JP4499993B2 - Cxc−ケモカインレセプターリガンドとしての3,4−ジ−置換シクロブテン−1,2−ジオン - Google Patents
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Description
本願は、2001年4月16日出願の米国仮出願番号60/284,026号の利益を主張する。
本発明は、新規の置換シクロブテンジオン化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびにCXCケモカイン媒介性疾患を処置する際のこの化合物および処方物の使用に関する。
ケモカインは、広範な種々の細胞によって放出され、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍増殖部位へと誘引する、走化性サイトカインである。2つの主要なクラスのケモカイン、CXCケモカインおよびCCケモカインが存在する。これらのクラスは、最初の2つのシステインが、単一アミノ酸によって分離される(CXCケモカイン)か、隣接する(CCケモカイン)かに依存する。CXCケモカインとしては、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインとしては、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3およびエオタキシン(eotaxin)が挙げられる。ケモカインファミリーの個々のメンバーは、少なくとも1つのケモカインレセプターによって結合されることが公知であり、CXCケモカインは、一般に、CXCRクラスのレセプターのメンバーによって結合され、そしてCCケモカインは、CCRクラスのレセプターのメンバーによって結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプターおよびCXCR−2レセプターによって結合される。
本発明は、式(I):
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13または非置換もしくは置換の複素環式酸性官能基であり、
ここで、置換されたR2基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして1〜6のR9基から独立して選択され;
R3およびR4は、同じかまたは異なり、そして水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ここで、置換されたR3基およびR4基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして1〜6のR9基から独立して選択され;
R5およびR6は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換もしくは置換のアリールおよび非置換もしくは置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
ここで、置換されたR5基およびR6基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして1〜6のR9基から独立して選択され;
R7およびR8は、同じかまたは異なり、そしてH、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、アルケニル、アルケニルアルキルおよびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたR7基およびR8基上の置換基は、
a)H、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2OR13、
j)−Si(アルキル)3、
k)−Si(アリール)3、
l)−(R13)2R14Si、
m)−CO2R13、
n)−C(O)NR13R14、
o)−SO2NR13R14、
p)−SO2R13、
q)−O(C=O)R13、
r)−O(C=O)NR13R14、
s)−NR13C(O)R14、および
t)−NR13CO2R14
からなる群より選択され;
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、
R9は、
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2OR13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2NR13、および
R10およびR11は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群より独立して選択され;
R12は、水素、−OC(O)R13、または非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルまたは非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル基であり、
ここで、置換されたR12基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして1〜6のR9基から独立して選択され;
R13およびR14は、同じかまたは異なり、そしてH、非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のアリールアルキル、非置換もしくは置換のヘテロアリールアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキル、非置換もしくは置換のシクロアルキルアルキルおよび非置換もしくは置換のフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは
R13およびR14は、両方が窒素原子に結合する場合、一緒になって1〜2個のヘテロ原子(酸素、硫黄および窒素から選択される)を含む非置換もしくは置換の3〜7員の複素環式環を形成し得、
ここで、置換されたR13基およびR14基上の置換基は、同じかまたは異なり、そしてH、アルキル、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル(fluroalkyl)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、−NHC(O)NR13R14およびハロゲンの1〜6から独立して選択され;
R15およびR16は、同じかまたは異なり、そしてH、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルまたは−SO2ヘテロアリールであり;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、または−SO2R15であり;
R31は、同じかまたは異なり、そして非置換もしくは置換のアルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリールおよび非置換もしくは置換のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ここで、置換されたR31基上の置換基は、同じかまたは異なり、そして1〜6のR9基から独立して選択され;
そしてtは0、1または2である。
本発明は、式(I):
Aは:
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、そしてH、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、R7およびR8が、置換された基における置換基は、以下:
a)シアノ、
b)−CO2R13、
c)−C(O)NR13R14、
d)−SO2NR13R14、
e)−NO2、
f)−CF3、
g)−OR13、
h)−NR13R14、
i)−O(C=O)R13、
j)−O(C=O)NR13R14、および
k)ハロゲン、
からなる群より選択され、そして
Bは:
R7およびR8は、同一であるかまたは異なり、そしてH、アルキル、フルオロアルキル(例えば、−CF3および−CF2CH3);シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロへキシル)から独立して選択され、
R9は、同一であるかまたは異なり、そしてH、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−CF3、シアノ、−OCH3、および−NO2からなる群より選択される1〜3部分であり;
Bは:
ここで、
R2は、H、OH、−NHC(O)R13、または−NHSO2R13であり;
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;または−C(O)OR13であり;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲン、または−CF3であり;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲン、またはシアノであり;
R6は、H、アルキル、または−CF3であり;
R10およびR11は、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R13およびR14は、同一であるかまたは異なり、そしてメチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択されるか;または
R13およびR14は、基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14において、それらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、O、S、NR18から選択される1つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の3〜7員の飽和複素環式環を形成する。ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19、および−C(O)NR19R20から選択され、R19およびR20は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したR13基およびR14基上の置換基は同一であるかまたは異なり、そして1〜3のアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、−NHC(O)NR15R16、およびハロゲンから独立して選択され、そしてR15およびR16は、同一であるかまたは異なり、そしてH、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
R7は、H、フルオロアルキル、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R8は、H、アルキル、−CF2CH3、または−CF3であり;
R9は、H、F、Cl、Br、アルキル、または−CF3である。
R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはt−ブチルであり;
R8は、Hであり;
R9は、H、F、Cl、Br、アルキル、または−CF3であり;そして
Bは:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13、または−NHSO2R13であり;
R3は、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;、または−C(O)OR13であり;
R4は、H、−NO2、シアノ、−CH3、または−CF3であり;
R5は、H、−CF3、−NO2、ハロゲン、またはシアノであり;そして
R6は、H、アルキル、または−CF3であり;
R11は、H、ハロゲン、またはアルキルであり;そして
R13およびR14は、同一であるかまたは異なり、そして、独立して、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか;あるいは
R13およびR14は、基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14において、それらが結合された窒素と一緒になる場合、好ましくは、O、S、またはNR18から選択される1つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、非置換または置換の3〜7員の飽和複素環式環を形成する。ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19、および−C(O)NR19R20から選択され、R19およびR20は、同一であるかまたは異なり、そして各々は、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、置換環化したR13基およびR14基上の置換基は同一であるかまたは異なり、そして1〜3のアルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、−NHC(O)NR15R16、およびハロゲンから独立して選択され、そしてR15およびR16は、同一であるかまたは異なり、そしてH、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。
Aは:
R2は、H、OH、−NHC(O)R13、または−NHSO2R13であり;
R3は、−SO2NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2R13、−NO2、またはシアノであり;
R4は、H、−NO2、−CF3、−CH3、またはシアノであり;
R5は、H、ハロゲン、−NO2、シアノ、または−CF3であり;
R6は、H、−CF3、またはアルキルであり;
R7は、H、−CF3、−CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはt−ブチルであり;
R8は、Hであり;
R9は、H、F、Cl、Br、アルキル、または−CF3であり;
R11は、H、ハロゲン、またはアルキルであり;そして
R13およびR14は、独立して、メチルまたはエチルである。
Aは:
R2は、−OHであり;
R3は、−SO2NR13R14または−CONR13R14であり;
R4は、H、−CH3、または−CF3であり;
R5は、Hまたはシアノであり;
R6は、H、−CH3、または−CF3であり;
R11は、Hであり;そして
R13およびR14は、メチルである。
nは、0〜6であり;pは、1〜5であり;Xは、O、NH、またはSであり;Zは、1〜3であり;
R2は、水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NH13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;置換複素環式酸性官能基上に1〜6個の置換が存在し、各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
R3およびR4は各々、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
R5およびR6は各々、同一であるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、置換アリール基上に1〜6個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;そして、置換ヘテロアリール基上に1〜6個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
R7およびR8は各々、H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;そしてここで、置換されたR7基およびR8基上に1つ以上(例えば、1〜6個)の置換基が存在し、各々の置換基は、以下:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3、ここで各アルキルは独立して選択される、
j)−Si(アリール)3、ここで各アリールは独立して選択される、
k)−(R13)2R14Si、ここで各R13は独立して選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14、
からなる群より独立して選択され(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の1つの非限定的な例である);
R8aは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;
各R9は、以下:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1つ以上(例えば1つ)の−NR13R14基(例えば、−(CH2)qNR13R14で置換されたアルキル(ここでqは1〜6、通常は1〜2、好ましくは1である)、および
r)−N(R13)SO2R14(例えば、R13はHであり、R14はアルキル(例えば、メチル)である);
からなる群より独立して選択され、
R10およびR11は各々、水素、アルキル(例えば、C1〜C6(例えば、メチル))、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R12は、水素、−C(O)OR13、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基から選択され;ここで、置換されたR12基上に1〜6個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
R13およびR14の各々は、H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され(ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を意味する);ここで、置換されたR13基およびR14基上に1〜6個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)tNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15からなる群より独立して選択されるが、ただし、R15は、H、ハロゲン、および−NHC(O)NR15R16ではないか;または
R13およびR14は、基−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14において、それらが結合された窒素と一緒になって、非置換または置換の、飽和複素環式環(好ましくは、3〜7員の複素環式環)を形成し、この環は、必要に応じて、O、S、およびNR18からなる群より選択される1つのさらなるヘテロ原子を含み;ここで、置換環化されたR13基およびR14基上に1〜3個の置換基が存在し(すなわち、R13基およびR14基がそれらに結合する窒素と一緒になる場合に形成される環上に、1〜3個の置換基が存在する)、そして各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(ただし、R15はHではない)、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、環中に少なくとも1つ、好ましくは1つの二重結合を有する複素環式基(例えば、
R15およびR16は各々、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R17は、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキル、および−SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19、および−C(O)NR19R20からなる群より選択され;
R19およびR20は各々、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;
