TWI285195B - Chemical compounds - Google Patents

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TWI285195B
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Stephen Barry Guntrip
Panayiotis Alexandro Procopiou
Brian Edgar Looker
Alan Michael Chapman
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Description

1285195 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯乙醇胺衍生物、其製備方法、包入其之 組合物及其藥物之職，特別是其㈣㈣_呼:性疾 病之用途。 【先前技術】 某種苯乙醇胺化合物為此技藝已知，由於具有選擇性刺 激f生作用在/5 2·腎上腺素$體因而在治療支氣管氣喘及相關 疾病方面具有實用性。因此，GB 2 14G _號說明苯乙醇胺 化合物包括4-羥基_ α ι_[[[6_(4_苯基丁氧基）己基]胺基]甲 土] 1，3.；2]s 甲醇 1_ 喪基-2-秦幾酸鹽（saimeterol xinafoate)， 其目别在臨床上用於治療該醫療狀況。 雖然salmeterol及其他市售召腎上腺素受體激動劑為有 效支氣官擴張藥，惟其作用期限約為丨2小時，因此，時常 品要母日二次劑量。因此，對，具有潛力與選擇性刺激性作 用在/32_腎上腺素受體並具有作用之有利外觀之化合物有臨 床需要。 - 【發明内容.】 根據本發明，提供有一種式（I)之化合将___________—
或其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，其中： 88588 1285195 m為2至8之整數； η為3至11之整數，較佳為3至7之整數； 其限制條件為m+n為5至19，校佳為5至12 ; R1 為 SR6，SOR6，或 S02R6， 其中R6為C3-7環烷基或C3_7環晞基； R2及R3獨立選自氫、Cw環烷基、Cw烷氧基、！|基、苯 基及Cu鹵代烷基； R及R5獨立選自氫及Cw環燒基，其限制條件為r4及r5内 之碳原子之全部數目為不超過4 ;
Ar為選自下歹&amp;之基團 R8 及
其中 R8表示氫、鹵素、-(CHJqOR11、-NRnC(〇)Ri2、 -NRuS02R12、-S02NRuR12、-NRUR12、-0C(0)R13 或 0C(0)NRnR12， 及R7表示氫、鹵素或Cw燒基； 或R8表示_NHR14而R7與-NHR14—起形成5_或6_員雜環； 88588 1285195 R9表示氫、鹵素、_〇Ru或_NRllRl2 ; R10表示氫、鹵素、鹵代C&quot;烷基、_〇Rll -0C(0)R13或 〇C(0)NRuR12 ; R11及R12各獨立表示氫或CK4烷基，&lt; 1 4 土必在基團-NR&quot;Ri2、 -so2nr m_0C(0)NRllRl2中，R4R 扣 J ^表^不戴^或C 1 4燒基或與接附其之氮原子—起形成 . 6-或7-貝氮之 緣， •、、工π叭或經一個i !基、Cw烷氧基或卣代ci4太 R13表示芳基（如苯基或 多個選自氫、基、 基；及 Q為0或1至4之整數。 在-特別具體例中，式⑴之化合物及其鹽、溶劑化物或 生理功能衍生物，其中除了 R8並非表示氫以外，式⑴定義 如上。 在式⑴之化合物中，R1基團最好相對於_〇_(CH2)n_鍵接附 至間位。 R1較佳表示SOR6或S02R6，最佳為S〇2R6。 R6較佳表示C3·7環烷基，最佳為環戊基。 R4及R5獨立選自氫及甲基，R4及r5更佳均為氯。 m適當為4，5或6，而η適當為3，4，5或6。m較佳為5或 6，而η為3或4，使m+n為8，9或1〇，較佳為9。 在式⑴之化合物中，Ar基團較佳選自上述基團⑷及。 在該基團（a)及（b)中，當R8表示鹵素時，此較佳為氯或氟。 R11及R12較佳各獨立表示氫或甲基。R!3較佳表示經取代笨 88588 1285195 棊。整數q較佳表示〇或1。因此，例如，-(CH2)q〇Rn較佳表 示 OH或 _(：ίί2Οίί ; NRnC(0)R12較佳表 *_NHC(0)H ; -S02NRnR12較佳表示 _s〇2NH2或-S02NHCH3 ; NRUR12較佳表示-Nh2 ; -0C(0)R13較佳表示經取代苯甲醯氧基如〇c(〇)-C6H4-(p- CH3);及-0C(0)NRuR13較佳表示 〇c(〇)n(CH3)2。 當R8表示NHR14並與R7—起形成或6-員雜環時， -NHR14-R7-較佳表示一基團： -NH-CO-R15-，其中R15為烷基、缔基或烷氧基部分； -NH_S〇2R16-，其中R16為烷氧基部分； -NH-R · _ ’其中R17為燒基或稀基部分，視需要經 COOR18，其中Ri8為，Ci_4燒基；或 ' 、 -NH-CO-S-; 其中該‘烷.基及晞基部分含有i或2個碳原子。 特隹基團(a)與(b_)可選自以下基g] (j) $ (νχί)：
88588
-9- 1285195
88588 -10- 1285195
其中（xvi)及（xix)内之虛線表示視需要雙键。·
Ar最佳表示基團（i)。 在一—特佳具體例中」本爹明提供一種式_(Ia)之4匕合_物_„
或其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，其中：. .m為2,至8之整數； η為3至11之整數，較佳為3至7之整數； 其限制條件為m+n為5至19，較佳為5至12 ; R1 為 sr6，s〇r6,或 so2r6，- 其中R6為C3_7環烷基或C3-7環晞基； R2及R3獨立選自氫、Cu環烷基、c1-6烷氧基、鹵基、苯 基及Cw適代燒基；及 R4及R5獨立選自氫及Cl_4環烷基，其限制條件為r4&amp;rS内 之碳原子之全部數目為不超過4。 在式⑽之化合物中，w基團最好相對於_〇_(cH2)n_鍵接 附至間位。 88588 -11 - 1285195 R1較佳表示SOR6或so2r6，最佳為so2r6。 R較佳表TF C 3 - 7壤挺基’取佳為壤戊基。 R4及R5獨立選自氫及f基，R4及R5更佳均為氫。 m適當為4, 5或6，而η適當為2、3、4、5或6。m較佳為5 或6，而η為3或4，使m+n為8、9或10，較佳為9。 式（I)與（la)之較佳化合物包括： 4_{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基亞磺醯基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 4-{(lR)-2_[(6-{4-[3-(環戊基亞磺醯基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]-1-羥基乙基}-2·(羥基甲基）苯酚（異構物1); 4_{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基亞磺醯基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]·1·羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚（異構物2); 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯紛； 4-{(lR)-2-[(6-{4-[4-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯紛； 4-((lR)-2-{[6-({4-[3·(環己基磺醯基）苯基]丁基}氧基）己 基]胺基}-1·羥基乙基）_2·(羥基曱基）苯酚； 4_((lR)-2-{[6-({4-[3-(3-環戊晞-1-基磺醯基）苯基]丁基}氧 基）己基]胺基卜1-羥基乙基）-2-(羥基甲基）苯酚； 4-((lR)-2-{[6-({5-[3-(環戊基磺醯基）苯基]戊基}氧基）己 基]胺基卜1-羥基乙基l·2·(羥基甲基）苯酚； 4-((1幻-2-{[7-({3-[3_(環戊基續醯基）苯基]丙基}氧基）庚 基]胺基}-卜羥基乙基）·2_(羥基甲基）苯酚； 88588 •12- 1285195 4-((111)-2-{[6-({4-[3-(環戊基磺醯基）_5-甲基苯基]丁基} 乳基）己基]胺基}-l-起基乙基）-2 -(幾基甲基）苯紛； 1^-[5-((111)-2-{[6-({4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁基}:氧基） 己基]胺基}-1-羥基乙基）-2-羥基苯基]甲烷磺醯胺； 4- ((1汉)-2-{[6-({4-[3-(環戊基續醯基）苯基]丁基}氧基）己 基]胺基}-1-幾基乙基）-2-^苯酉分； 6-{2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯;基）苯基]丁氧基}己基）胺基]_ 1-羥基乙基}-2-(羥基甲基）吡啶-3-醇； 5- {(111)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1-羥基乙基}-^羥基-3，本二氫喹淋-2(111)-酮； 5-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基；|丁氧基}己基）胺 基]_1_羥基乙基}-2_羥基苯基甲醯胺； 及其鹽·、溶劑化物或生理功能衍生物。· 式⑴之特佳化合物為： 4-{(1&amp;)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 及其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。 須知式(I)與（la)之化合物包括二個非對稱中心，即：，以下 基團之碳原子 -CH-
OH 當R1表示SOR6時，在亞砜基之硫原子。化合物因而可以 四種不同異構形式存在。本發明以實質上純粹形式或以任 何比例摻合方式在二個對掌性中心包括（8)與（幻鏡像異構 物。 88588 • 13 - 1285195 同樣，當R4及R5為不同基團時，接附碳原子者為非對稱 中心而本發明以實質上純粹形式或以任何比例摻合方式在 此中心包括（S)與（R)鏡像異構物。 因此，式（I)與（la)之化合物包括所有鏡像異構物與非鏡像 異構物及其任何比例之混合物。 適用於藥物之式（I)與（la)之化合物之鹽及溶劑化物為該等 其中平衡離子或相關溶劑為醫藥上可接受者。然而，具有 非醫藥上可接受平衡離子或相關溶劑之鹽及溶劑化物亦在 本發明之範圍内’例如，用作製備其他式（I)與（Ia)之化合物 及其醫藥上可接受鹽、溶劑化物及生理功能衍生物之中間 體。 術語“生理功能衍生物”意指式（I)或（la)之化合物之化學衍 生物，具有與式（I)或（la)之母體化合物相同生理功能，例 如’可在本體内轉化。 根據本發明之適當鹽包括該等用有機與無機酸或鹼形成 者。醫藥上可接受酸加成鹽包括該等自鹽酸、氫氯酸、硫 酸、檸檬酸、酒石酸·、磷酸、乳酸、丙酮酸、醋酸、三氟 酷酸、三苯醋酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、反 丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、谷胺酸、天冬氨酸、草 醯醋酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、芳基磺酸（例如，對甲苯磺 酸、間甲苯磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸、4·苯 基苯磺酸、莕磺酸或莕二磺酸）、水楊酸、戊二酸、葡糖 酸、丙三叛酸、肉桂酸、經取代肉桂酸（例如’苯基、甲 基、氰基、甲氧基或經_基取代肉桂基包括4-甲基及4-曱氧 88588 -14- 1285195 肌肉桂酸）、抗壞血酸、油酸、莕甲酸、羥基莕甲酸（例如， 1-或3-¾基-2-奈甲酸）、奈丙晞酸（例如，莕_2_丙晞酸）、笨 甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸、 4-苯基苯甲酸、苯丙歸酸（例如，i，‘苯二丙晞酸）及羥乙磺 酸。醫藥上可接受鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如該等具有 鈉與鉀者、鹼土金屬鹽如該等具有鈣與鎂者及具有有機鹼 之鹽如二環己胺及N-甲基谷胺形成者。 本發明之較佳化合物如4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基亞磺 醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基]-1-幾基乙基卜2_(羥基甲基）苯 酚最好以結晶鹽之形式提供，例如，選自該等以下實驗部 份所例示者。特佳鹽包括苯磺酸鹽衍生物如對甲苯磺酸 鹽、間甲苯磺酸鹽、4-氯苯磺酸鹽、‘溴苯磺酸鹽、4_苯基 苯續酸鹽及莕-2-續酸鹽。 式⑴與（la)之化合物之醫藥上可接受酯可具有轉化成Cm 坑基、芳基、芳基Cw燒基或氨基酸酯之幾基。 如上所述，式（1)與（1幻之化合物為選擇性点腎上腺素受 體激動劑，如使用功能或信息基因證實，讀取自用人類冷_ %上腺素受體轉染之細胞線，或自此等細胞衍生之膜，如 下所述。根據本發明之化合物亦具有潛力以組合迅速開始 作用之長期功效。此外，某些化合物在有關存在長期作用 /3 2_激動劑支氣管擴張藥之動物模型内顯示改良治療指數。 因此，本發明化合物可適於每日一次給藥。本發明之較佳 化合物亦_示在口服後之老鼠内顯示相當低的吸收性。當 本發明化合物主要用來吸入給藥時，可高達8〇%之某種比例 88588 -15- 1285195 之4量可由病人服用，對不適合系統影響具有潛力。因 此，低口服吸收性為本發明化合物之所欲特性。 式（I)與（la)之化合物及其鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 在預防及治療指示選擇性点2·腎上腺素受體激動劑之臨床病 况方面有用。該病況包括與反向空氣道阻塞相關之疾病如 氣喘、慢性阻塞性肺病（COPD)(例如，慢性喘息性支氣管 火、肺氣腫）、呼吸道感染及上呼吸道疾病（例如，鼻炎包括 季節性與過敏性鼻炎）。 其他可治療之病況包括過早勞動、抑鬱症、充血性心臟 衰竭、皮膚病（如發炎性、過敏性、牛皮癖性及增生性皮膚 病）、欲降低胃酸度之狀況（例如胃與腸潰瘵）及肌肉萎縮 病。 因此，本發明提供一種預防或治療指示選擇性yS2-腎上腺 素受體激動劑之哺乳動物如人類臨床病況之方法，其包括 給予治療上有效量之式⑴與（Ia)之化合物及其鹽、溶劑化物 或生理功能衍生物。明確而言，本發明提供預防與治療與 反向空氣道阻塞相關之疾病如氣喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病之方法。在另一態樣 中本發明}疋供该預防或治療選自過早勞動、抑鬱症、充 血性心臟衰竭、皮膚病（如發炎性、過敏性、牛皮癖性及增 生性皮膚病）、欲降低胃酸度之狀況（例如胃與腸潰瘍）及肌 肉萎縮病之臨床病況之方法。 在一替代例中，亦提供一種式⑴與（Ia)之化合物或其醫藥 上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，用於藥物療 88588 -16- 1285195 法，特別適用於預防或治療指示選擇性万r腎上腺素受體激 動劑之哺乳動物如人類臨床病況。特別是，提供_種式⑴ 與（la)之化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能 衍生物，供預防或治療與反向空氣道阻塞相關之疾病如氣 喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾 病。在另一悲樣中，提供一種式⑴與（Ia)之化合物或其醫藥 上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，供預防或治療 選自過早勞動、抑鬱症、充血性心臟衰竭、皮膚病（如發炎 性、過敏性、牛皮癖性及增生性皮膚病）、欲降低胃酸度之 狀況（例如胃與腸潰瘍）及肌肉萎縮病之臨床病況。 本發明亦提供一種式（I)或（la)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶劑化物或生理功能衍生物之用途，用於製造藥物供 預防或治療指示選擇性点2_腎上腺素受體激動劑之臨床病 況’例如’ 一種與反向空氣道阻塞相關之疾病如氣喘、慢 性阻塞性肺病（COPD)、呼吸道感染或上呼吸道疾病。在另 一態樣中，提供一種式（I)或（la)之化合物或其醫藥上可接受 鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，用於製造藥物供預防或 治療選自過早勞動、抑鬱症、充血性心臟衰竭、皮膚病（如 發炎性、過敏性、牛皮癖性及增生性皮膚病）、欲降低胃酸 度之狀況（例如胃與腸潰瘍）及肌肉萎縮病之臨床病況。 達到治療功效所需之式（I)或（la)之化合物或其醫藥上可接 受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物之量端視特定化合物、 給藥途徑、治療對象、欲治療之特定疾病而定。本發明化 合物可在劑量為0·0005毫克至10毫克，較佳為0·005毫克至 88588 -17- 1285195 〇·5毫克如0.05毫克至0.5毫克下藉吸入給藥。成人之劑量範 圍通常為每日0.0005¾克至1〇毫克，較佳為每日〇〇1毫克至 1毫克，最佳為〇·〇5毫克至0.5毫克。 雖然式（I)或（la)之化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物 或生理功能衍生物可單獨給藥，惟其最好作為醫藥調配物 呈現。 