ES2295924T3 - Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion. - Google Patents

Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1 es alquilo C1-C6; y R2 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por CF3.

Description

Derivados de tropano imidazopiridina sustituidos con actividad antagonista de los receptores CCR5 para el tratamiento de VIH y de la inflamación.
Esta invención se refiere a derivados de tropano, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso.
Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]octano en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que la modulación de los receptores de la quimioquina CCR5 está implicada. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de VIH, tal como VIH-1, e infecciones retrovirales relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SIDA resultante), y enfermedades inflamatorias.
El nombre "quimioquina" es una contracción de "citoquinas quimiotácticas". Las quimioquinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como los factores quimiotácticos de leucocitos, las quimioquinas juegan un papel indispensable en la atracción de leucocitos a diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial para tanto la inflamación como la respuesta del cuerpo a la invención. Debido a que las quimioquinas y sus receptores son centrales para la patofisiología de enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos en la modulación, preferiblemente antagonizando, la actividad de las quimioquinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.
El receptor CCR5 de quimioquina es de particular importancia en el contexto de tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas.. CCR5 es un receptor por quimioquinas, especialmente por las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP) designadas MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y por una proteína que se regula hacia arriba tras la activación y se expresa y secreta en células T (RANTES).
Los documentos WO 00/38680, WO 01/90106 y WO 03/084954 hacen referencia a derivados de tropano sustituidos que tienen actividad moduladora del receptor CCR5 para el tratamiento, entre otros, de enfermedades de VIH e inflamatorias.
Los inventores han encontrado ahora un grupo de compuestos que son moduladores tanto potentes como selectivos, en particular antagonistas del receptor CCR5.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1)
1
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por CF_{3}.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo incluye grupos de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. El término "cicloalquilo C_{3-7}" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
En una realización, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
En una realización adicional, R^{1} es metilo.
En una realización adicional, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por CF_{3}.
En una realización adicional, R^{2} es ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización adicional, R^{2} es metilo, etilo o i-propilo.
Se ha de entender que la invención cubre todas las combinaciones de realizaciones de la invención como se describe en esta memoria descriptiva anteriormente, consistente con la definición de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos de fórmula (I) y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización adicional, los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I). Se ha de entender que los compuestos anteriormente mencionados de la invención incluyen polimorfos y estereoisómeros de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuados se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, bisulfato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, y Use" por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se puede preparar mediante uno o más de estos procedimientos:
(i)
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (i) con el ácido deseado
(ii)
retirar un grupo protector lábil con ácidos o bases, por ejemplo, una lactona o lactama, que usa el ácido deseado; o
(iii)
convertir una sal del compuesto de fórmula (I) en otro mediante reacción con un ácido apropiado o mediante una columna de intercambio iónica adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar entre completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma característica, una característica conocida como polimorfismo, y todas estas formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la invención. El polimorfismo en general se puede producir como una respuesta a los cambios en temperatura o presión o ambos, y también se pueden producir por variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos también se pueden distinguir mediante diversas características físicas y típicamente los patrones de difracción de rayos X, comportamiento de solubilidad, y punto de fusión del compuesto se usan para distinguir los polimorfos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico y por lo tanto existir en forma de dos o más estereoisómeros. La sustitución de imidazol del anillo de tropano en los compuestos de fórmula (I) puede estar o bien en configuración endo- o exo-, y por lo tanto son posibles los isómeros cis/trans geométricos (o Z/E). Cuando los compuestos contienen, por ejemplo, un grupo ceto, se puede producir isomería tautómera (``tautomería). A esto sigue que un compuesto individual puede exhibir más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del ámbito de la presente invención están todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), incluyendo todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautómeras así como los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Se prefiere la sustitución de imidazol del anillo tropano en la configuración endo.
Los isómeros endo/exo se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato o sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de la fórmula I contenga un resto ácido o base, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros para convertirse en el(los) correspondiente(s) entantiómero(s) puros mediante medios bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% de isopropanol, típicamente entre 2 y 20%, y entre 0 y 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic compuestos" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrados en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro tal como ^{36}Cl, flúor tal como ^{18}F, yodo tal como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno tal como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tal como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P y azufre tal como ^{35}S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, ^{3}H y carbono - 14, es decir, ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios fáciles de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptor por sustrato.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por ejemplo D_{2}O, d_{6}-acetona, d_{6}-DMSO.
Los compuestos preferidos de formula (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-8; y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los procedimientos generales; y esquemas, que siguen: R^{1} y R^{2} son como se han definido previamente salvo que establezca de otra manera Z es OH, o un grupo activador de ácido carboxílico tal como cloro o 1 H-imidazol-1-ii; EsGp es un grupo formador de éster, tal como alquilo C_{1-8}; Pg es un grupo protector de amino, tal cmo boc; ArLg es un grupo saliente apropiado para la sustitución nucleófila, tales como los descritos en Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4ª edición), Willey Interscience, 1992, página 652 (incorporado en el presente documento como referencia), por ejemplo F, Cl, Br, OMe o OEt; boc is tbutoxicarbonilo; DMF es N,N-dlmetilformamlda; DCM es diclorometano; THF es tetrahidrofurano; Lg es un grupo saliente apropiado para la sustitución alifática, tales como los descritos en Jerry March, Ibid, página 352 (incorporado en el presente documento como referencia), que incluye Cl, Br, I y ésteres sulfónicos (por ejemplo tosilato, mesilato y triflato); WSCDI es clorhidrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC es N,N'-diciclohexilcarbodimida; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt es 1-hidroxibenzotriazol hidrato; HBTU es hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronlo.
De acuerdo con un primer procedimiento (A) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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con un compuesto de fórmula (III)
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en condiciones de acoplamiento de ácido carboxílico/amina convencionales. De manera conveniente, el acoplamiento efectuado en las condiciones descritas en el presente documento de aquí en adelante en relación al esquema 1, etapa (i).
De acuerdo con un Segundo procedimiento (B) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVI)
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con un compuesto de fórmula (V)
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en condiciones de acoplamiento de ácido carboxílico/amina convencionales. De manera conveniente, el acoplamiento se efectúa en las condiciones descritas en el presente documento de aquí en adelante en relación con el esquema 1 a, etapa (i).
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De acuerdo con un tercer procedimiento (C) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una aminación reductora de un aldehído de fórmula (XIX)
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con una amina de fórmula (XX)
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en condiciones convencionales. De manera conveniente, la aminación reductora se efectúa en las condiciones descritas en el presente documento de aquí en adelante en relación con el esquema 1, etapa (g).
De acuerdo con un cuarto procedimiento (D) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante aminación reductora de un nitrilo de fórmula (XXI)
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con una amina de fórmula (XX) en condiciones convencionales. De manera conveniente, la aminación reductora se efectúa en las condiciones descritas en el presente documento de aquí en adelante en relación con el esquema 1, etapa (g).
De acuerdo con un quinto procedimiento (E) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante alquilación de una amina de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXII)
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en condiciones convencionales de alquilación. De manera conveniente, la alquilación se efectúa en un disolvente adecuado, tal como haloalcano (por ejemplo DCM), un alcohol (por ejemplo etanol) o un éter (por ejemplo THF); opcionalmente en presencia de una base base, tal como una amina (por ejemplo, trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina); y a entre temperatura ambiente y temperatura elevada (por ejemplo reflujo).
De acuerdo con otro procedimiento (F) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XXIII)
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en condiciones de reducción convencionales. De manera conveniente, la reducción asimétrica se efectúa en la presencia de un metal de transición tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir, o Ti (por ejemplo presente en 0,001-0,1 mol eq.); un ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil), Du-FOS(1,2-bis(2,5-dimethylfosfolano) benceno) o Penn-Fos (P,P'-1,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciclo [2,2,1]heptano) (por ejemplo presente in 0,001-0,2 mol eq.); un donante de hidrógeno tal como hidrógeno molecular, fenilsilane, 2-propanol o formiato de amonio; en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo metanol, etanol o 2-propanol), un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), un éter (por ejemplo THF), o tolueno; a entre 0ºC y la temperatura de reflujo; y opcionalmente a una presión elevada.
