 - 本泜張X·度適用中國a家標準(CNS) A4規格(210 X 297公藿） 1316930 A7 B7 五、發明説明（1”） 10.45 ηο2(^η 12.3 卜C o 0H ο〆。 ; 1. PyBroP 2. 44,40 3. 295 10.46 ho2c^h a H。入。 PNr9^-2 H。人0 〇 〇H 1. DCC 2. 37,81 3. 2S5 10.47 H〇2C：(〇H 2.6 J PNH Η K H H u 1. PyBroP 2，71,95 3. 293.1 10.48 Ν、:ΝγΝΗ2 n-n 1. PyBroP 2. 35,99 3. 220.9 10.49 \^-nh2 十 Νχί^ΝΗ2 1. DCC 2. 16,99 3. 209.0 10.50 H2N^X^h 0 0 1. DCC 2. 18,99 3. 264.0 製備實例10.55 製備實例3的另一種程序
步驟A
在室溫下，將草醯氣（4.3毫升）和DMF (0.01當量）加至溶 -117 - 太《•诙尺虑iii m中困®玄揉箪iCNS) A4规格（210X297公釐） 1316930 A7 B7
五、發明説明（112 ) 解於二氣曱烷（丨50毫升）中的硝基水楊酸（3克）中。在授掉^ 天之後’在真空中濃縮該混合物，得到半固體，其可直接 在步驟B中使用。
步驟B
在以二氣甲烷（50毫升）稀釋’並冷卻至〇。〇之得自步觸八 的物質中，加入在THF中之二甲胺（2N溶液，24_6毫升）和三 乙胺（4當量）。在室溫下攪拌24小時之後，在真空中濃縮該 混合物，以丨Μ氩氧化鈉（30毫升）稀釋，並在半小時之後以 二氯甲烷沖洗。以6Μ HC1 (含水的）將液相酸化，以二氯甲 烷萃取’並以水沖洗有機相，覆以NaJO4脫水，並濃縮， 得到標題化合物（3.2克，93%)»
步驟C
在氫氣（40碎/平方英叶）和室溫下，在帕爾振盪器中，槐 拌得自上個步驟B之產物（6克）、10% pd/C (0.6克）和Et〇H (8 0毫升）的；昆合物2天。通過珍备土過遽，並在真空中丨農縮 ，得到標題產物（5.1克，99%，MH + =〖8 1)。 -118 -
1316930 A7 B7 五、發明説明（113 ) 製備實例1 1
步驟A 依據在製備實例1中的類似程序，除了使用二甲胺（21VI在 THF中，33毫升）和5-甲基水楊酸（5克）之外，製備想要的產 物（6.5克）》
步驟B 將在H2S04中的硝酸（0.8毫升）’加至在H2S〇4 (25毫升）中 ，得自上個步驟A之產物（3克）的已冷卻（_20°C )懸浮液中。 以50% NaOH (含水的）逐滴處理該混合物，以CH2C12萃取， 覆以無水的MgS04脫水’過濾並在真空中濃縮，得到粗製 固體狀之產物（2.1克，44%，MH、225)。
步驟C 以與在製備實例2之步驟B中相同的方式製備產物（〇. 7克 ，99% , MH+=195)。 製備實例I 1.1
农紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（
步驟A 使用在製備實例2，步驟A中陳述的程序’使上述的胺與 酸反應，產生想要的醯胺（54%)。
步驟B
將Na2S204 (1·22克）溶解於水（4毫升）中，接著加入 1^3/^；!〇(300微升）。然後將該溶液加至在二9号烷（4毫升）中 之得自步驟Α的產物（200毫克）中，並攪拌30分鐘。經..由閃 爍管柱層析法（CHfU/MeOH，20:1)純化粗製的物質，得到 100 毫克的產物（56%，MH+=251)。 製備實例Π.2
装. 依據在製備實例11 · 1，步驟A和B中陳述的程序，但使用 N-甲基甲氧基胺，獲得標題化合物（86%，MH+=181)。 製備實例1 1.10 訂
線
步驟A 依據在製備實例1中陳述的程序，但使用N-羥基琥珀醯 -120 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（115 ) 亞胺以及在CH:Cl2中之2% DMF，獲得想要的醯胺（33%， MH + = 297)。
步驟B 依據在製備實例2，步驟B中陳述的程序，製備胺（99%， MH+=267) ° 製備實例1 1.1 1 -1 1.1 8 依據在製備實例11.11中陳述的程序，但使用指定的羧酸 、胺和偶聯劑DCC，獲得指定的醯胺產物，並可直接使用 不需進一步純化。 製備 實例 '羧酸 胺 產物 1. %產量 2. MH+ 11.11 OH Ογ^^γΟνΝΜί OH 0 OH 1. 45,92 2. 310.0 11.12 ηΛ。： H H\^ .. 〇 OH 1. 45,95 2. 247.2 11.13 Oh 。乂。H OH 1. 85,85 2. 251.1 11.14 OH O OH 1. 99,92 2. 211.1 11.15 hc^N〇s 0 h〇jV^ NH H°^〇 从 0 OM 1. 48,84 2. 265 11.16 I 1 ΧΝ/ν^Νγ^^ΝΗ2 丨 0 OH 1. 78,91 2. 238.1 11.17 NOC^^ H〇=C OH Μ〇γΧ^ΝΗ 0 H0Y〇Yp^NH, 0 O OH 1. 67,90 2. 265.1 11.18 hoc^N〇j h〇2c 〇H H〇Y^V/NH 〇 ho/^nV^nhj 0 1. 28,99 2. 267 -121 - 太政決尺;？通_用中國S家搮準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1316930 A 7 B7 五、發明説明（”6 迤備實例1 2
步驟F
〇 OH
裝
步驟A 依據在製備實例2 ’步驟A中描述的類似程序，除了使用 二甲胺代替M + )-3-吨略坑醇以外，製備想要的產物。
步驟B
將得自上個步驟A之產物（8克）與碘（9 7克）、硫酸銀（π 9 克）、EtOH (200毫升）和水（2〇毫升）混合，並攪拌過夜。過 濾、濃縮濾液’再度-溶解於CH2C12中，並以IM HC1 (含水 的）沖洗’得到有機溶液，將其復以無水的MgS04脫水，過 濾並在真空中濃縮，得到產物（7.3克，57%，MFT = 3 37)。 步驟C -122 - 火《ft；?廣油用Φ通明玄揉箪fCNS) A4規格（210 X 297公«) 訂
線 1316930 A7 ___________B7_ 五、發明説明（117 ) 將得自上個步驟B之產物（3_1克）與DMF (50毫升）和MeI (0.6毫升）混合。分批加入NaH (60%在礦物油中，〇 4克）’ 並攪拌該混合物過夜。在真空中濃縮’得到殘餘物，以 CH2C12稀釋’以1M NaOH (含水的）沖洗，覆以無水的 脫水，過濾並在真空中濃縮。通過矽膠管柱純化(_Et〇Ac/Hex ’ 1 : 1)，得到想要的化合物（丨，3克，4 1 %，MH + = 3 5 1)。
步驟D 將得自上個步驟C之產物（200毫克）、Zn(CN)2 (132毫克） 、：Pd(PPh3)4 (130毫克）和DMF (5毫升）加熱至80°C 48小時， 然便冷卻至室溫，並以E t Ο A c和2 Μ N Η4 Ο Η稀釋。在徹底振盡 之後’將有機萃取物覆以無水的MgS〇4脫水，過遽·並在真空 中濃縮，並藉著製備板層析法純化（二氧化矽，Et〇Ac/Hex ，1:1) ’得到想要的化合物（62毫克，44%，μη50)。 步驟Ε 將BBr3 (1_3毫升’ 1Μ在CH2C12中）加至得自上個步驟D之 產物（160毫克）的CH/h溶液（5毫升）中’並攪拌30分鐘》以 水稀釋該混合物’以CH2Cl2萃取，覆以無水的MgS〇4脫水 ’過濾並在真空中濃縮，得到想要的化合物（1 58毫克， MH + = 2 3 6)。
步驟F 在氩氣（2 5-40碎/平方英吋）下，攪拌得自上個步驟£之產 物（160毫克）' 氧化鉑（83%，19毫克）和Et〇Η (20毫升）的混 合物1.5小時。通過矽藻土過濾，並在真空中濃縮，得到產 物（165毫克，ΜΗ + = 206)。 -123 - 女《达i?疳通田tbKSI定揉畢iCNS、Α4播.格（21〇 X 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（118 )
製備實例12.1
步驟A
依據在製備實例2，步驟A中的類似程序’除了使用3 胺 基甲基）吡啶和3-硝基水楊酸以外’製備想要的化合物（41%)。 步驟B 以氣仿（15毫升）稀釋得自上個步驟A (〇_3克）之化合物’ 並與mCPB A (0.4克）一起攪拌2小時。籍著管柱層析法純化 (二氧化矽，10% MeOH/CH2Cl2)，得到比症基N-氧化物~ (0.32 克，100%，ΜΗ+=303·9)。
步驟C 依據在製備實例Η . 1，步驟Β中的類似程序’但使用得自 上個步驟Β的產物，獲得想要的化合物（1 5% ’ ΜΗ + = 274)。 製備實例12.2 ΗΟ
Ν〇2
步驟A
2
步驟B • 124， 太蚨掁尺度適用中圃國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五 '發明説明（119 )
步驟A 在迴流下攪拌在MeOH( 100毫升）和濃Ηθ〇4 (丨毫升）中之 3-硝基水楊酸（4克）過夜，在真空令濃縮，以CH：：Cl2稀釋， 並覆以Na^SO4脫水》藉著管柱膚析法純化（一氧·化s夕，5%
MeOH/CH2Cl2) ’ 得到甲基醋（2.8 克，65%)。
步驟B 依據在製備實例2，步驟B中的類似程序，但使用得自上 個步驟A的產物，獲得想要的化合物（95%，MH+=1 67.9)。 製備實例1 2.3
將乙醯氣（3毫升）加至在0°C下，在EtOH (40毫升）中的嗎 啉-2-羧酸（200毫克）内，並在迴流下攪拌該混合物過夜。在 真空中濃縮，以CH2C12稀釋，並以NaHC03 (含水的）沖洗’ 得到標題化合物（99%，ΜΗ + =160· 1) » 製備實例12.4
訂
線
r〇H 〇^S k^NH2HCI
將甲硼烷THF複合物的溶液（丨N，l 0.3 8毫升）’加至在〇°c 下，在THF (5毫升）中之N-Boc嗎<#-2-致酸（2克）内’並在〇C -125 - 通鼸定嫌舉πΝΑ A4说格（210X 297公爱） !316930 A7 ----51—--'—— 五、發明説明（12〇 ) 下攪拌該混合物30分鐘’再在室溫下2小時。在該反應中 加入水（200毫升），並以CH2Cl2萃取該混合物’利用Na2S〇4 脫水，並在真空中濃縮，得到490毫克的產物（26%)。然後 在4N HC1/二哼烷中攪拌該產物，得到胺鹽。 製備實例11
步驟A 依據在製備實例I中的類似程序，除了使用二甲胺 THF中，50毫升）和4-甲基水楊酸（1 5克）以外’製備想要的 化合物（6.3克，35%)。
步騾B 將得自上個步驟A之產物（1.5克）與碘（2.1克）、NaHCCb (1.1克）、EtOH (40毫升）和水（10毫升）混合，並攪拌過夜。 過濾，濃縮濾液，再度-溶解於CH2C12中，並以1M HC1 (含 水的）沖洗，得到有機溶液，將其覆以無水的MgS〇4脫水，過 濾並在真空中濃縮。藉著閃爍管柱層析法純化（矽膠，〇 5_ 126 1316930 A7 B7__ 五、發明説明（121 ) 0.7% MeOH/CH2Ch)，得到產物（0.5 克，20% ’ MH =306卜
步驟C 將在AcOH (1 〇毫升）中之硝酸Π . 8毫升）加至得自上個步驟 B之產物（0.8克）中’並攪拌該混合物4〇分鐘°以水稀釋該 混合物，並以CH2C12萃取’覆以無水的MgSCMii水’過濾 並在真空中濃縮，得到橘色固體狀之產物（〇·8克’ 92% ’ ΜΗ+=351)。
步騾D 在氫氣（45磅/平方英吋）下，在帕爾振盪器中攪拌得自上 個步驟C之產物（800毫克）、10% Pd/C (100毫克）和EtOH/ MeOH (4〇毫升）的混合物1.5小時。通過矽藻土過濾，並在 真空中濃縮，在藉著製備板層析法（二氧化矽，1 〇% MeOH/ CH2CI2，以NH40H飽和）純化之後得到標題產物（92毫克， 22%，MH、195)。 製備f例丨3.1
-127 - 面念掩 at/PMQ、ΔΛ扨权 1316930 A7 B7
五、發明説明（122 )
步驟A 依據在製備實例2，步驟A中的類似程序，除了使用二甲 胺（2M在THF中’ 23毫升）和5-溴水楊酸（5克）以外，製備_ 要的化合物（4.2 克，75°/。，MH + = 244)。
步驟B 將在AcOH (100毫升）中之硝酸（[0毫升）加至得.自上個步 驟A之產物（2克）中，並攪拌該混合物2 0分鐘。以水稀釋 該混合物，並以CHzCh萃取，覆以無水的MgS〇4脫水，過滅 並在真空中濃縮’得到黃色固體狀之產物（1.9克，8〇%， MH + = 289)。
步驟C 將得自上個步驟B之產物（丨.9克）部份地溶解於Et〇H (50毫 升）中》加入在EtOH中的濃HC1 (5毫升在40毫升中），接著 加入SnCl^HzO (5.74克），並在室溫下攪拌過夜。在真空 中濃縮粗製的反應，以CHAU萃取，並以NaHC〇3沖洗，声 以無水的MgSCU脫水，過濾並在真空中濃縮，得到固體狀 之產物（185毫克，9%，MH + = 259)。 製備實例13.2
本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（123 )
步驟A 依據在製備實例2 ’步驟A中的類似程序’除了使用二曱 胺（2 Μ在THF中，29毫升）和5-氣水楊酸（5克）以外’製備想 要的化合物（4.5克，78%，ΜΗ+=200)。 步驟Β 將在AcOH (100毫升）中之硝酸（1〇毫升）加至得自上個步 驟A之產物（2克）中’並攪拌該混合物20分鐘。以水稀釋該混 合物，並以CH2CI2萃取，覆以無水的M§s〇4脫水’過濾並在 真空中濃縮，得到固體狀之產物（2·2克’ 88%，MH+=245)。
步驟C 將得自上個步騾B之產物（2.2克）部份地溶解於EtOH (50毫 升）中。加入在EtOH中的濃HC1 (5毫升在40毫升中），接著 加入SnCl2.2H2〇 (7.01克）’並在室溫下攪拌過夜。在真空 中濃縮粗製的反應’以（ΓΗβΙ2萃取’並以NaOH中和。通過 珍藻土過濾整個乳劑，分離層次並將有機層覆以無水的 MgSCU脫水’過濾並在真空中濃縮’得到固體（54〇毫克， 22%，MH+=215)。
步驟B N02
-129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 _____ 五、發明説明（124 )
步驟A 在無水的CH2Cl2 (200毫升）中，混合3-硝基水楊酸（丨0克） 、.PyBroP (20.52克）和DIEA (28毫升），益在室溫下攪拌10分 鐘。加入二甲胺（2M在THF中，55毫升）’並攪拌該反應整 個週末。以1N NaOH (含水的）萃取該混合物，並拋棄有機 相。以i N HC1 (含水的）酸化液相，以CH2C12萃取，覆以無 水的MgS04脫水，過濾並在真空中濃縮。將該油溶解於乙 醚中，並使固體破碎，在***中濕磨，得到4.45克的固體 (39%，MH+=211)。
步驟B 在丙酮中混合得自步驟A之產物（2.99克）、K2C03 (9.82克） 和碘化甲烷（8.84毫升），並加熱至迴流過夜。過濾該反應 ，並在真空中濃縮。將該油溶解於CH2C12中，並以1N NaOH沖洗，覆以無水的MgS04脫水，過濾並在真空中濃縮 ，得到 3.3 克的油（99%，MH+=225)。
步驟C 在20磅/平方英吋的氫氣壓下，將得自實例B之粗產物 (3.3克）與在EtOH (50毫升）中之10% Pd/C (350毫克）一起欖 拌過夜。通過矽藻土過濾該反應混合物，並在真空中濃縮 濾液，得到2.34克的固體（85%，MH+= 195)»
步驟D 將得自步驟C之產物（469毫克）溶解於AcOH (6毫升）中。 在該反應中逐滴加入在AcOH (丨.23毫升）中的1.95M Br2 ’並 在室溫下攪拌該混合物卜〗、時。在〇°C下，將50°/。NaOH加至 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（125 ) 該反應中’並以CH2Cl2萃取該混合物’復以無水的MgS04 脫水，過遽並在真2中漢縮。藉著製備板層析法純化粗製 的；昆合物（二乳化碎’ 5 /。M e Ο H / C Η2 C12) ’得到想要的產物 (298 毫克，23% ’ ΜΗ + = 273)。
步驟E 將BBr3 (2.Μ毫升’ 1Μ在CH2C12中）加至得自上個步驟D 之產物（290毫克）的CHaCh (8毫升）溶液中，並攪拌過夜。 形成固體’並過濾之’將其溶解於MeOH/CH2Cl2中，並藉 著製備板層析法純化（二氡化矽’ 5% Me〇H/CH2Cl2)，得到 想要的產物（137毫克’ 49% ’ MH+=259)。 製備實例13.4
步驟A 在得自製備實例Π.3，步驟D之產物（200毫克）中，加入 在THF/H20 (4毫升/1毫升）中的笨基硼酸（98毫克）、Pda， (PPh3)2 (5 I毫克）和Na2C03 ( 1 55毫克）。將該溶液加熱至8〇»c -131 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（126 ) 過夜。將EtOAc加至該反應中’並以IN NaOH沖洗。將有 機層覆以無水的MgSCU脫水’過濾並在真空中濃縮。藉著 製備板層析法纯化粗製的混合物（5% MeOH/CH2Cl2) ’得到 128毫克的油（65% ’ MH+=27l)。
步騾B 依據在製備實例1 3·3 ’步驟E中的類似程序’並使用得自 上個步驟A之產物，製備想要的化合物（〇1克，69%， MH+=257.1)。 製備實例〖3.5_丨3 7 依據在製備實例丨3.4中陳述的裎序，但使用在下表中指 定之製備實例的硼酸’獲得胺產物。 製備 實例 硼酸 產物 1· ΑΪ(%) 2. ΜΗΦ 13.5 Λ 1. Q b(oh)2 ，5ςχΝ ο OH Ηζ 2. 258 13.6 cf3 ^B(OH)2 Ui-j ά 0 OH 1. 32%~^^ 2. 325 13.7 F3V\ "ϊ· 18% F3Cr> 2. 325 ^B(0H)2 XXk -----. -132 - 本紙張尺度適用中画菌家搮準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（127 製備實例13.8
步驟A
在要水的甲木中混合2 -氰基齡 (500毫克）、疊氣化納（gw 毫克）和三乙胺鹽酸鹽（173克），並加熱至99。〇過夜。在冷 卻該反應之後，以ΗζΟ萃取產物。以濃HC1逐滴酸化液層，得 到沉澱物，過濾後得到產物（597毫克，87%，Mh+=163)。 步騾B 將在AcOH (5毫升）中之硝酸（0.034毫升）加至在AcOH中之 得自上個步驟A的產物（1〇〇毫克）中，並容許攪拌該混合物1 小時。將CH/l2和H20加至該反應中。將有機層覆以無水 的MgS04脫水’過濾並在真空中濃縮，得到油。在***中 濕磨’得到固體狀之產物（12毫克，9%，MH+=208)。
步驟C 在氩氣壓下，在EtOH/MeOH (15毫升）中將得自步驟C之 產物（56毫克）與10% Pd/C (20毫克）一起攪拌過夜。通過矽 藻土過濾該反應混合物，在真空中濃縮濾液，得到29毫克 的固體（62%，MH+=178) » -133 - 本纸浪尺度適用中®國家搮準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7B7 五、發明説明（128 ) 製備實例I 31
〇 OH 依據在WO專利申請案第01/68570號中揭示的程序來製備胺。 製備f例13.1 〇
依據在WO專利申請案第01/68570號中揭示的程序來製備胺。 製備實例1 3.1 1
依據在製備實例88.2 ’步驟A中描述的程序，製備酮（6 4 克，36。/〇)。
步驟B 在室溫下’將在f苯中的IN TiCU (3毫升')加至在無水甲 -134 - 本紙張又度遴用中國S家揉準(CNS) A4规格(21〇x 297公釐〉 1316930 A7 _________B7 _ 五、發明説明（129 )
笨（20毫升）中之酮（1克）和2-R_甲基苄胺（〇 73毫升）的溶液中 1.5小時。過濾沉澱物’並在真空中濃縮濾液，並經由閃爍管 枉層析法純化（Hex/Et〇Ac ’ 18/丨），得到8〇〇毫克的產物(71%) s 步驟C 不需溶劑’直接攪拌得自上個步驟的亞胺（76〇毫克）和 DBU (800微升）4小時。在真空中濃縮粗製的反應，並經由 閃爍管柱層析法純化（Hex/EtOAc，8/〖），得到600毫克的產 物（79%)。
步驟D 將知·自步驟C之亞胺（560毫克）溶解於乙謎（8毫升）中。加 入3N HC1 (5毫升）並在室溫下攪拌過夜。分離醚層，並在 真2中濃縮’得到400毫克的胺鹽酸鹽產物（93%) » 製備實例13.12
CIH.H2N 以類似在製備實例1 3· 1 1中的程序，但使用2-S-甲基笮胺 代替2-R-甲基芊胺，來製備標題化合物（69。/〇)。 製備實例13.13
-135 - 本紙張尺度逋用中國B家標準(CNS) A4规格(210 X 297公藿)
1316930 A7 _B7__ 五、發明説明（130 ) 步驟A 在室溫下’將CsF (60毫克）加至糠越（1.3毫升）和TMS-CF3 (2.5克）的混合物中’並在室溫下攪拌（24小時），再迴流另 外12小時β加入3N HC1 (40毫升），並在4小時之後以乙鍵 萃取該混合物，以鹽水沖洗，覆以MgS04脫水，並在真空 中濃縮，得到產物（2.6克，100%)。 步騾B 在室溫下，將德斯-馬丁（Dess-Martin)試劑（10克）和1滴水 ，分批加至在CH2CI2中、得自上述之酵（2.6克）的容液中。 在室溫下攪拌3小時之後，加入1〇。/。Na2S203 (60毫升），並 在攪拌過夜之後，濾掉固體，並以CH2C12萃取濾液。以飽 和的碳酸氩鈉沖洗有機層，利用MgS04脫水，過濾並在真 空中濃縮9將***/己烷（1:2; 30毫升）加至該殘餘物中，過 濾並在真空中濃縮濾液，得到產物（2克，78%)。 步驟C 依據在製備實例13.11，步騍B、C和D中描述的程序，製 備胺鹽β 製備管例13.15-13.17 依據在製備實例13.13中陳述的程序，但使用經過製備或 市售的醛，獲得在下表中之旋光純的胺產物。 裝 訂
練 • 136 - 本紙張尺度遴用中國Β家採準(CMS) Α4规格(210X 297公釐〉 1316930 A7 B7 五、發明説明（131 ) 製備 實例 胺 產物 產量（％) 13.15 34.12 CI Η2νΛ0 CFa αΗ.Η,Ν^^^ 20% 13.16 5r H2N u £F3 、-3r 31% *66% 13.17 H\x> ηζνΛ〇 ，n/"CC> 製備f例丨3.1 8
根據在製備實例丨3.1 1，步驟B、C和D中描述的程序，從 三氟笨基酮來製備標題化合物（68%)。 -137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1316930
五、發明説明（132 ) 製備實例1 3 .19
步驟A 將3-羥基_4_溴_2-邊吩羧酸甲酯（10.0克，42.2毫莫外）# 解於250毫升丙酮中。加入碳酸鉀（3〇_〇克，217.4毫莫界） 接著加入碘化甲烷的溶液（14.5毫升，233.0毫莫耳）°將〆 .你，過 混合物加熱至迴流，並持續6小時。在冷卻至室溫像 濾該混合物，並以丙酮（約2〇〇毫升）沖洗固體物質。在滅# 的壓力下濃縮濾液和沖洗液成固體，在高度真空下進/ 脫水。產生13.7克（100%) 3-甲氧基-4-溴-2-4吩羧酸f知 (MH、25 1 .〇)。
帝鄉B 將獲自步驟A之3 -甲氧基·4-;臭-2 -7塞吩致酸甲醋（1 3.7克）;谷 解於75毫升THF中，並加入丨.0 Μ氫氧化鈉水溶液（65毫升， 65.0毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物24小時》在該混合物 中逐滴加入1 .〇 Μ氣化氫水溶液，直到pH值約為2為止。以 C Η2 C12 (1 〇 〇毫升X 2 ’ 5 0毫升）萃取酸性的；·昆合物。以鹽水 -138 - 本紙張尺度通用中國國家揉準(CNS) Α4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 ______B7 _—-------- 五、發明説明（133 ) (40毫升）沖洗混合的有機萃取物，利用Na2S〇4脫水’並在 減低的壓力下濃縮成固體狀1〇.〇克（100%，兩個步驟）的> 甲氧基-4-溴-2-»塞吩羧酸（ΜΗ + = 237·0)。
•驟 C 將六氟鱗酸溴-三11比鳴咬鱗（PyBrop，12_8克’ 27.5耄莫耳） 、在THF中之二f胺的2.0 Μ溶液（34.5毫升，69.0毫莫耳）和 二異丙基乙胺（12.0毫升，68.7毫莫界），加至在140毫升 CH2C12中、獲自步驟Β之3-甲氧基-4-溴-2-»塞吩羧酸（6.5克’ 27.4毫莫耳）之經過攪拌的溶液中。在3.天之後，以100毫升 CH2C12稀釋該混合物，並以丨.0 Μ氩氧化鈉的水溶液（30毫 升X 3)和鹽水（30毫升）沖洗。利用Na2S04將有機溶液脫水’ 過濾並濃縮成油。藉著閃爍管柱層析法純化粗製的油狀產 物，以CH2C12-己烷（1:〖，體積/體積）洗脫。移除溶劑’得 到固體，在高度真空下進一步脫水，得到6.76克（93%) Ν,Ν’ -二甲基-3-甲氧基-4-溴-2- 4吩羧醯胺（MH+=265.0，— Μ+2 = 266· 1)。
步驟D 在以烘箱乾燥的三頸圓底燒瓶上裝設迴流冷凝器’並連 續裝入醋酸鈀（95毫克’ 0.42毫莫耳）、（R)-BINAP (353毫克 ，0.57毫莫耳）、碳酸絶（9.2克，28.33毫莫耳）和N，N、二甲 基-3-甲氧基-4-溴-2-0塞吩羧醯胺（3.74克’ [4.2毫莫耳’得 自步驟C)。以氮氣沖刷‘該固體混合物。在該固體混合物中 加入甲苯（95毫井），接著加入二笨（甲）酮亞胺（3.6毫升， 2 1.5毫莫耳）》將該混合物加熱至迴流，並持續I 〇小時a加. -139 - 本紙張尺度適用中理8家橾準(CNS) A4规格(210 x 297公爱) 1316930 A7 ___B7 五、發明説明（134 ) 入第二批在5毫升甲苯中的醋酸鈀（95毫克，〇 42毫莫耳）和 (R)-B[NAP (353耄克，0.57毫莫耳）。持續迴流14小時。加 入第三批的醋酸細（30毫克’ 0.Π毫莫耳）*(r)-B[NaP (88 毫克，〇_14毫莫耳），並在ii〇t下繼續反應24小時。將該 混合物冷卻至室溫’以***（50毫升）稀釋，通過矽蕩土層 過濾’以***沖洗。在減低的壓力下將濾液和沖洗液濃縮 成油’藉著閃爍管柱層析法純化它兩次，使用CH2C12* CH2Cl2-MeOH (200:1)作為洗脫液。移除溶劑，得到4 1克（79〇/〇) 固體狀的酿胺基-s塞吩二笨基亞胺之產物（M H+=3 6 5.1)。
步驟E 將在CHZC12中之三溴化硼的μ溶液，逐滴加至在-78aC 下、在140毫升CH2C12中、得自步驟D之喳吩亞胺（5.09克， 13.97毫莫耳）的經過攪拌的溶液中。攪拌該混合物3小時， 同時慢慢地將冰浴的溫度從-78°C增加至-1 5°C。加入1 〇〇毫 升H20，在室溫下攪掉該混合物30分鐘，然後分離出兩層 。以H20 (30毫升X 2)萃取有機層（稱為A) »混合液層和含水 的萃取物，以CH2C12 (30毫升）沖洗，並使用飽和的NaHC〇3 水溶液調整到大約pH 8。以CH2C12 (100毫升X 3)萃取中和 的水溶液，以鹽水沖洗萃取物，利用Na2S〇4脫水，並在減 低的壓力下濃縮成淡黃色的固體，1.49克Ν,Ν1-二甲基-3-羥 基-4-胺基-2-»塞吩羧醯胺（第一次收獲）。混合先前分離的有 機層Α和有機沖洗液，與30毫升丨.0 M HC1水溶液一起攪拌1 小時。分離出兩層，以CH2C12 (30毫升）沖洗液層，並使用 飽和的N a H C 0 3水溶液調整到大約p Η 8，並混·合已分離的有 -140 - 本紙張尺度遴用中8國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公*) 1316930 A7 B7 五、發明説明（135 ) 機層和有機沖洗液，成為有機層B。以CHzCh (30毫升X 4) 萃取中和的水溶液，以鹽水沖洗萃取物’藉著NazSO4脫水 ，並在減低的壓力下濃縮，得到0.48克的固體，為標題產 物的第二次收獲。以鹽水沖洗得自上述的有機層B ’並濃 縮成油，藉著製備TLC分離（CH2Cl2-MeOH=50:l)，得到0.45 克的固體，為標題產物的第三次收獲。產物Ν，Ν·-二甲基· 3-經基-4-胺基-2-β塞吩敌醯胺的整體產量為2.32克（89%) (ΜΗ+=187.0)。 製備實例13.20
步驟A . 將碳酸鉀（1.8克）加至在CH2C12 (55毫升）中之得自製備實 -. 例13.19，步驟D的產物（1.56克）中，接著逐滴加入溴（0.45 毫升）。在混合5小時之後，在該反應中加入水（1〇〇毫升）， 並分離層次。以CHWl2萃取液層，然後以鹽水、飽和的碳 酸氫鈉沖洗，並再度以鹽水沖洗，利用Na2S〇4將有機層脫 水，並在真空中濃縮。經由閃爍管柱層析法純化殘餘物 (CH2C12)，得到1.6克的產物（83%)。
步驟B 以在製備實例13.19 ’步驟c中陳述的程序，處理得自上 述的產物，得到胺》 -141 - 本紙法尺度逋用中國画家揲準(CNS> A4规格(210X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明 盤備實例Π 丨
步驟A 將正-丁基鋰的落液（1.6M在己烷中，0.54毫升）加至在·783(： 下、在THF (7毫升）中之得自製備實例13 2〇，步驟a的產物 (3 00毫克）中》在1小時之後，逐滴加入碘化甲烷（〇 42毫升） 。在-78°C下攪拌3小時之後，將該反應加溫至室溫過夜。 在該反應中加入飽和的氯化銨和水，並以CH2C12萃取。以 飽和的碳酸氩鈉和鹽水沖洗有機層，覆以Na2S〇4脫水，並 在真空中濃縮。藉著製備板層析法純化粗產物（c.H2Cl2_ MeOH = 70:1 至 50:1)，得到產物（111 毫克，43%)。
步.驟B 以在製備實例13 · 1 9，步驟E中陳述的程序，處理得自上 述的產物，得到胺。 製備實例丨3.22
步驟A 將N-氣琥珀醯亞胺（220毫克）加至在CH2Ch-吡啶（14毫升） -142 - 本紙張尺度遴用t國8家搮準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 1316930 A7 B7
五 '發明説明（137 )
中之得自製備實例I 3 . I 9，步驟D的產物（400毫克）中。步驟 該混合物5小時，然後以CH2Cj2稀釋，並以水、飽和的碳酸 氫鈉和鹽水沖洗，再在真空中濃縮。經由製備板層析法純化 粗產物（CH2C丨;rMeOH = 50:1)，得到180毫克的產物（64%)。 步驟B
以在製備實例1 3.19，步驟E中陳述的程序’處理得自上 舍的產物（274毫克），得到胺（89毫克，58%)。 製備實例13.23
步驟C
步驟D
裝
步驟A 將草醯氣（235微升）加至在(25毫升）中、得自製備 實例13.19，步驟B之酸（630毫克）的經過攪拌的溶液中，接 著加入催化用量的DMF (1 0微升）。搜拌該混合物1小時， 然後加入碳酸鉀（1.8克），接著加入3-胺基-5-甲基異气吨 (443毫克）。攪拌該反應過夜，並以水（25毫升）使其中止。 分離出層次，並以鹽水沖洗有機層，覆以NaJO4脫水，並〜 在真空中濃縮。藉著製備板層析法純化粗產物（CH2Cl2;> ,、 得到產物（580毫克，78%’"《 + = 317,319)。 -143 -
訂
本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4规格(210X297公釐） I316930 A7 B7 138 五、發明説明
步驟B 依據在製備實例13.3，步驟B中陳述的程序，使得自上個 步驟的酸（7 5 0毫克）反應，產生62 5毫克的產物（8 0%，Μ Η十二 331)。
步驟C 依據在製備實例1 3 · 1 9，步驟D中陳述的程序，使得自上 個步驟的產物反應’產生365毫克的產物（53。/〇)。