R30は、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、または−SO2R15からなる群より選択されるが、ただし、R15はHではなく;
各々のR31は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、置換されたR31基上に1〜6個の置換基が存在し、そして各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;
各々のR40は、H、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;そして
tは、0、1、または2である。
本発明の化合物は、CXC−ケモカインにより媒介される状態および疾患の処置において有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、IL−8およびGRO−αケモカインを阻害するその能力において明らかとなる。
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中において10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl,0.1%BSA)(Sigma)において調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中において調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)において調製した。IL−8(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液において調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmer)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上で5分間振盪し、次いで8時間インキュベートし、次いで、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)において決定した。全結合−NSB(250nM IL−8)の阻害%を、IC50値について決定した。本発明の化合物は、20μM未満のIC50を有した。最も好ましい化合物は、3nM〜1120nMの範囲内のKiを有した。
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中において4μgのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2mM CaCl2、1mM MgCl2)において調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中において調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)において調製した。GRO−α(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液において調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmerまたはCorning)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終[リガンド]=0.1nM)。DMSO中における試験化合物の40×ストック溶液を調製する場合、代わりに5μlの試験化合物またはDMSO、および45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を使用したことを除いて、上記のプロトコルを使用した。このアッセイプレートを、プレートシェーカー上で5分間振盪し、次いで2〜8時間インキュベートし、次いで、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)において決定した。全結合−非特異的結合(250nM Gro−αまたは50μMアンタゴニスト)の阻害%を決定し、そしてIC50値を算出した。本発明の化合物は、5μM未満のIC50を有した。最も好ましい化合物は、0.8nM〜40nMの範囲内のKiを有した。
hCXCR2およびGαι/qで安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、Poly−D−Lysine Black/Clearプレート(Becton Dickinson)において1ウェルあたり10,000細胞でプレートし、そして5%CO2で37℃にて48時間インキュベートした。次いで、この培養物を、Dye Loading Buffer(1%FBS,HBSS w.Ca&Mg,20mM HEPES(Cellgro),2.5mM Probenicid(Sigma))中において1時間、4mM fluo−4,AM(Molecular Probes)と共にインキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液(HBSS w Ca,&Mg,20mM HEPES,Probenicid(2.5mM))で3回洗浄し、次いで、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
走化性アッセイを、293−CXCR2細胞(ヒトCXCR2を過剰発現する、HEK−293細胞)について、Fluorblok挿入物(Falcon)を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下の通りである:
1.挿入物を、コラーゲンIV(2μg/ml)で2時間にわたり37℃でコーティングする。
2.コラーゲンを取り除き、そして挿入物を、一晩風乾させる。
3.細胞を、10μMカルセインAM(Molecular Probes)で2時間にわたり標識化する。標識化を、2%FBSを有する完全培地において実施する。
4.化合物の希釈を、最少培地(0.1%BSA)中において行い、そして24ウェルプレートのウェルの内部に配置された挿入物の内部に置く。ウェルの中にあるのは、最少培地中における0.25nMの濃度のIL−8である。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして1挿入物あたり50,000細胞の濃度で、挿入物の内部に置く。
5.プレートを2時間インキュベートし、そして挿入物を取り出し、そして新しい24ウェル中に置く。蛍光を、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。
CXCR2化合物についての細胞傷害性アッセイを、293−CXCR2細胞において実施する。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、それらの濃度が、結合および細胞ベースのアッセイにおいてさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。プロトコルは以下の通りである:
1.293−CXCR2細胞を、完全培地において1ウェルあたり5000細胞の濃度で、一晩プレートする。
2.化合物の希釈を、最少培地(0.1%BSAを含有)中において行う。完全培地を捨て、そして化合物の希釈物を添加する。プレートを、4時間、24時間および48時間インキュベートする。細胞を、10μMカルセインAMで15分間にわたり標識化し、細胞の生存度を決定する。検出方法は、上記と同じである。
10,000 SKMEL−5細胞/ウェルを、1.2%寒天および種々の希釈率の化合物を有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は0.6%である。21日後に、生存している細胞のコロニーを、MTT(PBS中において1mg/ml)の溶液で染色する。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。IC50を、全領域 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
(スキーム1)
アミンを、標準的なカップリング条件下で、ニトロサリチル酸と縮合し(工程A)、そして生じたニトロベンズアミドを、適切な触媒の存在下において、水素大気下で還元する(工程B)。最終的な標的の合成のために必要とされる残りのパートナーは、アリールアミンを市販のジエチルスクアレート(diethylsquarate)と縮合して、アミノエトキシスクアレート生成物を得ることによって調製される。最初に調製されたアミノベンズアミドとこの中間体を引き続いて縮合することによって、所望のケモカインアンタゴニストを提供する(スキーム1)。
あるいは、スキーム1のアミノベンズアミドは、最初に、市販のジエチルスクアレートと縮合されて、代替的なモノエトキシ中間体を与える。アミンとこの中間体の縮合は、所望のケモカインアンタゴニストを与える。
式(I)またはIAのベンズトリアゾール化合物は、60℃で酢酸中において硝酸ナトリウムとニトロフェニレンジアミンとを撹拌して、ニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることによって調製される(スキーム3)。パラジウム触媒および水素大気の存在下におけるニトロ基の還元は、アミン化合物を与える。最初に調製されたアミノエトキシスクアレート(aminooethoxysquarate)(スキーム1)とこの中間体の引き続く縮合は、所望のケモカインアンタゴニストを与える。
還流下での無水物または活性化された酸とニトロフェニレンジアミンの縮合(スキーム4)は、ベンズイミダゾール中間体を与え、この中間体は、水素ガスおよびパラジウム触媒での還元、ならびに予め調製されたアミノエトキシスクアレート(スキーム1)との縮合後に、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストを与える。
式(I)またはIAのインダゾール構造は、スキーム5に従って、ニトロインダゾールA(J.Am.Chem Soc.1943,65,1804−1805)を還元してアミノインダゾールBを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレート(スキーム1)と縮合することによって調製され得る。
式(I)またはIAのインドール構造は、スキーム6に従って、ニトロインドールA(J.Med.Chem.1995,38,1942−1954)を還元してアミノインドールBを得ること、引き続いて、最初に調製されたアミノエトキシスクアレート(スキーム1)と縮合することによって調製され得る。
無水CH2Cl2(125mL)中において、3−ニトロサリチル酸(9.2g)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP、23g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、26mL)を合わせ、そして25℃で30分間撹拌した。CH2Cl2(25mL)中における(R)−(+)−3−ピロリジノール(8.7g)を、25分間にわたって添加し、そして生じた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、1M NaOH(aq)で抽出し、そして有機相を捨てた。水相を1M HCl(aq)で酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空化で濃縮して、粗製生成物(7g)を得た。この粗製生成物は、さらなる精製なしで使用された。
上記工程Aからの粗生成物を、水素ガス雰囲気下で、一晩、MeOH(100mL)中の10% Pd/C(0.7g)と共に攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和させた10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、生成物を得た(2.5g、41%、MH+=223)。
以下の表に示したイソシアネート(またはクロロギ酸)を用いること以外、調製実施例2.1に示した手順に従って、アミンを得、そしてさらなる精製なしに用いた。
3−ニトロサリチル酸(5mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(5mmol)を、2% DMF/CH2Cl2、次いでDCC(5mmol)に加えた。2時間の攪拌後、混合物をろ過し、そして減圧下で濃縮し、そして残渣を工程Bに直接用いた。
上記工程Aからの生成物を、DMF中に懸濁し、そしてこれに、CH2Cl2(10mL)/DMF(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(10mmol)中のモルホリノ−2−カルボン酸HCl(5mmol)を加えた。混合物を、一晩攪拌し、ろ過し、1N NaOH(50mL)で塩基性化し、CH2Cl2で洗浄し、5N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を得(MH+=296)、これを工程Cに直接用いた。
上記工程Bからの生成物を用いる以外、調製実施例2の工程Bと類似の手順に従って、表題化合物を得た(23%、MH+=267)。
2−ピペラジンカルボン酸および2−クロロ−1,3−ピリミジンを、トリエチルアミンおよびMeOHと共に攪拌した。還流下で一晩の攪拌の後、混合物を、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物を得(MH+=209)、これを工程Bに直接用いた。
上記調製実施例2.9の工程Aからの生成物を用いること以外、調製実施例2.8の工程Bと類似の手順に従って、所望の化合物を得た(41%、MH+=374)。
工程Bからの生成物を用いること以外、調製実施例2の工程Bと類似の手順に従って、所望の化合物を得た(99%、MH+=344)。
調製実施例2.9の工程Aおよび実施例2.10の工程Aからの生成物を用いること以外、調製実施例2.8の工程Bの手順に類似する手順に従って、所望の化合物を得た(86%)。
上記工程Bからの生成物を用いること以外、調製実施例2の工程Bと類似する手順に従って、所望の化合物を得た(67%、MH+=331)。
N−ベンジルピペリドン(2g、HCl塩、水和物)を、THF(20mL)と共に攪拌し、濃縮して乾燥し、そして高減圧下に置いた。残渣を、THF(20mL)中で希釈し、そしてメチルリチウム(Et2O中1.6N、2.5当量)をシリンジを介して加えた。3時間の攪拌の後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過および減圧下での濃縮により、所望の生成物を得た(50%、MH+=205)。
上記工程Aからの生成物を用いること以外、調製実施例2の工程Bと類似の手順に従って、表題化合物を得た(95%、MH+=116)。
アセトン(50mL)中に溶解したN−ベンジル−N−メチルアミン(20mmol)に、濃HCl(20mmol)、パラホルムアルデヒド(30mmol)および2−プロパノール(2mL)を加えた。還流下で一晩の攪拌後、混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、pH14に塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得(98%)、これを工程Bに直接用いた。
上記工程Aからの生成物(500mg)を、MeOH(20mL)中に溶解し、そしてこれに、NaBH4(50mg)を加えた。10分間の攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得、これを精製なしに工程Cに直接用いた。
上記工程Bからの生成物を、MeOH(20mL)で希釈し、そしてこれに、AcOH(0.1mL)、触媒量のPd/C(10%)を加え、そして混合物をH2雰囲気(バルーン)下で、一晩攪拌した。混合物を、ろ過し、ジオキサン(1mL)中の4N HClを加え、そして混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得、これを精製なしに直接用いた。
メチルグリシネートを用いる以外、調製実施例2の工程Aと類似の手順に従って、所望のエステルを得た。混合物を、200mLの1N NaOH中に注ぎ、次いで、ジクロロメタンを用いて抽出した。pHを1に調整し、そしてNaClを飽和するまで加えた。数時間後、得られた沈殿物を、ろ過し、そして冷水で洗浄して、所望の生成物を得た(42%)。
上記工程Aからの生成物を用いる以外、調製実施例2の工程Bと類似の手順に従って、表題化合物を得た(95%)。
上記工程Aの生成物を用いる以外、調整実施例2の工程Bと類似の手順に従って、表題化合物を得た(95%、MH+=225)。
以下の表に列挙するカルボン酸、アミン、およびカップリング剤[DCC(調製実施例1)、またはPyBrop(調製実施例2)]を用いる以外、調製実施例1〜2に示す手順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに用いた。
H2SO4中の硝酸(0.8mL)を、H2SO4(25mL)中の上記工程Aからの生成物(3g)の冷却した(−20℃)懸濁液に加えた。混合物を、50% NaOH(aq)の滴下で処理し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物を得た(2.1g、44%、MH+=225)。
生成物を、調製実施例2の工程Bに記載されるのと同じ様式で調製した(0.7g、99%、MH+=195)。
Na2S2O4(1.22g)を、水(4ml)中に溶解し、次いで、NH3/H2O(300μl)を加えた。次いで、溶液を、ジオキサン(4ml)中で、工程Aからの生成物(200mg)に加え、そして30分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、20:1)を介して精製して、100mgの生成物を得た(56%、MH+=251)。
調製実施例2の工程Bに示す手順に従って、アミンを調製した(99%、MH+=267)。
示したカルボン酸、アミン、およびカップリング剤DCCを用いること以外、調製実施例11.11に示す手順に従って、示したアミド生成物を得、そしてさらなる精製なしに用いた。
上記工程Aからの生成物(8g)を、ヨウ素(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)および水(20mL)と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過、ろ液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解、そして1M HCl(aq)での洗浄により、有機溶液を得、これを無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た(7.3g、57%、MH+=337)。
上記工程Bからの生成物(3.1g)を、DMF(50mL)およびMeI(0.6mL)と合わせた。NaH(鉱油中60%、0.4g)を、一部ずつ(portionwise)加え、そして混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得、これを、CH2Cl2で希釈し、1M NaOH(aq)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(EtOAc/Hex、1:1)を通じる精製により、所望の化合物を得た(1.3g、41%、MH+=351)。
上記工程Dからの生成物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg)およびDMF(5mL)を、80℃にて48時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび2M NH4OHで希釈した。十分な振盪の後、有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして調製用プレートクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/Hex、1:1)により精製して、所望の化合物(62mg、44%、MH+=250)を得た。
