Andere
Quadratsäurederivate
sind in WO 03/080053 A1 und WO 02/083624 A1 als CXC- Chemokin-Rezeptorantagonisten
beschrieben. In der WO 01/64208 sind andere Quadratsäure-amide
zur Behandlung verschiedener Krankheiten offenbart.
Substituierte
Thiophenderivate sind als CHK1 Inhibitoren in WO 2005/016909 A1
beschrieben. Andere heterocyclische CHK1 Inhibitoren zur Krebsbekämpfung sind
in WO 2005/028474 A2 offenbart.
Aminopyrazolverbindungen
sind als CHK1 Inhibitoren in WO 2005/009435 A1 beschrieben.
In
der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend
Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Die
Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie
ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003,
524–525
beschrieben.
Die
Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti
in J. Biol. Chem. 2001, März 23;
276(12):9406–9412
beschrieben.
In
nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK-Hemmern bei der Behandlung
von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
- 1: Chung
EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han
HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular
carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382–7.
- 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification
of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol
Chem. 2002;277:43064–70.
- 3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel
S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer
S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase
hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47–54.
- 4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME.
Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating
the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol
2001;21:952–65
- 5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.
Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated
with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1.
J Biol Chem. 2001;276:16649–54.
- 6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I,
Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative
regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849–57.
- 7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL.
Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization
of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk,
in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative
and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253–63.
- 8: M. Hertweck, C. Göbel,
R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the
Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span.
Developmental Cell, Vol. 6, 577–588,
April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
X (CH
2)
n, CHA, NH, NA
oder
X' (CH
2)
n,
R
1 H, A,
Hal, -CO-A, CN, COOH, COOA oder CONH
2,
R
2 OH, OA, NH
2, NHA,
NAA', Hal, A, CONH
2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, SO
2NH
2, SO
2NHA, SO
2NAA',
SO
2NHAr, SO
2NHHet,
NHSO
2A, NHSO
2Ar,
NHSO
2Het, NHCOA, NHCOAr oder NHCOHet,
R
3 H, SH, A, COOH, COOA, CONH
2,
CONHA oder CONAA',
R
4 H, A, COOA, CONH
2,
CH
2NH
2, CH
2NHA oder CH
2NAA',
R
5 H,
A oder COA,
R
6 H, A, OH, NH
2, NHA oder NAA',
Ar unsubstituiertes oder ein-,
zwei-, drei-, vier- oder fünffach
durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO
2, CN, (CH
2)
nAr', (CH
2)
nCOOH, (CH
2)
nCOOA, CHO, COA, SO
2A,
CONH
2, SO
2NH
2, CONHA, CONAA', SO
2NHA, SO
2NAA',
NH
2, NHA, NAA', OCONH
2, OCONHA,
OCONAA', NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHSO
2OA, NASO
2OA, NHCONH
2, NACONH
2, NHCONHA,
NACONHA, NHCONAA',NACONAA' und/oder NHCO(CH
2)
nNH
2 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder
dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO
2,
CN, (CH
2)
nPhenyl, (CH
2)
nCOOH, (CH
2)
nCOOA, CHO, COA,
SO
2A, CONH
2, SO
2NH
2, CONHA, CONAA', SO
2NHA,
SO
2NAA',
NH
2, NHA, NAA', OCONH
2, OCONHA,
OCONAA', NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHSO
2OA, NASO
2OA, NHCONH
2, NACONH
2, NHCONHA,
NACONHA, NHCONAA' und/oder
NACONAA' substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen
gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-,
zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO
2,
CN, (CH
2)
nAr', (CH
2)
nCOOH, (CH
2)
nCOOH, CHO, COA, SO
2A,
CONH
2, SO
2NH
2, CONHA, CONAA', SO
2NHA, SO
2NAA',
NH
2, NHA, NAA', OCONH
2, OCONHA,
OCONAA', NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHSO
2OA, NASO
2OA,
NHCONH
2, NACONH
2,
NHCONHA, NACONHA, NHCONAA',
NACONAA', SO
2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff)
substituiert sein kann,
Het
1 einen
einkernigen gesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch
A, OA, OH, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein
kann,
A, A' jeweils
unabhängig
voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1–7 H-Atome
durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Hal F, Cl, Br oder
I,
m 2, 3, 4 oder 5,
n 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie
ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand
der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren),
die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate
und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen
werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter
pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter
Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel
I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen
gespalten werden.
