TWI244920B - Compositions for improving fertility - Google Patents
Compositions for improving fertility Download PDFInfo
- Publication number
- TWI244920B TWI244920B TW089105322A TW89105322A TWI244920B TW I244920 B TWI244920 B TW I244920B TW 089105322 A TW089105322 A TW 089105322A TW 89105322 A TW89105322 A TW 89105322A TW I244920 B TWI244920 B TW I244920B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- patent application
- scope
- item
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1244920 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(1 ) 本發明是有關於用以改善動物生育力的藥劑和組成 物,特別是雌性患者,通常是人類。 DP-IV抑制劑 雙肽肽酶IV(DP-IV,也稱為雙肽胺基肽酶IV,DPP-IV ,〇八?-1¥,£0 3.4.14.5)是一種絲胺酸肽酶,它會從肽和 蛋白質切斷胺端的雙肽。它可辨識N端序列為X-Pro或X-Ala的受質。DP-IV抑制劑曾被建議用作為治療發炎疾病 和AIDS的治療藥劑。通常,已知的DP-IV抑制劑是受質的 同系物。DP-IV抑制劑的實施例如下面揭示者, DD296075A5 (Neubert 等人,1991 年十一月), W091/16339(Bachovchin 等人,1991 年十月), WO93/08259(Bachovchin 等人,1993 年四月), WO95/15309(Jenkins 等人,1995 年六月),W098/19998 (Villhauer,1998年五月),W099/46272 (Scharpe等人,1999 年九月)和W099/61431(Demuth等人,1999年十二月)。其 中一些抑制劑的前藥物曾被說明於W099/67278和 W099/67279(二者都屬於Demuth等人,1999年十二月)。 下面的表中顯示DP—IV抑制劑化合物的通式,和一些 用於本發明較佳的特定實施例;這些形態和實施例是摘取 自顯示之專利公告文件較大範圍的揭示化合物。強調揭示 於引用的DD和W0說明書的所有DP-IV抑制劑都可用於本 發明,肯定的指出這些前面說明書内提到的一般和更特定 的化學式和個別的化合物的全部資訊作為參考資料。例如 ,在下面的表中顯示毗咯啶和嘍唑啶環可被大範圍的以其 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 4 -------ill^w ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244920 Α7 Β7 五、發明說明(2 )他各種環大小的雜環化合物取代,及/或顯示的胺基-醯基 部份可用廣大範圍的其他基團取代,如顯示公告的說明, 得到用於本發明的其他DP-IV抑制劑。 胺基-醯基毗咯啶醯胺和噻唑啶醯胺(參考DD296075A5),如 〇
胺基-醯基毗咯啶醛(參考DD296075A5和WO95/15309),如
Η2Ν Ο ΙΗΟ 胺基-醯基毗咯啶硼酸(參考W091/16339和WO93/08259),如
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .......................................................!丨丨 — _ί_____________________ • _^1_· ϋ ϋ ϋ i^i ^^1 · I · s 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基-醯基毗咯啶腈(參考WO95/15309和W098/19998),如
多囊腫卵巢症候群 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1244920 A7 五、發明說明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 多囊腫印巢症候群(PCOS,Stein_L⑽制症候群)是 ;種特徵:印巢囊增厚,形成多印泡囊腫的病況。其結果 疋la成不月症和閉經。循環荷爾蒙的量被干擾.促黃體素 (LH)和類_增加,”泡刺激荷㈣(簡)減少。、雖铁 有人推測這是丘腦下部***釋放荷爾蒙(GnRH)不 正常的分泌的結果,潛在的PCOS生理缺陷仍有待觀察。 以控制LH和FSH含量的治療方法成功地得到協助受_, 但是這種方法似乎是複雜而且昂貴的。研究者目前發現, DP-IV抑制劑證實可用於?(:〇8的治療。 本叙月的第-觀點’它是一種治療不育症的藥學組 成物,該組成物的特徵是包含有DP-IV抑制劑。本發明的 第二觀點是-種DP_IV抑制劑的新顆用法,也就是用於不 育症的治療,特別是人類雌性由於PCOS造成的不育症。 本發明的第三觀點是一種用於PC0S患者協助受精的改善 方法,其中該患者投藥以包含有DP-IV抑制劑的組成物。 DIMV抑制劑這種方式㈣法比起目前包括㈣祕 效劑以及簡和LH的治療方法有許多優點。LH和FSH是 從天然的來源(通常是停經後女人的尿液)單離或以重組細 胞培養製備的大分子肽類。從尿液單離需要注意疾病轉染 和抗原性蛋白質污染物存在的危險性。重組荷爾蒙較不可 能轉染人類病原,但是仍然可能被抗原性蛋白質污染,而 且被認為較尿蛋白質昂貴。另外,重組狀通常沒有完全“ 人類化,,的葡糖化圖譜,可能造成抗原性和減少的效率。 GnRH促效劑通常是十分子肽,需要多步驟的合成。相對 本紙張尺度適用帽國家標準(CNS)A4規格⑵Q χ撕公羞)