De acuerdo con otro procedimiento (G) los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de la amina de fórmula (II), o una sal metálica de la misma (es decir, una forma desprotonada), mediante reacción con un éster de fórmula (XXIV)
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en condiciones convencionales. De manera conveniente, la reacción se efectúa en presencia de un exceso de una base, tal como una amina (por ejemplo trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina); un catalizador opcional; en un disolvente adecuado, tal como un haloalcano (por ejemplo DCM), un éter (por ejemplo THF), un éster (por ejemplo acetato de etilo), o tolueno, con o si agua presente como un codisolvente. Como alternativa, la reacción se efectúa en presencia de un catalizador de enzima; en un disolvente adecuado tal como un haloalcano (por ejemplo DCM), un éter (por ejemplo THF), un éster (por ejemplo acetato de etilo), o tolueno, con o si agua presente como un
codisolvente.
Los esquemas que además ilustran los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I), e intermedios a ellos, están a continuación.
Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos procedimientos esquemas para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o intermedios a ellos pueden no ser aplicables a alguno de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo la transformación descrita en los esquemas en un orden diferente al descrito, o modificar uno o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
Los expertos en la técnica apreciarán además que, como se ilustra en los esquemas que siguen, puede ser necesario o deseable en cualquier fase en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula de manera que se prevengan las reacciones secundarias no deseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino. Los grupos protectores usado en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera convencional. Véase, por ejemplo, los decritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular capítulo 7, páginas 494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporado en el presente documento por referencia, que también describe procedimientos para la eliminación de tales grupos.
Los grupos protectores de amino boc, benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, bencilo y acetilo son de uso particular en la preparación de los compuestos de fórmula (I) e intermedios a ellos.
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Esquema 1
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Con referencia específica al esquema 1, las transformaciones mostradas en él se pueden efectuar como sigue:
(a) Sustitución de un grupo saliente sobre una nitropiridina de fórmula (XV) con una amina de fórmula (XIV) se efectúa de manera conveniente en presencia de una base, tal como una amina (por ejemplo trietilamina o N-etil-N, N-diisopropiletilamina) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio); en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo) o una amida (por ejemplo DMF); y a entre temperatura ambiente y temperatura elevada (por ejemplo hasta aproximadamente 120ºC).
(b) Una imidazopiridina de fórmula (XII) se puede preparar mediante reducción y ciclación in situ de una amino-nitropiridina de fórmula (XIII). La reducción se efectúa de manera conveniente en presencia de un agente reductor, tal como hierro en polvo; un disolvente, tal como un ácido carboxílio (por ejemplo ácido acético); y a entre temperatura ambiente hasta aproximadamente 120ºC. La ciclación de de la aminoaminopiridina se efectúa de manera conveniente mediante la adición de un anhídrido acético y a temperatura elevada (por ejemplo aproximadamente 140ºC).
(c) La reducción de una imidazopiridina de fórmula (XII) a una imidazopiperidina de fórmula (XI) se efectúa de manera conveniente mediante una hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de platino (por ejemplo óxido de platino) o uno de paladio (por ejemplo hidróxido de paladio o paladio sobre carbono); en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) o un ácido carboxílico (por ejemplo ácido acético); a entre temperatura ambiente y temperatura elevada(por ejemplo hasta 80ºC; y a presión elevada, tal como entre 150 y 500 kPa de hidrógeno (por ejemplo 400 kPa de hidrógeno)
(d) La imidazopiperidina de fórmula (XI) se puede proteger mediante reacción con un cloroformiato de alquilo (por ejemplo cloroformiato de metilo). La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo DCM) o un éter (por ejemplo THF) usando una base tal como una amina (por ejemplo trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina) a temperatura ambiente.
(e) En una alternativa a las etapas (c) y (d), una imidazopiridina de fórmula (XII) se trata con un cloroformiato de alquilo (por ejemplo cloroformiato de metilo) y una base amina (por ejemplo trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina), proporcionando un intermedio cuaternario, que se reduce en condiciones convencionales. De manera conveniente, cloroformiato de metilo se añade a una imidazopiridina de fórmula (XII) en presencia de un disolvente, tal como un éter (por ejemplo THF) o a haloalcano (por ejemplo, DCM) y a temperatura ambiente proporcionando un intermedio cuaternario, que después se reduce mediante la adción de un haluro de metal alcalino tal como borohidruro de litio, en condiciones de temperatura reducida (por ejemplo aproximadamente -70ºC). El intermedio resultante se reduce después mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como un catalizador de metal alcalino, por ejemplo un catalizador de paladio (por ejemplo hidróxido de paladio o paladio sobre carbono); en un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) o un ácido carboxílico (por ejemplo ácido acético); entre temperatura ambiente y elevada (por ejemplo hasta 80ºC).
(f) Cuando el grupo protector es un grupo protector de acetilo o grupo similar, su retirada de manera conveniente se efectúa mediante tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio) o un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo HCI) y a temperatura elevada, tal como entre 60-100ºC.
(g) Los compuestos de fórmula (VII) se preparan mediante aminación reductora de un aldehído de fórmula (IX) mediante una amina de fórmula (VIII). De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, tal como un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético); en un disolvente, tal como un éter (por ejemplo THF) o a haloalcano (por ejemplo DCM); usando un agente reductor de hidruro de metal alcalino, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio; y a temperatura ambiente.
(h) Cuando la protección en la etapa (d) se produce mediante un grupo metoxicarbonilo, su retirada se efectúa de manera conveniente mediante tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio) en un disolvente, tal como alcohol (por ejemplo H_{2}O/propan-2-ol) a una temperatura elevada (por ejemplo 100ºC).
(i) El acoplamiento de ácido/amina se efectúa de manera conveniente usando una amina de fórmula (VI) y un cloruro de ácido de fórmula (V); un exceso de un aceptor de ácido, tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina; un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo DCM) o un éter (por ejemplo THF); y a temperatura ambiente.
Como alternativa, acoplamiento de ácido/amina se efectúa usando un ácido de fórmula (V) activado mediante reactivos tales como WSCDI o DCC y HOBt o HOAt; un exceso de un aceptor de ácido tal como trietilamina o N-etil-N,N-diisopropiletilamina; un disolvente tal como un haloalcano (por ejemplo DCM) o un éter (por ejemplo THF); y a temperatura ambiente.
(j) Cuando el grupo protector es un grupo protector boc, su retirada se efectúa de manera conveniente en presencia de un ácido, tal como un ácido inorgánico (por ejemplo HCl anhidro) o ácido trifluoroacético; en un disolvente adecuado, tal como un éster (por ejemplo acetato de etilo), haloalcano (por ejemplo DCM) o éter (por ejemplo THF); y entre 0ºC y temperatura ambiente.
(k) El acoplamiento de ácido/amina se efectúa de manera conveniente usando una amina de fórmula (II) y un ácido o cloruro de ácido de fórmula (III), en las condiciones descritas en la etapa (i) en el presente documento anteriormente.
Los expertos en la técnica apreciarán que una o más de las transformaciones descritas en el esquema 1 se puede llevar a cabo en un orden diferente del descrito, o se puede modificar, con el fin de proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
En una variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar llevando a cabo las etapas (h) a (k) en un orden diferente, como se ilustra en el esquema 1 que sigue
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Esquema 1a
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Los compuestos de fórmula (XX) son de estructura análoga a los compuestos de fórmula (I), o los intermedios a ellos, y se pueden preparar mediante procedimientos análogos.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (IX), (XV), (XIX), (XXI), (XXII) y (XXIII) son o bien compuestos conocidos o se pueden preparar la química convencional; véase, por ejemplo el documento WO01/90106 (especialmente las páginas 5.19).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles debido a que tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Los estados patológicos de particular interés incluyen, VIH, infecciones retrovirales relacionadas genéticamente con VIH, SIDA, y enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de esta invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos inflamatorios incluyendo síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos. (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica.
