PT1381590E - Ciclobuteno-1, 2-dionas 3, 4-dissubstituídas copmo ligandos de receptores de quimioquinas cxc - Google Patents

Ciclobuteno-1, 2-dionas 3, 4-dissubstituídas copmo ligandos de receptores de quimioquinas cxc Download PDF

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John J Baldwin
Arthur G Taveras
Cynthia J Aki
Richard W Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A Ferreira
Jianhua Chao
Younong Yu
Bernd Kaiser
Ge Li
J Robert Merritt
Kingsley H Nelson
Laura L Rokosz
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Description

ΡΕ1381590 ι DESCRIÇÃO "CICLOBUTENO-l,2-DIONAS 3,4-DISSUBSTITUÍDAS como ligandos DE RECEPTORES DE QUIMIOQUINAS CXC"
REFERÊNCIA CRUZADA A UM PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório dos EUA 60/284.026, entrado a 16 de Abril de 2001.
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a novos compostos substituídos de ciclobutenodiona, a composições farmacêuticas que contenham os compostos, e à utilização dos compostos e das formulações no tratamento de doenças mediadas por quimioquinas CXC.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As quimioquinas são citoquinas quimiotáticas que são libertadas por uma grande diversidade de células para atraírem macrófagos, células T, eosinófilos, basófilo, neutrófilos e células endoteliais para os locais de inflamação e de crescimento de tumores. Existem dois tipos principais de quimioquinas, as quimioquinas CXC e as quimioquinas CC. A classe depende de as duas primeiras 2 ΡΕ1381590 cisteínas serem separadas por um único aminoácido (quimioquinas CXC) ou serem adjacentes (quimioquinas CC) . Incluem-se nas quimioquinas CXC a interleucina 8 (IL-8), a proteína activadora de neutrófilos 1 (NAP-1), a proteína activadora de neutrófilos 2 (NAP-2), a GROa, a GROP, a GROy, a ENA-78, a GCP-2, a IP-10, a mig e a PF4. Incluem-se nas quimioquinas CC a RANTES, a MlP-la, a ΜΙΡ-2β, a proteína 1 quimiotática de monócitos (MCP-1), a MCP-2, a MCP-3 e a eotaxina. Sabe-se que os membros individuais das famílias de quimioquinas se ligam a pelo menos um receptor de quimioquina, ligando-se em geral as quimioquinas CXC a membros da classe de receptores CXCR, e as quimioquinas CCa membros da classe de receptores CCR. Por exemplo, a IL-8 liga-se aos receptores CXCR-1 e CXCR-2.
Uma vez que as quimioquinas CXC promovem a acumulação e a activação de neutrófilos, estas quimioquinas têm sido implicadas numa larga gama de patologias inflamatórias agudas e crónicas incluindo a psoríase e a artrite reumatóide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
As quimioquinas ELRCXC incluindo a IL-8, a GROa, a GROp, a GROy, a NAP-2, e a ENA.78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 págs. 27348-57) também têm sido implicadas na indução de angiogénese tumoral (crescimento de novos vasos 3 ΡΕ1381590 sanguíneos). Crê-se que todas estas quimioquinas exercem as suas acções ligando-se ao 7 receptor CXR2 acoplado proteína G transmembranar (também conhecido como IL-8RB), enquanto a IL-8 também se liga a CXCRl (também conhecido como IL-8RA). Desta forma, a sua actividade angiogénica é devida à sua ligação a, e á activação de, CXCR2, e possivelmente de CXCRl para a IL-8, expressa sobre a superfície das células endoteliais vasculares (as EC) nos vasos circundantes.
Demonstrou-se a produção de quimioquinas ELRCXC por parte de muitos tipos diferentes de tumores, e a sua produção tem sido correlacionada com um fenótipo mais agressivo (Inoue et ai. 2000 Clin. Câncer Res. 6 págs. 2104-2119) e com prognósticos reservados (Yoneda et ai. 1998 J. Nat. Câncer Inst. 90 págs. 447-454). As quimioquinas são factores quimiotáticos potentes e demonstrou-se que as quimioquinas ELRCXC induzem a quimiotaxia nas EC. Assim, estas quimioquinas induzem provavelmente a quimiotaxia das células endoteliais em direcção ao seu local de produção do tumor. Este pode ser um Passo Crítico na indução da angiogénese por parte do tumor. Os inibidores de CXCR2 ou os inibidores duais de CXCR2 e de CXCRl inibirão a actividade angiogénica das quimioquinas ELRCXC e portanto bloquearão o crescimento do tumor. Esta actividade contra tumores tem sido demonstrada para anticorpos contra a IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 págs. 2792-2802), pela ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72), e pela GROa (Haghnegahdar et al. J. Leukoc. Biology 2000 67 págs. 53-62). 4 ΡΕ1381590
Muitas células tumorais também demonstraram expressar a CXCR2 e portanto as células tumorais também podem promover o seu próprio crescimento quando elas segregam quimioquinas ELRCXC. Assim, em conjunto com o sue efeito de diminuir a angiogénese, os inibidores de CXCR2 podem também inibir directamente o crescimento das células tumorais.
Os receptores de quimioquinas CXC representam portanto alvos promissores para o desenvolvimento de novos agentes anti-inflamatórios e anti-tumorais.
Continua a haver uma necessidade de compostos que sejam capazes de modular a actividade dos receptores de quimioquinas CXC. Por exemplo, as condições associadas a um aumento de produção de IL-8 (que é responsável pela quimiotaxia dos subconjuntos de neutrófilos e de células T em direcção ao local de inflamação e pelo crescimento de tumores) beneficiariam da utilização de compostos que fossem inibidores de ligação a receptores de IL-8.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona compostos com a Fórmula (I) :
(I) 5 ΡΕ1381590 ou um seu sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por
ΡΕ1381590 6
x-o, mt s
B seja seleccionado de entre o conjunto
ΡΕ1381590 8
R2 seja OH; R3 seja seleccionado de entre o conjunto -C (O) NHR17, -C(0)NR13R14 e -C (0)NR130R14 ; R4 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C (0) NHR17, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0) NR13OR14,
-NHC(0)R13, arilo não substituído ou substituído, e heteroarilo não substituído ou substituído 9 ΡΕ1381590 em que os substituintes dos grupos R3 e R4 substituídos sejam iguais ou diferentes e sejam seleccio-nados independentemente de entre 1-6 grupos R9; R5 e R6 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -C (0) R13, -C (0) OR13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0)NR13OR14, ciano, um grupo arilo substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarilo não substituído ou substituído, em que os substituintes nos grupos R5 e R6 substituídos sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por: 1-6 grupos R9; R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilaquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloal-quilo substituído ou não substituído, alquilalquilo substituído ou não substituído, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alcinilo, alcinilalquilo, alcenilo, alcenilalquilo e ciclo-alcenilo, em que os substituintes dos grupos R7 e R3 substituídos sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por ΡΕ1381590 10 a) H, b) halogéneo, c) -cf3, d) -COR13, e) -0R13 f) -nr13r14, g) -no2, h) -CN, i) -so2or13, j) -Si(alquilo)3, k) -Si(arilo)3, 1) - (R13) 2R14Si, m) -co2r13, n) -C (0) NR13R14; o) -S02NR13R14; P) -S02R13; q) -0C (=0)R13; r) -0(C=0)NR13R14; s) -NR13C (0) R14; t) -NR13C02R14; R8a seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cilcoalquil-alquilo; R9 seja seleccionado independentemente de entre 1-6 do conjunto constituído por: a) -R13, ΡΕ1381590 11 b) halogéneo, c) -cf3, d) -COR13, e) 0 1 f) -nr13r14, g) -no2, h) -CN, i) -so2r13, j) -S02NR13R14; k) -NR13COR14; 1) -CONR13R14; m) -NR13C02R14í n) -C02R13; e o) R10 e R11 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, -cf3, -ocf3, -nr13r14, -NR13C (0)NR13R14, -OH, -C (0) OR13, -SH, -SO (t)NR13R14, -S02R13,NHC (0)R13, -nhso2nr13r14, -nhso2r13, -C (0)NR13R14, -C (0)NR130R14, -0C(0)R13 e ciano; R12 seja hidrogénio, -0C(0)R13, ou um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído, um arilalquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilo não substituído ou substituído, um
12 ΡΕ1381590 alquilo não substituído ou substituído, um cicloalquil-alquilo não substituído ou substituído ou um hetero-arilalquilo não substituído ou substituído, em que os substituintes dos qrupos R12 substituídos sejam iguais ou diferentes e seja seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; R e R sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, ciclo-alquialquilo substituído ou não substituído, e fluoroal-quilo substituído ou não substituído, ou R13 e R14 possam ser tomados em conjunto quando ambos se ligam a um átomo de azoto, para formar um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo um ou dois hetero-átomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, em que os substituintes nos grupos R13 e R14 substituídos sejam iguais ou diferentes e seleccionados independentemente de entre 1-6 de entre H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0(0)R15, 13 ΡΕ1381590 -C (0)NR1SR16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R15R16 e halogéneo; R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; R17 seja -S02alquilo, -S02arilo, -S02cicloalquilo ou -S02heteroarilo; Ο Λ , , , , R seja alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, ou -S02R15; R31 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, e cicloalquilo substituído ou não substituído; em que os substituintes dos grupos R31 substituídos sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; e t seja 0, 1, ou 2.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona compostos com a fórmula (I) : (I)ΡΕ1381590 14 v/ |_j 'ν'7...... Η Η ou os seus sais ou solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que os substituintes foram definidos na Descrição Resumida da Invenção
Outro aspecto da invenção presente é uma composição farmacêutica incluindo o composto com a fórmula (I) em combinação ou em associação com um veículo ou um diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Outro aspecto da invenção presente é um método de se tratar uma doença mediada por uma a.quimioquina num mamífero, que inclua administrar-se a um paciente que dela necessite, uma quantidade eficaz do ponto d vista terapêutico do composto com a fórmula (I), ou de um seu sal ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Incluem-se nos exemplos de doenças mediadas por quimioquinas a psoríase, a dermatite atópica, a asma, a doença crónica obstrutiva dos pulmões, o síndrome de insuficiência respiratória dos adultos, a artrite, a doença inflamatória dos intestinos, a doença de Crohn, a colite ulcerosa, o choque séptico, o choque endotóxico, a sepsia Gram negativa, o síndrome de choque tóxico, a apoplexia, os danos de reperfusão cardíaca e renal, a glomerulonefrite ou a trombose, a reacção do transplante contra o hospedeiro, as rejeições de alo-transplantes e a malária. 15 ΡΕ1381590
Outro aspecto da invenção presente é um método de se tratar o cancro, que inclua administrar-se a um paciente que dela necessite, em simultâneo ou sequencialmente, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de (a) um composto com a fórmula (I), e (b) um aqente que afecte os microtúbulos ou um aqente antineoplásico ou um aqente anti-angiogénese ou um inibidor de quinase de receptor VEGF ou anticorpos contra o receptor VEGF ou interferão, e/ou (c) radiação.
Em concretizações adicionais, combina-se um composto com a fórmula (I) com um ou mais dos seguintes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®, 5-Fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temo-zolamida, taxotere ou Vincristina.
Noutra concretização, a invenção presente proporciona um método de se tratar o cancro, que inclui admi-nistrar-se em simultâneo ou sequencialmente, uma quantidade eficaz de (a) um composto com a fórmula (I), e (b) um agente que afecte os microtúbulos (por exemplo o paclitaxel). A não ser quando se indique algo em contrário, as definições que se seguem aplicam-se todo ao longo da especificação presente e das reivindicações. Estas definições aplicam-se quer o termo ou expressão sejam utilizados por si próprios, quer o termo ou expressão sejam utilizados em combinação com outros termos ou expressões. Desta forma, ΡΕ1381590 o termo "alquil(o)" aplica-se quer a "alquilo", quer às porções alquilicas de "alcoxilo", etc.
Quando uma qualquer variável (por exemplo R2) ocorre mais do que uma vez num substituinte qualquer, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Para ale+m disto, as combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas quando dessas combinações resultarem compostos estáveis. "Paciente" inclui tanto seres humanos como outros mamíferos. "Mamífero" significa seres humanos e outros animais. De preferência, mamífero refere seres humanos. "Alquilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo o número de átomos de carbono designado. Quando o número de átomos de carbono não for designado, pretende significar-se 1 a 20 átomos de carbono. Os grupos alquilo preferidos contêm 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-0 no qual o alquilo seja tal como se definiu acima, incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos alcoxilo, ou grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, e n- 17 ΡΕ1381590 butoxilo. A ligação à parte restante da espécie é feita por intermédio do oxigénio etéreo. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificado. Quando não for especificado o número de átomos de carbono, pretende-se que isso signifique entre 2 e 20 átomos de carbono. Os grupos alcenilo preferidos possuem entre 2 e 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente entre 2 e 6 átomos de carbono na cadeia. Incluem-se nos exemplos, não limitativos, de grupos alcenilo adequados, os grupos etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo e decenilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificado. Quando não for especificado o número de átomos de carbono, pretende-se que isso signifique entre 2 e 15 átomos de carbono. Os grupos alcenilo preferidos possuem entre 2 e 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente entre 2 e 4 átomos de carbono na cadeia. Incluem-se nos exemplos, não limitativos, de grupos alcenilo adequados, os grupos etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, e decinilo. "Arilo" significa um sistema anelar aromático monociclico ou multiciclico contendo entre cerca de 6 e 18 ΡΕ1381590 cerca de 14 átomos de carbono, de preferência entre cerca de 6 e cerca de 10 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos arilo adequados, os grupos fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo, e outros semelhantes. "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquilo em que os grupos arilo e alquilo sejam tal como foram definidos. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos arilalquilo adequados os grupos benzilo, fenetilo e naftilenilmetilo. A ligação à parte restante da espécie é feita pelo grupo alquilo. "Cicloalquilo" significa um sistema anelar não aromático contendo entre 3 e 10 átomos de carbono e entre um e três anéis, de preferência 5 a 10 átomos de carbono, os grupos cicloalquilo preferidos contêm 5 a 7 átomos anelares. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo adequados os grupos ciclopropilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo, adaman-tilo, e outros semelhantes. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquilo ligado à espécie química por intermédio de um grupo alquilo. Incluem-se nos exemplos não limitativos ciclo-propilmetilo, ciclo-hexilmetilo e outros semelhantes. "Cicloalcenilo" significa um sistema anelar monocíclico ou multicíclico não aromático constituído por 3 19 ΡΕ1381590 a 10 átomos de carbono, de preferência por 5 a 10 átomos de carbono, que contenha pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Incluem-se nos anéis cicloalcenilo preferidos aqueles que contêm 5 a 7 átomos anelares. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo, ciclo-pentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, norbornenilo e outros semelhantes. "Cicloalcenilo" significa um sistema anelar monociclico ou multiciclico não aromático constituído por 3 a 10 átomos de carbono, de preferência por 5 a 10 átomos de carbono, que contenha pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Incluem-se nos anéis cicloalcenilo preferidos aqueles que contêm 5 a 7 átomos anelares. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, norbornenilo e outros semelhantes. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluoro, cloro e bromo e são mais preferidos fluoro e cloro. "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos flúor, cloro e bromo e são mais preferidos flúor e cloro. "Haloalquilo" significa um grupo alquilo tal como se definiu acima, em que um ou mais dos seus átomos de hidrogénio esteja substituído por um grupo halo tal como se definiu acima. 20 ΡΕ1381590 "Heterociclilo" ou "heterocíclico" significa um sistema anelar não aromático saturado, monociclico ou multiciclico, constituído por 3 a 10 átomos anelares, de preferência por 5 a 10 átomos anelares, no qual um ou mais dos átomos do sistema anelar seja um elemento diferente de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação. Não existem átomos de oxigénio e/ou de enxofre adjacentes no sistema anelar. Os heterociclilos preferidos contêm 5 ou 6 átomos anelares. Os prefixos aza, oxa ou tia, antes do nome de base do heterociclilo, significam que está presente pelo menos um átomo, respectiva-mente de azoto, de oxigénio ou de enxofre, como átomo anelar. O átomo de azoto ou de enxofre do heterociclilo pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido, S-óxido, ou S,S-dióxido. Incluem-se como exemplos não limitativos de anéis heterociclilo monocíclicos, piperi-dilo, pirolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfoli-nilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2,4-dioxolanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropi-ranilo, e outros semelhantes.
Pretende-se que a expressão grupo funcional ácido heterocíclico inclua grupos tais como pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, e outros semelhantes. "Heteroarilo" significa um sistema anelar 21 ΡΕ1381590 monocíclico ou multicíclico constituído por 5 a 14 átomos anelares, de preferência por 5 a 10 átomos anelares, em que um ou mais dos átomos do anel seja um elemento diferente de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, por si só ou em combinação. Os heteroarilos preferidos contêm 5 ou 6 átomos anelares. Os prefixos aza, oxa ou tia, antes do nome de base do heterociclilo, significam que está presente pelo menos um átomo, respectivamente de azoto, de oxigénio ou de enxofre, como átomo anelar. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode ser opcionalmente oxidado ao correspondente N-óxido. Incluem-se nos exemplos não limitativos de heteroarilos adequados, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazo-lilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazo-lilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazi-nilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azain-dolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolilo, imidazo-lilo, tienopiridilo, quinazolilo, tienopirimidilo, pirrolo-piridilo, imidazopiridilo, isoquinolilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, e outros semelhantes. "Heteroarilalquilo" significa um grupo hetero-aril-alquilo, em que a ligação à parte restante da espécie química seja feita através do grupo alquilo.
Podem formar-se N-óxidos num azoto terciário presente num substituinte R, ou em =N- num substituinte anelar heteroarilo, e eles estão incluídos na fórmula I. 22 ΡΕ1381590 0 termo "precursor", tal como se utiliza no documento presente, representa compostos que são rapidamente transformados in vivo no composto de que derivam com a fórmula acima, por exemplo por hidrólise no sangue. Encontra-se uma descrição pormenorizada em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S: Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharma-ceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais se incorporam neste documento, por citação.
Tal como se utiliza neste documento, pretende-se que o termo "composição" inclua um produto que contenha os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Para além disto, "Bn" representa benzilo. R13 e R14 quando tomados em conjunto com o azoto a que se ligam nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C (0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSC>2NR13R14 formam de preferência um anel heterociclico saturado com 3 a 7 elementos, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente mais um ou dois heteroátomos cada um dos quais seleccionado independentemente de entre 0, S ou NR18, em que R18 seja seleccionado de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0)NR19R2°, ΡΕ1381590 em que R19 e R20 sejam iguais ou diferentes e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre alquilo, arilo e heteroarilo, em que os substituintes dos substituintes ciclizados R13 e R14 sejam iguais ou diferentes, e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alco-xialcoxilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0 (0) R15, -C (0)NR1SR16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R1SR16 e halogéneo, e em que R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo.
Num conjunto preferido de compostos com a fórmula (I), A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
24 ΡΕ1381590
em que, R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, -C02R13, -CONR13R14, f luoroalquilo, alcinilo, alcenilo e ciclo-alcenilo, ΡΕ1381590 25 em que os referidos substituintes R7 e seleccionados de entre o conjunto constituído por: R8 sejam a) ciano; b) -co2r13, c) -C (0)NR13R14, d) -so2nr13r14, e) CN 0 1 f) -CF3/ g) -0R13, h) -nr13r14, i) -0 (C=0) R13; j) -0 (C=0)NR13R4 k) halogéneo, e B seja seleccionado de entre o constituído por: conjunto
ΡΕ1381590 26
e
R em que R2 a R6 e R10 a R14 sejam tal como se definiram acima.
Mais preferivelmente, R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre H, alquilo, f luoroalquilo tal como -CF3 e CF2CH3; cicloalquilo, e cicloalquilalquilo, tais como, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilo, e
Os R9 sejam iguais ou diferentes e sejam 1 a 3 grupos seleccionados de entre o conjunto constituído por H, 27 ΡΕ1381590 halogéneo, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, e -N02; B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que:
R2 é OH; R3 é -C (0)NR13R14; N02, halogéneo ou ciano; R4 é H, —N02, ciano, -CH3, halogéneo, ou -CF3; R5 é H, -CF3, - 28 ΡΕ1381590 R6 é H, alquilo ou -CF3; R10 e R11 são iguais ou diferentes e são selec-cionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -NR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (0)NR13R14, -C (0)NR130R14, -0C(0)R13, -cor13, e ciano; R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre metilo, etilo e isopropilo; ou R13 e R14 sejam tomados em conjunto com o átomo de
1 o 14 iqiZL azoto a que se ligam nos grupos -NR R , -C(0)NR R , -S02NR13R14, -0C(0)NR13R14, -conr13r14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formem de preferência um anel heterocíclico saturado com 3 a 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0, S ou NR , em que R seja seleccionado de entre H, arilo, heteroarilo, -C0(0)R19, -S02R19, e -C (0)NR19R2°, em que R19 e R sejam iguais ou diferentes e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre alquilo, arilo e heteroarilo, em que os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados sejam iguais ou diferentes, e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilal- 29 ΡΕ1381590 quilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0(0)R15, -C(0)NR15R16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R15R16 e halogéneo, e em que R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloal-quilo e heteroarilo.
Ainda mais preferivelmente, A seja seleccionado conjunto constituído por: íf # ## , ' w , # φ vVi V νγν .'ν'ν ‘Λ /> X, 0 ' *ϊ % Fr .· Vf ,.Av. .V-W''. V ht > Jp 1 vV ff,# jf? h .« R' # \Xt'0 Xi ... e f x k í XX \ χ%<;· p X Rs 0"p,_S A « em que 30 ΡΕ1381590 R7 seja H, fluoroalquilo, alquilo ou ciclo- alquilo; R8 seja H, alquilo, -CF2CH3 ou -CF3; R9 seja H, F, Cl, Br, alquilo ou -CF3.
Ainda mais preferivelmente A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
ff# XC Λ-w*· v* x & \ ^ ·χ IA >A i X λ- λ Χγχ v X / .. ^ v κ R* X Γ *N χΗ# ' :e \X ν' V em que: R7 seja H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo ou t-butilo; R seja H; R seja H, F, Cl, Br, ou -CF3. B seja: Ψ Xr Λν XrY' sX ,-· ^ X ..s X ir" ,, W <v XV, \ ·\ / Rs s ou jí. 31 ΡΕ1381590 em que: R2 seja OH, ; R3 seja-C (0)NR13R14, ; R4 seja Η, -NO2, ciano, -CH3 ou -CF3; R5 seja H, -CF3, -N02, halogéneo ou ciano; e R6 seja H, alquilo ou -CF3; e R11 seja H, halogéneo ou alquilo; R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre metilo, etilo e isopropilo; ou R13 e R14 sejam tomados em conjunto com o átomo de azoto a que se ligam nos grupos -NR13R14, -C (0)NR13R14, -S02NR13R14, -0C (0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formem de preferência um anel hete-rociclico saturado com 3 a 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de entre 0, S ou NR18, em que R18 seja seleccionado de entre H, arilo, heteroarilo, -C0(0)R19, -S02R19, e -C (0)NR19R20, em que R19 e R20 sejam iguais ou diferentes e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre alquilo, arilo e 32 ΡΕ1381590 heteroarilo, em que os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados sejam iguais ou diferentes, e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, arilalquilo fluoroalquilo cicloalquilo cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0 (0) R15, -C (0)NR15R16, -S0(t)NRlsR16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R15R16 e halogéneo, e em que R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo.
Ainda mais preferido A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por
e B seja
33 ΡΕ1381590 em que: R2 seja OH; R3 se ja-C (O) NR13R14; R4 seja H, -N02, ciano, -CH3 ou -CF3; R5 seja H, -CF3, -N02, halogéneo ou ciano; e R6 seja H, -CF3 ou alquilo; e R7 seja H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclobutilo ou t-butilo; R8 seja H; R9 seja H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo ou -CF3. R11 seja H, halogéneo ou alquilo; e R13 e R14 sejam independentemente metilo ou etilo.
De preferência, A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: ΡΕ1381590 - 34 -
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e e B seja f rvv ^x> 1 & r, .Αχ .%·;> ou —\ r τ ·.?··" £& > 1.. / R;' ' em que: R2 seja OH; R3 seja -C (0)NR13R14; seja H, ou ciano R4 seja H, -CH3 ou -CF3; R5 ΡΕ1381590 36 R6 seja H, -CF3 ou -CH3; R11 seja H; e R13 e R14 sejam metilo. A concretização N°. 1 diz respeito a métodos de tratamento descritos acima, utilizando a fórmula I, excepto que os compostos utilizados têm a fórmula IA:
CL ,0
N HΗ H
--A (IA) bem como aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico (por exemplo o sal de sódio ou o de cálcio), e a solvatos destes, em que: A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
(D
ΡΕ1381590 37
ΡΕ1381590 38
39 ΡΕ1381590
em que os anéis acima, dos grupos A referidos, sejam substituídos com 1 a 6 substituintes cada um dos quais seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; (3)ΡΕ1381590 40 tvv? E .p. „ y „.„0 ™ <5 Λ 'Ia A A* *\ 1 x) % ^ \ >
grupos em que um ou ambos os anéis acima, dos referidos, seja(m) substituído(s) com 1 a 6 substituinte cada um dos quais seleccionado independentemente de entre conjunto constituído pelos grupos R9; 41 ΡΕ1381590
em que os anéis fenilo acima dos grupos A referidos sejam substituídos com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; e
constituído por:
ΡΕ1381590 43 em que n seja 0 a 6; X seja 0, NH, ou S; Z seja 1 a 3; R2 seja OH; R3 seja -C (0) NR13R14; R4 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NHR17, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0)NR130R14, arilo não substituído ou substituído, e heteroarilo não substituído ou substituído
em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo arilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; e em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; os R5 e R6 sejam iguais ou diferentes e sejam 44 ΡΕ1381590 seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -C (0) R13, -C (0) OR13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0)NR13OR14, ciano, um grupo arilo substituído ou não substituído e ou um grupo heteroarilo não substituído ou substituído; em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo arilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; e em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; os substituintes R7 e R8 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilaquilo substituído ou não substituído,, hetero-arilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, -C02R13, -CONR13R14, alcinilo, alcenilo, alcenilalquilo e cicloalcenilo; em que existam um ou mais (por exemplo 1 a 6) substituintes nos grupos R7 e R3 substituídos, em que cada substituinte seja seleccionado de entre o conjunto constituído por a) halogéneo, b) -cf3, C) -COR13, d) -OR13 ΡΕ1381590 45 e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, em que cada alquilo seja selec-cionado independentemente, j) -Si(arilo)3, em que cada alquilo seja selec-cionado independentemente, k) - (R13) 2R14Si, em que cada R13 seja seleccionado independentemente, 1) -co2r13, m) -C (0)NR13R14, n) -so2nr13r14, 0) -so2r13, P) -0C (=0)R13, q) -0 (C=0)NR13R r) -NR13C (0)R14, s) -nr13co2R14; (sendo fluoroalquilo um exemplo não limitativo de um grupo alquilo que seja substituído com halogéneo); R8a seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cilcoalquil-alquilo; cada R9 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por: ΡΕ1381590 4 6 b) halogéneo c) -cf3 d) -COR13 f) -nr13r14 g) -no2, h) -CN, i) -S02R13, j) -S02NR13R14; k) -NR13COR14; l) -CONR13R14; m) -NR13C02R14; n) -C02R13; o)
p) alquilo substituído com um ou mais (por exemplo com um) grupos -OH (por exemplo -(CH2)qOH, em que q seja 1-6, normalmente 1 a 2, de preferência 1), q) alquilo substituído com um ou mais (por exemplo um) grupos -NR13R14 (por exemplo - (CH2) qNR13R14, em que seja 1-6, normalmente 1 a 2, de preferência 1) 47 ΡΕ1381590 r) - N(R13)S02R14 (por exemplo, R13 seja H e R14 seja alquilo, tal como metilo); os R10 e R11 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -OH, -C(0)0R13, -sh, -SO (t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (0)NR130R14, -C (0)nr13R14, -0C(0)R13, e ciano; R12 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, -0C(0)R13, um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído, um arilalquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilo não substituído ou substituído, um alquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilalquilo não substituído ou substituído ou um heteroarilalquilo não substituído ou substituído; em que existam 1 a 6 substi-tuintes nos grupos R12 substituídos, e cada substituinte seja seleccionado independentemente de entre 1-6 grupos R9; os R13 e R14 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, fluo-roalquilo substituído ou não substituído, e heteroci- 48 ΡΕ1381590 cloalquilo substituído ou não substituído; em que existam 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R13 e R14 substituídos, e cada substituinte seja seleccionado independentemente de entre o conjunto formado por alquilo, -CF3, -OH, alco-xilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, ci-cloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C0 (0) R15, -C(0)NR15R16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 desde que o R15 não seja H, -NHC (0)R15R16 e halogéneo; ou R13 e R14 quando tomados em conjunto com o azoto a que se ligam nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C (0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado, não substituído ou substituído, (de preferência um anel heterocíclico com 3 a 7 elementos) contendo opcionalmente mais um heteroatomo seleccionado de entre 0, S ou NR ; em que existam 1 a 3 substituintes nos grupos substituintes ciclizados R13 e R14 (isto é, existam 1 a 3 substituintes no anel formado quando os grupos R13 e R14 sejam tomados em conjunto com o azoto a que se ligam), sendo cada um destes substituintes seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0 (0) R15, -C(0)NR15R16, -S0 (t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 desde que R1S não seja H, -NHC (0) R15R16 e halogéneo, e um grupo heterocicloalcenilo (isto é, um grupo heterocíclico que possua pelo menos uma, e de preferência uma, ligação dupla no anel, por exemplo ΡΕ1381590 49 r nm J*
S. ·:> N cada R15 e R16 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; R17 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por -S02alquilo, -S02arilo, -S02cicloalquilo ou -S02heteroarilo; R18 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0)NR19R2°;
Cada R19 e R20 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: alquilo, arilo e heteroarilo; R30 seja alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, ou -S02R15, desde que R15 não seja H; cada R31 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, e cicloalquilo substituído ou não substituído; em que existam 1 a 6 substi-tuintes nos grupos R31 substituídos, e cada um deles seja 50 ΡΕ1381590 seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; e
Cada R40 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por: H, alquilo e cicloal-quilo; e t seja 0, 1, ou 2.
Na concretização N°. 1, utiliza-se pelo menos um (por exemplo 1 a 3, habitualmente um) composto com a fórmula IA. A concretização N°. 2 diz respeito à utilização de pelo menos um (por exemplo 1 a 3, habitualmente um) composto com a fórmula IA para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças descritas acima, nos métodos de tratamento em que se utilizava um composto com a fórmula I. A concretização N°. 3 diz respeito a compostos com a Fórmula IA, em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
51 ΡΕ1381590 em que R3 seja -C(0)NR13R14, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; (2)
em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; (3) R1'
/ em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; (4)
em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; 52 ΡΕ1381590
em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA;
em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; e (7)
em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; A concretização N°. 4 diz respeito a compostos cm a fórmula IA em que B seja:
53 ΡΕ1381590 em que R3 seja -C (0)NR13R14, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; A concretização N°. 5 diz respeito a compostos cm a fórmula IA em que B seja:
em que R3 seja -C (0)NR13R14, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; A concretização N°. 6 diz respeito a compostos cm a fórmula IA em que B seja:
em que R3 seja -C (0)NR13R14, R13 e R14 sejam grupos alquilo iguais ou diferentes e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I OU IA; A concretização N°. 7 diz respeito a compostos cm a fórmula IA em que B seja: 54 ΡΕ1381590
em que R2 seja -OH, R3 seja -C (0)NR13R14, R13 e R14 sejam grupos alquilo iguais ou diferentes e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para as fórmulas I ou IA; A concretização N° 10 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B se ja: R13 T > c D 2 R2 em que R2, R13 e R14 sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 11 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B se ja: R1S R14/ N ky/ ( ) R2 em que R2 seja -OH, R13 e R14 sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA, e todos 55 ΡΕ1381590 os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 12 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
em que R2 seja -OH, R13 e R14 sejam grupos alquilo, iguais ou diferentes, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 13 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
em que R2 seja tal como foi definido para os compostos com a fórmula I ou IA, R13 e R14 sejam grupos alquilo, iguais ou diferentes, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. ΡΕ1381590 56 A concretização N° 16 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja tal como descrito nas Concretizações N°s 6, 7, 10 e 11, excepto que R13 e R14 sejam ambos metilo, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 17 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 18 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja: 57 ΡΕ1381590 em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 19 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja: R3
em que R11 seja H, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 20 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
em que R2 seja -OH, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 21 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
R* R3 58 ΡΕ1381590 q , -ίο i4 em que R seja -C(0)NR R , e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 23 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
em que R2 seja -OH, R3 seja -C (0) NR13R14, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 25 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja:
em que R2 seja -OH, R3 seja -C (0)nr13r14, r11 seja H, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. A concretização N° 27 diz respeito a compostos com a fórmula IA, em que B seja: 59 ΡΕ1381590
em que R2 seja -OH, R3 seja -S (0) tNR13R14, (por exemplo t seja 2), R11 seja H, e R13 e R14 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto formado por: alquilo, heteroarilo não substituído e heteroarilo substituído, e todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou IA. Em geral, um de entre R13 e R14 será alquilo (por exemplo metilo). Um exemplo de um grupo heteroarilo substituído é
A concretização N° 29 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja:
e todos os substituintes sejam tal como foram definidos para os compostos com a fórmula I ou ia. A concretização N° 30 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como foi descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja tal como foi definido em todas as descrições preferidas acima de A na fórmula I, ou de A tal como descrito na fórmula IA. 60 ΡΕ1381590 A concretização N° 31 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja: tf tf ντπ em que o anel furânico seja não substituído, ou seja substituído tal como descrito da definição de A para as fórmulas ou IA, e todos os outros substituintes sejam tal como foram descritos para a fórmula IA. A concretização N° 32 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja:
O em que o anel furânico seja substituído e todos os outros substituintes sejam tal como foram descritos para a fórmula IA. A concretização N° 33 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja: ΡΕ1381590 61 SS7 íf em que o anel furânico seja substituído com pelo menos um (por exemplo 1 a 3, ou 1 ou 2) grupos alquilo, e todos os outros substituintes sejam tal como foram descritos para a fórmula IA. A concretização N° 34 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja: H1 1¾8
em que o anel furânico seja substituído com um grupo alquilo, e todos os outros substituintes sejam tal como foram descritos para a fórmula IA. A concretização N° 35 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja:
em que o anel furânico seja substituído com um 62 ΡΕ1381590 grupo alquilo Ci a C3 (por exemplo metilo ou isopropilo), e todos os outros substituintes sejam tal como foram descritos para a fórmula IA. A concretização N° 36 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja:
tal como se definiu em qualquer uma das Concretizações N03. 31 a 35, excepto que R7 e R8 sejam iguais ou diferentes, e cada um deles seja seleccionado de entre o grupo constituído por: H e alquilo. A concretização N° 37 diz respeito a compostos com a fórmula IA em que B seja tal como descrito em qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 29, e A seja: n7 r*
tal como se definiu em qualquer uma das Concretizações Nos. 31 a 35, excepto que R7 seja H, e R8 seja alquilo (por exemplo etilo ou t-butilo). A concretização N° 38 diz respeito a qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 37, em que o composto com a 63 ΡΕ1381590 fórmula IA seja um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A concretização N° 39 diz respeito a qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 37, em que o composto com a fórmula IA seja um sal sódico. A concretização N° 40 diz respeito a qualquer uma das Concretizações Nos. 3 a 37, em que o composto com a fórmula IA seja um sal cálcico. A concretização N° 41 diz respeito a um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico de qualquer um dos compostos representativos desta invenção. A concretização N° 42 diz respeito a um sal sódico de qualquer um dos compostos representativos desta invenção. A concretização N° 43 diz respeito a um sal cálcico de qualquer um dos compostos representativos desta invenção. A concretização N° 44 diz respeito a uma composição farmacêutica que contenha pelo menos um (por exemplo 1 a 3, em geral 1) composto com a fórmula IA tal como descrita em qualquer uma das concretizações N°s. 3a 43, em combinação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 64 ΡΕ1381590 A concretização N° 45 diz respeito a um método de se tratar qualquer uma das doenças descritas acima, o qual inclua administrar-se a um paciente que necessite de um tal tratamento, uma quantidade eficaz (por exemplo uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico) de um composto com a fórmula IA tal como descrita em qualquer uma das concretizações N°s. 3 a 43. As doenças a que se faz referência nesta concretização são as que se descrevem nos métodos de tratamento utilizando compostos com a fórmula I.
A concretização N°. 46 diz respeito à utilização de um composto com a fórmula IA tal como descrita em qualquer uma das concretizações N°s. 3 a 43, no fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas acima. As doenças a que se faz referência nesta concretização são as que se descrevem nos métodos de tratamento utilizando compostos com a fórmula I
Incluem-se como compostos representativos desta invenção, sem que a estes eles se limitem:
ΡΕ1381590 65
ΡΕ1381590 - 66 -
ΡΕ1381590 67
ΡΕ1381590 68
ΡΕ1381590 69
ΡΕ1381590 70
71 PE1381590
n**: ΡΕ1381590 72
PE1381590 73 r*o
ΡΕ1381590 74
ΡΕ1381590 75
ΡΕ1381590 76
77 PE1381590
Incluem-se nos compostos preferidos da invenção
PE1381590 78
ΡΕ1381590 79
ΡΕ1381590 80
ΡΕ1381590 81
ΡΕ1381590 82
Um grupo mais preferido de compostos inclui ΡΕ1381590 83
ΡΕ1381590 84
kA OH í H H iJ
ΡΕ1381590 85
0 grupo mais preferido inclui:
86 ΡΕ1381590
Determinados compostos da invenção podem existir sob diversas formas estereoisoméricas (por exemplo enantió-meros, diastereómeros e atropoisómeros. A invenção diz respeito a todos esses estereoisómeros, tanto sob forma pura 87 ΡΕ1381590 como em mistura, incluindo as misturas racémicas. Podem preparar-se isómeros utilizando métodos convencionais.