步騾D 依據在製備實例13.19，步驟Ε中陳述的程序，使得自上 個步驟的產物反應，得到胺產物（ΜΗ+=254)。
裝 製備實例13.25 ΟΗ
玎
線
步驟A 在-78°C下，將正·丁基鋰（5.3 2毫升）加至在***（30毫升）— 中之2-甲基呋喃（1克）的溶液中。將該反應加溫直室溫，然' — 後在38°C下迴流丨小時。將該反應冷卻回到-78t：，此時利 用三氟丁醛使呋喃基鋰中止’並在室溫下搜拌過夜。加入 -144 - '一 本紙張尺度適用辛國國家搮準(CNS) A4規格(210X297公 1316930 A7 ___— —_____B7 五、發明説明（139 ) 飽和的氯化銨，並以***萃取。經由閃爍管柱層析法純化 ，得到'纯的產物（2克，80%)。 ^ m b 使用得自製備實例75.75，步驟B的程序，和得自上述之 酵（[克），製備疊氮化物，並直接進行下文的步驟C。
一步.驟C 使用得自製備實例75.75，步驟C的程序，製備胺，產生 400毫克的油（53%)。 製備f例13.26
步驟A 在-78 C下’冷凝全氟破化物（3 · 6毫升）。加入***（1 2 5毫 升）’接著加入甲基經.漠化链複合物（1.5 Μ在乙趟中，1 8 4 毫升）。在15分鐘之後，逐滴加入在乙链中之5_甲基糠链的 落液（2.5毫升）。將該反應加溫至-4 5 C，並搜;掉2小時。加 入飽和的氣化按（30毫.升）和水（30¾升），並在室溫下攪掉1 小時。分離出層次’並以C Η2 C12萃取液層。以鹽水沖洗有 機層’利用NazSCU脫水’過濾並在真空中濃縮，得到5 86 -145 - 本纸張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(2.10 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（140 ) 克的產物（100%)。 步驟B 使用在製備實例75.75，步驟B中陳述的程序，使得自上 個步驟的酵反應，形成疊氬化物。 步驟C 使用在製備實例75.75，步驟C中陳述的程序，使得自上 個步驟的疊氮化物反應，形成消旋的胺。 製備實例13.27
裝 1 丁
線
步驟A 依據在製備實例1 3.26，步驟A中陳述的程序，製備醇. (100%)。 步驟B - 將N-甲基-嗎啉單水合物（575毫克）和催化用量的過釕酸 四丙基銨（76毫克），加至在CH2C1: (20毫升）中、得自上個 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 _____ B7___ 五、發明説明（Ί41 ) 步驟A之醇（500毫克）的溶液中。在3小時之後，以己烷（10 毫升）稀釋該混合物，並通過二氧化矽墊過濾，以己烷： CH2C12 (2〇〇毫升）沖洗。在真空中濃縮;慮液’得到35〇毫克 的產物（70.7%)。
步驟C 將得自步驟B的酮（1.19克）溶解於THF (9.5毫升）中，並冷 卻至0 C。將S -甲基等吖棚咬（oxazoborolidine)的溶液（1 Μ在 甲苯中，1毫升）加至該溶液中，接著加入與二甲硫複合之 甲删烷的溶液（9.5毫升，2Μ在THF中）。在〇t下攪拌該混 合物30分鐘’並繼續在室溫下攪拌5小時。將該混合物冷 卻回到0°C ’並將甲醇（15毫升）逐滴加至該混合物中。在30 分鐘之後，在真空中濃縮該混合物，得到油狀的殘餘物。 將該殘餘物溶解於CH：：C12中，並以IN HC1、水和鹽水沖 洗。利用NaaSCu脫水，過濾並在真空中濃縮。經由閃燦管 柱層析法純化粗製的物質（己烷，1:1),得到1M克 的油（67%)。
步驟D 使用在製備實例75.75 ’步驟B中陳述的程序，使得自上 述的醇（1 · 14克）反應，形成疊氮化物。
步驟E 在氫氣塾下’在EtOH (40毫升）中，將得自上述之疊見化 物U.H克）與10% Pd/C (280毫克）—起攪拌過夜。通過^蕩_ 土過;慮该反應’在真空中濃縮濾液，得到7〇〇毫克的產物一 (70%)。 -147 - '本紙張尺度適用中國a家標準(CNS) Α4規格(2l〇x 2.97公爱) -----—----
訂
1316930 A7 B7 五 發明説明（ 142 ) 製備f例I 3.28 Λ!)
步驟D N〇z ^NH； SNMs, ΝΗΜ» ΝΗΜ,
步驟A 將在醋中之發煙硝-酸的溶液（2毫升在ι〇毫升中），逐滴 加"t'在0C下、在醋酸酐（6毫升）中之U(2-4吩基）-1-丙酮（3 克）的經過攪拌的溶液中。在3〇分鐘之後，將該反應加溫至 室溫’並攪拌5小時’此時有固體沉澱出來。在該反應中 加入冰’並過濾固體。藉著閃爍管柱層析法純化固體（己烷 • CH2C12 ’ 3:1和2:1)，產生800毫克的想要產物（20%)。
步驟B 使用在製備實例2，步雜B中陳述的程序，還原上述的硝 基-u塞吩化合物（2 7 8毫克），得到5 4毫克的產物（2 3 %)。
步驟C 在CH2.C12 (35毫升）中)’昆合上述的胺（395毫克）' TEA (1毫 升）和甲烷磺醯氣（0.5毫升），並在室溫下攪拌1小時。利用 飽和的碳酸氫鈉（i 5毫升）使該反應中止。.以鹽水沖洗有機 層’覆以NaJC»4脫水，過濾並在真空中濃縮，獲得產物 (854毫克，〖〇〇%)。
步驟D 將氟化四丁铵的;·容液（1 IVi在T H F中’ 2.8毫升）逐滴加至在 -148 - 本紙張尺度適用中國8家揉準(CNS) Α4規格（210 X 297公爱） 1316930
五、發明説明（143 ) THF (25龛升）中的上述產物（854毫克）内。攪掉該混合物過 反，然後以CHfl2 (30毫升）稀釋，以氯化銨和鹽水沖洗’ 覆以Na2S〇4脫水’過濾並在真空中濃縮，獲得產物（2.36克 ’ > 100%)。
步騾E 經由在製備實例88.2，步驟B中陳述的程序，使上述的酮 (2.36克）反應’產生547毫克的產物（86.6%)。
步驟F 將LAH的溶液（1M在***中，3_8毫升）逐滴加至在二T氧 乙坑（12毫升）中之得自步驟e的產物（3 10毫克）中。將該混 合物加熱至迴流過夜。將該反應冷卻至室溫，加入Si〇2並逐 滴加入水（1毫升）’再攪拌1 5分鐘。過濾該混合物，並在真空 中濃縮濾液。藉著製備板層析法純化粗產物（MeOH/CH2Ch ，15:1)，得到胺產物（40毫克，14%)。 製備實例14
步驟A 將3-硝基-1,2-笨二胺（10克）、亞硝酸鈉（5.4克）和醋酸（20 本紙張尺度適用中國a家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（144 ) 毫升）加熱至60°C過夜，然後在真空中濃縮，以水稀釋，蓋 以EtOAc萃取。從有機相中沉澱出固體的產物（5 7克），彳 在步驟B中直接使用。
步驟B 在氫氣壓下’在MeOH (75毫升）中，將得自上個步驟A之 產物（2 ·8克）與10°/。Pd/C (0·3克）一起揽拌過夜。通過珍漆土 過濾該反應混合物，並在真空中濃縮濾液，得到產物（2.2 克，MH+=135)
步驟C
步驟A 根據已知的方法製備N_甲基-4-溴吡唑-3-羧酸，參見： Yu. A.M.; Andreeva, M.A.; Perevalov, V.P.； Stepanov, V.I.; Dubrovskaya, V.A.;和 Seraya，V.I.在 Zh. Obs. Khim· (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982，52，2592，及其中 提及的參考文獻中。
步驟B 在2 5°c下’將六氟罐酸溴三吡咯啶錄（PyBrop，4.60克）、 -150 - 本泜張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公藿） 1316930 A7 ___B7___________ 五、發明説明（145 ) 二甲胺（10毫升，2.0 Μ在THF中）和二異丙基乙胺（5.2毫升） 加至在65毫升無水DMF中、得自步騾Α之Ν-甲基-4-溴吡咬-3 -歿酸（2.0克）的溶液中。擾拌該混合物2 6小時，並在減低 的壓力下濃縮成油狀的殘餘物。以丨.0 M NaOH水溶液處理 該殘餘物，以醋酸乙酯（50毫升X 4)萃取。混合有機萃取物 ’以鹽水沖洗’並利用無水的Na2S〇4脫水。移除溶劑，產 生油，藉著製備薄層層析法純化，以CH2Cl2-MeOH (20:1) 洗脫，得到1.09克的醯胺產物（48%，MH+=232_0)。
步驟C 在0 °C下，將硝酸鉀（1.16克）分成小部份地加至在8毫升 濃硫酸中、獲自步驟B之醯胺（0.67克）的溶液中。移開冰浴 ’並將該混合物加熱至U0°C 6小時。在冷卻至25°C之後， 將該混合物倒入80毫升H20中，並使用額外的20毫升H20沖 洗。以CH2Ch (1〇〇毫升X 4)萃取含水的混合物。以鹽水（50 毫升）、飽和的NaHC03水溶液（50毫升）、鹽水（50毫升）沖洗 混合的萃取物’並利用Na2S04脫水。蒸發溶劑，得到油， 其在靜置時固化。藉著閃爍管柱層析法純化粗產物，以 CH2Cl2-MeOH (1:0 ’ 50:1和40:1)洗脫。移除溶劑，得到 0.52 1 克（65%)固體狀之產物（MH+=277.1)。
步驟D 將獲自步驟C之產物（61毫克）溶解於3毫升THF中。在-78°C 的該溶液中’沿著燒瓶的内壁逐滴加入在己烷中之正-丁基_ 鋰的1.6 Μ溶液。在45分鐘之後，加入在thF (1.0毫升）中之_ 硼酸甲烷（0· 1毫升）的溶液。在1.5小時之後，在該已冷卻的 -151 - 本紙張疋度適用中國國家搮準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1316930
混合物中加入在THF中之醋酸的溶液（〇 25毫升，丨：1〇體積/ 體積）。持續攪拌10分鐘，並加入3〇重量％含水的過氧化氫 溶液（〇·〖毫升^)。在20分鐘之後，加入其他部份的過氧化氫 水心夜毫升）。移開冰浴’立在说下搜拌該混合物％ J時將泫此„物倒入3〇毫升Η"中，並以醋酸乙酯（3〇毫 升X 4)萃取含水的混合物ή萃取物，以鹽水（丨q毫升）、 )% NaHC03水溶液（10毫升）和鹽水（1〇毫升）沖洗。以‘s〇4 將有機層脫水，並在減低的壓力下濃縮成殘餘物，然後藉 著製備薄層層析法純化，以CH2Cl2-Me〇H (2〇:1)洗脫’ ^ 到起基化的產物（5 Ί：克，1 〇%，μη+=2 1 5,3)。 步驟Ε 藉著在乙醇中10%批绝木炭的條件下，以&處理步奶£之 歿基化的產物，獲得想要的羥基-胺基化合物。 4 盤備實例1 6
ΟΗ
-152 -
本紙張疋度遴用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公f) 1316930 A7 B7 五、發明説明（147 )
步驟A 依據在製備實例I 3，步驟C中使用的類似程序，除了使 用已知的化合物4-甲基-嘧啶-5-醇之外，製備化合物。
步驟B
依據在製備實例1 5，步驟A中使用的類似氧化程序，除 了使用得自上個步驟A的化合物之外，製備化合物。 步驟C
依據在製備實例11，步驟A中使用的類似程序，除了使 用得自上個步驟B的化合物之外，製備化合物。 步驟D 依據在製備實例12，步驟F中使用的類似程序，除了使 用得自上個步驟C的化合物之外，製備化合物。 製備實例17
步驟A 依據在製備實例1 1，步驟A中使用的類似程序，除了使-用.已知的4-羥基菸鹼酸之外，製備化合物。 153 - 本紙蒗又度適用t國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 五 發明說明（148 ) A 7 B7
依據在製備實例13，步驟C中使用的類似程序’除了使 用得自上個步驟A的化合物之外，製備化合物。 依據在製備實例12，步驟F中使用的類似程序，除了使 用得自上個步驟B的化合物之外，製備化合物。 製備實例I 8
OH
OH
步驟B
步驟A 依據在製備實例1 3，步驟C中使用的類似程序，除了使 用得自上個步驟A的化合物之外，製備化合物。
步驟B 在氣氣壓（1 - 4大氣壓）下’彳覺掉得自上個步驟A之化合物 、適當的Pt.或Pd催化劑和EtOΗ，來製備產物。 製備實例19
-154 - 本紙張尺度適用中國.画家搮準(CNS) Α4说格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（ 將彳于自製備實例3之產物（丨4.6克）溶解於絕對EtOH (100毫 升）中’並在4小時之内將其逐滴加至方形酸二乙酯（1 9毫升 ’ 128毫莫耳）之經過攪拌的乙醇系（100毫升）溶液中。在5 天之後’在真空中濃縮該反應混合物，並藉著管柱層析法 純化所得的殘餘物（矽膠，〇_5% Me〇H/CH2Cl:)，得到產物 (65%，MH+=305，熔點=178.6。(：）。 製備膏例19.1
Μβ〇 OMe
OMe 在MeOH中攪拌得自製備實例3之胺（5克）和方形酸二甲酯 (3.95克）過夜《過濾沉澱的產物，得到6 32克的固體（78%， MH+=291.1)。 i備實例20-23.14 依據在製備貫例19中陳述的程序，但使用得自在下表中 指定之製備實例的胺，獲得環丁晞二酮中間物。 製備 實例 得自下列製 備實例的胺 產物 產量（％;Γ 2. ΜΗ+ 20 4 ΎΝΥ^^οβ 1 0 OH 1Μ 1. 85% 2. 333 21 11 0 0“ 1.44% 〜 2. 319 -155 - 本紙張尺度逋用中國國家搮事(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（15〇 ) 21.1
Ο OM οει 1. 9% 2. 291 22
1. 38% 2. 347
-156 -
本紙張尺度適用令國國家標準(CMS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（151 )
1. 37% 2. 347 23.6 10.5
23.8 13.1
1. 42% 2. 383/385 裝 23.9 13.19
1. 52% 2. 383/385 23.11 13.3
23.12 13.21
hT i Η .76% 2. 325.1 OEt -157 -本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210X 297公*) 1316930 A7 B7 五、發明説明（152 23.13 13.22 CI 〇 〇 0 OH Η 1. 54% 23.14 13.23 N / 〇V-f° )=/ ^OEt / 0 HO H 1. 62% 2. 378 ❿ 製備實例23.1 6-23.24 依據在製備實例19中陳述的程序，但使用得自在下表中 指定之製備實例的胺，獲得環丁晞二酮中間產物。 裝 製備 得自下列製 產物 產量（％) 實例 備實例的胺 23.16 13.11 91%
訂 23·17 13·12 81% 23.18 13.17 23.19 13.27 \ Ο a
N1H
線
E
47% £
21% 本紙張尺度適用中國I國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） -158 1316930 A7 B7 五、發明説明（153 )
0
製備實例24 步驟A
·： 裝 訂 線
步驟B
HCI.NH 0
步驟A 在室溫下，將〇[?£八（3.6毫升，20.7毫莫耳）和？78「〇?(3.4 克，6.9毫莫耳）加至在CH2C12 (25毫升）中之N-經保護胺基 -159 - 本紙伕又度逋用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 一 B7 _ 五、發明説明（154 )
酸U.5克，6.9毫莫耳）的溶液中’接著加入MeNH2 (6.9毫升 ，13.8毫莫耳，2.0 Μ在CH2CI2中）。在室溫下攪拌所得的溶液 I 8小時（直到tlC分析認為該反應完成為止）。連續以I 〇°/〇檸 檬酸（3 X 20毫升）、飽和含水的NaHCO; (3 X 20毫升）和鹽水 (3 X 20毫升）沖洗所得的混合物。將有機層脫水（Na2S04)、過 濾，並在減低的壓力下濃縮。藉著閃爍層析法純化粗產物， 以CH2Cl2/MeOH (40:1)洗脫，得到1.0克（63%產量）的固體。 步驟B 在裝有N-經保護之醯胺（1.0克’ 4.35毫莫耳）（得自步驟a) 的圓底燒瓶中，加入4N HC1/二17号坑（10毫升），並在室溫下 授拌該晶合物2小時。以EhO (20毫升）稀釋該混合物，並在 減低的壓力下濃縮。以ΕίζΟ (2 X 20毫升）處理粗產物，並在 減低的壓力下濃縮，得到0.72克（約100。/。產量）HC1鹽形式的 粗產物。取得該物質不需進一步純化或定出特徵。 製備實例25-33.1 依據在製備實例24中陳述的程序，但使用市售的n_經保 護之胺基酸和下表中的胺類，獲得胺鹽酸鹽產物。 製備 實例 胺基酸 胺 產物 1·產量(％) 25 nh3 αΗΗ2.Ν NH2 1· 70% 26 HjN^〇 0 1· 71% -160 - 本紙張尺度· τ a家料(CNS)峨格(21Q χ挪公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（155 ) 27 Τη ΟΙΗΗ2·Ν，ΛγΝ>^^ 1. 66% 28 %^〇γ°Η h^Q αΗ ή 1. 65% 29 Η3νΛ〇 Υ Η J^l αΗΉ2Ν^^γΝ·γ/^^ 1. 90% 30 M a ηΛ〇 CIH Η2·Μ 八f ο全 1. 68% 31 H^〇 . CIHH2N^^^N'Y^^^ 1. 68% 32 H^〇 0ΗΗ2Ν^^γΝγί^ 1. 97% 33 / ΗινΛ〇 C!H.H2N^^-^0 1. 97% 33.1 X人 Ο CIH.H2N、fN(^| 1.20% -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公浼） 1316930 Α7 Β7 五、發明説明（·>56 I備實例33.2 步驟A 8〇CHN*；Y〇H " Ο
步驟A 將BOC-绳胺酸（45毫克）和PS_碳化二亞胺（2〇〇毫克）懸浮 於CH2C12 (4毫升）中。在加入CH2Cl2_胺溶液（〇 138N ’ i毫升） 之後’振盪該混合物過夜。過濾該溶液，並以更多的 CH2C12沖洗樹脂’在真空中濃縮濾液，得到產物’將其直 接帶至步驟B中。 步驟& 將得自步驟A之粗產物溶解於4N HC1/二嘮烷（2.5毫升）中 ’並攪拌2小時。在真空中濃縮該反應，得到想要的胺鹽 酸鹽’可在下一個步驟中直接使用它。 製備實例33.3-33.47 依據在製備實例33.2中陳述的程序，但使用在下表中市 售的N-經保護之胺基酸，獲得胺鹽酸鹽產物。
-162 -
本紙張尺度適用中國國家搞準(CNS) A4規格(210 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（157 ) 33.4 Ν，Ν'ς η2ν^/ HCI 0 33.5 X 1 V" HCI h2n^ Ί Ί τ"γ〇Γ -163 - 本紙乐尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（158 ) 33.6 0 HCI 々Xp 33.7 χΛ?τ HCI 33.8 χ〇Λ^ HCI h々x9 33.9 ΗΝγ^Ο HCI ΑγΟ 〇i 33.10 x乂 X-0 HCI y 0 V 33.11 y ? Γ 0 sYH o Η2ΝΎ^ HCI f Η O h2n^Yn'^>^ 33.12 ^〇AN^r〇H H 0 h2n^J〇 HCI h^n^X) -164 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（159 ) 33.13 XAV Η』 HC! Η2Να^κ^〇 〇 33.14 Ρ h2nV^〇 HCI yH O h2n^yn^ 0 33.15 Η2Ν^0 HCI 33.16 >vCy HCI V^h 〇 H2N>^Nv^^ 0 33.17 χΛΧ- 0 HCI Η2Ν^γβ^Ο 0 1 33.18 χ乂 士 h2n^>^ HCI Y* H 19 χΛ^τ HsN>^j^jLcl HCI V^H A H3N^YN'-^5^kC! -165 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（160 ) 33.20 h2n^J〇 ί HCI W H (〇) 0 II N 33.21 rrc, h2nv>^^Ac| HCI Vh /yci h2n、n^^ci 33.22 \y 〇 f Χ〇 人 Η 0 Η2Ν·γ^ζ^ HCI 33.23 χΛ^τ h2n^J〇 。人0〆 HCI ηΛΗΥ^ 0。人。/ 33.24 H2Ns^\〇/ HCI y Η2Ν^γΝ— 〇 33.25 χλΧ- 0 HCI Vh Π] h2n^Yn^n^ 0 33.26 Χ〇^νΚ〇η Η 0 Η2Ν-γ-^) HCI o -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（161 ) 33.27 HCI vH rr。、 33.28 ΧλΧ» h2n^J〇 h^^n-JO HCI 〇 33.29 Η2Ν^α HCI 33.30 0 frN〇2 η2ν^Λ^ 1 HCI v h rrN〇2 33.31 Η^ν^θ HCI i n 33.32 χ。义 X» Η2Ν、〆亡！ HCI 0 33.33 ΧΛν ΗζΝν^_ HCI V/ 33.34 h，XIf HCI H2N^N^^'F -167 - 本泜張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（162 )
33.35 A HCI 〇 F r 33.36 Η2Ό HCt 33.37 h2,J3 HCI V" h r\ h2n^Yn—^ o 33.38 0 J〇 X〇^n-V〇h Μ 0 〇 H2N-7/ HCI p / Η 〇 η2々ΝΤ^ o 1 33.39 ^^0^S,N'^s|-^0h 9 Η2Νν^θ HCI Η2Μ-^γ-ΝΎ<^^ O * 33.40 HCI Η2Ν\>ζθ 0 33.41 XA^C^ M O HCI -168 - 本纸張尺度適用中國8家搮準(CNS) A4規格（210X297公爱·） 1316930 A7 B7 五、發明説明（163 )
33.42 -XT l Vh rr°" Η2Ν-γΝγ^ HCI 〇 * 33.43 0 HCI h2.jyky^ 〇* 33.44 乂人 ΐΓ^γ01* HO HCI HO 33.45 χΛν hn^A HCI y η λ h2n^Yn-^ 0 33.46 χ,αΧ-. f^j) ΌΗ HCI 〇 33.47 h2，X5 U HCI 製備實例34 a) LiN(TMS)2 JL ^C!b) EtMgBT-^ H2N jQT-169 - 本紙浪尺度適用中國囷家搮準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7
將LiN (TMS)2 (17.0毫升，i.〇 Μ在THF中）逐滴加至^^、 在THF (5毫升）中之3_氣笨曱醛（2·〇克，丨42毫莫耳）的溶液 中，並攪拌所得的溶液20分鐘。逐滴加入EtMgBt· (6.0毫升， 3.0 Μ在EhO中），並迴流該混合物24小時。將該混合物冷卻 至室溫’倒入飽和含水的NhUCl (50毫升）中，然後以CH,C丨， (3 X 50倍體積）萃取。混合有機層，在減低的壓力下濃縮。 將粗製的殘餘物與3M HC1 (25毫升）一起攪拌30分鐘，並 以CHKh (3 X 15毫升）萃取液層，但拋棄有機層。將液層冷 卻至0 C ’並以固體NaOH小球處理，直到達到pH= 1 〇為止 。以CHfl2 (3 X 15毫升）萃取液層，並混合有機層。以鹽水 (1 X 25毫升）沖洗有機層’脫水（Nksc^)並在減低的恩力下 濃縮’得到Ι·6克（66%產量）油狀之粗製的胺（MH+丨7〇)。定 出遠物質為> 90%純度’並可直接使用不需進一步純化。 製備實例34.1
混合醛（3.5克）和濃HC丨（20毫升），並在4〇t下擾拌過夜 。將該反應混合物倒入冷水中’並以乙趟萃取，以飽和的 NaHC〇3和鹽水沖洗，覆以無水的MgS〇4脫水，過;:慮並在真 空中濃縮，得到1_76克的產物（55%)。 、 製備f例34.2
Ci • 170 - 本^紙银尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) _ "" ---^- 1316930 A7 B7 五、發明説明（165 ) 在l〇C下’使氯氣在1〇〇毫升ch2ci2中起泡。以50毫升 CHCM吏搭（3.73毫升）充電，然後冷卻至〇t。分批加入 AlCh ’接著是氣溶液，並在室溫下攪拌過夜。將該反應倒 入1 50笔升的冰和5〇毫升的3N Hc丨中，並攪拌分鐘。以 鹽水沖洗有機層，利用心4〇4脫水，並在真空中澴縮。經 由門躁ϊ柱層析法純化粗產物（己燒ZEt〇Ac 々ο/〗），產生i 5 克純的產物。
製備實例3 4 1 f3c
步驟A
步驟B f3c
裝
步驟A 依據在氣備貫例8 8.2 ,步驟b中陳述的程序，使酮（3.2 5 克）反應，得.到辟（3.5克，99%)。
步驟B 在氩軋壓下，在EtOH (40毫升）中攪拌得自步驟A之產物 (1.2克）與AcOH (3毫升）和Pd/C (1〇%，3〇〇毫克）過夜。通過 矽滦土過濾孩反應混合物，並在真空中濃縮濾液。將粗製 的物質溶解於***中，並以2N Na〇H沖洗，以鹽水沖洗有 機物，以NazSCU脫水，並在真空中濃縮，得到產物（96〇毫 克，86%) » 171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 訂
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（166 ) 製備實例34.4
步騾A 在氤氣壓下，在〇°C下’將對-溴酚（5克）加至在DMF (25 毫升）中之NaH (1.45克）的懸浮液中。在攪拌20分鐘之後， 加入BrCH2CH (OEt)2 (5.3毫升），並將該反應加熱至迴流過 夜。將該溶液冷卻，並倒入冰水（80毫升）中’再以***萃 取。以IN NaOH和鹽水沖洗趟層，以MgS〇4脫水，過遽並 在真空中濃縮，得到8.4克的粗產物（〖〇〇%)。
步驟B 將聚难酸（1〇克）加至在笨（50毫升）中、得自步驟A之產物 (8.4克）的溶液中。將該混合物加熱至迴流4小時。將該反 應冷卻至0 °C，並倒入冰水（8 0毫升）中，以乙謎萃取。以飽 和的碳酸氫鈉和鹽水沖洗***層，以MgS04脫水，過濾並 在真空中濃縮，得到4.9克的粗產物（85%)。
步驟C 將正-丁基组逐滴加至-78 °C、在***（20毫升）中、得自步 驟B之產物（2克）的溶液中。在攪拌20分鐘之後，逐滴加入-DMF (950毫克），並在-25°C下攪拌該混合物3小時，然後加 -172 - 本紙張尺度遴用中8 S家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（167 ) 溫至室溫過夜。加入飽和的氣化録·，並以乙链萃取該溶液 。以鹽水沖洗链層，以MgSCU脫水’過;慮並在真空中濃縮 ，得到980毫克的粗產物（67%)。
步驟D 在0°C下，將LiN (TMS)2 (1M在THF中，3.3毫升）逐滴加 至在***（丨0毫升）中之盤（400克）的溶液中。在下搜拌該 溶液30分鐘，並逐滴加入EtMgBr (3M在THF中，1.83毫升） 。迴流該反應過夜，冷卻至0 °C，以飽和的氣化錄·使其中 止，並以乙链萃取。將链與3N HC丨（20毫升）一起擾拌，然 後以NaOH小球鹼化液層，並以***萃取。以鹽水沖洗醚 層，以MgSCU脫水，過濾並在真空中濃縮，得到220毫克的 產物（46%)。 製備實例34.5
装
間-溴酚(8克），形成兩個胺，並藉著製備板層析决刀離(63 6 5%，ΜΗ·»*: 1 75) 0 製備實例34.6
訂
線 -173 -
本紙張尺度適用中國國家搮準(CMS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 ____B7____ 玉、發明说明（168 ) 將正-丁基鋰的溶液（L6M在己烷中’ 32毫升），遂滴加至 在乙酸（50毫升）中之3-甲基吩（5克）的溶液中。在室溫下 撒伴該混合物1.5小時。然後加入DMF (5_1毫升），主攪拌 過夜。將該混合物倒入飽和的氣化銨中，並以***萃取。 以鹽水沖洗***層，以NaJCU脫水，並在真空中濃縮。經 由閃爍管柱層析法純化粗產物（EtOAc/己烷20:[)’得到5.27 克的油（84%) ° 製備實例34.7
將原甲酸三甲酯（3.8毫升)'加至在MeOH (75毫升）中之4-澳-2-糠醛（4克）的溶液中。將催化用量的對-甲笨磺酸（195 毫克）和該混合物加熱至迴流3.5小時。將該反應冷卻’並 加入碳酸鉀。通過矽膠墊過濾該混合物。在真空中濃縮遽 液，溶解於CHsCh中並過濾。再度在真空中濃縮濾液’得 到4.03克的產物（80%)。 步鄉B. 將正-丁基鋰的溶液（2.5Μ在己烷中，4.4毫升）逐滴加至 -78°C、在THF (80毫升）中、得自步驟a之產物（2.02克）的溶 液中，並攪拌1.5小時。加入碘化甲烷的溶液（1.7毫升並 在-6CTC下攪拌2.5小時。移開冰浴，並加入飽和的氣化按 -174 · 本紙張尺度通用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
訂
線 1316930 A7 B7
五、發明説明（1的） ’再搅拌I 〇分鐘。分離出層次，並以鹽水沖洗有機層，以 Na2S04脫水’並在真空中濃縮，得到丨34克的粗產物。
步驟C 將得自步驟B之產物（1.43克）溶解於丙酮（50毫升）中，並 以催化用量的對-甲笨磺酸（80毫克）處理。將該混合物加無 至迴〉瓦2小時。冷卻該反應混合物，並加入固體的雙酸却 。通過碎膠塾過;慮該混合物，並在真空中濃縮;慮液，得到 1.2 4 6克的粗產物。 製備實例34.8
步驟A 將2-硝基丙烷（2毫升）逐滴加至在HMPA (20毫升）中之第 三· 丁醇鉀（2 · 5克）經過攪拌的溶液中。在5分鐘之後，將在 HMPA (8毫升）中之甲基-5-硝基-2-糠酸酯（3.2克）的溶液加至 該混合物中，並攪拌16小時。加入水，並以EtO Ac萃取含 水的混合物。以水沖洗EtOAc層，以MgS04脫水，過濾並 在真空中濃縮。藉著閃爍管柱層析法純化粗製之物質（己烷 /EtOAc，6:1) ’得到3.6克白勺產物（90%)。 -175 - 本紙張疋度逋用中困固家標單(CNS) A4规格(210 X 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（17〇
步驟B 將氫化三丁基錫（5.4毫升）加至在甲笨（丨6毫升）中、得自 步.驟A之產物（3.6克）的溶液中，接著加入AIBN (555毫克）。 將該混合物加熱至8 5 °C 3.5小時。在冷卻之後，藉著問燥管 柱層析法分離該混合物（己烷/EtOAc，7: I)，得到2.06克的 產物（73%) »
步驟C 將LAH的溶液（1M在***中，12_8毫升）加至〇°c、在THF (60毫升）中、得自步驟B之產物（2.05克）的溶液中。在室溫 下槐拌該反應3 0分鐘。加入水和1 Μ NaOΗ，直到形成沉;殿 為止，以EtOAc稀釋，攪拌3分鐘，然後通過矽藻土墊過濾 。在真2中濃縮有機；慮液’得到1.5 6克的產物（9 3 %)。
步驟D 將在CH^CU (45毫升）中的德斯-馬丁氧化劑（7.26克），加 至在CH2C12 (100毫升）中、得自步驟c之產物（2.丨5克）的溶 液中’並攪拌30分鐘。以***（200毫升）稀釋該混合物。以 IN NaOH、水和鹽水沖洗有機層，以MgS〇4脫水，過濾並 在真：£中濃縮’得到油和固體。以***萃取該物質並過濾 之。有一些固體從濾液中形成結晶’再度過滤，並在真空 中；農縮濾液，得到2.1 9克的產物。 製備實例34.9
-176 - 本紙張尺度適用中画國家標举(CNS) A4規格(·21〇 X 297公釐） 1316930 A7 __ B7____ 五、發明説明（171 )