Otras afecciones que se pueden tratar son las desencadenadas, afectadas o que de otra manera están correlacionadas con el tráfico de células T en órganos diferentes. Se espera que los compuestos de esta invención puedan ser útiles para el tratamiento de tales afecciones y en particular, pero no se limita a, afecciones para las que una correlación con CCR5 o quimioquinas de CCR5 se han establecido y más particularmente, pero no se limita a, las siguientes esclerosis múltiple; artritis, tales como artritis reumatoide, espondiloartropatías; artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil; y rechace de injertos, en particular, pero no se limita a, transplante de órganos sólidos, tales como transplante de corazón, pulmón, hígado, riñón y páncreas (por ejemplo, transplantes homólogos de riñón y de pulmón). Otras afecciones para las que una correlación similar con CCR5 o quimioquinas de CCR5 se han establecido incluyen, pero no se limitan a: enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; endometriosis; diabetes de tipo I; enfermedades renales, tales como enfermedad glomerular (por ejemplo glomerulonefritis); fibrosis, tales como fibrosis de hígado, pulmonar y renal; pancreatitis crónica; afecciones inflamatorias de pulmón; encefalitis, tal como encefalitis por VIH; insuficiencia cardiaca crónica; enfermedad cardiaca isquémica; psoriasis; accidente cerebrovascular; obesidad; enfermedades del sistema nervioso central, tales como demencias relacionadas con SIDA y enfermedad de Alzheimer; anemia; reestenosis; placa aterosclerótica; dermatitis atópica; pancreatitis crónica; cáncer, tales como linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, melanoma y cáncer de mama; dolor, tal como dolor nociceptivo y dolor neuropático (por ejemplo dolor neuropático periférico); y respuesta a estrés que se produce por cirugía, infección, lesión u otra herida traumática.
Enfermedades infecciosas donde está implicada la modulación del receptor CCR5 incluyen infección de hepatitis aguda o crónica Virus de Hepatitis B (VHB) y virus de hepatitis C (VHC); plaga bubónica, septicémica y neumónica; infección por el virus de la viruela, tales como viruela; infección de toxoplasmosis; infección de micobacterium; infección por Tripanosoma tal como enfermedad de Chagas; neumonía; y citosporidiosis.
Para una reciente revisión de posibles aplicaciones de quimioquinas y bloqueadores de los receptores de quimioquinas véase Cascieri, M.A., y Springer, M.S., "The chemokine%hemokine receptor family: potential y progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4 (4), 420-7 (agosto de 2000).
De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de VIH, una infección retroviral relacionada genéticamente con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide o rechazo de transplantes.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino; endometriosis; diabetes de tipo I; enfermedades renales; fibrosis; pancreatitis crónica; afecciones inflamatorias del pulmón; encefalitis; insuficiencia cardiaca crónica; enfermedad cardiaca isquémica: psoriasis; accidente cerebrovascular; obesidad; enfermedades del sistema nervioso central; anemia; reestenosis; placa aterosclerótica; dermatitis atópica; pancreatitis crónica; cáncer, dolor; o respuesta a estrés que se produce por cirugía, infección, lesión u otra herida traumática.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de VHB, VHC, plaga, virus de la viruela, toxoplasmosis, micobacterium, tripanosoma, neumonía, o citosporidiosis.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5.
En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno de mamífero en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5 que comprende el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos , polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado por evaporación. Se pueden usar para estos propósitos secado por microondas o radiofrecuencia.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos diferentes de la invención o en combinación con uno o más fármacos diferentes (o en cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente diferentes del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran grado de los factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences', edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas (incluyendo llenas de líquido), gomas masticables, multi- y nano-partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo mucoadhesiva), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, poilietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Terapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde aproximadamente 0,1% en peso hasta aproximadamente 80% en peso más típicamente entre 1% en peso y 60% en peso, tal como 5% en peso y 50% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá entre aproximadamente 0,1% en peso y 25% en peso, más típicamente entre 0,5% en peso y 20% en peso, tal como 1% en peso y 15% en peso de la forma de
dosificación.
Se usan generalmente aglutinantes para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón, carbonato de calcio y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0,2% en peso y 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y las mezclas de esterarato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 0,25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0,5% en peso y aproximadamente 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento de sabor.
Los comprimidos ejemplares contiene hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden ser alternativamente de granulación húmeda, seca, o por fusión, coaguladas en estado fundido, o extrudidas antes de formación de comprimidos. La formulación puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
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Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para el propósito de esta invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On - Line, 25 (2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para lograr liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones por vía parenteral son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una solución estéril no acuosa o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones por vía parenteral se pueden incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo, los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado proporcionando liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen dilatador vascular permanente revestidos de fármaco y microesferas de PGLA.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre 1999).
Otros medios para la administración tópica incluyen distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ^{TM}, Bioject ^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como una pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador preferiblemente un atomizador que use electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2,-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosan o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverización, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto que comprende, por ejemplo, etanol, (opcionalmente etanol acuoso), o un agente alternativo adecuado para liberación dispersante, solubilizante, o de extensión del compuesto activo, un(os) propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración mediante inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como la molienda de inyección espiral, molienda de inyección en lecho fluido, tratamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC), los blisteres y los cartuchos para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina pueden contener entre aproximadamente 1 \mug y aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre aproximadamente 1 \mul y aproximadamente 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio a las formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, poli(ácido DL-láctico-coglicólico (PGLA)). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "bocanada" que contiene entre 1 \mug y 10 mg del compuesto de la invención. La dosis global diaria típicamente variará en el intervalo entre 1 \mug y 200 mg que se pueden administrar en una sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario, o enema. La manteca de caco es tradicionalmente una base de supositorio, pero se pueden usar según sea apropiado diversas alternativas.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/y aural se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y los derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados.
Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden en las solicitudes de patente Internacional números WO/91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Ya que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puede convenientemente combinarse en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De este modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptables del mismo y medios para guardar separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina fina dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase blister familiar para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas unas respecto a las otras. Para ayudar en el cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y se puede proporcionar un llamado recordatorio.
Para administración a pacientes humanos, que tienen un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg, la dosis diaria total de un compuesto de la invención está típicamente en el intervalo entre 1 y 10.000 mg, tal como 10 a 1.000 mg, por ejemplo 25 a 500 mg, dependiendo, naturalmente, del modo de administración, la edad, condición y peso del paciente, y en cualquier caso variará a la última descripción del médico. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas.
De acuerdo con lo anterior en otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptables del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables que tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un más rápido inicio de acción, son más potentes, se absorben mejor, son más estables, son más resistentes al metabolismo, tienen un "efecto de alimentación", tienen un perfil de seguridad mejorado o tienen otras propiedades más deseables (por ejemplo, con respecto a la solubilidad o higroscopicidad) que los compuestos de la técnica anterior.
