TWI236907B - An agent for improving hypoalbuminaemia - Google Patents

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五、發明說明（ [產業上之利用領域] 1236907 本發明係有關含有乙内醯衍生物或其藥理上容許之 鹽作為有效成分之新穎低血蛋白症改善劑。 [以往技術] 正常人之血清蛋白濃度為35至5 5g/dL，降低至 3.5g/dL以下則診斷為低血蛋白症，臨床上甚為重視 3 .Og/dL以下之低血蛋白症。低血蛋白症會發生浮腫或腹水 等症狀，由高膽紅素血症導致另人厭惡之障礙。本症係由 各種原因所引起，由於血蛋白合成之低下、自血中流失、 血漿稀釋等而引起。由於血蛋白僅於肝細胞中合成，若其 合成降低則發生低血蛋白症。該合成低下之原因主要可例 舉如因營養障礙導致胺基酸供應不足及因肝疾病導致血蛋 白合成能力降低。又，血中蛋白之流失係由於腎變病症候 群等腎障礙、燒傷等外傷、蛋白漏出性胃腸症等而引起。 此外，由於心不全等血漿稀釋或由於甲狀腺機能亢進引起 之分解作用充進亦發生低A蛋白血漿。治療法為給予高蛋 白食品之食療法或投與綜合胺基酸製劑、血液蛋白製劑之 藥物療法等。然而由靜脈投與胺基酸時，必須注意會發生 酸鹼平衡失調、高胺血症、胺基酸不均衡、高氮血漿等副 作用，而血液蛋白製劑亦有混入病毒等血液製劑特有之問 題存在。 如上述，目前低血蛋白症治療用藥劑係以靜脈注射用 胺基酸製劑或血液製劑為主，於醫療臨床上目前正渴求安 全性更高且可口服之治療劑。 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印. 製 •——訂---------線-春！----------- 1 A7 1236907 五、發明說明（2 ) 攄置ί發明t合物為具有植物生長調整作用之新穎物質， 八後之研九發現包括其類似物亦具有降低血糖作用及降 =脂質作用等藥理活性，而且毒性低並幾乎無副作用（日本 特開昭57-114578號、特開昭6(M88373號、特開昭61_ 122275號、特開昭62_45525號、特開昭62_14號、特開平 1-75473號、特開平號公報等）。又，亦揭示本發 明化合物之新穎醫藥用途可作為***毒素降低劑（日本 特開平3-72463號公報）、活性氧•自由基消除劑（日本特 開平9-2273 77號公報）、難醫型血管炎治療劑（特開平 2000-212083號公報）之用。然而，本發明化合物對低血蛋 白症之治療效果則全然未見提出。 [發明欲解決之問題] 本案發明係為解決如上述以往技藝之問題者，係提供 女全性南且可口服之低血蛋白’症之治療劑。 [解決問題之方法] 本發明人等對乙内醯脲衍生物銳意進行研究結果發現 本發明化合物對低血蛋白症具有治療效果，而完成本發 明。本發明化合物因毒性低且幾無副作用，因此作為安全 性高且可口服之低血蛋白症改善劑極為有用。 [實施本發明之形態] 本發明低血蛋白症改善劑之有效成分係下列一般式⑴ 所示之乙内醯脲衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一°J« I n ϋ ϋ I I I I ϋ ϋ I ϋ ϋ .^1 n ϋ ϋ I - i i ϋ ί ^1 ί I ι I I 2 1236907

