KR100842240B1

KR100842240B1 - 저알부민혈증 개선제

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Publication number: KR100842240B1
Application number: KR1020020002746A
Authority: KR
Inventors: 이에나가가즈하루; 미카미히로키; 니시바타료지
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2001-02-13
Filing date: 2002-01-17
Publication date: 2008-06-30
Also published as: AU1554302A; ES2237625T3; EP1243261B1; TWI236907B; JP4711523B2; DE60203844T2; KR20020066959A; CN1371687A; JP2002241283A; EP1243261A1; CN1197572C; US20020147228A1; CA2371517C; AU777602B2; CA2371517A1; ATE293961T1; US6451831B1; DE60203844D1

Abstract

저알부민혈증에 대한 안전성이 높은 치료제로서 유용한 히단토인 유도체를 제공한다.

하기 일반식(I)로 표시되는 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제이다.

[식중, R₁ 및 R₂는 각각 동일하거나 또는 다른 수소, 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, X, Y는 각각 동일하거나 또는 다른 수소, 알킬기, 수산기 또는 알콕시기, 또는 X 및 Y로 옥소기를 나타낸다.]

임상시험의 결과, 본 발명 화합물의 투여에 의해, 저알부민혈증 환자의 혈청 알부민치가 유의하게 상승하여, 저알부민혈증의 개선작용이 나타났다. 따라서, 본 발명 화합물은 저알부민혈증에 대한 치료제로서 매우 유용하다.

Description

저알부민혈증 개선제{AN AGENT FOR IMPROVING HYPOALBUMINAEMIA}

본 발명은, 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 신규한 저알부민혈증 개선제에 관한 것이다.

혈청 알부민농도는 건강한 사람에서는 3.5∼5.5g/dL이고, 3.5g/dL이하로 감소한 경우에 저알부민혈증으로 진단되고, 임상적으로는 3.0g/dL이하의 저알부민혈증이 중요시되고 있다. 저알부민혈증은, 유종이나 복수 등을 발증시켜, 고비루비린 혈증에 의한 장해를 악화시킨다. 본 증은 각종의 원인에 의해서 일어나는데, 알부민합성의 저하, 혈중에서의 상실, 혈장의 희석 등에 의해서 일어난다. 알부민은 간세포에서만 합성되기 때문에, 그 합성이 저하하면 저알부민혈증이 생긴다. 이 합성 저하는 주로 영양장해에 의한 아미노산 공급의 부족과 간질환에 의한 알부민합성능의 저하가 원인으로 열거된다. 또한 혈중 알부민의 상실은, 네프로시스증후군 등의 신부전, 화상 등의 외상, 단백누출성 위장증 등에 의해 유발된다. 그 밖에, 심부전 등에 의한 혈장희석이나 갑상선기능 항진에 의한 이화작용의 항진에 의해서도 저알부민혈증은 일어난다. 치료법으로는, 고단백식에 의한 식사요법이나 종합 아미노산제제, 혈액단백제제에 의한 약물요법 등이 행해지고 있다. 그러나, 아미노산의 정맥내 투여의 경우는, 산염기평형 실조, 고암모니아혈증, 아미노산 불균형, 고 질소혈장 등의 부작용의 발현에 주의를 요할 필요가 있고, 혈액단백제제도 바이러스 혼입 등의 혈액제제 특유의 문제점이 있다.

상기하듯이, 현재의 경우, 저알부민혈증의 치료에 사용하는 약제로는 정맥주사용 아미노산 제제나 혈액제제가 주이지만, 보다 안전성이 높고 또한 경구투여가 가능한 치료제가 의료현장에서 요망되고 있다.

본 발명의 화합물은 식물생장조정작용을 보유하는 신규물질로서 발견되어, 유연체를 포함한 그 후의 연구에 의해서, 혈당저하작용이나 지질저하작용 등의 약리작용을 보유하고, 또한 저독성이고 부작용이 거의 없다고 보고되어 있다(일본 특허공개 소57-114578호, 특허공개 소60-188373호, 특허공개 소61-122275호, 특허공개 소62-45525호, 특허공개 소62-14호, 특허공개 평1-75473호, 특허공개 평1-299276호 공보 등). 또한, 본 발명의 화합물의 신규한 의약용도로서, 요독증 독소저하제(특허공개 평3-72463호 공보), 활성산소·프리라디칼 소거제(특허공개 평9-227377호 공보), 난치성 혈관염치료제(특허공개 2000-212083호 공보)로서 유용하다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 저알부민혈증에 대한 치료효과는 지금까지 알려져 있지 않았다.