因此，本發明進一步提供一種包含式⑴或（Ia)之化合物或 其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，及醫藥 上可接受載體或賦形劑以及視需要一種或多種其他治療成 分之醫藥調配物。 以下，術語“活性成分，，意指式（I)或（Ia)之化合物或其醫藥 上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。 調配物包括該等適合口服、非經腸（包括皮下、皮内、肌 内、靜脈内及關節内）、吸入（包括可利用各種計量劑量加壓 氣落膠、噴灑劑或吸入劑產生之粒塵或霧）、直腸及局部（包 括皮膚、頰、舌下及眼内）給藥，但是大部分適合途徑端 視例如接受者之病況及疾病而定。調配物最好以單位 劑量形式呈現並可藉任何醫藥學已知方法製備。所有方法 皆包括使活性成分與載體結合構成一種或多種副成份之步 驟。通常’調配物係藉均勻並緊密地將活性成分與液態載 體或細分固態載體或二者結合，然後必要時將產物形成所 欲調配物製備。 適於口服之本發明調配物可作為離散單元呈現，例如， 膠囊、爲囊或錠劑，各包含預定量之活性成分；作為粉末 88588 -18- 1285195 或顆粒，作為在液體或非水性液體内之溶液或懸浮液；或 作為油於水内液態乳膠或水於油内液態乳膠。活性成分亦 可作為團塊、紙劑或膏狀物呈現。 錠劑可藉壓縮或模製，视需要用一種或多種副成分製 t。壓縮鍵射以自由流動形式如粉末或顆粒壓縮活性成 ，於適當機器内’視需要與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋 卜濕潤表面活性或分散劑混合製備。模製成形鍵劑可藉 ，惰性液態稀釋劑濕潤之粉末化合物之混合物於適合 2 可視“被㈣或刻痕並可調配以提供 活性成分之緩慢或經控制釋放。 兑=騎藥之調配物包括水性與非水㈣毒注射溶液， 物二抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質，其提供調配 液^ 之血液等渗；及水性與非水性消毒注射懸浮 多劑量容器，例如，密封安叙及二：…早劑里或 如，蹄u 』直接加入消毒液態載體，例 皿水或水供注射。臨時注^ 之消毒於、® /合履與懸净液可自前述類 同母和、顆粒及錠劑製備。 藉由吸入局部輸送至肺之乾粉組合 例如明膠切囊及筒内，或例如層壓 ，主現於 入器或吹入哭……X 層壓鋁泊《起泡物用於吸 供本發明化八札、 &quot;1、吊包含粉劑混合物 月化合物之吸入及適當粉 劑物質）如單、—式夕嫉决 ^ (載随/稀釋劑/賦形 糖。 ―或&quot;糖罐如乳糖或殿粉)。較佳使用乳 88588 -19- 1285195 各膠囊或筒通常可包含20 pg-l〇 mg式⑴或（la)之化合 物，視需要與另一治療上活性成分組合。或者’本發明之 化合物可不用賦形劑呈現。調配物之包裝可適於單劑量或 多劑量輸送。在多劑量輸送之情況下，調配物可被預計量 (例如，於Diskus内，參照GB 2242134號，美國專利 6,632,666 號，5,860,419 號，5,873,360 號及 5,590,645 號或 Diskhaler，參照 GB 2178965號，2129691 號及 2169265 號， 美國專利4,778,054號，4,811，731號，5,035,237號，其揭示 皆以引例方式併入本文）或使用時計量（例如，於Turbuhaler 内，參照EP 69715號或敘述於美國專利6,321，747號内之裝 置，其揭示皆以引例方式併入本文）。單劑量裝置之例為 Rotahaler(參照GB 2064336號及美國專利4,353,656號，其揭 示皆以引例方式併入本文）。Diskus吸入裝置包括自具有若 干沿著長度隔開之凹口之基材及對其不透氣但可剝除地密 封以界定若干容器的蓋材所形成之長條，各容器内具有可 吸入之調配物，其包含式（I)或（la)之化合物，最好與乳糖組 合。長條最好具有足夠撓性以便捲繞成輥。蓋材與基材最 好具有别端邵’其不會互相密封且該前端部之至少一個構 成接附至捲繞裝置。此外，在蓋材與基材間之不透氣密封 最好延伸過其整個寬度。蓋材最好以自該基材之第一端之 縱向方向自基材剝除。 藉由吸入局部輸送至肺之喷霧組合物可，例如，調配成 水溶液或懸浮液或作為自加壓包輸送之氣溶膠，例如，使 用適當液化推進劑之計量劑量吸入器。適於吸入之氣溶膠 88588 1285195 組合物可為懸浮液或溶液’通常包含式⑴或（Ia)之化合物， :需要與另一治療上活性成分以及適當推進劑如氟碳或含 風 &lt; 氟氟碳或其混合物，特別是氫氟鏈烷如二氯二氟甲 =、三氯氟甲燒、二氯四氣乙燒，尤其是^^四氣乙 ^ 1’1，1，2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物組合。二氧化碳或 其他通當氣體亦可用作推進劑。氣溶膠組合物可被自由賦 形’或可視需要包含此技藝已知額外調配賦形齊卜例如， 界面活性劑如油酸或㈣脂以及辅溶劑如乙醇。加壓調配 物通常保持於罐（如銘罐）内，闕（如計量閥）封閉並裝入具 有接口之作動器内。 精由吸入之給藥最好具有控制粒子大小。供吸入支氣管 系統之最適粒子大小通常4MG μιη，較佳為2_5叫。具有 尺寸在20 以上之粒子當吸入至小氣道時通常太大。為了 達到此等粒子大小，所產生之活性成分之粒子可藉傳統裝 置如藉微粒化作用減少尺寸。所欲部分可藉空氣分類或筛 選分離出。粒子最好結晶狀。當使用賦形劑如乳糖時，賦 形劑之粒子大小通常較本發明内吸人之藥物大得多。當賦 形劑為乳糖時，其通常呈現為粉碎乳糖，纟中*超過乳糖 粒子之85%具有難〇為6()_9() _而不低於15%具有題d為 低於1 5 μιη。 鼻内噴霧可用水性或非水性液料加上劑如稠化劑、緩衝 劑鹽或酸或調整pH之驗、等滲性調整劑或抗氧化劑調配。 藉由噴灑之吸入用溶液可用水性媒質加上劑如酸或鹼、 緩衝鹽、等滲性調整劑或抗菌劑調配。其可藉過滤消毒或 88588 1285195 在熱壓器内加熱或作為非消毒產物存在。 直腸給藥之調配物可作為具有一般載體如可可奶油或聚 乙二醇之栓劑存在。 供背中局邵給藥之調配物，例如，以頰或舌下方式，包 括具有以口味基礎之活性成分如蔗糖及***膠或西黃蓍 膠心糖錠，及包含以如明膠及甘油或蔗糖及***膠為基 礎之活性成分之軟錠劑。 車又佳單劑量調配物為該等包含上述有效劑量之活性成分 或其適當部分者。 須知除了上述成分以外，本發明之調配物亦可包括其他 此技藝已知具有所述調配物類型之劑，例如，該等適於口 服者可包括口味劑。 根據本發明之化合物與醫藥調配物可組合使用或包含一 種或多種其他治療劑，例如’選自抗發炎劑、抗膽鹼功能 劑（特別是％，m2’ Μι/Μ2^3受體拮抗劑）、其他&quot;腎上 ，素又紅激動劑、抗感染劑(例如，抗菌劑、抗病毒劑)或抗 胺因此，在另一態樣中’本發明提供一種組合，包含 :⑴《化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能 :λ物Λ種或多種其他治療上活性劑，例如，選自抗發 如’皮質類固醇或職ID)、抗膽驗功能劑、其他心 二素受體激動劑、抗感染劑(例如，抗菌劑、抗病毒劑) :儿組妝。較佳組合包含式⑴之化合物或其醫藥上可接受 二、溶劑化物或生理功能衍生物與皮質類固醇，及/或抗膽 1能劑’及/或勝4抑制劑。較佳组合為該等包含一種 88588 -22 - 1285195 或二種其他治療劑者。 熟習此技藝者當可明白，必要時，其他治療劑可以鹽(例 如，驗金屬或胺鹽或酸加成鹽），或藥物前驅體，或酿類（如 低碳㈣）’或溶劑化物（如水合物）之形式使用以使治療成 份义活性及/或穩定性及/或物性（如溶解度）最適化。亦可明 白，必要時，治療成分亦可以光學純粹形式使用。 適當抗發炎劑包括皮質類固醇及NSAIDs。可與本發明化 合物組合使用之適當皮質類固醇為該等口服及吸入的皮質 類固醇及其具有抗發炎活性之藥物前驅體。其例包括甲基 強的松龍、強的松龍、***、丙酸氟特卡松 (fluticasone)、6α，9α _ 二，氣 _ΐ7α _[(2_ 呋喃基羰基）氧基]一 11 /3 -起基-16 α -甲基-3-氧基-雄垸-1，4-二晞47万-破硫代酸 S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11召-羥基_ΐ6α_甲基-3-氧基-17 α -丙醯氧基-雄燒-1，4-二晞-17 /5 -碳硫代酸s-(2-氧基-四氫-吱喃-3S-基）醋、氯地米松醋（如17 -丙酸@旨或17,21-二丙酸 酯）、budesonide、氟尼縮松（flunis〇Hde)、莫美特松 (mometasone)酯（如安特醯胺酯）、去炎松丙酮化合物、 rofleponide、ciclesonide、丙酸 butixocort、RPR-106541 及 ST-126。較佳皮質類固醇包括丙酸氟特卡松、6α，9α -二 氟_11/3_羥基-16α-甲基-17α -[(4-甲基- ΐ，3_***-5-羰基）氧 基]-3-氧基-雄烷-1，4-二晞-17/3-碳硫代酸S-氟甲酯及6α，9 α -二氟-17 α -[(2-呋喃基羰基）氧基]-11冷-羥基-16 α -甲基· 3_氧基-雄烷-1，4-二烯-17/5-碳硫代酸S-氟甲酯、更佳為6 α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基数基）氧基]一 11/3-羥基-16α- 88588 -23- 1285195 甲基-3-氧基-雄烷-1,4-二晞-17石-碳硫代酸S-氟甲酯。 適當NSAIDs包括色甘酸鋼、nedocromil鋼、磷二酉旨酶 (PDE)抑制劑（例如，茶鹼、PDE4抑制劑或混合PDE3/PDE4 抑制劑）、白三晞结抗劑、白三晞合成之抑制劑、iNOS抑制 劑、類胰蛋白酶與彈性蛋白酶抑制劑、/3 -2 integrin拮抗劑 及腺苷受體激動劑或拮抗劑（如腺苷2a激動劑）、細胞***素 拮抗劑（如化學促活素拮抗劑）或細胞***素合成之抑制劑。 適當其他冷2-腎上腺素受體激動劑包括salmeterol(如 xinafoate)、舒喘靈（如硫酸鹽或游離驗）、甲酸式醇（如反丁 烯二酸鹽）、芬忒醇或間羥舒喘寧及其鹽。 特別有利的是式（I)或（la)之化合物與磷二酯酶4(PDE4)抑 制劑或混合PDE3/PDE4抑制劑之組合使用。可用於本發明 此態樣之PDE4-專用抑制劑可為任何已知抑制PDE4酶之化 合物或其被發現作為PDE4抑制劑，及其僅為PDE4抑制劑， 而非抑制PDE屬以及PDE4之其他部分之化合物。通常，最 好使用PDE4抑制劑，其具有IC5G比為約0.1或以上，對鍵合 具有高親合性之環戊苯吡酮之PDE4催化形式之IC5〇除以對 鍵合具有低親合性之環戊苯吡酮之形式之IC5Q表示。為了此 揭示物之目的，鍵合具有低親合性之R及S環戊苯吡酮之 cAMP催化部位稱為“低親合性”鍵合部位（LPDE4)而鍵合具 有高親合性之環戊苯吡酮之此催化部位之其他形式稱為“高 親合性”鍵合部位（HPDE4)。此術語“HPDE4”不應與用來表 示人類PDE4之術語“hPDE4”混淆。 測定IC5〇s比之方法敘述於美國專利5,998,428號，其係以 88588 -24- 1285195 引例方式併入本文供參考。亦可參考PCT申請案wo 00/51599號對該鑑定之另一說明。 用於本發明之較佳PDE4抑制劑為該等具有有益健康治療 比之化合物，即，可優先抑制cAMP催化活性之化合物，其 中酶呈現鍵合具有低親合性之環戊苯吡酮之形式，藉此減 少明㉟員結合以抑制鍵合具有高親合性之環戊笨吡酮之形式 之副作用。另一說明此之方式為，較佳化合物具有IC5〇比為 約0· 1或以上’對鍵合具有高親合性之環戊苯吡酮之1^]£4催 化形式之ICw除以對鍵合具有低親合性之環戊苯吡酮之形式 之IC5〇表示。 此標準之另一改進為，其中PDE4抑制劑具有IC50比為約 0·1或以上，該比為供匹配1毫微米[3H]R-環戊苯吡酮之鍵合 之iCw值對鍵合具有高親合性之環戊苯吡酮之pDE4之形式 之比優於使用1微米[3H]-cAMP作為基材抑制鍵合具有低親 合性之環戊苯吡酮形式之PDE4催化活性之IC5Q值。 最佳者為該等具有ICwK為大於〇·5之Pde4抑制劑，特別 疋該等具有比為大於1 ·〇之化合物。較佳化合物為順式4_氰 基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）環己_丨_羧酸、2_碳甲氧基_ 4-氰基-4-(3-環丙氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己_^酮及順式 [4-氰基-4-(3-環戊氧基_4_二氟甲氧基苯基）環己_丨_醇];其 為化合物之例’其優先鍵合至低親合性鍵合部位且其具有 IC5Q比為0.1或以上。 其他相關化合物包括： 敘述於1996年9月3日發証之美國專利5,552,438號之化合 88588 -25- 1285195 物；此專利及所揭示之化合物係以引例方式併入本文。美 國專利5,552,438號所揭示之化合物為順式4-氰基-4-[3-(環 戊氧基）-4-甲氧基苯基]環己-1-叛酸（亦已知為cilomalast)及 其鹽類、酯類、藥物前驅體或物理形式； AWD-12-281，自 elbion(Hofgen，N·等人，15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98;CAS參 考號247584020-9) ; 9_苄基腺嘌呤衍生物稱為NCS-613(INSERM) ; D-4418，自 Chiroscience and Schering-Plough ;苯并二氮呼PDE4抑制劑，證實為CI-1018(PD-168787)並歸屬於Pfizer;苯并二噚茂衍生物，由Kyowa Hakko 揭示於 W099/16766 號；K-34,自 Kyowa Hakko ; V-11294A，自 Napp(Landells，L.J·等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19_23，日内瓦）1998]1998，12 (Suppl.28): Abst P2393) ; roflumilast (CAS參考號 162401-32-3)及pthalazinone(WO99/47505,其揭示物以引例方式併入 本文），自 Byk&gt;Gulden;Pumafentrine，（-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,4&amp;，1013-六氫_8-甲氧基-2-甲基苯并[(：][1，6]莕 啶-6-基]-N，N-二異丙基苯醯胺，其為混合的PDE3/PDE4抑 制劑，由Byk-Gulden公司，現在位於亞特蘭大市，製備並 公告；arofylline，由 Almirall-Prodesfarma 公司發展； VM554/UM565，自 Vernalis;或 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji， K.等人，J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1):162)，及 T2585 。 其他可能PDE-4及混合的PDE3/PDE4抑制劑包括該等例示 88588 -26- 1285195 於WO01/13 953號内者，其揭示物以引例方式併入本文。 適當抗膽鹼功能劑為該等在蕈毒受體作為拮抗劑之化合 物，特別是該等化合物，其為％ &amp;M2受體之拮抗劑。典型 化合物包括顛蘇植物之生物驗，如阿托品、東莨菪驗、扁 桃酸托品、天仙子胺之類似物例示；此等化合物通常作為 鹽給藥，為第三胺。此等藥物，特別是鹽形式，容易獲自 各種商業來源或可自文件數據通道製造或製備，以例示： 阿托品-CAS-51_55-8或CAS-51_48-1(無水形式）、阿托品 硫酸鹽-CAS-5908-99-6 ;阿托品氧化物-CAS-4438-22-6或其 HC1鹽-CAS-45 74-60_l及甲基阿托品硝酸鹽-CAS-52-88-0。 扁桃酸托品-CAS-87-00-3、氫溴化物鹽-CAS-51-56-9、甲 基溴化物鹽-CAS-80-49-9。 天仙子胺（d，l)-CAS-101-31_5、氫溴化物鹽-CAS-306-03-6 及硫酸鹽-CAS-6835-16-1。 東莨菪鹼-CAS-51-34-3、氫溴化物鹽-CAS-6533-68-2及甲 基溴化物鹽-CAS-155-41-9。 較佳抗膽鹼功能藥包括異丙托品（如作為溴化物），銷售商 品名稱為Atrovent，乙東莨菪驗（如作為溴化物）及tiotropium (如作為溴化物）（CAS-139404_48-1)。亦相關者為：甲胺太林 (CAS-53-46-3)、溴化丙胺太林（CAS-50-34-9)、甲基溴化辛 拖品或 Valpin 50 (CAS-80-50-2)、clidinium bromide (Quarzan， CAS-3485-62-9)、共峨p各酸鹽（Robinul)、破化異丙酸胺 (〇八8-71_81-8)、溴化鉀哌佐酯（美國專利2,918,408)、氯化 三乙己苯胺（Pathilone，CAS-4310-3 5-4)、及甲基硫酸六環鑕 88588 -27- 1285195 (Tral，CAS-115-63-9)。亦可參照鹽酸環戊通（CAS_5870-29-Ό、拖品醯胺（CAS-1508-75-4).、鹽叙苯海索（CAS-144-ll-6) 、 成 p比 二氮萆 （CAS-29868-97-1) 、 telenzepine (CAS-