Alguns compostos podem apresentar natureza ácida, por exemplo aqueles compostos que possuam um grupo carbo-xilo ou fenólico. Estes compostos podem formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Podem incluir-se nos exemplos desses sais os de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também se incluem os sais formados com aminas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como amoníaco, hidroxilaminas, N-metilglucamina, e outras semelhantes .
Alguns compostos básicos formam sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Por exemplo os azotos pirido podem formar sais com ácidos fortes, enquanto compostos que tenham substituintes básicos tais como grupos amino também formam sais com ácidos mais fracos. São exemplos de ácidos adequados para a formação de sais os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico, e outros ácidos inorgânicos e carboxílicos bem conhecidos dos especialistas da técnica. Preparam-se os sais levando ao contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido para se produzir um sal, do modo habitual. Podem regenerar-se as formas de base tratando o sal com uma solução aquosa básica diluída, tal como solução aquosa diluída de NaOH, de carbonato de potássio, de bicarbonato 88 ΡΕ1381590 de sódio ou com amónia. As formas de base livre diferem de certa maneira das suas formas salinas correspondentes, no que toca a determinadas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas os sais de ácido e de base são equivalentes para as finalidades da invenção.
Pretende-se que todos esses sais de ácidos e de bases sejam sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e incluídos no âmbito da invenção, e considera-se que todos esses sais de ácidos e de bases sejam equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para as finalidades da invenção.
Os compostos com as fórmulas I e IA podem existir sob formas solvatadas ou não solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico tais como a água, o etanol, e outros semelhantes, são equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades da invenção.
Numa concretização preferida, combina-se um composto com a fórmula (I) ou IA com um dos seguintes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®, 5-Fluoro-uracilo (5—FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, ou Vincristina.
Noutra concretização preferida, a invenção presente proporciona um método de se tratar o cancro, que inclui administrar-se, em simultâneo ou sequencialmente, 89 ΡΕ1381590 uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I(I) ou IA e um agente que afecte os microtúbulos, por exemplo o paclitaxel.
Para se prepararem composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por esta invenção, os veículos inertes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser sólidos ou líquidos. As formas de preparação sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e os comprimidos podem ser constituídos por entre cerca de 5 e cerca de 95 por cento de ingrediente activo. São conhecidos na técnica veículos sólidos adequados, por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Os comprimidos, os pós, as hóstias e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas apropriadas para administração por via oral. Podem encontrar-se exemplos de veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de métodos de fabrico para diversas composições em A. Gennaro (ed.) Remmingtonn's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Nas formas de preparação líquidas incluem-se soluções, suspensões e emulsões. A título de exemplo pode-se mencionar soluções em água ou em água com propile-noglicol para injecção parentérica ou a adição de edulco-rantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões destinadas a administração por via oral. Também se incluem nas formas de preparação liquidas as soluções para administração intranasal. 90 ΡΕ1381590
As preparações de aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos sob a forma de pós, que podem estar em combinação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como um gás inerte sob pressão, por exemplo azoto.
Também se incluem preparações sob forma sólida que se destinam a ser transformadas, pouco tempo antes da sua utilização, em preparações sob a forma liquida para administração, quer por via oral quer parentérica. Incluem-se nessas formas liquidas soluções, suspensões e emulsões.
Também se podem administrar os compostos da invenção por via transdérmica. A composição transdérmica pode assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões, e pode ser incluida num pacho transdérmico do tipo matricial ou de reservatório, tal como é convencional na técnica, para esta finalidade. O composto é administrado, de preferência, por via oral. A preparação farmacêutica assumirá, de preferência, uma forma de unidade de dosagem. Numa tal forma, a preparação pode ser dividida em doses unitárias de dimensão adequada contendo quantidades apropriadas da componente activa, por exemplo uma quantidade eficaz para se conseguir o objectivo pretendido. 91 ΡΕ1381590 A quantidade de composto activo numa unidade de dose da preparação pode ser variada ou ajustada entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg, preferivelmente entre cerca de 0,01 mg e cerca de 750 mg, mais preferivelmente entre cerca de 0,01 mg e cerca de 500 mg, e de preferência entre cerca de 0,01 mg e cerca de 250 mg, consoante a aplicação específica.
As doses que são de facto utilizadas podem variar de acordo com as necessidades do paciente e a severidade do estado que se esteja a tratar. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está bem ao alcance dos técnicos. Por conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, consoante for necessário. A quantidade e a frequência da administração dos compostos da invenção e/ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico será determinada de acordo com a opinião do médico assistente que levará em conta factores tais como a idade, o estado geral e a dimensão corporal do paciente, bem como a severidade dos sintomas que se estejam a tratar. Um regime de dosagem diária típico para administração por via oral pode variar entre cerca de 0,04 mg ao dia e cerca de 400 mg ao dia, em duas ou quatro doses parciais.
Outro aspecto da invenção é um método de se 92 ΡΕ1381590 tratar o cancro, que inclua administrar-se a um paciente que deles necessite, em simultâneo ou sequencialmente, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de (a) um composto com a fórmula (I) ou IA e (b) um aqente anti-neoplásico, um agente que afecte os microtúbulos ou um agente contra a angiogénese.
Incluem-se nas classes de compostos que se podem utilizar como agentes quimioterapêuticos (agentes antineo-plásicos): agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais e os seus derivados, hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos. São apresentados adiante exemplos de compostos que pertencem a estas classes.
Agentes alquilantes (incluindo mostardas azotadas, derivados de etilenoimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureias e triazenos): Mostarda de uracilo, Clor-metmina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietileno-melamina, Trietileno-tiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estrepto-zocina, Dacarbazina, e Temozolomida.
Antimetabolitos (incluindo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e ini-bidores da adenosina desaminase): Metotrexato, 5-Fluoro-uracilo, Floxuridina, Citarabina, β-Mercaptopurina, 6-Tio-guanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina, e Gemci-tabina. 93 ΡΕ1381590
Produtos naturais e seus derivados (incluindo alcaloides vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, lin-foquinas e epipodofilotoxinas) : Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Do-xorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (o paclitaxel é comercializado sob a designação de Taxol® e encontra-se descrito em mais pormenor adiante, na secção intitulada "Agentes que Afectam os Microtúbulos"), Mitra-micina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, interferões (em especial iFN-a), Etoposido, e Teniposido.
Hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos) : 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testos-terona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromos-tanolona, Testolactona, acetato de Megestrol, Tamoxifene, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triam-cinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglute-timida, Estramustina, acetato de Medroxiprogesterona, Leu-prolido, Flutamida, Toremifene, Zoladex.
Sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tais como os complexos de coordenação de platina): Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiureia, Amsacrina, Procarbazina, Mito-tano, Mitoxantrona, Levamisole, e Hexametilmelamina.
Os métodos para a administração segura e eficaz da maior parte destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos dos especialistas na técnica. Para além disto, a sua 94 ΡΕ1381590 administração encontra-se descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimio-terapêuticos encontra-se descrita no "Physicians' Desk Reference" (PDR), por exemplo na edição de 2002 (Medicai Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA); incorporando-se o seu conteúdo neste documento, por citação.
Tal como se utilize neste documento, um agente que afecta os microtúbulos é um composto que interfere com a mitose celular, isto é, que tem um efeito anti-mitósico, por afectar a formação dos microtúbulos e/ou a sua actuação. Tais agentes podem ser, por exemplo, agentes de estabilização dos microtúbulos ou agentes que perturbam a formação dos microtúbulos.
Os agentes que afectam os microtúbulos úteis na invenção são bem conhecidos dos especialistas da técnica, e neles se incluem, sem que a estes se limitem, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por exemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por exemplo derivados (tal como o NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritilcisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vin-cristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, e disco-dermolido (veja-se Service, (1996) Science, 274:2009) es-tramustina, nocodazole, MAP4, e outros semelhantes. Também 95 ΡΕ1381590 são descritos exemplos de tais agentes na literatura cientifica e na de patentes, veja-se, por exemplo, Bulinski (1997) J. Cell Sei. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Câncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Os agentes especialmente preferidos são compostos com actividade semelhantes à do paclitaxel. Nestes se incluem, sem que a estes eles se limitem, o paclitaxel e os derivados de paclitaxel (compostos semelhantes ao paclitaxel) e análogos. Podem obter-se comercialmente o paclitaxel e os seus derivados. Para além disto, são bem conhecidos dos especialistas da técnica os métodos para se fabricar paclitaxel e derivados de paclitaxel, e análogos (veja-se, por exemplo, as Pat. dos E. U. A. com os Nos. 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972; e 5,296,506).
Mais especificamente, o termo "paclitaxel" tal como se emprega neste documento refere-se ao fármaco comercialmente disponível sob a designação de Taxol® (número no NSC: 125973). O Taxol® inibe a reprodução das células eucariotas por aumentar a polimerização das espécies de tubulina a feixes estabilizados de microtúbulos que são incapazes de se reorganizar nas estruturas próprias 96 ΡΕ1381590 para a mitose. Dos vários fármacos quimioterapêuticos, o paclitaxel gerou interesse por causa da sua eficácia em ensaios clínicos contra tumores refractários a fármacos, incluindo tumores nos ovários e nas glândulas mamárias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Podem avaliar-se agentes adicionais que afectam os microtúbulos utilizando um dos muitos testes adequados existentes na técnica, por exemplo, um teste semiautomático que mede a actividade de polimerização da tubulina dos análogos do paclitaxel, em combinação com um teste celular para medir o potencial desses compostos para bloquearem células na mitose (veja-se Lopes (1997) Câncer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
Em geral, determina-se a actividade de um composto em teste levando uma célula ao contacto com esse composto e determinando se o ciclo celular sofre ou não uma perturbação, em particular, pela perturbação do evento mitósico. Uma tal inibição pode ser mediada pela deterioração do aparelho de mitose, por exemplo desarranjando a formação normal de feixes. Podem caracterizar-se por uma morfologia alterada as células em que a mitose resulta interrompida (por exemplo por compactação dos microtúbulos, por um aumento do número de cromossomas, etc.). 97 ΡΕ1381590
Numa concretização preferida, podem despistar-se in vitro compostos com uma possível actividade de polimerização de tubulina. Numa concretização preferida, despista-se nos compostos contra células WR21 em cultura (derivadas da linha 69-2 wap-ras de murganhos), uma inibição da polimerização e/ou uma possivel alteração da morfologia celular, em especial quanto à compactação dos microtúbulos. Pode-se levar a cabo o despiste dos compostos que testarem positivos, in vivo, utilizando murganhos nus que possuam as células tumorais WR21. São descritos protocolos pormenorizados para este método de despiste em Porter (1995) Lab. Anim. Sei., 45(2):145-150. São bem conhecidos dos especialistas da técnica outros métodos de despistar compostos quanto à existência de uma actividade pretendida. Esses testes envolvem tipicamente testes de inibição da montagem e/ou da desmontagem dos microtúbulos. São descritos testes para a montagem dos microtúbulos em, por exemplo, Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A Pat. E. U. A. N°. 5.569.720 também descreve testes in vitro e in vivo para compostos com actividade semelhante à do paclitaxel.
Os métodos para a administração segura e eficaz dos agentes que afectam os microtúbulos acima, são conhecidos dos especialistas da técnica. Para além disto, a sua administração está descrita na literatura de base. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimio-terapêuticos está descrita no "Physicians' Desk Reference" 98 ΡΕ1381590 (PDR), por exemplo na edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA); cujo conteúdo se incorpora neste documento, por citação. A quantidade e a frequência de administração dos compostos com a formula (I) ou IA e dos agentes quimio-terapêuticos e/ou de terapia de radiação será determinada consoante a opinião do médico assistente levando em conta factores tais como a idade, o estado geral e a dimensão corporal do paciente, bem como a severidade da doença que se estiver a tratar. Um regime de dosagem para o composto com a formula (I) ou IA pode ser uma administração por via oral de entre 10 mg e 2000 mg/dia, preferivelmente 10 a 1000 mg/dia, mais preferivelmente 50 a 600 mg/dia, em duas ou em quatro (preferivelmente duas) doses parciais, para bloquear o crescimento do tumor. Pode também utilizar-se terapia intermitente (por exemplo uma semana em cada três semanas, ou três em cada quatro semanas).
Os agentes quimioterapêuticos e/ou a terapia com radiação podem ser administrados de acordo com os protocolos terapêuticos que são bem conhecidos dos especialistas da técnica. Será evidente para os especialistas da técnica que a administração de um agente quimioterapêutico e/ou de terapia com radiação podem ser variados de acordo com a doença que se esteja a tratar e com os efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou da terapia com radiação sobre aquela doença. Além disto, e de acordo com os conhecimentos do médico especializado, podem variar-se ΡΕ1381590 os protocolos terapêuticos (por exemplo as quantidades de cada dose e as alturas de administração), atentos os efeitos dos agentes terapêuticos administrados (isto é, agente antineoplásico ou radiação) que forem observados sobre o paciente, e levando em conta as reacções observadas da doença em relação aos agentes terapêuticos.
Nos métodos desta invenção, administra-se um composto com a fórmula (I) ou IA em simultâneo ou sequencialmente com um agente quimioterapêutico e/ou radiação. . Não é portanto necessário que, por exemplo, o agente quimioterapêutico e o composto com a formula (I) ou IA, ou a radiação e o composto com a formula (I) ou IA, sejam administrados em simultâneo ou essencialmente em simultâneo. A vantagem de uma administração em simultâneo ou essencialmente em simultâneo encontra-se bem ao alcance da capacidade de decisão do médico especialista.
Para além disto e em geral, o composto com a formula (I) u IA e o agente quimioterapêutico não têm que ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, atentas as suas diferentes caracteristicas fisicas e químicas, ter que ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, pode administrar-se por via oral o composto com a fórmula (I) ou IA de modo a serem gerados e mantidos bons teores sanguíneos deste composto, enquanto o agente quimioterapêutico pode ser administrado por via endovenosa. A determinação do modo de administração e de se é aconselhável a administração, quando possível, na mesma 100 ΡΕ1381590 composição farmacêutica, encontra-se bem adentro das capacidades de um médico especialista. Pode-se levar a cabo a administração inicial de acordo com os protocolos conhecidos na técnica, e depois, com base nos efeitos observados, o médico especialista pode modificar os modos de administração e as alturas da administração. A escolha especifica de um determinado composto com a fórmula (I) ou IA, e de um agente quimioterapêutico e/ou radiação, dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e da sua opinião acerca do protocolo de tratamento mais apropriado.
Pode administrar-se na mesma altura o composto com a fórmula (I) e um agente quimioterapêutico e/ou radiação (por exemplo em simultâneo, essencialmente em simultâneo ou adentro de um mesmo protocolo de tratamento), ou sequencialmente, consoante a natureza da doença prolife-rativa, do estado do paciente, e da escolha do agente quimioterapêutico especifico e/ou da radiação que serão administrados ao paciente em conjunto (isto é, no mesmo protocolo de tratamento) com o composto com a fórmula (I) ou IA.
Caso o composto com a fórmula (I) ou IA e o agente quimioterapêutico e/ou a radiação não sejam aplicados em simultâneo ou essencialmente em simultâneo, a ordem inicial pela qual são administrados o composto com a fórmula (I) ou IA e o agente quimioterapêutico e/ou a radiação pode não ser importante. Assim, pode administrar- 101 ΡΕ1381590 se em primeiro lugar o composto com a fórmula (I) ou IA seguindo-se a administração do agente quimioterapêutico e/ou da radiação; ou pode administrar-se em primeiro lugar o agente quimioterapêutico e/ou a radiação seguindo-se a administração do composto com a fórmula (I) ou IA. Esta administração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de tratamento. A determinação da ordem de administração, e do número de repetições da administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento está bem dentro dos conhecimentos de um médico especialista, depois de avaliar a doença que se está a tratar e o estado do paciente.
Por exemplo, o agente quimioterapêutico e/ou a radiação podem ser administrados em primeiro lugar, em especial se se tratar de um agente citotóxico, e depois o tratamento pode ser continuado pela administração do composto com a fórmula (I) ou IA, seguindo-se, quando tal for determinado como vantajoso, a administração de um agente quimioterapêutico e/ou de radiação, e assim por diante até se completar o protocolo de tratamento. O médico responsável pode portanto, de acordo com a sua experiência e os seus conhecimentos, modificar cada protocolo para a administração de um componente (agente terapêutico, isto é, o composto com a fórmula (I) ou IA, agente quimioterapêutico ou radiação) do tratamento consoante as necessidades individuais de cada paciente, enquanto o tratamento prossegue. 102 ΡΕ1381590 O medico assistente, quando avalia se um tratamento é eficaz com a dosagem administrada, levará em conta o bem estar geral do paciente bem como sinais mais definidos tais como o alívio de sintomas relacionados com a doença, a inibição do crescimento do tumor, uma diminuição real das dimensões do tumor, ou a inibição da metástase. Pode medir-se a dimensão do tumor por métodos padrão, tais como estudos radiológicos, por exemplo varrimentos em TAC ou em IRM, e podem utilizar-se médicos consecutivas para avaliar se ocorreu ou não um retardamento do crescimento do tumor ou mesmo uma inversão. O alívio de sintomas relacionados com a doença, tais como a dor, bem como a melhoria do estado geral, podem também ser utilizados para avaliar a eficácia do tratamento.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os compostos da invenção presente são úteis para o tratamento de estados e de doenças mediados pelas quimioquinas CXC. Esta utilidade é manifestada pela sua capacidade de inibir o IL-8 e a quimioquina GRO-α, tal como foi demonstrado nos seguintes ensaios in vitro.
Testes de Ligação a Receptores:
Avaliação de CXCR1 SPA
Colocou-se em cada um dos poços de uma placa de 96 poços, uma mistura reaccional preparada com 10 μg de membranas sobre-expressando hCXCRl-CHO (Biosignal) e 200 103 ΡΕ1381590 pg/poço de pérolas WGA-SPA (Amersham) em 100 pL, em tampão de ensaio CXCRl (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 125 mM, com 0,1% de BSA) (Sigma). Preparou-se em tampão de CXCRl uma reserva de ligando 0,4 nM, [125i]-IL-8 (NEN). Prepararam-se 20 X soluções de reserve dos compostos em teste, em DMSO (Sigma). Preparou-se 6X em tampão CXCRl uma solução de reserva de IL-8 (R&D). Adicionaram-se as soluções acima a uma placa de ensaio com 96 poços (Perkin Elmer) como se segue: 10 pL de composto em teste ou de DMSO, 4 0 pL de tampão de ensaio CXCRl ou de reserva de IL-8, 100 pL de mistura reaccional, 50 pL de reserva de ligando (valor final de [Ligando]=0,1 nM) . Agitaram-se as placas do ensaio durante 5 minutos num agitador de placas, e depois incubaram-se durante 8 horas antes de se determinarem as cpm/poço num contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer).Determinou-se a % de inibição total de ligação de NSB (250 nM em IL-8) para obter os valores de IC50. Os compostos desta invenção apresentavam valores de IC50<20 pM. Os compostos mais preferidos apresentavam valores de Ki numa gama de entre 3 nM e 120 nM.
Avaliação de CXCR2 SPA
Colocou-se em cada um dos poços de uma placa de 96 poços, uma mistura reaccional preparada com 10 pg de membranas sobre-expressando hCXCR2-CHO (Biosignal) e 200 pg/poço de pérolas WGA-SPA (Amersham) em 100 pL, em tampão de ensaio CXCRl (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 125 mM, com 0,1% de BSA) (Sigma). Preparou-se em tampão de CXCR2 uma reserva de ligando 0,4 nM, [ IJ-IL-8 104 ΡΕ1381590 (NEN). Prepararam-se 20 X soluções de reserve dos compostos em teste, em DMSO (Sigma). Preparou-se 6X em tampão CXCR2 uma solução de reserva de IL-8 (R&D). Adicionaram-se as soluções acima a uma placa de ensaio com 96 poços (Perkin
Elmer) como se segue: 10 pL de composto em teste ou de DMSO, 40 pL de tampão de ensaio CXCRl ou de reserva de IL- 8, 100 pL de mistura reaccional, 50 pL de reserva de ligando (valor final de [Ligando]=0,1 nM) . Quando se prepararam 40X soluções de reserva dos compostos em teste em DMSO, utilizou-se o protocolo acima excepto que se utilizaram 5 pL de composto em teste ou de DMSO, e 45 pL de tampão CXCR2. Agitaram-se as placas do ensaio durante 5 minutos num agitador de placas, e depois incubaram-se durante 2-8 horas antes de se determinarem as cpm/poço num contador Microbeta Trilux (Perkin Elmer).Determinou-se a % de inibição total de ligação menos a ligação não especifica (com GRO-a 250 nM ou com antagonista 50 μΜ) para obter os valores de IC50. Os compostos desta invenção apresentavam valores de IC50<5 μΜ. Os compostos mais preferidos apresentavam valores de Ki numa gama de entre 0,8 nM e 40 nM.
Determinação da Fluorescência de Cálcio (FLIPR)
Plaquearam-se células HEK 293 transfectadas de forma estável com hCXCR2 e Gai/q a 10.000 células por poço, numa placa em Poli-D-Lisina Preto/Transparente (Becton Dickinson) e incubou-se durante 48 horas sob 5% de C02, 37°C. Incubaram-se então as culturas com fluo-4 AM 4 mM, (Molecular Probes) em Tampão de Inclusão de Corante (1% em FBS, HBSS c/ Ca & Mg, 20 mM em HEPES (Cellgro), 2,5 mM em 105 ΡΕ1381590
Probenicid (Sigma), durante 1 hora. Lavaram-se as culturas com tampão de lavagem (HBSS c/ Ca, & Mg, 20 mM em HEPES, 2,5 mM em Probenicid) por três vezes, e depois adicionou-se 100 pL/poço de tampão de lavagem.
Durante a incubação, prepararam-se os compostos sob a forma das suas soluções de reserve 4X, em DMSO a 0,4% (Sigma) e tampão de lavagem, e adicionaram-se aos poços correspondentes na primeira placa de adição. Prepararam-se concentrações de IL-8 ou de GRO-α (R&D Systems) a 4X em tampão de lavagem + 0,1% de BSA, e adicionaram-se aos seus poços correspondentes na segunda placa de adição.
Colocaram-se então a placa de cultura e ambas as placas de adição no sistema gerador de imagens FLIPR para se determinar a alteração da fluorescência de cálcio por adição de composto e depois de ligando. Em suma, adicionaram-se soluções de 50 pL de composto ou solução de DMSO aos poços respectivos e mediu-se a alteração da fluorescência do cálcio durante 1 minuto no FLIPR. Após uma incubação de 3 minutos no instrumento, adicionou-se então 50 pL de ligando e mediu-se a alteração da fluorescência do cálcio no instrumento FLIPR durante 1 minuto. Determinou-se a área sob cada curva de estimulação, e os valores obtidos forma utilizados para determinar a % de estimulação pelo composto (agonista) e a % de Inibição da resposta Total do Cálcio ao ligando (IL—8 0,3 nM ou GRO-α) para se obterem os valores de IC50 dos compostos em teste. 106 ΡΕ1381590
Testes de quimiotaxia para 293-CXCR2
Monta-se um teste de quimiotaxia utilizando enxertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobre-expressam CXCR2 humano). O protocolo padrão utilizado no presente foi como se segue: 1. Revestem-se os enxertos com colagéneo IV (2 pg/mL) durante 2 horas a 37°C. 2. Retira-se o colagénio e deixam-se secar os enxertos ao ar de um dia para o outro 3. Marcam-se as células com calceina AM 10 μΜ (Molecular Probes) durante 2 horas. A marcação é feita em meio completo com 2% de FBS. 4. Preparam-se diluições dos compostos em meio mínimo (0,1% de BSA) e colocam-se dentro do enxerto que se posiciona dentro dos poços de uma placa de 24 poços. No poço existe também IL-8 a uma concentração de 0,25 nM em meio mínimo. Lavam-se as células e voltam a suspender-se dentro do enxerto a uma concentração de 50.000 células por enxerto. 5. Incuba-se a placa durante 2 horas e retiram-se os enxertos que se colocam numa nova placa de 24 poços. Detecta-se a fluorescência com uma excitação a 485 nM e uma emissão a 530 nM. ΡΕ1381590 107
Testes de Citotoxicidade
Leva-se a cabo um teste de citotoxicidade para os compostos CXCR2 sobre células 293-CXCR2. Testam-se concentrações dos compostos quanto à sua toxicidade a concentrações elevadas, para determinar se elas podem ser utilizadas para uma avaliação ulterior em testes de ligação e testes baseados em células. O protocolo é como se segue: 1. Plaqueiam-se células 293-CXCR2 de um dia para o outro a uma concentração de 5.000 células por placa em meio completo. 2. Preparam-se diluições dos compostos em meio minimo com 0,1 % de BSA. Decanta-se o meio e adicionam-se diluições dos compostos. Incubam-se as placas durante 4, 24 e 48 horas. Marcam-se as células com calceina AM 10 μΜ AM durante 15 minutos para determinar a viabilidade das células. O método de detecção é o mesmo que se utilizou acima.
Teste em Aqar Mole
Colocam-se 10.000 SKMEL-5 células por poço, numa mistura de agar a 1,2% com meio complete, com diversas diluições de composto. A concentração final em agar é de 0,6%. Passados 21 dias contrastam-se as colónias de células viáveis com uma solução de MTT (a 1 mg/mL em PBS). Varrem- 108 ΡΕ1381590 se então as placas para se determinar o número de colónias e as suas dimensões. Determina-se o valor de IC50 comparando a área total com a concentração de composto.
Podem produzir-se os compostos com as fórmulas (I) ou ia por processos conhecidos dos especialistas da técnica, de acordo com os esquemas reaccionais seguintes e com as preparações e exemplos adiante.
Um procedimento geral para a preparação de compostos com a fórmula I ou IA é como se segue:
Esquema I
ΡΕ1381590 109
Esquema 2
Esquema 1
Condensa-se uma amina (Passo A) com um ácido nitrossalicílico nas condições habituais de acoplamento e reduz-se a nitrobenzamida resultante (Passo B) sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador adequado. 0 sintão adicional necessário para a síntese do composto alvo é preparado pela condensação de uma arilamina com o esquarato de dietilo disponível comercialmente, para se obter o aminoetoxiesquarato como produto. Por condensação subsequente deste intermediário com a aminobenzamida preparada anteriormente obtém-se o antagonista de quimio-quina pretendido (Esquema 1).
Esquema 2
Em alternativa, condensa-se primeiro a aminobenzamida do Esquema 1 com o esquarato de dietilo disponível comercialmente para se obter um derivado monoetoxilado alternativo. Por condensação deste intermediário com uma amina obtém-se o antagonista de quimioquina pretendido. ΡΕ1381590 110
Esquema 3
R§
Esquema 3
Preparam-se compostos de benzotriazole com a Fórmula (I) ou IA agitando nitrofenilenodiaminas com 111 ΡΕ1381590 nitrito de sódio em ácido acético t 60°C para se obterem os nitrobenzotriazoles intermediários (Esquema 3). Por redução do grupo nitroilo na presença de um catalisador de paládio e de uma atmosfera de hidrogénio obtém-se como produto a amina. Uma condensação subsequente deste intermediário com o aminoetoxiesquarato anteriormente preparado (Esquema 1) proporciona o antagonista de quimioquina pretendido.
Esquema 4
Por condensação de nitrofenilenodiaminas com anidridos ou com ácidos activados ao refluxo (Esquema 4) obtêm-se os benzimidazoles intermediários que após redução com hidrogénio gasoso e catalisador de paládio, e condensação com o aminoetoxiesquarato anteriormente preparado (Esquema 1) permite obter os benzimidazoles antagonistas de quimioquina.
Esquema 5
ΡΕ1381590 112
Esquema 6
°W° pp
Esquema 5
Podem preparar-se as estruturas de indazole com a Fórmula (I) ou IA de acordo com o Esquema 5, por redução do nitroindazole A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805) para se obter o aminoindazole B, e condensação subsequente com o aminoetoxiesquarato preparado anteriormente (Esquema 1) .
Esquema 6
Podem preparar-se as estruturas de índole com a Fórmula (I) ou IA de acordo com o Esquema 5, por redução do nitroindazole A (j. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954) para se obter o aminoindole B, e por condensação subsequente com o aminoetoxiesquarato anteriormente preparado (Esquema 1). A invenção que se descreve neste documento é exemplificada pelas preparações e pelos exemplos seguintes, 113 ΡΕ1381590 que não devem ser interpretados de modo a constituírem limitações do âmbito da invenção. Podem ser aparentes aos especialistas da técnica caminhos mecanísticos alternativos e estruturas análogas. EXEMPLO PREPARATIVO 1
Misturaram-se ácido 3-nitrossalicílico (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) e acetato de etilo (10 mL), e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se (R)-(-)-2-pirro-lidinametanol (0,27 mL) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido e lavou-se o filtrado com NaOH IN. Acidificou-se a fase orgânica resultante e secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Uma purificação do resíduo por cromatografia em camada fina preparativa (silicagel, CH2CI2 com 5 % de MeOH, saturado com AcOH) permitiu obter o produto (338 mg, MH+=267). EXEMPLO PREPARATIVO 2
O OH
O OH
Passo B.................. » HO4
ΡΕ1381590 114
Passo A
Misturaram-se ácido 3-nitrossalicilico (9,2 g), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBroP, 23 g) e N,N-di-isopropiletilamina (DIEA, 26 mL) em CH2CI2 anidro (125 mL), e agitou-se a 25°C durante 30 min. Adicionou-se-lhe {R)-(+)-3-pirrolidinol (8,7 g) em CH2CI2 (25 mL) ao longo de 25 minutos, e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com NaOH aquoso 1 M NaOH e rejeitou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com solução de HC1 1 M, extraiu-se com EtOAc, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto em bruto (7 g) que se utilizou sem purificação adicional.
Passo B
Agitou-se o produto em bruto do Passo A acima com Pd a 10% sobre C (0,7 g) em MeOH (100 mL), sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado em vazio, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (silicagel, CH2C12 com 10 % de MeOH, saturado com NH4OH) para se obter o produto (2,5 g, 41%, MH+=223). ΡΕ1381590 115 EXEMPLO PREPARATIVO 2.1
IC N Η H
Adicionou-se a N-BOC-3-(amino)piperidina (0,5 g) dissolvida em CH2C12 (10 mL), isocianato de benzilo (3 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, adicionou-se uma resina captadora de aminas (1,9 mmol) e agitou-se a mistura de um dia para o outro, filtrou-se, lavou-se a resina em retorno com CH2C12 e com metanol, e concentraram-se os orgânicos em vazio. Por agitação do material em bruto com dioxano 4N em HC1 (40 mL) durante 2,5 horas, antes de se concentrar em vazio, obteve-se o composto em titulo (41%, MH+=369) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 2.2-2.6
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo preparativo 2.1 mas utilizando o isocianato (ou o cloro-formato) indicados na Tabela adiante, obtiveram-se as aminas que se utilizaram sem purificação adicional.
ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep. Amina Isocianato Amina 2.3 Cl Η N 2.4 n JL Jv ^NH Η N 2.5 h^Oh • 1 Λ3ΠΪΙ H 2.6 ^^NCO Η H EXEMPLO PREPARATIVO 2.7
Adicionou-se, a N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmol) dissolvida em CH2CI2 (30 mL), anidrido trifluoro-metanossulfónico (5 mmol), e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura em vazio, diluiu-se com CH2C12 (10 mL) e tratou-se com ácido trifluoroacético (10 mL). Depois de se agitar durante 2 horas, concentrou-se a mistura em vazio para se obter o composto em título (43%, MH+=233,1) . ΡΕ1381590 117 EXEMPLO PREPARATIVO 2.8
Passo A
Adicionaram-se ácido 3-nitrossalicilico (5 mmol) e N-hidroxissuccinimida (5 mmol) a uma solução de 2% de DMF/CH2CI2, seguindo-se adição de DCC (5 mmol). Depois de se agitar durante 2 horas, filtrou-se a mistura e concentrou-se em vazio utilizando-se o residuo directamente no Passo B.
Passo B
Suspendeu-se 0 produto do Passo A acima em dmf e adicionou-se-lhe ácido morfolino-2-carboxilico*HCl (5 mmol) 118 ΡΕ1381590 em CH2CI2 (10 mL)/DMF (5 mL), e di-isopropiletilamina (10 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro, filtrou-se, tornou-se básica adicionando-lhe NaOH 1 N (50 mL), lavou-se com CH2C12, acidificou-se com HC1 5 N e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o composto pretendido que se utilizou directamente no Passo C (MH+=296).
Passo C
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo B acima, obteve-se o composto em titulo (23%, MH+=267). EXEMPLO PREPARATIVO 2.9
m v—< ÇOsH
Passo B-.......................»
Passo A
Agitaram-se ácido 2-Piperazinacarboxílico e 2-cloro-1,3-pirimidina com trietilamina e MeOH. Depois de se agitar de um dia para o outro ao refluxo, filtrou-se a mistura e concentrou-se em vazio para se obter o composto 119 ΡΕ1381590 pretendido que se utilizou directamente no Passo B (MH+ = 209) .
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2.8, excepto que se utilizou o produto do Passo A do Exemplo Preparativo 2.9 acima, obteve-se o composto pretendido (41 %, MH+ = 374) .
Passo C
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou o produto do Passo B acima, obteve-se o composto pretendido (99%, MH+=344). EXEMPLO PREPARATIVO 2.10
ΡΕ1381590
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2.8, excepto que se utilizou o ácido 3-nitrobenzóico, obteve-se o composto pretendido que se utilizou directamente no Passo B.
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo Passo B do Exemplo Preparativo 2.9, excepto que se utilizaram os produtos do Passo A do Exemplo Preparativo 2.9, e do Passo A do Exemplo Preparativo 2.10, obteve-se o composto pretendido (86%).
Passo C
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo B acima, obteve-se o composto pretendido (67%, MH+=331). EXEMPLO PREPARATIVO 2.11
'0 ΡΕ1381590 *►
H
Passo A
Agitou-se N-Benzilpiperidona (2 g, sal de HC1, hidrato) com THF (20 mL), concentrou-se à secura, e colo-cou-se em alto vácuo. Diluiu-se o resíduo com THF (20 mL), e adicionou-se-lhe por intermédio de uma seringa metil-lítio (2,5 eq., a 1,6 N em Et20) . Depois de se agitar durante 3 horas, concentrou-se a mistura em vazio, diluiu-se com água, extraiu-se com CH2C12, e secou-se sobre Na2S04. Uma filtração e uma concentração em vazio permitiram obter o produto pretendido (50%, MH+ = 205) .
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo A acima, obteve-se o composto em título (95%, MH+=116). EXEMPLO PREPARATIVO 2.12
N
Pa sspC - I Μ Η
OH
OH ΡΕ1381590 122
Passo A
Adicionou-se, a uma solução de N-benzil-N-metilamina (20 mmol) em acetona (50 mL), HC1 concentrado (20 mmol), paraformaldeido (30 mmol) e 2-propanol (2 mL) . Depois de se aquecer de um dia para o outro ao refluxo, concentrou-se a mistura em vazio, diluiu-se com água, tornou-se básica a b pH 14 e extraiu-se com éter. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto pretendido (98%), que se utilizou directamente no Passo B.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A acima (500 mg) em MeOH (20 mL) e adicionou-se a esta solução NaBH4 (50 mg). Depois de se agitar durante 10 minutos, concentrou-se a solução em vazio para se obter o composto pretendido, que se utilizou directamente no Passo C, sem purificação.
Passo C
Diluiu-se o produto do Passo B acima com MeOH (20 mL) e adicionou-se a esta solução AcOH (0,1 mL), uma quantidade catalítica de Pd/C (a 10%) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de h2 (balão) de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura, adicionou-se-lhe HC1 4 N em dioxano (1 mL), e concentrou-se a mistura em vazio para se obter o 123 ΡΕ1381590 composto pretendido, que se utilizou directamente sem purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 2.13
O OH
B
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se partiu de glicinato de metilo, obteve-se o éster pretendido, verteu-se a mistura por sobre 200 mL de NaOH 1 N, e depois extraiu-se com diclorometano. Ajustou-se o pH a 1 e adicionou-se-lhe NaCl até à saturação. Passadas diversas horas, filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com água fria para se obter o produto pretendido (42%).
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo A acima, obteve-se o composto em título (95%). ΡΕ1381590 124 EXEMPLO PREPARATIVO 2.14
N
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2.13, excepto que se partiu de N-metilglicinato de metilo, obteve-se o produto pretendido (18%).
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo A acima, obteve-se o composto em titulo (95%, MH+ = 225). EXEMPLO PREPARATIVO 2.15
125 ΡΕ1381590
Misturou-se a ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo 87 (200mg), DIEA (100 μΐ), ácido 3- aminossalicílico (120 mg) e EtOH (4 mL), e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro para se obter o composto em titulo (90%, MH+=367). EXEMPLO PREPARATIVO 2.16
Misturou-se o N-óxido acima (2 g) com H2NMe/H20 (15 cm3), e aqueceu-se a 140°C de um dia para o outro. Adicionou-se carbonato de potássio (1,3 g) e concentrou-se a mistura em vazio. Por extracção com EtOH e concentração do filtrado, obtiveram-se 1,56 g da amina em bruto (MH+=125). EXEMPLO PREPARATIVO 3-10.50
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos Preparativos 1-2, mas partindo do ácido carboxilico, da amina, e do agente de acoplamento [DCC (Ex°. Prep. 1) ou de PyBrop (Ex°. Prep. 2)], que se listam na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as amidas indicadas, que se utilizaram sem purificação adicional. 126 ΡΕ1381590 Εχ° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 3 H02c \ KLvrr^y / \ 1¾¾^ NHg OH O 1. PyBroP 2. 87%, 86% 3. 181 4 w OH I vAH Y ti ^•n'y^ÇjíNH2 * 0 OH 1. PyBroP 2. 49% 3. 209 5 H02c qH nh3 HjNykA 0 OH 1. PyBroP 2. 95% 3. 153 6 k/-NOi «0* OH -nh2 ι ΓI 0 OH ^nn2 1. PyBroP 2. 83% 3. 167 7 H02C qH L 4> tm Ò OH 1. PyBroP 2. 76% 3. 223 8 ΗΟΛ TjH H0v^ wiH ^Νγ\γ-0 ut1 L nh2 í 1. PyBroP 2. 65, 53 3.209 9 0^0* H0*C OH V^N V*n*y O Cí^jCJ 0 OH xnh2 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207 10 H02C qH HÔ^ 0ίΗ HO-, ^γ'Ο'ΝΗ, 0 OH 1. PyBroP 2. 49, 86 3. 237 10.1 kJ^NOj h°2«oh NHa Tf M γ y 0 OH 1 1. PyBroP 2. 30, 88 3. 193 ΡΕ1381590 127 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.2 nõíC QH Yfl 0 OH 1. PyBroP 2. 26, 87 3. 195 10.3 HO,C ^OH O OH 1. PyBroP 2. 38 3. 209 10.4 H02c qH NH* 0 OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209 10.5 LJ^lsiOi HO,C qH s^ym2 V Pi J O ÒH 1. PyBroP 2. 38 3. 223 10.6 ho2c 2.7 H i* jO Cl § 4n 1. PyBroP 2. 32, 99 3. 367,9 10.7 H02C H X-^0H °wU% k γ HHj .N. OH V^Soh 1. PyBroP 2. 35, 99 3. 237 10.8 HOjC S--. \yNH HO'^\0 /ί A VYYSh «oÁ, ° 0H Q 1. DCC 2. 30, 99 3. 269 10.9 •fcí O m w o X 2J HC 1 r^m i 0 OH 1. PyBroP 2. 58, 95 3. 233,1 ΡΕ1381590 128 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.10 LAno* nõíC QH 2»12 OH I yN^*v aJL J* I L 1. PyBroP 2. 42, 95 3. 238,9 10.13 jUKlOí 2.4 ^x^Çx N H H H I w 1. PyBroP 2. 51, 95 3. 307 10.14 OH 2.2 e O! 1. PyBroP 2. 55 3. 347 10.15 L/^nò-í HÕ^C Qnj 21 C?A |'Ç 1. PyBroP 2. 41 3. 369,1 10.16 NO; HOíC QJ^ 2.3 {r\ § ÍÀ Oyv^'w N S? IT^j^ 1. PyBroP 2. 56 3. 354,9 10.17 L/~NOí OH 2.5 ^0AhX}h H I A jfX íi èn 1. PyBroP 2. 56 3. 308 10.18 HO2C ^0H 12.4 >0H X 0 1 k .OH fS A O OH 1. PyBroP 2. 10, 95 3. 252,9 10.19 0^0* HOjC H (^χΗ^ ÔH 1. PyBroP 2. 42, 95 3. 249 ΡΕ1381590 129 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.20 HO*C Qnj u °γ-^ΧΝΗϊ 1. PyBroP 2. 15, 95 3. 264,9 10.21 LJ^NOí ho*c õm hct NH OH 1. PyBroP 2. 64, 95 3. 273 10.22 hõ,c ^0H JL, γ nhs ÓH HO 1. PyBroP 2. 45, 95 3. 273 10.23 La-noj hD2C ^oh OH 0 Γ jfjT 1. PyBroP 2. 44, 95 3. 281 10.24 HO,C ^0H «Y'/ kJ " Qç* JL -¾¾^ -γ ^nh5 J* OH Mi 1. PyBroP 2. 41, 95 3. 281,1 10.25 OH ΛΤ*' H J OH 1. PyBroP 2. 48, 95 3. 257 ΡΕ1381590 130 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.26 nõíC QH O OH 1. DCC 2. 15, 99 3. 235 10.28 HQ2€ H ncrXJ OxAx γ^%Ν:Η3 '^Á ÒH H^O 1. PyBroP 2. 52, 95 3. 237,1 10.29 H02C OH T H JL M u CV^^NHÍ OH 1. PyBroP 2. 31, 95 3. 259,1 10.30 H02C H Λ .N- no y HQT^V- OH o 1. PyBroP 2. 54, 95 3. 250,9 10.31 H0*C OH ,^JL HO x 0^ JL Yy^NHj NO^Nx qh 1. PyBroP 2. 64, 95 3. 210,9 10.32 hq2C qH Λ ,NH2 HO o>^ JLv 3*v γγ -«Η* Hcr-^1*4 0H 1. PyBroP 2. 47, 95 3. 197 10.33 íí^N 0*yJwL ,. 1. L OH j^j 1. PyBroP 2. 47, 95 3. 273 ΡΕ1381590 131 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.34 nõíC QH ç~m m JL Yí NHí ^3 ow HO 1. PyBroP 2. 51, 95 3. 237,1 10.35 ho2c NH* *L JL JL JL T 0 1. PyBroP 2. 60, 90 3.224 10.36 nOíC 0H nh2 JíL^h |T 1 o S. ,:NX JL. O 1. PyBroP 2. 65, 99 3.252 10.37 tJ-NOí OH 0 η JL JL ^OH j ò 0 1. PyBroP 2. 58, 99 3. 239 10.38 ΗΟΛ ^0H Η nh2 J^'OH 1. PyBroP 2. 35, 99 3. 221,1 10.39 LXnoj HOaC Qnj ( ^ Η NHj À^OH 3 0 1. PyBroP 2. 42, 99 3. 235,2 10.40 HOãC NHí |Λγ-0Η^ν O f , O 1. DCC 2. 32, 99 3. 293,1 ΡΕ1381590 132 (continuação)
Ex° . Prep . Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.41 LAno* nõíC QH HCL V"\ L βΗ m2 α\οη ΓΥ rv Nvs/*,*Oh 0 1. PyBroP 2. 45, 99 3. 223,1 10.42 HQ^C HO. k^NH O ÓH 1. PyBroP 2. 55, 81 3. 251,1 10.43 LJ^NOj H0*C ÔM Ί MH HO "i a 0 OH 1. PyBroP 2. 68, 66 3. 224,9 10.44 OH s HO''s-'NM OH S n 01 ^ 0 OH 1. PyBroP 2. 68, 66 3. 241,1 10.45 HOsC qj^ 12.3 <ΓΛ \ NH >0 ; fX O í jks^ANH2 1 OH 0^° ) 1. PyBroP 2. 44, 40 3. 295 10.46 >s/~N0! HOjC L,nh HO^Q L .K. Jk v y y Nfij hA>Ô 1. DCC 2. 37, 81 3. 265 10.47 tejÁ-NO( HOjC 23 ^JíP" η H ÍO-vQv. 'ϊ f Ϊ' * ! 1. PyBroP 2. 71, 95 3. 293,1 10.48 «WbH .N NH, Η. T M“°N JL JL^.., K ΥΎ 1 «Ha M g OH 1. PyBroP 2. 35, 99 3. 220,9 133 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep. Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. Rendimento % 3 . MH+ 10.49 No* V-NhU η jCI \ J OH 1. DCC 2. 16, 99 3. 209,0 ! 10.50 HQ*e ^0H HsN^XJnH 0 0· II ©M © 1. DCC 2. 18, 99 3. 264,0 EXEMPLO PREPARATIVO 10.55
Procedimento Alternativo ao do Exemplo Preparativo 3
Passo A
Adicionou-se ao ácido nitrossalicílico (3 g) dissolvido em diclorometano (150 mL), à temperatura ambiente, cloreto de oxalilo (4,3 mL) e dmf (0,01 eq.). Depois de se agitar durante um dia, concentrou-se a mistura em vazio para se obter um semi-sólido que se utilizou directamente no passo B. ΡΕ1381590 134
Passo B
Ao material do A diluído em diclorometano (50 mL) e arrefecido a 0°C, adicionou-se dimetilamina em THF (solução 2 N, 24,6 mL) e trietilamina (4 eq.). Depois de se agitar durante 24 horas à temperatura ambiente concentrou-se a mistura em vazio, diluiu-se com solução 1 M de hidróxido de sódio (30 mL) e passada meia hora lavou-se com diclorometano. Acidificou-se a fase aquosa com solução aquosa 6 M de HC1 6M, extraiu-se com diclorometano e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter o composto em título (3,2 g, 93%).
Passo C
Agitou-se uma mistura do produto do passo B acima (6 g), Pd/C a 10% (0,6 g), e EtOH (80 mL), num reactor de Parr, sob hidrogénio (40 psi) à temperatura ambiente, durante 2 dias. Uma filtração através de celite e uma concentração em vazio permitiram obter o produto (5,1 g, 99%, MH+ = 181) . ΡΕ1381590 135 EXEMPLO PREPARATIVO 11
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo Preparativo 1 excepto que se partiu de dimetilamina (2M em THF, 33 mL) e de ácido 5-metilsalicílico (5 g), preparou-se o produto pretendido (6,5 g).
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (0,8 mL) em H2S04 a uma suspensão arrefecida (-20°C) do produto do Passo A acima (3 g) em H2S04 (25 mL) . Tratou-se a mistura gota a gota com solução aquosa a 50% de NaOH, extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido em bruto (2,1 g, 44%, MH+ = 225). ΡΕ1381590 136
Passo C
Preparou-se o produto da mesma forma que se descreveu para o Passo B do Exemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%, MH+ = 195). EXEMPLO PREPARATIVO 11.1
Passo A
Fez-se reagir a amina acima com o ácido, utilizando o procedimento descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 2, para se obter a amida pretendida (54%) .
Passo B
Dissolveu-se Na2S204 (1,22 g) em água (4 mL) adicionando-se-lhe em seguida NH3/H20 (300 μΕ). Adicionou-se então a solução ao produto do Passo A (200 mg) em dioxano (4 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Purificou-se 137 ΡΕ1381590 o material em bruto por cromatografia rápida em coluna (CH2Cl2/MeOH, a 20:1) para se obter 100 mg do produto (56%, MH+=251) . EXEMPLO PREPARATIVO 11.2
Seguiram-se os procedimentos descritos nos Passos A e B do Exemplo Preparativo 11.1, mas utilizando N-metilmetoxilamina, obteve-se o composto em titulo (86%, MH+=181) . EXEMPLO PREPARATIVO 11.10
Passo A
Seguiram-se os procedimentos descritos no Exemplo 138 ΡΕ1381590
Preparativo 1, mas utilizando N-hidroxissuccinimida e DMF a 2% em CH2CI2, obteve-se a amida pretendida (33%, MH+=297) .
Passo B
Seguiram-se os procedimentos descritos no Passo B do Exemplo Preparativo 2, preparou-se a amina (99%, MH+=2 6 7) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 11.11-11.18
Seguiram-se os procedimentos descritos no Exemplo Preparativos 11.11 mas utilizando os ácidos carboxilicos, aminas e agentes de acoplamento, DCC, indicado, obtiveram-se como produtos as amidas que se utilizaram sem purificação adicional.
Ex°. Prep. Ácido Carboxílico Amina Produto 1. Rendimento % 2. MH+ 11.11 m OH 0 OH 1. 45, 92 2. 310,0 11.12 A O * on 1. 45, 95 2. 247,2 11.13 Õ 'OH JL / YY^ λ*Q OH OH 1. 85, 85 2. 251,1 11.14 OH ÇH O OM 1. 99, 92 2. 211,1 139 ΡΕ1381590 11.15 hctV^N 0 OH 1. 48, 84 2. 265 11.16 ! / ^ Q OH 1. 78, 91 2. 238,1 11.17 ífNOl midÒH ó ΗαΥ'^^ O 0 QM 1. 67, 90 2. 265,1 11.18 ΜΟγΛ^ΝΗ 0 0^ 1«^ I Y l ΝΗϊ Õ St ÚH O 1. 28, 99 2. 267 EXEMPLO PREPARATIVO 12
ΡΕ1381590 140
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou dimetilamina em vez de R-(+)-3-pirrolidinol, preparou-se o produto pretendido.
Passo B
Misturou-se o produto do passo A acima (8 g) com iodo (9,7 g), sulfato de prata (11,9 g), EtOH (200 mL) e água (20 mL) e agitou-se de um dia para o outro. Por filtração, concentração do filtrado, uma nova dissolução em CH2C12 e lavagem com solução aquosa 1 M de HC1, obteve-se uma solução orgânica que se secou sobre MgSCg, se filtrou e se concentrou em vazio para se obter o produto (7,3 g, 57%, MH+ = 337) .
Passo C
Misturou-se o produto do Passo B acima (3,1 g) com DMF (50 mL) e com Mel (0,6 mL). Adicionou-se em porções NaH (a 60% em óleo mineral, 0,4 g) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Por concentração em vazio obteve-se um residuo que se diluiu com CH2C12, se lavou com solução aquosa 1 M de NaOH, se secou sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Uma purificação sobre uma coluna de silicagel (EtOAc/Hex, a 1:1) permitiu obter o composto pretendido (1,3 g, 41%, MH+ = 351). ΡΕ1381590 141
Passo D
Aqueceu-se a 80°C durante 48 horas o produto do Passo D acima (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Ρά(φ3)4 (130 mg) e DMF (5 mL), e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc e NH4OH 2 M. Depois de se agitar bem, secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 anidro, filtrou-se, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia em camada fina preparativa (Sílica, EtOAc/Hex, a 1:1) para se obter o composto pretendido (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Passo E
Adicionou-se BBr3 (1,3 mL, 1 M em CH2C12), a uma solução em CH2C12 (5 mL) do produto do passo D acima (160 mg) e agitou-se durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com água, extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o composto pretendido (158 mg, MH+ = 236) .
Passo F
Agitou-se uma mistura do produto do passo E acima (160 mg), óxido de platina (a 83%, 19 mg), e EtOH (20 mL) sob hidrogénio (25-40 psi) durante 1,5 horas. Uma filtração através de celite e uma concentração em vazio permitiram obter o produto (165 mg, MH+ = 206). ΡΕ1381590 142 EXEMPLO PREPARATIVO 12.1
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou 3-(metil-aminometil)piridina e ácido 3-nitrossalicílico, preparou-se o composto pretendido (41%).
Passo B
Diluiu-se o composto do Passo A acima (0,3 g) com clorofórmio (15 mL) e agitou-se com mCPBA (0,4 g) durante 2 horas. Uma purificação por cromatografia em coluna (silica, 10% de MeOH em CH2C12) permitiu obter o N-óxido de piridilo (0,32 g, 100%, MH+ = 303.9) .
Passo C
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B 143 ΡΕ1381590 do Exemplo Preparativo 11.1, mas partindo do produto do Passo B acima, obteve-se o composto pretendido (15%, MH+=2 74) . EXEMPLO PREPARATIVO 12.2
O OH
Passo A
Agitou-se ao refluxo ácido 3-nitrossalicílico (4 g) em MeOH (100 mL) e H2SO4 concentrado (1 mL), concentrou-se em vazio, diluiu-se com CH2CI2, e secou-se sobre Na2S04. Uma purificação por cromatografia em coluna (sílica, 5% de MeOH em CH2CI2) permitiu obter o éster metílico (2,8 g, 65%) .
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2, mas partindo do produto do Passo A acima, obteve-se o composto pretendido (95%, MH+=167,9). ΡΕ1381590 144 EXEMPLO PREPARATIVO 12.3
Adicionou-se cloreto de acetilo (3 mL) a ácido morfolina-2-carboxilico (200 mg) em EtOH (40 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Por concentração em vazio, diluição com CH2C12 e lavagem com solução aquosa de NaHC03, obteve-se o composto em titulo (99%, MH+ = 160,1) . EXEMPLO PREPARATIVO 12.4
Adicionou-se uma solução de complexo de borano com THF (1 N, 10,38 mL), a ácido N-Boc-morfolina-2-carboxilico (2g) em THF (5 mL) a 0°C, e agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0°C, e durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (200 mL) à mistura reaccional, e extraiu-se a mistura com CH2C12, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obterem 490 mg do produto (26%). Agitou-se então o produto em HC1 4 N em dioxano para se obter o sal da amina. 145 ΡΕ1381590 EXEMPLO PREPARATIVO 13
Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo Preparativo 1 excepto que se utilizou dimetilamina (2M em THF, 50 mL) e ácido 4-metilsalicílico (15 g), preparou-se o composto pretendido (6,3 g, 35%).
Passo B
Misturou-se o produto do passo A acima (1,5 g) com iodo (2,1 g), com NaHC03 (1,1 g), EtOH (40 mL) e água (10 mL) e agitou-se de um dia para o outro. Por filtração, concentração do filtrado, dissolução de novo em CH2C12 e lavagem com solução aquosa 1 M de HC1, obteve-se uma solução orgânica que se secou sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia rápida em coluna (silicagel, 0,5 a 0,7% de MeOH/CH2Cl2) permitiu obter o produto (0,5 g, 20%, MH+ = 306). ΡΕ1381590
Passo C
Adicionou-se ácido nitrico (3,8 mL) em AcOH (10 mL) ao produto do Passo B acima (0,8 g) e agitou-se a mistura durante 40 minutos. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgSCg anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido de cor laranja (0,8 g, 92%, MH+ = 351).
Passo D
Agitou-se uma mistura do produto do Passo C acima (800 mg), Pd/C a 10% (100 mg), e EtOH/MeOH (40 mL), num reactor de Parr, sob hidrogénio (45 psi) durante 1.5 horas. Uma filtração através de celite e uma concentração em vazio permitiu obter o produto em título após uma purificação por cromatografia preparativa sobre placas (Sílica, 10% de MeOH/CH2Cl2, saturado com NH4OH), para se obter o produto (92 mg, 22%, MH+ = 195) . EXEMPLO PREPARATIVO 13.1
ΡΕ1381590 147
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou dimetilamina (2M em THF, 23 mL) e ácido 5-bromossalicilico (5 g), preparou-se o composto pretendido (4,2 g, 75%, MH+=244) .
Passo B
Adicionou-se ácido nitrico (10 mL) em AcOH (100 mL) ao produto do Passo A acima (2 g) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgSCh anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido amarelo (1,9 g, 80%, MH+=289).
Passo C
Dissolveu-se parcialmente o produto do Passo B acima (1,9 g) em EtOH (50 mL). Adicionou-se-lhe HC1 concentrado em EtOH (5 mL em 40 mL), e em seguida SnCl2*2H20 (5, 74 g) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto em vazio, diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com NaHC03, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido (185 mg, 9%, MH+=259) . ΡΕ1381590 148 EXEMPLO PREPARATIVO 13.2
Passo A
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou dimetilamina (2M em THF, 29 mL) e ácido 5-clorossalicilico (5 g), preparou-se o composto pretendido (4,5 g, 78%, MH+=200) .
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (10 mL) em AcOH (100 mL) ao produto do Passo A acima (2 g) e agitou-se a mistura durante 20 minutos Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto sob a forma de um sólido (2,2 g, 88%, MH+=245). ΡΕ1381590 149
Passo C
Dissolveu-se parcialmente o produto do Passo B acima (2,2 g) em EtOH (50 mL) . Adicionou-se-lhe HC1 concentrado em EtOH (5 mL em 40 mL), e em seguida
SnCl2*2H20 (7,01 g) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto em vazio, diluiu-se com CH2CI2 e neutralizou-se com NaOH. Filtrou-se a emulsão obtida através de celite, separaram-se as fases e secou-se s fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um sólido (540 mg, 22%, MH+=215). EXEMPLO PREPARATIVO 13.3
ΡΕ1381590 150
Passo A
Misturaram-se ácido 3-nitrossalicilico (10 g), PyBroP (20,52 g), e DIEA (28 mL) em CH2C12 anidro (200 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Adicionou-se dimetilamina (2 M em THF, 55 mL) e deixou-se a mistura reaccional a agitar ao longo do fim de semana. Extraiu-se a mistura com solução aquosa 1 N de NaOH e descartou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com solução aquosa 1 N de HC1, extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Retomou-se o óleo em éter e precipitou um sólido, triturou-se em éter para se obterem 4,45g de um sólido (39%, MH+=211).
Passo B
Misturaram-se o produto do Passo A (2,99 g), K2C03 (9,82 g), e iodometano (8,84 mL) em acetona e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se em vazio. Retomou-se o óleo em CH2C12 e lavou-se com NaOH 1 N, secando-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obterem 3,3 g de um óleo (98%, MH+=225) .
Passo C
Agitou-se o produto em bruto do Passo B (3,3 g) com Pd/C a 10% (350 mg) em EtOH (50 mL), sob uma atmosfera 151 ΡΕ1381590 de hidrogénio gasoso a 20 psi, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 2,34 g de um sólido (85%, MH+=195).
Passo D
Dissolveu-se o produto do Passo C (469 mg) em AcOH (6 mL), adicionou-se-lhe gota a gota uma solução 1,95 M de Br2 em AcOH (1,23 mL), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional NaOH a 50% a 0°C e extraiu-se a mistura com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia preparativa em placas (Silica, 5% de MeOH em CH2C12), para se obter o produto pretendido (298 mg, 3%, MH+=2 73) .
Passo E
Adicionou-se BBr3 (2,14 mL, 1 M em CH2C12), a uma solução do produto do passo D acima (290 mg) em CH2C12 (8 mL), e agitou-se de um dia para o outro. Formou-se um sólido que se filtrou, retomou-se em MeOH/CH2Cl2 e purificou-se por cromatografia preparativa em placas (Silica com 5% de MeOH em CH2C12) para se obter o produto pretendido (137 mg, 49%, MH+=259). ΡΕ1381590 152 EXEMPLO PREPARATIVO 13.4
Passo A
Adicionou-se, ao produto do Passo D do Exemplo Preparativo 13.3 (200 mg), ácido fenilborónico (98 mg),PdCl2 (Ρφ3) 2 (51 mg), e Na2C03 (155 mg) em THF / H20 (4 mL/1 mL) . Aqueceu-se a solução a 80°C de um dia para o outro. Adicionou-se EtOAc à mistura reaccional e lavou-se com NaOH 1 N. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia preparativa em placas (5% de MeOH/CH2C12) para se obterem 128 mg de um óleo (65%, MH+=2 71) .
Passo B
Seguindo um procedimento semelhante ao do Passo E do Exemplo Preparativo 13.3 e partindo do produto do Passo 153 ΡΕ1381590 A acima, preparou-se o composto pretendido (0,1 g, 69%, MH+=257.1) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 13.5-13.7
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.4 mas partindo do ácido borónico do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante obtiveram-se as aminas como produtos
ΡΕ1381590 154 EXEMPLO PREPARATIVO 13.8
Passo A
Misturam-se 2-cianofenol (500 mg), azida de sódio (819 mg), e cloridrato de trietilamina (1,73 g) em tolueno anidro e aquece-se a 99°C de um dia para o outro. Depois de arrefecer a mistura reaccional, extraiu-se o produto com H20. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 concentrado, gota a gota, obtendo-se um precipitado que se filtrou para se obter o produto (597 mg, 87%, MH+=163).
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (0,034 mL) em AcOH (5 mL) ao produto do Passo A acima (100 mg) em AcOH e deixou-se a mistura agitar durante 1 hora. Adicionaram-se CH2CI2 e H20 à mistura reaccional. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um óleo. Por trituração em éter obteve-se o produto sob a forma de um semi-sólido (12 mg, 9%, MH+=208). ΡΕ1381590 155
Passo C
Agitou-se o produto do Passo C (56 mg) com Pd/C a 10% (20 mg) em EtOH/MeOH (15 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 29 mg de um sólido (62%, MH+=178) . EXEMPLO PREPARATIVO 13.9
Preparou-se a amina de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente WO 01/68570. EXEMPLO PREPARATIVO 13.10
O OH h2n o*
Preparou-se a amina de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente WO 01/68570. ΡΕ1381590 156 EXEMPLO PREPARATIVO 13.11
Passo A
Seguindo o procedimento descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 88.2, preparou-se a cetona (6,4 g, 36%) .
Passo b A uma solução da cetona (1 g) e de 2-R-metilbenzilamina (0,73 mL) em tolueno anidro (20 mL), adicionou-se uma solução 1 N de TiCl4 em tolueno (3 mL) à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado em vazio, e purificou-se por cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc, a 18/1) para se obterem 800 mg do produto (71%).
Passo C A imina do passo anterior (760 mg) e DBU (800 μΒ) foram agitados sem solvente durante 4 horas. Concentrou-se 157 ΡΕ1381590 a mistura reaccional em bruto em vazio e purificou-se por cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc, a 8/1) para se obterem 600 mg do produto (79%).
Passo D
Dissolveu-se a imina do Passo C (560 mg) em éter (8 mL) . Adicionou-se-lhe HC1 3 N (5 mL) e deixou-se a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se a fase etérea e concentrou-se em vazio para se obterem 400 mg do produto, um cloridrato de amina (93%).
Preparou-se o composto em título de forma semelhante à do Exemplo Preparativo 13.11, mas partindo de 2-S-metilbenzilamina em vez de 2-S-metilbenzilamina (69%) . EXEMPLO PREPARATIVO 13.13
ΡΕ1381590 158
Passo A
Adicionou-se a uma mistura de furfuraldeido (1,3 mL) e TMS-CF3 (2,5g), à temperatura ambiente, CsF (60 mg), e agitou-se à temperatura ambiente (24 h) e aqueceu-se ao refluxo durante mais 12 h. Adicionou-se solução aquosa de HC1 3 N (40 mL) e ao fim de 4 horas extraiu-se a mistura reaccional com éter, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSCh, e concentrou-se em vazio para se obter o produto (2,6 g, 100%) .
Passo B
Adicionou-se a uma solução do álcool acima (2,6 g) em CH2CI2 à temperatura ambiente, reagente de Dess-Martin (10 g), em porções, e 1 gota de água. Depois de se agitar durante 3 horas à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa a 10% de Na2S2C>3 (60 mL) e de pois de se agitar de um dia para o outro, separou-se o sólido por filtração e extraiu-se o filtrado com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se com MgSCt, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Adicionou-se ao residuo éter e hexano (a 1:2; 30 mL), filtrou-se, e concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o produto (2 g, 78%).
Passo C
Seguindo os procedimentos descritos nos Passos B 159 ΡΕ1381590 C e D do Exemplo Preparativo 13.11, preparou-se o sal da amina. EXEMPLOS PREPARATIVOS 13.15-13.17
Seguindo o processo que se descreveu no Exemplo Preparativo 13.13, mas partindo dos aldeídos comercialmente disponíveis, ou preparados, obtiveram-se como produtos as aminas opticamente puras da Tabela adiante.
Ex° . Prep. Aldeído Amina Produto Rendimento (%) 13.15 34.12 m· Λ ^CS 20% 13.16 o Vr 31% 13.17 O uur . uã- ' , 66% EXEMPLO PREPARATIVO 13.18
160 ΡΕ1381590
Preparou-se o composto em título a partir de trifluorofenilcetona de acordo com as metodologias descritas nos Passos B, C, e D do Exemplo Preparativo 13.11, (68%). EXEMPLO PREPARATIVO 13.19
Passo A
Dissolveu-se 3-hidroxi-4-bromo-2-tiofenocarbo-xilato de metilo (10,0 g, 42,2 mmol) em 250 mL de acetona. Adicionou-se-lhe carbonato de potássio (30,0 g, 217,4 mmol) e em seguida uma solução de iodometano (14,5 mL, 233,0 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo e continuou-se durante 6 h. Depois de arrefecida até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura e lavou-se o material sólido com acetona (~200 mL). Concentraram-se o filtrado e a lavagem sob pressão reduzida para se obter um sólido, que em seguida se secou sob alto vácuo para se obterem 13,7 g 161 ΡΕ1381590 (100%) de 3-metoxi-4-bromo-tiofenocarboxilato de metilo (MH+ = 251,0) .
Passo B
Dissolveu-se 3-metoxi-4-bromo-tiofenocarboxilato de metilo (13,7 g), disponível do Passo A, em 75 mL de THF, e adicionou-se-lhe uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de sódio (65 mL, 65,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução aquosa 1,0 M de ácido clorídrico, até que o pH fosse de cerca de 2. Extraiu-se a mistura ácida com CH2CI2 (100 mL x 2, 50 mL) . Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura (40 mL), secou-se com Na2S04, e concentrou-se sob pressão reduzida a um sólido, 10,0 g (100%, no total de dois passos) de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico (MH+ 237,0).
Passo C A uma solução agitada de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico obtido no Passo B (6,5 g, 27,4 mmol) em 140 mL de CH2C12, adicionou-se hexaf luorofosf ato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), uma solução 2,0 M de dimetilamina em THF (34,5 mL, 69,0 mmol), e di-isopropiletilamina (12,0 mL, 68,7 mmol). Passados 3 dias, diluiu-se a mistura com 100 mL de CH2C12, e lavou-se com uma solução aquosa 1,0 M de hidróxido de sódio (30 mL x 3) e com salmoura (30 mL) . Secou-se a 162 ΡΕ1381590 solução orgânica sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se a um óleo. 0 produto, um óleo em bruto, foi purificado por cromatografia rápida em coluna, eluindo com CH2Cl2-hexanos (a 1:1, em volume). Por remoção dos solventes obteve-se um sólido, que em seguida se secou sob alto vácuo, para se obterem 6,76 g (93 %) de N, Ν'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Passo D
Equipou-se um balão de fundo Redondo com três tubuladuras, previamente seco num forno, com um condensador de refluxo, e colocaram-se no balão, sequencialmente, acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmol), (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol), carbonato de césio (9,2 g, 28,33 mmol), e N,N'~ dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida (74 g, 14,2 mmol), do Passo C) . Fez-se passar uma corrente de azoto através desta mistura sólida. Adicionou-se tolueno (95 mL) à mistura sólida, e em seguida imina da benzofenona (3,6 mL, 21,5 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo e continuou-se durante 10 h. Adicionou-se uma segunda porção de acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmol) e de (A)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) em 5 mL de tolueno. Continuou a aquecer-se ao refluxo durante 14 h. Adicionou-se uma terceira porção de acetato de paládio (30 mg, 0,13 mmol) e de (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol), e continuou-se a reacção a 110°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e diluiu-se com éter (50 mL), filtrou-se através de uma camada de Celite, lavando com 163 ΡΕ1381590 éter. Concentraram-se o filtrado e a lavagem sob pressão reduzida, a um óleo, o qual se purificou por duas vezes por cromatografia rápida em coluna usando CH2C12 e CH2Cl2-MeOH (a 200:1) como eluentes. Por remoção dos solventes obtiveram-se 4,1 g (79%) do produto, amido-tiofeno- difenilimina, sob a forma de um sólido (MH+ = 365,1).
Passo E
Adicionou-se gota a gota, a uma solução agitada de tiofenoimina (5,09 g, 13,97 mmol), obtida no Passo D, em 140 mL de CH2C12 e a -78°C, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em CH2C12. Agitou-se a mistura durante 3 h enquanto a temperatura do banho de arrefecimento aumentava suavemente de -78°C até -15°C. Adicionaram-se 100 mL de H20, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase orgânica (a fase A) com H20 (30 mL x 2). Misturaram-se a fase aquosa e os extractos aquosos, lavou-se com CH2C12 (30 mL), e ajustou-se o seu pH a 8 usando uma solução aquosa saturada de NaHCCb. Extraiu-se a solução aquosa neutralizada com CH2C12 (100 mL x 3), lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se sob pressão reduzida a um sólido amarelo claro, 1.49 g de N,N'~dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida (primeira colheita). Misturaram-se a fase orgânica A previamente separada e as lavagens orgânicas, agitou-se com 30 mL de uma solução aquosa 1,0 M de HC1 durante 1 h. Separaram-se as duas fases, lavou-se a 164 ΡΕ1381590 fase aquosa com CH2CI2 (30 mL) e ajustou-se o seu pH a 8 com solução aquosa saturada de NaHC03, misturando-se a fase orgânica separada com as lavagens orgânicas numa fase orgânica B. Extraiu-se a solução aquosa neutralizada com CH2C12 (30 mL x 4), lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 0,48 g de um sólido como segunda colheita do produto em titulo. Lavou-se a fase orgânica B acima com salmoura, e concentrou-se a um óleo, que se separou por CCF preparativa (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para se obterem 0,45 g de um sólido como terceira colheita do produto em titulo. O rendimento global em produto, N,N- dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida, é de 2,32 g (89%) (MH+ = 187.0). EXEMPLO PREPARATIVO 13.20
Passo A
Adicionou-se ao produto do Passo D do Exemplo Preparativo 13.19 (1,56 g) em CH2C12 (55 mL), carbonato de potássio (1,8 g) e em seguida adicionou-se bromo gota a gota (0,45 mL). Depois de se agitar durante 5 horas, adicionou-se água (100 mL) à mistura reaccional e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2, ΡΕ1381590 que depois se lavou com salmoura, com solução saturada de bicarbonato de sódio, e de novo com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (CH2CI2) para se obterem 1,6 g do produto (83%).
Passo B
Fez se reagir o produto do Passo acima pelo processo descrito no Passo C do Exemplo Preparativo 13.19 Passo C, para se obter a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 13.21
Passo A
Ao produto do Passo A do Exemplo Preparativo 13.20, (300 mg) em THF (7 mL) a -78°C, adicionou-se uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos, 0,54 mL) . Passada 1 hora, adicionou-se gota a gota iodometano (0,42 mL). Depois de se agitar durante 3 horas a -78°C, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água à mistura reaccional, e extraiu-se com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa 166 ΡΕ1381590 saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia preparativa sobre placas (CH2Cl2-MeOH = de 70:1 a 50:1) para se obter o produto (111 mg, 43%).
Passo B
Fez-se reagir o produto acima pelo processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, para se obter a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 13.22
Adicionou-se, ao produto do Passo D do Exemplo Preparativo 13.19 (400 mg), em CH2Cl2-piridina (14 mL), N-clorossuccinimida (220 mg) . Agitou-se a mistura durante 5 horas e depois diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com água, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia preparativa sobre placas (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para se obterem 180 mg do produto (64%). ΡΕ1381590 167
Passo B
Fez-se reagir o produto obtido acima (274 mg) pelo processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, para se obter a amina (89 mg, 58%). EXEMPLO PREPARATIVO 13.23
Passo A
Adicionou-se a uma solução agitada do ácido (630 mg) do Passo B do Exemplo Preparativo 13.19, em CH2C12 (25 mL), cloreto de oxalilo (235 μΡ) e em seguida uma quantidade catalítica de DMF (10 μΡ) . Agitou-se a mistura durante 1 hora, e depois adicionou-se-lhe carbonato de potássio (1,8 g) e em seguida 3-amino-5-metilisoxazole (443 mg). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e terminou-se a reacção adicionando água (25 mL) . Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia preparativa sobre placas (CH2C12) para se obter o produto (580 mg, 78%, MH+=317,319) . ΡΕ1381590 168
Passo B
Fez-se reagir o ácido obtido no passo acima (750 mg) de acordo com o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 13.3, para se obterem 625 mg do produto (80%, MH+=331) .
Passo C
Fez-se reagir o produto obtido no passo acima de acordo com o processo descrito no Passo D do Exemplo Preparativo 13.19, para se obterem 365 mg do produto (53%)
Passo D
Fez-se reagir o produto obtido no passo acima de acordo com o processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, para se obter o produto amina (MH+=254). EXEMPLO PREPARATIVO 13.25 n
Passo A
Passo B
Passo C
ΡΕ1381590 169
Passo A
Adicionou-se a uma solução de 2-metilfurano (1 g) em éter (30 mL), n-BuLi (5,32 mL), a -78°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e de pois ao refluxo a 38°C durante 1 hora. Voltou a arrefecer-se a mistura reaccional a -78°C a que o furil-litio foi tratado com trifluorobutiraldeido deixando-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter. Por purificação usando cromatografia rápida em coluna obteve-se o produto puro (2 g, 80%) .
Passo B
Preparou-se a azida utilizando o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 75.75, bem como o álcool acima (1 g), e utilizou-se o produto em bruto no Passo C adiante.
Passo C
Preparou-se a amina utilizando o processo descrito no Passo C do Exemplo Preparativo 75.75, para se obterem 400 mg de um óleo (53%) . ΡΕ1381590 170 EXEMPLO PREPARATIVO 13.26
O
H
Passo A
Passo 2
Condensou-se perfluoroiodeto de etilo (3,6 mL) a -78°C. Adicionou-se éter (125 mL) e em seguida o complexo de metil-litio com brometo de lítio (1,5 M em éter, 18,4 mL). Passados 15 minutos, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 5-metilfuraldeído (2,5 mL) em éter. Aqueceu-se a mistura reaccional a -45°C e deixou-se agitar durante 2 horas. Adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio (30 mL) e água (30 mL) e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 5,86 g do produto (100%).
Passo B
Fez-se reagir o álcool do passo acima para formar a azida utilizando o processo descrito no Passo B Exemplo Preparativo 75.75. ΡΕ1381590 171
Passo C
Fez-se reagir a azida do passo acima para se formar a amina racémica, utilizando o processo descrito no Passo C do Exemplo Preparativo 75.75. EXEMPLO PREPARATIVO 13.27
Passo A
Seguindo o processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 13.26, preparou-se o álcool (100%).
Passo B A uma solução do álcool (500 mg) do passo A acima 172 ΡΕ1381590 em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se mono-hidrato de N-metil-morfolina (575 mg) e uma quantidade catalítica de perrutenato de tetrapropilamónio (76 mg). Passadas 3 horas, diluiu-se a mistura com hexano (10 mL) e filtrou-se através de uma altura de silica, lavando com hexano:CH2Cl2 (200 mL). Concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 350 mg do produto (70,7%).