BBr3(1.3mL、CH2Cl2中1M)を、上記工程Dからの生成物(160mg)のCH2Cl2溶液(5mL)に加え、そして30分間攪拌した。混合物を、水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物(158mg、MH+=236)を得た。
上記工程Eからの生成物(160mg)、酸化白金(83%、19mg)、およびEtOH(20mL)の混合物を、水素下(25〜40psi)で、1.5時間攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により、生成物を得た(165mg、MH+=206)。
上記工程Aからの化合物(0.3g)を、クロロホルム(15mL)で希釈し、そしてmCPBA(0.4g)と共に2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、10% MeOH/CH2Cl2)による精製により、ピリジルN−オキシド(0.32g、100%、MH+=303.9)を得た。
上記工程Bからの生成物を用いること以外、調製実施例11.1の工程Bと類似の手順に従って、所望の化合物を得た(15%、MH+=274)。
MeOH(100mL)中の3−ニトロサリチル酸(4g)および濃H2SO4(1mL)を、還流下で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、そしてNa2SO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)による精製により、メチルエステルを得た(2.8g、65%)。
上記工程Aからの生成物を用いる以外、調製実施例2の工程Bと類似の手順に従って、所望の化合物を得た(95%、MH+=167.9)。
上記工程Aからの生成物(1.5g)を、ヨウ素(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40mL)および水(10mL)と合わせ、そして一晩攪拌した。ろ過、ろ液の濃縮、CH2Cl2中の再溶解、および1M HCl(aq)での洗浄により、有機溶液を得、これを無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5〜0.7%、MeOH/CH2Cl2)による精製により、生成物を得た(0.5g、20%、MH+=306)。
AcOH(10mL)中の硝酸(3.8mL)を、上記工程Bからの生成物(0.8g)に加え、そして混合物を40分間攪拌した。この混合物を、水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.8g、92%、MH+=351)。
上記工程Cからの生成物(800mg)、10%Pd/C(100mg)、およびEtOH/MeOH(40mL)の混合物を、水素下(45psi)で、1.5時間、パーシェーカー中で攪拌した。セライトを通じるろ過および減圧下での濃縮により表題化合物を得、調製用プレートクロマトグラフィー(シリカ、NH4OHで飽和させた10%MeOH/CH2Cl2)による精製の後に、生成物を得た(92mg、22%、MH+=195)。
ジメチルアミン(THF中2M、23mL)および5−ブロモサリチル酸(5g)を用いること以外、調製実施例2の工程Aと類似の手順に従って、所望の化合物を調製した(4.2g、75%、MH+=244)。
AcOH(100ml)中の硝酸(10mL)を、上記工程Aからの生成物(2g)に加え、そして混合物を20分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、黄色固体として生成物を得た(1.9g、80%、MH+=289)。
上記工程Bからの生成物(1.9g)を、EtOH(50ml)中に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40ml中5ml)、次いで、SnCl2・2H2O(5.74g)を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た(185mg、9%、MH+=259)。
ジメチルアミン(THF中2M、29ml)および5−クロロサリチル酸(5g)を用いること以外、調製実施例2の工程Aと類似する手順に従って、所望の化合物を調製した(4.5g、78%、MH+=200)。
AcOH(100ml)中の硝酸(10ml)を、上記工程Aからの生成物(2g)に加え、そして混合物を20分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、固体として生成物を得た(2.2g、88%、MH+=245)。
上記工程Bからの生成物(2.2g)を、EtOH(50ml)中に部分的に溶解した。EtOH中の濃HCl(40ml中5ml)、次いで、SnCl2・2H2O(7.01g)を加え、そして室温にて一晩攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、NaOHで中和した。全てのエマルジョンを、セライトを通じてろ過し、層を分離し、そして有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、固体を得た(540mg、22%、MH+=215)。
無水CH2Cl2(200ml)中の3−ニトロサリチル酸(10g)、PyBroP(20.52g)、およびDIEA(28ml)を合わせ、そして室温にて10分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2M、55mL)を加え、そして反応物を週末にわたって攪拌した。混合物を1N NaOH(aq)で抽出し、そして有機相を捨てた。水相を1N HCl(aq)で酸性化し、CH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをエーテル中に取り、そして固体を破砕し、エーテル中で粉砕して(triterate)、4.45gの固体を得た(39%、MH+=211)。
工程Aからの生成物(2.99g)、K2CO3(9.82g)、およびヨードメタン(8.84ml)を、アセトン中で合わせ、そして一晩加熱して還流させた。反応物を、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。オイルをCH2Cl2中に取り、そして1N NaOHで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、3.3gのオイルを得た(99%、MH+=225)。
工程Bからの粗生成物(3.3g)を、20psiの水素ガス雰囲気下にて一晩、EtOH(50ml)中の10% Pd/C(350mg)と共に攪拌した。反応混合物を、セライトを通じてろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、2.34gの固体を得た(85%、MH+=195)。
工程Cからの生成物(469mg)を、AcOH(6ml)中に溶解した。AcOH(1.23ml)中の1.95M Br2を、反応物に滴下して加え、そして混合物を室温で1時間攪拌した。50% NaOHを、反応物に0℃で加え、そして混合物をCH2Cl2で抽出し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製混合物を、調製用プレートクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物を得た(298mg、23%、MH+=273)。
BBr3(2.14ml、CH2Cl2中1M)を、上記工程Dからの生成物(290mg)のCH2Cl2溶液(8mL)に加え、そして一晩攪拌した。固体が形成し、これをろ過し、MeOH/CH2Cl2中に取り、そして調製用プレートクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、所望の生成物(137mg、49%、MH+=259)を得た。
調製実施例13.3工程Dからの生成物(200mg)に、フェニルボロン酸(98mg)、THF/H2O(4ml/1ml)中のPdCl2(PPh3)2(51mg)およびNa2CO3(155mg)を添加した。この溶液を、80℃で一晩加熱した。EtOAcを、反応物に添加し、そして1N NaOHで洗浄した。その有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。その粗混合物を、調製用プレートクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、128mgの油状物(65%、MH+=271)を得た。
調製実施例13.3工程Eにおいてと同様の手順に従い上記工程Aからの生成物を使用して、所望の化合物を調製した(0.1g、69%、MH+=257.1)。
調製実施例13.4に示される手順に従うが下記の表に示される調製実施例からのボロン酸を使用して、アミン生成物を得た。
2−シアノフェノール(500mg)、アジ化ナトリウム(819mg)、および塩酸トリエチルアミン(1.73g)を、無水トルエン中で合わせ、そして99℃まで一晩加熱した。この反応物を冷却した後、生成物をH2Oで抽出した。水層を、濃HCl滴下により酸性化して沈殿を生じ、この沈殿を濾過して生成物(597mg、87%、MH+=163)を得た。
AcOH(5ml)中の硝酸(0.034ml)を、AcOH中の上記工程Aからの生成物(100mg)に添加し、そしてその混合物を1時間攪拌した。CH2Cl2およびH2Oを、この反応物に添加した。この有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、その生成物を固体として得た(12mg、9%、MH+=208)。
工程Cからの生成物(56mg)を、EtOH/MeOH(15ml)中の10% Pd/C(20mg)を用いて、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を、真空下で濃縮して、29mgの固体を得た(62%、MH+=178)。
無水トルエン(20ml)中のケトン(1g)および2−R−メチルベンジルアミンの溶液(0.73ml)に、トルエン(3ml)中の1N TiCl4を室温で1.5時間添加した。その沈殿物を濾過し、そしてその濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 18/1)を介して精製して、800mgの生成物(71%)を得た。
上記からのイミン(760mg)およびDBU(800μl)を、溶媒を加えずに4時間攪拌した。その粗反応物を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、8/1)を介して精製して、600mgの生成物(79%)を得た。
工程Cからのイミン(560mg)をエーテル(8ml)中に溶解した。3N HCl(5ml)を添加し、そして室温で一晩攪拌した。そのエーテル層を、分離し、そして真空下で濃縮して、400mgの塩酸アミン生成物(93%)を得た。
室温にて、CsF(60mg)を、フルフルアルデヒド(1.3ml)とTMS−CF3(2.5g)との混合物に添加し、そして室温で(24時間)攪拌して、さらに12時間灌流した。3N HCl(40ml)を添加し、そして4時間後、その混合物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して生成物(2.6g、100%)を得た。
CH2Cl2中上記からのアルコール溶液(2.6g)に、室温でDess−Martin試薬(10g)を少しずつそして1滴の水を添加した。室温で3時間攪拌した後、10% Na2S2O3(60ml)を添加し、一晩攪拌した後、その固体を濾過して取り除き、そして濾液をCH2Cl2で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。エーテル/ヘキサン(1:2;30ml)をこの残渣に添加し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物(2g、78%)を得た。
調製実施例13.11工程B、C、およびDに記載される手順に従って、このアミン塩を調製した。
調製実施例13.13に示される手順に従うが、調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用して、下記の表中の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
メチル−3−ヒドロキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(10.0g、42.2mmol)を、250mLのアセトン中に溶解した。炭酸カリウム(30.0g、217.4mmol)を添加し、その後、ヨードメタン溶液(14.5mL、233.0mmol)を添加した。その混合物を加熱して灌流し、6時間継続した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、その固体物質をアセトン(約200mL)でリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下で濃縮して固体にし、高真空下でさらに乾燥し、13.7g(100%)のメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(MH+=251.0)を得た。
工程Aから入手可能なメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(13.7g)を、75mLのTHF中に溶解し、そして1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(65mL、65.0mmol)を添加した。この混合物を、室温で24時間攪拌した。1.0Mの塩酸水溶液を、pHが約2になるまで一滴ずつこの混合物に添加した。この酸性混合物を、CH2Cl2(100mL×2、50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の固体10g(100%、2工程に対して)(MH+=237.0)にした。
工程Bから得た140mLのCH2Cl2中の、3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(6.5g、27.4mmol)の攪拌溶液に、ブロモ−トリピリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop、12.8g、27.5mmol)、THF中の2.0Mジメチルアミン溶液(34.5mL、69.0mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(12.0mL、68.7mmol)を添加した。3日後、その混合物を、100mLのCH2Cl2で希釈し、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(30mL×3)およびブライン(30mL)で洗浄した。その有機溶液を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物にした。この粗油生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2−ヘキサン(1:1、v/v)で溶離した。溶媒を除去して、固体を得、それをさらに高真空下で乾燥して、6.76g(93%)のN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(MH+=265.0、M+2=266.1)を得た。
オーブンで乾燥した三つ首丸底フラスコに、灌流濃縮器を取り付け、酢酸パラジウム(95mg、0.42mmol)、(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)、炭酸セシウム(9.2g、28.33mmol)、およびN,N’−ジメチル−3−メトキシ−4−ブロモ−2−チオフェンカルボキサミド(工程Cから、3.74g、14.2mmol)で連続して満たした。その固体混合物に、窒素を流した。トルエン(95mL)を、この固体混合物に添加し、その後、ベンゾフェノンイミン(3.6mL、21.5mmol)を添加した。その混合物を、加熱して灌流し、10時間継続した。5mLのトルエン中の酢酸パラジウム(95mg、0.42mmol)および(R)−BINAP(353mg、0.57mmol)の第2バッチを、添加した。灌流を、14時間継続した。酢酸パラジウム(30mg、0.13mmol)および(R)−BINAP(88mg、0.14mmol)の第3バッチを、添加し、反応を110℃にて24時間継続した。この混合物を、室温に冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、セライト層を通して濾過し、エーテルでリンスした。その濾液およびリンス液を、減圧下で油状物にまで濃縮し、この油状物を、CH2Cl2およびCH2Cl2−MeOH(200:1)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって2回精製した。溶媒を除去して、4.1g(79%)のアミドチオフェンジフェニルイミン生成物を固体として得た(MH+=365.1)。
−78℃で140mLのCH2Cl2中の、工程Dから得たチオフェンイミン(5.09g、13.97mmol)の攪拌溶液に、CH2Cl2中の1.0M三臭化ホウ素溶液を滴下して添加した。その混合物を3時間攪拌すると同時に、冷却浴の温度を、−78℃から−15℃にゆっくり増加させた。100mLのH2Oを添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌し、その後、その2層を分離した。その有機層を、H2O(30mL×2)で(A)として抽出した。その水層および水性抽出物を合わせ、CH2Cl2(30mL)で洗浄し、そして飽和NaHCO3水溶液を使用してpH約8に調整した。この中和水溶液を、CH2Cl2(100mL×3)で抽出し、その抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体である1.49gのN,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドを得た(第1クロップ)。以前に分離した有機層Aおよび有機洗浄物を合わせ、30mLの1.0M HCl水溶液で1時間攪拌した。この2層を分離し、その水層をCH2Cl2(30mL)で洗浄し、そして飽和NaHCO3水溶液を使用してpH約8に調整し、そして分離した有機層および有機洗浄液を、有機層Bとして合わせた。この中和した水溶液を、CH2Cl2(30mL×4)で抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧下で濃縮して、0.48gの固体を表題生成物の第2クロップとして得た。上記からの有機層Bをブラインで洗浄し、濃縮して油状物を得、この油状物を調製TLC(CH2Cl2−MeOH=50:1)により分離して、0.45gの固体を表題生成物の第3クロップとして得た。その生成物N,N’−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−アミノ−2−チオフェンカルボキサミドの全収量は、2.32g(89%)(MH+=187.0)である。
CH2Cl2(55ml)中の調製実施例13.19工程Dからの生成物(1.56g)に、炭酸カリウム(1.8g)を添加し、その後、臭素(0.45ml)を滴下して添加した。5時間混合した後、水(100ml)をこの反応物に添加し、そしてその層を分離させた。その水層をCH2Cl2で抽出し、その後、それをブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして再びブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)を介して精製して、1.6gの生成物を得た(83%)。