1 I 80880-90-9)、AF-DX 116、或 methoctramine及 W001/04118 號所揭示之化合物，其揭示物以引例方式併入本文。 適當組胺（亦稱為Ηγ受體拮抗劑）包括任何一種或多種已 知可抑制Hr受體之拮抗劑，且對人類使用很安全。所有皆 為抗組胺與-受體之交互作用之可逆競爭性抑制劑。此等 抑制劑多數，大部份為第一代拮抗劑，具有核心結構，其 可由下式表示： \ I I / /X — C— C 一 Ν α「2/ I.丨 \ 此一般化結構表示三類抗組胺，通常可得自··乙醇胺、乙 二胺及烷基胺。此外，其他第一代抗組胺包括該等可基於 六氫峨畊及吩嘍畊特性化者。第二代拮抗劑，其為非鎮靜 性’具有類似結構-活性關係，即，其保持核心乙烯基（燒基 胺）或楔板弟二胺基與六氫ρ比Ρ井或六氫Ρ比淀。典型拮抗劑如 下：. ！ 乙醇胺類：順丁烯二酸卡必草胺.、反丁晞二酸鐵線蓮亭、 鹽酸聯苯羥基胺及氯茶減苯海拉明。 乙二胺類：馬來酸嘧啶胺酯、三苯胺HC1、及檸檬酸特賴 皮倫胺酯。 燒基胺類·鼠非利拉明及其鹽如順丁烯二酸鹽及 88588 -28- 1285195 acrivastine 0 六氫吡畊類：羥畊HC1、雙羥莕酸羥畊酯、環啩HC1、乳酸 環1&quot;井酿、美其敏HC1及cetirizine HC1。 六氫吡凌類：Astemizole、levocabastine HC1、loratadine 或其脫碳乙氧基類似物，及丁苯旅丁醇及fexofenadine鹽酸 鹽或另外醫藥上可接受鹽。
Azelastine鹽酸鹽為另一η!受體拮抗劑，其可與Pde4抑制 劑組合使用。 較佳抗組胺之例包括噻吩甲吡胺及1〇ratadine。 因此，在另一悲樣中，本發明提供一種包含式⑴或（Ia)之 化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與PDE4抑制劑之組合。較佳的是，本發明提供一種包含式 (la)之化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍 生物與上述較佳PDE4抑制劑如順式_4_氰基環戊氧 基）-4-甲氧基苯基]環己烷_丨_羧酸之組合。 因此，在另一態樣巾，本發明提供一種包含式⑴或⑽之 化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與皮質類固醇之組合。較佳的是，本發明提供一種包含式 (咐化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍 生物與上述較佳皮質類固醇如丙酸氟特卡松、“，9α_二 基-17…基十―羰請 ，土雄m缔·17/5_礙硫代酸甲醋及^ 二乳:17令夫喃基羰基)氧基]-1”，基-16α-甲基-氧基-雄燒-1，4-二埽-17&quot;炭硫代酸S-氣甲酿之組合。 88588 -29- 1285195 Β Μ 1樣中’本發明提供-種包含式⑴或（la)之 化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與抗膽驗功能藥之組合。較佳的是，本發明提供一種包含 式（）化《物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能 衍生物與上述較佳抗膽驗功能藥如異丙托品、乙東蓖营驗 或tiotropium之組合。 因此’在另一態樣中，本發明提供一種包含式⑴或㈣之 化口物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與仏組胺《組合。較佳的是，本發明提供—種包含式（⑷之 化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與上述較佳抗組胺之組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供-種包含式⑴或（la)之 化口物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與PDE4抑制劑及皮質類固醇之組合。較佳的是，本發明提 供一種包含式（la)之化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物 或生理功能衍生物與上述較佳抗組胺及較佳皮質類固醇之 組合。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式（1)或（1叻之 化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化物或生理功能衍生物 與抗膽驗功能藥及PDE4抑制劑之組合。較佳的是，本發明 提供一種包含式（la)之化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑化 物或生理功能衍生物與上述較佳PDE4抑制劑及抗膽鹼功能 藥之組合。 上述組合可以醫藥調配物形式便利地使用，因此，包含 88588 -30- 1285195 上述界定之知入命；φ ：tB7 t 、 ，、口 〃生理上可接受稀釋劑或載體之醫藥調配 物代表本發明之另一態樣。 。等、且η之各個化合物可按序或同時地以分開或組合醫 藥調配物給Μ。ρ釦、Α由士， ^ 已知冶療劑之適當劑量熟悉此技藝者當可 容易明白。 根據另怨樣，本發明提供一種製備式⑴或（Ia)之化合物 或其鹽.、溶劑化物或生理功能衍生物之方法，其包括以下 界定以任何順序根據下列步驟,之過程：： (0视需要除去任何保護基； (..)视而要自鏡像異構物之混合物分離鏡像異構物； (出）視需要將式⑴之一化合物轉化成式⑴之不同化合 物^如，其中R、SR6之化合物轉化成其中R1為SOR6或 so2r6之化合物’或其中rUs〇r6之化合物轉化成其中R1為 S〇2R6之化合物； ㈣視需要例如藉氫化作用將其中r6表示環缔基之化合 物轉化成其中r6表示環烷基之化合物； (v)视.需要將產物轉化成其對應鹽、溶劑 能衍生物。 4生理功 在一通用方法⑷中，式⑴或⑽之化合物可藉例 (Π)之經保護中間體之去保護獲得：· 式 〇—(CH2),
〒HCH2NR2QCR4R5(CH2)m- OR21 或其鹽或溶劑化物，其中R1，R2，R3， R4，R5， 如 88588 -31 - 1285195 對式（I)或（la)之化合物定義，：R19表示視需要經保護形式之 Ar ;及R20及R21各獨立為氫或保護基，其限制條件為式（II) 之化合物含有至少一個保護基。 經保護形式之_輕佳人r基可選__1丄
〇 〇 (P-CH3)C6H4CC^ (ch3)2nc〇\
OCC6H4(p-CH3) 〇fjN(CH3)2 〇 o (xiiia) (xiva)
(xva) 88588 -32 1285195
ο
其中R22及R23各獨立為氫或保護基，其限制條件為R22及 R23中至少一個為保護基，（xvia)及（xixa)内之虛線表,示視需 要雙鍵。 須知為了獲得其中之式（la)之化合物及本文所述之其他方 法，R19表示上述結構（ia)。 適當保護基可為任何傳統保-護基，如其敘述於“有機合成 之保護基”，Theodora W Greene and Peter G M Wuts，3rd edition(John Wiley Sons，1999)。由 R22 及 R23表示之適當 羥基保護基之例為酯類，如醋酸酯、芳烷基，如苄基、聯 苯基甲基、或三苯基甲基及四氫吡喃基。由R2G表示之適當 胺基保護基之例包括苄基：α -甲基苄基、聯苯基甲基、三 苯基甲'基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基及醯基如三氯乙 I ； 醯基或三氟乙醯基。 88588 -33- 1285195 熟習此.技藝者當可明白，使用該等保護基可包括基團於 式（II)化合物之六面形保護以利在另一基團存在下選擇性除 去一基團’因而使單一胺基或巍基官能之選擇性官能化成 為可能。例如，-CH(OH)基可使用例如三烷基曱矽烷基如三 乙基甲矽烷基正交地保護成為_CHOR2、熟習此袜藝者亦知 其他正交保護技術可由傳統手段獲得，如敘述於Theodora W Greene(參照上述）。 ： 產生式（I)或（Ia)之化合物之去保護可使用傳統技術完成。 因此，例如，當R22，R23及/或尺2。為芳烷基時，，此可在金屬 觸媒（如披免木炭）存在下藉由氫解作用裂解。 23 、R及/或R24為四氫吡喃基時，此可在酸性條件下藉由 水解作用裂解。由R2〇表示之醯基可藉由水解作用，：例如， 用驗如氫氧化鈉除去，或如三氯乙氧基羰基可藉由還原作 用’例如，用鋅及醋酸除去。其他去保護方法可發現於
Theodora W Greene(參照上述）。 在方法⑷之特定具體例中，當Ar表示結構⑴之基團，例 如’於式（la)中，R22及R23為可一起表示於式（111)化合物中 之保護基。
或其鹽或溶劑化物，其中R1，r2，R3，，r5，R2〇， R21 ’ HI及11如對式⑴之化合物定義，r24&amp;R25獨，立選自氫、 88588 -34- 1285195 C1:6烷基或芳基，或R24及R 一起形成C3·7燒基。在一較佳 態樣中，及R25均為甲基。 式（III)之化合物⑴可藉由水解作用稀釋水性酸如醋酸或 鹽酸於適當溶劑内轉化，或藉反式縮酮化作用於醇類如乙 醇内，於觸媒如酸（如甲苯磺酸）或鹽（如甲苯磺酸吡啶鑕）存 在下，在一般或高溫下轉化。 須知保護基R22，R23，R20及R21(包括由式（ΠΙ)所示之r22 及R23形成之環狀保護基）可於單一步騾内或按序地除去。除 去保護基之精確順序部分視該基之性質而定而熟習此技藝 者當可容易明白。較佳的是，當R22及R23一起形成如式（ΙΠ) 内之保護基時，保護基與任何CH(〇H)部分上之保護基一起 除去，接著除去R2G。 式（II)及（III)之化合物，其中R2〇及R21表示氫，可自對應 式（ΤλΓ)之化合物製備：
或其鹽或溶劑化物，其中Rl，R2，R3，R4，R5，Rl9，瓜 友n如對式（II)或（III)之化合物定義。 式（IV)之化合物轉化成式（ίΙ)或（III)之化合物可用鹼如非 水性驗如三T基矽烷醇酸鈉或水性鹼如水性氫氧化納於適 當溶劑如四氫呋喃内處理而完成。 ’ 式（IV)之化合物，其中Ri表示sr6基，可在1，1_雙-(二笨基 膦）二茂鐵、參（二伸苄丙酮）二-鈀、N-甲基吡咯烷酮及有機 88588 -35- 1 ： 1285195 * . 驗如三乙胺存在下，藉與化合物尺6811之反應自對應式（v)之 化合物製備：一 .......... - —_____________」——-〜s
(V) 其中R2，R3，R4，R5，R19，瓜及!!如對式（Π)之化合物定 ‘而L為離基，例如，鹵基（較佳為破）。必要時，最初自此 反應獲得之硫化物產物可被氧化以得對應式（IV)之化合 物，其中R1表示SOR6基。可使用傳統氧化劑如高碘酸鈉於 適,當溶劑如醇如乙哼内，或過酸如偏氯過苯甲酸於適當溶 劑如二氯甲烷内，或過氧化氫於適當溶劑如醋酸内實施氧 化作用。 當R1表示SOR6基時，產物可最初獲得為非鏡像異構物 * · 5 ·. 混合物。其可藉傳統方法，例如，使用對掌性層析術如對 莩性HPLC分離。或者，亞颯類可使用對掌性氧化劑呈非鏡 像異構形式之一選擇性製備。 * , _ , . 式（IV)之化合物，其中R1表-示s〇2R6，可藉對應式（IV)之 化合物，其中R1表示S〇2R6或SR6，之氧化，藉與過酸如偏 氯過苯甲酸之反應製備。當硫化物（即，Rl表示SR6)用做原 料時，應過量使用過酸以確保完全氧化。亞砜原料可便利 地用作非鏡像異構物之混合物。 熟$習此技藝者當可明白，雖然可將式（v)之化合物與化合 物R SH其中R表示環恍基或環缔基反應，任何對化合物 (IV)，其中R6表示環烯基，進行之後續氧化步騾亦可導致 88588 -36- 1285195 、裒、希基之氧化。然而，化合物（IV)，其中r1表示S〇R6或 S〇2R，其中R6表示環缔基，可藉以下方法（b)所述之方法 製備。 式（IV)又化合物亦可藉類似於以下方法（c)及（…之方法， 例如’藉將式（VI)之化合物與以下定義之式（χνπ)之化合物 反應而製備。 式（V)之化合物可藉偶合式（VI)之化合物··
或其鹽或.落劑化物，其中Rl9如對式（V)之化合物定義， 與式（VII)之化合物： 〇 —(CH2),
(VII) 其中R4，R5，L，m&amp;n如對式（v)之化合物定義，而。為 離基，例如，自基（通常為溴或碘）或磺酸酯如磺酸烷酯（通 常為甲烷磺酸酯）、芳基磺酸烷酯（通常為甲苯磺酸酯）或磺 酸烷卣代烷酯（通常為三氟甲烷磺酸酯）製備。 式θα)之化合物與式（VII)之化合物之偶合可在鹼如金屬 氫化物如氫化鈉或無機鹼如碳酸鉋荐在下，於非質子性溶 劑如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃内實施。 式（VI)之化合物可如W0 〇2/〇66422號所述般製備。 式（VII)之化合物可藉與式（IX)之醇： 88588 -37· (IX) 1285195 R2
R3
L 其中R2，R3，L·及n如對式（VII)之化合 應式（VIII)之二鹵代鏈烷： L1CR4R5(CH2)mL1 · 物定義反應 自對 (VIII) 其中R4，R5及m如對式⑴冬化合物定 ^ π L表示自 基，通常為溴製備。 須知當式（VII)化合物内之L基表示溴時，必要時，此可在 烷基鋰如·正丁基鋰存在下，於溶劑如四氫呋喃内，藉與碘 之反應交換供碘取代基。 化合物（VIII)及（IX)之偶合可在無機鹼如水性氫氧化鈉存 在下，在銨鹽如溴化四烷基胺存在之相轉移條件下完成。 式（VIII)及（IX)之化合物為已知或可藉標準.方法製備。 式⑴，‘（II)或（III)之化合物亦可如以下方法（b)_(e)所述般 製備。 又 CHR26 因此，在另一方法（b)中，式-(I)，（II)或（111)之化合物，其 中R1表示S〇2R6基而R6表示環晞基，可藉實施環閉合以形成 環晞基而自式（X)之化合物製備： —— ,19 CHCH2NR20CR4R5~(CH2)—o-^(ch2), I OR21
R2 CH 尸=VS〇2’V (CH2) CH==CHR2&lt; R3 (X) 其中R ’ R ’ R ’ R5，m及n如對式（I)之定義R為Ar之 88588 -38- 1285195 視需要保護形式’ r2。及獨立表示氫或保護基，r26各 獨互表示氫或Cl-4烷基，而X及y可表示〇，。 環閉合可藉浠烴置換化學完成。在此法中，式(χ)之化合 物係與.対觸媒（Grubbs觸媒）如伸爷_雙(三氯己膦）_二氯釕或 鉬(Schrock)觸媒反應以完成所欲環缔部分之形成，伴隨產 生乙稀或經取代乙稀，最好作為氣體。r26較佳為小部分， 如氫或甲基，最佳為氫。最好使用釕觸媒。觸媒必要時可 被聚合物負載。置換化學及觸媒之敘述由S j c〇nn〇n and S Blechert, Angew. Chem. Int. Ed. 2^35 42，1900提供。 式（X)之化合物可藉式（XI)之化合物： R19CHCH2NR20CR4R5(CH2)mO(CH2)n2CH=CH2 其中R4，R5 ’ R19 ’ R20，R21，m&amp;n如前對式（χ)之化合物 定義，、 ’ 與式（XII)之化合物反應製備： r2 /(CH2)xCH=：CHR2e
^SOXH L2- 26 、(CH2)yCH = CHR: R3 (XII) 其中R2，R3，R26，乂及7如對式（X)之定義，，。為_基如 溴 在此法中，式（XI)之化合物最初與空間受阻硼烷化合 物，例如，環狀棚燒衍生物如9-棚雙環[3 ·3.1 ]壬燒、己基石朋 88588 -39- 1285195 &gt; . ，烷、兒茶酚珊烷或乙矽烷基硼烷反應，接著在觸媒如醋酸 姜巴、PdCl2、Pd(PPti3)4、或Pd2(dba)3 ;及騰類如三苯膦、 (二-第三丁基膦）聯苯基、三環己基膦、三異丙基膦、三環 戊基騰、或三-第三丁基鱗；及驗類如水性構酸钟或鋼、碳 酸卸或鈉、或錯酸鈉存在下與化合物（XII)偶合。 式（XI)之化合物，例如，可藉式（XI.II)之化合物： • ·· · ·.二： R19—chch2nr20h (XIII) I 21 or21 其中R19，R2G及R21如前定義； 與式（XIV)之化合物反應製備： (XIV) LWF^CHlO-dCH， 其中1/，R4，R5，m及η如對式（VII)之定義。 式（XIII)之化合物為此技藝已知（例如ΕΡ-Α 0947498號或 WO 02/070490號）或可容易由熟習此技藝者製備。 關於化合物（XIII)之製備之進一步細節，其中R19為（ν) 基，可顯示於DE3524990號；關於化合物（XIII)之製:備，其 中 R19為(ii)，（viii)及（xvi)基，可顯示於 ΕΡ-Α-162576號；關 於化合物（XIII)之製備，其中R19為（iv)基，可顯示於EP-A-220054號；關於化合物（XIII)之製備，其中R19為（xi)基，可 顯示於GB2165542號及關於化合物i(XIII)之製備，其中R19為 (c)基，可顯示於GB2230523號。 88588 -40 - 1285195 式（xiv)之化合物可藉標準方法製備，例如，通常在有機 士 Μ生氫氧化納存在下’在銨鹽如溴化四燒基銨存在之 相轉移條件下，藉由傳統化學法自對紅齒代鏈燒及經基 鏈烯製備。 式（XII)之化合物可藉式（XV)之化合物：—
(XV) 人鹼如雙（一甲基甲矽烷基）醯胺鋰於溶劑如四氫呋喃内反 應，接著與下式之自化埽之戽應製備： L2(CH2)xCH = CHR26 或，其中式（XII)中之乂與7可藉與各1^((：：112)^11：^1^20及 L2(CH2)yCH=CHR26之逐步反應《各具有不同值。 或者，.當X及/或y表示〇時，-S〇2Ch(Ch = chr26)2或 -S02CH2CH=CHR26部分可藉傳統方法與芳香族環直接偶 合。 式（XV)之化合物可藉標準方法製備，如Tet. Letts. _， 35, 9063所述。 須知式（IV)之化合物，其中R1表示·s〇2R0*r6表示環烯 基’亦可藉方法（b)使用式（xvi)之化合物製備· /0
XX R CR4R5(CH2)m— Ο *—{CH2)n 2CH^=====: CH2 (XVI) 88588 _ λ λ 1285195 其中R4，R5，R19，m及η如前對式（II)之化合物定義，進 而其可以類似方式藉式（VI)之化合物與式（XIV)之化合物反 應至化合物（XIII)與化合物（XIV)之反應製備。 另可知形成環烯基R6之步騾可在任何方便的反應階段實 施。然而，為了保持環晞基部分，此步騾應在任何涉及氫 化、氫硼化或氧化反應之步騾後實施。 在進一步方法（c)中，式（I)，（II)或（III)之化合物可藉式 (111) 月· 一 — — 一…一 -------------- .
