TWI280244B

TWI280244B - Tropane derivatives

Info

Publication number: TWI280244B
Application number: TW093129475A
Authority: TW
Inventors: Paul Anthony Stupple
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2007-05-01
Also published as: KR100777885B1; EP1682545A1; MXPA06003749A; SI1682545T1; TW200519112A; HRP20080052T3; US20050131011A1; US7309790B2; US20080045563A1; DE602004010708T2; ES2295924T3; DE602004010708D1; PT1682545E; KR20060070571A; MA28080A1; CY1107281T1; MY137609A; IL174208A0; BRPI0414862A; DK1682545T3

Description

(2) 1280244 (ΜIP )，及經由活化作用調節並由正常τ細胞表現且分泌的蛋白質（RANTES )。【發明內容】本案發明人目前發現一類化合物，其爲CCR5受體之強效且具選擇性的調節劑，尤其是拮抗劑。

根據本發明之第一方面，提供如下所示之式（1 )化合物：

或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，其中： RI是烷基；及尺2是烷基或C3-C7環烷基，其中該烷基被cf3 任意取代。 ’’烷基’’乙詞代表一基團或一基團之部分，包括直鏈及支鏈基_。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、另丁基及特丁基。”c3-c7環烷基，，乙詞表示壤丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。於s實施體系中，R1是c】-c4烷基。於另一實施體系中，R]是甲基。於另一實施體系中，R2是被CF3任意取代的烷 -5- (3) (3)1280244 基。於另一實施體系中，R2是環丙基或環丁基。於另一實施體系中，R2是甲基、乙基或異丙基。可以理解的是’本發明涵蓋上文所記載之本發明實施體系的全部組合，只要其符合式（I )化合物之定義。本發明之化合物包括式（I )化合物、及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物（其中該衍生物包括複合物、前藥、經同位素標誌之化合物，以及彼等之鹽類與溶劑化物）。於另一實施體系中，本發明之化合物是式（ I)化合物、及其藥學上可接受之鹽類與溶劑化物，特別是式（I )化合物。可理解的是，上述之本發明化合物包括其多晶型物及異構物。式（I )化合物之藥學上可接受之鹽類，包括其酸加成鹽及驗加成鹽。適合之酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸類所形成者。實例包括醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦硏酸鹽（ camsylate )、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽（ edisylate)、乙基磺酸鹽（esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡糖酸鹽（gluconate)、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2- (4 -羥基-苯甲醯基）苯甲酸鹽（hibenzate )、氫溴化物、氫氯化物、氫碘化物、碘化物、經乙基擴酸鹽（i s e t h i ο n a t e )、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽（ -6- (4) 1280244 naphthylate) 、2-萘磺酸鹽（2-napsylate)、酸鹽、乳淸酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、4,4’-伸經基-2·萘酸鹽）（pamoate)、憐酸鹽/憐酸-二氫鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。適合之鹼加成鹽係由形成無毒鹽之鹼類所例包括錦鹽、精胺酸鹽、节辛（benzathine) 膽鹼鹽、二乙胺鹽、二酮胺（diolamine)鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺（meglumine)鹽、鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽（tromethamine)及參若欲回顧適合的鹽類，請參見Stahl氏與所著之文獻 ” Handbook of Pharmaceutic Properties，Selection，and Use”（Wiley-VCH ，德國，2002 )。式（I )化合物之藥學上可接受的鹽類，種方法中之一種或一種以上的方法製備： (i )令式（I )化合物與所欲酸反應； (ii )自式（I )化合物之適合前驅物移除穩定之保護基，或使用所欲酸將適合的環形前，內酯或內醯胺）予以開環； (i i i )與適合的酸反應、或利用適合之離，將式（I )化合物之某鹽轉化爲另一鹽。上述三種方法通常於溶液中進行。鹽可自來，過濾回收、或蒸發溶劑而予以回收。該鹽菸酸鹽、硝甲基雙-(3 --氫鹽/磷酸硫酸鹽、酒形成者。實鹽、鈣鹽、甘胺酸鹽、酮胺鹽、鉀声鹽。 W ermuth 氏 a 1 Salts : ，W e i nh e i m 可由下列三對酸或鹼不驅物（例如子交換管柱溶液沉澱出的離子化程 (5) 1280244 度可由完全離子化至幾乎不離子化而有所不同。本發明化合物可存在未溶劑化型式與溶劑化型式兩種。本文所載之”溶劑化物”乙詞，係用於說明一種複合物分子，其包括本發明之化合物及一種或一種以上之藥學上可接受之溶劑，例如乙醇。當該溶劑是水時，使用”水合物” 乙詞。複合物包括籠形化合物，即，藥物-承納劑包含體複合物，與上述溶劑化物不同的是，此包含體複合物中的藥物與承納劑呈化學計量或非化學計量。複合物也包括由含有兩種或兩種以上有機及/或無機組份之藥物所組成的複合物，該組份可呈化學計量或非化學計量。所得之複合物可以是離子化的、部分離子化的、或非離子化的。若欲回顧這類複合物，請參見Haleblian氏所著之文獻，j. Pharm Sci.，64(8) ,1269-1 2 88(1975 年 8 月）。本發明之化合物具有結晶出至少一種型式的能力，一種已知爲多晶型現象之特徵，這類多晶型之物（”多晶型物”）全部涵括在本發明之範疇內。當回應溫度或壓力或兩者之改變時，通常會發生多晶型現象，亦可由於結晶過程之變化導致多晶型現象。多晶型物可根據多種物理特徵而加以區別’通常利用該化合物之X-射線繞射圖樣、溶解度之表現、及溶點來區分多晶型物。式（I)化合物之某些衍生物本身具有極低或無藥學活性’當施用至體內或體表時，可被轉化爲具有所欲活性之式（I )化合物’例如利用水解切割作用。這類衍生物 (6) (6)1280244 稱之爲"前藥’’。前藥應用之進一步資料可參照下列文獻： M Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第 14 冊，ACS 硏討會系列刊物（T. Higuchi及 w. Stella );及

’’Bioreversible Carriers in Drug Design’’，perga m 〇n 出版，：1987 (Ε· Β· Roche編輯，美國醫藥協會）D 舉例而言，置換式（I)化合物中存在之適當官能基，可製備根據本發明之前藥，其係利用熟悉該項技術者已知爲”前基團”之某些基團，例如H. Bundgaard所著文獻 ’’Design of Prodrugs”（ Elsevier，1985)揭示者。由於式（I )化合物含有一個二級胺基官能基（-NHR ，其中R # Η )，故根據本發明之前藥實例包括其醯胺類，例如，以（)烷醯基置換氫原子來製造該醯胺類〇根據上述實例之其他置換基團實例、以及根據本發明之其他前藥類型的實例，可參見上述文獻。再者，有些式（I )化合物本身可作爲其他式（I )化合物之前藥。本發明之範疇內也包括式（I )化合物之代謝產物，亦即，一旦施用該藥物而於活體內形成的化合物。根據本發明之代謝產物的部分實例包括下列： (i )當式（I )化合物含有一個甲基時，其代謝產物爲其羥甲基衍生物（-CH3->-CH2OH); (i i )當式（I )化合物含有一個三級胺基時，其代謝產物爲其二級胺基衍生物或-NHR2); (8) (8)1280244 的光學活性前驅物進行手型（chiral )合成法；或將消旋物（或，鹽或衍生物之消旋物）分解，例如使用手型高壓液相層析法（HPLC )。二者擇一地，該消旋物（或，消旋前驅物）可與合適之光學活性化合物（例如，醇）反應；或者，當式（I ) 化合物含有一酸基團或鹼基團時，令該消旋物與酸或驗（例如，酒石酸或1 -苯乙胺）反應。製得之非對映異構混合物可利用層析法及/或分步結晶法分離，並且利用熟悉該項技術者熟知之方法，將該非對映異構物之一或兩者轉化爲對應之純對映異構物。可製得對映異構濃縮型式之本發明手型化合物（或其手型前驅物），其係利用層析法，通常是Η P L C，於不對稱樹脂上進行，流動相由烴（通常是庚烷或己烷）組成，其中含有〇至50% (通常是2至20%)之異丙醇，以及0 至5 %烷基胺，通常是0.1 %二乙胺。洗出液的濃度造就了該濃縮混合物。立體異構物之團集物可利用熟悉該項技術者已知之習用技術予以分離，例如，參見Ε. L· Eliel所著之文獻 ’’Stereochemistry of Organic Compounds”（Wiley 出版，紐約，1 994 )。本發明也包括所有藥學上可接受之經同位素標誌的式 (I)化合物，其中一個或一個以上的原子被置換爲具有相同原子序、但原子質量或質量數與天然常見之原子質量或質量數不同之原子。 -11 - (9) 1280244 適合併入本發明化合物中的同位素貫例，包括下列原子之同位素：氣原子，例如2 Η及3 Η ;碳原子，例如 n c 、13C及14C’氯原子’例如36C1;氟原子，例如_ 原子，1231及1251 ;氮原子，例如Ι3Ν及Ι5Ν ;氧原子，例如15〇、17〇及18〇 ;磷原子，例如32Ρ ;以及硫原子，例如3 5 s。某些經同位素標誌的式（I )化合物，例如，倂入放射活性同位素者’適用於藥物及/或受質之組織分佈硏究。就倂入容易度及現成偵測工具而論，放射活性同位素氣 (即，3Η)與碳-14 (即，14c)特別適用於此目的。以較重的同位素（例如，氘，即2 Η )取代，可以提供由於代謝安定性較大所產生的某些治療優點，例如，增加活體內之半衰期或降低劑量需求，故在一些情況下，採用較重的同位素爲宜。以正子發射同位素（例如，1】C、】8 F、15 Ο及13 Ν )取代’可用於正子放射拓撲學（PET )之硏究，藉以檢測受質受體之佔有率。製備經同位素標誌的式（I )化合物，通常可利用熟悉該項技術者已知之習用方法，或下文”實施例與製法，，所揭示之類似製法，其中利用合適之放射標誌試劑置換原先使用之無標誌試劑。本發明之藥學上可接受之溶劑化物，包括其中用於晶析之溶劑是被同位素取代者，例如D 2 〇、d 6 -丙酮、d 6 -DMSO。 -12- (10) (10)1280244 較佳之式（ί )化合物包括實例1 - 8之化合物，及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物。一般製法及流程圖中，遵循下列條件：除非另有陳明，R1及R2爲上述定義者；Z是OH、或羧酸活化基團（例如，氯原子或1H-咪唑-1-基）；EsGp是酯形成基團，例如C 1 _ 6丨兀基，P g是肢基保護基’例如b 〇 c ; A r L g是適合方族親核性取代之離去基，例如於J e r r y M a r c h所著之文獻"Advanced Organic Chemistry (第四版），，，Wiley Interscience出版，1 992年，第6 52頁揭示者，此文獻倂入本發明作爲參考，該離去基例如有 F、Cl、Br、OMe 或OEt; boc是特丁氧羰基；DMF是N，N-二甲基甲醯胺 ;DCM是二氯甲烷；THF是四氫呋喃；Lg是適合脂族親核性取代之離去基，例如於上述J e r r y M a r c h之文獻，第 3 5 2頁揭示者（此文獻倂入本發明作爲參考），包括 C i 、Br、I及磺酸酯類（例如，甲苯磺酸酯、甲磺酸酯及三氟甲基磺酸酯）；WSCDI是1-(3-二甲基胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽；DCC是N，N，-二環己基碳化二亞胺；HOAT是1-羥基-7-氮雜苯並***；HOBt是1-羥苯並 ***♦水合物；HBTU是 0-苯並***-1-基-Ν,Ν,Ν'Ν’-四甲基脲.六氟磷酸酯。根據第一製法（A )，式（I )化合物之製備係於習知之羧酸/胺偶合條件下，令式（II )化合物 (II) (11) 1280244

與式（III )化合物

R2

(III) 反應。根據下文流程圖1，步驟（i )所記筆便地完成此偶合反應。根據第二製法（B )，式（I )化合物之之羧酸/胺偶合條件下，令式（XVI )化合物

與式（V )化合物 (V) 反應。根據下文關連到流程圖1 a，步驟件，可方便地完成此偶合反應。根據第三製法（C )，式（I )化合物條件下，利用式（XX )之胺 6之條件，可方 .製備係於習知 (XVI) i)所記載之條製備係於習知 -14- 1280244

K

CHO (XIX) 將式（XIX )之醛予以還原性胺化

。根據下文關連到流程圖1，步驟（g)所記載之條件，可方便地完成此還原性胺化反應。根據第四製法（D ) ’式（I )化合物之製備係於習知條件下，利用式（XX)之胺，將式（XXI)之腈予以還原性胺化

。根據下文關連到流程圖1，步驟（g )所記載之條件，可方便地完成此還原性胺化反應。根據第五製法（E )，式（I )化合物之製備係於習知烷化條件下，利用式（X X Π )化合物

