JP2002241283A - 低アルブミン血症改善剤 - Google Patents
低アルブミン血症改善剤Info
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- JP2002241283A JP2002241283A JP2001035262A JP2001035262A JP2002241283A JP 2002241283 A JP2002241283 A JP 2002241283A JP 2001035262 A JP2001035262 A JP 2001035262A JP 2001035262 A JP2001035262 A JP 2001035262A JP 2002241283 A JP2002241283 A JP 2002241283A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Abstract
(57)【要約】
【課題】低アルブミン血症に対する安全性の高い治療剤
として有用なヒダントイン誘導体を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する低アルブミン血症改善剤治療剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕 【効果】臨床試験の結果、本発明化合物の投与により、
低アルブミン血症患者の血清アルブミン値が有意に上昇
し、低アルブミン血症の改善作用が示された。従って、
本発明化合物は低アルブミン血症に対する治療剤として
非常に有用である。
として有用なヒダントイン誘導体を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する低アルブミン血症改善剤治療剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕 【効果】臨床試験の結果、本発明化合物の投与により、
低アルブミン血症患者の血清アルブミン値が有意に上昇
し、低アルブミン血症の改善作用が示された。従って、
本発明化合物は低アルブミン血症に対する治療剤として
非常に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒダントイン誘導体又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
新規な低アルブミン血症改善剤に関する。
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
新規な低アルブミン血症改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血清アルブミン濃度は健常人では３．５
〜５．５ｇ/ｄＬであり、３．５ｇ/ｄＬ以下に減少した
場合に低アルブミン血症と診断され、臨床的には３．０
ｇ/ｄＬ以下の低アルブミン血症が重要視されている。低
アルブミン血症は、浮腫や腹水などを発症させ、高ビル
ビリン血症による障害を憎悪させる。本症は種々の原因
によって引き起こされ、アルブミン合成の低下、血中よ
りの喪失、血漿の希釈などによって起こる。アルブミン
は肝細胞のみで合成されるので、その合成が低下すると
低アルブミン血症が生じる。この合成低下は主として栄
養障害によるアミノ酸供給の不足と肝疾患によるアルブ
ミン合成能の低下が原因として挙げられる。また血中の
アルブミンの喪失は、ネフローゼ症候群等の腎不全、火
傷等の外傷、蛋白漏出性胃腸症などにより誘引される。
その他、心不全等による血漿希釈や甲状腺機能亢進によ
る異化作用の亢進によっても低アルブミン血漿は起こ
る。治療法としては、高蛋白食による食事療法や総合ア
ミノ酸製剤、血液蛋白製剤による薬物療法などが行われ
ている。しかし、アミノ酸の静脈内投与の場合は、酸塩
基平衡失調、高アンモニア血症、アミノ酸不均衡、高窒
素血漿等の副作用の発現に注意を払う必要があり、血液
蛋白製剤もウイルス混入等の血液製剤特有の問題点があ
る。
〜５．５ｇ/ｄＬであり、３．５ｇ/ｄＬ以下に減少した
場合に低アルブミン血症と診断され、臨床的には３．０
ｇ/ｄＬ以下の低アルブミン血症が重要視されている。低
アルブミン血症は、浮腫や腹水などを発症させ、高ビル
ビリン血症による障害を憎悪させる。本症は種々の原因
によって引き起こされ、アルブミン合成の低下、血中よ
りの喪失、血漿の希釈などによって起こる。アルブミン
は肝細胞のみで合成されるので、その合成が低下すると
低アルブミン血症が生じる。この合成低下は主として栄
養障害によるアミノ酸供給の不足と肝疾患によるアルブ
ミン合成能の低下が原因として挙げられる。また血中の
アルブミンの喪失は、ネフローゼ症候群等の腎不全、火
傷等の外傷、蛋白漏出性胃腸症などにより誘引される。
その他、心不全等による血漿希釈や甲状腺機能亢進によ
る異化作用の亢進によっても低アルブミン血漿は起こ
る。治療法としては、高蛋白食による食事療法や総合ア
ミノ酸製剤、血液蛋白製剤による薬物療法などが行われ
ている。しかし、アミノ酸の静脈内投与の場合は、酸塩
基平衡失調、高アンモニア血症、アミノ酸不均衡、高窒
素血漿等の副作用の発現に注意を払う必要があり、血液
蛋白製剤もウイルス混入等の血液製剤特有の問題点があ
る。
【０００３】上述したように、現在のところ、低アルブ
ミン血症の治療に用いる薬剤としては静注用のアミノ酸
製剤や血液製剤が主であるが、より安全性が高く且つ経
口投与可能な治療剤が医療現場において望まれている。
ミン血症の治療に用いる薬剤としては静注用のアミノ酸
製剤や血液製剤が主であるが、より安全性が高く且つ経
口投与可能な治療剤が医療現場において望まれている。
【０００４】本発明化合物は植物生長調整作用を有する
新規物質として見い出され、類縁体を含むその後の研究
によって、血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理作用を
有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが報告さ
れている（特開昭５７−１１４５７８号、特開昭６０−
１８８３７３号、特開昭６１−１２２２７５号、特開昭
６２−４５５２５号、特開昭６２−１４号、特開平１−
７５４７３号、特開平１−２９９２７６号公報など）。
また、本発明化合物の新規な医薬用途として、***毒
素低下剤（特開平３−７２４６３号公報）、活性酸素・
フリーラジカル消去剤（特開平９−２２７３７７号公
報）、難治性血管炎治療剤（特開２０００−２１２０８
３号公報）として有用であることが開示されている。し
かし、本発明化合物の低アルブミン血症に対する治療効
果はこれまで見い出されていなかった。
新規物質として見い出され、類縁体を含むその後の研究
によって、血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理作用を
有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが報告さ
れている（特開昭５７−１１４５７８号、特開昭６０−
１８８３７３号、特開昭６１−１２２２７５号、特開昭
６２−４５５２５号、特開昭６２−１４号、特開平１−
７５４７３号、特開平１−２９９２７６号公報など）。
また、本発明化合物の新規な医薬用途として、***毒
素低下剤（特開平３−７２４６３号公報）、活性酸素・
フリーラジカル消去剤（特開平９−２２７３７７号公
報）、難治性血管炎治療剤（特開２０００−２１２０８
３号公報）として有用であることが開示されている。し
かし、本発明化合物の低アルブミン血症に対する治療効
果はこれまで見い出されていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本願発明は上述したよ
うな従来技術の問題点を解決するものであり、安全性が
高く且つ経口投与可能な低アルブミン血症に対する治療
剤を提供することにある。
うな従来技術の問題点を解決するものであり、安全性が
高く且つ経口投与可能な低アルブミン血症に対する治療
剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはヒダントイ
ン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物
が低アルブミン血症に対する治療効果を有することを見
い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で