ii.e· Μ.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244920 A7 五、發明說明(4 ) 2 ’ DP-IV抑制劑是小分子,很容易用標準的方法合成。 它們是非抗原性,容易純化和便宜的。 ^另外的-個優點是在許多情況下,Dp]v抑制劑口服 j疋有生物活性的。這與促效劑,卿和lh是相反的, “門所有的都必須以注射投藥。因此,Dp_iv抑制劑的用 法得到一個對病人較少壓力的較少侵入性的方式。 本發日㈣學組成物特财效於治療不f症的人類雌 <患者。較佳的該不育症是伴隨多囊腫_巢症候群而來的 。本組成物的特徵是它包含Dp_IV#·。該組成物可另 夕卜包括如通常文獻已知的藥學可接受的賦型劑,例如稀釋 I 齊卜載劑,填充劑,黏著劑,分散劑,安定劑等等。 纟本發明本文中,如果一個化合物在Μ的濃度可 抑制酵素的作用,它就被認為是Dp_IV抑制劑。較佳的, 這一個化合物在低於100nM的濃度抑制DpqV的作用而在 低於濃度不抑制其他酵素。了面的表中顯示〇請抑 制劑化合物的通式,和一些用於本發明較佳的特定實施例 ;這些形態和實施例是摘取自顯示之專利公告文件較大範 圍的揭示化合物。強調揭示於引用的耶和彻說明書的所 有DIMV抑制劑都可用於本發明,肯定的指出這些前面說 明書内提到的一般和更特定的化學式和個別的化合物的全 部資訊作為參考資料。例如,在下面的表中顯示田比洛咬和 t坐口定環可被大範圍的以其他各種環大小的雜環化合物取 代,及/或顯示的胺基-醯基部份可用廣大範圍的其他基團 取代,如顯示公告的說明,得到用於本發明的其他djmv 本紙張尺度綱帽目家標準(CNS)A4規格mo X 297公釐)_ 7 1244920
五 、發明說明( 抑制劑 胺基-醯基毗咯啶醯胺和噻唑啶醯胺(參考DD296075A5),如
胺基-醯基毗咯啶醛(參考DD296075A5和WO95/15309),如
胺基-醯基毗咯啶硼酸(參考W091/16339和WO93/08259),如
胺基-醯基毗咯啶腈(參考WO95/15309和W098/19998),如 ^^1 n ^^1 1* ^^1 11 ϋ ^^1 ϋ ν -1_ϋ ^^1 teat ^^1 ϋ·1 aa^B ·ι ^ 11 ^^1 1_ ^^1 emt 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個本發明較佳的實例中,DP-IV抑制劑是一個胺 基-醯基毗咯啶腈。特別佳的是那些揭示於WO95/15309和 W098/19998的胺基··醯基毗咯啶腈。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1244920 A7
1244920 A7 B7 五、 發明說明(
Ο CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a) i級-丁氧羰基-異白胺基脯醯胺 攪拌的脯醯胺鹽酸鹽(225mg,1.50mmol)之無水二氣 甲烧(15mL)的懸浮液加入二異丙乙胺,得到澄清的鹼性 (pH 9)溶液。一次加入N-(三級-丁氧羰基-異白胺氧基)琥 轴醯亞胺(328mg,l.Ommol),混合物在氮蒙氣下,室溫 攪拌16小時。減壓蒸發溶劑,殘餘物於乙酸乙酯和〇31^硫 酸氫鉀溶液分溶。有機層依序以飽和的碳酸氫鈉溶液,水 和食鹽水洗,以硫酸鈉脫水後減壓濃縮。殘餘物經過短填 充矽膠過濾,以己烷/乙酸乙酯(1〇 : 9〇) )热傻乙酸乙酯 沖提而純化。含產物的沖提物濃縮後得到的標題化人物為 無色泡洙狀玻璃物質;301mg(92%)。 ^NMRCCDC^) : 5 6·90(1Η,br. ^ D U1H ’ br. s) ;5.18(1H,d,J=9.6Hz) ; 4·62(1Η,dd,t—,乙 J—2.6 & 7.0Hz) ;4·29(1Η ’ dd,J=8.4 & 9_2Hz); 3.7、3·58(2Η,m); 2 36(ih ’ m);2.09-1.57(5H,m);1.43(9H,S);1.17(1H,m);〇 95(3H ,d,J=6.6Hz) ; 0.90(3H,t,J=7.3Hz)ppm 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ----------丨-裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244920 A7 I --gL __— 五、發明說明(8 ) I (,'位公必-(二綠-丁乳羰皋-異白胺基)赴吸变-2-腈 攪拌的⑷部份醯胺(203mg,〇 62mm〇1)之無水毗啶 〇〇mL)溶液,在氮蒙氣下,加入嘧唑(84mg,1.24mmol) 。混合物冷卻到_35°C,然後滴加入三氯化磷醯(〇.25π^, 2.48mmol)。混合物攪拌】小時,此時使溫度升高到 ,溶劑減壓蒸發。殘餘物以矽膠層析法純化得到的標題化 合物為無色油狀物質;收率l8〇mg(94%)。 HNMR(CDC13) · 5·14(1Η,d,J=9.2Hz) ; 4·80(1Η I ,dd,>2.6 & 7.1HZ);4.22(m,dd,J=7.9 & 9·1Ηζ);3·81(1Η ,m) ; 3·71(1Η,m) ; 2.30-2.12(4H,m) ; 1·75(1Η,m); 1·6〇(1Η,m),· 1·42(9Η,s) ; l.i9(1H,m) ; 〇 97(3H,d, J=6.9Hz) ; 〇.91(3H,t,J=7.3Hz) ppm。 13C NMR(CDC13) : 5 171.7 ; 155.6 ; 118.0 ; 79.6 ; 56.0 ;46.5 ; 46.0 ; 37.8 ; 29.6 ; 28.1 ; 25.0 ; 24.2 ; 15.2 ; 10.9 ppm 〇 ⑷ (異白胺基)-田比洛0定_2_腈三氟乙醅轉 (b)部份腈溶解於三氟乙酸,溶液在室溫攪拌丨小時。 溶劑減壓蒸發,殘餘物溶解於水。溶液經過透析得到的標 題化合物無白色絨毛狀固體;收率6〇nig。 FAB質譜:計算值m/e 209.3 ;實驗值210·2(μ+η)+ 4 NMR(D20) : 5 4.3(1H,m) ; 3·64(1Η,d,J=5.6Hz) ,3.16(2H,m) ; 1.86-1.48(5H,m) ; 0·98(1Η,m) ; 0·68(1Η ’ m),〇.5i(3H ’ d ’ J=6.9Hz) ; 0·38(3Η,t,J=7.3Hz) ppm。 3C NMR(D20) : δ 169.7 ; 119.7 ; 57.3 ; 48.6 ; 48.1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐)
裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 11 1244920 A7 B7 五、發明說明(9 ) ;36.9 ; 30·2 ; 25·8 ; 24.5 ; 15.4 ; 11.5 ppm 〇 實施例 lB-(2S)_N-((2’S)-2’-胺基_3’,3’_二甲基丁醯基 1 田比咯淀-2-腈之合成°
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照實施例1A的方法製備這一個化合物,以相關的 三級-丁基甘胺酸衍生物取代異白胺酸衍生物。 lH NMR(CD3OD) : δ 4.86-4.81(1Η » m) ; 4.04(1Η » s) ; 3·77-3·71(2Η,m) ; 3.34(2Η,s) ; 2·34_2·08(4Η,m) ;1 · 14(9Η,s) ppm 〇 13C NMR(CD3OD) : δ 167.40,117.99,58.78,46·53 ’ 34.21 ’ 29.54,25.22,25.03 ppm ο 實施例2.人類不育症之動物模剞 Zucker Diabetic Fatty(ZDF)鼠是可用於確認人類生育 力治療藥劑的適當模型,特別是由於PCOS造成的情形。 當這些動物變成肥胖時,它們的荷爾蒙狀態會產生變化, 這情形與人類疾病類似,人類的肥胖被認為是與PCOS有 關。 貫驗動物 肥胖的Zucker Diabetic Fatty雄性和雌性動物以及有 生育力的痩的雄性和雌性動物放置到個別的籠子内,以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) 12 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁} 1244920 A7 五、發明說明(1〇 ) P二na 5。〇8(含6·5%脂肪)飼養。在6·5週大時,將肥胖鼠 Ik機地分為3個族群: 1.對照族-肥胖ZDF鼠(n=8),給予載劑處理。 天_人處理的族群-每天給予肥胖ZDF鼠(n=8)一 次口服實施例1B化合物(10mg/kg/日)。 3. 一天二次處理的族群_每天給予肥胖ζ〇ρ鼠二 次口服實施例1B化合物(10mg/kg/日)。 實驗方法^ 在實驗期到達之後’採集痩鼠和肥胖鼠的血液和腦 下腺肖放射免疫分析法測定£11和血漿中的筆丸留嗣的 濃度。觀察***抹片評估其春情囊腫性。 2·1·||^腺之lh令詈 肥胖氣的腦下腺比痩的鼠含有更多的LH(肥胖鼠和瘦 鼠分別為8_1 土 0.6/zg/腦下腺對6·3土〇 6//g/腦下腺;p<〇〇5) 。以實施例1B化合物處理之肥胖鼠腦下腺1^]^含量正常化 達到痩鼠的數值(對照組的和處理後的肥胖鼠分別為 8·1±〇·6/^/腦下腺對 5·2 土 〇.4/^/腦下腺,p<〇〇5)。 粟中之睪丸甾_含畢 肥胖雄鼠的血漿睪丸留酮含量低於痩雄鼠(肥胖鼠和 痩鼠分別為 1145±328ng/mL 對 2410土239 ng/mL· ; p<0.05)。 以實施例1B化合物處理後的肥胖鼠的血漿睪丸甾酮含量 正常化達到痩鼠的數值(瘦鼠和處理後肥胖鼠分別為 消 # 241〇土239 ng/mL對2392±759 ng/mL,NS)。 2.3_囊腫性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1244920 A7 B7 五、發明說明(11 ) 肥胖雌鼠相較於錢有μ常的春情囊難。實施 例1Β化合物處理後肥胖雌鼠的春情囊腫性正常化。 這些得到的結果顯示DP_IV抑制劑可用於治療雕性和 雄性患者的不育症’特別是由於PCQS造成者。 實施例3 .藥學配方 3A-50mg 键刮 用下面的方法製備含50mg當量實施例1A化合物作為 活性藥劑的鍵劑: 實施例1A化合物(三氟乙酸鹽) 玉米澱粉 羥丙基纖維素 羧甲基纖維素鈣 硬脂酸鎂 乳糖 154.5g 53.5g 13.5g Π.〇g 2.0g 165.5g 總共 400.Og 裝--------訂---------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K項再填# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將所有的材料混合,然後壓片得到2〇〇〇顆2〇〇rng的錠 劑’各含50mg當量的實施例ία化合物游離鹼。 3B-j^〇mg***盔劑 用下面方法製備適於***投藥,含有l〇0rng當量實施 例1A化合物作為活性藥劑的塞劑: 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公餐) 14 1244920 A7 ____ B7 五、發明說明(12 ) 實施例1A化合物(三氟乙酸鹽) 玉米殿粉 膠體矽 Povidone 30 硬脂酸鎂 己二酸 碳酸氫鈉 十—基硫酸納 乳糖 154.5g 210.〇g 2.5g 49.0g 23.Og 57.Og 43.Og 5.0g 456.Og 總共 1000.Og 將所有的材料混合,然後壓片得到1000顆lg的塞劑 ’各含100mg當量的實施例1A化合物游離鹼。 前面的實施例是此處揭示本發明的說明,但是非限 制性的。熟悉文獻者的擴大延伸被認為同樣包括於本發明 的範圍和另外定義該範圍的申請專利範圍。 一個或更多個DP-N抑制劑可用作為用於本發明組成 物和方法特定目的有效的單一組成份。 -------:—,—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺&用規格⑵ 15