Passo C
Dissolveu-se a cetona (1,19 g) do Passo B em THF (9,5 mL) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução uma solução de S-metiloxazoborolidina (1 M em tolueno, 1 ml) e em seguida uma solução de complexo de borano com sulfureto de dimetilo (9,5 mL, 2M em THF). Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e continuou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Voltou a arrefecer-se a mistura até 0°C e adicionou-se-lhe gota a gota metanol (15 mL) . Passados 30 minutos, concentrou-se a mistura em vazio para se obter um resíduo oleoso.
Dissolveu-se este residuo em CH2C12 e lavou-se com HC1 1 N, com água, e com salmoura. Secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se 0 material em bruto por cromatografia rápida em coluna (Hex/CH2C12, a 1:1) para se obterem 1,14 g de um óleo (67%). ΡΕ1381590 173
Passo D
Fez-se reagir o álcool (1,14 g) do passo acima para se formar a azida, utilizando o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 75.75.
Passo E
Agitou-se a azida (1,11 g) do passo acima com Pd/C a 10% (280 mg) em EtOH (40 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 700 mg do produto (70%). EXEMPLO PREPARATIVO 13.28
Passo A
Adicionou-se gota a gota, a uma solução agitada de 1-(2-tienil)-1-propanona (3 g) em anidrido acético (6 mL) a 0°C, uma solução de ácido nitrico fumante em ácido acético glacial (2 mL em 10 mL) . Passados 30 minutos, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e deixou-se sob agitação durante mais 5 horas, observando- 174 ΡΕ1381590 se a precipitação de um sólido. Adicionou-se gelo à mistura reaccional e filtrou-se o sólido. Purificou-se o sólido por cromatografia rápida em coluna (Hex/CH2C12, de 3:1 a 2:1) para se obterem 800 mg do produto pretendido (20%).
Passo B
Reduziu-se o composto de nitrotiofeno acima (278 mg) utilizando o processo descrito no Passo B Exemplo Preparativo 2, para se obterem 54 mg do produto (23%).
Passo C
Misturou-se a amina do passo acima (395 mg), TEA (1 mL) e cloreto de metanossulfonilo (0,5 mL) em CH2CI2 (35 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Terminou-se a reacção adicionando solução saturada de bicarbonato de sódio (15 mL). Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto (854 mg, 100%) .
Passo D
Adicionou-se gota a gota, ao produto obtido acima (854 mg) em THF (25 mL), uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF, 2,8 mL). Agitou-se a mistura de um dia para o outro, depois diluiu-se com CH2C12 (30 mL), lavou-se com solução de cloreto de amónio e com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto (2,36 g, > 100%). ΡΕ1381590 175
Passo E
Fez-se reagir a cetona do passo acima (2,36 g) pelo processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 88.2, para se obterem 547 mg do produto (86,6%).
Passo F
Adicionou-se gota a gota, ao produto do Passo E (310 mg) em dimetoxietano (12 mL) uma solução de LAH (1 M em éter, 3,8 mL). Aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe Si02 bem como água (1 mL) gota a gota, deixando-se a agitar durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura em bruto e concentrou-se o filtrado em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia preparativa em placas (MeOH/CH2C12, a 15:1) para se obter o produto, uma amina (40 mg, 14%). EXEMPLO PREPARATIVO 14
176 ΡΕ1381590
Aqueceu-se uma mistura de 3-nitro-l,2-fenilenodiamina (10 g), nitrito de sódio (5,4 g) e ácido acético (20 mL) a 60°C de um dia para o outro, depois concentrou-se em vazio, diluiu-se com água e extraiu-se com EtOAc. O produto precipitou da fase orgânica (5,7 g) sob a forma de um sólido e utilizou-se directamente no Passo B.
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A acima (2,8 g) com Pd/C a 10% (0,3 g) em Me OH (75 mL), sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado em vazio, para se obter o produto (2,2 g, MH+=135) . EXEMPLO PREPARATIVO 15
ΡΕ1381590 177
Passo A
Preparou-se o ácido N-metil-4-bromopirazole-3-carboxílico por métodos conhecidos, veja-se: Yu. A. M.; Andreeva, Μ. A.; Perevalov, V. P.; Stepanov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; e Seraya, V.I. em Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52,2592, e as referências ai citadas.
Passo B A uma solução de ácido I7-metil-4-bromopirazole-3-carboxilico (2,0 g), obtido no Passo A, em 65 mL de DMF anidra, adicionou-se hexafluorofosfato de bromotripirroli-dinofosfónio (PyBrop, 4,60 g), dimetialmina (10 mL, 2,0 M em THF) e di-isopropiletilamina (5,2 mL) a 25°C. Agitou-se a mistura durante 26 h, e concentrou-se sob pressão reduzida a um resíduo oleoso. Tratou-se este resíduo com uma solução 1,0 M de NaOH, e extraiu-se com acetato de etilo (50 mL x 4). Misturaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com salmoura e secou-se sobre Na2S04 anidro. Por remoção dos solventes obteve-se um óleo, que se purificou por cromatografia preparativa em camada fina, eluindo com CH2Cl2-MeOH (a 20:1), para se obterem 1,09 g do produto, uma amida (48%, MH+ = 232,0).
Passo C
Adicionou-se a uma solução da amida (0,67 g), obtida no Passo B em 8 mL de ácido sulfúrico concentrado a 178 ΡΕ1381590 0°C, nitrato de potássio (1,16 g), em pequenas porções. Removeu-se o banho de arrefecimento e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 6 h. Depois de se arrefecer até 25°C, verteu-se a mistura por sobre 80 mL de H20, e utilizaram-se mais 20 mL de H20 0 para lavagem. Extraiu-se a mistura aquosa com CH2C12 (100 mL x 4). Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura (50 mL), com solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), com salmoura (50 mL), e secou-se sobre Na2S04. Por evaporação do solvente obteve-se um óleo que solidificou quando em repouso. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida em coluna, eluindo com CH2Cl2-MeOH (de 1:0 a 50:1 e 40:1). Por remoção dos solventes obtiveram-se 0,521 g (65%) do produto sob a forma de um sólido (MH+= 277,1).
Passo D
Dissolveu-se o produto do Passo C (61 mg) em 3 mL de THF. A esta solução, a -78°C, adicionou-se gota a gota ao longo da parede interior do balão, uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano. Passados 45 min, adicionou-se uma solução de borato de metilo (0,1 mL) em THF (1,0 mL) . Passadas 1,5 horas, adicionou-se à mistura fria uma solução de ácido acético em THF (0,25 mL, a 1:10 em volume). Continuou a agitar-se durante 10 minutos, e adicionou-se uma solução aquosa a 30%, em peso, de peróxido de hidrogénio (0,1 mL). Adicionou-se mais uma porção de solução aquosa de peróxido de hidrogénio (0,05 mL) 20 minutos mais tarde. Removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura a 25°C durante 36 h. Verteu-se a 179 ΡΕ1381590 mistura por sobre 30 mL de H2O, e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (30 mL x 4). Juntaram-se os extractos, lavou-se com salmoura (10 mL), com solução aquosa a 5% de NaHCCb (10 mL) e com salmoura (10 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se pressão reduzida a um resíduo, que depois se purificou por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com CH2Cl2-MeOH (a 20:1) para se obter o produto hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215.3) .
Passo E
Tratando 0 produto hidroxilado do Passo E com H2 na presença de paládio a 10% sobre carbono em etanol, obteve-se o composto de hidroxilamina pretendido. EXEMPLO PREPARATIVO 16
ΡΕ1381590 180
Passo A
Pode preparar-se o produto seguindo um processo semelhante ao utilizado no Passo C do Exemplo Preparativo 13, excepto que se parte do composto conhecido, 4-metil-pirimidin-5-ol.
Passo B
Pode preparar-se o produto seguindo um processo de oxidação semelhante ao utilizado no Passo E do Exemplo Preparativo 15, e partindo do composto do Passo A acima.
Passo C
Pode preparar-se o produto seguindo um processo de semelhante ao utilizado no Passo A do Exemplo Preparativo 11, excepto que se parte do composto do Passo B acima.
Passo D
Pode preparar-se o produto seguindo um processo de semelhante ao utilizado no Passo F do Exemplo Preparativo 12, excepto que se parte do composto do Passo C acima. ΡΕ1381590 181 EXEMPLO PREPARATIVO 17
Passo A
Pode preparar-se o produto seguindo um processo semelhante ao do Passo A do Exemplo Preparativo 11, excepto que se parte do composto conhecido, ácido 4-hidroxini-cotínico.
Passo B
Pode preparar-se o produto seguindo um processo semelhante ao do Passo C do Exemplo Preparativo 13, excepto que se parte do composto obtido no Passo A acima.
Passo C
Pode preparar-se o produto seguindo um processo ΡΕ1381590 semelhante ao do Passo F do Exemplo Preparativo 12, excepto que se parte do composto obtido no Passo B acima. EXEMPLO PREPARATIVO 18
Pode preparar-se o produto seguindo um processo semelhante ao do Passo C do Exemplo Preparativo 13, excepto que se parte do composto obtido no Passo A acima.
Passo B
Agitando-se o composto do Passo A acima, com um catalisador adequado de Pt ou de Pd e EtOH sob uma atmosfera de hidrogénio (1-4 atm), pode preparar-se o produto. ΡΕ1381590 183 EXEMPLO PREPARATIVO 19
Adicionou-se gota a gota durante 4 horas, uma solução do produto do Exemplo Preparativo 3 (14,6 g) em
EtOH absoluto (100 mL), a uma solução agitada em etanol (100 mL) de esquarato de dietilo (19 mL, 128 mmol). Ao fim de 5 dias, concentrou-se a mistura reaccional em vazio, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (silicagel, 0-5% de MeOH/CH2Cl2) para se obter o produto (65%, MH+=305, p.f. = 178,6°C). EXEMPLO PREPARATIVO 19.1
Agitou-se de um dia para o outro uma mistura da amina do Exemplo Preparativo 19 (5 g) e esquarato de dimetilo (3,95 g) em MeOH. Filtrou-se o produto precipitado para se obterem 6,32 g de um sólido (78%, MH+=291,1). EXEMPLOS PREPARATIVOS 20-23.14
Seguindo os processos descritos no Exemplo 184 ΡΕ1381590
Preparativo 19 mas partindo da amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, obtiveram-se as ciclobutenodionas intermediárias.
Ex° Prep . Amina do Ex° Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 20 4 ,****%. β * o oh n 1. 85% 2. 333 21 11 Ò OH A 1. 44% 2. 319 21.1 6 Π ^ -^γγν I m h ,0 f daet 1. 9% 2. 291 22 2 mrr 0 H; jP f 1. 38% 2. 347 23 14 %. 1 I N--^ H Ή f Çjfô 1. 51% 2. 259 23.1 10.1 Ύ” \ H || J S| 0 OH H ,Q 1. 62% 2. 317 ΡΕ1381590 185 (continuação)
ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Amina do Ex° Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 23.9 13.19 \ % /"τγ-Ν^ 0 Hé ή «NB ,0 f Soa 1. 51% 2. 311 23.10 13.20 s A g n >Λλ .1—1. ϊ T N' "OEt ° OH J 1. 67% 2. 389,1/390 23.11 13.3 BrV*N °W° Ò OH H 1. 52% 2. 383/385 23.12 13.21 SJ S| l 6 OH Λ — P vOEt 1. 76% 2. 325,1 23.13 13.22 01 Λ Λ 1 μ-l Vf° · jL % JisssL . ° OH η 1. 54% 23.14 13.23 / s \ /P Prrta ~ 0 «i è 1. 62% 2. 378 EXEMPLOS PREPARATIVOS 23-16-23.24
Seguindo os processos descritos no Exemplo Preparativo 19 mas partindo da amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as ciclobutenodionas intermediárias. 187 ΡΕ1381590 Εχ° Prep . Amina do Ex° Prep. Produto Rendimento (%) 23.16 13.11 H 91% 23.17 13.12 α Eícr p f i F-i-F % Α_ο. H 81% 23.18 13.17 °Yl EtCT H 47% 23.19 13.27 \ ,p r\ Xi 21% 23.20 13.26 E F °w°JacF 10% 23.21 13.25 tí 49% 23.22 13.13 α 1 acr _/* ÇFa 80% 23.23 13.15 o, n y-f ÇFs Et° ^ jfSfr Cl 63% ΡΕ1381590 188 (continuação)
EXEMPLO PREPARATIVO 24
Passo A
Adicionou-se, a uma solução do aminoácido protegido em N (1,5 g, 6,9 mmol) em CH2C12 (25 mL), à temperatura ambiente, DIPEA (3,6 mL, 20,7 mmol), e PyBrop (3,4 g, 6,9 mmol) e em seguida MeNH2 (6,9 mL, 13,8 mmol, 2,0 M em CH2C12). Agitou-se a solução resultante durante 18 h à temperatura ambiente (até uma análise por CCF confirmar que a reacção se tinha completado). Lavou-se a mistura reaccional resultante sequencialmente com ácido cítrico a 10% (3 x 20 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (3 x 20 mL), e salmoura (3 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida. 189 ΡΕ1381590
Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida eluindo com CH2Cl2/MeOH (a 40:1) para se obter 1,0 g (63% de rendimento) de um sólido.
Passo B
Adicionou-se a um balão de fundo redondo contendo a amida protegida em N (1,0 g, 4,35 mmol) (do Passo A), HC1 4N em dioxano (10 mL), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Diluiu-se a mistura com Et20 (20 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o produto em bruto com Et20 (2 x 20 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 0,72 g (~ 100 % de rendimento) do produto em bruto, sob a forma do seu sal de HC1. Utilizou-se este material sem qualquer purificação adicional ou caracterização. EXEMPLOS PREPARATIVOS 25-33.1
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 24 mas partindo dos aminoácidos protegidos em N disponíveis comercialmente e das aminas de acordo com a Tabela adiante, prepararam-se os produtos de cloridrato de amina.
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 1. Rendimento (&) 25 nh3 V" €ΜΝ2'Ν'ΛγΝΗ2 1. 70% ΡΕ1381590 190 (continuação)
Ex° Prep . Aminoácido Amina Produto 1. Rendimento (&) 26 Ύ' ^ 0 1. 71% 27 X H ' aHHa^^Y'. γ% . 0 1. 66% 28 $ 1. 65% 29 t QH .Η 0 * 1. 90% 30 CSHHa .YN^ Ο * 1. 68% 31 W O V J V « f*} q Q * 1. 68% 32 ««ΛίγΟ δ \ 1. 97% 33 T V 0 V 1. 97% 33.1 >vçÇ ^ H t * 1. 20% EXEMPLO PREPARATIVO 33.2
ΡΕ1381590
Passo A
Suspendem-se em CH2C12 (4 mL) BOC-valina (45 mg) e PS-carbodi-imida (200 mg) . Depois de se lhes adicionar uma solução da amina em CH2C12 (0,138 N, 1 mL), agita-se a mistura de um dia para o outro. Filtra-se a solução e lava-se a resina com mais CH2C12, e concentra-se o filtrado em vazio para se obter o produto, que se utiliza directamente no Passo B.
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo um HC1 4 N em dioxano (2,5 mL) e agitou-se durante 2 h. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio para se obter o cloridrato de amina pretendido, que se utilizou directamente no passo seguinte EXEMPLOS PREPARATIVOS 33.3-33.47
Seguindo o processo que se descreveu no Exemplo 33.2 mas partindo dos aminoácidos protegidos em N que se encontram comercialmente disponíveis e se listam na Tabela adiante, obtiveram-se os produtos, cloridratos de amina.
192 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.4 xâ)Ç» O HQ 0 33.5 XIX 0! HCi v^ 33.6 X^A^y* H » ΰ HCI 1 'Sp^ M 33.7 χχΧΙ·*· s HCi V ? H h!nXNnO 33.8 HCt 1 H í 1 t^H^VVT o 33.9 χΛΧ» & 1 ^yV HCÍ y i π ΜίΝ'ΑγΗγ^ Ò * 33.10 xAX» â HCI V H *w^Un/Y^ ο < X,^ w Ni 193 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.11 y 9 * H 0 /Λ HCt f\ 0 ( 33.12 NOt Xv JL. J Η2Η^γ 0 * 33.13 0 Ν ...HCI JS 0 33.14 v ι ν à Ο HCI V O ϊ H' ^ 0 33.15 χΛΧ- à Η, HCI v* H ΗίΝ^Ν^^|^ 33.16 χΛΧ- & ί^Ν HCI W ,, ^γ-JvJ' 0 33.17 Λ \Χ χ 1 χ ã íSÍ^N HCI V" vííXj f H || 0 ' 194 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.18 xâ)Ç» O HCI Ύ" Η Π o y 33.19 H S O HCS W ryy | Η I a 0 33.20 y I Y n $ H HCI < V·**- ^ • 0 1 • la N 33.21 s HCI v ^χχ01 0 33.22 y ? ; H 0 HO.' } M / | «,Ν'Χ^γΧ-» 33.23 * $ gs Cr^O^ HCI V" Η A H^YjY ° Tf'' 33.24 P O HCI V f H HíN,AYN>^V' 0 195 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.25 xâ)Ç» O HCÍ V ! H f |f 0 33.26 XO^^V'ÓH H 0 HCi 33.27 χΑΧ- s .HO V.» fY’'· ΗϊΝα^ΙΙ^Α^ 0 33.28 n s o HjM Vh n HC! 0 33.29 * Γ HCi W z H Ó %sss*v 33.30 b HCI V ^v-NOá «áW Ô 1 33.31 χΛΧ- HCI w i r§ ó 33.32 xXXy<* 3 HOI V ! H P·^ HíM^Y^xJ 0 196 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.33 xâ)Ç» O HCI w 1 H *,'Ww 0 L/Λ 33.34 è· H^vJkjL· r NP O 33.35 r* )r g A / HCI o ' ' 33.36 V í Y n S Cf HCI ^ήί’Υ^ o 33.37 π» HjN^As/ HCI V" Η 9*\ d 33.38 HCI rs 0 * 33.39 HCI V-' Η^-ν^γΟ _Q_*_ 197 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.40 xâ)Ç» O HCI ? a JLI ó 33.41 r> HO «γγΟ 33.42 o V-' HCi o * . 33.43 HCi f H f^lj 0 1 33.44 XAjXr- HNyU HC> HCI ϊ H } · I Ho 33.45 xAX- a HCI V ! H A h o 33.46 0 OH HC! YyO 0 v OH 198 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° Prep. Aminoácido Amina Produto 33.47 XAX- o ΗΐΝχ^Ο HO λ H XJ H^N^V ΥΥ o EXEMPLO PREPARATIVO 34
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 3-clorobenzaldeído (2,0 g, 14,2 mmol) em THF (5 mL) a 0°C, LiN (TMS)2 (17,0 mL 1,0 M em THF) e agitou-se a solução resultante durante 20 minutos. Adicionou-se-lhe gota a gota EtMgBr (6,0 mL, 3,0 M em Et20) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se por sobre solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL), e de pois extraiu-se com CH2CI2 (3 x 50 volumes). Misturaram-se as fases orgânicas, e concentrou-se sob pressão reduzida.
Agitou-se o resíduo em bruto com HC1 3 M (25 mL) durante 30 minutos, e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12(3 x 15 mL) descartando-se as fases orgânicas. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e tratou-se com pastilhas sólidas de NaOH até se atingir pH = 10. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (3 x 15 mL) e juntaram-se as fases orgânicas. Lavou- 199 ΡΕ1381590 se a fase orgânica com salmoura (1 x 25 mL), secou-se (Na2S04), e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 1,6 g (rendimento de 66%) da amina em bruto sob a forma de um óleo (MH+ 170). Determinou-se que este material possuia uma pureza > 90% e utilizou-se sem purificação adicional. EXEMPLO PREPARATIVO 34.1
Misturou-se o aldeido (3,5 g) com HC1 concentrado (20 mL) e agitou-se de um dia para o outro a 40°C. Verteu-se a mistura reaccional por sobre água fria e extraiu-se com éter, lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 1,76 g do produto (55%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.2
Borbulhou-se cloro em 100 mL de CH2C12 a 10°C. Misturou-se o aldeido (3,73 mL) com 50 mL de CHC13 e depois 200 ΡΕ1381590 arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se em porções A1C13, e em seguida a solução de cloro, e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional por sobre 150 mL de gelo moído e 50 mL de HC1 3N e agitou-se durante 30 minutos. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc a 40/1) para se obter 1,5 g do produto puro. EXEMPLO PREPARATIVO 34.3
Fez-se reagir a cetona (3,25 g) de acordo com o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 88.2, para se obter a oxima (3,5 g, 99%).
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A (1,2 g) com AcOH (3 mL) e Pd/C (a 10%, 300 mg) em EtOH (40 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado em vazio. Dissolveu-se o material em bruto em éter 201 ΡΕ1381590 e lavou-se com NaOH 2 N, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obter o produto (960 mg, 86%) . EXEMPLO PREPARATIVO 34.4
Passo A
Adicionou-se a uma suspensão de NaH (1,45 g) em DMF (25 mL) sob atmosfera de azoto, p-bromofenol (5 g) a 0°C. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionou-se-lhe BrCH2CH(OEt)2 (5,3 mL) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a solução e verteu-se por sobre água gelada (80 mL) e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase etérea com NaOH 1 N e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 8,4 g de produto em bruto (100%).
Passo B
Adicionou-se a uma solução do produto do Passo A 202 ΡΕ1381590 (8,4 g) em benzeno (50 mL), ácido polifosfórico (10 g) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C, verteu-se por sobre água gelada (80 mL), e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase etérea com solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre MgSOo filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 4,9 g de produto em bruto(85%).
Passo C A uma solução de produto do Passo B (2 g) em éter (20 mL) a -78°C, adicionou-se gota a gota t-BuLi. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionou-se gota a gota DMF (950 mg) e agitou-se a mistura a -25°C durante 3 horas e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se a solução com éter. Lavou-se a fase etérea com salmoura, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 980 mg de produto em bruto (67%) .
Passo D A uma solução de aldeido (400 mg) em éter (10 mL) adicionou-se gota a gota LiN(TMS)2 (1 M em THF, 3,3 mL) a 0°C. Agitou-se a solução a 0°C durante 30 minutos e adicionou-se-lhe gota a gota EtMgBr (3M em THF, 1,83 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o 203 ΡΕ1381590 outro, arrefeceu-se a 0°C, terminou-se a reacção adicionando-lhe solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter. Agitou-se a fase etérea com HC1 3 N (20 mL), e depois tornou-se a fase aquosa básica com pastilhas de NaOH e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase etérea com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 220 mg do produto (46%) . EXEMPLO PREPARATIVO 34.5
Passo C
Seguindo os processos descritos nos Passos A a D do Exemplo Preparativo 34.4, mas utilizando m-bromofenol (8 g), formaram-se ambas as aminas que se separaram por cromatografia preparativa em placas (63-65%, MH+=175). EXEMPLO PREPARATIVO 34.6
O
204 ΡΕ1381590
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 3-metil-thiofeno (5 g) em éter (50 mL), uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexano, 32 mL) . Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe então DMF (5,1 mL) e deixou-se a agitar de um dia para o outro. Verteu-se a mistura sobre solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase etérea com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida em coluna (EtOAc/Hex a 20:1) para se obterem 5,27 g de um óleo (84%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.7
Passo A
Adicionou-se a uma solução de 4-bromo-2-furaldeído (4 g) em MeOH (75 mL) ortoformato de trimetilo (3,8 mL) . Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (195 mg) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se-lhe carbonato de potássio. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de 205 ΡΕ1381590 silicagel. Concentrou-se o filtrado em vazio, dissolveu-se em CH2C12 e filtrou-se. Voltou a concentrar-se o filtrado em vazio para se obterem 4,03 g do produto (80%).
Passo B
Adicionou-se gota a gota, a uma solução do produto do Passo A (2,02 g) em THF (80 mL) a -78°C, uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,4 mL) e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se-lhe uma solução de iodometano (1,7 mL) e deixou-se agitar durante 2,5 horas a -60°C. Removeu-se o banho de arrefecimento e adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio, deixando-se agitar durante 10 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obterem 1,34 g de produto em bruto.
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B (1,43 g) em acetona (50 mL) e tratou-se com uma quantidade catalítica de ácido ρ-toluenossulfónico (80 mg). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reac-cional e adicionou-se-lhe carbonato de potássio sólido. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de silicagel e concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 1,246 g do produto em bruto. ΡΕ1381590 206 EXEMPLO PREPARATIVO 34.8
Passo A A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (2,5 g) em HMPA (20 mL), adicionou-se gota a gota 2-nitropropano (2 mL) . Passados 5 minutos, adicionou-se à mistura uma solução de 5-nitro-2-furoato de metilo (3,2 g) em HMPA (8 mL), e agitou-se durante 16 horas. Adicionou-se água extraiu-se a mistura aquosa com EtOAc. Lavou-se a fase de EtOAc com água, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por uma cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc, a 6:1) para se obterem 3,6 g do produto (90%).
Passo B
Adicionou-se a uma solução do produto do Passo A (3,6 g) em tolueno (16 mL), hidreto de tributilestanho (5,4 mL) e em seguida (555 mg) . Aqueceu-se a mistura a 85°C durante 3,5 horas. Depois de arrefecida, separou-se a mistura por cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc, a 7:1) para se obterem 2,06 g do produto (73%). ΡΕ1381590 207
Passo C
Adicionou-se a uma solução do produto do Passo B (2,05 g) em THF (60 mL) a 0°C, uma solução de LAH (1M em éter, 12,8 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água e NaOH 1 M até se formar um precipitado, diluiu-se com EtOAc, agitou-se durante 30 minutos e depois filtrou-se através de uma almofada de celite. Concentrou-se em vazio o filtrado orgânico para se obterem 1,56 g do produto (93%).
Passo D
Adicionou-se a uma solução do produto do Passo C (2,15 g) em CH2C12 (100 mL), oxidante de Dess-Martin (7,26 g) em CH2C12 (45 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura com éter (200 mL) . Lavou-se a fase etérea com NaOH 1 N, com água e com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um óleo e um sólido. Extraiu-se o material com éter e filtrou-se. Do filtrado cristalizou um material, voltou a filtrar-se, e concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 2,19 g do produto. EXEMPLO PREPARATIVO 34.9
ΡΕ1381590 208
Passo A
Adicionou-se a uma solução do ácido carboxílico (5 g) em CH2C12 (400 mL) a 0°C, N (OCH3) CH3«HC1 (11,5g), DEC (15, lg), HOBt (5,3g) e NMM (43 mL) e agitou-se durante 14 horas. Diluiu-se a mistura com diclorometano (100 mL) e lavou-se a fase orgânica com HC1 a 10%, som solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obterem 5,74 g de produto em bruto (85%) .
Passo B
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de iodoetano (0,57 mL) em éter (5 mL), a -78°C, uma solução de t-BuLi (1,7 M em pentano, 8,3 mL). Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora e transferiu-se para um balalão de fundo redondo com uma capacidade de 100 mL, no qual se havia colocado o produto do Passo A (lg) em THF (12 mL) a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora e a 0°C durante mais 2 horas. Adicionou-se gota a gota HC1 1 M, e em seguida CH2C12. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obterem 620 mg do produto (76%) .
Passo C
Adicionou-se a uma solução do produto do Passo B (620 mg) em THF/MeOH (a 10:1), a 0°C, NaBH4 (250 mg), numa 209 ΡΕ1381590 só porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro a 0°C, concentrou-se em vazio e dissolveu-se o material em bruto em CH2CI2 e lavou-se com NaOH 1 N e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se em vazio para se obterem 510 mg do produto.
Passo D
Fez-se reagir o material acima pelos processos descritos nos Passos B e C do Exemplo Preparativo 75.75 para se obterem 170 mg do produto, uma amina (28%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.10
m.H
Preparou-se a amina acima por processos descritos no Pedido de Patente W0 96/22997 pág. 56, mas partindo de etilglicina em vez de benzilglicina no acoplamento com DCC. EXEMPLO PREPARATIVO 34.11
ΡΕ1381590 210
Passo A
Adicionou-se Ρφ3 (4,72 g) ao nitrocomposto (3,14 g) e a ciclo-hexilmetanol (1,14 g) em THF (50 mL), e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se-lhe gota a gota azadi-carboxilato de di-isopropilo (3,15 mL) e deixou-se a agitar de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por uma cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc, a 30:1) para se obter o produto (3,3 g), que se utilizou directamente no passo seguinte.
Passo B
Adicionou-se ao produto do Passo A (3,3 g) em EtOH (50 mL) Pd/C a 10% (1,7 g) sob uma atmosfera de hidrogénio a 55 psi, e deixou-se agitar de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se em vazio para se obterem 3,2 g do produto. EXEMPLO PREPARATIVO 34.12
Passo A
Adicionou-se gota a gota uma solução do ácido (2 g) em éter (20 mL), a uma suspensão de LiAlH4 (350 mg) em éter (15 mL) a 0°C. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 211 ΡΕ1381590 3 horas e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe solução de KOH a 5%e filtrou-se a mistura reaccional, extraiu-se com éter, secou-se sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto (1,46 g, 79%, MH+=166).
Passo B A uma solução do álcool acima (1,46 g) em CH2C12 à temperatura ambiente, adicionou-se em porções reagente de Dess-Martin (5,6 g) e uma gota de água, e deixou-se agitar ao longo do fim de semana à temperatura ambiente. Adicionou-se solução de Na2S203 a 10% e agitou-se durante 20 minutos, extraiu-se com CH2C12, lavou-se com bicarbonato de sódio suturado, secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se em vazio para se obterem 1,1 g do produto (76%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.13
O
Preparou-se o composto acima pelo processo descrito na Patente EP 0 555.153 Al. EXEMPLO PREPARATIVO 34.14
212 ΡΕ1381590
Fez-se reagir o aldeído acima (500 mg) de acordo com o processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 13.4, para se obterem 372 mg do produto (76%). EXEMPLOS PREPARATIVOS 35-51.20
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 34, mas partindo dos aldeídos e reagentes de Grignard comercialmente disponíveis que se listam na Tabela adiante, obtiveram-se os produtos adiante, aminas.
ΡΕ1381590 213 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 41 "V EtMgBr 1. 73% 2. 154 42 *cr EtMgBr 1. 52% 2. 220 43 Λ» EtMgBr 1. 55% 2. 180 43 EtMgBr 1. 55% 2. 180 44 EtMgBr 1. 20% 2. 204 45 f EtMgBr iTl 1. 80% 2. 166 46 EtMgBr 1. 35% 2. 220 47 Λο i-PrMgBr 1. 20% 2. 150 48 EtMgBr Jl jOto h2n 1. 77% 2. [MNH2] +=149 49 V EtMgBr F 1. 77% 2. 172 ΡΕ1381590 214 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 50 •nçr EtMgBr 1. 78% 2. [MNH2] +=14 7 51 EtLi 1. 10% 2. 116 51.2 EtMgBr 1. 37% 2. 161 51.3 EtMgBr L JL F 1. 63% 2. 216 51.4 EtMgBr 1. 71% 2. 228 51.5 EtMgBr 1. 89% 2. 168 51.6 0 EtMgBr HíM 1. 20% 2. 228 51.8 EtMgBr H# ^Na=3 1. 36% 2. 222 51.10 Γ" HíMwm HawV\_^ 1. 95% 2. 152,1 ΡΕ1381590 215 (continuação)
Ex° . Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 51.11 EtMgBr 1. 61% 2. 138,1 MH+-H20 51.12 EtMgBr N”" / 1. 70% 2. 184,1 51.18 EtMgBr 1. 42% 2. 147 [MNH2] + 51.19 EtMgBr HjN 1. 67% 2.204 51.20 EtMgBr -sV^N. 1. 33% 2.188 EXEMPLOS PREPARATIVOS 51.25-51.31
Seguindo o processo do exemplo 34 mas partindo de aldeídos e Reagentes de Grignard comercialmente disponíveis listados na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as aminas seguintes.
Ex° . Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina Rendimento (%) 51.25 EtMgBr 20% ΡΕ1381590 216 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Reagente de Grignard Amina Rendimento (%) 51.26 •V- 77% 51.27 (34.2) 0 EtMgBr 51% 51.28 {7SJ} 0 M s JLjq, 56% 51.29 (78,1) 0 H ¥/* Xo, 54% 51.30 (34.12) 0 EtMgBr H.M" / 80% 51.31 *0 MgBr 10% ΡΕ1381590 217 EXEMPLO PREPARATIVO 52
Aqueceu-se ao refluxo durante 48 a 72 horas uma mistura de 2-(trifluoroacetil)tiofeno (2 mL, 15,6 mmol), cloridrato de hidroxilamina (2,2 g, 2 eq), di-isopropiletilamina (5,5 mL, 2 eq) e MeOH (50 mL), e depois concentrou-se em vazio. Diluiu-se o resíduo com EtOAc, lavou-se com KH2PO= a 10% e secou-se sobre Na2SC>4 (anidro). Por filtração e concentração obteve-se a oxima pretendida (2,9 g, 96%) que se utilizou directamente no Passo B sem purificação adicional.
Passo B
Adicionou-se a uma mistura do produto do Passo A acima em TFA (20 mL), Zn em pó (3 g, 3 eq) em porções, ao longo de 30 minutos, e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido e reduziu-se a mistura em vazio. Adicionou-se solução aquosa de NaOH (2 M) 218 ΡΕ1381590 e extraiu-se a mistura por diversas vezes com CH2CI2. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto pretendido (1,4 g, 50%) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 53-61
Seguindo o processo que se descreveu no Exemplo Preparativo 52 mas partindo das cetonas comercialmente disponíveis que se listam na Tabela adiante, obtiveram-se as aminas seguintes.
Ex° . Prep . Cetona Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 53 HíN lô 1. 11% 2. 128 54 1. 33% 2. 142 55 1. 49% 2. 156 56 H2,rU> 1. 5% 2. 154 57 0Λ} L/ 1. 47% 2. 174 219 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep . Cetona Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 58 0¾ m l). 1. 71% 2. 190 59 ry 1. 78% 2. 191 60 H*H^Ò 1. 80% 2. 190 61 1. 9% 2. 156 EXEMPLO PREPARATIVO 62
HjN
Adicionou-se lentamente a uma suspensão arrefecida (0-5°C) de L-α- 2-tienil)glicina (0,5 g) e LiBH4 (2M em THF, 3,8 mL) em THF anidro (10 mL)uma solução em THF (5 mL) de iodo (0,8 g) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 15 minutos, agitou-se a mistura ao refluxo 220 ΡΕ1381590 de um dia para o outro. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe gota a gota MeOH até cessar a libertação gasosa e, passados 30 minutos, evaporou-se a mistura. Agitou-se o resíduo oleoso em 20 mL de KOH durante 4 horas, diluiu-se com salmoura e extraiu-se com EtOAc.
Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter uma mistura em bruto. Uma purificação por cromatografia rápida em coluna (50% de EtOAc/CH2Cl2, sílica) permitiu obter o produto (0,3 g, 63%, MH+ = 144). EXEMPLO PREPARATIVO 63
N°T>
Secou-se CeCl3-7H20 a 140-150°C durante 22 horas. Adicionou-se a este sólido THF (80 mL, anidro) e depois de se agitar durante 2 horas, arrefeceu-se a suspensão a -78°C e adicionou-se-lhe metil-lítio ao longo de 30 minutos. Depois de mais 30 minutos de agitação, adicionou-se-lhe 2-tiofenocarbonitrilo dissolvido em THF anidro (4,5 mL) e agitou-se a mistura resultante durante mais 4,5 horas a -78°C. Adicionou-se-lhe uma solução aquosa concentrada de NH3 (25 mL) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se através de celite. Extraiu-se o 221 ΡΕ1381590 filtrado com diclorometano, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter uma mistura em bruto. Purificou-se por cromatografia rápida em coluna (5% de MeOH, CH2C12, sílica) para se obter o produto pretendido (1,2 g, 62%). EXEMPLO PREPARATIVO 64
Adicionou-se a uma solução de (D)-valinol (4,16 g, 40,3 mmol) em CH2C12 (60 mL) a 0°C, MgS04 (20 g) e em seguida, gota a gota, 3-fluorobenzaldeído (5,0 g, 40,3 mmol). Agitou-se a solução heterogénea a 0°C durante 2 h e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro (14 h). Filtrou-se a mistura e lavou-se o agente de secagem com CH2C12 (2 x 10 mL). Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obterem 8,4 g (100%) 222 ΡΕ1381590 ode um óleo que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo B
Adicionou-se a uma solução da imina (8,4 g, 40,2 mmol) do Passo A em CH2C12 (60 mL) à temperatura ambiente, Et3N (6,2 mL, 44,5 mmol), seguindo-se uma adição gota a gota de TMSC1 (5,7 mL, 44,5 mmol) .Agitou-se a mistura durante 6 h à temperatura ambiente e depois separou-se por filtração o precipitado que se formou e lavou-se com CH2C12 (2 x 10 mL). Concentrou-se sob pressão reduzida o conjunto dos filtrados e retomou-se em Et20/hexano (a 1:1, 150 mL) . Separou-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obterem 10,1 g (89%) da imina protegida sob a forma de um óleo. Este material foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo C
Adicionou-se a uma solução de Etl (4,0 g, 25,6 mmol) em Et20 (40 mL) a -78°C, t-BuLi (30,1 mL, 51,2 mmol, 1,7 M em pentano) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 h, e voltou a arrefecer-se até -40°C. Adicionou-se-lhe uma solução da imina (6,0 g, 21,4 mmol) do Passo B em Et20 (30 mL), por intermédio de um tubo de carga, para se obter uma mistura cor de laranja brilhante. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h a -40°C e depois 223 ΡΕ1381590 adicionou-se-lhe HC1 3 M (50 mL) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água (50 mL) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (2 x 30 mL) e descartou-se o conjunto das fases orgânicas. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e tratou-se cuidadosamente com pastilhas de NaOH sólidas até se atingir um pH = 12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 x 30 mL) e lavou-se o conjunto das fases com salmoura (1 x 30 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04), filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 4,8 g (rendimento de 94%) da amina sob a forma de um óleo. utilizou-se este material em bruto no passo seguinte, sem purificação adicional.