F -15- (13) 1280244 ，將式（XX )之胺予以烷化。於下列條件下，可方便地完成該烷化反應：在合適的溶劑中進行，該溶劑例如有：鹵化烷（例如，DCM )、醇（例如，乙醇）、或醚（例如 ’ THF );隨機有諸如胺類（例如，三乙胺或N-乙基-N， N-二異丙胺）之鹼存在；且溫度由周溫至增溫（例如，回流溫度）。

根據另一製法（F )，式（I )化合物之製備係於習知還原條件下，將式（XXIII)之烯胺予以不對稱還原

(XXIII) 。於下列條件下，可方便地完成該不對稱還原反應：有下列物資存在·過渡金屬（例如，r h、R u、P d、P t、I r、或 Ti )(例如，0.001-0.1莫耳當量）；手型配體，例如 BINAP ( 2,2-雙（二苯膦基）-1，1，-聯萘）、tol-BINAP ( 2,2-雙（二-對甲苯膦基）、聯萘）、du-PHOS ( 1,2-雙 (2，5 - 一甲基隣陳基）苯）、或 penn_ph〇s ( p，p’-i，2-苯撐雙（內·2,5 -二甲基-7-磷雜二環[2,2，1]庚烷）（例如，〇·〇〇]· 0.2莫耳當量）；氫原子供應者，例如氫分子、苯基砂院、2 -丙醇、或甲酸銨；於諸如醇（例如，甲醇、乙醇或2-丙醇）、腈（例如，乙腈）、酯（例如，乙酸乙酯 )、酸（例如，THF )、或甲苯之溶劑中進行；〇 t至回流溫度；且隨意升高壓力。 -16- (14) 1280244 根據另一製法（G )，式（I )化合物之製備係於條件下，令式（Π )之胺、或其金屬鹽（即，去質子 ’與式（XXIV )之酯反應 R1C02EsGp ( XXIV ) 於下列條件下，可方便地完成上述反應：有下列物質在：過量的鹼，諸如胺（例如，三乙胺或N -乙基-N，異丙胺）；隨意之催化劑；於合適的溶劑中進行，該例如有：鹵化烷（例如，DCM )、醚（例如，THF ) (例如，乙酸乙酯）、或甲苯；有或無水（作爲共溶。或者，於酶-催化劑之存在下，於合適的溶劑中進該溶劑例如有：鹵化烷（例如，D C Μ )、醚（例如， )、酯（例如，乙酸乙酯）、或甲苯；有或無水（作溶劑）。本文隨後附上流程圖，其進一步說明製備式（I 合物及其相關中間物之一般方法。熟悉該項技術者將可理解，流程圖中說明式（I 合物及其相關中間物之一般製法的某些操作步驟可能用在某些可能的取代基。熟悉該項技術者更可理解，可能有必要或想要採於流程圖所載的順序來完成流程圖所載的轉化反應，是改良一種或一種以上的轉化反應，藉以得到所欲之 I)化合物。習知型）之存 Ν-二溶劑、酯劑）行， THF 爲共 )化 )化不適用異或者式（ -17- (15) 1280244 熟悉該項技術者亦可理解’如下3 式（I )化合物合成過程中之任一階段要保護分子內的一個或一個以上的敏揭不欲之副反應。尤其是，有必要或想男 (I)化合物所使用之保護基可採習知如，參見 Theodora W. Green 與 Peter 文獻 ’’Protective Groups in Organic (John Wiley and Sons 出版，1 999 ) 4 94-6 5 3頁（”胺基保護”乙節），該夕參考，該文獻也說明了移除這類基團的胺基保護基團boc、苄氧羰基、亏醯基，特別適用於式（I )化合物及其 :流程圖中所示，於，可能有必要或想《基團，如此可免除 ^保護胺基。製備式方式予以使用。例 G. M. Wuts所著之 Synthesis” ，第三版特別是第7章，第 :獻倂入本發明作爲方法。 i氧羰基、苄基及乙相關中間物的製備 -18- (16)1280244 流程圖1

Pg’ (VI)

特別參照流程圖1，其中描述的轉化反應可根據下列步驟達成 -19- (17) 1280244 (a )利用式（XIV )之胺’取代式（XV )之硝基吡啶上的離去基。於下列條件下’可方便地完成該取代反應 :有諸如胺（例如，三乙胺或N-乙基_N，N —二異丙胺）之驗存在’或有驗金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉或碳酸鉀）之存在；於合適的溶劑中進行，該溶劑例如有：醇（例如，甲醇或乙醇）、腈（例如’乙腈）、或醯胺（例如，DMF );且溫度由周溫至增溫（例如，至多高達約l2〇t：)。 (b )將式（XIII )之胺基-硝基吡啶予以還原及原位環化’可製備式（XII )之咪P坐並耻U定。於下列條件下，可方便地完成該還原反應：有還原劑（例如鐵粉）之存在 ’於諸如羧酸（例如，乙酸）之溶劑中進行，且溫度由周溫到至多高達約1 2 0 °c。藉由添加醋酸酐且增溫（例如，約1 4 0 °c )，可方便地完成中間物胺基-胺基吡啶之環化反應。 (c )藉由催化氫化作用，將式（χιι )之咪唑並吡啶還原爲式（XI )之咪唑並哌啶。於下列條件下，可方便地完成該反應：有合適的催化劑存在，例如過度金屬催化劑 (諸如’鉑或鈀催化劑（例如，氫氧化鈀或披鈀碳）；於諸如醇（例如，甲醇或乙醇）、或羧酸（例如，乙酸）的溶劑中進行；溫度由周溫至增溫（例如，至多高達約8 0 °C );且增壓，例如150至5 00kPa之氫氣（例如，400 kPa 氫氣）。 (d )與氯甲酸烷酯（例如，氯甲酸甲酯）反應’藉此保護式（XI )之咪唑並哌啶。於下列條件下，可方便地 -20- (18) 1280244 完成該反應··於諸如鹵化院（例如，D C Μ )或醚 T H F )的溶劑中進行；使用鹼，例如胺（例如， N-乙基-N，N-二異丙胺）；室溫。 (e )步驟（c )與（d )之另一種選擇爲，酸烷酯（例如，氯甲酸甲酯）及胺鹼（例如， N-乙基-N，N-二異丙胺）處理式（χπ)之咪唑並得四元中間物，其係以習知條件還原。方便地， (例如，T H F )或鹵化烷（例如，d C Μ )的溶劑周溫，將氯甲酸甲酯添加至式（XII)之咪唑並得第四級中間物，隨後於降溫條件下（例如，穿，添加鹼金屬鹵化物（例如，氫硼化鋰）而還原中間物。藉由催化氫化反應，將製得之中間物進，此反應係於下列條件下進行：在一合適的催化，該催化劑例如有：過度金屬催化劑，諸如，鈀例如，氫氧化鈀或批鈀碳）；於諸如醇（例如乙醇）、或羧酸（例如，乙酸）的溶劑中進行；溫至增溫（例如，至多高達約8 (TC )。 (f )當保護基是乙醯基保護基或類似基團諸如鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉或氫氧化、或諸如無機酸（例如，HC1 )之酸處理；及增 60- 1 0 0 °C ;可方便地移除該等保護基。 (g )製備式（VII )之化合物，係使用式（胺將式（Ιχ )之醛予以還原性胺化。有諸如有機醋酸）之酸的存在；於諸如利用諸如鹼金屬氫氧 (例如，三乙胺或使用氯甲三乙胺或 D比D定，製在諸如醚存在下，吡啶，製 :勺-7 0 〇C ) 該第四級一步還原劑存在下催化劑（，甲醇或溫度由周時，利用鉀）之鹼溫，例如 VIII)之酸（例如化物（例 -21 - (19) 1280244 如，氫氧化鈉或氫氧化鉀）之鹼、或諸如醚（例如，THF )或鹵化烷（例如，DCM )的溶劑中；使用鹼金屬氫化物還原劑，例如三醋酸基氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、或氫硼化鈉；及周溫；可方便地完成該反應。 (h )當步驟（d )之保護作用是由甲氧羰基提供時，藉由諸如鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀）之鹼的處理；於諸如含水醇類（例如，H20/丙-2-醇）之溶劑中；增溫（例如，1 0 0 °C )，可方便地移除該甲氧羰 (i )於下列條件下，可方便地完成酸/胺偶合反應：使用式（VI )之胺及式（V )之醯基氯；過量的酸接受者 ’例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺；於諸如鹵化烷（例如’ DCM )或醚（例如，THF )的溶劑中；周溫。或者，使用式（V )之酸，其經過諸如 WSCDI (或 DCC )及HOBT (或HOAt )之試劑活化；使用過量的酸接受者，例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺；於諸如鹵化烷（例如’ DCM )或醚（例如，THF )的溶劑中；及周溫 :可方便地完成酸/胺偶合反應。 (j )當保護基是boc保護基時，在酸存在下，該酸例如無機酸（例如，無水H C】）或三氟乙酸；於一合適的溶劑中進行’該溶劑例如酯（乙酸乙酯）、鹵化烷（例如 ’ DCM )、或醚（例如，THF );且溫度由0°C至周溫；可方便地移除該保護基。 (k )於上述步驟（i )所述之條件下，使用式（π ) -22- (20) 1280244 之胺及式（III )之酸或醯基氯，可方便地完成酸/胺偶合反應。熟悉該項技術者將可理解，爲了要提供所欲之式（I )化合物，流程圖〗中所記載之一種或一種以上的轉化反應可採用不同於流程圖所載之順序進行，或者可加以改良流程圖1的變化之一’製備式（I )化合物可採用不同順序進行進行步驟（h )至（k )，其製得式（I )化合物說明於如下流程圖1 a ° 流程圖la