步驟A 將 N(0CH3)CH3HC1 (1 1.5 克）、DEC (15.1 克）、HOBt (5.3 克） 和NMM (43毫升）加至(TC、在CH2Ch (4〇〇毫升）中之羧酸（5 克）的溶液中，並攪拌丨4小時。以(丨〇〇毫升）稀釋該 混合物，並以10% HC1、飽和的碳酸氩納和鹽水沖洗有機 層，以Na2S04脫水，並在真空中濃縮’得到5.74克的粗產 物（85%)。
步驟B 將正-丁基鋰的溶液（1.7M在戊烷中，8.3毫升）逐滴加至 -7 8 °C、在***（5毫升）中之碘化乙烷（0.56毫升）的溶液中。 將該混合物加溫至室溫1小時，並移至在-78°C下，裝有在 THF (12毫升）中之得自步驟A的產物（1克）的100毫升圓底燒 瓶中。在-78°C下攪拌該混合物1小時，並在0°C下攪拌額外 的2小時。逐滴加入1M HC1，接著加入CH2C12。分離出層 次，並以鹽水沖洗有機層，以Na2S04脫水，並在真空中濃 縮，得到620毫克的產物（76%) »
步驟C 將 NaBH4 (250毫克）一次加至0°C、在THF/MeOH (10:1)中 、得自步驟B之產物（620毫克）的溶液中。在〇°c下搜拌該混 合物過夜，在真空中濃縮，並將粗製之物質溶解於CH2C1.2 中’以IN NaOH和鹽水沖洗有機層，以Na2S04脫水，並在 真空中濃縮，得到5 10毫克的產物》
步驟D 以在製備實例7 5 · 7 5，步驟B和C中陳述的程序，使上述 177 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A? B7 ;、發明説明（172 ) 的物質反應’產生1 70毫克的胺產物（28%)。
以類似在專利W096/22997，第56頁中陳述之程序的方式 ,製造上述的胺’但在DCC偶聯中，使用乙基甘胺酸代替 节基甘胺酸。 ， 製備實依丨3 d 1 1
步驟A 將PPH3 (4.72克）加至在THF (50毫升）中之硝基化合物 (3.14克）和環己基甲醇（1.14克）内，並冷卻至a逐滴加入 氬雜二羧酸二異丙酯（3.15毫升），並攪拌過夜。在真空中 濃縮該反應’並經由閃爍管柱層析法純化（己烷/Et〇 Ac , 3〇: 1) ’得到產物（3.3克），可將其.直接帶到下一個步驟中。 步驟Β 在55磅/平方英吋的氫氣壓下’將1〇% Pd/C (丨7克）加至 -178 - 本故張尺度逋用f國國家橾準(CNS) A4规格(210 X 297公#) 1316930 A7 B7 五、發明説明（173 ) 在EtOH (50毫升）中之得自步驟A的產物（3.3克）中，並授拌 過夜。通過矽藻土過濾該反應’並在真2中濃縮，得到3.2 克的產物9 制借f例34.11
步驟A 將在***（20毫升）中之酸（2克）的溶液逐滴加至在〇°c下、 在乙趟（15毫升）中之Li A丨H4 (350毫克）的懸浮液中。迴流該 溶液3小時’並在室溫下攪拌過夜《加入5% fCOH，並過濾 該反應，以***萃取，以MgS04脫水，過濾並在真空中濃 縮’得到產物（1.46 克，79%，MH+=166)。
步驟B 在室溫下’將德斯-馬丁試劑（5.6克）和一滴水分批加至在 中、得自上個步驟之醇（〖.46克）的溶液中’並在室溫 下攪拌整個週末。加入10% Na2S2〇3，並攪捽20分鐘’以 CHfl2萃取，以飽和的碳酸氩鈉沖洗，以NhSO4脫水’並 在真空中濃縮’得到1.1克的產物（7 6 %)。 製備實例34. 13
-179 - 本紙⑦適財g a家科(CNS) A4規格(21Q χ 297公着' 1316930 A7 B7 五、發明説明（174 ) 以在歐洲專利0 555 I 53 A I號中陳述的程序，來製備上述 的化合物。 製備實例34. I 4
製備 實例 醛 格利雅 試劑 胺 產量(％) 2. MH+ 35 EtMgBr H2N^1 1. 65% 2. 154 依據在製備實例13.4，步驟A中陳述的程序，使得自上述 的醛（500毫克）反應，產生372毫克的產物（76%)。 製備實例35-5 1.20 依據在製備實例34中陳述的程序，但使用在下表中列舉 之市售的醛和格利雅試劑，獲得下文的胺產物。 -180 - 本紙張尺度遴用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（175 ) 36 O EtMgBr 1. 75% 2. 180 37 Μ EtMgBr 1. 78% 2. 170 38. Μ EtMgBr H2N^ 1. 34% 2. 204 39 EtMgBr H2N^] 1. 68% 2. 150 40 EtMgBr 1. 40% 2. 220 41 0 h^qtf EtMgBr 〇rF 1. 73% 2. 154 42 H^0^ocf3 EtMgBr H2f^|^j^CF3 1. 52% 2. 220 43 Λ» EtMgBr H2N^CO 1. 55% 2. 180 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（176 ) 43 EtMgBr H2nJXX} 1. 55% 2. 180 44 45 hA〇tCF3 ^ och3 EtMgBr H2NXq^ 1. 20% 2. 204 EtMgBr Ί3 1. 80% 2. 166 46 η1χχ〇, EtMgBr H2nX〇〇CF3 1. 35% 2. 220 47 hI0 /-PrMgBr h2N^Q 1. 20% 2. 150 48 ο EtMgBr 1. 77% 2. [M-NH2]+ = 149 49 Λ/ F EtMgBr F 1. 77% 2. 172 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -182 - A7 B7 1316930 五、發明説明（177 ) 50 EtMgBr H2N^/ 1. 78% 2. [M- _+ = 147 51 EtLi t 1. 10% 2. 116 51.2 0 ηΑΊ〇0 EtMgBr ΗζΝ^00 1. 37% 2. 161 51.3 hVk EtMgBr 七:>< 1. 63% 2. 216 51.4 EtMgBr h2N^Q Ό 1. 71% 2. 228 51.5 hICC EtMgBr -xcF 1. 89% 2. 168 51.6 wIa〇 ό EtMgBr H2N^a0 ό 1. 20% 2. 228 51.8 - ι| 1 EtMgBr 1. 36% 2. 222 -183 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（178 ) 51.10 hV r= MgBr h2n^_ 1. 95% 2. 152.1 51.11 ηλο-οη EtMgBr 1. 6.1% 2. 138.1 MH+-H2〇 51.12 / EtMgBr H2NV-n_ / 1. 70% 2. 184.1 51.18 hXcc EtMgBr H2nXCX 1. 42% 2. 147 [M-NH2]+ 51.19 ΗΧα： EtMgBr wXa： .1. 67% 2. 204 51.20 hXCC EtMgBr Λχ 1. 33% 2. 188 製備實例51.25-51.31 依據在製備實例34中陳述的程序，但使用在下表中列舉 之市售的醛和格利雅試劑，獲得胺產物。 -184 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（179 ) 製備 實例 醛 格利雅 試劑 胺 產量（％) 51.25 EtMgBr Η2ΝΧα， 20% 51.26 H\y 9 MgBr 77% 51.27 (342) 0 Cl EtMgBr 、CI 51% 51.2& (78.1) 0 sP 56% 51.29 9 MgBr 54% 51.30 (34.12) »： EtMgBr H2N\hff w F 80% -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（18〇 ) 51.31 —^—Mg 巳 r I I 10% Ό 製備實例52
訂
步驟A 在迴流下攪拌2-(三氟乙醯基）》塞吩（2毫升，15.6毫莫耳） 、羥胺鹽酸鹽（2.2克，2當量）、二異丙基乙胺（5.5毫升，2 當量）和MeOH (50毫升）的混合物48-72小時，然後在真空中 濃縮。以EtOAc稀釋該殘餘物，以10% KH2P〇4沖洗，並覆 以Na2S04 (無水的）脫水。過濾並濃縮，得到想要的肟（2.9 克，96%)，在步驟B中直接使用，不需進一步純化。
步驟B 在30分鐘内，將Zn粉（3克，3當量）分批加至在TFA (20毫 -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（181 升）\、仔自上個步驟A之產物的混合物中，並在室溫下損 拌過夜。過遽固體，並在真空中還原該混合物。加入含水 的NaOH (2 Μ) ’並以CH2C12萃取該混合物數次。將有 覆以無水的NajO4脫水，過濾並濃縮，得到想目 (1.4克，50%)。 屋物
Uf t ^ι| 5^-61 依據在製備實例52中陳述的程序，但使用在下表中 之市售的酮，獲得下列的胺。 丨舉 1. 產量⑽ 2. MH+
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇X297公釐) 1316930 A7 ____ B7 五、發明説明（182) 58 Λ 1. 71% 2. 190 59 οΛ} 9 Η2ΝΛί> 1. 78% 2. 191 60 〇Λ> Η2Ν^Γ> 1. 80% 2. 190 61 χ\> Η2Ν^ύ 1. 9% 2. 156 1僮實例62
H(i>2〒 「OH h^n! 1> ^~" H2N^1> 將碘（0.8克）的THF (5毫升）溶液，慢慢地加至在無水THF (1〇毫升）中、已冷卻（-5t )之L-a-(2-4吩基）甘胺酸（0.5克） 和UBH4 (2M在THF中，3·8毫升）的懸浮液中。在室溫下攪 拌15分鐘之後，在迴流下攪拌該混合物過夜。在冷卻至室 溫之後’逐滴加入MeOH，直到停止氣體的發展為止，並 -188 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（183 ) 在3 0分鐘4後，络發該：昆合物。在2〇毫升κ〇 H中攪拌油狀 的殘餘物4小时’以鹽水柄釋’並以Et〇Ac萃取》 將有機相覆以無水的MgS〇4脫水，過濾並在真空中濃縮 ’得到粗製的混合物。藉著閃爍管柱層析法純化（5〇。/〇 ,
Et〇Ac/CH2Cl2，二氧化矽）’得到產物（〇 3克，63%，MHt = i44)。 1備實^2.
在140-150°C下，將CeC丨3.7H2〇脫水22小時.。在該固體中 加入THF (80毫升，無水的）’隨後攪拌2小時’將該懸浮液 冷卻至-78°C，並在30分鐘内，在其中加入甲基鋰。在攪拌 額外的30分鐘之後’加入溶解於無水THF (4.5毫升）中的2. °塞吩腈’並在-78 °C下授拌所得的混合物額外的4.5小時a 加入含水的濃NH3 (25毫升）’並將該混合物加溫至室溫， 並通^過矽藻土過濾。以二氣甲烷萃取濾液，覆以無水的 Na/S〇4脫水’並在真空中濃縮，得到粗製的混合物。藉— 閃爍管柱層析法純化（5% MeOH，CH2Cl2，二氧化兮）3 到想要的產物（1.2克，62%)。 ^ 製備實例64
本紙浪疋度適用中國国家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 184 五、發明説明（
步驟A 將MgS04 (20克）加至在CH2Cl2 (60毫升）中之（D)-纈胺醇 (vaUnol)(4.l6克，40.3毫莫耳）的溶液中，接著逐滴加入3· 氟苯曱醛（5.0克’ 40.3毫莫耳）。在〇°c下攪拌該非均質的溶 液2小時’容許將其加溫至室溫，並授拌過夜（丨4小時）。過 ;慮該·'昆合物’並以CΗ丨2 (2 X 10愛升）沖洗脫水劑。在減低 的壓力下濃縮濾液，得到8.4克（丨00%)的油，將其拿到下一 個步驟，不需進一步純化。 步騾Β 在室溫下’將EhN (6.2毫升，44.5毫莫耳）加至在CH2C12 (60毫升）中、得自步驟A之亞胺（8.4克，40.2毫莫耳）的溶液 中’接著逐滴加入TMSC1 (5.7毫升，44.5毫莫耳）。在室溫 下攪拌該混合物6小時，濾掉已經形成的沉澱物，並以 CH2C12 (2 X 10毫升）沖洗。在減低的壓力下濃縮·;昆合的遽液 ’並溶解於EkO/己烷（1:丨/150毫升）中。濾掉沉澱物，並在 減低的壓力下濃縮;慮液，得到1 〇. 1克（8 9 %)油狀的經保護之 亞胺。將該物質拿到下一個步驟中，不需進一步純化。
步驟C 將正-丁基鋰（30.1毫升，51.2毫莫耳’ 1.7 Μ在戍烷中）加 至- 78°C、在Et2O(40毫升）中之Etl(4.0克，25.6毫莫耳）的溶 液中，並彳覺掉该混合物丨〇分鐘。將該；昆合物如溫至室溫, 攪拌丨小時，並再度冷卻至-40°C。經由添加漏斗，逐滴加 入在已〖2〇(30毫升）中、得自步驟8之亞胺（6.〇克，21.4毫莫 耳）的溶液，得到鮮橘色的混合物，在-40°C下攪拌該反應 -190 - 衣紙張X·度通用中®困家標準(CNS) A4規格(210X 297公登) 1316930 A7 _________B7_ 五、發明説明（185 ) 混合物1.5小時，然後加入3M HC1 (50毫升），並容許加溫該 晶合物至室溫^加入水（5〇毫升），並分離出層次。以Et:〇 (2 X 3 0毫升）萃取液層，混合並拋棄有機層。將液層冷卻至 〇°C ’並以固體NaOH小球小心地處理，直到達到pH= 1 2為 止。以EhO (3 X 30毫升）萃取液層，並以鹽水（丨X 30毫升） 沖洗混合層。將有機層脫水（Na2S04)、過濾並在減低的壓 力下濃縮，得到4.8克（94%產量）油狀的胺。將未加工的該 物質直接帶到下一個步驟，不需進一步純化。
步驟D 在室溫下，將MeNH2 (25毫升，40%在水中）加至在MeOH (80毫升）中、得自步驟C之胺（4.5克，18.8毫莫耳）的溶液中 ’接著加入在H20 (25毫升）中之H5l06 (14.0克，61.4毫莫耳） 的溶液。攪拌該非均質的混合物1.5小時（直到由TLC得知該 反應完成為止），並濾掉沉澱物。以水（50毫升）稀釋所得的 濾液’並以EhO (4 X 60毫升）萃取該混合&。將混合的有機 層濃縮至大約30毫升的體積，然後加入3M HC1 (75毫升）。 攪拌該混合物過夜（在室溫下1 2小時），隨後濃縮該混合物 ’以便移除揮發物。以EhO (3 X 40毫升）萃取液層，並抛棄 有機層。將液層冷卻至〇°C ’並以固體NaOH小球小心地處 理，直到達到pH大約12為止。以EhO (3 X 60毫升）萃取液 層’並將混合的有機層脫水（MgS〇4) ^在減低的壓力下濃 縮有機層，得到2.8克（97%產量）油狀的想要的胺[1 。藉著NMR證實該化合物是>85%純的，並在後續的偶 聯步驟中，以未加工的形式使用。 -191 - 本紙張尺度適用中國8家搮準(CNS) Α4规格(21〇χ 297公#) 1316930 A7 B7 五、發明説明（186 ) 製備實例65-75.10 依據在製備實例64中陳述的程序，但使用在下表中的市 售之醛、胺基醇和有機鋰試劑，獲得在下表中之旋光純的 胺產物。 製備 實例 醛 胺基醇 有機兹 產物 1. 產量(％) 2. MH+ 65 Η八 EtLi Η2νΛχΧ 1. 62% 2. 154 66 hV η2ν οη EtLi 1. 70% 2. 154 67 h1xx ··.卜 [>-u V H2fAaF 1. 54% 2. 166 68 Η\χ η2ν οη 卜 ηΛχ 1. 67% 2. 166 69 ΗΧσρ η2η οη EtLi H2N^〇"f 1. 67% 2. 154 70 η/Λη EtLi H2N^I> 1. 42% 2. 142 71 11. η2ν οη EtLi h2n々 1. 36% 2. 142 -192 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
裝 訂
1316930 A7 B7 五、發明説明（彳87 ) 72 、’Γ~\ η2ν οη y h2n^Q 1. 62% 2. 148 73 >~Λ η2ν οη t-BuLi Η2νΛΙ> 1. 27% 2. 256 74 ηΛο η/Λη t-BuLi 'ψ Η2νΛ〇 1. 15% 2. 164 75 H2f/\dH lLi h2n^Q 1. 7% 2. 204 75.1 ο ηΛ〇- 、.Γ~\ η2ν οη EtLi Η2νΛΙ>- 1. 65% 2. 123 [Μ-ΝΗ23+ 75.2 ηΛ0- 丄 η2ν οη EtU ηζνΧχ}- 1. 62% 2. 123 [M-NHaf 75.3 Γ~\ Η2Ν οη EtLi HzNy> 1. 93% 2. 139 [Μ-ΝΗ2]+ 75.4 η2ν οη tBuLi 1. 50% 2. 167 [Μ-_+ 75.5 (34.6) 〇 )~Λ η2ν οη tBuLi η2ν-Α 1. 48% 2. 167 [Μ-ΝΗ2]+ -193 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（1明）
复兔實例75.1 1 -7s sq 、依據在製備實例64中陳述的程序，但使用在下表中的姐 過製備或帀售之醛、胺基醇和有機鋰試劑，並利用粗製： 胺進行，獲得在下表中之旋光純的胺產物。 、 -194 - 本紙張尺度適力τ g时群(CNS)鐵‘(灿χ撕公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（189 ) 製備 實例 胺基醇 有機鐘 產物 產量(％) 75.11 Λ? 'Ί~\ η2ν οη xrLi Η2νΛ0 52% 75.12 H\) S-Λ η2ν οη H2N^〇 50% 75.13 、’Γ~\ η2ν οη iPrLi v Η2νΛ〇 57% 75.14 -.- I . η2ν οη iPrLi Y H2N l> 54% 75.15 η2ν οη iPrLi v Η2νΛ〇 58% 75.16 Η2Ν 、DH ^Li Η2νΛ〇 61% 75.17 _h0H EtLi =/ ΗςνΛι> 72% 75.18 0 Η\>^ Η八 V"i v H2nAC^ 68% -195 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（190 ) 75.19 'r~\ h2n oh iPrLi V" H2nAC^ 77% 75.20 ηΛ〇- ———~-]— H2N/~~\)H t-BuLi ψ Η2νΛΤ> 15% 75.21 h2n oh MeLi H2nAi> 50% 75.22 η/Λη EtLi 23% 75.24 η/Λη EtLi H2N^g 20% 75.27 hIxX) H八 EtLi H2N%} 65%. 75.28 i ---- /~λ h2n oh iPrLi Η2νΛ〇 61% 75.29 hVf F η/Λη EtLi =〆 F 90% 75.30 Η2νΛ〇〇 'r~\ η2ν oh iPrLi V" H2nAC〇 62% 75.31 hV: η/Λη iPrLi H2nA〇f 43% -196 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（191 ) 75.32 Q」 、.Γ~\ η2ν oh xrLi cW 50% 75.33 Ay: 、·Γ~\ η2ν οη 7 H2N"^〇rF 50% 75.34 h\jf /~Λ η2ν οη tBuLi 51% 75.35 Μ η/Λη MeLi H2N^lV 51% 75.36 tBuLi H2N：Vj 57% 75.37 η/Λη tBuLi 60% 75.38 hV: EtLi / ΗζΝ^Ι^- 73% 75.39 ν' i Η2Ν οη MeLi Η2Λ> 48% 75.41 0 ηΛ0^ η/Λη v" V Η2Ν^1> 52% -197 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（192 ) 75.42 0 H\) h h2n oh EtLi 40% 75.43 、·Γ~\ h2n oh tBuLi S- 20% 75.44 1 /~Λ h2n oh t-BuLi Ψ H2H^xy 79% 75.45 0 ηΛχ>- 、.r~\ h2n oh iPrLi 55% 75.46 (75.57) ! 'r~\ h2n oh tBuLi H2N-^Nr°« X,N 39% 75.47 (75.57) 〇 、’r~\ h2n oh iPrLi V- H2N^^V0、 X.n 55% 75.48 (75.57) A s . η/Λη H2N^^Sr0' X.N 34% 75.49 (34.7) --------^1- EtLi H2nAC^ 61% -198 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（193) 75.50 '·Γ~\ η2ν oh tBuLi h2N、 25% 75.51 (34.2) α Μ 、’r~\ η2ν οη iPrLi Y H2N〜 Cl 33% 75.52 (34.2); Λ?. C! V \ η2ν οη tBuLi Vl h2n〜 C! 30% 75.53 (34.2) Λ?: CI Η 2^~~\)Η EtLi H2N 人Q Cl 39% 75.54 (34.2) -Cl '/~Λ η2ν οη xrLi h2n^^ Cl 38% 75.55 _h0H EtLi 〆 H2nA〇 64% 75.56 0 ηΛ〇: η2ν οη EtLi Ά 46% 75.57 (75.57): 、.Γ~\ η2ν οη EtLi r〆 η2ν^\^〇κ UN 62% -199 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（194
將EtMgBr(4‘56毫升）逐滴力口至在吖、在乙酸（5〇毫升）中 之醛(2.5克)的溶液中。在下攪拌該非均質的混合物2小 時，然後倒入飽和的氯化銨（25毫升）、冰和CH2Cl2 (3 〇毫升） 的燒杯中。在攪掉該兩相混合物10分鐘之後，分離有機層 ’以鹽水沖洗’覆以MgS〇4脫水、過濾並在真空中濃縮: 得到產物（2.41克，95%)。
步驟B 在室溫下將DPPA加至在甲苯中、得自上個步驟a之醇（i 克）的溶液中。將該混合物冷卻至〇。(：，並加入DBU，再在 室溫下攪拌12小時。分離出層次，以水、1 n HC1沖洗有機 -200 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公羡) 1316930 A7 B7 五、發明説明（195 ) 層’並覆以NaJO4脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著製俤 板層析法純化（己烷/EtOAc 20/1)，得到產物（840臺克’ 75%)。
步驟C 將PPh3 (1克）加至在THF (7毫升）中、得自上個步驟B之磬 I化物（730毫克）的溶液中。攪拌該非均質之溶液12小日令’ 然後加入水（1_5毫升）。迴流該混合物過夜’冷卻至室.溫， 並在真空中濃縮。在殘餘物中加入***和IN HC1。將液層 冷卻至0°C，以Na〇H小球鹼化，並以***萃取。將醚層覆 以MgS〇4脫水、過濾並在真空中濃縮，得到產物（4〇5毫克 ，62%) 〇
步驟D 將UAIFU分批加至、在THF中之疊氮化物的溶液中 。在室溫下攪拌該非均質之溶液1小時，然後迴流4小時。 將該溶液冷卻至〇°C，並將水、2M NaOH和***加至該反 應中。通過矽藻土墊過濾該混合物。以3N HC1處理濾液。 將液層冷卻至〇。(：，以NaOH小球鹼化，並以***萃取。將乙 醚層覆以MgS04脫水，過濾並在真空中濃縮，得到產物。 製備實例75.76-75.90 依據在製備實例75.75中陳述的類似程序，並使用指定的 還原程序，獲得下列的胺。 -201 - 本紙法尺度適用中國國家樣準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（196 ) '製備 實例 醛 邏原 步驟 產物 %產量 75.76 D HsN'^Co 43% 75.77 κ〇 C 36% 75.78 D 32% 75.79 H\>\ C 42% 75.80 D H2nJX> 56% 75.81 μΛ^〇 D H2nXC^ 35% 75.82 C Η2Ν^Χ>βγ 13% 75.83 αλ C H2N/iX>^ cr 42% -202 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（197 ) 75.84 C H2N^I>-p 39% 75.85 C H2N^-d' 26% 75.86 c H2nII^F 25% 75.87 c H2nJI> 14% 75.88 (34.14) Η\ c 49% 75.89 (34.13) η^η c H2N^〇^hF 34% 75.90 Br . c Br 44% 製備實例76
-203 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公着) 1316930 A7 B7 五、發明説明（198 ) 根據先前在J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-33 23中描述的方 法，製備想要的化合物。 製備實例76.1
步驟A 將TEA (3.03毫升）加至在(TC下、在CH2C12 (50毫升）中、 得自製備實例75.90之胺（2.22克）的溶液中，接著加入 BOCzQ (2.85克）。容許在室溫下攪拌該非均質之混合物過 夜。在該反應中加入10%檸檬酸，並分離出層次。以飽和 的碳酸氫鈉、鹽水沖洗有機層，以Na2S04脫水，過濾並在 真空中濃縮《藉著閃爍管柱層析法純化粗製的物質（己烷 /EtOAc 10:1)，得到 2.7克的油（81%)。
步驟B 依據得自製備實例1 3.4，步驟A的程序，但使用得自上個 步驟A之產物（450毫克）和3-P塞吩硼酸（284毫克），製備產物 (325毫克，71%)。 -204 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公 1316930
步驟c 將在二哼烷中的4M HC1 (1.31毫并、+ 立 AU ± N ^ ^ [f 笔升）加至得自步驟B之產 物（325耄克）中，並攪拌i小時。 .·々切1广η川山 、 在真空中濃縮乾反應，並 /谷解万；CHAl2中’再度在直空中、、蜜ρ ” 中很蝻。重覆該程序5次，得 到半固體（89%)。 依據在製備實例11中陳述的程序，但使用市售的棚酸 ’製備指定的胺。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 _____ B7__ 五、發明説明（2〇0 )
步驟A 經由製備實例1 3.11，步驟b ’使得自製備實例75 75，步 驟A之產物（2.5克）反應’得到酮（1.93克，78%)»
步驟B 將S-2-甲基-CBS-哼吖硼啶（0.98毫升）逐滴加至在〇°c下、 在THF (5毫升）中’得自上個步驟A之酮（500毫克）的溶液中 ’接著加入BHi.Mej (1.48毫升）。在0°C下攪拌該混合物2 小時’容許加溫至室溫’並攪拌過夜。將該混合物.冷卻至 0 C ’並以MeOH (10毫升）處理。在攪拌2〇分鐘之後，在真 2中濃縮該反應。將殘餘物溶解於Ch2C12中，並以1 M HC1 、飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水，過 渡、並在真空中濃縮。藉著製備板層析法純化粗製的物質（己 坑/EtOAc 4:1)，得到650毫克的油（89%) »
步驟C 經由製備實例75·75 ’步驟B，使得自上個步驟B之對掌 醇反應’得到疊氬化物。
步驟D 經由製備實例75.75 ’步驟C ’使得自上個步驟C之疊氮 化物反應’得到胺產物。 製備實例76.丨1
-206 - 本纸張尺度適时8 S家料(CNS) Μ規格(21Q χ 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（2〇1 ) 才I備貫例76. I 〇製備想要的化合物，但在步驟B中使 用R-2-甲基_CBS_哼吖硼啶。 1備實例77 h2n
根據先可在J，Med. Chem. 1996, 39, 33 19-3323中描述的方 法’製備想要的化合物。 製備f例78 根據先前在 Chem. Pharm. Bull. 1991，39，181-183 中描述 的方法’製備想要的化合物。 · 製備营例78.1 0 h2n
根據先前在 J. 〇rganometallic Chem. 1998, 567，31-37 中描 述的方法，製備想要的化合物。 製備實例79 -207 - 本紙張尺度適用中國困家搮毕(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 ____ B7 五、發明説明厂202 ) ~'~ 根據先前在 Chem. Pharm· BuU. 1991，39，181-183 中描述 的方法’製備想要的化合物^ . 製備實例80 根據先前在 a) Synthesis 1987，998-100 1，b) Synthesis 1996, 641-646和 c) J. Med. Chem. 1991，34, 2 176-2 186 中描述 的方法’製備想要的化合物。 製備膏例8 1 Η
根據先前在 a) Synthesis 1987，998-1001，b) Synthesis 1996, 641-646和 c) J· Med_ Chem. 1991，34, 2 176-2 186 中描迷 的方法製備想要的化合物。 製備f例82 根據先前在J. Med. Chem· 1988, 3 1，2 176-2 186中描述的方 法’製備想要的化合物。 製備實例83
Ha;
a) CIC02Et, Et3N b) _3, H20 cM-ByOH.甲笨 d) 3IV1 HCI.中和
-208 - 本纸張尺度逋用中B國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（2〇3 ) 將Et3N (1.43毫升，10.3毫莫耳）加至在〇°c下、在H20/丙 酮（1:10/共12毫升）中之羧酸（1.5克，7·89毫莫耳）的溶液中 ’接著加入氯甲酸乙酯（〇 · 8 3毫升，8.6 8毫莫耳）。搜拌所得 的混合物30分鐘’隨後逐滴加入在(2毫升）中之NaN3 (0· 77克’ U ·8毫莫耳）的溶液。在〇它下攪拌所得的非均質 之混合物1小時，然後加入冷水（5毫升）和Et20 (丨0毫升）。 分離出層次’並以Et2〇 (2 x 1〇毫升）萃取液層。混合有機層 ’加入甲笨（20毫升），將有機層脫水（MgS〇4)，並在減低的 壓力下濃縮’至20毫升之體積。加入第三-丁醇（5毫升）， 並迴流孩混合物1 2小時。在減低的壓力下濃縮該混合物， 並將粗製的殘餘物溶解於3M HC1 (30毫升）中，再加熱至迴 流1 2小時。將該;、昆合物冷卻至室溫，並以£t2〇 (3 X丨$毫升） 萃取。將液層冷卻至〇°C ’並加入固體的Na〇H小球，直到 達到pH大約12為止。以Etz〇 (3 X 30毫升）萃取液層，並將 混合的有機層脫水（MgSCU)，並在減低的壓力下濃縮，得 到0.78克（6丨％產量）的油[mhm 62] »使用該物質，不需進 一步純化。 製備管例84
根據在製備實例83中略述的程序，製備相對應的環丙某 類似物。 本紙張尺度迷財8 8家料(CNS) Α4<ϋ·(21:
1316930
1撞實例85
h2n
根據在製備實例Μ Λ , 〆 中略述的程序，製備相對應的 類似物。 衣已.基 I備實例86
根據先則在 J, 〇rg. Chem 1978, 43, 892_898 中描 ，製備想要的化合物。 丧 .製備會例87
在0-25C下’攪:拌（R)-(+)苯基丙醇胺（8_2克）、3,4-二乙氧 基-3-環丁烯-1，2-二酮（1〇克）和絕對Et〇H (75毫升）的混合物 12小時。過濾並濃縮濾液，得到糖漿，將其冷藏在冰箱中 ’得到固體。以二***濕磨該固體，得到想要的產物（10.5 克，71%，MH+=260)。 製備實例87.1 V-/ W0
