MXPA06001762A - Derivados de piperazina. - Google Patents

Derivados de piperazina.

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Abstract

Esta invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (ver formula) o sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables del mismo, donde R1 a R5 se definen en la descripcion, y a procedimientos para la preparacion de los mismos, a intermedios usados en sus preparaciones, a composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados. Los compuestos de la presente invencion inhiben la interaccion de gp120 con CD4 y, por lo tanto, son utiles en el tratamiento del VIH, de una infeccion retroviral geneticamente relacionada con el VIH, o del SIDA.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA Esta invención se refiere a derivados de piperazina, a procedimientos para sus preparaciones, a composiciones que los contienen y a sus usos. Más particularmente, la presente invención se refiere a| uso de derivados de piperazina en el tratamiento del VIH, tal como VIH-1, e infecciones retrovirales relacionadas genéticamente (y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA). La entrada del VIH-1 en una célula diana requiere CD4 de superficie celular y cofactores de células huésped adicionales. Se reconoce que para una entrada eficaz en las células diana, los virus de .inmunodeficiencia humana requieren un receptor de quimioquina, tal como CCR5 o CXCR-4, así como el receptor primario CD4. El cofactor principal para la entrada mediada por las glicoproteínas de la envuelta de cepas tróficas para · macrófagos primarios de VIH-1 es CCR5, un receptor para las quimioquinas ß RANTES, MIP-1a y ???-1ß (Deng y col., 1996, Nature, 38, 661-666). El VIH se une a las moléculas CD4 en las células diana mediante una región de su proteína de envuelta, gp120. Se cree que el sitio de unión a CD4 en la gp120 del VIH interactúa con la molécula CD4 en la superficie de células diana y que experimenta cambios conformacionáles, que permiten que se una a otros receptores de superficie celular tales como CCR5 o CXCR-4. Esto acerca la envuelta viral a la superficie celular y permite la interacción entre gp41 en la envuelta viral y un dominio de fusión en la superficie de células huésped, la fusión posterior con la membrana celular y, finalmente, la entrada del núcleo viral en la célula. Por consiguiente, los compuestos que inhiben la unión de gp120 con CD4, y que por lo tanto evitan la entrada de VIH-1 en una célula diana, deben ser útiles en el tratamiento del VIH, tal como VIH-1 , e infecciones retrovirales genéticamente relacionadas ( y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA). De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es fenilo o piridilo, donde dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 6 2 átomos o grupos seleccionados entre halo, alcoxi Cr C6, CF3, OCF3 o CN; R2 y R3 son independientemente H o alquilo C C6; R4 es alquilo C1-C6; R5 es fenilo; naftilo; o un heterociclo unido por C , de 6 a 10 miembros, mono- o bicíclico, aromático o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, 1 6 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de azufre; donde dicho fenilo, naftilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloaiquilo C3-C7, fenilo, OH, alcoxi Ci-C6, alcoxi C-i-C6 alquilo C-|-C6, O-fluoroalquilo Ci-C6, alquiieno C0-C2 NR6R7, halo, alquileno C0-C2 CN, alquileno C0-C2 C02R8, alquileno C0-C2 CONR6R7, alquileno C0-C2 SR9, alquileno C0-C2 SOR9, alquileno C0-C2 S02R9, alquileno C0-C2 S02NR6R7, alquileno C0-C2 NR8COR9, alquileno C0-C2 NR8CONRBR7, alquileno C0-C2 NR8S02R9, o alquileno C0-C2 R 0, o donde R5 es un heterociclo, oxo; R6 y R7 son independientemente H, alquilo Ci-Ce, cicloaiquilo C3-C7, fenilo o R ; o cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman ün anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes son 1 ó 2 grupos seleccionados entre alquilo Ci-C6 o alquileno C0-C6 NH2; R8 es H, alquilo Ci-C6 o fenilo; R9 es alquilo d-C6 o fenilo; y R10 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo p quinoxalinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, ciano o halo. El término "alquilo" como un grupo o como parte de un grupo incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, /7-butilo, i-butilo, sec-butilo y í-butilo. El término "cicloalquilo 03.7" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. En una realización adicional, R1 es fenilo o piridilo, donde dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos o grupos seleccionados entre halo. En otra realización adicional, R1 es fenilo, fluorofenilo o piridilo. En otra realización adicional, R1 es fenilo. En otra realización adicional, R2 es alquilo C1-C4. En otra realización adicional, R2 es metilo. En otra realización adicional, R3 es H. En otra realización adicional, R4 es alquilo C1-C4. En otra realización adicional, R4 es metilo. En otra realización adicional, R5 es un fenilo, naftilo, piridilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzopiperidinilo o benzoxazolilo opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes son de 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C C6, alcoxi Ci-C6, halo, CN, C02R8, CONR6R7 o R10. En otra realización adicional, R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, donde dichos sustituyentes son de 1 a 3 grupos seleccionados entre alcoxi C C6, C02R8 o CONR6R7. En otra realización adicional, R6 es H o alquilo C C4. En otra realización adicional, R7 es H, alquilo C C4 o cicloalquilo C3-C6. En otra realización adicional, R8 es alquilo C C4. En otra realización adicional, R10 es imidazoliio, pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, alcoxi C-1-C4, ciano o halo. En otra realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (la) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente en este documento con respecto al compuesto de fórmula (I), incluyendo todas las combinaciones de realizaciones particulares descritas de los mismos. En otra realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R4 y R5 son como se han definido anteriormente en este documento para un compuesto de fórmula (I), incluyendo todas las combinaciones de realizaciones particulares descritas de los mismos. Se entenderá que la invención incluye todas las combinaciones de realizaciones particulares de la invención, como se han descrito anteriormente, coherentes con la definición de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (donde los derivados incluyen complejos, polimorfos, profármacos y compuestos marcados con isótopos, así como sales, solvatos y solvatos de sales de los mismos) e isómeros de los mismos. En una realización adicional, los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de fórmula (I). Se entenderá que los compuestos mencionados anteriormente en este documento de la invención incluyen polimorfos e isómeros de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y las sales de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, bisulfato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, bromhídrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitratro, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por uno o más de tres procedimientos: (i) por reacción del compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado; (ii) por retirada de un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o por apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) por conversión de una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Todas estas reacciones se realizan típicamente en solución. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los complejos incluyen clatratos, es decir complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco farmacéutico que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos pueden estar presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64. (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). Los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, estando todas estas formas polimórficas ("polimorfos") incluidas dentro del alcance de la invención. El polimorfismo en general puede producirse como una respuesta a cambios en la temperatura, en la presión o en ambas, y además puede ser el resultado de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas propiedades físicas, y típicamente se usan los modelos de difracción de rayos-X, comportamiento de solubilidad y punto de fusión del compuesto para distinguir los polimorfos. Ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener muy poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se conocen como "profármacos". Puede éncontrarse información adicional acerca del uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, producirse remplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alquilo (C-|-C6); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno con alcanoiloximetilo (C C6); y (¡ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad de amino primario o secundario (-NH2 o -NHR, donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, sustitución de uno o de los dos hidrógenos con alcanoílo (C1-C10). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos de acuerdo con la invención en las referencias mencionadas anteriormente en este documento. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por si mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Dentro del alcance de la invención también se incluyen los metabolitos de los compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-PH -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> -COOH). En vista de la definición de R4, los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existen como dos o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Se concluye que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o sales de bases en los que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o son r'acémicas, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía quiral líquida de alta presión (HPLC). Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o más diastereoisómeros convertirse en los correspondientes enantiomeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un especialista en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de un 0 a un 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20% y de un 0 a un 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica -véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención también incluye tocios los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en los que uno o más átomos se sustituyen con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 3C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 1 0 y 180, de fósforo, tales como 32P y de azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 1 C, son particularmente útiles para este fin debido a su facilidad de incorporación y a su fácil detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento in vivo de la semivida o reducción de los requisitos de dosificación y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en los estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Generalmente, los compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado con isótopos adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-94; y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) incluyen: (2S)-1-[(2fi)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il)]-2-(3-metil-1H-indazol-4-iloxi)-propan-1-ona; (2S)-1-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-[2-(2H-pirazol-3-ilamino)-quinolin-5-iloxi]propan-1-ona; Metilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2 )-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-isoquinolin-1 -carboxílico; (2S)-1-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-¡l]-2-(8-cloro-2-met¡lamino-quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona; (2S)-1-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]"2-[1-(2H-pirazoI-3-iIamino)-¡soquinolin-5-iloxi]-propan-1-ona; 4-{(1 S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metll-piperazin-1 -metil-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-A/-metil-benzamida; Metilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-pir¡din-2-carboxflico; Amida del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridin-2-carboxílico; Etilamida del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridin-2-carboxílico; Ciclopropilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2f?)-4-benzoil-2-metil-p¡perazin-1-il]- 1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metox¡-pir¡din-2-carboxílico; y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los procedimientos generales y en los esquemas que se muestran a continuación: R1 a R9 son como se han definido previamente a menos que se indique otra cosa; X es halo o hidroxi; Y es un grupo saliente, tal como cloro, bromo, tosilato, mesilato o hidroxi; DMF es N,N-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; THF es tetrahidrofurano, WSCDI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC es ?/, '-diciclohexilcarbodiimida; HOAT es 1-h¡droxi-7-azabenzotr¡azol; HOBt es 1-hidroxibenzotriazol hidrato; HBTU es hexafluorofosfato de O-(IH-benzotriazol-l-i -^/V.iV^/V'-tetrametiluron'io, PyBOP® es hexafluorofosfato de benzotriazol-1-¡loxitris(pirrolidino)fosfonio; PyBrOP es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio; base de Hunigs es N-etildiisopropilamina; y reactivo de ukaiyama es yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de fórmula (I) e intermedios de los mismos pueden prepararse de acuerdo con los esquemas que se muestran a continuación.
Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos procedimientos descritos en los esquemas para la preparación de compuestos de fórmula (I) o intermedios de los mismos pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes. Además se apreciará por los especialistas en la técnica que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones descritas en los esquemas en un orden diferente del descrito, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I). Además, los especialistas en la técnica apreciarán que, como se ilustra en los esquemas mostrados a continuación, puede ser necesario o deseable en cualquier etapa en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o 5 deseable proteger los grupos amino. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de una forma convencional. Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley y Sons, 1999), en particular en el capítulo 7, páginas 10 494-653 ("Protection for the Amino Group"), incorporado en este documento como referencia, que también describe procedimientos para la retirada de tales grupos. Los grupos protectores de amino boc, benciloxicarbonilo, bencilo y acetilo son de particular utilidad en la preparación de compuestos de 15 fórmula (I) e intermedios de los mismos.
Esquema 1 Haciendo referencia específica al esquema 1, las transformaciones representadas en este esquema pueden realizarse como se indica a continuación: (a)-(e) reacciones de acoplamiento de ácido-amina. Típicamente, el cloruro de ácido o el bromuro de ácido de las fórmulas (V), (VI) o (VIII), y la piperazina apropiada de fórmulas (IV), (VII) o (IX), opcionalmente con un exceso de un aceptar de ácido tal como trietilamina o N-etil-/V,A/-diisopropilamina, se hace reaccionar en un disolvente, tal como un haioalcano (por ejemplo, diciorometano) o un éter (por ejemplo, THF) a temperatura ambiente durante 1-24 horas. Las reacciones pueden realizarse convenientemente por reacción de la piperazina relevante con 1,1 equivalentes del cloruro de ácido relevante en diciorometano a temperatura ambiente durante 1 hora. En una realización adicional, el ácido de fórmulas (V), (VI) o (Vlil), activado con reactivos adecuados tales como WSCDI/DCC y.HOBt/HOAt, la piperazina apropiada de fórmulas (IV), (VII) o (IX), y un exceso de un aceptar de ácidos tal como trietilamina o A/-et¡l-/V,/V-diisopropilamina, se hacen reaccionar en un disolvente tal como un haioalcano (por ejemplo, diciorometano), un éter (por ejemplo, THF), o DMF a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas. Las reacciones pueden realizarse convenientemente por reacción de la piperazina relevante, 1,4 equivalentes de WSCDl, 1,4 equivalentes de HOBt, 2,2 equivalentes de trietilamina y 1,1 equivalentes del ácido carboxílico relevante en diciorometano a temperatura ambiente durante 18 horas. En otra realización adicional, el ácido de fórmulas (V), (VI) o (VIII), la piperazina apropiada de fórmulas (IV), (VII) o (IX) y HBTU, PyBOP, PyBrOP o reactivo de Mukaiyama, y un exceso de un aceptar de ácidos tal como trietilamina o A/-etil-A/,A/-diisopropilamina, puede hacerse reaccionar en un disolvente tal como un haioalcano (por ejemplo, diciorometano) o un éter (por ejemplo, THF) a temperatura ambiente durante de 4 a 24 horas. Las reacciones pueden realizarse convenientemente por reacción de la piperazina relevante, 1,0 equivalentes del ácido carboxílico relevante y 1,5 equivalentes de HBTU en diciorometano o DMF a temperatura ambiente durante 14 horas. (f) Sustitución nucleófíla i) Cuando Y = Cl, Br, mesilato o tosilato: Típicamente, los compuestos de fórmulas (II) y (III), con un aceptar de ácidos tal como trietilamina, W-etil-/V,/\/-d¡¡sopropilamina o un carbonato de metal alcalino, se hacen reaccionar en un disolvente tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, THF) o acetona, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante de 1 a 24 horas. Las reacciones pueden realizarse convenientemente por reacción de compuestos de fórmulas (II) y (III) con 1,0 equivalentes de carbonato de cesio en acetona a la temperatura de reflujo durante 14 horas. ii) Cuando Y = OH: Típicamente, los compuestos de fórmulas (II) y (III), trifenilfosfina o tri-o-tolilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di-isopropilo, se hacen reaccionar en un disolvente tal como un haloalcano (por ejemplo, diclorometano) o un éter (por ejemplo, THF) a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante de 1 a 24 horas. Convenientemente, las reacciones pueden realizarse por reacción de compuestos de fórmulas (II) y (III) con 1 ,2 equivalentes de trifenilfosfina y 1 ,1 equivalentes de azodicarboxilato de di-isopropilo en THF a temperatura ambiente durante 14 horas. Los compuestos de fórmula (VI) en las etapas de reacción (a) y (d) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1a mostrado a continuación.