Passo D
Adicionou-se a uma solução da amina (4,5 g, 18,8 mmol) do Passo C em MeOH (80 mL) à temperatura ambiente, MeNH2 (25 mL, a 40% em água) seguindo-se a adição de uma solução de H5I06 (14,0 g, 61,4 mmol) em H20 (25 mL) . Agitou-se a mistura heterogénea durante 1,5 h (até que uma CCF revelasse haver-se completado a reacção) e separou-se o precipitado por filtração. Diluiu-se o filtrado resultante com água (50 mL) e extraiu-se a mistura com Et20 (4 x 60 mL) . Concentrou-se o conjunto das fases orgânicas até um volume de cerca de 30 mL e adicionou-se-lhe HC1 3M (75 mL). Agitou-se a mistura de um dia para o outro (12 h à temperatura ambiente) e concentrou-se a mistura para se retirarem os voláteis. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 224 ΡΕ1381590 χ 40 mL) e descartaram-se as fases orgânicas. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0o C e tratou-se cuidadosamente com NaOH sólido em pastilhas até se atingir um pH de 12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 x 60 mL) e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgS04) . Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obterem 2,8 g (rendimento de 97%) da amina pretendida sob a forma de um óleo [MH+ 154] . Provou-se que este composto possuía uma pureza > 85% por RMN de e utilizou-se em bruto no passo de acoplamento subsequente. EXEMPLO PREPARATIVOS 65-75.10
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 64 mas partindo de aldeídos, aminoálcoois e reagentes organolíticos comercialmente disponíveis de acordo com a Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as aminas opticamente activas que se listam na Tabela adiante.
Ex° . Prep. Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 65 A . ngC~\m EtLi * t 1. 62% 2. 154 66 HjN OH EtLi h2n^y^ ' 1. 70% 2. 154 67 “V V r-\ HaN OH j>~~u I 1. 54% 2. 166 ΡΕ1381590 225 (continuação)
ΡΕ1381590 226 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 75.2 DH EtLi 1. 62% 2. 123 [M-NH2]+ 75.3 Q H A ΓΛ H&t OH EtLi X* h2n^ 1. 93% 2. 139 [M-NH2]+ 75.4 o Ή tBuLi > H2N-^\ w 1. 50% 2. 167 [M-NH2] 75.5 134^65 0 ^4. r*\ OH tBuLi η2*τ\ Vís 1. 48% 2. 167 [M-NH2]+ 75.6 (34.6) 0 H H#J OH EtLi V wu KíN^A 1. 97% 2. 139 [M-NH2]+ 75.7 0 A m HaN OH iPr Li í> 1. 87% 2. 153 [M-NH2]+ 75.8 pj] 0 h2n oh M V (34.8) 1. 94% 2. 151 [M-NH2]+ 227 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 75.9 (34.8) A r-v, HjtN OH EtLi f " 1. 75% 2. 151 [M-NH2]+ 75.10 (34.8) O H HaH OH tBuLi \/_ * HjN^SrQ Q 1. 30% 2. 179 [M-NH2]+ EXEMPLOS PREPARATIVOS 75.11-75.59
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 64 mas partindo de aldeidos, aminoálcoois e reagentes organoliticos comercialmente disponíveis de acordo com a Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as aminas opticamente activas que se listam na Tabela adiante.
Ex° . Prep. Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.11 Ή V »*4 I 52% 75.12 I HjjM OH „_M 50% ΡΕ1381590 228 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.13 Í H#J OH iPrLi v 57% 75.14 4 iPrLi 54% 75.15 iPrLi v 58% 75.16 h1i> "·( . H#l OH V 61% 75.17 0· EtLi s* «· F * > Sr^ 72% 75.18 σ· /"""\ OH Aí AWJAVSíT v V f 68% 75.19 & V /""% H#l OH iPrLi 'V" s 77% 75.20 & r^\ HaH OH t-BuLi 15% ΡΕ1381590 229 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.21 0· H#J ON MeLi I 50% 75.22 ΓΛ H#J OH EtLi Z' 23% 75.24 η$Γ^0Η EtLi 20% 75.27 h2n oh EtLi JÚk M t^rYVl 65% 75.28 I HsH OH iPrLi "•«Xi 61% 75.29 F ΓΛ H#l ON EtLi H2N^Ç|^F F 90% 75.30 | rn HsH OH iPrLi V" mXOQ 62% 75.31 X . /-y H#J ON iPrLi -Xr’ 43% 75.32 0 Xq ’ 0-^ -í r^\ H#f ON M sf ? X/° 50% ΡΕ1381590 230 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.33 Q H#J OH 7 f 50% 75.34 q H^ tBuLi 51% 75.35 H : HjN \)H MeLi BÍ £ i 51% 75.36 0 H . r-\ HaN 0« tBuLi J— N.J? 57% 75.37 0 híT\ "4 tBuLi ¥- sr h2n·^-^ 60% 75.38 ^4 i nm oh EtLi H2N 1 73% 75.39 0 rn H#i OH MeLi 48% 75.41 0 Η*Ν OH ΛΙ V •s* $! 52% 75.42 0 H ifi> **4 .. >""V. H#l OH EtLi / f HjnAQ 40% ΡΕ1381590 231 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.43 H#J OH tBuLi xL. s vs 20% 75.44 m HaW OH t-BuLi \l^ SS1 3? 79% 75.45 ** m H2M ÔH iPrLi f 55% 75.46 (75.57) 0 L/ Η#! OH tBuLi Ψ 39% 75.47 (75.57) 0 H SÍN rn H.#J OH iPrLi V. Η2Ν·''%Τ0· Jj* 55% 75.48 (75.57) 0 h^Vq 1/ -í ΓΛ H#l OH ir# 34% 75.49 {MJ) 0 H . EtLi 0 61% ΡΕ1381590 232 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.50 {34.7} 0 η H#J 0N tBuLi 25% 75.51 {34.2) 0 ^4 m HaN ÔH iPrLi , f ΗιΗ^Χ^ h 33% 75.52 (34.2) H#/ \>H tBuLi vL , Ci 30% 75.53 (34,2) 0 ΟΪ 4 . EtLi x €1 39% 75.54 (34,2) p Oi V H#l CNN ΑΛ Cf 38% 75.55 O r \ M.ajN OH EtLi & 64% 75.56 H\> \h EtLi 46% 233 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Amino Álcool Organo- Lítico Produto Rendimento (%) 75.57 (75.57) 0 H Tn H#J ON EtLi 62% 75.58 O hJIys> ΓΛ h#j m iPr Li V" 24% 75.59 (34.1) 0 η$Γ”\η EtLi ffi 70% EXEMPLO PREPARATIVO 75.75
Adicionou-se gota a gota, a uma solução do aldeido (2,5 g) em éter (50 mL) a 0o C, EtMgBr (4,56 mol) . Agitou-se a mistura heterogénea durante 2 horas a 0°C e 234 ΡΕ1381590 depois verteu-se para dentro de um copo com solução saturada de cloreto de amónio (25 mL), gelo e CH2CI2 (30 mL) . Depois de se agitar a mistura bifásica durante 10 minutos, separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o produto (2,41 g, 95%).
Passo B
Adicionou-se a uma solução do álcool do Passo A acima (1 g) em tolueno à temperatura ambiente, dppa. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se-lhe DBU deixando-se agitar durante 12 h à temperatura ambiente. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água, com HC1 1 N, e secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Uma purificação por cromatografia preparativa sobre placas (hexano/EtOAc a 20/1) permitiu obter o produto (840 mg, 75%).
Passo C A uma solução da azida (730 mg) do Passo B acima em THF (7 mL) adicionou-se Ρφ3 (1 g) . Agitou-se a solução heterogénea durante 12 horas, e depois adicionou-se-lhe água (1,5 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se em vazio. Adicionou-se éter e HC1 1 N ao resíduo. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, tornou-se básica adicionando-lhe pastilhas de NaOH, e extraiu-se com 235 ΡΕ1381590 éter. Secou-se a fase etérea sobre MgS04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o produto (405 mg, 62%) .
Passo D
Adicionou-se em porções, a uma solução de azida em thf a -10°C, LiAlH4. Agitou-se a solução heterogénea à temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se à mistura reaccional água, NaOH 2 M e éter. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite. Tratou-se o filtrado com HC1 3 N. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, tornou-se básica com pastilhas de NaOH, e extraiu-se com éter. Secou-se a fase etérea sobre MgS04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter o produto. EXEMPLOS PREPARATIVOS 75.76-75.90
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo Preparativo 75.75, e utilizando o processo de redução indicado, obtiveram-se as aminas seguintes.
ΡΕ1381590 236 (continuação)
Ex° . Prep . Aldeído Passo de Redução Produto Rendimento (%) 75.77 KO C h2n ko 36% 75.78 D HíN^j^a 32% 75.79 C 42% 75.80 HsN ^~s D h2n\^ 56% 75.81 D 35% 75.82 Q C 13% 75.83 o C h2n%^ cr 42% 75.84 C Q“\_/ F-/ ' F F 39% 75.85 Vtf C 26% 237 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Prep. Aldeído Passo de Redução Produto Rendimento (%) 75.86 w c 25% 75.87 c 14% 75.88 (34.14) C H*N w 49% 75.89 (34.13) c X^Ox JrF h2^ \J H 34% 75.90 0 Η^ν°\ iJ Br c ΗϊΝ iQ Br 44% EXEMPLO PREPARATIVO 76
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323. ΡΕ1381590 238 EXEMPLO PREPARATIVO 76.1
Passo A
Adicionou-se a uma solução da amina do Exemplo Preparativo 75.90 (2,22 g) em CH2C12 (50 mL) a 0°C, TEA (3,03 mL) e em seguida BOC20 (2, 85 g) . Deixou-se agitar a mistura heterogénea à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura reaccional ácido cítrico a 10% e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio, com salmoura, e secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia rápida em coluna (Hex/EtOAc a 10:1) para se obterem 2,7 g de um óleo (81%) .
Passo B
Seguindo o processo do Passo A do Exemplo 239 ΡΕ1381590
Preparativo 13.4, mas partindo do produto do Passo A acima (450 mg) e ácido 3-tiofenoborónico (284 mg), preparou-se o produto (325 mg, 71%).
Passo C
Adicionou-se ao produto do Passo B (325 g) HC1 4 M em dioxano (1,31 mL) e deixou-se agitar durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e retomou-se em CH2C12, e concentrou-se de novo em vazio. Repetiu-se este processo 5 vezes para se obter um semi-sólido (89%). EXEMPLOS PREPARATIVOS 76.2-76.3
Seguindo os processos descritos no Exemplo Preparativo 76.1, mas partindo dos ácidos borónicos comercialmente disponíveis, prepararam-se as aminas indicadas.
ΡΕ1381590 EXEMPLO PREPARATIVO 76.10
Passo A
Fez-se reagir o produto do Passo A do Exemplo Preparativo 75.75, (2,5 g) pelo processo do Passo B do
Exemplo Preparativo 13.11, para se obter a cetona (1,93 g, 78%) .
Passo B
Adicionou-se gota a gota, a uma solução da cetona do Passo A acima (500 mg) em THF (5 mL) a 0°C, S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,98 mL), e em seguida BH3*Me2S (1,48 mL). Agitou-se a mistura a 0°C durante 2 horas e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura a 0°C e tratou-se com MeOH (10 mL) . Depois de se agitar durante 20 minutos, concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Dissolveu-se o resíduo em CH2C12 e lavou-se com HC1 1 M, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com água e com 241 ΡΕ1381590 salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia preparativa sobre placas (Hex/EtOAc a 4:1) para se obterem 650 mg de um óleo (89%).
Passo C
Fez-se reagir o álcool quiral do Passo B pelo processo do Passo B do Exemplo Preparativo 75.75, para se obter a azida.
Passo D
Fez-se reagir a azida do Passo C acima pelo processo do Passo C do Exemplo Preparativo 75.75 para se obter o produto, uma amina. EXEMPLO PREPARATIVO 76.11
Preparou-se o composto pretendido tal como no Exemplo Preparativo 76.10, mas utilizando a R-2-metil-CBS-oxazaborolidina no passo B. EXEMPLO PREPARATIVO 77 242 ΡΕ1381590
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323. EXEMPLO PREPARATIVO 78
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181-183. EXEMPLO PREPARATIVO 78.1
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J.Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37. EXEMPLO PREPARATIVO 79 243 ΡΕ1381590
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181-183. EXEMPLO PREPARATIVO 80
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 81
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. ΡΕ1381590 244 EXEMPLO PREPARATIVO 82
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1988, 31, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 83
a) CICOjÊt. && b) Na% Bp —.......... c) í‘ByOH, totueno d) 3M BCí, neutralizar
Adicionou-se a uma solução do ácido carboxílico (1,5 g, 7,89 mmol) em H20/acetona (a 1:10, 12 mL ao todo) a 0°C, Et3N (1,43 mL, 10,3 mmol) seguindo-se a adição de cloroformato de etilo (0,83 mL, 8,68 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de NaN3 (0,77 g, 11,8 mmol) em H20 (2 mL) . Agitou-se a mistura heterogénea resultante durante lha 0°C, e depois adicionaram-se água fria (5 mL) e Et20 (10 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (2 x 10 mL). Misturaram-se as fases orgânicas, adicionou-se-lhes tolueno (20 mL), e secou-se o conjunto das fases orgânicas (MgSCt) e concentrou-se sob pressão reduzida a um volume de 20 mL. Adicionou-se t-BuOH (5 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 12 h. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e retomou-se o 245 ΡΕ1381590 resíduo com HC1 3 M (30 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 12 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se com Et20 (3 x 15 mL). Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e adicionaram-se-lhe pastilhas de NaOH sólido até se atingir um pH de 12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 x 30 mL) e secou-se o conjunto dos extractos (MgSCM e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 0,78 g (rendimento de 61 %) de um óleo [MH+ 162] . Utilizou-se este material sem purificação adicional. EXEMPLO PREPARATIVO 84
Preparou-se o análogo de ciclopropilo correspon dente de acordo com o processo delineado no Exemplo Preparativo 83. EXEMPLO PREPARATIVO 85
Preparou-se o análogo de ciclopropilo correspondente de acordo com o processo delineado no Exemplo Preparativo 83. ΡΕ1381590 246 EXEMPLO PREPARATIVO 86
h2h
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898. EXEMPLO PREPARATIVO 87
Uma mistura de (R)-(+)-fenilpropanolamina (8,2 g), 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (10 g) e EtOH absoluto (75 mL) foi agitada a 0-25°C durante 12 horas. Por filtração e concentração do filtrado obtém-se um xarope que se arrefeceu no congelador para se obter um sólido. Por trituração do sólido com éter dietílico obteve-se o produto pretendido (10,5 g, 71 %, MH+ = 260). EXEMPLO PREPARATIVO 87.1
247 ΡΕ1381590
Misturaram-se (R)-1-fenilpropilamina (4,82 mL) e 3,4-dimetoxi-3-ciclobuteo-l, 2-diona (5,03 g) em MeOH (40 mL) e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por cromatografia rápida em coluna (MeOH/CH2CÍ2, a 1:40) para se obterem 2,75 g do produto (31%, MH+=246). EXEMPLO PREPARATIVO 88
Agitou-se uma mistura de (S)-(+)-3-metil-2-butilamina (3,0 g), 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (5 g) e EtOH absoluto (100 mL) a 0-25°C durante 12 horas. Por filtração e concentração do filtrado obteve-se um xarope que solidificou quando diluído com Et20. Por trituração do sólido com éter dietílico obteve-se o produto pretendido sob a forma de um sólido (4,4 g, 72%, MH+ = 212). EXEMPLO PREPARATIVO 88.1
248 ΡΕ1381590
Agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro uma mistura da amina do Exemplo Preparativo 75.1 (370 mg), 3,4-dietoxi-ciclobuteno-l,2-diona (0,39 mL) e EtOH absoluto (5 mL) . Uma purificação por cromatografia preparativa em placas (3% de EtOH em CH2CI2) permitiu obter o produto pretendido (263 mg, 37%). EXEMPLO PREPARATIVO 88.2
Passo A
Dissolveu-se 2-metiltiofeno (3 g) em THF e arrefeceu-se a -40°C. Adicionou-se gota a gota N-butil-litio (2,5 M em hexano, 12,24 mL) e deixou-se agitar a -40°C durante 30 minutos. Adicionou-se CuBr»(CH3)2S (6,29 g) e deixou-se aquecer até -25°C, temperatura a que se adicionou o anidrido trifluoroacético (4,32 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a -15°C ao longo do fim de semana. Terminou-se a reacção adicionando solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e 249 ΡΕ1381590 concentrou-se em vazio para se obterem 4,59 g ode um óleo (78%) .
Passo B
Misturaram-se o produto do Passo A (4,58 g), cloridrato de hidroxilamina (3 g), acetato de sódio (4,4 g), EtOH (75 mL) e h20 (7,5 mL) e aqueceu-se a 75°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio, retomou-se em HC1 1 N, extraiu-se com éter, secou-se sobre MgSC>4, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 4,58 g do produto (93%, MH+=210).
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B acima (4,5 g) em TFA (40 mL) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se em porções Zn em pó (4,2 g) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio, retomou-se em NaOH 1 N, extraiu-se com éter, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 3,43 g do produto (80%).
Passo D
Agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro uma mistura do produto do Passo C (526 mg), 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (0,4 mL) e EtOH absoluto 250 ΡΕ1381590 (10 mL) . Uma purificação por cromatografia preparativa em placas (10% de EtOAc/Hex) permitiu obter 178 mg do produto (21%, MH+=320) . EXEMPLO PREPARATIVO 88.3
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo Preparativo 88.2, mas utilizando 2-metilfurano, preparou-se a ciclobutenodiona intermediária acima. EXEMPLO PREPARATIVO 88.4
Dissolveram-se a amina do Exemplo Preparativo 75.1 (973 mg) e o dimetoxiesquarato (870 mg) em MeOH (20 mL) e agitou-se durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por cromatografia rápida em coluna (MeOH/CH2Cl2, 1%) para se obterem 325 mg do produto (19%, MH+=249,8). ΡΕ1381590 251 EXEMPLO PREPARATIVO 88.5
HãN
MéO OMe Q .0
Dissolveram-se a amina do Exemplo Preparativo 75.9 (323 mg) e o dimetoxiesquarato (426 mg) em MeOH (10 mL) e agitou-se durante o fim-de-semana. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por cromatografia rápida em coluna (MeOH/CH2Cl2, a 1/20) para se obterem 407 mg do produto (57%, MH+=235,8). EXEMPLO PREPARATIVO 89
Adicionou-se a uma solução de KH (0,45 g, 11,3 mmol) em THF (15 mL) à temperatura ambiente, o cloridrato de amina (0,85 g, 5,1 mmol) em porções, para se obter uma mistura reaccional heterogénea. Deixou-se a mistura repousar de um dia para o outro (12 h) e adicionou-se-lhe gota a gota Mel (0,32 mL, 5,. mmol). Agitou-se a mistura durante 6 h e depois disto verteu-se a mistura cuidadosamente por sobre salmoura fria (125 mL). Extraiu-se a mistura com Et20 (3 x 25 mL), e misturaram-se as fases 252 ΡΕ1381590 orgânicas. Secou-se a fase orgânica (Na2S04), filtrou-se, e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo. Utilizou-se este material em bruto no passo de acoplamento sem purificação adicional nem caracterização. EXEMPLO PREPARATIVO 89.1
OH
Adicionou-se em porções, a uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 mL) à temperatura ambiente, (R)-2-amino-l-butanol (48 mL) para se obter uma mistura heterogénea. Deixou-se a mistura repousar de um dia para o outro (18 horas) e depois adicionou-se-lhe gota a gota Mel (1,59 mL) . Agitou-se a mistura durante 4 horas e depois disso adicionou-se-lhe salmoura. Extraiu-se com éter, secou-se sobre K2C03, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 1,75 g de um óleo. EXEMPLO PREPARATIVO 89.2
Adicionou-se em porções, a uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 mL) à temperatura ambiente, (S)-2-amino-l- 253 ΡΕ1381590 butanol (48 mL) para se obter uma mistura heterogénea. Deixou-se a mistura repousar de um dia para o outro (18 horas) e depois adicionou-se-lhe gota a gota Mel (1,59 mL). Agitou-se a mistura durante 4 horas e depois disso adicionou-se-lhe salmoura. Extraiu-se com éter, secou-se sobre K2CO3, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obterem 1,75 g de um óleo. EXEMPLO PREPARATIVO 90
Preparou-se o análogo eis correspondente de um modo análogo utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 89. Utilizou-se também este material sem purificação adicional. EXEMPLO PREPARATIVO 91
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444. ΡΕ1381590 254 EXEMPLO PREPARATIVO 92
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em Buli. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16. EXEMPLO PREPARATIVO 93
8} NHaOHMGÍ.i^aOH ................................ .ηη,ι,,ιιιΕ» h) UAIH*
Preparou-se a amina pretendida de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998— 1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 94
s| NHaOH-HCi, NaOH b) um6
Preparou-se o composto pretendido de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998- 255 ΡΕ1381590 1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 95
Passo A
Passo A
Adicionou-se gota a gota hexametildissilazida de litio (34 mL, 1M em THF) a uma solução em THF (20 mL), a -78°C, de isobutironitrilo (2,8 mL). Passados 40 min, adicionou-se-lhe brometo de ciclopropilmetilo (5 g), aqueceu-se a mistura e agitou-se a 25°C de um dia para o outro. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se-lhe uma solução aquosa 1 M de HC1 e extraiu-se a mistura com éter dietilico, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio a 0°C para se obter o produto pretendido (4,5 g).
Passo B
Adicionou-se metil-litio (17 mL, 1,4 M e, Et20) 256 ΡΕ1381590 ao produto do Passo A acima (1,5 g) em Et20 (anidro) a 0°C. Agitou-se a mistura a 0-25°C de um dia para o outro, depois diluiu-se com solução aquosa de HC1 3 M, extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, concentrou-se em vazio a 0°C e utilizou-se directamente no Passo C.
Passo C
Adicionou-se o produto do Passo B acima a uma suspensão de NaBH4 (1,4 g) em isopropanol (50 mL) a 0°C, e depois agitou-se a mistura ao refluxo durante 8 horas e à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se-lhe água e agitou-se a mistura durante 30 minutos, depois extraiu-se com éter dietilico, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Diluiu-se o residuo com CH2C12 e extraiu-se com HC1 3 M. Descartou-se a fase orgânica e tornou-se a fase aquosa básica com solução aquosa de NaOH e extraiu-se com CH2C12. Por secagem sobre Na2S04 anidro, filtração, e concentração em vazio obteve-se o composto pretendido (0,5 g) . EXEMPLO PREPARATIVO 96
ΡΕ1381590 257
Passo A
Dissolveu-se cloreto de 2-tiofenocarbonilo (2,0 mL, 18,7 mmol) em 100 mL de diclorometano. Depois de se lhe adicionar di-isopropiletilamina (4,1 mL, 23,4 mmol) e Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmol), agitou-se a mistura durante 4 h à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura resultante por sobre água (500 mL) e acidificou-se com HC1 3 N até pH ~ 1. Uma extracção com diclorometano (2 x 100 mL) e uma secagem sobre sulfato de sódio permitiram obter produto suficientemente puro que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. RMN de (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, a 4/1). Depois de se agitar durante 2 h, verteu-se a mistura reaccional por sobre hidróxido de sódio 1 N (400 mL) . Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio obteve-se produto suficiente mente puro que se utilizou no Passo C se qualquer purificação adicional. RMN de XH (300 MHz, de-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d,1H), 7,82 (d, 1H). ΡΕ1381590 258
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto do Passo B (3,50 g, 17,8 mmol) em diclorometano (100 mL) . Depois da adição de di-isopropiletilamina (18,7 mL, 107 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (3,3 g, 18,0 mmol), e PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de se verter sobre hidróxido de sódio 1 N (200 mL). Por extracção com diclorometano (2 x 200 mL) removeram-se todos os subprodutos do PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N e em seguida extraiu-se com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se o conjunto das fases orgânicas da extracção em meio ácido sobre sulfato de sódio, concentrou-se, e por ultimo purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter o produto pretendido (2,31 g, 34 % em 3 passos). RMN de ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) 3, 30-3, 90 (m, 8H), 7,10-8,20 (m, sinais duplos devido a isómeros E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Passo D
Dissolveu-se o nitro-composto (2,3 g, 6,4 mmol) do Passo C em metanol (50 mL) e agitou-se com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e lavou-se bem com metanol. Por último, concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter o 259 ΡΕ1381590 produto pretendido (1,78 g,84%). RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 3, 30-3, 90 (m, 8H) , 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,88 (d,1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (s lg, 1H). EXEMPLO PREPARATIVO 97
Passo A
Suspendeu-se ácido picolinico (3,0 g, 24,3 irnnol) em SOCI2 (15 mL) . Depois de se adicionar dimetilformamida (5 gotas), agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas. Por evaporação do solvente obteve-se 0 cloreto de acilo correspondente, sob a forma de um sal de HC1. Suspendeu-se 0 sólido sem qualquer purificação adicional, em 120 mL de diclorometano. Depois de lhe adicionar di-isopropiletilamina (12,7 mL, 73 mmol) e Boc-piperazina (4,8 g, 25,5 mmol), agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura resultante por sobre água (500 mL) e extraiu-se com diclorometano (2 x 100 mL). Por secagem sobre sulfato de sódio obteve-se um produto suficientemente puro que se utilizou no Passo B sem qualquer purificação adicional. RMN de XH (300 MHz, de-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 260 ΡΕ1381590 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, a 4/1).Depois de se agitar durante 2 dias, verteu-se a mistura reaccional por sobre uma solução 1 N de hidróxido de sódio (400 mL) . Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultou um produto suficientemente puro que se utilizou no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN de 1h (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1 H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1 H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto do Passo B (1,35 g, 7,06 mmol) em diclorometano (50 mL) . Depois de lhe adicionar di-isopropiletilamina (3,7 mL, 21,2 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (1,36 g, 7,41 mmol), e PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de se verter sobre hidróxido de sódio 1 N (300 mL) . Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeram-se todos os subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N. Ajustando o pH com solução saturada de carbonato de sódio quase até à neutralidade, precipitou-se o composto pretendido a partir da solução. Extraiu-se subsequentemente 261 ΡΕ1381590 a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto dos extractos orgânicos em meio neutro, concentrou-se, e por ultimo purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter o produto pretendido (1,35 g, 16% no conjunto dos 3 passos). RMN de 1R (300 MHz, dô-DMSO) 3,30-3,95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61(m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Passo D
Dissolveu-se o nitro-composto do Passo C (1,35 g, 3,79 mmol) em metanol (60 mL) e agitou-se com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e lavou-se bem com metanol. Por último, concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para se obter o produto pretendido (1,10 g, 89%). RMN de 'h (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, lH), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, lH) , 8,68 (d, 1H) . EXEMPLO PREPARATIVO 98
ΡΕ1381590 262
Passo A
Dissolveu-se ácido l-metil-2-pirrolecarboxilico (2,5 g, 20,0 mmol) em diclorometano (50 mL) . Depois de se lhe adicionar PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), di-isopropiletilamina (14,0 mL, 73,0 mmol) e Boc-piperazina (5,5 g, 30,0 mmol), agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de se verter por sobre solução 1 N de hidróxido de sódio (200 mL) . Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeram-se todos os subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N. Ajustando o pH com solução saturada de carbonato de sódio quase até à neutralidade, precipitou-se o composto pretendido a partir da solução. Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeram-se todos os subprodutos de PyBrOP. Extraiu-se subsequentemente a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto dos extractos orgânicos em meio neutro, e concentrou-se. Por remoção do solvente obteve-se produto suficientemente puro que se utilizou no Passo B sem qualquer purificação adicional. RMN de (300 MHz, άβ~ DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, a 4/1).Depois 263 ΡΕ1381590 de se agitar durante 3 horas, verteu-se a mistura reaccional por sobre uma solução 1 N de hidróxido de sódio (400 mL) . Por extracção com diclorometano (3 x 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultou um produto suficientemente puro que se utilizou no Passo C sem qualquer purificação adicional . RMN de XH (300 MHz, d6- DMSO) 2,79 (dd, 4H) , 3 ,62 (dd, 4H) , 3,76 (s, 3H), 6, 11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto do Passo B (3,15 g, 17,1 mmol) em diclorometano (100 mL) . Depois de lhe adicionar di-isopropiletilamina (8,5 mL, 49,0 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (3,13 g, 17,1 mmol), e PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de se verter sobre hidróxido de sódio 1 N (400 mL). Por extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeram-se todos os subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa cuidadosamente com HC1 3 N até a cor da solução mudar de cor de laranja para amarelo, e o produto pretendido precipitou da solução. Extraiu-se subsequentemente a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto dos extractos orgânicos em meio neutro, e concentrou-se para se obter o produto pretendido. RMN de ΧΗ (300 MHz, de-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H) , 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d,lH), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H). ΡΕ1381590 264
Passo D
Suspendeu-se o nitro-composto do Passo C em metanol (60 mL) e agitou-se com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e lavou-se bem com metanol. Por último, concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter o produto pretendido (2,61g, 40 % para os 4 passos). RMN de (300 MHz, d6-DMSO) 3, 45-4, 80 (m, 8H) , 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H). EXEMPLO PREPARATIVO 99
O
Passo A
Bqc
Passo B
O ÚH
O OH
Passo A
Aqueceu-se uma mistura de cloridrato de N-óxido de 2-bromopiridina (1,13 g, 5,37 mmol) e Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmol) a 80°C em piridina (10 mL) de um dia ΡΕ1381590 para o outro. Verteu-se a mistura reaccional por sobre água (300 mL) e depois extraiu-se com diclorometano (2 x 100 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto das fases orgânicas, concentrou-se, e por último purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para se obter o produto pretendido (500 mg, 33 %) . RMN de 1H (300 MHz,d-CDCl3) 1,60 (s, 9H) , 3,46 (dd, 4H) , 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Passo B
Agitou-se o produto purificado (500 mg, 1,79 mmol) durante 30 minutos com HC1 4 N em dioxano (15 mL) . Por evaporação do solvente obteve-se a amima em bruto (465 mg) sob a forma de um sal múltiplo de HC1, que se utilizou no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H) .
Passo C
Suspendeu-se o material do Passo B em bruto (370 mg, 1,48 mmol) em diclorometano (20 mL) . Depois de se adicionar di-isopropiletilamina (2,6 mL, 14,8 mmol), ácido 3-nitrossalicilico (406 mg, 2,22 mmol), e PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmol), agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de se verter por sobre hidróxido de sódio 1 N (50 mL). Uma extracção com diclorometano (2 x 266 ΡΕ1381590 50 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. Acidificou-se então cuidadosamente a fase aquosa (pH~4-5) com HC1 3 N e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 mL) . Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto dos extractos orgânicos da extracção em meio ácido, concentrou-se em vazio e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano metanol = 10/1) para se obter o produto pretendido (330 mg, 65%). LC-MS calculado: 344,1, determinado: (M+l)+ 345,1.
Passo D
Dissolveu-se hidrossulfito de sódio (1,05 g) em água (3,0 mL) para se obter uma solução 1,5 N. Adicionou-se-lhe dioxano (3,0 mL) e em seguida injectou-se hidróxido de amónio concentrado (0,60 mL, para se obter uma concentração 1,0 N). Depois de se adicionar o nitro-composto (100 mg, 0,29 mol), agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h. Em seguida, removeu-se o solvente e suspendeu-se o resíduo em diclorometano/metanol (10/1). Uma filtração através de Celite removeu a maior parte dos sais. Uma purificação final por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 5/1) permitiu obter o produto pretendido (68 mg, 75%). LC-MS calculado: 314,14, determinado: (M+l)+ 315,1. ΡΕ1381590 267 EXEMPLO PREPARATIVO 100
Passo A
Dissolveu-se cloridrato de 4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmol) em água (15 mL) . Depois de se adicionar N-benzilpiperazina (14,8 mL, 85,0 mmol) e 500 mg de sulfato de cobre, aqueceu-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 140°C. Extraiu-se o produto resultante com éter (5 x 75 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Uma purificação final por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0,1) permitiu obter o produto pretendido (2,16 g, 55%). RMN de :Η (300 MHz, d-CDC13) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Passo B
Suspenderam-se a benzilamina do Passo A (2,16 g, 8,54 mmol), formato de amónio (2,71 g, 43,0 mmol) e Pd (C) (a 10%, 1,0 g) em metanol (50 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 h. Separou-se o paládio por filtração e 268 ΡΕ1381590 concentrou-se o filtrado. Utilizou-se o produto suficientemente puro no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (s Ig, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Passo C
Dissolveu-se o material do Passo B em bruto (1,15 g, 7,06 mmol) em diclorometano (50 mL). Depois de se adicionar di-isopropiletilamina (4,7 mL, 42,4 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (1,94 g, 10,6 mmol), e PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente vertendo-se a mistura reaccional seguidamente sobre hidróxido de sódio 1 N (300 mL) . Uma extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. Acidificou-se cuidadosamente a fase aquosa até pH~5-6, usando HC1 3 N, e extraiu-se com diclorometano (3 x 100 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio o conjunto das fases orgânicas da extracção neutra, concentrou-se, e finalmente purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/NHíOH = 10/1/0,1) para se obter o produto pretendido (850 mg, 37% para os 2 passos).
Passo D
Dissolveu-se em metanol(40 mL) o nitro-composto do Passo C (850 mg, 2,59 mmol) e agitou-se com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e 269 ΡΕ1381590 lavou-se bem com metanol. Por último, concentrou-se o filtrado em vazio e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/ NH4OH = 10/1/0,1) para se obter o produto pretendido (650 mg, 84%). RMN de ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) 3, 40-3, 75 (m lg, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H) . EXEMPLO PREPARATIVO 101 Q COsCHaCHa COíCHáSNs *"T)H ti * λ Pas“* &>~n\ PassoB «ΛΟ V^-βη -- HI(Jnh SJf
Passo 1
Misturaram-se num balão de fundo redondo N,N'~ dibenzil-etano-1,2-diamina (20 mL, 0,0813 mol), trietilamina (22, 66 mL, 0, 1626 mol) e benzeno (100 mL) . Adicionou-se gota a gota uma solução de éster etilico do ácido 2,3-dibromo-propiónico (11,82 mL, 0,0813 mol) em benzeno (50 mL) . Aqueceu-se a solução ao refluxo de um dia para 0 outro e monitorizou-se o decurso da reacção por CCF (20% de acetato de etilo em hexano). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se com benzeno. Concentrou-se o filtrado e depois purificou-se se por cromatografia em coluna (15% de acetato de etilo/hexano).Isolou-se o produto sob a forma de um óleo (25,42g, 0,0757 mol, 92%). MS: calculada: 338,20, deter- 270 ΡΕ1381590 minada: 339,2. RMN de :Η (300 MHz, CDC13) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m,lH), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).
Passo 2
Num reactor e agitador de Parr, misturou-se o éster (25,43 g, 0,075 mol) com metanol (125 mL). Purgou-se o reactor com árgon e adicionou-se catalisador de paládio (a 5% sobre carbono, 2,5 g). Agitou-se o sistema sob atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. Uma CCF (20% de acetato de etilo/hexano) indicava haver-se completado a reacção. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de Celite e lavou-se com metanol.
Concentrou-se o filtrado e isolou-se o produto sob a forma de um sólido (11,7 g, 0,074 mol, 98%) . MS: calculada: 158,11, determinada: 159 ,2 RMN de XH (300 MHz, CDC13) r- C\] I—1 (t, 3H), 2,70 ( X 4H) , 2,96 (m, 1H) , 3,13 (dd \—1 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 102
CO-jCHjCHawNH co2chsch3W» \ V.•Nif Ú
Misturou-se num balão de fundo redondo, éster etílico do ácido piperazina-2-carboxílico (3,11 g, 0,0197 271 ΡΕ1381590 mol), di-isopropiletilamina (5,15 mL, 0,0296 mol) e cloreto de metileno (200 mL). Enquanto se agitava à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (1,81 mL, 0,0197 mol) em cloreto de metileno (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora. Em seguida concentrou-se e utilizou-se no passo seguinte sem purificação adicional, (rendimento de 99%) . MS: calculada: 229,14, determinada: 230,1. RMN de :Η (300 MHz, CDC13) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H) , 4,21 (q, 2H) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 103-104
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 102, prepararam-se os produtos listados na Tabela adiante a partir dos cloretos comercialmente disponíveis que se listam na Tabela, e o éster etílico do ácido piperazina-2-carboxílico do Exemplo Preparativo 101.
ΡΕ1381590 272 EXEMPLO PREPARATIVO 105 A,
Passo 1 Passo 2 Passo 3
Passo 1
Misturou-se num balão de fundo redondo, ácido 3-nitrossalicilico (3,61 g, 0,0197 g), com DCC (2,03 g, 0,0099 mol) e acetato de etilo (130 mL), e agitou-se durante 15min. Adicionou-se-lhe éster etilico do ácido 4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxilico (4,51 g, 0,0197 g), e agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e depois dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a fase orgânica uma vez com hidróxido de sódio 0,1 N. Extraiu-se de volta a fase aquosa uma vez com diclorometano. Acidificou-se a fase aquosa e lavou-se por três vezes com acetato de etilo. Concentrou-se a fase aquosa e purificou-se por cromatografia em coluna (5% de metanol/DCM). MS: calculada: 394,15, determinada: 395,0. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCls) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H) , 4,24 (m, 3H), 7,15 (m 1H) , 7,66 (m, 1H), í 3,20 (m, 1H), 10,86 (s ig, 1H) . ΡΕ1381590 273
Passo 2
Misturou-se num balalão de fundo Redondo éster etílico do ácido 4-dimetilcarbamoíl-l-(2-hidroxi-3-nitro-benzoíl)-piperazina-2-carboxílico (0,80 g, 0,002 mol) com metanol (50 mL). Purgou-se o sistema com árgon. Adicionou-se à solução paládio a 5% sobre carbono (~100 mg). Purgou-se o balão com hidrogénio e agitou-se de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite e lavou-se com metanol. Concentrou-se o material e depois purificou-se por cromatografia em coluna (6% de metanol/DCM). Isolou-se o produto (0,74 g, 0,002 mol, 100%). MS: calculada: 364,17, determinada: 365,1. RMN de XH (300 MHz, CDC13) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).