-23- (21) 1280244 利用類似方法可製備具有式（I )化合物之類似結構的式（XX )化合物，或其相關中間物。式（in) 、（V) 、（IX) 、（XV) 、（XIX)、( XXI )、（ XXII )及（XXIII )之化合物，若不是已知的化合物，就是可利用習知化學方法製備者；例如，參見專利申請案wool/90 1 06 (尤其是第5-19頁），此案倂入本發明作爲參考。式（I)化合物與其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及衍生物是實用的，因爲彼等對於動物（包括人類）具有藥學活性。該等化合物尤其可用於治療涉及CCR5受體調節作用之疾病。特別感興趣的疾病類型，包括HIV、與 HIV遺傳上相關之逆轉錄病毒感染症、AIDS、及發炎性疾病。本發明之化合物可用於治療呼吸性疾病，包括成人呼吸痛症候群（ARD S )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊泡性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻竇炎。其他可治療的疾病爲受到游走於不同器官之T細胞攻擊、侵襲、或以任何一種其他方式相互關聯者。本發明之化合物預期對於治療這類疾病有效，尤其是已經建立與 CCR5或CCR5化學激素之相互關聯關係的疾病（但不限於此），更特別指明的是下列疾病（但不限於此）：多發性硬化症；關節炎，例如，類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、全身紅斑性狼瘡及幼年型關 -24- (22) 1280244 節炎；以及移植排斥，尤其是實質器官移植物（但不限於此），例如，心臟、肺臟、肝臟、腎臟及胰臟移植物（例如，腎臟與肺臟的異體移植物）。已經建立一種類似於 CCR5或CCR5化學激素之相互關聯關係的其他疾病，包括下列疾病（但不限於此）：發炎性腸道病，包括克隆氏 (Cr〇hnfS )病及潰瘍性大腸炎；子宮內膜異位性增生；ί 型糖尿病；腎病，例如絲球體病（例如，絲球體腎炎）；纖維變性，例如肝纖維變性、肺纖維變性及腎纖維變性；慢性胰臟炎；發炎性肺病；腦炎，例如HIV腦炎；慢性心衰竭；缺血性心臟病；牛皮癬；中風；肥胖症；中樞神經系統（CNS )疾病，例如，AIDS相關癡呆症及阿滋海默氏 (Alzheimer’s)症；貧血症；再狹窄；動脈粥瘤硬化斑；異位性皮膚炎；慢性胰臟炎；癌症，例如，非霍奇金氏（ non-Hodgkin’s)淋巴瘤、卡波西氏（Kaposi’s)肉瘤、黑色素瘤及乳癌；疼痛，例如，感受傷害型疼痛及神經病型疼痛（例如’周邊神經病變型疼痛）；以及經由手術、感染、創傷或其他外傷性傷害所產生的緊迫反應。涉及CCR5受體調節作用之感染性疾病，包括，急性與慢性B型肝炎病毒（η B V )及C型肝炎病毒（H C V )之感染症；痘病毒感染症，例如天花；弓蟲感染症；分枝桿菌感染症；錐蟲感染症，例如卻格司氏（Chagas·)病；肺炎，及1¾球抱卞囷病（cytosporidiosis)。有關化學激素與化學激素受體阻斷劑之可能應用的近期回顧性文章，請參見C a s c i e r i，Μ · A ·與S p r i n g e r，Μ · -25- (23) 1280244 s·所著之文獻"The chemokine/chemokine receptor family :potential and progress for therapeutic interventionf,， Curr. Opin. Chem. Biol.? 4(4) ，4 2 0 - 7 ( 2 0 0 0 年 8 月） ο 因此，本發明之另一方面係提供用來作爲藥物之式（ I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物。本發明之另一方面係提供式（I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，藉以治療涉及 CCR5受體調節作用之疾病。本發明之另一方面係提供式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，藉以治療HIV、與HIV遺傳上相關之逆轉錄病毒感染症、AIDS、或發炎性疾病。本發明之另一方面係提供式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，藉以治療呼吸性疾病，包括成人呼吸痛症候群（ARDS )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊泡性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎或慢性鼻竇炎。本發明之另一方面係提供式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，藉以治療發炎性腸道病；子宮內膜炎；I型糖尿病；腎病；纖維變性；慢性胰臟炎；發炎性肺病；腦炎；慢性心衰竭；缺血性心臟病；牛皮癬；中風；肥胖症；中樞神經系統（CN S )疾病 -26- (24) 1280244 ;貧血症；再狹窄；動脈粥瘤硬化斑；異位性皮膚炎；慢性胰臟炎；癌症；疼痛；以及經由手術、感染、創傷或其他外傷性傷害所產生的緊迫反應。本發明之另一方面係提供式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，藉以治療Η B V 感染症；HCV感染症·，鼠疫（plaque);痘病毒感染症；弓蟲症；分枝桿菌感染症；錐蟲感染症；肺炎；或隱球孢子菌病。本發明之另一方面係提供式（I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物用於製備藥物之用途，該藥物係用於治療涉及CCR5受體調節作用之疾病。本發明之另一方面係提供一種治療哺乳動物之疾病的方法，該疾病涉及CCR5受體調節作用，該方法包括對該哺乳動物施用一有效劑量之式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物。所施用的本發明之化合物，可以是晶狀或無定形產物。舉例而言，藉由諸如沉澱、晶析、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法，可製得固體栓塞物、粉狀物或膜片物。應用微波乾燥或射頻（r a d i 〇 f r e q u e n c y )乾燥可達到此 ~目的。本發明之化合物可以單獨施用、或與一種或一種以上之本發明化合物組合施用、或與一種或一種以上之其他藥物組合施用（或者這些施用方式之任何一種組合方式）。一般而言，這些化合物將以配方形式、與一種或一種以上 -27- (25) 1280244 之藥學上可接受的賦形劑一起施用。本文使用”賦形劑”乙詞，係用來說明除了本發明化合物以外之任何組份。根據諸如施藥之特定模式、賦形劑在溶解度與安定性上的影響、及劑型本質等因素，賦形劑之選擇範圍是大的。適用於輸送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法，乃熟悉該項技術者容易顯而易知的。這類組成物及其製備方法可參見，例如，文獻 ’’Remington’s Pharmaceutical Sciences’’，第 19 版（Mack 出版公司，1995)。本發明之化合物可經口施藥。經口服用可能包括吞嚥，故該化合物進入胃腸道；或者可以採用經頰、或經舌下之施藥方式，藉此該化合物直接經由口腔進入血流。適合經口施藥之配方包括固體配方，例如錠劑；含有小顆粒、液體或粉劑之膠囊；***錠（包括塡充液體者） ;嚼劑；多樣顆粒及奈米顆粒；凝膠；固體溶液；脂微粒 ;藥膜（包括黏膜貼片）；九劑；噴霧劑；及液體配方。液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這類配方可用來作爲軟或硬膠囊之塡充物，其典型地含有載劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油；及一種或一種以上的乳化劑及/或懸浮劑。自一固體（例如，小藥囊）重新組成，也可製備液體配方。本發明之化合物也可用於快速溶解、快速崩散劑型，例如，如下文獻’’揭示者·· ’’ E X p e r t 0 p i n i ο n i η T h e r a p e u t i c Patents’’，Π (6) ，981-986，Liang 氏與 Chen 氏（ 2001 -28- (26) 1280244 針對錠劑劑型，根據劑量’可將藥物調配成佔該劑型之0.1重量％至8 0重量％，更典型的是1重量％至6 0重量 %，例如5重量％至50重量％。除了藥物以外，錠劑通常含有一分散劑。分散劑之實例包括澱粉乙二醇鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（ croscarmellose sodium )、交聯聚乙嫌卩比咯院酮（ crospovidone)，聚乙嫌基卩比咯院酮、甲基纖維素、纖維素微晶、經低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預先凝膠之澱粉、及褐藻酸鈉。一般而言，分散劑佔該劑型之〇·1重量％至25重量％，更典型的是0.5重量％至20重量 %，例如1重量％至1 5重量％。黏合劑通常用來將黏附性質提供給錠劑配方。合適的黏合劑包括纖維素微晶、明膠、蔗糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預先凝膠之澱粉、羥丙基纖維素、及羥丙基甲基纖維素。錠劑也可含有稀釋劑，例如乳糖（一水合物、經噴霧乾燥之一水合物、無水物等等）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、纖維素微晶、澱粉、碳酸鈣及二代磷酸鈣二水合物。錠劑也可隨意含有界面活性劑，例如硫酸十二酯鈉及聚山梨醇酯（polysorbate ) 80 ;以及滑動劑，例如二氧化矽及滑石。當含有上述物質時，界面活性劑可佔該錠劑之〇 · 2重量％至5重量％ ;滑動劑可佔該錠劑之〇 . 2重量。/。至 1重量％。錠劑通常也含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 -29- (27) 1280244 硬脂酸鋅、富馬酸十八酯鈉、及硬脂酸鎂與硬脂酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量％至1 〇重量％，較好 0.5重量％至3重量％。其他可能的組份包括抗氧化劑、呈色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。範例之錠劑含有至多高達約8 0 %之藥物，約1 〇重量％至約9G重量％之黏合劑，約〇重量％至約85重量％之稀釋劑，約1重量％至10重量％之分散劑，及約0.25重量％至約 1 〇重量％之潤滑劑。錠劑混合物可直接或利用滾筒輾壓而使錠劑成型。或者，錠劑混合物或混合物之部分在成錠之前，可予以濕粒化、乾粒化或熔粒化、熔解凍結、或壓製。最終配方可包含一種或一種以上之疊層，可包覆糖衣或無糖衣；甚至可被包於膠囊內。錠劑之配方於H. Lieberman與L. Lachman所著之下列文獻中有探討：’’Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第]冊’’，Marcel Dekker出版，紐約，紐約州，] 98 0 ( ISBN 0-8247-69 1 8-X ) 〇經口施藥之固體配方可被調製爲快速釋放及/或改良釋放者。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、規律釋放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。適用於本發明目的之改良釋放配方，揭示於美國專利案第Μ 06,8 64號。其他適合的藥物釋放技術，例如高能量崩散法及滲透與塗覆顆粒可參見文獻：Verma氏等人， -30- (28) 1280244