Esquema 1a (X) (XI) W donde R es un alquilo inferior tal como alquilo Ci-C6. (g) Sustitución nucleófila La sustitución nucleófila puede realizarse de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente en este documento para la etapa (f). (h) Hidrólisis de éster Típicamente, los compuestos de fórmula (XI), una solución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino o una solución acuosa de ácido clorhídrica, y un co-disolvente opcional tal como etanol o dioxano, se calientan a una temperatura comprendida entre 60 y 100°C durante de 1 a 18 horas. Las reacciones pueden realizarse convenientemente por calentamiento de compuestos de fórmula (XI) en una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y dioxano calentado a 60°C durante 2 horas. Ciertos intermedios descritos anteriormente son nuevos compuestos y debe entenderse que todos los nuevos intermedios de este documento forman aspectos adicionales de la presente invención. Los compuestos de fórmulas (II), (IV) y (VII) son intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención. Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VIII), (IX) y (X) son compuestos conocidos o pueden prepararse por química convencional. De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona los siguientes procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I). De acuerdo con un primer procedimiento (A), los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse por acoplamiento de un ácido de fórmula (V) con una piperazina de fórmula (IV), en condiciones convencionales de acoplamiento de ácido-amina.
Convenientemente, el acoplamiento de ácido-amina se realiza en las condiciones descritas anteriormente con respecto al esquema 1, etapas (a)-(e). De acuerdo con un segundo procedimiento (B), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por acoplamiento de un ácido de fórmula (VI) con una piperazina de fórmula (VII), en condiciones convencionales de acoplamiento de ácido-amina.
Convenientemente, el acoplamiento de ácido-amina se realiza en las condiciones descritas anteriormente con respecto al esquema 1, etapas (a)-(e). De acuerdo con un tercer procedimiento (C), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula (II) con un alcohol R5OH de fórmula (III) en condiciones convencionales. Convenientemente, la sustitución nucleófila se realiza en las condiciones descritas anteriormente con respecto al esquema 1, etapa (f). De acuerdo con un cuarto procedimiento (D), los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula (I) por interconversión de un grupo funcional en condiciones convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo áster pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo amida primaria o secundaria, por reacción del primero con amoniaco o una amina primaria, respectivamente. Los compuestos de la invención inhiben la interacción de gp120 con CD4 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento del VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH y el SIDA. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del VIH, de una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH o del SIDA. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del VIH, de una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH o del SIDA. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que padece VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH, o SIDA que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos cortos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este propósito puede usarse el secado por microondas o radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o en cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de formulación conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición ( ack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral.
La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante las cuales el compuesto entra en el torrente circulatorio directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano-particulados, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo de un sello. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de rápida disolución y disgregación tales como los descritos en Expert Opinión in Therapeutic Patents, V (6), 981-986 de Liang y Chen (2001). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede prepararse a partir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristaiina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristaiina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas sintéticas y naturales, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, azúcar, sorbitol, celulosa microcristaiina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0,2% en peso al 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender del 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0,25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen agentes anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor. Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente un 80% del fármaco, aproximadamente del 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, aproximadamente del 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, aproximadamente del 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y aproximadamente del 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillos para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de las mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco o en fusión, congelarse por fusión o extrudirse antes de la compresión. La formulación final puede comprender una o más capas y puede recubrirse o no; puede incluso encapsularse. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-69 8-X). Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864. En Verma y col, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) se encuentran detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas. El uso de gomas de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al torrente circulatorio, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarteriai, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, ¡ntrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin agua y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son soluciones típicamente acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o en una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por liofilización, pueden realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Pueden formularse formulaciones para administración parenteral liberarse de forma inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semi-sólido o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con el fármaco y microesferas PGLA. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o a la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicoi y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de componente mezclado, por ejemplo mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de un pulverizador en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1,1,2-tetrafluoroetano o 1 ,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o ampliar la liberación del compuesto, el propulsor o propulsores en forma de disolvente y un tensioactívo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación en suspensión o polvo seco, el producto del fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para suministro por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración en chorro en espiral, trituración en chorro en lecho fluido, procesamiento del fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Pueden formularse cápsulas (hechas de, por ejemplo, gelatina o HPMC), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a estas formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal. Pueden formularse formulaciones para administración inhalada/intranasal para una liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores y aerosoles en polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se establecen típicamente para administrar una dosis medida o "puff que contiene de 1 g a 10 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total variará típicamente de 1 µg a 200 mg que pueden administrarse en una sola dosis, o más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea necesario. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada, en solución salina isotónica estéril de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular o aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona) obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero heteropolisacárico, por ejemplo, goma de gelan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden suministrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para liberarse de forma inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, en pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponiblidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, se consideran que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir como vehículo, diluyente o solubilizador. Los usados más comúnmente para estos propósitos son ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Puesto que puede ser deseable administrar un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, para el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de las cuales un compuesto de la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y medios para retener de forma separada dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase laminado dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase familiar en ampollas usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares. E! kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas unas contra otras. Para que haya conformidad, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con el denominado recordatorio. Para administración a pacientes humanos, que pesan aproximadamente de 65 a 70 kg, la dosis diaria total de un compuesto de la invención normalmente está en el intervalo de 1 a 10000 mg, tal como de 10 a 1000 mg, por ejemplo de 25 a 500 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración, la edad, la afección y el peso del paciente, y en cualquier caso dependerá finalmente del juicio del médico. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes, diluyeníes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un comienzo de acción más rápido, son más potentes, se absorben mejor, son más estables, son más resistentes al metabolismo, tienen un "efecto alimentario" reducido, tienen un mejor perfil de seguridad o tienen otras propiedades más deseables (por ejemplo, con respecto a la solubilidad o higroscopicidad) que los compuestos de la técnica anterior. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. De esta forma, en el alcance de la presente invención se incluyen realizaciones que comprenden la coadministración de, y composiciones que contienen, además de un compuesto de la invención, uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tales regímenes de fármacos múltiples, a menudo denominados terapia de combinación, pueden usase en el tratamiento y la prevención de infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tal terapia de combinación es esencialmente pertinente con respecto al tratamiento y la prevención de infecciones y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humana, VIH; y retrovirus patogénicos relacionados en un paciente en necesidad de tratamiento o con riesgo de convertirse en un paciente de este tipo. En la bibliografía se conoce bien la capacidad de tales patógenos retrovirales para aparecer en un período de tiempo relativamente corto en cepas resistentes a cualquier monoterapia que se ha administrado a dicho paciente. Un tratamiento recomendado para el VIH es un tratamiento de fármaco de combinación denominado Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa (TARAA). TARAA combina tres o más fármacos para el VIH. De esta forma, los procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear un compuesto de la invención en forma de monoterapia, aunque dichos procedimientos y composiciones también pueden usarse en forma de terapia de combinación donde uno o más compuestos de la invención se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como los descritos con detalle más adelante en este documento. En una realización adicional de la invención, las combinaciones de la presente invención incluyen tratamiento con un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los siguientes: inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo pero sin limitación, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelflnavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 y T C 114; inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósida (NN TI), incluyendo pero sin limitación nevirapina, delavirdina, capravirina, efavirenz, GW-8248, GW-5634 y TMC 125; inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósida/nucleotídica, incluyendo pero sin limitación zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, fenofovir, emtricitabina y alovudina; antagonistas de CCR5, incluyendo pero sin limitación: N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propiI]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1W-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de metilo o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-met¡l-4,5 5-carboxilato de metilo o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, 1-e/7rfo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-5-carboxilato de etilo o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, Sch-D, ONO-4128, GW-873140, AMD-887 y CMPD-167; otros agentes que inhiben la interacción de gp120 con CD4, incluyendo pero sin limitación BMS806 y BMS-488043; otros agentes que inhiben la entrada del VIH en una célula diana, incluyendo pero sin limitación enfuviritida, T1249, PRO 542 y PRO 140; inhibidores de integrasa, incluyendo pero sin limitación L-870.8 0; e inhibidores de RNasaH. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención, combinaciones de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por inhibidores de proliferación, por ejemplo hidroxiurea; inmunomoduladores, tales como factores de crecimiento que estimulan colonias granulocito-macrófago (por ejemplo, sargramostim), y diversas formas de interferón o derivados de interferón; otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquina, tales como antagonistas de CXCR4 (por ejemplo, A D-070); moduladores del receptor de taquiquina (por ejemplo, antagonistas de NK1) y diversas formas de interferón o derivados de interferón; agentes que inhiben, interrumpen o disminuyen sustancial mente la transcripción viral o la replicación de ARN tal como inhibidores de att (activador trans transcripcional) o frn (factor regulador negativo); agentes que inhiben, interrumpen o disminuyen sustancialmente la traducción de una o más proteínas expresadas por el virus (incluyendo, pero sin limitación, regulación negativa de la expresión proteica o antagonismo de una o más proteínas) distintos de la transcriptasa inversa, tal como Att o Fm; agentes que influyen, en particular regulan negativamente, la expresión del receptor CCR5; quimioquinas que inducen la intemalización del receptor CCR5 tales como ???-1 , ???-1ß, RANTES y derivados de los mismos; y otros agentes que inhiben la infección viral o mejoran la afección o consecuencias de individuos infectados por el VIH mediante mecanismos diferentes. Los agentes que influyen (en particular regulan negativamente) la expresión del receptor CCR5 incluyen inmunosupresores, tales como inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus y ciclosporina A); esteroides; agentes que interfieren con la producción de citoquinas o señaiación, tales como inhibidores de Janus quinasa (JAK) (por ejemplo, inhibidores JAK-3, incluyendo 3-{(3f?,4R)-4-metil-3-[met¡l-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo) y sales, solvatos o derivados farmacéuticaménte aceptables de los mismos; anticuerpos de citoquina (por ejemplo, anticuerpos que inhiben el receptor de la ¡nterleuquina-2 (IL-2), incluyendo basiliximab y daclizumab); y agentes que interfieren con la activación celular o ciclo celular, tal como rapamicina. También se incluyen, dentro del alcance de la presente Invención, combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que reducen lentamente la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, dando lugar, por lo tanto, a un aumento de la exposición en pacientes. El aumento de la exposición realizada de tal forma se conoce como refuerzo. Esto tiene el beneficio de aumentar la eficacia del compuesto de la invención o reducir la dosis requerida para conseguir la misma eficacia que una dosis no reforzada. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye procedimientos óxidativos realizados por enzimas P450 (CYP450), particularmente CYP 3A4 y conjugación mediante glucuronosil transferasa UDP y enzimas de sulfatación. De esta forma, entre los agentes que pueden usarse para aumentar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención se encuentran aquéllos que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que pueden inhibirse de forma beneficiosa incluyen, pero sin limitación, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los agentes adecuados que pueden usarse para inhibir CYP 3A4 incluyen, pero sin limitación, ritonavir, saquinavir o cetoconazol. Un especialista en la técnica apreciará que un tratamiento de fármaco de combinación, como se ha descrito anteriormente en este documento, puede comprender dos o más compuestos que tienen el mismo o diferente mecanismo de acción. De esta forma, sólo a modo de ilustración, una combinación puede comprender un compuesto de la invención y: uno o más NNRTI; uno o más NRTI y un Pl; uno o más NRTI y una antagonista de CCR5; un Pl; un Pl y un NNRTI; etc. Además del requisito de eficacia terapéutica, que puede necesitar el uso de agentes terapéuticos además de los compuestos de la invención, puede haber elementos razonables adicionales que obligan o recomiendan altamente el uso de una combinación de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico, tal como en el tratamiento de enfermedades o afecciones que directamente resultan de o que acompañan indirectamente la enfermedad o afección subyacente o básica. Por ejemplo, puede ser necesario o al menos deseable tratar el virus de la hepatitis C (HCV), virus de la hepatitis B (HBV), papilomavirus humano (HPV), infecciones oportunistas (incluyendo infecciones bacterianas y fúngicas), neoplasmas y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente a tratar. Pueden usarse otros agentes terapéuticos con los compuestos de la invención, por ejemplo, para proporcionar inmuno-estimulación o para tratar el dolor y la inflamación que acompañan a la infección inicial y fundamental por VIH. Por consiguiente, los agentes terapéuticos para uso en combinación con los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen: interferones, interferones pegilados (por ejemplo, peginterferón alfa-2a y peginterferón alfa-2b), lamivudina, ribavirina y emtricitabina para el tratamiento de la hepatitis; agentes antifúngicos tales como fluconazol, itraconazo! y voriconazol; agentes antibacterianos tales como azitromicina y claritromicina; interferones, daunorrubicina, doxorrubicina y paclitaxel para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; y cidofovir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir y valcite para el tratamiento de retinitis por citomegalovirus (C V). Las combinaciones adicionales para uso de acuerdo con la invención incluyen una combinación de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con una antagonista de CCR1 , tal como BX-471 ; un agonista adrenoceptor beta, tal como sameterol; un agonista corticoesteroide, tal como propionato de fluticasona; un antagonista de LTD4, tal como montelukast; un antagonista muscarínico, tal como bromuro de tiotropio; un inhibidor de PDE4, tal como cilomilast o roflumilast; un inhibidor de COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina; un interferón beta, tal como REBIF; un modulador del receptor de TNF, tal como un inhibidor de TNF-alfa (por ejemplo, adalimumab), un inhibidor de la H G CoA reductasa, tal como una estatina (por ejemplo, atorvastatina; o un inmunosupresor, tal como ciclosporina o un macrólido tal como tacrolimus.