Passo 3
Suspendeu-se éster etílico do ácido 1-(3-amino-2-hidroxi-benzoíl)-4-dimetilcarbamoíl-piperazina-2-carboxílico (0,74g, 0,002 mol) numa solução de dioxano (10 mL) e água (10 mL) . Adicionou-se-lhe hidróxido de lítio (0,26 g, 0, 0061 mol) e agitou-se a mistura durante duas horas. Acidificou-se a solução até pH=6 com HC1 3 N, e depois extraiu-se com butanol. Misturaram-se os extractos, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. 274 ΡΕ1381590 MS: calculada: 336,14, determinada: 337,1. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H). EXEMPLOS PREPARATIVOS 106-107
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 105, prepararam-se os produtos listados na Tabela adiante partindo da amina do Exemplo Preparativo indicado e de ácido 3-nitrossalicílico.
EXEMPLO PREPARATIVO 108
ΡΕ1381590 275
Passo A
Dissolveu-se ácido 3-nitrossalicílico (1,0 g, 5,5 mmol) em acetato de etilo (20 mL) . Adicionou-se-lhe 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (0,568 g, 2,8 mmol) e agitou-se a mistura durante cerca de 10 minutos, arrefecendo-se em seguida até 0°C. Durante este período formou-se um precipitado. Adicionou-se-lhe azetidina (0,39 mL, 5,8 mmol) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Em seguida arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e filtrou-se. Lavou-se o sólido separado com acetato de etilo frio. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna (80% de EtOAc/Hex) para se obter o produto (476 mg, 39,0%). RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
Passo B
Dissolveu-se o composto nitro do Passo A do Exemplo Preparativo 32 (0,48 g, 2,1 mmol) em metanol (25 mL) e agitou-se com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de 276 ΡΕ1381590 hidrogénio gasoso, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o produto (344 mg, 90%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 2,52 (m, 2H) , 4,57 (s lg, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (s lg, 1H) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 109
Obteve-se o produto de morfolino-amina essencialmente do mesmo modo que o descrito no Exemplo Preparativo 108 acima. EXEMPLO PREPARATIVO 110 «o +
o
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em diclorometano (100 mL). Adicionou-se gota a gota cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (1,0 mL, 0,011 mol) à solução, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora. Em seguida adicionou-se-lhe hidróxido de potássio 1 N (200 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Juntaram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. Por fil- 277 ΡΕ1381590 tração e concentração, obteve-se o produto, sem purificação adicional, sob a forma de um óleo (1,16 g, 13%) . RMN de :Η (CDC13, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 6H) , 2,86 (m, 4H) , 3,20 (m, 4H) . MS: calculada: 157,12, determinada: 158,1. EXEMPLO PREPARATIVO 111
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em HC1 1 N (100 mL) . Adicionou-se gota a gota a esta solução, à temperatura ambiente, cloreto de fenilsulfonilo (1,45 mL, 0,011 mol) em acetonitrilo (25 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Em seguida extraiu-se a mistura reaccional por duas vezes com acetato de etilo. Tornou-se a solução básica adicionando-lhe hidróxido de potássio 1 N e extraiu-se por três vezes com diclorometano. Misturaram-se as frases em diclorometano e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por filtração e concentração obteve-se o produto, sem purificação adicional, sob a forma de um sólido (1,22 g, 9,4%). RMN de :Η (CDC13, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H) , 7,76 (m, 2H) . MS: calculada: 226,08, determinada: 227,1. ΡΕ1381590 278 EXEMPLO PREPARATIVO 112
MH + Clsg/ %
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em HC1 1 N (100 mL) . Adicionou-se gota a gota a esta solução, à temperatura ambiente, cloreto de metanossulfonilo (0,85 mL, 0,011 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Em seguida adicionou-se-lhe hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e extraiu-se por três vezes com diclorometano. Misturaram-se as frases em diclorometano e secou-se sobre sulfato de sódio. Por filtração e concentração obteve-se o produto, sem purificação adicional, sob a forma de um sólido (1,07 g, 11 %) . RMN de XH (CDC13, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: calculada: 164,06,determinada: 165,1. EXEMPLO PREPARATIVO 113
ΡΕ1381590 279
Passo A
Dissolveu-se Boc-Piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL). Adicionou-se isocianato de propilo (1,51 mL, 0,0161 mol) à solução, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e extraiu-se seis vezes com diclorometano. Misturaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por filtração e concentração obteve-se o produto sob a forma de um sólido.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A acima numa mistura de ácido trifluoroacético a 30 % em diclorometano, e agitou-se de um dia para o outro. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e extraiu-se seis vezes com diclorometano. Misturaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. Por filtração e concentração obteve-se o produto sob a forma de um sólido (1,37 g, 50%). RMN de (CDC13, 300 MHz) 0,92 (t, 3H) , 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H) , 3,37 (m, 4H), 4,61 (s lg, 1H). MS: calculada: 171,14, determinada: 172,0. ΡΕ1381590 280 EXEMPLO PREPARATIVO 114
Ht
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,0569 mol) em HC1 1 N (70 mL) . Adicionou-se gota a gota, uma solução de cloroformato de fenilo (1,43 mL, 0,0114 mol) em acetoni-trilo (25 mL) à solução, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Em seguida extraiu-se a mistura reaccional por duas vezes com acetato de etilo. Tornou-se então básica a solução, com hidróxido de potássio 1 N, e extraiu-se por três vezes com diclo-rometano. Misturaram-se as fases em diclorometano e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por filtração e concentração obteve-se o produto, sem purificação adicional, sob a forma de um sólido (2,12 g, 18%). RMN de XH (CDC13, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). MS: calculada: 206,24, determinada: 207,1. EXEMPLOS PREPARATIVOS 115-117
Seguindo o processo descrito para o Exemplo 112 prepararam-se os produtos listados na Tabela adiante a partir dos cloroformatos disponíveis comercialmente que se listam, e de piperazina. 281 ΡΕ1381590
Exemplo Cloroformato Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 115 0 1. 54% 2. 14,9 116 o JL ^ ck \y \.^ 1 «O 1. 17% 2. 173,0 117 O / ei-^oA (-'vAyA H»0 1. 69% 2. 173,0 EXEMPLO PREPARATIVO 118
1vPasso A
O A
2, Passo B
Passo A
Dissolveu-se Boc-piperazina (3,01 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL) em conjunto com di-isopropil-etilamina (5,61 mL, 0,0322 mol). Adicionou-se à solução gota a gota cloreto de benzoilo (1,87 mL, 0,0161 mol), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante diversas horas. Em seguida concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o produto por cromatografia em coluna (10% de MeOH/DCM). Isolou-se o produto protegido com Boc sob a forma de um sólido (5,21 g). 282 ΡΕ1381590 RMN de XH (CDC13, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H). MS: calculada: 290,16, determinada: 290.8.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A acima numa solução de ácido trifluoroacético a 50% em diclorometano e agitou-se de um dia para o outro. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se então a fase aquosa por três vezes com diclorometano. Misturaram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração e uma concentração permitiram obter o produto (2,93g). RMN de XH (CDCI3, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H). MS: calculada: 190,11, determinada: 191.1. EXEMPLO PREPARATIVO 119
2, Passo B
1. Passo A
ΡΕ1381590 283
Passo A
Dissolveu-se Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL) em conjunto com di- isopropiletilamina (3,1 mL, 0,0177 mol). Adicionou-se então gota a gota à solução cloreto de N, N'-dimetilsulfamoilo (1,73 mL, 0,0161 mol), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante várias horas. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com água (100 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por seis vezes com diclorometano. Misturaram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma filtração e uma concentração permitiram obter-se o produto, sem purificação adicional, sob a forma de um sólido (4,53 g). RMN de XH (CDC13, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) . MS: calculada: 293,14, determinada: 294,1 (M- BOC) + .
Passo B
Dissolveu-se 0 produto do Passo A acima numa solução de ácido trifluoroacético a 30% em diclorometano e agitou-se de um dia para o outro. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com água e com hidróxido de potássio 1 N para se tornar a fase aquosa ligeiramente básica. Extraiu-se a fase aquosa um total de sete vezes com diclorometano. 284 ΡΕ1381590
Misturaram-se as fases orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma filtração e uma concentração permitiram obter-se o produto (2,96 g). RMN de :Η (CDC13, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H). MS: calculada: 193,09, determinada: 194,1. EXEMPLO PREPARATIVO 120
Passo A
Preparou-se o produto, um éster, essencialmente pelo mesmo processo que se descreveu no Passo A do Exemplo Preparativo 105, partindo de ácido 3-nitrobenzóico em vez de ácido 3-nitrossalicílico.
Passo B
Dissolveu-se o éster metílico do Passo A acima (1,79 g, 6,1 mmol) em dioxano/água (20 mL/15 mL) à 285 ΡΕ1381590 temperatura ambiente. Adicionou-se hidróxido de litio (0,258 g, 6,2 mmol) à solução. Passadas algumas horas adicionou-se mais hidróxido de litio (0,128 g, 3,0 mmol) e agitou-se a mistura reaccional mais uma hora. Em seguida concentrou-se a mistura reaccional, e depois retomou-se em água. Extraiu-se duas vezes com éter. Acidificou-se então a fase aquosa e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se então o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Isolou-se o produto por cromatografia em coluna (95% de EtOAc/Hex, com 0,05% de HOAc) para se obter o produto (1,66 g, 98%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1 H), , 1,82 (m, 2H) , 2, 44 (m, 1 H) 3,32 (m, 1 H), 3,58 (m, 1H) , 5,57 (m, 1 H) , 7, 65 (m,1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,32 (m, 2H) , 10, 04 (bs,1H) PPm.
Passo C
Dissolveu-se o composto nitro num excesso de metanol (20 mL) e recobriu-se com uma camada de árgon. Adicionou-se paládio a 5% sobre carbono (quantidade catalítica) e ligou-se ao balão um balão de hidrogénio. Purgou-se a atmosfera do sistema em vazio e substituiu-se o árgon por hidrogénio. Repetiu-se este passo um total de 286 ΡΕ1381590 três vezes. Agitou-se a mistura reaccional em atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. Em seguida removeu-se o balão de hidrogénio e filtrou-se a solução através de celite seguindo-se diversas lavagens com metanol. Concentrou-se o filtrado e secou-se numa linha de vácuo para se obter a anilina pretendida como produto (1,33 g, 90%) . RMN de (300 MHz, CDC13) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (s lg, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm.
Espectro de Massa, calculado : 248, determinado: 249,1 (M+l)+. EXEMPLOS PREPARATIVOS 121-123
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 120, mas partindo das aminas e ácidos benzóicos disponíveis no comércio que se indicam, obtiveram-se os produtos intermediários que se listam na tabela adiante.
ΡΕ1381590 287
EXEMPLO PREPARATIVO 124
Misturaram-se ácido 3-nitrossalicílico (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (563 mg) e acetato de etilo (10 mL), e agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se-lhes {R)-(-)-2-pirrolidinametanol (0,27 mL) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o sólido por filtração e concentrou-se o filtrado purificando-se directamente, ou lavou-se com NaOH 1 N. Acidificou-se a fase aquosa e ex-traiu-se com EtOAc. Acidificou-se a fase orgânica resultante e secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Uma purificação do resíduo por cromatografia prepa- 288 ΡΕ1381590 rativa sobre placas (silicagel, 5% de MeOH em CH2CI2 saturado com AcOH) permitiu obter o composto pretendido (338 mg, 46%, MH+ = 267) .
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A acima com Pd/C a 10% sob uma atmosfera de hidrogénio, de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado em vazio, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (silicagel, 4% de MeOH/CH2C12 saturado com NH4OH) para se obter o produto (129 mg, 43%, MH+=237) . EXEMPLOS PREPARATIVOS 125-145
Seguindo o processo descrito para o Exemplo Preparativo 124, mas partindo de aminas comercialmente disponíveis ou da amina do Exemplo Preparativo indicado e de ácido 3-nitrossalicílico, obtiveram-se os produtos listados na tabela adiante.
Ex° . Amina Dispon. Comer c. /do Ex° Prep°. Produto 1. Rendim. (%) 2. (M+l)+ 125 ^ WNH O-/-0 D™, 1. 37% 2. 298,1 126 0^^OH Wo { f~\ 1. 31% 2. 310,1 ΡΕ1381590 289 (continuação)
Ex° . Amina Dispon. Co-merc./do Ex° Prep°. Produto 1. Rendim. (%) 2. (M+l)+ 127 c'~- ° <T \ 1. 68% 2. 294,1 128 ct Cl a't \ f\. „ ^ í) 0H 1. 54% 2. 365,9 129 Λ o |S^\ L/^ΐΠ 0H 1. 45% 2. 316,1 130 110 / Λ f^\ W^NHa 0 V β^ζλ W OH 1. 59% 2. 293,1 131 111 fl P f\ ° W^H 1. 32% 2. 362,2 132 114 P ο ι^Ν**<ΐ ^ OH 1. 36% 2. 342,0 133 112 0 /*\ 0 V~'N'\bH 1. 65% 2. 300,0 134 H / ονΝΛ V"! WNH H / Jn|«J ^'V® 1. 48% 2. 321,1 ΡΕ1381590 290 (continuação)
Ex° . Amina Dispon. Co-merc./do Ex° Prep°. Produto 1. Rendim. (%) 2. (M+l)+ 135 CblO ΓΙ fX. W \ OH 1. 50% 2. 300,1 136 O-o. f~l ^ fX W % OH 1. 56% 2. 299,2 137 115 Ο7 ° V β^έ \ ^ \ OH 1. 79% 2. 280,1 138 116 © y-\ 0 V β~Χ? \ W Λ o» 1. 64% 2. 307,1 139 Oo ^ ^ ÓH 1. 73% 2. 304,2 140 1'n'^A L-XmHj ^ V* 1. 34% 2. 264,0 141 117 J*vT\ kJ^NH2 W Λ© OH 1. 40% 2. 307,1 142 113 β ^ HN σ \ ^ OH. 1. 91% 2. 307,1 143 118 ihr\ O*·*·* ° LoHL b OH 1. 9,0% 2. 326,0 291 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Amina Dispon. Co-merc./do Ex° Prep°. Produto 1. Rendim. (%) 2. (M+l)+ 144 119 \ 9 W \ OH 1. 42% 2. 329,0 145 l Λ w Λ0 OH 1. 6,5% 2. 236,1 EXEMPLO PREPARATIVO 146
Passo A A uma solução de tosilaziridina [J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0, 5 g, 2,1 mmol) e Cu(acac)2 (55 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL), a 0°C, adicionou-se gota a gota φ-MgBr (3,5 mL, 3,0 M em THF) diluído THF (8 mL), ao longo de 20 minutos. Deixou-se a solução resultante aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de NH4C1 (5 mL) e extraiu-se a mistura com Et20 (3 x 15 mL) . Juntaram-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura (1 x 10 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida. 292 ΡΕ1381590
Purificou-se o resíduo por CCF preparativa eluindo com hexano/EtOAc a 4:1 para se obterem 0,57 g (rendimento de 86%) de um sólido. Utilizou-se a tosilamina purificada directamente no passo seguinte.
Passo B
Adicionou-se a uma solução da tosilamina (0,55 g, 1,75 mmol) em NH3 (20 mL) a -78°C, sódio (0,40 g, 17,4 mmol). Agitou-se a solução resultante a -78°C durante 2 horas e em seguida tratou-se a mistura com NH4C1 sólido e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois de o NH3 se ter evaporado, retomou-se a mistura em água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 10 mL) . Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se (Na2SC>4), e concentrou-se sob pressão reduzida até a um volume de ~20 mL. Adicionou-se-lhe HC1 4 N em dioxano (5 mL) e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e recristalizou-se 0 resíduo resultante a partir de EtOH/ Et20 para se obterem 0,30 g (87%) de um sólido. EXEMPLOS PREPARATIVOS 147-156.10
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 146, mas partindo das tosilaziridinas necessárias e 293 ΡΕ1381590 dos reagentes de Grignard listados na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos os cloridratos de amina racé-micos listados na Tabela.
Ex° Prep. Tosil aziridina Reagente de Grignard Cloridrato de amina 1. Rendimento (%) 147 O15 MeMgBr Cf 1. 19% 148 Ots EtMgBr 0C 1. 56% 149 o* Λ-PrMgBr 1. 70% 150 Ots i-PrMgCl 1. 41% 151 <Q>ts BnMgCl 1. 61% 152 ÇPm MeMgBr 1. 61% 153 o* EtMgBr cr 1. 66% 154 <Οτε n-PrMgBr 1. 80% 155 Οτβ i-PrMgBr 1. 27% 156 θ'1"* BnMgCl rrxj 1. 79% ΡΕ1381590 294 (continuação)
ΡΕ1381590 295 EXEMPLO PREPARATIVO 156.11
Passo B
i Passo C f
çmn2n *—isómero B
Passo A
Adicionou-se a uma solução da amina do Exemplo Preparativo 148 (118 mg) em CH2C12 (10 mL), trietilamina (120 μι), Ácido R-Mandélico (164 mg), DCC (213 mg) e DMAP (8,8 mg) e deixou-se agitar durante 40 horas. Diluiu-se a mistura com CH2C12 e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia preparativa sobre placas (Hex/EtOAc a 4:1) para se obterem ambos os isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Passo B
Adicionou-se, ao isómero B (90 mg) do passo acima em dioxano (5 mL), H2S04 6 M (5 mL) . Aqueceu-se a mistura 296 ΡΕ1381590 reaccional a 80°C ao longo do fim-de-semana. Adicionou-se NaOH 2 M para tornar básico o meio reaccional e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase etérea com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio. Agitou-se o residuo em HC1 4 N em dioxano, durante 30 minutos, concentrou-se em vazio e recristalizou-se de EtOH/éter para se obterem 55 mg do produto (98%).
Passo C
Fez-se reagir o isómero A (86 mg)pelo processo descrito no passo B acima, para se obter o sal de amina. EXEMPLO PREPARATIVO 156.12
Reduziu-se o composto nitro acima pelo processo do Passo B do Exemplo Preparativo 2. EXEMPLO PREPARATIVO 156.13
Adicionou-se a uma solução de 1,2-fenilenodiamina (1,5 g) em CH2C12 (30 mL) a 0°C, TEA (2,91 mL), e em 297 ΡΕ1381590 seguida fez-se uma adição gota a gota de MeSC>2Cl (1,07 mL) . Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e sob agitação de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 1 M e separaram-se as fases. Ajustou-se a fase aquosa a pH=ll adicionando-lhe NaOH sólido, extraiu-se com CH2CI2. Neutralizou-se então a fase aquosa básica com HC1 3 N e extraiu-se com CH2CI2, secou-se com Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 1,8 g do produto (71%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.14
Preparou-se 0 composto acima utilizando o proces so descrito no Exemplo Preparativo 156.13, mas partindo de <|>S02C1. EXEMPLO PREPARATIVO 156.15
Reduziu-se o composto nitro seguindo um proce dimento semelhante ao do Passo B do Exemplo Preparativo 2. ΡΕ1381590 298 EXEMPLO PREPARATIVO 156.16
Passo A
Fez-se reagir o ácido acima (410 mg) já conhecido (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654) de acordo com o processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 2, para se obterem 380 mg de um óleo (80%) .
Passo B
Fez-se reagir a amida (200 mg) do passo acima, de acordo com o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 2, para se obterem 170 mg de um óleo (100%) . EXEMPLO PREPARATIVO 156.17
Passo A
Adicionou-se a uma solução da cetona (500 mg) em EtOH/água (a 3:1 1,4 mL) à temperatura ambiente cloridrato de hidroxilamina (214 mg) e em seguida NaOH para se obter uma mistura heterogénea. Como a reacção não se completou 299 ΡΕ1381590 adicionou-se outro equivalente de cloridrato de hidroxilamina e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e tratou-se com HC1 3 N e extraiu-se com CH2CI2, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 500 mg do produto (92%) .
Passo B
Adicionou-se a uma solução da oxima (300 mg) em THF a 0°C, L1AIH4 (266 mg), em porções. Agitou-se a mistura heterogénea à temperatura ambiente durante 14 horas e depois aqueceu-se ao refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionou-se-lhe água, NaOH 2 M, água e éter. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite. Tratou-se o filtrado com HC1 3 N. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, tornou-se básica por adição de pastilhas de NaOH e extraiu-se com éter. Secou-se a fase etérea sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto (143 mg, 69%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.18
ΡΕ1381590 300
Passo A
Tratou-se ácido metoxiacético (14 mL) em CH2C12 (120 mL) e arrefecido num banho de água gelada, com DMF (0,9 mL) e cloreto de oxalilo (21 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrou-se a mistura em vazio e voltou a dissolver-se em CH2C12 (120 mL) . Adicionou-se-lhe N-metil-N-metoxilamina (20 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Por filtração e concentração em vazio obteve-se a amida pretendida (21 g, 89%).
Passo B
Adicionou-se a uma solução da amida acima (260 mg) em THF (5 mL) a -78°C, uma solução de 2-tienil-lítio (1 M em THF, 2,15 mL). Agitou-se a solução durante 2 horas a -78°C e aqueceu-se até -20°C durante mais 2 horas. Terminou-se a reacção adicionando solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 250 mg do produto (82%) .
Passo C
Fez-se reagir a cetona do passo acima (250 mg) pelo processo descrito nos Passos A e B do Exemplo Preparativo 156.17 , para se obterem 176 mg da amina (79%). ΡΕ1381590 301 EXEMPLO PREPARATIVO 156.19
Adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexano, 5 mL) a uma solução de 3-clorotiofeno (1,16 mL) em éter (20 mL) a -10°C. Em seguida agitou-se a solução a -10°C durante 20 minutos, e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de propionaldeido (0,82 mL) em éter (20 mL), e deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Terminou-se a reacção adicionando solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 1,37 g do produto (62%).
Passo B
Fez-se reagir o álcool do Passo A acima pelos processos descritos nos Passos B e C do Exemplo Preparativo 75.75, para se obter a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 156.20
ΡΕ1381590 302
Passo A
Adicionou-se gota a gota ao longo de 20 minutos, uma solução de 2-bromotiofeno (1,45 mL) em THF (10 mL) a uma solução de magnésio metálico (360 mg) em THF (15 mL) a 0°C. Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas, voltou a arrefecer-se a 0°C adicionando-se-lhe gota a gota por intermédio de uma seringa uma solução de ciclopropilacetonitrilo (1 g) em éter (30 mL), e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe HC1 3 M e lavou-se com CH2CI2. Tornou-se básica a fase aquosa com pastilhas de NaOH e extraiu-se com éter, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 625 mg do produto (68%).
Passo B
Fez-se reagir a cetona pelo processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 156.17 para se obter a oxima.
Passo C
Fez-se reagir a oxima do passo acima pelo processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 156.17 para se obter a amina. ΡΕ1381590 303 EXEMPLO PREPARATIVO 156.21
Adicionou-se a uma solução de CH3ONHCH3»HCl (780 mg) e cloreto de acilo (1 g) em CH2C12 a 0°C, piridina seca (1,35 mL), para se obter uma mistura heterogénea. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe HC1 1 M e separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obter 1 g do produto (85%) .
Passo B
Adicionou-se gota a gota, a uma solução de EtI (614 pL) em éter (5 mL) a -78°C, t-BuLi (1,7 M em pentano, 9 mL). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, arrefeceu-se a -78°C e adicionou-se-lhe a amida do Passo A (1 g) em THF (4 mL), deixando-se aquecer até 0°C, temperatura que se manteve durante 2 horas. Adicionou-se-lhe HC1 1 M e extraiu-se com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 500 mg do produto (63%). ΡΕ1381590 304
Passo C
Adicionou-se em porções, a uma solução da cetona (800 mg) em THF/água (10:1, 20 mL) a 0°C boro-hidreto de sódio (363 mg). Agitou-se a solução durante 2 horas a 0°C. Concentrou-se a mistura em vazio, dissolveu-se o residuo em CH2C12, lavou-se com NaOH 1 N e com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 560 mg do produto (69%) .
Passo D
Fez-se reagir o álcool do passo acima pelo processo descrito nos Passos B e C do Exemplo Preparativo 75.75, para se obter a amina (176 mg, 59%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.22
Passo B —.........->»
ΡΕ1381590 305
Passo A
Tratou-se ciclopropilacetonitrilo (12 mmol) em Et20 (50 mL) a 0°C com (|)MgBr (14 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas a 0°C, e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se-lhe ácido clorídrico (3 M), e depois de se agitar durante mais 12 horas, extraiu-se a mistura com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter a cetona pretendida (1,34 g, 70%).
Passo B
Seguindo os processos descritos nos Passos B e C do Exemplo Preparativo 156.20, preparou-se a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 156.23
Preparou-se a mina acima pelos processos descritos na Publicação de Patente WO 98/11064. ΡΕ1381590 306 EXEMPLO PREPARATIVO 157
Passo A
Pode preparar-se o produto partindo o ácido carboxilico conhecido [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] e submetendo-o às condições delineadas no Exemplo Preparativo 112.
Passo B
Seguindo um processo semelhante ao utilizado no Passo A do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou dimetilamina e o composto do Passo A acima, pode preparar-se o produto.
Passo C
Seguindo um processo semelhante ao utilizado no Passo B do Exemplo Preparativo 2, excepto que se utilizou o composto do Passo A acima, pode preparar-se o produto. ΡΕ1381590 307 EXEMPLO PREPARATIVO 158
Q NHSO2CP3
Seguindo um processo semelhante ao utilizado nos Passos A a C do Exemplo Preparativo 157, excepto que se utilizou cloreto de trifluorometilsulfonilo no Passo A acima, pode preparar-se o produto. EXEMPLO PREPARATIVO 500.1
Partindo da nitro-amida do Passo A do Exemplo Preparativo 13.3, pode preparar-se a estrutura de amidina seguindo um processo semelhante ao descrito em Tetrahedron Lett., 2000, 41(11), 1677-1680.
Passo B
Partindo do produto do Passo A e 0 processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 2, foi possível obter a amina-amidina pretendida. ΡΕ1381590 308 EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.2
Tratando a nitro-amida do Passo B do Exemplo Preparativo 13.3 com P0C13 e subsequentemente com MeNH2, de acordo com processos conhecidos na técnica, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo B
Tratando o produto do Passo A de acordo com o processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.3, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo C
Partindo do produto do Passo B e utilizando o processo do Passo B do Exemplo Preparativo 2, foi possível obter-se o composto pretendido. ΡΕ1381590 309 EXEMPLO PREPARATIVO 500.3
Passo A
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754,757., mas partindo de 2,4-diclorofenol e de cloreto dimetilfosfinico, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo B
Seguindo um processo semelhante ao descrito em J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22, foi possivel obter-se o composto pretendido.
Passo C
Seguindo um processo semelhante ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, foi possível obter-se o composto pretendido. ΡΕ1381590 310
Passo D
Seguindo um processo semelhante ao descrito em j. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, foi possível obter o composto pretendido. EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.4
Passo A
Seguindo um processo semelhante ao descrito em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, mas partindo de 4-clorofenol, foi possível obter o composto pretendido.
Passo B
Seguindo um processo semelhante ao descrito em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991,119-129, mas partindo de MeMgBr, foi possível obter o composto pretendido. ΡΕ1381590 311
Passo C
Seguindo um processo semelhante ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, foi possível obter o composto pretendido.
Passo D
Seguindo um processo semelhante ao descrito em J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, foi possível obter o composto pretendido. EXEMPLO PREPARATIVO 500.5
Seguindo um processo semelhante ao descrito em j. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, mas partindo de CH3CCMgBr, foi possível obter o composto pretendido. EXEMPLO PREPARATIVO 500.6
ΡΕ1381590 312
Passo A
Seguindo o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 13.1, e partindo de 3-metoxitiofeno, foi possível obter-se o produto pretendido.
Passo B
Partindo do produto do Passo A e seguindo o processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, foi possível obter-se o produto pretendido.
Passo C
Partindo do produto do Passo B e seguindo o processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 13.20, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo D
Partindo do produto do Passo C e seguindo o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 13.3, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo E
Tratando o produto do Passo D com n-BuLi a -78°C em THF e tratando o anião resultante com excesso de C02 de 313 ΡΕ1381590 acordo com um procedimento habitual na literatura, obtém-se o composto pretendido após um trabalho de isolamento em meio aquoso e ácido.
Passo F
Partindo do produto do Passo E e seguindo o processo descrito no Passo C do Exemplo Preparativo 13.19, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo G
Partindo do produto do Passo F e seguindo o processo descrito no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo H
Partindo do produto do Passo G e seguindo o processo descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 13.2, foi possível obter-se o composto pretendido.
Passo I
Partindo do produto do Passo H e seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 19, foi possível obter-se o composto pretendido. ΡΕ1381590 314 EXEMPLO 200
Adicionou-se a uma solução do sal de HC1 do produto (83 mg, 0,50 mmol) do Exemplo Preparativo 24, em EtOH (3 mL) à temperatura ambiente, Et3N (55 μΕ, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se então a ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) em EtOH num só porção e agitou-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se por CCF preparativa (placas de 4 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (a 25:1) para se obterem 116 mg (rendimento de 91 %) do produto pretendido sob a forma de um sólido [MH+ 389,1, p.f. 241-243°C]. EXEMPLOS 201-209
Seguindo o processo descrito no Exemplo Preparativo 200 mas partindo dos cloridratos de amina dos Exemplos Preparativos 25-33 tal como se identificam, e da ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo 19, obtiveram-se como produtos as ciclobutenodionas da Tabela adiante. ΡΕ1381590 315
ΡΕ1381590 316 EXEMPLO 209.2
Dissolveram-se em MeOH/DIEA (2,5 mL a 5/1) o produto do Exemplo Preparativo 33.2, uma amina em bruto, e a componente de ciclobutadienona do Exemplo Preparativo 19.1 (36 mg), e irradiou-se com micro-ondas (50 W, 1 hora). Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e purificou-se por HPLC de Gilson semi-preparativa para se obter o produto final (68%, MH+=485.2). EXEMPLOS 209.3-209.50
Seguindo o processo descrito no 209.2, mas utilizando as aminas preparadas nos Exemplos Preparativos indicados na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as seguintes ciclobutenodionas.
Ex° (Ex°. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.3 (33.3) 1. 50% 2. 541,2 209.4 (33.4) 1. 32% 2. 549,1 209.5 (33.5) 1. 65% 2. 493,1 ΡΕ1381590 317 (continuação)
Ex° (Ex°. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 209.6 (33.6) Ατι 0 HO Η Η β r\i 1. 64% 2. 491,1 209.10 (33.7) 1. 90% 2. 457,2 209.11 (33.8) Ar'^“^tfSfSYr 0 OH H ” O 1. 35% 2. 505,0 209.12 (33.9) 1. 70% 2. 493,1 209.13 (33.10) t p. v/v H 1. 75% 2. 480,2 209.14 (33.11) a η V f - O 0 OH H * J ^ 1. 74% 2. 465,1 209.15 (33.12) 1. 62% 2. 479,1 209.16 (33.13) aKV» n Η Η 1 Λ ÒH 0 JM-h. / 1. 31% 2. 466,2 209.17 (33.14) X^i^rP 1. 79% 2. 495,2 209.18 (33.15) 1. 99% 2. 479,2 209.19 (33.16) f \J> V j^N 1 ÃH H M 1. 47% 2. 466,2 ΡΕ1381590 318 (continuação)
ΡΕ1381590 319 (continuação)
Ex° (Ex°. Prep . ) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 209.32 (33.29) I ÍJH * ” fâ 1. 99% 2. 471,2 209.33 (33.30) 1. 18% 2. 524,2 209.34 (33.31) 110| v y · 0 ÒH ” ^ 0 1. 78% 2. 479,2 209.35 (33.32) 1 'trf ? Μ A. 0 OH H ” Ò 1. 71% 2. 459,2 209.36 (33.33) 1. 5% 2. 491,0 209.37 (33.34) j V/ u F Y^N ^γΤΡήί^ 0 OH K W t> 1. 27% 2. 501,1 209.38 (33.35) 1. 26% 2. 533,1 209.39 (33.36) f ^ °Yf°V H 0 OH * M | U 1. 48% 2. 451,1 209.40 (33.27) .. et ,p \ , ϊ fY| tf | H O OH H H 0 1. 99% 2. 455,1 209.41 (33.38) 1. 88% 2. 527,1 209.42 (33.39) o oh H H q * 1. 74% 2. 485,2 209.43 (33.40) 1. 20% 2. 492,5 320 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° (Ex°. Prep . ) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.44 (33.41) 1. 68% 2. 541,1 209.45 (33.42) ò óh " * a * 1. 13% 2. 508,9 209.46 (33.43) , Λ\/νκ λ 0 OH H H 0 * 1. 86% 2. 479,1 209.47 (33.44) NO 1. 34% 2. 507,0 209.48 (33.45) ΛΦ Χν~-Δ O OH H H I 1. 56% 2. 429,1 209.49 (33.46) 1. 18% 2. 495,0 209.50 (33.47) 1 im M « ê KJ 1. 22% 2. 501,0 EXEMPLO 210
Adicionou-se a uma solução da amina (0,17 g, 1 mmol) do Exemplo Preparativo 34 em EtOH (3 mL) , à temperatura ambiente, a ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol), de uma só vez. Agitou-se a mistura ΡΕ1381590 resultante durante 5 h (até que uma análise por CCF revelasse haver-se completado a reacção) e concentrou-se sob pressão reduzida. Voltou a dissolver-se o residuo em bruto em CH2CI2 (15 mL) e lavou-se sucessivamente com KH2P04 a 10% (2 x 15 mL) e com salmoura (1 x 15 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto de acoplamento em bruto. Purificou-se o produto em bruto por CCF preparativa (placas de 4 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (a 20:1) para se obterem 83 mg (rendimento de 59%) do produto pretendido sob a forma de um sólido. EXEMPLOS 211-260
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210 mas partindo da amina comercialmente disponível, ou da amina proveniente do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, prepararam-se como produtos as seguintes ciclo-butenodionas.