En particular, los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora reducida en el canal de potasio HERG. Prolongación de la duración potencial de la acción cardiaca (prolongación QT) se ha identificado por ser debido a la acción den el canal de potasio HERG (Expert Opinion of Pharmacotherapy, 2, p 947-973, 2000). La prolongación de QT se sabe que tiene una responsabilidad potencial para producir arritmias cardiacas fatales de Torsades de Pointes (TdP). Cuando se proporciona los compuestos que muestran además actividad inhibidora reducida en el canal de potasio HERG con farmacocinética comparable o mejorada, la invención proporciona compuestos que son antagonistas de CCR5 terapéuticamente eficaces pon seguridad cardiaca mejorada.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar solos o como parte de una terapia de combinación. De este modo está incluido dentro del alcance de la presente invención realizaciones que comprenden la coadministración de, y las composiciones que contienen, además de un compuesto de la invención, uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tales como regímenes de fármacos múltiples, a menudo denominados como una terapia de combinación, se pueden usar en el tratamiento y prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones mediaads mediante o asociaads a la modulación de reecptores de quimioquinas CCR5, particularmente infección por el virus de inmunodeficiencia humana, VIF. El uso de tal terapia de combinación es especialmente pertinente con erspecto al tratamiento y prevención de de la infección y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humano, VIH, y retrovirus patógenos relacionados dentro de un paciente en necesidad de tratamiento o uno en riesgo de llegar a ser tal paciente. La capacidad de tales patógenos retrovirales para desarrollarse dentro de un período relativamente corto en cepas resistentes a cualquier monoterapia que se ha administrado a dicho paciente se conoce bien en la bibliografía. Un tratamiento recomendado para VIH es una combinación de tratamiento de fármacos llamada Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa, o HAART. La HAART combina tres o más fármacos de VIH. De este modo los procedimientos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear un compuesto de la invención en la forma de monoterapia, pero dichos procedimientos y composiciones se pueden usar también en la forma de terapia de combinación en la que uno o más de los compuestos de la invención se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como los descritos en detalle además en el presente documento.
En una realización adicional de la invención, las combinaciones de la presente invención incluyen el tratamiento con un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los siguientes: inhibidores de la proteasa de VIH (Pls), que incluyen pero no se limitan a indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 y TMC 114; inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTis), que incluyen pero no se limitan a: nevirapina; delavirdina; capravirine; elavirenz; 5-{[3,5-Diethit-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]oxi}isoftalonitrilo o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; 5-{[S-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]oxi}isoftalonjitrllo o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; GW-8248; GW-5634 y TMC125; inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido (NRTIs), que incluyen pero no se limitan a zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, tenofovir, emtricitabina y alovudina; otros antagonistas de CCR5, que incluyen pero no se limitan a:
N-[(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-trlazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1- enilpropil]-4,4-difluorocictohexanocarboxamida o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma,
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-
1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo,
\newpage
3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofonil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-
3H-imldazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo,
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-
1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo o las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo,
Sch D, ONO4128, GW873140, AMD-887 y CMPD-167; agentes que inhiben la interacción de gp120 con CD4, que incluye pero no se limita a BMS806, BMS-488043, metilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazjn-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico y 4-{(1S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-N-metil-benzamlda; otros agentes que inhiben la entrada de VIH en una célula diana, incluyen pero no se limitan a enfuviritida, T1249, PRO 542 y PRO 140; inhibidores de la integrasa, que incluyen pero no se limitan a L-870,810; ye inhibidoers de la ARNasa.
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo constituido por inhibidores de proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, tales como factores de crecimiento que estimulan colonia de macrófagos de granulocitos (por ejemplo sargramostim), moduladores del receptor de taquinina (por ejemplo antagonistas de NK1) y diversas formas de interferón o derivados de interferón; otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquinas tales como antagonistas de CXCR4 (por ejemplo AMD-070); agentes que sustancialmente inhiben, rompen o disminuyen la transcripción viral o replicación de ARN tales como inhibidores de tat (activador trans de la transcripción) o nef (factor regulador negativo); agentes que sustancialmente inhiben, rompen o disminuyen la traducción de una o más proteínas expresadas por el virus (que incluyen, pero no se limitan a, regulación hacia debajo de la expresión de proteínas o antagonismo de una o más proteínas).distinta de la transcriptasa inversa, tal como Tat o Net;; agentes que influyen, en particular regulan hacia abajo, expresión de receptores CCR5; quimioquinas que inducen la internalización de los receptores CCR5 tales como MIP-1\alpha, MIP-1\beta, RANTES y derivados de los mismos, y otros agentes que inhiben la infección viral o mejoran la afección o resultado de los individuos infectados por VIH a través de diferentes mecanismos.
Los agentes que influyen (in particular regulan hacia abajo la expresión del receptor CCR5 incluyen inmunosupresores, tales como inhibidores de calcineurina (por ejemplo tacrolimus y ciclosporina A); esteroides; agentes que interfieren con la producción o señalización de citoquinas, tales como inhibidores de la Quinasa Janus (JAK) (por ejemplo inhibidores de JAK-3 Inhibitors, que incluye 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo) y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; anticuerpos de citoquina (por ejemplo anticuerpos que inhiben el receptor de la interleuquina-2 (IL-2), que incluye basiliximab y daclizumab); y los agentes que interfieren con la activación celular o del ciclo celular tal como rapamicina.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que retardan la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, por lo tanto conduciendo a una exposición incrementada en pacientes. El incremento de la exposición de tal manera se conoce como refuerzo. Esto tiene el beneficio de incrementar ela eficacia del compuesto de la invención o reducción de al dosis requerida para lograr la misma eficacia que la dosis no reforzada. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye los procesos oxidantes llevados a cabo por las enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP 3A4 y conjugación por UDP glucuronosil transferasa y enzimas sulfatantes. De este modo, entre los agentes que se pueden usar para incrementar increase la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención son aquellos que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que se pueden inhibir de manera beneficiosa incluyen, pero no se limitan a, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los agentes adecuados que se pueden usar para inhibir CYP 3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, saquinavir o ketoconazol.
Los expertos en la técnica apreciarán, que un tratamiento de combinación de fármacos, como se ha descrito en el presente documento anteriormente, puede comprender dos o más compuestos que tienen el mismo o diferente mecanismo de acción. De este modo, a modo de ilustración solamente, una combinación puede comprender un compuesto de la invención y: uno o más NRTis y un PI; uno o más NRTis y otro antagonista de CCR5; un PI; un PI y un NNRTI; un NNRTI; y así sucesivamente.
Además del requerimiento de la eficacia terapéutica, que puede necesitar el uso de agentes terapéuticos además de los compuestos de la invención, pueden existir razones fundamentales adicionales que obligan o recomiendan en gran medida el uso de una combinación de un compuesto de la invención y y otro agente terapéutico, tal como en el tratamiento de enfermedades o afecciones que directamente se producen por o indirectamente acompañan la enfermedad o afección modulada por el receptor de quimioquinas CCR5 básico y subyacente. Por ejemplo, donde la enfermedad o afección modulada por el receptor de quimioquinas CCR5 es infección y multiplicación de VIH puede ser necesario o al mernos deseable para tratar el virus de la Hepatitis C (HCV), Virus de la Hepatitis B (HBV), Papilomavirus Humano (HPV), infecciones oportunista (incluyendo infecciones bacterianas y fúngicas), neoplasmas, y otras afecciones que se producen como el resultado del estado de compromiso inmune del paciente que se está tratando. Otros agentes terapéuticos que pueden ser útiles con los compuestos de la invención, por ejemplo, con el fin de proporcionar la estimulación inmune o para tratar dolor e inflamación que acompaña a la infección de VIH inicial y fundamental.
De acuerdo con lo anterior, los agentes terapéuticos para uso en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables también incluyen: interferones, interferones pegilados (por ejemplo peginterferón alfa-2a y peginterferón alfa-2b), lamivudina, ribavirin y emtricitabina para el tratamiento de hepatitis; antifúngicos tal como fluconazol, fosfluconazol, itraconazol, y voriconazol; antibacterianos tales como azitromicina y claritromicina; interferones, daunorubicina, doxorubicina, y paclitaxel para el tratamiento de sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA; y cidofovir, formilvirsen, foscarnet, gandclovir y valcyte para el tratamiento de retinitis de citomegalovirus (CMV) retinitis.