En la combinaciones descritas anteriormente, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y otro u otros agentes terapéuticos pueden administrarse, en cuanto a formas de dosificación, de forma separada o conjuntamente entre sí; y en cuanto a su tiempo de administración, simultánea o secuencialmente. De esta forma, la administración de un agente componente puede ser antes de, concurrente con, o posterior a la administración del otro u otros agentes componentes. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticamente adicionales. Se apreciará que todas las referencias en este documento al tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos y Preparaciones en los que se pueden usar las siguientes abreviaturas: 0,88 amoniaco = solución de hidróxido amónico concentrado, 0.88 GE h = hora min = minuto EMBR = Espectro de masas de baja resolución IQPA+ = Ionización química a presión atmosférica IEN+ = Ionización por electronebulización R N = Resonancia magnética nuclear ccf = Cromatografía de capa fina Me = Metilo Ejemplo 1 (2Sj-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-(quinolin-5-ilox¡)-propan-1-ona Una solución de sal sódica del ácido (2SJ-2-(quinolin-5-ilox¡)-propiónico (Preparación 2) (1,0 g, 4,6 mmol), (3f? -(3-metil-piperazin-il)-fenil-metanona (J. Med. Chem. (2000), 43(23), 4499) (0,94 g, 4,6 mmol), hexafluorofosfato 0-(1H-benzotriazol-1-il)-/V,/V,/\/',/\ -tetrametiluronio (2,62 g, 6,9 mmol) y trietifamina (1,93 mi, 13,8 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (30 mi) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó en diclorometano (100 mi), se lavó con agua (3 X 50 mi), se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano: metanol (98:2), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,91 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 8,90 (1H, m), 8,60 ( H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,20-7,40 (6H, m), 6,85 (1H, m), 5,15 (1H, m), 4,80-2,80 (7H, m), 1,70 (3H, d), 0,90 (3H, s a) ppm. E BR (IQPA+): m/z [M+H+] 404. Ejemplo 2 Ester metílico del ácido 3-[2-((2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il)-1-metil-2-oxo-etoxil-2-metil-benzoico Se añadió en porciones carbonato de cesio (0,39 g, 1,2 mmol) a una solución de 1-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-bromo-propan-1-ona (Preparación 3) (0,41 g, 1,2 mmol) y éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico (Tet. Lett. (2000), 41(11), 1741) (0,2 g, 1,2 mmol) en acetona (10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a sequedad a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 X 30 mi), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,5 g). 1H R N (400 MHz, CDCI3):5: 7,50-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, m), 4,95 (1H, m), 4,80-2,80 (7H, m), 3,90 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1 ,65 (3H, d), 1 ,20 (3H, s a) ppm. EMBR (IQPA+): m/z [M+H+] 425. Los Ejemplos 3-12 se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1, usando el correspondiente ácido de fórmula (VI) y la piperazina de fórmula (VII). La EMBR se realizó por IQPA+ y los datos anotados son para [M+H]+.
Los Ejemplos 13-45 se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 2 usando el correspondiente compuesto de fórmula (II) y R5OH. La EMBR se realizó por IQPA+ y los datos anotados son para [M+H]+, a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 46 (2Sl-1-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-f2-metox¡-4-^2H- f 1 ,2,41triazol-3-in-fenoxil-propan-1 -ona Se añadió en porciones el compuesto de la Preparación 10 (125 mg, 0,26 mmol) a una solución agitada de hidrazina monohidrato (25 µ?, 0,52 mmol) en ácido acético glacial (4 mi). La solución resultante se calentó a 90°C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el aceite incoloro residual se repartió entre diclorometano (50 mi) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (8 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir una espuma incolora. La espuma se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 94%, 110 mg'. EMBR (EN1-): m/z [M+H+] 450 Ejemplo 47 1 -r(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -ill-2-[2-metil-3-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-fenoxil-propan-1-ona Los compuestos de las preparaciones 7 (100 mg, 0,53 mmol) y 25 (180 mg, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (172,7 mg, 0,53 mmol) en acetona (8 mi) se calentaron a reflujo durante 3,5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (8 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con más diclorometano (30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite pardo claro. El aceite se cromatografió usando una columna ultrarrápida de sílice Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 97:3, para dar un aceite incoloro. Este aceite se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora un rendimiento del 89%, 210 mg. EMBR (EN+): m/z [M+H+] 447 Ejemplo 48 1 -r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -il-2-(2-metil-3-H .2.41oxadiazol-5-il-fenoxp -propan-1-ona El compuesto de la Preparación 29 (280 mg, 0,62 mmol) se calentó en una mezcla de ácido acético glacial (3 mi) y dioxano (3 mi) a 90°C durante 3,5 horas. Después, la mezcla se enfrió y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución de carbonato sódico al 10% (10 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar una espuma incolora. La espuma se purificó en una columna ultrarrápida de sílice Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 97:3, para dar un aceite incoloro. El aceite se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora, con un rendimiento del 44%, 118 mg. EMBR (EN"): m/z [M-H]" 433 Ejemplo 49 (2S)-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-r3-(2H-pirazol-3-in-fenoxn-propan-1-ona (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona [(114 mg, 0,56 mmol), J. Med. Chem. 43 (23), 4499; 2000], 3-(dietoxifosfosiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (167,5 mg 0,57 mmol) y trietilamina (78 µ?, 0,56 mmol) se añadieron a una solución del compuesto de la Preparación 23 (130 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (10 mi), ácido cítrico al 10% (10 mi), agua (10 mi) y una solución de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute® eluyendo con diclorometano: metanol 98:2 a 96:4, para dar una espuma incolora. La espuma se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 85%, 198 mg. EMBR (EN"): m/z [ -H]- 417 Ejemplo 50 (2S)-1-rf2R)-4-benzoil-2-metil-DÍperazin-1-in-2-r2-metil-3-(2H-pirazol-3-ilV fenoxfl-propan-1 -ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 49, usando el compuesto de la Preparación 24 y (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona (J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000). EMBR (EN ): m/z [ -H]~ 431 Ejemplo 51 1 -lY2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -??1-2-G4-( 1 H-imidazol-2-¡n-2-metoxi-fenoxil-propan-l -ona Los compuestos de la Preparación 33 (30 mg, 0,16 mmol) y de la Preparación 25 (53,5 mg, 0, 6 mmol) y carbonato de cesio (51 ,3 mg, 0,16 mmol) en N,/V-dimetilformamida (4 mi) se calentaron a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (8 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 95:5 produciendo el compuesto del título en ' forma de una espuma beige con un rendimiento del 74%, 52 mg. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 449 Ejemplos 52 a 53 Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 51, usando el compuesto de la Preparación 25 y el fenol apropiado.
Ejemplos 54 a 57 Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 51 , usando el compuesto de la Preparación 25 y el fenol apropiado.
Ejemplo 54: El fenol se preparó como se describe en la Preparación 67 Ejemplo 55: El fenol se preparó como se describe en la Preparación 68 Ejemplo 56: 6-metoxi-2-naftol esta disponible en el mercado Ejemplo 57: 5-hidroxM-naftaleno sulfonamida esta disponible en el mercado Ejemplo 58 1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(4-metanosulfonil-2-metoxi- fenoxD-propan-1-ona Se añadió una solución de oxona (215 mg, 0,35 mmol) en agua (2 mi) a una solución del compuesto del Ejemplo 54 (100 mg, 0,23 mmol) en metanol (4 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 mi) y diclorometano (20 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute® eluyendo con diclorometano:metanol 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 76%, 80 mg. E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 461 Ejemplo 59 N-{4-f2-(2 ?)-(4-benzoil-2-met¡l-p¡perazin-1-il)-1-metil-2-oxo-etoxi1-3-metoxi-feniD-metanosulfonamida Se añadió trietilamina (0,08 mi, 0,57 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 30 (150 mg, 0,38 mmol) en dicioromeíano (3 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,03 mi, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con más diclorometano (20 mi) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol, 98:2, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 88 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 476 Ejemplo 60 (2S)-1-r(2ra-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(2-cloro-quinolin-5-¡loxn-propan-1-ona Una solución del compuesto de la Preparación 46 (1,8 g, 4,3 mmol) en oxicloruro de fósforo (5 mi) se calentó a 100°C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (10 mi) y agua (2x10 mi). La fase acuosa se basificó con una solución de hidróxido sódico 1 M y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 20:80, 0:100 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 31%, 580 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1,00-1 ,40 (m, 3H), 1 ,70, 1 ,80 (m, 3H), 2,80- 4,80 (m, 7H), 5,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 7,55-7,70 (m, 2H), 8,55 (d, 1H) E BR (IQPA+): m/z [M+H+] 438 Ejemplos 61 al 62 Una mezcla del compuesto del Ejemplo 60 (30 mi, 0,069 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (18 mg, 0,14 mmol), trietilamina (96 µ?, 0,69 mmol) y la amina apropiada (0,69 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mi) se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, las mezclas de reacción se purificaron directamente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifiuoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95, produciendo los compuestos deseados de la fórmula general mostrada a continuación: Ejemplo 63 1-f(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-d-cloro-isoquinolin-5-iloxi)-propan-1-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 60, usando el compuesto de la Preparación 63 y oxicloruro de fósforo. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 438 Ejemplos 64 a 65 Una mezcla del compuesto del ejemplo 63 (45 mg, 0,1 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (27 mg, 0,2 mmol), trietilamina (140 µ?, 1 mmol) y la apropiada amina (1 mmol) en dimetiisulfóxido (1 mi) se calentó a 130°C durante 24 horas. Las mezclas de reacción se purificaron directamente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95, produciendo los compuestos deseados de la fórmula general mostrada a continuación: Ejemplos 66 (2S)-2-(2-amino-quinolin-5-iloxiV1-f(2RM-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill- propan-1-ona Se añadieron Pd/C (cat) al 10% y formiato amónico (10 mg, 0,15 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 49 (15 mg, 0,03 mmol) en etanol (1 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Se añadieron más formiato amónico (10 mg, 0,15 mmol) y Pd(OH)2 (cat) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más. Después, la mezcla se enfrió y se filtró a través de Arbocel®, lavándola minuciosamente con etanol (10 mi). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 77%, 9,7 mg. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 419 Ejemplo 67 (2S)-1-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-(8-cloro-quinolin-5-iloxi)- propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 42 (30 mg, 0,07 mmol) y N-clorosuccinimida (11 mg, 0,08 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se calentó a 40°C durante 48 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mi) y se lavó con agua (2x5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir un residuo amarillo. El residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1 ):acetonitrilo, 95:5 a 5:95, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento dei 32%, 9,7 mg. E BR (IQPA+): m/z [M+Hf 438 Ejemplos 68 a 69 Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 67, usando el material de partida apropiado y N-clorosuccinimida.