본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하는 것을 목적으로 하여, 안전성이 높고, 또한 경구투여가 가능한 저알부민혈증에 대한 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 히단토인 유도체에 대해서 예의연구를 행한 결과, 본 발명의 화합물이 저알부민혈증에 대한 치료효과를 보유하고 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 화합물은 저독성이고, 부작용이 거의 없기 때문에, 안전성이 높고, 또한 경구투여가 가능한 저알부민혈증 개선제로서 매우 유용하다.

본 발명의 저알부민혈증 개선제의 유효성분은 하기 일반식(I)으로 표시되는 히단토인 유도체이다.

상기 일반식(I)에 있어서, R₁ 및 R₂는 각각 동일하거나 또는 다른 수소, 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 스테아릴 등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로 헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타낸다.

X, Y는 각각 동일하거나 다른 수소, 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시 등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 또는 X 및 Y로 옥소기를 나타낸다.

본 발명에 있어서 바람직한 화합물은 아래와 같다.

[화합물1] 히단토인

[화합물2] 1-메틸히단토인

[화합물3] 3-메틸히단토인

[화합물4] 1-에틸히단토인

[화합물5] 1-프로필히단토인

[화합물6] 1-부틸히단토인

[화합물7] 1-t-부틸히단토인

[화합물8] 1-헥실히단토인

[화합물9] 1-(1,3-디메틸부틸)히단토인

[화합물10] 1-데실히단토인

[화합물11] 1-스테아릴히단토인

[화합물12] 1,3-디메틸히단토인

[화합물13] 1,5-디메틸히단토인

[화합물14] 3,5-디메틸히단토인

[화합물15] 1-시클로펜틸히단토인

[화합물16] 1-시클로헥실히단토인

[화합물17] 1-시클로헥실-3-메틸히단토인

[화합물18] 3-시클로헥실히단토인

[화합물19] 1,3-디시클로헥실히단토인

[화합물20] 5-히드록시히단토인

[화합물21] 5-히드록시-1-메틸히단토인

[화합물22] 5-히드록시-3-메틸히단토인

[화합물23] 5-히드록시-1-에틸히단토인

[화합물24] 5-히드록시-1-프로필히단토인

[화합물25] 5-히드록시-1-부틸히단토인

[화합물26] 5-히드록시-1-t-부틸히단토인

[화합물27] 5-히드록시-1-헥실히단토인

[화합물28] 5-히드록시-1-(1,3-디메틸부틸)히단토인

[화합물29] 5-히드록시-1-데실히단토인

[화합물30] 5-히드록시-1-스테아릴히단토인

[화합물31] 5-히드록시-1-시클로펜틸히단토인

[화합물32] 5-히드록시-1-시클로헥실히단토인

[화합물33] 5-히드록시-1-시클로헥실-3-메틸히단토인

[화합물34] 5-히드록시-1,3-디메틸히단토인

[화합물35] 5-히드록시-1,5-디메틸히단토인

[화합물36] 5-히드록시-3,5-디메틸히단토인

[화합물37] 5-히드록시-1,3-디시클로헥실히단토인

[화합물38] 5-메톡시히단토인

[화합물39] 5-메톡시-1-메틸히단토인

[화합물40] 5-메톡시-3-메틸히단토인

[화합물41] 5-메톡시-1-에틸히단토인

[화합물42] 5-메톡시-1-프로필히단토인

[화합물43] 5-메톡시-1-부틸히단토인

[화합물44] 5-메톡시-1-시클로헥실히단토인

[화합물45] 5-메톡시-3-시클로헥실히단토인

[화합물46] 5-에톡시히단토인

[화합물47] 5-에톡시-1-메틸히단토인

[화합물48] 5-에톡시-3-메틸히단토인

[화합물49] 5-에톡시-1-에틸히단토인

[화합물50] 5-에톡시-1-프로필히단토인

[화합물51] 5-에톡시-1-부틸히단토인

[화합물52] 5-프로폭시히단토인

[화합물53] 5-프로폭시-1-메틸히단토인

[화합물54] 5-프로폭시-3-메틸히단토인

[화합물55] 5-프로폭시-1-에틸히단토인

[화합물56] 5-프로폭시-1-프로필히단토인

[화합물57] 5-프로폭시-1-부틸히단토인

[화합물58] 5-부톡시히단토인

[화합물59] 5-부톡시-1-메틸히단토인