副作用がほとんど無いため、安全性が高く且つ経口投与
可能な低アルブミン血症改善剤として非常に有用であ
る。
ン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物
が低アルブミン血症に対する治療効果を有することを見
い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で
副作用がほとんど無いため、安全性が高く且つ経口投与
可能な低アルブミン血症改善剤として非常に有用であ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明低アルブミン血症改善剤の
有効成分は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘
導体である。
有効成分は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘
導体である。
【化２】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕
【０００８】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２
は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素
数３乃至８のシクロアルキル基を表す。
は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素
数３乃至８のシクロアルキル基を表す。
【０００９】Ｘ、Ｙは各々同一若しくは異なって水
素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等を
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或
いはＸ及びＹでオキソ基を表す。
素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等を
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或
いはＸ及びＹでオキソ基を表す。
【００１０】本発明において好ましい化合物は以下のと
おりである。 〔化合物１〕ヒダントイン 〔化合物２〕１−メチルヒダントイン 〔化合物３〕３−メチルヒダントイン 〔化合物４〕１−エチルヒダントイン 〔化合物５〕１−プロピルヒダントイン 〔化合物６〕１−ブチルヒダントイン 〔化合物７〕１−ｔ−ブチルヒダントイン 〔化合物８〕１−ヘキシルヒダントイン 〔化合物９〕１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダント
イン 〔化合物１０〕１−デシルヒダントイン 〔化合物１１〕１−ステアリルヒダントイン 〔化合物１２〕１，３−ジメチルヒダントイン 〔化合物１３〕１，５−ジメチルヒダントイン 〔化合物１４〕３，５−ジメチルヒダントイン
おりである。 〔化合物１〕ヒダントイン 〔化合物２〕１−メチルヒダントイン 〔化合物３〕３−メチルヒダントイン 〔化合物４〕１−エチルヒダントイン 〔化合物５〕１−プロピルヒダントイン 〔化合物６〕１−ブチルヒダントイン 〔化合物７〕１−ｔ−ブチルヒダントイン 〔化合物８〕１−ヘキシルヒダントイン 〔化合物９〕１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダント
イン 〔化合物１０〕１−デシルヒダントイン 〔化合物１１〕１−ステアリルヒダントイン 〔化合物１２〕１，３−ジメチルヒダントイン 〔化合物１３〕１，５−ジメチルヒダントイン 〔化合物１４〕３，５−ジメチルヒダントイン
【００１１】 〔化合物１５〕１−シクロペンチルヒダントイン 〔化合物１６〕１−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１７〕１−シクロヘキシル−３−メチルヒダン
トイン 〔化合物１８〕３−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１９〕１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
トイン 〔化合物１８〕３−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１９〕１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
【００１２】 〔化合物２０〕５−ヒドロキシヒダントイン 〔化合物２１〕５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２２〕５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２３〕５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物２４〕５−ヒドロキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物２５〕５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物２６〕５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダン
トイン 〔化合物２７〕５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダント
イン 〔化合物２８〕５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチ
ルブチル）ヒダントイン 〔化合物２９〕５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイ
ン 〔化合物３０〕５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダン
トイン 〔化合物３１〕５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒ
ダントイン 〔化合物３２〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒ
ダントイン 〔化合物３３〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−
３−メチルヒダントイン 〔化合物３４〕５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３５〕５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３６〕５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３７〕５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキ
シルヒダントイン
ン 〔化合物２２〕５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２３〕５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物２４〕５−ヒドロキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物２５〕５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物２６〕５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダン
トイン 〔化合物２７〕５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダント
イン 〔化合物２８〕５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチ
ルブチル）ヒダントイン 〔化合物２９〕５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイ
ン 〔化合物３０〕５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダン
トイン 〔化合物３１〕５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒ
ダントイン 〔化合物３２〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒ
ダントイン 〔化合物３３〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−
３−メチルヒダントイン 〔化合物３４〕５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３５〕５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３６〕５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３７〕５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキ
シルヒダントイン
【００１３】 〔化合物３８〕５−メトキシヒダントイン 〔化合物３９〕５−メトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４０〕５−メトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４１〕５−メトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物４２〕５−メトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物４３〕５−メトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物４４〕５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４５〕５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４６〕５−エトキシヒダントイン 〔化合物４７〕５−エトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４８〕５−エトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４９〕５−エトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物５０〕５−エトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物５１〕５−エトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物５２〕５−プロポキシヒダントイン 〔化合物５３〕５−プロポキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５４〕５−プロポキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５５〕５−プロポキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物５６〕５−プロポキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物５７〕５−プロポキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物５８〕５−ブトキシヒダントイン 〔化合物５９〕５−ブトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物６０〕５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物６１〕５−ｔ−ブトキシヒダントイン 〔化合物６２〕５−ｔ−ブトキシ−１−メチルヒダント
イン 〔化合物６３〕５−ｔ−ブトキシ−３−ブチルヒダント
イン
ン 〔化合物４３〕５−メトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物４４〕５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４５〕５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４６〕５−エトキシヒダントイン 〔化合物４７〕５−エトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４８〕５−エトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４９〕５−エトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物５０〕５−エトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物５１〕５−エトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物５２〕５−プロポキシヒダントイン 〔化合物５３〕５−プロポキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５４〕５−プロポキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５５〕５−プロポキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物５６〕５−プロポキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物５７〕５−プロポキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物５８〕５−ブトキシヒダントイン 〔化合物５９〕５−ブトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物６０〕５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物６１〕５−ｔ−ブトキシヒダントイン 〔化合物６２〕５−ｔ−ブトキシ−１−メチルヒダント
イン 〔化合物６３〕５−ｔ−ブトキシ−３−ブチルヒダント
イン
【００１４】 〔化合物６４〕イミダゾリジントリオン 〔化合物６５〕１−メチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６６〕１−エチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６７〕１−ブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６８〕１−イソブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６９〕１−ｔ−ブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物７０〕１−ヘキシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７１〕１−（１，３−ジメチルブチル）イミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７２〕１−デシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７３〕１−シクロペンチルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７４〕１−シクロペンチル−３−エチルイミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７５〕１−シクロヘキシルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７６〕１，３−ジメチルイミダゾリジントリオ
ン 〔化合物７７〕１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジ
ントリオン
ゾリジントリオン 〔化合物７２〕１−デシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７３〕１−シクロペンチルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７４〕１−シクロペンチル−３−エチルイミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７５〕１−シクロヘキシルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７６〕１，３−ジメチルイミダゾリジントリオ