Los Ejemplos 68 y 69 se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 96:4 Ejemplos 70 a 71 Los compuestos se prepararon a partir del compuesto de la Preparación 60 y bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano, usando una Preparación similar a la del Ejemplo 67. Los compuestos se purificaron por HPLC usando un columna Phenomenex Luna C18 (2) 150x15 mm (tamaño de partículas 10 mieras, porosidad 100 Á), usando un eluyente de 2 disolventes de acetonitr¡lo:agua:ácido trifluoroacético (5:95:0,1) [disolvente A] y acetonitrilo [disolvente B]. Se desarrolla un gradiente de disolvente a un caudal de 20 ml/min como en la tabla mostrada a continuación: Ejemplo 72 (2S;-1-[(2ffl-4-benzo¡l-2-metil-piperazin-1-¡n-2-(8-metil-qu¡nolin-5-ilox¡)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 44 (200 mg, 0,4 mmol), ácido metilbórico (74 mg, 1 ,2 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio (II) (29 mg, 0,04 mmol) y carbonato de potasio (229 mg, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. El análisis por Ccf mostró que la reacción era incompleta y se añadieron cantidades adicionales de ácido metilbórico (74 mg) y cloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio (II) (29 mg), y la mezcla se dejó en agitación durante 24 horas más a 100°C. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con acetato de etilo (25 mi) y agua (3x20 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío produciendo un residuo amarillo. El residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95. Después, se destiló azeotrópicamente la fracción apropiada con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 19%, 33 mg. EMB (IQPA+): m/z [M+H]+ 418 Ejemplo 73 (2S)-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-p¡perazin-1-in-2-r8-(2H-pirazol-3-in-quinolin-5-iloxil-propan-1-ona Se añadió ácido clorhídrico 4 (2 mi) a la suspensión del compuesto de la Preparación 45 (43 mg, 0,07 mmol) en metanol (2 mi), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción después se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando un residuo amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 68%, 23 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 470 Ejemplo 74 f2S)-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-r2-(2H-p¡razol-3-ilaminoV quinolin-5-iloxi]-propan-1-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 60 (50 mg, 0,11 mmol), 3-aminopirazol (29 mg, 0,33 mmol) en trietilamina (48 µ?, 0,33 mmol) en 2-propanol (0,5 mi) se calentó a 90°C en un Reactivial™. Después de 18 horas, se añadió fluoruro de cesio (33 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 horas más. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío produciendo un residuo oleoso. El residuo se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C 8, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrllo, 95:5 a 5:95, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 3 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 485 Ejemplo 75 5-((1 S)r2-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil-2-oxo-etoxi)-1H-quinolin-2-ona El compuesto del Ejemplo 60 (200 mg, 0,46 mmol) y ácido acético (3 mi) se disolvieron en agua y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó en agua y se lavó con diclorometano (3x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con d¡clorometano:metanol 95:5 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 40%, 76 mg. E B (IQPA+): m/z [M+H]+ 418 Ejemplo 76 5-{ ( 1 S)-2-r(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -ill-1 -metil-2-oxo-etoxiV8-cloro-1 H-quinolin-2-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 67, usando el compuesto del Ejemplo 75 y N-clorosuccinimida. EMBR (1QPA+): m/z [M+H]+ 454 Ejemplo 77 (2S)-2-f(2ffl-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-2-(2-metoxi-quinolin-5-iloxQ-propan-1 -ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 60 (20 mg, 0,04 mmol) y metóxido de sodio (0,5 en metanol, 0,7 mi) en A/,A/-dimetilformamida (0,5 mi) se calentó en un Reactivial™ a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) y se lavó con salmuera (5 mi) y agua (2x5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido (0,5 mi) y se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95. Después, la fracción apropiada se destiló azeotrópicamente con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 40%, 7 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 434 Ejemplo 78 Ester metílico del ácido 5-((1 S)-2-[(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperaz¡n-1-ill-1-metil-2-oxo-etoxi)-isoquinolina-1-carboxílico El compuesto de la Preparación 65 (80 mg, 0,18 mmol), dicloro-bis (trifenilfosfina)paladio (15 mg, 0,0 8 mmol) y trietilamina (51 µ?, 0,37 mmol) se disolvieron en metanol (5 mi) y se transfirieron a un recipiente cerrado herméticamente. El recipiente se calentó a 100°C y la mezcla se agitó a 100 psi (689,29 kPa) de monóxido de carbono gas durante 42 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavado minuciosamente con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 produciendo el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 43%, 36 mg. EMBR (1QPA+): m/z [M+H]+ 462 Ejemplo 79 Metilamida del ácido 5-{2-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-¡n-1-met¡l-2-oxo-etoxi)-quinolina-2-carboxílico Una mezcla del compuesto de la Preparación 48 (20 mg, 0,05 mmol) metilamina (33% en etanol, 30 mg, 0,5 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,/V,A/',/V :etrametiluronio (2 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (62 µ?, 0,5 mmol) en diclorometano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más metilamina (30 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (62 µ?, 0,5 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación se continuó durante 8 horas más. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2x5 mi) y salmuera (5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un residuo amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 13%, 3 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 461 Ejemplo 80 etilamida del ácido 5-(nS)-2-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-met¡l-2-oxo-etoxi)-isoquinolina-1-carboxílico El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 79, usando el compuesto del Ejemplo 78 y metilamina. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 461 Ejemplo 81 4-((1 SJ-2-r(2f?)-4-benzoil-2-met¡l-piperazin-1-¡n-1-metil-2-oxo-etoxi)-N-metil- El compuesto de la Preparación 59 (100 mg, 0,2 mmol) y metilamina (33% en etanol, 4 mi) se calentaron a 90°C en un Reactivial™ durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 97:3, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma naranja pálido con un rendimiento cuantitativo, 100 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 494 Ejemplo 82 (2SM-f(2ffl-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-f8-cloro-2-metilamino-quinolin-5-iloxi)-propan-1 -ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 52 (60 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de metilamina (86 mg, 1,2 mmol), fluoruro de cesio (39 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,18 mi, 1,2 mmol) en dimetilsulfóxldo (1 mi) se calentó por microondas durante 8 minutos a 170°C. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95. La fracción apropiada se destiló azeotrópicamente con éter dietílico produciendo el compuesto del título en forma de un sólido marrón con un rendimiento del 19%, 10,8 mg. EMBR (1QPA+): m/z [M+Hf 467 Ejemplo 83 1-f(2ffl-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(1-metilamino-isoquinolin-5-ilox¡)-propan-1-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 82, usando el compuesto del Ejemplo 63 y metilamina. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 433 Ejemplo 84 (2SJ-1-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(8-cloro-2-dimetilamino-quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 52 (50 mg, 0,1 mmol), dimetilamina (86 mg, 1 mmol), fluoruro de cesio (32 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (0,15 mi, 1 mmol) se calentó en dimetilsulfóxido (4 mi) a 170°C en un Reactivial™ durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 5 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 481 Ejemplo 85 (2SJ-1-f(2RJ-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-f1-(2H-pirazol-3-ilamino)- isoquinolin-5-iloxn-propan-1-ona fluoruro de tetrabutilamonio (27 mg, 0,2 mmol), trietilamina (0,14 mi, 1 mmol) y 3-aminopirazol (83 mg, 1 mmol) se calentó en dimetilsulfóxido (1 mi) a 100°C durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido fórmico (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95 produciendo el compuesto del título en un 39% de rendimiento, 19 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 485 Ejemplo 86 (2SM -r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -ill-2-(3,6-dimetil-1 H-indazol-4- iloxi)-propan-1-ona Se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1 mi) al compuesto de la Preparación 77 (45 mg, 86 µp???) en metanol y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se basificó con una solución de hidróxido sódico 1 M a pH 12. Después, se hizo pasar a la mezcla a través de una columna de separación de fases y el filtrado se concentro al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:0,88 amoniaco, 96:4:1 , proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma rosa pálido con un rendimiento del 59%, 20 mg. E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 421 Ejemplo 87 (2S)-1-r(2R)-2-metil-4-(piridina-2-carbonin-p¡Derazin-1-in-2-(auinolin-5-iloxn-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 51 (150 mg, 0,5 mmol), ácido picolínico (49 mg, 0,6 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1H-benzotriazol-l-i -^At/V^A/'-tetrametiluronio (190 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (0,93 mi, 10 mmol) en diclorometano (3 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano y se lavó con hidróxido sódico (10 mi) y agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 95:5, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 99 mg. EMBR (IQPA+): m/z [ +H 405 Ejemplo 88 (2S)-1-r4-(2-fluoro-benzoilV(2f?)-2-rnetil-piperazin-1-ill-2-(quinolin-5-iloxi)- Una mezcla del compuesto de la Preparación 51 (150 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoílo y trietilamina en diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con · diclorometano-.metanol, 98:2, proporcionó el compuesto del título en forma ae un sólido blanco con un renüimienio del ?%, 153 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 422 Ejemplo 89 4-í( 1 S)-2-f(2R)-4-benzo¡l-2-metil-PÍperazin-1 -ill-1 -metil-2-oxo-etoxi>-3- metoxi-N-metil-benzamida A una solución de (3f?)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona (J. Med. Chem. (2000), 43(23), 4499) (22 g, 0,11 mol) y ácido (2S)-2-(2- metoxi-4-metilcarbamoil-fenoxi)-propiónico (25 g, 0,1 mol) (Preparación 5) en THF seco (250 mi) se añadieron 1-N-hidroxibenzatriazol monohidrato (20 g, 0,13 mol), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropiI)carbodiimida.HCI (17 g, 0,09 mol) y diisopropiletilamina (17 mi, 0,1 mol). Después de agitar durante 1 hora se añadió una porción adicional de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida.HCI (17 g, 0,09 mol) seguido de diisopropiletilamina adicional (17 mi, 0,1 mol). Después de otra hora se añadió otra porción adicional de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropi!)carbodiimida.HCI (17 g, 0,09 mol) seguido de otra porción de diisopropiletilamina (17 mi, 0,1 mol). Después, la mezcla se agitó durante 16 horas más. Después de esto, el análisis por LCMS indicaba que todo el ácido propiónico se había consumido. La mezcla de reacción se evaporó para dar un aceite viscoso que se trató con agua (200 mi) seguido de adición lenta de ácido clorhídrico acuoso concentrado hasta que la mezcla tuvo pH 3. El precipitado blanquecino resultante se retiró por filtración y se lavó con agua (3x100 mi). El sólido se cristalizó otras dos veces en etanohagua (1 :1 por volumen, 120 mi) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32 g). TI ivi ^4uu Mi-iz, uuLri3 : o: f,au-(,óu (ÜI-I, mj, (,¿í ^? ?-?, rru, b,y Í/I H, m), 6,08 (1 H, s a), 5,1 (11H, m a), 4,09-2,80 (7H, m), 3,90 (3H, s a), 3,00 (3H, s a), 2,40 (3H, s), 1 ,70 (3H, d a), 1 ,40-0,9 (3H, m) ppm. EMBR (IEN+): m/z [ +Hf 440 [a]D-26,9° (1 mg/ml en MeOH, 25°C, longitud de onda 589 nm) Ejemplo 90 Ester metílico del ácido 5-{(1S)-2-f(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil-2-oxo-etoxi>-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Se añadieron azodicarboxilato de di-ferc-butilo (0,14 g, 0,6 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (0,25 g, 0,75 mmol) a una solución agitada de (2R)-1 -[(2fi)-4-benzoil-2-met¡l-piperazin-1 -il)-2-hidroxi-propan-1 -ona (Preparación 76) (0,083 g, 0,3 mmol) y éster metílico del ácido 5-hidroxi-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (0,083 g, 0,45 mmol) (Tetrahedron Letters, 38, 1297 (1997)) en diclorometano (3 mi) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se añadieron más azodicarboxilato di-íerc-butilo (0,14 g, 0,6 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (0,25 g, 0,75 mmol). Después de 18 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con diclorometano (10 mi). El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 mi), después la fase orgánica separada se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano 80:20, después acetato de etilo y finalmente acetato de etilo:metanol, 95:5, proporcionó el compuesto aei titulo en Torma de un soiiao Planeo, ü,l g. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 442 Ejemplo 91 etilamida del ácido 5-{(1 S)-2-f(2 ?)