Las combinaciones adicionales para uso de acuerdo con la invención incluyen la combinación de de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con un antagonista de CCR1, tal como BX-471; un agonista del beta adrenoceptor, tal como salmeterol; un agonista de corticosteroides, tal como propionato de fluticasona; un antagonista de LTD4, tal como montelukast; un antagonista muscarínico, tal como bromuro de tiotropio; un inhibidor de la PDE4, tal como cilomilast o roflumilast; un inhibidor de la COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina; un betainterferón, tal como REBIF; un modulador del receptor TNF, tal como un inhibidor de TNF-alfa (por ejemplo adalimumab), un inhibidor de la HMG CoA reductasa, tal como una estatina (por ejemplo atorvastatina); o un inmunosupresor, tal como ciclosporina o una macrolida tal como tacrolimus.
En las combinaciones anteriormente mencionadas, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y otro(s) agente(s) terapéutico(s) se puede administrar, en términos de formas de dosificación, o bien de manera separada o juntos entre sí; y en términos de su tiempo de administración, o bien de manera simultánea o de manera secuencial. De este modo, la administración de un agente componente puede ser anterior a, simultáneo con, o posterior a la administración del(de los) otro(s) agente(s).
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Se ha de apreciar que todas las referencias en el presente documento incluyen tratamiento curativa, paliativo y profiláctico.
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos y preparaciones en los que se pueden usar las siguientes abreviaturas:
h = hora
min = minuto
LRMS = espectro de masas de baja resolución
HRMS = espectro de masas de alta resolución
APCI+ = ionización química a presión atmosférica
ESI+ = ionización por electropulverización
RMN = resonancia magnética nuclear
tic -- cromatografía en capa fina
Me = metilo
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Ejemplo 1 N-{(1S)3-[3-endo-(5-Acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida 
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14 
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A una solución agitada de la amina N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (94 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (5 ml), a temperatura ambiente, se añadió cloruro de acetilo (18 \mul, 0,26 mmol) seguido de N,N-di iso-propilethilamina (45 \mul, 0,26 mmol). Después de 15 horas la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y agua (5 ml) y después se pasó a través de un cartucho de separación de fases. El componente orgánico se concentró pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución y la mezcla resultante se purificó usando un cartucho Mega Bond ElutFlash Si (10 g, Varian) eluyendo con diclorometano : metanol: amoníaco acuoso saturado (95:5:0,5, por volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (80 mg, 79%).
LRMS (electropulverización): m/z [M+Na^{+}] 504, [MH^{+}] 482.
Encontrado C, 63,35; H, 7,32; N, 13,59. C_{27}H_{36}N_{5}FO_{2}. 0,5 CH_{2}Cl_{2} requiere C, 63,03; H, 7,12; N, 13.36.
[\alpha]_{D} -21,7º (2,12 mglml en MeOH).
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Ejemplos 2-3
Estos ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 usando N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ii]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida y el compuesto correspondiente de fórmula (V). Todo el LRMS era ionización por electropulverización.
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Ejemplo 2
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15 
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LRMS: m/z [MH+] 522 Encontrado C, 67,01; H, 7,74; N, 12,94, C_{30}H_{40}FN_{5}O_{2}, 0,1 H_{2}O requiere C, 66,77; H, 7,84; N, 12,93%, [\alpha]_{D} -20,9º (2,04 mg/ml en MeOH).
\newpage
Ejemplo 3
16
LRMS: m/z [MH+] 508 Encontrado C, 66.53; H, 7,59; N, 13,23, C_{29}H_{38}FN_{5}O_{2}, 0,1 H_{2}O requiere C, 66,26; H, 7,67; N, 13,32%, [\alpha]_{D} -20,5º (2,38 mg/ml en MeOH).
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Ejemplo 4 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-meti)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
17
A una solución agitada de la amina N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (19,9 g, 45,3 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se añadió trietilamina (7,0 ml, 50,0 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de isobutirilo (5,3 ml, 50 mmol). Después de 1 hora se añadió gota a gota una segunda parte de cloruro de isobutirilo (0,5 ml, 5,0 mmol). Después de 0,5 horas la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 300 ml y se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa al 10% de K_{2}CO_{3} (200 ml; p/v). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se combinaron los componentes orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite fluido que comenzó a formar una espuma. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se calentó hasta 90ºC. Se añadió agua (0,5 ml) a la solución en caliente y la mezcla se dejó que se enfriara lentamente hasta temperatura ambiente. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y y se secó a presión reducid proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20,9 g, 90%).
LRMS: m/z [MH^{+}] 510.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta: 7,29-7,35 (1 H, m), 7,12-7,14 (1 H, m), 7,05-7,07 (1 H, m), 6,92-6,97 (1 H, m), 5,13-5,17 (1 H, m), 4,52-4,63 (1 H, m), 4,43-4,44 (2 H, m), 3,78-3,89 (2 H, m), 3,31-3,40 (2 H, m), 2,90-3,06 (1 H, m), 2,77-2,84 y 2,69-2,75 (2 H, 2xm), 2,39-2,51 (2 H, m), 2,36 y 2,35 (3 H, 2xs), 2,20-2,30 (2 H, m), 2,03-2,13 (2 H, m), 1,95 (3 H, s), 1,84-1,90 (2 H, m), 1,55-1,65 (4 H, m), 1,08-1,11 y 1,04-1,06 (6 H, 2xm), Rotámeros.
Encontrado C, 66,94; H, 7,92; N, 13,47, C_{29}H_{40}FN_{5}O_{2}, 0,5 H_{2}O, requiere C, 67,16; H, 7,97; N, 13,50, [\alpha]_{D} -23,4º (1,64 mg/ml en MeOH).
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Ejemplos 5-7
Estos ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 usando N-{1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida y el compuesto correspondiente de fórmula (V). Toda la LRMS era electropulverización, excepto para el ejemplo 6, que era ionización química a presión atmosférica.
Ejemplo 5
18
LRMS: m/z 496 [MH^{+}] Encontrado C, 67,47; H, 7,75; N, 14,06, C_{28}H_{38}FN_{5}O_{2}, 0,15 H_{2}O requiere C, 67,49; H, 7,75; N, 14,05%, [\alpha]_{D} -21,5º (2,00 mg/ml en MeOH).
(Datos de RMN que siguen están al final de la tabla).
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Ejemplo 6
19
LRMS 532 [M+Na^{+}], 510 [MH+] Encontrado C, 65,69; H, 7,97; N, 13,06, C_{29}H_{40}FN_{5}O_{2}, 0,1 H_{2}O requiere C, 66,01; H, 8,02; N, 13,27%, [\alpha]_{D} -25,5º (2,14 mg/ml en MeOH).
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Ejemplo 7
20
LRMS (electropulverización) 546 [M+Na^{+}], 524 [MH+] Encontrado C, 65,50; H, 7,93; N, 12,45. C_{30}H_{42}FN_{5}O_{2}. 0,15 H_{2}O requiere C, 65,43; H, 8,24; N, 12,72%, [\alpha]_{D} -28,2º (2,06 mg/ml en MeOH).
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Ejemplo 5 RMN
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta: 7,31-7,37 (1 H, m), 7,14-7,16 (1 H, d), 7,06-7,10 (1 H, m), 6,94-6,99 (1 H, m), 5,14-5,21 (1 H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 4,40 y 4,45 (2 H, 2 x s), 3,81-3,89 (1 H, m), 3,75-3,80 (1 H, m), 3,33-3,41 (2 H, m), 2,78-2,86 (1 H, m), 2,70-2,76 (1 H, m), 2,40-2,54 (4 H, m), 2,37 y 2,38 (3 H, 2 x s), 2,23-2,30 (2 H, m), 2,07-2,14 (2 H, m), 1,98 ( 3H, s), 1,86-1,93 (2 H, m), 1,57-1,67 (4 H, m), 1,07-1,17 (3 H, m), Rotámeros.