Claims (1)
1244920 /、、申e青專利範圍 第89105322號專利申請案申請專利範圍修正本 修正曰期:93年6月 h —種用於改善生育力之藥學組成物,其包含雙肽肽崎 IV抑制劑。 ’其用於治療不育 ’其用於治療因多 其用於治療因多 其中該雙肽肽6每 其中該雙肽肽酉每 其中該雙肽肽酶 其中該雙肽肽酶 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物 症或協助生育。 3·如申請專利範圍第1項之藥學組成物 囊腫卵巢症候群所造成的不育症。 4·如申請專利範圍第2項之藥學組成物 囊腫卵巢症候群所造成的不育症。 5·如申請專利範圍第〗項之藥學組成物 IV抑制劑包含胺基-酿基邮b p各。定腈。 6·如申請專利範圍第2項之藥學組成物 抑制劑包含胺基-醯基毗咯啶腈。 7. 如申請專利範圍第3項之藥學組成物 W抑制劑包含胺基_醯基毗咯啶腈。 8. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物: IV抑制劑包含胺基-醯基毗咯啶腈。 9. 如申請專利範圍第⑴項中任何—項之藥學組成物, 其係調配成用於口服投藥。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物,其係為鍵 囊的形態。 夕 申請專利範圍第!至8項中任一項之藥學組成物,其中 —或多種雙肽肽抑制劑係該治療組成物之唯—組 16 1244920 六、申請專利範圍 份,該組份係用於特定之目的。 12 ·如申清專利範圍苐9 # 員之樂學組成物,其t一或多種替 肽肽酶IV抑制劑係 雙 係用於特定之目的。唯—⑽,該組份 13.如申請專利範圍第1G項之藥學組成物,其中 肽肽酶IV抑制劑係該治療組成物 _ S夕 係用於特定之目的。 一組份,該組份
17
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9906714.2A GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Compositions for improving fertility |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TWI244920B true TWI244920B (en) | 2005-12-11 |
Family
ID=10850229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW089105322A TWI244920B (en) | 1999-03-23 | 2000-03-23 | Compositions for improving fertility |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7115650B1 (zh) |
EP (1) | EP1162969B1 (zh) |
JP (1) | JP2002539243A (zh) |
KR (1) | KR100689951B1 (zh) |
CN (1) | CN1196483C (zh) |
AR (1) | AR023129A1 (zh) |
AT (1) | ATE328594T1 (zh) |
AU (1) | AU765912B2 (zh) |
CA (1) | CA2366911C (zh) |
CZ (1) | CZ20013410A3 (zh) |
DE (1) | DE60028552T2 (zh) |
DK (1) | DK1162969T3 (zh) |
ES (1) | ES2265918T3 (zh) |
GB (1) | GB9906714D0 (zh) |
HK (1) | HK1046647B (zh) |
HU (1) | HUP0200410A3 (zh) |
IL (1) | IL145569A0 (zh) |
MX (1) | MXPA01009612A (zh) |
MY (1) | MY135683A (zh) |
NO (1) | NO20014607L (zh) |
NZ (1) | NZ514449A (zh) |
PL (1) | PL195779B1 (zh) |
PT (1) | PT1162969E (zh) |
RU (1) | RU2246944C2 (zh) |
TR (1) | TR200102647T2 (zh) |
TW (1) | TWI244920B (zh) |
UA (1) | UA77644C2 (zh) |
WO (1) | WO2000056296A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200108083B (zh) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6979697B1 (en) | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6512120B1 (en) | 2001-03-12 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates |
GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