-4-benzo¡l-2-metil-piperazin-1-ill-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2- metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxiH-metoxi-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 90) (0,2 g, 0,45 mmol) en una solución al 33% p/p de metilamina en etanol (3 mi) se calentó en una Reactivial™ a 50°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:NH3, 98:2:0,5 a 95:5:0,5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,18 g 1H R N (400 MHz, CD3OD): d: 8,05 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,50-7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m), 4,60-3,00 (8H, m), 3,95 (3H, s a), 2,90 (3H, s), 1,60-1,00 (6H, m) ppm. Encontrado C, 61,65; H, 6,47; N, 12,41. 0,1 mol CH2Cl2 requiere C, 61,80; H, 6,33; N, 12,48% E BR (IQPA+): miz [M+H]+441 [a]D-15,5° (1 mg/ml en eOH, 25°C, longitud de onda 589 nm) Ejemplo 92 Amida del ácido 5-((1 S)-2-r(2Rj-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-1-metil-2-oxo-etox -metoxi-piridina-2-carboxflico Una solución de éster metílico del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 90) (0,2 g, 0,45 mmol) en una solución acuosa concentrada de amoniaco (2 mi) y metanol (1 mi) se calentó en Reacti-vial™ a 50°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:NH3, 98:2:0,5 a 95:5:0,5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,16 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d: 8,05 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,50-7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m), 4,60-3,00 (9H, m), 3,95 (3H, s a), 1,60-1,00 (6H, m) ppm. Encontrado C, 59,67; H, 6,11 ; N, 12,49. C22H26 4O5. 0,25 mol CH2Cl2 requiere C, 59,78; H, 5,97; N, 12,54% EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+427 Ejemplo 93 Etilamida del ácido 5-f(1S)-2-r(2f?J-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-1-metil-2-oxo-etoxi)-4-metoxi-piridina-2-carboxílico Una solución de éster metílico del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico cjeti ij-wu a / a, 10 y, o, n iiiiuiy m tíindmind ^ 1 mi ae Caieüíü aít rteacíl-vial™ a 50°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,14 g 1H R N (400 MHz, CD3OD): d: 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,50-7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m), 4,60-3,00 (8H, m), 4,00 (3H, s a), 3,45 (2H, c), 1,60-1,00 (6H, m), 1,20 (3H, t) ppm. Encontrado C, 60,89; H, 6,72; N, 11,93. C24H30 4O5. 0,25 mol CH2CI2 requiere C, 61,22; H, 6,46; N, 11,78% EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+455 Ejemplo 94 Ciclopropilamida del ácido 5-{( S)-2-[(2 )-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in- 1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxíl¡co Una solución de éster metílico del ácido 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-met¡l-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico (Ejemplo 90) (0,12 g, 0,27 mmol) en ciclopropilamina (1 mi) se calentó en Reacti-vial™ a 50°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 0,09 g 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d: 8,05 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,50-7,40 (5H, (6H, m), 0,8 (2H, m), 0,6 (2H, m) ppm. Encontrado C, 63,02; H, 6,63; N, 11,83. C25H3oN405. 0,13 mol CH2CIZ requiere C, 63,20; H, 6,39; N, 11,73% EMBR (IQPA+): m/z [ +H]+467 Preparación 1 Éster metílico del ácido (2S)-2-(quinolin-5-iloxi)-propiónico Se añadió trifenilfosfina (2,17 g, 8,27 mmol) a la suspensión agitada de azodicarboxilato de diisopropilo (1,47 mi, 7,56 mmol) en THF (25 mi) a -5°C. Después se añadieron 5-hidroxiquinolina (1,0 g, 6,90 mmol) y (R)-lactato de metilo (0,66 mi, 6,90 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (30 mi), una solución saturada de carbonato potásico (30 mi) y salmuera (30 mi). La solución se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de pentano:acetato de etilo (4:1) cambiando a pentano: acetato de etilo (3:2). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (1 ,30 g). E BR (IQPA+): m/z [M+Hf 232 Preparación 2 Sal sódica del ácido (2S)-2-(quinolin-5-iloxi)-propiónico propiónico (Preparación 1) (1,30 g, 5,60 mmol) y una solución de hidróxido sódico 1 N (5,62 mi) se calentaron en dioxano (40 mi) a 60°C durante 2 horas. Después de este tiempo, el análisis por ccf indicó que aún quedaba material de partida así que se añadió una solución adicional de hidróxido sódico 1 N (1,4 mi) y se continuó calentando a 60°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo el cual se usó sin más purificación. EMBR (IEN+): m/z [M+Hf 218 Preparación 3 1-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-¡n-2-bromo-propan-1-ona A una solución de (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona (J. Med. Chem. (2000), 43(23), 4499) (4,06 g, 19,6 mmol) en diclorometano (60 mi) y /V,/v-dimetilformamida (2 mi) se le añadieron ácido 2-bromopropiónico (3,0 g, 19,6 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,A/,NW-tetrametiluronÍo (8,18 g, 21,6 mmol) y trietilamina (2,74 mi, 19,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se lavó con agua (50 mi), una solución de ácido cítrico acuoso al 10% p/v (50 mi) y una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (50 mi). La solución se secó (MgS0 ) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto pairo se punnco por cromatograria en columna soore gei ae sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (99:1) cambiando a diclorometano:metanol (95:5). Después, el producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema gradiente de acetato de etilo:diclorometano (30:70) cambiando a acetato de etilo:diclorometano (45:55) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,80 g). E BR (IEN+): m/z [M+Hf 340 Preparación 4 4-hidroxi-3-metoxi-N-metil-benzamida A una suspensión agitada mecánicamente de ácido vainíllico (84 g, 0,5 mol) en THF seco (300 mi) se le añadió en porciones carbonildiimidazol (97 g, 0,6 mol). Se observó desprendimiento gaseoso y la mezcla se hizo homogénea después 5 minutos aproximadamente. Después de agitar adicionalmente durante 30 minutos se formó un precipitado blanquecino y se mantuvo en agitación durante 3 horas más en nitrógeno. Después de este tiempo, el análisis LC S indicaba que el ácido vainíllico se había consumido y se añadió una solución de metilamina 2 M en THF (1000 mi, 2 mol) en una porción y la mezcla se agitó durante 16 horas más generando un precipitado castaño. El precipitado se filtró, se lavó en THF (2x250 mi) seguido de éter (300 mi) y se secó al vacío proporcionando la sal N-metilamónica del compuesto del título (87 g, 82%) EMBR (IEN+): m/z [M+H]+ 182 Una porción de la sal amónica (1,06 g, 5 mmol) se calentó a reflujo en acecaco ae ecuo en presencia ae una comente ae nitrógeno durante horas. La reacción se evaporó para dar un sólido oleoso, que se trituró con acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (750 mg) EMBR (IEN+): m/z [M+Hf 182 Preparación 5 Ácido (2S)-2-(2-metoxi-4-metilcarbamoil-fenoxi)-propiónico A una mezcla agitada de trifenilfosfina (42 g, 0,16 mol), 4-hidroxi-3- metoxl-N-metil-benzamida (Preparación 4) (20 g, 0,11 mol) y (R)-lactato de metilo (12 g, 0,12 mol) en THF seco (300 mi) a -5°C se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (32 mi, 0,16 mmol) en THF seco (100 mi) durante 30 minutos. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, el análisis por ccf indicó que el fenol de partida se había consumido. La mezcla de reacción bruta se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso. A una solución agitada de este aceite en metanol (150 mi) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (5,4 g, 0,13 mol) y la mezcla se agitó durante 48 horas. Después de este tiempo, el análisis por LC S indicó que el éster metílico intermedio se había consumido. La mezcla de reacción bruta se evaporó y se repartió entre éter (500 mi) y agua (150 mi). La fase acuosa se separó y se lavó con éter (2x300 mi) y acetato de etilo (2x300 mi). Después, la fase acuosa se acidificó a pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso concentrado dando como resultado la formación de un precipitado blanco. Este precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (2x100 mi) y se recristalizó en etanol:agua (1:1 en volumen, 80 mi por cada 20 g) produciendo e¡ compuesio oel tuuio en rarma de un soiioo Dianco (¿i g, 75%) E BR (1EN+): m/z [M+Hf 254 Preparación 6 Éster metílico del ácido 3-metoxi-4-f(1S)-1-metoxicarbonil-etoxil-benzoico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (4 mi, 20 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a una solución enfriada con hielo de vainíllate» de metilo (3,64 g, 20 mmol), (R)-lactato de metilo (2,08 g, 20 mmol) y trifenilfosfina (5,24 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se agitó en una mezcla de éter dietílico (50 mi) y hexano (50 mi). El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexanoracetato de etilo, 85:15 a 75:25 proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 71%, 3,8 g EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 269 Preparación 7 Éster metílico del ácido 4-f(1 S)-1-carboxi-etoxi]-3-metoxi-benzoico mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 6 (32 g, 120 mmol) en metanol (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La mezcla acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 4 y después se extrajo con acetato de etilo (3x150 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La espuma resultante se secó a presión reducida produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 91%, 23 g. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 255 Preparación 8 Éster metílico del ácido 4-((1 S)-2-í(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-1- metil-2-oxo-etoxi)-3-metoxi-benzoico Se añadió base de Hüning (1,8 mi, 10,5 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 7 (1 ,8 g, 7 mmol), (3R)-(3-metiI-piperazin-1-il)-fenil-metanona [(1,6 g, 7,7, mmol) J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000], y 3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4-<3H)-ona (2,75 g, 9,1 mmol) en diclorometano (16 mi). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con una solución de carbonato sódico al 10% (2x50 mi) y salmuera (2x50 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en 5:95 proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 95%, 2,95 9- EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 441 Preparación 9 4-(( 1 S)-2-K2f?)-4-benzoil-2-metilpiperazin-1 -¡11-1 -metil-2-oxo-etoxn-3-metoxi-benzamida El compuesto de la Preparación 8 (0,46 g, 1,04 mmol) y amoniaco 2 M en metanol (10 mi) se calentaron en un recipiente cerrado herméticamente a 120°C durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2 a 92:8, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora con un rendimiento del 55%, 243 mg EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 426 Preparación 10 4-((1 S)-2-r(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-1-metil-2-oxo-etoxiVN-dimetilaminometileno-3-metoxi-benzamida dimetilformamida dimetilacetal (10 mi) se calentaron a reflujo durante 7 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida dando un sólido naranja pálido. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 a 97:3, para proporcionar un aceite incoloro. Después, el aceite se destiló azeotrópicamente con diclorometano y la espuma resultante se secó a 40°C durante 3 horas produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 94%, 255 mg. EMBR (EN+): m/z [M+Na]+ 503 Preparaciones 11 a 13 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 10 usando la cetona apropiada y dimetilformamida dimetilacetal.
La Preparación 11 usa 1-(3-metoxi-2-metil-fenil)-étanona, preparada como se describe en Tetrahedron 25( 8) 4249: 1969 Preparación 14 3-(3-metoxi-2-metil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazol El compuesto de la Preparación 11 (2,05 g, 9,35 mmol) se añadió en porciones a una solución de metilhidrazina (547 µ?, 10,28 mmol) en ácido acético (15 mi) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2,5 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de carbonato sódico al 10% y una solución de hidrogenocarbonato sódico saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó primero por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo 99:1 a 97:3. A esto le siguió purificación adicional usando una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con dicIorometano:acetato de etilo, 99:1 a 97:3, produciendo el compuesto del título en forma de aceite amarillo con un rendimiento del 31%, 568 mg. EMBR (EN+): m/z [ +H 203 Preparaciones 15 a 16 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 14 usando la enamina y la hidrazina monohidrato apropiadas.
Preparación 17 2-metil-3-( 1 -metil-1 rt-pirazol-3-in-fenol Se añadió gota a gota tribromuro de boro (en diclorometano 1 M, 8,16 mi, 8,16 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la Preparación 14 (550 mg, 2,72 mmol) en "diclorometano (6 mi). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo y se neutralizó con una solución de carbonato sódico al 10%. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo eluyendo con diclorometano:metanoI, 98:2 a 97:3, para dar un aceite marrón. El aceite se destiló azeotrópicamente con diclorometano produciendo el compuesto del título en forma de una espuma marrón con un rendimiento del 61%, 310 mg. E BR (EN+): m/z [M+H]+ 189 Preparaciones 18 a 20 Los siguientes compuestos, de la fórmula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 17 usando el derivado apropiado de metoxibenceno y tribromuro de boro. metoxi-2-metilbenzamida (J. Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 2389-2396; 1984) Preparación 21 Ester metílico del ácido (2S)-2-[3-(2H-pirazol-3-il)-fenoxfl-propiónico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (295 µ?, 1,5 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 20 (240 mg, 1 ,5 mmol) y (ft)-lactato de metilo (156 mg, 1,50 mmol) y trifenilfosfina (393 mg, 1,5 mmol) en teírahidrofurano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó con éter dietílico (50 mi) y se lavó con agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con éter dietílico: diclorometano, 80:20 a 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de aceite amarillo viscoso con un rendimiento del 54%, 200 mg.