Ejemplo 8 N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-(3,3,3-thrifluoro-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
21
A una solución agitada del ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (15 \mul, 1,71 mol) en diclorometano (2 ml) se añadió hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (65 mg, 1,71 mmol), trietilamina (47 \mul, 3,41 mmol) seguido de la amina N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (50 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 30ºC durante 15 horas, se concentró pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución, y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex C18 15 x 10 cm 10 \mum, caudal de 20 ml/min, detección 225 nm, gradiente de fase móvil 95:5 a 5:95 A:B, (A: 0,1% de dietilamina en H_{2}O, B: MeCN)) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma (20 mg).
LRMS (electropulverización) 550 [MH+].
HRMS (electropulverización). Encontrado 550,2800. C_{28}H_{36}N_{5}F_{4}O_{2} (MH^{+}), requiere 550,2800.
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Ejemplo 9 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluoroahenil)propil}acetamida fumarato
22
23
A una solución de N-{(1S)-3-[3-endo-(5_Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (300 mg, 0,59 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a reflujo se añadió gota a gota una solución de ácido fumárico (68 mg, 0,59 mmol) en etanol caliente (2 ml). Después de 48 horas se añadió tetrahidrofurano (2 ml) y después de 48 horas se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con tetrahidrofurano (2 ml) se secaron al aire proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (110 mg, 30%).
Encontrado C, 62,04; H, 7,26; N, 10,70, C_{33}H_{44}FN_{5}O_{6}, 0,75 H_{2}O requiere C, 62,00; H, 7,17; N, 10,96.
Ejemplo 10 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8- il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
24
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-
fluorofenil)propil}acetamida (264,4 g, 0,60 mol) se añadió a propan-2-ol (2,67 l), seguido de carbonato de potasio (92,7 g, 0,67 mol) y el resultado se enfrió hasta 15ºC. Después se añadió clorhidrato de iso-Butirilo (97,8 g, 0,91 mol) durante 10 minutos, manteniendo una temperatura por debajo de 25ºC y después de agitar durante 10 minutos se complete la reacción. Después se añadió carbonato de potasio (267,2 g) en agua (2,40 l) y se separaron las 2 fases resultantes. Después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2,67 l) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de sodio acuoso saturado (1,32 l) y agua (800 ml), después se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1,07 l) y se concentró a vacío de nuevo. Esto se volvió a diluir y se repitió al etapa de concentración y el residuo resultante se trató con acetato de etilo hasta que se alcanzó un volumen total de 1,07 l. Esto se enfrió hasta 0-5ºC, se agitó durante 2 horas, se filtró y se lavó con acetato de etilo frío(2 x 130 ml). Después el producto sólido se secó en una estufa a vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del título (269,8 g, 0,53 mol, 88,0%).
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Ejemplo 11 N-((1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil)acetamida fumarato
25 
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26
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (554,0 g, 1,08 mol) se añadió a propan-2-ol (13,85 l), seguido de ácido fumárico (126,2 g, 1,09 mol) y el resultado se calentó a reflujo y se agitó durante 20 minutos. Después esta solución se clarificó mediante filtración a esta temperatura, antes de concentrarse a vacío hasta un volumen de disolvente de 4ml/g basándose en la N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida de partida. Esto se enfrió hasta 0-5ºC, se agitó durante 2 horas, se filtró y se lavó con propan-2-ol frío (2 x 550 ml). Después el producto sólido se secó en una estufa de vacío a 50ºC proporcionando el compuesto del título (495,9 g, 0,79 mols, 72,9%).
Ejemplo 12
La sal (D)-tartrato de N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la sal fumarato del Ejemplo 9 usando N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida y ácido D-tartárico. Los datos de los máximos de PXRD se proporcionan más adelante en el presente documento.
Preparación 1
8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
27
Una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmol) en ácido clorhídrico (0,025 N, 160 ml) se enfrió hasta 0ºC durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmol), ácido cetamalónico (55. g, 377 mmol) y una solución acuosa de acetato de sodio (300 ml, 0,69 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante hora. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 90 minutos adicionales, después se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 12 con solución de hidróxido sódico 2 N. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite de color marrón residual se destiló a presión reducida (126º/3 mm Hg (0,400 kPa)) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (37,81 g).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Preparación 2
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
28
Una mezcla de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (15,0 g, 69,7 mmol), di-terc-butilo dicarbonate (18,2 g, 83.4 mmol) y 20% p/p de hidróxido de paladio sobre carbono (3,0 g) en acetato de etilo (165 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a 269 kPa. La mezcla se filtró a través de Arbocel® y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano: éter (100 : 0 a 50 : 50) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras reposo (16,2 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta:1,48 (9 H, s), 1,60-1,68 (2 H, m), 2,00-2,11 (2 H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2 H, m), 4,35-4,58 (2 H, m) ppm.
Preparación 3
3-(bencilamino)-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-Bulilo
29
Una solución de 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo (10,0 g, 44,4 mmol), bencilamina (4,85 ml, 49,7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (14,11 g, 66,6 mmol) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en una mezcla de ácido acético glacial: diclorometano (1:9 v/v, 290 ml). Se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml), después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) y agua (50 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado.
(98 : 2 : 0,25) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,00 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta: 1,42-1,48 (11 H, m), 1,52-1,61 (2 H, m), 1,85-2,19 (5 H, m), 2,95-3,03 (1 H, m), 3,74 (2 H, s), 4,03-4,23 (2 H, m), 7,20-7,26 (1 H, m), 7,26-7,32 (4 H, m) ppm.
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Preparación 4
3-endo-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-Butilo 
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30 
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Una mezcla de 3-(bencilamino)-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (7,00 g, 22,1 mmol), formiato de amonio (7,00 g, 111 mmol) y 20% p/p de hidóxido de paladio sobre carbono (0,70 g) en etanol (200 ml) se calentó hasta 50ºC, hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (98 : 2 : 0,25 a 95 : 5 : 0,5) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4.70 g). LRMS: m/z 227,2 (MH+).
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Preparación 5
3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo 
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31 
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3-amino-endo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 13,2 mmol), clorhidrato de 4-etoxi-3-nitropiridina (2,7 g, 13,2 mmol) y N-etil-N,N-diisopropiletilamina (1,89 g, 14,6 mmol) se disolvieron en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) y se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Este residuo se trituró con dietil éter y se filtró produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g).
LRMS: m/z 349 (MH^{+}).
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Preparación 6
1-endo-(8-Acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina 
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32 
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3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-Butilo (4,40 g, 12,6 mmol) y hierro en polvo (2,11 g, 37,8 mmol) se disolvieron en ácido acético glacial (50 ml) y la mezcla se calentó hasta 60ºC durante dos horas. Después se añadió anhídrido acético (8 ml) y la mezcla se calentó hasta 140ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho de Arbocel® y se retiró el disolvente a presión reducida El residuo se repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (200 ml) y l mezcla se ajustó hasta pH 9 con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se filtró la mezcla de nuevo a través de un lecho de Arbocel® y la fase orgánica se separó. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó (MgSO_{4}) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,27 g).
LRMS: m/z 285 (MH^{+}).
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Preparación 7
1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina 
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33 
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Se añadió bromuro de bencilo (1,78 g, 10,4 mmol) a una solución de 1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (2,47 g, 8,7 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta -70ºC y se añadió por partes borohidruro de sodio (0,33 g, 8,7 mmol) durante diez minutos. Después de una hora a -70ºC la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -40ºC después se recogió a -70ºC y se añadió borohidruro de sodio adicional (0,33 g, 8,7 mmol). Después de una hora adicional a -70ºC se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó calendar hasta temperatura ambiente. Se evaporó el etanol a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo : metanol : dietilamina (100 : 0 : 2, por volumen, cambiando a 98 : 2 : 2 después 95 : 5 : 2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,23 g).