R19—CHCH9NR20H | OR21 ' (XIII) 其中R19表示Ar*之視需要經保護形式而R2G及R21各獨立為 氫或保護基，如前對式（II)所定義； 與式（XVII)之化合物之烷化： _______
L1CR4R5(CH2)m—0—(CH2)n- R3 其中R1，R2，R3，R4，R5，m及η如對式（I)之化合物定義 而L1為離基如i基（通常為溴）或磺酸酯如磺酸_代烷酯（通 常為磺酸三氟甲烷酯）；接著除去任何藉上述對式（II)化合 物之去保護之傳統方法呈現之保護基而得。 式（XIII)化合物與式（XVII)化合物之反應視需要在有機鹼 如三烷基胺如二異丙基乙胺存在下，於適當溶劑如二甲基 88588 -42- 1285195 甲醯胺内實施。 式（XVII)之化合物，可以類似於上述方法（b)中化合物（XI) 與化合物（XII)之反應藉式(XIV)之烯烴： _ L1CR4R5(CH2)m.〇-(CH2)n2CH=CH2 (χ|ν) 其中L1，R4，R5，m及η如對式（XI)之定義， 與式（XVII)之化合物反應製備：
其中R1，R2及R3如前對式⑴之定義而L2為鹵基如溴； 或藉化合物（XIV)與式（XII)之化合物反應，接著如上述方 法（b)之置換反應製備。 式（XVIII)之化合物，其中R1為SR6，SOR6，或S02R6而R6 表示環烷基，為市面上可得或可藉熟習此技藝者已知方法 製備。 ， - 式（XVII)之化合物亦可藉下述式（XX)化合物之還原製 備0 在另一方法（d)中，式（I)，（II)或（III)之化合物可藉還原式 (XIX)之化合物獲得_ — _ _—_…_________________________________ R2
R19CHCH2NR2〇CR4R5(CH2)m—0 — (CH2)n.2
I OR21 (XIX) 88588 -43 - 1285195 其中R1，R2，r3，R4，r5丨㈤及n如對式⑴之定義，汉19表 示Ar之視需要保護形式，R2〇及如上述各獨立表示氫或保 護基。 ’ 返原可藉任何適當方法如氫化於觸媒如釭/炭或氧化鉑存 在下完成。 熟習此技藝者當可明白，若Rl含有環烯基部分時，此亦 可氫化成對應環燒基邵分。罔此，當希望獲得其中本有 環缔基之產物時，此法不適合。 須知當R19表示Ar而R2G及R21各表示氫時，還.原作用可產 生式（I)之化合物，但當一個或多個Ri9，R2〇及Rn含有戈表 不保護基時，還原作用可產生式（π)或（ΙΠ)之化合物，然後 其可被去保護以得式（I)之化合.物。 · 式（XIX)之化合物可藉式（XIII)i化合物： R19—chch2nr20h • OR21 (XIII) 如前定義與式(XX)之化合物反應製備: R2 L1CR4R5(CH2)m—0——(CH2)n (XX) 其中R，R2 ’ R3，，R5，瓜及η如對式⑴之化合物定羲 而L1為如對上述式（VH)之化合物定義。 式（XIII)化合物與式（ΧΧ)化合物之反應視需要在有機鹼如 二烷基胺如二異丙基乙胺存在下，並於適當溶劑如ν,ν_ 一 88588 -44- 1285195 甲基甲醯胺内實施。 式（XX)之化合物可藉式（XVIII&gt;毛化-合物 R2
R1 (XVIII) 如前定義，與式（XXI)之化合物偶合製備 (XXI) L1CR4R5(CH2)m〇(CH2)n.2： 其中L1，R4，R5，m及η.如前對式（XV)之化合物定義： 或者，式（XIX)之化合物可藉式(XVIII)之化合物，如前定 義，與式（XXII)之化合物反應：， — 〇
、 (XXII) 或其鹽或溶劑化物，其中R4，R5’，m，η及R19如對式 (XIX)之化合物定義，接著打醑方法（a)所述之哼唑烷酮環製 備。 式（XVIII)之化合物與式（XXI)或（XXII)之化合物之偶合係 在觸媒系統如二氯化雙（三苯膦）鈀及銅觸媒如碘化銅存在 下，用有機鹼如三烷胺如三乙胺，於適當溶劑如乙腈或二 甲基甲醯胺内便利地完成。 :式（XXII)之化合物可藉偶合先前定義之式（VI)之化合物與 先前定義1之式（XXI)之化合物製備。 88588 -45- 1285195 式（VI)之化合物與式（XXI)之化合物之偶合可在鹼如金屬 氫化物如氫化鲥或無機鹼如碳酸铯存在下，於非質子溶％ 如二甲基甲醯胺内完成。 * ' . 式（XX丨）之化合物通常在無機鹼如水性氫氧化鋼存在下， 在銨鹽如溴化四燒基铵存在之相轉移條件下，藉由傳統化 學法自對應二||代鏈烷及羥基炔製備。 在另一方法（e)中，式（I)，（II)或（ΙΠ)之化合物可藉式 (XXIII)之化合物： r19chch2l3 〇r21 n (XXIII) 其中R19如前所定義而L3為上述對L1或L2定義之離基； 或式（XXIV)之化合物： R· \7 (XXIV) 其中R19如前定義 與式（XXV)之胺反應： R2 R2〇HNCR4R5(CH2)m_〇_(CH2)n
R1 (XXV) R3 接著除去任何.藉上述對式（II)化合物之去保護之傳統方法 呈現之保護基製備。 、 反應可使用對該置換反應之傳統條件完成。 88588 -46 - 1285195 之方法製 式（XXIII)及（XXIV)之化合物可藉此’技藝已知 備 nh2反應 式（XXV)之化合物可藉式（χνπ)之化合物與胺r2〇 製備。 · 在另一万法（f)中，式⑴，（11)或（111)之化合物可藉對掌性 辅助物之移除自式（IIa)之化合物製備：—__________ _ ,R2 CHCH2NR-CR4R^(CH2)m—〇^(Ch2)|
r19c—— ^ -r1 21
OR 陶 ”中R f ’ m及n如對式⑴定義，Rl9表示^之視需要保 '形式J π表示氫或保護基及R27表示對掌性輔助物。 “對掌性輔助物”為—部分’其被導人分子以影響形成產 物（上化學性’並隨後以全部或部分除去。對掌性辅助 物可同時作為保護基。 午夕對莩性辅助物為市面上可得，.熟習此技藝者當可根 办斤、人特陡，即，所欲絕對立體化學性及與所用方法之相 紅^擇適用於此法之對掌性辅助物包括但不限於苯基 甘氨醇構物及β11異構物及其經取代衍生物。 對掌性辅助物較佳為下式之部份： R28 或其卓一鏡 像異構物，其+R28表示Cl6烷基或視需要取 88588 •47- 1285195 代苯基或芊基 燒基、南素、 基0 ，其中視需要取代為一個或多個 羥基、Ci.6烷氧基或硝基 ^選自C,·6 句如’對幾基笨 對
物更佳為一部份: ρ2β
V^〇H — ： 份 其中R28如上定義。或者，其可為下式之部
、广OH 其中R28如上定義。 R28較佳表示上述视需要取代之苯基。R28田 代之苯基。 取佳表示未經取 此法中‘之對掌性辅助物通常可使用 木 乂為使用虱虱化鈀（Pearlman’s觸媒）藉由氫解除去。备使 用Peadman’s觸媒時，對掌性輔助物之移除最有效。^Ris 為苯基或經取代苯基時，此移除方法最適合。或者，接附 輔助物之氮可在氧化條件下衍生以在藉加熱消除以得第二 胺前形成N-氧化物。 式（IIa)之化合物可藉類似於上述例如方法（c)所述之方法 製備。 . 類似於途徑（e)之方法之細節揭示於公告國際申請案 WO/0196278 號。 88588 -48- 1285195 須知在任何上述途徑中，可改變各種基團及部分導入分 子内之合成步驟之精確順序。其在熟習此技藝者技術範圍 =，以確保在方法之一階段導入之基團或部份不會受到後 轉換及反應所影響，並選擇合成步驟之順序。因此，例 如，如前所示，當希望最後產物之R6表示環缔基部份時， 此應在任何氫化、氫硼化或氧化反應後導入。 本發明之鏡像異構化合物可（i)例如，利用對掌性層析 柱、酶催化解析法、或製備並分離適當非鏡像異構物來分 離對應外消旋混合物之成份，（Π)利用上述方法自適當對掌 性中間體之直接合成，或(iii)藉硫原子之鏡像選擇性氧化獲 得。 式（I)或（la)之化合物視需要轉化成對應鹽可藉與適當酸或 鹼之反應便利地芫成。式⑴或（Ia)之化合物視需要轉化成對 應溶劑化物或生理功能衍生物可藉熟習此技藝者已知方法 完成。、 在一較佳具體例中，於任何上述方法中，Rl9表示（1叻基：
使得最後產物為式（la)之化合物。 根據另一悲'樣，本發明提供一種新穎中間體供製備式⑴ 及/或（la)之化合物，例如： 上述定義之式（ΙΙ)(ΙΙΙ)(Ιν)(χ)或（χιχ)之化合物、或如以
I 下特定例提出名稱、或其光秦異構物、鹽、或經保護衍生 88588 -49- 1285195 物。 為了更加了解本發明，以例示方式提供本發明。 合成例 全部實例皆使用下列縮寫： LC:液態層析術 LCMS ··液態層析術質量光譜 RT:保持時間 THF:四氫咬喃 DMF:N，N-二甲基甲醯胺
MeCN:乙腈 PPh3:三苯膦
AcOH:冰醋酸
EtOAc:醋酸乙酯 PE:石油酸
EtOH:乙醇 bp:彿點 c a:大約 h:小時 min:分鐘 所有溫度皆以攝氏計。 矽膠意指Merckxs夕膠60 Art編號7734。 閃蒸矽膠意指Merck矽膠60 Art編號93 85。
Biotage意指預包裝矽膠柱體，含有KP-Sil進行在閃蒸12i 層析模件上。 88588 -50- 1285195 、SPE Bond Elut為用於平行純化之預包裝柱體，通常在真 空下。其為市面上可得自Varian公司。 NMR實驗在4〇〇 MHz(除非另予指明）。 LCMS係用〇. 1%HC〇2H&amp; 〇·〇1 M醋酸銨於水中（溶劑A)及 用〇.05%HC〇2H5%水於乙腈中（溶劑B)稀釋，在流速為3毫升 /分鐘下’使用下面洗提梯度〇-〇·7分鐘〇%B、〇.7-4.2分鐘
100%B、4.2-5.3 分鐘 1〇〇%Β、5.3-5.5 分鐘 〇%Β在 Supelcosil LCABZ+PLUS柱（3·3公分χ4·6毫米id)上進行。質量光譜係 使用電噴正性與負性模式（ES+ve及ES-ve)紀錄在Fisons VG 板式光譜計上。 圖中所示之XRPD分析係在Phillips x，pert卩⑺粉末衍射 計’模型PW3040/60，系列號DY1379使用X’Celerator檢測 計進行。此方法自2至40° 2 0與0.0167。2 0步驟大小及 3 1 · 7 5秒收集時間在各步驟下進行。 【實施方式】 實例1 環戊基亞磺酸基）茉某1丁氫某丨己某、 胺基1-1-經基乙基丨- 2- (輕基甲基）醋酸笨酉分 i) 6-溴己基4-Π·溴茉某）丁 _ 4-(3·溴苯基）丁烷 _1_ 醇（18 克）(ΕΡ 0 995 752Α1)、1，6 二溴 己烷（48毫升）、溴化四丁銨（1.5克）及50%氫氧化鈉溶液（5〇〇 毫升）之攪拌混合物在周圍溫度下攪拌2日。混合物澆入水 (1000毫升）内並萃取入醋酸乙酯。組合的萃取物係用水洗 滌、經（Na2S04)乾燥並蒸發。殘餘油係在Biotage上純化， 用石油醚（40-60°C )，然後石油醚（40-60°C )-醚（9:1)洗提。將 88588 -51 - 1285195 適當餾份蒸發以得標題化合物（18克）。LCMS RT=4.34分 鐘。 ii)6_溴己基4-(3-換笨基）丁 _ 正丁鋰於己烷（1·6 M;50毫升）在-85°C氮氣下加入6-溴苯基 4-(3-溴苯基）丁醚（21克）於乾THF( 150毫升）内之攪拌溶液 中。在15分鐘後，碘（19.8克）於THF(100毫升）内之溶液滴入 20分鐘。然後讓溶液加溫至〇°c並加入水性亞硫酸氫鈉。混 合物澆入水内並萃取入醚中。組合的萃取物經（Na2S04)乾 燥並蒸發。殘餘油係藉閃蒸矽膠柱式層析術（1公斤）純化， 用環己烷-醚（9:1)洗提。將適當餾份蒸發以得標題化合物 (17克）。LCMS RT=4.41 分鐘。 2二(乙2-_;甲基-4Η_1·3-苽并二氫-6-某V2-氣基乙某亞 氨碳酸氫二（第三丁某）酯 碳酸铯（70.4克）在氮氣下加入2-溴_1_(2,2_二甲基_4Η_1，3_ 苯并二氧-6-基）乙酮（Glaxo, DE 35 13885,1985)(61.8 克）及二-第三丁基亞氨二叛酸酯（47.15克）於乙腈（600毫升）内之攪拌 懸浮液中。在21 °強力攪拌24小時後，混合物用水（約8〇〇毫 升）稀釋’產物用二***（1升，然後2 〇 〇毫升）萃取。組合的 有機層用鹽水洗滌、經（MgSCU)乾燥並濃縮至約400毫升。 白色晶體係藉過濾收集、用二***洗滌並乾燥以得標題化 合物（24.4 克）6(CDC13)7_78 (1H，dd，J 8，2Hz)，7.65(1H， brs)，6·87(1Η，d，J 8Hz)，4·97(2Η，s)，4·88(2Η，s)，1·56(6Η， s)及1·48(18Η，s)。母液之進一步濃縮可得附加產物（13 ·8 克）。第三收穫物（7·1克）係藉層析母液在矽膠上、蒸發適當 88588 -52- 1285195 洗提物並用二***研磨獲得。 iv) 2-(2,2-^-里基笨并二氣-6-某 V2-氫 基 I 某甲酸第三丁酯 三氟醋酸（92毫升）在21。下加入2-(2,2-二甲基-4H-1，3_苯并 二氧-6-基）-2-氧基乙基亞氨基碳酸氫二（第三丁基）酯（35255 克）於二氯甲烷（3.6升）内之攪拌溶液内，將反應攪拌^小 時。加入NaOH水溶液（1·75升），在1〇分鐘後，分離栢。有 機層用水洗務、經（Mg S〇4)乾燥並蒸發至油。將此在高度真 空下存放隔夜，然後，用己烷：醚（3:1)研磨以得粗產物 (226.61克）。此係藉再結晶自二***純化以得標題化合物 (122.78克）。另外產物（61 ·5克）係使用15%醋酸乙酯於己烷 内在Biotage上藉蒸發及層析術自母液獲得。LCMS RT=3.37 分鐘。 v) (2RV2-(2,2-二甲基-4H-1,3_茉并二氫-6_ 甚蕤其 Λ 其 氨基甲酸第三丁酯 硼烷-硫化二甲基於THF(28毫升）内之2 Μ溶液在〇。氮氣下 緩慢加入（^〇-四氣-1-甲基-3,3-聯苯基_111，311-??比洛[1，2-c][l，3,2]氧氮雜硼硫酸鈉於甲苯（56毫升）内之1 Μ溶液中。 保持在溫度5。以下，緩慢加入2-(2,2-二甲基-4Η-1，3-苯并二 氧-6-基）-2-氧基乙基氨基甲醯第三丁酯（108.2克）於THF( 1.3 升）内之溶液内，接著加入硼烷-硫化二甲基於THF(252毫 升）内之2 Μ溶液歷5 0分鐘。在1小時後，冷卻加入2 Μ HC1( 170毫升），混合物隔開在醋酸乙酯與水之間。有機相 用飽和NaHC〇3溶液及鹽水洗滌並經（MgS04)乾燥。將溶液 88588 -53 - 1285195 /辰’產物藉層析術在閃蒸矽膠（800克）上純化、用己烷：醋 酸乙醋（4:1然後3:1)連續洗提以得標題化合物（93·3克）。 LCMS RT=3.31 分鐘。 V1) 二甲某 _4H-1，3_ 苯并二氫 _6_ 某 啶-2__ (2R)_2_(2,2_二甲基-4Η-1，3·苯并二氧-6-基）-2-羥基乙基氨 基甲醢第三丁酯（86·37克）於DMF(600毫升）内以冷卻滴入氫 化納（60%油分散液，11.9克）於DMF(160毫升）内之攪拌懸浮 液中’使内部溫度保持在〇。氮氣下。混合物在21。下攪拌2 小時。混合物再冷卻至〇。並加入2 M HC1( 134毫升）。混合物 用水稀釋，產物用醋酸乙酯萃取二次。溶液用鹽水洗滌二 次、經（MgS04)乾燥並蒸發以得標題化合物（63.55克）。 L C1VIS RT=2 · 6 6 分鐘。 vii) (ϋ〇_5_(2·2-二甲基-4Η·1，3_ 策并二氣-6-基 V3-{6-「4-(3-?典苯基）丁氣某1己基丨-1,3_$峡症-2-酉同 氫化鈉（60%分散液於油内，1.26克）在氮氣下加入（5R)-5-(2,2-二甲基-411-1，3-苯并二氧-6-基）-2-噚唑烷酮（5.47克）於 乾DMF(50毫升）内之攪拌冷卻過（冰浴）溶液中，混合物在5 °C下攪拌15分鐘。然後，滴入6-溴己基4-(3-碘苯基）丁醚 (10.7克）於DMF(30毫升）内之溶液歷1〇分鐘。混合物再周圍 溫度下攪拌2小時，然後洗入氯化銨之水溶液内並萃取入醋 酸乙酯内。組合的萃取物係用水洗滌、經（MgS04)乾燥並蒸 發。殘餘物在biotage(90克柱體）上純化，用醚-己烷（3:2)洗 提以得標題化合物（9·8克）。LCMS RT=4.20分鐘。 88588 -54- 1285195 viii) (5R)_3-(6—_{4-「3-〔瑷戊基硫基）茇某1丁藍n氏某V Μ,2-二甲基-4Η-1，3_笨并二氣-6_某V1-3-碍唑啶-2-酮 (5R)-5_(2,2_ 二甲基 _4Η_1，3-苯并二氧-6-基）_3-{6_[4-(3-碘 苯基）丁氧基]己基}-1,3-嘮唑啶-2-酮（1.8克）、1，1_雙（聯苯基 膦基）二茂鐵（8 6毫克）及參（二伸苄丙酮）二免（18〇毫克）之攪 拌溶液在室溫氮氣下於1 -甲基-2-峨哈燒酮（1 〇毫升）及三乙 胺（2毫升）内攪拌10分鐘。加入環戊硫醇（〇·63毫升），混合 物在60°C下加熱1小時。將混合物冷卻、澆入水中並萃取入 二氯甲燒内。萃取物經（Na2S04)乾燥並蒸發。殘餘油使用 醚-己烷（3··2)作為洗提物改變成醚在biotage柱體（90克）上純 化。蒸發適當餾份以得標題化合物（1_〇7克）。