X 五、發明說明（3 (0 ,0 N N—R2

Y o [式中心及R2為相同或相異各自分別示氫原子、院基或環 燒基，X、Y為相同或相異分別示氫原子、烷基、經基或 烧氧基’或X及γ示氧代基。] 上述一般式（I)中，Ri及R2為相同或相異，分別示氫 原子、烧基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、 第三戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、 硬脂基等碳數為1至20之直鏈狀或分枝狀院基，或環烷 基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基等碳數3至8之環烷基。 X及Y為相同或相異，分別示氫原子、烷基，較佳為 甲基乙基、丙基、異丙基等碳數為之直鏈狀或分 枝狀烷基’羥基或烷氧基、更佳為甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等碳數j至5之直鍵 狀或分枝狀烷氧基、或X及γ示氧代基。 本發明中較佳之化合物如下。 [化合物1]乙内醢脲 [化合物2] 1-甲基乙内醯脲 [化合物3] 3-甲基乙内醢脲 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 313297 f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·---------訂---------線-·----------------------- 1236907 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) [化合物4] 1-乙基乙内醯脲 [化合物5] 1-丙基乙内醯脲 [化合物6] 1-丁基乙内醯脲 [化合物7] 1-第三丁基乙内醯脲 [化合物8] 1-己基乙内醯脲 [化合物9] 1-(1，3-二甲基丁基）乙内醯脲 [化合物10] 1-癸基乙内醯脲 [化合物11] 1-硬脂基乙内醯脲 [化合物12] 1,3-二甲基乙内醯脲 [化合物13] 1，5-二甲基乙内醯脲 [化合物14] 3,5-二甲基乙内醯脲 [化合物15] 1-環戊基乙内醯脲 [化合物16] 1-環己基乙内醯脲 [化合物17] 1-環己基-3-甲基乙内醯脲 [化合物18] 3-環己基乙内醯脲 [化合物19] 1,3-二環己基乙内醯脲 [化合物20] 5-經基乙内醯脲 [化合物21] 5-羥基-1-曱基乙内醯脲 [化合物22] 5-羥基-3-甲基乙内醯脲 [化合物23] 5-羥基-1-乙基乙内醯脲 [化合物24] 5-羥基-1-丙基乙内醯脲 [化合物25] 5-羥基-1-丁基乙内醯脲 [化合物26] 5-羥基-1-第三丁基乙内醯脲 [化合物27] 5-羥基-1-己基乙内醯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--- 線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 313297 1236907 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5 ) [化合物28] 5-羥基-1-(1,3-二甲基丁基）乙内醯脲 [化合物29] 5-羥基-1-癸基乙内醯脲 [化合物30] 5-羥基-1-硬脂基乙内醯脲 [化合物31] 5-羥基-1-環戊基乙内醢脲 [化合物32] 5-羥基-1-環己基乙内醯脲 [化合物33] 5-羥基-1-環己基-3-甲基乙内醯脲 [化合物34] 5-羥基-1,3-二甲基乙内醯脲 [化合物35] 5_羥基-1,5-二甲基乙内醯脲 [化合物36] 5-羥基-3,5-二甲基乙内醯脲 [化合物37] 5-羥基-1，3-二環己基乙内醯脲 [化合物38] 5-甲氧基乙内醯脲 [化合物39] 5-甲氧基_1_甲基乙内醯脲 [化合物40] 5-曱氧基-3-甲基乙内醯脲 [化合物41] 5-甲氧基-1-乙基乙内醯脲 [化合物42] 5-甲氧基-1-丙基乙内醯脲 [化合物43] 5-甲氧基-1_丁基乙内醯脲 [化合物44] 5-甲氧基-1-環己基乙内醯脲 [化合物45] 5-甲氧基-3-環己基乙内醯脲 [化合物46] 5-乙氧基乙内醯脲 [化合物47] 5-乙氧基-1-甲基乙内醯脲 [化合物48] 5-乙氧基-3-甲基乙内醯脲 [化合物49] 5-乙氧基-1-乙基乙内醯脲 [化合物50] 5-乙氧基-1-丙基乙内醯脲 [化合物51] 5-乙氧基-1-丁基乙内醯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -癱

-·ϋ ϋ —.1 n n Βϋ 1^OJ n n I 線丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 313297 1236907 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) [化合物52] 5-丙氧基乙内醯脲 [化合物53] 5-丙氧基_1_甲基乙内醯脲 [化合物54] 5-丙氧基-3_甲基乙内醯脲 [化合物55] 5-丙氧基-1-乙基乙内醮脲 [化合物56] 5-丙氧基-1-丙基乙内醢脲 [化合物57] 5_丙氧基-1-丁基乙内醯脲 [化合物58] 5-丁氧基乙内醯脲 [化合物59] 5-丁氧基-1·甲基乙内醯脲 [化合物60] 5-丁氧基-3-甲基乙内醯脲 [化合物61] 5-第三丁氧基乙内醯脲 [化合物62] 5-第三丁氧基-1-甲基乙内醯脲 [化合物63] 5_第三丁氧基_3_丁基乙内醯脲 [化合物64]咪唑啶三酮 [化合物65] 1-甲基咪唑啶三酮 [化合物66] 1-乙基”米峻咬三酮 [化合物67] 1_丁基咪唑啶三酮 [化合物68] 1-異丁基咪唑啶三酮 [化合物69] 1-第三丁基咪唑啶三酮 [化合物70] 1-己基味嗤咬三嗣 [化合物71] 1-(1,3-二曱基丁基）咪唑啶三酮 [化合物72] 1-癸基咪唑啶三酮 [化合物73] 1-環戊基111 米吐咬三酮 [化合物74] 1-環戊基-3-乙基咪唑啶三酮 [化合物75] 1-環己基咪唑啶三酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂--- •線丨-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 313297