LRMS: m/z 379 (MH^{+}).
\newpage
Preparación 8
1-endo-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4.5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 
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34 
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1-endo-(8-acetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina (2,23 g, 5,89 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 6 N (30 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se ajustó hasta pH 10 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido sódico 2 N y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano : metanol : dietilamina (100 : 0 : 0,5, por volumen, cambiando a 93 : 7 : 1). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,47 g).
LRMS (electropulverización) : m/z [M+H]^{+} 337.
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Preparación 9
(1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo 
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35 
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Hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 39 ml, 39 mmol) se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota a una solución de (3S)-3-[( terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propanoato de metilo (documento WO0039125, p 60, preparación 12) (5,4 g, 18,2 mmol) en diclorometano (100 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC, después se añadió metanol (50 ml, enfriado previamente hasta -78ºC). La reacción se agitó durante 30 minutos, después de añadió ácido clorhídrico 2 N (250 ml). Se dejó que la mezcla de dos fases se calentara hasta temperatura ambiente, se separaron las fases, y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forme de un aceite incoloro, transparente 4,8 g.
LRMS: m/z 268,1 (MH^{+}).
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Preparación 10
(1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
36
Se añadió ácido acético (0,39 g, 6,4 mmol) a una solución agitada de 1-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (2,16 g, 6,4 mmol) y (1S)-1-(3-fluorofenil)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (2,06 g, 7,7 mmol) disuelto en diclorometano (25 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,63 g, 7,7 mmol) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con diclorometano (50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (99 : 1 : 0.1, por volumen, cambiando a 96 : 4 : 0,4). Las fracciones que contenían
el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,56 g).
LRMS (electropulverización) : m/z [M+H]^{+} 588.
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Preparación 11
(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo
37
Una mezcla de (1S)-3-[3-endo-(5-bencil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (2,55 g, 4,34 mmol), formiato de amonio (2,73 g, 43,.4 mmol) y 20% p/p de hidóxido de paladio sobre carbono (0,25 g) in etanol (35 ml) se calentó hasta 60ºC. Después de una hora se añadió formiato de amonio adicional (0,63 g, 10,1 mmol) y se continuó el calentamiento a 60ºC durante dos horas adicionales. Después la reacción enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml), se separó la fase orgánica y se lavó con agua (30 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (99 : 1 : 0,1 cambiando a 93 : 7 : 1) produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,50 g).
LRMS (electropulverización): m/z [M+H]+ 498.
Preparación 12
1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo
38
Se añadió cloroformiato de metilo (0,167 g, 1,76 mmol) a una solución de (1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ii]-1-(3-fluorofenil)propilarbamato de terc-butilo (0,80 g, 1,60 mmol) en diclorometano (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml). Se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (99 : 1 : 0,1 cambiando a 93 : 7 : 1) produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,84 g).
LRMS (electropulverización) : m/z [M+H]^{+} 556.
Preparación 13
1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4.5.6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo triclorhidrato
39
Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución de una solución de 1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (0,83 g, 1,50 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC hasta que se saturó la solución. Después la mezcla de reacción se dejó calendar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano (10 ml). Este procedimiento se repitió tres veces proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,82 g).
LRMS (electropulverización) : m/z [M+H]^{+} 456.
Preparación 14
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4.5-c]piridina-5-carboxilato de metilo 
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40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de acetilo (0,062 g, 0,79 mmol) a una solución de methyl 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo triclorhidrato (0,409 g, 0,72 mmol) y trietilamina (0,33 g, 3,25 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después la solución se lavó con agua (10 ml), solución de hidróxido sódico 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se separó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco acuoso concentrado (99 : 1 : 0,1, por volumen, cambiando a 97 : 3 : 0,3). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0.24 g).
LRMS (electropulverización) : m/z [M+H]^{+} 498.
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Preparación 15
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida 
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41 
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A una solución agitada de 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (13,27 g, 26,7 mmol) en propan-2-ol (80ml) se añadió 2M solución acuosa de hidróxido sódico (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los components orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se separaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La mezcla del producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con diclorometano : metanol: amoníaco acuoso concentrado (90:10:1 después 80:20:1, por volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (8,54 g, 73%).
LRMS (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH^{+}] 440.
\newpage
Preparación 16
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
42
1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-
1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo (L)-tartrato (documento WO 03/084954, Ejemplo 46) (898 g, 1,39 mol) se añadió a diclorometano (4,5 L) y agua (4,5 L). Después se añadió hidróxido sódico acuoso (10 M, 450 mL) y el resultado se agitó durante 15 minutos. Se separaron las dos fases y the la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2,25 l). Después los compuestos orgánicos combinados se concentraron y el aceite resultante se disolvió en propan-2-ol (4,5 l). Después se añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 6,93 l, 13,9 mol) y la mezcla bifásica se calentó a reflujo durante 65 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se separaron las fases y la fase acuosa de extrajo con acetato de etilo (4,5 l). Después los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (4,5 l) y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (9 l) y se concentraron una vez más a vacío. Finalmente, se añadió más acetato de etilo (4,5 l) y la suspensión resultante se agitó a 0-5ºC durante 1 hora, se filtró y se lavó con acetato de etilo frío (2 x 450 ml). Después el producto sólido se separó en una estufa de vacío a 40ºC produciendo el compuesto del título (547,2 g, 1,24 mol, 89,8%). Los datos de LRMS para el compuesto de título eran idénticos al compuesto del título de la Preparación 15.
Datos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables para modular la actividad del receptor de quimioquinas se demuestra mediante la metodología conocida en la técnica, tal como mediante el uso del ensayo para la unión CCR5 siguiendo los procedimientos descritos en Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996); y/o mediante el uso de los ensayos de movilización de calcio intracelular como se ha descrito por los mismos autores. Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen los que expresan de manera natural el receptor, tal como linfocitos de sangre periférica estimulados por PM-1, o IL-2 (PBL), o una célula modificada de manera genética para expresar un receptor recombinante, tales como CHO, 300.19, L1.2 o HEK-293.
El compuesto del Ejemplo 4 cuando se ensaya usando el ensayo para unión a CCR5 de acuerdo con Combadiere et al (ibid) tenía valores de CI_{50} de 7,5 nM (MIP-1\alpha), 7,3 nM (MIP-1\beta) y 6,7 nM (RANTES).
El compuesto del Ejemplo 5 cuando se ensaya usando el ensayo para unión a CCR5 de acuerdo con Combadiere et al tenía valores de CI_{50} de 2,7 nM (MIP-1\alpha), 2,4 nM (MIP-1\beta) y 1,9 nM (RANTES).
Todos los Ejemplos, cuando se ensayaron usando el ensayo para determinar la movilización de calcio intracelular de acuerdo con Combadiere et al (ibid) eran potentes antagonistas con valores de CI_{50} de menos de 100 nM (MIP-1\beta).
La actividad farmacológica de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se demuestra además usando un ensayo de fusión de célula-célula inducido por gp160 para determinar los valores de CI_{50} de los compuestos contra la fusión de VIH-1. El ensayo de fusión de célula-célula inducido por gp160 usa una línea celular HeLa P4 y una línea celular CHO-Tat10.
La línea celular HeLa P4 expresa CCR5 y CD4 y se ha transfectado con VIH-1 LTR-\beta-Galactosidasa. El medio para esta línea celular es medio de Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) (sin L-glutamina) que contiene suero de ternera fetal al 10% (FCS), 2 mM L-glutamina penicilina/estreptomicina (Pen/Strep; 100 U/mL penicilina + 10 mg/mL de estreptomicina), y 1 \mug/ml puromicina.