LCMS RT=4.31 分鐘。 ix) (.乏R)-3-(&amp;--{4-『3-(環戊某亞硫醯某）笨基1 丁氫某}己 基.)-5-(2，？-二甲基-411-1，3-菜并二氧-6-基）-1,3-4唑啶-2-酮 高碘酸鈉（1.5克）在室溫下加入（51^3-(6-{4-[3_(學戊基硫 基）苯基]丁氧基}己基）-5-(2,2_二甲基-4Η-1，3·苯并二氧-6-基）-1，3-嘮唑啶-2-酮（1.0克）於乙醇（2〇毫升）及水（1〇毫升）内 之攪拌溶液内。在2小時後，溶液在真空中濃縮（約5〇%體 積）、用水稀釋並萃取入二氯甲烷内。萃取物經（Na2S〇4)乾 燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油使用醋酸乙酯作為洗提物在 biotage柱體（40克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物 (0.68克）。LCMS RT=3.66分鐘。 乂）（1民)_2-『（6_{4-『3-(環^亞硫_篡）笟基1丁氣某 mi.二(？，2-二甲基 _4H_l,3_$l并二氫 _6-某）乙醇 88588 -55- 1285195 (511)-3-(6-{4-[3-(環戊基亞硫醯基）苯基]丁氧基}己基）-5-(2,2-二甲基-4Η·1，3 -苯并二氧-6-基 l·1，3^号唑啶酮（0·14 克）及三甲基矽烷醇鉀（0.45克）於四氫呋喃（10毫升）内之攪拌 混合物加熱以回流2小時。混合物澆入磷酸鹽緩衝溶液（PH 5， 5 〇毫升）内並萃取入醋酸乙酯内。萃取物用水洗滌、經 (Na2S04)乾燥並蒸發。殘餘油使用二氯甲烷-乙醇-0.88氨 (100:8:1)作為洗提物在biotage柱體（8克）上純化。蒸發適當 i留份以得標題化合物（〇. 11克）。LCMS RT=2.89分鐘。 xi) 4-{(lRV2-IY6-(4-n-(瑗戊基亞硫醯基）笨基1 丁氫基} 丄基）胺基羥某L某丨-2-(羥基甲基）醋酸笨酚 (lR)-2-[(6_{4-[3-(環戊基亞硫醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1-(2，2_ 一 甲基_4H-1，3_^ 并二氧1-6基）乙 Sf*(0.1 克）於冰 醋酸（5毫升）及水（〇_2毫升）内之攪拌溶液在82°C下加熱40分 鐘。將溶液蒸發至乾燥狀態以得澄清油之標題化合物（〇.〇75 克）。LCMS = 2.61 分鐘，ES+ve532(MH+)。 實例2 i二二(環戊基亞硫醯某）茉某1 丁氣某} p篡、 胺基1-1-技基乙—羥基甲基）醋酸茉酚（異構物η L)_ (環戊基亞硫醯基）策基]丁氳某^其夂 _$一（2,2-一甲基苯并二氣_6_基）哥唆途酮（異槿 物1) 使用類似於實例！ ix)所述者之方法製備。非鏡像異構物 之分離係使用對掌性〇D柱（5公分χ2〇公分），使用庚燒-乙醇 (·1)作為洗才疋物$成。彳得澄清油之標題化合物(0.1 98 88588 -56- 1285195 克）。LCMSRTU9分鐘。 i i) (1R)-2-ΓΓ6-/4 r。，四 ~ ~ 1 ^^^ 戍某亞疏酸基）笨基1 丁氣基丨己基） 苯并二氣-6_基）乙醢r異構物1) 使用類似於實例1χ)所述者之方法製備。 LCMS RT=2.9〇分鐘。
基）胺基1 1 幾基甲基）醋酸茉酚ί耳缉物η 使用類似於實例lxi)所述者之方法製備。 己 LCMS RT=2.6〇分鐘，ES+ve532(MH+)。 實例3
0 硫醯基）笨某 1丁 mpp-
5-(2,2-二 物2) 使用類似於實例丨ix)所述者之方法製備。 LCMS RT=3.68分鐘。 ul—亞硫醯基）苯某1 丁氣基}己基） ^41'1 笨并二氣-6-某）乙醢 Γ墓摄物 2) 使用類似於實例1 X)所述者之方法製備。 LCMS RT=2.89分鐘。 !!_〇 基亞硫醯基）笨某]丁氳某} 基）胺基乙基丄羥基甲基）醋酸策酚丨異構物2) 使用類似於實例i Xi)所述者之方法製備。 88588 -57- 1285195 LCMS RT=2.60分鐘，ES+ve532(MH+)。 實例4 4-{(110-2-「（6-{4-「3彳瑗戍基磺醯基）茉某1丁氫某}己_基）胺_ 基1-1-軺基乙基丨-2-(與某甲基）醋酸笨酚 i)(5R)-3-(6_M-「3-(瑗戍某磺醯基）茉某1丁氳某丨己基）-5二 (2,2-二甲基_4H-1,3-苯并二氣-6-基）-1,3-噚唑啶-2-酮 3-氯過氧苯甲酸（0.088克）加入（5R)-3-(6-{4-[3-(環戊基亞 硫醯基）苯基]丁氧基}己基）-5-(2,2-二甲基-4H-1，3-苯并二 氧-6_基）_1，3_嘮唑啶-2-酮（0_097克）於DCM(10毫升）内之冷卻 (冰浴）溶液中。溶液在室溫下攪拌0.5小時。溶液係用DCM 稀釋並用2 N NaOH溶液、水洗滌、經（Na2S04)乾燥並蒸發 以得標題化合物（0.085克）。LCMS RT=3.78分鐘。 iiKlRV2-[T6-M-r3-(環戊基磺醯某）茉某1 丁 i某）己基）胺 基1-W2,2_二甲某_4H-1，3-笨并二氣-6-某）乙醇 (511)-3-(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）-5-(2,2-二甲基_411-1，3-苯并二氧-6-基）-1，3-?7号吐淀-2-嗣及三甲 基矽烷醇鉀（240毫克）於THF(6毫升）内之攪拌混合物加熱以 回流1.5小時。混合物澆入磷酸鹽緩衝溶液（pH5)内並萃取入 DCM内。萃取物用水洗滌、經（Na2S04)乾燥並蒸發以得標 題化合物（120毫克）。LCMS RT=2.93分鐘。 m)4-{nR)-2-K6_{4-「3-(環戊某磺醯某）笨基1丁氣基}己 基）胺基1-1-羥某乙某丨-2-(羥基甲基）酷酸茉酚 (lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1-(2,2_二甲基·4Η_1，3-苯并二氧-6-基）乙醇（110毫克）於 88588 -58- 1285195 冰AcOH(5毫升）及水（〇·3毫升）内之攪拌溶液在85°C下加熱40 分鐘。將溶液蒸發至乾燥狀態而殘餘物係使用DCM-EtOH-氨（50:8:1)作為洗提物在矽上藉BiotageTM柱層析術純化。殘 餘物溶解於MeOH内、用冰AcOH處理及除去溶劑以得標題 化合物（76毫克）。LCMS=2.6分鐘ES+ve548 實例5 生-環戊基續醯基）笨基1 丁氣基丨己基）胺 基M-羥基乙基丨-2-(羥基甲基）醋酸笨酚 溴己基）氧基1丁-1-炔基丨-4-(環成基磺醯某 4-溴苯基環戊砜（EP683 172 Α1)(0·5克）與N，N_二異丙基乙 胺（3.33毫升）於DMF(15毫升）内之攪掉溶液係用二氯雙（三苯 膦）鈀（11)(50毫克）及碘化銅（13.68毫克）處理。溶液在氮氣下 加熱至70。，並滴入4-[(6-溴己基）氧基]丁 -1-炔（DE3513885 A1)與N，N-二異丙基乙胺（1.66毫升）於DMF(5毫升）内之溶 液。混合物在70°C下攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室 溫、澆在水上並用EtOAc萃取3次。萃取物經（MgS04)乾燥 並在真空中蒸發。殘餘油係使用梯度為〇%至3〇%二***於 環己烷内（GradmasterTM)在矽SPE鍵洗提柱體（1 〇〇克）上純 化。蒸發適當餾份以得標題化合物（280毫克）。LCMS RT=3.93 分鐘
Ii)(lR)-2-丨「6_((4-『4_(環戊基磺醯某）茉某1 丁 -3-炔某}氧 基）己基1胺基丨_1_(2,2_二甲基-411-1，3_笨并二氣_6_基）乙醇 (lR)-2-胺基·1·(2,2_二甲基-4H_1，3-苯并二氧-6-基）乙醇 (WO 0266422 Al)(170毫克）與二異丙基乙胺（[65微升）加入 88588 -59- 1285195 l-{4-[(6-溴己基）氧基]丁- ΐ·炔基}_4_(環戊基磺醯基）苯（280 毫克）於DMF(l〇毫升）内之攪拌溶液内。混合物在冷卻至室 溫前在50。下加熱22小時。混合物溶解於EtOAc内、用鹽水 洗滌、經MgS04乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油係使用梯 度為0%至30%[MeOH-水性氨（10:1)]於DCM内 (Gradmastei*TM)在矽SPE鍵洗提柱體（1〇克）上純化。蒸發適 當餾份以得標題化合物（m毫克）。LCMS RT=2·87分璋 11_0(11〇-2_「（6-(4-[4-(環戊某碏醯基）笨某1丁氲某}己某）胺 基_1-1-(2,2-二甲某-411-1,3-笨#二氣-6-某）乙醇 (lR)-2-{[6-({4-[4-(環戊基續酸基）苯基]丁 -3_块:基}氧基） 己基]胺基}_1-(2,2-二甲基_4H-1，3-苯并二氧-6_基）乙醇（127 毫克）於EtOAc(10毫升）内之溶液在披鈀木炭觸媒（50%水重 量，6.35毫克）上方氫化19小時。觸媒係藉過濾除去並將過 濾物蒸發至乾燥狀態。殘餘油係使用梯度為0%至 20%[MeOH-水性氨（10:1)]於 DCM 内（Gradmastei*TM)在矽 SPE 鍵洗提柱體（5克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物（65 毫克）。LCMS RT=2.85 分鐘 卜）4_((1尺&gt;)-2-「（6-(4_「4-(環戊某碏醯基）笨基1丁曼.甚}?, 基）胺基Μ-鞀某乙基丨-2-(羥基甲某）醋酸笨酚 使用類似於實例1 xi)所述者之方法製備。 LCMS RT=2.60分鐘，ES+ve548(MH)+ 實例6 4-(nRV2-(「6-n4-l~3·(環己某磺醯基）苯基1丁基丨氫甚、κ 基1胺某丨-l-淼美乙基基甲基）醋酸笨酚 88588 -60- 1285195 Π 3-溴苯基環己基硫化物 溴化環己基（4·31克）及碳酸鉀（7.31克）加入3-溴苯硫醇 (5.00克）於DMF(100毫升）内之攪拌溶液中。混合物在室溫 氮氣下攪拌18小時。反應混合物隔開在2N HC1與EtOAc之 間。有機相係用鹽水洗滌並經（MgS04)乾燥。過濾及溶劑在 減壓下之移除可得標題化合物（3.89克）。Tic(矽）（4:1環己烷-二***）Rf=0.90。 ii) 3-溴苯基環己某石風 3-溴苯基環己基硫化物（3.89克）於DCM(200毫升）内之攪 拌溶液在氮氣下用偏氯過苯甲酸（57%純度，8.69克）處理， 並在室溫下擾拌1 · 5小時。反應混合物洗入水中並用水性亞 硫酸鈉洗條’直到無過酸留下為止。有機相用鹽水洗滌並 經（MgSOO乾燥。過濾及溶劑在減壓下之移除可得標題化合 物（3.63克）。LCMS RT=3.33分鐘。 iii) Iii—4-「（6二^己基某^卜丁炔—丨—某^彳環己基磺醯 基）笨 使用實例5 i)所述之方法製備。 LCMS RT=3.98分鐘。 iv) ^^_2_·ϋϋΐ4_『3-Γ瑷己某磺醯基）苯某1-3-丁炔-l-某} 氧基）Un胺基二甲某并二氣_6_某）乙醢 使用實例5 ii)所述之方法製備。 LCMS RT=2.92分鐘。 v) 瑷己某磺醯基）苯基·|丁篡}氧甚 基1胺基甲甚_4Η-1·3-笨并二氣-6-某、Λ醉 88588 -61 _ 1285195 使用實例5 iii)所述之方法製備。 L C M S RT=2 · 9 4 分鐘。 vi) 4二ί(1Ι〇-2_(Γ6_Γ{4-Γ3_(瑗己基磺醯某）苽某1丁基丨氬篡、 己基1胺基卜1-羥甚匕某V2-(羥基甲基）醋酸苽酚 使用實例1 xi)所述之方法製備。 LCMSRT=2.69分鐘，ES+ve561(MH)+ 實例7 4-(( 1 R)-2-丨4-「3-(3-?衷戍餘-1-基確某）笨基1丁基}氣 基）己基1胺基丨-1 -乡空某乙基）-2-(技基甲基）醋酸笨酉分 i) 1-[_(1-烯丙基丁-3-嬌基）磺醯基1-3-溴茇 在-78°氮氣下，將鋰雙（三甲基甲矽烷基）醯胺（19毫升， 1·06 Μ於THF内）之溶液滴入3·溴苯基甲基颯（Tet, Lett. 1194, 35，9063; 4.74克）於THF(200毫升）内之攪拌溶液中。 混合物在加入浠丙溴（2.44克）於THF(10毫升）内之溶液前攪 拌25分鐘。將混合物在-78。下攪拌1.5小時，然後用氯化銨 水溶液淬火。產物用EtOAc萃取，有機相用鹽水洗滌、經 (MgS〇4)乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油係使用梯度為5% 至40%二***於環己燒内（GradmasterTM)在石夕SPE鍵洗提柱 體（100克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物（丨.66 克）。LCMS RT=3.40分鐘。 ii) 4_f(6_溴己基）氲某1-K丁 ·年 在A溫5L氣下用ION NaOH(25毫升）強力攪拌ι，6-二溴己 烷（18.30克）、3-丁錦Γ-1 —醇（2.15毫升）及溴化四丁銨（〇81克） 之混合物歷時1 8小時。反應混合物隔開在水與价〇之間。 88588 -62- 1285195 有機相係用鹽水洗滌、經（MgSCU)乾燥並蒸發至乾燥狀態。 殘餘油在矽SPE鍵洗提柱體（100克）上純化。過量丨，6_二溪己 $元係用％己燒洗條。用5 % 一乙酸於環己燒内之洗務及溶劑 在減壓下之移除可得標題化合物（4.52克）。Tic-&gt;5夕（5%二乙 醚於環己烷内）Rf=0.44。
Uil(5„R)-3-f6-(3-Tl:.卜基氧 己某 T 芊 1,3-笨并二氣_6_基VI,3-吟吨难&gt;2-酮 氫化鈉（60%分散液於礦物油内，0.38克）在氮氣下，加入 (5R)-5-(2,2_二甲基-4Η-1，3-苯并二氧-6-基）-1，3-π号嗅淀-2-酮 (W00266422)(2.00克）於DMF(25毫升）内之溶液中混合物在 室溫下攪摔1 5分鐘。滴入4-[(6-溴己基）氧基]_ ；μ 丁晞（2.07 克）於DMF(5毫升）内之溶液中，混合物攪拌3小時。反應用 水淬火並隔開在水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗滌、經 (MgSOO乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油係使用梯度為10〇/〇 至30°/〇EtOAc於環己燒内（GradmasterTM)在矽SPE鍵洗提柱體 (50克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物（2.66克）。 LCMS RT=3.47分鐘。 iv)(5R)-5-(2,2-二甲某-4Η-1·3-^ # 二氧-6-某）-3-Γ6-(「4-(3-丨[1-(2-丙烯-1-基V3_丁烯-1-基1磺醯篡}笨某、丁某1氣基} 己某唑啶-2-i同 9-硼二環[3.3.1]壬烷（9-BBN)於THF(6毫升）内之0·5Μ溶液 加入（5R)-3-[6-(3-丁晞-1-基氧基）己基卜5_(2,2_二甲基-4Η-1，3-苯并二氧-6_基）-1，3_噚唑啶-2-酮（1.〇〇克）於丁1^(2毫升） 内之溶液中。溶液在室溫氮氣下攪拌2小時。加入磷酸三鉀 88588 -63- 1285195 (1.05克）於水（1.5¾升）内，接著加入丙基丁 _3_烯基） 石黃酸基]-3 -溴苯（0.78克）' 醋酸赵（6毫克）及毫克）。 混合物在60°下用強力揽拌加熱22小時。將混合物回至室 溫’然後隔開在水與EtOAc之間。有機相用鹽水洗務、經 (MgSCU)乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油係使用梯度為3〇0/〇 至50%EtOAc於環己燒内（GradmasterTM)在咬SPE鍵洗提柱體 (50克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物（1.2〇克）。 LCMS RT=3.91 分鐘。 v)(5R)-3-哀戍餘-1_基確 gt：基）笨基 1丁基}氣 某）己基1-5_(2,2-二甲基-4H_1,3•苯并二氣-6-某）-1.3-峄崦诠-2-酮 (51〇-5_(2,2-二甲基_4^1-1，3-苯并二氧-6-基）-3-(6-{[4_(3-{[1-(2-丙烯-1-基）-3-丁烯-1-基]磺醯基}苯基）丁基]氧基}己 基）-1，3-噚唑啶-2-酮（〇·5克）於DCM(25毫升）内之溶液脫氧5 分鐘。加入伸爷-雙（三壤己基騰）-一乳釘（32愛克）’混合物 在回流氮氣下加熱5 5分鐘。將反應冷卻而殘餘物施加至硬 SPE鍵洗提柱體（10克）上。使用Et0Ac-環己烷（2:3)之洗提可 得標題化合物（0.38克）。LCMS RT=3.70分鐘。 νΠ (1尺)_2-{丨6-({4_『3-(3_環戊烯-1-基確酉盛基）笨某1丁莘} 氣基）己某1胺基}-1二11^二甲基―411·1，3-苯并二ϋ基化瘦· 三甲基矽烷醇酸鉀（0.11克）加入（5R)-3_[6_({[4-[3-(3-環戊 烯-1-基磺醯基）苯基]丁基}氧基）己基]_5&lt;2,2-二甲基-4H_ 1，3_苯并二氧_6_基）-1，3’号咬淀-2-酮（360耄克）於丁抑（12毫 升）内之攪拌溶液内，混合物在7〇°C下加熱2小時。在4小時 88588.doc -64- 1285195 後，再加入三甲基矽烷醇酸鉀（〇·〇5克）。在6小時後，將混 合物冷卻並隔開在EtOAc與水之間。有機相用鹽水洗滌、經 (MgSCU)乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘油使用Me〇H於DCM 内之梯度（〇%至7%)(GradmasterTM)在矽SPE鍵洗提柱體（10 克）上純化。蒸發適當餾份以得標題化合物（120毫克）。 LCMS RT=2.79分鐘。
Yi_i) 4-((1Ι〇_2-([6-Π4_[3-Π_環戊烯 _1_某碏醯某）蒎某1丁 基丄氧基）己基Ί胺基丨-l-巍基乙基查基甲某）酷酸笨酉分 使用實例1 xi)所述之方法製備（PG 49791)LCMS RT=2.53 分鐘，ES+ve545(MH)+ 實例8 K(lR)-2-{|~6-({5-『3 -（環戍基石賽縫基）笨某&quot;|成甚}氡某）p 基1胺基卜1-羥基乙基蕤某甲基）醋酸茉酚 i) 1 - &gt;臭-3 - (?衷戍基硫基）笨 碘環戊烷（3·93毫升）加入3-溴苯硫醇與碳酸鉀（5·4克）於丙 酮（50毫升）内之混合物，反應在氮氣下攪拌丨·5小時。加入 另一份蛾環戊烷（2毫升），攪摔混合物1小時。蒸發溶劑，歹聋 餘物隔開在水與EtOAc之間。組合的有機萃取物用 NaOH(2N)、鹽水洗滌並經（NajO4)乾燥。所得油係使用環 己燒作為洗提物在石夕上使用biotageTM層析術純化以得秩0員 化合物（3.6克）。LCMS RT=4.1分鐘。 ΠΜ-(環戊基硫基V3·碘苽 正丁基鋰（10毫升，1·6 Μ於己烷内）在-60。氮氣下(環戊 基硫基）-3-溴苯（3_6克）於乾THF(40毫升）内之溶液中。在^ 88588 -65- 1285195 拌15分鐘後，滴入碘（4·3克）於乾THF(30毫升）内之溶液並使 溶液加溫至0°。濕THF加入棕色溶液中，接著加入水性亞硫 酸鈉。所得無色溶液用二***萃取，組合的有機萃取物用 水、鹽水洗滌並經（NadOO乾燥。蒸發溶劑，殘餘物係使 用每己燒*作為洗提物在碎上使用柱式層析術純化。此可得 標題化合物（1_8克）。LCMS RT=4.1分鐘。 環戊某磺醯基V3-碘笨 間氯過苯甲酸（4.3克）在0。下一份方式加入1_ (環戊基硫 基）-3-破苯（1.8克）於DCM(40毫升）内之溶液中。混合物在室 溫下攪:拌2小時，溶液用亞硫酸鋼水溶液洗滌。有機相施加 至氧化链蟄並使用環己fe -EtOAc( 1:1)洗提。此提供標題化 合物作為淡黃色發泡體（1.7克）。LCMS RT=3.3分鐘。 1乂）（511)-5-(2,2-二甲基-411-1,3-笨并二氣-6-某）-3-「6-(4-$ 炔-1-基氣基）己基M,3-噚唑啶-2-酮 (5以)_5-(2,2-二甲基_411-1，3-苯并二氧_6-基）-1，3-口等吐淀_2- 酮（實例1 vi)(500毫克）於DMF(15毫升）内之溶液在〇。氮氣下 用氫化納（6 0 %分散液於礦物油内，9 6毫克）處理，混合物在 20°下攪拌10分鐘。加入6-溴己基4-戊炔-1-基醚（w〇 02/066422)(545¾克）於DMF(1毫升）内之溶液，混合物在2〇。 下攪拌18小時。加入磷酸鹽緩衝溶液（pH 6.5)及水，混合物 用EtOAc萃取。萃取物用水洗滌並經（NasSCU)乾燥。真空中 之溶劑蒸發可得殘餘物，其係藉閃蒸層析術在矽膠上純 化。用EtOAc_PE(2:3)之洗提可得標題化合物（7〇〇毫克）。 LCMS RT=3.48分鐘。 88588 -66- 1285195 ^)11^-3_「6-({5_「3彳環戊基磺醯_基）苯基1-4_戍炔-1_其}1 基丄^1-5_(2.2_二甲篡-4Η-1,3_笨并二氫-6-某— 2-酮 (5R)_5-(2,2-二甲基 _4H-1，3-苯并二氧-6_基）_3-[6_(心戊炔- 卜基氧基）己基]-1,3-噚唑啶-2-酮（207毫克）與1_(環戊基續醢 基）-3·碘苯（實例8iii)(202毫克）於MeCN(8毫升）及三乙胺（4毫 升）内之落液係藉起泡氮流脫氧1 〇分鐘。加入蛾化銅（1)( 1 〇 毫克）及二氯雙（三苯膦）鈀（11)(18毫克），混合物在2〇。下攪拌 4小時。溶劑在真空中蒸發，殘餘物使用spe矽鍵洗提柱體 (10克’矽）純化。用DCM(1體積）、EtOAc-環己燒（1:4)(3體 積）、（1:3)(1體積）、然後（1:1)(3體積）之洗提可得標題化合 物（243毫克）。LCMS RT=3.79分鐘。 {5-『3-(環戍某碍醯某）宏基·|戍基}氩某 基1_-5-(2,2二；甲基-4H-1，3_茉并二氫_6_ 篡）噚唑啶·2__ 。…。-^-(。-[^-(環戊基磺醯基^苯基卜‘戊炔-卜基丨氧基） 己基]_5-(2,2_二甲基-4Η_1，3_苯并二氧_6_基）-1，3_嘮唑啶_2_ 酮（215毫克）於EtOAc(10毫升）及玢〇11(1〇毫升）内之溶液係在 氧化鉑（3 0 φ克）上氫化。當氫攝取停止時，混合物透過沸石 過濾’溶劑在真空中蒸發以得標題化合物（2〇〇毫克）。 LCMS RT=3.83 分鐘。 vii) 磺醯某某1戍基}氯某）己 基1胺基丨-1二二甲基苯并二氳_6•基）乙醇 使用類似於實例1 X所述之方法製備。 LCMS RT=2.93 分鐘。 88588 •67- 1285195 v.iii)_ibi(lR)二2-(丄^^-「3-(環戊基磺醯基）苯某1 $奚} $ 基）己基1胺基丨·卜签）_2彳蕤某甲基）醋酸苽酚 使用類似於實例1 x i所述之方法製備。 LCMSRT=2.67分鐘，ES+ve562(MH) + 實例9 i-.((lR)-2_{『7-({3_「V〇置戊基磺醯基）笨某1丙甚丨氲甚、盛 基1胺基卜1-羥基乙甚V2J羥基甲基）醋酸苯酚 UL5_U_(2,2^ 甲某-4H-1，3-苯并二氣-6-某）-3-Γ7_Γ9_ 丙 炔-1-基氧基）庚某1_ 1.3-崎唑啶-2-酮 使用類似於實例8 iv所述之方法製備。 L C M S RT=3 · 4 4 分鐘。 LLK5.R)-3 _[7-『3環戊基磺醯某、苽某1 _2_而炔_】_其}铲丨 基J庚基卜5-(2，L二甲基-4Η-1，3-笨并二氣-6_甚、t 2-酉同 使用類似於實例8 v所述之方法製備。 LCMS RT=3.75 分鐘。 111).(5!1)-3.-[7_({3_【3-(環戊基_項盤某、苯其1丙某}氧莘）_
使用類似於實例8 vi所述之方法製備。 L C M S RT=3 · 7 6 分鐘。 lχl(lR)-2_{丨7_({3-丨3-(環戊基J|：J|^基）苯某1l¾差」^^^ 基卜 1-(2、2-二 使用類似於實例1 X所述之方法製備。 LCMS RT=2_86分鐘0 88588 -68- 1285195 V) 4_((11〇-2-(「7_(^3-「3-(&lt;環戊—基續醯基）苯基1丙某丨氣基） 庚基1胺基卜1-蕤基乙某）-2-(羥基j基...)Jt酸苯酚 使用類似於實例1 xi所述之方法製備。 LCMS RT=2.59分鐘，ES+ve548(MH)+ 實例10 ^ 4-((1幻-2_(「6_((4_^彳環戊基磺醯基）-5-甲基笨基1丁某} 氣基）己基1胺基丨-1-蕤某乙某）-2-(羥基甲基）醋酸苽酚 i)l-(環戊基硫基）·3 -破-5-ψ某苯 1，3_二碘_5_甲基苯（2.00克）、參（二伸苄基丙酮）二鈀 (0)(20毫克）、雙（二苯膦基）二茂鐵（22毫克）、三乙胺（1.5毫 升）及1-甲基-2-吡略烷酮（3毫升）之混合物在20。氮氣下揽拌1 小時。加入環戊硫醇（0.15毫升），混合物加熱至60。歷18小 時。將混合物冷卻至20。並用磷酸鹽緩衝溶液（pH 6.5)及水 處理。混合物用EtOAc萃取，萃取物經（Na2S04)乾燥。真空 中之溶劑蒸發可得殘餘物，其係藉FlashmasterTM層析術 (矽，70克）純化。用環己烷之洗提可得標題化合物（444毫 克）。LCMS RT=4.21分鐘。 環戊某碏醯基V3-碰-5-甲基苽 1-(環戊基硫基）-3-碑-5 -甲基苯（440毫克）於DCM(20毫升） 内之溶液在20。氮氣下用3-氯過氧苯甲酸（1.〇46克，57-86% 純度）處理，混合物在20。下攪拌2小時。加入〇·5 M偏亞硫酸 氫鈉水溶液，混合物在20。下強力攪拌18小時。將層分離， 有機相用0·5 Μ偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經 (NajCU)乾紐，落劑在真空中蒸發。殘餘物係使用spE矽鍵 88588 -69- 1285195 洗提柱體（2xl〇克，矽）純化。用DCM(5體積）之洗提可得標 題化合物（425毫克）。LCMS RT=3.36分鐘。 iiiV5R)-3-「6-((4-n_(環戊某磺醯某）-5-甲基笨基1-3-丁炔- 1- 某丨氳某）己基1-5_(2,2-二甲基-4H_1,3-苯并二氣-6-某 口咢唆峻_ 2 _嗣 以類似於使用（5R)_3_[6-( 丁-3-炔基氧基）己基]-5-(2,2-二 甲基-4H-1，3-丰并二氧-6 -基）-1，3·^ 峻咬-2 -酉同（WO0266422) 之實例8 ν所述之方法製備。 LCMS RT=3.81 分鐘。 iv)(5R)-3-[6-({4-r3-(環戊基續醯基）-5 -甲基苯基丁基 基）己基卜5-(2,2_二甲某-4H_1,3_笨并二氣-6-某V1.3-咩岫 2- 酮 使用類似於實例8 vi所述之方法製備。 LCMS RT=3.86分鐘。 幻.(1化)二2-{『6_(丨443彳環戊基磺醯基）-5_甲篡笨某1丁奚}$ 基丄己基]胺基丨-1-(2·2-二甲某_4H-1,3-^ #二氧-6-其、a s亨 使用類似於實例1 X所述之方法製備。 LCMS RT = 2.91 分鐘。 ή) ·4-((1ΙΙ)·Κ「6-Π4_「3-(環戊基磺醯某V5-甲某茇葚飞丁 棊丨乳基_)己基1盤基丨-1-經基乙基）_2_(魏基甲基、酷舱y吩 (鹽） 使用類似於實例丨Xi所述之方法製備。 LCMS RT=2.66分鐘，ES+ve562(MH)+ 實例11 88588 -70- 1285195 .『5-((lR)-2二丄丨6-({4-Γ3-Γ5置戊基磺醯某、芨丁某}氣基 己基1胺基卜1 -羥基乙基）_2_勒基苯基1甲燒谱酸胺 溴己基）氧基Μ-丁炔-1-基丨_3_(瑗戊基碏醯基）笨_ 4·[(6-溴己基）氧基]-1-丁炔（DE 3513885 Α1)(288·9 毫克） 與1 _(環戊基磺醯基）-3-碘苯（500毫克）於MeCN(20毫升）及三 乙胺（345微升）内之溶液係用碘化銅（Π·78毫克）及二氯雙（三 苯膦）鈀（11)(43.4毫克）處理並在室溫下攪拌3小時。反應混 合物隔開在EtOAc與水之間，有機相經（MgS04)乾燥並在真 空中濃縮。混合物係藉柱式層析術（SPE鍵洗提，梯度〇至40% 二***於環己烷）純化以得標題化合物。 LCMS RT=3.83 分鐘 441(M+NH4)+ /臭己基）乳基1丁基丨_3·(環戍基石蓊酸基）本 1-{4-[(6-溴己基）氧基]-1-丁炔·ι_* }_3-(環戊基磺醯基）苯 (304毫克）於EtOAc(10^升）内之溶液加入含有披免木炭 [50%水重量](43毫克）之真空燒瓶内。將混合物氫化19小 時。過滤觸媒，過滤物在真空中濃縮以得標題化合物。 L C M S RT=3 · 9 2 分 〇 1ϋ).Ν-{5-(溴乙醯某苽篡〒某）氫基1笨某}-&gt;1-(笨基甲 基）甲烷碏脖 N-{5-乙醯基-2-[(苯基甲基）氧基]苯基卜N-(苯基甲基）甲烷 磺醯胺（J· Med Chem 1977, 20, 687-92)(1.18 克）於 THF(50 毫 升）内之溶液係在&lt;10。下用三溴化苯基三甲銨（1·〇8克）處理 並攪拌6小時。反應混合物係用冷水淬火，然後過濾。過濾 物隔開在二***與水之間，有機相經（M[gS04)乾燥並在真空 88588 -71- 1285195 中除去溶劑。混合物係藉柱式層析術（SPE鍵洗提，梯度〇至 45%EtOAc-環己烷）在矽上純化以得標題化合物。lcms RT=3.48 分鐘 1^_1^-{5_((111)-1-#^^11111)-2-羥某_1-芄基乙甚1脸芊} i基）_2_丨C苯基甲基）氧基1苯某卜N-(笨基甲基）甲烷碏_萨 N-{5-(溴乙醯基）-2-[(苯基甲基）氧基]苯基卜N_(苯基甲基） 甲烷石買醯胺（570毫克）於THF(15毫升）内之溶液係用队义二 異丙基乙胺（0.41毫升）及（8)_(+)-2-苯基甘氨醇（191·8.毫克）處 理/m合物在主&amp;下攪拌5小時。溶劑在真空中除去，所得 固體懸浮於乾MeOH(15毫升）内。所得懸浮液冷卻至〇。、用 奴酸鈣（359毫克）並攪拌〇.5小時。反應混合物係以份方式在 〇°下用NaBHU(88.8毫克）處理，然後加溫至室溫並攪拌以小 時。混合物在真空中濃縮，殘餘物隔開在Et〇Ac與水之間。 有機相經（MgSCU)乾燥並在真空中濃縮。混合物係藉柱式層 析術（SPE鍵洗提，梯度〇至15%_6〇11_氨（1〇:1)]於dcm内） 純化以得標題化合物（36〇毫克）。[CMS RT=2.75分鐘 基_ι_與甚Λ某卜2_羥基苯基}肀檢鉻醉昨 N-{5_((1R)-1-羥基-2_{[(1S)_孓羥基4•苯基乙基]胺基）乙 基）-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}_义（苯基甲基）甲烷磺醯胺（354 耄克）於Et0H(15毫升）及AcOH(3毫升）内之溶液加入含有氫 氧化鈀（70.8毫克）與披鈀木炭[5〇%水重量](7〇·8毫克）之真空 燒舐内。將混合物氫化19小時。過濾觸媒，過濾物在真空 中;辰縮。合物係藉柱式層析術（〇asis柱體，〇至5〇%Me〇H 於水中）以得標題化合物。LCMS rT=〇35分鐘。 88588 -72- 1285195 yi)N-「5-(( lR)-2-{『6_({4-「3_(環戍基績酸基）装基1丁甚 基）己基1胺基丨-1 -經基乙某）-2-#呈基笨基1甲燒確酿脸 N-{5-[(lR)-2-胺基-1-#呈基乙基]-2-經基苯基}甲燒磺醯胺 (33.2毫克）加入1-{4-[(6-溴己基）氧基]丁基}·3-(環戊基磺醯 基）苯（實例1ν·)(50毫克）於DMF(5毫升）内之溶液中反應混合 物係用N，N-二異丙基乙胺（29·3微升）處理並在室溫下攪拌 113小時。反應混合物隔開在EtOAc與水之間，有機萃取物 用氯化銨洗條、經（MgS04)乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係 藉柱式DCM純化以得標題化合物。 LCMS RT=2.73 分鐘 610(M+H)+ 實例12 4-(( 1 R)-2- {「6-({4-「3_(?哀戍基確酿基）笨基1丁基丨氣某）己 墓1胺某丨-1-蕤某乙基V2-氟苯酚 112-疊氮某芊氣基）-3-氣茉某酮 2-溴-1_[4-(苄氧基）-3•氟苯基]乙酮（J. Med. Chem. 1980, 23，73 8-744)(1克）於乾DMF(2.5毫升）内之溶液冷卻至15。並 以份方式用疊氮化鈉（220毫克）處理。在完全加入後，反應 混合物再攪拌1小時。反應混合物隔開在EtOAc與水之間。 有機相用水洗if条而組合的水相用EtOAc萃取回。組合的有機 相用飽和NaHC〇3(aq)洗滌3次而組合的相用EtOAc萃取回。 組合的有機相用鹽水洗滌、經（MgS04)乾燥並在真空中濃 縮。殘餘物係藉拄式層析術在矽上純化，用己烷-EtOAc(4:l及2:1)洗提以得標題化合物（810毫克）。LCMS RT=3.61 分鐘。 88588 -73- 1285195 i i)_(IK) - 2 -.疊基-卜氧基）_ 3 _氣笨基1己I 硼烷-二甲硫溶液於THF(2 Μ, 0·03毫升）内在〇。下攪拌加 入（R)-2-甲基-CBS-氧雜硼啶於甲苯（丨Μ, 〇〇6毫升）内之溶 液中。反應混合物在滴入2-疊氮基-i-[4-(苄氧基）_3_氟苯基] 乙酮（100毫克）於THF内之溶液前攪拌15分鐘。另滴入硼烷_ 一甲硫於THF (2 Μ，0.03¾升）内而反應混合物在〇。下攪拌2 小時。滴入2 M HCl(aq}(2耄升），在隔開反應混合物於二乙 醚與水之間以前，將反應混合物攪拌10分鐘。有機相用2 M HCl(aq}洗滌2次、用飽和NaHC〇3(aq)、水及鹽水洗滌3次。將 有機相乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係藉柱式層析術在矽 上純化，用DCM洗提以得標題化合物（47〇毫克）。[CMS RT=3.36 分鐘。
Ui)(lR)-2-胺基芊氣某W1·茇某1 c醇 (111)-2-疊氮基-1-[4-(苄氧基）-3-氟苯基]乙醇（41〇毫克）於 THF(8毫升）及水（2毫升）内之溶液係用PPh3(41〇毫克）處理並 在加入另一份PPh3(220毫克）前攪拌1小時。在攪拌另外4小 時後，反應混合物在真空中濃縮，殘餘物隔開在Et〇Ac與水 之間。有機拇用5%NaHC〇3(aq)洗滌3次、經（MgS04)乾燥並 在真空中濃縮。殘餘物係藉柱式層析術在矽上純化，用 DCM、l%MeOH 於 DCM 内、2%MeOH 於 DCM 内、含有 〇.5%Et3N之5%MeOH於DCM内、及最後含有1%Et3N之 20%MeOH於DCM内洗提以得標題化合物（260毫克）。LCMS RT=2.16 分鐘。 jy_)(lR)-2-{[6-({4_『3-(環戊基績酿基）笨某1 丁基丨氣基）己 88588 -74- 1285195 基丄整_基}-l苯基甲某）氣基1苯某丨匕醇 以類似於實例ll(vi)自（1R)-2-胺基-苄氧基）-3-氟苯 基]乙醇製備以得標題化合物。LCMS RT=3· 1 5分鐘。 環戊基磺醯某、茇甚1 丁其} 1基） 己基1胺基卜1-輕某乙某V2-氟笨酚 (lR)-2_{[6-({4-[&gt;(環戊基磺醯基）苯基]丁基}氧基）己基] 胺基氟-4-[(苯基甲基）氧基]苯基}乙醇（37毫克）於 EtOAc(8 φ升）及AcOH(2毫升）内之溶液力口入含有披！巴木炭 [5 0%水重量]之真空燒瓶内。將反應混合物氫化*小時。過 濾觸媒，過濾物在真空中濃縮以得標題化合物。LCMS RT=2.60分鐘。535(M+H)+ 實例13 U2-LL6_M-「3-(?置戍基磺醯某）茉基1丁级篡}己某）胺基V 1-起基乙基丨- 2- (巍基甲基V比淀-3-醇酷酸酉旨 〇2-「（6-丨4-「3-(環戍某磺醯某）茉基1丁氲甚丨己某&gt;)胺某1-1-(2_苯基-4Η_Π，31二二4基『5,4-b&quot;l·比咬-6-某）乙醇 使用類似於實例1 lvi)所述之方法使用2-胺基-1-(2-苯基-4H-[1，3]二噚基[5,4-b]吡啶-6-基）乙醇（EP220054A2)製備以 得標題化合物。LCMS RT=2.95分鐘 ii)6 -丨2-f(6_{4-[3-(環戍基續酸基）笨基1丁氣某丨己基）胺 基1 一 1 _李空基乙基} - 2 _ (妾至基甲基）口比&lt; _ 3 _ 2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基] (2 -苯基- 4H-[1，3]:0亏基[5,4-1)]说淀_6-基）乙醉（61毫克）於水 (5毫升）及冰醋酸（5毫升）内之溶液在回流下加熱〇.5小時。 88588 -75- 1285195 反應混合物在真空中濃縮以得標題化合物。LCMS RT ==2.63 分鐘 548(M+H)+ 實例14 U(lR)-2_「（6_{4_d環戊基確醯基）苯某[丁氧其丨氏基）胺 基.L_l_幾基乙基卜瘦基_3,4·二氤4啦_2ΠΗ)-酮酷_酯 爷基胺基）-1_巍基乙基m：^：氲某）新，套琳― 2ΠΗ)_ 酮 8-(芊氧基）-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]4 淋-2(1 Η)-酮（〇·1〇2 克）(WO 9525104)溶解於苄胺（0.5毫升）内並在150。下於微波 爐内加熱15分鐘。過量苄胺係藉蒸發在旋轉式蒸發器上除 去，殘餘物係在矽SPE鍵洗提柱體上使用MeOH/DCM-0.880 氨混合物純化以得標題化合物（106毫克）。LCMS RT=2.30分 鐘 ii) 5-(Πί〇-2-「（6-Π4-η-(瑗戊基磺醯某）芙某1 丁氳基}氣 基）己基1(苯基甲基）胺某1-1-羥基乙基丨-8-ΓΓ茉基甲基）氣基~1-2(1Η)_ρ查口林酉同 5_[(lR)-2-(芊胺基）-1-羥基乙基]-8_(苄氧基）喹啉-2(1Η)-酮（40毫克）溶解於MeCN(2毫升）内。加入Ν，Ν-二異丙基乙胺 (0·03毫升）及1-{4-[(6-溴己基）氧基]丁基}-3-(環戊基磺醯基） 苯（實例lv)(30毫克），反應混合物在80。氮氣下加熱48小 時。然後混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。組合有機相、經 (MgS04)乾燥並在真空中蒸發。殘餘物係在石夕SpE鍵洗提柱 體上純化，用EtOAc-環己烷混合物洗提，以得標題化合物 (13毫克）。LCMS RT=3.1 分鐘 88588 -76- 1285195 iii) 5-{(lR)-2-「（6-((4-r3-r辍戍某碏醯某）茉某1 丁急甚}产， 某）胺基羥基乙某L8-羥基4啉-2ΠΗ)-酮醋酸酯 5-{(lR)-2-[[6-({4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁基}氧基）己 基](苯基甲基）胺基]-1-羥基乙基}-8-[(苯基甲基）氧基]-2( 1H)-喹啉酮（13毫克）溶解於EtOH( 1 0毫升）内並加入冰醋酸 (0_5毫升）。溶液係使用10%披鈀木炭（50%水重量，4毫克） 及20%氫氧化披鈀木炭（4毫克）氫化20小時。觸媒藉過濾除 去，過濾物在真空中蒸發。殘餘物係在isolute胺基丙基柱 體（2克）上純化，用MeOH-DCM混合物洗提。適當餾份用 AcOH之蒸發可得標題化合物之混合物（4毫克）。LCMS RT=2.52 分鐘，ES+ve585(MH)+及 5_{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊 基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基]-1-羥基乙基}-8-羥基-3，4-二氣邊琳- 2(1H)-朗醋酸酉旨 LCMS RT=2.52分鐘，ES+ve587(MH)+ 實例1 5 5-{(11〇-2-『（6-{4_『3_(環戍某項8起基）笨基1丁氫基}己基）胺 基&gt;1-經基乙基1-2-經基苯基甲醯胺醋酸酯 0&gt;^-芊基-6-(4-『3-(環戊基確目蒸某）笨基1丁氧某丨己燒-1-胺__ 1-{4-[(6-溴己基）氧基]丁基}_3_(環戊基磺醯基）苯（實例 llii)(50毫克）溶解於苄胺（〇·5毫升）内並在150。下於微波爐内 加熱10分鐘。過量芊胺在真空中除去，殘餘物係在矽SPE鍵 洗提柱體上純化，用EtOAc•環己烷混合物洗提，以得標題 化合物（40毫克）。LCMS RT=2.74分鐘 2-f芊基（6-(4_『3_Γ環戍某旛醯某）苯羞1 丁氧基.} 88588 -77- 1285195 己基）胺基1-1-轉基乙基丨- 2- (字氣基）苯基甲S&amp;胺 N-芊基_6-{4-[3-(環戊基磺酸基）苯基]丁氧基}己燒-1-胺 (40毫克）溶解於乾THF(0.25毫升）内並加入{5-[(2R)_2-環氧 乙烷基]-2-[(苯基甲基）氧基]苯基}甲醯胺（23毫克）(〇rganic Process Research &amp; Development 1998，2，96-99)。反應混合 物在1 50。下於微波爐内加熱3小時。除去溶劑，殘餘物係在 矽SPE鍵洗提柱體上純化，用EtOAc-環己烷混合物洗提，以 得標題化合物（17毫克）。LCMS RT=3.1分鐘 1ϋ)5·{ΠΙ〇·2-Γ(6-Μ-「3-(環戊基磺醯基）茉基1 丁氳某}氏 基）胺基1-1·超基乙基丨-2-輕基笨基甲酸胺醋酸酉旨 5-{(lR)-2-[芊基（6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1-羥基乙基}-2-(芊氧基）苯基甲醯胺（17毫克）溶解 於EtOH(10毫升）内並加入冰醋酸（1毫升）。溶液係使用1〇〇/0 披鈀木炭（50%水重量，7毫克）及20%氫氧化披鈀木炭（7毫 克）氫化20小時。觸媒藉過濾除去，過滤物在真空中蒸發。 殘餘物係在isolute胺基丙基柱體（2克）上純化，用MeOH-DCM混合物洗提。適當餾份用AcOH之蒸發可得標題化合物 之混合物（5毫克）。LCMS RT=2.5 3 分鐘，ES+ve5 61(MH)+ 實例16 114_Κ1Ι〇-2-Κ6-Μ_Π-(環戊某碏醯基）笨基1丁氫基}己基） 胺基呈基乙基丨-2-(輕基甲基）策酉分 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1·羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚醋酸酯（3.19克）（實例 4iii)係藉層析術在biotageTM矽柱上使用DCM_MeOH-0.880氨 88588 -78- 1285195 (100:8:1接著90:10:1)純化以得標題化合物（1·6毫克）。LCMS RT=2.6分鐘 實例17 下列實例1 6化合物之鹽製備如下述。 L-天冬氨酸鹽：L-天冬氨酸鹽（2·55克）於水（250毫升）内之 熱溶液加入游離鹼（10克）於乙醇（1⑻毫升）内之溶液中。所 得溶液蒸發成油’用水再条發一^次以確保乙醇·之移除而得 標題鹽作為樹脂。 ln NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm 1.27 (m, 4H)? 1.42-1.66 (m，12H)，1.71-1.88 (m，4H)，2.29 (dd，J=6.7，16·0 Hz，1H)， 2.55 (dd，J=7_5，16.0 Hz，1H)，2.76 (m，6H)，3-31 (t，J=6.4 Hz，2H)，3_34 (t，J=6.4 Hz，2H)，3_50 (t，J=7-l Hz，1H)，3.75 (m，1H)，4.46 (s，2H)，4.68 (dd，J=3.4, 9.5 Hz，1H)，6.73 (d， J=8.2 Hz，1H)，7.01 (dd，J=2.0，8.2 Hz，1H)，7.29 (d，J=2.0
Hz，1H)，7·56 (m，2H)，7.69 (m，2H)。 氣基績酸鹽：氨基續酸（1·86克）於水（50¾升）内之落液加 入游離鹼（10克）於乙醇（100毫升）内之溶液中。所得溶液蒸 發成油，用水再蒸發二次以確保乙醇之移除而得標題鹽作 為樹脂。 lH NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm 1.28 (m, 4H), 1.43-1.67 (m，12H)，1.71-1.89 (m，4H)，2_71 (t，J=7.3 Hz，2H)，2·92 (m，3H)，3.03 (dd，J=2.7，12.5 Hz，1H)，3.32 (t，J=6-4 Hz， 2H)，3.35 (t，J=6.4 Hz，2H)，3.76 (m，1H)，4.48 (d，J=4.8 Hz， 2H)，4.56 (s，br，2H)，4.79 (d，br J=l〇.l Hz，1H)，5.03 (t， 88588 -79- 1285195 J一5·3 Hz，1H)，5.97 (s，br，1H)，6.75 (d，J=8.2 Hz, 1Η)，7·05 (dd，J=2.1，8.2 Hz，1H)，7·33 (d，J=2.1 Hz，1H)，7·56 (m， 2H)，7.69 (m，2H)，8.44 (s，br，2H)，9.43 (s，1H)。 莕-2-績酸鹽··游離鹼毫克）於丙烷醇（〇·5毫升）内之溶 液加入預秤重於小管内之莕磺酸鹽水合物（27毫克）中。 將混合物加溫以得溶液，然後冷卻並留置以在室溫下攪拌2 小時。所得固體係藉過濾單離、用一些丙烷_2_醇洗滌並在 50°真空下乾燥以得標題化合物之晶體。 lH NMR (DMSO, 400 MHz) δ ppm 1.27 (m, 4H), 1.43-1.66 (m，12H)，1·71_1·89 (m，4H)，2.71 (t，J=7.6 Hz，2H)，2·91 (m，3H)，3.03 (m，1H)，3.31 (t，J=6.6 Hz，2H)，3.35 (t，J=6_6 Hz，2H)，3.76 (m5 1H)，4.48 (s，2H)，4.76 (dd，J=2.5，10.5 Hz，1H)，5.98 (s，br·，1H)，6.75 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.05 (dd， J=2.2，8.2 Hz，1H)5 7.33 (d，J=2.2 Hz，1H)，7_52 (m，2H)， 7·56 (m，2H)，7.69 (m，2H)，7.72 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.86 (d， J=8.7 Hz，1H)，7.90 (m，1H)，7.97 (m，1H)，8.14 (s，1H)，8.42 (s，br，2H)，9.42 (s，1H)。 此產物之XRPD圖案顯示於圖3。 i^LL8 下列實例I6化合物之鹽製備如下述。 lHdLqR)-2-『（6-丨443-(環戊基磺醯某1芄某1 丁氣基丨己基） 胺羥基乙基}-2-(與基甲基）茉g分4-甲基笨礦酸鹽 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(磺苯基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯紛（=25毫克）於MeOH(0.45 88588 -80- 1285195 毫升）内之溶液加入對甲苯磺酸（9·5毫克）中，除去所得溶 劑。加入EtOAc(0.45毫升），所得混合物在迷你反應器搖動 器裝置内攪拌，同時交替地加熱與冷卻4日。收集沉澱物以 得標題化合物之晶體。§((：〇3〇0) 7,74-7.67 (411，111)，7.58- 7.50 (2H，m)，7.34 (1H，d)，7·22 (2H，0·5ΑΑ，ΒΒ’），7·15 (1H， dd)，6_78 (1Η，d)，4·85 (1H，dd)，4.63 (2Η，s)，3·66 (1Η，m)， 3.47-3.37 (4H，2xt)，3.14-2.97 (4H，2xm)，2·75 (2H，t)，2.35 (3H，s) 2.03-1.35 (20H，5xm) 二『3_(環戍篡旙si某）苯墓1丁氣某}巴甚、 腔-基Η 基乙基丨-2-(羥某甲某、苽酚4-氣笨磺酸鹽 4_氯苯磺酸（19毫克）在21。下加入4-{(lR)_2_[(6_{4-[3-(環 戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基；1-丨·羥基乙基卜2_(羥基 甲基）苯酚（55毫克）（藉溫和加溫溶解）於丙烷_2_醇（〇.5毫升） 内之溶液内。幾分鐘後，將晶體分離出。其被收集並用丙 垸-2-醇沖洗以得標題化合物之晶體。δ (DMSO-d6) 9.40 (1H，s)，8·42 (2H，br s)，7.72-7.67 (2H，m)，7.62-7.55 (4H， m)，7.38 (2H，m)，7.32 (1H，d，J 2Hz)，7.05 (1H，dd，J 2.8 Hz)，6·75 (1H，d，J 8Hz)，5·97 (1H，br s)，5.00 (1H，v br s)， 4·76 (1H，br d，J 9 Hz)，4·49 (2H，s)，3.75 (1H，m)，3·32 (4H， 局部模糊〇,3.10_2.87(411，2111)，2.71(2艮1，171^)，1.90-1·25 (20H，m)。 此產物之XRPD圖案顯示於圖1。 IU)4 - {(lRVU (6-{4_「3_(環戍基續醯某）苯某1 丁氣基）己 基基基乙基丨-2-(#垔基甲基）笨g分4-溴裟福祕_ 88588 -81- 1285195 以類似於上述實例18(ii)製備此以得標題化合物 % &lt;晶體δ (DMSO-d6) 9·40 (1Η，brs)，8·35 (2Η，ν br s)，7·72'68 (2Η m)，7.59-7.55 (2H，m)，7.52 (4H，m)，7·33 (lH，d ’ ，J 2Hz)， 7·〇5 (1H，dd，J 2.8 Hz), 6·75 (1H，d，J 8HZ)，5.95 (1H br s) 5.01 (1H，t，J 5Hz)，4·75 (1H，br d，j 10 Hz)，4·48 (2H d ; 5Hz)，3·75 (1H，m)，3.38-3.28 (4H，局部模糊 2t)，3.〇5’_287 (4H，2m)，2.71 (2H，t，J 7Hz)，1·9(Μ·25 (20H，m)。 此產物之XRPD圖案顯示於圖4。 