EMBR (EN"): m/z [?-?]' 245 Preparación 22 Éster metílico del ácido (2S)-2-r2-metil-3-(2H-pirazol-3-il)-fenoxn-propiónico El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 21 usando el compuesto de la Preparación 19 y (R)-lactato de metilo. EMBR (EN"): m/z [M-H] ~ 259 Preparación 23 Acido (2Sj-2-f3-(2H-pirazol-3-il)-fenoxi1-propiónico Se añadió en porciones hidróxido de litio monohidrato (80,9 mg, 1 ,93 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 21 ( 90 mg, 0,77 mmol) en metanol (6 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietíiico. La mezcla acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 4 y después se extrajo con acetato de etilo (3x30 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La espuma resultante se secó a presión reducida produciendo ei compuesto del título rendimiento del 75%, 135 mg. E BR (EN"): m/z [ -H]" 231 Preparación 24 Ácido (2S)-2-r2-metil-3-(2H-pirazol-3-il)-fenoxi1-propiónico El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 22 usando el compuesto de la Preparación 22 e hidróxido de litio. U EMBR (hN ): m/Z [ -H]~ 24¾ Preparación 25 1 -G (2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -in-2-bromo-propan-1 -ona Se añadió ácido 2-bromopropiónico (1,53 g, 10 mmol) a una 5 solución de ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida (2,06 g, 10 mmol) en diclorometano (40 mi), enfriado a -15°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadir gota a gota (2R)-(3-metil-piperazin-1- il)-fenil-metanona (2,04 g, 10 mmol), J. Meó. Chem. 43(23), 4499; 2000] en diclorometano (16 mi). La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 90 0 minutos y después se diluyó con éter dietílico (100 mi) y se agitó durante 10 minutos más. Después, la mezcla se filtró a través de Celite, lavando minuciosamente con éter dietílico y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo 40:60 a 20:80 produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 76%, 2,5 g. E BR (EN+): m/z [M+Hf 340 Preparación 26 3-{2-r(2 J-4-benzoil-2-metilpiperazin-1-¡n-1-metil-2-oxo-etoxi>-2-metil- benzamida l os comouestos He I» Pr nprar.ión 18 Í1 R0 mci 1 19 mmnl\ v !=> Preparación 25 (403,9 mg, 1 ,19 mmol) y carbonato de cesio (387 mg, 1 ,19 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (10 mi) se calentaron a 80°C durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (10 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 96:4, • para dar una espuma incolora. La espuma se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó a presión reducida produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 98%, 475 mg. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 410 Preparación 27 1-f(2 )-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(3-metoxi-5-nitro-fenoxi)-propan- 1 -ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 26 usando el compuesto de la Preparación 25 y 2-metoxi-5-nitrofenol. EMBR (IQPA+): miz [M+Hf 428 Preparación 28 3-{2-f(2R)-4-benzoil-2-metilpiperazin-1-¡n-1-metil-2-oxoetoxi>-/\/-(dimetilamino)metilen-2-metilbenzamida El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 10 usando el compuesto de la Preparación 26 y N,A/-dimetilformamida dimetilacetal. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 465 Preparación 29 3-f2-r(2ffl-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil-2-oxo-etoxi)-N-hidroxiaminometilen-2-metil-benzamida Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (1 M, ,06 mi, 1,06 mmol) a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (73,6 mg, '1 ,06 mmol) en ácido acético (6 mi). Después, el compuesto de la Preparación 28 (410 mg, 0,88 mmol) se añadió en porciones y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo oleoso se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (6 mi), y se neutralizó con una solución de carbonato sódico al 10%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano: metanol 99:1 a 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma incolora, con un rendimiento del 78%, 310 mg. E BR (EN"): m/z [M-Hf 451 ^reparación JU 2-(4-amino-2-metoxi-fenoxi)-1-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-Diperazin-1-¡n-propan-1-ona Se añadió Pd/C (150 mg) al 25% y formiato amónico (443 mg, 7 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 27 (600 mg, 1,4 mmol) en etanol (30 mi) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Arbocel®, lavándola minuciosamente con etanol (10 mi). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanoi 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido, con un rendimiento del 80%, 443 mg. EMBR (IQPA+): m/z [ +H]+ 398 Preparación 31 4-benciloxi-3-metoxi-benzamid¡na Se añadió gota a gota "butillitio (1 ,6 M en hexano, 35,9 mi, 57,47 mmol) a una solución de hexametildisilazano (11 ,64 mi, 55,17 mmol) en éter dietílico (60 mi) enfriada a -5°C, y la mezcla de reacción se agitó auranie óü minuios a temperatura constante ae u"U. £>e anadio en porciones 3-metoxi-4-(fenilmetoxi)-benzonitrilo (5,5 g, 22,99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2 M enfriado con hielo (100 mi) y se lavó con éter dietílico (2x 00 mi). La fase acuosa se basificó a pH 10 con una solución de hidróxido sódico 6 M y se extrajo con diclorometano (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 68%, 3,99 g. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 257 Preparación 32 2-(4-bencilox¡-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol Se añadió el compuesto de la Preparación 31 (1 g, 3,90 mmol) en cloroformo (40 mi) a una solución de cloroacetaldehído (336 mg, 3,90 mmol) en cloroformo (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado blanco resultante se retiró por filtración y el filtrado se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con metanol al 10% en diclorometano (2x50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron -ca c.nncontrarnri £>í xrar.ín Fl ro<;iHi m ¾P nurifiró en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2 a 96:4, para dar una espuma marrón. La espuma se purificó adicionalmente en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99,5:0,5 a 98:2, para dar una espuma beige. La espuma después se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó a 40°C, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 16%, 180 mg. EMBR (EN+): m/z [M+Hf 281 Preparación 33 4-(1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-fenol A una solución del compuesto de la Preparación 32 (170 mg, 0,61 mmol) en metanol (10 mi) se le añadió en porciones Pd/C al 10% (85 mg) y formiato amónico (191 mg, 3,03 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con una mezcla de diclorometano y metanol (50:50, 250 mi). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 96:4 y produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 91%, 105 mg EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 191 Preparación 34 2-metoxi-4-(2H-pirazol-3-il)~fenol El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 33 usando el compuesto de la Preparación 16. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 191 Preparación 35 1-benciloxi-4-bromo-2-metoxi-benceno Una mezcla de 4-bromo-2-metoxifenol (5 g, 24,63 mmol), bromuro de bencilo (4,21 g, 24,63 mmol) y carbonato de cesio (8 g, 24,63 mmol) en acetona (60 mi) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico (200 mi) y agua (80 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter dietílico (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 100%, 7,19 g. EMBR (EN+): m/z [M+Naf 317 Preparación 36 1 -(4-bertciloxi-3-metoxi-fenifl-1 H-pirazol Una mezcla del compuesto de la Preparación 35 (1,5 g, 5,12 mmol), pirazol (697 mg, 10,23 mmol), yoduro de cobre (I) (195 mg, 1,02 mmol) y carbonato potásico en W.W-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 140°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada después se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (30 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter dietílico (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 100:0 a 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 82%, 1 ,18 g. EMBR (EN+): m/z [M+Hf 281 Preparación 37 2-metoxi-4-pirazol-1 -il-fenol El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 33 y usando el compuesto de la Preparación 36. EMBR (EN+): m/z [ +H]+ 191 Preparación 38 Éster metílico del ácido (2S)-2-(quinolin-5-iloxfl-propiónico Se añadió trifenilfosfina (2,17 g, 8,27 mmol) a una suspensión agitada de azodicarboxilato de diisopropilo (1 ,47 mi, 7,56 mmol) y tetrahidrofurano (25 mi) a -5°C. Se añadieron 5-hidroxiquinolina (1,0 g, 6,90 mmol) y (R)-lactato de metilo (0,66 mi, 6,90 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (30 mi), solución saturada de carbonato potásico (30 mi) y salmuera (30 mi). La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 80:20 a 60:40, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 81%, 1 ,30 g. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 232 Preparación 39 Ester metílico del ácido (2S)-2-(isoquinolin-5-iloxi)-propíónico El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 38 usando 5-hidroxiisoquinolina y (R)-lactato de metilo. EMBR (IQPA+): miz [M+Hf 232 Preparación 40 Sal sódica del ácido (2S)-2-(quinolin-5-iloxQ-propiónico Una solución del compuesto de la Preparación 38 (1,30 g, 5,60 mmol) y una solución de hidróxido sódico 1 (5,62 mi) n 1 ,4-dioxano (40 mi) se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de esto, el análisis por ccf indicó que aún quedaba material de partida, por lo que se añadió más solución de hidróxido sódico 1 M (1 ,4 mi) y se continuó calentando a 60°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento cuantitativo. EMBR (EN+): miz [M+H]+ 218 » Preparación 41 Sal sódica del ácido (25)-2-(isoquinolin-5-ilox0-propión¡co El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 40 usando el compuesto de la Preparación 39. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 218 Preparación 42 (2S)-1-f(2R)-4-benzoii-2-metil-piperazin-1-il1-2-(quinolin-5-iioxn-propan-1-ona Una solución del compuesto de la Preparación 40 (1,0 g, 4,6 mmol), ^3RW3-metil-nioerazin-1-i -fRnil-mf¾†3nona IY0 94 p ? 6 mmoH ./. Mprf Chem. 43(23), 4499; 2000], hexafluorofosfato de 0-( H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/' ? '-tetrametiluronio (2,62 g, 6,9 mmol) y trietilamina (1,93 mi, 13,8 mmol) en V,/V-dimetilformamida (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó en diciorometano (100 mi), se lavó con agua (3x50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.metanol 98:2, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 0,91 g. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 404 Preparación 43 (2S)-1-f(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il)-2-(isoquinol¡n-5-ilox¡)-propan- -ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 42 usando el compuesto de la Preparación 41 y (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona (J. Meó. Chem. , 43(23), 4499; 2000). E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 404 Preparación 44 (2S)-1-f(2/?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-2-(8-bromo-quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 42 (450 mg, 1,1 mmol) y N-bromosuccinimida (795 mg, 4,4 mmol) en acetonitrilo (90 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2x20 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de et¡lo:pentano 33:67 a 100:0, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 98%, 526 mg. EMBR (EN+): m/z [M+H]+ 482/484 Preparación 45 (2SM-r(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-(8-r2-(2- •trimetilsilaniletoximetil)-2H-pirazol-3-il1-quinolin-5-iloxi>-propa Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina) de paladio(Q) (6 mg, cat), ácido 1-[[(2-(trimeí¡lsilil)etoxi]metil]pirazolil-5-bórico [(50 mg, 0,1 mmol), J. Med. Chem. 41 2019-2028; 1998] y carbonato sódico (175 mg, 1 ,6 mmol) en agua (0,5 mi) a un compuesto de la Preparación 44 (50 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. se disolvió en diclorometano y se lavó con agua (5 mi) y salmuera (2x5 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite naranja. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol. 99:1 a 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 600 Preparación 46 (2S)-1-f(2ffl-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-(1-oxi-quinol¡n-5-¡loxi)- propan-1-ona Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (1 ,54 g, 4,44 mmol) a una ' solución enfriada con hielo del compuesto de la Preparación 42 (1,5 g, 3,7 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato potásico (10 ml) y con agua (2x10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo, 1,8 g. E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 420 Preparación 47 Éster metílico del ácido 5-(2-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil- 2-oxo-etoxi}-quinolina-2-carboxílico o El compuesto cloro de la Preparación 66 (130 mg, 0,3 mmol), dicloro bis(trifenilfosfina) de paladio (24 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (83 µ?, 0,6 mmol) se disolvieron en una mezcla de metanol (3 ml) y N,N- dimetilformamida (0,5 ml) y se transfirieron a un recipiente cerrado herméticamente. El recipiente se calentó a 00°C y la mezcla se agitó a 100 psi (689,29 kPa) de monóxido de carbono gaseoso durante 42 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, se lavó minuciosamente con metanol y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo.pentano, 75:25 a 100:0, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 41 %, 50 mg. E BR (IQPA+): miz [ +Hf 452 Preparación 48 Ácido 5-(2-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil-2-oxo-etoxi)-quinolin-2-carboxílico Se añadió una solución de hidróxido sódico 1 (130 µ?, 0,135 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 47 (40 mg, 0,09 Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (20 mi) y se lavó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se acidificó con ácido acético glacial y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica retenida (2o lavado) se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 67%, 26 mg. EMBR (IQPA*): m/z [M+H]+ 448 Preparación 49 (2S)-1- 2ffl-4-benzo¡l-2-met¡l-piperazin-1-¡IV2-(2-bencilamino-quinolin-5- iloxi)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto del ejemplo 60 (50 mg, 0,11 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,16 mi, 1,1 mmol) y bencilamina (0,13 mi, 1,1 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mi) se r.?¾!p>n+( a 190°O Hurantp 79 hnras np¾r>i |p G???G,??? purificó directamente por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0, 1):acetonitrilo, 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 34%. E BR (IQPA+): m/z [ +Hf 509 Preparación 50 Éster ferc-butílico del ácido (3ff)-3-metil-4-í(2S)-2-(auinolin-5-iloxi)-propionin-piperazin-1-carboxílico Se añadió -hidroxibenzotriazol hidrato (249 mg, 1,87 mmol) a una suspensión del compuesto de la Preparación 40 (400 mg, 1,7 mmol) en /,/V-dimetilformarnida para formar una solución. Se añadieron 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (351 mg, 1,87 mmol) y trietilamina (0,7 mi, 5,1 mmol) y la solución se agitó durante 5 minutos. Se añadió éster terc-butílico del ácido (3S)-3-metil-piperazin-1-carboxílico (335 mg, 1 ,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi) y se lavó con agua (20 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 48%, 332 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 400 Preparación 51 Clorhidrato de (2SJ-1 -r(2R)-2-metil-piperazin-1 -ill-2-(quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona El compuesto de la Preparación 50 (300 mg, 0,75 mmol) se agitó en ácido clorhídrico 4 M y dioxano (3 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento cuantitativo, 348 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 300 Preparación 52 (2S)-1-r(2/?M-benzoil-2-metil-piperazin-1-¡n-2-(2.8-dicloro-auinolin-5-iloxn- propan-1-ona Una mezcla del compuesto del Ejemplo 60 (200 mg, 0,4 mmol) y N-clorosuccinimida (61 mg, 0,4 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se calentó a 40°C durante 48 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y se lavó con agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometanormetanol, 98:2, produciendo el compuesto del título en forma EMB (IQPA+): m/z [M+H]+ 472 Preparación 53 (2S)-1-[(2f?)-2-metil-4-(piridina-2-carbonil -piperazin-1-¡n-2-(quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 51 (150 mg, 0,5 mmol), ácido picolínico (49 mg, 0,6 mmol), hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-/V,A/,/V',A/4etrametiluronio (190 mg, 0,75 mmol) y tríetilamina (0,93 mi, 10 mmol) en diclorometano (3 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con más diclorometano y se lavó con hidróxido sódico (10 mi) y agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 a 95:5, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 99 mg. EMBR (IQPA+): m/z [ +H]+ 405 Preparación 54 f2S)-1-r4-(2-fluoro-benzoil)-r2/:?)-2-metil-piperazin-1-in-2-(qu¡nolin-5-iloxi)-propan-1-ona Una mezcla del compuesto de la Preparación 51 (150 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoílo y trietilamina en diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó en diclorometano y se lavó con agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.metanol, 98:2, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73%, 153 mg. EMBR (IQPA+): m/z [ +Hf 422 Preparación 55 4-bromo-2-trifluorometoxi-fenol Se añadió bromo (449 mg, 2,81 mmol) a una solución de 2-(trifluorometoxi)feno! (500 mg, 2,81 mmol) y acetato sódico (169 mg, 2,81 mmol) y ácido acético (5 mi) y la solución se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano.acetato de etilo, 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 255/257 Preparación 56 Éster metílico del ácido (2Sj-2-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (414 µ?, 2,14 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la Preparación 55 (500 mg, 1 ,95 mmol), (R)-lactato de metilo (202 mg, 1,95 mmol) y trifenilfosfina (614 mg, 2,34 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de carbonato de potasio al 10% (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a! vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano.metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 76%, 638 mg. EMBR (1QPA+): m/z [M+Hf 305/307 Preparación 57 Ácido (2SJ-2-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxiVpropiónico Una mezcla del compuesto de la Preparación 56 (574 mg, 1,67 mmol) y una solución de hidróxido sódico 1 M (4,2 mi, 4,2 mmol) en dioxano (10 mi) se agitó a 55°C durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (30 mi). La solución acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 80%. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 327 Preparación 58 (2S)-1-f(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-2-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxi)-propan-1 -ona Una solución del compuesto de la Preparación 57 (150 mg, 0,46 mmol), (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenii-metanona [93 mg, 0,46 mmol) J. Med. Chem., 43(23), 4499; 2000], hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',yV-tetrametiluronio (260 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,13 mi, 0,92 mmol) en diclorometano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase acuosa se volvió se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con díclorometano:metanol 99:1 , produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 90%, 213 mg. EMBR (IQPA+): m/z [ +Hf 537/539 Preparación 59 Ester metílico del ácido 4- (1 S)-2-f(2f?)-4-benzoil-2-met¡l-piperazin-1-¡n-1-metil-2-oxo-etoxi)-3-trifluorometoxi-benzo¡co El compuesto de la Preparación 58 (190 mg, 0,37 mmol), dicloro bis (trifenilfosfina) de paladio (30 mg, 0,04 mmol) y trietilamina (0,10 mi, 0,74 mmol) se disolvieron en metanol (10 mi) y se trasfirieron a un recipiente cerrado herméticamente. El recipiente se calentó a 100°C y la mezcla se 5 agitó a 100 psi (689,29 kPa) de monóxido de carbono gaseoso durante 42 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol, 97:3 produciendo el compuesto del título en 0 forma de un sólido naranja, 85%, 55 mg. E B (IQPA+): miz [M+H 495 Preparaciones 60 a 61 Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente ID para la rreparacion ¿ü usanao ei compuesto ae ia Preparación ¿o y la > hidroxiquinolina o hidroxiisoquinolina apropiada.
Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 46 usando los compuestos de las preparaciones 60 y 61 y ácido meía-cloroperbenzoico Preparación 64 (2S)-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-2-(1-oxi-isoquinol¡n-5-iloxi)- propan-1-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 46 usando el compuesto de la Preparación 43. EMBR (IQPA*): m/z [M+Hf 420 Preparación 65 (2S)-1-í(2f?j-4-benzo¡l-2-met¡l-piperazin-1-ill-2-(1-cloro-isoquinolin-5-iloxiV propan-1-ona Se añadió oxicloruro de fósforo (0,20 mi, 2,18 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 64 (305 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (15 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (75 mi). La mezcla acuosa resultante se basificó con una solución de amoniaco concentrada y se extrajo con diclorometano (2x75 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1, proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 40%, 127 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 438 Preparación 66 1 -f (2f?H-benzoil-2-metil-piperazin-1 -in-2-(2-cloro-quinolin-5-ilox0-propan-1 -ona anteriormente para la Preparación 65 usando el compuesto Preparación 62. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 438 Preparación 67 2-metoxi-4-metilsulfanil-fenol Se añadió gota a gota illitio (1,7 M. en pentano, 14,5 mi, 24,6 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metoxifenol (2,00 g, 9,85 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) enfriado a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se calentó a -40°C y se agitó durante 30 minutos más. Se añadió disulfuro de dimetilo (1,06 mi, 11,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió agua a la reacción y la mezcla resultante se acidificó a pH 1 y ácido clorhídrico 2 . La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:éter dietílico, 95:5 a 80:20, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 48%, 800 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,50 (s a, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H) Preparación 68 6-h¡droxi-7-metoxi-3.4-díhidro-2H-isoquinolin-1-ona - ^ , -OH Una mezcla de yoduro de litio (0,32 g, 2,41 mmol) y 6,7-dimetoxi- 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,41 mmol) en 2,4,6-coIidina (10 mi) se calentó a 130°C durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanoi, 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 0,19 g. E BR (IQPA+): m/z [M+Hf 194 Preparación 69 Ester 3-acetoxi-5-metii-fenílico del ácido acético Se añadió anhídrido acético (22,6 mi, 0,24 mol) a una solución enfriada con hielo de 3,5-dihidroxitolueno (9,93 g, 0,08 mol) y trietilamina (56 mi, 0,40 mol) en diclorometano (86 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. Después se añadió agua (100 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (3x80 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron non «salmuera (RO concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: pentano 66:33 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 94%, 15,7 g. E BR (IQPA+): m/z [M+NH4f 226 Preparación 70 1-(2.6-dihidroxi-4-metil-fenil)-etanona Una solución del compuesto de la Preparación 69 (10,12 g, 48,6 mmol) en clorobenceno (10 mi) se añadió gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (19,44 g, 145,8 mmol) en clorobenceno (50 mi), se calentó a 90°C y la mezcla se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se pipeteó cuidadosamente sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico 2 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x200 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 84:16, 80:20, 75:25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 66%, 5,31 g. EMBR (IQPA+): m/z [ +H]+ 167 Preparación 71 3.6-dimetil-1 H-indazol-4-ol Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la Preparación 70 (4,15 g, 25 mmol) en etilenglicol (70 mi) a una solución de hidrazina monohidrato (2,4 mi, 50 mmol) en etilenglicol (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 150°C durante 80 minutos. Después, la mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se acidificó a pH 6 con ácido acético. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x200 mi) y los extractos combinados se lavaron con sulfito sódico al 5% (200 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 50:50, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 95%, 3,84 g. EMBR (1QPA+): m/z [ +H]+ 163 Preparación 72 4-(terc-butil-dimetil-siianiloxn-3.6-dimetil-1H-indazol Se añadieron ferc-butildimetilclorosilano (511 mg, 3,39 mmol) e imidazol (1 ,05 g, 15,4 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 71 (500 mg, 3,08 mmol) en fyW-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más íerc-butildimetilclorosiiano (5 1 mg, 3,39 mmoll v la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2x10 mi), se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 15:85, produciendo el compuesto del título en forma de aceite naranja con un rendimiento del 23%. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 27 Preparación 73 Éster ferc-butílico del ácido 4-(ferc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,6-dimetil- indazol-1-carboxílico cloruro de 2-fluorobenzoílo y trietilamina en diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó en diclorometano y se lavó con agua (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 98:2, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73%, 153 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 422 Preparación 55 4-bromo-2-trifluorometoxi-fenol Se añadió bromo (449 mg, 2,81 mmol) a una solución de 2-(trifluorometoxi)fenol (500 mg, 2,81 mmol) y acetato sódico (169 mg, 2,81 mmol) y ácido acético (5 mi) y la solución se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 85:15, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 23%. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 255/257 Preparación 56 Ester metílico del ácido í2S)-2-f4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (414 µ?, 2,14 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la Preparación 55 (500 mg, 1 ,95 mmol), (R)-lactato de metilo (202 mg, 1 ,95 mmol) y trifenilfosfina (614 mg, 2,34 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de carbonato de potasio al 10% (2x10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 76%, 638 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 305/307 Preparación 57 Ácido (2S)-2-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxi)-propiónico Una mezcla del compuesto de la Preparación 56 (574 mg, 1 ,67 mmol) y una solución de hidróxido sódico 1 M (4,2 mi, 4,2 mmol) en dioxano (10 mi) se agitó a 55°C durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (30 mi). La solución acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 80%. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 327 Preparación 58 (2S)-1-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-2-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenoxO-propan-1-ona Una solución del compuesto de la Preparación 57 (150 mg, 0,46 mmol), (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona [93 mg, 0,46 mmol) J. Med. Chem., 43(23), 4499; 2000], hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V-tetrametiluronio (260 mg, 0,69 mmol) y trietilamina (0,13 mi, 0,92 mmol) en diclorometano (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 , produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 90%, 213 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 537/539 Preparación 59 Ester metílico del ácido 4- S)-2-f(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-in-1-metil-2-oxo-etoxi)-3-trifluorometoxi-benzoico El compuesto de la Preparación 58 (190 mg, 0,37 mmol), dicloro bis (trifenilfosfina) de paladio (30 mg, 0,04 mmol) y trietilamina (0,10 mi, 0,74 mmol) se disolvieron en metanol (10 mi) y se trasfirieron a un recipiente cerrado herméticamente. El recipiente se calentó a 100°C y la mezcla se agitó a 100 psi (689,29 kPa) de monóxido de carbono gaseoso durante 42 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con metanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice ultrarrápida Isolute®, eluyendo con diclorometano:metanol, 97:3 produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 85%, 155 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 495 Preparaciones 60 a 61 Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 26 usando el compuesto de la Preparación 25 y la hidroxiquinolina o hidroxiisoquinolina apropiada.
Los siguientes compuestos, de la formula general mostrada a continuación, se prepararon por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 46 usando los compuestos de las preparaciones 60 y 61 y ácido /nefa-cloroperbenzoico Preparación 64 (2S)-1 -r(2RH-benzoil-2-metil-piperaz¡n-1 -H1-2-( 1 -ox¡-¡soquinolin-5-iloxi)-propan- 1-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 46 usando el compuesto de la Preparación 43. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 420 Preparación 65 (2SM -[(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1 -i!1-2-(1 -cloro-isoquinolin-5-iloxO-propan-1-ona Se añadió oxicloruro de fósforo (0,20 mi, 2,18 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 64 (305 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (15 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (75 mi). La mezcla acuosa resultante se basificó con una solución de amoniaco concentrada y se extrajo con diclorometano (2x75 mi). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 99:1 , proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 40%, 127 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 438 Preparación 66 1-r(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-ill-2-(2-cloro-quinolin-5-iloxi)-propan-1-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito anteriormente para la Preparación 65 usando el compuesto de la Preparación 62. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 438 Preparación 67 2-metoxi-4-metilsulfanil-fenol Se añadió gota a gota 'butillitio (1 ,7 M en pentano, 14,5 mi, 24,6 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metoxifenol (2,00 g, 9,85 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) enfriado a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se calentó a -40°C y se agitó durante 30 minutos más. Se añadió disulfuro de dimetilo (1 ,06 mi, 11 ,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se añadió agua a la reacción y la mezcla resultante se acidificó a pH 1 y ácido clorhídrico 2 M. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Después, las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:éter dietílico, 95:5 a 80:20, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 48%, 800 mg. 1H R N (400 MHz, CDCI3): d: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,50 (s a, 1 H), 6,80-6,90 (m, 3H) Preparación 68 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Una mezcla de yoduro de litio (0,32 g, 2,41 mmol) y 6,7-dímetox¡-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,5 g, 2,41 mmol) en 2,4,6-colidina (10 mi) se calentó a 130°C durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 96:4, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 0,19 g.
EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 194 Preparación 69 Ester 3-acetoxi-5-metil-fenílico del ácido acético Se añadió anhídrido acético (22,6 mi, 0,24 mol) a una solución enfriada con hielo de 3,5-dihidroxitolueno (9,93 g, 0,08 mol) y trietilamina (56 mi, 0,40 mol) en diclorometano (86 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 horas. Después se añadió agua (100 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 horas. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (3x80 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: pentano 66:33 produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 94%, 15,7 g. EMBR (IQPA+): m/z [M+NH4]+ 226 Preparación 70 1-(2,6-dihidroxi-4-metil-fen¡0-etanona Una solución del compuesto de la Preparación 69 (10,12 g, 48,6 mmol) en clorobenceno (10 mi) se añadió gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (19,44 g, 145,8 mmol) en clorobenceno (50 mi), se calentó a 90°C y la mezcla se agitó durante una hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se pipeteó cuidadosamente sobre una mezcla de hielo y ácido clorhídrico 2 . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x200 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetató de etilo, 84:16, 80:20, 75:25 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 66%, 5,31 g. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 167 Preparación 71 3,6-dimetil-1 H-indazol-4-ol Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la Preparación 70 (4,15 g, 25 mmol) en etilenglicol (70 mi) a una solución de hidrazina monohidrato (2,4 mi, 50 mmol) en etilenglicol (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 150°C durante 80 minutos. Después, la mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se acidificó a pH 6 con ácido acético. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x200 mi) y los extractos combinados se lavaron con sulfito sódico al 5% (200 mi) y salmuera (200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 50:50, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 95%, 3,84 g. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 163 Preparación 72 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,6-dimetil-1 H-indazol Se añadieron íerc-butildimetilclorosilano (511 mg, 3,39 mmol) e imidazol (1 ,05 g, 15,4 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 71 (500 mg, 3,08 mmol) en /V,A/-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más íerc-butildimetilclorosilano (511 mg, 3,39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2x10 mi), se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 15:85, produciendo el compuesto del título en forma de aceite naranja con un rendimiento del 23%. EMBR (IQPA+): m/z [M+H]+ 27 Preparación 73 Ester ferc-butílico del ácido ^(terc-butil-dimetil-silaniloxi'l-S.B-dimetil-indazol- -carboxílico Se añadieron dicarbonato dé di-terc-butilo (503 mg, 2,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,4 mmol) al compuesto de la Preparación 72 (580 mg, 2 mmol) en diclorometano (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo; 95:5, proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, con un rendimiento del 66%, 527 mg. EMBR (IQPA+): m/z [M+Hf 377 Preparación 74 Ester ferc-butílico del ácido 4- idroxi-3,6-dimetil-indazol-1-carboxilico Se añadió gota a gota una solución de fluoruro tetrabutilamónico (1 M en tetrahidrofurano, 21 mi, 2,1 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 73 (527 mg, 1 ,4 mmol) en tetrahidrofurano (9 mi) y la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió agua a la mezcla y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 70:30 a 60:40, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 76%, 280 mg. EMBR (IQPA-): m/z [M-H]" 261 Preparación 75 (2f?)-1-r(2 ?J-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-¡n-2-benciloxi-propan-1-ona Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (825 mg, 5,3 mmol), N-metilmorfolina (808 µ?, 7,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 ,13 g, 5,8 mmol) y (3R)-(3-metil-piperazin-1-il)-fenil-metanona [(1 ,0 g, 4,9 mmol), J. Meó. Chem. 43(23), 4499;2000] a una solución de ácido (R)-(+)-2-benciloxipropiónlco (972 mg, 5,3 mmol) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadieron más ácido (R)-(+)-2-benciloxipropiónico (486 mg, 2,65 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodümida (5,65 mg, 2,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (413 mg, 2,65 mmol) y N-metilmorfolina (808 µ?, 7,3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2x 0 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 M, una solución de hidróxido sódico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50, seguido de acetato de etilo:metanol, 90:10 proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca, con un rendimiento del 81 %, 1 ,45 g. E BR (IQPA-): m/z [ -H]' 367 Preparación 76 í2/?J-1-r(2/?)-4-benzo¡l-2-metil-piperazin-1-in-2-hidroxi-propan-1-ona Se añadieron Pd(OH)2 (300 mg, 2,2 mmol) y formiato de amonio (1 ,37 g, 22 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 75 (1 ,45 g, 3,9 mmol) en etanol (30 mi) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. El análisis por ccf mostró que la reacción aún no había finalizado, por lo que se añadió Pd(OH)2 adicional (300 mg, 2,2 mmol), seguido se añadió formiato de amonio (1 ,37 g, 22 mmol) en intervalos de 45 minutos hasta que se consumió todo el material de partida. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se flitró a través de Arbocel®, lavando minuciosamente con etanol (10 mi). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometanormetanoi, 95:5, produciendo el compuesto del título en forma de una goma blanca con un rendimiento del 91%, 1 g. E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 277 Preparación 77 Ester ferc-butílico del ácido 4-í(1 S)-2-r(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il1-1-metil-2-oxo-etoxi1-3,6-dimet¡l-indazol-1-carboxíl¡co Se añadieron el compuesto de la Preparación 76 (70 mg, 0,25 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (233 mg, 1 ,01 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (380 mg, 1 ,13 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 74 (70 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través tubo de filtrado, lavando minuciosamente con diclorometano. El filtrado se lavó con una solución de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo 40:60 a 20:80 proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca, con un rendimiento del 34%, 45 mg E BR (IQPA+): m/z [M+H]+ 521 Datos biológicos La capacidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables para modular la actividad de gp120, en particular para inhibir la interacción de gp120 con CD4, se demuestra usando un ensayo de fusión célula-célula inducido por gp160 para determinar los valores de CI50 de los compuestos frente a la fusión de VIH-1. El ensayo de fusión célula-célula inducido por gp160 usa una línea celular HeLa P4 y una línea celular CHO-Att10. La línea celular HeLa.P4 expresa CCR5 y CD4 y se ha transfectado con LTR- -galactosidasa de VIH-1. El medio para esta línea celular es medio de eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (sin L-glutamina) que contiene suero de ternero fetal (FCS) al 10%, L-glutamina 2 mM, penicilina/estreptomicina (pen/estrep; 100 U/ml de penicilina + 10 mg/ml de estreptomicina) y 1 µg/ml de puromicina. La línea celular CHO es un clon que expresa Att (activador trans transcripcional) de una línea celular CHO JRR17.1 que se ha transfectado con plásmido puro pAtt. El medio para esta línea celular es un medio rico para el cultivo de células de mamífero que se desarrolla originariamente en Roswell Park Memorial Institute RPMI1640 (sin L-glutamina) que contiene FCS al 10%, L-glutamina 2 mM, 0,5 mg/ml de higromicina B y 12 µg/ml de puromicina. La línea CHO JRR17.1 expresa gp160 (JRFL) y es un clon que se ha seleccionado con respecto a su capacidad para fusionarse con una línea celular que expresa CCR5-CD4. Después de la fusión celular, Att presente en la célula CHO puede transactivar la secuencia terminal repetida larga (LTR) de VIH-1 presente en la célula HeLa que conduce a la expresión de la enzima ß-galactosidasa. Después, esta expresión se mide usando un kit de ensayo indicador de ß-galactosidasa Fluor Ace™ (Bio-Rad cat. N° 170-3150). Este kit es un ensayo fluorescente cuantitativo que determina el nivel de expresión de la ß-galactosidasa usando 4-metilumbeliferil-galactopiranósido (MUG) como sustrato. La ß-galactosidasa hidroliza el sustrato fluorogénico que da lugar a la liberación de la molécula fluorescente 4-metilumbeliferona (4MU). Después, la fluorescencia de 4-metilumbeliferona se mide en un fluoromedidor usando una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Los compuestos que inhiben la fusión provocarán una señal reducida y, después de la solubilización en un disolvente apropiado y dilución en medio de cultivo, puede usarse una curva de dosis-respuesta para cada compuesto para calcular los valores de Cl50. Todos los Ejemplos de la invención tienen valores de Cl50, de acuerdo con el procedimiento anterior, de menos de 1 ,5 µ . Los valores de Cl50 para los compuestos de los Ejemplos 12, 29 y 44 son, respectivamente, 15 nM, 134 n y 825 nM. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la interacción de gp120 con CD4 se demuestra además usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a una enzima (ELISA). Se recubren placas Maxisorp (Nunc) con 2 g/pocillo de anticuerpo ant¡-gp 20 (D7324). Se añaden 100 µ? de gp120 (dilución predeterminada por valoración) a cada pocilio y se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. La muestra se retira y los pocilios se lavan con PBS (solución salina tamponada con fosfato) + TWEEN® al 0,01% (monolaurato de polietilenglicol sorbitano). Se añaden 50 µ?/pocillo de compuesto seguido de 50 µ? (0,1 g) de CD4 soluble conjugada con peroxidasa de rábano picante (Autogen Bioclear). La placa se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente antes de volver a lavar los pocilios. El sustrato OPD (o-fenilendiamina, Sigma) se añade a una concentración de 0,5 mg/ml y la placa se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente durante 3 minutos antes de que se añada HCI 3 M para interrumpir la reacción. Los compuestos que inhiben la interacción de gp120 con CD4 soluble proporcionarán una absorbancia reducida a 492 nm. Todos los ejemplos de la invención tienen valores de Cl50, de acuerdo con el procedimiento anterior, inferiores a 15 µ?. Los valores de Cl50 para los compuestos de los Ejemplos 1, 11 y 12 son, respectivamente, 0,92 µ , 1 ,0 µ? y 0,75 µ?.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es fenüo o piridilo, donde dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos o grupos seleccionados entre halo, alcoxi CrC-6, CF3) OCF3 o CN; R2 y R3 son independientemente H o alquilo C C6; R4 es alquilo Ci-C6; R5 es fenilo; naftilo; o un heterociclo unido por C , de 6 a 10 miembros, mono- o bicíclico, aromático o parcialmente saturado, donde dicho heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno, o 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de azufre; donde dicho fenilo, naftilo o heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo CrC6, fluoroalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, OH, alcoxi Ci-C6, alcoxi CrC6 alquilo Ci-C6, O-fluoroalquilo Ci-C6, alquileno C0-C2 NR6R7, halo, alquileno C0- C-2 CN, alquileno C0-C2 C02R8, alquileno C0-C2 CONR6R7, alquileno C0-C2 SR9, alquileno C0-C2 SOR9, alquileno C0-C2 S02R9, alquileno C0-C2 S02NR6R7, alquileno C0-C2 NR8COR9, alquileno C0-C2 NR8C0NR6R7, alquileno C0-C2 NR8S02R9, o alquileno C0-C2 R10, o donde R5 es un heterociclo, oxo; R6 y R7 son independientemente H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo o R10; o cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o tiomorfolina opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes son 1 ó 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-C6 o alquileno C0-C6 NH2; R8 es H, alquilo C-i-Ce o fenilo; R9 es alquilo C C6 o fenilo; y R 0 es imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo CrC6, alcoxi C C6, ciano o halo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R1 es fenilo o piridilo, donde dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos o grupos seleccionados entre halo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde R es fenilo, fluorofenilo o piridilo. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R1 es fenilo. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es alquilo C-i-C4. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es metilo. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R3 es H. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es alquilo C1-C4. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R4 es metilo. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R5 es fenilo, naftilo, piridilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzopiperidinilo o benzoxazolilo opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes son de 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, C02R8, CONR6R7 o R 0. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, donde dichos sustituyentes son de 1 a 3 grupos seleccionados entre alcoxi C^-C6, C02R8 o CONR6R7. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R6 es H o alquilo C1-C4. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7 es H, alquilo C-i-C4 o cicloalquilo C3-C6. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R8 es alquilo CfC4. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R10 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos o grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano o halo. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula (la) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en cualquiera reivindicaciones 1 a 15. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 de fórmula (Ib) 0 una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R4 y R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre: (2S)-1-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il)]-2-(3-metil-1H-indazol-4-ilox¡)-propan-1 -ona; (2S)-1-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-[2-(2ry-pirazol-3-ilamino)-quinolin-5-iloxi]propan-1 -ona; Metilamida del ácido 5-{( S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etox¡}-isoquinolin-1-carboxíl¡co; (2S)-1-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-(8-cloro-2-metilamino-quinolin-5-¡loxi)-propan-1-ona; (2S)-1-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-2-[1-(2H-pirazol-3-¡lamino)-isoquinolin-5-iloxi]-propan-1-ona; 4-{(1 S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-/v*-metil-benzamida; Metilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2f?)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-pirid¡n-2-carboxílico; Amida del ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridin-2-carboxílico; Etilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-met¡l-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridin-2-carboxílico; Ciclopropilamida del ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridin-2-carboxílico; y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso como medicamento. compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento del VIH, de una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH o del SIDA. 23. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un medicamento para tratar el VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH o el SIDA. 24. Un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que padece VIH, una infección retroviral genéticamente relacionada con el VIH o SIDA que comprende tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 25. Un compuesto de fórmula (II), (IV) o (VII).
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