Hierzu
gehören
auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.
Der
Ausdruck "wirksame
Menge" bedeutet
die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes,
die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe,
System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher
oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus
bedeutet der Ausdruck "therapeutisch
wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte
Heilbehandlung, Heilung, Prävention
oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines
Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen
oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines
Leidens oder einer Störung.
Die
Bezeichnung "therapeutisch
wirksame Menge" umfaßt auch
die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion
zu erhöhen.
Gegenstand
der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen
der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders
bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Die
Formel I umfasst auch die tautomeren Verbindungen, wie z.B. die
Verbindungen der Formel Ia und Ib
Gegenstand
der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I nach den Ansprüchen
1–10 sowie
ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere
und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
II
worin R und X' die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen haben,
und A Alkyl mit 1–4 C-Atomen
bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
worin X und R
2 die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder
eine
Base oder Säure
der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor-
und nachstehend haben die Reste R, X, X' und R2 die
bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas
anderes angegeben ist.
A,
A' bedeuten Alkyl,
ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch
Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl,
Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2,2-,
2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl,
1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter
bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A,
A' bedeuten ganz
besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
X
bedeutet vorzugsweise (CH
2)
n,
CHA oder
R
bedeutet vorzugsweise
besonders
bevorzugt Benzimidazolyl.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Hal oder A.
R2 bedeutet vorzugsweise OH, OA, NH2 oder SO2NH2.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A.
m
bedeutet besonders bevorzugt 2.
Ar
bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl,
o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m-
oder p-tert.-Butylphenyl,
o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl,
o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl,
o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl,
o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder
p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl sulfonamido)-phenyl,
o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m-
oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl,
o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl,
o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl,
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl,
2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-,
2-Amino-3-chlor-,
2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino-
oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-,
2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl,
2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl,
3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl,
3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar
bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-,
vier- oder fünffach
durch A, Hal, OA, (CH2)nCOOH,
(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 und/oder
-O-(CH2)o-Het1 substituiertes Phenyl.
Ar
bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach
durch A, Hal, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nNH2 und/oder -O-(CH2)o-Het1 substituiertes
Phenyl.
Ar' bedeutet vorzugsweise
z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal substituiertes Phenyl.
Het
bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl,
2- oder 3-Thienyl,
1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl,
2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt
1,2,3-Triazol-1-, -4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl,
1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-
oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl,
Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl,
1-, 2-, 4- oder
5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder
7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl,
2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl,
4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt
1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-oder-5-yl
oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die
heterocyclischen Reste können
auch teilweise oder vollständig
hydriert sein.
Het
kann also z.B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder-3-furyl,
1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-,
-2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl,
2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl,
Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-,
-4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-,
-3-oder -4-pyridyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,
-3- oder -4-pyranyl,
1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4-oder-5-yl, Hexahydro-1-, -3-oder -4-pyridazinyl,
Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder-8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,
-5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl,
weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl,
2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-
oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-
oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het
bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff)
substituiert sein kann.
Het
bedeutet besonders bevorzugt einen ein- oder zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach
durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.
In
einer weiteren Ausführungsform
bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach
durch A und/oder =O substituiertes Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin,
Pyridin, Pyrrol, Indol, Indazol, Morpholin oder Isoxazol, wobei
A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl
oder Trifluormethyl bedeutet.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen einkernigen
gesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach
durch A und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
besonders bevorzugt ist 4-Methyl-piperazinyl.
Für die gesamte
Erfindung gilt, daß sämtliche
Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h.
unabhängig
voneinander sind.
Die
Verbindungen der Formel I können
ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen
stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle
diese Formen.
Dementsprechend
sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine
der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte
Gruppen von Verbindungen können
durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden,
die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten
Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in
Ia X (CH
2)n, CHA oder
bedeutet;
in Ib R
1 H, Hal oder A bedeutet;
in Ic R
2 OH, OA, NH
2 oder
SO
2NH
2 bedeutet;
bedeutet;
in
Ie A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1–5 H-Atome durch F und/oder
Chlor ersetzt sein können,
bedeutet;
X (CH
2)
n, CHA oder
R
1 H,
Hal oder A
R
2 OH, OA, NH
2 oder
SO
2NH
2,
R
3 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
wobei auch 1–5
H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
m 2, 3, 4 oder 5
bedeuten;
sowie
ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die
Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung
werden im übrigen nach
an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur
(z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die
Ausgangsstoffe können,
falls erwünscht,
auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel
I umsetzt.
Verbindungen
der Formel I können
vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die
Verbindungen der Formel II sind neu, die der Formel III sind in
der Regel bekannt.
Die
Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
0° und 150°, normalerweise
zwischen 15° und
100°, besonders
bevorzugt zwischen 50 und 85°C.
Als
inerte Lösungsmittel
eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol,
Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen,
1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan;
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol
oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran
(THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder
-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether
(Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid
oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide
wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie
Ameisensäure
oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen
der Formel I können
weiterhin erhalten werden, indem man sie aus einem ihrer funktionellen
Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden
Mittel in Freiheit setzt, indem man eine konventionelle Aminoschutzgruppe
durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle
Schutzgruppe geschützte
Aminogruppe in Freiheit setzt.
Bevorzugte
Ausgangsstoffe für
die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel
I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder
Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen
enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit
einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere
solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe
bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe
eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen,
jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Es
können
auch mehrere – gleiche
oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im
Molekül
des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen
voneinander verschieden sind, können
sie in vielen Fällen
selektiv abgespalten werden.
Der
Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt
und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber
leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an
anderen Stellen des Moleküls
durchgeführt
worden ist. Typisch für
solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte
Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder
Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten
Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und
Größe im übrigen nicht
kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1–20, insbesondere 1–8 C-Atomen.
Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang
mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er
umschließt
von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren
abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-
und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige
Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl
wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl
wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl
wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC
und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der
Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein
bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
nachdem die gewünschte
chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche
Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten
Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die
Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen
ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion
oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen
mit 1–20,
insbesondere 1–10
C-Atomen. Beispiele für
Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl,
p-Toluolsulfonyl,
tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt
sind.
Das
In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen
Derivaten gelingt – je nach
der benutzten Schutzgruppe – z.B.
mit starken Säuren,
zweckmäßig mit
TFA oder Perchlorsäure,
aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder
Schwefelsäure,
starken organischen Carbonsäuren
wie Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren
wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Anwesenheit eines zusätzlichen
inerten Lösungsmittels
ist möglich,
aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise
organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel
in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren
Lösungsmittels
verwendet, Perchlorsäure
in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die
Reaktionstemperaturen für
die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen
etwa 0 und etwa 50°,
vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die
Gruppen BOC, OBut und Mtr können
z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl
in Dioxan bei 15–30° abgespalten
werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15–30°.
Hydrogenolytisch
entfernbare Schutzgruppen (z.B. CBZ, Benzol) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators
wie Palladium, zweckmäßig auf
einem Träger
wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei
die oben angegebenen, insbesondere z.B. Alkohole wie Methanol oder
Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel
bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1
und 200 bar, bevorzugt bei 20–30° und 1–10 bar
durchgeführt.
Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z.B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C
in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff)
an Pd/C in Methanol/DMF bei 20–30°.
Als
inerte Lösungsmittel
eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol,
Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen,
1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform
oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol,
n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether
wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol
oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone
wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
(NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide
wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie
Ameisensäure
oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat
oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Ester
können
z.B. mit Essigsäure
oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan
bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner
kann man freie Aminogruppen in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid
oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten
Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen,
zweckmäßig in einem
inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie
Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und
+30°.
Pharmazeutische
Salze und andere Formen
Die
genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
lassen sich in ihrer endgültigen
Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung
auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen
Säuren und
Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch
unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel 1 werden größtenteils
konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine
Carbonsäuregruppe
enthält,
läßt sich
eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer
geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche
Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie
Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B.
Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische
Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze
der Verbindungen der Formel I zählen
ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen
sich Säureadditionssalze
dadurch bilden, daß man
diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen
und anorganischen Säuren,
z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl-
und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat,
sowie anderen organischen Säuren
und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat,
Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen
behandelt. Dementsprechend zählen
zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen
der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat,
Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat,
Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat,
Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat,
Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat,
Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat,
Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat,
3-Phenylpropionat,
Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin
zählen
zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-,
Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-,
Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze,
was jedoch keine Einschränkung
darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind
Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I,
die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen
Salze primärer,
sekundärer
und tertiärer
Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol,
2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin,
Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain,
Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin,
Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin
sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin(Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung
darstellen soll.