-210 -
裝 訂
k 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS).A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（2〇5 ) 在？^〇11(40毫升）中混合（11)-1-苯基丙胺（4.82毫升）和3,4-二曱氧基-3-環丁烯-1,2-二酮（5.03克），並攪拌過夜。在真 空中濃縮該反應，並經由閃爍管柱層析法純化（Me0H/ CH2C12，1:40)，得到 2.75克的產物（31%，MH+=246)。 製備實例88 .
在 0-25°C 下，攪拌（S)-(+)-3 -曱基-2-丁胺（3.0克）、3,4-二 乙氧基-3-環丁烯-1，2-二酮（5克）和絕對EtOH (100毫升）的混 合物1 2小時。過濾並濃縮濾液，得到糖漿，當以Et2〇稀釋 時固化。以二***濕磨該固體’得到固體狀的想要產物 (4.4克，72%，MH+=212)。 製備實例88」
在室溫下攪拌得自製備實例75.1之胺（370毫克）、3,4-二 乙氧基-3-環丁烯_ι，2_二酮（〇 39毫升）和絕對Et〇H(5毫升）的 :。物過夜。藉著製備板層析法純化（3% EtOH/CHzCh)， 得到想要的產物（263毫克，37%)。 本紙^ 211 - 1316930 A7 B7 --- 五、發明説明（2〇6 掣備實例88.2
步·驟 A _
步驟C cf3 h2n
步驟D f3c*
步騾A 將2-甲基P塞吩（3克）溶解於THF中，並冷卻至-40°C。逐滴 加入N-丁基鋰（2.5M在己烷中，12.24毫升），並在-40°C下攪 拌30分鐘。加入CuBr.(CH3)2S (6.29克）’並加溫至-25°C， 此時加入三氟乙酸酐（4.32毫升）。在-15°C下攪拌該反應整 個週末。以飽和的氯化銨使該反應中止，並以EtOAc萃取 。以鹽水沖洗有機層，以MgS04脫水，過濾並在真空中濃 縮，得到4.59克的油（78%)。
步驟B 混合得自步驟A之產物（4.58克）、羥胺鹽酸鹽（3克）、醋酸 鈉（4,4克）、EtOH (75毫升）和H20 (7.5毫升），並加熱至75°C 過夜。在真空中濃縮該反應，溶解於IN HC1中，以***萃 取，以MgSCU脫水，過濾並在真空中濃縮，得到4.58克的 產物（93%，MH+=210)。
步驟C -212 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 A7 ______B7___；___ 五、發明説明（207 ) 將得自上個步驟B之產物（4.5克）溶解於TFA (40毫升）中， 並冷卻至0°C。分批加入Zn粉（4.2克），將該反應加溫至室 溫，並擾拌過夜。在真空中濃縮該反應，溶解於1N Ma〇只 中’以***萃取，以MgSCU脫水，並在真空中濃縮，得到 3.43克的產物（80%)。
步騾D 在室溫下攪拌得自步驟C之產物（526毫克）、3,4-二乙氧 基-3-環丁晞-1,2-二酮（0.4毫升）和絕對EtOH (1〇毫升）過夜。 藉著製備板層析法純化（1 0% EtO Ac/己烷），得到i 78毫克、 產物（21%，MH+=320)。 製備實例88.3
依據在製備實例88.2中描述的類似程序，但改而使用2 甲基呋喃’製備上述的環丁烯二酮中間物》 製備實例4
訂
線
將得自製備實例75.1之胺（973毫克）和二甲氧基方形酸醋 -213 - 本紙張尺度家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 A7 _____B7 五、發明説明（2〇8 ) (870毫克）溶解於MeOH (20毫升）中，並攪拌3天。在真空中 /展㊆咸反應’並經由閃爍管柱層析法純化（Me〇H/cH2Ch， 1%)，得到 325毫克之產物（19%.，MH+=249.8)。 製備實例
將得自製備實例75.9之胺（323毫克）和二甲氧基方形酸酯 (426毫克）溶解於MeOH (10毫升）中，並攪拌整個週末。在 真空中濃縮該反應，並經由閃燦管柱層析法純化（Me〇H/ CH2C12 ’ 1:20)，得到 407毫克之產物（57%，ΜΗ+=235·8)。 製備實例89 广V步驟A Xj 、〇Η 、OMe 在室溫下，將胺鹽酸鹽（0.85克，5.1毫莫耳）分批加至在 T]»F (15毫升）中之KH (0.45克’ 11.3毫莫耳）的溶液中，得 到非均質之反應混合物。容許靜置該混合物過夜（12小時） ’並逐滴加.入Mel (0.32毫升’ 5.1毫莫耳）。攪拌該混合物6 小時，隨後將該混合物小心地倒入冰冷的鹽水（125毫升）中 。以EtzO (3 X 25毫升）萃取該混合物，並混合有機層。將有 機層脫水（NasSO4)，過濾並在減低的壓力下濃縮，得到油 214 - 本紙張尺^®通财目®家標準(CNS) A4规格(21GX297公釐) " ： —---- I316930 五、 發明説明（2〇9 ) A7 B7 狀的粗產物。該物質以未加工的狀態進行偶聯步驟，不需 進—步純化或定出特徵。 1A±1L89.1
在^溫下，將（R)-2-胺基小丁醇（4δ毫升）逐滴加至在thf =0¾升）中之KH (1 · 1克）的溶液中’得到非均質的混合物。 各'•午靜置泫混合物過也（18小時），然後逐滴加入MeI (丨.59 耄升）。攪拌該混合物4小時，隨後加入鹽水❶以***萃取 ，以Kfc»3脫水，並在真空中濃縮’得到丨.75克的油。 i備實例89 ?
在A溫下，將（S)-2-胺基丁醇（48毫升）逐滴加至在THF (20¾升）中之Kh (1.1克）的溶液中，得到非均質的混合物。 容許靜置該混合物過夜（18小時），然後逐滴加入MeI (159 耄升）。攪拌該混合物4小時，隨後加入鹽水。以***萃取 ’以脫水，並在真空中濃縮，得到175克的油。 製備實例90
-215 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱) 1316930 A7
訂 線
裝
根據先前在 a) Synthesis 1987，998-100丨，b) Synthesis 1996, 64 l-646和 c) J. Med. Chem. 1991，34, 2176-2 186 中描述 的標準方法，從相對應的酮來製備想要的胺。 -216 - 本泜張尺度適用中S圃家搮準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（211 1備實例94
a) NH2〇H-HCt, NaOH b) LiAIH, NH2
根據先前在 a) Synthesis 1987，998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646和 c) J. Med. Chem. 1991，34, 2176-2 186 中描述 的標準方法’從相對應的酮來製備想要的胺。 製備實例95
步驟A
装
訂 步驟b 步驟c ---► N=< -一
Li Me
步驟A 將六甲基二矽烷基疊氮化鋰（34毫升，1Μ在THF中）逐滴 加至-781之異丁腈（2_8毫升）的THF (20毫升）溶液中。在4〇 分鐘之後’加入環丙基甲基溴（5克），加溫該混合物’炎在 2 5。(：下攪拌過夜。在冷卻至0°C之後，加入1 M HC1 (含水的） ’並以二***萃取該混合物，覆以無水的Na2S04脫水’過 濾並在0°C的真空中濃縮，得到想要的產物（4.5克）。
步驟B 將甲基鋰（17毫升，1.4 Μ在曰120中）加至在0°C下、在Et2〇 -217 - 本紙浪尺度適州宁S a家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（212 ) (無水的）中之得自上個步驟A的產物（1.5克）中。在〇 ?53(：下 攪拌該ί昆合物過夜’然後以3Μ HC1 (含水的）稀釋，以 C Η2 C丨2萃取’覆以無水的N a2 S 04脫水’過;慮，在〇 的真空 中濃縮，並直接在步驟C中使用。,
步驟C 將得自上個步驟B之產物’加至在0弋下、在異丙醇（5 0 毫升）中之NaBH4 (1.4克）的淤漿中’然後在迴流下攪掉該混 合物8小時，並在室溫下攪拌48小時。加入水，並攪摔該 混合物30分鐘，然後以二***萃取’覆以無水的Na2S〇4脫 水，過濾並在真空中濃縮。以CH2C12稀釋該殘餘物，並以 3M HC1萃取。拋棄有機相’以NaOH (含水的）鹼化液相， 並以CH2Cl2萃取。覆以無水的Na2S04脫水’過濾並:在真空 中濃縮，得到想要的化合物（0·5克）。
装 製備實例96
订
k
步驟A 將2-4吩羰基氯（2.0毫升，丨8·7毫莫耳）溶解於ι〇0毫升二 氣甲烷中。在加入二異丙基乙胺（4.1毫升，23.4毫莫耳）和 Boc-六氩吡畊（3.66克，19.7毫莫耳）之後，在室溫下攪拌該 -218 - 各紙張尺度通财8 8家糾(CNS) A4規格(210297公爱） 1316930 A7 _____ B7 ____ 五、發明説明（213 ) 昆合物4小時《將所得的混合物倒入水（5〇〇毫升）中’並以 3N HC1酸化至PH大約I。以二氣甲烷（2x100毫升）萃取，並 覆以硫酸鈉脫水，產生充份純的產物，在下一個步驟中使 用’不需任何進一步的純化。NMR (300兆赫茲，^16-DMSO) 1.60 (S) 9H), 3.29 (dd, 4H), 3.69 (dd, 4H), 7.23 (dd, 1 Η), 7.49 (d, 1H)，7.79 (d, 。
步驟B 將得自步驟A的粗製物質溶解於三氟乙酸/二氣甲烷（75毫 升，4/1)中》在攪拌2小時之後’將該反應混合物倒入〖N氫 氧化鈉（400毫升）中。以二氯甲烷（2 X 1 〇〇毫升）萃取，並覆 以硫酸鈉脫水’產生充份純的產物，在步驟C中使用，不 需任何進一步的純化。1H NMR (3〇〇兆赫茲，d6_DMS〇) 2.81 (dd, 4H), 3.63 (dd, 4H), 7.21 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.82 -- (d, 1H)。 步驟C - 將得自步驟B的粗製物質（3.50克，17 8毫莫耳）溶解於二 氣甲坑（100¾升）中。在加入二異丙基乙胺（18.7毫升，107. 毫莫耳）、3-硝基水楊酸（3_3克，18.0毫莫耳）和pyBr〇p (10.4克，22.3毫莫耳）之後，在室溫下攪拌所得的混合物過 夜’再倒入1N氩氧化鈉（200毫升）中。以二氣甲烷（2 χ 2〇〇. 毫升）萃取’移除所有的PyBr〇P副產物。以3n HCl酸化液 相’並連續以二氣甲烷（3 X 100毫升）萃取.混合酸性萃取 作用的有機相，並覆以硫酸鈉脫水，濃縮，最後藉著管柱 層析法純化（二氣甲烷）甲醇=10/1)，得到想要的產物（2 31 -219 - 本紙張尺度ίϊ用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 --------B7_____ 五、發明説明（214 ) 克，34%在3個步驟中）。1 η NMR (300兆赫茲，d6-DMSO) 3.30-3.90 (m，SH), 7.10-8.20 (m,雙重信號，歸因於 E/Z-異構 物，6H)，10.82 (s，1H)。
步驟D 將得自步驟C的硝基·化合物（2.3克，6.4毫莫耳）溶解於甲 醇（50毫升）中’並在氫氣壓下與1〇% pd/C—起攪拌過夜。 通過矽藻土過濾該反應混合物，並以甲醇徹底沖洗。最後 ’在真空中濃縮濾液，並藉著管柱層析法純化（二氣甲烷/甲 醇= 10/1) ’產生想要的產物（1.78克，84%)。4 NMR (300兆赫 茲，d6-DMSO) 3.30-3.90 (m，8H), 7.22 (m，2H)，7.55 (d，IH)， 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.85 (bs, 1H) 0 製備實例97
步驟A 將吡啶甲酸（3.0克，24.3毫莫耳）懸浮於s〇ci2 (1 5毫补）中 。在加入二甲基甲醯胺（5滴）之後，攪拌該反應混合物4小 時。蒸發溶劑’產生相對應的酿基氣，為η C1鹽之形式不 需任何進一步的純化，將該固體懸浮於丨2 〇毫升二氣甲沈中 。在加入二異丙基乙胺（丨2.7毫升，73毫.莫耳）和Boc-六氫叶匕 -220 - 本紙張尺度適用中隳鷗家搮辛"(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1316930 A7 - —___B7 五、發明説明（215 ) 畊（4.8克，25.5毫莫耳）之後，在室溫下攪拌該反應過夜。將 所得的混合物倒入水（500毫升）中，並以二氣甲烷（2 χ i 〇〇 毫升）萃取。覆以硫酸鈉脫水，產生充份純的產物，在步驟 β中使用，不需任何進一步的純化。NMR(300兆赫茲， d6-DMSO) 1.63 (s, 9H), 3.21 (dd, 4H), 3.61 (dd, 4H), 7.57 (dd，1H)，7.63 (d, 1H), 7.98 (dd，IH)，8.70 (d, 1H)。
步驟B 將得自步驟A的粗製物質溶解於三氣乙酸/二氣甲烷（75毫 升，4/1)中3在撥拌2天之後，將該反應混合物倒入1N氫氧 化鈉（400毫升）中。以二氣甲烷（2 x 1 〇〇毫升）萃取，並覆以 石瓦酸鈉脫水’產生充份純的產物，在步驟C中使用，不需 任何進一步的純化。iH NMR (300兆赫茲，d6_DMS〇) 2.77 (dd, 2H), 2.83 (dd, 1H), 3.38 (dd, 2H), 3.64 (dd, IH), 7.58 (dd, 1H)，7.62 (d，1H)，8.00 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H)。
步.驟C 將得自步驟B的粗製物質（1.35克，7.06毫莫耳）溶解於二 氣甲烷（50毫升）中。在加入二異丙基乙胺（3 7毫升，212毫 莫耳）、3-硝基水楊酸（丨.36克’ 7.41毫莫耳）和pyBr〇p (3.62 克’ 7.77毫莫耳）之後，在室溫下攪拌所得的混合物過夜，隨 後將其倒入1N氫氧化鈉（300毫升）中。以二氣甲燒（2 X 1 〇〇 毫升）萃取，以便移除任何的PyBrOP產物。以3N HC1將液 相酸化。以飽和的碳酸納溶液調整p Η值至幾乎甲性，將想要 的化合物擠壓到溶液之外。連續以二氣甲烷（3 X 100毫升） 萃取液相。 -221 - 本紙張尺度逋用中困困家揉準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 裝 訂
k. 1316930 A7 --- —__ B7 五、發明説明（216 ) w合中性萃取的有機層，覆以硫酸鈉脫水，濃縮，最後 藉著管柱層析法純化（二氯甲烷/甲醇=2〇/1)，產生想要的產 物（1.35克，16% ’在3個步驟中）。NMR (300兆赫茲，（16-DMSO) 3.30-3.95 (m, 8H), 7.22 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (d，2H)，8.03 (m，1H)，8.17 (m，ih)，8.69 (m, 1H), 10.82 (s 1H)。 、，
步騾D 將得自步驟C的硝基-化合物（1.35克，3.79毫莫耳）溶解於 甲醇（60毫升）中’並在氫氣壓下與1〇% pd/c一起攪拌過夜 。通過矽藻土過滤該反應混合物，並以甲醇徹底沖洗。最 後’在真空中濃縮濾液，並藉著管柱層析法純化（二氯甲境 /甲醇=20/1) ’產生想要的產物（1.10克，89%)。4 (300 兆赫茲 ’ d6-DMSO) 3.50-3.85 (m，8H)，6.47 (dd, 1H) 6.74 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8 6§ (d，1H)。 製備實例98 ^〇h +
-222 - 本紙張尺度適用中國圉家標準(CNS) A4規格(210X297公茇） 1316930 A7 _____B7_____ 五、發明説明（217 ) 烷（50毫升）中。在加入PyBr〇p (16 3克，3 5.0毫莫耳）、二異 丙基乙胺（14_〇毫升，73.0毫莫耳）和Boc-六氫11比畊（5.5克’ 30.0毫莫耳）之後’在室溫下攪拌該反應過夜’然後倒入iN 氫氧化鈉（200毫升）中。以二氣甲烷（2 χ 1〇〇毫升）萃取，移 除所有的PyBrOP副產物。以3N HC1將液相酸化。以飽和的 碳故鈉落液調整p Η值至幾乎中性，使想要的化合物沉;殿。 連續以一氣甲坑（3 χ 1 〇 〇毫升）萃取液相。將中性萃取的有一 機相混合’並覆以硫酸鈉脫水。移除溶劑，產生充份純的 產物’在步驟Β中使用，不需任何進一步的純化^ 1H NMR (300兆赫茲，d6-DMS0) 1.59 (s，9Η)，3.21 (dd，4Η), 3.61 (dd， 4H)，3.74 (s，3H)，6.11 (dd，1H), 6.33 (d，1H)，7.01 (d, 1H)。 步驟β 將得自步驟A的粗製物質溶解於三氟乙酸/二氯甲烷（75毫… 升，4/1)中。在攪拌3小時之後，將該反應混合物倒入1 n氫 氧化鈉（4.00毫升）中。以二氣甲烷（3 χ 1〇〇毫升）萃取，並覆 以硫酸鈉脫水，產生充份純的產物，在步驟C中使用，不 需任何進一步的純化。1H NMR (300兆赫茲，d6-DMS0) 2.79 (dd, 4H), 3.62 (dd, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.H (dd, IH), 6.37 (d，1H)’ 6.96 (d，IH)。
步驟C 將得自步驟B的粗製物質（3 · 1 5克，16·3毫莫耳）溶解於二 氣甲烷（1〇〇毫升）中。在加入二異丙基乙胺（8 5毫升，49.0 毫莫耳）、3-硝基水楊酸（3.13克’ 17.1毫莫耳）和pyBr〇p(9.n 克，丨9_6毫莫耳）之後，在室溫下攪拌所得的混合物過夜，隨 223 本紙張尺度遴用中國8家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐} 1316930 A7 B7
五、發明説明（218 ) ~ — 後將其倒入1N氫氧化鈉（4〇〇毫升）中。以二氯甲烷（2 X 1〇〇 毫升）萃取，以便移除任何的PyBr〇p產物。然後以 小心地將液相酸化，直到該溶液的顏色從橘色變成黃色' 並將想要的化合物擠壓到溶液之外為止。 連續以二氯曱烷（3 x丨00毫升）萃取液相。混合酸性萃取 的有機層，覆以硫酸鈉脫水，在真空中濃縮，得到想要的 產物。巾 NMR (300兆赫茲，d6_DMS0) 3 35_3 85 (m，8H)， 3.79 (s，3H)，6.13 (dd，1H)，6.45 (d，1H)，7.01 (s，iH)，7.22
(dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.83 (s, 2H) 〇 ’ 步驟D 將彳寸自步驟C、粗製的硝基·化合物懸浮於甲醇（6〇毫升) 中，並在氫氣壓下與10% Pd/C一起攪拌過夜。通過矽^ 土 過濾該反應混合物’並以甲醇徹底沖洗。在真空中濃縮淚 液’並藉著管柱層析法純化（二氣甲烷/甲醇=丨〇/ 1 ),產生押 要的產物（2.61克，40%，4個步驟）。NMR (300兆赫兹: d6-DMSO) 3.45-4.80 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 6.17 (dd, tH) 6.45 (m，2H), 6·78 (m, 2H)，7.01 (d, 1H)。 ’ 製備實例Q9
本紙張尺度適用中國國家標準(CN . !316930 A7 B7 219 玉、發明説明（
步骢A 在吡啶（10毫升）中將2 -溴吡啶N -氧化物鹽酸鹽（l J 3克， 5.37毫莫耳）和Boc-六氩吡畊（1.50克’ 8.06毫莫耳）加熱至8CTC 過夜。將該反應混合物倒入水（300毫升）中’然後以二氣甲 烷（2 X 100毫升）萃取。將混合的有機相覆以硫酸鈉脫·水， 濃縮，最後藉著管柱層析法純化（二氣甲烷/甲醇= 10/1)，得 到想要的產物（500毫克，33%)。β NMR (300兆赫茲，d- _ CDC13) 1.60 (s, 9H), 3.46 (dd, 4H), 3.78 (dd, 4H), 6.99 (m, 2H)，7.37 (dd, 1H), 8.33 (d，1H)。
步驟B 將經過純化的產物（500毫克，1.79毫莫耳）與4N HC1/二哼 烷（1 5毫升）一起攪拌30分鐘》蒸發溶劑，產生多HC1-鹽形 式的粗製之胺（465毫克），在步驟C中直接使用，不需任何 、 進一步的純化。1H NMR (300 兆赫茲，（16-01430)3.38(1^，-4Η), 4.81. (m, 4H), 7.34 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.55 (d，1H)。
步騾C 將得自步驟B的粗製物質（370毫克，1.48毫莫耳）懸浮於 二氣甲烷（20毫升）中。在加入二異丙基乙胺（2.6毫升，14.8 毫莫耳）、3-硝基水楊酸（406毫克，2.22毫莫耳）和PyBrOP (1.21克’ 2.59毫莫耳）之後，在室溫下攪拌該;昆合物過夜， 隨後將其倒.入1N氫氧化鈉（50毫升）中》以二氯甲烷（2 X 50 毫升）萃取，以便移除任何的PyBrOP產物》然後以3N HCM 小心地將液相酸化（pH大約4-5)，並以二氣甲烷（3 X 50毫升） -225 -本紙張尺度適用+國8家標率(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 _______ 五、發明説明（220 ) " " ~~~ 萃取。w合奴性萃取的有機層，覆以硫酸納脫水，在真办 中濃縮’並藉著管柱層析法純化（二氯曱烷/甲醇=1〇/1)得到 想要的產物（330毫克，65%)。
LCMS計算值：344.卜實驗值：（m+1)+345.1 步驟D 將連二亞硫酸鈉（1.05克）溶解於水（3_0毫升）中，產生15N 的溶液。加入二咩烷（3·〇毫升），接著注射濃氫氧化銨（〇.6〇 毛升產生1_〇Ν的丨辰度）。在加入硝基-化合物（1〇〇毫克， 0.29宅莫耳）之後’擾掉該反應混合物ο」小時。接著，移除 溶劑，並將殘餘物懸浮於二氯甲烷/甲醇（1〇/1)中。通過砂藥 土過濾’移除大部份的鹽類。最後藉著管柱層析法純化（二 氯曱烷/曱醇=5/1)，產生想要的產物（68毫克，75〇/〇)。 LCMS計算值：314.14，實驗值：（Μ+1)+315·1 製備實♦丨100
步驟A 將4-溴吡啶鹽酸鹽（3.〇克，15.4毫莫耳）溶解於水（i5毫升） 中。在加入N-苄基六氫吡畊（14.8毫升，85.〇毫莫耳）=5〇〇 -226 -
1316930 A7 _ B7___ 五、發明説明（221 ) 毫克硫酸銅之後，將反應混合物加熱至丨40 °C過夜。以乙 醚（5 X 75毫升）萃取所得的產物’覆以硫酸鈉脫水並濃縮。 最後藉著管柱層析法純化（二氣甲烷/甲醇/NH4OH= 1〇/1/ο,ι) ’產生想要的產物（2,丨6克，55%)。'H NMR (300兆赫茲， d-CDClj) 2.68 (dd, 4H), 3.45 (dd, 4H), 6.76 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 8.38 (d, 2H)。
步驟B 將得自步驟A之芊胺（2.16克，8.54毫莫耳）、甲酸銨（2.71 克’ 43.0毫莫耳）和Pd(C) (10%，1.0克）懸浮於甲醇（50毫升） 中’並迴流3小時》濾掉鈀，並濃縮濾液。在步驟C中使用 .充份純的產物，不需任何進一步的純化》4 NMR (300兆 赫茲，d-CDCl3) 2.48 (bs，1H)，3.13 (dd，4H)，3.41 (dd，4H)， 7.78 (d，2H)，8.39 (d, 2H)。
步驟C 將得自·步驟B的粗製物質（1.15克，7.06毫莫耳）溶解於二 氣甲烷（50毫升）中。在加入二異丙基乙胺（4.7毫升，42.4毫 莫耳）、3-硝基水楊酸（1.94克，丨0.6毫莫耳）和PyBrOP (5.78 克’ 12.3毫莫耳）之後，在室溫下攪拌所得的混合物過夜， 然後倒入1N氩氧化鈉（3〇〇毫升）中。以二氣甲烷（2 X 1.00毫 升）萃取’移除所有的pyBrOP產物。以3N HC丨小心地酸化 液相至pH約5-6 ’並以二氣甲烷（3 X 1 〇〇毫升）萃取。混合中 性萃取的有機層，覆以硫酸鈉脫水，濃縮，最後藉著管柱 層析法純化（二氣甲烷/甲醇/ΝΗ4ΟΗ=10Π/0.1)，產生想要的 產物（850毫克，37%，2個步驟）。 -227 本紙蒗尺度適用中画8家揉準(CNS) Α4規格(210X297公;St) 1316930 A7 B7 五、發明説明（222
步驟D 將得自步驟C之硝基-化合物（850毫克，2.59毫莫耳）溶解 於甲醇（40毫升）中，並在氫氣壓下與10% Pd/C—起攪拌過 夜。通過矽藻土過濾該反應混合物，並以曱醇徹底沖洗。 最後，在真空中濃縮滤液，並藉著管柱層析法純化（二氯甲 烷/甲醇/NH4OH=10/1/0.1)，產生想要的產物（650克，84%) 。4 NMR (300兆赫茲，d6-DMSO) 3.40-3.75 (bm，8H)，6.49 (dd，1H)，6.76 (m，2H)，6.93 (d，2H)，8.28 (d，2H)。 製備實例101
Bn- NH H V^_/N、Bn + O Br . C〇2CH2CH3步！ ΒπΆ ^Ν'Βπ 步驟2 ：H2CH3
HN 步驟1 在圓底燒瓶中混合N，N'-二苄基-乙烷-1，2-二胺（20毫升， 0.0813莫耳）、三乙胺（22.66毫升，0.1626莫耳）和苯（1〇〇毫 升）。逐滴加入在苯（50毫升）中之2,3-二溴-丙酸乙酯（11.82 毫升，0.0813莫耳）的溶液。迴流該溶液過夜，並藉著tLC 監視（20%醋酸乙酯/己烷）。將該反應冷卻至室溫，然後過 濾並以苯沖洗。濃縮濾液，然後藉著管柱層析法純化（15 〇/〇 醋酸乙酯/己烷）。分離出油狀的產物（25.42克，0.0752莫耳 ’ 92%)。MS :計算值：338.2〇，實驗值：339.2 NMR (300 兆赫茲，CDCI3) 1.23 (t, 3H)，2.48 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.73 (m5 1H), 3.07 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.42 228 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(2i〇X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（223 ) (d, IH), 3.56 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), Ί.21 (m, 10H)。 步驟2 在帕爾振盪試管中’混合酯（25 43克，〇 〇75莫耳）和甲醇 (1 25受升）。以氫氣吹掃該試管，並加入鈀催化劑（5%在碳 上’ 2.5克广在氩氣壓下振盪該系統過夜。TLC (20%醋酸 乙酿/己燒）指出反應已完成。通過矽藻土墊過濾該反應混 合物’並以甲醇沖洗β濃縮濾液並分離固體狀之產物（丨丨7 克，0.074莫耳，98%)。 MS.計算值：158.U，實驗值：1592 jNMR (300兆赫茲 * CDClj) 1.27 (t, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H)，3_43 (dd，1H)，4.18 (m, 2H)。 盤_備實例丨02
在圓底燒瓶中混合六氫吡畊-2-羧酸乙酯（3_11克，0.0197 莫耳）、二異丙基乙胺（515毫升，〇 〇296莫耳）和二氣甲烷 (200毫升）。在室溫下攪拌，同時逐滴加入在二氣甲烷（2〇 毫升）中之N，N -二甲基胺甲酿氣（〖‘81毫升，0.0197莫耳）的 落液。攪拌該反應I小時。隨後濃縮該反應，並進行下一 個步驟，不需進一步純化（9 9 %產量）a MS :計算值：229.14.，實驗值：230.1 本紙蒗尺度適用中國困家#準(CNS> A4規格(210X297公釐） 1316930 A7 ~~~---------B7____；____ 五、發明説明（224 ) NMR (300兆赫茲，CDCl3) 13〇 (t，3H)，2.85 (s，6Η)，3:1〇 (m，3H)，3.31 (m，2H)，3.60 (m，2H)，4.21 (q，2H)。 製備實例103-丨04 依據實例102描述的程序，使用所示的市售之氯化物， 以及得自製備實例101的六氫吡畊-2-叛酸乙酯’製備在，下 表中列舉的產物。 實例 "氯化物 產物 1. 產量（％) 2. (Μ+1)+ 103 0h〇 0 \^ΝΗ 1. 99% 2. 237.1 104 — il % 0 \^ΝΗ 1. 62% 2. 253.1 l— u τ»·· 1 — ----- ,J,
步驟1 在圓底燒瓶中，混合3-硝基水楊酸（3.61克，0.0197莫耳) 、DCC (2.03克’ 0.0099毫莫耳）和醋酸乙酯（130毫升），並 攪拌1 5分鐘。加入4-二甲基胺甲醯基-六氫吡畊_2-羧酸乙酿 (4 ·5 1克’ 〇. 〇 197莫耳）’並攪拌該反應72小時。濃縮該反應 -230 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（225 ) 浥合物，然後溶解於二氣甲烷中。以0. 1 N氩氧化鈉沖洗有 璣相一次。以二氣甲烷反萃取液相一次。酸化液相’並以 醋酸乙酯沖洗三次。濃縮液相，益藉著管柱層析法純化 (5% 甲醇/DCM)。 :計算值：394.15，實驗值：395.0 NMR (300 兆赫茲，CDC13) 1.32 (t, 3H)，2.86 (m，7H)， 3·1·5 (m, 1Η), 3.51 (m, 4H), 4.24 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 10.86 (bs, 1H) 〇 在圓底燒瓶中’混合4-二甲基胺甲醯基-1 -(2-羥基-3-硝 基-苄醯基）-六氩吡啡-2-羧酸乙酯（〇.8〇克’ 0.002莫耳）和曱 醉（50毫升）。以氬氣吹掃該系統。在該溶液中加入5%披鈀 木炭（约100毫克）。以氫氣吹掃該燒瓶，-並擾拌過夜。通過 矽藻土墊過濾該反應，並以甲醇沖洗。濃縮該物質，然後 藉著管柱層析法純化（6%甲醇/DCM)。分離產物（〇·74克， 0.002莫耳，100%)。 MS :計算值：364.丨7，實驗值：3,65.1 NMR (300兆赫茲，CDC13) 1.27 (t，3H)，2.85 (m，18 (iH)，3.45 (m，3H)，4.19 (m，3H)，3.90 (m，3H)。 步驟3 將i-(3·胺基-2-羥基-笮醯基）-4-二f基胺甲醯基-六氩岐 α丼-2-羧酸乙酯（0.74克，0.002莫耳）懸浮於二》号烷（丨〇毫升） 和水（10毫升）中。加入氩’氧化鋰（0.26克，0.006[莫耳），並 攪拌該混合物2小時。以3Ν HC丨酸化該溶液至ρΗ=6，然後 231 - 本紙浪尺度適用辛國理家揉準(CNS) Α4規格(210 X 297公着） 1316930 A7 B7 五、發明説明（226 以丁醇萃取。混合萃取物’覆以硫酸鈉脫水並濃縮。 MS :計算值：336.14，實驗值：337.1 ’H NMR (300兆赫茲，CD3OD) 2.86 (m，7H)，3·23 (m，3H) 3.54 (m，3H)，6.92 (m, 2H)，7.23 (m，1H) » 製備實例106-丨07 3- 依據實例1〇1 2 3 4 5描述的程序，使用由製備實例指示的胺和 實例 苯胺 產物 106 1 03 "'Ο ^ 1 07 1 04 〇 C\〇2H 製備實例108 1 ·產量（％ ) 2. (M+l)+
Note 1, 91% 2, 未觀察 3, 在步驟2中使用 阮内錄
HO
N〇2 +
-232 -
1 24% 2 2.360.0 3 3 ·關於步驟1使用 4 在DCM中的. 5
PyBrop/DlEA 1316930 A7 B7