Pharmaceutical Technology On-line，25 ( 2 ) ’ 2 00 1 )。專利案（WO 00/3 5298 )揭示利用口香糖制釋放。本發明之化合物也可直接施用至血流中、肌肉體內器官中。非經腸施藥之合適方式包括：靜脈內內、腹膜內、椎管內、心室內、尿道內、胸骨內、、肌肉內及皮下。非經腸施藥之合適裝置包括針頭，微針頭）注射器、無針頭注射器及灌流器。非經腸配方通常是水溶液，其含有賦型劑，例、碳水化合物及緩衝劑（pH値由3至9爲宜），應用時，更適合調配成滅菌之非水溶液，或與合適例如，滅菌、無熱質的水）倂用之脫水形式。於滅菌條件下製備非經腸配方的方法，例如利乾燥法，係使用熟悉該項技術者熟知之標準製藥技輕易達成。使用適當的調配技術，例如倂入溶解促進劑，本發明化合物用於製備非經腸溶液之溶解度。非經腸施藥之配方可被調製爲快速釋放及/或放者。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。本發明之化調製成固體、半固體、或變凝性之液體，施藥時，種提供改良釋放該化合物之植入型儲藥庫（depot 類配方之實例包括塗藥展片（stents )及PG LA小球本發明之化合物也可局部施用至皮膚或黏膜上 1-14 ( 達到控內、或、動脈顱骨內 (包括如鹽類但有些載劑（用冷凍術就可可增加改良釋規律釋合物可如同一 )。這〇，即， -31 - (29) 1280244 經皮或穿皮施藥。用於此類目的之典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳液、軟膏、海綿、纖維物、繃帶及微乳液。也可使用脂微粒。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石臘、白石臘、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可以加入穿透促進劑，例如參見Fin nin氏與Morgan氏所著之文獻：J. Pharm. Sci·，8 8 ( 1 0 ) , 9 5 5 - 9 5 8 ( 1 9 9 9 年 1 〇月）〇局部施藥之其他方式包括，藉由電穿孔法、離子電滲透法（iontophoresis )、聲滲透法（phonophoresis )、音滲透法（s ο η 〇 p h 〇 r e s i s )、及微針頭注射法或無針頭（例如，PowderjectTM、Bioject 等等）注射法輸送藥物。局部施藥之配方可被調製爲快速釋放及/或改良釋放者。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、規律釋放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。本發明之化合物也可經鼻內、或利用吸入法而施用，其通常呈現乾燥粉末形式，來自乾燥粉末吸入器（該化合物不是以混合物之形式單獨使用，例如，與乳糖混合之脫水混合物；就是作爲一種被混合之組份顆粒，例如，與諸如憐脂醯膽驗之憐脂混合）·，或作爲一種氣溶膠噴霧，來自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器（較好是利用電水動力而產生細霧之霧化器）或製霧器（liebuHser )，有或無使用一適合的推進劑，例如，四氟乙烷或 1，1，1，2,3,3 5 3 -七氟丙烷。經鼻內施用時，該粉末可含有生物黏附劑，例如’脫乙醯殼多糖或環糊精。 -32- (30) 1280244 該加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或製霧器包含由本發明化合物組成之溶液或懸浮液，例如，其含有乙醇（隨意選擇地，含水乙醇）；或者其他適合試劑，藉以分散、助溶、或延長釋放該藥物；作爲溶劑之推進劑；及隨意之界面活性劑，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸、或寡乳酸。使用乾燥粉末或懸浮液配方之前，將藥物產物微米化，至適合經由吸入法輸送之大小（通常小於5微米）。上述目的之達成，可利用一合適的粉碎法，例如螺旋噴射碾磨、流床噴射碾磨、可形成奈米顆粒之超臨界流體處理、高壓均質化、或噴霧乾燥。吸入器或灌氣器中使用的膠囊（例如，由明膠或 HPMC製成者）、發泡器及啷筒，可裝配成包含由粉末混合物者，該粉末混合物由本發明化合物、合適的粉末基質 (例如，乳糖或澱粉）及表現修飾劑（例如，+/-亮胺酸、甘露糖醇、或硬脂酸鎂）組成。乳糖可以是無水的，或呈一水合物之形式，較好是後者。其他適合的賦型劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。適合用於霧化器（利用電水動力產生細霧者）之合適溶液配方，每次操作可含有1微克至2 0毫克之本發明化合物，且操作體積由1微升至1 00微升。典型配方可含有本發明化合物、丙二醇、滅菌水、乙醇及氯化鈉。可用來取代丙二醇之其他溶劑包括甘油及聚乙二醇。 •33- (31) 1280244 適合的調味劑（例如，薄荷醇及左旋薄荷醇），或甜味劑（例如，糖精或糖精鈉）可添加至上述用於吸入性/ 經鼻內施藥之本發明配方中。吸入性/經鼻內施藥之配方可被調製爲快速釋放及/或改良釋放者，例如，使用聚（DL-乳酸-共乙醇酸）（ PGLA )。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、規律釋放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。若爲乾燥粉末吸入器及氣溶膠時，劑量單位係由閥決定，該閥輸送經過計量之劑量。根據本發明之單位劑量通常被安排來施用經過計量的劑量、或含有1微克至1 〇毫克之本發明化合物的”一次噴射量”。每日總劑量通常介於 1微克至200毫克之範圍內，可採行單一劑量施用，或，更經常是於一天之內以分割劑量施用。本發明之化合物可經由直腸或***施藥，例如，以栓劑、子宮托、或灌腸劑之形式。椰子油是傳統的栓劑基質，但只要適合，也可使用各式各樣的其他選擇。經直腸/經***施藥之配方可被調製爲快速釋放及/或改良釋放者。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、規律釋放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。本發明之化合物也可直接施用至眼或耳，其通常呈微米化懸浮液或溶液之滴劑形式，於等張、pH値經過校正之滅菌食鹽中。適合眼或耳施藥之其他配方包括油膏、生物可分解的植入物（例如，可吸收之凝膠海綿、膠原蛋白 )及非生物可分解的植入物（例如，矽膠）、扁藥片、鏡 -34 - (32) 1280244 片、及微粒或液胞系統，例如非離子性界面活性劑液胞（ niosomes )或脂微粒。聚合物可與防腐劑，例如，氯化苄二甲垸銨（benzalkonium chloride) —起倂用，該聚合物例如有：交聯之聚丙烯酸；聚乙烯醇；玻璃糖醛酸；纖維質聚合物，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素；或雜多糖聚合物，例如吉蘭（gelan )膠。這類配方也可利用離子電滲透法運送。經眼/耳施藥之配方可被調製爲快速釋放及/或改良釋放者。改良釋放之配方包括延遲釋放、持續釋放、規律釋放、控制釋放、標靶釋放及計劃釋放。爲了要改善本發明化合物的可溶性、溶解速率、口感調合性、生物可利用率及/或安定性，如此得以適用於上述任何一種施藥方式，本發明化合物可與可溶性巨分子物 (例如，環糊精及其適合的衍生物、或含有聚乙二醇之聚合物）組合。舉例而言，已證實藥物·環糊精複合物通常對於絕大多數的劑型及施藥途徑有用。可使用包含體（inclu si〇n ) 複合物、或非包含體複合物兩者。除了作爲與藥物直接複合之外，環糊精的其他選擇可被用來作爲輔助性添加劑’ 即，作爲載劑、稀釋劑、或助溶劑。最普遍用於該等目的的是α -環糊精、Θ -環糊精、及r -環糊精，其範例可參見國際專利申請案，案號 WO 91/11172、WO 94/025 1 8及 WO 9 8 /5 5 1 4 8。由於可能冀求本發明化合物與另一種治療性藥劑組合 -35- (33) 1280244 施用，例如，爲了要治療一種特別的疾病或病況種或兩種以上之藥學組成物（至少其中有一種藥含有本發明之化合物）方便地組合成適合共同施成物之套組形式，也涵括在本發明範疇之內。因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上之學組成物，其中至少一種含有本發明之式（I ) 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物別容納該等組成物之工具，例如一容器、分隔瓶式鋁箔包裝。這類套組之某一實例爲常見用於包膠囊等之氣泡包裝。本發明之套組特別適合用來施用不同的劑型經口劑型及非經腸劑型；或用來施用用藥間隔時各別組成物；或用於各別組成物之間彼此滴定。遵照使用，套組通常包括用藥說明書，且可能提 ’’記憶卡’’。若欲施藥至體重約65至70公斤的病人，則合物之每日總劑量通常介於1至1〇5〇〇〇毫克之例如10至1，〇〇〇毫克，舉例而言，25至500毫量當然是基於病人的用藥模式、年齡、病況及體論如何將由醫生作出最終決定。該每日總劑量可割數次施用。因此，本發明之另一方面提供一種藥學組成有本發明之式（I )化合物、或其藥學上可接受溶劑化物、或衍生物，以及一種或一種以上之藥，故將兩學組成物用該等組各別的藥化合物、 ;以及分、或分隔裝錠劑、，例如，間不同之爲了協助供所謂的本發明化範圍內，克，該劑重，且無單次或分物，其含之鹽類、學上可接 -36- (34) 1280244 受之賦形劑、稀釋劑或載劑。相較於先前技藝之化合物，式（I )化合物、及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及衍生物具有下列優點：彼等更具選擇性 '更快開始作用、更強效、吸收更好、更安定、更能對抗代謝作用、降低”食物影響”、改良之安全性量變曲線、或具有其他更冀求的特性（例如，與可溶性或收濕性有關者）。尤其是，本發明化合物降低了對於HERG鉀離子通道之抑制活性。已經鑑知心肌動作電位時程的延長（QT延長作用），是由於HERG鉀離子通道之作用所致。（ Expert Opinion of Pharmacotherapy，2，pp947-973，2000 )。已知QT延長作用有產生扭轉型室性心動過速， Torsades de Pointes ( TdP )，之致死性心律不整的可能傾向。就提供具有降低HERG鉀離子通道之抑制活性，且具有顯著或改良之藥物動力學的化合物而言，本發明提供之化合物是治療上有效的CCR5拮抗劑，更具有改良之心臟安全性。式（I )化合物、及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及衍生物可以單獨用藥，或者作爲組合療法之一部分。因此，本發明範疇之內，涵括了除了本發明化合物之外，也含有一種或一種以上之額外治療劑的組成物；以及包括共同施用本發明化合物與一種或一種以上之額外治療劑的實施體系。這類多重藥物攝生法，通常稱之爲組合療法，可用於治療及預防涉及CCR5化學激素受體調節作用之 -37- (35) 1280244 任何一種疾病或病況，特別是人類免疫不全病毒（HIV ) 引起的感染症。於需要治療之病患、或有變成這種病患之危險者之中，治療與預防人類免疫不全病毒（HIV )及相關病原性逆轉錄病毒之感染及複製時，使用這種組合療法尤其恰當。文獻早已熟知的是，這類逆轉錄病毒病原體有能力，於相當短的時間內，演變爲對於任何一種施用至該病患之單方療法有抗藥性的病毒株。對於HIV之推薦療法是一種組合藥物療法，稱之爲”高活性抗逆轉錄病毒療法” ，或HAART。HAART組合三種或三種以上之HIV藥物。因此，本發明之治療方法及藥學組成物可使用呈單方療法形式之本發明化合物，但也可使用呈組合療法形式之該方法與組成物，其中一種或一種以上之本發明化合物與一種或一種以上之其他治療劑（例如下本進一步詳述者）組合而一倂施用。本發明之另一貫施體系中’本發明之組合包括使用式 (I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，以及一種或一種以上之其他治療劑之治療方法，該治療劑係選自下列藥物： HIV蛋白酶抑制劑（Pis )，包括下列（但不僅止於此）·因地納唯（indinavir)、李特納唯（ritonavir)、撒奎納唯（s a q u i n a v i r )、最非納唯（n e I f i n a v i r )、羅平納唯（lopinavir )、安培納唯（amprenavir )、艾塔納唯 (atazanavir)、替帕納唯（tip r ana vir) 、AG1859 及 TMC 114； -38- (36) 1280244 非核苷類之逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs ) ’包括下列 (但不僅止於此）：奈維拉平（nevirapine );德拉維汀 (delavirdine);卡帕唯林（capravirine) ，乂發唯丨一（ efavirenz ) ; 5-{[3,5-二乙基-1- ( 2-羥乙基）吡唑- 4- 基]氧基}異酞腈、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物；5-{[3-環丙基-1- ( 2-羥乙基）-5 -甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}異酞腈、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物；GW-8248 ; G W-563 4及TMC125 ;核苷/核苷酸類之逆轉錄酶抑制劑（NRTIs )，包括下列（但不僅止於此）··日多午汀（zidovudine )、帝搭諾辛（ didanosine )、然西塔賓（zalcitabine )、史搭午汀（ stavudine )、拉咪午汀（lamivudine)、阿巴卡唯（ abacavir)、阿得否唯（adefovir)、地匹沃席（dipivoxil )、天諾否唯（tenofovir)、安翠塔賓（emtricitabine) 及阿羅午汀（a 1 〇 v u d i n e ); 其他CCR5拮抗劑，包括下列（但不僅止於此）： N-{ ( IS) -3-[3- ( 3 -異丙基-5-甲基- 4H-〗52,4 -疊氮- 4-基）-外-8-氣雜一環[3.2.1]羊-8-基]-1_苯基丙基卜4,4-二氟環己烷羧醯胺、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物；卜內( 3S) -3-(乙醯胺基）-3_ ( 3-氟苯基）丙基：氮雜二環[3.2.1]辛-3-基卜2-甲基-4,5,65厂四氫_1H_ 咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物； -39- (37) 1280244 3-內-{8-[(3S) -3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫- 3H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物； 1-內-{8_[(3S) -3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]-8·氮雜二環[3·2·1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸乙酯、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物；

Sch D ； 0N04 128 ； GW8 73 1 40 ； AMD- 8 8 7 及 CMPD- 167；抑制gp 140與CD4交互反應之藥劑，包括下列（但不僅止於此）：BMS806; BMS-4 8 8 043 ； 5-{ ( 1 S ) -2-[(2R )-4-苯醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-酮基-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲醯胺；及 4-{ ( IS ) -2-[ ( 2R) -4-本釀基-2-甲基-峨曉-1-基]-1-甲基-2-酬基-乙氧基}-3 -甲氧基-N-甲基-苯醯胺；抑制HIV進入標的細胞之其他藥劑，包括下列（但不僅止於此）：（enfuviritide) 、T1249、PR〇 542 及 PRO 140;整合酶（integrase)抑制劑，包括L-870,810，但不僅止於此；以及RNaseH抑制劑。本發明範疇之內，也包括式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，與一種或一種以上之其他治療劑之組合；該治療劑各自獨立選自下列藥物 :增生抑制劑（例如，羥基脲）；免疫調節劑，例如顆粒 -40- (38) 1280244 細胞巨噬細胞集落刺激生長因子[例如，撒果莫亭（ sargramostim )]，速激肽（tachykinin )受體調節劑（例如’ N K 1拮f几劑）’以及各式各樣之干擾素或干擾素衍生物；其他化學激素受體促動劑/拮抗劑，例如CXCR4拮抗劑（例如，A M D - 0 7 0 ):實質上抑制、破壞或減少病毒轉錄或RNΑ複製之藥劑，例如，tat (轉錄反式活化子）抑制劑、或nef (反向調節因子）抑制劑；實質上抑制、破壞或減少一種或一種以上蛋白質之轉譯作用（包括一種或一種以上蛋白質之蛋白質表現作用的向下調節或拮抗現象，但不僅止於此）的藥劑，該蛋白質是除了逆轉錄酶之外、由病毒表現者，例如 Tat或 Nef;影響（尤其是，向下調節作用）CCR5受體表現作用之藥劑；促使CCR5受體內轉（internalisation )之化學激素，例如 MIP-1 α、 MIP-1々、RANTES及其衍生物；以及經由不同機轉來抑制病毒感染、或改善感染HIV之個體的病況或結果的其他藥劑。影響（尤其是，向下調節作用）CCR5受體表現作用之藥劑，包括：免疫抑制劑，例如鈣調神經素（ c a 1 c i n e u 1· i η )抑制劑，諸如它可尼（t a c r ο 1 i m u s )及環孢子素 A ;類固醇類；干擾胞激素（cytokine )之生產或傳導訊息（signalling )的藥劑，例如詹尼斯氏激酶（Janus Kinase，JAK)，諸如 J AK - 3 抑制劑，包括 3-{ ( 3R，4R )-4·甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）-胺基]-哌啶-卜基）-3-酮基-丙腈，及其藥學上可接受之鹽類、溶 -41 - (39) 1280244 劑化物、或衍生物；胞激素抗體，例如抑制間白素-2 ( I L-2)受體之抗體，包括巴西利單株（basiliximab)及戴里如單株（daclizumab );以及干擾細胞活化或細胞週期之藥劑，例如雷帕黴素（r a p a m y c i η )。本發明範疇之內，也包括式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，與一種或一種以上之其他治療劑的組合，該等治療劑降低本發明化合物之代謝率，從而使得病患體內增加了藥物接觸。以此種方式增加藥物接觸，咸知爲補強作用（boosting )。補強作用有如下益處：增加本發明化合物的功效、或減少達到無補強劑量時之相同功效所需的劑量。本發明化合物之代謝作用包括：由 P450(CYP450)酵素，尤其是 CYP3A4，達成的氧化過程；以及由UDP葡糖苷醯基（glucuronosyl) 轉移酶與硫酸化酶共同達成的共軛反應。因此，可以用來增加病患接觸本發明化合物的藥劑之中，包括能夠作爲至少一種細胞色素 P45 0 ( C YP45 0 )酶同型物之抑制劑者。能夠有益地被抑制之 CYP4 5 0同型物，包括 CYP1A2、 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4，但不僅止於此。可用於抑制 CYP3A4之適合藥劑包括李特納唯（ ritonavir )、撒奎納唯（saquinavir)、或酮康_ ( ketoconazole)，但不僅止於此。熟悉該項技術者將可了解，上述之組合藥物療法可包括，具有相同或不同之作用機轉之兩種或兩種以上的化合物。因此，僅作爲說明，某一組合可包括本發明之化合物 -42 - (40) 1280244 與下列選擇：一種或一種以上之NTRIs與一種PI ; —種或一種以上之NTRIs與另一種CCR5拮抗劑：一種PI ; — 種PI與一種NNRTI ; —種NNRTI ;以及其他種種。除了治療功效之必要性以外（此必要性使得除了本發明化合物以外，不得不使用治療劑），還有其他合理原因，也不得不或強力推薦使用由本發明化合物與另一種治療劑構成之組合物，例如，在治療基本型或根本型CCR5化學激素受體經調節之疾病或病況所直接造成的或間接伴隨的疾病或病況時。舉例而言，當該基本型CCR5化學激素受體經調節之疾病或病況是HI V感染及複製時，有必要（或至少希望）治療C型肝炎病毒（HCV ) 、B型肝炎病毒 (HBV )、人類乳頭狀瘤病毒（HPV )、隨機感染（包括細菌及真菌感染）、新生物、及其他病況（發生該病況是由於所欲治療之病患之免疫受損狀態的結果所致）。例如，爲了要提供免疫刺激作用、或治療伴隨初期及建立期 HIV感染之疼痛及發炎，其他治療劑可以與本發明之化合物一起使用。因此’與式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物組合使用之治療劑，也包括下列物質 :用於治療肝炎之干擾素、栓綁型（pegylated)干擾素（例如，栓干擾素a-2a及栓干擾素α -2b)，拉咪午汀（ lamivudine)、利巴委林（ribavirin)及安翠塔賓（ emtricitabine);抗真菌劑，例如氟康唑（fluc〇naz〇le) 、&田司氟/康卩坐（fosfluconazole )、伊曲康卩坐（ -43- (41) 1280244 itraconazole)、及伏力康 D坐（voriconazole);抗菌劑，例如阿齊黴素（azithromycin ) 及克拉黴素（ clarithromycin );用於治療 AIDS相關之卡波西氏（ Kaposi、）肉瘤的干擾素、柔紅黴素（daunorubicin)、阿黴素（doxorubicin)、及紫杉醇（paclitaxel) •，以及治療細胞巨大病毒（CMV)鼻炎之西德福唯（cidofovir)、福米委森（fomivirsen )、膦甲酸（foscarnet )、更昔洛委（ganciclovir)及繳更昔洛委（valcyte)。適用於本發明之其他組合物，包括式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物與下列物質構成之組合物：CCR1拮抗劑（例如，BX-471 );冷腎上腺素受體促動劑，例如，（salmeterol ) ，·皮質類固醇促動劑’例如福替卡松丙酸醋（fluticasone propionate) ;L T D 4拮抗劑，例如蒙特盧卡（m ο n t e 1 u k a s t );蕈毒驗型（muscarinic )拮抗劑，例如噻托溴銨（ti〇tropiuin bromide ) ; PDE4抑制劑，例如西洛司特（cii〇niilast )或羅氟司特（roflumilast ) ; COX-2抑制劑，例如西樂薛 (celecoxib)、瓦得樂葆（valdecoxib)或羅非樂葆（ rofecoxib ) ; α -2 - ά 配體，例如加巴噴丁（ gabapentin ) 或培葛巴林（pregabalin) ; 干擾素，例如 REBIF; TNF受體調節劑，例如tnF- α抑制劑[例如，阿達林單株 (adalimumab ) ]，HMG CoA還原酶抑制劑，例如士他汀 (statin )，例如，愛托瓦士他汀（at〇rvastatin );或免疫抑制劑，例如環孢子素（cyclosporin )或大環內酯（ (42) (42)1280244 macrolide)，例如他克莫司（tacrolimus)。上述組合物中，式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物與其他治療劑，就劑型而論，可個別施用或彼此一起施用；就用藥時間而論，可同時用藥或相繼用藥。因此，某一組份藥劑可以在施用另一組份藥劑之前，同時，或之後施用。因此，本發明之另一方面提供藥學組成物，其含有式 (I )化合物、或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、或衍生物，以及一種或多種之其他治療劑。將可理解的是’本文中論及之所有治療方法，包括治療性、舒緩性或預防性治療方法。藉由下列實例及製劑，進一步說明本發明，其中可使用下列縮寫： h = 小時； min = 分鐘； LRMS =低解析度質譜儀； HRMS=局解析度質譜儀； APC1+ =氣壓化學離子化法； ESI+=電霧（electrospray)離子化法； N M R = 核磁共振； 11 c =薄層層析法；