ΡΕ1381590 322 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 213 (37) 1. 73% 2. 428,1 3. 139 214 pS) ^yY'/ Ó OH H iro 1. 40% 2. 462,1 3. 160 215 PB) 1. 52% 2. 408,1 3. 126 216 m 1. 32% 2. 478,1 3. 176 217 (41) 1. 50% 2. 412,1 3. 126 218 (42) 1. 55% 2. 478,1 3. 110 219 1. 67% 2. 438,1 3. 122 220 (44) 1. 73% 2. 462,1 3. 118 221 m) 1 (^ Yl 0 OH H f f rn n^>0CHsi 1. 67% 2. 424,1 3. 100 ΡΕ1381590 323 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 222 (4È) 0 OH f í SrπΠ '^\>cr3 1. 61% 2. 478,1 3. 114 223 1. 50% 2. 408,1 3. 157-159 224 1. 75% 2. 386,1 3. 110-112 225 1. 69% 2. 394,1 3. 123-125 226 !í I Η H 0 OH vy 1. 69% 2. 394,1 3. 123-125 227 1. 80% 2. 367,1 3. 122-125 228 (76) 1; i,, Η H J| j. Q OH \#U 1. 72% 2. 381,1 3. 133-135 229 (77) ^ % Vrr 0 OH H — f γ ΊΠQ 1. 81% 2. 395,1 3. 141-143 230 -Vpr 0 OH ' -*H S3& f Srô 1. 75% 2. 356,1 3. 103-104 ΡΕ1381590 324 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 231 m 1. 24% 2. 370,1 3. 101 232 m JyKLs O ÒH H TMÔ 1. 16% 2. 384,1 3. 70 233 (80) 0 OH N—" 1. 72% 2. 373,4 3. 104-106 234 m 1. 34% 2. 387,1 3. 99 235 ç K ΓΊ ^ -'Sit ϋ' 0 OH f', TÒQ 1. 48% 2. 380,1 3. 118-120 236 V/ '. 1 —z \ 1. 72% 2. 380,1 3. 119-120 237 ΐ 0 OH H VlF 1. 72% 2. 398,1 3. 121-123 238 YxH ifSQ^ v · F 1. 44% 2. 398,1 3. 121-123 239 κ i I fls ^VVV 0 OH H ww •ímri ^ κ 1. 60% 2. 394,1 3. 123-124 ΡΕ1381590 325 (continuação)
ΡΕ1381590 326 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 249 ""*0 1. 66% 2. 394,1 3. 132-135 250 O OH H w V H 1. 72% 2.332 251 ηΛΌ juQXxjd Ϊ Ah H h 1. 74% 2. 408,1 3. 121-123 252 Jo aXiXXjO il X,. Η H 0 OH 1. 76% 2. 408,1 3. 102-104 253 •V n H 1. 72% 2. 438,1 3. 75-77 254 ,(β4) 0 OH M H 1. 80% 2. 392,1 3. 98-101 255 m) 0 OH " « u 1. 72% 2. 420,1 3. 200-200,5 256 m 0 OH ” **- kSSSZi< 1. 75% 2. 434,1 3. 138-40 257 (88) s 1. 67% 2. 410,1 3. 116-118 ΡΕ1381590 327 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 258 m 1. 76% 2. 424,1 3. 108-110 259 F 1. 72% 2. 430,1 3. 125 260 (50) ΑΧΛ ' TT^N 0 OH ” ΊΓχΤ 1. 78% 2. 422,1 3. 127 260.1 51.S O O ÒH H P s A 11 1. 74% 2. 426,1 3. 114 Dec. 260.2 51.2 O OH A A 1. 85% 2. 436,1 3. 143 Dec. 260.3 51,3 wJXXX 1. 56% 2. 474,1 3. 121-123 260.4 75.22 O O ^ 6 ònk * 1. 71% 2. 500,1 3. 97 (Dec.) 260.6 512S i Híh\"N 'Ύ ^γΎ'! ~ ! O OH H H k 1. 61% 2. 465 3. 102-107 ΡΕ1381590 328 (continuação)
ΡΕ1381590 329 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260.14 ms» Í í 1 'YfV 0 OH ή V- “V 1. 74% 2. 408,1 3. 128-130 260.15 75J9 0£ P ^ 0 OH ή H 1. 78% 2. 430,1 3. 117 Dec. 260.16 75.30 ν' í o. o 0 OH Η H V“\ 1. 81% 2. 452,1 3. 139 260.17 75.31 1. 85% 2. 426,2 3. 126 260.18 34,1.1 i a,<L ^Vt « q oh Λ P yy TTO 1. 50% 2. 482,1 3. 114-116 260.19 75.32 Ç* CM f fS °Vf ° Ϋ o oh Η ή (Γη Ov° 1. 64% 2. 450,1 3. 129 260.20 75.33 , Jv ò Xta h-/·^,. 1. 72% 2. 424,1 3. 116 ΡΕ1381590 330 (continuação)
Ex° (Ex° Prep.) Amina Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260.21 mã rj H 1. 35% 2. 434,1 3. 124 260.22 156.22 j |j^| 0W0 o oh η ή /~\ 1. 58% 2. 420,1 3. 107-109 260.23 75,34 HjN YY 0 ÓH A tí 1. 69% 2. 440,1 3. 169 260.24 5' I HgN' .,.31 I u ^ OJO l JL JL JR x 0 OH Η H u 1. 15% 2. 440,1 3. 103-105 260.25 344 '^p^ríYíi 0 OH ή H Kj^~/ 1. 92% 2. 434,1 3. 129 260.26 3 Hjííy' 4,4 I HQ Η H LRrf 1. 77% 2. 434,1 3. 133 260.27 34,5 cV~/) A ^yRnAAv-! o Ho ή ή 1. 73% 2. 434,1 3. 138 260.28 13.18 W-F I Çi^^Rr 6 OH ή 1. 37% 2. 434,1 3. 133 331 ΡΕ1381590 EXEMPLO 261
A uma solução da amina (77 μΕ, 0,66 mmol) em EtOH (3 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se o produto do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) de uma só vez. Agitou-se a mistura resultante durante 5 h (até que uma análise por CCF revelasse ter-se completado a reacção) e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em bruto em CH2CI2 (15 mL) e lavou-se sequencialmente com KH2PO4 a 10% (2 x 15 mL) e com salmoura (1 x 15 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter o composto de adição em bruto. Purificou-se o produto em bruto por CCF preparativa (placas 4 x 1000 μΜ) eluindo com CH2Cl2/MeOH (a 20:1) para se obterem 82 mg (rendimento de 72%) do produto pretendido sob a forma de um sólido, (p.f. 126,0-128,0°C, MH+ 346). EXEMPLOS 262-360.108
Seguindo o processo descrito no Exemplo 261 mas partindo das aminas disponíveis no comércio ou da amina preparada no Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, prepararam-se como produtos as seguintes ciclo-butenodionas. 332 ΡΕ1381590 Εχ° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 262 r““| Η#· i η *V ήτΤι 0 OH H 1. 74% 2. 330,1 3. 112-115 263 "vÇSr O OH H yO 1. 64% 2. 344,1 3. 120-122 264 k ίΫ) ^ΝγΛγΑ.^ 0 OH H —4 VU 1. 72% 2. 358,4 3. 129-132 265 O j.JVL JL Jssl, Yir . O OH ΊΓ^ 1. 76% 2. 372,1 3. 141-143 266 'Y?X9 1. 57% 2. 372,1 3. 102 267 I f\ V 0 OH M fT'' 1. 65% 2. 386,1 3. 146 268 OSn mm ' YT H 0 OH ” p Tfx 0¾¾ 1. 65% 2. 464,1 3. 110-112 269 0 liSJSJ i A ' fia 0 OH H vo H ΟΒϊϊ 1. 85% 2. 464,1 3. 111-113 270 Ηί^ΊΓ ÔH 1. 49% 2. 374,1 3. 146 ΡΕ1381590 333 (continuação)
ΡΕ1381590 334 (continuação)
ΡΕ1381590 335 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 287 (94) AW· 0 OH ' TA 1. 95% 2. 386,1 3. 139 288 0 OH - ^X^>h 1. 32% 2. 348 3. 130-133 289 ÈM· 1. 72% 2. 410,1 3. 138 290 m 1. 72% 2. 410,1 3. 132-134 291 1. 75% 2. 318,1 3. 96-98 292 1. 62% 2. 430,1 3. 125 293 íà HzN ^ \ "gw ®v3 3E-2Z C O 1. 51% 2. 348 3. 109-111 294 0 DH A A / 1. 84% 2. 374 3. 150,3 295 ** B * h2n-Q 1 f\% /^Λγ^ιι'' 0 OH R „0 <r TO 1. 56% 2. 386 3. 142,3 ΡΕ1381590 336 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 296 ο ΟΝ A n . 1. 38% 2. 382 3. 173,4 297 i r ] s O OH ri •***** 1. 13% 2. 370 3. 135,1 298 Η,Μ^Τ 1. 47% 2. 424 3.231,2-234, 5 299 A q, Ji^ OH ^ Q i—. /\ j* H 1. 34% 2. 316 3. 209,5 300 Harr^^ 1. 92% 2. 392 3. 152,7 301 H3N‘^sy^ α o 0 ÒH m H * 1. 52% 2. 346 3. 124,7 302 i /A ^N ητ O HO A /5 ζ/Ό 1 M 1. 51% 2. 346 3. 139,2 303 O OH π í) 1. 29% 2. 408 3. 105 ΡΕ1381590 337 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 304 «Oó i Π *S f χΝΥύΤ Υ^Λ 0 HO A A . >-/ 1. 24% 2. 372 3. 223,2 305 o Ho λ I a 1. 25% 2. 372 3. 219,0 306 γ, γ/ιΓ oh h 1. 83% 2. 386 3. 219,0 307 1. 58% 2. 400 3. 99,6 308 -— \ ****£ O ,^-x o 2-a: f~%~a o s 1. 60% 2. 414 3. 123,6 309 k Λ> 1. 44% 2. 412 3. 146,7 310 } Vi -Wr 0 OH H 0 vj 1. 39% 2. 432 3. 156,6 ΡΕ1381590 338 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 311 uT (DH 1 1. 65% 2. 448 3. 162,8 312 ^Vr'? ΓΪ^ 0 OH N A 1. 53% 2. 449 3. 139,7 313 Ò OH H Ã 1. 64% 2. 454 3. 143,2 314 Ηaír^{^ o oh k k *J? 1. 35% 2. 428 3. 146,8 315 1. 72% 2. 476 3. 139,4 316 JDH ^ OL n 11 J S*K GH B MH H L/ 1. 36% 2. 402 3. 89,6 317 /* *«0£> a n y 1 ^ a ò oh k m iL/ 1. 62% 2. 400 3. 130,2 318 ^ Ns|^ÇX 1. 46% 2. 400 3. 123,6 ΡΕ1381590 339 (continuação)
ΡΕ1381590 340 (continuação)
ΡΕ1381590 341 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 336 H.XO 0 ÔH H “Sb f n 1. 75% 2. 408 3. 116 337 «;XO O ÓH h -JUU H 1. 75% 2. 408 3. 116 338 'Vr^K-A 0 OH W íi 1. 59% 2. 424 3. 115-117 339 1 . ηΛ 0 OH H H— p yjaH 1. 72% 2. 424 3. 157-159 340 )fi is< A B 1 1. 19% 2. 332 3. 131 341 H2rr^·^ fá^\ °%-f° o oh.à h 1. 86% 2. 360 3. 127 342 i A 0 OH n 1 * 1 -vs h k 1. 98% 2. 346 3. 128 343 h2n^^ i r»* /Wf o oh n jsss Ώ f 1 í 1 n 1. 80% 2. 374 3. 131,5 ΡΕ1381590 342 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 344 O OH ri 'A n L 1. 46% 2. 374 3. 102 345 o no k n k 1. 75% 2. 388 3. 104 346 1 * ” 1. 76% 2. 438 3. 95 347 ^YV^f O ÓH H fr V”OH ΓΑ H ff J 1. 72% 2. 424 3. 163-165 348 1. 73% 2. 438 3. 96-98 349 !$ HjN^kAv, t f\ ^ /!Vi f 0 ÒH H P s w n . 1. 53% 2. 362 3. 89-91 350 Lo ! /1¾ Ò OH A p , γΧΛ n 1. 59% 2. 362 3. 90-92 ΡΕ1381590 343 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 351 % >*v OL ^ Ml ^ 0 OH à rf° -"0H fr 1. 61% 2. 362 3. 120-122 352 .OH \ P OH 0 OH i A * 1. 70% 2. 362 3. 121-123 353 hVQ ο o o oh k ^ 1. 23% 2. 371 3. 126 354 mkí^ 1. 79% 2. 370 3. 108 355 1. 80% 2. 370 3. 106 356 Y^h^ÍÍ'!'" k 1. 56% 2. 450 3. 138-140 357 Λ \d ..... h Íh b pr^ 1. 76% 2. 398 3. 116 358 -Λν -Vr? FlV' 0 OH Η H «-Z 1. 85% 2. 384 3. 100 359 ÉL| f ^ Í 0 OH η n 1. 59% 2. 332 3. 138,6 ΡΕ1381590 344 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360 0 OH A H 1. 47% 2. 332 3. 141,6 360.1 % o oh n “H i: ?: O f A 1. 89% 2. 356,1 3. 133-135 360.2 ,OH CL I fVi Vi O OH H P J5H 3 1. 65% 2. 334,1 3. 121-122 360.3 ΜΆ Λ — b=i 'Ν'Χ 1. 60% 2. 348,1 3. 94-96 360.4 156.23 λΰΧ^ο o oh A A 1. 29% 2. 414,1 3. 108-110 360.5 8Θ.2 JX ^ N. •w **· °V li JljL ✓ — 335 / ^ 1. 67% 2. 348,1 3. 95-96 360.6 156.3 o L M /Nv\Sr I Ih A 0 A 1. 62% 2. 414,1 3. 113-115 360.7 158.4 xo 0 oh k vUJ H 1. 68% 2. 414,1 3. 114-116 360.8 WvK/\/ 1 ^ s _o OH à »ws sP ^_f H___ 1. 74% 2. 374 3. 129,8 ΡΕ1381590 345 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.9 ίΟ sH 1. 61% 2. 388 3. 123,1 360.10 ^1Γ* ÒH 1 1 1. 53% 2. 388 3. 117,2 360.11 1. 37% 2. 388 3. 129,9 360.12 Η*Ν— O OH Hi H ' 1. 62% 2. 374 3. 126,1 360.13 156.5 hX-O x^o 1. 71% 2. 400,1 3. 106-109 360.14 me. 1. 66% 2. 400,1 3. 106-109 360.15 , f \ V/ Q VJ*|-/ f 0 HO Η H ' 1. 69% 2. 372 3. 138,7 360.16 < / Η2Ν^ % P ζ O OH Η Η ' 1. 54% 2. 346 3. 123,6 360.17 Y^tÇr^ 1. 53% 2. 388 3. 116,9 ΡΕ1381590 346 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.18 75.5S X JK i f 1 o oh ή 1!!!! <P s rú 1. 87% 2. 384,1 3. 136 360.19 mm Jf\<x U*”AJ 1 f^j Q /Wn- O OH H . 0 ^ N^Y^ H Vf 1. 92% 2. 384,1 3. 136 360.20 156.7 ^ λ ϊ 11 0 OH H P H 1. 27% 2. 386,1 3. 109-112 360.21 .. α i jPh | 0 OH H J) **Ύ » r í | ¥ 1 f »aj | 1 I H: 1. 31% 2. 400,1 3. 117-120 360.22 75.11 ' t? «Pi» η2νΛ^ /P ^ΥΤΝ^Λκ 0 OH Η ή >Uf 1. 61% 2. 396,1 3. 129 360.23 75,12 ! A 0 OH h V" jas t° P7 YtS H «-f 1. 69% 2. 396,1 3. 126 360.24 75.13 V N2N^q^ ~ V- ^NTl'^'^=^N'Sr°3 0 OH Η H 1. 74% 2. 398,1 3. 123 360.25 75,14 ! ^ 0 OH H p \ ft 1/ 1. 76% 2. 398,1 3. 123 ΡΕ1381590 347 (continuação)
ΡΕ1381590 348 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.35 /V °v- ,ΝγΥ^> O OH H í° nh 1. 97% 2. 406,1 3. 154 360.36 mis V O OH h k hs 1. 77% 2. 414,1 3. 122-124 360.37 76.16 V * O ÒHH _ 5K f° p * o 1. 70% 2. 412,1 3. 99-101 360.38 156.18 Λ \ m— o*4 $ry) ^>0 OMè A V 1. 69% 2. 416,1 3. 107-109 360.39 156.17 / "ft Syr) h2m^v\ Λ Ov I fX ^ /Νϊΐ 7 O OH H n n t JT H «L^ 1. 43% 2. 454,1 3. 128-130 360.40 X °' Ji/fY O OH H ϋ 7 Λ-χ. Ν-'Χ H / 1. 40% 2. 374,1 3. 132-136 360.41 H*-0 g4 j> s Μ· Ô OH Η Η 1. 60% 2. 345,1 3. 132-136 ΡΕ1381590 349 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.42 75,45 I χΝΥτ f 0 OH k f U 1. 96% 2. 412,1 3. 112 360.43 75.77 6 OH ή A L/Λ 1. 30% 2. 434,1 3. 117-119 360.44 75.41 t |Λ \l ^ΝγΛ^ΛΝΛ-ΐ 0 OH ή ?° p> H lj~~ 1. 96% 2. 410,1 3. 139 360.45 75.76 H?N^CS O 0 P s "N 13 1. 65% 2. 384,1 3. 87-89 360.46 75.76 ο Η Η H <Lf C 1. 50% 2. 434,1 3. 123-125 360.47 . O. £ í fv\ rf fl JUv Jk. >fes5k * O ÓH A * Λτ<1 t/“\ 1. 74% 2. 412,1 3. 84-86 360.48 H^N (X ^ ΛΛγ O OH A P / Vy\ H L/ 1. 73% 2. 400,1 3. 136-140 360.49 75.81 O O H Η Η 1. 74% 2. 412,1 3. 103-105 ΡΕ1381590 350 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.50 156.19 /P ^ G OH á É KJ 1. 63% 2. 44,1 3. 114-117 360.51 76,3 ""Çt) 1 Π 'VtT O OH H w·0 ^ H x*L/ 1. 74% 2. 414,1 3. 130-133 360.52 75y44 \JL~ '"vVV 0 OH - H 1. 71% 2. 426,1 3. 138 360.53 75.17 jT °w° Ò OH H h| 1. 41% 2. 414 3. 139-141 360.54 76,18 V m-yy α I Γη T M . JÍ jÀ ^Ti f Ò OH ή -f0 i / 'Μ'Ύ-® H $s/·^ 1. 32% 2. 426 3. 148-150 360.55 75.19 V η’νΛΊ> i ιΛι ^ O OH H i—f° V- <T” , ^μΛ e ç Vsv H 1. 57% 2. 428 3. 159-163 360.56 75J2 õ ÒH ^ H l/"6f 1. 44% 2. 464,1 3. 86-88 360.57 76.20 Νέ"' \ *z~~· o=( x“zv JD \niTr_yy f V-· "f\s H C i— 1. 37% 2. 442 3. 158-162 ΡΕ1381590 351 (continuação)
ΡΕ1381590 352 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.66 75,21 «AO'' 8 ^ ^ 1|_#^ 0 OH H m “ 1. 75% 2. 400 3. 136-140 360.67 o^h" h 1. 63% 2. 528,1 3. 106-108 360.68 75.87 lf T ^ Ç | Λ 0 OH Η H 1. 10% 2. 401,1 3. 111-113 360.69 155,20 'NÍT' “ i ) 0 OH Η H Kf 1. 5% 2. 426,1 360.70 75.5 5" $ * Ϊ 1 Π C\^ 7>i~ ΑγΑΑΝ>\ f 0 OH É 1. 56% 2. 442,1 3. 152-154 360.71 rm 1. 46% 2. 414,1 3. 122-124 360.72 1S6.21 I I f T 1 & 5 OH li Η M 1. 62% 2. 385,1 3. 130-133 360.73 75,5? s Λ α j3 ^ i i^1 || ^ * jí; 0 HO ή H LJ* 1. 41% 2. 399,1 3. 83-85 ΡΕ1381590 353 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.74 51.11 0 OH h P f vN^|f®\__i & ^ OH 1. 70% 2. 414,1 3. 98-101 360.75 51.12 0 OH Η H / 1. 62% 2. 441,1 3. 98-102 360.76 75.90 8f i n ^ ^YvV 0 OH 1¾ .0 , ^Η'γ0', A Lf Br 1. 79% 2. 464,1 3. 111 360.77 75.59 , Ϊ* T^h ^ 1. 79% 2. 418,1 3. 107 360.78 75,42 - / ? 1 f\^ < γ y y| 0 OH H fjP ^ 1. 65% 2. 400,1 3. 109-112 KtM* Tt> 360.79 7S.4Í NÍ- Sr «Γ ν2νΑ^ I^s ' ' TT'"' 0 OH H à-~X f° j s ? ' i* f«5Sr\ H [ V 1. 21% 2. 428,1 3. 126 360.80 13,28 íwt) ii ' ί^τ™τΓ^ O OH Η H 9 o u~s* H V 1. 55% 2. 493,1 3. 155-158 360.81 75.7 V 1. 67% 2. 428,1 3. 138-140 ΡΕ1381590 354 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.82 75,8 P> 2* ^ ^ Qk j> ^ ^Yi v rVs 0 OH Η H fj 1. 68% 2. 426,1 3. 121-123 360.83 ψ l/i . ηΛ 0 HO H f° M~ X 1 N H ÍL| 1. 25% 2. 427,1 3. 139 360.84 75.47 V f Μ*Ν'ΛΛί ^ 1 I 0 HO A ή . lUN 1. 62% 2. 413,1 3. 128 360.85 75.08 ! Γ) \ 0 OH B ,0 . τ r H Mf 1. 49% 2. 460,1 3. 112-114 360.86 75,89 Õ OH Η H 1. 71% 2. 434,1 3. 91-93 360.87 75*48 V CL O 0 ......J «PV v I ,a 1. 57% 2. 411,1 3. 125 360.88 34,10 η,»Αλ g J) ^ 0 0 hMÍ 1. 12% 2. 400,1 3. 131-133 ΡΕ1381590 355 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.89 76,10 Br °\ '•"yyv O 0 fD ^Br 1. 60% 2. 464,1 3. 111-113 360.90 5127 Xos m 11 i JL JL J*«L JL A Yr^”^N λ') O OH 5¾ & H a 1. 60% 2. 418,1 3. 113 360.91 75 58 V fi-j ^ V" ^vV^nVv 0 OH Η Η N-7 1. 55% 2. 415,1 3. 140-143 360.92 7S.36 U- 111 - 0 OH ή 1. 55% 2. 429 3. 185-190 360.93 §1*28 ^YjT ^ O HO ή N 1 |j ή M 1. 3% 2. 447,1 360.94 mm p VrrvVLZ 0 OH Η H lsf^F 1. 71% 2. 452,1 3. 106 360.95 51.29 1/ u JC JL JCX JC n a un &!i Li 1___ΰ U nU π Π 1. 44% 2. 439,1 3. 112 360.96 76.11 p Bf 1. 71% 2. 464,1 3. 111-113 ΡΕ1381590 356 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.97 75.49 0 O H Η Λ i/ 1. 70% 2. 398,1 3. 106-108 360.98 7530 "xj £ ^ rx^V- O OH Η H r\ Kjt 1. 46% 2. 426,1 3. 140-142 360.99 34.9 N-Õ ^NyiÇl^^ O OH A Η . N-Q 1. 62% 2. 399,1 3. 109-112 360.100 76.1 O OH Η H ML 1. 60% 2. 466,1 3. 129-131 360.101 76.52 X»/ h2n^|-^ O HO A H H CÍ 1. 49% 2. 446,1 3. 146 360.102 75.51 y Cl 0^$^ A |f α 1. 48% 2. 432,1 3. 116 ΡΕ1381590 357 (continuação)
Ex° . Amina Produto 1. Rendim.(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 360.103 75,53 f CL J> 0 OH Η H Ci 1. 62% 2. 418,1 3. 126 360.104 75.54 Ϋ Ci Ó OH ή H^^-| Ci 1. 47% 2. 430,1 3. 136 360.105 70.2 . ..si JL M jx 'ΤΓΓτΟ 0 ÓHH H 1. 42% 2. 461,1 3. 131-134 360.106 7SJ i * >r ti 0 OH H II 1. 93% 2. 426,1 3. 123-125 360.107 75.10 O OH Η h Y"^ 1. 26% 2. 454,1 3. 132-134 360.108 75J cr*4 1 fYl -γψ^ 0 OH Λ \ss^ A 36-X Ow/ *SVn----i 1. 12% 2. 479,1 3. 129-132 ΡΕ1381590 358 EXEMPLOS 361-368.31
Seguindo o processo descrito no Exemplo 261 mas partindo da amina disponível comercialmente constante da tabela adiante, e da ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado, obtiveram-se como produtos as ciclobutenodiona seguintes. M X! 0 Amina Ex° . Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 361 20 1. 57% 2. 422 3. 172,4 362 jr 21 1. 53% 2. 408 3. 139,8 363 21 1. 70% 2. 374 3.167,8-170,1 366 21.1 JUptíCO 0 oh à A 1. 75% 2. 344 3. 170-172 367 n 21.1 d oh A à 1. 66% 2. 330 3. 160-162 368 f' 22 1. 31% 2. 436 3. 140-145 368.1 20 1. 8% 2. 374 3. 130-133 ΡΕ1381590 359 (continuação)
Ex° . Amina Ex° . Prep . Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3.p.f . ( °C) 368.2 23.1 Λιϊ ” γΛ 0 ÓH N K 1. 56% 2. 372 3. 188-191 368.3 23.1 tètx 1. 67% 2. 406 3. 142-144 368.4 s 23.2 g &H M h*ÍÍÍN>C^^ 1. 69% 2. 408 3. 147-150 368.5 si 23.2 . . Λ % J5 τη κ x § ÓM H W 1. 67% 2. 374 3. 177-180 368.6 Mín'''^Nv 23.3 f t óVf Y- y N Q OH à k. 1. 45% 2. 385 3. 236-240 368.7 70 23.3 0 OH Η H 1. 35% 2. 425 3. 248-250 368.8 70 23.2 ^y] 1. 66% 2. 414 3. 156-160 368.9 70 23.4 1. 78% 2. 428 3. 138-140 368.10 70 f"* 23.5 1. 46% 2. 428 3. 149-153 368.11 70 <-*«** Ψ 23.6 J 0 OH Η H Lf 1. 54% 2. 412 3. 136-138 ΡΕ1381590 360 (continuação)
Ex° . Amina Ex° . Prep . Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3.p.f . ( °C) 368.12 ?0 21 0 OH H f° < TÚ 1. 30% 2. 414 3. 164-167 368.13 70 f 23.1 v O DH Η H 1. 25% 2. 412 3. 172-177 368.14 70 23.7 Cl ^ 0 OH Η H 1. 21% 2. 434 3. 208-211 368.15 70 23.8 O OH H f s' 1. 27% 2. 478 3. 216-219 368.16 23.9 ^ /S \ y ^ ^ H *X) 1. 63% 2. 400 368.17 70 23.9 J g** Y f γ η Y Nr\ 0 ÒH H é 1/ 1. 61% 2. 406,1 3. 127 Dec. 368.18 75,29 <. f> * 23.9 “ HO A * é F 1. 68% 2. 436,1 3. 1128 Dec. 368.19 75*1 23.9 ^ A 1. 72% 2. 404,1 3. 126 Dec. 368.20 f 23.10 ® OH A 1. 8,4% 2. 478 ΡΕ1381590 361 (continuação)
ΡΕ1381590 362 (continuação)
Ex° . Amina Ex° . Prep . Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3·p·f . ( °C) 368.30 75,1 f 23.13 f /P / ° OH Η H K# 1. 6,5% 2. 438,1 368.31 75.1 f **13- 23.14 ' ° HÕ Η Η *L/"“ 1. 71% 2. 471,1 3. 149-51 EXEMPLOS 369-378.23
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210 mas partindo da ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado e da amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as ciclobutenodionas seguintes.
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermediário Produto 1. Rendimento(%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 369 8 87 1. 41% 2.422 3. 135-140 370 9 87 1. 60% 2.420 3. 120-125 371 10 87 1. 59% 2.450 3. 162-167 ΡΕ1381590 363 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermediário Produto 1. Rendimento(%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 372 12 87 'SE \ 1. 34% 2.419 3. 157,2-158,2 373 12 88 X v- III ^ O OH H á 1. 18% 2.371 3. 1142,3-144,6 374 13 87 60 ΰ 1. 41% 2.408 3. 245,3-247,8 375 5 87 Η 1. 32% 2. 366 3. 165,7 376 6 87 1. 17% 2. 380 3. 173,5 377 7 87 1. 48% 2. 436 3. 175,6 378.1 3 88.3 „ <λ /Ρ νΧΧΛ uFs 0 ΟΗ Η Η FXJ. 1. 73% 2. 438,1 3. 116 378.2 3 88.2 aj) 0 ÕH Η ή Ο^. 1. 58% 2. 454 3. 140-142 ΡΕ1381590 364 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermediário Produto 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 378.3 13.3 87 0 OH k 1.43% 2.472 3. 206-209 378.4 3 23.16 ò oh Λ & Έτ 1. 69% 2. 438,1 3. 116 378.5 3 23.17 0 ΟΗ Η Η &·*/ 1. 73% 2. 438,1 3. 116 378.6 13.4 87 \ ^ Ο ΟΗ Η Η Kj? 1. 10% 2. 470 3. 198-201 Dec. 378.7 13.5 87 OJ5 ^ 0 ΟΗ Η R 1. 16% 2. 471 3. 246-248 378.8 13.3 23.16 Sfw. α η ψ ο oh η "rty 1. 30% 2. 516/518 3. 234-240 Dec. 378.9 13.19 23.16 ^ Η0 Η 1. 65% 2. 444,1 378.10 3 23.20 1. 78% 2. 488 3. 137-140 378.11 s m 88.1 1. 24% 2. 371 3. 254-260 Dec. ΡΕ1381590 365 (continuação)
ΡΕ1381590 366
EXEMPLOS 378.25-378.89
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210 mas partindo da ciclobutenodiona intermediária do Exemplo Preparativo indicado e da amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela adiante, obtiveram-se como produtos as ciclobutenodionas seguintes.
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.25 11.10 87.1 1. 71% 2. 480,0 378.26 10.28 87.1 çi^Xju «cr*1 I Ih m ” XJ 1. 60% 2. 449,9 378.27 11.11 88.4 1. 35% 2. 540,1 [M+Na] + ΡΕ1381590 367 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.28 10.36 87.1 *** X X« 1. 16% 2. 465,0 378.29 10.7 88.5 1. 46% 2. 440,4 378.30 10.9 88.4 1. 43% 2. 934,9 [dímero+1]+ 378.31 11.12 88.4 1. 48% 2. 464,0 378.32 10.35 87.1 1. 17% 2. 437 378.33 10.8 87.1 1. 10% 2. 481,9 378.34 11.13 87.1 1. 55% 2. 463,9 378.35 10.29 87.1 1. 34% 2. 471,9 378.36 10.48 87.1 1. 4% 2. 433,9 378.36 10.10 87.1 1. 85% 2. 451,9 378.37 10.31 87.1 1. 36% 2. 423,8 ΡΕ1381590 368 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.38 10.17 87.1 1. 85% 2. 521,1 378.39 10.32 87.1 1. 63% 2. 409,9 378.41 10.33 87.1 1. 20% 2. 486,0 378.42 10.13 87.1 1. 47% 2. 520,1 378.43 10.34 87.1 1. 18% 2. 449,9 378.44 11.14 87.1 1. 13% 2. 424,0 378.45 2.13 87.1 1. 13% 2. 423,8 378.46 12.1 87.1 1. 51% 2. 487,1 378.47 10.38 88.4 ^ ^ 1. 72% 2. 437,7 378.48 11.15 87.1 'tcv?Xc0 1. 29% 2. 477,9 378.49 10.14 87.1 1. 61% 2. 560,2 378.50 11.18 87.1 ΊΤ^"^ 1. 25% 2. 480,0 ΡΕ1381590 369 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.51 10.18 87.1 1. 51% 2. 466,0 378.52 12.2 87.1 1. 32% 2. 380,9 378.53 10.19 87.1 1. 14% 2. 461,4 378.54 11.1 87.1 1. 41% 2. 463,9 378.55 11.2 87.1 1. 5% 2. 409,9 378.56 10.20 87.1 1. 70% 2. 478,1 378.57 10.49 87.1 VyÇ-X-sq 1. 17% 2. 582,1 378.58 10.15 87.1 1. 51% 2. 582,1 378.59 10.46 87.1 1. 18% 2. 477,9 378.60 11.16 88.4 1. 54% 2. 455,1 378.61 10.21 87.1 1. 84% 2. 485,9 378.62 10.40 87.1 -AÇX1^ 1. 4% 2. 506,1 ΡΕ1381590 370 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.65 2.8 87.1 1. 34% 2. 480 378.66 10.22 87.1 1. 16% 2. 486,0 378.68 10.23 87.1 i^YJXxCl 1. 26% 2. 493,9 378.69 2.14 87.1 1. 60% 2. 437,9 378.70 10.24 87.1 o 1. 64% 2. 469,9 378.71 10.18 88.4 1. 64% 2. 471,1 378.72 10.39 88.4 OvOÇ^Gy· 1. 41% 2. 451,7 378.73 10.30 87.1 lsÍ^Xf' ^ 1. 60% 2. 464,0 378.74 10.25 87.1 1. 63% 2. 470,1 378.75 10.26 87.1 XI XlV < o m XjsJ 1. 10% 2. 448,0 378.76 10.50 87.1 1. 5% 2.477,0 378.77 10.42 88.4 157%. 2. 467,7 ΡΕ1381590 371 (continuação)
Ex° Ex° Prep°. de Amina Ex° Prep°. de ciclobuteno intermeário Produto 1. Rendim. (%) 2. MH+ 378.78 11.17 87.1 yy-ÇXvSc) 1. 75% 2. 478,0 378.79 2.9 87.1 1. 21% 2. 561 378.80 10.43 87.1 1. 69% 2. 437,9 378.81 10.41 87.1 è cm * M 1. 3% 2. 436,0 378.82 10.44 87.1 O iy 1. 90% 2. 454,0 378.83 10.13 88.4 1. 29% 2. 524,1 378.84 10.45 88.4 1. 46% 2. 511,7 378.86 10.37 87.1 «vV» *r% Xm sJ 1. 53% 2. 452,0 378.88 10.47 87.1 ^OjyXíQ: 1. 61% 2. 506,1 378.89 10.16 87.1 <wv£i^o 1. 30% 2. 568,1 ΡΕ1381590 372 EXEMPLO 378.90
Agitou-se o composto acima do Exemplo Preparativo 378.68 com solução 4 N de HC1 em dioxano para se obter o produto (23%, MH+=437.9). EXEMPLO 378.91
Seguindo o processo descrito no Passo A do Exemplo Preparativo 2, mas utilizando o composto do Exemplo Preparativo 2.16 e o do Exemplo Preparativo 2.15, preparou-se o composto em titulo (20%, MH+=472.9). EXEMPLOS 379-393
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210 mas partindo da amina do Exemplo Preparativo indicado e do etoxiesquarato intermediário do Exemplo Preparativo 87, obtiveram-se como produtos as seguintes ciclobutenodionas. 373 ΡΕ1381590 Εχ° . Anilina Produto 1. Rendim. (%) 2. (MH+) 379 109 0 0 ^ \ OH 1. 29% 2. 436,0 38 105 .jv-x ^'ν'^ν'Ύ%ι V. \ H Η 1 J 1 L © 0H ^ HO ° 1. 6,3% 2. 550,0 381 106 O 0 Vf UP/-, γΙΛΑλ sP-H \ N II Ί 0 \ Η Η Π J ^ OH HCí ° 1. 12% 2. 557,0 382 107 0, p ^ // ^ % ^ /X ΚλΛ rlf L Η Η 1 J M \ \ 0H ^ H0^° 1. 8,6% 2. 573,0 383 143 0 p Ο rf *'**' kJ^*N N'^x|í^| /H i ,w*y λ η h i j Ly w Λ 0H ^ 1. 3,2% 2. 497,0 384 135 O Õ , /^\ Cy*0 ífY^ N \ Η H S J ^ *0 0H . 1. 36% 2. 529,0 385 130 Q ,0 1 wnHwh h u o un 1. 33% 2. 506,1 ΡΕ1381590 374 (continuação)
Ex° . Anilina Produto 1. Rendim. (%) 2. (MH+) 387 145 0, ,0 X%1*M H U 1. 27% 2. 449,1 388 140 0 —» : I \ Η Μ 1 J ^ OH 1. 25% 2. 477,0 389 98 04 ,0 , Ο ΛΪΓ CT ^N%l*M m u 1. 66% 2. 542,1 390 96 O 0 u xxfí” h u 1. 60% 2. 545,0 391 97 q ú u ^ H u 1. 66% 2. 540,1 392 100 q o Ο-ιΛ-ν^, ^ν·Λη n u o m - 1. 47% 2. 512,1 393 99 0 ,0 ,ο Ίμί /"s ^ M x ~ V Jsfl Η H li J \v qh 1. 60% 2. 528,1 ΡΕ1381590 375 EXEMPLOS 394-404.4
Seguindo o processo descrito no Exemplo 261 mas partindo das aminas dos Exemplos Preparativos indicados na tabela adiante e do derivado de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19, obtiveram-se como produtos as seguintes ciclobutenodionas, sob a forma de misturas racémicas.
ΡΕ1381590 376 (continuação)
ΡΕ1381590 377 EXEMPLO 405
Adicionou-se a uma solução da amina do Exemplo Preparativo 75.1 (11,3 g) em EtOH (100 mL) à temperatura ambiente, produto do Exemplo Preparativo 19 (16,4 g) de uma só vez. Agitou-se a mistura resultante ao refluxo de um dia para o outro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Voltou-se a dissolver o resíduo em bruto em CH2C12 (80 mL) e lavou-se com KH2P04 a 10% (120 mL). Filtrou-se o precipitado sólido que se obteve desta forma, lavou-se com água e secou-se em vazio. Recristalizou-se o resíduo a partir de metanol-diclorometano para se obter um sólido de cor creme (16 g, rendimento de 75%). (p.f. 105-108°C, MH+ 398,1). EXEMPLOS 1101-1112.10
Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 210 mas partindo do etoxiesquarato dos Exemplos Preparativos indicados e das aminas dos Exemplos Preparativos indicados na Tabela adiante, podem obter-se como produtos as seguintes ciclobutenodionas. 378 ΡΕ1381590 Εχ° . Εχ°. Prep0 da Amina Ex° Prep0 do Esquarato Produto 1101 15 87 1-* P ^ iro 1102 15 88 qJn™ Αχ HO | \—->A (H 1103 16 87 . °\ H Jk Ja ^ o m s #* ro 1104 16 88 1 ^fi1 ^ ISL Jv JA ^ C OH !**«* / V- «I «l ^NÀ H 1105 17 87 1 f\ S 1Y O OH k —é β * ' / 1106 17 88 'Τί f O OH h 5·™ Γ1*" . ? V- SA k 1112.3 500.5 19 O. jfi η ll^l 1 ™— ΐ *31^ 0 OH H ” ^ 1112.4 75.9 23.11 O OH ή 379 ΡΕ1381590 (continuação)
Ex° . Ex°. Prep0 da Amina Ex° Prep0 do Esquarato Produto 1112.5 10.19 88.4 % fP U O m à H 13 1112.6 75.44 23.14 KíTi rx>- 1112.7 75.49 23.14 h nç 1112.8 75.50 23.14 1112.9 75.44 500.5 1112.10 75.49 500.6
Os EXEMPLOS 1120.1-1120.12, 1125, 1130 e 1131 seguintes ilustram processos para se prepararem compostos que não são de acordo com a invenção. EXEMPLOS 1120.1-1120.12
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210 mas 380 ΡΕ1381590 partindo das aminas dos Exemplos Preparativos indicados e do etoxiesquarato intermediário dos Exemplos Preparativos indicados, obtiveram-se como produtos as seguintes ciclo-butenodionas.
Ex° Ex° Prep° da Amina Ex° Prep° do Esquarato Produto 1. Pendim. (%) 2. Mft 3. p.f. (°C) 1120.1 156.16 87 O H 1. 9% 2. 393,1 3. 154-158 1120.2 88.1 ÇvVxv J Η H u o- a*“f 1. 55% 2. 355,1 3. 199-201 1120.3 156.12 88.1 1. 37% 2. 355,1 3. 210-213 1120.4 88.1 y H 0“S“0 A ÓH f s Kttr 1. 30% 2. 391,1 3. 70-73 1120.5 156.14 88.1 jj jfΌ 1. 73% 2. 466 3. 105-108 1120.6 88.1 1. 21% 2. 391 3. 79-82 1120.7 88.1 o, xo 0Aoh h "Yxy 1. 15% 2. 369 3. 167-170 ΡΕ1381590 381 (continuação)
Ex° Ex° Prep° da Amina Ex° Prep° do Esquarato Produto 1. Rendim.(%) 2. Mrf 3. p.f. (°C) 1120.8 88.1 1 N TfSy 1. 47% 2. 354 3. 121-124 1120.9 88.1 0 H J3 ^ —f ^ 1. 15% 2. 356 3. 200-202 1120.10 88.1 o f^l ^ t » Η H «^í* 'õô- 1. 25% 2. 468 3. 154-156 1120.11 156.13 88.1 ^ α n yy* Q. ,Ν.,, H X H o f° ^ 1. 57% 2. 404 3. 92-94 1120.12 156.13 88.1 nvv oVVty irM h h ^ H 1. 61% 2. 351 3. 155-157 EXEMPLO 1125
ΡΕ1381590 382
Passo A
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado no Passo B do Exemplo Preparativo 13.3, excepto que se partisse do hidroxiácido do Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (9), 1996, 1043, obter-se-ia o composto metoxilado pretendido.