[화합물60] 5-부톡시-3-메틸히단토인

[화합물61] 5-t-부톡시히단토인

[화합물62] 5-t-부톡시-1-메틸히단토인

[화합물63] 5-t-부톡시-3-부틸히단토인

[화합물64] 이미다졸리딘트리온

[화합물65] 1-메틸이미다졸리딘트리온

[화합물66] 1-에틸이미다졸리딘트리온

[화합물67] 1-부틸이미다졸리딘트리온

[화합물68] 1-이소부틸이미다졸리딘트리온

[화합물69] 1-t-부틸이미다졸리딘트리온

[화합물70] 1-헥실이미다졸리딘트리온

[화합물71] 1-(1,3-디메틸부틸)이미다졸리딘트리온

[화합물72] 1-데실이미다졸리딘트리온

[화합물73] 1-시클로펜틸이미다졸리딘트리온

[화합물74] 1-시클로펜틸-3-에틸이미다졸리딘트리온

[화합물75] 1-시클로헥실이미다졸리딘트리온

[화합물76] 1,3-디메틸이미다졸리딘트리온

[화합물77] 1,3-디시클로헥실이미다졸리딘트리온

본 발명의 히단토인 유도체는, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 염을 포함하고, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 초산, 할로초산, 프로피온산, 글리콜산, 구연산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 유산, 말론산, 푸마르산, 안트라닐산, 안식향산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등의 산과의 부가염, 혹은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 칼슘, 마그네슘, 바륨 등의 알칼리토류금속 또는 알루미늄, 아연 등의 금속과의 염 등이 열거된다. 이들 염은 공지의 방법으로 유리된 본 발명의 히단토인 유도체로 제조할 수 있고, 또는 상호변환할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물에 있어서, 시스-트란스체, 광학이성체, 배좌이성체 등의 입체이성체가 존재하는 경우, 혹은 수화물이나 착화합물의 상태로 존재하는 경우에 있어서도, 본 발명은 그 어떠한 입체이성체, 수화물, 착화합물까지도 포함한다. 상기 본 발명의 히단토인 유도체 및 그 제조방법은, 특허공개 소61-122275호 공보, 특허공개 소62-14호 공보 등에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물은, 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 적당히 조합해서 의약으로 할 수 있고, 통상의 여하한 방법에 의해서도 제제화가 가능하며, 정제, 캅셀제, 분말제, 액제 등의 경구제로서, 또는 피하, 정맥내, 근육내, 직장내, 비강 내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다.

처방에 있어서는, 본 발명의 화합물을 그 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용해도 좋고, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 적당히 조합해서 사용할 수 있고, 또한 다른 의약활성성분과의 배합제로 하여도 좋다.

경구투여제제에는, 그대로 또는 적당한 첨가제, 예컨대, 유당, 만니톨, 옥수수전분, 감자전분, 구연산칼슘 등의 관용의 부형제와 함께, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 아라비아고무, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 그외에 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합해서 정제, 산제, 과립제 혹은 캅셀제로 할 수 있다.

주사제로서는, 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당주사액 등의 수성용제, 또는 식물유, 합성지방산 글리세리드, 고급지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 등의 비수성용제의 용액, 현탁액 또는 유화액으로 할 수 있고, 필요에 따라 용해보조제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제 등의 통상 사용되는 첨가제를 적당히 가해도 좋다.