1y)4-{(1R)-2-[(6-{4_「3-(環戊基續酿某）笨基 1 己 基基1-1-蕤某乙基丨-2-(羥基甲基）茉酚3-甲笨; 以類似於上述實例1 8(ii)製備此以得標題化合物之晶骨# δ (DMSO-d6) 9·40 (1Η，br s)，8.35 (2Η，ν br s)，7.72-7.67 (2Η， m)，7.58-7.55 (2H，m)，7·42 (1H，br s)，7·38 (1H，br d，J 7Hz)，7·33 (1H，d，J 2Hz), 7·18 (1H，t，J 7 Hz)，7.10 (1H，br d，J 7 Hz)，7.04 (1H，dd，J 2.8 Hz)，6.75 (1H，d，J 8Hz)，5·95 (1H，br s)，5.02 (1H，t，J 5Hz)，4.76 (1H，br d，J 10 Hz)，4·48 (2H，d，J 5Hz)，3·75 (1H，m)，3·38-3_28 (4H，局部模糊 2t)， 3.06-2.88(4H，2m)，2.70(2H，t，J7Hz)，2.29(3H，s)，1.90-1·27 (20H，m)。 此產物之XRPD圖案顯示於圖5。 (乂）4-((110-2-「（6“4-[3-(環戊基碏醯基&gt;)笨基1丁氧基丨立 基）胺基Μ-羥基乙基丨-2-(羥基甲某）策酚4聯笨磺酸-鹽 以類似於上述實例18(ii)製備此以得標題化合物之晶體δ (DMSO-d6) 9·31 (1Η，br s)，7.72-7.64 (6Η，m)，7.61 (2Η，m)， 88588 -82- 1285195 7_58_7.54 (2H，m), 7·46 (2H，br t，J 7Hz)，7·3$ (1H，tt，J 1·7Ηζ)，7.30 (1H，d，J 1 Hz)，7.03 (1H，dd，J 1.8 Hz)，6.73 (1H，d，J 8Hz)，5.70 (1H，br s)，4·97 (1H，t，J 5Hz)，4.75 (1H，m)，4·48 (2H，d，J 5Hz)，3.78 (1H m)，3.40-3.20 (4H， 局部模糊2认 2.98-2.80 (411，2111)，2.70(211，1171^)，1_90· 1·22 (20H，m)。 此產物之XRPD圖案顯示於圖2。 生物活性 必合物效能及固有活性在人類θ 1.2及3受體之活艚外湔 方法1 使用人類沒2腎上腺素受體轉移感染之青虫圭黑素細胞測定 實例1 _4化合物之效能。細胞係用抗黑變激素培育以誘導顏 料集合。顏料散開則由作用在人類沒2腎上腺素受體上之化 合物#導。試驗化合物之/3 2激動劑活性係藉其能力評估以 謗導透光率在黑素細胞單層之改變（顏料散開之結果）。在人 類/3 2腎上腺素受體，該實例之化合物具有&amp;值在1 μΜ以 下。 方法2 本發明化合物在人類点2，1及3受體之效能亦使用中國田 鼠印巢細胞共表現人類受體與報告基因測定。使用整個細 胞或自此等細胞衍生之膜進行研究。 三個/3受體藉由Gs G-蛋白質偶合以造成腺菩酸環化酶之 刺激性，導致CAMP之準位在細胞内之増加。_於直接 88588 -83- 1285195 C AMP測定，膜或冷凍細胞係與HitHunter酶碎片互補包 (DiscoveRx)或 FP2 勞光極化包（Perkin Elmer)以量化 camP 呈 現之準位。此等檢定提供激動劑效能及化合物之固有活性 在各種受體之測定。 細胞内之報告基因亦使用以量化在万1及3受體之效能。 此為使用螢火蟲螢光素酶基因之c AMP回應元素上游cAMP 準位之報告。再受體用激動劑之刺激後，蟲螢光素酶準位 之增加作為cAMP於細胞内之準位之量化測定。 在此檢定中，化合物之效能在人類冷2受體表示為pEC：5〇 值。實例2-9及11_15之化合物具有pE(：5()值為&gt; 6。 此說明及申請專利範圍形式部分之申請案可用作有關任 何後續申請案優先權之基礎。該後續申請案之申請專利範 圍可為本文所述之任何特性或特性之組合。其可採取產 物、組合物、方法或用途申請專利範圍之形式並可舉例且 不受限制包括下列申請專利範圍。 【圖式簡單說明】 圖1顯示4-{(1κ)-2-[(6·(4·[3-(環戊基續酿基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-i-夢呈基乙基Μ侦基甲基）苯齡‘氯苯續酸酿之 X-射線粉末衍射圖案。 圖2，員不4 {(1r)-2_[(6j4_[3_(環戍基續龜基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1-¾基乙基卜2_(經基甲基）苯酉分4_聯苯續酸醋之 X-射線粉末衍射圖案。 圖』7F 4 {(1尺)-2-[(6-{4-[3-(環戊基續醯基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1-幾基乙基}·2•(幾基甲基）苯盼之茶_2_續酸鹽之 88588 -84- 1285195 χ-射線粉末衍射圖案。 圖4顯示4-{(11〇-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚4_溴苯磺酸酯之 X-射線粉末衍射圖案。 圖5顯示4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1-餐基乙基}-2-(經基甲基）苯酉分3 -甲苯績酸酉旨之 X-射線粉末衍射圖案。 88588 85-

Claims (1)

  1. 申請專利範圍替換本(96年2月） 號專利申請案 年月日修(更)正本; ϋ申請專利範圍替換本(96 4 1合]、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物
    或其鹽或溶劑化物，其中： m為2至8之整數；及 η為3至11之整數； 其限制條件為m+n為5至19 ; R1 為 SR6，SOR6，或 S02R6， 其中R6為C3_7環烷基或C3.7環晞基； R2及R3獨立選自氫、Cu烷基、Cu烷氧基、卣基、 苯基及鹵代烷基； R4及R5獨立選自氫及Cm烷基，其限制條件為R4及R 内之碳原子之全部數目為不超過4 ; Ar為選自下列之基團
    88588-960207.doc 1285195
    (d) 其中 R8表示氫、鹵素、-(CPIDgOR11、、 _NRnS02R12、-S02NRnR12、-NRnR12、-〇c(〇)R13 或 0C(0)NRuR12， 及R7表示氫、鹵素或Cm烷基； 或R8表示_NHR14而R7與-NHR14 —起形成5-或6_員雜 環； R9表示氫、鹵素、-OR11或-NR&quot;R12 ; R10表示氫、自素、齒代Cw烷基、-OR11、、 _0C(0)R13或 0C(0)NRnR12 ; R11及R12各獨立表示氫或心·4烷基，或在基图_NRuRl2、 -S02NRuR12及 〇C(0)NRnR12 中，R11 及 Ri2獨立表示氣或 Cw烷基或與接附其之氮原子一起形成5_，6_或7_員本氮 之環， °、 R13表示芳基（如苯基或莕基），其可未經取代或經—個 或多個選自氫、Cw烷基、羥基、c!_4烷氧基或南代c 烷基之取代基；及 M q為〇或1至4之整數。 2· 一種式⑴之化合物或其鹽或溶劑化物，立中峪 八r除了 μ並 表示氫以外，式（I)如申請專利範圍第1項所定義。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 一 、 表 7ΪΓ 88588-960207.doc -2 - 1285195 -so2r6。 4. 如申請專利範圍第biU項之化合物，其中r6表示環 烷基。 5. 如申請專利範圍第_項之化合物，其中rw各表示 氫。 6. 如申請專利範圍第丄或]項之化合物，其中“及尺5獨立選 自氫及曱基。
    7. 如申請專利範圍第項之化合物，其中^選自基團（a) 或（b):
    HOCH,
    H0
    Λ—(j；HCH2NHCR4R5(CH2)m —0~(CH2)n / OH
    R1 (la) 或其鹽或溶劑化物，其中： πι為2至8之整數；及 η為3至11之整數； 其限制條件為m+n為5至19 ; 88588-960207.doc 1285195 R1 為 SR6，SOR6，或 S02R6， 其中R6為（：3_7環烷基或C3_7環烯基； R2及R3獨立選自氫、Cw烷基、Cl-6烷氧基、_基、 苯基及Cw自代燒基；及 R4及R5獨立選自氳及Ci_4環烷基，其限制條件為R4及 R5内之碳原子之全部數目為不超過4。 9.如申請專利範圍第1，2或8項之化合物，其中❿為5或6而 η為3或4。 10. —種式（I)或（la)之化合物，選自： 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基亞績酿基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基亞磺醯基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚（異構物1}; 4-{(lR)-2_[(6-{4-[3-(環戊基亞磺醯基）苯基]丁氧基} 己基）胺基]-1-經基乙基}-2-(經基甲基）苯盼（異構物2); 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 4-{(lR)-2_[(6_{4-[4-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）苯酚； 4-((1 R)-2-{ [6-({4-[3-(環己基磺醯基）苯基]丁基}氧基） 己基]胺基羥基乙基）-2-(羥基甲基）苯酚； 4-((lR)-2-{[6-({4-[3-(3-環戊烯-1-基磺醯基）苯基]丁 基}氧基）己基]胺基}-1_羥基乙基）_2-(羥基甲基）苯驗； 4-((lR)-2-{[6-({5-[3-(環戊基磺醯基）苯基]戊基}氧基） 88588-960207.doc -4- 1285195 己基]胺基卜1-羥基乙基）-2-(羥基甲基）苯酴； 4-((111)-2-{[7-({3-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丙基}氧基） 庚基]胺基卜1-羥基乙基）-2-(羥基甲基）苯驗； 4-((lR)_2-{[6-({4-[3-(環戊基磺醯基）-5-甲基苯基]丁 基}氧基）己基]胺基}-1_羥基乙基）-2-(羥基甲基）苯酚； N-[5-((111)-2-{[6-({4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁基}氧 基）己基]胺基卜1-羥基乙基）-2-羥基苯基]甲烷磺醯胺； 4- ((111)-2-{[6-({4_[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁基}氧基） 己基]胺基}-1-羥基乙基）-2-氟苯酚； 6-{2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺 基]-1_羥基乙基}-2-(羥基甲基）吡啶-3-醇； 5- {(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1·羥基乙基卜8-羥基-3，4-二氳喹啉-2-(1 H)-酮； 5-{(lR)_2-[(6-{4-[3-(環戊基橫酸基）麥基]丁乳基}己 基）胺基]-1-羥基乙基卜2-羥基苯基甲醯胺； 及其鹽及溶劑化物。 11· 一種式（I)或（la)之化合物，其為：4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環 戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己基）胺基]-1·羥基乙基卜2-(羥基甲基）苯酚； 及其鹽或溶劑化物。 12·如申請專利範圍第i , 2或8項之化合物，其呈現用芳基 續酸形成之鹽之形式。 13·如申請專利範圍第1，2或8項之化合物，其選自： 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 88588-960207.doc 1285195 基）胺基]-1-羥基乙基}_2_(羥基甲基）苯酚4-甲基苯磺酸 酯； 4-{(lR)-2-[(6-{4_[3_(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1_羥基乙基}_2_(羥基甲基）苯酚‘溴苯磺酸 酯； 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3_(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1-羥基乙基}_2_(羥基甲基）苯酚‘氯苯磺酸 酯； 4_{(lR)-2-[(6_{4_[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1-羥基乙基}_2_(羥基甲基）苯酚％甲苯磺酸 酯； 4_{(lR)-2-[(6_{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1-經基乙基}_2气羥基甲基）苯酴‘聯苯磺酸 酯；及 4·{(1Κ)-2-[(6_{4-[3-(環戊基磺醯基）苯基]丁氧基}己 基）胺基]-1-羥基乙基}_2-(羥基甲基）苯酚，萘_2_磺酸酯。 14·如申請專利範圍第13項之化合物，其中鹽呈現結晶形 15· —種醫藥組合物，其係用於預防及治療哺乳動物如人類 之指示選擇性点2_腎上腺素受體激動劑之臨床病況，其 包含治療上有效量之如申請專利範圍第丨，2或8項之化 合物或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物。 16·如申請專利範園第1，2或8項之化合物或其醫藥上可接 受鹽或溶劑化物，其係用於醫療。 88588-960207.doc 1285195 17· —種用於預防或治療指示選擇性点2_腎上腺素受體激動 劑之臨床病況之醫藥調配物，其包含如申請專利範圍第 1，2或8項之化合物或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物， 及醫藥上可接受載劑或賦形劑，及視需要一種或多種選 自抗發炎劑、抗膽鹼功能劑、其他沒广腎上腺素受體激 動劑、抗感染劑或抗組織胺之其他治療成分。 18· —種用於預防或治療指示選擇性点广腎上腺素受體激動
    及一種或多種選自抗發炎劑 '抗膽鹼功能劑、其他卩腎 上腺素受體激動劑、抗感染劑或抗組織胺之其他治療成 分。 ，2或8項之化合物或其醫藥上
    藥物。 I9· 一種如申請專利範圍第1，
    或溶劑化物之方法，其包括： (a)去保護例如式（π)之經保護中間體：
    或其鹽或溶劑化物，其中R1，R2 88588-960207.doc 1285195 如對式⑴之化合物定義，表示Ar視需要經保護之形 式；及R2G及R21各獨立為氫或保護基，其限制條件為^ (Π)之化合物含有至少一個保護基； (b)反應式（X)化合物： (CH^CH—CHR28
    (CH2)yCH—CHR26 (X) 其中 R2，R3，R4，R5，R19，R20，R2i，m&amp;n如對式 (Π)足義’ R各獨立表示氫或Cl·4坑基，X及y各表示〇， 1或2 ;以完成環閉合； (c)式（XIII)之胺： R1—(X&quot;丨） OR21 其中R22，R23，R20及R21各獨立為氫或保護基，與式 (XVII)之化合物之烷化：
    R1 (XVII) 其中R1 ’ R2，R3，R4，R5，㈤及!!如對式⑴化合物定 義’ L1為離基； 88588-960207.doc 1285195 (d)式（XIX)之化合物之還原： R^CHCH^R^CR'R^CH^—0 — (CH2)n.2 OR21
    (XIX) 其中R1，R2，R3，R4，R5，m及η如對式（I)定義，R19 表示Ar之視需要保護形式，R2G及R21各獨立為氫或上述 定義之保護基。 (e)將式（XXIII)之化合物： R19CHCH2L3 OR21 (XXIII) 其中R19如前定義而L3為如前對L1或L2定義之離基； 或式（XXIV)之化合物： R 19
    (XXIV)
    其中R19如前定義 與式（XXV)之胺反應：
    88588-960207.doc -9- (XXV) 1285195
    R1 R，9CHCH2NRwCRV(CH2)m_ OR21 其中R -R，m及_對式⑴定 保護形式，R21表示氫或保 R表不心《視需要 # 4保護基而R26矣 a 除去對掌性辅助物， 表不對旱性辅助物 以任何順序根據下列步驟之過程: (1)視需要除去任何保護基； 物，例如^將式ίυ《一化合物轉化成式⑴之不同化合 1 :、〃中尺4SR6之化合物轉化成其中R1為SOR6 多⑽义〈化合物，或其中1^為SOR6之化合物轉化成其 中R為SC^R6之化合物； (iv) 視需要例如藉氫化作用將其中Μ表示環缔基之化 合物轉化成其中R6表示環烷基之化合物； (v) 視需要將產物轉化成其對應鹽或溶劑化物。 88588-960207.doc
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