ン 〔化合物７７〕１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジ
ントリオン
【００１５】本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホ
ウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、
ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニ
ウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これら
の塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導
体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
（Ｉ）で表される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホ
ウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、
ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニ
ウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これら
の塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導
体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
【００１６】また本発明化合物においてシス−トランス
体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する
場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合に
おいても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、
錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導
体及びその製造方法は、特開昭６１−１２２２７５号公
報、特開昭６２−１４号公報等に開示されている。
体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する
場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合に
おいても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、
錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導
体及びその製造方法は、特開昭６１−１２２２７５号公
報、特開昭６２−１４号公報等に開示されている。
【００１７】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合
物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本
発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いるこ
とができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合
物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本
発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いるこ
とができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。
【００１８】経口投与製剤には、そのまま或いは適当な
添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用
の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用
の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００１９】注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂
肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液と
することができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添
加剤を適宜加えてもよい。さらに疾患の種類や患者に応
じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、
坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏
剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができ
る。
水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂
肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液と
することができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添
加剤を適宜加えてもよい。さらに疾患の種類や患者に応
じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、
坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏
剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができ
る。
【００２０】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で
一日に１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍ
ｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待で
きるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１
の用量レベルで十分と考えられる。
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で
一日に１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍ
ｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待で
きるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１
の用量レベルで十分と考えられる。
【００２１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効
成分として含有する本発明低アルブミン血症改善剤の好
ましい実施態様を以下に挙げる。 （１）一般式（Ｉ）のＸ及びＹのいずれか一方が水素で
ある化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症
改善剤。 （２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｘ及びＹの残り
一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する低
アルブミン血症改善剤。 （３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。 （４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン
血症改善剤。 （５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数１
乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含有
する低アルブミン血症改善剤。 （６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチル基
である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血
症改善剤。
成分として含有する本発明低アルブミン血症改善剤の好
ましい実施態様を以下に挙げる。 （１）一般式（Ｉ）のＸ及びＹのいずれか一方が水素で
ある化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症
改善剤。 （２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｘ及びＹの残り
一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する低
アルブミン血症改善剤。 （３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。 （４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン
血症改善剤。 （５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数１
乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含有
する低アルブミン血症改善剤。 （６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチル基
である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血
症改善剤。
【００２２】（７）肝疾患に伴う低アルブミン血症の治
療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アル
ブミン血症改善剤。 （８）栄養障害に伴う低アルブミン血症の治療に用いる
上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症
改善剤。 （９）腎不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上
記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改
善剤。 （１０）外傷に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上
記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改
善剤。 （１１）蛋白漏出性胃腸症に伴う低アルブミン血症の治
療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アル
ブミン血症改善剤。 （１２）心不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる
上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症
改善剤。 （１３）異化作用亢進に伴う低アルブミン血症の治療に
用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミ
ン血症改善剤。
療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アル
ブミン血症改善剤。 （８）栄養障害に伴う低アルブミン血症の治療に用いる
上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症
改善剤。 （９）腎不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上
記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改
善剤。 （１０）外傷に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上
記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改
善剤。 （１１）蛋白漏出性胃腸症に伴う低アルブミン血症の治
療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アル
ブミン血症改善剤。 （１２）心不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる
上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症
改善剤。 （１３）異化作用亢進に伴う低アルブミン血症の治療に
用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミ
ン血症改善剤。
【００２３】特に好ましい化合物としては、低毒性で副
作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン〔化合物２１〕
が挙げられる。以下に実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定さ
れるものではない。
作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン〔化合物２１〕
が挙げられる。以下に実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定さ
れるものではない。
【００２４】
【実施例】実施例１．臨床試験結果 低アルブミン血症（血清アルブミン値３．０ｇ/ｄＬ未
満）の患者６名に、本発明化合物（化合物２１）を２０
０ｍｇ／日（但し、患者１においては４００ｍｇ／日）
投与し、投与前と２４週後（但し、患者２においては１
６週後）の血清アルブミン値を比較した。対応のあるt-
検定（paired t-検定）を用いて有意差検定を行った結
果を表１に示す。本発明化合物の投与により、血清アル
ブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改善作用
が示された。尚、正常血清アルブミン値を示す被験者の
場合には、本発明化合物を投与しても血清アルブミン値
の変動は認められなかった。
満）の患者６名に、本発明化合物（化合物２１）を２０
０ｍｇ／日（但し、患者１においては４００ｍｇ／日）
投与し、投与前と２４週後（但し、患者２においては１
６週後）の血清アルブミン値を比較した。対応のあるt-
検定（paired t-検定）を用いて有意差検定を行った結
果を表１に示す。本発明化合物の投与により、血清アル
ブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改善作用
が示された。尚、正常血清アルブミン値を示す被験者の
場合には、本発明化合物を投与しても血清アルブミン値
の変動は認められなかった。
【表１】
【００２５】
【発明の効果】上記臨床試験結果から明らかなように、
本発明化合物の投与により、低アルブミン血症患者の血
清アルブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改
善作用が示された。従って、本発明化合物は低アルブミ
ン血症に対する治療剤として非常に有用である。本発明
化合物は血清アルブミン値が正常値である場合には影響
を及ぼさないことから、本発明化合物は血清アルブミン
値が異常低下している病態時にのみ作用するものと考え
られ、またこれまでの動物実験および臨床試験によっ
て、本発明化合物は副作用がほとんど無いことが示され
ている。このように、本発明化合物は高い安全性と治療
効果を併せ有するものであり、低アルブミン血症に対す
る長期経口投与可能な医薬として非常に有用性の高いも
のである。
本発明化合物の投与により、低アルブミン血症患者の血
清アルブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改
善作用が示された。従って、本発明化合物は低アルブミ
ン血症に対する治療剤として非常に有用である。本発明
化合物は血清アルブミン値が正常値である場合には影響
を及ぼさないことから、本発明化合物は血清アルブミン
値が異常低下している病態時にのみ作用するものと考え
られ、またこれまでの動物実験および臨床試験によっ
て、本発明化合物は副作用がほとんど無いことが示され
ている。このように、本発明化合物は高い安全性と治療
効果を併せ有するものであり、低アルブミン血症に対す
る長期経口投与可能な医薬として非常に有用性の高いも
のである。
フロントページの続き (72)発明者 西端 良治 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA51
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導
体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
する低アルブミン血症改善剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕
Priority Applications (11)
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|---|---|---|---|
| JP2001035262A JP4711523B2 (ja) | 2001-02-13 | 2001-02-13 | 低アルブミン血症改善剤 |
| TW090133153A TWI236907B (en) | 2001-02-13 | 2001-12-31 | An agent for improving hypoalbuminaemia |
| KR1020020002746A KR100842240B1 (ko) | 2001-02-13 | 2002-01-17 | 저알부민혈증 개선제 |
| CNB021001707A CN1197572C (zh) | 2001-02-13 | 2002-01-18 | 低白蛋白血症改善剂 |
| US10/074,772 US6451831B1 (en) | 2001-02-13 | 2002-02-12 | Agent for hypoalbuminaemia |
| AU15543/02A AU777602B2 (en) | 2001-02-13 | 2002-02-12 | An improving agent for hypoalbuminaemia |
| CA2371517A CA2371517C (en) | 2001-02-13 | 2002-02-13 | An improving agent for hypoalbuminaemia |
| AT02003106T ATE293961T1 (de) | 2001-02-13 | 2002-02-13 | Verwendung von hydantoin und seinen derivaten gegen hypalbuminämie |
| DE60203844T DE60203844T2 (de) | 2001-02-13 | 2002-02-13 | Verwendung von Hydantoin und seinen Derivaten gegen Hypalbuminämie |
| EP02003106A EP1243261B1 (en) | 2001-02-13 | 2002-02-13 | Use of a hydantoin derivative in a pharmaceutical composition against hypoalbuminaemia |
| ES02003106T ES2237625T3 (es) | 2001-02-13 | 2002-02-13 | Uso de un derivado de hidantoina en una composicion farmaceutica contra la hipoalbuminemia. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001035262A JP4711523B2 (ja) | 2001-02-13 | 2001-02-13 | 低アルブミン血症改善剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002241283A true JP2002241283A (ja) | 2002-08-28 |
| JP4711523B2 JP4711523B2 (ja) | 2011-06-29 |
Family
ID=18898735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1243261B1 (ja) |
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| CN (1) | CN1197572C (ja) |
| AT (1) | ATE293961T1 (ja) |
| AU (1) | AU777602B2 (ja) |
| CA (1) | CA2371517C (ja) |
| DE (1) | DE60203844T2 (ja) |
| ES (1) | ES2237625T3 (ja) |
| TW (1) | TWI236907B (ja) |
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| WO2003084934A1 (fr) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
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| US20060241162A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (R)-hydantoin derivative |
| US20060241163A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (S)-hydantoin derivative |
| TWI483729B (zh) | 2010-03-11 | 2015-05-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | 慢性***炎、間質性膀胱炎及／或排尿障礙之改善或治療劑 |
| WO2012051173A2 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | A method for promoting the synthesis of collagen and proteoglycan in chondrocytes |
| KR102643231B1 (ko) | 2021-07-02 | 2024-03-05 | 주식회사 경보제약 | ５히드록시１메틸이미다졸리딘２，４디온 화합물을 유효성분으로 포함하는 동물용 약학적 조성물 |
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Family Cites Families (42)
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| US3818031A (en) | 1971-03-26 | 1974-06-18 | Ciba Geigy Corp | Imidazolidinetrionecarboxylic acid derivatives |
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| CH563711A5 (en) | 1972-03-03 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Ag | Agents for regulating plant metabolism - contg. imidazolidine-2,4,5-trione-3-carboxylic acid derivs. |
| DE2612926A1 (de) | 1976-03-26 | 1977-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure |
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