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen
enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten,
z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden,
z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid
und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden,
z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen
Salzen können
sowohl Wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen
hergestellt werden.
Zu
den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind,
zählen
Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat,
Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin,
Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat,
Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was
jedoch keine Einschränkung
darstellen soll.
Die
Säureadditionssalze
basischer Verbindungen der Formel 1 werden dadurch hergestellt,
daß man die
freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure in
Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen
der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise
regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem
Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte
physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln;
im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen
freien Basenformen.
Wie
erwähnt
werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der
Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte
Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte
organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und
Procain.
Die
Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden
dadurch hergestellt, daß man
die freie Säureform
mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt,
wodurch man das Salz auf übliche
Weise darstellt. Die freie Säure
läßt sich
durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und
Isolieren der freien Säure
auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden
sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug
auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln;
im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren
jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine
erfindungsgemäße Verbindung
mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze
bilden kann, so umfaßt
die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen
zählen
zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat,
Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen
soll.
Im
Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches
Salz" im vorliegenden
Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung
der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn
diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des
Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die
früher
verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht.
Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch
diesem Wirkstoff erst eine gewünschte
pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht
verfügt
hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug
auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
sowie gegebenenfalls Träger-
und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische
Formulierungen können
in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit
kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg,
besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg
und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische
Formulierungen können
in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen
sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben,
oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten.
Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit
einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren
herstellen.
Pharmazeutische
Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg,
beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem),
rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem
oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem,
intramuskulärem,
intravenösem
oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit
allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt
werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en)
oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An
die orale Verabreichung angepaßte
pharmazeutische Formulierungen können
als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver
oder Granulate; Lösungen
oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten;
eßbare
Schäume
oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder
Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen
dargereicht werden.
So
läßt sich
beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette
oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen
und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol,
Glyzerin, Wasser u.ä.
kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf
eine geeignete feine Größe zerkleinert
und mit einem in ähnlicher
Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat
wie beispielsweise Stärke
oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel,
Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln
werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben
hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform
können
dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang
zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar,
Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden,
um die Verfügbarkeit
des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls
gewünscht
oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie
Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den
geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine,
natürliche
Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische
Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose,
Polyethylenglykol, Wachse, u.ä.
Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat,
Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid u.ä.
Zu den Sprengmitteln gehören,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Stärke,
Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert,
indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder
trockenverpreßt wird,
ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das
Ganze zu Tabletten verpreßt
wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter
Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base,
wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel,
wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon,
einem Lösungsverlangsamer,
wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem
quaternären
Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin
oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich
granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste,
Acadia-Schleim oder Lösungen
aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb
gepreßt
wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch
durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte
Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate
können
mittels Zugabe von Stearinsäure,
einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben
an den Tablettengußformen
zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch mit einem freifließenden
inerten Trägerstoff
kombiniert und dann ohne Durchführung
der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte
direkt zu Tabletten verpreßt
werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend
aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder
Polymer material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden
sein. Diesen Beschichtungen können
Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten
unterscheiden zu können.
Orale
Flüssigkeiten,
wie z.B. Lösung,
Sirupe und Elixiere, können
in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität
eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen,
indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit
geeignetem Geschmack gelöst wird,
während
Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels
hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung
in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler
und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und
Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie
z.B. Pfefferminzöl
oder natürliche
Süßstoffe
oder Saccharin oder andere künstliche
Süßstoffe,
u.ä. können ebenfalls
zugegeben werden.
Die
Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls
in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich
auch so herstellen, daß die
Freisetzung verlängert oder
retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung
von partikulärem
Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die
Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch
funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen,
wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln
und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus
verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin
oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die
Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch
funktionellen Derivate davon können
auch unter Verwendung mono klonaler Antikörper als individuelle Träger, an
die die Verbindungsmoleküle
gekoppelt werden, zugeführt
werden. Die Verbindungen können
auch mit löslichen
Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können
Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren,
die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs
geeignet sind, z.B. Polymilchsäure,
Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische
Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An
die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
als eigenständige
Pflaster für
längeren,
engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So
kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese
zugeführt
werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein
beschrieben.
An
die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen
können
als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen
des Auges oder anderer äußerer Gewebe,
z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische
Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann
der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser
mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff
zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis
oder einer Wasser-in-Öl-Basis
formuliert werden.
Zu
den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen
gehören Augentropfen,
wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder
suspendiert ist.
An
die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen
umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An
die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
in Form von Zäpfchen
oder Einläufen
dargereicht werden.
An
die nasale Verabreichung angepaßte
pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist,
enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich
von 20–500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen
wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit
dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray
oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit
als Trägersubstanz
umfassen Wirkstofflösungen
in Wasser oder Öl.
An
die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen
umfassen feinpartikuläre
Stäube
oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden
Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt
werden können.
An
die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen
dargereicht werden.
Zu
den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen
gehören wäßrige und
nichtwäßrige sterile
Injektions lösungen,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht
wird, enthalten; sowie wäßrige und
nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die
Formulierungen können
in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen
und Fläschchen,
dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand
gelagert werden, so daß nur
die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit,
z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es
versteht sich, daß die
Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere
im Fachgebiet übliche
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten
können;
so können
beispielsweise für
die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe
enthalten.
Eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von
einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht
des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf,
sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie
dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden
Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge
einer erfindungsgemäßen Verbindung
für die
Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom,
im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht
des Empfängers (Säugers) pro
Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Somit läge für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger
die tatsächliche
Menge pro Tag für
gewöhnlich
zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag
oder üblicher
in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder
sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die
gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder
eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil
der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt
werden. Es läßt sich
annehmen, daß ähnliche
Dosierungen für
die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet
sind.
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen
von
- (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung
der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
und
- (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das
Set enthält
geeignete Behälter,
wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen.
Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils
eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer
pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
und
einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder
in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
- 1. Die offenbarten Verbindungen der Formel I sind besonders
bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1
vermittelten Störung
geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "durch CHK1 vermittelte
Störung" jede Störung, jede
Erkrankung oder jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1-Expression
oder -Aktivität
verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CHK1-Aktivität erfordert. Der
Begriff "durch CHK1
vermittelte Störung" umfasst ferner jede
Störung,
jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung der
CHK1-Aktivität
vorteilhaft ist.
CHK1-Hemmung
kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeutische oder
prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer
proliferativen Störung,
zu erzielen. Nichtbeschränkende
Beispiele für
proliferative Störungen
sind u.a. chronische entzündliche
proliferative Störungen,
z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augenstörungen,
z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen,
z.B. Hämangiome,
sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Krebs" eine zelluläre Störung, die
durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zellproliferation,
verringerte Zelldifferenzierung, die unangemessene Fähigkeit,
in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit,
neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekennzeichnet
ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber
nicht beschränkt
auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen
von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der
Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende
Krebserkrankungen.
Nichtbeschränkende Beispiele
für solide
Tumoren, die mit den offenbarten CHK1-Inhibitoren behandelt werden
können,
sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs,
einschließlich
metastasierendem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und
androgenunabhängigem Prostatakrebs,
Nierenkrebs, einschließlich
z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs,
einschließlich
z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Bronchioloalveolarkarzinom
(BAC) und Adenokarzinom der Lunge, Ovarkrebs, einschließlich z.B.
progressivem epithelialem oder primären Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs,
Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs,
Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B.
Schuppenzellkarzinom des Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner
Krebs, einschließlich
metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich z.B.
Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme
bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen, Knochenkrebs
und Weichgewebesarkom.
Nichtbeschränkende Beispiele
für hämatologische
Malignitäten,
die mit den offenbarten CHK1-Inhibitoren behandelt werden können, sind
u.a. akute myeloische Leukämie
(AML), chronische myeologene Leukämie (CML), einschließlich beschleunigter
CML und CML-Blastenphase (CMLBP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL),
chronische lymphozytische Leukämie
(CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom
und Mantelzelllymphom, B-Zell-Lymphom,
T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström-Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome
(MDS), einschließlich refraktärer Anämie (RA),
refraktärer
Anämie
mit Ringsideroblasten (RARS), refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss
(RAEB) und RAEB in Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative
Syndrome.
Die
offenbarten Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur
Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1-Protein
oder -Aktivität
hochreguliert ist, einschließlich,
ohne Beschränkung, schnell
proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan
et al., U.S.- Patent
Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb-negative oder
inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21:1066
(2001)), oder bei denen der ARFp14/p19-Locus
inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1-Inhibitoren
eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen,
bei denen ein anderer Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben
ist, einschließlich,
ohne Beschränkung,
Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert
oder aufgehoben ist.
Die
offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen
Therapeutika, einschließlich
Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft
der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das
einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht
wird.
Die
hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie
angewendet werden oder zusätzlich
zu der erfindungsgemäßen Verbindung
herkömmliche
Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine
derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien
von Antitumormitteln umfassen:
- (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA
schädigende
Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie
verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin,
Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan
und Nitrosoharnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine,
wie 5-Fluoruracil
und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Hydroxyharnstoff
und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthracycline, wie
Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin,
Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel
(zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin
und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-Inhibitoren (zum
Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin,
Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell-differenzierende Mittel (zum Beispiel
all-trans-Retinsäure,
13-cis-Retinsäure und
Fenretinid);
- (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen,
Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten
regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid,
Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel
Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel
Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren
(zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren
der 5α-Reduktase,
wie Finasterid;
- (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel
Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der
Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
- (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel
umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper (zum
Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper
Trastuzumab [HerceptinTM] und den Anti-erbb1-Antikörper Cetuximab[C225]),
Farnesyltransferase-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren,
zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie
(zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)-chinazolin-4-amin
(Gefitinib, A2D1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin
(Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin
(Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachstumsfaktor-Familie
und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktor-Familie;
- (v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des
vaskulären
endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen
den vaskulären
Endothelzell-Wachstumsfaktor Bevacizumab[AvastinTM],
Verbindungen, wie die in den veröffentlichten
internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97130035, WO 97/32856
und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere
Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der Integrin-αvβ3-Funktion
und Angiostatin);
- (vi) gefäßschädigende
Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen
WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434
und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;
- (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen
die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503,
ein anti-Ras-Antisense;
- (viii) Genetherapieansätze,
einschließlich
beispielsweise Ansätze
zum Ersetzen von veränderten
Genen, wie verändertem
p53 oder verändertem
BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-)
Ansätze,
die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym
verwenden, sowie Ansätze
zur Erhöhung
der Patiententoleranz gegenüber
Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie;
und
- (ix) Immuntherapieansätze,
einschließlich
beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen,
wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur
Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter
Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen,
Ansätze
unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und
Ansätze
unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt
aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden
Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Eine
derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander
folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der
Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die
erfindungsgemäßen Verbindungen
ein.
- 2. Die vorliegenden Verbindungen der Formel
I eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere,
insbesondere für
den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand
der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch
1, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion
von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt
ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch
1 beeinflußt
werden.
Die
vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze
und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie,
diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie),
Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale
Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach
Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose)
und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose,
Nephritis, Nephropathie, Störung
der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen
und entzündlichen
Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis,
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung,
Morbus Alzheimer).
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen
und sind deshalb für
die Tumortherapie geeignet.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie
z.B. Dysfibrinogenämie,
Hypoprokonvertinämie,
Hämophilie
B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie,
Hyperfibrinolyse, Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien,
wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt
werden.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen
sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch zur Steigerung der Lernfähigkeit
und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
Bevorzugt
ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, sowie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung
von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer
und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen,
allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen
Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien,
neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen
sowie in einer antiinfektiösen
Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit,
sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei
Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische
Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und
Mikroangiopathie.
Bei
Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale
Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz
und Arteriosklerose.
Bei
Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulosklerose,
Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei
Fibrosen und entzündlichen
Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose,
fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn,
chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische
Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die
in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können in
den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden.
Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom
Fachmann leicht durchgeführt
werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189–197; Xin et
al., J. Biol. Chem. 274:9116–9121;
Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435–4441; Ausprunk et al., Dev.
Biol. 38:237–248;
Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413–427; Nicosia et al., In Vitro
18:538–549).
Messung der
CHK1 Kinaseaktivität
Die
CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen
(Sf21; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen
Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in
einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung,
Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromatographische
Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter
generischer Arbeitsanweisungen.