上記からの生成物を、調製実施例13.19工程Cに示される手順において反応させて、アミンを得た。
−78℃のTHF(7ml)中の調製実施例13.20工程Aからの生成物(300mg)に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.54ml)の溶液を添加した。1時間後、ヨードメタン(0.42ml)を滴下して添加した。−78℃で3時間攪拌した後、その反応物を室温で一晩温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水をこの反応物に添加し、CH2Cl2で抽出した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH=70:1〜50:1)により精製して、生成物(111mg、43%)を得た。
上記からの生成物を、調製実施例13.19工程Eに示される手順において反応させて、アミンを得た。
CH2Cl2−ピリジン(14ml)中の調製実施例13.19工程Dからの生成物(400mg)に、N−クロロスクシンイミド(220mg)を添加した。その混合物を5時間攪拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、そして水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH=50:1)を介して精製して、180mgの生成物を得た(64%)。
上記からの生成物(274mg)を、調製実施例13.19工程Eに示される手順において反応させて、アミン(89mg、58%)を得た。
CH2Cl2(25ml)中の調製実施例13.19工程Bからの酸(630mg)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(235μl)を添加し、その後、触媒量のDMF(10μl)を添加した。この混合物を1時間攪拌し、その後、炭酸カリウム(1.8g)を添加し、その後、3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(443mg)を添加した。この反応物を一晩攪拌し、そして水(25ml)でクエンチした。層を分離させ、そしてその有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、生成物(580mg、78%、MH+=317,319)を得た。
上記工程からの酸(750mg)を、調製実施例13.3工程Bに示される手順に従って反応させて、625mgの生成物(80%、MH+=331)を得た。
上記からの生成物を、調製実施例13.19工程Dに示される手順に従って反応させて、365mgの生成物(53%)を得た。
上記からの生成物を、調製実施例13.19工程Eに示される手順に従って反応させて、アミン生成物(MH+=254)を得た。
エーテル(30ml)中の2−メチルフラン(1g)の溶液に、−78℃のn−BuLi(5.32ml)を添加した。この反応物を室温まで加温し、その後、38℃にて1時間灌流した。その反応物を、冷却して−78℃まで戻した。ここで、フリルリチウムをトリフルオロブチルアルデヒドでクエンチし、そして室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、そしてエーテルで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、純粋な生成物(2g、80%)を得た。
アジドを、調製実施例75.75工程Bからの手順および上記からのアルコール(1g)を使用して調製し、そして粗製物を下記工程Cまで維持した。
アミンを、調製実施例75.75工程Cからの手順を使用して調製して、400mgの油状物(53%)を得た。
過フルオロヨウ化物(3.6ml)を、−78℃で濃縮した。エーテル(125ml)を添加し、その後、メチルリチウムリチウムブロミド錯体(エーテル中1.5M、18.4ml)を添加した。15分後、エーテル中の5−メチルフルアルデヒド溶液(2.5ml)を、滴下して添加した。その反応物を−45℃まで加温し、そして2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム(30ml)および水(30ml)を添加し、そして室温で1時間攪拌した。その層を分離させ、そしてその水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、5.86gの生成物を得た(100%)。
上記からのアルコールを、調製実施例75.75工程Bに示される手順を使用して反応させて、アジドを形成させた。
上記からのアジドを、調製実施例75.75工程Cに示される手順を使用して反応させて、ラセミアミンを形成させた。
CH2Cl2(20ml)中の上記工程Aからのアルコール(500mg)の溶液に、N−メチル−モルホリノ一水和物(575mg)および触媒量のテトラプロピルアンモニウムパールテネート(76mg)を添加した。3時間後、この混合物をヘキサン(10ml)で希釈し、そしてシリカパッドを通して濾過し、ヘキサン:CH2Cl2(200ml)でリンスした。その濾液を、真空下で濃縮して、350mgの生成物を得た(70.7%)。
工程Bからのケトン(1.19g)を、THF(9.5ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。S−メチルオキサゾボロリジン溶液(トルエン中1M、1ml)をこの溶液に添加し、その後、ジメチルスルフィドで錯体化したボラン(9.5ml、THF中2M)の溶液を添加した。その混合物を、0℃で30分間攪拌し、そして室温で5時間継続した。その混合物を冷却して0℃まで戻し、そしてメタノール(15ml)を滴下してこの混合物に添加した。30分後、その混合物を真空下で濃縮して、油状残渣を得た。
上記からのアルコール(1.14g)を、調製実施例75.75工程Bに示される手順を使用して反応させて、アジドを形成させた。
上記からのアジド(1.11g)を、EtOH(40ml)中の10% Pd/C(280mg)とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応物を、セライトを通して濾過し、その濾液を真空下で濃縮して、700mgの生成物(70%)を得た。
0℃の酢酸無水物(6ml)中の1−(2−チエニル)−1−プロパノン(3g)の攪拌溶液に、酢酸中の発煙硝酸(10ml中2ml)の溶液を滴下して添加した。30分後、その反応物を室温まで加温し、そして5時間攪拌した。ここで、固体が沈殿して生じた。氷をこの反応物に添加し、そしてその固体を濾過した。その固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2、3:1および2:1)により精製して、800mgの所望の生成物(20%)を得た。
上記ニトロ−チオフェン化合物(278mg)を、調製実施例2工程Bに示される手順を使用して還元して、54mgの生成物(23%)を得た。
上記のアミン(395mg)、TEA(1ml)、およびメタンスルホニルクロリド(0.5ml)を、CH2Cl2(35ml)中で合わせ、そして室温で1時間攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム(15ml)でクエンチした。その有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物(854mg、100%)を得た。
THF(25ml)中の上記の生成物(854mg)に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF中1M、2.8ml)を滴下して添加した。その混合物を一晩攪拌し、その後、CH2Cl2(30ml)で希釈し、塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物(2.36g、>100%)を得た。
上記のケトン(2.36g)を、調製実施例88.2工程Bに示される手順を介して反応させて、547mgの生成物(86.6%)を得た。
ジメトキシエタン(12ml)中の工程Eからの生成物(310mg)に、LAHの溶液(エーテル中1M、3.8ml)を滴下して添加した。その混合物を加熱して、一晩灌流させた。この反応物を室温まで冷却し、SiO2を添加し、そして水(1ml)を滴下して添加し、そして15分間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。その粗生成物を、調製用プレートクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、15:1)により精製して、アミン生成物(40mg、14%)を得た。
3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(10g)、硝酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(20mL)を、60℃で一晩加熱し、その後、真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機相から生成物(5.7g)を固体として沈殿させ、そしてそれを直接工程Bで使用した。
上記工程Aからの生成物(2.8g)を、MeOH(75mL)中で10% Pd/C(0.3g)とともに、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空下で濃縮して、生成物(2.2g、MH+=135)を得た。
N−メチル−4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸を、公知の方法に従って、調製した。Zh.Obs.Khim.(USSRの一般的な化学雑誌)1982、52、2592、および本明細書中に引用される参考文献中のYu.A.M.;Andreeva,M.A.;Perevalov,V.P.;Stepanov,V.I.;Dubrovskaya,V.A.;およびSaraya,V.I.を参照のこと。
65mLの無水DMF中の、工程Aより得られるN−メチル−4−ブロモピラゾール−3−カルボン酸(2.0g)の溶液に、25℃で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrop、4.60g)、ジメチルアミン(THF中、10mL、2.0M)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL)を添加した。この混合物を、26時間攪拌し、そして減圧下で油状残渣まで濃縮する。この残渣を、1.0MのNaOH水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(50mL×4)。これらの有機抽出物を、合わせて、塩水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させる。溶媒の除去により油状物を得、この油状物を、調製のための薄層クロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して、1.09gのアミド生成物を得た(48%、MH+=232.0)。
8mLの濃縮スルホン酸中の、工程Bで得たアミド(0.67g)の溶液に、少量の硝酸カリウム(1.16g)を0℃で添加した。冷却浴を外し、混合物を、6時間にわたり、110℃まで加熱した。25℃に冷却した後、混合物を、80mLのH2Oに注ぎ、そして追加の20mLのH2Oをすすぎに用いた。この水性混合物を、CH2Cl2(100mL×4)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレートにより油状物を得、スタンド上で凝固させた。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2−MeOH(1:0、50:1および40:1)で抽出した。溶媒の除去により、固体として0.521g(65%)の生成物を得た(MH+=277.1)。
工程Cで得られた生成物(61mg)を、3mLのTHF中に溶解した。−78℃で、この溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液を、フラスコの内壁に沿って滴下した。45分後、THF(1.0mL)中のホウ酸メチル溶液(0.1mL)を添加した。1.5時間後、THF中の酢酸の溶液(0.25mL、1:10v/v)を冷混合物中に添加した。攪拌を10分間続け、そして30重量%の過酸化水素水溶液(0.1mL)を添加した。過酸化水素水溶液の追加分(0.05mL)を、20分後に添加した。冷却浴を除去し、混合物を25℃で36時間攪拌した。この混合物を、30mLのH2Oに注ぎ、そしてこの水性混合物を、酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。これらの抽出物を合わせ、塩水(10mL)、5%NaHCO3水溶液(10mL)、および塩水(10mL)で洗浄した。この有機層を、Na2SO4で乾燥し、残渣を減圧下で濃縮し、次いで、その残渣を、調製用薄層クロマトグラフィーによりCH2Cl2−MeOH(20:1)で溶出して、ヒドロキシル化生成物(5mg、10%、MH+=215.3)を得た。
工程Eのヒドロキシル化生成物を、エタノール中、炭素上10%パラジウムの条件下で、H2を用いて処理することにより、所望のヒドロキシルアミノ化合物を得る。
上記の工程Aからの化合物を用いること以外、調整実施例15、工程A
で用いたのと類似する酸化手順に沿って、生成物を調整し得る。
上記の工程Bからの化合物を用いること以外、調整実施例11、工程A
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
上記の工程Cからの化合物を用いること以外、調整実施例12、工程F
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
(調整実施例17)
公知の化合物(4−ヒドロキシニコチン酸)を用いること以外、調整実施例11、工程Aで用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
(工程B)
上記の工程Aからの化合物を用いること以外、調整実施例13、工程C
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
上記の工程Cからの化合物を用いること以外、調整実施例12、工程F
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
上記の工程Aからの化合物を用いること以外、調整実施例13、工程C
で用いたのと類似する手順に沿って、生成物を調整し得る。
(工程B)
水素雰囲気下(1〜4気圧)で、上記の工程Aからの化合物、適切なPt触媒またはPd触媒、およびEtOHを攪拌して、生成物を調整し得る。
(調製実施例19)
調製実施例19に示される手順に沿うが、以下の表に示される調製実施例からのアミンを用いて、シクロブテンジオン中間体を得た。
室温で、CH2Cl2(25mL)中のN保護されたアミノ酸(1.5g、6.9mmol)の溶液に、DIPEA(3.6mL、20.7mmol)、およびPyBrop(3.4g、6.9mmol)、その後MeNH2(6.9mL、13.8mmol、CH2Cl2中に2.0M)を添加した。得られた溶液を、室温で、18時間(TLC分析により反応が完了したと判断されるまで)攪拌した。得られた混合物を、10%クエン酸(3×20mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)、および塩水(3×20mL)を用いて連続的に洗浄した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/MeOH(40:1)で溶出して、1.0g(収率63%)の固体を得た。
(工程Aからの)N保護されたアミド(1.0g、4.35mmol)で充填した丸底に、4NのHCl/ジオキサン(10mL)を添加し、そしてこの混合物を、室温で、2時間攪拌した。この混合物を、Et2O(20mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Et2O(2×20mL)で処理し、そして減圧下で濃縮して、HCl塩として0.72g(収率、約100%)の粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製も特徴付けもせずに得た。
調製実施例24に示される手順に沿うが、以下の表に示される市販のN保護されたアミノ酸およびアミンを用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。
BOC−バリン(45mg)およびPS−カルボジイミド(200mg)を、CH2Cl2(4ml)中に懸濁した。CH2Cl2アミン溶液(0.138N、1ml)の添加の後、この混合物を一晩振盪した。この溶液をろ過して、そしてさらなるCH2Cl2で樹脂を洗浄し、そのろ液を真空中で濃縮して生成物を得、この生成物をそのまま工程Bに使用した。
工程Aからの粗物質を、4NのHCl/ジオキサン(2.5ml)に溶解し、2時間、攪拌した。反応物を、真空中で濃縮して、所望のアミン塩酸塩を得、それをそのまま次の工程に使用した。
実施例33.2に示される手順に従うが、以下の表に示される市販のN保護されたアミノ酸を用いて、アミン塩酸塩生成物を得た。
工程Aからの生成物(1.2g)を、水素雰囲気下で、EtOH(40ml)中のAcOH(3ml)およびPd/C(10%、300mg)と共に、一晩、攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を、真空中で濃縮した。粗物質を、エーテル中に溶解し、そして2NのNaOHで洗浄し、有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して生成物(960mg、86%)を得た。
DMF(25ml)中のNaH(1.45g)の懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃でp−ブロモフェノール(5g)を添加した。20分間の攪拌後、BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)を添加し、そして反応物を、一晩加熱還流した。この溶液を、冷却し、氷水(80ml)中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル層を、1NのNaOHおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、8.4gの粗生成物(100%)を得た。
ベンゼン(50ml)中の工程Aからの生成物(8.4g)の溶液に、ポリホスホン酸(10g)を添加した。混合物を、4時間、還流で加熱した。反応物を、0℃まで冷却し、そして氷水(80ml)に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、真空中で濃縮して4.9gの粗生成物(85%)を得た。
エーテル(20ml)中の工程Bからの生成物(2g)の溶液に、−78℃で、t―BuLiを滴下した。20分間の攪拌の後、DMF(950mg)を滴下し、混合物を−25℃で3時間攪拌し、次いで一晩で室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウムを添加し、この溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して980mgの粗生成物(67%)を得た。
エーテル(10ml)中のアルデヒド(400g)の溶液に、0℃で、LiN(TMS)2(THF中に1M、3.3ml)を滴下した。この溶液を、0℃で30分間、攪拌し、そしてEtMgBr(THF中3M、1.83ml)を滴下した。この反応物を、一晩還流し、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてエーテルで抽出した。エーテルを3N HCl(20ml)で攪拌し、次いで水層を、NaOHペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、220mgの生成物(46%)を得た。
MeOH(75ml)中の4―ブロモ−2−フルアルデヒド(4g)の溶液に、トリメチル−オルト蟻酸(3.8ml)を添加した。触媒量のp−トルエンスルホン酸(195mg)および混合物を、3.5時間、加熱還流した。この反応物を、冷却し、カルボン酸カリウムを添加した。この混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過した。このろ液を、真空中で濃縮し、CH2Cl2中に溶解し、そしてろ過した。このろ液を、再び真空中で濃縮して4.03gの生成物(80%)を得た。
THF(80ml)中の工程Aからの生成物(2.02g)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中に2.5M、4.4ml)の溶液を滴下して、そして1.5時間攪拌した。ヨードメタンの溶液(1.7ml)を添加し、そして−60℃で2.5時間攪拌した。冷却浴を除去し、飽和塩化アンモニウムを添加して10分間攪拌した。それらの層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、1.34gの粗生成物を得た。
工程Bからの生成物(1.43g)を、アセトン(50ml)中に溶解し、そして触媒量のp−トルエンスルホン酸(80ml)で処理した。この混合物を、2時間、加熱還流した。この反応物を、冷却し、そして固体のカルボン酸カリウムを添加した。この混合物を、シリカゲルパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮して1.246gの粗生成物を得た。
HMPA(20ml)中のカリウムt−ブトキシド(2.5g)の攪拌した溶液に、2−ニトロプロパン(2ml)を滴下した。5分後、HMPA(8ml)中のメチル−5−ニトロ−2−フロエート(3.2g)の溶液を、混合物に添加し、そして16時間、攪拌した。水を添加し、そしてこの水性混合物を、EtOAcで抽出した。EtOAc層を、水洗し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。 粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、6:1)により精製して、3.6gの生成物(90%)を得た。
トルエン(16ml)中の工程Aからの生成物(3.6g)の溶液に、水酸化トリブチルスズ(5.4ml)、次いでAIBN(555mg)を添加した。この混合物を、3.5時間、85℃まで加熱した。冷却後、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、7:1)を用いて分離して、2.06gの生成物(73%)を得た。
THF(60ml)中の工程Bからの生成物(2.05g)の溶液に、0℃で、LAHの溶液(エーテル中に1M、12.8ml)を添加した。反応物を、室温で、30分間、攪拌した。水および1MのNaOHを、沈殿が形成されるまで添加し、EtOAcで希釈し、30分間、攪拌し、次いでセライトパッドを通してろ過した。有機性ろ液を、真空中で濃縮して、1.56gの生成物(93%)を得た。
CH2Cl2(100ml)中の工程Cからの生成物(2.15g)の溶液に、CH2Cl2(45ml)中のDess−Martin酸化剤(7.26g)を添加し、そして30分間撹拌した。この混合物を、エーテル(200ml)で希釈した。この有機層を、1N NaOH、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮し、油状物および固体を得た。この物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。濾液から晶出したいくつかの固体を、再び濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、2.19gの生成物を得た。
CH2Cl2(400ml)中のカルボン酸(5g)の溶液に、0℃にてN(OCH3)CH3HCI(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)およびNMM(43ml)を添加し、そして14時間撹拌した。この混合物を、CH2Cl2(100ml)で希釈し、そしてこの有機層を10% HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しそして真空中で濃縮し、5.74gの生成物を得た(85%)。
エーテル(5ml)中のヨードエタン(0.56ml)の溶液に、−78℃にてt−BuLi(ペンタン中1.7M、8.3ml)の溶液を滴下した。この混合物を、室温にて1時間暖め、そして−78℃にてTHF(12ml)中の工程Aからの生成物(1g)を入れた100ml丸底フラスコに移した。この混合物を、−78℃にて1時間、そしてさらに0℃にて2時間撹拌した。1M HClを滴下し、次いでCH2Cl2を滴下した。この層を、分離し、そしてこの有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しそして真空中で濃縮し、620mgの生成物を得た(76%)。
THF/MeOH(10:1)中の工程Bからの生成物(620mg)の溶液に、0℃にてNaBH4(250mg)を一度に添加した。この混合物を、0℃にて一晩撹拌し、真空中で濃縮し、そして粗物質を、CH2Cl2で溶解し、そして1N NaOHおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮し、510mgの生成物を得た。
上記の物質を、調製実施例75.75工程BおよびCに示される手順で反応させ、170mgのアミン生成物を得た(28%)。
THF(50ml)中のニトロ化合物(3.14g)およびシクロヘキシルメタノール(1.14g)に、PPH3(4.72g)を添加し、そして0℃まで冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート(3.15ml)を、滴下様式で添加し、そして一晩撹拌させた。この反応を、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc、30:1)によって精製し、生成物を得(3.3g)、これを次の工程に直接進めた。
EtOH(50ml)中の工程Aからの生成物(3.3g)に、55psiでの水素雰囲気下、10% Pd/C(1.7g)を添加し、そして一晩撹拌させた。この反応物を、セライトに通して濾過し、そして真空中で濃縮し、3.2gの生成物を得た。
エーテル(20ml)中の酸(2g)の溶液を、エーテル(15ml)中のLiAlH4の懸濁液(350mg)に0℃にて滴下した。この溶液を、3時間還流し、そして室温にて一晩撹拌した。5% KOHを添加し、そして反応物を濾過し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た(1.46g、79%、MH+=166)。
CH2Cl2中の上記からのアルコール(1.46g)の溶液に、室温にて、Dess−Martin試薬(5.6g)を、一部ずつおよび1滴の水を添加し、そして室温にて、週末にわたって撹拌させた。10% Na2S2O3を添加し、そして20分間撹拌し、CH2Cl2で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮し、1.1gの生成物を得た(76%)。
調製実施例34に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される、市販されるアルデヒドおよびグリニャール試薬を用いて、以下のアミン生成物を得た。
2−(トリフルオロアセチル)チオフェン(2mL、15.6mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.2g、2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、2当量)およびMeOH(50mL)の混合物を、48〜72時間、還流して撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、EtOAcで希釈し、10% KH2PO4で洗浄し、そしてNa2SO4(無水)で乾燥した。濾過および濃縮によって所望のオキシム(2.9g、96%)を得、これをさらに精製することなく工程Bに直接使用した。
TFA(20mL)中の上記の工程Aからの生成物の混合物に、亜鉛粉末(3g、3当量)を30分間にわたって一部ずつ添加し、そして室温にて一晩撹拌した。この固体を濾過し、この混合物を真空中で還元した。NaOH水溶液(2M)を添加し、そしてこの混合物を、数回CH2Cl2で抽出した。この有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、所望の生成物を得た(1.4g、50%)。
調製実施例52に示される手順に従って、しかし以下の表に列挙される市販されるケトンを用いて、以下のアミンを得た。
CH2Cl2(60mL)中の(D)−バリノール(4.16g、40.3mmol)の溶液に、0℃にてMgSO4(20g)添加し、次いで3−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.3mmol)を滴下した。この不均一な溶液を、0℃にて2時間撹拌し、そして室温まで暖めさせ、そして一晩(14時間)撹拌した。この混合物を濾過し、そして乾燥剤をCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、8.4gの油状物を得(100%)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
CH2Cl2(60mL)中の工程Aからのイミン(8.4g、40.2 mmol)の溶液に、室温にてEt3N(6.2mL、44.5mmol)を添加し、次いでTMSCl(5.7mL、44.5mmol)を滴下した。この混合物を、室温にて6時間撹拌し、その後、形成された沈殿物を濾過し、そしてCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。この合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そしてEt2O/ヘキサン(1:1/150mL)中に取り上げた。この沈殿物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮し、油状物として10.1gの保護イミンを得た(89%)。この物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
Et2O(40mL)中のEtl(4.0g、25.6mmol)の溶液に、t−BuLi(30.1mL、51.2mmol、ペンタン中1.7M)を、−78℃にて添加し、そしてこの混合物を、10分間撹拌した。この混合物を、室温まで暖め、1時間撹拌し、そして−40℃まで再冷却した。Et2O(30mL)中の工程Bからのイミン(6.0g、21.4mmol)の溶液を、滴下漏斗を介して滴下し、鮮やかなオレンジ色の混合物を得た。この反応混合物を、1.5時間−40℃にて撹拌し、次いで3M HCl(50mL)を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖めさせた。水(50mL)を添加し、そしてこの層を分離した。この水層を、Et2O(2×30mL)で抽出し、そして有機層を合わせ、そして破棄した。この水層を、0℃まで冷却し、そしてpH=12になるまで、固体NaOHペレットで注意深く処理した。この水層を、Et2O(3×30mL)で抽出し、そして合わせた層を、塩水(1×30mL)で洗浄した。この有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮し、油状物として4.8gのアミンを得た(収率94%)。この物質を、さらに精製することなく次の工程に粗製物で用いた。
MeOH(80mL)中の工程Cからのアミン(4.5g、18.8mmol)の溶液に、室温にてMeNH2(25mL、水中40%)を添加し、次いでH2O(25mL)中のH5IO6(14.0g、61.4mmol)の溶液を添加した。この不均一な混合物を、1.5時間撹拌し(反応がTLCによって完全になるまで)、そして沈殿物を濾過した。この得られた濾液を、水(50mL)で希釈し、そしてこの混合物を、Et2O(4×60mL)で抽出した。これらの合わせた有機層を、約30mLの容積になるまで濃縮し、その後3M HCl(75mL)を添加した。この混合物を、一晩(12時間室温にて)撹拌した後、この混合物を濃縮し、揮発物を除去した。この水層を、Et2O(3×40mL)で抽出し、そしてこの有機層を破棄した。この水層を、0℃まで冷却し、そしてpH約12になるまで、固体NaOHペレットで注意深く処理した。この水層を、Et2O(3×60mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥した(MgSO4)。この有機層を、減圧下で濃縮し、油状物として2.8gの所望のアミンを得た(収率97%)[MH+154]。この化合物を、1H NMRによって>85%純度であることを証明し、そして引き続くカップリング工程に粗製物を用いた。
調製実施例64に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、以下の表の必要に応じた純度のアミン生成物を得た。
調製実施例64に示される手順に従って、しかし以下の表の、市販されるアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を用いて、そしてアミンの粗製物を用いて、以下の表の必要に応じた純度のアミン生成物を得た。
エーテル(50ml)中のアルデヒド(2.5g)の溶液に、0℃にてEtMgBr(4.56ml)を滴下した。この不均一な混合物を、2時間、0℃にて撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(25ml)、氷およびCH2Cl2(30ml)のビーカーに注いだ。二相性の混合物を、10分間撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た(2.41g、95%)。
トルエン中の上記の工程Aからのアルコール(1g)の溶液に、室温にてDPPAを添加した。この混合物を、0℃まで冷却し、そしてDBUを添加し、そして12時間室温にて撹拌させた。この層を分離し、そして有機層を、水、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。調製用プレートクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20/1)によって精製し、生成物を得た(840mg、75%)。
THF(7ml)の上記の工程Bからのアジド(730mg)の溶液に、PPh3(1g)を添加した。この不均一な溶液を12時間撹拌し、その後、水(1.5ml)を添加した。この混合物を、一晩還流し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。エーテルおよび1N HClをこの残渣に添加した。この水層を、0℃まで冷却し、NaOHのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、MgSO4を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た(405mg、62%)。
THF中のアジドの溶液に、−10℃にてLiAlH4を一部ずつ添加した。この不均一な溶液を、室温にて1時間撹拌し、次いで4時間還流した。この溶液を、0℃まで冷却し、そして水、2M NaOHおよびエーテルを反応物に添加した。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。この濾液を、3N HClで処理した。この水層を、0℃まで冷却し、NaOHのペレット(pellot)で塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た。
調製実施例75.75に示される類似の手順に従って、そして示された還元手順を用いて、以下のアミンを得た。
CH2Cl2(50ml)中の調製実施例75.90からのアミン(2.22g)の溶液に、0℃にてTEA(3.03ml)、次いでBOC2O(2.85g)を添加した。この不均一な混合物を、室温にて一晩撹拌させた。10%のクエン酸を反応物に添加し、そしてこの層を分離した。この有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 10:1)によって精製し、2.7gの油状物を得た(81%)。
調製実施例13.4、工程Aからの手順に従って、しかし上記の工程Aからの生成物(450mg)および3−チオフェンボロン酸(thiophene boronic acid)(284mg)を用いて、生成物を調製した(325mg、71%)。
工程Bからの生成物(325g)に、ジオキサン(1.31ml)中の4M HClを添加し、そして1時間撹拌させた。この反応物を、真空中で濃縮し、CH2Cl2中に取り上げ、そして真空中で再び濃縮した。この手順を5回繰り返し、半固体を得た(89%)。
調製実施例76.1に示される手順に従って、しかし市販されるボロン酸を用いて、示されたアミンを調製した。
THF(5ml)中の上記の工程Aからのケトン(500mg)の溶液に、0℃にてS−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(0.98ml)、次いでBH3.Me2S(1.48ml)を滴下した。この混合物を、0℃にて2時間撹拌し、そして室温まで暖めさせ、そして一晩撹拌した。この混合物を、0℃まで冷却し、そしてMeOH(10ml)で処理した。20分間撹拌した後、この反応物を真空中で濃縮した。この残渣を、CH2Cl2中に溶解し、そして1M HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗物質を、調製用プレートクロマトグラフィー(Hex/EtOAc 4:1)によって精製し、650mgの油状物を得た(89%)。
上記の工程Bからのキラルのアルコールを、調製実施例75.75工程Bによって反応し、アジドを得た。
上記の工程Cからのアジドを、調製実施例75.75工程Cによって反応させ、アミン生成物を得た。
(調製実施例87.1)
(調製実施例88)
(調製実施例88.1)
(調製実施例88.2)
2−メチルチオフェン(3g)をTHF中に溶解し、そして−40℃に冷却した。N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.24ml)を滴下し、そして−40℃で30分間攪拌した。CuBr.(CH3)2S(6.29g)を添加し、そして−25℃まで暖め、そこにトリフルオロアセチカンハイドライド(4.32ml)を添加した。反応物を、−15℃で週末に亘って攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して4.59gのオイル(78%)を得た。
工程B
工程Aからの産物(4.58g)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(3g)、酢酸ナトリウム(4.4g)、EtOH(75ml)およびH2O(7.5ml)を合わせ、そして75℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、1N HClに溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して4.58gの産物(93%、MH+=210)を得た。
工程C
上記工程Bからの産物(4.5g)を、TFA(40ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。Zn粉末(4.2g)を分けて添加し、そして反応物を室温まで加熱し、そして一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、1N NaOHに溶解し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥して3.43gの産物(80%)を得た。
工程D
工程Cからの産物(526mg)、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(0.4ml)および無水EtOH(10ml)を、室温で一晩攪拌した。調製プレートクロマトグラフィー(10%EtOAc/Hex)による精製は、178mgの産物(21%、MH+=320)を与えた。
(調製実施例88.3)
(調製実施例88.5)
(調製実施例89)
(調製実施例89.1)
(調製実施例89.2)
(調製実施例90)
(調製実施例94)
(調製実施例95)
リチウムヘキサメチルジシリルアジド(34mL、THF中1M)を、イソブチロニトリル(2.8mL)の78℃のTHF(20mL)溶液に滴下した。40分後、シクロプロピルメチルブロミド(5g)を添加し、そしてこの混合物を温め、そして25℃で一晩攪拌した。0℃に冷却した後、1M HCl(水溶液)を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして0℃で減圧下濃縮し、所望の産物(4.5g)を得た。
工程B
メチルリチウム(17mL、Et2O中1.4M)を、0℃でEt2O(無水物)中の上記工程Aからの産物(1.5g)に添加した。この混合物を、0〜25℃で一晩攪拌し、次いで、3M HCl(水溶液)で希釈し、CH2Cl2で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして0℃で減圧下濃縮し、そして工程Cにおいて直接用いた。
工程C
上記工程Bからの産物を、0℃でイソプロパノール(50mL)中のNaBH4(1.4g)のスラリーに添加し、次にこの混合物を、8時間還流し、そして48時間室温で攪拌した。水を添加し、そしてこの混合物を30分間攪拌し、次にジエチルエーテルで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、そして3M HClで抽出した。有機相を棄て、そして水相をNaOH(水溶液)で塩基性にし、そしてCH2Cl2で抽出した。無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮し、所望の化合物を得た(0.5g)。
(調製実施例96)
2−チオフェンカルボニルクロライド(2.0mL、18.7mmol)を、100mLジクロロメタン中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(4.1mL、23.4mmol)およびBoc−ピペラジン(3.66g、19.7mmol)の添加の後、この混合物を室温で4時間攪拌した。得られる混合物を、水(500mL)に入れ、そして3N HClでpH約1まで酸性にした。ジクロロメタンでの抽出(2×100mL)および硫酸ナトリウム上の乾燥により十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製なくして次の工程で用いた。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)1.60(s,9H)、3.29(dd,4H)、3.69(dd,4H)、7.23(dd,1H)、7.49(d,1H)、7.79(d,1H)。
工程B
工程Aからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。2時間攪拌した後、この反応混合物を、1N水酸化ナトリウム(400mL)中に置いた。ジクロロメタンでの抽出(2×100mL)および硫酸ナトリウム上の乾燥により、十分に純粋な産物を得、これを、任意のさらなる精製なくして工程Cで用いた。
1H NMR(300MHz、d6−DMSO)2.81(dd,4H)、3.63(dd,4H)、7.21(dd,1H)、7.46(d,1H)、7.82(d,1H)。
工程C
工程Bからの粗製物質(3.50g、17.8mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(18.7mL、107mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.3g、18.0mmol)、およびPyBrOP(10.4g、22.3mmol)の添加の後、得られる混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム中(200mL)においた。ジクロロメタンでの抽出(2×200mL)は、すべてのPyBrOP副産物を取り除いた。水相を、3N HClで酸性にし、そして次にジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の産物を得た(2.31g、3つの工程に亘って34%)。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.30−3.90(m,8H)、7.10−8.20(m,E/Zアイソマーに起因する二重シグナル,6H)、10.82(s,1H)。
工程D
工程Cからのニトロ化合物(2.3g、6.4mmol)を、メタノール(50mL)中に溶解し、そして10%Pd/Cと水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の産物を得た(1.78g、84%)。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.30−3.90(m,8H)、7.22(m,2H)、7.55(d,1H)、7.71(d,1H),7.88(d,1H)、8.15(d,1H)、10.85(bs,1H)。
(調製実施例97)
ピコリン酸(3.0g、24.3mmol)をSOCl2(15mL)中に懸濁した。ジメチルホルムアミドの添加後(5滴)、この反応混合物を4時間攪拌した。溶媒の蒸発は、HCl塩として対応する酸塩化物を生じた。任意のさらなる精製なくして、固形分を、120mLジクロロメタン中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン(12.7mL、73mmol)およびBoc−ピパラジン(4.8g、25.5mmol)の添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。得られる混合物を水中(500mL)に置き、そしてジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。硫酸ナトリウム上での乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Bで用いられた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)1.63(s,9H)、3.21(dd,4H)、3.61(dd,4H)、7.57(dd,1H)、7.63(d,1H)、7.98(dd,1H)、8.70(d,1H)。
工程B
工程Aからの粗製物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。2日間攪拌した後、この反応混合物を、1N水酸化ナトリウム(400mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(2×100mL)および硫酸ナトリウム上の乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Cで用いた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)2.77(dd,2H)、2.83(dd,1H)、3.38(dd,2H)、3.64(dd,1H)、7.58(dd,1H)、7.62(d,1H)、8.00(dd,1H)、8.67(d,1H)。
工程C
工程Bからの粗製物質(1.35g、7.06mmol)をジクロロメタン(50mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21.2mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.36g、7.41mmol)、およびPyBrOP(3.62g、7.77mmol)の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、1N水酸化ナトリウム(300mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(2×100mL)は、任意のPyBrOP産物を取り除いた。水相を3N HClで酸性にした。飽和炭酸ナトリウムでのほぼ中性へのpHの調節は、溶液から所望の化合物を押出した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製し、所望の産物を得た(1.35g、3つの工程に亘り16%)。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.30−3.95(m,8H)、7.22(m,1H)、7.61(m,1H)、7.73(d,2H)、8.03(m,1H)、8.17(m,1H)、8.69(m,1H)、10.82(s,1H)。
工程D
工程Cからのニトロ化合物(1.35g、3.79mmol)をメタノール(60mL)中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下一晩10%Pd/Cとともに攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製し、所望の産物を得た(1.10g、89%)。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.50−3.85(m,8H)、6.47(dd,1H)、6.74(m,2H)、7.59(dd,1H)、7.71(d,1H)、8.04(dd,1H)、8.68(d,1H)。
(調製実施例98)
1−メチル−2−ピロールカルボン酸(2.5g、20.0mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。PyBrOP(16.3g、35.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、73.0mmol)およびBoc−ピペラジン(5.5g、30.0mmol)の添加後、この反応物を室温で一晩攪拌した後、1N水酸化ナトリウム(200mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(2×100mL)は、すべてのPyBrOP副産物を取り除いた。水相を3N HClで酸性にした。飽和炭酸ナトリウム溶液でのほぼ中性へのpHの調節は、所望の化合物を沈殿させた。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Bで用いた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)1.59(s,9H)、3.21(dd,4H)、3.61(dd,4H)、3.74(s,3H)、6.11(dd,1H)、6.33(d,1H)、7.01(d,1H)。
工程B
工程Aからの粗製物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(75mL、4/1)中に溶解した。3時間攪拌した後、この反応混合物を1N 水酸化ナトリウム(400mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(3×100mL)および硫酸ナトリウム上の乾燥は、十分に純粋な産物を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Cで用いた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)2.79(dd,4H)、3.62(dd,4H)、3.76(s,3H)、6.11(dd,1H)、6.37(d,1H)、6.96(d,1H)。
工程C
工程Bからの粗製物質(3.15g、16.3mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、49.0mmol)、3−ニトロサリチル酸(3.13g、17.1mmol)、およびPyBrOP(9.11g、19.6mmol)の添加後、得られる混合物を室温で一晩攪拌した後、1N水酸化ナトリウム(400mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(2×100mL)は、すべてのPyBrOP産物を取り除いた。次いで、水相を、溶液の色が、オレンジから黄色に変化するまで3N HClで注意深く酸性にし、そして所望の化合物を溶液から押出した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。酸性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の産物を得た。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.35−3.85(m,8H)、3.79(s,3H)、6.13(dd,1H)、6.45(d,1H)、7.01(s,1H)、7.22(dd,1H)、7.70(d,1H)、8.16(d,1H)、10.83(s,2H)。
工程D
工程Cからの粗製ニトロ化合物をメタノール(60mL)中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下一晩10%Pd/Cとともに攪拌した。この反応混合物を、Celiteを通じて濾過し、そしてメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の産物を得た(2.61g、4つの工程に亘って40%)。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.45−4.80(m,8H)、3.79(s,3H)、6.17(dd,1H)、6.45(m,2H)、6.78(m,2H)、7.01(d,1H)。
(調製実施例99)
2−ブロモピリジンN−オキシドヒドロクロライド(1.13g、5.37mmol)およびBoc−ピペラジン(1.50g、8.06mmol)を、ピリジン(10mL)中80℃に一晩加熱した。反応混合物を、水(300mL)中に置き、次いでジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして最後にカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の産物(500mg、33%)を得た。1H NMR(300MHz、d−CDCl3)1.60(s,9H)、3.46(dd,4H)、3.78(dd,4H)、6.99(m,2H)、7.37(dd,1H)、8.33(d,1H)。
工程B
精製産物(500mg、1.79mmol)を、4N HCl/ジオキサン(15mL)とともに30分間攪拌した。溶媒の蒸発は、複数のHCl塩として粗製アミン(465mg)を生じ、これを、任意のさらなる精製なくして工程Cで用いた。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.38(m,4H)、4.81(m,4H)、7.34(dd,1H)、7.55(d,1H)、7.86(dd,1H)、8.55(d,1H)。
工程C
工程Bからの粗製物質(370mg、1.48mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、14.8mmol)、3−ニトロサリチル酸(406mg、2.22mmol)、およびPyBrOP(1.21g、2.59mmol)の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、1N水酸化ナトリウム(50mL)中に置いた。ジクロロメタンを用いた抽出(2×50mL)は、すべてのPyBrOP産物を取り除いた。次いで、水相を、3N HClで注意深く酸性にし(pH約4〜5)、そしてジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。酸性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により精製し、所望の産物(330mg、65%)を得た。
LCMS計算値:344.1、実測値:(M+1)+345.1
(工程D)
ヒドロ亜硫酸ナトリウム(1.05g)を、水(3.0mL)に溶解させて、1.5N溶液を得た。ジオキサン(3.0mL)の添加に続いて、濃水酸化アンモニウム(0.6mL、1.0Nの濃度を得る)を注入した。ニトロ化合物(100mg、0.29mmol)の添加後、この反応混合物を、0.5時間攪拌した。続いて、この溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン/メタノール(10/1)中に懸濁した。セライトを通す濾過は、ほとんどの塩を除いた。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)による最終精製は、所望の生成物を与えた(68mg、75%)。
LCMS 算出値:314.14、実測値:(M+1)+315.1。
4−ブロモピリジン塩酸塩(3.0g、15.4mg)を、水(15mL)に溶解した。N−ベンジルピペラジン(14.8mL、85.0mmol)および500mg硫酸銅の添加後、この反応混合物を、140℃まで一晩加熱した。得られた生成物を、エーテル(5×75mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)による最終精製は、所望の生成物を与えた(2.16g、55%)。1H NMR(300MHz、d−CDCl3)2.68(dd、4H)、3.45(dd、4H)、6.76(d、2H)、7.40(m、5H)、8.38(d、2H)。
工程A由来のベンジルアミン(2.16g、8.54mmol)、ギ酸アンモニウム(2.71g、43.0mmol)およびPd(C)(10%、1.0g)を、メタノール(50mL)中に懸濁し、そして3時間還流した。パラジウムを濾取し、そして、濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物を、任意のさらなる精製なしに工程Cで用いた。1H NMR(300MHz、d−CDCl3)2.48(bs、1H)、3.13(dd、4H)、3.41(dd、4H)、7.78(d、2H)、8.39(d、2H)。
工程B由来の粗製物質(1.15g、7.06mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(4.7mL、42.4mmol)、3−ニトロサリチル酸(1.94g、10.6mmol)、およびPyBrOP(5.78g、12.3mmol)の添加後、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した後、1N水酸化ナトリウム(300mL)を注いだ。ジクロロメタン(2×100mL)での抽出は、全てのPyBrOP生成物を除去した。この水相を、3N HClで慎重にpH約5〜6まで酸性にし、そしてジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。中性の抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)によって最終精製して、所望の生成物(850mg、2工程で37%)を得た。
工程C由来のニトロ化合物(850mg、2.59mmol)を、メタノール(40mL)中に溶解し、そして水素ガス雰囲気下で10%Pd/Cとともに一晩攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして、メタノールで十分に洗浄した。最終的に、濾液を減圧下で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1)によって精製して、所望の生成物(650g、84%)を得た。1H NMR(300MHz、d6−DMSO)3.40〜3.75(bm、8H)、6.49(dd、1H)、6.76(m、2H)、6.93(d、2H)、8.28(d、2H)。
N,N’−ジベンジル−エタン−1,2−ジアミン(20mL、0.0813mol)、トリエチルアミン(22.66mL、0.1626mol)およびベンゼン(100mL)を、丸底フラスコ中で混合した。ベンゼン(50mL)中の2,3−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル(11.82mL、0.0813mol)の溶液を、滴下した。この溶液を一晩還流し、そして、TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)によってモニターした。この反応を室温まで冷却し、次いで、濾過し、そしてベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮して、次いで、カラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。この生成物を、オイルとして単離した(25.42g、0.0752mol、92%)。
Parr振盪容器中で、このエステル(25.43g、0.075mol)およびメタノール(125mL)を混合した。この容器をアルゴンでパージし、そして、パラジウム触媒(炭素上5%、2.5g)を添加した。この系を、水素雰囲気下で一晩振盪した。TLC(20%酢酸エチル/ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を、セライトのパッドを通じて濾過し、そして、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、生成物を固体として単離した(11.7g、0.074mol、98%)。
MS:算出値:158.11、実測値:159.2。1H NMR(300MHz、CDCl3)1.27(t、3H)、2.70(m、4H)、2.96(m、1H)、3.13(dd、1H)、3.43(dd、1H)、4.18(m、2H)。
実施例102に記載される手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される市販の塩化物および調製実施例101に由来するピペラジン−2−カルボン酸エチルエステルを用いて調製した。
3−ニトロサリチル酸(3.61g、0.0197g)、DCC(2.03g、0.0099mol)および酢酸エチル(130mL)を、丸底フラスコ中で混合し、そして15分間攪拌した。4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(4.51g、0.0197g)を添加し、そして、この反応を72時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン中に溶解した。有機相を、0.1N水酸化ナトリウムで1回洗浄した。水相を、ジクロロメタンで1回逆抽出した。この水相を酸性にし、そして酢酸エチルで3回洗浄した。この水相を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)によって精製した。
4−ジメチルカルバモイル−1−(2−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンゾイル)−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.80g、0.002mol)およびメタノール(50mL)を、丸底フラスコ中で混合した。この系を、アルゴンでパージした。炭素上の5%パラジウム(約100mg)を、この溶液に添加した。このフラスコを水素でパージし、そして、一晩攪拌した。この反応を、セライトのパッドを通して濾過し、そして、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(6%メタノール/DCM)によって精製した。単離精製物(0.74g、0.002mol、100%)。
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−4−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.74g、0.002mol)を、ジオキサン(10mL)および水(10mL)の溶液中に懸濁した。水酸化リチウム(0.26g、0.0061mol)を添加し、この混合物を2時間攪拌した。この溶液を、3N HClでpH=6まで酸性にし、次いで、ブタノールで抽出した。抽出物を、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。
実施例105に記載の手順に従って、以下の表に列挙される生成物を、示される調製実施例に由来するアミンおよび3−ニトロサリチル酸(nitorosalacylic acid)を使用して調製した。
3−ニトロサリチル酸(1.0g、5.5mmol)を、酢酸エチル(20mL)中に溶解した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.568g、2.8mmol)を添加し、そして、この混合物を、約10分間攪拌し、そして0℃まで冷却した。この時間にわたって、沈澱物が形成された。アゼチジン(0.39mL、5.8mmol)を添加し、そして、この反応を一晩攪拌し、そして室温まで加熱させた。この時間の後、この反応物を、0℃まで冷却し、そして、濾過した。収集した固体を、冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/Hex)によって精製して、生成物(476mg、39.0%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ2.40(m、2H)、4.38(m、4H)、6.97(m、1H)、7.62(d、1H)、8.12(d、1H)、12.88(m、1H)ppm。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.95(s、1H)、2.83(s、6H)、2.86(m、4H)、3.20(m、4H)。
MS:算出値:157.12、実測値:158.1。
1H NMR(CDCl3、300MHz)2.94(m、8H)、7.56(m、3H)、7.76(m、2H)。
MS:算出値:226.08、実測値:227.1。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.75(s、1H)、2.78(s、3H)、2.97(m、4H)、3.20(m、4H)。
MS:算出値:164.06、実測値:165.1。
Boc−ピペラジン(3.0g、0.0161mol)を、ジクロロメタン(100mL)中に溶解した。プロピルイソシアネート(1.51mL、0.0161mol)を、室温でこの溶液に添加した。反応を、一晩攪拌した。この時間の後、この反応を、1N水酸化カリウム(200mL)で希釈し、そして、ジクロロメタンで6回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、固体として生成物を与えた。
上記の工程Aの生成物を、30%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩撹拌した。この時間の後、1N水酸化カリウム溶液(200mL)を、この反応に添加した。水層を、ジクロロメタンで合計6回抽出した。有機性の画分を合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた(1.37g、50%)。
Boc−ピペラジン(3.01g、0.0161mol)を、ジイソプロプルエチルアミン(5.61mL、0.0322mol)とともにジクロロメタン(100mL)中に溶解した。塩化ベンゾイル(1.87mL、0.0161mol)を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反応物を濃縮し、そして、生成物を、カラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製した。Boc−保護生成物を、固体として単離した(5.21g)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.47(s、9H)、3.45(m、8H)、7.41(m、5H)。
MS:算出値:290.16、実測値:290.8。
上記の工程Aに由来する生成物を、50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を、1N水酸化カリウム(200mL)で希釈し、そして、有機層を分離した。次いで、水相を、ジクロロメタンで6回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた(2.93g)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.92(s、1H)、2.87(m、4H)、3.52(m、4H)、7.39(s、5H)。
MS:算出値:190.11、実測値:191.1。
Boc−ピペラジン(3.0g、0.0161mol)を、ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL、0.0177mol)とともにジクロロメタン(100mL)中に溶解した。N,N’−ジメチルスルファモイルクロライド(1.73mL、0.0161mol)を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を、数時間攪拌した。この時間の後、この反応を、水(100mL)で希釈した。層を分離し、そして、水層を、ジクロロメタンで6回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮は、さらなる精製なしに、固体として生成物を与えた(4.53g)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)1.47(s、9H)、2.84(s、6H)、3.21(m、4H)、3.48(m、4H)。
MS:算出値:293.14、実測値:194.1(M−Boc)+。
上記の工程Aに由来する生成物を、30%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解し、そして、一晩攪拌した。この時間の後、反応を水で希釈し、そして、1N水酸化カリウムを用いて、水層をわずかに塩基性にした。この水層を、ジクロロメタンで合計7回抽出した。有機性の画分を、合わせて、そして、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮は、生成物を与えた(2.96g)。
1H NMR(CDCl3、300MHz)2.03(s、1H)、2.83(s、6H)、2.92(m、4H)、3.23(m、4H)。
MS:算出値:193.09、実測値:194.1。
(工程A)
3−ニトロサリチル酸(500mg、2.7mmol)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(563mg)および酢酸エチル(10mL)を混合し、そして、10分間攪拌した。(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(0.27mL)を添加し、そして、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。固体を濾取し、そして、濾液を、濃縮して直接精製するか、または1N NaOHで洗浄した。水相を酸性にし、そして、EtOAcで抽出した。得られた有機相を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。分取用プレートクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOHで飽和した5%MeOH/CH2Cl2)による残渣の精製は、所望の化合物を与えた(338mg、46%、MH+=267)。
上記の工程Aに由来する生成物を、10%Pd/Cとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、NH4OHで飽和した4%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、生成物を得た(129mg、43%、MH+=237)。
調製実施例124に記載される手順に従うが、示される市販のアミンまたは調製実施例に由来するアミンおよび3−ニトロサリチル酸を使用して、以下の表における生成物を得た。
0℃のTHF(5mL)中のトシルアジリジン(J.Am.Chem.Soc.1998,120,6844〜6845)(0.5g、2.1mmol)およびCu(acac)2(55mg、0.21mmol)の溶液に、THF(8mL)で希釈したPhMgBr(3.5ml、THF中3.0M)を20分間にわたって滴下した。得られた溶液を、室温まで徐々に加熱して、そして、12時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(5mL)を添加し、そして、混合物をEt2O(3×15mL)で抽出した。有機層を、合わせて、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出させる分取用TLCによって精製して、0.57g(86%収率)の固体を得た。この精製したトシルアミンを、次の工程に直接用いた。
−78℃のNH3(20mL)中のトシルアミン(0.55g、1.75mmol)の溶液に、ナトリウム(0.40g、17.4mmol)を添加した。得られた溶液を、−78℃で2時間攪拌した直後に、この混合物を、固体NH4Clで処理し、そして、室温まで加熱した。一旦、NH3を煮沸して除き、この混合物を、水(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間に分配した。この層を分離し、そして、水相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層を、合わせ、乾燥し(NaSO4)、そして、減圧下で約20mLの体積まで濃縮した。ジオキサン(5mL)中の4N HClを添加し、そして、この混合物を5分間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた粗製残渣を、EtOH/Et2Oから再結晶させて、0.30g(87%収率)の固体を得た。
調製実施例146に記載される手順に従うが、以下の表に列挙される必須のトシルアジリジンおよびグリニャール試薬を用いて、以下のラセミアミン塩酸塩生成物を得た。
CH2Cl2(10mL)中の調製実施例148に由来するアミン(118mg)の溶液に、トリエチルアミン(120μl)、R−マンデル酸(164mg)、DCC(213mg)およびDMAP(8.8mg)を添加し、そして、40時間攪拌した。混合物を、CH2Cl2で希釈し、そして、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取用プレートクロマトグラフィー(Hex/EtOAc4:1)によって精製して、両方の異性体(A、86mg、45%)(B、90mg、48%)を得た。
ジオキサン(5ml)中の上記に由来する異性体B(90mg)に、6M H2SO4(5ml)を添加した。反応を、80℃まで週末にわたって加熱した。2M NaOHを添加して反応を塩基性にし、そして、エーテルで抽出した。エーテル層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、ジオキサン中の4N HClで30分間攪拌し、減圧下で濃縮して、そして、EtOH/エーテル中で再結晶して、55mgの生成物を得た(98%)。
異性体A(86mg)を、上記工程Bに記載される手順に従って反応させて、アミンの塩を得た。
上記からのアミド(200mg)を、調製実施例2、工程Bに示される手順に従って反応させ、170mgの油状物を得た(100%)。
EtOH/水(3:1、4ml)中のケトン(500mg)の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(214mg)、次いでNaOHを室温にて添加し、不均一な混合物を得た。この反応は完全でなかったので、別の等量のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを添加し、そして一晩還流した。この反応を0℃まで冷却し、そして3N HClで処理しそしてCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、500mgの生成物を得た(92%)。
THF(5ml)中のオキシム(300mg)の溶液に、0℃でLiAlH4(266mg)を滴下した。この不均一な溶液を、室温にて14時間撹拌し、そして8時間還流した。この溶液を、0℃まで冷却し、そして水、2M NaOH、水およびエーテルを、反応に添加した。この混合物を、セライトパッドに通して濾過した。この濾液を、3N HClで処理した。この水相を、0℃まで冷却し、NaOHのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、生成物を得た(143mg、69%)。
氷水浴中で冷却した、CH2Cl2(120mL)中のメトキシ酢酸(14mL)を、DMF(0.9mL)および塩化オキサリル(21mL)で処理した。RTにて一晩撹拌した後、この混合物を、真空中で濃縮し、そしてCH2Cl2(120mL)に再溶解した。N−メチル−N−メトキシアミン(20g)を、添加し、そしてこの混合物を、RTで一晩撹拌した。真空中で濾過および濃縮し、所望のアミドを得た(21g、89%)。
THF(5ml)中の上記のアミド(260mg)の溶液に、2−チエニルリチウム(THF中1M、2.15ml)の溶液を、−78℃にて添加した。この溶液を2時間、−78℃で撹拌し、そして−20℃までさらに2時間温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、250mgの生成物を得た(82%)。
上記からのケトン(250mg)を、調製実施例156.17、工程AおよびBに示される手順によって、反応させ、176mgのアミンを得た(79%)。
エーテル(20ml)中の3−クロロチオフェン(1.16ml)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、5ml)を−10℃にて添加した。溶液を−10℃にて20分間撹拌した後、エーテル(20ml)中のプロピオンアルデヒド(0.82ml)を、滴下し、そしてゆっくりと室温まで温めた。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、1.37gの生成物を得た(62%)。
上記の工程Aからのアルコールを、調製実施例75.75、工程BおよびCに示される手順によって反応させ、アミンを得た。
THF(15ml)中の金属マグネシウム(360mg)の溶液に、0℃でTHF(10ml)中の2−ブロモチオフェン(1.45ml)を20分間にわたって滴下様式で添加した。この溶液を、室温まで3時間温め、0℃まで再冷却し、すぐに、エーテル(30ml)中のシクロプロピルアセトニトリル(1g)の溶液を、シリンジを介して滴下し、そして室温まで温め、そして一晩撹拌した。3M HClを添加し、そしてCH2Cl2で洗浄した。この水相を、NaOHのペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、625mgの生成物を得た(68%)。
ケトンを、調製実施例156.17、工程Aに示される手順によって反応させ、オキシムを得た。
上記からのオキシムを、調製実施例156.17、工程Bに示される手順によって反応させ、アミンを得た。
CH2Cl2中のCH3ONHCH3.HCl(780mg)および酸塩化物(1g)の溶液に、0℃にて乾燥ピリジン(1.35ml)を添加し、不均一な混合物を得た。この溶液を、室温まで温め、そして一晩撹拌した。1M HClを、この反応に添加し、そして有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、1gの生成物を得た(85%)。
エーテル(5ml)中のEtl(614μl)の溶液に、−78℃にてt−BuLi(ペンタン中1.7M、9ml)を滴下した。この混合物を、室温まで1時間温め、−78℃まで冷却し、THF(4ml)中の工程Aからのアミド(1g)を添加し、そして0℃まで2時間温めた。1M HClを反応物に添加し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、500mgの生成物を得た(63%)。
THF/水(10:1、20ml)中のケトン(800mg)の溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム(363mg)を一部ずつ加えた。この溶液を、2時間、0℃にて撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、この残渣をCH2Cl2に溶解し、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、560mgの生成物を得た(69%)。
上記からのアルコールを、調製実施例75.75、工程BおよびCに示される手順によって反応させ、アミンを得た(176mg、59%)。
Et2O(50mL)中のシクロプロピルアセトニトリル(12mmol)を、0℃にてPhMgBr(14mmol)で処理し、そして混合物を、2時間0℃にて撹拌し、次いでRTで一晩撹拌した。塩酸(3M)を添加し、さらに12時間撹拌した後、この混合物を、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、所望のケトンを得た(1.34g、70%)。
調製実施例156.20、工程BおよびCに示される手順に従って、アミンを調製した。
公知のカルボン酸[J.Med.Chem.1996,39,4654−4666]を利用することによって、そして調製実施例112に説明される条件にそのカルボン酸をさらすことによって、生成物を調製し得る。
ジメチルアミンおよび上記の工程Aからの化合物を用いることを除いて、調製実施例2、工程Aに使用される同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
上記の工程Bからの化合物を用いることを除いて、調製実施例2、工程Bに使用されるのと同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
調製実施例13.3、工程Aからのニトロ−アミドを用いることによって、アミジン構造を、Tetrahedron Lett.,2000,41(11),1677−1680中の手順と同様の手順に従って調製し得る。
工程Aからの生成物および調製実施例2、工程Bに示される手順を用いることによって、所望のアミン−アミジンを得ることができる。
調製実施例13.3、工程Eに示される手順に従って、工程Aからの生成物を処理することによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Bからの生成物および調製実施例2、工程Bに示される手順を用いることによって、所望の化合物を得ることができる。
Zh.Obshch.Khim.,27,1957,754,757.に記載されるのと同様の手順に従うが、2,4−ジクロロフェノールおよび塩化ジメチルホスフィン酸塩を代わりに用いて、所望の化合物を得る。
J.Organomet.Chem.;317,1986,11−22に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
J.Amer.Chem.Soc.,77,1955,6221に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
J.Med.Chem.,27,1984,654−659に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61,12,1991,119−129に記載されるのと同様の手順に従うが、4−クロロフェノールを代わりに用いることによって、所望の化合物を得る。
Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.;EN;61,12,1991,119−129に記載されるのと同様の手順を使用するが、MeMgBrを代わりに用いることによって、所望の化合物を調製することができる。
J.Amer.Chem.Soc.,77,1955,6221に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
J.Med.Chem.,27,1984,654−659に記載されるのと同様の手順に従うことによって、所望の化合物を得る。
工程Aからの生成物を用い、そして調製実施例13.19、工程Eに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Bからの生成物を用い、そして調製実施例13.20、工程Aに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Cからの生成物を用い、そして調製実施例13.3、工程Bに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
標準的な文献の手順に従って、−78℃にて、THF中n−BuLiで工程Dからの生成物を処理し、そして得られたアニオンをCO2でクエンチすることによって、水性の酸が作用した後で、所望の化合物が得られる。
工程Eからの生成物および調製実施例13.19、工程Cに示される手順を用いることによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Fからの生成物を用い、そして調製実施例13.19、工程Eに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Gからの生成物を用い、そして調製実施例2、工程Bに示される手順に従うことによって、所望の化合物を得ることができる。
工程Hからの生成物を用い、そして調製実施例19に示される手順に従うことによって、所望の化合物を調製することができる。
同定されるような調製実施例25〜33からの適当なアミン塩酸塩および調製実施例19からのシクロブテンジオン中間体を使用した以外は、調製実施例200に示される手順に従って、以下の表に示されるシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表に示される調製実施例から調製されるアミンを使用した以外は、調製実施例209.2に示される手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は、実施例210に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表に示される市販のアミンまたは調製実施例からの調製アミンを使用した以外は、実施例261に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例210に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
示される調製実施例からのシクロブテンジオン中間体および以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例210に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例87からのエトキシスクアレート中間体を使用した以外は、実施例210に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表に示される調製実施例からのアミンおよび調製実施例19からのシクロブテンジオン誘導体を使用した以外は、実施例261に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物をラセミ混合物として得た。
示される調製実施例からのエトキシスクアレートおよび以下の表に示される調製実施例からのアミンを使用した以外は、実施例210に示す手順に従った場合、以下のシクロブテンジオン生成物が得られ得る。
示される調製実施例からのアミンおよび示される調製実施例からのエトキシスクアレート中間体を使用した以外は、実施例210に示す手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9),1996,1043からのヒドロキシ酸を使用した以外は、調製実施例13.3工程Bで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望のメトキシ化合物を得る。
上記工程Aからの生成物を使用した以外は、調製実施例13.19工程Bで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程Bからの生成物およびt−ブタノールを使用した以外は、Synth.Commun.1980,10,p.107で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程Cからの生成物を使用した以外は、Synthesis,1986,1031で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
上記工程Dからの生成物を使用した以外は、調製実施例13.19工程Eで使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程Eからの生成物を使用し、そして塩基として炭酸カリウムを添加した以外は、調製実施例19で使用した手順と類似する手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
上記工程Fからの生成物および調製実施例75.9からのアミンを使用した以外は、実施例210で示す手順に従った場合、表題の化合物を得る。
調製実施例75.49の工程Gからのアミンを使用した以外は、上記工程Aの生成物を使用し、実施例1125の工程E、FおよびGに従った場合、表題の化合物を得る。
−78℃のジクロロメタン(175mL)中の3−メトキシチオフェン(3g)の溶液に、クロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。混合物を、−78℃で15分間、室温で1.5時間攪拌した。その後、混合物を、破砕した氷に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、1インチ(in)のシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た(4.2g)。
上記工程Aからの生成物(4.5g)を、ジクロロメタン(140mL)中に溶解し、トリエチルアミン(8.8mL)、その後THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を、ブライン、飽和重炭酸塩(水性)および再度ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た(4.4g)。
上記工程Bからの生成物(4.3g)を、ジクロロメタン(125mL)中に溶解し、−78℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中の1.0M、24.3mL)を添加した。混合物を4時間攪拌し、一方で温度を−78℃〜10℃までゆっくりと上昇させた。H2Oを添加し、2つの層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、3.96gの所望のヒドロキシ化合物を得た。
上記工程Cからの生成物(3.96g)を、125mLのジクロロメタン中に溶解し、炭酸カリウム(6.6g)続いて臭素(2mL)を添加した。混合物を、室温で5時間攪拌し、100mLのH2Oでクエンチした。この水性混合物を、0.5N塩化水素水溶液を使用して、pHを約5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、4.2gの所望の臭化化合物を得た。
工程Dからの生成物(4.2g)を、アセトン(100mL)中に溶解し、炭酸カリウム(10g)続いてヨードメタン(9mL)を添加した。混合物を加熱還流し、3.5時間続けた。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、濃い茶色の残渣を得、それを、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.7gの所望の生成物を得た。
工程Eからの生成物(2.7g)を、調製実施例13.19の工程Dの手順に類似した手順に従って、所望のイミン化合物(3g)に転化した。
工程Fからのイミン生成物(3g)を、80mLのジクロロメタン中に溶解し、−78℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中の1.0M、9.2mL)を滴下した。混合物を、−78℃〜5℃まで4.25時間攪拌した。H2O(50mL)を添加し、2つの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、油状残渣にまで濃縮した。残渣を、80mLのメタノール中に溶解し、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に、室温で2時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合液に注いだ。2層を分離した。水層をエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液を、H2Oで1回再抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで1度洗浄し、3.0Mの塩化水素水溶液および5.0Mの塩化水素水溶液を使用してpHを約6に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、1.2gの所望のアミン化合物を得た。
工程Fからの生成物(122mg)を、エタノール(5mL)中のジエトキシスクアレート(0.25mL)および炭酸カリウム(75mg)と共に、室温で5時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、そして油状残渣にまで濃縮し、それを分取TLC(CH2Cl2−MeOH=15:1、v/v)で分離し、91mgの所望の生成物を得た。
実施例210に示す手順に従って、調製実施例75.9からのアミンを使用して、工程Hからの生成物(43mg)を、所望の化合物(20mg)に転化した。
R7およびR8は、同じであるかまたは異なっており、そしてH、必要に応じて置換されるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、CO2R13、CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、
ここで、前記の置換された基上の置換基は、
a)シアノ;
b)CO2R7 ;
c)CONR7R8 ;
d)SO2NR7R8;
e)SO2R7;
f)NO2;
g)CF3;
h)−OR7 ;
i)−NR7R8;
j)−O(C=O)R7;
k)−O(C=O)NR7R8、および
l)ハロゲン
からなる群より選択され;
R9は
a)R7;
b)R8;
c)ハロゲン;
d)−CF3;
e)−COR7;
f)−OR7;
g)−NR7R8;
h)−NO2;
i)−CN;
j)−SO2R7;
k)−SO2NR7R8;
l)−NR7COR8;
m)−CONR7R8;
n)−NR7CO2R8;
o)CO2R7、および
R2は、水素、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13 C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13であるか、または必要に応じて置換された、環式または複素環式の酸性官能基であって、但し、R2がSO2NR13R14である場合に、少なくともR13およびR14のうちの1つは水素でなければならなく;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、
ここで、必要に応じて置換された基の上の置換基は、1つ以上のR9基から選択され得、
R5およびR6は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、シアノ、または必要に応じて置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基を示し、
ここで、必要に応じて置換された基における置換基は、1つ以上のR9基から選択され得、
R10およびR11は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、NR13R14、NR13C(O)NR13R14、OH、C(O)OR13、SH、SO(t)NR13R14、SO2R13、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、C(O)NR13R14、C(O)NR13OR14、OC(O)R、またはシアノを示し、
R12は、水素、OC(O)R13、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの基であり;
R13およびR14は、同じであるかまたは異なっており、そしてH、必要に応じて置換されるかまたは非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフルオロアルキルからなる群より選択されるか、または、
R13およびR14は、一緒になる場合、O、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換されるかまたは非置換の3員〜7員の複素環を形成し、そして
ここで、必要に応じて置換される基の置換基は、1つ以上のR9基から選択され得、そして
tは1または2である。
ここで、
R7およびR8は、同じであるかまたは異なっており、そして例えば、メチル、エチル、t−ブチル、イソプロピル、およびシクロヘキシルのようなアルキルおよびシクロアルキルから独立して選択され、メチル、エチル、t−ブチル、およびイソプロピルが最も好ましく、そして
R9は、基ハロゲン(例えば、臭素、フッ素または塩素)、CH3、CF3、シアノ、−OCH3、およびNO2からなる群より選択される、1つ以上の部分から選択され、そして
n=0〜6である。
好ましくは、Bは、
R2は、OH、NHC(O)R13およびNHSO2R13からなる群より選択され;
R3は、SO2NR13R14、NO2、シアノ、C(O)NR13R14、SO2R13;およびC(O)OR13からなる群より選択され;
R4は、H、NO2、シアノおよびCF3からなる群より選択され、
R5は、H、CF3、NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され、そして
R6は、H、アルキル、およびCF3からなる群より選択される。
R2は、−OHであり;
R3は、CONR13R14であり;
R4は、Hであり;
R5は、Hまたはシアノであり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7およびR8は、H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチルから独立して選択され;
R13およびR14は、メチルおよびエチルから独立して選択される。
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