五、發明説明（227
步驟A 將3-硝基水楊酸（1.〇克，5 5毫莫耳）溶解於醋酸乙酯（2〇毫 升）中。加入1，3-二環己基碳化二醯亞胺（〇 568克，28毫莫 耳）.’並擾掉该混合物大約1 〇分鐘，再冷卻至〇。在這段 期間内形成沉澱。加入氮雜環丁烷（〇·39毫升，5,8毫莫耳） ’並攪拌該反應過夜，容許加溫至室溫。隨後將該反應冷 卻至0°C，並過濾。以冰冷的醋酸乙酯沖洗收集到的固體 。濃縮濾.液，並藉著管柱層析法純化（80%，EtOAc/己烷）， 得到產物（476毫克，39.0%)。 4 NMR (300兆赫茲，CDC13)6 2.40 (m，2H)，4.38 (m，4H)， 6-97 (m，lH)，7.62 (d，1H)，8.12 (d，1H)，12.88 (m，1H) ppm。
步驟B
將得自製備實例32，步驟a之硝基化合物（0.48克，2.1毫 莫耳）溶解於甲醇（25毫升）中，並在氫氣壓下與10% Pd/C — 起攪拌過夜。通過矽藻土過濾該反應混合物，在真空中濃 縮濾液，得到產物（344毫克，90%)。4 NMR (300兆赫茲， CDC13) δ 2.52 (m, 2H), 4.57 (bs, 4H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (m, 2H)，12.71 (bs，1H) ppm。 製備膏例109
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公董) 1316930 A7 B7 五、發明説明（228 ) 基本上以與在上個製備實例108中之描述相同的方式 獲得嗎〇林-胺產物。 製例110 Η
ΝΗ
CI^N
將六氫吡畊（4.9克，0.057莫耳）溶解於二氯甲烷（1〇〇毫升） 中。在室溫下，將Ν，Ν·-二甲基胺甲醯氯（1,〇毫升，〇.〇11莫 耳）逐滴加至該溶液中。攪拌該反應丨小時。隨後加入1Ν氫 氧化鉀（200毫升）。分離出層次，並以二氯甲烷萃取液層三 次。混合有機溶離份’並覆以硫酸鈉脫水。過濾並濃縮， 得到油狀之產物’不需進一步純化（丨·丨6克，13%)。 HNMR(CDCl3，3 00兆赫茲）1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2·86 (m，4Η)，3_20 (m，4Η)。 MS :計算值：157.12，實驗值：158」。 製備實例111
HN
wNH 01 〇2 〇
將六氫P比啩（4.9克’ 〇,〇57莫耳）溶解於1N HC1 (100毫升） 中。在室溫下’將在乙腈（25毫升）中之苯磺醯氯（1.45毫升 ，0.011莫耳）的溶液逐滴加至該溶液中。攪拌該反應3〇分 鐘。隨後以醋酸乙酯萃取該反應兩次。然後以以氫氧化卸 使該溶液變成鹼性，並以二氯甲烷萃取三次。混合二氯甲 本紙張尺T關家料(CNS) A4規格 -234 - 1316930 A7 B7
烷溶離份，並覆以硫酸鎂脫水。過濾並濃縮， 產物，不需進一步純化（1.22克，9.4°/〇)。 (m，3H)， NMR (CDC13，300 兆赫茲）2.94 (m，8H), 7.56 7.76 (m，2H)。 - MS :計算值：226.08，實驗值：227.1。 製備實例112
X
將六氫吡啡（4.9克’ 0.057莫耳）溶解於二氯曱烷（100毫升） 中。在室溫下’將曱燒績酿氯（0_85毫升，0.011莫耳）逐滴 加至該溶液中。攪拌該反應3 0分鐘。隨後加入1N氫氧化#甲 (200毫升）。分離出層次’並以二氯甲烷萃取液層三次。混 合有機溶離份，並覆以硫酸鈉脫水。過濾並濃縮，得到油 狀之產物，不需進一步純化（1.07克，11%)。 iH NMR (CDC13，3 00兆赫茲）1.75 (s，1H)，2.78 (s，3H)，2.97 (m，4H)，3.20 (m，4H)。 MS :計算值：164.06，實驗值：165,1。 製備實例113
步驟A 將Boc-六氫吡畊（3.0克，0.0161莫耳）溶解於二氯甲燒（1〇〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（230 ) 毫升）中。在室溫下，將異氰酸丙酯（丨.51毫升，〇.〇1 61莫耳） 加至該溶液中。攪拌該反應過夜。隨後以1N氫氧化_ (2〇〇 毫升）稀釋該反應，並以二氯曱烷萃取六次。混合有機容離 份’並覆以硫酸鎂脫水。過濾並濃縮’得到固體狀之產物。 步驟 將上個步驟A之產物溶解於30%的三氟乙酸/二氯甲燒溶 液中’並攪拌過夜。隨後在該反應中加入1N氫氧化却的溶 液（200毫升）^以二氯甲烷萃取液層，總共六次。混合有機 溶離份，並覆以硫酸納脫水。過滤並濃縮，得到產物（1 3 7 克，50%)。 NMR (CDC13，300 兆赫茲）0.92 (t，3H), 1.52 (m，2H)， 2.89 (m, 4H), 3.01 (s, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 4.61 (bs, 1H) 〇 MS :計算值：171.14，實驗值：172.0。 製備實例114
將六氫吡畊（4.9克，0_〇569莫耳）溶解於IN HC1 (70毫升） 中。在室溫下，將在乙腈（25毫升）中之氯曱酸苯酯〇 43毫 升’ 0.0114莫耳）的溶液逐滴加至該溶液中。攪拌該反應3〇 分紅。Ik後以醋酸乙酯萃取該反應兩次。利用1N氫氧化鉀 使該溶液成為鹼性’並以二氯曱烷萃取三次。混合二氯甲 本紙張尺度適财® ®家標+(UNS) A4规格(210><297公董) 1316930 A7 B7 五、發明説明（231 ) 烷溶離份，並覆以硫酸鎂脫水。過濾並濃縮’得到固體狀 之產物，不需進一步純化（2.12克’ 18%)。 'H NMR (CDC13，300 兆赫茲）1.78 (s，1H), 2.91 (m，4H)， 3.59 (m，4H)，7.11 (2H)，7.19 (m，1H)，7.36 (m，2H)。 MS :計算值：206.24，實驗值：207.1。 ' 劁備眚例115-1 Π 依據實例112描述的程序，使用所示的市售之氯甲酸酯 和六氫吡畊，製備在下表中列舉的產物。 實例 " - -1 1 Ϊ甲酸酯 產物 1-產量 (%) 2. (M+1)+ 115 = aa. - -tr[ - 〇 Cl人0〆 0 广Ν义Ό〆 1. 54% 2. 144.9 116 0 c丨人 0 1. 17% 2. 173.0 117 〇Λ〇Λ 0 j 人。人 HN^J 1. 69% 2. 173.0 Μ備實例1 1 8
BocN^^ · 〇NH
Ο Cl-^-Ph
1步驟A 2.步驟B -237 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明 _>«·--- 232
步驟A 將Boc-六氫吡畊（3.01克，0.0161莫耳）連同二異丙基乙胺 (5.61毫升，0.0322莫耳）一起溶解於二氯甲烷（1〇〇毫升）中。 在室溫下，將苯曱醯氯（1.87毫升，0.0161莫耳）逐滴加至該 溶液中。攪拌該反應數小時。隨後濃縮該反應，並藉著管 柱層析法純化產物（10% MeOH/DCM)。分離出固體狀之 Boc-經保護的產物（5.21克）。 !Η NMR(CDC13，300兆赫茲）1,47 (s，9H)，3.45 (m，8H)，7.41 (m，5H)。 MS :計算值：290.16，實驗值：290.8。
步驟B 將得自上個步驟A之產物溶解於50%三氟乙酸/二氯甲境 的溶液中’並攪拌過夜。隨後以1N氫氧化鉀（200毫升）稀^ ?亥反應’並分離有機層。然後以二氣甲燒萃取液相六次。 混合有機溶離份，並覆以硫酸鎂脫水《過滤並濃縮，得到 產物（2.93克）。 ’H NMR (CDC13，300 兆赫茲）1.92 (s，iH), 2.87 (m，4H) 3.52 (m，4H)，7.39 (s，5H) 〇 ’ MS :計算值：190.11，實驗值：191.1。
製備實例n Q
裝 訂
bocN〇nh Ο , u / Cl一S—N η \ Ο 、
1.步驟A 2·步驟B -238 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 _____B7 五、發明説明（233 )
步驟A 將Boc-六氫吡畊（3.0克，0.0161莫耳）連同二異丙基乙胺 (3.1毫升’ 0.01 77莫耳）一起溶解於二氯甲烷（100毫升）中。 在室溫下’將N，N’-二甲基胺磺醯氯（1.73毫补’ 0.0161莫耳） 逐滴加至該溶液中《攪拌該反應數小時，隨後以水（10Q毫 升）稀釋該反應。分離出層次，並以二氯甲烷萃取液層六次 。&合有機溶離份’並覆以硫酸錢脫水。過滤並濃縮，得 到固體狀之產物，不需進一步純化（4.53克）。 NMR (CDC13 ’ 300兆赫茲）1.47 (s，9Η), 2.84 (s，6Η)，3.21 (m, 4H)，3.48 (m，4H)。 :計算值：293.14，實驗值：194.1 (M-B〇c)+。
步驟B 將得自上個步驟A之產物溶解於3〇〇/。三氟乙酸/二氣曱烷 的溶液中，並攪拌過夜。隨後以水稀釋該反應，並使用1N 氫氧化鉀，使液層成為弱鹼性的。以二氯甲烷萃取液層’ 總共七次。混合有機溶離份，並覆以硫酸鋼脫水。過滤並 ^辰縮’得到產物（2.96克）。 *H NMR (CDC13，300兆赫茲）2.03 (s，1H)，2.83 (s，6H)，2.92 (m，4H)，3.23 (m，4H)。
Ms ··計算值：193.09，實驗值：194.1。 製備實例120
步.驟A 0 o2n
OH +
-239 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 χ 297公釐) 1316930
發明説明 基本上以與在製備實例1〇5，步驟！中之 以-硝基苯曱酸代替3·硝基水楊酸，製；甲基Ξ產: o2n
在室溫下，將得自上個步驟a之甲基酯（1·79克，61毫莫 耳）溶解於二吟烷/水（20毫升/15毫升）中。將氫氧化鋰（〇258 克，6.2毫莫耳）加至該溶液中。在數小時之後，加入更多 的氫氧化鋰（0.128克，3.0毫莫耳），並攪拌該反應另外卜】、 時。隨後濃縮該反應’然後溶解於水中。以***萃取該溶 液兩次。然後酸化液相，並以醋酸乙酯萃取三次。然後將 有機溶離份覆以硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。藉著管柱層析 法分離產物（95% EtOAc/己烷，0.05% HOAc)，得到產物 (1.66克，98%)。
NMR (300兆赫茲 ’ CDC13) 1.49 (m, 2H)，1.68 (m，1H)，1.82 (m， 2H), 2.44 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (m，1H), 8.32 (m, 2H), 10.04 (bs, lHppm)。 步驟C
將硝基-化合物溶解於過量的甲醇（2〇毫升）中，並以一層 氬氣覆蓋。加入5%披銳木炭（催化用的）’並在燒瓶中附加氫 氣球。在真空下清除系統的氣壓，炎以氫置換。重覆該步驟 -240 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公董） 1316930 A7
1316930 A7 B7 五、發明説明（236 ) 製備實例124
混合3-硝基水楊酸（500毫克’ 2·7毫莫耳）、丨，3-二環己基 碳化二醯亞胺（DCC)(563毫克）和醋酸乙酯（1〇毫升），並攪 拌1〇力釦。加入（R)_㈠·2_吡咯啶甲醇（〇·27毫升），並在室溫 下攪拌所得的懸浮液過夜。過濾固體，並濃縮濾液，直接 純化或以IN NaOH沖洗。酸化液相，並以Et〇Ac萃取。將所 有機相覆以無水的MgS〇4脫水，過濾並在真空中濃縮。 藉著製備板層析法純化殘餘物（矽膠，5% Me〇H/CH2Cl2，以 AcOH飽和），得到想要的化合物（338毫克，46%，mh+=267)。 步驟B
裝 訂
線 在氫氣壓下’將得自上個步驟A之產物與Pd/C —起 攪拌過夜。通過矽藻土過濾該反應混合物，在真空令濃縮 滤液’並藉著管柱層析法純化所得的殘餘物（矽膠，4%
MeOH/CH2Cl2，以 ΝΗ4ΟΗ飽和），得到產物（129 毫克，43〇/。 ，ΜΗ+=237)。
製備實例125-〗4S 依據在製備實例124中描述的程序，但使用市售的胺或 由製備實例指定之胺，以及3_硝基水楊酸，獲得在下 的產物。 -242 -
I紙張尺度t目Η家料(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（237 ) 實 例 胺 市售/得自下 列製備實例 產物 1. 產量 (%) 2. (Μ+1)+ 125 發H2 1. 37% 2. 298.1 126 〇— WNH O-v^OH \) 〇H 1. 31% 2. 310.1 127 °^Oh 發2 1. 68% 2. 294.1 128 Cl k/NH 1. 54% 2. 365.9 129 .0〇 -1---- 。又 Ο^Ρ^ΝΗ2 、飞。OH 1. 45% .2. 316.1 130 110 發2 1. 59% 2. 293.1 131 111 1 發Η2 1. 32% 2. 362.0 -243 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（238 ) 132 114 Ρ / °卜〇於 1. 36% 2. 342.0 133 112 ---- 1 - ^〇^ΝΗ2 1. 65% 2. 300.0 134 乂 Oh 孜Η2 1. 48% 2. 321.1 135 1. 50% 2. 300.1 136 N V.NH 1. 56% 2. 299.2 137 138 115 發Η2 1. 79% 2. 280.1 116 ΝΗ2 、OH 1. 64% 2. 307.1 139 〇χ> 發H2 1. 73% 2. 304.2 140 〇^〇ΝΗ 。乂 〇J^NH2 OH 1. 34% 2. 264.0 -244 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（239 )
丨142 113 ,〇 枚H2 1. 91% 2. 307.1 143 118. 孓〇發H2 1. 9.0% 2. 326.0 144 '119 1. 42% 2. 329.0 145 1 、〇發2 1. 6.5% 2. 236.1 製備實例146
步驟A 在20分鐘内，將以丁1^(8毫升）稀釋的？111^§81'(3.5毫升， 3.0 Μ在THF中）逐滴加至在0°C下，在THF (5毫升）中之甲苯 -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1316930 A 7 ___B7_ ______ 五、發明説明（24〇 ) 磺醯基氮丙啶[J. Am. Chem. Soc. 1998，120, 6S44-6845](0.5 克’ 2.1毫莫耳）和Cu(acac)2 (55毫克，0.2 ί毫莫耳）的溶液中 。容許將所得的溶液逐漸加溫至室溫，並攪拌1 2小時。加 入飽和含水的NH4C1 (5毫升），並以Et20 (3 X 15毫升）萃取 該混合物。混合有機層，以鹽水（1 x 1 〇毫升）沖洗，脫水 (MgS〇4)並在減低的壓力下濃縮。藉著製備TLC純化粗製的 殘餘物，以己烷/EtOAc (4:1)洗脫，得到0.57克（86%產量）的 固體。將經過純化的甲笨磺醯胺直接帶到下一個步驟中。
步驟B 將鈉（0.40克，17.4毫莫耳）加至在-78下，在NH3 (20毫 升）中之甲笨磺醯胺（0.55克，1.75毫莫耳）的溶液中。在-783C 下攪拌所得的溶液2小時，然後以固體NH4C1處理該混合物' ’並容許加溫至室溫。一旦將NH3煮沸，便使混合物在水 (10毫升）和CH^CU (10毫升）之間分溶。分離出層次，並以-CH2C12 (? X 1〇毫升）萃取液層。混合有機層，脫水（Na2s〇4) ，並在減低的壓力下濃縮成大約20毫升之體積。加入在二 呤烷中的4N HC1 (5毫升）’並攪拌該混合物5分鐘。在減低 的壓力下濃縮該混合物，並使所得的粗製殘餘物從 Et0H/Et20中再結晶’得到0·30克（87%產量）的固體。 製備會依丨丨47- 156.10 依據在製備實例1 46中陳述的程序，但使用必要的甲笨 磺基氮丙啶’以及在下表中列舉的格利雅試劑，獲得下列 的消旋胺鹽酸鹽產物。 -246 - 本紙張尺度適用中國8家揉準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（241 ) 製備 實例 甲苯磺基 氮丙燒 格利雅 試劑 胺鹽 酸鹽 1.產量（％) 147 148 <^NTs ί MeMgBr 〇Γ n^vNH2-HCI 1. 19% 〇^NTs EiMgBr 〇Γ 1. 56% , 149 〇NTs n-PrMgBr cr" n^vNH2'HCI 1. 70% 150 <Q>Ts /-PrMgCI v^NH2_HCI 1. 41% 151 CENT'S BnMgC! 1. 61% 152 MeMgBr rr "Nhb.HCI 1. 61% 153 C>ts EtMgBr 1. 66% 154 〇^nts n-PrMgBr CT" ^^vnh2hci 1. 80% 155 (^^NTs /-PrMgBr ^/，,NH2-HCI 1. 27% 156 C>Ts BnMgCI Q^O 1. 79% -247 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（242 ) 156.1 Cbms MgB「 ό u h2n ^ 52% 156.2 [^J：NTs MgBr ό h2n"0 ό 49% 156.3 tsn!^" 61% 156.4 TsN^ 57% 156.5 TsN'^^ -----U-- Ηχ〇 64% 156.6 Tsf/X n H2NXX> 64% 156.7 Tsn0\ ηΛΧ> 45% 156.8 TsnA 呦人^〇 23% 156.9 TsNiL J〇> MgBr^^ ,ΛΧ> 40% 156.10 TsN^i HzN 人/ 15% -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、 發明説明 243 )
製備實例156.11
步驟C
異構物A
cih.h2n ^—— 異構物B
步驟A 裝 將乙胺（120微升）、R-扁桃酸（164毫克）、DCC (213毫克） 和DMAP (8.8毫克）加至在CH2C12 (1〇毫升）中、得自製備實 例148之胺（11 8毫克）的溶液中，並攪拌4〇小時。以ch2C12 稀釋該混合物，並以飽和的氯化銨沖洗，覆以Na2S〇4脫水 ，過濾並在真空中濃縮。藉著製備板層析法純化粗製的物 質（己烷/EtOAc4:l)，得到兩種異構物（A，86毫克，45%)(b ’ 90毫克，48%)。
兔驟B 將6M Ηβ〇4 (5毫升）加至在二喝燒（5毫升）中、得自上述 的異構物Β (90毫克）中。將孩反應加熱至8〇t>c整個週末。 加入2M NaOH，鹼化該反應，並以醚萃取。以鹽水沖洗醚 層，覆以NaJCU脫水，過濾並在真空中濃縮。在二噚烷中 -249 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱〉 訂
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（244 ) 的4N HC1中攪拌該殘餘物30分鐘，在真空中濃縮，並在 EtOH/***中再結晶’得到55毫克的產物（98〇/。）。
步驟C 依據在上個步驟B中陳述的程序，使異構物A (86毫克）反 應，得到胺鹽。 製備實例156 19
依據製備實例2 ’步驟B，還原上述的硝基化合物。 i備實例156. η
νη2 nhso2ch3 將TEA (2.91毫升）加至在0°c下、在CH2C12 (30毫升）中之 1,2-苯二胺（1.5克）的溶液中，接著逐滴加入MeS02Cl (1.07 毫升）。容許將該混合物加溫至室溫，並攪拌過夜。加入 1M HC1 ’並分離層次。以固體NaOH將液層調整到PH=11， 以CHKl2萃取。然後利用3N HC1中和驗化的液層，並以 CHf!2萃取，利用Na2S〇4脫水，過濾並在真空中濃縮，得 到1.8克的產物（71%)。 製備實例156.14
NH2 -250 - NHS02Ph 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（245 ) -- 使用在製備實例156.13中陵诚的菸良 ,m 甲I果述的％序，但使用Phs〇2C1製 備上述的化合物。 製備實例156. Μ
依據類似在製備實例2，步驟Β中的程序，還原硝基化合 物。 篁備實例156.1 ή
步驟A 依據在製備實例2 ’步驟A中陳述的程序，還原上述已知 的酸（410 毫克）(J· Med_ Chem. 1996, 34, 4654)，得到 380 毫
克的油（80%)。 步驟B 依據在製備實例2 ’步驟B中陳述的程序，使得自上述的
-251 - 本紙張尺度巾® ®家純CNS) A4規格(21QX297公釐） 1316930 A7 ___ B7 五、發明説明（246 )
步驟A 在室溫下將羥胺鹽酸鹽（214毫克）加至在EtOH/水（3:1，4 毫升）中之酮（500毫克）的溶液中，接著加入NaOH，得到非 均質的混合物。該反應尚未完成，所以加入另一當量的經 胺鹽酸鹽，並迴流過夜。將該反應冷卻至〇 ，並以3 N HC1處理，再以CHaCl2萃取’以鹽水沖洗，覆以^2804脫 水，過濾並在真空中濃縮，得到500毫克的產物（92%)。
步驟B 將LiAlH4 (266毫克）分批加至在0°C下、在THF (5毫升）中 之肟（300毫克）的溶液中。在室溫下攪拌該非均質的溶液14 小時’然後迴流8小時。將該溶液冷卻至〇它，並將水、2M NaOH、水和***加至該反應中。通過矽藻土墊過濾該混 合物。以3 N H C1處理滤液。將液層冷卻至〇 ,以n a Ο Η小 球鹼化，並以***萃取。將醚層覆以MgSC^脫水，過濾並 在真空中濃縮，得·到產物（143毫克，69%)。 製備實例156.is
-252 - 本紙張尺度適用中國國家標準((：1(18> A4規格(21〇X297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（247 )
步騾A 以DMF (0.9毫升）和草醯氣（21毫升）處理在冰水浴中冷卻 、在CH2C丨2 (120毫升）中的甲氧乙酸（14毫升）。在室溫下攪 拌過夜之後，在真空中濃縮該混合物，並再度溶解於 CHKl2 (120毫升）中。加入化甲基_N_甲氧基胺（2〇克），並在 室溫下攪拌該混合物過夜。過滤並在真空中濃縮’得到想 要的醯胺（21克，89%)。
步驟B 將2-嘧吩基鋰的溶液（1]^在丁1^中，2.；15毫升）加至在-78它 下、在THF (5毫升）中、上述之醯胺（26〇毫克）的溶液中。 在-78°C下攪拌該溶液2小時’並加溫至_2(TC，維持額外的 2小時。以飽和的氯化銨使該反應中止，並以CH2C12萃取， 以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4脫水，過濾並在真空中濃縮，得 到250毫克的產物（82%)。
步驟C 經由在製備實例156.17，步驟A和B中陳述的程序，使得 自上述的酮（250毫克）反應，產生176毫克的胺（79%)。 製備實例156.19
步驟A 將正-丁基鋰（2.5M在己烷中。5毫升）加至在_1(rc下 在 -253 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇 X 297公釐) 1316930 A7
***(20¾升)中〈夂氯。塞吩(1 16毫升)的溶液中 攪刪液20分鐘之後，逐滴加入在乙魅(2〇毫升)中之丙 酸：（0.8 2毫升），並，)县，障从|，w 、 、、 』龙地加溫至罜溫。以飽和的氯化銨使 孩反應中止，並以CH2Cl2萃取，以鹽水沖洗，覆以Na2S〇4
脫水’過滤並在真空中濃縮’得到1.37克的產物(62%)。 步驟B ^由在I備貝例75.75，步驟B和C中陳述的程序，使得 自上個步驟Α之醇反應，得到胺。 製備實例156 90
步驟A 在20分鐘内，將在THF 〇〇毫升）中之2_溴嘧吩（145毫升） 逐滴加至在0°C下、在THF (15毫升）中之鎂金屬（36〇毫克）的 溶液中。將該溶液加溫至室溫3小時’再度冷卻至〇χ：，然 後經由注射筒逐滴加入在***（3〇毫升）中之環丙基乙腈（1 克）的溶液，容許加溫至室溫，並攪拌過夜。加入3M HC1 ’並以CH2Ch沖洗，以NaOH小球將液層鹼化，並以***萃 取’以NazSCU脫水，過濾並在真空中濃縮，得到625克的 產物（68%)。
步驟B 經由在製備實例156.17 ’步驟A中陳述的程序，使該酮反 254 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1316930 A7 B7 五、發明説明（249 ) 應，得到柄。 步驟c 經由在製備實例156.17，步驟B中陳述的程序’使得自上 述的防反應，得到胺。 製備實例156.21
步驟A
將無水吡啶（1.3.5毫升）加至在〇°C下、在CH2C12中之 CH30NHCH3.HC1 (780毫克）和醯基氣（1克）的溶液中，得到 非均質的混合物。將該溶液加溫至室溫，並攪;拌過夜。在該 反應中加入1M HC1，並分離有機層，以鹽水沖洗，利用 Na2S04脫水，過濾並在真空中濃縮，得到1克的產物（85%)。 步驟B 將第三-丁基鋰（1.7M在戊烷中，9毫升）逐滴加至在-78°C 下、在***（5毫升）中之EtI (641微升）的溶液中。將該混合 物加溫至室溫1小時，冷卻至_78〇c，在此處加入在THF (4 毫升）中、得自步驟A的醯胺（1克），並容許加溫至〇°C 2小時 。在該反應中加入1M HC1，並以CH2Cl2萃取，以鹽水沖洗 ’利用Na2S〇4脫水，過濾並在真空中濃縮，得到500毫克 -255 - 國家標準(CNS) A4規格(⑽導公釐） 裝 訂
線 1316930 A7 B7 250 五、發明説明 的產物（63 %)。
步驟C 將硼氫化鈉（363毫克）分批加至在0°C下、在THF/水（1〇:1 ’ 20毫升）中之酮（8〇〇毫克）的溶液中。在〇。<3下攪拌該溶液 2小時。在真空中濃縮該混合物，將殘餘物溶解於Ch2C12中 ’以IN NaOH和鹽水沖洗’利用Na2S04脫水，過濾並在真 空中濃縮，得到560毫克的產物（69%)。
步驟D 經由在製備實例75.75，步驟B和C中陳述的程序，使得 自上述的醇反應，得到胺（]76毫克，59%)。 製備實例156.22
兔驟A 以PhMgB.r (I4毫莫耳）處理在〇t：下、在EtzO (5〇毫升）中 的環丙基乙腈（12毫莫耳），並在〇。〇下攪拌該混合物2小時 ’然後在室溫下過夜’加入氫氯酸（3 M)，並隨後攪拌額外 的12小時以CK^Cl2萃取該混合物，以鹽水沖洗，覆以 -256 -
1316930 A7 B7 五、發明説明（251 )
Na2S04脫水，過濾並在真空φ、、曲
7 0%) 步驟B ，观、。 “中导到想要的酮(L34克 依據在製備實例156.20，步阱β j八丄 胺 。 驟恥口。中陳述的程序，製備 ^ΛΜ156^23 η2ν
陳述的程序，製備 上述 使用在WO專利出版物98/1 1064中 的胺。 盤備實你μ s 7
步驟A Η
NO, ο νη2
步驟A
Ν〇2 〇 ^HS02Me 步驟Β
. 步驟C /，'ΙγΎν·Ν02 —：~^ Ο NHS02Me
,、ΝΗ2 〇 ^HS〇2Me 可藉著取得已知的羧酸[J. Med. Chem ic)Qi； y〇，39，4654 4666]，並使其接受在製備實例112中概述的條件， ~ 產物。 ’、Λ製備 步驟Β 除了使 依據在製備實例2，步驟Α中使用的類似程序， -257 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱） 1316930 A7 _____B7__ 五、發明説明（252 ) ~ 〜 ：-- 二甲胺和得自上個娜的化合物之外，來製備產物。
步驟C 依據在製備實例2，步驟B中使用的類似程序，除了使用 得自上個步驟B的化合物之外，來製備產物。
製備f例1 5 R
υ^τ*"νη2 0 NHSO2CF3 依據在製備實例1 57，步驟A-C中使用的類似程序，除了 在上個步驟A中使用三氟甲基磺醯氯，，來製備產物。、 製備實例500.1
步驟A 藉著使用得自製備實例13.3，步驟A的硝基-醯胺，飞 口J依 據在 Tetrahedron Lett，，2000, 41 (11)，1677-1680 中的類似。 序’製備脒結構。 i
步驟B 藉著使用得自步驟A的產物，以及在製備實例2，+
、 v驟B 中陳述的程序，可獲得想要的胺-脒。 -258 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210χ 297公董) 1316930 A7 B7 五、發明説明（253 ) 實例 500.2
藉著以POCI3處理得自製備實例丨3.3，步驟B之硝基_醯胺 ，接著以MeNH2處理，根據此項技藝中已知的程， 得想要的化合物。 ’將獲
步驟B 藉著根據在製備實例13.3，步騾A中陳述的程序 自步驟A之產物’將獲得想要的化合物。 ，處埂得
步驟C
藉著使用得自步驟B之產物，以及在製備實例2 中陳述的程序’將獲得想要的化合物。 ’步囀B
CI
OH
製備f例500.3 CI 步驟C
-259 -
0 ---
Nh OH &纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公 1316930 A7 B7
五、發明説明（254 )
步驟A 依據在 Zh. Obshch· Khim.，27，1957, 754, 757 中描述的臂 似程序，但改而使用2,4-二氯酚和二甲基次磷酸氯，將押 得想要的化合物。 '
步驟B 依據在 J. Organomet. Chem.; 317，1986，11-22 中描述的續 似程序’將獲得想要的化合物。
步驟C 依據在 J. Amer Chem. Soc.，77, 1955, 6221 中描述的類似 程序，將獲得想要的化合物》
步驟D 依據在J. Med. Chem.，27, 1984, 654-659中描述的類似程 序，將獲得想要的化合物。
裝 另類的製備實例500.4
訂
線 依據在Phosphorous，Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12，1991，119-129中描述的類似程序，但改而使用4·氯紛， -260 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1316930 A7 _____B7_.__ 五、發明説明（255 ) 將獲得想要的化合物。
步驟B 藉著使用在Phosphorous, Sulfur Silicon Relat_ Elem·; EN; 61，12，1991，119-129中的類似程序，但改而使用MeMgBr ’ 可製備想要的化合物。
步驟C 依據在 J. Amer. Chem_ Soc., 77，1955, 6221 中描述的類似 程序，將獲得想要的化合物。
步驟D 依據在J. Med. Chem.，27，1984, 654-659中描述的類似程 序，將獲得想要的化合物。 製備實例500.5
依據在J· Org· Chem. 1998, 63, 2824-2828中描述的類似程 序，但使用CH3CCMgBr，將獲得想要的化合物。 製備實例500.6
1316930 A7 B7 五、發明説明（256 )
步驟A 依據在製備實例1 3 _ 1，步驟B中陳述的程序，使用3 -甲氧 基魂吩，可獲得想要的產物。
步驟B 藉著使用得自步驟A之產物，並依據在製備實例1 3 .1 9， 步驟E中陳述的程序，可獲得想要的化合物。
步驟C 藉著使用得自步驟B之產物，並依據在製備實例1 3.20， 步驟A中陳述的程序，可獲得想要的化合物。
步驟D 藉著使用得自步驟C之產物，並依據在製備實例13.3，步 驟B中陳述的程序，可獲得想要的化合物。