Me = 甲基。【實施方式】 45- (43) 1280244 實例1 N-{ ( IS) -3-[3-內-(5 -乙醯基-2 -甲基-4,5,6,7 -四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）氮雜二環[3.2·1]辛基 ]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺

室溫下，將乙醯氯（丨8微升’ 0·26毫莫耳）加入由 N-{(1S) -3-[3_內-(2.甲基- 4,5,6,7 -四氫-1Η -咪卩坐並[4,5-

c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3·2.1]辛基]-1- ( 3-氟苯基 )丙基}乙醯胺（94毫克，〇·21毫莫耳）於二氯甲烷（5 毫升）中組成的經攪拌胺溶液’隨後添加Ν，Ν-二異丙基乙基胺（4 5微升，〇 · 2 6毫莫耳）。1 5小時之後，以二氯甲烷（5毫升）與水（5毫升）稀釋反應混合液，然後令其通過相分離管柱。濃縮有機組份係將氮氣氣流貫通該溶液，使用 Mega Bond Elut Flash Si 管柱（10 克 ’ Varian 廠 )純化所得混合液，利用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水（95 :5 : 0 · 5，按體積計）沖提，製得白色泡沫之標的化合物 (80 毫克，79% )。 LRMS (電霧法）：m/z[M + Na + ] 504，[MH + ]482 實測値 C ， 6 3.3 5 ; Η， 7.3 2 ; N ， 13.59。 C27H36N5F〇2.〇.5CH2Cl2 理論値 C，63.03 ; Η » 7.12； Ν ，1 3 · 3 6 ο -46- (44) 1280244 [a]D-21.7°(2.12毫克/毫升，甲醇中）實例2-3 這些實例係根據上述實例1所述方法而製備，其中使用 N-{ ( IS) -3-[3-內-(2-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺及式（V )之對應化合物。LRMS 全部採用電霧離子化法。實例2 LRMS ： m/z[MH + ]522 實測値 C，6 7.0 1 ; Η，7.7 4

;Ν，12.94 °C30H40FN5O2· 0. 1 Η20 理論値 C，66.77 ; Η，7.84; Ν， 12.93 0/〇。 a ]D -20.9° ( 2.04 毫克 / 毫升，甲醇中） -47- (45) 1280244 t例3

LRMS ： m/z[MH + ]508 實測値 C，6 6.5 3 ; H，7.5 9 ;N，13.23。C29H38FN5 02· 0.1H2O 理論値 C，66.26 ;H，7.6 7 ; N，1 3 · 3 2 %。 [a ]D -20.5° ( 2.38 毫克 / 毫升，甲醇中）實例4 N-{ ( IS) -3·[3-內·（ 5-異丁醯基-2-甲基-4,5,657-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛- 8- 基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺

Me

將三乙胺（7.0毫升，50.0毫莫耳）加入由N-{ ( IS )-3-[3-內-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-111-咪唑並[4,5-(：]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺（19.9克，45.3毫莫耳）於四氫呋喃（5 00毫升）中組成的經攪拌胺溶液，隨後逐滴添加異丁醯氯（ 0.5毫升，5.0毫莫耳）。0.5小時之後，令反應混合液濃縮至約3 0 0毫升，加入乙酸乙酯（200毫升）。以10% -48- (46) 1280244

K2C〇3 7jc溶液（200毫升；重量/體積）洗滌反應混合物。分離水相，以乙酸乙酯（100毫升）萃取。將有機組份匯合，以食鹽水（100毫升）洗滌，脫水（MgS04 )，濃縮，直到獲得正要開始形成泡沫之流動性油。將殘留物溶解於乙酸乙酯（100毫升）中，加熱至90 °C。將水（0.5毫升）加入該熱溶液，令此混合液緩慢冷卻至室溫。過濾回收沉澱物，以乙酸乙酯（5 0毫升）洗滌，減壓脫水，製得白色固體之標的化合物（20.9克，90%)。 LRMS ： m/z[MH + ]510 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ： 5 ： 7 · 2 9 - 7.3 5 ( 1 H， m ) 7.12- 7.14 ( 1H， m )，7, .05-7.07 ( 1H， m ) ，6 · 92- 6. 97 ( 1H， m )， 5.13 5. 17(1 Η，m )， 4.52 -4. 63 丨（1H， m ) ，4.43- 4.44 ( 2H， m )，3, .78-3 • 89 ( 2H， m ) ，3· 3 1- 3 · 40 ( 2H， m ) ’2.90- 3.06 ( 1 Η ，m ) ， / 2.77- 2.84 及 2. 69 -2 · 75 ( 2H，2 xm ) 5 2.39- 2.5 1 (2Η » m ) ， 2.36 及 2. 3 5 ( 3H， 2 x s ) ，2.20- 2.30 ( 2Η， m ) ，2. 03- 2.13 ( 2H ， m ) ，1.95 ( 3H ，s ) 5 1.84- 1.90 (2H ，m ) 1 .55-1 .65 ( 4H， m) ，1.08-1.11 及 1.04- 1.06 (6H ，2 x m ) o 旋轉異構物 O 實測値 C，66 • 94 ; H ，7·92 ; N ，13. 47 〇 c 2 S iH 4〇FN 5〇2 0. 5H 2〇理論値c， 67. 16 ； Η， 7.97 ； Ν ，13.50 o [a ]D - 23.4。（ 1.64 毫克/毫 :升，甲醇中）

實例5-7 -49- (47) 1280244 這些實例係根據上述實例1所述方法而製備，其中使用 1^-{(13)-3-[3-內-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-111-咪唑並 [4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8·基]-1· ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺及式（V )之對應化合物。除了實例6 使用氣壓化學離子化法以外，LRMS全部採用電霧離子化法。實例5

LRMS ： m/z 496 [MH + ] 實測値 C，67.47; Η，7.75

;Ν ’ 14.06 〇 C28H38FN5O2· 0·15Η2Ο 理論値 C，67.49 ； Η，7.75; N，14.05%。 [α ]D-21.5° ( 2.00 毫克 /毫升，甲醇中）

(NMR數據列於此表格下方） -50- (48)1280244 實例6 LRMS : 5 3 2 [M + Na + ]， 5 1 0[MH + ]

Me

實測値 C，6 5.69 ; H， 7.97 ； N ， 13.06 。

C29H4〇FN5 02.0.1 H20 理論値 C， 66·01; H， 8.02; N，1 3 · 2 7 %。 [a ]D -25.5。（ 2· 14 毫克 / 毫升，甲醇中）

LRMS (電霧法）·· 546 [M + Na + ]，5 24 [MH + ] 實測値 C，65.5 0 ; Η， 7.93 ； Ν ， 12.54 。 C30H42FN5O2· 0·15Η2Ο 理論値 C ， 65.43 ; Η ， 8.24 ; Ν，12.72%。 [α ]D -28.2。（ 2·06 毫克 / 毫升，甲醇中）實例5之Ν M R數據 N-{ ( IS) -3-[3-內-(2 -甲基-5-丙釀基- 4,5,6,7-四氣- -51 - (49) 1280244 1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3 ]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺】H NMR(400MHz，CD3OD) ： (5 :7.31 m ) ，7.14-7.16 ( 1H，d) ，7.06-7.10 ( 1H， 6.99(lH，m) ，5.14-5.21 (lH，m) » 4.56 m) ，4·40 及 4.45(2H，2xs) ^ 3.81-3.89 3.75-3.80 (lH，m) ，3.33-3.41 (2H，m)， 1H，m) ，2.70-2.76 ( 1 H，m ) ，2.40-2.54 ( 2.37 及 2.38 ( 3H，2xs ) ，2.23 -2.3 0 ( 2H ^ 2.14(2H，m) ，1.98 (3H，s) ，1.86-1.93 1.57-1.67 (4H，m) ，1.07-1.17 (3H，m)。實例8 N-{ ( IS) -3·[3-內-(2-甲基-5-(3,3,3-)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-卜基環[3.2.1]辛-8-基]-卜（3-氟苯基）丙基}乙醯辟 • 2.1]辛-8-基 -7·37 ( 1H， m) 5 6.94- -4·63 ( 1H， (1 Η，m )， 2.78-2.86 ( :4H，m )， m) 5 2.07- (2 H，m )，旋轉異構物三氟-丙醯基 )-8 -氣雜一.

將0-苯並***-卜基4，>1川’"’-四甲基脲 (6 5毫克，1·71毫莫耳）及三乙胺（47微升耳）加入由3,3,3-三氟丙酸（15微升，1·71 i 氯甲烷（2毫升）中組成的經攪拌溶液，隨後 .六氟磷酸酯，3.41毫莫 E莫耳）於二力口入胺，N - { -52- (50) 1280244 (is) -3-[3-內-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-卜（3-氟苯基）丙基}乙醯胺（5 0毫克，1 . 1 4毫莫耳）。令反應混合液於 3 〇 °C加熱1 5小時，濃縮係將氮氣氣流貫通該溶液，利用製備式HPLC純化 [Phenomenex C18 15X10公分，10微米管柱，20毫升/分鐘之流速，22 5 nm之測定波長，流動相梯度爲95: 5至5: 95之A: B(A: 0.1 %二乙胺於水中； B : MeCN)]，製得膠狀之標的化合物（20毫克）。 LRMS (電霧法）：5 50 [MH + ] HRMS (電霧法）。實測値 5 5 0.2 8 00。C28H36N5F402 (MH+ )，理論値 5 5 0.2 800。實例9 N-{ ( IS) -3-[3-內-(5 -異丁醯基-2 -甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）_8-氮雜二環[3·2·1]辛- 8- 基卜1- (3-氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽

Me

對 N-{ ( IS) -3-[3·內-(5 -異丁醯基-2_ 甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1] -53- (51) 1280244 辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺（300毫克，〇·59毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中組成的溶液’回流下，逐滴加入富馬酸（68毫克，0.59毫莫耳）於熱乙醇（2毫升 )中之溶液。4 8小時之後，加入四氣呋喃（2毫升），再經4 8小時之後，過濾回收結晶，以四氫呋喃（2毫升）洗 _，風乾，製得白色粉末之標的化合物（1 1 0毫克，3 0°/。 )° 實測値 C，62.04 ; Η，7.26 ; Ν， 10.70。 C33H44FN506· 〇·75Η20 理論値 C，62.00 ; Η，7·17 ; Ν， 1〇·96 。實例1 0 Ν-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四寥-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶· ；!-基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛-8 - _ ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺

將 N-{ ( 1S) ·3-[3-內-(2 -甲基-4,5,6,7 -四氫-1Η -咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3·2·Π辛-8-基]-1-( 3_氟苯基）丙基}乙醯胺（264.4克，〇·6〇莫耳）加入丙· 2一醇（2.67公升），然後加入碳酸鉀（92·7克，〇·6 7莫其），令所得產物冷卻至〗5 °C。然後歷經1 0分鐘之過程 -54- (52) 1280244 添加異丁醯氣（97·8克’ 0.91旲耳）’維ί寸低於25C之溫度，攪拌1 〇分鐘之後，完成反應。隨後加入於水（ 2.4 0公升）之中的碳酸鉀（2 6 7 · 2克）’分開所得之兩相。以乙酸乙酯（2.67公升）萃取水層’以飽和之氯化納水溶液（1.32公升）及水（800毫升）洗滌匯合之有機相’ 然後真空濃縮。以乙酸乙酯（1 · 0 7公升）稀釋殘留物’再次真空濃縮。重複上述之再次稀釋及濃縮步驟並以乙酸乙酯處理所得之殘留物，直到總體積達到1 ·〇7公升。冷卻至0-5 °C，攪拌2小時，過濾，以冰冷之乙酸乙酯（2 X 130毫升）洗滌。然後令固體產物於50°C之真空烘箱中乾燥，製得標的化合物（269.8克，0.53莫耳，88.0%)。實例1 1 N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-111-咪唑並[4,5 4]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1- (3 -氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽 Me

〇將 N-{(lS)-3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基- 4,5,6,7· 四氫-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-；1 -基）-8 -氮雜二環[3 · 2 · 1 ] -55- (53) (53)1280244 辛-8-基]-；I-(3_氟苯基）丙基）乙醯胺（554·0毫克，1.08 莫耳）加入丙-2 -醇（1 3 . 8 5公升），然後加入富馬酸（ 12 6.2克，1 .09莫耳），令所得產物加溫回流並攪拌20分鐘。於此溫度下，過濾澄淸該丨谷液’然後真空濃縮’直到溶劑體積爲4毫升/克，此係根據起始物Ν - { ( 1 S ) - 3 - [ 3 · 內-(5-異丁醯基-2 -甲基- 4,5,6,7 -四氫-1Η-咪唑並[4,5-c] 吡啶-1-基）-8 -氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1- ( 3 -氟苯基）丙基}乙醯胺之重量計算。令其冷卻至〇_5t，攪拌2小時，過濾並以冰冷之丙-2-醇（2 x5 5 0毫升）洗滌。然後令固體產物於5 〇 °C之真空烘箱中乾燥，製得標的化合物（ 495.9 克，0.79 莫耳，72.9%)。實例1 2 根據上述製備實例9之富馬酸鹽的方法，製備{( IS ) -3-[3_內-(5_異丁醯基-2-甲基-彳^义^-四氫-:^-咪卩坐並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]·b ( 3- 氟苯基）丙基}乙醯胺之（D) ·酒石酸鹽，其中使用N_{ (IS) -3·[3-內-(5 -異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-味唑並[4,54]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.】]辛-8_基]_1_( 3 -氟苯基）丙基}乙醯胺與D_酒石酸。PXRD尖峰數據提供於下文（註，表1 )。製法1 8-苄基-8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-酮 -56- (54) 1280244

將2,5 -二甲氧基四氫呋喃（5〇克，378毫莫耳），於氫氯酸（0·025 N，160毫升）中所組成之溶液，冷卻至ot ，歷1 6小時。加入鹽酸苄胺（6 5克，4 5 3毫莫耳）、氧代丙二酸（5 5克，3 7 7毫莫耳）及醋酸鈉水溶液（3 〇〇毫升，0 · 6 9 Μ )，室溫攪拌反應1小時。將此混合液加熱至 5 0 °C，再經90分鐘，然後冰浴冷卻，使用2Ν之氫氧化鈉溶液將產物鹼化至pH 1 2。分開不同相層，以乙酸乙酯洗滌水相（3 X 3 00毫升）。水洗匯合後的有機萃取物，脫水（MgS04 )，過濾並減壓蒸發。減壓下（1 26Q/3 毫米水銀柱），蒸餾殘留之棕色油，製得灰白色固體之標的化合物（3 7.8 1克）。 LRMS : m/z 2 1 6.3 ( MH+ )。製法2 3-酮-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-羧酸特丁酯

Me 〇'

ο 室溫且氫氣壓爲269 kP a之下，令8-节基-8-氮雜二環 [3.2·]]辛·3 -酮（15.0克，69.7毫莫耳）、二碳酸二叔丁醋（18.2克，83.4毫莫耳）、及批氫氧化紀（20%重里/ 重量）之碳（3.0克）於乙酸乙酯（1 6 5毫升）所組成之 -57- (55) 1280244 混合液攪拌4小時。令該混合液通過A r b 〇 c e 1 ®過濾，減壓除去溶劑。藉由管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用己烷：***（1〇〇 : 0至5〇 : 5〇 )之沖提梯度，製得標的化合物（1 6.2克），其爲無色油，靜置會結晶。 NMR ( 400MHz，CDC13 ) ： δ : 1.48 ( 9Η，s)， 1.60-1.68 ( 2H，m) ，2.00-2.11 (2H，m) ，2.26-2.34( 2H，m ) ，2.48 -2.82 ( 2H，m ) ，4 · 3 5 - 4 · 5 8 ( 2 H，m ) ppm 〇製法3 3-(苄基胺基）-內-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-羧酸特丁

室溫下，令3 -酮-8-氮雜二環[3·2·1]辛-8-羧酸特丁酯 (10·0克，44.4毫莫耳）、苄基胺（4.85毫升，49.7毫莫耳）與三醋酸基氫硼化鈉（14.11克，66.6毫莫耳）所組成的溶液、於冰醋酸：二氯甲烷（1 : 9體積/體積，290 毫升）之混合液中攪拌1 6小時。減壓蒸發溶劑，將殘留物溶解於乙酸乙酯中（2 00毫升），以飽和之碳酸鈉水溶液（5 0毫升）及水（5 0毫升）洗滌。令該有機溶液脫水 (MgS04 )，過濾及減壓蒸發。利用管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其使用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水（9 8 : -58- (56) 1280244 2 : 0.2 5 )之沖提液，製得白色固體之標的化合物（7 . 〇〇克）。 4 NMR(400MHz，CDC13) ·· 5 : 1.42-1.48 (ΠΗ’ m)，1.52-1.61(2H，m)，1.85-2.19(5H，n〇’2.95- 3.30(lH，m)，3.74(2H，s)，4.03-4.23 (2H’m) ’ 7.20-7.26 ( 1H，m) ，7·26_7.32 (4H，m) ppm。製法4 3-內-胺基-8-氮雜二環[3·2·1]辛-8-羧酸特丁酯

〇令3-(苄基胺基）-環-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-羧酸特丁酯（7.00克，22·1毫莫耳）、甲酸銨（7.00克，111 毫莫耳）、與批氫氧化鈀（20%重量/重量）之碳（0.7克 )於乙醇（200毫升）所組成的溶液加熱至50 °C，直到氣體停止釋出。令冷卻之混合液通過Arboc el®過濾，減壓蒸發濾出液。利用管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其中使用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水（9 8 : 2 : 0.2 5至9 5 : 5 : 0.5 )之沖提梯度，製得無色油之標的化合物（4.70克 )° LRMS ： m/z 227.2 ( MH+ ) 〇製法5 -59- (57) 1280244 3 -內-[(3 -硝基-4-卩比D定基）胺基]-8 -氮雜一環[3.2.1] 辛-8-羧酸特丁酯

將 3-胺基-內-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-羧酸特丁酯（ 3.0克，1 3.2毫莫耳）、4 -乙氧基-3 -硝基吡啶·鹽酸鹽（ 2.7 克，13.2毫莫耳）及N-乙基-N，N·二異丙胺（1.89 克，14.6毫莫耳）溶解於1-甲基-2-吡咯烷二酮（5毫升），於1 2 0 °C加熱1 8小時。以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋冷卻後之反應混合液，使用水（3 X 5 0毫升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）及食鹽水（3 0毫升）洗滌。令有機層脫水（MgS04 )，藉由減壓蒸發而除去溶劑。以二乙醚輾製殘留物並過濾之，製得黃色固體之標的化合物（ 1.5 克）。 LRMS : m/z 3 49 ( MH+ )。製法6 1-內-(8-乙醯基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3·基）-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶 -60- (58) 1280244

令3-內-[(3-硝基-4-吡啶基）胺基]-8-氮雜二環[3.2.1] 辛-8-羧酸特丁酯（4.40克，12.6毫莫耳）及鐵粉（2.11 克’ 37.8毫莫耳）溶解於冰醋酸（50毫升），將此混合液加熱至6 0 °C，歷2小時。然後加入醋酸酐（8毫升），令此混合液加熱至1 40 °C，歷1 8小時。令冷卻後之反應混合液通過由Arbocel®組成之塡料而過濾，減壓除去溶劑。令殘留物於二氯甲烷（2 〇〇毫升）與水（2 0 〇毫升）之間分配分離，使用2N之氫氧化鈉水溶液將混合液校正至p]H 9。令混合液再次通過由Arbo cel®組成之塡料而過清、，分離有機相。使用二氯甲烷（1 〇〇毫升）萃取水詹，令匯合的有機萃取物脫水（MgSCU )。減壓蒸發溶劑，以乙酸乙酯輾製殘留物，過濾並脫水（Mg S〇4 )，製得白.色固體之標的化合物（3·27克）。 LRMS ： m/z 2 8 5 ( MH+ )。製法7 卜內-(8 -乙醯基-8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）_5_苯基-2-甲基- 4,5,6,7 -四氫-1H·咪Π坐並[4,5-c] 0比|]定 -61 - (59) 1280244

〇將苄基溴（1.78克，10.4毫莫耳）加入由1-內- (8-乙醯基-8 -氮雜二環[3.2.1]辛-3 -基）-2 -甲基-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶（2.47克，8.7毫莫耳）於乙醇（20毫升）中所組成之溶液，室溫攪拌此混合液4 8小時。然後將該反應混合液冷卻至_70 °C，於十分鐘歷程內、逐滴添加硼氫化鈉（0.33克，8.7毫莫耳）。於- 70°C歷一小時之後，令反應混合液加溫至-4 0 °C，然後再次冷卻至-7 0 °C並再次加入硼氫化鈉（0 · 3 3克，8 · 7毫莫耳）。於-7 〇 °C又歷一小時之後，加水（1 〇毫升），令反應混合液加溫至室溫。減壓蒸發乙醇，使用二氯甲烷（3 X 25毫升）萃取水相之殘留物。令匯合的有機萃取物脫水（Mg S04 )，減壓蒸發溶劑。利用快閃管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用乙酸乙酯：甲醇：二乙胺組成之溶劑梯度（1 00 : 〇 : 2 ，按體積計，變換至98 : 2 : 2，然後變換至95 : 5 : 2 ) 沖提。蒸發含有產物之流份，製得白色泡沫之標的化合物 (2·23 克）。 LRMS : m/z 3 79 ( ΜΗ+ )。製法8 1-內-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-5-苄基-2-甲基- - 62- (60) 1280244 4,5,6,7-四氫-111-咪唑並[4,5-(：]吡啶

將1-內-(8-乙醯基-8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基）-5-苄基-2-甲基- 4,5,6,7-四氫-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶（2.23克 ’ 5 · 8 9毫莫耳）溶解於6N之氫氯酸水溶液（3 0毫升）， ®流加熱1 8小時。藉由添加2N之氫氧化鈉水溶液，將冷卻後之反應混合液校正至pH 1 0，使用二氯甲烷萃取（2 X 50毫升）。令匯合的有機萃取物脫水（MgS04 )，減壓蒸發溶劑。利用快閃管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用二氯甲烷：甲醇：二乙胺組成之溶劑梯度（i 00 : 〇 :〇·5，按體積計，變換至93 : 7 : 1 )沖提。蒸發含有產物之流份，製得白色泡沬之標的化合物（1.4 7克）。 LRMS (電霧法）：ηι/ζ [Μ + Η] +3 3 7。製法9 b(S) -1-( 3 -氟苯基）-3_氧代丙基胺基甲酸特丁酯

將氯化二骞丁基鋁（1 Μ於二氯甲烷中，3 9毫升，3 9 -63- (61) 1280244 毫莫耳）冷卻至- 78°C，然後將其逐滴加入- 78°C之由（3S )-3-[(特丁氧基羯基）胺基]-3- (3 -氟苯基）丙酸甲酯（ W00039125，第 60 頁，製法 12) (5.4 克，18.2 毫莫耳 )於二氯甲烷（1 0 0毫升）中所組成之溶液。令此反應於_ 7 8 °C攪拌3 0分鐘，然後加入甲醇（5 〇毫升，預冷至_ 7 8 °C )。令反應攪拌30分鐘，然後加入2N氫氯酸（25 0毫升 )。令此雙相混合液加溫至室溫，分開不同層，令有機層脫水（MgS04)，過濾並減壓蒸發，製得標的化合物（4.8 克），爲澄淸之無色油。 LRMS ： m/z 268.1 ( MH+ )。製法1 〇 (1S) -3-[3-內-(5-苄基-2-甲基，4,5,6,7-四氫-1反-咪口坐並[4,5-c]卩比卩定-1-基）-8 -氮雜二環[3·2·1]半-8-基]-1-( 3-氟苯基）丙基胺基甲酸特丁酯

室溫，氮氣下，將醋酸（0.3 9克’ 6.4毫莫耳）加入一攪拌過之溶液，該溶液由溶解於二參甲烷（2 5毫升）之中的卜內-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）_5·苄基-2 -甲基· 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[ 4 5 5 -c]吡啶（2·】6克’ 6.4毫莫 •64- (62) 1280244 耳）與（IS) -1-(3-氟苯基）-3-氧代丙基胺基甲酸特丁酯（2.06克，7.7毫莫耳）組成。然後加入三乙氧基氫硼氫化納（1.63克，7.7毫莫耳），令反應保持於室溫，歷 2小時。令反應混合液於飽和之碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升 )與二氯甲烷（5 0毫升）之間分配分離。移去有機相，以二氯甲烷（5 0毫升）洗滌水相。令匯合的有機相脫水（ MgS04 )，減壓蒸發溶劑。利用快閃管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水組成之溶劑梯度（99 : 1 : 0.1，按體積計，變換至96 : 4 : 0.4 )沖提。蒸發含有產物之流份，製得白色泡沬之標的化合物（2 · 5 6 克）。 LRMS (電霧法）：m/z[M + H]+588。製法1 1 (IS) -3-[3-內-(2 -甲基·4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並 [4,5^]吡啶-1-基）_8_氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基胺基甲酸特丁酯

令由（IS) 內-(5-苄基-2-甲基-4,5,6,7-四氫- ]Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基 -65- (63) (63)1280244 ]-卜（3 -氟苯基）丙基胺基甲酸特丁酯（2.55克，4.34毫莫耳）、甲酸銨（2.73克，43.4毫莫耳）、及批氫氧化鈀 (20 %重量/重量）之碳（0.25克）於乙醇（35毫升）中所組成之混合液加熱至60 °C。一小時之後，加入更多甲酸銨（0.63克，10.1毫莫耳），加熱保持在601，又歷經2 小時。令冷卻後之反應混合液通過Arbocel®過濾，減壓蒸發濾出液。令殘留物於二氯甲烷（1 0 0毫升）與飽和之碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）之間分配分離，分離有機相並以水（30毫升）洗滌。令有機層脫水（MgS04)，減壓蒸發溶劑。利用快閃管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用二氯甲烷··甲醇：濃縮氨水組成之溶劑梯度（99 : 1 :〇 · 1，按體積計，變換至93 ·· 7 : 1 )沖提，製得白色泡沬之標的化合物（1 · 5 0克）。 LRMS (電霧法）：m/z [M + H] + 49 8。製法12 1-內- (8-{(3S) -3-[(特丁氧基羰基）胺基]_3_(3-氟苯基）丙基卜8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基）-2-甲基· 4，5，6，7 -四氫-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-5 -羧酸甲醋 -66 - (64) 1280244

室溫，氮氣下，將氯代甲酸甲酯（0.167克，1.76毫莫耳）加入由（IS) -3-[3-內-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3_氟苯基）丙基胺基甲酸特丁酯（0.80克，1.60毫莫耳 )於二氯甲烷（1 0毫升）中所組成之溶液。令反應於室溫攪拌1 · 5小時，然後以飽和之碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升）洗滌。分離有機相，以更多二氯甲烷萃取水相（2 X 1 0毫升）。令匯合之二氯甲烷萃取物脫水（MgS04 )，減壓蒸發溶劑。利用快閃管柱層析法，於矽膠上純化殘留物，其係使用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水組成之溶劑混合液（99 :1 : 〇· 1，變換至93 : 7 : 1 )沖提，製得白色泡沫之標的化合物（〇·84克）。 LRMS (電霧法）：m/z [M + H] +556。製法1 3 1-內-{8-[(3S) -3-胺基-3-(3_氟苯基）丙基]氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯·三鹽酸鹽 -67- (65) 1280244

OMe 於0 °c，令鹽酸氣體氣泡化而灌通一溶液，直到該溶液飽和，該溶液係由1-內-(8-{ ( 3S ) -3-[(特丁氧基羰基）胺基]-3-(3-氟苯基）丙基卜8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基·4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c] 吡啶-5-羧酸甲酯（0.83克，1.50毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）中所組成者。然後令此反應混合液加溫至室溫，攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，令殘留物懸浮於二氯甲烷（1 〇毫升）之中。令該方法重複三次，製得白色固體之標的化合物（ 0.82 克）。 LRMS (電霧法）：m/z[M + H]+456。製法14 1-內-{8-[(3S) -3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯 -68- (66) 1280244

氮氣下，室溫，將乙醯氯（0.062克，加入由卜內-{8-[ ( 3S ) -3-胺基-3- ( 3-氟氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基-4,5，6,7-四 [4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯·三鹽酸鹽（0.409 耳）及溶解於二氯甲烷（10毫升）之中的克，3·25毫莫耳）所組成的溶液，令此反應小時。然後該溶液係以水（1 0毫升）、1Ν (1 0毫升）及食鹽水（1 〇毫升）洗滌。分水（M g S Ο 4 )，減壓蒸發溶劑。利用快閃管矽膠上純化殘留物，其係使用二氯甲烷：甲組成之溶劑梯度（99 : 1 : 0.1，變換至97 : 。蒸發含有產物之流份，製得白色泡沬之 0.24 克）。 LRMS (電霧法）：m/z [M + H] +498。製法15 N-{ ( IS) -3-[3-內-(2 -甲基- 4,5,6,7-四 [4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛- 8-3 基）丙基}乙醯胺 0.79毫莫耳） =基）丙基]-8_ 氫-1 Η -咪唑並克，0.72毫莫三乙胺（〇·33 混合液攪拌2 氫氧化鈉溶液離有機相，脫柱層析法，於醇：濃縮氨水 3 : 0.3 )沖提標的化合物（氫-1Η-咪唑並 ( 3-蕹苯 -69- (67) 1280244

對於由1-內-{ 8 - [ ( 3 S ) - 3 -(乙醯胺基）-3 - ( 3 ·氟苯基）丙基]-8·氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基5,6,7·四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯（13.27克’ 26.7 毫莫耳）於丙-2-醇（80毫升）之中所組成的經過攪拌溶液，加入2M之氫氧化鈉水溶液（120毫升），令此混合液回流加熱4 8小時。冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯（2 X 2 〇〇毫升）萃取該混合液。令匯合後的有機組份以鹽水（ 150毫升）洗滌，脫水（MgS04 )，減壓濃縮。利用快閃管柱層析法純化粗製產物混合物，其係使用二氯甲烷：甲醇：濃縮氨水（90 : 10 : 1，然後變換至80 : 20 : 1，按體積計）沖提，製得白色泡沬之標的化合物（8.54克，73% )° LRMS (氣壓化學離子化法）·· m/z [MH + ] 440。製法1 6 N-{ ( IS) -3-[3-內-(2 -甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並 [4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛-8-基]-1-(3·氟苯基）丙基}乙醯胺 (68) 1280244

將1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基}-2 -甲基-4,5,6,7 -四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯·（ L )-酒石酸鹽（WO 03/0 84954，實例 46) (898 克，1.39 莫耳），加入二氯甲烷（4·5公升）與水（4.5公升）之中。然後加入氫氧化鈉水溶液（1 〇 Μ，4 5 0毫升），令如此產物攪拌 1 5分鐘。分離兩種不同相，以更多二氯甲烷（2.25公升）萃取水層。然後濃縮匯合後之有機相，令所產生的油溶解於丙-2-醇（4.5公升）之中。然後加入氫氧化鈉水溶液（2Μ ，6.93公升，13.9莫耳），令此雙相混合物回流加熱65 小時。冷卻至室溫之後，分離不同相，以乙酸乙酯（4.5 公升）萃取水層。令匯合後的有機相以飽和之氯化鈉水溶液（4.5公升）洗滌，真空濃縮。以乙酸乙酯（9公升）稀釋殘留物，再次真空濃縮。最後，加入更多乙酸乙酯（ 4.5公升），令所產生的淤漿於0-5 °C攪拌1小時，過濾，並以冰冷之乙酸乙酯洗滌（2 X 45 0毫升）。然後令固體產物於40°C之真空烘箱中脫水，製得標的化合物（547.2 克，1.24莫耳，89.8%)。此標的化合物之LRMS數據與製法1 5之標的化合物相同。 -71 - (69) 1280244 生物學上的數據式（I )化合物及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及衍生物之調節化學激素受體活性的能力，係利用該技術領域已知之方法證實，例如利用偵測CCR5結合情形之分析法，此方法遵照Combadiere氏等人於文獻[J. Leukoc. Biol.，60，1 47-52 ( 1 996 )]所揭示之操作步驟；及/或利用細胞內鈣離子代謝分析法，參見上述相同作者所揭示者。表現所欲受體之細胞株，包括天然表現該等受體之細胞株，例如P Μ -1、或經IL - 2刺激之周邊血液淋巴細胞（p B L )、或是經過遺傳重組以表現一重組型受體之細胞，例如 CHO、3 00.1 9、L1.2 或 ΗΕΚ-293。當根據Combadiere氏等人所揭示者（引證出處如上 )、採用偵測CCR5結合情形之分析法測試時，實例4之化合物具有 7.5nM ( MIP-1 a ) ，7 · 3 η Μ ( ΜIΡ -1 /3 )及 6·7ηΜ ( RANTES )之 IC5〇値。當根據C o m b a d i e r e氏等人所揭示者、採用偵測C C R 5 結合情形之分析法測試時，實例5之化合物具有2.7 nM ( MIP-1 a ) ，2.4nM(MIP-lyS )及 1.9nM(RANTES)之 IC50 値。當根據Combadiere氏等人所揭示者（引證出處如上 )、採用細胞內鈣離子代謝分析法測試時，全部實例爲 I C 5 〇値低於1 0 011M ( M1P -1冷）之強效拮抗劑。進一步證實式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽類 -72- (70) 1280244 、溶劑化物、及衍生物之藥學活性，係利用經gp 1 60誘發之細胞-細胞融合分析法，藉以測定該等化合物對抗HIV-1 細胞融合作用的IC5〇値。經gp 160誘發之細胞-細胞融合分析法使用HeLa P4細胞株及CHO-TatlO細胞株。

HeLa P4細胞株表現CCR5與CD4，且被HIV-1 LTR-冷-半乳糖苷酶基因轉感。培養此細胞株之培養基是杜北克氏改良培養基（Dulbecco modified eagle’s medium)( D-MEM)(本身不含 L-穀胺酸），其含有10%胎牛血淸 (FCS ) 、2mM之 L-穀胺酸、盤尼西林/鏈黴素（

Pen/Strep ； 1 0 0單位/毫升之盤尼西林 + 1 〇毫克/毫升之鏈黴素）、及1微克/毫升之嘌呤黴素（puromycin)。 CHO細胞株是源自於CHO JRR17.1細胞株之表現Tat (轉錄反式活化子）的純系，該CHO JRR 17.1細胞株已經被p T a t p u r 〇質體轉感。培養此細胞株之培養基是最初由羅世韋（Roswell )公園紀念中心開發而用於哺乳動物細胞培養物之豐富型培養基，RPMI 1 640 (本身不含L-穀胺酸），其含有1 0% FCS、2mM之L-穀胺酸、0.5毫克/毫升之潮黴素（Hygromycin) B及 12微克/毫升之嘌呤黴素。CHO JRR17.1細胞株表現gpl60(JRFL)、並且是基於其能夠與CCR5/CD4表現細胞株融合之能力而被選擇出來之純系。一旦細胞融合，CHO細胞中存在的Tat能夠反式活化 HeLa細胞中存在的Η IV - 1長終端重複序列（L TR )，導致/3 -半乳糖苷酶之表現。然後利用Fluor A ceTM /9 -半乳 -73- (71) 1280244 糖苷酶報告子分析法套組（Bio-Rad產品目錄編號丨yogi 5 0 ) 。此套組是一種定量螢光分析法，其利用 4 _ 甲基繳型吡喃型半乳糖苷（MUG )作爲受質來測定β -半乳糖苷酶之表現量。Θ -半乳糖苷酶會水解螢光生成性受質，造成螢光分子，4-甲基繳形酮（4MU )的釋出。然後在螢光測量計上測定4-甲基繳形酮之螢光量，其係採用36〇nm 之激發波長及460nm之發射波長。隨著溶解於適當的溶劑中且稀釋於培養基之中，抑制細胞融合的化合物會引起訊號減弱，故針對每一個化合物之劑量-反應曲線可被用來計算IC5〇値。根據上述方法，本發明之實例化合物全部具有低於 10nM之IC5〇値。實例1及實例5之化合物分別具有130 及 120 PM 之 IC5G 値。粉末X-射線繞射（PXRD )數據 PXRD圖樣全部由Bruker D5 000粉末繞射器收集，其涵蓋2 - Θ角度範圍2-55〇，採用0.02〇連續篩選。當利用銅 K- α 1 X-射線（波長= 1.5 046埃）照射樣品、以配有於 40 kV/40mA操作之 X-射線管的石墨單色光鏡（λ = 〇·1 54 05 nm )濾光時，令樣品旋轉。每批樣品於數據收集之前與之後，皆利用標準石英樣品來校正繞射器。實例10、1 1及12之PXRD圖樣的主峰（單位爲。， 2- Θ )，說明於下表。 •74- (72) 1280244 表1 ·· N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺之PXRD尖峰數據角 (°2- Θ ) 強度 (% ) 角 (°2-Θ ) 強度 (%) 角 (°2- Θ ) 強度 (% ) 8.1 90.5 17.0 49.6 24.1 35.8 9.0 20.9 17.8 80.7 24.8 29.5 9.8 12.8 18.3 67.4 25.4 38.0 10.7 89.1 18.6 43.6 25.6 34.6 11.3 39.8 18.9 48.3 26.2 43.0 12.3 100.0 19.9 39.2 27.0 2 1.3 13.1 24.2 2 0.5 48.3 27.9 28.6 14.1 67.3 2 1.0 43.8 28.9 25.5 14.5 19.4 2 1.5 50.4 29.4 24.6 15.8 5 5.4 22.5 5 1.4 30.0 2 1.7 16.3 49.9 23.1 46.1 35.9 18.9 16.6 48.5 23.3 54.9 -75- (73) 1280244 表2 : N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2 -甲基-4,5,6,7-四氫 1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基] 1 - ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺.富馬酸鹽之PXRD尖峰數據角 (°2- Θ ) 強度 (% ) 角 (°2-Θ ) 強度 (% ) 角 (°2-Θ ) 強度 (%) 6.7 38.6 19.1 18.2 25.0 12.9 10.0 34.1 19.6 77.8 25.5 10.1 10.2 17.7 20.1 10.2 26.7 17.6 10.4 36.2 20.6 65.2 28.3 24.1 10.9 16.2 20.8 23.4 28.6 13.6 12.8 13.1 2 1.1 42.3 29.0 10.1 13.6 10.1 22.2 20.2 29.7 ]9.0 16.7 100.0 22.6 24.1 30.0 12.8 17.0 16.1 22.9 37.0 3 1.0 11.0 17.6 32.0 23.4 12.3 33.0 15.2 18.2 3 1.1 24.8 14.3 34.6 13.2 18.4 7 7.8 -76- (74) 1280244 表3 : N-{ ( IS) -3-[3-內·（ 5 -異丁醯基-2 -甲基·4,5,6,7 -四氫-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺.（D)-酒石酸鹽之PXRD尖峰數據角 (°2-Θ ) 強度 (% ) 角 (°2-Θ ) 強度 (% ) 角 (°2- Θ ) 強度 (% ) 5.0 12.5 16.6 42.4 28.0 2 1.2 6.9 59.6 17.1 100.0 29.1 25.7 9.0 17.1 18.0 65.1 29.7 2 1.6 9.2 10.9 18.5 50.0 30.9 17.2 10.0 14.6 19.0 27.1 32.1 2 1.0 10.4 17.3 19.5 23.9 11.0 15.1 20.0 3 1.5 12.4 14.5 20.8 30.6 13.6 12.5 2 1.2 42.2 14.4 13.7 2 1 .4 39.0 14.8 10.1 22.5 4 1.6 16.4 4 1.3 25.0 15.8

針對 N-{ ( IS) -3-[3-內-(5 -異丁醯基-2 -甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環 [3.2.】]辛-8-基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽之 -77- (75) 1280244 PXRD圖樣模擬，包括了 2- Θ角，d間隔，及相對強度，係由該化合物之單一結晶結構、利用 Accelrys Materials StudioTM 之’’Reflex Powder Diffraction”模組（2.2 版）計算而得。恰當之模擬參數，有：波長=1.540562Α ( Cu Κα ) 偏光因子=〇 . 5 假-Voigt 圖表（U= 0.01，V = -0.001，W = 0.002 ) N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2 -甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3·2·1]辛- 8-基]-1-(3 -氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽之模擬化 PXRD圖樣之主峰（單位爲°，2-0角），示於表4。

-78- (76) 1280244 表4 ： N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]- 1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽之模擬化PXRD尖峰數據角 (°2-0 ) 強度 (% ) 角 (°2-Θ ) 強度 (% ) 6.7 59.4 19.6 98.3 10.0 64.5 20.6 56.8 10.5 67.7 2 1.1 45.1 11.0 28.8 22.2 13.8 12.8 12.7 22.5 16.1 13.6 17.0 22.9 39.1 16.7 93.8 23.4 10.0 17.0 19.6 26.8 11.2 17.7 32.3 28.3 15.5 1 8.2 30.0 28.6 10.8 18.5 100.0 29.7 14.1 19.1 15.4 30.0 11.6

微差掃描熱量測定法數據 DSC 數據全部由 Perkin Elmer PYRIS Diamond DSC 機器收集，該機器配備著藉助氮氣氣流之自動供樣器。令樣 -79- (77) 1280244 品置於有孔洞與蓋子之50微升鋁盤內，由1 0 °C加熱至 3 0 0 t，速率爲每分鐘增加20°C。 N-{ (IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基- 4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛- 8-基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺

樣品重：3.0 1 6毫克吸熱尖峰於11 8°C -熔解 N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基- 4,5,6,7-四氫-1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-：!-基）-8 ·氮雜二環[3 · 2 · 1 ]辛-8 - ' - 基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽

樣品重：2.905毫克吸熱尖峰於219°C -熔解吸熱終止於228 °C 放熱終止於246°C N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8- 基]-1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺·富馬酸鹽樣品重：2.9 79毫克 -80- (78)1280244 吸熱尖峰於217°C -熔解

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Claims

! 1280244 ⑴ 十、申請專利範圍附件4A :第93 1 29475號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國95年11月22日修正 1 · 一種如下所示之式（I )化合物，

或其藥學上可接受之鹽類，其中： R1是ϋ6烷基；及以是Ci-Ce烷基或C3-C7環烷基，其中該烷基被CF3 任意取代。

2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是C!-C4烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1是甲基 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2是被CF3任意取代的Ci-C4烷基。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2是甲基、乙基或異丙基。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 1280244 (2) 其中R2是環丙基或環丁基。 7.如申請專利範圍第1項之化合物’ N-{ ( IS) -3-[3-內-(5-乙醯基-2-甲 1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二 ]·1- ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{( IS) -3-[3-內-(5-環丁烷羰基四氫-1 Η -咪唑並[4，5 - c ] 吡啶-1 -基）-8 -辛-8-基]-1- (3·氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{ ( IS) -3-[3-內·（ 5 -環丙烷羰基四氫-1Η-咪唑並[4,5-c] 吡啶-卜基）-8-辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{ ( 1S) ·3-[3-內-(5 -異丁醯基-2 氫-1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜基]-卜（3-氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{ ( IS) -3-[3-內-(2 -甲基-5-丙醯 1 Η -咪唑並[4，5 - c ]吡啶-1 -基）-8 -氮雜二 ]-1· ( 3-氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{ ( 1S) -3-[3·內-(5-丁醯基-2-甲 1Η-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜二 ]-1-(3 -氟苯基）丙基}乙醯胺； N-{ ( 1S) -3-[3·內-(2 -甲基-5- ( 2, )-4,5,6,7-四氫-111-咪唑並[4,54]吡啶-環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙 N- { ( 1 S ) -3-[3-內-(2-甲基-5- ( 3, ，其係選自：基 _4,5，6，7 -四氫-環[3·2·1]辛-8-基甲基·4,5,6,7-•氮雜二環t3·2.1] _2-甲基-4,5,6,7-.氮雜二環[3.2.U -甲基-4,5,6,7-四二環[3 · 2 · 1 ]辛-8 - 基 _4,5,6,7- 四氫-環[3·2·1]辛-8-基基-4,5,6,7-四氫-環[3.2.1]辛-8-基 2-二甲基-丙醯基卜基）-氮雑一. 醯胺； 3,3-三氟-丙醯基 (3) 1280244 )-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-卜基）-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基}乙醯胺；及其藥學上可接受之鹽類。 8. —種用作爲CCR5受體調節劑之藥學組成物，其含有如上述申請專利範圍任一項之式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽類，以及一種或一種以上之藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。

9·如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（I )化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其係用於治療涉及 CCR5受體調節作用之疾病。 I 0·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該疾病是人類免疫不全病毒（HIV)感染症、與HIV遺傳上相關之逆轉錄病毒感染症、後天自體免疫缺乏症候群（AIDS)、或發炎性疾病。

II ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該疾病是多發性硬化症、類風濕性關節炎、或移植排斥。 12·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該疾病是發炎性腸道疾病；子宮內膜炎；I型糖尿病；腎病；纖維變性；慢性胰炎；發炎性肺病；腦炎；慢性心衰竭；絕血性心臟病，牛皮癖；中風；肥胖症；中樞神經系統（C n S )疾病；貧血；再狹窄；動脈粥瘤硬化斑；異位性皮膚炎 ;慢性胰炎；癌症；疼痛；或由手術、炎症、創傷、或其他外傷性傷害所產生的緊迫反應。 1 3 ·如申|靑專利範圍第9項之化合物，其中該疾病是 -3- (4) 1280244 B型肝炎病毒（HBV)感染症、C型肝炎病毒（HCV)感染症、鼠疫（plaque)、痘病毒感染症、弓蟲病（ toxoplasmosis)、分枝桿菌（Mycobacterium)感染症、錐蟲感染症、肺炎、或隱球孢子菌病（cytosporidiosis ) 1 4 · 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（

1 )化合物或其藥學上可接受之鹽類於製造治療涉及CCR5 受體調節作用之疾病的藥劑上的用途。 1 5 · —種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（Ϊ)化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法，其包括任一個下列步驟（A ) 、（ B ) 、( C) 、( D) 、( E)、 (F )與（G ): (A )在習知之羧酸/胺偶合條件下，令式（Π )化合物

與式（111 )化合物 R

(III) 反應； -4- (5) 1280244 (B )在習知之羧酸/胺偶合條件下，令式（XVI )化合物

(XVI)

與式（V)化合物 R

(V) 其中Z爲OH或羧酸活化基團；反應； (C )在習知條件下，利用式（XX )之胺

(XIX)

，將式（XIX)之醛予以還原性胺化

(XX) (D )在習知條件下，利用式（XX )之胺，將式（ XXI)之腈予以還原性胺化 -5- (XXI) (6) 1280244

(E )在習知烷化條件下，利用式（XXII )化合物 R

〇

(XXII)

，將式（XX )之胺或其鹽予以烷化； (F )在習知還原條件下，將式（XXIII )之烯胺予以非對稱還原

或 (G )在習知條件下，令式（II )之胺、或其金屬鹽 (即，去質子型），與式（XXIV )之酯反應 R1C02EsGp ( XXIV ) ;其中R1及R2係如申請專利範圍第1項中式（I )化合 -6 - 1280244 (7) 物所定義者，Lg是適合脂族親核性取代之離去基，而 EsGp是酯形成基團。