DE60221983T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-05-15 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren |
DE60222667T2 (de) | 2001-06-27 | 2008-07-17 | Smithkline Beecham Corp. | Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren |
JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
US7074798B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd | Xanthine derivative and DPPIV inhibitor |
US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
PL374007A1 (en) | 2002-06-06 | 2005-09-19 | Eisai Co, Ltd. | Novel fused imidazole derivative |
WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
NZ566799A (en) | 2005-09-14 | 2011-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
WO2007035629A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8247438B2 (en) | 2008-02-27 | 2012-08-21 | Neuropill, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
CA3036202A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pge2 antagonists |
CN110996951A (zh) | 2017-04-03 | 2020-04-10 | 科赫罗斯生物科学股份有限公司 | 治疗进行性核上性***PPARγ激动剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05508624A (ja) | 1990-04-14 | 1993-12-02 | ニュー イングランド メデカル センター ホスピタルズ インク | ジペプチジル―アミノベプチダーゼ・4型の阻害剤 |
DK0610317T3 (da) | 1991-10-22 | 2001-02-19 | New England Medical Center Inc | Inhibitorer af dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US5952301A (en) | 1996-12-10 | 1999-09-14 | 1149336 Ontario Inc. | Compositions and methods for enhancing intestinal function |
-
1999
- 1999-03-23 GB GBGB9906714.2A patent/GB9906714D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-21 MY MYPI20001122A patent/MY135683A/en unknown
- 2000-03-21 WO PCT/IB2000/000382 patent/WO2000056296A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 DK DK00911186T patent/DK1162969T3/da active
- 2000-03-21 IL IL14556900A patent/IL145569A0/xx unknown
- 2000-03-21 JP JP2000606201A patent/JP2002539243A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-21 CZ CZ20013410A patent/CZ20013410A3/cs unknown
- 2000-03-21 CA CA002366911A patent/CA2366911C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 HU HU0200410A patent/HUP0200410A3/hu unknown
- 2000-03-21 ES ES00911186T patent/ES2265918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 MX MXPA01009612A patent/MXPA01009612A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 AT AT00911186T patent/ATE328594T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 KR KR1020017012144A patent/KR100689951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 EP EP00911186A