Zur
Messung der Kinase-Aktivität
wird auf verschiedene zur Verfügung
stehender Meßsysteme
zurückgegriffen.
Beim Scintillation-Proximity-(Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening,
2002, 7, 11–19),
dem FlashPlate-Verfahren
oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung
eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem
ATP (32P-ATP, (33P-ATP)
gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein
oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind
die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer-
(HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations-(FP-) Technologien als Assay-Verfahren
nützlich
(Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191–214).
Andere
nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK).
Der Phospho-Antikörper
bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem
zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz
nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren(CHK1):
Als
Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates
PlusR der Firma Perkin Elmer (Cat.No. SMP410A001PK).
Die Assay Platte wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 µl Assay-Puffer
pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt
und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden
auf die Platte pipettiert.
Die
CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z.Bsp. CHKtide:
KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An-
und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem Gesamtvolumen
von 50 µl
inkubiert. Die Reaktion wird mit 25µl einer 0,2 M EDTA-Lösung abgestoppt. Nach
Inkubation für
30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells
dreimal mit je 100 µl
0,9% NaCl-Lösung
gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt
mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als
Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser
sollte ca. im Bereich von 3000–4000
cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in
einer Endkonzentration von 0,1 µM
verwendet. Eine Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung
des Programms RS1_MTS().
Kinase-Reaktionsbedingungen
pro well:
5–20
mU CHK1 Kinase
0,15 µg
CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR)
8 µM ATP, kalt
0,2 µCi 33P-ATP
50 µl Gesamtvolumen (1-fach Assaypuffer-Reaktionsbedingungen)
Verwendete Lösungen:
– Assay-Puffer:
- 50 mM Tris
- 0,1 mM Titriplex VI (EGTA
- 10 mM Magnesiumacetat
- 0,1% Mercaptoethanol
- 0,02% Brij35
- pH= 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
- Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1%) erfolgt
erst kurz vor Verwendung.
– Stopp-Lösung:
- 0,2 M Titriplexlll (EDTA)
- – 33P-ATP (Perkin-Elmer)
- – CHK1
Kinasepräparationen:
spezifische Aktivität > 50 U/mg
- – CHKtide-Lösung: biotinyliertes
Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt.
Filterbindungs-Verfahren
(CHK1):
5–20 mU CHK1
Kinase (verdünnt
in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% β-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35,
5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30–200 µM CHKtide
in 25,5 µl
in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat,
0,02 mM 33P-ATP [500–1000 cpm/pmol]) für 30 min
bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 µl 0,5 M
ortho-Phosphorsäure gestoppt
und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen
der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Messung der CHK2 Kinaseaktivität
Filterbindungs-Verfahren
(CHK2):
5–20 mU CHK2
Kinase (verdünnt
in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 0,1% β-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35,
5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30–200 µM CHKtide
(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 µl in 1-fach Reaktionspuffer
(8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP[500-1000 cpm/pmol]) für 30 min
bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 µl 0,5 M
ortho-Phosphorsäure
gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem
Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen
Radioaktivität
im Szintillationszähler.
Die
Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren (analog
zu CHK1, CHK2) bestimmt werden.
X' (CH2)n, R1 H, A, Hal, -CO-A, CN, COOH, COOA oder CONH2, R2 OH, OA, NH2, NHA, NAA', Hal, A, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NHHet, NHSO2A, NHSO2Ar, NHSO2Het, NHCOA, NHCOAr oder NHCOHet, R3 H, SH, A, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONAA', R4 H, A, COOA, CONH2, CH2NH2, CH2NHA oder CH2NAA', R5 H, A oder COA, R6 H, A, OH, NH2, NHA oder NAA', Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA',NACONAA' und/oder NHCO(CH2)nNH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nPhenyl, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' und/oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2)nAr', (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA', SO2NHA, SO2NAA', NH2, NHA, NAA', OCONH2, OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA', NACONAA', SO2A, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH, Hal und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, A, A' jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wobei auch 1–7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hal F, Cl, Br oder I, m 2, 3, 4 oder 5, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
R1 H, Hal oder A R2 OH, OA, NH2 oder SO2NH2, R3 H oder A, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei auch 1–5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, m 2, 3, 4 oder 5, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.