La línea celular CHO es un Tat (activador de transcripción trans) que expresa el clon de la línea celular CHO JRR17.1 que se ha transfectado con el plásmido pTat puro. El medio para esta línea celular es un medio rico para el cultivo de células de mamífero desarrollado originalmente en Roswell Park Memorial Institute RPMI1640 (sin L-glutamina) que contenía 10% de FCS, 2 mM deLglutamina, 0,5 mg/ml de Higromicina B y 12 \mug/ml puromicina. La línea CHO JRR17.1 expresa gp160 (JRFL) y es un clon que se ha seleccionado por su capacidad para condensarse con una líne acelular que expresa CCR5/CD4. Tras la fusion celular, Tat presente en la célula CHO es capaz de transactivar la repetición de largo terminal VIH-1 long (LTR) presente en la célula HeLa que conduce a la expresión de la enzima \beta-Galactosidasa. Después esta expresión se mide usando un kit de ensayo indicador Fluor Ace^{TM} \beta-Gatactosidasa (Bio-Rad nº de catálogo. 170-3150). Este kit es un ensayo fluorescente cuantitativo. Que determina el nivel de expresión de la \beta-galactosidasa usando 4-metilumbelliferul-galactopiranósido (MUG) como sustrato. La \beta-galactosidasa hidroliza el sustrato fluorogénico que se produce en la liberación de la molécula 4-metilumbeliferona (4MU). Después la fluorescencia de 4-metilumbellferona se mide en un fluorómetro usando una longitud de onda de excitación de 360 nm y longitud de onda de emisión de 460 nm.
Los compuestos que inhiben la fusión darán lugar a una señal reducida y, después de la solubilización en un disolvente apropiado y dilución en medio de cultivo, se puede usar una curva dosis-respuesta para cada compuesto para calcular los valores de la CI_{50}.
Todos compuestos de los ejemplos de la invención tienen valores de CI_{50}, de acuerdo con el procedimiento anterior, de menos de 10 nM. Los compuestos de los ejemplos 1 y 5 tienen, respectivamente, valores de CI_{50} de 130 y 120 pm.
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Datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD)
Todos los patrones de PXRD se recogieron en un difractómetro de polvo Bruker D5000 en el intervalo angular 2-theta 2-55º con un tamaño de incremento de 0,02º. La muestra se hizo girar mientras se mantenía con rayos X K-alfa 1 (Longitud de onda = 1,5046 Angstroms) se filtró con un monocromador de grafito (\lambda = 0,15405 nm) funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El difractómetro se calibró con una muestra de cuarzo convencional antes y después de la recogida de datos para cada muestra.
Los máximos principales (en grados 2-theta) de los patrones de PXRD para los Ejemplos 10, 11 y 12 se ilustran en las siguientes tablas:
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TABLA 1 Los datos de los máximos de PXRD para N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
43
TABLA 2 Los datos de los máximos para N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida fumarato
44 
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TABLA 3 Los datos máximos de PXRD para N{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (D)-tartrato
46
47
Una simulación del patrón de PXRD para N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida fumarato que implica ángulos 2-theta, con un espacio d e intensidades relativas se calculó a partir de su estructura cristalina individual usando el modulo "Reflex Powder Diffraction" de Accelrys Materials Studio^{TM} [versión 2.2]. Los parámetros de simulación pertinentes fueron:
Longitud de onda = 1,540562 \ring{A} (Cu K\alpha)
Factor de polarización = 0,5
Perfil Pseudo-Voigt (U = 0,01, V = -0,001, W = 0.002)
Los picos principales (en grados 2-theta) del patrón de PXRD estimulado para N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida fumarato se listan en la tabla 4.
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TABLA 4 Datos de los máximos de PXRD simulados para N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida fumarato
48
Datos de calorimetría diferencial de Barrido
Todos los datos de DSC se recogieron en un Perkin Elmer PIRIS Diamond DSC con un tomador de muestras automático, con un flujo de gas de nitrógeno. Las muestras se colocaron en bandejas de aluminio de 50 \mul con perforaciones y tapaderas calentados a entre 10-300ºC a una velocidad de 20ºC min^{-1}.
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N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida
Tamaño de muestra 3,016 mg
Máximo de endotermia a 118ºC - fusión
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N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenl)propil}acetamida fumarato
Tamaño de muestra 2,905 mg
Máximo de endotermia a 219ºC - fusión
Episodio de endotermia a 228ºC
Episodio de exotermia a 246ºC
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N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutil-2-metil-4,5,6.7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-(3-fluorofenil)propil}acetamida (D)-tartrato
Tamaño de muestra 2,979 mg
Máximo de endotermia a 217ºC - fusión

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (I)
50
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por CF_{3}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en el que R^{1} es metilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por CF_{3}.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que R^{2} es metilo, etilo o i-propilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{2} es ciclopropilo o ciclobutilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3,2.1]oct-8-
il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Ciclobutanocarbonil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Ciclopropanoecarbonil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Butiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.21]oct-8-
il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-(2,2-dimetil-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-(3,3,3-tritluoro-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida fumarato.
9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un medicamento.
12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el trastorno es VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el trastorno es esclerosis múltiple, artritis reumatoide, o rechazo de injerto.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el trastorno es enfermedad inflamatoria del intestino; endometriosis; diabetes de tipo I; enfermedades renales; fibrosis; pancreatitis crónica; afecciones inflamatorias de pulmón; encefalitis; insuficiencia cardiaca crónica; enfermedad cardiaca isquémica; psoriasis; accidente cerebrovascular; obesidad; enfermedades del SNC; anemia; reestenosis; placa aterosclerótica; dermatitis atópica; pancreatitis crónica; cáncer; dolor; o respuesta a estrés que se produce por cirugía, infección, lesión u otra herida traumática.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el trastorno es VHB, VHC, plaga, virus de la viruela, toxoplasmosis, micobacterium, tripanosoma, neumonía, o citosporidiosis.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada los receptores CCR5.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno es VIH, una infección retroviral relacionada genéticamente con VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
51 
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con un compuesto de fórmula (III)
52
en condiciones de acoplamiento de ácido carboxílico/amina convencionales;
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
53 
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con un compuesto de fórmula (V)
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones de acoplamiento de ácido carboxílico/amina convencionales;
\vskip1.000000\baselineskip
(C) aminación reductora de un aldehído de fórmula (XIX)
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55 
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con una amina de fórmula (XX)
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56 
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones convencionales;
\newpage
(D) aminación reductora de un nitrilo de fórmula (XXI)
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula (XX) en condiciones convencionales;
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(E) alquilación de una amina de fórmula (XX) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (XXII)
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58 
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en condiciones convencionales de alquilación;
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(F) reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XXIII)
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59 
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en condiciones de reducción convencionales; o
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(G) hacer reaccionar la amina de fórmula (II), o una sal metálica del mismo (es decir una forma desprotonada) con un éster of formula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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en condiciones convencionales;
donde R^{1} y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), Lg es un grupo saliente apropiado a la sustitución nucleófila alifática y EsGp es un grupo que forma éster.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
21. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, se seleccionan entre los que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por, o asociadas a, la modulación de receptores CCR5.
22. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 21 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, se seleccionan entre los que son útiles en el tratamiento de VIH.
23. Una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, se seleccionan entre inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido, otros antagonistas de CCR5, agentes que inhiben la interacción de gp120 con CD4, otros agentes que inhiben la entrada de VIH en la célula diana, inhibidores de la integrasa e inhibidores de ARNasaH.
24. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 20 en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de CYP3A4.
ES04769496T 2003-10-03 2004-09-28 Derivados de tropano imidazopirina sustituidos con actividad antagonista de los receptores ccr5 para el tratamiento de vih y de la inflamacion. Active ES2295924T3 (es)

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