patent/EP1162969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 US US09/937,032 patent/US7115650B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 CN CNB008053243A patent/CN1196483C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 DE DE60028552T patent/DE60028552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 AU AU33177/00A patent/AU765912B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 NZ NZ514449A patent/NZ514449A/xx unknown
- 2000-03-21 PL PL00350797A patent/PL195779B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 RU RU2001128507/15A patent/RU2246944C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 PT PT00911186T patent/PT1162969E/pt unknown
- 2000-03-21 TR TR2001/02647T patent/TR200102647T2/xx unknown
- 2000-03-21 UA UA2001096488A patent/UA77644C2/uk unknown
- 2000-03-22 AR ARP000101280A patent/AR023129A1/es unknown
- 2000-03-23 TW TW089105322A patent/TWI244920B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-21 NO NO20014607A patent/NO20014607L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-02 ZA ZA200108083A patent/ZA200108083B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-19 HK HK02108361.2A patent/HK1046647B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI244920B (en) | Compositions for improving fertility | |
TWI239246B (en) | Compositions for promoting growth | |
US6399618B1 (en) | Compositions and methods for modulating sexual activity | |
JP5925065B2 (ja) | 医薬組成物 | |
TW200538096A (en) | Inhibitors of dipeptidylpeptidase Ⅳ | |
WO2018188641A1 (zh) | 一种mor激动剂与kor激动剂的药物组合物及其用途 | |
JP2005112864A (ja) | N置換されている2−シアノピロリジン | |
TW401297B (en) | Treatment and prophylaxis of osteoporosis | |
JP2002540156A (ja) | 抗ウイルス治療用チアジアゾリルウレアまたはチオウレア誘導体 | |
JP2006176542A (ja) | フェニルエテンスルホンアミド誘導体含有医薬 | |
TW201924681A (zh) | Kor激動劑與mor激動劑聯合在製備治療疼痛的藥物中的用途 | |
WO2024060911A1 (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
WO2024060912A1 (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
JP5105818B2 (ja) | 医薬組成物 | |
CN111320635A (zh) | 用于治疗骨关节炎的化合物 | |
JP2008534506A (ja) | 急性骨髄性白血病の治療又は予防法 | |
CZ297841B6 (cs) | Kombinované farmaceutické prostredky, obsahující famciclovir ci penciclovir a imunosupresivum, pro osetrování infekcí virem herpes simplex | |
US10519114B2 (en) | Peptidomimetics and methods of using the same | |
JP3272369B2 (ja) | イミダゾール誘導体を含有する抗hiv組成物 | |
TW214546B (zh) | ||
JPH04234318A (ja) | 胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する治療剤 | |
TW200300670A (en) | Use of 4-oxobutanoic acid derivatives in the treatment of inflammation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |