DE60220778T2 - 3,4-disubstituierte cyclobuten-1,2-dione als cxc-chemokinrezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 60/284,026 , eingereicht am 16. April 2001.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Cyclobutendionverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen und Formulierungen zur Behandlung von CXC-Chemokinvermittelten Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Chemokine sind chemotaktische Zytokine, die von einer weiten Vielfalt von Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, eosinophile, basophile, neutrophile und Endothelialzellen an Stellen von Entzündung und Tumorwachstum anzulocken. Es gibt zwei Hauptklassen von Chemokinen, die CXC-Chemokine und die CC-Chemokine. Die Klasse hängt davon ab, ob die ersten beiden Cysteine durch eine einzelne Aminosäure getrennt sind (CXC-Chemokine) oder benachbart sind (CC-Chemokine). Zu den CXC-Chemokinen gehören Interleukin-8 (IL-B), Neutrophile-aktivierendes Protein-1 (NAP-1), Neutrophile-aktivierendes Protein-2 (NAP-2), GROα, GROβ, GROγ, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG und PF4. CC-Chemokine schließen RANTES, MIP-1α, MIP-2β, Monozyten-chemotaktisches Protein-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 und Eotaxin ein. Individuelle Mitglieder der Chemokinfamilien werden bekanntermaßen durch mindestens einen Chemokinrezeptor gebun den, wobei CXC-Chemokine allgemein durch Mitglieder der CXCR-Klasse von Rezeptoren gebunden werden und CC-Chemokine von Mitgliedern der CCR-Klasse von Rezeptoren. IL-8 wird beispielsweise von den CXCR1- und CXCR-2-Rezeptoren gebunden.
  • Da CXC-Chemokine die Akkumulation und Aktivierung von Neutrophilen fördern, sind diese Chemokine an einem weiten Bereich von akuten und chronischen entzündlichen Erkrankungen beteiligt, einschließlich Psoriasis und rhemuatoider Arthritis. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Innest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 64.3 (1993).
  • ELRCXC-Chemokine einschließlich IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, and ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC270 Seite 27348-57) sind auch an der Induktion der Tumorangiogenese (des Wachstums von neuen Blutgefäßen) beteiligt. Es wird angenommen, dass alle dieser Chemokine ihre Wirkung ausüben, indem sie an den 7-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptor CXCR2 (auch als IL-8RB bekannt) gebunden werden, während IL-8 auch CXCR1 bindet (auch als IL-8RA bekannt). Ihre angiogene Aktivität beruht somit auf ihrer Bindung an und Aktivierung von CXCR2 und möglicherweise CXCR1 für IL-8, das auf der Oberfläche der vaskulären Endothelialzellen (ECs) in umgebenden Gefäßen exprimiert wird.
  • Es ist gezeigt worden, dass viele verschiedene Typen von Tumoren ELRCXC-Chemokine produzieren und ihre Produktion mit einem aggressiveren Phänotyp (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6, Seite 2104-2119) und schlechter Prognose (Yoneda et al., 1998 J Nat Cancer Inst 90, Seiten 447-454) korreliert. Chemokine sind potente chemotaktische Faktoren, und es ist gezeigt worden, dass die ELRCXC-Chemokine EC-Chemotaxis induzie ren. Diese Chemokine induzieren somit wahrscheinlich Chemotaxis von Endothelialzellen in Richtung ihrer Produktionsstelle in dem Tumor. Dies ist in der Induktion der Angiogenese durch den Tumor möglicherweise ein entscheidender Schritt. Inhibitoren von CXCR2 oder doppelte Inhibitoren von CXCR2 und CXCR1 inhibieren die angiogene Aktivität der ELRCXC-Chemokine und blockieren damit das Wachstum des Tumors. Diese Antitumorwirkung ist für Antikörper für IL-8 (Arenberg et al. 1996, J Clin Innest 97, Seiten 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998, J Clin Innest 102, Seiten 465-72), und GROα (Haghnegandar et al. J. Leukoc Biology 2000 67, Seiten 53-62) gezeigt worden.
  • Es ist gezeigt worden, dass viele Tumorzellen CXCR2 exprimieren und Tumorzellen somit auch ihr eigenes Wachstum stimulieren können, wenn sie ELRCXC-Chemokine sekretieren. Inhibitoren von CXCR2 können somit zusammen mit abnehmender Angiogenese das Wachstum von Tumorzellen direkt inhibieren.
  • Die CXC-Chemokinrezeptoren repräsentieren somit vielversprechende Ziele für die Entwicklung neuer antientzündlicher und Antitumormittel.
  • Es bleibt ein Bedarf an Verbindungen, die in der Lage sind, die Aktivität an den CXC-Chemokin-Rezeptoren zu modulieren. Bedingungen, die mit einem Anstieg der IL-8-Produktion zusammenhängen (welche für die Chemotaxis von neutrophilen und T-Zellen-Subgruppen in die Entzündungsstelle und das Wachstum von Tumoren verantwortlich ist) würden von Verbindungen profitieren, die Inhibitoren der IL-8-Rezeptorbindung sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00060002
    Figure 00070001
    R2 OH ist;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 und -C(O)NR13OR14;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cyano, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 , -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
    Figure 00070002
    -NHC(O)R17, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl,
    wobei die Substituenten an den substituierten R3- und R4-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen;
    R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, Cyano, unsubstituierter oder substituierter Aryl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylgruppe,
    wobei die Substituenten an den substituierten R5- und R6-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen;
    R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, Fluoralkyl, Alkinyl, Alkinylalkyl, Alkenyl, Alkenylalkyl und Cycloalkenyl, wobei die Substituenten an den substituierten R7- und R8-Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) H,
    • b) Halogen,
    • c) -CF3,
    • d) -COR13,
    • e) -OR13,
    • f) -NR13R14,
    • g) -NO2,
    • h) -CN,
    • i) -SO2OR13,
    • j) -Si(alkyl)3,
    • k) -Si(aryl)3,
    • l) -(R13)2R14Si,
    • m) -CO2R13,
    • n) -C(O)NR13R14,
    • o) -SO2NR13R14,
    • p) -SO2R13,
    • q) -SO(C=O)R13,
    • r) O(C=O)NR13R14,
    • s) -NR13C(O)R14 und
    • t) -NR13CO2R14;
    R8a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl;
    R9 unabhängig ausgewählt ist aus 1 bis 6 aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) -R13,
    • b) Halogen,
    • c) -CF3,
    • d) -COR13,
    • e) -OR13,
    • f) -NR13R14,
    • g) -NO2,
    • h) -CN,
    • i) -SO2R13,
    • j) -SO2NR13R14,
    • k) -NR13COR14,
    • l) -CONR13R14,
    • m) -NR13CO2R14,
    • n) -CO2R13, und
    • o)
      Figure 00100001
    R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 und Cyano;
    R12 Wasserstoff, -OC(O)R13 oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, unsubstituierte oder substituierte Heteroaryl-, unsubstituierte oder substituierte Arylalkyl-, unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, unsubstituierte oder substituierte Cycloalkylalkyl- oder unsubstituierte oder substituierte Heteroarylalkylgruppe ist,
    wobei die Substituenten an den substituierten R12-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen;
    R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituier tem Cycloalkylalkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Fluoralkyl, oder
    R13 und R14 zusammengenommen werden können, wenn beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, um einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält,
    wobei die Substituenten an den substituierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 von H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR13R14 und Halogen,
    R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl,
    R17 -SO2alkyl, SO2aryl, -SO2cycloalkyl oder -SO2heteroaryl ist;
    R30 Alkyl, Cycloalkyl, -CN, -NO2 oder -SO2R15 ist;
    R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl; wobei die Substituenten an den substituierten R31-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen, und
    t 0, 1 oder 2 ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei die Substituenten wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung einer α-Chemokin vermittelten Erkrankung bei einem Säuger, bei dem einem Patienten, der dessen bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon verabreicht wird.
  • Beispiele für Chemokin-vermittelte Erkrankungen schließen Psoriasis, atopische Dermatitis, Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, adulte respiratorische Erkrankung, Arthitis, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, septischen Schock, Endotoxinschock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Schlaganfall, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis oder Thrombose, Morbus Alzheimer, Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantatabstoßungen und Malaria ein.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, bei dem einem Patienten, der dessen bedarf, gleichzeitig oder sequentiell eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Formel (I) und (b) ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel oder antineoplastisches Mittel oder Antiangiogenesemittel oder VEGF-Rezeptorkinase-Inhibitor oder Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor oder Interferon und/oder c) Strahlung verabreicht wird.
  • Gemäß weiteren Ausführungsformen wird eine Verbindung der Formel (I) mit einem der folgenden antineoplastischen Mittel kombiniert: Gemcitabin, Paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), Cyclophosphamid (Cytoxan®), Temozolomid, Taxotere oder Vincristin.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, bei dem gleichzeitig oder sequentiell eine wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Formel (I) und (b) ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel (z. B. Paclitaxel) verabreicht werden.
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", usw.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, R2) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • "Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Säuger ein.
  • "Säuger" bedeutet Menschen und andere Tiere. Säuger bedeutet vorzugsweise Menschen.
  • "Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette.
  • "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der Alkyl wie zuvor definiert ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und n-Butoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
  • "Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 2 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Octenyl und Decenyl ein.
  • "Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 2 bis 15 Kohlenstoffatome gemeint. Bevorzugte Alkinylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl und Decinyl ein.
  • "Aryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Zu Beispielen für geeignete Arylgruppen gehören Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl und dergleichen.
  • "Arylalkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe, in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylalkylgruppen schließen Benzyl, Phenethyl und Naphthenylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über die Alkylgruppe.
  • "Cycloalkyl bedeutet ein nicht-aromatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und einem bis drei Ringen, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatomen Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten 5 bis 7 Ringatome. Nicht-einschränkende Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammeinheit gebunden ist. Zu nichteinschränkenden Beispielen gehören Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und dergleichen.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Cycloalkenylringe enthalten 5 bis 7 Ringatome. Nicht-einschränkende Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Norbornenyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Cycloalkenylringe enthalten 5 bis 7 Ringatome. Nicht-einschränkende Beispiele für Cycloalkylgruppen schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Norbornenyl und dergleichen ein.
  • "Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • "Halogenalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe wie oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Alkyl durch eine oben definierte Halogengruppe ersetzt worden ist bzw. sind.
  • "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" bedeutet ein nicht-aromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 3 bis 10 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Atome des Ringsystems ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclyle enthalten 5 bis 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heterocyclenylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist.
  • Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff heterocyclische saure funktionale Gruppe soll Gruppen wie Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol und dergleichen einschließen.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. Bevorzugte Heteroaryle enthalten 5 bis 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Heteroaryle schließen Pyridyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl, Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl, Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothiazolyl und dergleichen ein.
  • "Heteroarylalkyl" bedeutet eine Heteroaryl-Alkylgruppe, bei der die Bindung an die Stammeinheit über eine Alkylgruppe erfolgt.
  • N-Oxide können an einem tertiären Stickstoff gebildet werden, der an einem R-Substituenten vorliegt, oder an =N- in einem Heteroarylringsubstituenten, und sind in die Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Der Begriff "Prodrug" steht hier für Verbindungen, die in vivo rasch in die Stammverbindung der obigen Formel umgewandelt werden, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut. Eine umfassende Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, wobei hier auf beide Bezug genommen wird.
  • Der Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt beinhalten, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten Mengen enthält, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert. "Bn" bedeutet auch Benzyl.
  • R13 und R14, wenn sie mit dem Stickstoff zusammengenommen werden, an den sie in den Gruppen -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 gebunden sind, bilden vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome jeweils ausgewählt aus O, S oder NR18 enthält, wobei R18 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C(O)NR19R20, wobei R19 und R20 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Substituenten an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 3 von Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalky], Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SONR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 und Halogen, und wobei R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    wobei
    R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, Fluoralkyl, Alkinyl, Alkenyl und Cycloalkenyl,
    wobei die Substituenten an den substituierten R7- und R8-Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Cyano;
    • b) -CO2R13,
    • c) -C(O)NR13R14,
    • d) -SO2NR13R14,
    • e) -NO2;
    • f) -CF3,
    • g) -OR13,
    • h) -NR13R14
    • i) -O(C=O)R13,
    • j) -O(C=O)NR13R14 und
    • k) Halogen, und
  • B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00220001
    wobei R2 bis R6 und R10 bis R14 wie oben definiert sind.
  • Insbesondere gilt:
    R7 und R8 sind gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus H, Alkyl, Fluoralkyl, wie -CF3 und -CF2CH3, Cy cloalkyl und Cycloalkylalkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, t-Butyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl und Cyclohexyl, und
    R9 ist gleich oder unterschiedlich und 1 bis 3 Einheiten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, -CF3, Cyano, -OCH3 und -NO2.
  • B ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00230001
    wobei
    R2 OH ist;
    R3 -C(O)NR13R14 ist;
    R4 H, -NO2, Cyano, -CH3, Halogen oder -CF3 ist;
    R5 H, -CF3, -NO2, Halogen oder Cyano ist,
    R6 H, Alkyl oder -CF3 ist;
    R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, –NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13 und Cyano.
  • R13 und R14 sind gleich oder unterschiedlich und unabhängig aus Methyl, Ethyl oder Isopropyl ausgewählt, oder
    R13 und R14 bilden, wenn sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie in den Gruppen -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 gebunden sind, genommen werden, vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR18 enthält, wobei R18 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C(O)NR19R20,
    wobei R19 und R20 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Substituenten an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 3 von Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 und Halogen, und wobei R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl.
  • Besonders bevorzugt ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00250001
    wobei
    R7 H, Fluoralkyl, Alkyl oder Cycloalkyl ist.
    R8 H, Alkyl, -CF2CH3 oder -CF3 ist;
    R9 H, F, Cl, Br, Alkyl oder -CF3 ist.
  • Bevorzugter ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00260001
    wobei
    R7 H, -CF3, -CF2CH3, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder t-Butyl ist;
    R8 H ist;
    R9 H, F, Cl, Br, Alkyl oder -CF3 ist, und
    B
    Figure 00260002
    worin:
    R2 OH ist;
    R3 -C(O)NR13R14ist;
    R4 H, -NO2, Cyano, -CH3 oder -CF3 ist;
    R5 H, -CF3, -NO2, Halogen oder Cyano ist, und
    R6 H, Alkyl oder -CF3 ist;
    R11 H, Halogen oder Alkyl ist, und
    R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig Methyl, Ethyl oder Isopropyl sind, oder
    R13 und R14, wenn sie mit dem Stickstoff zusammengenommen werden, an den sie in den Gruppen -NR13R14, C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14 -NHSO2NR13R14 gebunden sind, bilden vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR18 enthält, wobei R18 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C{O)NR19R20, wobei R19 und R20 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Substituenten an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 3 von Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalky], Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, NHC(O)NR15R16 und Halogen, und wobei R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl;
  • Bevorzugter noch ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00270001
    und B ist
    Figure 00280001
    worin:
    R2 OH ist;
    R3 -C(O)NR13R14 ist;
    R4 H, -NO2, -CF3, -CH3 oder Cyano ist;
    R5 H, Halogen, -NO2, Cyano oder -CF3 ist,
    R6 H, -CF3 oder Alkyl ist;
    R7 H, -CF3, -CF2CH3, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder t-Butyl ist;
    R8 H ist;
    R9 H, F, Cl, Br, Alkyl, Cycloalkyl oder -CF3 ist;
    R11 H, Halogen oder Alkyl ist, und
    R13 und R14 unabhängig Methyl oder Ethyl sind.
  • Am meisten bevorzugt ist
    A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    wobei R2 OH ist; R3 -CONR13R14 ist; R4 H, -CH3 oder -CF3 ist; R5 H oder Cyano ist; R6 H, -CH3 oder -CF3 ist; R11 H ist, und R13 und R14 Methyl sind.
  • Nachfolgend werden repräsentative Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben. Die Ausführungsformen sind zum Zweck der Bezugnahme nummeriert worden.
  • Ausführungsform Nr. 1 betrifft die oben beschriebenen Behandlungsverfahren unter Verwendung von Formel I, außer dass die verwendeten Verbindungen jene mit der Formel IA sind:
    Figure 00320001
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze (z. B. Natrium- oder Calciumsalz) und Solvate davon sind, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00320002
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    wobei die obigen Ringe der A-Gruppen mit 1 bis 6 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    R9-Gruppen;
    Figure 00350002
    Figure 00360001
    wobei einer oder beide der obigen Ringe der A-Gruppen mit 1 bis 6 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    R9-Gruppen;
    Figure 00360002
    Figure 00370001
    wobei die obigen Phenylringe der A-Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    R9-Gruppen, und
    Figure 00370002
    B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00370003
    Figure 00380001
    n 0 bis 6 ist; p 1 bis 5 ist; X O, NH oder S ist; Z 1 bis 3 ist;
    R2 OH ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 und -C(O)NR13OR14;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, Cyano, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO( t )R13, -C(O)NR13OR14, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl,
    Figure 00390001
    wobei sich an der substituierten Arylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen; und wobei sich an der substituierten Heteroarylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen;
    jedes R5 und R6 gleich oder unterschiedlich ist, und sie unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, Cyano, unsubstituierter oder substituierter Aryl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylgruppe, wobei sich an der substituierten Arylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der. Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen; und wobei sich an der substituierten Heteroarylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen;
    jedes R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloal kyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, Alkinyl, Alkenyl und Cycloalkenyl, und wobei sich an den substituierten R7- und R8-Gruppen ein oder mehrere (z. B. 1 bis 6) Substituenten befinden, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • a) Halogen,
    • b) -CF3,
    • c) -COR13,
    • d) -OR13,
    • e) -NR13R14,
    • f) -NO2,
    • g) -CN,
    • h) -SO2OR13,
    • i) -Si(alkyl)3, wobei jedes Alkyl unabhängig ausgewählt ist,
    • j) -Si(aryl)3, wobei jedes Alkyl unabhängig ausgewählt ist,
    • k) -(R13)2R14Si, wobei jedes R13 unabhängig ausgewählt ist,
    • l) -CO2R13,
    • m) -C(O)NR13R14,
    • n) -SO2NR13R14,
    • o) -SO2R13,
    • p) -OC(O)R13,
    • q) -OC(O)NR13R14,
    • r) -NR13C(O)R14, und
    • s) -NR13CO2R14;
    (Fluoralkyl ist ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine Alkylgruppe, die mit Halogen substituiert ist);
    R8a ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl,
    jedes R9 ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) -R13
    • b) Halogen,
    • c) -CF3,
    • d) -COR13,
    • e) -OR13,
    • f) -NR13R14,
    • g) -NO2,
    • h) -CN,
    • i) -SO2R13,
    • j) -SO2NR13R14,
    • k) -NR13COR14,
    • l) -CONR13R14,
    • m) -NR13CO2R14,
    • n) -CO2R13,
    • o)
      Figure 00410001
    • p) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. einer) -OH Gruppe substituiert ist (z. B. -(CH2)qOH, wobei q 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 2 und vorzugsweise 1 ist),
    • q) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. einer) -NR13R14 substituiert ist (z. B. -(CH2)qNR13R14, wobei q 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 2 und vorzugsweise 1 ist), und
    • r) -N(R13)SO2R14 (z. B. ist R13 H und R14 Alkyl, wie Methyl);
    jedes R10 und R11 sind unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (z. B. Cl bis C6, wie Methyl), Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 und Cyano;
    R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, -C(O)OR13, unsubstituierter oder substituierter Aryl-, unsubstituierter oder substituierter Heteroaryl-, unsubstituierter oder substituierter Arylalkyl-, unsubstituierter oder substituierter Cycloalkyl-, unsubstituierter oder substituierter Alkyl-, unsubstituierter oder substituierter Cycloalkylalkyl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylalkylgruppe, wobei sich an den substituierten R12-Gruppen 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen;
    jedes R13 und R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heterocyclus, unsubstituiertem oder substituiertem Fluoralkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Heterocycloalkylalkyl (wobei "Heterocycloalkyl" Heterocyclus bedeutet), wobei sich 1 bis 6 Substituenten an den substituierten R13- und R14-Gruppen befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe be stehend aus: Alkyl, -CF3, -OH, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H, Halogen und -NHC(O)NR15R16 ist; oder
    R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie in den Gruppen -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring) bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S oder NR18 enthält, wobei sich an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen 1 bis 3 Substituenten befinden (d. h. dass es 1 bis 3 Substituenten an dem gebildeten Ring gibt, wenn die R13- und R14-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff genommen werden, an der sie gebunden sind) und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H, -NHO(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, Halogen ist, und einer Heterocycloalkenylgruppe (d. h. einer heterocyclischen Gruppe, die mindestens eine und vorzugsweise eine Doppelbindung in einem Ring aufweist, z. B.
    Figure 00430001
    jedes R15 und R16 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl;
    R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Cycloalkyl und -SO2-Heteroaryl;
    R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C(O)NR19R20;
    jedes R19 und R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aryl und Heteroaryl;
    R30 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Cycloalkyl, -CN, -NO2 oder -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H ist;
    jedes R31 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, wobei 1 bis 6 Substituenten an den substituierten R31-Gruppen vorhanden sind und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus: R9-Gruppen;
    jedes R40 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl und Cycloalkyl, und
    t 0, 1 oder 2 ist.
  • In Ausführungsform Nr. 1 wird mindestens eine (z. B. 1 bis 3 und üblicherweise eine) Verbindung mit der Formel IA verwendet.
  • Ausführungsform Nr. 2 betrifft die Verwendung von mindestens einer (z. B. 1 bis 3 und üblicherweise 1) Verbindung der Formel IA zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen in den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Formel I.
  • Ausführungsform Nr. 3 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00450001
    wobei R3 -C(O)NR13R14 ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind;
    Figure 00450002
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind;
    Figure 00450003
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind;
    Figure 00450004
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind;
    Figure 00460001
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind;
    Figure 00460002
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind; und
    Figure 00460003
    ist, wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 4 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00460004
    ist, wobei R3 -C(O)NR13R14 ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 5 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00470001
    ist, wobei R3 -C(O)NR13R14 ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 6 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00470002
    ist, R3 -C(O)NR13R14 ist, R13 und R14 jeweils die gleiche oder unterschiedliche Alkylgruppe(n) sind, und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 7 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00470003
    ist, R2 -OH ist, R3 -C(O)NR13R14 ist, R13 und R14 jeweils die gleiche oder unterschiedliche Alkylgruppe(n) sind, und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 10 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00480001
    ist, R2, R13 und R14 wie für die Verbindungen der Formel I oder IA definiert sind und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 11 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00480002
    ist, R2 -OH ist, R13 und R14 wie für die Verbindungen der Formel I oder IA definiert sind und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 12 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00480003
    ist, R2 wie für Verbindungen der Formel I oder IA definiert ist, R13 und R14 die gleichen oder unterschiedliche Alkylgruppe(n) sind und alle anderen Substituenten wie für Verbindungen der Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 13 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00490001
    ist, R2 -OH ist, R13 und R14 jeweils die gleiche oder unterschiedliche Alkylgruppe(n) sind, und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 16 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in den Ausführungsformen Nr. 6, 7, 10 und 11 beschrieben ist, außer dass R13 und R14 jeweils Methyl sind und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 17 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00490002
    wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Die Ausführungsform Nr. 18 dieser Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00500001
    ist, wobei alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 19 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00500002
    ist, R11 H ist und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 20 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00500003
    ist, R2 -OH ist und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 21 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00500004
    ist, wobei R3 -C(O)NR13R14 ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 23 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00510001
    ist, R2 -OH ist, R3 -C(O)NR13R14 ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 25 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00510002
    ist, R2 -OH ist, R3 -C(O)NR13R14 ist, R11 H ist, und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 27 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00510003
    ist, R2 -OH ist, R3 -C(O)NR13R14 ist, R11 H ist, und R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, unsubstituiertem Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl, und alle anderen Substituenten wie in Formel I oder IA definiert sind. Im Allgemeinen ist eines von R13 oder R14 Alkyl (z. B. Methyl). Ein Beispiel für eine substituierte Heteroarylgruppe ist:
    Figure 00520001
  • Ausführungsform Nr. 29 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B
    Figure 00520002
    ist und alle Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 30 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A wie in allen obigen bevorzugten Beschreibungen für A in Formel I definiert ist, oder A wie für Formel IA beschrieben ist.
  • Ausführungsform Nr. 31 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00520003
    ist, wobei der Furanring unsubstituiert oder wie in der Definition von A für Formel I oder IA beschrieben substituiert ist und alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 32 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00530001
    ist, wobei der Furanring substituiert ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 33 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00530002
    ist, wobei der Furanring mit mindestens einer (z. B. 1 bis 3 oder 1 bis 2) Alkylgruppen substituiert ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 34 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00530003
    ist, wobei der Furanring mit einer Alkylgruppe substituiert ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 35 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00540001
    ist, wobei der Furanring mit einer C1- bis C3-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder Isopropyl) substituiert ist und alle anderen Substituenten wie für Formel I oder IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 36 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00540002
    wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 31 bis 35 definiert ist, außer dass R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl.
  • Ausführungsform Nr. 37 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B wie in einer der Ausführungsformen Nr. 3 bis 29 beschrieben ist und A
    Figure 00540003
    wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 31 bis 35 ist, außer dass R7 H ist und R8 Alkyl ist (z. B. Ethyl oder t-Butyl).
  • Ausführungsform Nr. 38 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 3 bis 27, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
  • Ausführungsform Nr. 39 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 3 bis 27, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein Natriumsalz ist.
  • Ausführungsform Nr. 40 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 3 bis 27, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein Calciumsalz ist.
  • Ausführungsform Nr. 41 betrifft ein pharmazeutisch annehmbares Salz von irgendeiner der repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Ausführungsform Nr. 42 betrifft ein Natriumsalz von irgendeiner der repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Ausführungsform Nr. 43 betrifft ein Calciumsalz von irgendeiner der repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
  • Ausführungsform Nr. 44 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine (z. B. 1 bis 3, üblicherweise 1) Verbindung der Formel IA wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 3 bis 43 beschrieben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ausführungsform Nr. 45 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von irgendeiner der oben beschriebenen Erkrankungen, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine effektive Menge (z. B. eine therapeutisch wirksame Menge) einer Verbindung mit der Formel IA wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 3 bis 43 beschrieben verabreicht wird. Die in dieser Ausführungsform genannten Erkrankungen sind jene, die in den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
  • Ausführungsform Nr. 46 betrifft die Verwendung einer Verbindung mit der Formel IA, wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 3 bis 43 beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von irgendeiner der oben beschriebenen Erkrankungen. Die in dieser Ausführungsform genannten Erkrankungen sind jene, die in den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt:
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
  • Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
  • Zu einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören:
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
  • Zu einer am meisten bevorzugten Gruppe von Verbindungen gehören:
    Figure 00770002
    Figure 00780001
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung von konventionellen Verfahren hergestellt werden.
  • Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Hasensalze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Hasensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Die Verbindungen der Formel I oder IA können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Eine Verbindung der Formel (1) oder IA wird in einer bevorzugten Ausführungsform mit einem der folgenden antineoplastischen Mittel kombiniert: Gemcitabin, Paclitaxel (Taxol®), 5-Fluoruracil (5-FU), Cyclophosphamid (Cytoxan®), Temozolomid, oder Vincristin.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, bei dem gleichzeitig oder sequentiell eine wirksame Menge von einer Verbindung der Formel (1) oder IA und ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel (z. B. Paclitaxel) verabreicht werden.
  • Inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Oblatenkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Ein heitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,04 mg/kg/Tag bis etwa 4.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebs, bei dem einem Patienten, der dessen bedarf, gleichzeitig oder sequentiell eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer Verbindung mit der Formel (I) oder IA und (b) einem antineoplastischen Mittel, Mikrotubuli beeinflussenden Mittel oder Antiangiogenesemittel verabreicht wird.
  • Zu Verbindungsklassen, die als chemotherapeutisches Mittel (antineoplastisches Mittel) verwendet werden können, gehören: Alkylierungsmittel, Antimetabolite, Naturprodukte und ihre Derivate, Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga) und Synthetika. Nachfolgend werden Beispiele für Verbindungen in diesen Klassen gegeben.
  • Alkylierungsmittel (einschließlich Stickstoff-Lost-Verbindungen, Ethyleniminderivaten, Alkylsulfonaten, Nitrosoharnstoffen und Triazenen): Uracil-Lost, Chlormethin, Cyclophosphamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melamin, Triethylenthiophosphoramin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin und Temozolomid.
  • Antimetabolite (einschließlich Folsäureantagonisten, Pyrimidinanaloga, Purinanaloga und Adenosindeaminaseinhibitoren): Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Pentostatin und Gemcitabin.
  • Naturprodukte und ihre Derivate (einschließlich Vinca-Alkaloiden, Antitumorantibiotika, Enzymen, Lymphokinen und Epipodophyllotoxinen): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (Paclitaxel ist im Handel als Taxol® erhältlich und detaillierter in dem folgenden Unterabschnitt mit dem Titel "Mikrotubuli beeinflussende Mittel" beschrieben), Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone (insbesondere IFN-a), Etoposid und Teniposid.
  • Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga): 17α-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionat, Testolacton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyl testosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlortrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex.
  • Synthetische Substanzen (einschließlich anorganischer Komplexe wie Platinkoordinationskomplexe): Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyharnstoff, Amsacrin, Procarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol und Hexamethylmelamin.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der meisten dieser chemotherapeutischen Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird.
  • Ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel ist hier eine Verbindung, die die Mitose der Zelle stört, d. h. eine antimitotische Wirkung hat, indem die Bildung und/oder Wirkung von Mikrotubuli beeinflusst wird. Solche Mittel können beispielsweise Mikrotubuli stabilisierende Mittel sein, oder Mittel, die die Mikrotubulibildung unterbrechen.
  • Erfindungsgemäß brauchbare, Mikrotubuli beeinflussende Mittel sind Fachleuten wohl bekannt und schließen Allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), Colchicin (NSC 757), Colchicinderivate (z. B. NSC 33410), Dolastatin 10 (NSC 376128), Maytansin (NSC 153858), Rhizoxin (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), Taxol®-Derivate (z. B. Derivate, z. B. NSC 608832), Thiocolchicin (NSC 361792), Tritylcystein (NSC 83265), Vinblastinsulfat (NSC 49842), Vincristinsulfat (NSC 67574), Epothilon A, Epothilon und Discodermolid (siehe Service, (1996) Science, 274:2009) Estramustin, Nocodazol, MAP4 und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese be grenzt. Beispiele für solche Mittel sind auch in der wissenschaftlichen und Patentliteratur beschrieben, siehe z. B. Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sc. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol Chem. 271:29807-29812.
  • Besonders bevorzugte Mittel sind Verbindungen mit Paclitaxel-artiger Aktivität. Hierzu gehören Paclitaxel und Paclitaxel-Derivate (Paclitaxel-artige Verbindungen) und Analoga, jedoch nicht auf diese begrenzt. Paclitaxel und seine Derivate sind kommerziell erhältlich. Außerdem sind Verfahren zur Herstellung von Paclitaxel und Paclitaxelderivaten und -analoga Fachleuten wohl bekannt (siehe z. B. US-Patente Nr: 5,569,729 ; 5,565,478 ; 5,530,020 ; 5,527,924 ; 5,508,447 ; 5,489,589 ; 5,488,116 ; 5,484,809 ; 5,478,854 ; 5,478,736 ; 5,475,120 ; 5,468,769 ; 5,461,169 ; 5,440,057 ; 5,422,364 ; 5,411,984 ; 5,405,972 und 5,296,506 ).
  • Der Begriff "Paclitaxel" bezieht sich hier insbesondere auf das Arzneimittel, das im Handel als Taxol® (NSC Nummer: 125973) bekannt ist. Taxol® inhibierte die Replikation eukariontischer Zellen, indem die Polymerisation von Tubulineinheiten zu stabilisierten Mikrotubulibündeln erhöht wird, die nicht in der Lage sind, sich zu den richtigen Strukturen für die Mitose zu reorganisieren. Paclitaxel hat von den vielen verfügbaren chemotherapeutischen Arzneimittels wegen seiner Wirksamkeit in klinischen Versuchen gegen arzneimittelresistente Tumoren, einschließlich Tumoren an Drüsen von Eierstock und Mamma, Interesse erregt (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259) Weitere Mikrotubuli beeinflussende Mittel können nach einem von vielen derartigen Assays bewertet werden, z. B. einem halbautomatischen Assay, der die Tubulinpolymerisierungsaktivität von Paclitaxel-Analoga in Kombination mit einem zellulären Assay verwendet, um das Potential dieser Verbindungen zum Blockieren der Mitose von Zellen zu messen (siehe Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol 41:37-47).
  • Die Aktivität einer Testverbindung wird allgemein bestimmt, indem eine Zelle mit jener Verbindung in Kontakt gebracht wird und bestimmt wird, ob der Zellzyklus unterbrochen wird oder nicht, insbesondere durch die Inhibierung eines Mitoseereignisses. Diese Inhibierung kann durch Stören des Mitoseapparats vermittelt werden, z. B. Unterbrechen der normalen Spindelbildung. Zellen, deren Mitose unterbrochen worden ist, können durch veränderte Morphologie charakterisiert werden (z. B. Mikrotubuliverdichtung, erhöhte Chromosomenzahl, usw.).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen mit möglicher Tubulin-Polymerisationsaktivität einem in vitro-Screening unterzogen. Die Verbindungen werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsform Screening gegen kultivierte WR21-Zellen (abgeleitet von Mäusen der 69-2 wap-ras-Linie) auf Inhibierung der Proliferation und/oder geänderte Zellmorphologie unterzogen, insbesondere auf Mikrotubuliverdichtung. In vivo-Screening von positiv getesteten Verbindungen kann dann unter Verwendung von Nacktmäusen erfolgen, die die WR 21-Tumorzellen tragen. Detaillierte Protokolle für dieses Screening-Verfahren sind von Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150 beschrieben worden.
  • Fachleuten sind andere Verfahren zum Screening von Verbindungen auf gewünschte Aktivität wohl bekannt. Derartige Assays beinhalten in der Regel Assays auf Inhibierung von Mikrotubuliaufstellung und/oder -abbau. Assays auf Mikrotubuli aufstellung sind beispielsweise von Gaskin et al (1974) J. Molec. Biol, 89: 737-758 beschrieben. US 5,569,720 liefert auch in vitro- und in vivo-Assays für Verbindungen mit Paclitaxelartiger Aktivität.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der oben genannten Mikrotubuli beeinflussenden Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder IA und der Chemotherapeutika und/oder Strahlungstherapie werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes (Klinikers) unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Erkrankung festgelegt. Ein Dosierschema der Verbindung von Formel (I) oder IA kann orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, insbesondere 50 bis 600 mg/Tag in zwei bis vier (vorzugsweise zwei) verteilten Dosen sein, um Tumorwachstum anzuhalten. Es kann auch eine intermittierende Therapie verwendet werden (z. B. eine Woche von drei Wochen, oder drei Wochen von vier Wochen).
  • Das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlungstherapie können gemäß therapeutischen Protokollen verabreicht werden, die in der Technik wohl bekannt sind. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die Verabreichung des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung und der bekannten Wirkungen des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie auf jene Erkrankung variiert werden kann. Gemäß dem Wissen des Klinikers können die therapeutischen Protokolle (z. B. Dosiermengen und Verabreichungszeiten) unter Berücksichtigung der beobachteten Wirkungen der verabreichten therapeutischen Mittel (d. h. antineoplastisches Mittel oder Strahlung) auf den Patienten und unter Berücksichtigung der beobachteten Reaktionen der Erkrankung auf die verabreichten therapeutischen Mittel variiert werden.
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung mit der Formel (I) oder IA gleichzeitig oder sequentiell mit einem chemotherapeutischen Mittel und/oder Strahlung verabreicht. Es ist somit nicht erforderlich, dass beispielsweise das Chemotherapeutikum und die Verbindung mit der Formel (I) oder IA oder die Strahlung und die Verbindung mit der Formel (I) oder IA gleichzeitig oder im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden. Der Vorteil einer simultanen oder im Wesentlichen simultanen Verabreichung lässt sich durch den Kliniker sicherlich ermitteln.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) oder IA und das Chemotherapeutikum müssen auch nicht in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden und müssen möglicherweise wegen der unterschiedlichen physikalischen und chemischen Charakteristika nach unterschiedlichen Wegen verabreicht werden. Die Verbindung der Formel (I) oder IA muss beispielsweise möglicherweise oral verabreicht werden, um gute Blutspiegel desselben zu erzeugen und aufrechtzuerhalten, während das Chemotherapeutikum möglicherweise intravenös verabreicht werden muss. Die Festlegung des Verabreichungsmodus und der Zweckmäßigkeit der Verabreichung in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung, falls möglich, liegt innerhalb des Wissens des Klinikers. Die Erstverabreichung kann gemäß etablierten Protokollen erfolgen, die in der Technik bekannt sind, und danach können die Dosierung, Verabreichungsmodi und Verabreichungszeiten durch den Kliniker gemäß den beobachteten Wirkungen modifiziert werden.
  • Die spezielle Wahl einer Verbindung mit der Formel (I) oder IA und des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlung hängt von der Diagnose der behandelnden Ärzte und ihrer Beurteilung des Zustands des Patienten und des geeigneten Behandlungsprotokolls ab.
  • Die Verbindung mit der Formel (I) oder IA, und das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlung können in Abhängigkeit von der Art der proliferierenden Krankheit, dem Zustand des Patienten und der tatsächlichen Wahl des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlung, das bzw. der bzw. die zusammen (d. h. innerhalb eines einzigen Behandlungsprotokolls) mit der Verbindung der Formel (I) oder IA verabreicht werden sollen, gleichzeitig (simultan, im Wesentlichen simultan oder innerhalb desselben Behandlungsprotokolls) oder sequentiell verabreicht werden.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) oder IA und das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlung nicht simultan oder im Wesentlichen simultan verabreicht werden, dann ist die anfängliche Reihenfolge der Verabreichung der Verbindung der Formel (I) und IA und des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlung möglicherweise bedeutungslos. Somit kann die Verbindung der Formel (I) oder IA zuerst verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlung, oder es kann zuerst das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlung verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung der Verbindung mit der Formel (I) oder IA. Diese alternierende Verabreichung kann während eines einzigen Behandlungsprotokolls wiederholt werden. Die Festlegung der Verabreichungsreihenfolge und der Anzahl der Wiederholungen der Verab reichungen von jedem therapeutischen Mittel während eines Behandlungsprotokolls liegt innerhalb des Wissens des Arztes nach Beurteilung der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Patienten.
  • Das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlung können beispielsweise zuerst verabreicht werden, insbesondere wenn es ein zytotoxisches Mittel ist, und danach wird die Behandlung mit der Verabreichung der Verbindung der Formel (I) oder IA, wo dies sich als vorteilhaft herausgestellt hat, mit der Verabreichung des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlung und so weiter fortgesetzt, bis das Behandlungsprotokoll abgeschlossen ist.
  • Gemäß Erfahrung und Erkenntnissen kann der praktische Arzt somit jedes Protokoll zur Verabreichung einer Komponente (therapeutisches Mittel, d. h. Verbindung mit der Formel (I) oder IA, Chemotherapeutikum oder Strahlung) der Behandlung gemäß den Bedürfnissen des individuellen Patienten modifizieren, wenn die Behandlung voranschreitet.
  • Der zuständige Kliniker wird bei der Beurteilung, ob die Behandlung bei der verabreichten Dosis wirksam ist, das allgemeine Wohlbefinden des Patienten sowie eindeutigere Anzeichen berücksichtigen, wie Linderung der mit der Krankheit zusammenhängenden Symptome, Inhibition des Tumorwachstums, tatsächliches Schrumpfen des Tumors oder Inhibition der Metastasenbildung. Die Größe des Tumors kann nach Standardverfahren gemessen werden, wie radiologischen Untersuchungen, z. B. CAT- oder MRI-Aufnahme, und aufeinander folgende Messungen können verwendet werden, um zu beurteilen, ob das Wachstum des Tumors verzögert oder sogar umkehrt worden ist oder nicht. Linderung der mit der Krankheit zusammenhängenden Symptome, wie Schmerz, und Verbesserung des Gesamtzustands können auch verwendet wer den, um die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung zu unterstützen.
  • Biologische Beispiele
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von CXC-Chemokin-vermittelten Zuständen und Erkrankungen brauchbar. Diese Nützlichkeit zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Inhibierung von IL-8 und GRO-α Chemokin, wie durch die folgenden in vitro-Assays gezeigt wird.
  • Rezeptorbindungsassay:
  • CXCR1 SPA-Assay
  • Für jede Mulde einer 96 Mulden-Platte wurde eine Reaktionsmischung aus 10 μg hCXCR1-CHO überexprimierenden Membranen (Biosignal) und 200 μg/Mulde WGA-SPA Perlen (Amersham) in 100 μl in CXCR1 Assaypuffer (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 0,1% BSA) (Sigma) hergestellt In dem CXCR1-Assaypuffer wurde ein 0,4 nM Vorrat von Ligand, [1251]-IL-8 (NEN) hergestellt. In DMSO (Sigma) wurden 20X Vorratslösung von Testverbindungen hergestellt. In CXCR2-Assaypuffer wurde eine 6 × Vorratslösung von IL-8 (R&D) hergestellt. Die obigen Lösungen wurden wie folgt zu einer 96 Mulden-Assayplatte (PerkinElmer) gegeben: 10 μl Testverbindung oder DMSO, 40 μl CXCR1 Assaypuffer oder IL-8 Vorrat, 100 μl Reaktionsmischung, 50 μl Ligandenvorrat (Endkonzentration [Ligand] = 0,1 nM). Die Assayplatten wurden 5 Minuten auf der Plattenschüttelmaschine geschüttelt, danach 8 Stunden inkubiert, bevor die cpm/Mulde in einem Mikrobeta Trilux-Zähler (PerkinElmer) bestimmt wurden. Für IC50-Werte wurde die Inhibierung der Gesamtbindung-NSB (250 nM IL-8) besetimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hatten eine IC50 < 20 μM. Die am meisten bevorzugten Verbindungen hatten eine Ki im Bereich von 3 nM bis 1120 nM.
  • CXCR2 SPA-Assay
  • Für jede Mulde einer 96 Mulden-Platte wurde eine Reaktionsmischung aus 4 μg hCXCR2-CHO überexprimierenden Membranen (Biosignal) und 200 μg/Mulde WGA-SPA Perlen (Amersham) in 100 μl in CXCR2 Assaypuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) hergestellt. In dem CXCR2-Assaypuffer wurde ein 0,4 nM Vorrat von Ligand, [1251]-IL-8 (NEN) hergestellt. In DMSO (Sigma) wurden 20 × Vorratslösung von Testverbindungen hergestellt. In CXCR2-Assaypuffer wurde eine 6 × Vorratslösung von GRO-α (R&D) hergestellt. Die obigen Lösungen wurden wie folgt zu einer 96 Mulden-Assayplatte (PerkinElmer oder Corning) gegeben: 10 μl Testverbindung oder DMSO, 40 μl CXCR2 Assaypuffer oder GRO-α Vorrat, 100 μl Reaktionsmischung, 50 μl Ligandenvorrat (Endkonzentration [Ligand] = 0,1 nM). Wenn 40 × Vorratslösungen von Testverbindungen in DMSO hergestellt wurden, wurde das obige Protokoll verwendet, außer dass stattdessen 5 μl Testverbindung und 45 μl CXCR2-Assaypuffer verwendet wurden. Die Assayplatten wurden 5 Minuten auf der Plattenschüttelmaschine geschüttelt, danach 2-8 Stunden inkubiert, bevor die cpm/Mulde in einem Mikrobeta Trilux-Zähler (PerkinElmer) bestimmt wurden. Die% Inhibierung der Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung (250 nM Gro-α oder 50 μM Antagonist) wurden bestimmt und die IC50-Werte berechnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hatten eine IC50 < 5 μM. Die am meisten bevorzugten Verbindungen hatten eine Ki im Bereich von 0,8 nM bis 40 nM.
  • Calciumfluorescenz-Assay (FLIPR)
  • HEK 293 Zellen, die mit hCSCR2 und Gα1/q stabil transfektiziert waren, wurden mit 10 000 Zellen pro Mulde in einer Poly-D-Lysin-Black/Clear-Platte (Becton Dickinson) ausgestrichen und 48 Stunden mit 5% CO2, 37°C inkubiert. Die Kulturen wurden danach eine Stunde lang mit 4 mM Fluo-4, AM (Molekularsonden) in Dye Loading-Puffer (1% FBS, HBSS mit Ca & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2,5 mM Probenicid (Sigma) inkubiert. Die Kulturen wurden drei Mal mit Waschpuffer (HBSS mit Ca & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM)) gewaschen, danach wurden 100 μl/Mulde Waschpuffer zugefügt.
  • Die Verbindungen wurden während der Inkubation als 4 × Vorratslösungen in 0,4% DMSO (Sigma) und Waschpuffer hergestellt und zu ihren jeweiligen Mulden in der ersten Zugabeplatte gegeben. Die IL-8– oder GRO-α- (R&D Systems) Konzentrationen wurden 4 × in Waschpuffer + 0,1% BSA hergestellt und zu ihren jeweiligen Mulden in einer zweiten Zugabeplatte gegeben.
  • Kulturplatte und beide Zugabeplatten wurden danach in dem FLIPR-Bildgebungssystem angeordnet, um die Veränderungen der Calciumfluoreszenz bei Zugabe der Verbindung und danach des Liganden zu besetimmen. Kurz gesagt wurden 50 μl Verbindungslösungen oder DMSO-Lösung zu jeweiligen Mulden gegeben, und die Veränderung der Calciumfluoreszenz durch das FLIPR für eine Minute gemessen. Nach einer 3-minütigen Inkubation in dem Gerät wurden dann 50 μl Ligand zugefügt, und die Veränderung der Calciumfluoreszenz wurde durch das FLIPR-Instrument eine Minute lang gemessen. Die Fläche unter jeder Stimulationskurve wurde bestimmt und die Werte verwendet, um die% Stimulation durch Verbindung (Agonist) und% Inhibierung der Gesamtcalciumreaktion auf den Liganden (0,3 nM IL-8 oder GRO-α) für IC50-Werte der Testverbindungen zu bestimmen.
  • Chemotaxis-Assays für 293-CXCR2
  • Ein Chemotaxis-Assay wurde unter Verwendung von Fluorblok-Inserts (Falcon) für 293-CXCR2 Zellen (HEK-293 Zellen, die humanes CXCR2 überexprimieren) eingerichtet. Das derzeit verwendete Standardprotokoll ist wie folgt:
    • 1. Die Inserts wurden 2 Stunden bei 37°C mit Kollagen IV (2 μg/ml) beschichtet.
    • 2. Das Kollagen wurde entfernt und die Inserts über Nacht an der Luft trocknen gelassen.
    • 3. Die Zellen wurden 2 Stunden mit 10 μm Calcein AM (Molekularsonden) markiert. Das Markieren erfolgte in Komplettmedium mit 2% FBS.
    • 4. Verdünnungen der Verbindung erfolgten in Minimalmedium (0,1% BSA) und wurden in das Insert gegeben, das im Inneren der Mulde einer 24 Muldenplatte positioniert war. In der Mulde befand sich IL-8 in einer Konzentration von 0,25 nM in Minimalmedium. Die Zellen wurden gewaschen und in Minimalmedium erneut suspendiert und in dem Insert in einer Konzentration von 50 000 Zellen pro Insert angeordnet.
    • 5. Die Platte wurde 2 Stunden inkubiert, und die Inserts wurden entfernt und in einer neuen 24-Mulde angeordnet. Die Fluoreszenz wurde mit einer Anregung = 485 nM und Emission = 530 nM detektiert.
  • Zytotoxizitäts-Assay
  • Ein Zytotoxizitäts-Assay für CXCR2-Verbindungen wurde mit 293-CXCR2-Zellen durchgeführt. Die Konzentrationen der Verbindungen wurden auf Toxizität bei hohen Konzentrationen getestet, um zu bestimmen, ob sie für weitere Bewertung in Bindungs-Assays und Assays auf Zellbasis verwendet werden konnten. Das Protokoll ist wie folgt:
    • 1. 293-CXCR2-Zellen wurden über Nacht in einer Konzentration von 5000 Zellen pro Mulde in Komplettmedium auf Platten gebracht.
    • 2. Verdünnungen der Verbindung erfolgten mit Minimalmedium mit 0,1% BSA. Komplettmedium wurde abgegossen, und die Ver dünnungen der Verbindung wurden zugefügt. Die Platten wurden 4, 24 und 48 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden 15 Minuten mit 10 μM Calcein AM markiert, um die Vitalität der Zelle zu bestimmen. Die Detektierungsmethode ist die gleiche wie oben.
  • Weichagarassay:
  • 10 000 SKMEL-5 Zellen/Mulde wurden mit verschiedenen Verdünnungen der Verbindung in eine Mischung von 1,2% Agar und Komplettmedium gegeben. Die Endkonzentration des Agars war 0,6 %. Nach 21 Tagen wurden vitale Zellkolonien mit einer Lösung von MTT angefärbt (1 mg/ml in PBS). Die Platten wurden dann gescannt, um Koloniezahl und -größe zu bestimmen. Die IC50 wurde bestimmt, indem die Gesamtfläche mit der Verbindungskonzentration verglichen wurde.
  • Verbindungen der Formel (I) oder IA können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt ist.
  • Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder IA ist wie folgt: Schema 1
    Figure 00960001
    Schema 2
    Figure 00960002
  • Schema 1
  • Ein Amin wird (Stufe A) mit einer Nitrosalicylsäure unter Standardkopplungsbedingungen kondensiert und das resultierende Nitrobenzamid (Stufe B) unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Katalysators reduziert. Der restliche Partner, der für die Synthese des endgültigen Ziels erforderlich ist, wird hergestellt, indem ein Arylamin mit dem kommerziell erhältlichen Diethylsquarat kondensiert wird, um das Aminoethoxysquaratprodukt zu ergeben. Nachfolgende Kondensation dieses Intermediats mit dem zuvor hergestellten Aminobenzamid liefert den gewünschten Chemokin-Antagonisten (Schema 1).
  • Schema 2
  • Alternativ wird das Aminobenzamid von Schema 1 zuerst mit einem kommerziell erhältlichen Diethylsquarat kondensiert, um ein alternatives Monoethoxy-Intermediat zu ergeben. Die Kondensation dieses Intermediats mit einem Amin ergibt den gewünschten Chemokin-Antagonisten.
  • Schema 3
    Figure 00970001
  • Schema 4
    Figure 00980001
  • Schema 3
  • Benzotriazolverbindungen der Formel (I) oder IA werden hergestellt, indem Nitrophenylendiamine mit Natriumnitrit in Essigsäure bei 60°C gerührt werden, um das Nitrobenzotriazol-Intermediast (Schema 3) zu ergeben. Die Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart von Palladiumkatalysator und Wasserstoffatmosphäre liefert die Aminverbindung. Nachfolgende Kondensation dieses Intermediats mit dem zuvor hergestellten Aminoethoxysquarat (Schema 1) liefert den gewünschten Chemokin-Antagonisten (Schema 1).
  • Schema 4
  • Kondensation der Nitrophenylendiamine mit Anhydriden oder asktivierten Säuren unter Rückfluss (Schema 4) ergibt Benzimidazol-Intermediate, die nach Reduktion mit Wasserstoffgas und Palladiumkatalysator und Kondensation mit dem zuvor herge stellten Aminoethoxysquarat (Schema 1) Benzimidazol-Chemokin-Antagonisten ergeben.
  • Schema 5
    Figure 00990001
  • Schema 6
    Figure 00990002
  • Schema 5
  • Indazolstrukturen der Formel (I) oder IA können gemäß Schema 5 durch Reduktion von Nitroindazol A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805), um Aminoindazol B zu ergeben, und anschließende Kondensation mit dem zuvor hergestellten Aminoethoxysquarat (Schema 1) hergestellt werden.
  • Schema 6
  • Indolstrukturen der Formel (I) oder IA können gemäß Schema 6 durch Reduktion von Nitroindol A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954), um Aminoindol B zu ergeben, und anschließende Kondensation mit dem zuvor hergestellten Aminoethoxysquarat (Schema 1) hergestellt werden.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
    Figure 01000001
  • 3-Nitrosalicylsäure (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) und Ethylacetat (10 ml) wurden kombiniert und 10 Minuten gerührt. (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol (0,27 ml) wurde zugegeben und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und das Filtrat mit 1N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde angesäuert und wurde mit EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2, gesättigt mit AcOH) ergab das Produkt (338 mg, 46%, MH+ = 267).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2
    Figure 01010001
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (0,2 g), Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBroP, 23 g) und N,N-Diisopropylethylamin (DIEA, 26 ml) wurden in wasserfreiem CH2Cl2 (125 ml) kombiniert und 30 Minuten bei 25°C gerührt. (R)-(+)-3-Pyrrolidinol (8,7 g) in CH2Cl2 (25 ml) wurde im Verlauf von 25 Minuten zugegeben und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 1 M NaOH (aq.) extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 1 M HCl (aq.) angesäuert, mit EtOAc extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt (7 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe B:
  • Das Rohprodukt aus der obigen Stufe A wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 10% Pd/C (0,7 g) in MeOH (100 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel, 10% MeOH/CH2Cl2, gesättigt mit NH4OH), um das Produkt (2,5 g, 41%, MH+ = 223) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.1
    Figure 01020001
  • Zu N-Boc-3-(Amino)piperidin (0,5 g), gelöst in CH2Cl2 (10 ml), wurde Benzylisocyanat (3 mmol) gegeben. Nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde Amin-Abfangharz (1,9 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, filtriert, das Harz mit CH2Cl2 und Methanol rückgewaschen und die organischen Materialien im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde 2,5 Stunden in 4 N HCl/Dioxan (40 ml) gerührt, bevor Konzentrieren im Vakuum die Titelverbindung ergab (41%, MH+ = 369).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.2-2.6
  • Gemäß den im präparativen Beispiel 2.1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des in der folgenden Tabelle angegebenen Isocyanats (oder Chlorformiats), wurden die Amine erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 01030001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.7
    Figure 01030002
  • Zu N-Boc-3-(Amino)piperidin (5 mmol), gelöst in CH2Cl2 (30 ml), wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und mit Trifluoressigsäure (10 ml) behandelt. Nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (43%, MH+ = 233,1).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.8
    Figure 01040001
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (5 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (5 mmol) wurden zu einer Lösung von 2% DMF/CH2Cl2 gegeben, gefolgt von DCC (5 mmol). Nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde direkt in Stufe B verwendet.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A wurde in DMF suspendiert, und hierzu wurden Morpholino-2-carbonsäure·HCl (5 mmol) in CH2Cl2 (10 ml)/DMF (5 ml) und Diisopropylethylamin (10 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, filtriert, mit 1 N NaOH (50 ml) alkalisch gemacht, mit CH2Cl2 gewaschen, mit 5 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum kon zentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die direkt in Stufe C verwendet wurde (MH+ = 296).
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe B, wurde die Titelverbindung erhalten (23%, MH+ = 267).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.9
    Figure 01050001
  • Stufe A:
  • 2-Piperazincarbonsäure und 2-Chlor-1,3-pyrimidin wurden mit Triethylamin und MeOH gerührt. Nachdem über Nacht unter Rückfluss gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die direkt in Stufe B verwendet wurde (MH+ = 209).
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 2.8, Stufe B, außer dass das Produkt aus dem obigen präparativen Beispiel 2.9, Stufe A verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (41%, MH+ = 374).
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe B, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (99%, MH+ = 344).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.10
    Figure 01060001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2.8, Stufe A, außer dass 3-Nitrobenzoesäure verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten und direkt in Stufe B verwendet.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 2.8, Stufe B, außer dass das Produkt aus dem obigen präparativen Beispiel 2.9, Stufe A, und dem präparativen Beispiel 2.10, Stufe A verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (86%).
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe B, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (67%, MH+ = 331).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.11
    Figure 01070001
  • Stufe A:
  • N-Benzylpiperidin (2 g, HCl-Salz, Hydrat) wurde mit THF (20 ml) gerührt, zur Trockne konzentriert und unter Hochvakuum angeordnet. Der Rückstand wurde in THF (20 ml) verdünnt und Methyllithium mittels Spritze zugefügt (2,5 Äq. 1,6 N in Et2O). Nachdem 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab das gewünschte Produkt (50%, MH+ = 205).
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A, wurde die Titelverbindung erhalten (95%, MH+ = 116).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.12
    Figure 01080001
  • Stufe A:
  • Zu N-Benzyl-N-methylamin (20 mmol), gelöst in Aceton (50 ml), wurden konzentrierte HCl (20 mmol), Paraformaldehyd (30 mmol) und 2-Propanol (2 ml) gegeben. Nachdem über Nacht unter Rückfluss gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, auf pH 14 alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt (98%) zu ergeben, die direkt in Stufe B verwendet wurde.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (500 mg) wurde in MeOH (20 ml) gelöst, und hierzu wurde NaBH4 (50 mg) gegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die direkt ohne Reinigung in Stufe C verwendet wurde.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B wurde mit MeOH (20 ml) verdünnt, und hierzu wurden AcOH (0,1 ml), eine katalytische Menge Pd/C (10%) gegeben und die Mischung über Nacht unter H2-Atmosphäre (Ballon) gerührt. Die Mischung wurde filtriert, es wurde 4 N HCl in Dioxan (1 ml) zugegeben und die Mischung im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, die direkt ohne Reinigung verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.13
    Figure 01090001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 2, Stufe A, außer dass Methylglycinat verwendet wurde, wurde der gewünschte Ester erhalten. Die Mischung wurde in 200 ml 1 N NaOH gegossen, danach mit Dichlormethan extrahiert. Der pH-Wert wurde auf 1 eingestellt und NaCl bis zur Sättigung zugegeben. Nach mehreren Stunden wurde der resultierende Niederschlag filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, um das gewünschte Produkt (42%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A, wurde die Titelverbindung erhalten (95%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.14
    Figure 01100001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 2.13, Stufe A, außer dass N-Methylglycinat verwendet wurde, wurde das gewünschte Produkt erhalten (18%).
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A, wurde die Titelverbindung erhalten (95%, MH+ = 225).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.15
    Figure 01110001
  • Das Cyclobutendion-Intermediat aus dem präparativen Beispiel 87 (200 mg), DIEA (1,00 μl), 3-Aminosalicylsäure (120 mg) und EtOH (4 ml) wurden kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt, um die Titelverbindung zu ergeben (90%, MH+ = 367).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2.16
    Figure 01110002
  • Das obige N-Oxid (2 g) wurde mit H2NMe/H2O (15 cm3) kombiniert und über Nacht auf 140°C erwärmt. Kaliumcarbonat (1,3 g) wurde zugefügt, und die Mischung wurde im Vakuum konzentriert. Extraktion mit EtOH und Konzentration des Filtrats im Vakuum ergab 1,56 g rohes Amin (MH+ = 125).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 3-10.50
  • Nach den Verfahren, die in den präparativen Beispielen 1-2 beschrieben sind, wobei jedoch die Carbonsäure, das Amin und Kopplungsmittel [DCC (Präp. Beisp. 1) oder PyBrop (Präp. Beisp. 2)] verwendet wurden, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, wurden die angegebenen Amidprodukte erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 10.55
  • Alternatives Verfahren für das präparative Beispiel 3
  • Stufe A:
    Figure 01200002
  • Zu der Nitrosalicylsäure (3 g), die in Dichlormethan (150 ml) bei Raumtemperatur gelöst worden war, wurden Oxalylchlorid (4,3 ml) und DMF (0,01 Äq.) gegeben. Nachdem einen Tag gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, um einen Halbfeststoff zu ergeben, der direkt in Stufe B verwendet wurde.
  • Stufe B:
    Figure 01210001
  • Zu dem Material aus Stufe A, das in Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt wurde, wurden Dimethylamin in THF (2 N Lösung, 24,6 ml) und Triethylamin (4 Äq.) gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, mit 1 M Natriumhydroxid (30 ml) verdünnt und nach einer halben Stunde mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl (aq.) angesäuert, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (3,2 g, 93%) zu ergeben.
  • Stufe C:
    Figure 01210002
  • Eine Mischung des Produkts aus der obigen Stufe B (6 g), 10% Pd/C (0,6 g) und EtOH (80 ml) wurde 2 Tage in einem Parr-Schüttler unter Wasserstoff (40 psi) bei Raumtemperatur ge rührt. Filtration durch Celite und Konzentration im Vakuum ergab das Titelprodukt (5,1 g, 99%, MH+ = 181).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 11
    Figure 01220001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 1, außer dass Dimethylamin (2 M in THF, 33 ml) und 5-Methylsalicylsäure (5 g) verwendet wurden, wurde das gewünschte Produkt hergestellt (6,5 g).
  • Stufe B:
  • Zu einer gekühlten (–20°C) Suspension des Produkts aus der obigen Stufe A (3 g) in H2SO4 (25 ml) wurde Salpetersäure (0,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde tropfenweise mit 50% NaOH (aq.) behandelt, mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als rohen Feststoff zu ergeben (2,1 g, 44%, MH+ = 225).
  • Stufe C:
  • Das Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Stufe B des präparativen Beispiels 2 (0,7 g, 99%, MH+ = 195) hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 11.1
    Figure 01230001
  • Stufe A:
  • Das obige Amin wurde nach dem im präparativen Beispiel 2, Stufe A, beschriebenen Verfahren mit der Säure umgesetzt, um das gewünschte Amid (54%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Na2S2O3 (1,22 g) wurde in Wasser (4 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von NH3/H2O (300 μl). Die Lösung wurde danach zu dem Produkt aus Stufe A (200 mg) in Dioxan (4 ml) gegeben und 30 Minuten gerührt. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH, 20:1) gereinigt, um 100 mg Produkt (56%, MH+ = 251) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 11.2
    Figure 01230002
  • Nach den im präparativen Beispiel 11.1, Stufen A und B, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch N-Methylmethoxylamin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten (86%, MH+ = 181).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 11.10
    Figure 01240001
  • Stufe A:
  • Nach dem im präparativen Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch N-Hydroxysuccinimid und 2% DMF in CH2Cl2 verwendet wurden, wurde das gewünschte Amid erhalten (33%, MH+ = 297).
  • Stufe B:
  • Nach dem im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das Amin hergestellt (99%, MH+ = 267).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 11.11-11.18
  • Nach den in den präparativen Beispielen 11.11 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die angegebene Carbonsäure, das angegebene Amin und das angegebene Kopplungsmittel DCC verwendet wurden, wurden die angegebenen Amidprodukte erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Figure 01250001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12
    Figure 01260001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A beschrieben, außer dass Dimethylamin anstelle von R-(+)-3-Pyrrolidinol verwendet wurde, wurde das gewünschte Produkt hergestellt.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (8 g) wurde mit Iod (9,7 g), Silbersulfat (11,9 g), EtOH (200 ml) und Wasser (20 ml) kombiniert und über Nacht gerührt. Filtration, Konzentration des Filtrats, erneute Auflösung in CH2Cl2 und Waschen mit 1 M HCl (aq.) ergab eine organische Lösung, die über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert wurde, um das Produkt zu ergeben (7,3 g, 57%, MH+ = 337).
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B (3,1 g) wurde mit DMF (50 ml) und MeI (0,6 ml) kombiniert. NaH (60% in Mineralöl, 0,4 g) wurde portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Konzentration im Vakuum ergab einen Rückstand, der mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 M NaOH (aq.) gewaschen, über wasserfreiem MagSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert wurde. Reinigung durch eine Silikagelsäule (EtOAc/Hex, 1:1) ergab die gewünschte Verbindung (1,3 g, 41%, MH+ = 351).
  • Stufe D:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe D (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) und DMF (5 ml) wurden 48 Stunden auf 80°C erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc und 2 M NH4OH verdünnt. Nachdem gut geschüttelt wurde, wurde der organische Extrakt über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und mittels präparativer Plattenchromatographie (Silika, EtOAc/Hex, 1:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (62 mg, 44%, MH+ = 250) zu ergeben.
  • Stufe E:
  • BBr3 (1,3 ml, 1 M in CH2Cl2) wurde zu einer CH2Cl2-Lösung (5 ml) des Produkts aus der obigen Stufe D (160 mg) gegeben und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung (158 mg, MH+ = 236) zu ergeben.
  • Stufe F:
  • Eine Mischung des Produkts aus der obigen Stufe E (160 mg), Platinoxid (83%, 19 mg) und EtOH (20 ml) wurde 1,5 Stun den unter Wasserstoff (25-40 psi) gerührt. Filtration durch Celite und Konzentration im Vakuum ergab das Produkt (165 mg, MH+ = 206).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12.1
    Figure 01280001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A, außer dass 3-(Methylaminomethyl)pyridin und 3-Nitrosalicylsäure verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt (41%).
  • Stufe B:
  • Die Verbindung aus der obigen Stufe A (0,3 g) wurde mit Chloroform (15 ml) verdünnt und 2 Stunden mit mCPBA (0,4 g) gerührt. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silika, 10% MeOH/CH2Cl2) ergab das Pyridyl-N-oxid (0,32 g, 100%, MH+ = 303,9).
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 11.1, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe B, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (15%, MH+ = 274).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12.2
    Figure 01290001
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (4 g) in MeOH (100 ml) und konzentrierter H2SO4 (1 ml) wurden über Nacht unter Rückfluss gerührt, im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und über Na2SO4 getrocknet. Reinigung mittels Säulenchromatographie (Silika, 5% MeOH/CH2Cl2) ergab den Methylester (2,8 g, 65%).
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A, wurde die gewünschte Verbindung erhalten (95%, MH+ = 167,9).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12.3
    Figure 01300001
  • Zu Morpholin-2-carbonsäure (200 mg) in EtOH (40 ml) wurde bei 0°C Acetylchlorid (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Konzentration im Vakuum, Verdünnung mit CH2Cl2 und Waschen mit NaHCO3 (aq.) ergab die Titelverbindung (99%, MH+ = 160,1).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12.4
    Figure 01300002
  • Zu N-Boc-Morpholin-2-carbonsäure (2 g) in THF (5 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Boran·THF-Komplex (1 N, 10,38 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktion wurde Wasser (200 ml) zugefügt und die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 490 mg Produkt (26%) zu ergeben. Das Produkt wurde dann in 4 N HCl/Dioxan gerührt, um das Aminsalz zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13
    Figure 01310001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 1, außer dass Dimethylamin (2 M in THF, 50 ml) und 4-Methylsalicylsäure (15 g) verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt (6,3 g, 35%).
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (1,5 g) wurde mit Iod (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 ml) und Wasser (10 ml) kombiniert und über Nacht gerührt. Filtration, Konzentration des Filtrats, erneute Auflösung in CH2Cl2 und Waschen mit 1 M HCl (aq.) ergab eine organische Lösung, die über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert wurde. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Silikagel, 0,5-0,7% MeOH/CH2Cl2) ergab das Produkt (0,5 g, 20%, MH+ = 306).
  • Stufe C:
  • Salpetersäure (3,8 ml) in AcOH (10 ml) wurde zu dem obigen Produkt aus Stufe B gegeben (0,8 g), und die Mischung wurde 40 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als orangen Feststoff (0,8 g, 92%, MH+ = 351) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Eine Mischung des Produkts aus der obigen Stufe C (800 mg), 10% Pd/C (100 mg) und EtOH/MeOH (40 ml) wurde 1,5 Tage in einem Parr-Schüttler unter Wasserstoff (45 psi) gerührt. Filtration durch Celite und Konzentration im Vakuum ergab das Titelprodukt nach Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (Silika, 10% MeOH/CH2Cl2, gesättigt mit NH4OH), um das Produkt (92 mg, 22%, MH+ = 195) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.1
    Figure 01320001
  • Stufe A
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A, außer dass Dimethylamin (2 M in THF, 23 ml) und 5-Bromsalicylsäure (5 g) verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt (4,2 g, 75%. MH+ = 244).
  • Stufe B:
  • Salpetersäure (10 ml) in AcOH (100 ml) wurde zu dem obigen Produkt aus Stufe A gegeben (2 g), und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als gelben Feststoff (1,9 g, 80%, MH+ = 289) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B (1,9 g) wurde teilweise in EtOH (50 ml) gelöst. Es wurde konz. HCl in EtOH (5 ml in 40 ml), gefolgt von SnCl2·2H2O (5,74 g) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Rohreaktion wurde im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als Feststoff zu ergeben (185 mg, 9%, MH+ = 259).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.2
    Figure 01330001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A, außer dass Dimethylamin (2 M in THF, 29 ml) und 5-Chlorsalicylsäure (5 g) verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt (4,5g, 78%, MH+ = 200).
  • Stufe B:
  • Salpetersäure (10 ml) in AcOH (100 ml) wurde zu dem obigen Produkt aus Stufe A gegeben (2 g), und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt als Feststoff (2,2 g, 88%, MH+ = 245) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B (2,2g) wurde teilweise in EtOH (50 ml) gelöst. Es wurde konz. HCl in EtOH (5 ml in 40 ml), gefolgt von SnCl2·2H2O (7,01 g) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, mit CH2Cl2 verdünnt und mit NaOH neutralisiert. Die gesamte Emulsion wurde durch Celite filtriert, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über wasserfreiem MgSO4 getrennt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben (540 mg, 22%, MH+ = 215).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.3
    Figure 01350001
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (10 g), PyBroP (20,52 g) und DIEA (28 ml) wurden in wasserfreiem CH2Cl2 (200 ml) kombiniert und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Dimethylamin (2 M in THF, 55 ml) zugegeben und die Reaktion über das Wochenende rühren gelassen. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH (aq.) extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N HCl (aq.) angesäuert, mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Öl wurde in Ether aufgenommen und ein Feststoff fiel aus, der in Ether trituriert wurde, um 4,45 g eines Feststoffs (39%, MH+ = 211) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus Stufe A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) und Iodmethan (8,84 ml) wurden in Aceton kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Öl wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3,3 g eines Öls (99%, MH+ = 225) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das Rohprodukt aus Stufe B (3,3 g) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 20 psi mit 10% Pd/C (350 mg) in EtOH (50 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 2,34 g eines Feststoffs zu ergeben (85%, MH+ = 195).
  • Stufe D:
  • Das Produkt aus Stufe C (469 mg) wurde in AcOH (6 ml) gelöst. 1,95 M Br2 in AcOH (1,23 ml) wurde tropfenweise zu der Reaktion gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktion wurde bei 0°C 50% NaOH zugegeben, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde durch präparative Plattenchromatographie (Silika, 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das gewünschte Produkt (298 mg, 23%, MH+ = 273) zu ergeben.
  • Stufe E:
  • BBr3 (2,14 ml, 1 M in CH2Cl2) wurde zu einer CH2Cl2-Lösung (8 ml) des Produkts aus der obigen Stufe D (290 mg) gegeben und über Nacht gerührt. Es bildete sich ein Feststoff, und dieser wurde filtriert, in MeOH/CH2Cl2 aufgenommen und durch präparative Plattenchromatographie (Silika, 5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das gewünschte Produkt (137 mg, 49%, MH+ = 259) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.4
    Figure 01370001
  • Stufe A:
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 13.3, Stufe D (200 mg) wurde Phenylboronsäure (98 mg), PdCl2(PPh3)2 (51 mg) und Na2CO3 (155 mg) in THF/H2O (4 ml/1 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Der Reaktion wurde EtOAc zugegeben und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde durch präparative Plattenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um 128 mg eines Öls (65%, MH+ = 271) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 13.3, Stufe E, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A, wurde die gewünschte Verbindung hergestellt (0,1 g, 69%, MH+ = 257,1).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.5-13.7
  • Nach den im präparativen Beispiel 3.4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Boronsäure aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die Aminprodukte erhalten.
  • Figure 01380001
  • Präparatives Beispiel 13.8
    Figure 01390001
  • Stufe A:
  • 2-Cyanophenol (500 mg), Natriumazid (819 mg) und Triethylamin-Hydrochlorid (1,73 g) wurden in wasserfreiem Toluol kombiniert und über Nacht auf 99°C erwärmt. Nachdem die Reaktion abgekühlt worden war, wurde Produkt mit H2O extrahiert. Die wässrige Phase wurde tropfenweise mit konz. HCl angesäuert, was einen Niederschlag ergab, der abfiltriert wurde, um das Produkt (597 mg, 87%, MH+ = 163) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Salpetersäure (0,034 ml) in AcOH (5 ml) wurde zu dem obigen Produkt aus Stufe A (100 mg) in AcOH gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde rühren gelassen. Der Reaktion wurden CH2Cl2 und H2O zugefügt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Triturieren in Ether ergab das Produkt als Feststoff (12 mg, 9%, MH+ = 208).
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe C (56 mg) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 10% Pd/C (20 mg) in EtOH/MeOH (15 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 29 mg eines Feststoffs zu ergeben (62%, MH+ = 178).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.9
    Figure 01400001
  • Das Amin wurde nach dem in der WO-Patentanmeldung Nr.. 01/68570 offenbarten Verfahren hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.10
    Figure 01400002
  • Das Amin wurde nach dem in der WO-Patentanmeldung Nr. 01/68570 offenbarten Verfahren hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.11
    Figure 01400003
  • Stufe A:
  • Nach dem im präparativen Beispiel 88.2, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde das Keton hergestellt (6,4 g, 36%).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Ketons (1 g) und 2-R-Methylbenzylamin (0,73 ml) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang 1 N TiCl4 in Toluol (3 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 18/1) gereinigt, um 800 mg Produkt (71%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das obige Imin (760 mg) und DBU (800 μl) wurden 4 Stunden ohne Lösungsmittel gerührt. Die rohe Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 8/1) gereinigt, um 600 mg Produkt (79%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das Imin aus Stufe C (560 mg) wurde in Ether (8 ml) gelöst. Es wurde 3N HCl (5 ml) zugefügt und bei Raumtemperatur über Nacht Rühren gelassen. Die Etherphase wurde abgetrennt und im Vakuum konzentriert, um 400 mg des Aminhydrochloridprodukts (93%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.12
    Figure 01420001
  • Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie im präparativen Beispiel 13.11 hergestellt, wobei jedoch das 2-S-Methylbenzylamin anstelle des 2-R-Methylbenzylamins (69%) verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.13
    Figure 01420002
  • Stufe A:
  • CsF (60 mg) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus Furfuraldehyd (1,3 ml) und TMS-CF3 (2,5 g) gegeben und bei Raumtemperatur (24 Stunden) gerührt und weitere 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Es wurde 3N HCl (40 ml) zugefügt, und die Mischung wurde nach 4 Stunden mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (2,6 g, 100%).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des obigen Alkohols (2,6 g) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur portionsweise Dess-Martin-Reagenz (10 g) und 1 Tropfen Wasser gegeben. Nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde 10% Na2S2O3 (60 ml) zugegeben, und nachdem über Nacht gerührt worden war, wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ether/Hexan (1:2, 30 ml) gegeben, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (2 g, 78%).
  • Stufe C:
  • Nach den im präparativen Beispiel 13.11, Stufen B, C und D beschriebenen Verfahren wurde das Aminsalz hergestellt.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 13.15-13.17
  • Nach dem im präparativen Beispiel 13.13 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die hergestellten oder kommerziell erhältlichen Aldehyde verwendet wurden, wurden die optisch reinen Aminprodukte in der folgenden Tabelle erhalten.
  • Figure 01440001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.18
    Figure 01440002
  • Die Titelverbindung wurde aus Trifluorphenylketon gemäß den Verfahren hergestellt, die im präparativen Beispiel 13.11, Stufen B, C und D beschrieben sind (68%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.19
    Figure 01450001
  • Stufe A:
  • Methyl-3-hydroxy-4-brom-2-thiophencarboxylat (10,0 g, 42,2 mmol) wurde in 250 ml Aceton gelöst. Es wurde Kaliumcarbonat (30,0 g, 217,4 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Iodmethan (14,5 ml, 233,0 mmol). Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und 6 Stunden so gehalten. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde sie filtriert, das feste Material wurde mit Aceton (etwa 200 ml) gespült. Das Filtrat und die Spülflüssigkeit wurden unter vermindertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, im Hochvakuum weiter getrocknet, was 13,7 g (100%) Methyl-3-methoxy-4-brom-2-thiophencarboxylat (MH+ = 251,0) ergab.
  • Stufe B:
  • Methyl-3-methoxy-4-brom-2-thiophencarboxylat (13,7 g), erhältlich aus Stufe A, wurde in 75 ml THF gelöst und mit 1,0 M wässriger Natriumhydroxidlösung (65 ml, 65,0 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunde gerührt. Tropfenweise wurde eine wässrige 1,0 M Chlorwasserstofflösung zu der Mischung gegeben, bis der pH-Wert ungefähr 2 betrug. Die saure Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml × 2, 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, 10,0 g (100% über 2 Stufen) 3-Methoxy-4-brom-2-thiophencarbonsäure (MH+ = 237,0).
  • Stufe C:
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-4-brom-2-thiophencarbonsäure (6,5 g, 27,4 mmol) in 140 ml CH2Cl2, erhalten aus Stufe B, wurde Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), eine 2,0 M Lösung von Dimethylamin in THF (34,5 ml, 69,0 mmol) und Diisopropylethylamin (12,0 ml, 68,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde nach 3 Tagen mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt und mit wässriger 1,0 M Natriumhydroxidlösung (30 ml × 3) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dieses rohe Ölprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2-Hexanen (1:1, Vol./Vol.) eluiert wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab einen Feststoff, der im Hochvakuum weiter getrocknet wurde, was 6,76 g (93%) N,N-Dimethyl-3-methoxy-4-brom-2-thiophencarboxamid (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1) ergab.
  • Stufe D:
  • Ein ofengetrockneter Dreihalsrundkolben wurde mit einem Rückflusskühler versehen und nacheinander mit Palladiumacetat (95 mg, 0,42 mmol), (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol), Cäsiumcarbonat (9,2 g, 28,33 mmol) und N,N'-Dimethyl-3-methoxy-4-brom-2-thiophencarboxamid (3,74 g, 14,2 mmol, aus Stufe C) beschickt. Die feste Mischung wurde mit Stickstoff gespült. Der festen Mischung wurde Toluol (95 ml) zugefügt, anschließend Benzophenonimin (3,6 ml, 21,5 mmol). Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und 10 Stunden so gehalten. Es wurden eine zweite Charge Palladiumacetat (95 mg, 0,42 mmol) und (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) in 5 ml Toluol zugefügt. Es wurde 14 Tage unter Rückfluss gehalten. Die dritte Charge Palladiumacetat (30 mg, 0,13 mmol) und (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktion 24 Stunden bei 110°C weiter laufen gelassen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether (50 ml) verdünnt, durch eine Celiteschicht filtriert, mit Ether gespült. Das Filtrat und die Spülflüssigkeit wurden unter vermindertem Druck zu einem Öl konzentriert, das zwei Mal durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 und CH2Cl2-MeOH (200:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab 4,1 g (79%) des Amidothiophen-Diphenylimin-Produkts als Feststoff (MH+ = 365,1).
  • Stufe E:
  • Zu einer gerührten Lösung von Thiophenimin (5,09 g, 13,97 mmol), erhalten aus Stufe D, wurde in 140 ml CH2Cl2 bei –78°C tropfenweise eine 1,0 M Lösung von Bortribromid in CH2Cl2 gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, während die Temperatur des Kühlbads langsam von –78°C auf –15°C erhöht wurde. Es wurden 100 ml H2O zugefügt, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, danach wurden die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase (als A) wurde mit H2O (30 ml × 2) extrahiert. Die wässrige Phase und die wässrigen Extrakte wurden kombiniert, mit CH2Cl2 (30 ml) gewaschen und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt. Die neutralisierte wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (100 ml × 3) extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben Feststoff konzentriert, 1,49 g N,N-Dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2-thiophencarboxamid (erste Charge). Die zuvor abgetrennte organische Phase A und die organische Waschflüssigkeit wurden kombiniert und mit 30 ml einer 1,0 M wässrigen HCl- Lösung eine Stunde lang gerührt. Die beiden Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (30 ml) gewaschen und mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt, und die abgetrennte organische Phase und organische Waschflüssigkeit wurden als organische Phase B kombiniert. Die neutralisierte wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (30 ml × 4) extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,48 g eines Feststoffs als zweite Charge des Titelprodukts zu ergeben. Die obige organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert, das durch präparative DC (CH2Cl2-MeOH = 50:1) getrennt wurde, um 0,45 g eines Feststoffs als dritte Charge des Titelprodukts zu ergeben. Die Gesamtausbeute des Produkts, N,N'-Dimethyl-3-hydroxy-4-amino-2-thiophencarboxamid, betrug 2,32 g (89%) (MH+ = 187,0).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.20
    Figure 01490001
  • Stufe A:
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 13.19, Stufe D (1,56 g) in CH2Cl2 (55 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,8 g) gegeben, anschließend wurde tropfenweise Brom (0,45 ml) zugefügt. Nachdem 5 Stunden gemischt wurde, wurde der Reaktion Wasser (100 ml) zugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert, das danach mit Salzlösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und wiederum Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2) gereinigt, um 1,6 g Produkt (83%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das obige Produkt wurde in dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 13.19, Stufe C, beschrieben ist, um das Amin zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.21
    Figure 01500001
  • Stufe A:
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 13.20, Stufe A (300 mg) in THF (7 ml) wurde bei –78°C eine Lösung von n-BuLi (1,6 M in Hexanen, 0,54 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde tropfenweise Iodmethan (0,42 ml) zugefügt. Nachdem die Reaktion 3 Stunden bei –78°C gerührt worden war, wurde die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Der Reaktion wurde gesättigtes Ammoniumchlorid und Wasser zugefügt, und sie wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem. Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative Plattenchromatographie (CH2Cl2-MeOH = 70:1 bis 50:1) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (111 mg, 43%).
  • Stufe B:
  • Das obige Produkt wurde in dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, beschrieben ist, um das Amin zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.22
    Figure 01500002
  • Stufe A:
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 13.19 (400 mg), Stufe D, wurde in CH2Cl2-Pyridin (14 ml) N-Chlorsuccinimid (220 mg) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden gerührt und danach mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Plattenchromatographie (CH2Cl2-MeOH = 50:1) gereinigt, um 180 mg Produkt (64%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das obige Produkt (274 mg) wurde in dem im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um das Amin zu ergeben (89 mg, 58%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.23
    Figure 01510001
  • Stufe A:
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure (630 mg) aus dem präparativen Beispiel 13.19, Stufe B, in CH2Cl2 (25 ml) wurde Oxalylchlorid (235 μl) gegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge DMF (10 μl). Die Mischung wurde eine Stunde gerührt, da nach wurde Kaliumcarbonat (1,8 g) zugefügt, gefolgt von 3-Amino-5-methylisoxazol (443 mg). Die Reaktion wurde über Nacht gerührt und mit Wasser (25 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative Plattenchromatographie (CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (580 mg, 78%, MH+ = 317, 319) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Die Säure aus der obigen Stufe (750 mg) wurde nach dem im präparativen Beispiel 13.3, Stufe B, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um 625 mg Produkt (80%, MH+ = 331) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das obige Produkt wurde in dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 13.19, Stufe D, beschrieben ist, um 365 mg Produkt (53%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das obige Produkt wurde in dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, beschrieben ist, um das Aminprodukt (MH+ = 254) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.25
    Figure 01530001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von 2-Methylfuran (1 g) in Ether (30 ml) wurde bei –78°C n-BuLi (5,32 ml) gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und danach eine Stunde bei 38°C unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion wurde wieder auf –78°C abgekühlt, wo das Furyllithium mit Trifluorbutyraldehyd gequencht wurde und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen wurde. Es wurde gesättigtes Ammoniumchlorid zugefügt und mit Ether extrahiert. Es wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um reines Produkt (2 g, 80%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das Azid wurde unter Verwendung des Verfahrens aus dem präparativen Beispiel 75.75, Stufe B, und des obigen Alkohols (1 g) hergestellt und als Rohmaterial an die folgende Stufe C weitergereicht.
  • Stufe C:
  • Das Amin wurde unter Verwendung des Verfahrens aus dem präparativen Beispiel 75.75, Stufe C, hergestellt, um 400 mg eines Öls (53%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.26
    Figure 01540001
  • Stufe A:
  • Perfluoriodid (3,6 ml) wurde bei –78°C kondensiert. Es wurde Ether (125 ml) zugegeben, gefolgt von dem Methyllithium Lithiumbromid-Komplex (1,5 M in Ether, 18,4 ml). Nach 15 Min wurde tropfenweise eine Lösung von 5-Methylfuraldehyd (2,5 ml) in Ether zugegeben. Die Reaktion wurde auf –45°C erwärmt und 2 Stunden rühren gelassen. Es wurden gesättigtes Ammoniumchlorid (30 ml) und Wasser (30 ml) zugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 5,86 g Produkt (100 %) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Der obige Alkohol wurde unter Verwendung des im präparativen Beispiel 75.75, Stufe B, beschriebenen Verfahrens umgesetzt, um das Azid zu bilden.
  • Stufe C:
  • Das obige Azid wurde unter Verwendung des im präparativen Beispiel 75.75, Stufe C, beschriebenen Verfahrens umgesetzt, um das racemische Amin zu bilden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.27
    Figure 01550001
  • Stufe A:
  • Nach dem im dem präparativen Beispiel 13.26, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde der Alkohol hergestellt (100%).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des obigen Alkohols (500 mg) aus der Stufe A in CH2Cl2 (20 ml) wurde N-Methylmorpholin-Monohydrat (575 mg) und eine katalytische Menge Tetrapropylammoniumperruthenat (76 mg) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Hexan (10 ml) verdünnt und durch ein Silikakissen filtriert, wobei mit Hexan:CH2Cl2 (200 ml) gespült wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 350 mg des Produkts (70,7%) zu ergeben,
  • Stufe C:
  • Das Keton (1,19 g) aus Stufe B wurde in THF (9,5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von S-Methyloxazoborolidin (1 M in Toluol, 1 ml) gegeben, gefolgt von einer Lösung von Boran, komplexiert mit Dimethylsulfid (9,5 ml, 2 M in THF). Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und 5 Stunden bei Raumtemperatur weiterbehandelt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt, und es wurde tropfenweise Methanol (15 ml) zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde nach 30 Minuten im Vakuum konzentriert, um einen öligen Rückstand zu ergeben.
  • Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit 1N HCl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Es wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hex/CH2Cl2 1:1) gereinigt, um 1,14 g eines Öls (67%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Der obige Alkohol (1,14 g) wurde unter Verwendung des im präparativen Beispiel 75.75, Stufe B, beschriebenen Verfahrens umgesetzt, um das Azid zu bilden.
  • Stufe E:
  • Das obige Azid (1,11 g) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 10% Pd/C (280 mg) in EtOH (40 ml) gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 700 mg Produkt zu ergeben (70%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13.28
    Figure 01570001
  • Stufe A:
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Thienyl)-1-propanon (3 g) in Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde bei 0°C tropfenweise eine Lösung von rauchender Salpetersäure in Essigsäure (2 ml in 10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde nach 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden rühren gelassen, während ein Feststoff ausfiel. Der Reaktion wurde Eis zugesetzt, und es wurde ein Feststoff filtriert. Der Feststoff wurde mit Flash-Säulenchromatographie (Hex/CH2Cl2, 3:1 und 2:1) gereinigt, um 800 mg gewünschtes Produkt (20%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Die obige Nitrothiophenverbindung (278 mg) wurde nach dem im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen Verfahren reduziert, um 54 mg Produkt (23%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das obige Amin (395 mg), TEA (1 ml) und Methansulfonylchlorid (0,5 ml) wurden in CH2Cl2 (35 ml) kombiniert und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (15 ml) gequencht. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 854 mg Produkt (100%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Zu dem obigen Produkt (854 mg) in THF (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 2,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, danach mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, mit Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um Produkt (2,36 g, > 100%) zu ergeben.
  • Stufe E:
  • Das obige Keton (2,36 g) wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 88.2, Stufe B, beschrieben ist, um 547 mg Produkt (86,6%) zu ergeben.
  • Stufe F:
  • Zu dem Produkt aus Stufe E (310 mg) in Dimethoxyethan (12 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von LAH (1 M in Ether, 3,8 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde SiO2 sowie tropfenweise Wasser (1 ml) zugefügt und 15 Minuten rühren gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer Plattenchromatographie (MeOH/CH2Cl2 15:1) gereinigt, um 40 mg Aminprodukt (14%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 14
    Figure 01590001
  • Stufe A:
  • 3-Nitro-1,2-phenylendiamin (10 g), Natriumnitrit (5,4 g) und Essigsäure (20 ml) wurden über Nacht auf 60°c erwärmt, danach im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Das Produkt fiel als Feststoff aus der organischen Phase (5,7 g) aus und wurde direkt in Stufe B verwendet.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (2,8 g) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 10% Pd/C (0,3 g) in MeOH (75 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 2,2 g eines Feststoffs zu ergeben (2,2 g, MH+ = 135).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 15
    Figure 01600001
  • Stufe A:
  • N-methyl-4-brompyrazol-3-carbonsäure wurde nach bekannten Verfahren hergestellt, siehe A. M. Yu; M. A. Andreeva; V. P. Perevalov; V. I. Stepanov; V. A. Dubrovskaya und V. I. Seraya in Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 und dort zitierte Druckschriften.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung von N-Methyl-4-brompyrazol-3-carbonsäure (2,0 g), erhältlich von Stufe A, in 65 ml wasserfreiem DMF wurde bei 25°C Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat (PyBrop, 4,60 g), Dimethylamin (10 ml, 2,0 M in THF) und Diisopropylethylamin (5,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 26 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wurde mit wässriger 1,0 M NaOH-Lösung behandelt und mit Ethylacetat (50 ml × 4) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab ein Öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wobei mit CH2Cl2-MeOH (20:1) eluiert wurde, um 1,09 g des Amidprodukts (48%, MH+ = 232,0) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Amids (0,67 g), erhalten aus Stufe B, in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden bei 0°C in kleinen Portionen Kaliumnitrat (1,16 g) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung 6 Stunden auf 110°C erwärmt. Nachdem auf 25°C abgekühlt worden war, wurde die Mischung in 80 ml H2O gegossen, und es wurden weitere 20 ml H2O als Spülflüssigkeit verwendet. Die wässrige Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml × 4 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml), gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das beim Stehen lassen erstarrte. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, mit CH2Cl2-MeOH (1:0, 50:1 und 40:1) eluiert. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab 0,521 g (65%) des Produkts als Feststoff (MH+ = 277,1).
  • Stufe D:
  • Das aus Stufe C erhaltene Produkt (61 mg) wurde in 3 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei –78°C tropfenweise an der Innenseitenwand des Kolbens eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Es wurde nach 45 Minuten eine Lösung von Methylborat (0,1 ml) in THF (1,0 ml) zugefügt. Nach 1,5 Stunden wurde eine Lösung von Essigsäure in THF (0,25 ml, 1:10 Vol/Vol) zu der kalten Mischung gegeben. Es wurde weitere 10 Minuten gerührt und eine 30 Gew.-% wässrige Wasserstoffperoxidlösung (0,1 ml) zugefügt. 20 Minuten später wurde eine weitere Portion wässrige Wasserstoffperoxidlösung (0,05 ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung 36 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde in 30 ml H2O gegossen, und die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml × 4) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung (10 ml), 5% wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) und Salzlö sung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert, der dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wobei mit CH2Cl2-MeOH (20:1) eluiert wurde, um das hydroxylierte Produkt (5 mg, 10%, MH+ = 215,3) zu ergeben.
  • Stufe E:
  • Man würde durch Behandlung des hydroxylierten Produkts von Stufe E mit H2 unter den Bedingungen 10% Palladium auf Kohle in Ethanol die gewünschte Hydroxylaminoverbindung erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 16
    Figure 01620001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 13, Stufe C, verwendet wird, außer dass die bekannte Verbindung 4-Methylpyrimidin-5-ol verwendet wird, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Oxidationsverfahren, wie im präparativen Beispiel 15, Stufe A, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe A verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Oxidationsverfahren, wie im präparativen Beispiel 11, Stufe A, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe B verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe D:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 12, Stufe F, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe C verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 17
    Figure 01630001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 11, Stufe A, verwendet wurde, außer dass die bekannte 4-Hydroxynicotinsäure verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 13, Stufe C, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe A verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 12, Stufe F, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe C verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 18
    Figure 01640001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 13, Stufe C, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe A verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe B:
  • Durch Rühren der Verbindung aus der obigen Stufe A mit einem geeigneten Pt- oder Pd-Katalysator und EtOH unter Wasserstoffatmosphäre (1-4 atm) kann das Produkt hergestellt werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 19
    Figure 01650001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 3 (14,6 g), gelöst in absolutem EtOH (100 ml), wurde tropfenweise im Verlauf von 4 Stunden zu einer gerührten ethanolischen (100 ml) Lösung von Diethylsquarat (19 ml, 128 mmol) gegeben. Nach 5 Tagen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel, 0-5% MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was das Produkt ergab (65%, MH+ = 305, Schmelzpunkt = 178,6°C).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 19.1
    Figure 01660001
  • Das Amin aus dem präparativen Beispiel 3 (5 g) und Dimethylsquarat (3,95 g) in MeOH wurden über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, um 6,32 g Feststoff (78%, MH+ = 291,1) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 20-23.14
  • Nach den im präparativen Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die Cyclobutendion-Intermediate erhalten.
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 23.16-23.24
  • Nach den im präparativen Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die Cyclobutendion-Intermediatprodukte erhalten.
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 24
    Figure 01710002
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung der N-geschützten Aminosäure (1,5 g, 6,9 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) wurde bei Raumtemperatur DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) und PyBrop (3,4 g, 6,9 mmol) gegeben, gefolgt von MeNH2 (6,9 ml, 13,8 mmol, 2,0 M in CH2Cl2). Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (bis DC-Analyse zeigte, dass die Reaktion abgeschlossen war). Die resultierende Mischung wurde sequentiell mit 10% Citronensäure (3 × 20 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 × 20 ml) und Salzlösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2/MeOH (40:1) eluiert wurde, um 1,0 g (63% Ausbeute) eines Feststoffs zu ergeben.
  • Stufe B:
  • In einen Rundkolben, der mit dem N-geschützten Amid (1,0 g, 4,35 mmol) (aus Stufe A) beschickt worden war, wurde 4 N HCl/Dioxan (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Et2O (20 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Et2O (2 × 20 ml) behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,72 g (etwa 100% Ausbeute) Rohprodukt als HCl-Salz zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 25-33.1
  • Nach dem im präparativen Beispiel 24 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen N-geschützten Aminosäuren und Amine in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die Aminhydrochloridprodukte erhalten.
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 33.2
    Figure 01740002
  • Stufe A:
  • BOC-Valin (45 mg) und PS-Carbodiimid (200 mg) wurden in CH2Cl2 (4 ml) suspendiert. Nach Zugabe der CH2Cl2-Amin-Lösung (0,138 N, 1 ml) wurde die Mischung über Nacht geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und das Harz mit weiterem CH2Cl2 gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben, das direkt an Stufe B weitergereicht wurde.
  • Stufe B:
  • Das Rohmaterial aus Stufe A wurde in 4 N HCl/Dioxan (2,5 ml) gelöst und 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Aminhydrochlorid zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 33.3-33.47
  • Nach dem im präparativen Beispiel 33.2 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen N-geschützten Aminosäuren in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die Aminhydrochloridprodukte erhalten.
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Präparatives Beispiel 34
    Figure 01840001
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorbenzaldehyd (2,0 g, 14,2 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0 M in THF gegeben und die resultierende Lösung 20 Minuten gerührt. EtMgBr (6,0 ml, 3,0 M in Et2O) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigtes wässriges NH4Cl (50 ml) gegossen und danach mit CH2Cl2 (3 × 50 Volumina) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Der rohe Rückstand wurde 30 Minuten mit 3 M HCl (25 ml) gerührt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extra hiert und die organischen Phasen verworfen. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und mit festen NaOH-Pellets behandelt, bis pH 10 erreicht war. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert und die organischen Phasen kombiniert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,6 g (66 Ausbeute) des rohen Amins als Öl (MH+ 170) zu ergeben. Es wurde bestimmt, dass dieses Material > 90% rein war, und es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.1
    Figure 01840002
  • Der Aldehyd (3,5 g) und konz. HCl (20 ml) wurden kombiniert und über Nacht bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegeben und mit Ether extrahiert, mit gesättigter NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,76 g Produkt (55%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.2
    Figure 01850001
  • Bei 10°C wurde in 100 ml CH2Cl2 Chlor eingeblasen. Der Aldehyd (3,73 ml) wurde mit 50 ml CHCl3 beschickt und danach auf 0°C abgekühlt. AlCl3 wurde portionsweise zugegeben, anschließend die Chlorlösung zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde in 150 ml Eis und 50 ml 3 N HCl gegeben und 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc 40/1) gereinigt, um 1,5 g reines Produkt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.3
    Figure 01850002
  • Stufe A:
  • Das Keton (3,25g) wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 88.2, Stufe B, beschrieben ist, um das Oxim (3,5 g, 99%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (1,2 g) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit AcOH (3 ml) und Pd/C (10%, 300 mg) in EtOH (40 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde in Ether gelöst und mit 2 N NaOH gewaschen, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Produkt zu ergeben (960 mg, 86%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.4
    Figure 01860001
  • Stufe A:
  • Zu einer Suspension von NaH (1,45 g) in DMF (25 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre p-Bromphenol (5 g) gegeben. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) zugegeben und die Reaktion über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und in Eiswasser (80 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die Ether- Phase wurde mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 8,4 g Produkt (100%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe A (8,4 g) in Benzol (50 ml) wurde Polyphosphorsäure (10 g) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und in Eiswasser (80 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,9 g Rohprodukt (85%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe B (2 g) in Ether (20 ml) wurde bei –78°C tropfenweise t-BuLi gegeben. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde tropfenweise DMF (950 mg) gegeben und die Mischung 3 Stunden bei –25°C gerührt und danach über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugefügt und die Lösung mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 980 mg Rohprodukt (67%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (400 g) in Ether (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise LiN(TMS)2 (1 M in THF, 3,3 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und tropfenweise EtMgBr (3 M in THF, 1,83 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten, auf 0°C abgekühlt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ether extrahiert. Der Ether wurde mit 3 N HCl (20 ml) gerührt, danach wurde die wässrige Phase mit NaOH-Pellets alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 220 mg Produkt (46%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.5
    Figure 01880001
  • Nach den im präparativen Beispiel 34.4, Stufen A bis D, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch m-Bromphenol (8 g) verwendet wurde, wurden beide Amine gebildet und durch präparative Plattenchromatographie (63 bis 65%, MH+ = 175) getrennt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.6
    Figure 01880002
  • Zu einer Lösung von 3-Methylthiophen (5 g) in Ether (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (1,6 M in Hexan, 32 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DMF (5,1 ml) wurde dann zugegeben und über Nacht rühren gelassen. Die Mischung wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (EtOAc/Hex 20:1) gereinigt, um 5,27 g eines Öls (84%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.7
    Figure 01890001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-2-furaldehyd (4 g) in MeOH (75 ml) wurde Trimethylorthoformiat (3,8 ml) gegeben. Es wurde eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (195 mg) zugegeben und die Mischung 3,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde durch einen Silikagel-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, in CH2Cl2 gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde wieder im Vakuum konzentriert, um 4,03 g des Produkts (80%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe A (2,02 g) in THF (80 ml) wurde bei –78°C tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 4,4 ml) gegeben und 1,5 Stunden gerührt. Es wurde eine Lösung von Iodmethan (1,7 ml) zugegeben und 2,5 Stunden bei –60°C rühren gelassen. Das Kühlbad wurde entfernt, und gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und 10 Minuten rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrock net und im Vakuum konzentriert, um 1,34 g Rohprodukt zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus Stufe B (1,43 g) wurde in Aceton (50 ml) gelöst und mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure (80 mg) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und festes Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde durch ein Silikagel-Kissen filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um 1,246 g Rohprodukt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.8
    Figure 01900001
  • Stufe A:
  • Zu einer gerührten Lösung von Kalium-t-butoxid (2,5 g) in HMPA (20 ml) wurde tropfenweise 2-Nitropropan (2 ml) gegeben. Nach 4 Minuten wurde eine Lösung von Methyl-5-nitro-2-furoat (3,2 g) in HMPA (8 ml) zu der Mischung gegeben und 16 Stunden gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die wässrige Mischung mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum kon zentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulen chromatographie (Hex/EtOAc, 6:1) gereinigt, um 3,6 g Produkt (90%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe A (3,6 g) in Toluol (16 ml) wurde Tributylzinnhydrid (5,4 ml) gegeben, gefolgt von AIBN (555 mg). Die Mischung wurde 3,5 Stunden auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde nach dem Abkühlen durch Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 7:1) getrennt, um 2,06 g Produkt (73%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe B (2,05 g) in THF (60 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von LAH (1 M in Ether, 12,8 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Wasser und 1 M NaOH wurden zugegeben, bis sich ein Niederschlag bildete, es wurde mit EtOAc verdünnt, 30 Minuten gerührt und dann durch ein Celitekissen filtriert. Das organische Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 1,56g des Produkts (93%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe C (2,15 g) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Dess-Martin-Oxidationsmittel (7,26 g) in CH2Cl2 (45 ml) gegeben und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ether (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um Öl und Feststoff zu ergeben. Das Material wurde mit Ether extrahiert und filtriert. Es kristallisierte etwas Feststoff aus dem Filtrat, es wurde erneut filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um 2,19 g Produkt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.9
    Figure 01920001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von Carbonsäure (5 g) in CH2Cl2 (400 ml) wurden bei 0°C N (OCH3) CH3·HCl (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (5,3 g) und NMM (43 ml) gegeben und 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und die organische Phase mit 10 HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 5,74 g Rohprodukt (85%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung von Iodethan (0,56 ml) in Ether (5 ml) wurde bei –78°C tropfenweise eine Lösung von t-BuLi (1,7 M in Pentan, 8,3 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und bei –78°C in einen 100 ml Rundkolben überführt, der mit dem Produkt aus Stufe A (1 g) in THF (12 ml) beladen war. Die Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C und weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt. Tropfenweise wurde 1 M HCl zugegeben, gefolgt von CH2Cl2. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 620 mg Produkt (76%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe B (6,20 mg) in THF/MeOH (10:1) wurde bei 0°C in einer Portion NaBH4 (250 mg) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, im Vakuum konzentriert und das Rohmaterial in CH2Cl2 gelöst und mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 510 mg Produkt zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das obige Material wurde in den im präparativen Beispiel 75.75, Stufen B und C, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um 170 mg Aminprodukt (28%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.10
    Figure 01930001
  • Das obige Amin wurde analog zu den in dem Patent WO 96/22997 , Seite 56, hergestellten Verfahren hergestellt, wobei in der DCC-Kopplung jedoch Ethylglycin anstelle von Benzylglycin verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.11
    Figure 01930002
  • Stufe A:
  • Zu der Nitroverbindung (3,14 g) und Cyclohexylmethanol (1,14 g) in THF (50 ml) wurde PRH3 (4,72 g) gegeben und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde Diisopropylazadicarboxylat (3,15 ml) tropfenweise zugegeben und über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 30:1) gereinigt, um Produkt (3,3 g) zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe weiterverwendet wurde.
  • Stufe B:
  • Zu dem Produkt aus Stufe A (3,3 g) in EtOH (50 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 55 psi 10% Pd/C (1,7 g) gegeben und über Nacht rühren gelassen. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3,2 g Produkt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.12
    Figure 01940001
  • Stufe A:
  • Eine Lösung von Säure (2 g) in Ether (20 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH4 (350 mg) in Ether (15 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde 5% KOH zugefügt und die Reaktion filtriert, mit Ether extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (1,46g, 79%, MH+ = 166).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des obigen Alkohols (1,46 g) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur portionsweise Dess-Martin-Reagenz (5,6 g) und 1 Tropfen Wasser gegeben und übers Wochenende bei Raumtemperatur rühren gelassen. 10% Na2S2O3 wurde zugegeben und 20 Minuten gerührt, mit CH2Cl2 extrahiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g Produkt (76%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.13
    Figure 01950001
  • Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren hergestellt, welches in EP Patent 0 555153 A1 beschrieben ist.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34.14
    Figure 01950002
  • Der obige Aldehyd (500 mg) wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 13.4, Stufe A, beschrieben ist, um 372 mg Produkt (76%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 35-51.20
  • Nach dem im präparativen Beispiel 34 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Aldehyde und Grignard-Reagenzien in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die folgenden Aminprodukte erhalten.
  • Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Figure 01980001
  • Figure 01990001
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 51.25-51.31
  • Nach dem im Beispiel 34 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Aldehyde und Grignard-Reagenzien in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die Aminprodukte erhalten.
  • Figure 02000001
  • Figure 02010001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 52
    Figure 02020001
  • Stufe A:
  • Eine Mischung von 2-(Trifluoracetyl)thiophen (2 ml, 15,6 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (2,2 g, 2 Äq.), Diisopropylethylamin (5,5 ml, 2 Äq.) und MeOH (50 ml) wurde unter Rückfluss 48 bis 72 Stunden gerührt, danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, mit 10% KH2PO4 gewaschen und über Na2SO4 (wasserfrei) getrocknet. Filtration und Konzentration ergaben das gewünschte Oxim (2,9 g, 96%), das direkt ohne weitere Reinigung in Stufe B verwendet wurde.
  • Stufe B:
  • Zu der Mischung des Produkts aus der obigen Stufe A in TFA (20 ml) wurde portionsweise im Verlauf von 30 Minuten Zn-Pulver (3 g, 3 Äq.) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und die Mischung im Vakuum reduziert. Es wurde wässrige NaOH (2 M) zugegeben und die Mischung mehrfach mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um das gewünschte Produkt (1,4 g, 50%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 53-61
  • Dem im präparativen Beispiel 52 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Ketone, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, verwendet wurden, wurden die folgenden Amine erhalten.
  • Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 62
    Figure 02060002
  • Zu einer gekühlten (0 bis 5°C) Suspension von L-α-(2-Thienyl)glycin (0,5 g) und LiBH4 (2 M in THF, 3,8 ml) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde langsam eine THF-Lösung (5 ml) von Iod (0,8 g) gegeben. Nachdem 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung über Nacht bei Rückfluss gerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde MeOH tropfenweise zugefügt, bis die Gasentwicklung endete, und die Mischung wurde nach 30 Minuten eingedampft. Der ölige Rückstand wurde 4 Stunden in 20 ml KOH gerührt, mit Salzlösung verdünnt und mit EtOAc extrahiert.
  • Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um eine rohe Mischung zu ergeben. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (50% EtOAc/CH2Cl2, Silika) ergab das Produkt (0,3 g, 63%, MH+ = 144).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 63
    Figure 02070001
  • CeCl3·7H2O wurde 22 Stunden bei 140-150°C getrocknet. Diesem Feststoff wurde THF (80 ml, wasserfrei) zugegeben, und nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Suspension auf –78°C abgekühlt und ihr wurde im Verlauf von 30 Minuten Methyllithium zugefügt. Nachdem weitere 30 Minuten gerührt worden war, wurde 2-Thiophencarbonitril, gelöst in wasserfreiem THF (4,5 ml), zugefügt und die resultierende Mischung weitere 4,5 Stunden bei –78°C gerührt. Es wurde konzentriertes wässriges NH3 (25 ml) zugefügt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um eine rohe Mischung zu ergeben. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (5% MeOH/CH2Cl2, Silika) ergab das gewünschte Produkt (1,2 g, 62%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 64
    Figure 02080001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von (D)-Valinol (4,16 g, 40,3 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) wurde bei 0°C MgSO4 (20 g) gegeben, danach wurde tropfenweise 3-Fluorbenzaldehyd (5,0 g, 40,3 mmol) zugefügt. Die heterogene Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht (14 Stunden) gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Trockenmittel wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 8,4 g (100%) eines Öls zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe weitergereicht wurde.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Imins (8,4 g, 40,2 mmol) aus Stufe A in CH2Cl2 (60 ml) wurde bei Raumtemperatur Et3N (6,2 ml, 44,5 mmol) gegeben, danach wurde TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und in Et2O/Hexan (1:1/150 ml) aufgenommen. Der Niederschlag wurde ab filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um 10,1 g (89%) des geschützten Imins als Öl zu ergeben. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung von EtI (4,0 g, 25,6 mmol) in Et2O (40 ml) wurde bei –78°C t-BuLi (30,1 ml, 51,2 mmol, 1,7 M in Pentan) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, eine Stunde gerührt und erneut auf –40°C abgekühlt. Mittels Zugabetrichter wurde tropfenweise eine Lösung des Imins (6,0 g, 21,4 mmol) aus Stufe B in Et2O (30 ml) zugegeben, um eine hellorange Mischung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei –40°C ge rührt, dann wurden 3 M HCl (50 ml) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde Wasser (50 ml) zugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (2 × 30 ml) extrahiert und die organischen Phasen kombiniert und verworfen. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit festen NaOH-Pellets behandelt, bis pH 12 erreicht war. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (3 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten Phasen mit Salzlösung (1 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um 4,8 g (94% Ausbeute) des Amins als Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne Reinigung als Rohmaterial in der weiteren Stufe übernommen.
  • Stufe D:
  • Zu einer Lösung von Amin (4,5 g, 18,8 mmol) aus Stufe C in MeOH (80 ml) wurde bei Raumtemperatur MeNH2 (25 ml, 40% in Wasser) gegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von H5IO6 (14,0 g, 61,4 mmol) in H2O (25 ml). Die heterogene Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt (bis die Reaktion gemäß DC abgeschlossen war), und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das resultierende Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und die Mischung mit Et2O (4 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert, woraufhin 3 M HCl (75 ml) zugegeben wurden. Die Mischung wurde über Nacht gerührt (12 Stunden bei Raumtemperatur), danach wurde die Mischung konzentriert, um die flüchtigen Substanzen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (3 × 40 ml) extrahiert und die organischen Phasen verworfen. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit festen NaOH-Pellets behandelt, bis pH 12 erreicht war. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (3 × 60 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet (MgSO4). Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 2,8 g (97%) Ausbeute des gewünschten Amins als Öl [MH+ 154] zu ergeben. Diese Verbindung erwies sich laut 1H-NMR als > 85% rein und wurde als Rohmaterial in der folgenden Kopplungsstufe verwendet.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 65-75.10
  • Nach dem im präparativen Beispiel 64 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Aldehyde, Aminoalkohole und Organolithium-Reagenzien in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die optisch reinen Aminprodukte in der folgenden Tabelle erhalten.
  • Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 75.11-75.59
  • Nach dem im präparativen Beispiel 64 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die hergestellten oder im Handel erhältlichen Aldehyde, Aminoalkohole und Organolithium-Reagenzien in der folgenden Tabelle verwendet wurden und das Amin als Rohmaterial weiterverarbeitet wurde, wurden, die optisch reinen Aminprodukte in der folgenden Tabelle erhalten.
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 75.75
    Figure 02210002
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (2,5 g) in Ether (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise EtMgBr (4,56 ml) gegeben. Die heterogene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und danach in einen Becher mit gesättigtem Ammoniumchlorid (25 ml), Eis und CH2Cl2 (30 ml) gegossen. Nachdem die zweiphasige Mischung 10 Minuten gerührt worden war, wurde die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (2,41 g, 95%).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Alkohols aus der obigen Stufe A (1 g) in Toluol wurde bei Raumtemperatur DPPA gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde DBU zugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur Rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser, 1 N HCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wurde durch präparative Plattenchromatographie (Hexan/EtOAc 20/1) gereinigt, um das Produkt (840 mg, 75%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Azids (730 mg) aus der obigen Stufe B in THF (7 ml) wurde PPh3 (1 g) gegeben. Die heterogene Lösung wurde 12 Stunden gerührt, danach wurde Wasser (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wurden Ether und 1 N HCl zugefügt. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt mit NaOH-Pellets alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (405 mg, 62%).
  • Stufe D:
  • Zu einer Lösung des Azids in THF wurde portionsweise bei –10°C LiAlH4 gegeben. Die heterogene Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und der Reaktion wurden Wasser, 2 M NaOH und Ether zugefügt. Die Mi schung wurde durch ein Celitekissen filtriert. Der Rückstand wurde mit 3 N HCl behandelt. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt mit NaOH-Pellets alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 75.76-75.90
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 75.75 beschrieben ist, und unter Verwendung des angegebenen Reduktionsverfahrens wurden die folgenden Amine erhalten.
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 76
    Figure 02250002
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 76.1
    Figure 02250003
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung des Amins aus dem präparativen Beispiel 75.90 (2,22 g) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei 0°C TEA (3,03 ml) gegeben, gefolgt von BOC2O (2,85 g). Die heterogene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Der Reaktion wurde 10 Citronensäure zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Flash-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc 10:1) gereinigt, um 2,7 g eines Öls (81%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Nach dem Verfahren aus dem präparativen Beispiel 13.4, Stufe A, jedoch unter Verwendung des Produkts aus der obigen Stufe A (450 mg) und 3-Thiophenboronsäure (284 mg), wurde das Produkt hergestellt (325 mg, 71%).
  • Stufe C:
  • Zu dem Produkt aus Stufe B (325 g) wurde 4 M HCl in Dioxan (1,31 ml) gegeben und eine Stunde rühren gelassen. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und in CH2Cl2 aufgenommen und erneut im Vakuum konzentriert. Dieses Verfahren wurde 5 Mal wiederholt, um einen Halbfeststoff (89%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 76.2-76.3
  • Nach den im präparativen Beispiel 76.1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Boronsäuren verwendet wurden, wurden die angegebenen Amine hergestellt.
  • Figure 02270001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 76.10
    Figure 02270002
  • Stufe A:
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 75.75, Stufe A (2,5 g), wurde gemäß dem präparativen Beispiel 13.11, Stufe B, umgesetzt, um das Keton (1,93 g, 78%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung des Ketons aus der obigen Stufe A (500 mg) in THF (5 ml) wurde tropfenweise bei 0°C S-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (0,98 ml) gegeben, gefolgt von BH3Me2S (1,48 ml) Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, auf Raumtempera tur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit MeOH (10 ml) behandelt. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit 1 M HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels präparativer Plattenchromatographie (Hex/EtOAc 4:1) gereinigt, um 650 mg eines Öls (89%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Der chirale Alkohol aus der obigen Stufe B wurde gemäß dem präparativen Beispiel 75.75, Stufe B, umgesetzt, um das Azid zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das Azid aus der obigen Stufe C wurde gemäß dem präparativen Beispiel 75.75, Stufe C, umgesetzt, um das Aminprodukt zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 76.11
    Figure 02280001
  • Die gewünschte Verbindung wurde wie im präparativen Beispiel 76.10 hergestellt, wobei jedoch das R-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin in Stufe B verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 77
    Figure 02290001
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 78
    Figure 02290002
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183, beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 78.1
    Figure 02290003
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 79
    Figure 02300001
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183, beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 80
    Figure 02300002
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor in a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 und c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 81
    Figure 02300003
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor in a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 und c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 82
    Figure 02310001
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Med. Chem. 1988, 31, 2176-2186 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 83
    Figure 02310002
  • Zu einer Lösung von Carbonsäure (1,5 g, 7,89 mmol) in H2O/Aceton (1:10/insgesamt 12 ml) wurde bei 0°C Et3N (1,43 ml, 10,3 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Ethylchlorformiat (0,83 ml, 8,68 mmol). Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt, danach wurde tropfenweise eine Lösung von NaN3 (0,77 g, 11,8 mmol) in H2O (2 ml) zugefügt. Die resultierende heterogene Mischung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, danach wurde kaltes Wasser (5 ml) und Et2O (10 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Et2O (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, Toluol (20 ml) zugefügt und die organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 20 ml konzentriert. Es wurde t-BuOH (5 ml) zugefügt und die Mischung 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand in 3 M HCl (30 ml) aufgenommen und 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O (3 × 15 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden feste NaOH-Pellets zugefügt, bis pH ~ 12 erreicht war. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (3 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,78 g (61% Ausbeute) eines Öls [MH+ 162] zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. PRÄPARATIVES BEISPIEL 84
    Figure 02320001
  • Das entsprechende Cyclopropylanalogon wurde gemäß dem im präparativen Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 85
    Figure 02320002
  • Das entsprechende Cyclohexylanalogon wurde gemäß dem im präparativen Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 86
    Figure 02320003
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 87
    Figure 02330001
  • Eine Mischung von (R)-(+)-Phenylpropanolamin (8,2 g), 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (10 g) und absolutem EtOH (75 ml) wurde 12 Stunden bei 0 bis 25°C gerührt. Filtration und Konzentration des Filtrats ergab einen Sirup, der im Gefrierschrank gekühlt wurde, um einen Feststoff zu ergeben. Triturieren des Feststoffs mit Diethylether ergab das gewünschte Produkt (10,5 g, 71%, MH+ = 260).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 87.1
    Figure 02330002
  • (R)-1-Phenylpropylamin (4,82 ml) und 3,4-Dimethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,03 g) wurden in MeOH (40 ml) kombiniert und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (MeOH/CH2Cl2, 1:40) gereinigt, um 2,75 g Produkt (31%, MH+ = 246) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88
    Figure 02340001
  • Eine Mischung von (S)-(+)-3-Methyl-2-butylamin (3,0 g), 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5 g) und absolutem EtOH (100 ml) wurde 12 Stunden bei 0 bis 25°C gerührt. Filtration und Konzentration des Filtrats ergab einen Sirup, der nach Verdünnen mit Et2O erstarrte. Triturieren des Feststoffs mit Diethylether ergab das gewünschte Produkt als Feststoff (4,4 g, 72%, MH+ = 212).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88.1
    Figure 02340002
  • Eine Mischung des Amins aus dem präparativen Beispiel 75.1 (370 mg), 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (0,39 ml) und absolutem EtOH (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (3% EtOH/CH2Cl2) ergab das gewünschte Produkt (263 mg, 37%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88.2
    Figure 02350001
  • Stufe A:
  • 2-Methylthiophen (3 g) wurden in THF gelöst und auf –40°C abgekühlt. Tropfenweise wurde N-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 12,24 ml) zugegeben und bei –40°C tropfenweise rühren gelassen. CuBr·(CH3)2S (6,29 g) wurden zugefügt und auf –25°C erwärmen gelassen, wo das Trifluoressigsäureanhydrid (4,32 ml) zugefügt wurde. Die Reaktion wurde über dass Wochenende bei –15°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,59 g eines Öls (78%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus Stufe A (4,58 g), Hydroxylaminhydrochlorid (3 g), Natriumacetat (4,4 g), EtOH (75 ml) und H2O (7,5 ml) wurden kombiniert und über Nacht auf 75°C erwärmt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, in 1 N HCl aufgenommen, mit Ether extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 4,58 g des Produkts (93%, MH+ = 210) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B (4,5 g) wurde in TFA (40 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Portionsweise wurde Zn-Pulver (4,2 g) zugefügt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, in 1 N NaOH aufgenommen, mit Ether extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3,43 g des Produkts (80%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das Produkt aus Stufe C (526 mg), 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (0,4 ml) und abs. EtOH (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (1,0% EtOAc/Hex) ergab 178 mg Produkt (21%, MH+ = 320).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88.3
    Figure 02360001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 88.2 beschrieben, wobei stattdessen jedoch 2-Methylfuran verwendet wurde, wurde das obige Cyclobutendion-Intermediat hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88.4
    Figure 02370001
  • Das Amin aus dem präparativen Beispiel 75.1 (973 mg) und das Dimethoxysquarat (870 mg) wurden in MeOH (20 ml) gelöst und 3 Tage gerührt. Die Reaktion wurde konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (MeOH/CH2Cl2, 1%) gereinigt, um 325 mg Produkt (19%, MH+ = 249,8) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 88.5
    Figure 02370002
  • Das Amin aus dem präparativen Beispiel 75.9 (323 mg) und das Dimethoxysquarat (426 mg) wurden in MeOH (10 ml) gelöst und übers Wochenende gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und mittels Flash-Säulenchromatographie (MeOH/CH2Cl2, 1:20) gereinigt, um 407 mg Produkt (57%, MH+ = 235,8) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 89
    Figure 02380001
  • Zu einer Lösung von KH (0,45 g, 11,3 mmol) in THF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise Aminhydrochlorid (0,85 g, 5,1 mmol) gegeben, um eine heterogene Reaktionsmischung zu ergeben. Die Mischung wurde über Nacht (12 h) stehen gelassen und tropfenweise MeI (0,32 ml, 5,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden gerührt, danach wurde die Mischung vorsichtig in kalte Salzlösung (125 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Et2O (3 × 25 ml) extrahiert und die organischen Phasen kombiniert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als Öl zu ergeben. Dieses Material wurde als Rohmaterial ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung an die Kopplungsstufe weitergereicht.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 89.1
    Figure 02380002
  • Zu einer Lösung von KH (1,1 g) in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise (R)-2-Amino-1-butanol (48 ml) gegeben, um eine heterogene Mischung zu ergeben. Die Mischung wurde über Nacht (18 h) stehen gelassen und dann wurde tropfenweise MeI (1,59 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, danach wurde Salzlösung zugegeben. Es wurde mit Ether extrahiert, mit K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,75 g eines Öls zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 89.2
    Figure 02390001
  • Zu einer Lösung von KH (1,1 g) in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise (S)-2-Amino-1-butanol (48 m) gegeben, um eine heterogene Mischung zu ergeben. Die Mischung wurde über Nacht (18 h) stehen gelassen und dann wurde tropfenweise MeI (1,59 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, danach wurde Salzlösung zugegeben. Es wurde mit Ether extrahiert, mit K2CO3 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,75 g eines Öls zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 90
    Figure 02390002
  • Das entsprechende cis-Analogon wurde in analoger Weise unter Verwendung des im präparativen Beispiel 89 beschriebene Verfahrens hergestellt. Dieses Material wurde auch ohne weitere Reinigung verwendet.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 91
    Figure 02400001
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 92
    Figure 02400002
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Verfahren hergestellt, die zuvor im Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962,35, 11-16 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 93
    Figure 02400003
  • Die gewünschte Verbindung wurde nach Standardverfahren hergestellt, die zuvor in a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 and c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 94
    Figure 02410001
  • Das gewünschte Amin wurde nach Standardverfahren aus dem entsprechenden Keton hergestellt, die zuvor in a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 and c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186 beschrieben wurden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 95
    Figure 02410002
  • Stufe A:
  • Lithiumhexamethyldisilylazid (34 ml, 1 M in THF) wurde tropfenweise bei –78°C zu einer THF-Lösung (20 ml) von Isobutyronitril (2,8 ml) gegeben. Nach 40 Minuten wurde Cyclopropylmethylbromid (5 g) zugefügt und die Mischung auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Nachdem auf 0°C abgekühlt worden war, wurde 1 M HCl (aq.) zugegeben und die Mischung mit Diethylether extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei 0°C im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt (4,5 g) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Methyllithium (17 ml, 1,4 M in Et2O) wurde bei 0°C zu dem Produkt aus der obigen Stufe A (1,5 g) in Et2O (wasserfrei) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 0 bis 2°C gerührt, danach mit 3 M HCl (aq) verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, im Vakuum bei 0°C konzentriert und direkt in Stufe C verwendet.
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B wurde zu einer Aufschlämmung von NaBH4 (1,4 g) in Isopropanol (50 ml) bei 0°C gegeben, danach wurde die Mischung 8 Stunden unter Rückfluss und 49 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt, danach mit Diethylether extrahiert, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 3 M HCl extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase mit NaOH (aq) alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Trocknen über wasserfreiem Na2SO4, Filtrieren und Konzentration im Vakuum ergab die gewünschte Verbindung (0,5 g).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 96
    Figure 02420001
  • Stufe A:
  • 2-Thiophencarbonylchlorid (2,0 g, 87,7 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (4,1 ml, 23,4 mmol) und Boc-Piperazin (3,66 g, 19,7 mmol) wurde die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (500 ml) gegeben und mit 3 N HCl auf pH 1 angesäuert. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) und Trocknen über Natriumsulfat führte zu ausreichend reinem Produkt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
  • Stufe B:
  • Das Rohmaterial aus Stufe A wurde in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (75 ml, 4/1) gelöst. Nachdem 2 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 1 N Natriumhydroxid (400 ml) gegeben. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) und Trocknen über Natriumsulfat führte zu ausreichend reinem Produkt, das in Stufe C ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
  • Stufe C:
  • Das Rohmaterial (3,50 g, 17,8 mmol) aus Stufe B wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (18,7 ml, 107 mmol), 3-Nitrosalicylsäure (3,3 g, 18,0 mmol) und PyBroP (10,4 g, 22,3 mmol) wurde die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (200 ml) gegeben wurde. Die Extraktion mit Dichlormethan (2 × 200 ml) entfernte alle PyBroP-Nebenprodukte. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl angesäuert und nachfolgend mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der sauren Extraktion wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und am Ende mit Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (2,31 g, 34% über 3 Stufen) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,10-8,20 (m, doppelte Signale durch die E/Z-Isomere, 6H), 10,82 (s, 1H).
  • Stufe D:
  • Die Nitroverbindung (2,3 g, 6,4 mmol) aus Stufe C wurde in Methanol (50 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,78 g, 84%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 97
    Figure 02440001
  • Stufe A:
  • Picolinsäure (3,0 g, 24,3 mmol) wurde in SOCl2 (15 ml) suspendiert. Nachdem Dimethylformamid (5 Tropfen) zugegeben worden war, wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab das entsprechende Säurechlorid als HCl-Salz. Ohne irgendwelche weitere Reinigung wurde der Feststoff in 120 ml Dichlormethan suspendiert. Die Reaktion wurde nach Zugabe von Diisopropylethylamin (12,7 ml, 73 mmol) und Boc-Piperazin (4,8 g, 25,5 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (500 ml) gegeben und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat führte zu ausreichend reinem Produkt, das in Stufe B ohne irgendwelche weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
  • Stufe B:
  • Das Rohmaterial aus Stufe A wurde in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (75 ml, 4/1) gelöst. Nachdem 2 Tage gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 1 N Natriumhydroxid (400 ml) gegeben. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) und Trocknen über Natriumsulfat führte zu ausreichend reinem Produkt, das in Stufe C ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
  • Stufe C:
  • Das Rohmaterial (1,35 g, 7,06 mmol) aus Stufe B wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (3,7 ml, 21,2 mmol), 3-Nitrosalicylsäure (1,36 g, 7,41 mmol) und PyBroP (3,62 g, 7,77 mmol) wurde die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (300 ml) gegeben wurde. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) entfernte jegliche PyBroP- Produkte. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl angesäuert. Einstellung des pH-Werts mit gesättigter Natriumcarbonatlösung bis beinahe zum Neutralwert ließ die gewünschte Verbindung aus der Lösung ausfallen. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der neutralen Extraktion wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und am Ende mit Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,35 g, 16 über 3 Stufen) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,95, (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • Stufe D:
  • Die Nitroverbindung (1,35 g, 3,79 mmol) aus Stufe C wurde in Methanol (60 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 20/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (1,10 g, 89%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 98
    Figure 02470001
  • Stufe A:
  • 1-Methyl-2-pyrrolcarbonsäure (2,5 g, 20,0 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Die Reaktion wurde nach Zugabe von PyBroP (16,3 g, 35,0 mmol), Diisopropylethylamin (14,0 ml, 73,0 mmol) und Boc-Piperazin (5,5 g, 30,0 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (200 ml) gegeben wurde. Die Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) entfernte alle PyBroP-Nebenprodukte. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl angesäuert. Einstellung des pH-Werts mit gesättigter Natriumcarbonatlösung bis beinahe zum Neutralwert ließ die gewünschte Verbindung ausfallen. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der neutralen Extraktion wurden über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels führte zu ausreichend reinem Produkt, das in Stufe B ohne irgendwelche weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
  • Stufe B:
  • Das Rohmaterial aus Stufe A wurde in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (75 ml, 4/1) gelöst. Nachdem 3 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 1 N Natriumhydroxid (400 ml) gegeben. Extraktion mit Dichlormethan (3 × 100 ml) und Trocknen über Natriumsulfat führte zu ausreichend reinem Produkt, das in Stufe C ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
  • Stufe C:
  • Das Rohmaterial (3,15 g, 16,3 mmol) aus Stufe B wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (8,5 ml, 49,0 mmol), 3-Nitrosalicylsäure (3,13 g, 17,1 mmol) und PyBroP (9,11 g, 19,6 mmol) wurde die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (400 ml) gegeben wurde. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) entfernte jegliche PyBroP-Ptodukte. Dann wurde die wässrige Phase vorsichtig mit 3 N HCl angesäuert, bis die Farbe der Lösung sich von orange nach gelb änderte und die gewünschte Verbindung aus der Lösung ausfiel.
  • Die wässrige Phase wurde anschließend mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der wässrigen Extraktion wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3M), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).
  • Stufe D:
  • Die rohe Nitroverbindung aus Stufe C wurde in Methanol (60 ml) suspendiert und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (2,61 g, 40% über 4 Stufen) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,45-4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 99
    Figure 02490001
  • Stufe A:
  • 2-Brompyridin-N-Oxid-Hydrochlorid (1,1,3 g, 5,37 mmol) und Boc-Piperazin (1,50 g, 8,06 mmol) wurden über Nacht in Pyridin (10 ml) auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegeben (300 ml) und danach mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und am Ende mit Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (500 mg, 33%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d-CDCl3) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
  • Stufe B:
  • Das gereinigte Produkt (500 mg, 1,79 mmol) wurde 30 Minuten mit 4 N HCl/Dioxan (15 ml) gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Amin (465 mg) als mehrfaches HCl-Salz, das in Stufe C ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
  • Stufe C:
  • Das Rohmaterial (370 mg, 1,48 mmol) aus Stufe B wurde in Dichlormethan (20 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (2,6 ml, 14,8 mmol), 3-Nitrosalicylsäure (406 mg, 2,22 mmol) und PyBroP (1,21 g, 2,59 mmol) wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (50 ml) gegeben wurde. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 50 ml) entfernte jegliche PyBroP-Produkte. Die wässrige Phase wurde dann vorsichtig mit 3 N HCl angesäuert (pH 4 bis 5) und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der sauren Extraktion wurden über. Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (330 mg, 65%) zu ergeben. LCMS berechnet: 344,1, gefunden: (M+1)+ 345,1
  • Stufe D:
  • Natriumhydrosulfit (1,05 g) wurde in Wasser (3,0 ml) gelöst, um eine 1,5 N Lösung zu ergeben. Nach der Zugabe von Dioxan (3,0 ml) wurde konz. Ammoniumhydroxid (0,60 ml, ergab eine Konzentration von 1,0 N) injiziert. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe der Nitroverbindung (100 mg, 0,29 mmol) 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Dichlormethan/Methanol (10/1) suspendiert. Filtration durch Celite entfernte die meisten der Salze. Die Endreinigung durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol = 5/1) ergab das gewünschte Produkt (68 mg, 75%). LCMS berechnet: 314,14, gefunden: (M+1)+ 315,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 100
    Figure 02510001
  • Stufe A:
  • 4-Brompyridinhydrochlorid (3,0 g, 15,4 mmol) wurde in Wasser (15 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde nach Zugabe von N-Benzylpiperazin (14,8 ml, 85,0 mmol) und 500 mg Kupfersulfat über Nacht auf 140°C erwärmt. Das resultierende Produkt wurde mit Ether (5 × 75 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Endreinigung durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 10/1/0,1) ergab das gewünschte Produkt (2,16 g, 55%). 1H-NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
  • Stufe B:
  • Das Benzylamin (2,16 g, 8,54 mmol) aus Stufe A, Ammoniumformiat (2,71 g, 43,0 mmol) und Pd(C) (10%, 1,0 g) wurden in Methanol (50 ml) suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Palladium wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Das ausreichend reine Produkt wurde in Stufe C ohne irgendwelche weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (bs, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
  • Stufe C:
  • Das Rohmaterial (1,15 g, 7,06 mmol) aus Stufe B wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (4,7 ml, 42,4 mmol), 3-Nitrosalicylsäure (1,94 g, 10,6 mmol) und PyBroP (5,78g, 12,3 mmol) wurde die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in 1 N Natriumhydroxid (300 ml) gegeben wurde. Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml) entfernte alle PyBroP-Produkte. Die wässrige Phase wurde vorsichtig mit 3 N HCl auf pH 5 bis 6 angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen der neutralen Extraktion wurden über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und am Ende mit Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 10/1/0,1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (850 mg, 37% über 2 Stufen) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Die Nitroverbindung (850 mg, 2,59 mmol) aus Stufe C wurde in Methanol (40 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 10/1/0,1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (650 g, 84%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,40-3,75 (bm, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 101
    Figure 02530001
  • Stufe 1:
  • N,N'-Dibenzylethan-1,2-diamin (20 ml, 0,0813 Mol), Triethylamin (22,66 ml, 0,1626 Mol) und Benzol (100 ml) wurden in einem Rundkolben kombiniert. Tropfenweise wurde eine Lösung von 2,3-Dibrompropionsäureethylester (11,82 ml, 0,0813 Mol) in Benzol (50 ml) zugefügt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten und mittels DC überwacht (20% Ethylacetat/Hexan). Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, danach filtriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, danach mit Säulenchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Das Produkt wurde als Öl isoliert (25,42 g, 0,0752 Mol, 92%). MS: berechnet: 338,20; gefunden: 339,2.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).
  • Stufe 2:
  • In einem Parr-Schüttler wurden der Ester (25,43 g, 0,075 Mol) und Methanol (125 ml) kombiniert. Das Gefäß wurde mit Argon gespült, und es wurde Palladiumkatalysator (5 auf Kohle, 2,5 g) zugefügt. Das System wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. CD (20% Ethylacetat/Hexan) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Produkt als Feststoff isoliert (11,7 g, 0,074 Mol, 98%).
    MS: berechnet: 158,11, gefunden: 159,2. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 102
    Figure 02540001
  • Piperazin-2-carbosäureethylester (3,11 g, 0,0197 Mol), Diisopropylethylamin (5,15 ml, 0,0296 Mol) und Methylenchlorid (200 ml) wurden in einem Rundkolben kombiniert. Während bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (1,81 ml, 0,0197 Mol) in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion konzentriert und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe weitergereicht. (99% Ausbeute).
    MS: berechnet: 229,14, gefunden: 230,1.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 103-104
  • Nach dem für Beispiel 102 beschriebenen Verfahren wurde die nachfolgend in der Tabelle aufgeführten Produkte unter Verwendung des gezeigten, im Handel erhältlichen Chlorids und des Piperazin-2-carbonsäureethylesters aus dem präparativen Beispiel 101 hergestellt.
  • Figure 02550001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 105
    Figure 02550002
  • Stufe 1:
  • 3-Nitrosalicylsäure (3,61 g, 0,0197 g), DCC (2,03 g, 0,0099 Mol) und Ethylacetat (130 ml) wurden in einem Rundkolben kombiniert und 15 Minuten gerührt. 4-Dimethylcarbamoylpiperazin-2-carbonsäureethylester (4,51 g, 0,0197 g) wurden zugefügt, und die Reaktion wurde 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, danach in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wurde ein Mal mit 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die wässrige Phase wurde ein Mal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die wässrige Phase wurde angesäuert und drei Mal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde konzentriert und mit Säulenchromatographie (5% Methanol/DCM) gereinigt.
    MS: berechnet: 394,15, gefunden: 395,0.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (bs, 1H).
  • Stufe 2:
  • 4-Dimethylcarbamoyl-1-(2-hydroxy-3-nitrobenzoyl)piperazin-2-carbonsäureethyleter (0,80 g, 0,002 Mol) und Methanol (50 ml) wurden in einem Rundkolben kombiniert. Das System wurde mit Argon gespült. Der Lösung wurde 5 Palladium auf Kohle (~ 100 mg) zugefügt. Der Kolben wurde mit Wasserstoff gespült und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch ein Celitekissen filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Material wurde konzentriert, dann mit Säulenchromatographie (6% Methanol/DCM) gereinigt. Isoliertes Produkt (0,74 g, 0,002 Mol, 100%).
    MS: berechnet: 364,17, gefunden: 365,1.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).
  • Stufe 3:
  • 1-Aminohydroxybenzoyldimethylcarbamoylpiperazincarbonsäureethylester (0,74 g, 0,002 Mol) wurde in einer Lösung von Dioxan (10 ml) und Wasser (10 ml) suspendiert. Es wurde Lithiumhydroxid (0,26 g, 0,0061 Mol) zugefügt und die Mischung zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 3 N HCl auf pH 6 angesäuert und danach mit Butanol extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
    MS: berechnet: 336,14, gefunden: 337,1.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 106-107
  • Nach dem für Beispiel 105 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte unter Verwendung des Amins aus dem angegebenen präparativen Beispiel und 3-Nitrosalicylsäure hergestellt.
  • Figure 02570001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 108
    Figure 02570002
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (1,0 g, 5,5 mmol) wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst. 1,5-Dicyclohexylcarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmol) wurde zugefügt und die Mischung ungefähr 10 Minuten gerührt und auf 0°C abgekühlt. Während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Azetidin (0,39 ml, 5,8 mmol) wurde zugefügt und die Reaktion über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der aufgefangene Feststoff wurde mit gekühltem Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels Säulenchromatographie (80% EtOAc/Hex) gereinigt, um das Produkt (476 mg, 39,0%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
  • Stufe B:
    Figure 02580001
  • Die Nitroverbindung (0,48 g, 2,1 mmol) aus dem präparativen Beispiel 32, Stufe A, wurde in Methanol (25 ml) gelöst und unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (344 mg, 90%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 109
    Figure 02580002
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie oben im präparativen Beispiel 108 beschrieben wurde das Morpholinoaminprodukt erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 110
    Figure 02590001
  • Piperazin (4,9 g, 0,057 Mol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. N,N'-Dimethylcarbamoylchlorid (1,0 ml, 0,011 Mol) wurde der Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise zugefügt. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt. Danach wurde 1 N Kaliumhydroxid (200 ml) zugefügt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte ohne weitere Reinigung das Produkt als Öl (1,16 g, 13%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: berechnet: 157,12, gefunden: 158,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 111
    Figure 02590002
  • Piperazin (4,9 g, 0,057 Mol) wurde in 1 N HCl (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Phenylsulfonylchlorid (1,45 ml, 0,011 Mol) in Acetonitril (25 ml) zugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde dann mit 1 N Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanfraktionen wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte ohne weitere Reinigung das Produkt als Feststoff (1,22 g, 9,4%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H). MS: berechnet: 226,08, gefunden: 227,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 112
    Figure 02600001
  • Piperazin (4,9 g, 0,057 Mol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Methansulfonylchlorid (0,85 ml, 0,011 Mol) wurde der Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise zugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt. Danach wurde 1 N Kaliumhydroxid (200 ml) zugefügt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte ohne weitere Reinigung das Produkt als Feststoff (1,07 g, 11%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: berechnet: 164,06, gefunden: 165,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 113
    Figure 02600002
  • Stufe A:
  • Boc-Piperazin (3,0 g, 0,0161 Mol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur Propylisocyanat (1,51 ml, 0,0161 Mol) zugefügt. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde nach dieser Zeit mit 1 N Kaliumhydroxid (200 ml) verdünnt und sechs Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte das Produkt als Feststoff.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A wurde in 30% Trifluoressigsäure/Dichlormethan-Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Nach dieser Zeit wurde der Reaktion eine 1 N Kaliumhydroxidlösung (200 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde insgesamt sechs Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte das Produkt (1,37 g, 50%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (bs, 1H). MS: berechnet: 171,14, gefunden: 172,0.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 114
    Figure 02610001
  • Piperazin (4,9 g, 0,0569 Mol) wurde in 1 N HCl (70 ml) gelöst. Der Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Phenylchlorformiat (1,43 ml, 0,0114 Mol) in Aceto nitril (25 ml) zugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde dann mit 1 N Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanfraktionen wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte ohne weitere Reinigung das Produkt als Feststoff (2,12g, 18%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). MS: berechnet: 206,24, gefunden: 207,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 115-117
  • Nach dem in Beispiel 112 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführte Produkte unter Verwendung des gezeigten, im Handel erhältlichen Chlorformiats und Piperazins hergestellt.
  • Figure 02620001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 118
    Figure 02630001
  • Stufe A:
  • Boc-Piperazin (3,01 g, 0,0161 Mol) wurde zusammen mit Diisopropylethylamin (5,61 ml, 0,0322 Mol) in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Benzoylchlorid (1,87 ml, 0,0161 Mol) zugefügt. Die Reaktion wurde mehrere Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion konzentriert und das Produkt durch Säulenchromatographie (10% MeOH/DCM) gereinigt. Boc-geschütztes Produkt wurde als Feststoff (5,21 g) isoliert. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H). MS: berechnet: 290,16, gefunden: 290,8.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A wurde in 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan-Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde nach dieser Zeit mit 1 N Kaliumhydroxid (200 ml) verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde sechs Mal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte das Produkt (2,93 g). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H). MS: berechnet: 190,11, gefunden: 191,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 119
    Figure 02640001
  • Stufe A:
  • Boc-Piperazin (3,0 g, 0,0161 Mol) wurde zusammen mit Diisopropylethylamin (3,1 ml, 0,0177 Mol) in Dichlormethan (100 ml) gelöst. N,N'-Dimethylsulfamoylchlorid (1,73 ml, 0,0161 Mol) wurde der Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise zugefügt. Die Reaktion wurde mehrere Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktion mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase sechs Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte ohne weitere Reinigung das Produkt als Feststoff (4,53 g).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H). MS: berechnet: 293,14, gefunden: 194,1 (M-Boc)+.
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A wurde in 30% Trifluoressigsäure/Dichlormethan-Lösung gelöst und über Nacht gerührt. Danach wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und 1 N Kaliumhydroxid wurde verwendet, um die wässrige Phase leicht basisch zu machen. Die wässrige Phase wurde insgesamt sieben Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration lieferte das Produkt (2,96g). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H). MS: berechnet: 193,09, gefunden: 194,1.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 120
  • Stufe A:
    Figure 02650001
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise, die im präparativen Beispiel 105, Stufe 1, beschrieben ist, wurde unter VerWendung von 3-Nitrobenzoesäure anstelle von 3-Nitrosalicylsäure das Methylesterprodukt hergestellt.
  • Stufe B:
    Figure 02650002
  • Der Methylester (1,79 g, 6,1 mmol) aus der obigen Stufe A wurde bei Raumtemperatur in Dioxan/Wasser (20 ml/15 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Lithiumhydroxid (0,258 g, 6,2 mmol) zugefügt. Nach einigen Stunden wurde weiteres Lithiumhydroxid zugefügt (0,128 g, 3,0 mmol), und die Reaktion wurde eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktion konzentriert und danach in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde zwei Mal mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann angesäuert und drei Mal mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (95% EtOAc/Hex, 0,05% HOAc) isoliert, um das Produkt (1,66 g, 98%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H) 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, 1H ppm).
  • Stufe C:
    Figure 02660001
  • Die Nitroverbindung wurde in einem Methanolüberschuss (20 ml) gelöst und mit einer Argonbedeckung bedeckt. Es wurde 5% Palladium auf Kohle zugefügt (Katalysator), und an dem Kolben wurde ein Wasserstoffballon befestigt. Die Atmosphäre des Systems wurde unter Vakuum gespült und mit Wasserstoff ersetzt. Diese Stufe wurde insgesamt drei Mal wiederholt. Die Reaktion wurde danach über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Der Ballon wurde danach entfernt, und die Lösung wurde durch Celite filtriert und danach mehrfach mit Methanol gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und auf der Vakuumleitung getrocknet, um das gewünschte Anilinprodukt (1,33 g, 90%) zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm. Massenspektrum, berechnet: 248; gefunden: 249,1 (M+1)+.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 121-123
  • Nach dem im präparativen Beispiel 120 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das im Handel erhältliche Amin und die angegebene Benzoesäure verwendet wurden, wurden die Intermediatprodukte in der folgenden Tabelle erhalten.
  • Figure 02670001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 124
    Figure 02670002
  • Stufe A:
  • 3-Nitrosalicylsäure (500 mg, 2,7 mmol), 1,5-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (563 mg) und Ethylacetat (10 ml) wurden kombiniert und 10 Minuten gerührt. (R)-(–)-2-Pyrrolidinmethanol (0,27 ml) wurde zugegeben und die resultierende Suspension bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat entweder aufkonzentriert und direkt gereinigt oder mit 1 N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde angesäuert und wurde mit EtOAc extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2, gesättigt mit AcOH) ergab die gewünschte Verbindung (338 mg, 46%, MH+ = 267).
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre über Nacht mit 10% Pd/C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel, 4% MeOH/CH2Cl2, gesättigt mit NH4OH), um das Produkt (129 mg, 43%, MH+ = 237) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 125-145
  • Nach dem für das präparative Beispiel 124 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das im Handel erhältliche Amin oder das Amin aus dem angegebenen präparativen Beispiel und 3-Nitrosalicylsäure verwendet wurde, wurden die Produkte aus der folgenden Tabelle erhalten:
    Figure 02680001
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 146
    Figure 02710002
  • Stufe A:
  • Einer Lösung von Tosylaziridin (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0,5 g, 2,1 mmol) und Cu(acac)2 (55 mg, 0,21 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei 0°C PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M in THF) zugegeben, verdünnt mit THF (8 ml). Die resultierende Lösung wurde allmählich auf RT erwärmen gelassen und 12 Stunden gerührt. Es wurde gesättigte wässrige NH4Cl (5 ml) zugefügt und die Mischung mit Et2O (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt, wobei mit Hexan/EtOAc (4:1) eluiert wurde, um 0,57 g (86% Ausbeute) eines Feststoffs zu ergeben. Das gereinigte Tosylamin wurde direkt in die nächste Stufe weitergereicht.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung von Tosylamin (0,55 g, 1,75 mmol) in NH3 (20 ml) wurde bei –78°C Natrium (0,40 g, 17,4 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, danach wurde die Mischung mit festem NH4Cl behandelt und auf RT erwärmen gelassen. Nachdem das NH3 abgesiedet war, wurde die Mischung zwischen Wasser (10 ml) und CH2Cl2 (10 ml) gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Es wurde 4 N HCl in Dioxan (5 ml) zugefügt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende rohe Rückstand aus EtOH/Et2O umkristallisiert, um 0,30 g (87% Ausbeute) eines Feststoffs zu ergeben.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 147-156.10
  • Nach dem im präparativen Beispiel 146 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die im Handel erhältlichen Tosylaziridine und Grignard-Reagenzien in der folgenden Tabelle verwendet wurden, wurden die folgenden racemischen Aminhydrochloridprodukte erhalten.
  • Figure 02730001
  • Figure 02740001
  • Figure 02750001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.11
    Figure 02750002
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung des Amins (118 mg) aus dem präparativen Beispiel 148 in CH2Cl2 (10 ml) wurde Triethylamin (120 μl), R-Mandelsäure (164 mg), DCC (213 mg) und DMAP (8,8 mg) gegeben und 40 Stunden Rühren gelassen. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative Plattenchromatographie gereinigt (Hex/EtOAc 4:1), um beide Isomere (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu dem obigen Isomer B (90 mg) in Dioxan (5 ml) wurde 6 M H2SO4 (5 ml) gegeben. Die Reaktion wurde über das Wochenende auf 80°C erwärmt. Es wurde 2 M NaOH zugefügt, um die Reaktion alkalisch zu machen, und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde 30 Minuten lang in 4 N HCl in Dioxan gerührt, im Vakuum konzentriert und aus EtOH/Ether umkristallisiert, um 55 mg Produkt (98%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Isomer A (86 mg) wurde nach dem oben in Stufe B beschriebenen Verfahren umgesetzt, um das Aminsalz zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.12
    Figure 02760001
  • Die obige Nitroverbindung wurde nach dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, reduziert.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.13
    Figure 02770001
  • Zu einer Lösung von 1,2-Phenylendiamin (1,5 g) in CH2Cl2 (30 ml) wurde bei 0°C TEA (2,91 ml) gegeben, anschließend wurde tropfenweise MeSO2Cl (1,07 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Es wurde 1 M HCl zugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit festem NaOH auf pH 11 eingestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der alkalisch gemachte wässrige Phase wurde dann mit 3 N HCl neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,8 g Produkt (71%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.14
    Figure 02770002
  • Die obige Verbindung wurde unter Verwendung des im präparativen Beispiel 156.13 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei jedoch PhSO2Cl verwendet wurde.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.15
    Figure 02780001
  • Die Nitroverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe B, reduziert.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.16
    Figure 02780002
  • Stufe A:
  • Die obige bekannte Säure (41,0 mg) (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654) wurde nach dem im präparativen Beispiel 2, Stufe A, beschriebenen Verfahren umgesetzt, um 380 mg eines Öls (80%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das obige Amid (200 mg) wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschrieben ist, um 170 mg eines Öls (100%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.17
    Figure 02780003
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung des Ketons (500 mg) in EtOH/Wasser (3:1, 4 ml) wurde bei Raumtemperatur Hydroxylaminhydrochlorid (214 mg) und anschließend NaOH gegeben, um eine heterogene Mischung zu ergeben. Die Reaktion war nicht vollständig, so dass ein weiteres Äquivalent Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben wurde und über Nacht unter Rückfluss gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt und mit 3 N HCl behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 500 mg Produkt (92%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des Oxims (300 mg) in THF (5 ml) wurde bei RT portionsweise LiAlH4 (266 mg) gegeben. Die heterogene Lösung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und der Reaktion wurden Wasser, 2 M NaOH, Wasser und Ether zugefügt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert. Der Rückstand wurde mit 3 N HCl behandelt. Die wässrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt mit NaOH-Pellets alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben (143 mg, 69%).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.18
    Figure 02800001
  • Stufe A:
  • Methoxyessigsäure (14 ml) in CH2Cl2 (120 ml), die in einem Eis-Wasserbad gekühlt wurde, wurde mit DMF (0,9 ml) und Oxalylchlorid (21 ml) behandelt. Nachdem über Nacht bei RT gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und erneut in CH2Cl2 (120 ml) gelöst. Es wurde N-Methyl-N-methoxylamin (20 g) zugegeben und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben das gewünschte Amid (21 g, 89%).
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung des obigen Amids (260 mg) in THF (5 ml) wurde bei –78°C eine Lösung von 2-Thienyllithium (1 M in THF, 2,15 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und weitere 2 Stunden auf –20°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 250 mg Produkt (82%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das obige Keton (250 mg) wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 156.17, Stufen A und B, beschrieben ist, um 176 mg des Amins (79%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.19
    Figure 02810001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorthiophen (1,16 ml) in Ether (20 ml) wurde bei –10°C n-BuLi (2,5 M in Hexan, 5 ml) gegeben. Nachdem die Lösung 20 Minuten lang bei –10°C gerührt worden war, wurde tropfenweise Propionaldehyd (0,82 ml) in Ether (20 ml) zugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,37 g Produkt (62%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das obige Produkt aus Stufe A wurde nach den Verfahren umgesetzt, die im präparativen Beispiel 75.75, Stufen B und C, beschrieben sind, um das Amin zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.20
    Figure 02820001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von Magnesiummetall (360 mg) in THF (15 ml) wurde bei 0°C tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten 2-Bromthiophen (1,45 ml) in THF (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, wieder auf 0°C abgekühlt, danach wurde eine Lösung von Cyclopropylacetonitril (1 g) in Ether (30 ml) tropfenweise mittels Spritze zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Es wurde 3 M HCl zugefügt und mit CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Phase wurde NaOH-Pellets alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 625 mg Produkt (68%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Das Keton wurde nach dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 156.17, Stufe A, beschrieben ist, um das Oxim zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Das obige Oxim wurde in dem Verfahren umgesetzt, das im präparativen Beispiel 156.17, Stufe B, beschrieben ist, um das Amin zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.21
    Figure 02830001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von CH3ONHCH3·HCl (780 mg) und Säurechlorid (1 g) in CH2Cl2 wurde bei 0°C trockenes Pyridin (1,35 ml) gegeben, um eine heterogene Mischung zu ergeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Reaktion wurde 1 M HCl zugefügt und die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1 g Produkt (85%) zu ergeben.
  • Stufe B:
  • Zu einer Lösung von EtI (614 μl) in Ether (5 ml) wurde bei –78°C tropfenweise eine Lösung von t-BuLi (1,7 M in Pentan, 9 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmt, auf –78°C abgekühlt, dann das Amid (1 g) aus Stufe A in THF (4 ml) zugegeben und 2 Stunden auf 0°C erwärmen gelassen. Der Reaktion wurde 1 M HCl zugefügt und mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 500 mg Produkt (63%) zu ergeben.
  • Stufe C:
  • Zu einer Lösung des Ketons (800 mg) in THF/Wasser (10:1, 20 ml) wurde bei 0°C portionsweise Natriumborhydrid (363 mg) gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Mi schung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 560 mg Produkt (69%) zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Der obige Alkohol wurde nach den Verfahren umgesetzt, die im präparativen Beispiel 75.75, Stufen B und C, beschrieben sind, um das Amin (176 mg, 59%) zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.22
    Figure 02840001
  • Stufe A:
  • Cyclopropylacetonitril (12 mmol) in Et2O (50 ml) wurde bei 0°C mit PhMgBr (14 ml) behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, danach über Nacht bei RT. Es wurde Salzsäure (3 M) zugefügt, und die Mischung wurde, nachdem weitere 12 Stunden gerührt worden war, mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das gewünschte Keton zu ergeben (1,34 g, 70%).
  • Stufe B:
  • Nach den im präparativen Beispiel 156.20, Stufen B und C beschriebenen Verfahren wurde das Aminsalz hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 156.23
    Figure 02850001
  • Das obige Amin wurde nach den Verfahren hergestellt, die in der WO-Patentveröffentlichung 98/11064 beschrieben sind.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 157
    Figure 02850002
  • Stufe A:
  • Das Produkt kann hergestellt werden, indem die bekannte Carbonsäure [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] genommen und den im präparativen Beispiel 112 beschriebenen Bedingungen ausgesetzt wird
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 2, Stufe A, verwendet wurde, außer dass Dimethylamin und die Verbindung aus der obigen Stufe A verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Oxidationsverfahren, wie im präparativen Beispiel 2, Stufe A, verwendet wurde, außer dass die Verbindung aus der obigen Stufe B verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 158
    Figure 02860001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie im präparativen Beispiel 157, Stufen A bis C, verwendet wurde, außer dass in der obigen Stufe A Trifluormethylsulfonylchlorid verwendet wurde, kann das Produkt hergestellt werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.1
    Figure 02860002
  • Stufe A:
  • Durch Verwendung des Nitroamids aus dem präparativen Beispiel 13.3, Stufe A, kann die Amidinstruktur nach einem ähnlichen Verfahren wie in Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680, hergestellt werden.
  • Stufe B:
  • Durch Verwendung des Produkt aus Stufe A und des im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen Verfahrens kann man das gewünschte Amin-Amidin erhalten.
  • ALTERNATIVES PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.2
    Figure 02870001
  • Stufe A:
  • Man kann durch Behandlung des Nitroamids aus dem präparativen Beispiel 13.3, Stufe B, mit POCl3 und anschließend MeNH2 gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe B:
  • Durch Behandlung des Produkt aus Stufe A gemäß dem im präparativen Beispiel 13.3, Stufe E, beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe C:
  • Durch Verwendung des Produkt aus Stufe B und des im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen Verfahrens kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.3
    Figure 02880001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Zh. Obshch. Khim, 27, 1957, 754, 757 beschrieben, wobei jedoch 2,4-Dichlorphenol und Dimethylphosphinchlorid verwendet wurden, kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22, beschrieben kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Amer. Chem. Soc. 77, 1955, 6221 beschrieben kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe D:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Med. Chem. 27, 1984, 654-659 beschrieben kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • ALTERNATIVES PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.4
    Figure 02890001
  • Stufe A:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, beschrieben, wobei stattdessen jedoch 4-Chlorphenol verwendet wurde, kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe B:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, beschrieben, wobei stattdessen jedoch MeMgBr verwendet wurde, kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe C:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Amer. Chem. Soc. 77, 1955, 6221 beschrieben kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe D:
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659 beschrieben kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.5
    Figure 02900001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, beschrieben, wobei jedoch CH3CCMgBr verwendet wurde, kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 500.6
    Figure 02900002
  • Stufe A:
  • Nach dem im präparativen Beispiel 13.1, Stufe B, beschriebenen Verfahren kann man unter Verwendung von 3-Methoxythiophen das gewünschte Produkt erhalten.
  • Stufe B:
  • Durch Verwendung des Produkts aus Stufe A und nach dem im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe C:
  • Durch Verwendung des Produkt aus Stufe B und des im präparativen Beispiel 13.20, Stufe A, beschriebenen Verfahrens kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe D:
  • Durch Verwendung des Produkts aus Stufe C und nach dem im präparativen Beispiel 13.3, Stufe B, beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe E:
  • Durch Behandlung des Produkts aus Stufe D mit n-BuLi bei –78°C in THF und Quenchen des resultierenden Anions mit CO2 gemäß Standardliteraturverfahren kann man nach Aufarbeitung mit wässriger Säure die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe F:
  • Durch Verwendung des Produkt aus Stufe E und des im präparativen Beispiel 13.19, Stufe C, beschriebenen Verfahrens kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe G:
  • Durch Verwendung des Produkts aus Stufe F und nach dem im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe H:
  • Durch Verwendung des Produkts aus Stufe G und nach dem im präparativen Beispiel 2, Stufe B, beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe I:
  • Durch Verwendung des Produkts aus Stufe H und nach dem im präparativen Beispiel 19 beschriebenen Verfahren kann man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • BEISPIEL 200
    Figure 02920001
  • Zu einer Lösung des HCl-Salzprodukts (83 mg, 0,50 mmol) aus dem präparativen Beispiel 24 in EtOH (3 ml) wurde bei Raumtemperatur Et3N (55 μl, 0,50 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Das Cyclobutendion (100 mg, 0,33 mmol) aus dem präparativen Beispiel 19 in EtOH wurde danach in einer einzigen Portion zugegeben und die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch präparative DC gereinigt (4 × 1000 M Platten), wobei mit CH2Cl2/MeOH (25:1) eluiert wurde, um 116 mg (91% Ausbeute) des gewünschten Produkts als Feststoff [MH+ 389,1, Schmelzpunkt 241-243°C] zu ergeben.
  • BEISPIELE 201-209
  • Nach dem im präparativen Beispiel 200 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die passenden Aminhydrochloride aus den präparativen Beispielen 25-33 wie identifiziert und das Cyclobutendion-Intermediat aus dem präparativen Beispiel 19 verwendet wurde, wurden die Cyclobutendionprodukte in der folgenden Tabelle erhalten.
  • Figure 02930001
  • Figure 02940001
  • BEISPIEL 209.2
    Figure 02940002
  • Das rohe Aminprodukt aus dem präparativen Beispiel 33.2 und die Cyclobutendionkomponente aus dem präparativen Beispiel 19.1 (36 mg) wurden in MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) gelöst und mit Mikrowelle (50 W, 1 Stunde) bestrahlt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und gemäß Gilson mit halbpräparativer HPLC gereinigt, um das Endprodukt (68%, MH+ = 485,2) zu ergeben.
  • BEISPIELE 209.3-209.50
  • Nach den im präparativen Beispiel 209.2 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das hergestellte Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 02960001
  • Figure 02970001
  • Figure 02980001
  • Figure 02990001
  • Figure 03000001
  • BEISPIEL 210
    Figure 03000002
  • Einer Lösung des Amins (0,17 g, 1 mmol) aus dem präparativen Beispiel 34 in EtOH (3 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion das Cyclobutendion aus dem präparativen Beispiel 19 (100 mg, 0,33 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden gerührt (bis DC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig war) und dann unter verminderte Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 (15 ml) gelöst und nacheinander mit 10% KH2PO4 (2 × 15 ml) und Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Addukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch präp. DC (4 × 1000 μM Platten) gereinigt, wobei mit CH2Cl2/MeOH (20:1) eluiert wurde, um 83 mg (59% Ausbeute) des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben.
  • BEISPIELE 211-260
  • Nach den im präparativen Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das im Handel erhältliche Amin oder das hergestellte Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03020001
  • Figure 03030001
  • Figure 03040001
  • Figure 03050001
  • Figure 03060001
  • Figure 03070001
  • Figure 03080001
  • Figure 03090001
  • Figure 03100001
  • Figure 03110001
  • Figure 03120001
  • BEISPIEL 261
    Figure 03120002
  • Zu einer Lösung des Amins (77 μl, 0,66 mmol) in EtOH (3 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion das Produkt aus dem präparativen Beispiel 19 (100 mg, 0,33 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden gerührt (bis DC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig war) und dann unter verminderte Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 gelöst und nacheinander mit 10% KH2PO4 (2 × 15 ml) und Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um das rohe Addukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch präp. DC (4 × 1000 μM Platten) gereinigt, wobei mit CH2Cl2/MeOH (20:1) eluiert wurde, um 82 mg (72% Ausbeute) des gewünschten Produkts als Feststoff zu ergeben (Schmelzpunkt 126,0-128, 0°C, MH+ 346).
  • BEISPIELE 262-360.108
  • Nach den im präparativen Beispiel 261 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das im Handel erhältliche Amin oder das hergestellte Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03140001
  • Figure 03150001
  • Figure 03160001
  • Figure 03170001
  • Figure 03180001
  • Figure 03190001
  • Figure 03200001
  • Figure 03210001
  • Figure 03220001
  • Figure 03230001
  • Figure 03240001
  • Figure 03250001
  • Figure 03260001
  • Figure 03270001
  • Figure 03280001
  • Figure 03290001
  • Figure 03300001
  • BEISPIELE 361-368.31
  • Nach den im präparativen Beispiel 261 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das im Handel erhältliche Amin aus der folgenden Tabelle und das Cyclobutendion-Intermediat aus dem angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03310001
  • Figure 03320001
  • Figure 03330001
  • Figure 03340001
  • Figure 03350001
  • Figure 03360001
  • BEISPIELE 369-378.23
  • Nach den im Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Cyclobutendion-Intermediat aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03370001
  • Figure 03380001
  • Figure 03390001
  • Figure 03400001
  • Figure 03410001
  • BEISPIELE 378.25-378.89
  • Nach den im Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Cyclobutendion-Intermediat aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03420001
  • Figure 03430001
  • Figure 03440001
  • Figure 03450001
  • Figure 03460001
  • Figure 03470001
  • Figure 03480001
  • BEISPIEL 378.90
    Figure 03480002
  • Die obige Verbindung aus dem präparativen Beispiel 378.68 wurde mit 4 N HCl/Dioxan gerührt, um das Produkt (23%, MH+ = 437,9) zu ergeben.
  • BEISPIEL 378.91
    Figure 03480003
  • Unter Verwendung des im präparativen Beispiel 2, Stufe A, beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch das präparative Beispiel 2.16 und präparative Beispiel 2.15 verwendet wurden, wurde die Titelverbindung hergestellt (20%, MH+ = 472,9).
  • BEISPIELE 379-393
  • Nach den im Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Amin aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Ethoxysquarat-Intermediat aus dem präparativen Beispiel 87 verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03490001
  • Figure 03500001
  • Figure 03510001
  • BEISPIELE 394-404.4
  • Nach den im Beispiel 261 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Amine aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Cyclobutendionderivat aus dem präparativen Beispiel 19 verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte als racemische Mischungen erhalten.
  • Figure 03520001
  • Figure 03530001
  • Figure 03540001
  • BEISPIEL 405
    Figure 03540002
  • Zu einer Lösung des Amins aus dem präparativen Beispiel 75.1 (11,3 g) in EtOH (100 ml) wurde bei Raumtemperatur das Produkt aus dem präparativen Beispiel 19 (16,4 g) in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Rückfluss über Nacht gerührt und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde wieder in CH2Cl2 (80 ml) gelöst und mit 10% KH2PO4 (120 ml) gewaschen. Der feste Niederschlag, der erzeugt wurde, wurde filtriert, mit Wasser ge waschen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert, um einen cremefarbenen Feststoff (16 g, 75% Ausbeute) (Schmelzpunkt 105-108°C, MH+ 398,1) zu ergeben.
  • BEISPIELE 1101-1112.10
  • Nach den im Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Ethoxysquarat aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Amin aus dem in der folgenden Tabelle angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, können die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten werden.
  • Figure 03560001
  • Figure 03570001
  • Die folgenden Beispiele 1120.1-1120.12, 1125, 1130 und 1131 illustrieren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die nicht erfindungsgemäß sind.
  • BEISPIELE 1120.1-1120.12
  • Nach den im Beispiel 210 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Amin aus dem angegebenen präparativen Beispiel und das Ethoxysquarat-Intermediat aus dem angegebenen präparativen Beispiel verwendet wurde, wurden die folgenden Cyclobutendionprodukte erhalten.
  • Figure 03580001
  • Figure 03590001
  • BEISPIEL 1125
    Figure 03600001
  • Stufe A:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie im präparativen Beispiel 13.3, Stufe B, verwendet einsetzt, außer dass die Hydroxysäure aus Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043, verwendet wird, würde man die gewünschte Methoxyverbindung erhalten.
  • Stufe B:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie im präparativen Beispiel 13.19, Stufe B, verwendet einsetzt, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe A verwendet wird, würde man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe C:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie in Synth. Commun. 1980, 10, Seite 107 verwendet einsetzt, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe B und t-Butanol verwendet wird, würde man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe D:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie in Synthesis, 1986, 1031 verwendet einsetzt, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe C verwendet wird, würde man die gewünschte Sulfonamidverbindung erhalten.
  • Stufe E:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie im präparativen Beispiel 13.19, Stufe E, verwendet einsetzt, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe D verwendet wird, würde man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe F:
  • Wenn man ein ähnliches Verfahren wie im präparativen Beispiel 19 verwendet einsetzt, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe E verwendet und Kaliumcarbonat als Base zugesetzt wird, würde man die gewünschte Verbindung erhalten.
  • Stufe G:
  • Wenn man das in Beispiel 210 beschriebene Verfahren verwendet, außer dass das Produkt aus der obigen Stufe F und das Amin aus dem präparativen Beispiel 75.9 verwendet, würde man die Titelverbindung erhalten.
  • BEISPIEL 1130
    Figure 03620001
  • Stufe A:
  • Wenn man das Produkt aus Stufe C von Beispiel 1125 mit BuLi (2,2 Äq.) in THF behandeln würde und die Reaktionsmischung anschließend mit N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (1,1 Äq.) quenchen würde, würde man das Folgende erhalten:
    Figure 03620002
  • Stufe B:
  • Wenn man das Produkt aus der obigen Stufe A verwenden würde und die Stufen E, F und G aus Beispiel 1125 nacharbeiten würde, außer dass in Stufe G das Amin aus dem präparativen Beispiel 75.49 verwendet wird, würde man die Titelverbindung erhalten.
  • BEISPIEL 1131
    Figure 03630001
  • Stufe A:
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxythiophen (3 g) in Dichlormethan (175 ml) wurde bei –78°C tropfenweise Chlorsulfonsäure (8,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei –78°C und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung vorsichtig in zerstoßenes Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein 1 Zoll-Silikagelkissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 4,2 g der gewünschten Verbindung zu ergeben,
  • Stufe B:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe A (4,5 g) wurde in Dichlormethan (140 ml) gelöst und mit Triethylamin (8,8 ml) zugegeben, gefolgt von Diethylamin in THF (2 M, 21 ml). Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Salzlösung und gesättigtem Bicarbonat (aq) und wieder mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch ein 1 Zoll Silikagelkissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 4,4 g der gewünschten Verbindung zu ergeben,
  • Stufe C:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe B (4,3 g) wurde in Dichlormethan (125 ml) gelöst und in einem Bad auf –78°C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von Bortribromid (1,0 M in Dichlormethan, 24,3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt, während die Temperatur langsam von –78°C auf 10°C erhöht wurde. Es wurde H2O zugegeben, die beiden Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase und Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 3,96 g der gewünschte Hydroxyverbindung zu ergeben.
  • Stufe D:
  • Das Produkt aus der obigen Stufe C (3,96 g) wurde in 125 ml Dichlormethan gelöst und Kaliumcarbonat (6,6 g) zugegeben, gefolgt von Brom (2 ml). Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml H2O gequencht. Die wässrige Mischung wurde mit einer 0,5 N wässrigen Chlorwasserstofflösung auf pH 5 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 4,2 g der gewünschten Bromverbindung zu ergeben.
  • Stufe E:
  • Das Produkt aus Stufe D (4,2 g) wurde in 100 ml Aceton gelöst und Kaliumcarbonat (10 g) zugegeben, gefolgt von Iodmethan (9 ml). Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und 3,5 Stunden so gehalten. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde sie durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem dunkelbraunen Rückstand konzentriert, der mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan-Hexanen (1:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, um 2,7 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
  • Stufe F:
  • Das Produkt aus Stufe E (2,7 g) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 13.19, Stufe D, in die gewünschte Iminverbindung (3 g) überführt.
  • Stufe G:
  • Das Iminprodukt aus Stufe F (3 g) wurde in 80 ml Dichlormethan gelöst und in einem Bad auf –78°C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von Bortribromid (1,0 M in Dichlormethan, 9,2 ml) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 4,25 h von –78°C bis 5°C gerührt. Es wurde H2O (50 ml) zugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase und die Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und zu einem öligen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 80 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit Natriumacetat (1,5 g) und Hydroxyaminhydrochlorid (0,95 g) gerührt. Die Mischung wurde in eine wässrige Mischung aus Natriumhydroxid (1,0 M aq, 50 ml) und Ether (100 ml) gegossen. Die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit drei Mal mit Ether gewaschen. Die kombinierten Etherwäschen wurden ein Mal mit H2O reextrahiert. Die wässrigen Phasen wurden kombiniert, ein Mal mit Dichlormethan gewaschen, der pH-Wert mit 3,0 M und 0,5 M wässrigen Chlorwasserstofflösungen auf 6 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,2 g der gewünschten Aminverbindung zu ergeben.
  • Stufe H:
  • Das Produkt aus Stufe F (122 mg) wurde mit Diethoxysquarat (0,25 ml) und Kaliumcarbonat (75 mg) in 5 ml Ethanol 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, durch ein Celitekissen filtriert und zu einem öligen Rückstand konzentriert, der durch präparative DC getrennt wurde (CH2Cl2-MeOH = 15:1, Vol./Vol.), um 91 mg des gewünschten Produkts zu ergeben.
  • Stufe I:
  • Nach dem in Beispiel 210 beschriebenen Verfahren und unter Verwendung des Amins aus dem präparativen Beispiel 75.9 wurde das Produkt (43 mg) aus Stufe H in die gewünschte Verbindung (20 mg) umgewandelt.
  • Diese Erfindung liefert neue Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 03670001
    ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung oder des Prodrugs,
    wobei
    A ausgewählt ist aus:
    Figure 03680001
    Figure 03690001
    Figure 03700001
    wobei
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, CO2R13, CONR13R14, Fluoralkyl, Alkinyl, Alkenyl, Alkinylalkyl, Alkenylalkyl und Cycloalkenyl,
    wobei die Substituenten an den substituierten Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Cyano;
    • b) CO2R7;
    • c) CONR7R8;
    • d) SO2NR7R8,
    • e) SP2R7;
    • f) NO2;
    • g) CF3;
    • h) -OR7;
    • i) -NR7R8;
    • j) -O(C=O)R7;
    • k) -O(C=O)NR7R8, und
    • l) Halogen,
    R9 ausgewählt ist aus einer oder mehreren der Gruppen bestehend aus:
    • a) R7;
    • b) R8;
    • c) Halogen;
    • d) -CF3;
    • e) -COR7;
    • f) -OR7;
    • g) -NR7R8;
    • h) -NO2;
    • i) -CN;
    • j) -SO2R7;
    • k) -SO2NR7R8;
    • l) -NR7CO2R8;
    • m) -CONR7R8;
    • n) -NR7CO2R8;
    • o) CO2R7 und
    • p)
      Figure 03710001
    B ist eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt aus:
    Figure 03720001
    wobei
    R2 OH ist;
    R3 C(O)NR13R14 oder C(O)NR13OR14 ist,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, SO(t)R13, C(O)NR13OR14,
    Figure 03720002
    Cyano, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können;
    R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, Cyano, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe stehen, wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können,
    R10 und R11 unabhängig für Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 oder Cyano stehen;
    R12 Wasserstoff, OC(O)R13 oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe ist,
    R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Fluoralkyl, oder
    R13 und R14 zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthält, und wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können, und wobei t 1 oder 2 ist.
  • Die Definitionen beziehen sich auf die Formel I, die diesen Definitionen unmittelbar vorangeht.
  • Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", usw.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, R2) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Alkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint.
  • Der Begriff Halogen oder Halo soll Fluor, Chlor, Brom oder Iod einschließen.
  • Der Begriff Fluoralkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint.
  • Aryl bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Anthracenyl, Fluorenyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Mercapto, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfonyl, Sulfonamid, Aryl und Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Der Begriff Heterocyclus oder heterocyclischer Ring ist durch alle nicht-aromatischen heterocyclischen Ringe mit 3 bis 7 Atomen definiert, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, wie Oxiran, Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Morpholin, Hydantoin, Valerolactam, Pyrrolidinon und dergleichen.
  • Der Begriff heterocyclische saure funktionale Gruppe soll Gruppen wie Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol und dergleichen einschließen.
  • Heteroaryl bedeutet 5- bis 10-gliedrige einzelne oder benzokondensierte aromatische Ringe, die aus 1 bis 3 Heteroatouren bestehen, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N= ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisen. Die Heteroarylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind.
  • N-Oxide können an einem tertiären Stickstoff gebildet werden, der an einem R-Substituenten vorliegt, oder an =N- in einem Heteroarylringsubstituenten, und sind in die Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Die Definitionen beziehen sich auf die Formel I, die diesen Definitionen unmittelbar vorangeht.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03760001
    m = 1–5 n = 0–4 X = C, O, N; S
    Figure 03760002
    wobei
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl und Cycloalkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, t-Butyl, Isopropyl und Cyclohexyl, wobei Methyl, Ethyl, t-Butyl und Isopropyl am meisten bevorzugt sind, und
    R9 ausgewählt ist aus einer oder mehreren Einheiten ausgewählt aus der Gruppe Halogen (z. B. Brom, Fluor oder Chlor), CH3, CF3, Cyano, -OCH3 und NO2, und
    n = 0–6.
  • B ist vorzugsweise
    Figure 03770001
    wobei R2 OH ist;
    R3 -C(O)NR13R14 ist;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, NO2, Cyano und CF3;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, CF3, NO2, Halogen und Cyano;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl und CF3,
    R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl und Isopropyl, oder R13 und R14 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren R9-Gruppen substituiert sind.
  • A ist bevorzugter ausgewählt aus:
    Figure 03780001
  • A ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus:
    Figure 03780002
    Figure 03790001
  • Bei erfindungsgemäßen Verbindungen gilt am meisten bevorzugt:
    R2 ist -OH;
    R3 ist CONR13R14;
    R4 ist H;
    R5 ist H oder Cyano;
    R6 ist H oder Alkyl;
    R7, R8 sind unabhängig ausgewählt aus H, Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl;
    R13 und R14 sind unabhängig ausgewählt aus Methyl und Ethyl.
  • Nachfolgend werden weitere repräsentative Ausführungsformen der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beschrieben. Die Ausführungsformen sind zum Zweck der Bezugnahme nummeriert worden.
  • Ausführungsform Nr. 47 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03790002
    mit der Maßgabe, dass R3 für diese Gruppe -C(O)NR13R14 ist,
    Figure 03790003
    Figure 03800001
    Figure 03810001
    Figure 03820001
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 48 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03830001
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 49 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03840001
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 50 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03840002
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 51 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03840003
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 52 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03850001
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 53 betrifft Verbindungen mit der Formel IA, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03850002
    worin alle anderen Substituenten wie für Formel IA definiert sind.
  • Ausführungsform Nr. 54 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
  • Ausführungsform Nr. 55 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein Natriumsalz ist.
  • Ausführungsform Nr. 56 betrifft irgendeine der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53, wobei die Verbindung mit der Formel IA ein Calciumsalz ist.
  • Ausführungsform Nr. 57 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine (z. B. 1 bis 3, üblicherweise 1) Verbindung der Formel IA wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53 beschrieben in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ausführungsform Nr. 58 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von irgendeiner der oben beschriebenen Erkrankungen, bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine effektive Menge (z. B. eine therapeutisch wirksame Menge) einer Verbindung mit der Formel IA wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53 beschrieben verabreicht wird. Die in dieser Ausführungsform genannten Erkrankungen sind jene, die in den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel I beschrieben sind.
  • Ausführungsform Nr. 59 betrifft die Verwendung einer Verbindung mit der Formel IA, wie in irgendeiner der Ausführungsformen Nr. 48 bis 53 beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von irgendeiner der oben beschriebenen Erkrankungen. Die in dieser Ausführungsform genannten Erkrankungen sind jene, die in den Behandlungsverfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel I beschrieben sind.

Claims (58)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 03870001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03870002
    Figure 03880001
    Figure 03890001
    B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03890002
    Figure 03900001
    R2 OH ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 und -C(O)NR13OR14; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cyano, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13OR14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
    Figure 03900002
    Figure 03900003
    -NHC(O)R17, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, wobei die Substituenten an den substituierten R4-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen; R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, Cyano, unsubstituierter oder substituierter Aryl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylgruppe, wobei die Substituenten an den substituierten R5- und R6-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen; R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, Fluoralkyl, Alkinyl, Alkenyl und Cycloalkenyl, wobei die Substituenten an den substituierten R7- und R8-Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) H, b) Halogen, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14 g) -NO2, h) -CN, i) -SO2OR13, j) -Si(alkyl)3, k) -Si(aryl)3, l) -(R13)2R14Si, m) -CO2R13, n) -C(O)NR13R14, o) -SO2NR13R14, p) -SO2R13, q) -O(C=O)R13, r) -O(C=O)NR13R14, s) -NR13C(O)R14 und t) -NR13CO2R14; R8a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; R9 unabhängig ausgewählt ist aus 1 bis 6 aus der Gruppe bestehend aus: a) -R13 b) Halogen, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13 und o)
    Figure 03930001
    R10 und R11 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14 , -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 und Cyano; R12 Wasserstoff, -OC(O)R13 oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, unsubstituierte oder substituierte Heteroaryl-, unsubstituierte oder substituierte Arylalkyl-, unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, unsubstituierte oder substituierte Cycloalkylalkyl oder unsubstituierte oder substituierte Heteroarylalkylgruppe ist, wobei die Substituenten an den substituierten R12-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen; R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cy cloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Fluoralkyl, oder R13 und R14 zusammengenommen werden können, wenn beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, um einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, wobei die Substituenten an den substituierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 von H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR13R14 und Halogen, R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl, R17 SO2alkyl, SO2aryl, -SO2cycloalkyl oder -SO2heteroaryl ist; R30 Alkyl, Cycloalkyl, -CN, -NO2 oder -SO2R15 ist; R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl; wobei die Substituenten an den substituierten R31-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 6 R9-Gruppen, und t 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03950001
    wobei R7 H, Fluoralkyl, Alkyl oder Cycloalkyl ist; R8 H, Alkyl, -CF2CH3 oder -CF3 ist; R9 H, F, Cl, Br, Alkyl oder -CF3 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03960001
    wobei R7 H, -CF3, -CF2CH3, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder t-Butyl ist; R8 H ist; R9 H, F, Cl, Br, Alkyl oder -CF3 ist, und B
    Figure 03960002
    worin: R2 OH ist; R3 -C(O)NR13R14 ist; R4 H, -NO2, Cyano, -CH3 oder -CF3 ist; R5 H, CF3, -NO2, Halogen oder Cyano ist, und R6 H, Alkyl oder -CF3 ist; R11 H, Halogen oder Alkyl ist, und R13 und R14 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig Methyl, Ethyl oder Isopropyl sind, oder R13 und R14, wenn sie mit dem Stickstoff zusammengenommen werden, an den sie in den Gruppen -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14 -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 gebunden sind, vorzugsweise einen unsubstituierten oder substituierten 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder NR18 enthält, wobei R18 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C(O)NR19R20, wobei R19 und R20 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Substituenten an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus 1 bis 3 von Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalky], Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 und Halogen, und wobei R15 und R16 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03970001
    Figure 03980001
    worin: R2 OH ist; R3 -C(O)NR13R14 ist; R4 H, -NO2, -CF3, -CH3 oder Cyano ist; R5 H, Halogen, -NO2, Cyano oder -CF3 ist; R6 H, -CF3 oder Alkyl ist; R7 H, -CF3, -CF2CH3, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder t-Butyl ist; R8 H ist; R9 H, F, Cl, Br, Alkyl, Cycloalkyl oder -CF3 ist; R11 H, Halogen oder Alkyl ist, und R13 und R14 unabhängig Methyl oder Ethyl sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03990001
    Figure 04000001
    wobei R2 -OH ist; R3 -CONR13R14 ist; R4 H, -CH3 oder -CF3 ist; R5 H oder Cyano ist; R6 H, -CH3 oder -CF3 ist; R11 H ist, und R13 und R14 Methyl sind.
  6. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04010001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der Verbindung, worin: A ausgewählt ist aus:
    Figure 04020001
    Figure 04030001
    Figure 04040001
    wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, CO2R13, CONR13R14, Fluoralkyl, Alkinyl, Alkenyl, Alkinylalkyl, Alkenylalkyl und Cycloalkenyl, wobei die Substituenten an den substituierten Gruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Cyano; b) CO2R7; c) CONR7R8; d) SO2NR7R8, e) SO2R7; f) NO2; g) CF3; h) -OR7; i) -NR7R8; j) -O(C=O)R7; k) -O(C=O)NR7R8 und l) Halogen, R9 ausgewählt ist aus einer oder mehreren der Gruppen bestehend aus: a) R7; b) R8; c) Halogen; d) -CF3; e) -COR7; f ) -OR7; g) -NR7R8; h) -NO2; i) -CN; j) -SO2R7; k) -SO2NR7R8; l) -NR7COR8; m) -CONR7R8; n) -NR7CO2R8; o) CO2R7 und p)
    Figure 04050001
    B ist eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählt aus:
    Figure 04050002
    Figure 04060001
    wobei R2 OH ist; R3 C(O)NR13R14 oder C(O)NR13OR14 ist, R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, SO{t)R13, C(O)NR13OR14,
    Figure 04060002
    Cyano, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können; R5 und R6 unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO( t )NR13R14, C(O)NR13OR14, Cyano, oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe stehen, wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können; R10 und R11 unabhängig für Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 oder Cyano stehen; R12 Wasserstoff, OC(O)R13 oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe ist, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Fluoralkyl, oder R13 und R14, wenn sie unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten, 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rings zusammengenommen werden, ein bis zwei Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthalten, und wobei die Substituenten an den gegebenenfalls substituierten Gruppen aus einer oder mehreren R9-Gruppen ausgewählt sein können, und t 1 oder 2 ist.
  7. Verbindung mit der Formel IA:
    Figure 04070001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 04080001
    Figure 04090001
    Figure 04100001
    Figure 04110001
    wobei die obigen Ringe der A-Gruppen mit 1 bis 6 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen;
    Figure 04120001
    wobei einer oder beide der obigen Ringe der A-Gruppen mit 1 bis 6 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen;
    Figure 04130001
    wobei die obigen Phenylringe der A-Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen, und
    Figure 04130002
    B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 04130003
    Figure 04140001
    n 0 bis 6 ist, p 1 bis 5 ist. X O, NH oder S ist; Z 1 bis 3 ist, R2 OH ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 und -C(O)NR13oR14; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cyano, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, C(O)NR13oR14, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl,
    Figure 04140002
    wobei sich an der substituierten Arylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen, und wobei sich an der substituierten Heteroarylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen; jedes R5 und R6 gleich oder unterschiedlich ist, und sie unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, Cyano, unsubstituierter oder substituierter Aryl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylgruppe, wobei sich an der substituierten Arylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen, und wobei sich an der substituierten Heteroarylgruppe 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen; jedes R7 und R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, -CO2R13, -CONR13R14, Alkinyl, Alkenyl und Cycloalkenyl, und wobei sich an den substituierten R7- und R8-Gruppen ein oder mehrere Substituenten befinden, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus a) Halogen, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alkyl)3, wobei jedes Alkyl unabhängig ausgewählt ist, j) -Si(aryl)3, wobei jedes Aryl unabhängig ausgewählt ist, k) -(R13)2R14Si, wobei jedes R13 unabhängig ausgewählt ist, l) -Co2R13, m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14, und s) -NR13CO2R14; R8a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl; jedes R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) -R13, b) Halogen, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o)
    Figure 04170001
    p) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. einer) -OH Gruppe(n) substituiert ist (z. B. -CH2)qOH, wobei q 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 2 und vorzugsweise 1 ist), q) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. einer) -NR13R14 Gruppe (n) substituiert ist (z. B. -(CH2)qNR13R14, wobei q 1 bis 6, üblicherweise 1 bis 2 und vorzugsweise 1 ist), und r) -N(R13)SO2R14 (z. B. ist R13 H und R14 Alkyl, wie Methyl); jedes R10 und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (z. B. C1 bis C6, wie Methyl), Halogen, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 und Cyano; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, -C(O)OR13, unsubstituierter oder substituierter Aryl-, unsubstituierter oder substituierter Heteroaryl-, unsubstituierter oder substituierter Arylalkyl-, unsubstituierter oder substituierter Cycloalkyl-, unsubstituierter oder substituierter Alkyl-, unsubstituierter oder substituierter Cycloalkylalkyl- und unsubstituierter oder substituierter Heteroarylalkylgruppe, wobei sich an den substituierten R12-Gruppen 1 bis 6 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: R9-Gruppen; jedes R13 und R14 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroarylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkylalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heterocyclus, unsubstituiertem oder substituiertem Fluoralkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Heterocycloalkylalkyl, wobei sich 1 bis 6 Substituenten an den substituierten R13- und R14-Gruppen befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, -CF3, -OH, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H, Halogen und -NHC(O)NR15R16 ist; oder R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie in den Gruppe -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NR18 enthält, wobei sich an den substituierten cyclisierten R13- und R14-Gruppen 1 bis zu 3 Substituenten befinden und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aryl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H, -NHC(O)NR15R16, NHC(O)OR15, Halogen und eine Heterocylcoalkenylgruppe ist; jedes R15 und R16 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und Heteroaryl; R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: -SO2alkyl, -SO2aryl, -SO2cycloalkyl und -SO2heteroaryl; R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)R19, -SO2R19 und -C(O)NR19R20; jedes R19 und R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Aryl und Heteroaryl; R30 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, Cycloalkyl, -CN, -NO2 oder -SO2R15 mit der Maßgabe, dass R15 nicht H ist; jedes R31 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl, wobei 1 bis 6 Substituenten an den substituierten R31-Gruppen vorhanden sind und jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus: R9-Gruppen; jedes R40 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H, Alkyl und Cycloalkyl, und t 0, 1 oder 2 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 04200001
    wobei R3 -C(O)NR13R14 ist; und alle anderen Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04200002
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04200003
    Figure 04210001
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04210002
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04210003
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04210004
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04210005
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04220001
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04220002
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04220003
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind;
    Figure 04220004
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind; und
    Figure 04230001
    wobei alle Substituenten wie für Formel IA in Anspruch 7 definiert sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, bei der B
    Figure 04230002
    R3 -C(O)NR13R14 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R13 und R14 jeweils die gleichen oder verschiedene Alkylgruppen sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, bei der B
    Figure 04230003
  12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R13 und R14 die gleichen oder verschiedene Alkylgruppen sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, bei der B
    Figure 04230004
  14. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R11 H ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, bei der R3 -C(O)NR13R14 ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, bei der R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Alkyl, unsubstituiertem Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der einer von R13 und R14 Alkyl ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, bei der das Alkyl Methyl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 7, bei der B
    Figure 04240001
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 19, bei der A
    Figure 04240002
    wobei der Furanring unsubstituiert oder substituiert ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, bei der der Furanring substituiert ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, bei der der Furanring mit mindestens einer Alkylgruppe substituiert ist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, bei der R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H und Alkyl.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, bei der R7 H ist und R8 Alkyl ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 04260001
    Figure 04270001
    Figure 04280001
    Figure 04290001
    Figure 04300001
    Figure 04310001
    Figure 04320001
    Figure 04330001
    Figure 04340001
    Figure 04350001
    Figure 04360001
    Figure 04370001
  26. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 04380001
    Figure 04390001
  27. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04390002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  28. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04390003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  29. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04390004
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  30. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04400001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  31. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04400002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  32. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04400003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  33. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04410001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  34. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04410002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  35. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04410003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  36. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04420001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  37. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04420002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  38. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04420003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  39. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04430001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  40. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04430002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  41. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04430003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  42. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04430004
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  43. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Chemokin-vermittelten Erkrankung, wobei die Chemokin-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, Akne, Asthma, chronisch-obstruktiver Pulmonarerkrankung, adulter respiratorischer Erkrankung, Arthitis, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, septischem Schock, Endotoxinschock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schlaganfall, kardialer und renaler Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis oder Thrombose, Morbus Alzheimer, Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantatabstoßungen, cystischer Fibrose (Mukoviszidose), Malaria, akutem Atemnotsyndrom, Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ, Atherosklerose und zerebraler und Herzischämie.
  44. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  45. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in Kombination mit der Verwendung eines Antikrebsmittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  46. Verwendung nach Anspruch 45, bei der das Antikrebsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, natürlichen Produkten und ihren Derivaten, Hormonen, Antihormonen, antiangiogenen Mitteln und Steroiden sowie synthetischen Mitteln.
  47. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
  48. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Angiogenese in Kombination mit der Verwendung mindestens einer Antiangiogeneseverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Angiogenese.
  49. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gingivitis, Viren der Atemwege, Herpesviren, Hepatitisviren, HIV, mit Kaposi-Sarkom assoziertem Virus und Atherosklerose.
  50. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von angiogener Augenerkrankung.
  51. Verwendung nach Anspruch 50, bei der die angiogene Augenerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Augenentzündung, Rethinopathie durch Prämaturität, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, bevorzugt vom feuchten Typ, und Neovaskularisierung der Kornea.
  52. Verwendung nach Anspruch 44, bei der der behandelte Krebs Melanom, Magenkrebs oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ist.
  53. Verwendung nach Anspruch 45, bei der der behandelte Krebs Melanom, Magenkrebs oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ist.
  54. Verwendung nach Anspruch 46, bei der der behandelte Krebs Melanom, Magenkrebs oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ist.
  55. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  56. Natriumsalz von einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 42.
  57. Calciumsalz von einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 42.
  58. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 56 und 57 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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