步驟E 根據標準的文獻程序，藉著在-78 °C下，在thF中以， 正-丁基經處理得自步驟D之產物，並以C〇2使所得的陰離. 子中止’接著處理含水的酸，將獲得想要的化合物。
步驟F 藉著使用得自步驟E之產物，以及在製備實例13.19，步 驟C中陳述的程序，可獲得想要的化合物。
步驟G 藉著使用得自步驟F之產物，並依據在製備實例丨3.19， 步驟E中陳述的程序，可獲得想要的化合物。 步驟Η 藉著使用得自步驟G之產物，並依據在製備實例2，步驟 -262 - 本故張\及㈣中g 8家揉準(CNS) Α4規格(21GX 297$ 1316930 五、發明説明（257 ) B中陳述的程序，可獲得想要的化合物。
步驟I 藉著使用得自步驟Η之產物，並依據在製備實例19中陳 述的程序’可製備想要的化合物。 實例200 、 ΟΗ 在Α溫下’將Et3N(55微升，0.50毫莫耳）加至在EtOH (3 愛升）中、得自製備實例24之HC1鹽產物（83毫克，0.50毫莫 耳）的溶液中，並攪拌該混合物1〇分鐘。然後一次加入在 Et〇H中之得自製備實例的環丁晞二酮（1〇〇毫克，〇 33毫莫 耳）並在立溫下擅:掉該混合物12小時。 在減低的壓力下濃縮該混合物，並藉著製備tlc純化 (4χ 1000 μΜ 板）’以 CH2Cl2/Me〇H(25:I)洗脫，得到 ιΐ6 毫克 (91 %產量）固體狀的想要產物[MH+ 3 89.卜溶點24 i -如^ ]。
實例 201-20Q 依據在製備實例200中陳述的程序，但括昭 文'、、、孑曰可^ f吏用 :自實例25-33的適當之胺鹽酸鹽’和得自製備實例以 的哀丁晞二酮中間物’獲得在下表中的環丁埽二酮產物。 -263 本紙張尺度適种® ϋ家料(CNS) A视格(21GX297公釐） 1316930 五、發明説明（258 ) A7 B7 實例 (製備實例） 胺 產物 1·產量（％) 2. ΜΗ + 3. 熔點（°〇 201 (25)— CIHH2N^'YNH2 • 0 1. 89% 2. 375.1 3. 255.5-257.3 202 (2ey, 1. 92% 2. 465.1 3. 149.0-152.3 203 (27) CHHrNT^NlsQ| 1. 68% 2. 451.1 3. 282-284 204 (28) 1. 74% 2. 493.1 3. 141 205 (29) chh2_nP^n〆） 1. 48% 2. 479.1 3. 142 206 (30) ΟΗΗι-ΝΓ^γΝγ^Ο 1. 41% 2. 479.1 3. 142 207 (31) ΟΗΗ,Ν^^ 1. 59% 2. 479.1 3. 141 208 J32) 1. 34% 2. 493.1 3. 140 209 (33) CHH2.N^Y^^ 1. 40% 2. 493.1 3. 142 209.1 (33.1) ι rVVf0:， ^xVr ΤΤΌ 1. 59%· 2. 143-145
裝
線 -264 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930
實例209.2
h2n
ο
將得自製備實例33.2之粗製的胺產物和得自製備實例 19·1之環丁埽二酮（36毫克）溶解於MeOH/DIEA (2.5毫升/5/1) ，並經由微波（5〇瓦，1小時）照射。在真空中濃縮該反應， 並藉著Gilson semi-prep. HPLC純化’得到終產物（68%， ΜΗ+=485.2)。 裝 Ψ Μ 209.3-209. 依據在實例209.2中陳述的程序’但使用從在下表中指示 之製備實例來製備的胺’獲得下列的環丁烯二酮產物。θ 丁 訂
線 -265 - 1316930 A7 B7 五、發明説明（26〇 ) 實例 (製備實例） 胺 產物 1. 產量（％) 2. ΜΗ+ 209.3 (33.3) 0 OH Η Η〇 1.50% 2. 541.2 209.4 (33.4) 1. 32% 2. 549.1 209.5 (33.5) 1. 65% 2. 493.1 209.6 (33.6) 1.64% 2.491.1 209.10 (33.7) /NyW 0 OH π 一 f°V Η 1.90% 2. 457.2 209.11 (33.8) 1. 35% 2. 505.0 209.12 (33.9) 1.70% 2. 493.1 209.13 (33.10) 1.75% 2. 480.2 209.14 (33.11) 1. 74% 2. 465.1 209.15 (33.12^ 0 ΟΗ π —4 1.62% 2.479.1 209.16 (33.13)丨 >\0Η Ο 1.31% 2. 466.2 -266 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（261 ) 209.17 (33.14) 1.79% 2. 495.2 209.18 (33.15) | 1. 99% 2. 479.2 209.19 (33.16)1 1.47% 2. 466.2 209.20 (33.17)' 1.72% 2.479.1 209.21 (33.18) 0 1. 92% 2.493.1 209.22 (33.19) 1.47% 2. 499.1 209.23 (33.20) 0 OH Μ 〇 ll N 1. 7% 2. 490.0 209.24 (33.21) 1. 15% 2. 533.1 209.25 (33.22) 1. 88% 2.451.1 209.26 (33.23) 1. 26% 2. 523.0 209.27 (33.24) O OH Π Ο 1. 54% 2. 433.1 209.28 (33.25) 0 OH Π O 1. 59% 2. 466.2 -267 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（262 ) 209.29 (33.26) νλΗντΟ 1. 66% 2. 560.2 209.30 (33.27) 0 OK 1 o 1. 98% 2. 495.1 209.31 (33.28) 0 OH 0 1. 99% 2. 471.2 209.32 (33.29) 1.99% 2. 471.2 209.33 (33.30) 1. 18% 2. 524.2 209.34 (33.31) 1. 78% 2. 479.2 209.35 (33.32) O OH Π Π Ο 1.71% 2. 459.2 209.36 (33.33) Ο OH Μ Ο \ 1. 5% 2.491.0 209.37 (33.34) Ο OH Η Η Ο 1. 27% 2. 501.1 209.38 (33.35) Ο ΟΗ Π Ο r 1. 26% 2. 533.1 209.39 (33.36) ^ϊ^ΛΥΐο 1.48% 2.451.1 209.40 G33.37) 1.99% 2.455.1 -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（263 ) 209.41 (33.38) 1.88% i 2.527.1 | I I I 209.42 (33.39) 1. 74% 2. 485.2 209.43 (33.40) 1.20% 2. 492.5 209.44 (33.41) 1.68% 2. 541.1 209.45 G33.42) 1. 13% 2. 508.9 209.46 (33.43) 1. 86% 2.479.1 209.47 (33.44) HO 1. 34% 2. 507.0 209.48 (33.45) 0 OH π Π 0 1. 56% 2. 429.1 209.49 (33.46) 0 0H 0 Sh 1. 18% 2. 495.0 209.50 (33.47) it 1.22% 2. 501.0 裝 訂
-269 -本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
1316930 五、發明説明V — / 實例2 1 0
在室溫下，將得自製備實例l9的環丁晞二酮（丨〇〇毫克， 0.33毫莫耳）一次一加至在Et0H (3毫升）中、得自製備^例^ 之胺（0.17克’ 1毫莫耳）的溶液中。槐拌所得的混合物5小 時（直到TLC分析顯示反應完成為止），並在減低的塾力下 濃縮。將粗製的殘餘物再度溶解於CH2C12 (1 5毫升）中，並 連續以10% KH2P〇4 (2 X 1 5毫升）_鹽水（1 X 1 5毫升.)沖洗。 將有機層脫水（NkSCU)，並在減低的壓力下濃縮，得到粗_ 製的加合物。藉著製備TLC (4 X 1000 μΜ板）純化粗產物， 以CH2Cl2/MeOH (20:1)洗脫，得到83毫克（59%產量）固體狀-的想要產.物_。 f 例 21 1-260 依據在實例2丨0中陳述的程序，但使用市售的胺或從在 下表中指示之製備實例來製備的胺’獲得下列的環丁晞二 查同產物。 -270 - 本紙張尺度適用中g國家搮準(CNS) A4現格(210 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（265 ) 實例 211 (製備實例） 胺 ' (35)—°" 產物 1. 產量(％) 2. MH+ 3. 炫點(°C) -Nr^r 0 ΟΗ π 1. 75% 2. 412.1 3. 126 212 (36) 0 OH Π 1. 42% 2. 438.1 3. 106 213 (37) 0 OH Π 1. 73% 2. 428.1 3. 139 214 08) H2々 0 OH 1. 40% 2. 462.1 3. 160 215 ^39) H2N^1 0 OH n 1. 52% 2. 408.1 3. 126 226 (40) I °Vl^ 0CF3 ，vSWrS 〇 OH " Π 1. 32% 2. 478.1 3. 175 217 (41) 0 OH π 1. 50% 2. 412.1 3. 126 213 (42) ，V?^c^F3 1. 55% 2. 478.1 3. 110 -271 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（266 ) 219 (43) w 0〇H H 'νΙΧΧ> 1. 67% 2. 433.1 3. 122 220 (44) 0 OH 1. 73% 2. 462.1 3. 113 221 (45) 0 OH =fV Ί3 1. 57% 2. 424.1 3. 100 222 (46) ^^OCFj 0 OH "l>〇c. 1. 61% 2. 478.1 3. 114 223 (47) H2^〇 0 OH Π 1. 50% 2. 408.1 3. 157· 159 224 Ί 0 OH 1. 75% 2. 366.1 3. HO-112 225 H21^Q O OH 1. 81% 2. 380.1 3, 118-120 226 Η2νΧ〇 〇 OH 1. 69% 2. 394.1 3. 123-125 227 Q 〇 OH 1. 80% 2. 367.1 3. 122-125 裝 訂
-272 -本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（267 ) 228 229 (76) Η2νΛ〇 w 0 OH /Ny^V 0 OH V〇 1. 72% 2. 381.1 3. 133-135 (77) Η2νΙ〇 Vo 1. 31% 2. 395.1 3. 141* 143 230 0 OH / Vo 1. 75% 2. 355.1 3. 103-104 231 (78} 0 OH n 1. 24% 2. 370.1 3. 101 232 (79) H2N^L> 0 OH n 1. 16% 2. 384.1 3. 70 233 (80) i aV/ 0 0H H H 1. 72% 2. 373.4 3. 104-106 234 (81) 0 OH π /i, 1. 34% 2. 387.1 3. 99 235 〇 OH ^ . 、Λ〇 1. 48% 2. 380.1 3. 118-120 236 〇 OH 1. 72% 2. 380.1 3. 119-120 237 H2nX(Xf 0 OH Άχ 1. 72% 2. 398.1 3. 121-123 -273 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（268 ) 238 Η2*Ν\χ 0 ΟΗ 1. 44% 2. 398.1 3. 121-123 239 / Η2νΛ〇 0 ΟΗ j y1 .— yS〇 1. 50% 2. 394.1 3. 123-124 240 Η2Ν^〇 0 ΟΗ Ί~52% 2. 394.1 3. 122-124 241 / /r 1. 34% 2. 428.4 Ί ^cx 3. 157-159 242 (65) 0 ΟΗ π 1. 70% 2. 412.1 3. 109-112 243 (6β) 'HznJOlf /γζλ》 〇 ΟΗ 、h\x 1. 69% 2. 412.1 3. HO-112 244 (64) /Nr^r 0 ΟΗ aF t. 89% 2. 412.1 3. 126 245 (69) 0 ΟΗ ^XJ1 1. 81% 2. 412.1 3. 126 246 (67) ηΛ(Χ 0 ΟΗ 1. 65% 2. 424.1 3. 121-124 -274 - 本紙浪尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（269 ) 247 (63) γ 1 V/ Ϋ 1. 73% 2. 424.1 /NVt^n"^''n 3. 122-124 ?n〇LF Ϊ Ih h h ulf 243 1. 29% 2. 372.1 3.219-221 249 1. 56% 2. 394.1 3. 132-135 250 ηΛ 1. 72% 2. 332 251 Η2·χΧ) ^jpiXyjO 0 OH H H 1. 74% 2. 4Q8.1 3. 121-123 252 (82) XX) Jyp^fXiD I Ih h h 1. 76% 2. 408.1 3. 102-104 253 1. 72% 2. 438.1 3. 15-17 0 OH H h 254 (84) λΑ〕VVi 〇 OH π π 1. 80% 2. 392.1 3. 98-101 255 (93) HzN<R〇 0 OH Π Π 1. 72% 2· 420.1 3. 200-205 -275 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（271 260.3 260.4 51.3
260.6 260.7 260.8
0 OH
-277 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（2l〇X 297公釐） 1. 56% 2. 474.1 3. 121-123 1. 71% 2. 500.1 3. 97(DEC) 1. 61% 2. 465 3. 102-107
1. 78% 2. 422.1 3.114 DEC 1. 35% 2. 486.1 3. 103-105 %〇ο 5 9 7 11 7 4 11 1c\i3·
1.62% 2. 462.1 3.110 DEC 1316930 A7 B7 五、發明説明（272 ) 260.11 51.20 Λχ 0 〇Η Η 1. 61% 2.446.1 3.118 DEC 260.12 51.8 H2.n^CC: 0 ΟΗ Η 1. 58% 2. 480.1 3.111 DEC 260.13 75.27 Η2νΛ〇〇 0 ΟΗ Η f。/ 1. 87% 2. 438.1 3. 122 260.14 75.28 ΗζνΛ〇 /NrP^〕 0 ΟΗ Η V 、ι ·' Η ο 1.74% 2. 408.1 3. 128-130 260.15 75.29 F 0 ΟΗ Η f / 、匆F F 1. 78% 2. 430.1 3.117 DEC 260.16 75.30 V" Ο ΟΗ Η f ° 1.81% 2. 452.1 3. 139 260.17 75.31 Ο ΟΗ Η f V 、N—{ "(>F 1.85% 2. 426.1 3. 126 裝 訂
k -278 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A 7 B7
260.19 75.32 h2n
260.20 75.33
1. 64% 2. 450.1 3. 129 1.72% 2. 424.1 3. 116 1 2 60·
1.35% 2. 434.1 3. 124
1. 69% 2.440.1 3. 169 260.23 75.34
IN
F 260.24 2
——N
1. 15% 2. 404.1 3. 103-105 -279 -
本纸張尺度適用乍國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7
五、發明説曰/
1. 92% 2. 434.1 3. 129 1. 77% 2. 434.1 3. 133 1.73% 2. 434.1 3. 138 1.37% 2. 434.1 3. 133
在至溫下’將得自製備實例丨9的產物（1 〇〇毫克，〇 3 3毫 莫耳）一次加至在EtOH (3毫升）中之胺（77微升，〇·66毫莫耳） 的落液中。攪拌所得的混合物5小‘時（直到tLC分析顯示反 應完成為止）’並在減低的壓力下濃縮。將粗製的殘餘物再 度溶解於CH2CI2 (15毫井）中’並連續以[〇〇/〇 icH2P04 (2x15 毫升）和鹽水（I X 15毫升）沖洗。將有機層脫水（Na2S04),並 -280 - 本纸張尺度適用中困8家搮準(CMS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（275 ) 在減低的壓力下濃縮’得到粗製的加合物。藉著製備丁LC (4 X 1000 UM板）純化粗產物，以CHzChmeOH (20:1)洗脫，得 到82毫克（72%產量）固體狀的想要產物（熔點126.0-128.CTC ’ MH+ 346) 〇
實例26H60丨0S 依據在實例2 6 1中陳述的程序，但使用市售的胺或從在 下表中指示之製備實例來製備的胺，獲得下列的環丁烯二 酉同產物。 實例 胺 產物 I ·產量(％) 2. ΜΗ+ 3. 熔點fC) 262 Η 2〆 ...〇 ΟΗ -f 1. 74% 2. 330.1 3. 112-115 263 —0 ΟΗ Π 、乂〉 1. 64% 2. 344.1 3. 120-122 264 -0 ΟΗ π ::μΙ〕 1. 72% 2. 358.4 3. 129-132 265 〇 ΩΗ Η 二 AJ Η 1. 76% 2. 372.1 3. 141-143 266 、ν Ί~57% 2. 372.1 3. 102 267 W 〇ΟΗ Η Τ. 35% 2. 386.1 3. 146 268 ΟΒπ (1^,2^) Ο ΟΗ Η :、、ν Η Οθη 1. 65% 2. 464.1 3. 110.112 -281 -
本紙張尺度適用中國國家搮準(CMS) A4規格(210 X 297公¢) 1316930 A7 B7 五、發明説明（2?6 ) 269 Η2Ν,/ζ^ δ8η (1S.2S) 0 OH n H 5 Bn 1. 35% 2. 464.1 3. 111-113 270 OH 0 OH π n OH 1. 49% 2. 374.1 3. 146 271 δπ ΛΛν 0 OH 1. 69% 2. 374.1 3. 158-152 272 h2n^P C02Et 0 OH n C〇2Et 1. 54% 2. 430.1 3. 108 273 h2n^0 C02Et 0 OH H H C02Et 1. 65% 2. 430.1 3. 110 274 0 OH 、OH 1. 53% 2. 388.1 3. 136 275 H2N^0 ""OH 0 OH π n ^OH 1. 30% 2. 388.1 3. 114 276 (89) ΌΜβ 〇 OH 、OMe 1. 53% 2. 402.1 3. 126 277 (90) h2n*0 、0Me O OH M H i ^OMe 1. 68% 2. 402.1 3. 116 -282 - 本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（277 ) 278 ⑽XT 0 ΟΗ Η Η 1. 54% 2. 372.1 3. 106 279 (91) Η2Ν^γ 0 0 ΟΗ π 5— 1. 69% 2. 434.1 3. 141-143 280 (92) η2ν·0 ό 0 οηΗ Ό 1. 51% 2. 434.1 3. 148-150 281 0 ΟΗ —* 1. 71% 2. 406.1 3* 146-143 282 0 ΟΗ — 、rO 1. 66% 2. 406.1 3. 14Μ44 283 · χ> Η2Ν ^Βη (1ST2S) 0 ΟΗ π — Η 68η 1. 70% 2. 450.1 3. 97-99 284 H2N"Rh 1. 25% 2. 360.1 3. 139 285 〇^οε 0 0Η 。人。S 1. 78% 2. 416.1 3. 94 286 (93) 1. 49% 2. 372.1 3. 139 -283 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格（21〇x 297公藿） 1316930
AT B7 五、發明説明（278 ) 287 (94) 0 OH 1. 95% 2. 386.1 3. 139 283 h2n^oh 0 OH n 1. 32% 2. 348 3. 130-133 289 ηΛΧ) 5h 0 OH OH 1. 72% 2. 410.1 3. 138 290 OH 0 OH π n OH 1. 72% 2. 410.1 3. 132*134 291 0 OH π 1. 75% 2. 318.1 3. 96-98 292 F F O OH H F 1. 72% 2. 430.1 3. 125 293 h2n(oh /Νγζΐ Ϊ 0 HO H ίΝΧ^〇Η 1. 51% 2. 348 3. 109-111 294 X H2N^y^ w 0 OH H ΎΥ 1.84% 2. 374 3. 150.3 295 h2n^Q -vCV 0 OH H γ°- 1. 56% 2. 336 3. 142.3 -284 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（279 ) 296 0 OH H 、 f° ^ 山 1.38% 2. 382 3. 173.4 297 h2n^ 0 OH H IM X 1. 13% 2. 370 3. 135.1 298 h"Xo 。价 OH H 卜 p rto 1.47% 2. 424 3.231.2-234.5 299 h2n^ OH H -j s b 0 t A 1.34% 2.316 3. 209.5 300 p 0 OH H f° Q H 1. 92% 2. 392 3. 152.7 301 b— vv Η i 1.52% 2. 346 3. 124.7 302 H2N^^ j'XV O HO R ^— H 1.51% 2. 346 3. 139.2 303 O OH Η H 1.29% 2. 408 3. 105 装 ΤΓ
線 -285 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（280 ) 304 Λτζν 0 HO Η 1. 24% 2,372 3· 223.2 305 0 HO k A 1.25% 2. 442 3. 219.0 306 OH A — ιΛ> 1.83% 2. 386 3.145 . 307 H2NJ\> yO*) OH A / 、Γ^> 1.58% 2. 400 3. 99.5 308 H2nJX> OH A 1.60% 2.414 3. 123.6 309 Η2ΝΛ) 〇、 0丫 J、〇H k A 1.44% 2. 412 3. 146.7 310 p H2N^} O OH H ^_ P 0 1. 39% 2. 432 3. 156.6 -286 - 本紙張尺度適用中圃圃家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（281 ) 311 9^ /vCV 0 OH H Y° 0 Λ 1. 65% 2. 448 3.162.8 312 ρ O OH IH / 0 1. 53% 2. 449 3. 139.7 313 0 OH H Tt> 1. 64% 2. 454 3. 143.2 314 1 0 OH H H 1. 35% 2. 428 3. 146.8 315 ρ Hz^ac 〇TiplN)=] J、OH A F Q Cl 1. 72% 2. 476 3· 139.4 316 7 XHJ H2N"i) 〇r(^i OH k ~f〇 r〇H 1. 36% 2. 402 3. 89,6 317 ·/ h2n^^ 0 OH H y-f ^ 1. 62% 2. 400 3. 130.2 -287 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（282 ) 318 1. 46% 2. 400 3. 123.3 319 H2nX6 〇γΟΝί OH k 、Λ> 1. 64% 2. 400 3. 132.5 320 ? H2^Q VtV 〇 OH Η 1. 79% 2. 406 3. 123.3 321 〇γΧ^ί /N^ OH H 1. 17% 2. 440 3. 157.6 322 cyQ^ /山、OH A Γ〇4 1. 58% 2. 428 3. 167.9 323 V： h2n^q ό 〇H 占 H 1 _ 50% 2· 422 3. 150.2 324 Η2νΛΊ〇 ，γΡγ O HO H 0 1, 20% 2. 462 3. 113,9 -288 - 本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 五、發明説明（283 ) A7 B7 325 h2n~^"" Α °Υ 0 ΟΗ ^ H 、 1. 95% 2. 360 3. 129.2 326 Η2Ν—^ 1. 97% 2. 360 3. 131.5 327 η2ν人 0 OH R 1. 39% 2. 318 3. 138.5 328 H2N^\ 0 ΟΗ Λ Η 1. 54% 2. 408 3. 152.3 329 0 OH A -f〇： srV (H 1 1. 62% 2. 346 3, 134.8 330 V- η2ν-Λ -Νγζ^Γ 0 ΟΗ Η f° V. " R 1. 55% 2. 346 3. U5.1 331 0 ΟΗ Η Η ^ 1. 61% 2. 400 3. 137.3 332 Η2Ν-(^ 0 HO 1. 42% 2. 374 3. 155,1 333 η2ν^/ΟΗ /^Y^XN^=tNX/〇H 0 HO Λ A 1.45% 2. 348 3. 108-110
裝 訂
-289 -本纸張尺度適用中画理家搮準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（284 ) 334 η2Λ^Ο O OH IM A 6、 1. 29% 2. 424 3. 116 335 0 OH Η H 1. 15% 2.414 3. 108-110 336 /Nrv^r O OH H ：：NJUJ l 1.75% 2. 408 3. 116 337 0 OH H t 1. 75% 2. 408 3. 116 338 i〇 HiN^-〇 0 OH R fi〇 1.59% 2. 424 3.115-117 339 \/.〇H Q 0 OH H /P \^〇H 1.72% 2. 424 3. 157-159 340 0 OH Λ ' 1. 19% 2. 332 3. 131 341 0 OH Λ Η 1. 86% 2.360 3. 127 裝 訂
k. -290 -本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（285 ) 342 1 /Νγζν 0 OH H 1.98% 2. 346 3. 128 343 八 ^AV 0 OH H β \\ 1,80% 2. 374 3. 131.5 344 0 OH H ^_ P 1.46% 2. 374 3· 102 345 Λ /Νγζ\〕 0 HO H A 1.75% 2. 388 3. 104 346 ρ -VW O OH H °Ί 1. 76% 2. 438 3. 95 347 y〇H h2n^Y^ 0 OH H r〇 1. 72% 2. 424 3. 163-165 348 hA^O 0 OH Η H 1.73% 2. 438 3. 96-98 裝 玎
-291 -本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（286 ) 349 350 H2N〆 η2ν
0 OH Η
1.53% 2. 362 3. 89-91 1. 59% 2. 362 3. 90-92 Ο ΟΗ
1.51% 2. 362 3. 120-122 1.70% 2. 362 3. 121-123 1.23% 2. 371 3. 126 1. 79% 2. 370 3. 108 1.80% 2. 370 3. 106 1.56% 2. 450 3. 138-140 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公藿） 1316930 A7 B7 五、發明説明（287 ) 357 0 OH Η ιΛν 1.76% 2. 398 3. 116 358 /Ρ W 1. 85% 2. 384 3. 100 359 η2ν"^ 0 OH Η 山 1. 59% 2.332 3. 138.3 360 0 OH Η Η 1.47% 2.332 3. 141.6 360.1 η2ν^^ O OH H A 1.89% 2. 356.1 3. 133-135 360.2 χ0Η hf0 r〇H 1.65% 2. 334.1 3. 121-122 360.3 89.1 h h2n^^ O 0 rf〇 r°、 1. 60% 2. 348.1 3. 94-96 360.4 156.23 JiO 山 1. 29% 2. 414.1 3. 108-110 -293 - 本紙張足度通用中國國家橾準(CNS) A4規格（210 X 297公爱) 1316930 A7 B7 五、發明説明（288 ) 360.5 89.2 0 0 〕ν~τ〇 _〆〇、 -、Ν-\ 1 · 67% 2. 346.1 3. 95-96 360.6 156.3 Ηχο 1. 62% 2. 414.1 3. 113-115 360.7 156.4 η2Ν^0 0 OH Η =；XJU 山 1.68% 2. 414.1 3. 114-116 360.8 -Nr^r 0 OH Η 1. 74% 2. 374 3. 129.8 360.9 Η2*Ν 丫、、 η 1. 61% 2. 388 3. 123.1 360.10 0 OH Η Η 1. 53% 2. 388 3. 117.2 360.11 1. 37% 2. 388 3. 129.9 360.12 η2ν-<^—^— 1. 62% 2. 374 3. 126.1 360.13 156.5 ΗϊνΌ〇 Η 1. 71% 2. 400.1 3. 106-109 -294 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（289 360.14 156.6
1. 66% 2.400.1 3. 106-109 0 OH Η 360.15 360.16 /
1. 69% 2. 372 3. 138.7 1. 54% 2. 346 3. 123.6 h2n 360.17 H，N、
0 OH Η Η 1. 53% 2. 388 3. 116.9 360.18 75.55 OH Η Η
1. 87% 2. 384.1 3. 136 360.19
-295 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1.92% 2. 384.1 3. 136 1. 27% 2. 386.1 3. 109-112 1.31% 2. 400.1 3. 117-120
1316930 Α7 Β7 五、發明説明（29〇 360.22
360.23 360.24
13
ΝΙΗ
1. 61% 2. 396.1 3. 129 1. 69% 2. 396.1 3. 126 1.74% 2. 398.1 3. 123
360.26 75.39
1. 76% 2. 398.1 3. 123 1.60% 2. 384.1 3. 103-105 360.27 360.30 75.35 360.28 360.29
75.2
1.67% 2. 384.1 3. 104-106 1.70% 2. 386.1 3. 103-105 1. 64% 2.400.1 3. 109-111 1. 63% 2. 398.1 3. 99-101 -296 -
本汰張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（291 ) 360.31 75.1 0 OH Η f〇 / 1. 57% 2. 398.1 3. 99-101 360.32 0 OH Η 1. 45% 2. 400 3. 104.6 360.33 比人巧 〇〇Η Η 々〇 1 Η 1. 44% 2. 386 3. 143 360.34 h2n^〇 0 OH Η γ ^r〇。 1. 73% 2. 356.1 3. 218-220 360.35 H2N^〇 0 OH Η Η 1. 97% 2. 406.1 3. 154 360.36 75.15 v- .h2〜 0 OH Η 1.77% 2. 414.1 3. 122-124 360.37 "360.38 75.16 V Η2νΛ〇 /NrP>) 0 OH Η -f° \> 1. 70% 2. 412.1 3. 99-101 156.18 -A 0 OH Η /Ρ ^OMe Υτ> 1.69% 2. 416.1 3. 107-109
装 玎
線 -297 -本紙浪尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（292
1.40% 2. 374.1 3. 132-136 1.60% 2. 345.1 3. 205-207
IN
1. 43% 2. 454.1 3. 128-130 1. 96% 2.412.1 3. 112 1. 30% 2. 434.1 3. 117-119 1.96% 2. 410.1 3. 139
1.50% 2. 434.1 3. 123-125 360.46 75.78
IN
-298 -
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公袭·） 1316930 A7 B7 五、發明説明（293 360.47 75.79 360.48
75.80~ H2N
S 1. 74% 2. 412.1 3. 84-86 1.73% 2. 400.1 3. 136-140
1.74% 2. 412.1 3. 103-105 360.49 75.81 h2n
360.50 360.51 360.52. 360.53 360.54
156.19 H2N
75.3 H2N h2n
Cl 75.44 \L· 75.17 75.18
1.63% 2. 434.1 3. 114-117 1.74% 2. 414.1 3. 130-133 1.71% 2. 426.1 3. 138 1.41% 2.414 3. 139-141 1. 32% 2.426 3. 148-150 -299 -
本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 x 297公爱） 1316930 Α7 Β7 五、發明説明（294 )
360.57 75.20 \UH2N^y
1. 57% 2. 428 3. 159-163 1.44% 2. 464.1 3. 86-88 1.37% 2.442 3. 158-162 360.58 75.83
〇 OH Η 1. 53% 2. 494.1 3. 148-151 360.59 75.84
360.60 51.26
300 - 本泜張尺度適用中國國家標準(CMS) Α4規格（210 X 297公釐） 1.63% 2. 528.1 3. 90-95 1. 73% 2. 433.1 3. 116 1. 55% 2. 494.1 3. 133-135 1.83% 2. 412.1 3. 119
1316930 A 7 B7 五、發明説明（295 360.63 360.64 36Q.65 360.66 360.67 360.68 360.69 75.86
H2N^Yi 156.20 η2ν
75.37 V- 51.10 75.4 1 75.21 75.87
1.66% 2. 440.1 3. 110 1.49% 2. 410.1 3. 97 1. 40% 2.442.1 3. 157-160 1. 75% 2.400 3. 136-140 1. 63% 2. 528.1 3. 106-108 1. 10% 2. 401.1 3. 111-113 1. 5% 2. 426.1 裝 線 本泜張尺度適用中國國家搮準(CNS) Α4规格（210 X 297公釐) 1316930 A7 B7 五、發明説明（296 ) 360.70 75.5 H2N^VS Y .排:ts Q OH A h (j^ 1. 56% 2. 442.1 3. 152-154 360.71 75.6 ArWc 〇 HO Λ H 1. 46% 2. 414.1 3. 122-124 360.72 156.21 h2々n 0 OH R 、ift> 1. 62% 2. 385.1 3. 130-133 360.73 75.57 1. 41% 2. 399.1 3. 83-85 360.74 51.11 0 OH H H ^ OH 1.70% 2. 414.1 3. 98-101 360.75 51.12 "Ν^ν_ /ΝγζΙ 八 0 OH Η H Kf ^Ν_ I 1. 62% 2.441.1 3. 98-102 360.76 75.90 9γ 0 OH H Br 1.79% 2. 464.1 3. 111 -302 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（297 ) 360.77 75.59 0 OH Η f〇 / 、抓 1. 79% 2. 418.1 3. 107 360.78 75.42 / Η2Ν/νγ\ 0 OH Η V~f 〇 / 1. 65% 2. 400.1 3. 109-112 360.79 75.43 卞 Η2Ν^Λζ\3 AAV 0 OH H rf°^L 1. 21% 2.428.1 3. 126 360.80 13.28 0 OH Η Η M 9〇 N-S: H 、 1. 55% 2. 493.1 3. 155-158 360.81 75.7 0 OH H f°v 1. 67% 2. 428.1 3. 138-140 360.82 75.8 ϋ> h2N^S V O OH H -f〇 t> 1. 68% 2. 426.1 3. 121-123 360.83 75.46 ψ Η2Ν-^ν-°' A O HO H -J3 V- 1. 25% 2. 427.1 3. 139 -303 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 五、發明説明（298 ) A7 B7 360.84 75.47 η^νΛ1Γ^ν 1.62% 2. 413.1 3. 128 360.85 75.88 〇 1.49% 2. 460.1 3. 112-114 360.86 75.89 η2Ν^χ5^η 0 OH H 1. 71% 2. 434.1 3. 91-93 360.87 75.48 V 0 0 _^°v Ί 1. 57% 2.411.1 3. 125 360.88 34.10 Η2νΑ^. 0 0 rf。/ 1 1. 12% 2.400.1 3. 131-133 360.89 360.90 76.10 、曰r 〇〇 Br 1. 60% 2.464.1 3. 111-113 51.27 Η2Ν^\^> Cl 0 OH Η H KC| 1. 60% 2. 418.1 3. 113 360.91 75.58 0 OH Η Η 1. 55% 2. 415.1 3. 140-143
裝 玎
線 -304 -本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 五、發明説明（299 ) A7 B7 360.92 75.36 h2n^\_s 0 OH Η f〇^_ 1. 55% 2. 429 3. 185-190 360.93 51.28 1. 3% 2. 447.1 360.94 51.30 0 OH Η 1.71% 2. 452.1 3. 106 360.95 51.29 0 HO Η ^°ρ 1.44% 2. 439.1 3. 112 360.96 76.11 SBr 0 OH Η // Br 1.71 % 2. 464.1 3. 111-113 360.97 75.49 Ο OH Η //° / 1.70% 2. 398.1 3. 106-108 360.98 75.50 S- s W Ο OH Η 1.46% 2. 426.1 3. 140-142
裝 玎
線 -305 -本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇〇 )
34.9 H2N' N-〇
N-〇 1. 62% 2. 399.1 3. 109-112 360.100 76.1 Η-,Ν-
N N OH Λ H
1.60% 2.466.1 3. 129-131 360.101 75.52Κ2ΝΛ^ Cl 360.102 360.103 360.104 75.51 75.53
75.54 h2n
1.49% 2. 446.1 3. 146 1.48% 2. 432.1 3. 116
Cl Cl
1. 62% 2. 418.1 3. 126 1.47% 2. 430.1 3. 136 -306 -
本泜柒尺度適用中国國家搮準(CMS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 Α7 Β7 五、發明説明（301 ) 360.105 76.2 Η,Ν
360.106 75.9
1. 42% 2. 461.1 3. 131-134 1. 93% 2. 426.1 3. 123-125
1. 12% 2. 479.1 3. 129-132 360.108
IN
-307 -
表紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐) 1316930 A 7 B7 五、發明説明（3〇2 ) 實例 36 1 -368.3 1 依據在實例26〖中陳述的程序，但使用下表中所示之市 售的胺，以及得自所示之製備實例的環丁烯二酮中間物， 獲得下列的環丁晞二酮產物。 實例 胺 製備 實例 產物 1. 產量（％) 2. Μ Η - 3 .熔點（°C ) 361 20 1. 57% 2.422 3. 172.4 362 ΗίΛ0 21 | Λ vv "ϊΧκ TO 1. 53% 2. 408 3. 139.8 363 'f- 21 0 OH Η Η 1.70% 2. 374 3. 167.8-170.1 364 七 23 A 〇、 /〇 A t 1. 21% 2. 334 3. 184.3 365 Η而 23 ro Ή 1.61% 2. 348 3. 205.6 -308 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇3 ) 366 21.1 ^ 〇°" ，rrs 山 1. 75% 2. 344 3. 170-172 367 η2ν"^ 21.1 0 OH Η J JJ> A 1. 66% 2. 330 3. 160-162 368 〆 22 0 0Η Η Η 1. 31% 2.436 3. 140-145 368.1 V Η2Ν—s. 20 丫 Y^V 1 0 ΟΗ ή If。）- 1.3% 2. 374 3. 130-133 368.2 23.1 0 ΟΗ Η H 1. 56% 2. 372 3. 188-191 368.3 Η2Ν；Ό 23.1 0 ΟΜ Η )¾ 1. 67% 2. 406 3. 142-144 368.4 368.5 〆 Q 23.2 0 ΟΗ Η 1. 69% 2. 408 3. 147-150 h2n人 23.2 0 ΟΗ Η Η 1. 67% 2. 374 3. 177-180 368.6 ψ Η2Ν八 23.3 Ν Ο OH R ι Ν-\ Η Χ 1.45% 2. 385 3. 236-240 368.7 70 — χ> 23.3 1 Α〇^° r S "VVS 八 ^tys/> Ο OH Η H 1. 35% 2. 425 3. 248-251 -309 -
裝 η
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（304 ) 368.18 75.29 / 23.9 0 HO ^ A F 1.68% 2.436.1 3.128 DEC 1. 72% 2. 404.1 3.126 DEC 368.19 75.1 / Η2νΛϊ>- 23.9 ^X4V 0 OH Η H 368.20 23.10 °. 〇H A H U 1.8.4% 2.478 368.21 75.44 H2^ 23.9 / ς 一 vW OH Λ f°^I_ 1.39% 2.432.1 3. 151-153 368.22 Η2νΛ〇 23.12 〇 OH H 1. 78% -2.414.1 3. 210 DEC 368.23 75.44 V- H2ix 23.11 AW 0 OH H f 0 v^· 1.4% 2. 504 368.24 75.45 Ί 23.11 Wr 0 OH H f。l 1.31% 2. 490 3. 241-245 368.25 75.6 / H2〜 23.9 / s 飞 °Y - vW 0 OH H 1. 81% 2. 420.1 3. 126-128 368.26 75.1 23.11 〇〇lV。r 1.8% 2. 476 3. 193-198 368.27 75.7 23.9 HO Η H ^ 1.70% 2. 434.1 3. 130 DEC -310 - 裝 η
線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇5、） 363.3 7.3 H而 23.2 1.66% 2. 414 3. 156-160 368.9 7Q 23.4 0 〇Η Η 1. 78% 2.428 3. 138-140 368.10 7G ΗϊνΛ〇 23.5 九从) 0 ΟΗ Η 1.46% 2. 428 3. 149-153 368.11 70 23.6 1.54% 2.412 3. 136-138 368.12 7Q 21 0 ΟΗ Η f。/ 1. 30% 2.414 3. 164-167 368.13 70 H^〇T> 23.1 Λνν ν 0 ΟΗ Η 1.25% 2.412 3. 172-177 368.14 70 23.7 0 ΟΗ Η 户/ 1. 21% 2.434 3.208-211 368.15 70 Η^Ι> 23.8 0 ΟΗ Η 1.27% 2.478 3. 216-219 368.16 〆 Η^〇 23.9 〇 Ηί * f。/ 、ή〇 1. 63% 2. 400 368.17 70 η:νΛΙ> 23.9 1 Si °γ ° Ah a γ° / 、Λ) 1. 61% 2. 406.1 3.127 DEC -311 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇6 ) 368.28 75.7 23.11 J OH Η Η 1.83% 2. 506 3. 222-227 368.29 η2ν^^ 23.11 聊》 0 OH Η Η / 1. 17% 2. 464 3. 183-190 368.30 75.1 Η2νΛ|> 23.13 0 〇Η Η Η 1. 6.5% 2.438.1 368.31 75.1 ΗϊνΛι〇^ 23.14 1.71% 2.471.1 3. 149-151 實例 369-378.23 依據在實例2 10中陳述的程序，但使用得自所示之g備 實例的環丁晞二酮中間物，-以及得自下表中所示之製備實 例的胺，獲得下列的環丁晞二酮產物。 實例 胺的製 備實例 環丁烯 中間物 的製備 實例 產物 1. 產量（％) 2. ΜΗ + 3. 熔點（°C) 369 8 87 1崩 1.41% 2. 422 3. 135-140 370 9 87 1.60% 2. 420 3. 120-125 -312 - 本紙張尺·度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇7 ) 371 10 87 HO-
1. 59% 2. 450 3. 162-167 372 0 OH Η R 12
1.34% 2. 419 3.157.2-168.2 0 OH Η 373 12
〇 OH 1. 18% 2. 371 3. 142.3-144.6 374 13 87
Ο 1.41% 2. 408 3. 245.3-247.8 裝 375 87
O OH Η 、Γ〇 1.32% 2. 366 3. 165.7
'TO ,0 ro 1.17% 2. 380 3. 173.5
1. 62% 2. 364 3. 155-160 線 本纸伕尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇8 )
373.1 3 88.3 〇 OH Η H 1. 73% 2. 438.1 3. 116 378.2 3 88.2 ο OH Η Η ΙΙ\^. 1. 58% 2. 454 3. 140-142 378.3 13.3 87 1. 43% 2. 472 3. 206-209 378.4 3 23.16 1. 69% 2. 438.1 3. 116 378.5 3 23.17 0 ΟΗ Η Η ~ 1. 73% 2. 438.1 3. 116 378.6 13.4 87 "'TTs TO 1. 10% 2. 470 3. 198-201 DEC 378.7 13.5 87 1. 16% 2. 471 3. 246-248 373.8 13.3 23.16 0 〇Η Η Η 1. 30% 2. 516/518 3. 234-240 DEC 378.9 13.19 23.16 - HO Η H 1. 65% 2. 444.1 378.10 3 23.20 0 OH A H 1. 78% 2. 488 3. 137-140 378.11 0 OH 88.1 1.24% 2. 371 3. 254-260 DEC -314 - 本紙張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3〇9 ) 378.12 13.6 88.1 0 OH Η H U 1.3% 2. 542 378.13 13.7 88.1 v° - 1.9% 2. 542 378.14 丫 o=s=o OH 88.1 丫 o=s=o 1. 48% 2. 434 3. 150-152 378.15 3 23.19 1. 71% 2. 488 3. 136-138 378.16 3 23.22 1.35% 2. 424.1 3. 132 378.17 378.18 13.9 88.1 1. 13% 2. 440 3. 219-223 13.10 88.1 1. 26% 2.406 3. 242-249 DEC 378.19 13.8 88.1 H 〇Vf〇 ^ 1.18% 2. 395 378.20 3 23.18 0 OH Η H K^q 1. 53% 2.478.1 3. 126 378.21 3 23.21 〇 〇FT 1.66% 2. 466 3. 106 -315 -
裝
線 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉 1316930 A7 B7 五、發明説明（31〇 ) 378.22 3 23.24 0 OH Η Η Κ/ Βγ 1. 73% 2. 502.1 3. 121 378.23 3 23.23 α 1.57% 2. 458.1 3. 129 實例 378.25-378.89 依據在實例2 10中陳述的程序，但使用得自所示之製備 實例的環丁烯二酮中間物，以及得自下表中所示之製備實 例的胺，獲得下列的環丁烯异酮產物。 實例 胺的製 備實例 環丁烯 +間物 的製備 實例 產物 1. 產量（％) 2. MH + 378.25 11.10 87.1 0 1. 71% 2. 480.0 378.26 10.28 87.1 1. 60% 2. 449.9 378.27 11.11 88.4 1. 25% 2. 540.1 [M+Na+l 378.28 10.36 87.1 1. 16% 2. 465.0 -316 - 本泜張尺度適用中國困家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（311 ) 378.29 10.7 88.5 0、 /0 χΊ )=f r YV^k^y°> OH 1. 46% 2. 440.4 378.30 10.9 88.4 1. 43% 2. 934.9 [dimer+1]+ 378.31 378.32 11.12 88.4 1. 48% 2, 464.0 10.35 87.1 1. 17% 2. 437 378.33 10.8 87.1 Η〇Λ〇 Ϊ I H 3 U 1. 10% 2. 481.9 378.34 11.13 87.1 o^Sdh 〇 CH ^ 1. 55% 2. 463.9 378.35 10.29 87.1 1. 34% 2. 471.9 378.36 10.48 87.1 .. . i，ll Vf。〆 丫 vVS 从!rV5] 0 CH 1. 4% 2. 433.9 378.36 378.37 10.10 87.1 OH 0 OH 1. 85% 2. 451.9 10.31 87.1 1. 36% 2. 423.8 378.38 10.17 87.1 A。又;^ Ο 〇»* 1. 85%· 2. 521.1 378.39 10.32 87.1 0 OH 1. 63% 2. 409.9 378.40 HO 87.1 1. 44% 2. 323.1 -317 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（312 ) 378.41 10.33 87.1 p。v 1. 20% 2. 486.0 378.42 10.13 87.1 1. 47% 2. 520.1 378.43 10.34 87.1 1. 18% 2. 449.9 378.44 11.14 87.1 1. 13% 2. 424.0 378.45 2.13 87.1 0 OH ^^Sf> 1. 13% 2. 423.8 378.46 12.1 87.1 1. 51% 2. 487.1 378.47 10.38 88.4 1. 72% 2. 437.7 378.48 11.15 87.1 1. 29% 2. 477.9 378.49 10.14 87.1 1. 61% 2. 560.2 378.50 11.18 87.1 1. 25% 2. 480.0 378.51 10.18 87.1 1. 51% 2. 466.0 378.52 12.2 87.1 1. 32% 2. 380.9 378.53 10.19 87.1 CrVi^^Q 1. 14% 2. 461.4 378.54 11.1 87.1 CtWASq 1. 41% 2. 463.9 -318 - 本紙張尺度適用中國囯家標準(CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（313 ) 378.55 11.2 87.1 1. 5% 2. 409.9 378.56 10.20 87.1 ΗΟ^ 0 OH T. 70% 2. 478.1 378.57 10.49 87.1 1. 17% 2. 421.9 378.58 10.15 87.1 1. 51% 2. 582.1 378.59 10.46 87.1 ηλΛΙ h h u 1. 18% 2. 477.9 378.60 378.61 11.16 88.4 1. 54% 2. 455.1 10.21 87.1 1. 84% 2. 485.9 378.62 10.40 87.1 τ^γ^Ύίί^0 0 0 OH 1. 4% 2. 506.1 378.65 2.8 87.1 1. 34% 2. 480 378.66 10.22 87.1 Η0ΧΧ^^κΛΟ 1. 16% 2. 486.0 378.67 2.10 87.1 1. 44% 2. 545 378.68 10.23 87.1 1. 26% 2. 493.9 378.69 2.14 87.1 1. 60% 2. 437.9 378.70 10.24 87.1 1. 64% 2. 469.9 -319 - 本纸法尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（314 ) 373.71 10.18 88.4 0 CH '' 1. 64% 2. 471.1 378.72 10.39 88.4 0 OH '~< 1. 41% 2. 451.7 378.73 10.30 87.1 H〆 ° CH ^ 1. 60% 2. 464.0 378.74 10.25 87.1 1. 63% 2. 470.1 378.75 10.26 87.1 1. 10% 2. 448.0 378.76 10.50 87.1 1. 5% 2. 477.0 378.77 10.42 88.4 〇 OH 1. 57% 2. 467.7 378.78 11.17 87.1 1. 75% 2. 478.0 378.79 2.9 87.1 ’5υ^1ΆηΛο H^O〇 〇H ^ 1. 21% 2. 561 378.80 10.43 87.1 1. 69% 2. 437.9 378.81 10.41 87.1 bYJpL其力 1. 3% 2. 436.0 378.82 10.44 87.1 ^JH q. 0 oh 1. 90% 2. 454.0 378.83 10.13 88.4 1. 29% 2. 524.1 -320 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明 315 378.84 "378.86· 10.45 88.4 1. 46% 2. 511.7 10.37 87.1 Me。入。 1. 53% 2. 452.0 378.88 10.47 87.1 1. 61% 2. 506.1 378.89 10.16 87.1 1. 30% 2. 568.1 實例378.90
將得自製備實例378.68的上述化合物與4N HC1/二呤烷一 起攪拌，產生該產物（23%，MH+=437.9)。 實例378.9 1
裝 訂
k- 使用在製備實例2，步驟A中陳述的程序，但使用製備實例 -321 - 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（3彳6 ) 2. 16和製備實例2.15，製備標題化合物（20%，MH + = 472.9)。 實例 379-393 依據在實例2 10中陳述的程序，但使用得自所示之製備 實例的-胺，和得自製備實例87之乙氧基方形酸酯中間物， 獲得下列的環丁晞二酮產物。 實例 °379 苯胺 7〇9 產物 1. 產量（％) 2. (MhT) ^ r 1. 29% 2. 436.0 380 381 105 Ν\ ΆηΗ ΗΟ^0 於0 1. 6.3% 2. 550.0 106 0 vvCH ΗΟ^0 3 1. 12% 2. 557.0 382 107 ΗΟ^0 於0 1. 8.6% 2. 573.0 383 143 //° ^ 1. 3.2% 2. 497.0 -322 - 本紙張尺度適用肀國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 五、發明説明（317 ) A7 B7 384 135 …0 -/ - 1. 36% 2. 529.0 385 130 1,. 33% 2. 506.1 387 145 1. 27% 2. 449.1 388 140 V/ i难、 ) 1. 25% 2. 477.0 389 98 /? ^ 於0 1. 66% 2. 542.1 390 96 1. 60% 2. 545.0 391 97 〇 ^°M°r yo 0 1. 66% 2. 540.1
裝 玎
線 -323 -本纸張尺度適用中画固家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（318 ) 392 100 1. 47% 2. 512.1 393 99 1. 60% 2. 528.1 f 例 394-404.4 依據在實例26 1中陳述的程序’但使用得自下表所示之 製備實例的胺，以及得自製備實例1 9的環丁烯二酮衍生物 ，獲得消旋混合物形式的下列之環丁晞二酮產物。 實例 胺的製 備貫例 產物 1. 產量（％) 2. ΜΗ + 3 .熔點（°C ) 394 147 0 OH r* Π * 「1. 64% 2. 358.1 3. 137 395 148 & Ϊη η η \ 1. 23% 2. 372.1 3. 126 396 149 0 ΟΗ 1. 94% 2. 386.1 3. 108 -324 - 本紙張尺度適用中國画家揉準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 五、發明説明（319 ) A7 B7 337 150 0 OH 1. 36% 2. 386.1 3. 134 398 U6 0 ΟΗ Π 4. 1. 87% 2. 420.1 3. 136 399 151 1. 84% 2. 434.1 3. 129 400 152 0 OH -V 1. 90% 2. 372.1 3. 154 401 153 0 OH 1. 86% 2. 386.1 3. 156 402 154 1. 90% 2. 400.1 3. 153 403 155 0 OH n 1. 91 2. 400.1 3. 153 4Q4 156 1. 83% 2. 448.1 3. 138
裝 玎
-325 -本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(21〇x 297公爱·) 1316930 A7 B7 五、發明説明（32〇 ) 404.1 156.2 0 OH H 1.30% 2.426.1 3. 132 404.2 156.1 〇 Η,Ν i Ο 0 OH H n 1. 74% 2. 412.1 3. 127 404.3 156.11 η2ν^Ο y 異構物A 0 OH H 異構物A H -、 1.73.4% 2. 372.1 3. 128 404.4 156.11 η2ν,^0 y 異構物B 0 OH H 異構物B H 、 1.72% 2. 372.1 3. 128
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
1316930 A7 _ B7 ____ 五、發明説明（321 ) 在室溫下’將得自製備實例丨9的產物（I 6 4克）一次加至 在EtOH (100毫升）中、得自製備實例75丨之胺（π 3克）的溶液 中。在迴流下攪拌所得的混合物過夜，然後在減低的壓力 下濃縮。將粗製的殘餘物再度溶解於CH2Cl2 (80毫升）中， 並以10% KH2P〇4 (120毫升）沖洗。過濾產生固體的沉澱物 ，以水沖洗並在真空下脫水。使殘餘物從甲醇·二氯甲炫 中再結晶’得到乳脂色的固體（1 6克，75%產量）（这點1〇5_ 108°C - MH+ 398.1) 〇 f 例 1 1 0 1 -1 丨 ί 2. 1 0 依據在實例2 10中陳述的程序，但使用得自下表所示之 製備實例的乙氧基方形酸酯，以及得自下表所示之製備實 例的胺’獲得下列的環丁晞二酮產物。 -327 - 本紙張尺度遴用中國8家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930
AT B7 五、發明説明（322 ) f例 胺的製 備實例 方形酸酯的 製備實例 I 產物 1101 15 87 Q Ν.. 、/^ ΗΟ j Vf0, Ύ扣 1102 15 88 0 Μ 、作 ΗΟ N〇、_^〇 V- Η H 1103 16 87 0 ΟΗ τ 1104 16 Θ8 I Π 0 OH Η Η 1105 17 87 〇 OH 、r ή〇 1106 π 88 0 OH I V- Η Η -328 - 本泜張尺度適用十國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公袭：） 1316930 A7 B7 五、發明説明（323 ) 1107 18 37 。丫 Ν'! OH k f。/ 、ή〇 1108 18 83 °tSi \ 〇H山 H 1109 157 87 n〇 0十0 1110 157 88 0 I^iH π 0=1=0 1111 158 37 0 t^H 0=?=0 cf3 ySq 1112 158 88 0 严 0=^=0 CF3 1112.1 500.3 或 500.4 38.1 — 1112.2 500.1 或 500.2 88.1 /N oh H f0/ -329 - 本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（324
1112.4
1112.5 10.19 88.4
1112.6 75.44 23.14
crNVA
1112.7 75.49 23.14
1112.8 75.50 23.14 〇-NV-Nv
1112.9 1112.10 75.44 75.49 500.6 500.6
0
O 330 -
本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（325 ) 實例 Π20.卜 1 120.12 依據在實例2 10中陳述的程序，但使用得自下表所示之 製備實例的胺，以及得自下表所示之製備實例的乙氧基方 形酸酯中間物，獲得下列的環丁晞二酮產物。 實例 胺的k 備X例 方形酸 酯的製 備實例 產物 1. 產量 (%) 2. ΜΗ" 3. 熔點 (°C) 1120.1 156.16 87 ο νη2 η η 1. 9% 2. 393.1 3. 154- 158 1120.2 。人。Η 88.1 1. 55 % 2 355 .1 3. 199 201 1120.3 156.12 88.1 1. 37 % 2. 355 .1 3. 210 213 1120.4 ςχ, o=s=o OH 88.1 士 a XT 1. 30 % 2. 391 .1 3. 70-73 1120.5 156.14 88.1 &气i QfV 1. 73 % 2. 466 3. 105 108 -331 - 本紙蒗尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
訂
線 1316930 A7 B7 五、發明説明（326 ) 1120.6 88.1 1. 21 % 2. 391 3. 79-82 1120.7 Λ 0人。Η 88.1 1. 15 % 2. 369 3. 167 170 1120.8 88.1 0 Η H ^ 1. 47 % 2. 354 3. 121 124 1120.9 '〇-^J〇LNH 88.1 1. 15 % 2. 356 3. 200 202 1120.1 0 χη 卜 A 88.1 Η Η H 1. 25 % 2. 468 3. 154 156 1120.1 1 156.13 88.1 n V^0 必nr 1. 57 % 2. 404 3. 92-94 1120.1 2 156.15 88.1 nV°r0 CTK H 1. 61 % 2. 351 3. 155 157 332 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱） 1316930 A7 B7
1316930 AT B7 五、發明説明（328
本紙浪尺度適用中S國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1316930 A7 B7 五、發明説明（329 ) 其中， R7和Rx是相同或不同的，並分別選自包括Η :可視需要 經取代或未經取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基、環烷基、環烷基C基、C02R13、C〇NR13R14、氟烷 基、炔基、烯基、炔烷基、烯烷基和環烯基， 其中在該經取代之基團上的取代基，選自包括： a) 氰基； b) C02R7 ； c) CONR7R8 ； d) S02NR7R8 ； e) S02R7 ； f) N02 ； g) CF3 ； h) -OR7 : i) -NR7R8 ； j) -0(C=0)R7 ； k) -0(C = 0)NR7R8，和 l) 鹵素； R9選自一或多個包括下列之基團： a) R7 ； b) Rx ； c) 鹵素： d) -CF3 ： e) -COR7 ； -335 - 本紙張尺度適用中國.國家標準(CNS) A4规格（21〇x 297公釐） 1316930 A7 B7
1316930 A7 B7 五、發明説明（331 )
其中， R2為氩、OH、C(0)〇H、SH ' S〇2NRI3RI4、NHC(〇)Rl3、 NHS02NRI3R14、NHS02R13、C(〇）NRI3R14、C(0)NH〇R13、 C(0)NRl30H、0(:(0)1113 ’或可視需要經取代之環狀或雜環 的酸性官能基’其限制條件為如果R2是s〇2NRi3Rm，則rI3 和R14中至少有一個必須是氩； R3和R·4分別為氫、鹵素、坡基、炊氧基、Ο Η、C F3、 OCF3、N02、C(0)R13、C(0)0R13、C(〇）NR13R14、so⑴NRI3rI4、 SO⑴R13、C(0)NRi3〇R丨4、 ,0R13
裝 訂
線 c 、氰基、可視需要經取代的芳基或雜穿基Λ /戒 自 其中在可視需要經取代之基團上的取代基’ π ·
R 多個R9基團 R5和R6分別代表氫、鹵素、烷基、炫氧基 、CF3
1316930 A7 B7 五、發明説明（332 ) 、N02、C(〇)R丨3、C(0)0R丨3、C(〇)NR13Ru、s〇(i>nr1JrU 、（:（o)nri3or14、氰基，或可視需要經取代的芳基或雜芳 基基團， 其中在可視需要經取代之基團上的取代基，可遂自一或 多個R9基團； R10和R11分別代表氫、鹵素、CF3、〇CF3、NR13rU、 NRi3C(0)NRi3R14、OH、C(0)0R13、SH、so⑴NRI3R14、S02R13 、NHC(0)R13、NHS02NRnR14、NHS〇2R丨3、C(0)NR丨汍丨4、 C(0)NRl30R14、〇C(0)R13或氰基； R12為氩、0C(0)R13，或可視需要經取代之芳基、雜芳基 、芳坑基、環炫·基、坡基、環燒基烷基或雜芳院基基團； Rn和R14是相同或不同的，並分別選自包括Η ;可視需要 經取代或未經取代之烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳 坡基、_環炫·基、環現基坑基和氟燒基，或 R u和R14 —起形成可視需要經取代的3至7員雜環’含有1 至2個選自0、S和N的雜原子，且 其中在可視需要經取代之基團上的取代基，可選自一或 多個R9基團；且 t為1或2。 在下文關於式I之定義，直接優先於這些定義。 無論是否使用該名詞本身，或與其他名詞併用’均適用 這些定義。因此烷基"之定義適用於"烷基"以及"烷氡 基”的"烷基"部份等等》 當任何變數（例如芳基、R2)以任何組合出現一次以上時 -338 - 本泜張尺度適用肀國困家搮準(CNS) A4規·^1〇 x 297公爱） 1316930 A7 B7 五、發明説明（333 ) ’其在每次發生時的定義獨立於其在所有其他發生時的定 義。再者’僅在取代基及/或變數的組合產生穩定的化合物 時’才准許這類組合。 坑基代表具有指定數目碳原子之直線或分支的飽和碳氩 化合物鏈。在未指定碳原子數目之處，意指1至20個碳。 鹵素或鹵一詞’企圖包括氟、氣、溴或碘。 氟烷基一詞’代表具有指定數目碳原子，以一或多個氟 原子取代之直線或分支的飽和5炭氫化合物鍵。在未指定碳 原子數目之處’意指1至20個碳。 芳基意指具有一或兩個芳香族環的單-或二環之環系統’ 包括但不限於苯基、葚基、茚基、四氫莕基、氫茚基、蒽 基、第基及其類似物。芳基基團可以是未經取代的，或以 1、2或3個取代基取代的，該取代基分別選自低碳數炫基 、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、烷氧基、羧基 '羧 烷基、羧醯胺、豉基、硫氫基、胺基、烷胺基、二烷胺基 、磺醯基、磺醯胺基、芳基和雜芳基。 雜環或雜環之環一巧，被定義為所.有的非-斧香族之3 - 7 員雜環，含有1 - 3個選自N、0和S的雜原予，像是環乳乙炫· 、氧雜環丁燒、四氫吱喃、四氩嗓喃、吡咯啶 '六氫p比啶 、六氩峨畊、四氫咕咬、四氩。密咬、四氩β塞吩、四氫=塞略. 喃、嗎啉 '乙内醯脲、戊内醯胺、吡咯烷酮及其類似物。 雜環的酸性官能基一詞，企圖包括諸如毗咯、咪唑、三 唑、四唑之類妁基團，及其類似物。 雜芳基意指5-或1 0-員的單環，或笨并稠合的芳香族環， -339 - 本紙張尺度適用中國a家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1316930 A7 B7
五、發明説明（334 包括1至3個雜原子’分別選自包括0,、_5和七=’其限制 條件為該環不具有相鄰的氧及/或硫原子6雜芳基基團可以 是未經取代的’或以1、2或3個取代基取代的，該取代基 分別選自低碳數燒基、画素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基 、烷氧基、羧基、羧虎基、殘酿胺' 硫氫基、胺基、烷胺 基和二炫·胺基。 可在R取代基中出現的三級氬上’或在雜芳基環取代基 中的=N -上形成N -氧化物’其亦包括在式1化合物中。 下述關於式I的較佳種類’直接優先於這些权佳的種類° 在較佳一類的式I化合物中’ Α選自包括：
-340 - 本紙乐尺度適用t國钃家標準(CNS) A4规格(210 X 297公龙·） 1316930 A7 B7 五、發明説明（335
η = 0 - 4 X = C,0，N,S 其中， R7和R8是相同或不同的，並分別選自烷基和環烷基，像 是例如甲基、乙基、第三-丁基、異丙基和環己基，而其中 曱基、乙基、第三-丁基和異丙基是最佳的。 R9選自一或多個部份，選自包括鹵素（例如溴、氟或氣） 、（:H3、CF3、氰基、-och3 和 no2，且 11 = 0_6。 較佳的是，B為
其中 R2 選自包括 OH、NHC(0)R13 或 NHS02R13 ; R3 選自包括 so2nrur14、no2、氰基、C(0)NRl3R14、 S02Rn或 C(0)0R13 ; R4選自包括Η、N02、氰基和CF3 ; R5選自包括Η、CF3、N02、鹵素和氰基：且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（336 ) 選自包括Η、烷基和CF3。 R13和R14分別選自甲基、乙基和異丙基；或此時R13與R14 一起形成3至7員雜環，含有I至2個選自Ο、S和N的雜原子 ，可視需要以一或多個V基團取代。 更佳的是，A選自：
最佳的是，A選自： -342 - 本紙伕尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 A7 B7 五、發明説明（337 ) R7Ra VVI r7r3 R7 Ra R , R3 V ' R7 Ra 4 j pR9 Ά3 最佳的是_，關於本發明之化合物， R2為-OH ; R3為 CONR丨3R14 ; R4為 Η ; R5為Η或氰基： R6為Η或烷基； R7、R8分別選自Η、甲基、乙基、異丙基和第三-丁基； R13和R14分別選自甲基和乙基。 -343 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 1316930 、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 Ri
    及 R2 為 OH，-NHC(0)R13-NHS02R13，NH2，-C(0)0H，H 或 -S(0)2〇H ； R3和R4是相同或不同的，並分別選自下列基團：氫， 氰基，鹵素’Cu烷基，經-C02R13取代之CL6烷氧基， C ! - 6 烷氧基，_OH，-CF3 ’ _N〇2 , -C(0)0R13 , -C(0)NH2， -CXCONHde烷基），-CXCONCCw烷基）2，一$—Ν^\-〇Η，
    -S(0)20H，-NHCCCOCu烷基
    >13 R 14^ N
    ，苯基，經CF3取代基之苯基 77742-970821.DOC 530- A8 B8 C8 D8 1316930 六、申請專利範圍
    時，R不為Η ; 限制條件為B取代基為 R5和R6是相同或不同的，並分別選自下列基團：氫， 鹵素 ’ Cu烷基，_CF3，氰基，苯基&_S(〇)2NR13R14 ; R7和R8是相同或不同的，並分別選自下列基團：Η， CF3，C^6 烷基，經一至3個_〇^1、Cf3、_〇r13、苯 基、函素或- (0)〇R13取代之Ci_6烷基，Cl_6烷基- 〇-Cb6烷基’苯基’經鹵素、苯基、Cl_6烷基、N〇2、 Ci-6 院氧基、CF3、- 〇-苯基、CN、或 _N C 1 _ 6烧基〜 取代之苯基，c3_1()環烷基，
    本紙張尺度適用中國國家標準A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經鹵素取代之Clh芳基(：丨―6烷基，經CN取代之C6 14芳基Ci-6烷基，經co2r13取代之c6.14芳基Cl.6烷 基’經-OR13取代之C6.14芳基Cu烷基，經-N02取 代之C6_14芳基Cu烷基，經CF3取代之c6.14芳基C!-6燒基，（：3.10環烧基C!-6烧基，包含5-14個環原子之 雜芳基，雜芳基匸卜6烧基（其中該雜芳基包含5-14個環 原子），C2-6婦基’ C2.4炔基，-C(〇)_〇_c丨.6烧基· C6_14芳基’ Cu烷基-O-Cu烷基c6_丨4芳基，經 OR13取代之芳基及-C(0)NRi3RH ; R8a選自下列基團 :氫、Cu烷基及C3_8環烷基； R9分別選自1-6個包括下列之基團： a) -R13、 b) 鹵素、 c) -CF3、 d) -COR13、 e) -OR13、 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1316930 ------. 六、申請專利範園 f) -NR13R14、 g) -C(0)0R13 及 h> -N(R13)S02R14 . R和汉11是相同或不同的，並分別選自下列基團：氣， 齒素 ’ -CF3，-〇H，Γ* Cl-6烷基及氰基； R為氫或C〗·6烷基； R3和R14是相同或不同的，並分別選自包括j^Ci 6炫 基；或 R和R可與附接於其上的氮原子一起形成未經取代 之3至7員環；
    尺以為仁^烷基； R是相同或不同的，並分別選自c16烷基； t為0、1或2 ; 或其在藥學上可接受的鹽。 2. —種如申請專利範圍第1項所定義之式I化合物於製造 …療趨化因子調郎疾病（cheni〇-mediated disease) 之醫樂品之用途。 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ABCD 1316930 六、申請專利範圍 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A基團為 其中該呋喃環是未經取代或經取代的，按照在式I中對 於A之定義的描述。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該呋喃環是經 取代的。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自下列基團：
    77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍
    -9- 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    77742-970821.DOC - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    77742-970821.DOC - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    3 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍
    77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    • 15. 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公董) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC - 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    77742-970821.DOC - 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC - 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    及 77742-970821.DOC - 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 喆 C8 D8
    1316930 έ88 C8 D8
    ο 396 1Χ 3 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍
    •線 77742-970821.DOC -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(2l〇x 297公釐) ο396 Ίχ3 8 8 8 8 A BCD
    申請專利範圍 u
    0 OH
    O OH W XO 77742-970821.DOC .25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -26· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    裝 玎 -28- 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1316930 έ88 C8 D8
    1316930 六、申請專利範園 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 喆 C8 D8
    1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    裝 訂 77742-970821.DOC -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    77742-970821.DOC ·34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 ABCD
    77742-970821.DOC -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 ABCD
    77742-970821.DOC -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1316930 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    77742-970821.DOC -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316930 益 C8 D8 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -40· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    1316930 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Br 〇 O OH Η Η
    OH O OH Η Η
    Q
    77742-970821.DOC .41
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1316930 Α8 Β8 C8 D8
    77742-970821.DOC -42· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1316930 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -43-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 益 C8 D8
    1316930 C8 D8
    1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    77742-970821.DOC -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 C8 D8
    ο396 1Χ3 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
    77742-970821.DOC -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2l〇X 297公釐)
    1316930 - C8 D8 六、申請專利範園 77742-970821.DOC -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1316930 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    裝 訂 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式： 77742-970821.DOC -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1316930 申請專利範園 ,Ν
    Ν °W〇 -〆 0 OH Η 或其在藥學上可接受的鹽。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 °w° O OH Η Η 或其在藥學上可接受的鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    或其在藥學上可接受的鹽。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    -51 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1316930 々、申請專利範圍 或其在藥學上可接受的鹽。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    或其在藥學上可接受的鹽。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    或其在藥學上可接受的鹽。 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    或其在藥學上可接受的鹽。 77742-970821.DOC -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A BCD 1316930 六、申請專利範圍 14.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    或其在藥學上可接受的鹽。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    X 或其在藥學上可接受的鹽。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    或其在藥學上可接受的鹽。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式 -53 - 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1316930 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    或其在藥學上可接受的鹽。 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    或其在藥學上可接受的鹽。 19.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    或其在藥學上可接受的鹽。 20.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式
    -54· 77742-970821.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公董) A8 B8 C8 D8 1316930 ------ 六、申請專利範圍 或其在藥學上可接受的鹽。 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具下式：
    HO Η 或其在藥學上可接受的鹽。 22·根據申請專利範圍第1及3至21項中任一項之化合物，係 用於製造可供治療趨化因子調節疾病之醫藥品，其中該 趨化因子在哺乳動物中與CXCR2及/或cXCri受體結合。 23.根據申請專利範圍第1及3至21項中任—項之化合物，係 用於製造可供治療趨化因子調節疾病之醫藥品，其中該 趨化因子在哺乳動物中與CXC受體結合。 •根據申明專利範圍第22項之化合物，其中該趨化因子調 節f病係選自包括牛皮癖、異位性皮膚炎、座瘡、氣喘 、慢性阻塞性肺病、成人呼吸疾病、關節炎、炎症性腸 病、克隆氏（Crohn's)症、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、 内毒素性休克、革蘭氏陰性細菌敗血症、中毒性休克徵 候群、中風、心臟和腎臟再灌注之傷害、絲球體性腎炎 或血栓形成、早老性癡呆徵候群、移植對宿主的反應、 同種異體移植排斥、胰囊性纖維變性、瘧疾、各性呼吸 窘迫徵候群、延遲型過敏反應、粥樣硬化，以及大腦和 77742-970821.DOC -55- 1316930 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 心臟局部缺企。 25. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中該趨化因子調 節疾病係選自包括牛皮癬、異位性皮膚炎、痤瘡、氣喘 、慢性阻塞性肺病、成人呼吸疾病、關節炎、炎症性腸 病、克隆氏（Crohn's)症、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、 内毋素性休克、革蘭氏陰性細菌敗血症、中毒性休克徵 候群、中風、心臟和腎臟再灌注之傷害、絲球體性腎炎 或血检形成、早老性癡呆徵候群、移植對宿主的反應、 同種異體移植排斥、胰囊性纖維變性、瘧疾、急性呼吸 窘迫徵候群、延遲型過敏反應、粥樣硬化，以及大腦和 心臟局部缺血。 26. 根據申請專利範圍第1及3至21項中任一項之化合物，係 用於製造可供治療癌症之醫藥品。 27. 根據申請專利範圍第i及3至2丨項中任一項之化合物，係 用於製造可供治療癌症之醫藥品，其與用以製造可供治 療癌症之醫藥品的抗癌症製劑結合。 28. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中該抗癌症製劑 係選自包括烷基化製劑、抗代謝物、天然產物及其衍生 物、荷爾蒙、抗-荷爾蒙、抗-血管生成製劑和類固醇，以 及合成品。 29. 根據申請專利範圍第1及3至21項中任一項之化合物，係 用於製造可供抑制血管生成作用之醫藥品。 30. 根據申請專利範圍第i及3至21項中任_項之化合物係 用於製造可供抑制血管生成作用之醫藥品，其與至少一 77742-970821.DOC ·56_ ^紙張尺度適财目S家料<CNS) Α4規格(21G X 297公釐) ' --- 1316930
    種製造可供抑制血管生成作用之醫藥品之抗-血管生成化 合物結合。 31. 根據申請專利範圍第1及3至21項中任一項之化合物，用 :製造可供治療選自包括齒齦炎、呼吸道病毒、疱疹病 毒、肝炎病毒、HIV、與病毒有關的卡波西氏（kaposi's) 肉瘤和粥樣硬化之疾病之醫藥品。 32. 2據申請專利範圍第31項之化合物，其中該趨化因子調 節疾病是血管源性眼病。 33. 根據申請專利範圍第32項之化合物，其中該血管源性眼 病係選自包括眼的炎症、早產兒視網膜病變、糖尿病性 視網膜病變、濕型優先的黃斑變性，以及角膜的新血管 形成。 34. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中待治療之癌症 為黑色素瘤.、胃癌或非-小細胞性肺癌。 35. 根據申請專利範圍第27項之化合物，其中待治療之癌症 為黑色素瘤、胃癌或非-小細胞性肺癌。 36. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中待治療之癌症 為黑色素瘤、胃癌或非-小細胞性肺癌。 37. —種用於製造可供治療趨化因子調節疾病之醫藥品之醫 藥組合物，其包括有效含量的根據申請專利範圍第1及3 至21項中任一項之化合物’連同在藥學上可接受的載劑 〇 38. —種根據申請專利範圍第1及3至21項中任一項之化合物 的鈉鹽》 77742-970821.DOC -57-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1316930 六、申請專利範園 39. —種根據申請專利範圍第丨及3至21項中任一項之化合物 的益弓鹽。 40·: =製：可供治療趨化因子調節疾病之醫藥品之醫 -項中任一項之化合物，連:在 範圍⑽ ❹據申請專利範圍第〗項之化合在物樂學
    或其在藥學上可接受的鹽β 42_—種具下式之化合物：
    或其在藥學上可接受的鹽。 77742-970821.DOC •58·
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