또한, 질환의 종류나 환자에 따라서, 그 치료에 최적한 상기 이외의 제형, 시럽제, 좌제, 흡입제, 에어졸제, 점안제, 외용제(연고제, 겔제, 첩부제 등) 등으로 제제화할 수 있다.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은, 투여대상, 제형, 투여방법, 투여기간 등에 따라서 변하지만, 원하는 효과를 얻는데는, 일반적으로 성인에 대해서 유 효성분량으로 1일에 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 5 내지 600㎎ 경구투여할 수 있다. 비경구투여(예컨대 주사제)의 경우는 일반적으로 경구투여보다 소량으로 효과를 기대할 수 있으므로, 예컨대, 상기 경구투여량의 3 내지 10분의 1의 용량레벨로 충분하다고 생각된다.

상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 본 발명 의 저알부민혈증 개선제의 바람직한 실시형태를 이하에 열거한다.

(1) 일반식(I)의 X 및 Y 중 어느 하나가 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(2) 상기 (1)에 기재된 화합물 중에서, X 및 Y의 나머지 하나가 수산기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(3) 상기 (2)에 기재된 화합물 중에서, R₁ 및 R₂중 어느 하나가 알킬기이고, 다른 하나가 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(4) 상기 (3)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(5) 상기 (4)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(6) 상기 (5)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 저알부민혈증 개선제.

(7) 간질환에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(8) 영양장해에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(9) 신부전에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(10) 외상에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(11) 단백누출성 위장증에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(12) 심부전에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

(13) 이화작용 항진에 따른 저알부민혈증의 치료에 사용하는 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 저알부민혈증 개선제.

특히, 바람직한 화합물로는, 저독성이고, 부작용이 거의 없는 것이 임상적으로도 확인되어 있는 5-히드록시-1-메틸히단토인[화합물21]이 열거된다. 이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 임상시험결과

저알부민혈증(혈청 알부민치 3.0g/dL 미만)의 환자 6명에, 본 발명의 화합물(화합물21)을 200mg/일(단, 환자1에 있어서는 400mg/일) 투여하고, 투여 전 과 24주 후(단, 환자2에 있어서는 16주 후)의 혈청 알부민치를 비교하였다. 대응하는 t-검정(paired t-검정)을 사용하여 유의차 검정을 한 결과를 표1에 나타낸다. 본 발명의 화합물의 투여에 의해, 혈청 알부민치는 유의하게 상승하고, 저알부민혈증의 개선작용이 나타났다. 또한, 정상 혈청 알부민치를 나타내는 피검자의 경우에는, 본 발명의 화합물을 투여하여도 혈청 알부민치의 변동은 확인되지 않았다.

	투여 전	투여 24주 후
환자 1	1.7 g/dL	2.1 g/dL
환자 2	2.0 g/dL	2.3 g/dL
환자 3	2.3 g/dL	3.4 g/dL
환자 4	2.4 g/dL	2.7 g/dL
환자 5	2.5 g/dL	3.2 g/dL
환자 6	2.7 g/dL	3.0 g/dL
평균	2.3 ±0.2 g/dL	2.8 ±0.2* g/dL

* p<0.01

상기 임상시험결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명 화합물의 투여에 의해, 저알부민혈증 환자의 혈청 알부민치는 유의하게 상승하고, 저알부민혈증의 개선작용이 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 저알부민혈증에 대한 치료제로서 매우 유용하다. 본 발명의 화합물은 혈청 알부민치가 정상치인 경우에는 영향을 거의 미치지 않기 때문에, 본 발명의 화합물은 혈청 알부민치가 이상 저하하고 있는 병태시에만 작용하는 것으로 생각되고, 또한 지금까지의 동물시험 및 임상시험에 의해서, 본 발명의 화합물은 부작용이 거의 없는 것으로 나타나 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 높은 안전성과 치료효과를 아울러 보유하는 것으로, 저알부민혈증에 대한 장기 경구투여가 가능한 의약으로서 매우 유용성이 높은 것이다.

Claims

일반식(I)로 표시되는 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 저알부민혈증 개선제.

[식중, R₁은 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1 내지 20의 알킬기, R₂는 수소를 나타내고, X는 수산기, Y는 수소를 나타낸다.]
제1항에 있어서, 상기 일반식(I)중 R₁은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 저알부민혈증 개선제.
제2항에 있어서, 상기 일반식(I)중 R₁은 메틸인 것을 특징으로 하는 저알부민혈증 개선제.