1236907 五、發明說明（7 [化合物76] M_二甲基咪唑啶三酮 [化合物77] 1，3·二環己基咪唑啶三酮 商本發明之乙内醯脲衍生物包含上述一般式（I)所示之 ^例如’列舉如與鹽酸、硫酸、㈣酸、氮漠酸、碟酸、 過=酸、硫代氰酸、删酸、甲酸、乙酸、齒乙酸、丙酸、 乙醇^、才宁檸酸、酒石酸、號轴酸、葡糖酸、乳酸、丙二 *田馬酸、胺茴酸、苯曱酸、肉桂酸、對曱苯磺酸、萘 石黃酸、對胺基苯石黃酸等酸所成之加成鹽，或與納、卸等驗 金屬_、鎭、鋇等驗土金屬或銘、辞等金屬所成之鹽。 =麗可依驾知方法由游離態之本發明乙内醯胺衍生物而 製得’或亦可相互轉換而得。 又本發明化合物中若有順式反式異構物、光學異 = 等立體異構物存在時，或有水合一^ 物之狀恶存在時亦然，本 所有之立體異構物、 ° ，曰口物。上述之本發明乙内醯脲衍生物及1 日本特…—報、特二 本發明化合物可與適當之醫藥用載體或稀釋合组 合而成為醫藥品，亦可依一般方法製劑化， 二 為錠劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等口服劑，或： 内、肌肉内、直腸内、鼻腔内投藥用之非口服剤。 义 於處方時，亦可使用本發明化合 〜衆子上容許之鹽 的形式，本發明化合物可單獨或適當組合 °孤 又丨用，又亦可 與其他醫藥活性成分作成配合劑。 本紙張尺度適用中國國£標準（CNS)A4規格（2W χ 297公髮） 313297 ----------------------訂---------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 7