Passo B
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado no Passo B do Exemplo Preparativo 13.19, excepto que se partisse do produto do Passo A, obter-se-ia o composto pretendido. ΡΕ1381590 383
Passo C
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado em Synth. Commun. 1980, 10, pág. 107, excepto que se partisse do produto do Passo B acima e de t-butanol, obter-se-ia o composto pretendido.
Passo D
Utilizando- se um processo semelhante ao utilizado em Synthesis, 1986, 1031, excepto que se partisse do produto do Passo C acima, obter-se-ia o composto de sulfonamida pretendido.
Passo E
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado no Passo E do Exemplo Preparativo 13.19, excepto que se partisse do produto do Passo D acima, obter-se-ia o composto pretendido.
Passo F
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado no Exemplo Preparativo 13.19, excepto que se partisse do produto do Passo E acima e se adicionasse carbonato de potássio como base, obter-se-ia o composto pretendido. ΡΕ1381590 384
Passo G
Utilizando-se um processo semelhante ao utilizado no Exemplo 210, excepto que se partisse do produto do Passo F acima e da amina do Exemplo Preparativo 75.9, obter-se-ia o composto em titulo. EXEMPLO 1130
Passo A
Tratando-se o produto do Passo C do Exemplo 1125 com BuLi (2,2 eq.) em THF, seguindo-se o tratamento da mistura reaccional com cloreto de N, N-dimetilsulfamoilo (1,1 eq.) então obter-se-ia
Passo B 385 ΡΕ1381590
Partindo-se do produto do Passo A acima e seguindo os Passos E, F e G do Exemplo 1125, excepto que se utilizasse a amina do Exemplo Preparativo 75.49 no Passo G, obter-se ia o composto em titulo. EXEMPLO 1131
ΡΕ1381590 386
Passo I
Passo H
Passo A
Adicionou-se gota a gota, a uma solução of 3-metoxitiofeno (3 g) em diclorometano (175 mL) a -78°C, ácido clorossulfónico (8,5 mL) . Agitou-se a mistura durante 15 minutos a -78°C e durante 1,5 h à temperatura ambiente. Em seguida, verteu-se cuidadosamente a mistura por sobre gelo moido, e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e filtrou-se através de uma almofada de silicagel com uma espessura de 2,5 cm. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto pretendido (4,2 g).
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A acima (4,5 g) em diclorometano (140 mL) e adicionou-se-lhe trietilamina (8,8 mL)e em seguida uma solução de dietilamina em THF (2 M, 21 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Lavou-se a mistura com salmoura e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e de novo com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se através de uma almofada de silicagel 387 ΡΕ1381590 com uma espessura de 2,5 cm. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter o composto pretendido (4,4 g).
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B acima (4,3 g) em diclorometano (125 mL) e arrefeceu-se num banho a -78°C. Adicionou-se-lhe uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 24,3 mL). Agitou-se a mistura durante 4 h enquanto se deixou aumentar lentamente a temperatura desde -78°C a 10°C. Adicionou-se H20, separaram-se as duas fases, e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, e concentrou-se em vazio para se obterem 3,96 g do composto hidroxilado pretendido.
Passo D
Dissolveu-se o produto do Passo C acima (3,96 g) em 125 mL de diclorometano, e adicionou-se carbonato de potássio (6,6 g) e em seguida bromo (2 mL) . Agitou-se durante 5 h à temperatura ambiente, e terminou-se adicionando 100 mL de H20. Ajustou-se o pH da solução aquosa a ~5 usando uma solução aquosa 0,5 N de ácido clorídrico, e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e filtrou-se através de uma almofada de celite. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obterem 4,2 g do composto bromado pretendido. ΡΕ1381590 388
Passo E
Dissolveu-se o produto do Passo D (4,2 g) em 100 mL de acetona e adicionou-se-lhe carbonato de potássio (10 g) e em seguida iodometano (9 mL). Aqueceu-se a mistura ao refluxo continuando-se a aquecer durante 3,5 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado em vazio para se obter um resíduo castanho escuro, que se purificou por cromatografia rápida em coluna eluindo com diclorometano-hexanos (a 1:1, em volume) para se obterem 2,7 g do produto pretendido.
Passo F
Transformou-se o produto do Passo E (2,7 g) no composto imina pretendido (3 g), seguindo um processo semelhante ao que se descreveu no Passo D do Exemplo Preparativo 13.19 .
Passo G
Dissolveu-se a imina que foi produto do Passo F (3 g) em 80 mL de diclorometano, e arrefeceu-se com um banho a -78°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 9,2 mL) . Agitou-se a mistura durante 4,25 h desde -78°C a 5°C. Adicionou-se-lhe H20 (50 mL), e separaram-se as fases.
Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Juntaram-se a fase orgânica e os extractos, lavou-se com salmoura, e ΡΕ1381590 concentrou-se a um resíduo oleoso. Dissolveu-se o resíduo em 80 mL de metanol, e agitou-se com acetato d sódio (1,5 g) e cloridrato de hidroxilamina (0,95 g) à temperatura ambiente durante 2 h. Verteu-se a mistura por sobre uma mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 50 mL) e éter (100 mL). Separaram-se as duas fases. Lavou-se a fase aquosa por três vezes com éter. Voltou a extrair-se o conjunto das lavagens etéreas, uma vez, com H20. Juntaram-se as fases aquosas, lavou-se uma vez com diclorometano, ajustou-se a pH~6 usando soluções aquosas de ácido clorídrico 3,0 M e 0,5 M, e extraiu-se com diclorometano. Juntaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se em vazio para se obterem 1,2 g de amina, composto pretendido.
Passo H
Agitou-se o produto do Passo F (122 mg) com di-etoxiesquarato (0,25 mL) e com carbonato de potássio (75 mg) em 5 mL de etanol à temperatura ambiente, durante 5 h. Diluiu-se a mistura com diclorometano, filtrou-se através de uma almofada de Celite, e concentrou-se a um resíduo oleoso, que se purificou por CCF preparativa (CH2Cl2-MeOH a 15:1, em volume) para se obterem 91 mg do produto pretendido.
Passo I
Seguindo o processo descrito no Exemplo 210, e partindo da amina do Exemplo Preparativo 75.9, transformou-se o produto do Passo H (43 mg) no composto pretendido (20 mg). ΡΕ1381590 390
Esta invenção proporciona novos compostos com a Fórmula (I)
<*> os seus precursores, ou um seu sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, do composto ou do precursor referido; em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
ΡΕ1381590 391
, . Ο
- .Mx R7 R6 {\)t?P )n V*R» yv 1 - jti= 1 r»*0«4 R8 X- C, 0. N, S
0 = 0*8
K M& R{2 Λ
*
ΡΕ1381590
em que, R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, ciclo-alquilalquilo não substituído ou substituído, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alcinilo, alcenilo e cicloalce-nilo, em que os referidos substituintes R7 e R8 sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por: a) ciano; b) -C02R7, c) -C (0)NR7R8, d) -so2nr7r8, e) -S02R7, f) -no2, g) -cf3, h) -OR7, i) -nr7r8, j) -0(C=0)R7; 393 ΡΕ1381590 k) -0 (C=0) NR7R8, e l) halogéneo; R9 seja seleccionado de entre um ou mais grupo constituídos por:
a) R7; b) co c) halogéneo; d) -CF3; e) -COR7; f) 1 o g) -NR7R8, h) -no2, i) -CN, j) -so2r7, k)- -S02NR7R8; 1) -NR7COR8 ; m) -CONR7R8; n) -NR7C02R8; o) C02R7; e P) B seja um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, seleccionado de entre: 394 ΡΕ1381590
em que, R2 seja OH; R3 seja C(0)NR13R14 ou C(0)NR130R14 R4 seja hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo OH, CF3, OCF3, N02, C(0)R13, C(0)0R13, C(0)NR13R14, SO(t)NR13R14 ΡΕ1381590 395 ,0Rl;a
N
I
R t* \ ciano, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; em que os substituintes dos grupos substituídos opcionalmente sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre 1 ou mais grupos R9; R5 e R6 sejam independentemente hidrogénio, halo-géneo, alquilo, alcoxilo, CF3, OCF3, NO2, C(0)R13, C(0)0R13, C(0)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(0)NR130R14, ciano, um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; em que os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos possam ser seleccionados de entre um ou mais grupos R9; R10 e R11 representem independentemente hidrogénio, halogéneo, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C (0)NR13R14, OH, C (0) OR13, SH, SO(t)NR13R14, S02R13, NHC(0)R13, NHS02NR13R14, HS02R13, C(0)NR13R14, C(0)NR130R14, 0C(0)R13 ou ciano; R12 seja hidrogénio, 0C(0)R13, ou um grupo arilo, um grupo heteroarilo, um grupo arilalquilo, um grupo ciclo-alquilo, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilalquilo ou um grupo heteroarilalquilo, opcionalmente substituídos; 396 ΡΕ1381590 R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiulo, e fluoroalquilo, opcionalmente substituídos, ou R13 e R14 quando tomados em conjunto formam um anel heterociclico com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, e em que os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos possam ser seleccionados de entre um ou mais grupos R9; e t seja 1 ou 2.
As definições adiante dizem respeito à Fórmula I que precede imediatamente estas definições.
Estas definições aplicam-se independentemente de um termo ou expressão serem utilizados por si sós ou em combinação com outros termos. Desta forma, a definição de "alquil(o)" aplica-se não só a "alquil(o)" como também às porções "alquil(o)" de "alcoxilo", etc.
Quando uma variável qualquer (por exemplo arilo, R2) ocorrer mais do que uma vez num constituinte qualquer, a sua definição para cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Para além disso, só 397 ΡΕ1381590 são permitidas combinações de substituintes e/ou de variáveis, quando dessas combinações resultarem compostos estáveis.
Alquilo representa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, possuindo o número de átomos de carbono designado. Sempre que não se designer o número de átomos de carbono, deve entender-se que se significa 1 a 20 carbonos .
Pretende-se que o termo halogéneo ou Halo inclua flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo fluoroalquilo representa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo o número de átomos de carbono designado, substituída com um ou mais átomos de flúor. Sempre que não se designer o número de átomos de carbono, deve entender-se que se significa 1 a 20 carbonos.
Arilo refere-se a um sistema anelar mono- ou biciclico possuindo um ou dois anéis aromáticos, incluindo ,as não se limitando a, fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo e outros semelhantes. O grupo arilo pode ser não substituído ou ser substituído com um, dois ou três substituintes seleccio-nados independentemente de entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfidrilo, amino, 398 ΡΕ1381590 alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo e heteroarilo. 0 termo heterociclo ou anel heterocíclico significa um qualquer sistema anelar heterocíclico com 3 a 7 átomos anelares, contendo 1 a 3 heteroátomos selecci-onados de entre N, 0 e S, tal como oxirano, oxetano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirimidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirani, morfolina, hidan-toína, valerolactama, pirrolidinona, e outros semelhantes.
Pretende-se que a expressão grupo funcional heterocíclico ácido inclua grupos tais como pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, e outros semelhantes.
Heteroarilo refere-se a anéis aromáticos singelos ou benzofundidos com 5 ou 10 membros, constituído por 1 a 3 heteroátomos seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por O-, -S, e -N=, desde que os anéis não possua, átomos de oxigénio e/ou de enxofre adjacentes. O grupo heteroarilo pode ser não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carboxialqui-lo, carboxamida, sulfidrilo, amino, alquilamino e dialquil-amino. 399 ΡΕ1381590
Podem formar-se N-óxidos em qualquer azoto terciário presente num substituinte R, ou em =N num anel de heteroarilo, e eles estão incluídos nos compostos com a fórmula I.
Os grupos preferidos que se descrevem adiante dizem respeito à fórmula A que precede imediatamente aqueles grupos preferidos.
Num grupo de compostos preferidos com a fórmula 1, A é seleccionado de entre o conjunto constituído por:
400 ΡΕ1381590
em que , R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre alquilo e cicloalquilo tais como, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo e ciclo-hexilo, sendo metilo, etilo, t-butilo e isopropilo os mais preferidos, e R9 seja seleccionado de entre uma ou mais espécies seleccionadas de entre o conjunto constituído por halogéneo (por exemplo Bromo, Flúor ou Cloro), CH3, CF3, ciano, -OCH3, e N02, e n = 0 - 6.
De preferência B seja:
em que R seja seleccionado de entre o conjunto constituído por OH, NHC(0)R13 e NHS02R13; R seja seleccionado de entre o conjunto constituído por S02NR13R14, N02, ciano, C(0)NR13R14, S02R13; e C (O) OR13; 4ΡΕ1381590 401
R tuído por H, seja seleccionado de entre o conjunto consti-N02, ciano e CF3; R5 tuído por H, R6 tuído por H, seja seleccionado de entre o conjunto consti-CF3, N02, halogéneo e ciano; e seja seleccionado de entre o conjunto consti-alquilo e CF3. R13 e R14 sejam seleccionados independentemente de entre metilo, etilo e isopropilo ou, quando tomados em conjunto, R13 e R14 formem um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre O, S e N, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9.
Mais preferivelmente, A seja seleccionado de entre:
ΡΕ1381590 402 -
e
1
De preferência, A seja seleccionado de entre:
De preferência, para os compostos da invenção presente, R2 seja -OH; 403 ΡΕ1381590 R3 seja CONR13R14; R4 seja H ; R5 seja H ou ciano; R6 seja H ou aquilo; R7, R8 se jam seleccionados independentemente de entre H, metilo, etilo, isopropilo e t-butilo; 1 o 1 Λ R e R sejam seleccionados independentemente de entre metilo e etilo.
Descrevem-se adiante mais concretizações representativas dos novos compostos desta invenção. Numeraram-se as concretizações afim de facilitar referências a elas. A concretização N°. 47 diz respeito a compostos com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
desde que para este grupo R3 seja -C (0)NR13R14; ΡΕ1381590 - 404 -
ΡΕ1381590 - 405 -
406 ΡΕ1381590 em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA. A concretização N°. 48 diz respeito a compostos com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
(D
407 ΡΕ1381590 em que todos os outros substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA. A concretização N°. 49 diz respeito a compostos of Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que todos os substituintes sejam tal como definidos para a Fórmula IA. A concretização N°. 50 diz respeito a compostos com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a Fórmula IA. A concretização N°. 51 diz respeito a compostos 408 ΡΕ1381590 com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a Fórmula IA. A concretização N°. 52 diz respeito a compostos com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a Fórmula IA. A concretização N°. 53 diz respeito a compostos com a Fórmula IA em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
409 ΡΕ1381590 em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a Fórmula IA. A concretização N°. 54 diz respeito a qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53 em que o composto com a Fórmula IA seja um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A concretização N°. 55 diz respeito a qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53 em que o composto com a Fórmula IA seja um sal de sódio. A concretização N°. 56 diz respeito a qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53 em que o composto com a Fórmula IA seja um sal de cálcio. A concretização N°. 57 diz respeito a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um (por exemplo 1 a 3, em geral 1) composto com a Fórmula IA tal como se descreveu em qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53, em combinação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A concretização N°. 58 diz respeito a um método de se tratar qualquer uma das doenças que se descreveram acima, que inclua administrar-se a um paciente que necessite de um tal tratamento uma quantidade eficaz (por exemplo uma quantidade eficaz do ponto de vista 410 ΡΕ1381590 terapêutico) de um composto com a fórmula IA tal como se descreveu em qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53. As doenças a que se faz referência nesta concretização são aquelas que se descreveram nos métodos de tratamento que utilizam compostos com a Fórmula I. A concretização N°. 59 diz respeito à utilização de um composto com a Fórmula IA tal como descrita em qualquer uma das concretizações Nos. 48 a 53, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças descritas acima. As doenças a que se faz referência nesta concretização são aquelas que se descreveram nos métodos de tratamento que utilizam compostos com a Fórmula I.
Lisboa, 25 de Julho de 2007

Claims (44)

  1. ΡΕ1381590 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula
    A 0) ou um seu sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutica em que A seja seleccionado de entre o conjunto consti-
    ΡΕ1381590 2
    ΡΕ1381590 - 3 -
    yt ο*
    Xr? R r xw »
    entre o conjunto consti- B seja seleccionado de
    4 ΡΕ1381590
    R2 seja OH; R3 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por -C (0) NHR17, -C(0)NR13R14 e -C (0) NR13OR14; R4 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -OH, -CF3, -0CF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NHR17, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0) NR13OR14, 5 ΡΕ1381590
    -NHC(0)R17, arilo não substituído ou substituído, e hetero-arilo não substituído ou substituído em que os substituintes do grupo R4 substituído sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; os R5 e R6 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -C (0) R13, -C (0) OR13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0)NR130R14, ciano, um grupo arilo substituído ou não substituído, ou um grupo heteroarilo não substituído ou substituído, em que os substituintes nos grupos R5 e R6 substituídos sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; os R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam ΡΕ1381590 seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilaquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloal-quilo substituído ou não substituído, alquilalquilo substituído ou não substituído, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alcinilo, alcinilalquilo, alcenilo, alcenilalquilo e ciclo-alcenilo, em que os substituintes dos grupos R7 e R3 substituídos sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por a) H, b) halogéneo, c) -CF3, d) -COR13, e) -0R13 f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S020R13, j) -Si(alquilo)3, k) -Si(arilo)3, l) - (R13) 2R14Si, m) -C02R13, n) -C (0)NR13R14; o) -S02NR13R14; ΡΕ1381590 7 P) -S02R13; q) -0C (=0)R13; r) -0 (C=0) NR13R14; s) -NR13C (0) R14; t) -nr13co2R14; R8a seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cilcoalquil-alquilo; R9 seja seleccionado independentemente de entre 1-6 do conjunto constituído por: a) -R13, b) halogéneo, c) -cf3, d) -COR13, e) -0R13 f) -nr13r14, g) -no2, h) -CN, i) -so2r13, j) -S02NR13R14; k) -NR13COR14; 1) -CONR13R14; m) -NR13C02R14; n) -C02R13; e o) ΡΕ1381590
    f os R10 e R11 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto consti- tuído por hidrogénio, halogéneo, -cf3, -ocf3, -nr13r14, -NR13C (O)NR13 R14, -OH, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, - so2r13, -NHC (0) R13, -nhso2nr13r14, -nhso2r13, -C(0)NR13R14, -C(0)N- R13OR14, -0C(0)R13 e ciano; R12 seja hidrogénio, -0C(0)R13, ou um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído, um arilalquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilo não substituído ou substituído, um alquilo não substituído ou substituído, um cicloalquil-alquilo não substituído ou substituído ou um heteroarilal-quilo não substituído ou substituído, em que os substituintes dos grupos R12 substituídos sejam iguais ou diferentes e seja seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; os R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, ΡΕ1381590 cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquil-alquilo substituído ou não substituído, e fluoroalquilo substituído ou não substituído, ou R13 e R14 possam ser tomados em conjunto quando ambos se ligam a um átomo de azoto, para formar um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo um ou dois hete-roátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, 1 q i 4 em que os substitumtes nos grupos R e R substituídos sejam iguais ou diferentes e seleccionados independentemente de entre 1-6 de entre H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0(0)R15, -C(0)NR15R16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R15R16 e halogéneo; R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; R17 seja -S02alquilo, -S02arilo, -S02cicloalquilo ou -S02heteroarilo; 3 Q R se^a alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, ou -S02R15; os R31 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído 10 ΡΕ1381590 por alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, e cicloalquilo substituído ou não substituído; em que os substituintes dos grupos R31 substituídos sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre 1-6 grupos R9; e t seja 0, 1, ou 2.
  2. 2. O composto da reivindicação 1, em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por:
    ΡΕ1381590 11
    em que R7 seja H, fluoroalquilo, alquilo ou ciclo- alquilo; R8 seja H, alquilo, -CF2CH3 ou -CF3; R9 seja H, F, Cl, Br, alquilo ou -CF3.
  3. 3. O composto da reivindicação 1, em que A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por
    ΡΕ1381590 12 em que R7 seja H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopro-pilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 seja H; R9 seja H, F, Cl, Br, alquilo ou -CF3, e B seja
    em que R2 seja OH; R3 seja -C (0)NR13R14; R4 seja H, —N02, ciano, -CH3 ou -CF3; e R6 seja H, alquilo ou -CF3; R11 seja H, halogéneo ou alquilo; e 13 ΡΕ1381590 R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam independentemente metilo, etilo ou isopropilo; ou R13 e R14 quando tomados em conjunto com o azoto a que se ligam nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C (0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam de preferência um anel heterociclico saturado com 3 a 7 elementos, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente mais um ou dois heteroátomos cada um dos quais seleccionado independentemente de entre 0, S ou NR18, em que R18 seja seleccionado de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0)NR19R2°, em que R19 e R20 sejam iguais ou diferentes e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre alquilo, arilo e heteroarilo, em que os substituintes dos substituintes ciclizados R13 e R14 sejam iguais ou diferentes, e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C0(0)R15, -C (0)NR15R16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) R15R16 e halogéneo, e em que R15 e R16 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; 4. 0 composto da reivindicação 1, em que ΡΕ1381590 14 A seja seleccionado de entre o conjunto const tuído por
    em que: R2 seja OH; R3 seja -C (0)NR13R14; R4 seja Η, -NO2, ciano, -CH3 ou -CF3; ΡΕ1381590 15 R5 seja H, halogéneo, -N02, ciano ou CF3; R6 seja H, alquilo ou -CF3; R7 seja H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopro-pilo, ciclobutilo ou t-butilo; R8 seja H; R9 seja H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, ou 3 r CF R11 seja H, halogéneo ou alquilo; e R13 e R14 sejam independentemente metilo ou etilo. 5. 0 composto da reivindicação 1, em que A seja seleccionado de entre o conjunto consti tuído por
    PE1381590 16 “<ís
    ΡΕ1381590 -li
    em que: R2 seja OH; R3 seja -C (0)NR13R14; R4 seja H, -CH3 ou -CF3; ΡΕ1381590 18 R5 seja H, ou ciano; R6 seja H, -CH3 ou -CF3; R11 seja H; e R13 e R14 sejam metilo.
  4. 6. Um composto com a fórmula
    m ou um sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico do composto, em que A seja seleccionado de entre:
    ΡΕ1381590 19 rt# R7
    *
    m* 1*1 ΓΙ a 0 * 4·x ^ c, o, u, s
    20 ΡΕ1381590
    em que, R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, ciclo-alquilalquilo não substituído ou substituído, -C02R13, -CONR13R14, f luoroalquilo, alcinilo, alcenilo e ciclo-alcenilo, em que os referidos substituintes R7 e R8 sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por: a) ciano; b) -C02R7, c) -CONRV, d) -S02NR7R8, e) -S02R7; f) -no2, g) -cf3, h) -OR7, i) -nr7r8, ΡΕ1381590 21 j) -0(C=0)R7; k) -0(C=0)NR7R8, e l) halogéneo; grupo R9 seja seleccionado de entre um ou mais constituídos por: d) R7; e) co f) halogéneo; d) 1 o LO e) -COR7; f) 0 1 g) -nr7r8, h) CN O 3 1 i) -CN, j) -so2r7, Μ -S02NR7R8; Ι) -NR7COR8 ; m) -CONR7R8; n) -NR7C02R8 ; o) -C02R7; e P) -Ri B seja um grupo arilo ou heteroarilo opcional mente substituído, seleccionado de entre: ΡΕ1381590 - 22 -
    em que, R2 seja OH; R3 seja -C (0)NR13R14; R4 seja hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo, ΡΕ1381590 23 -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR130R14, OR II \\u 13 ciano, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; em que os substituintes dos grupos substituídos opcionalmente sejam iguais ou diferentes e sejam selec-cionados independentemente de entre 1 ou mais grupos R9; R5 e R6 sejam independentemente hidrogénio, halo-géneo, alquilo, alcoxilo, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C (0) OR13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0) NR13OR14, ciano, um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; em que os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos possam ser seleccionados de entre um ou mais grupos R9; R10 e R11 representem independentemente hidrogénio, halogéneo, -CF3, -0CF3, -NR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -OH, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02N- 24 ΡΕ1381590 R13R14, -NHSO2R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -0C(0)R13 ou ciano; R12 seja hidrogénio, -0C(0)R13, ou um grupo arilo, um grupo heteroarilo, um grupo arilalquilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alquilo, um grupo cicloalquilalquilo ou um grupo heteroarilalquilo, opcionalmente substituídos; R13 e R14 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, e fluoroalquilo, ou R13 e R14 quando tomados em conjunto formam um anel heterocíclico com 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de entre oxigénio, enxofre e azoto, e em que os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos possam ser seleccionados de entre um ou mais grupos R9; e t seja 1 ou 2. 7. Um composto com a fórmula IA ΡΕ1381590 25 © ο 9*
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou um solvato destes, em que: A seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: (D
    ΡΕ1381590 26
    ΡΕ1381590 28
    29 ΡΕ1381590 em que os anéis acima dos grupos A referidos sejam substituídos com 1 a 6 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; (3)
    e
    30 ΡΕ1381590 em que um ou ambos os anéis acima dos grupos A referidos sejam substituídos com 1 a 6 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; (4)
    em que os anéis acima dos grupos A referidos sejam substituídos com 1 a 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; e
    ΡΕ1381590 31 B seja seleccionado de entre o constituído por conjuntop
    32 ΡΕ1381590 n seja Ο a 6; ρ seja 1 a 5; X seja O, NH, ou S, z seja 1 a 3; R2 seja OH; R3 seja seleccionado de entre o grupo constituído por —C (O) NHR17, -C(0)NR13R14 ou -C (0) NR13OR14; R4 seja seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, ciano, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -OH, -CF3, -0CF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0)NR130R14, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído,
    em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo arilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; e em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; os R5 e R6 sejam iguais ou diferentes e sejam 33 ΡΕ1381590 seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxilo, -CF3, -OCF3, -NO2, -C (0) R13, -C (0) OR13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0)NR13OR14, ciano, um grupo arilo substituído ou não substituído e ou um grupo heteroarilo não substituído ou substituído; em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo arilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; e em que existam 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo sendo cada substituinte seleccionado independentemente de entre o conjunto dos grupos R9; os substituintes R7 e R8 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilaquilo substituído ou não substituído,, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloal-quilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, -C02R13, -CONR13R14, alci- nilo, alcenilo, alcenilalquilo e cicloalcenilo; em que existam um ou mais (por exemplo 1 a 6) substituintes nos grupos R7 e R3 substituídos, em que cada substituinte seja seleccionado de entre o conjunto constituído por a) halogéneo, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13 ΡΕ1381590 34 e) -nr13r14, f) -N02, g) -cn, h) -S020R13, i) -Si(alquilo) 3, em que cada alquilo seja seleccionado independentemente, j) -Si(arilo)3, em que cada alquilo seja seleccionado independentemente, k) - (R13) 2R14Si, em que cada R13 seja seleccionado independentemente, 1) -co2r13, m) -c (0)NR13R14, n) -so2nr13r14, 0) -so2r13, P) -OC (=0) R13, q) -0(C=0)NR13R r) -nr13c (0)R14, s) -nr13co2R14; R8a seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e ciclo-alquilalquilo; cada R9 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por: a) -R13, b) halogéneo, c) -CF3, ΡΕ1381590 35 d) -COR13, e) -0R13 f) -nr13r14, g) -no2, h) -CN, D -so2r13, j) -S02NR13R14; k) -NR13COR14; D -CONR13R14; m) -NR13C02R14; n) -C02R13; ο) MS :ΝΗ p) alquilo substituído com um ou mais (por exemplo com um) grupos -OH (por exemplo -(CH2)q, em que q seja 1-2, normalmente 1 a2, de preferência D, q) alquilo substituído com um ou mais (por exemplo um) grupos -NR13R14 (por exemplo - (CH2) qNR13R14, em que seja 1-2, normalmente 1 a2, de preferência D, r) - N (R13) S02R14 (por exemplo, R13 seja H e R14 seja alquilo, tal como metilo); 36 ΡΕ1381590 1 Ω Ί 1 os R e R sejam seleccionados mdependentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)0R13, -sh, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (0)NR130R14, -C(0)NR13R14, -0C(0)R13, e ciano; R12 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por hidrogénio, -0C(0)R13, um arilo não substituído ou substituído, um heteroarilo não substituído ou substituído, um arilalquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilo não substituído ou substituído, um alquilo não substituído ou substituído, um cicloalquilalquilo não substituído ou substituído ou um heteroarilalquilo não substituído ou substituído; em que existam 1 a 6 subs-tituintes nos grupos R12 substituídos, e cada substituinte seja seleccionado independentemente de entre 1-6 grupos R9; os R13 e R14 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, heteroarilalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, cicloalquilalquilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, fluo-roalquilo substituído ou não substituído, e heterociclo-alquilo substituído ou não substituído; em que existam 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R13 e R14 substituídos, e cada substituinte seja seleccionado independentemente de 37 ΡΕ1381590 entre o conjunto formado por alquilo, -CF3, -OH, alcoxilo, arilo, arilalquilo, f luoroalquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -CO (O) R1S, -C(0)NR1SR16, -SO(t)NRlsR16, -C(0)R15, -S02R15 desde que o R15 não seja H, -NHC (O)R15R16 e halogéneo; ou R13 e R14 quando tomados em conjunto com o azoto a que se ligam nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C (0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado, não substituído ou substituído, (de preferência um anel heterocíclico com 3 a 7 elementos) contendo opcionalmente mais um heteroatomo seleccionado de entre 0, S ou NR ; em que existam 1 a 3 substituintes nos grupos substituintes ciclizados R13 e R14 (isto é, existam 1 a 3 substituintes no anel formado quando os grupos R e R se^am tomados em conjunto com o azoto a que se ligam), sendo cada um destes substituintes seleccionado independentemente de entre 1 a 3 alquilo, arilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alco-xialcoxilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -CO (0)R15, -C(0)NR15R16, -SO(t)NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 desde que R15 não seja H, -NHC (0) R15R16 e halogéneo, e um grupo heterocicloalcenilo; cada R15 e R16 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por H, alquilo, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; 38 ΡΕ1381590 R17 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por -S02alquilo, -S02arilo, -S02cicloalquilo ou -S02heteroarilo; R18 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0)NR19R2°; cada R19 e R20 seja seleccionado de entre o conjunto constituído por: alquilo, arilo e heteroarilo; R30 seja alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02, ou -S02R15, desde que R15 não seja H; cada R31 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, e cicloalquilo substituído ou não substituído; em que existam 1 a 6 substituintes nos grupos R31 substituídos, e cada um deles seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído pelos grupos R9; e cada R40 seja seleccionado independentemente de entre o conjunto constituído por: H, alquilo e ciclo alquilo; e t seja 0, 1, ou 2. 39 ΡΕ1381590
  5. 8. Um composto tal como definido na reivindicação 7, em que B seja seleccionado de entre o conjunto constituído por :
    e todos os outros susbtituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7;
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; R*
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula ia na Reivindicação 7; 40 ΡΕ1381590 (4) Ri2 t rNvJ tf em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; (5) em que / 1% \ J t ryj R2 todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; (6) «ia / em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; 41 ΡΕ1381590 em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; (8)
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7;
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula ia na Reivindicação 7; (10) 8*
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; (12) (12) 42 ΡΕ1381590
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7; e
    em que todos os substituintes sejam tal como foram definidos para a fórmula IA na Reivindicação 7. 9. 0 composto da reivindicação 7, em que B se ja:
    e R3 seja -C (0)NR13R14.
  6. 10. O composto da reivindicação 9, em que R13 e R14 sejam ambos grupos alquilo iguais ou diferentes.
  7. 11. O composto da reivindicação 7, em que B seja: 43 ΡΕ1381590
    12. 0 composto da reivindicação 11, em que R13 e R14 sejam ambos grupos alquilo iguais ou diferentes. 13. 0 composto da reivindicação 7, em que B seja
    14. 0 composto da reivindicação 13, em que R11 seja H. 15. 0 composto da reivindicação 13 ou da 14, em que R3 seja -C (0)NR13R14. 16. 0 composto de qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em que R13 e R14 sejamseleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo, heteroarilo não substituído e heteroarilo substituído. 17. 0 composto da reivindicação 16, em que um de entre R13 e R14 seja alquilo. 18. 0 composto da reivindicação 17, em que o alquilo referido seja metilo. ΡΕ1381590 44 19. 0 composto da reivindicação 7, em que B seja
  8. 20. O composto de qualquer uma das reivindicações 7 a 19, em que A seja.
    em que o anel furânico seja não substituído ou seja substituído.
  9. 21. O composto da reivindicação 20, em que o anel furânico seja substituído.
  10. 22. O composto da reivindicação 21, em que o anel furânico seja substituído com pelo menos umgrupo alquilo.
  11. 23. O composto de qualquer uma das reivindicações 20 a 22, em que R7 e R8 sejam iguais ou diferentes e sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por h e alquilo.
  12. 24. O composto da reivindicação 23, em que R7 seja H e R8 seja alquilo. 45 ΡΕ1381590 25. 0 composto da Reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído por:
    PE1381590 -46 -
    ΡΕ1381590 47
    ΡΕ1381590 48
    ΡΕ1381590 49
    PE1381590 50
    51 PE1381590
    PE1381590 52
    ΡΕ1381590 53
    ΡΕ1381590 54
    ΡΕ1381590 55
    ΡΕ1381590 56
    57 ΡΕ1381590
    26. 0 composto da Reivindicação 1, seleccionado de entre o conjunto constituído por:
    ΡΕ1381590 58
  13. 27. Um composto com a fórmula x~f OH I i Η H
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  14. 28. Um composto com a fórmula 59 ΡΕ1381590
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  15. 29. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  16. 30. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  17. 31. Um composto com a fórmula 60 ΡΕ1381590
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  18. 32. Um composto com a fórmula α j>
    O OH ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  19. 33. Um composto com a fórmula
    ! I x Η H ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  20. 34. Um composto com a fórmula 61 ΡΕ1381590
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  21. 35. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  22. 36. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes. ΡΕ1381590 62
  23. 37. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  24. 38. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  25. 39. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes. ΡΕ1381590 63
  26. 40. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  27. 41. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  28. 42. Um composto com a fórmula
    ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou um solvato destes.
  29. 43. A utilização de um composto de qualquer das 64 ΡΕ1381590 Reivindicações 1 a 42 em que a doença mediada por uma qui-mioquina seja seleccionada de entre o conjunto constituído por psoríase, dermatite atópica, asma, doença crónica obstrutiva dos pulmões, síndrome de insuficiência respiratória dos adultos, artrite, doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn, colite ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia Gram negativa, síndrome de choque tóxico, apoplexia, danos de reperfusão cardíaca e renal, glo-merulonefrite ou trombose, doença de Alzheimer, reacção do transplante contra o hospedeiro, rejeições de alo-trans-plantes, fibrose quística, malária, síndrome de deficiência respiratória aguda, reacção de hipersensibilidade de tipo a prazo, aterosclerose e isquémia cardíaca e cerebral.
  30. 44. A utilização de um composto de qualquer das Reivindicações 1 a 42 para o fabrico de um medicamento para tratar o cancro.
  31. 45. A utilização de um composto de qualquer das Reivindicações 1 a 42 para o fabrico de um medicamento para tratar o cancro em combinação com um agente contra o cancro, para se fabricar um medicamento para tratar o cancro.
  32. 46. A utilização da Reivindicação 45, em que o agente anti-cancro seja seleccionado de entre o conjunto constituído por agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais e os seus derivados, hormonas, anti hormonas, agentes anti angiogénicos e esteróides, e sintéticos. 65 ΡΕ1381590
  33. 47. A utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42 para o fabrico de um medicamento para inibir a angiogénese.
  34. 48. A utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42 para o fabrico de um medicamento para inibir a angiogénese em combinação com pelo menos um composto anti angiogénese para o fabrico de um medicamento para inibir a angiogénese.
  35. 49. A utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42 para o fabrico de um medicamento para tratar uma doença seleccionada de entre um conjunto constituído por gengivite, vírus respiratórios, vírus herpes, vírus da hepatite, HIV, vírus associado ao sarcoma de Kaposi e aterosclerose.
  36. 50. A utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42,para o fabrico de um medicamento para tratar uma doença angiogénica ocular.
  37. 51. A utilização da Reivindicação 50, em que a doença angiogénica ocular seja seleccionada de entre o conjunto formado por inflamação ocular, retinopatia da pré-maturidade, retinopatia diabética, degeneração macular sendo preferido o tipo molhado, e neovascularização da córnea.
  38. 52. A utilização da Reivindicação 44, em que o cancro tratado seja o melanoma, o carcinoma gástrico, ou o carcinoma pulmonar de células não pequenas. 66 ΡΕ1381590
  39. 53. A utilização da Reivindicação 45, em que o cancro tratado seja o melanoma, o carcinoma gástrico, ou o carcinoma pulmonar de células não pequenas.
  40. 54. A utilização da Reivindicação 46, em que o cancro tratado seja o melanoma, o carcinoma gástrico, ou o carcinoma pulmonar de células não pequenas.
  41. 55. Uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42, em combinação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  42. 56. Um sal sódico de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42.
  43. 57. Um sal cálcico de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 42.
  44. 58. Uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Reivindicações 56 e 57, em combinação com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 25 de Julho de 2007
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