發明說明（8 ) 甘 1236907 口服製劑之情況’可直接或與適當添加劑，例如乳糖、 露糖醇、玉米殿粉、馬鈴薯殺粉、捧檬賴等慣用賦形 劑，以及與結晶纖維素、經丙基纖維素等纖維素街生物、 ***膠、玉米殿粉、明膠等結合劑，玉米澱粉、馬鈴薯 殿粉、叛甲基纖維素甸等崩壞劑、滑石、硬脂酸録等潤滑 劑，其他增量劑、溼潤劑、镇衝如 闻劑緩衝劑、保存劑、香料等適當 組合而製成錠劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。 作為注射劑時’可做成注射用蒸館水、生理食鹽水、 葡萄糖注射液等水性溶劑，或植物油、合成脂肪酸甘油醋、 南級脂肪酸醋、丙二醇等非水性溶劑之溶液、懸濁液或乳 化液’必要時亦可適當添加助溶劑、等滲劑、懸濁劑、乳 化劑、安定劑、保存劑等常用添加劑。 此外視疾病之種類及患者之情泥，可製成上述以外最 適於治療之劑型’即可製劑化成為糖漿劑、塞劑、吸入劑、 氣霧劑、點眼劑、外用劑(軟膏劑、膠劑、貼附劑等)等。 本發明化合物之較適宜投藥量係視投藥對象、劑型、 投藥方法、投藥期間等而異，為得所希望之效果，一般對 成人可每天經口投與i至1000mg，較佳為5至6〇〇mg。非 經口投藥（例如注射劑）時一般比口服投藥量少即可達預期 效果，因此咸認例如為上述經口投藥量3至丨〇分之i用量 標準即已足夠。 含有上述一般式（I)所示化合物作為有效成分之本發 明低血蛋白症改善劑之較佳實施樣式列舉如下。 , (1)含有一般式（I)中X及γ之任一者為氫原子之化合 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇x297公髮）"""1^^---- 313297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 * . , -· I--I I I I ^ . - I--1---I I---I----------------. 8 1236907 A7 五、發明說明（9 物作為有效成分之低血蛋白症改善劑。 (2) 含有上述⑴之化合物中，χ&γ之另一 之化合物作為有效成分之低▲蛋白症改善劑。〃生土 (3) 含有上述（2)之化合物中，u r2之任—者為^ 方為氫原子之化合物作為有效成分之低血蛋白^ ▲⑷含有上述（3)之化合物中，&為烧基之化合物作 有效成分之低血蛋白症改善劑。 (5) 含有上述⑷之化合物中，&為碳數^4之 之化合物作為有效成分之低血蛋白症改善劑。 土 (6) 含有上述（5)之化合物中，&為甲基之化合物作為 有效成分之低企蛋白症改善劑。 ⑺如上述⑴至（6)項中任項之低血蛋白症改善 係用於治療伴隨有肝疾病之低血蛋白症者。W如上述⑴至⑹項中任一項之低血蛋白症改善 係用於治療伴隨有營養障礙之低也蛋白症者。(9) 如上述（1)至⑹項令任一項之低血蛋白症改 係用於治療伴隨有腎不全疾病之低血蛋白症者 (10) 如上冑⑴至(6)項中任一項之低血蛋白症改 係用於治療伴隨有外傷之低血蛋白症者 (11) 如上述⑴至(6)項中任一項之低血蛋白症改 ||劑’係用於治療伴隨有蛋白漏出性胃腸症之低灰蛋白 (12) 如上it⑴至⑹項中任一項之低企蛋白症改 劑，係用於治療伴隨有心不全之低血蛋白症者 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 劑 劑 劑 善 ·#--------.tT--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線丨#丨丨 劑 善 善 症善 ^1 ^1 ΛΜΙ n n 1_1 n - 313297 1236907 A7 -_ 五、發明說明（1(3 ) -- (/)如上述⑴至⑹項中任一項之低血蛋白症改善 劑，係用於治療伴隨有分解作用t進之低血蛋白症者。 特佳之化σ物列舉如臨床上已確認為低毒性而幾無副 皂基1甲基乙内醯脲[化合物2。列舉以下實施 例更具體說明本發明’但本發明絕非侷限於該等實施例 中。 [實施例] 實施例1 ·臨床試驗結果 對6名低血蛋白症（血清蛋白值3.0/dL以下）患者，投 與本發明化合物（化合物21)2G()mg/日（但，患者ι為侧取^ 日），比較投藥前與24週後（但患者2為16週後）之血清蛋 白值。使用對應之t_檢定（成對t_檢定）檢定有意義差，結 果示於表1。藉自投與本發明化合物，血清蛋白值為有 義的上升，顯示低血蛋白症之改善作用。又，若為血清蛋 白值正常之被驗者，則投與本發明化合物時其血清蛋白值 無變動。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 着· I .n n n ϋ ϋ «ϋ 一口、· —9 mMmwm n ϋ i 線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---- ----- 投藥前 iJIldL~~" ^ h^JdL ^ ijJ/dL ' ΑΛ 1 1.7g/dL 患者2 2.0g/dL — ΜΛ 3 2.3g/dL 4 2.4g/dL — 5 2.5g/dL ~~^ h^JdL~~ ^ 6 2.7g/dL 1 2.3± 0.2g/dL j *ρ<ο.οι [發明之效果] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 313297 I236907 A7

填 寫 本 頁 11 313297 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 # 訂_

I 、4

Claims (1)

1. I2369C »?4 2|修， 補 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 H3 第90133 1 53號專利申請案 申請專利範圍修正本 (93年8月26曰） 1 · 一種低血蛋白症改善劑，係含有_恥 力又式⑴所不之乙内醯 脲衍生物或其藥學上容許之鹽做為有效成分： X Y- Ri—N, (0 Ο [式中’ R!及R2為相同或相異分別示氫原子、碳數i 至20之烷基或碳數3至8之環烷基，χ、γ為相_ 異分別示氫原+、碳數U 3之烷基、羥基或碳數U 5之烷氧基或以X與γ表示氧代基]。 1 (修正本）313297 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚）