TWI235752B - Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases - Google Patents

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TWI235752B
TWI235752B TW091107461A TW91107461A TWI235752B TW I235752 B TWI235752 B TW I235752B TW 091107461 A TW091107461 A TW 091107461A TW 91107461 A TW91107461 A TW 91107461A TW I235752 B TWI235752 B TW I235752B
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Jing-Rong Cao
Jeremy Green
Choon-Moon Young
Jian Wang
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Description

1235752 五、發明説明（] 相關申請案 < 參考 本案請求以美國臨時中請案第6()/283,621號（t請日2〇〇 1 年4月13曰）、第6〇/329 44〇號（申請日2〇〇1年1〇月μ日）及第 60/292,974號（申請日2001年5月23日）作為本案優先權之基 礎。 發明的技術領域 本發明相關到蛋白質激酶抑制劑，特別sc_Jun N_端激酶 (JNK)和Src豕私激酶（包括Lck)，它們屬裂殖原激活蛋白質 (nntogen-activated pr〇tein)(MAP)激酶家族。JNK、Src、和
Lck被認為與多種人類疾病有關。本發明亦提供含有抑制劑 的醫藥組合物，以及使用這些組合物治療和預防多種JNK 、Six、和Lck相關疾病的方法。 發明的昔景 哺乳動物細胞係利用訊號階梯（signaling cascades)對細 胞外刺激產生反應，其激活裂殖原激活蛋白質（MAp)激酶 豕私中介，其中包括細胞外訊號調控激酶（ERKs)、p) 8 MAp 激酶和c-JrniN-端激酶（JNK)。一系列訊號，包括生長因子 細胞激素、紫外線輻射和壓力誘發劑，可以激活MAP激 S*(MAPK)。MAPK是絲胺酸/羥丁胺酸蛋白質激酶，它們的 激活發生於激活環（activati〇n 1〇〇p)之Thr-X-Tyr節段的羥 丁胺酸和酪胺酸（tyrosine)雙磷酸化。ΜΑρκ磷酸化變異受 質包括轉錄因子’其調控特定基因組的表現，因而可中介 針對某一刺激的特定反應。 特別令人感興趣的激酶家族Sc-Jun NH2-端蛋白質激酶 -6 - 10X297 公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2 1235752 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，簡稱JNK。三個不同基因已被識別：JNK1、JNK2、JNK3 ，且哺乳動物細胞内至少有十個不同的JNK剪接異形物 (splicing isoforms)[Gupta 等人，EMBO J·· 15 ： 2760-70 (1996)]。JNK家族成員的激活因子包括致炎性細胞激素 (proinflammatory cytokines)，例如腫瘤壞死因子-a (TNFa) 和介白素-1β (IL-Ιβ)，以及環境壓力，其包括茴香黴素 (anisotaycin)、紫外線輻射、缺氧、和滲透衝擊（〇sm〇tic shock)[Minden等人，Biochemica et Biophvsica Act^ 1333 ·· F85-F104 (1997)]。 JNK的下游受質包括轉錄因子c_jun、ATF-2、Elkl、p53 和細胞死亡域蛋白質（cell death domain protein)(DENN) [Zhang 等人 Proc· Natl· Acad· Sci. USA· 95 ： 2586-91 (1998)]。每個JNK異形物與受質結合的親和度不同，顯示 活體内不同JNK的受質特定性可對訊號路徑進行調控 (Gupta et al.，supra) 〇 JNK連同其他MAPK已被認為參與中介針對以下情形的 細胞反應：癌症、凝血酶誘發血小板凝集、免疫缺乏症狀 、自體免疫疾病、細胞死亡、過敏、骨質疏鬆和心臟疾病 。JNK路徑激活的治療標的包括慢性髓源性白血病（cml) 、類風濕性關節炎、哮喘、骨關節炎、缺血（ischemia)、癌 症、神經退化性疾病。 已有報導詳盡描述了與肝疾病或肝缺血發作相關JNK激 活之重要性[Nat. Genet. 21 ： 326-9 (1999) ； FEBS Lett· 420 201-4 (1997) ； jL..Clin· Invest. 102 ： 1942-50 (1998)； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（3 )
Hepatology 28: 1022-30 (1998)]。因此，JNK抑制劑可能可 以幫助治療各類肝病。 亦有報導顯示，JNK參與心血管疾病如心肌梗塞或充血 性心力衰竭，因為顯示JNK可中介針對不同心臟壓力的肥 大性反應 iCirc. Res. 83:167-78 (1998); Circulation 97: 173 1-7 (1998) ； J. Biol· Chem. 272 ： 28050-6 (1997) ； Circ· Res· 79 ： 162-73 (1996) ; Circ· Res. 78 ： 947-53 (1996) ； L Clin. Invest· 97 ： 508-14 (1996)] 〇 研究顯示JNK階梯相關到T細胞激活，包括IL-2啟動子的 激活。因此，JNK抑制劑可能可以改變病理免疫反應而具 有治療價值 Π- Immunol. 162 ： 3176-87 (1999) ； Eur· J· Immunol. 28 · 3867-77 (1998) ； J. Exp. Med· 186 ： 941-53 (1997) ； Eur. J. Immunol. 26 : 989-94 (1996)]。 JNK激活亦被證明參與多種癌症，顯示JNK抑制劑在癌症 治療中的潛在作用。例如，組成性激活（constitutively activated)JNK與 HTLV-1 中介腫瘤形成有關 fOncogene 13: 13 5-42 (1996)]。JNK可能參與 Kaposi 氏肉瘤（KS)，因為 JNK 訊號路徑激活中介了 KS細胞上bFGF和OSM的增殖性效果 [J. Clin. Invest. 99 : 1798-804 (1997)]。JNK可能也中介了 KS增殖中其他細胞激素的增殖性效果，如血管内皮生長因 子（VEGF)、IL-6和 TNFoc。此夕卜，p2l〇 BCR-ABL轉形細胞 中c-jun基因調控與JNK活性有關，此建議JNK抑制劑可以治 療慢性髓源性白血病(CMUTBlood 92 : 2450-60 (1998)]。 JNK1和JNK2在許多組織中廣泛地表現。相對地，JNK3 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 __B7 五、發明説明（4~" ' 選擇性地在腦組織中表現及在心臟和睪丸中表現[Gupta et al.? supra； Mohit et al.5 Neuron 14： 67-78 (1995); Martin et al·，Brain Res. Mol. Brain Res. : 47-57 (1996)]。JNK3與 海人草酸（kainic acid)誘發的神經元凋亡有關，顯示jnk在 麩胺酸鹽神經毒性病理中的作用。在成年人體腦組織中， JNK3表現集中於新皮層第3和5層和海馬迴（hipp〇campus) 的CA1 ’ CA4和下托區（subiculum)的一群錐狀神經細胞 (pyramidal neiir〇nS)[M〇hit et al·，supra]。與正常病人腦組 織海馬神經細胞的少量彌散細胞漿染色比較，急性缺氧病 人的CA1神經細胞顯示強烈的細胞核jNK3免疫反應性 [Zhang et al·，supra]。因此，JNK3似乎參與了 海馬迴（：Α1 神經細胞的缺氧和缺血損傷。 此外，免疫化學顯示，JNK3與阿兹海默氏症的弱勢細胞 共存[Mohit et al” supra]。JNK3基因的破壞使得老鼠對興 奮毒性（excitotoxic)麩胺酸鹽受體與奮劑海人草酸產生抵 抗’包括瘤痛活性、AP -1轉錄活性和海馬迴神經細胞的〉周 亡’顯示JNK3說號路控是楚胺酸鹽神經毒性病理的重要組 成（Yang et al·，Nature, 389 ： 865-870 (1 997)) 〇 根據上述發現，JNK特別是JNK3的訊號路徑被認為可能 參與凋亡引發的神經退化性疾病，如阿茲海默氏症、巴金 森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症（ALS)、癲癇、亨丁頓氏症 、創傷性腦損傷、以及缺血性和出血性中風。
Src豕族激_被忍為可能參與癌症、免疫系統失調、和骨 再塑疾病。一般評論請見Thomas and Brugge，Amui. Rev -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） ---- 1235752 A7 _____ 五、發明説明（5 )
Cell Dev. Biol. (1997) 13, 5 13 ； Lawrence and Niu?
Pharmacol. Ther. (1998) 773 81 ； Tatosyan and Mizenina,
Biochemistry (Moscow)(2000) 65，49 ; Boschelli et al·， Durgs of the Futrue 2000, 25 (7)，717,（2000)。
Src族成員包括下列八種哺乳動物激酶：Src , Fyn，Yes ,Fgr，Lyn，Hck，Lck , Blk和Yrc。它們是非受體蛋白質 激酶’分子量範圍由52至62 kD。它們的特徵在於其包含都 有六個不同功能域的結構組織，該功能區域為Src同源域4 (SH4)、一個獨特域、SH3域、SH2域、一個催化域（SH1)、 和一個 C-端調控區。Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 65, 49-58 (2000) 〇 根據發表的研究，Src激酶是多種人類疾病的可能治療標 的。缺乏Src的老鼠會產生骨石化症，因為破骨細胞的骨質 吸收不夠。這顯示過度骨吸收而引起的骨質疏鬆可能可以 用抑制 Src的方法來治療。Soriano et al.，Cell，69，551 (1992)及 Soriano et al·，Cell，64，693 (1991)。 類風濕病人的滑膜細胞和破骨細胞的CSK過度表現可以 抑制風濕性骨破壞。Takayanagi et al.，J. Clin. Invest.，104, 137 (1999)。CSK或C-端Src激酶可以罐酸化即抑制src催化 活性。這顯示Src抑制可能可以預防類風濕性關節炎病人特 有的關節破壞。Boschelli et al·，Drugs of the Future 2000, 25 (7)，717,（2000) 〇
Src亦參與B型肝炎病毒的複製。病毒編碼轉錄因子hbx 啟動Src ’這一步驟是病毒傳播必須的。Kiein et ai，emBO -10 _ 本紙張尺度適财@ @家標準(CNS) A4規格(21GX 297公董) ' -- 1235752 A7 B7 五、發明説明（6 J·，18，5019，（1999)及 Klein et al.，Mol· Cell. Biol.，17, 6427 (1997) 〇 多項研究將Src表現與一些癌症連接起來，如結腸癌、乳 房癌、肝癌、胰腺癌、某些B細胞白血病和淋巴瘤。丁alamonti et al·，J· Clin· Invest，91，53 (1993) ; Lutz et al.，Biochem. Biophys· Res· 243, 503 (1998);Rosen et al.，J. Biol· Chem·， 261, 13754 (1986) ； Bolen et al.5 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84，225 1 (1987) ; Masaki et al·，Hepatology，27，1257 (1998) ; Biscardi et al·，Adv. Cancer Res·，76，61 (1999); Lynch et al·，Leukemia，7，1416 (1993)。而且，印巢和結腸 腫瘤細胞中的反意識Src表達亦被顯示可以抑制腫瘤生長 。Wiener et al·，Clin· Cancer Res·，5, 2164 (1999); Staley et al.，Cell Growth Diff·，8，269 (1997) 〇 其他的Src家族激酶亦是可能的治療標的。Lck參與τ細胞 訊號。缺乏Lck基因的老鼠製造胸腺細胞的能力較低。乙叶 作為丁細胞訊號的正性激活因子，顯示Lck抑制劑可能可以 用來治療自體免疫疾病如類風濕性關節炎。M〇lina et al.， Nature’ 357’ 161’（1992)。Hck、Fgr和 Lyn被認定為趙樣白 細胞整合素訊號的重要中介物質。Lowell et al.，j Leukoc Biol·，65, 3 13 (1999)。對這些激酶中介物質的抑制可能可 以治療炎症。Boschelli et al,，Drugs 〇f the Future 2〇〇〇 25 (7)，717,（2000)。 ’ 有鑑於此，有很強的需求來開發JNK和Src族激酶的強大 抑制劑’以用於治療與JNK和Src激活相關的各種疾病。
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線 1235752 A7 B7 五
本發明提供式i的化合物：
HN
R4、 且R，R2，R3，R4，和Ra如下描述。 本發明亦提供包含式I化合物的醫藥組合物。 本發明的化合物及其醫藥組合物可用作c_Jun N_端激酶 (JNK)和Src豕族激酶（包括src和Lck)的抑制劑。所以，它們 也可用於治療和預防多種病症，如心臟疾病、免疫缺乏疾 =^炎性疾病、過敏症、自體免疫疾病、破壞性骨疾病如 月貝疏氣、增生性疾病、傳染病、和病毒性疾病。該等組 合物亦可用於預防細胞死亡和增生，因而可用於治療和預 防中風的再灌注/缺血、心臟病發作和器官缺氧。該等組合 物亦可用於預防凝血酶誘發血小板凝集。該等組合物特別 可用於疾病諸如慢性髓源性白血病（CML)、類風濕性關節 炎、哮喘、骨關節炎、缺血、癌症、肝病如肝缺血、心臟 病如心肌梗塞和充血性心力衰竭、相關τ細胞激活的病理性 免疫症狀和神經退化性疾病。 發明的詳細說明 本發明提供式I的化合物： -12- 1235752 A7 B7 五、發明説明（8
I 或其醫藥上可接受衍生物，其中： A和B獨立選自N或CH ; R1 和 R2獨立選自鹵素，CN，N〇2，N(R)2，OR，SR，或（T)n-R5 ； R3選自3-6員碳環或具有一到二個雜原子的雜環，該等雜原 子獨立選自氮、氧或硫，苯基，或具有一到三個雜原子 的5-6員雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮、氧或硫，其 中該苯基或雜芳香環視需要被一個（T)n-Ar和一到二個R7 取代； 每一 η獨立選自0或1 ; 丁是CKC6亞烷基鏈，其中Τ之一個亞曱基單元視需要被C0 ，C02，COCO，CONR，OCONR，NRNR，NRNRCO， NRCO, NRC02, NRCONR，S02, NRS〇2, S02NR，NRS02NR ，0，S，或NR取代； 每一 R獨立選自氫或視需要被取代的C!-C6脂肪族基團；或 由同一氮原子上的兩個R與該氮原子一起連結形成含有 一到三個雜原子的4-8員飽和或不飽和的雜環，該等雜原 子獨立選自氮、氧或硫； -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（9 ) R4是（T)n-R，（T)n-Ar，或（TVAr*1 ;
Ra選自 Rb，鹵素，N02，0Rb，SRb，或 N(Rb)2 ;
Rb選自氫或<^-(：4脂肪族基團，其視需要被氧基，OH，SH ，NH2，鹵素，N02，或CN取代； R5是視需要被取代的CrQ脂肪族基團或Ar ;
Ar是具有零到三個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳香 單環，該等雜原子獨立選自氮、硫或氧，或具有零到四 個雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳香雙環，該等 雜原子獨立選自氮、硫或氧，其中Ar視需要被一到三個 R7取代；
Ar1是具有零到二個氮原子的6員芳香環，其中該環被一個 Z-R6基團取代，和視需要被一到三個R7取代； 冗是匸厂匕亞烷基鏈，其中Z上最多兩個非相鄰亞曱基單元視 需要被CO, C02, COCO, CONR，OCONR，NRNR，NRNRCO ，NRCO，NRC02，NRCONR，SO，S02，NRS02，S02NR ，NRS02NR，0，S，或NR取代，前提是Z上該等視需要 被取代亞曱基單元非相鄰於R6 ; R6選自 Ar，R，鹵素，N02，CN，OR，SR，N(R)2，NRC(0)R ，NRC(0)N(R)2，NRC02R，C(〇）R，C02R，〇C(〇）R， C(0)N(R)2,0C(0)N(R)2, SOR，S02R，S02N(R)2, NRS02R ，nrso2n(r)2，c(o)c(o)r或 c(〇）ch2c(o)r ;且
每一 R7獨立選自 R，鹵素，N02，CN，OR，SR，N(R)2， NRC(0)R，NRC(0)N(R)2，NRC〇2R，C(0)R，C02R， C(0)N(R)2, 〇C(0)N(R)2, SOR，S02R，S02N(R)2, NRS02R _ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) ，NRS02N(R)2，C(0)C(0)R 或 C(0)CH2C(0)R ;或 Ar1 兩 個相鄰R7可能連接形成含有零到三個雜原子的飽和、 部分不飽和完全不飽和5-7員環，該等雜原子選自σ、S 或Ν。 下列縮寫在全文（包括式）使用： iPr=異丙基 t-Bu或tBu =第三丁基 Et=乙基 Me=甲基 Cbz=芊氧羰基 BOC=第三丁氧羰基 Ph =苯基 Bn=爷基 DMF= N，N-二曱基曱醯胺 THF =四氫咬喃 DCM=二氯曱烷 DMF-DMA=N，N二甲基曱醯胺-二甲基縮醛 DMSO-二甲基亞颯 TLC =薄層層析法 除非另有說明，這裡使用以下定義。 ”視需要被取代’’與”取代或未取代”或”（未）取代π通用。除 非另有說明，可選取代基團可能在基團的每一可取代位置 發生取代，且取代基可各不相同。 π脂肪族”和π脂肪族基團”這裡指一個直鏈或支鏈〇1-(：12 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1235752
鏈，元全飽和或含有一個或多個不飽和單元；或一個c3-C8 單環L或Cg-Cu雙環烴，完全飽和或含有一個或多個不屬 芳香私的不飽和單TL (這裡亦稱碳環或環烷），且與分子其 他。P刀有單一附著點，且環系統之任一單個環有3 7員。例 如，合適的脂肪族基團包括但不限於直鏈或支鏈烷基、烯 基、炔基和其混雜體，如（環烷基）烷基、（環烯基）烷基或 (環烷基）烯基。 烷基π、π烷氧基"羥烷基”、，，烷氧基烷基，，和，，烷氧基 m基”不論單獨存在或附屬大結構之一部分，均包括含有一 到十二個碳原子的直鏈和支鏈。，，烯基”和，，炔基，，不論單獨 存在或附屬大結構之一部分，均包括含有一到十二個碳的 直鍵和支鍵。 ” 烷基”、”齒烯基”和”鹵化烷氧基”分別是，，烷基，，、，，烯 基ff或”烷氧基”被一個或多個函素原子取代的結果。，，鹵素，， 指 F、Cl、Br或 I。 π雜原子π指氮、氧或硫，也包括氮和硫的氧化形式以及 鹼性氮的四級銨形式。”氮”亦包括雜環上的取代氮。例如 ，在一個含有0-3個選自氧、硫、氮的雜原子的飽和或部分 不飽和環中，氮可指Ν(如在3,4-二氫_2Η•吡σ各基中）、νη (如在说σ各咬基中）或NR+(如在Ν-取代吼π各咬基中）。 ”芳香環基”不論單獨存在或附屬大結構如”芳香&基，，、 π芳香烷氧基”、”芳香氧基烷基”之一部分時，均包括5_14 貝單環、雙環和二壞壤糸統’且至少一個環是芳香環，且 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐)
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線 1235752 A7 B7 五、發明説明（12 ) 每一環含有3-7員。”芳香環基"可能與”芳香環”通用。”芳香 環基”亦包括如下描述的雜芳香環系統。 π雜環（heterocycle、heterocyclyl 或 heterocyclic)’’ 這裡包括 5-14員非芳香環、單環、雙環或三環環系統，且一個或多 個員是雜原子’且每一環含有3-7員。 π雜芳香環基”不論單獨存在或附屬大結構如'’雜芳香烧 基”或”雜芳香烷氧基’’之一部分時，均包括5-14員單環、雙 環和三環環系統，且至少一個環是芳香環，且至少一個環 含有一個或多個雜原子，且每一環含有3-7員。”雜芳香環 基”可能與”雜芳香環”雜芳香環的π通用。 芳香環（包括芳香烧、芳香烧氧、芳香氧基烧和類似物） 或雜芳香環（包括雜芳香炫 '雜芳香烧氧和類似物）基團可 能含有一個或多個取代基。芳香環、雜芳香環、芳香烷或 雜芳香烷基團的不飽和碳原子上合適的取代基包括鹵素， -R°，-0R°，-SR°，1，2-亞曱二氧基，1,2-次乙二氧基，被 R°視需要取代的苯基（Ph)，被RQ視需要取代的-〇(Ph)，被 R°視需要取代的-CH2(Ph)，被RQ視需要取代的-CH2CH2(Ph) ，-N02，-CN，-N(R°)2，-NR°C(0)R°，-NR°C(0)N(R0)2， -NR0C02R0，-NR°NR0C(0)R0，-NR0NR0C(0)N(R0)2， -NR0NR0C02R0，-C(0)C(0)R0，-C(0)CH2C(0)R0，-C02R0 ，-c(o)r。，-c(o)n(r〇)2, -oc(o)n(r0)2, -s(o)2r°，-so2n(r0)2 ，-s(o)r0，、nr0so2n(r〇)2，-nr0so2r0，-c(=s)n(r0)2， -C(=NH)-N(R°)2*-(CH2)yNHC(0)R°，且每一 R°獨立選自氫 ，視需要被取代的（：Ν6脂肪族，未被取代的5-6員雜芳香環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1235752
或雜環，苯基，-〇(ph)，式Γ 、j A-CH2(Ph)。R。脂肪族基團的視 為要取代基選自nh2，NH(C r狀A、 rt(Ll·4月曰肪私），NCCi.4脂肪族）2，
齒素 ’ Cl-4脂肪族，0H，〇%.4脂肪族），n〇2，（:N，CC)2H ’ C〇2(Cl·4脂肪族），〇(鹵素Ci-4脂肪族），或函素Cl.4脂肪 族。 匕脂肪族基團或非芳香雜環可能含有_個或多個取代基。 月曰肪私基團或非芳香雜環的飽和碳上的合適取代基選自以 上列出的芳香環或雜芳香環上不飽和碳的取代基，以及： 0 ’ S ’ -NNHR ’ =NN(R*)2，=NNHC(0)R*，=NNHC〇2
(院基），=NNHS〇2(院基），或=NR* ;其中每—R*獨立選自 氫或一個視需要被取代的Cw脂肪族基團。R*脂肪族基團視 需要被取代基選自NH2，NH(CN4脂肪族），N(Cn4脂肪族）2 ’ _ 素’匸“脂肪族，〇H，0((^.4脂肪族），n〇2，CN，C02H ’ C02(Ci-4脂肪族），〇(鹵素Cm脂肪族），或齒素（Ci4脂肪 族）。 非芳香雜環氮原子上視需要取代基選自-R+，-N(R+)2， -C(0)R+，-C02R+，-C(0)C(0)R+，-C(0)CH2C(0)R+，-S02R+ ，-S02N(R+)2, -C( = s)N(R+)2, -c(=nh)-n(r+)2,或-nr+so2r+ •’且R+是氫，視需要被取代的cU6脂肪族，視需要被取代 的苯基，被可選取代的-〇（Ph)，被可選取代的-CH2(Ph)，被 可選取代的-CH2CH2(Ph)，或未被取代的5-6員雜芳香環或 雜環。R+之脂肪族基團或苯環的視需要取代基選自NH2， NHCCw脂肪族），NCCw脂肪族）2，鹵素，Cw脂肪族，0H ，〇(<^·4月旨肪族），N02，CN，C〇2H，COdCu#脂肪族）， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1235752
素c1-4脂肪族），或鹵素（c14脂肪族）。 亞烷基鏈”指直鏈或支鏈碳鏈，完全飽和或含有一個戈 夕個不飽和單元。 只有當取代基或變異物的組合產生穩定或化學上可行的 化合物時，該組合才被允許。穩定化合物或化學上可行的 化合物是指在溫度為40t或以下、無潮濕或其他促化學反 應環境下，此化合物可保留至少一週而其構形不發生顯 改變。 … 業内人士皆知，本發明的某些化合物可能以不同的互變 異構物形式存在，該等化合物的所有互變異構物形式均被 本發明覆蓋。 除非另有說明，這裡描述的構形也涵蓋其全部立體化學 形式；例如，每一非對稱中心的R和S構型。因此，本發明 涵蓋其化合物的單一立體化學異構物以及對掌和非對掌 的混合物。除非另有說明，如果化合物的唯一差別是它有 一個或多個富含同位素的原子，該化合物也被涵蓋。例 如，化合物的構形一致，只是一個氫被氘或氚取代，或 是一個碳被富含13C-或14c的碳取代，該化合物也被本發明 涵蓋。 x 式I較佳的R1基團選自N(R)2，OR , SR，或（T)n-R5，且丁 是一個C!·4亞烷基鏈，其一個亞曱基單位被s，〇，n(r), 或C〇2可選取代。式ί更佳的R1基團選自SCH^4_酚，sc^ ’ OH，OEt，N(Me)2’ 〇Me，4-甲基六氫吡啶小基，NHEt ，nhch^cH2六氫吡啶小基，或NHCH2Ch2嗎啉I基。 -19-
1235752 A7 _— ___ B7 五、發明説明（15 )~'' — 一— 式I較佳的R2基團選自CN, r5, ^素，c〇2R5，或n(r)2 。更佳的R2基團選自CN或c〇2R5。 式I較佳的R。基團選自員環，後者選自含有一到二個 雜原子的碳環、笨環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立 選自氮、氧或硫，且r3被一個（T)n-Ar基围和一個R7視需要 取代。式I更佳的R。基團選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環己 基’和吱喃基。R3較佳的取代基選自（T)n-Al^R7，且心是 一個含有零到二個雜原子的視需要被取代的5_6員芳香環 ’該等雜原子獨立選自氮、氧或硫，且R7選自R，鹵素， OR，N(R)2，或co2R。R3更佳的取代基選自苯基，苯氧基 ，苄基，苄氧基，吡啶基，3-羥基苯基，2·羥基苯基，3-胺基苯基，N-BOC-吡咯基，4-氯苯基，3_乙氧基吡啶基， 2-甲氧基说啶基，2,5-二甲基異噁唑基，3_乙氧基苯基，4-異丙基笨基，4-氟-3-氯-苯基，吡π各基，嘧啶基，齒素如氣 、溴、氟，鹵烷基如三氟甲基，〇Η，ΝΗ2，烷基如曱基， 和烷氧基如甲氧基和乙氧基。
式I較佳的R4基團選自氫或Ar，且Ar是一個含有零到二個 雜原子的視需要被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該 等雜原子獨立選自氮、氧或硫。式I更佳的R4基團選自苯基 ，芊基，吡啶基，六氫吡啶基，和環己基。R4較佳的取代 基選自 C〇2R，〇R，OAr，鹵素，NRS02R，S〇2N(R)2， NRC〇N(R)2 ’ N02，或N(R)2。R4較佳的取代基選自芊氧基 苯氧基，S02NH2，OH，N02，NH2，〇Me，Br，Cl，C02Me ，NHS02Me，NHS02Et，NHC〇N(Me)2，NHC〇N(Et)2，NHCO -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（16 ) 吡咯啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-基。 式I更佳的R4基團是Ar1。式I之Αι:1基團的較佳的Ζ-R6基團 中，Z是一個CN4亞烷基鏈，其一個亞甲基單元被〇, NH， NHCO, NHC02, NHS02, C0NH視需要取代，且R6選自 N(R)2 ，NHC0R，或Ar，且Αγ是一個含有一到二個雜原子的5-6 員雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮、氧或硫。R6 的Ar基團被R，OR，N(R)2，或氧視需要取代。式I更佳的 Ζ-R6 基團選自 o(ch2)3oh，o(ch2)3nh(ch2)2oh， o(ch2)2nh(ch2)2oh，o(ch2)3n(經基乙基）（甲基），0(ch2)3 吡咯啶-1-基，0(CH2)2 嗎啉-4-基，0(CH2)3N(Me)2， 0(CH2)3N(Et)2，0(CH2)3(4-羥基乙基六氫吡畊-1-基）， 0(CH2)3六氫外卜井-1-基，〇(CH2)3(4-經基曱基六氫叶1：咬-1-基），0(CH2)3(4-羥基六氫吡啶-1-基），NHCO(CH2)3N(Me)2 ，NHCO(CH2)3NCOCH3，NHC0CH2吡啶-2-基，NHCOCH2(2-胺嘧唑-4-基），NHC0CH2 環丙基，NHCO(CH2)2N(Et)2， NHCO(CH2)2六氫P比畊-2,5-二酮-3-基），NHCO比口各咬-1-基 ，NHC0嗎啉-4-基，NHC02CH2四氫呋喃-2-基，NHC02ra 氫呋喃-2-基，NHC02四氫哌喃-4-基，或NHC02CH2四氫哌 σ南-2 -基。 式I較佳的1^基團選自Rb，〇Rb，SRb或N(Rb)2。式I更佳 的Ra基團選自曱基，〇H，OMe，或NH2。 本發明的一個表現形式為式Ila : -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 五、發明説明（17 ) A7 B7
或其醫藥上可接受的衍生物，其中Rl，R2 , R3，和R4如上 描述。 式Ila較佳的R1基團選自N(R)2，〇R , SR，或（T)n-R5，且 丁是一個CN4亞烷基鏈，其一個亞甲基單位被s，Q，N(R) ，或C〇2視需要取代。式IIa更佳的…基團還自SCH2_4·酚 ’ SCH3 ’ OH ’ 〇Et，N(Me)2，〇Me，4-曱基六氫吡啶、1-基 ’ NHEt，NHCHaCH2六氫吡啶-ΐ·基，*NHCH2CH2嗎蛛 -4-基。 式Ila較佳的R2基團選自cn，R5，_素，C02R5，或N(R)2 。更佳的R2基團選自CN或C02R5。 式Ila較佳的R。基團選自5_6員環，後者選自含有一到二個 雜原子的碳環、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立 選自氮、氧或硫，且R3被一個（T)n_Ar基團和一個R7視需要 取代。式Ila更佳的R3基團選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環 己基，和呋喃基。R3較佳的取代基選自（T)n_Ar* R7，且Ar 疋一個含有令到二個雜原子的視需要被取代的5·6員芳香 環，該等雜原子獨立選自氮' 氧或硫，且R7選自R，鹵素， OR，N(R)2，或C02R。R3更佳的取代基選自苯基，笨氧基 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1235752 A7 ___ B7 五、發明説明（18 ) ，苄基，芊氧基，吡啶基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基，N-BOC-吡咯基，4-氯苯基，3-乙氧基吡啶基， 2·甲氧基外(:咬基，2,5 -二曱基異°惡峻基，3 -乙氧基苯基，4-異丙基苯基，4 -氟-3-氯-苯基，外(：σ各基，定基，鹵素如氯 、溴、氟，鹵烷基如三氟曱基，OH，ΝΗ2，烷基如曱基， 和烧氧基如曱氧基和乙氧基。 式IIa較佳的R4基團選自氫或Ar，且Ar是一個含有零到二 個雜原子的視需要被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環， 該等雜原子獨立選自氮、氧或硫。式Ila更佳的R4基團選自 苯基，芊基，吡啶基，六氫吡啶基，和環己基。R4較佳的 取代基選自 C02R，OR，ΟΑι·，鹵素，NRS02R，S02N(R)2 ，nrcon(r)2，n〇2，或n(r)2。R4較佳的取代基選自爷氧
基苯氧基，S02NH2，OH，N02，NH2，OMe，Br , cn，C〇2Me ，NHS02Me，NHS02Et，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2，NHCO 外匕11各咬-1-基’或1\[1'100嗎〃林-4-基。 式Ila的較佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 N(R)2，〇R，SR，或（T)n-R5 ; (b) T是一個Cw亞烷基鏈，其一個亞曱基單位視需要被§ ，0，N(R) ’ 或 co2取代； (c) R2 是 CN，R，鹵素，c〇2R5，或 N(R)2 ; (d) y是一個5-6員環，選自含有一到二個雜原子的碳環 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自^ 、氧或硫，且R3視需要被一個（T)n-Ar基團和一個^ -23-
1235752 A7 B7 五、發明説明（19 ) 取代；且 (e) R4是氫或Ar，且Ar是一個含有零到二個雜原子的視 需要被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該等雜 •原子獨立選自氮、氧或硫。 式Ila的更佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，OMe ，4-甲基六氫吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基。 (b) R2是 CN或 C02R5 ; (c) R3選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環己基，或呋喃基 ，且R3被苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，吡啶基， 3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基，N-BOC-吡 咯基，4-氯苯基，3-乙氧基吡啶基，2-甲氧基吡啶基 ，2,5-二曱基異噁唑基，3-乙氧基苯基，4-異丙基苯 基’ 4 -氣-3 -氯-苯基’ p比σ各基’ °密σ定基’氯、>臭、氟 ，三氟曱基，OH，ΝΗ2，曱基，甲氧基和乙氧基視 需要取代；且
(d) R4選自氫或苯基，芊基，吡啶基，六氫吡啶基，或 環己基環，且該環被苄氧基，苯氧基，S02NH2，0H ，N02，NH2，OMe，Br，C卜 C02Me，NHS02Me， NHS〇2Et，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2，NHCO口比洛 啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-基視需要取代。 又一表現形式相關到式lib的化合物： -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1235752 A7 B7 五、發明説明（2〇
R
^HN
或其醫藥上可接受的衍生物，其中Rl，R2，R3，和R4如上 描述 0 · 式lib的較佳的R1，R3，和R4基團與上述式IIa化合物者相 同。 式lib較佳的R2基團是CN，R7，Ar，鹵素，或N(R6)2。當 R2是Ar時，較佳的^基團是仁⑴^烷基广噻唑基。田 式lib的較佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 N(R)2，〇R，SR，或（丁)n-R5 ; (b) T是一個Cw亞烷基鏈，其一個亞甲基單位視需要被$ ，〇，n(r)，或 c〇2取代； (C) R2是 CN，R7，Ar，鹵素，或 N(R6)2 ; 的碳環 選自氮 -個R7 (d) R3是一個5-6員環，選自含有一到二個雜原子 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立 、氧或硫，且R3視需要被一個（T)n-Ar基團和 取代；且 ⑷R4是氫或Ar，且^是一個含有零到二個雜原子 要被取代的6員飽和、部分飽和或芳 * 曰衣该等雜原 -25-
1235752 A7 B7 五、發明説明（21 ) 子獨立選自氮、氧或硫。 式lib的更佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，〇Me ，4-曱基六氫吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2是CN或‘（Cw烷基）-噻唑-2-基； (c) R3選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環己基，或呋喃基 ，且R3被苯基，苯氧基，苄基，芊氧基，吡啶基， 3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基，N-BOC-吡 咯基，4-氯苯基，3-乙氧基吡啶基，2-曱氧基吡啶基 ，2,5-二甲基異噁唑基，3-乙氧基苯基，4-異丙基苯 基，4 -氟-3 -氯-苯基，p比洛基，。密σ定基，氯、溴、氧 ，三氟曱基，OH，ΝΗ2，曱基，曱氧基和乙氧基視 需要取代；且 (d) R4選自氫或苯基，苄基，吡啶基，六氫吡啶基，或 環己基，且該環被苄氧基，苯氧基，S02NH2，0H， N02, NH2, OMe，Br，Cl，C02Me，NHS02Me，NHS02Et ，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2，NHCO 口比咯啶-1-基 ，或NHCO嗎啉-4-基視需要取代。 式Ila結構範例見於下表1。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（22 r4、hn
Ila 表1式Ila化合物
No· Ila- R1 R2 R3 R4 l SMe CN 4-C〇2H-苯基 H 2 SMe CN 4-C1-苯基 H 3 SMe CN 4-CF3-苯基 H 4 SMe CN 4-CHr苯基 H 5 SMe CN 2-C1-苯基 H 6 SMe CN 4-0(:¾-苯基 H 7 NHCH：Ph CN 4-CF3-苯基 H 8 NHCH：Ph CN 2-C1-苯基 H 9 NHCH：Ph CN. 4-〇CH3-苯基 H 10 SMe CN 4-C1·苯基 Ph 11 OEr CN 4-C1-苯基 Ph 12 ' SMe CN 4-CFr苯基 Ph 匕 13 ....: OEt CN 4-CFy苯基 Ph I 14 SMe CN 4-CH;-苯基 Ph 15 OEt CN 4-CH3-苯基 Ph 16 SMe CN Η H ! Π CH：CH：OH CN 〇Ph Et IS CONHEr CF; 吡啶-3-基 CH：Ph 19 SCH:Ph NHEt CONHCH.Ph COPh 20 ! CH：NO： CONHEt NH(4-C1-笨基） H 21 NHCONH： OMe CH：Ph SO：Me 1 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（23
No. Ila- Rl R2 R3 R4 22 Et CN 嘧唑-2-基 Ph 23 SMe CN 六氮〃比咬-1-基 環己基 24 OCH2Ph Cl 4-C〇NHMe·苯基 環己基_ 25 NHMe NO： NHPh Η 26 SiMe NO： nh2 Η 27 OEt NO： NHCH.Ph Η 28 NHMe nh2 NHPh Ph 29 SMe nh2 nh2 Me 30 OEr nh2 NHCH.Ph Me 31 NHMe NHCOEt Ph Ph 32 SMe NHCOEt CH2Ph CH2Ph 33 OEt NHCOEt CH：Ph H 34 NHMe CONHMe Ph H 35 SMe CONHiMe Ph Ph 36 OEr CONHMe 4-Cl-Ph Ph 37 SMe CN Ph 3-OBn-Ph 38 SMe CN Ph 3-S〇2NHrPh 39 S-CHrphen-4-ol CN Ph Ph 40 SMe CN Ph 3-OH-Ph 41 SMe CN Ph 4-OBn-Ph 42 OH CN Ph 3-OBn-Ph 43 SMe CN 環己基 3,5-OMe-Ph 44 SMe CN 環己基 3-S〇2NHrPh 45 SMe CN 環己基 3-OBn-Ph 46 SMe CN 環己基 Ph 47 SMe CN . 環己基 4-C〇2Et-Ph 48 SMe CN 環己基 3-OH-Ph 49 SMe CN 3-OMe-Ph 3-N〇rPh 50 SMe CN 3-OMe-Ph 3-NHrPh 51 SMe CN 3-OH-Ph 3-NO：-Ph 52 SMe CN 3-OBn-Ph Ph 53 SMe CN ! 3-OBn-Ph 3-NO：-Ph 54 N(Me)： CN 3-OBn-Ph . Ph 55 N(Me)： CN 3-OBn-Ph 3-N〇rPh 56 SMe ! CN 3-咐咬基 3-OBn-Ph 57 SMe | CN 3-吡啶基 3-OH-Ph -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（24
No. Ila- R1 R2 R3 R4 58 〇Et CN Ph Ph 59 SMe CN 3-Br-Ph 3-NHrPh 60 N(Me)： CN 3-OPh-Ph 3-NH2-Ph 61 SMe CN 3-OPh-Ph 3-NH2-Ph 62 SMe CN 5-Br-3-吡啶基 3-OBn-Ph 63 4-Me-六氫p比咬-1-基 CN 3-OPh-Ph Ph 64 OH CN 4-tolyl Ph 65 SiMe CN 3-OBn-Ph 3-OH-Ph 66 SMe CN 3-OPh-Ph 3-OH-Ph 67 SMe CN 3-OH-Ph 3-OH-Ph 68 SMe CN 3-Br-Ph 3-OH-Ph 69 SMe CN 3-Br-Ph 3-OBn-Ph 70 NHEt CN Ph 3-OH-Ph 71 SMe CN 3-(3-OH-Ph)-Ph 3-OH-Ph 72 SMe CN 3-(3-OEt-Ph)-Ph :3-OH-Ph 73 SMe CN 3-(3-吡啶基)-Ph 3-OH-Ph 74 SMe CN .5-Ph-吡啶-3-基 3-OBn-Ph 75 N(Me)2 CN 5-Βγ·3-ρ比啶基 3-OBn-Ph 76 N(Me)2 CN 5-Ph-3-吡啶基 3-OBn-Ph 77 SMe C02Et Ph 3-OH-Ph 78 SiMe CO：Et Ph Ph 79 NHEt CN Ph 4-OH-Ph ! SO N(Me): CN 5-Ph·吡啶-3-基 3-OH-Ph 81 SMe CN 3-(3-NH2-Ph>Ph 3-OH-Ph 82 1 SMe CN 3-(3-Cl，4-F-Ph)-Ph 3-OH-Ph 83 SMe CN 3-(4-/Pr-Ph)-Ph 3-OH-Ph 84 SMe CN 5-Ph-吡啶-3-基 3-OH-Ph 85 SMe CN 5-Ph-吡啶-3-基 3-NO：-Ph 86 SMe CN 3-(3-Ν·Βοο〇 比咯-2-基) •Ph 3-OH-Ph 87 SMe i CN 3-(4-/Pr-Ph)-Ph 3-OH-Ph 88 SMe CN 比咬基 3-NHS〇，Me- Ph S9 SMe CN 3-外t咬基 3-NHS02Et- Ph 90 1 NHEt CO：Et Ph 3-OMe-Ph 91 | SMe CN 比咬基 3-SO:NH：-Ph -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（25 )
No. Ila- R1 R2 R3 R4 92 SMe CN 3-(2-OH-Ph)-Ph 3-OH-Ph 93 SiMe CN 3-(3-说咯-2-基)-Ph 3-OH-Ph 94 SMe CN 3 -(6-OMe-p 比咬-2-基)-Ph 3-OH-Ph 95 SMe CN 3-(5-〇Me-^-2- ^ 基)-Ph 1 3-OH-Ph 96 SMe CN 3-(2,5-Mer 異噁唑-4-基ji-Ph 3-OH-Ph 97 NH(CH3)2 嗎啉-4-基 CN Ph 3-OH-Ph 98 NH(CH3)2 嗎啉-4-基 .CN Ph 3-S02NH2-Ph 99 NH(CH3)2 嗎啉-4-基 CN Ph 4-OH-Ph 100 NH(CH3)3N(Et)2 CN Ph 3-OH-Ph 101 NH(CH3)3N(Et)2 CN · Ph 4-OH-Ph 102 nh(ch3)2 六氮ρ比咬-1-基 CN Ph 3-OH-Ph 103 NH(CH3)2 六氫〃比咬-1-基 CN Ph 3-S〇2NH，-Ph I • ! 104 NH(CH3)2 六風p比咬-1-基 CN Ph 4-OH-Ph 105 -SMe CN 3-(:吡啶.》4基)-Ph 3-OH-Ph 式lib結構範例見於下表2。 表2式lib化合物
No· lib- R1 R2 R3 R4 1 | SMe 4-CH3•嘍唑-2-基 Me Ph 2 SMe 4-CHrff塞唑-2-墓 Me 4-F-Ph -> J SMe 4-CHr嘍唑-2-基 Me 6-CI· 〃比咬-3-基 4 SMe 4-CHr噻唑-2-基 Me 3-Cl-Ph 5 SMe | ‘CH/塞唾·2·基 Me 3-CH;〇-Ph 6 SMe 4-CHrp塞唑-2-基 Me 3-BnO-Ph 7 SMe CN Me Ph 8 SMe CN Me 4-F-Ph 9 SMe CN Me 6-C1- 〃比咬-3-基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（26
No. lib- R1 R2 R3 R4 〜丨。! SMe CN Me 3-Ci-Ph 一 L π | SMe CN Me 3-CH30-Ph 一 一 12 SMe CN Me 3-BnO-Ph _ 以上式Ila和lib化合物為含有u密咬環者。含有p比淀或多 環的式I化合物，其他方面結構相似於式1以和111}化合物’ 且~般可用下表3的式Ilia，Illb，IVa，和IVb表示。 表i式 Ilia，Illb，IVa，和 IVb
HN
R4、 / R4
R / R4
a V I 上表3顯示的化合物結構相似於式Ila和lib化合物，
Ila的嘧啶環被吡啶（nia和mb)或三畊（IVa和IVb)取代。同 樣，上表3所示化合物的較佳的R1，R2，R3，和R4基團與上 述式Ila化合物所描述者相同。 式Ilia和Illb結構範例見於下表4。 -31 - ^---- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（27 ) 表4式Ilia和Illb化合物
No. R1 R2 R3 R4 IIIa-1 SMe CN 4-C〇2H-苯基 f H IIIa-2 SMe CN 4-α·苯基 H IIIa-3 SMe CN 4-CF，-本基 H IIIa-4 SMe CN 4-(:¾-苯基 H IIIa-5 SMe CN 2-C1-苯基 H IIIa-6 SMe CN 4-〇CH3-苯基 H IIIa-7 NHCH.Ph CN 4-CF^苯基 H IIIa-8 NHCH：Ph CN 2-C1-苯基 H IIIa-9 NHCH2Ph CN 4-〇CH3-苯基 H Ilia-10 SMe CN 4·α·苯基 Ph Ilia-11 〇Er CN 4-C1-苯基 Ph IIIa-12 SMe CN 4-CF3-苯基 Ph * Ilia-13 〇Et CN 4-CF;-本基 Ph Ilia-14 SMe CN 4-(:¾-苯基 Ph Ilia-15 OEt CN 4-CHr苯基 Ph IIIa-16 CH2CH2〇H CN 〇Ph Et IIIa-17 CONHEt cf3 p比咬-3-基 CH：Ph Ilia-18 SCH2Ph NHEt CONHCH.Ph COPh Ilia-19 ch2n〇2 CONHEt NH(4-C1-苯基） H IIIa-20 nhconh2 〇Me CH2Ph S〇2Me IIIa-21 Et CN 嘍嗤-2-基 Ph IIIa-22 SMe CN 六氫外k咬-1-基 環己基 IIIa-23 OCH.Ph Cl 4-C〇NHMe-苯基 環己基 IIIb-l SMe CN 一 ch3 Ph IIIb-2 SMe CN ch3 4-F-Ph IIIb-3 SMe CN ch3 3-CH30-Ph IIIb-4 OEt CN 4-CHr苯基 Ph IIib-5 CH2CH2OH CN OPh Ei IIIb-6 CONHEt CF; 外匕咬-3-基 CH2Ph IIIb-7 ! SCH2Ph .NHEt CQNHCH.Ph COPh IIIb-8 ch:n〇2 I CONHEt NH(4-C1-苯基） H -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（28 )
No, R1 R2 R3 R4 IIIb-9 NHCONH： OMe CH2Ph S〇:Me 式IVa和IVb結構範例見於下表5。 表5式IVa和IVb化合物
No. IV- R1 R2 R3 R4 IVa-l SMe CN 4-C〇2H•苯基 Η IVa-2 SMe CN 4-C1·苯基 Η IVa-3 SMe CN 4.CFV苯基 Η IVa-4 SMe CN 4-CHr苯基 Η IVa-5 SMe CN 2-C1-苯基 Η IVa-6 SMe CN 4-〇CHr苯基 Η IVa-7 NHCH.Ph CN 4-CF3-苯基 Η IVa-8 NHCH：Ph CN 2-C1-苯基 Η IVa-9 NHCH：Ph CN 4-OCHr苯基 Η IVa-10 SiMe CN 4-C1·苯基 Ph IVa-11 OEt CN 4-C1-苯基 Ph IVa-12 SMe CN 4-CF;-本基 Ph IVa-13 OEt CN 4-CF3-苯基 Ph IVa-14 SMe CN 4_CHr苯基 Ph IVa-15 OEt CN 4-CHr苯基 Ph IVa-16 CH2CH2OH CN 〇Ph Et IVa-17 CONHEt cf3 吡啶-3-基 CH2Ph IVa-18 SCH：Ph NHEt CONHCH.Ph COPh IVa-19 CH:N〇： CONHEt NH(4-C1-苯基） H IVa-20 1 NHCONH： ΐ OMe CH.Ph SO：Me IVa-21 Et 丨CN ，塞唑-2-基 Ph IVa-22 SMe i CN •六氫吡啶-1-基 環i基 IVa-23 OCH：Ph Cl 4-C〇NHMe·苯基 環己1 IVb-1 SMe CN ch3 〃比咬-3-基 IVb-2 SMe CN ch3 Ph lVb-3 SMe CN ch2ch3 Η IVb-4 CH2CH:〇H i CN OPh Et IVb-5 CONHEt cf3 吡啶-3-基 CH2Ph -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（29
No. IV- R1 R2 R3 R4 IVb-6 SCH2Ph NHEt CONHCH.Ph COPh IVb-7 CH2N〇： CONHEt NH(4-C1-苯基） Η IVb-8 NHC〇NH2 OMe CH2Ph S0：Me IVb-9 Et CN 噻唑-2-基 Ph IVb-10 SiMe CN 六氫说唆-1-基 環己基 IVb-11 0CH2Ph Cl 4-C〇NHMe-苯基 環己基 本發明的一個較佳的表現形式為式V的化合物：
V 或其醫藥上可接受的衍生物，其中Ra，R1，R2，R3，和R4 如上描述。 式V的較佳的化合物包括含有以下特色組之一個或多個（ 最好全部）的化合物： (a) R1 選自 N(R)2，OR，SR，或（T)n-R5 ; (b) T是一個CN4亞烷基鏈，其中T的一個亞曱基單位視需 要被S，0，N(R)，或C02取代； (c) R2是 CN，R，鹵素，C〇2R5，或 N(R)2 ; (d) R3是一個5-6員環，選自含有一到二個雜原子的碳環 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮 、氧或硫，且R3視需要被一個（T)n-Ar基團和一個R7 取代； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（30 ) (e) R4是氫或Ar，且Ar是一個含有零到二個雜原子的被 視需要取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該等雜 原子獨立選自氣、氧或硫；且 (f) Ra選自 Rb，〇Rb，SRb，和 N(Rb)2 〇 式V的更佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，OMe ，4-曱基六氩吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2是 CN或 C02R5 ; (c) R3選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環己基，或呋喃基 ，且R3視需要被苯基，苯氧基，芊基，芊氧基，吡 啶基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基，N-B0C-吡咯基，4-氣苯基，3-乙氧基吡啶基，2-甲氧基吡啶 基，2,5-二甲基異噁唑基，3-乙氧基苯基，4-異丙基 苯基，4-氟-3-氯-苯基，吡咯基，嘧啶基，氯、溴、 氟，三氟甲基，OH，NH2，曱基，甲氧基和乙氧基 取代； (d) R4選自氫或苯基，爷基，p比淀基，六氫p比咬基，或 環己基環，且該環視需要被¥氧基，苯氧基，so2nh2 ’ OH，N02，NH2，〇Me 〜Br，Cl，C02Me，NHS〇2Me ，NHS〇2Et，NHCON(Me)-2，NHC〇N(Et)2，NHCO口比 咯啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-取代；且 (e) Ra是曱基，〇H，OMe，或 NH2。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（31 ) 式V結構範例（R2是CN)見於以下表7。 表7式V化合物
No. V- R1 Ra R3 R4 1 SCH2 苯-4-酚 Me 3-C1-苯基 Ph 2 OH Me Ph 3-OBn-Ph 3 OEt Me Ph 3-OBn-Ph 4 SMe Me Ph 3-OBn-Ph 5 SMe Me Ph 3-S02NH2-Ph 6 SMe Me Ph 3-OH-Ph 7 SMe Me Ph 3-NO：-Ph 8 SMe Me : Ph 3-NH2-Ph 9 SMe Me 2-CFrPh 3-OBn-Ph * 10 SMe Me 2-CF3-Ph 3-OH-Ph 11 5(：氏苯-4-酚 Me 3-Cl-Ph Ph 12 SMe Me 4-Me-Ph 3-OBn-Ph 13 SMe Me 4-Me-Ph 3-OH-Ph 14 SMe Me 4-Me-Ph 叶匕咬-3-基 15 SMe Me p比咬-3-基 3-OBn-Ph 16 SMe Me 外匕咬^3-基 Ph 17 SMe Me p比咬-3-基 3-OMe-Ph 18 SMe Me 吡啶-3-基 3,5-〇Me-Ph 19 SMe Me 吡啶-3-基 3-Br-Ph 20 SMe Me 吡啶-3·基 3-Cl-Ph 21 1 SMe Me 3-CO：Me-Ph 22 SMe Me 吡啶-3-基 ; 6-Cl-p比淀-3-基 23 | SMe i ί Me' 吡啶-3-基 CH：Ph 24 SiMe Me -尸比0¢-3-基 3-OH-Ph 25 SMe ! ； Me 呋喃-2-基 外匕咬-3-基 26 SMe i Me ―呋喃-2-基 3-OH-Ph 27 SMe Me 呋喃-2-基 3-OBn-Ph 28 . 1 SMe Me 咬基 3-NO：-Ph -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（32 )
No. V- R1 Ra R3 R4 29 N(Me), Me 3-OPh-Ph 3-N02-Ph 30 N(Me), Me 3-OPh-Ph 3-OH-Ph 31 SMe Me 3-Ph-Ph 3-OBn-Ph 32 SMe Me 3-Ph-Ph 3-OH-Ph 一個更佳的表現形式相關到式VI的化合物： HN，、z—r6 众
N人N
R1 或其醫藥上可接受的衍生物，其中R1，R2，R3，Ra，Z，和 R6如上描述。 式VI的較佳的R1，R2，R3，和113基團與上述式Ila化合物 者相同。 式VI之較佳的Z-R6基團中，Z是一個Cw亞烷基鏈，其中 Z之一個亞甲基單元視需要被Ο，NH，NHCO，NHC〇2， NHS02，CONH 取代，且 R6 選自 N(R)2，NHCOR，或 Ar，且 Ar是一個含有一到二個雜原子的5-6員雜環或雜芳香環，該 等雜原子獨立選自氮、氧或硫。R6的Αι*基團視需要被R， OR，N(R)2，或οχο取代。武rVI更佳的Z-R6基團選自 o(ch2)3oh，〇(ch2)3nh(ch2)2oh，o(ch2)2nh(ch2)2oh ，o(ch2)3n(羥基乙基）（曱基），o(ch2)3吡咯啶-1-基， 0(CH2)2 嗎琳-4-基，0(CH2)3N(Me)2，0(CH2)3N(Et)2， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（33 ) 0(CH2)3(4-經基乙基六氫吡畊-1-基），〇(CH2)3六氫吡畊-1-基，0(CH2)3(4-羥基甲基六氫吡啶-1-基），〇(CH2)3 (4-羥基 六氫吡啶-1-基），NHCO(CH2)3N(Me)2，NHC〇（CH2)3NCOCH3 ，NHCOCH2 口比啶-2-基，NHCOCH2(2-胺噻唑-4-基）， NHCOCH2環丙基，NHCO(CH2)N(Et)2，NHCO(CH2)2 (六氫 吡畊-2,5·二酮-3-基），NHCO吡咯啶-l-基，NHCO嗎啉-4-基，NHC02CH2ra氫呋喃-2-基，NHC02ra氫呋喃-2-基， NHC02四氫吡喃-4-基，或NHC02CH2四氫吡喃-2-基。 式VI的較佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最較佳： (a) R1 選自 N(R)2，OR，SR，或（T)n-R5 ; (b) T是一個Ci-4亞烧基鏈，其中T之一個亞曱基單位視需 要被S，0，N(R)，或C02取代； (c) R2是 CN，R7，鹵素，或 N(R6)2 ; (d) R3是一個5-6員環，選自含有一到二個雜原子的碳環 、笨環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮 、氧或硫，且R3視需要被一個（T)n-Ar基團和一個R7 取代； (e) Z是一個Cw亞烷基鏈，其中Z之一個亞甲基單元視需 要被 Ο，NH，NHCO，NHC02，NHS02，CONH 取代； (f) R6選自 N(R)2，NHCOR，^J/Ar，且 Ar 是一個含有一到 二個雜原子的視需要被取我5-6員雜環或雜芳香環， 該等雜原子選自氮、氧或硫；且 (g) 1^是1^，〇Rb，SRb，和 N(Rb)2。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 _____B7___ 五、發明説明（34 ) 式VI的更佳化合物包括下列特色組的一項或多項，多於 一項更佳，各項全有最佳： (a) R1 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，OMe ，4-曱基六氫吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2是 CN ; (c) R3是一個苯基，吡啶基，呋喃基，或環己基環，視 需要被（丁）n-Ar或R7取代，且Ar是一個含有一到二個 雜原子的視需要被取代5-6員雜環或雜芳香環，該等 雜原子選自氮、氧或硫；且R7選自R，鹵素，OR， N(R)2，或 C02R ; (d) Ra是氫或曱基；且 (e) Z-R6 選自 0(CH2)30H ，. 0(CH2)3NH(CH2)20H ， 0(CH2)2NH(CH2)20H，0(CH2)3N(羥基乙基）（曱基）， 0(CH2)3吡咯啶-1-基，0(CH2)2嗎啉-4-基，0(CH2)3N(Me)2 ，0(CH2)3N(Et)2，0(CH2)3(4-羥基乙基六氫吡畊-1-基），0(CH2)3六氫吡畊-1-基，0(CH2)3(4-羥基曱基六 氫p比咬-1-基），0(CH2)3(4-經基六氫说淀-1-基）， NHCO(CH2)3N(Me)2, NHCO(CH2)3NC〇CH3, NHC〇CH2 吡啶-2-基，NHCOCH2(2-胺嘧唑-4-基），NHCOCH2 環丙基，NHCO(CH2)N(Et)2，NHCO(CH2)2(六氫吡畊 -2,5-二酮-3-基），NHCO、!:?各啶-1-基，NHCO 嗎啉-4-基，NHC〇2CH2四氫呋喃-2-基，NHC02四氫呋喃-2-基 ，NHC02四氫吡喃-4-基，或NHC〇2CH2四氫吡喃-2-基。 -39- 本纸银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7
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1235752 A7 B7 五、發明説明（43
VI-81 ^ΟΗ HNN〆 丄 Η ivK Ν
VI-82
VI-84
Ν人Ν -〇Η
VI-86 〇、
VI-88 、ΟΗ Ν Ν -48-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明 44
VI-94 VI-93
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-49-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（50 )
以上式VI化合物為含有°密σ定環者。含有7比σ定或三p井環的 式VI化合物，其他方面結構相似於式VI化合物，且一般可 用以下的式VII和VIII表示：
VII
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（51 以上顯不的式乂11和VIII化合物結構相似於式VI化合物 ，且式▽1的噹啶環被吡啶（νπ)或三畊環（νΙΠ)取代。同樣 ，式VII和VIII化合物的較佳的Rl，r2，r3，和z_r6基團與 上述式VI化合物所描述者相同。 本發明的化合物可以用類似化合物領域常見的一般方法 製備。以下將展示一般方案I，π，ΠΙ，IV，V，和VI以及 合成範例。
試劑和條件：（a) K2C03，DMf-CS2，氯·丙 酮，Mel ’在 dmf 中，室溫；（b) thfH溫；（c) Na〇Et，Et〇H， 90〇C 〇 以上方案Ϊ顯示其R2為CN之式Ila化合物的一般合成路徑 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752
。該等化合物以下法平行製備。於步驟（a)中，心氰基乙醯 苯QJ與K2C〇3 (3當量）於DMF中組合，將此混合物於室溫下 攪動。再加入CS2 (1.5當量），再將此混合物攪拌1〇分鐘。 加入1-氯-丙-2-酮（1.0當量）於DMF之溶液，以滴定之方式加 入Mel (1.1當量）在DMF之溶液。3〇分鐘後，將此混合物倒 入水中，並將該產生之混合物強烈地攪拌12-16小時，以產 生化合物1之懸浮物。此反應可獲得本發明衍生自氰基乙 酿苯（含有不同苯基取代基）之化合物。例如適合之r3基團 包括，但不限定於上述表1所示者。 於步驟（b)，將粗產物2於THF中與第三-丁氧基雙二甲基 胺基甲烷基（Bfederick’s reagent，幻組合，於室溫下擾掉 12-16小時。該反應混合物被濃縮並直接用於步驟（c)。將粗 漢縮物生溶於EtOH。將化合物互加入該乙醇溶液，將產生之 混合物於90°C下加熱4小時。雖於方案I步驟 脈，熟習此項技藝者可瞭解其它芳香脈亦可(用):=基 以製備其R4為多種視需要被取代芳香基團的本發明化合物 。將反應混合物濃縮，以水淬熄後，產品以穿 得化合物阶製備這些化合物的詳細條；見於範例： 分。 方案II ♦ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（53 )
試劑和條件：（a)⑴k2c〇3 , CS2 , DMF，CH3cN，氯乙腈 ’ 〇 C ’ 2小時；（川 MeI，室溫下 12小時；dmF-DMA， CH3CN ’回流冷凝，18小時；（c)芳香胍，cH3cn，回流 冷凝，24小時。 以上方案II顯示其R。為曱基和R4為視需要被取代之芳香 基團之式lib化合物的一般合成路徑。 為取4于中間體生，將2，4·戊二醇（1)加入溶有碳酸舒（3當量） 、(1)(1.5當量）和氣乙腈（1 〇當量)的dmf中，在室溫下 處理2小時。混合物冷卻至〇 °C ,緩慢加入碘甲烷（i)，得到 的此合物在室溫下攪拌12小時。加水以促成沉澱，產品以 過濾收集得到生。 為取得中間體I，將生加入溶有]〇1^1^1)]^八的乙腈中，回流 冷凝1 8小時。產品坌在***中嘮哼，分離得到黃色固體。 為取得式lib的化合物，將^^芳:营胍在乙腈中結合，混 a物加熱並回流冷凝24小時。反應混合物中加入曱醇以使 付產品沈澱，將得到的懸浮液過濾到產品lib。製備這些化
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五 合物的詳細條件見於範例部分。 ^lMui
2. ch3 ch3
試劑和條件··（a) DMF-DMA，CH3CN，回流冷凝，18小時 ;(b)芳香胍，CH3CN，回流冷凝，24小時。 以上方案ΙΠ顯示其R。為曱基、R4為視需要被取代之芳香 基團和R2為4-曱基嘧唑-2-基之式IIb化合物的一般合成路 徑。 1-[4-甲基-2-甲基硫基-5-(4-曱基-噻唑基）_嘧吩-3基]-乙酮（l)(Maybridge Chemicals)加入含 DMF-DMA的乙腈，回 流冷凝1 8小時。混合物在真空下濃縮，殘留物在***中碾 碎，得到的為黃色固體。„ 中間體圣與乙腈中的芳香胍雙f，混合物以回流冷凝法加 熱24小時。冷卻至室溫後，力曱多以沈澱產品。產品立 以曱醇洗條後’以過遽分離。製備這些化合物的詳細條件 見於範例部分。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董)
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試劑和條件：（a) i LiOH，DMF，CS2，0°C，10分鐘；π κ >臭-丙-2·酮，〇°C，1小時；iii Br-Wang樹脂，室溫， U小時；（b) DMF-DMA，THF，60°C，18小時；（c) N-苯基 胍，丁HF，回流冷凝，24小時；（d) TFA，CH2C12，水，室 溫，14小時。 以化合物V-1的製備為例，-以上方案IV顯示製備式V化合 物的一般合成途徑。步驟0) t ：；cs2加至3-氯苯并乙腈（i) 和Li0H-H20的DMF漿液（slurrf)t，#到的混合物以卜溴戊 -2-酮處理後，加入溴-Wang樹脂。以過濾法移除溶劑，以 溶劑沖洗樹脂，在氮氣氛下乾燥，得到樹脂結合化合物2。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 ---------B7 五、發明説明（56 ) ^驟（匕）中’化合物1與THF和DMF-DMA結合，得到的漿 液（slurry)在60 C下加熱18小時。以過濾法移除溶劑，以溶 劑冲洗樹脂’在氮氣氣氛下乾燥，得到樹脂結合化合物i。 步驟（c)中，以THF中的N-苯基胍處理丄，回流冷凝24小時 ’以形成嘧啶環。以過濾法移除溶劑，用溶劑洗滌樹脂數 次。得到的樹脂再用THF中N-苯基胍處理，回流冷凝24小 時。再以過濾法移除溶劑，以溶劑沖洗樹脂數次，在氮氣 氛下乾燥，得到樹脂結合化合物4。 步驟（d)中，4與在二氣甲烷和水中的三氟乙酸在室溫下 處理3小時，使產品v·!從樹脂中脫出。過濾樹脂後，用二 氯曱烧洗滌’再用三氟乙酸處理。得到的混合物在室溫下 靜置14小時。以二氣曱烷洗滌樹脂，濃縮溶劑後，粗產品 以製備法HPLC純化，得到化合物V-1。製備這些化合物的 詳細條件見於範例部分。
方案V
試劑和條件··（a) i乙基氰基乙酸鹽、MgCl2，CH3CN，0°C ’ 30分鐘；π環己烷羰基氯化物；（b)DMS〇/水，120°C， 2小時；（c) i CS2，K2C03，DMF ; ii ;氣化丙酮；⑴ Mel。 _ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 ---------------B7_______ 五、發明説明（57 ) 以上方案V顯示製備中間體化合物i的方法，而該中間體 可以用於製備其R3為一個環己基環的式na，ma , IVa，V 和νι的化合物。採用以上方案MV，中間體化合物坌可方便 地轉變為式Ila，Ilia，IVa，V和VI的化合物。 v驟（a)中，氰基乙酸乙酯（1)的乙腈溶液以 在〇°C下處理，得到的懸浮液在攪拌3〇分鐘。向此懸浮 液加入環己基羰基氯化物（1)，反應混合物在〇tJ(：攪拌。以 水淬熄得到。化合物1的DMS〇/H2〇溶液加熱，以水户 後得到化合物生。 \ 步驟（c)中，採用以上方案^步驟（&)描述方法，化人 可用於製備嘍吩化合物么。 °勿生
方案VI
-62-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（58 )
試劑和條件：（a) NaH，CH3CN，甲苯，冷凝回流；（b) i CS2 ，K2C03，DMF ; ii 1-溴丁-2-酮.；iii Mel ; (c) DMF-DMA ，CH3CN，冷凝回流，18小時；（d) N-(3-羥苯基）-胍，CH3CN ，冷凝回流；(e) 3-溴丙-1-醇，K2C03，DMF ; (f)MsCl， Et3N，CH2C12，常溫；（g) Et3N，二甲胺，CH2C12，常溫； (i) NH2CN，HC1/二噁烷，冷凝回流；（ii) H2，Pd/C。 以化合物VI-18的製備為例，以上方案VI顯示式VI化合物 的製備方法，且其R3是吡啶-3-基，Z是一個Ci-4亞烷基鏈， 且Z的一個亞曱基單元被氧取-代。 步驟（a)中，菸鹼酸乙酯的溶液以NaH處理，得到的 懸浮液加熱至90°C過程中，加。持續加熱過夜後， 反應混合物冷卻，以過濾收集得到的固體。 步驟（b)、（c)和（d)基本等同於方案II的步驟（a)、方案IV的 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752
V驟⑻和方案的步驟⑷。採用業内人士熟知的方法， 化合物i可用於製備式VI的—系列化合物。經由步驟⑷至⑻ ’在步驟⑷用3-漠丙醇烧化苯基，由化合物6製得化合物價 VI-18。業内人士皆知，化合物色的苯齡基團彳輕易地通過衍 生形成其他.的式V；[化合物。步驟⑴中，丙醇的_〇11以1^(：1 處理，得到甲賴鹽，後者在㈣（g)m取代，形成 化合物VI-1 8。業内人士皆知，可以採用其他解離基團使得 -0H進一步衍生化且該解離基團可被一系列的胺取代，而形 成式VI。製備這些化合物的詳細條件見於範例部分。
方案VII
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五、發明説明（6〇 試劑和條件：（a) DMF-DMA，甲笨， 贫苴T + u机冷凝；（b) 3-硝基 本基胍’贿；⑷h2 ’ 10% Pd/C ’甲醇；⑷r6_z c〇〇h ’ edc ’ H0Bt ’ dipea，CH2Cl2 ;⑷ R6_z_Br，Na〇衡， THF 〇 以上方案vn顯示其z是一個一亞燒基鍵’且z的一個亞 甲基單元被NH或NHC0取代之式VHt合物的一般合成路徑 :化合物1可用以上描述的一般方法製備。化合物可用 以上描述在步驟⑷和⑻製備。步驟⑷中，在紐碳催化下， ^基氫化而得到化合物ν·8。化合物v_8可用於製備式㈣ -系列化合物。例如，化合物V-8可與鲮酸耦合形成醯胺化 合物i。此外，化合物V_8可以烷化而形成化合物反。業内人 士皆知，化合物V-8可用多種試劑處理，而形成式VI的其他 化合物。 在另一表現形式中，本發明提供一種在生物樣品中抑制 JNK Src，或Lck激酶活性的方法。該方法包括以式j化合 物接觸生物樣品。在較佳的表現形式中，本發明提供一種 在生物樣品中抑制jNK , Src，或Lck激酶活性的方法，該 方法包括以式Ila，IIb, V’或…化合物接觸生物樣品。在 較佳的表現形式中，以式IIa或VHt合物接觸生物樣品。 生物樣品在這裡包括但不限於細胞培養或其萃取物、哺 乳動物活檢材料或其萃取物、二血唾液、尿、糞、***、 淚或其他體液或其萃取物。 > 二； 在生物樣品中抑制JNK，Src，或Lck激酶活性的用途為 業内人士熟知。例如，但不限於，輪血、器官移植、生物 L_____-65- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 61 五、發明說明（ 樣品儲存、和生物測試。 的化合物或其鹽可能被製備為組合物。 ==此組合物是醫藥上可接受組合物。在其中-i表 ，二-屈此：合物成分中的化合物有蛋白質激酶抑制劑 二足以在生物樣品或病人中有效地抑制 ，特別是腹’Src’或Lck。在另一表現形式中，本= 及其醫/組合物含有其劑量足以有效地治療：預 '，或Lck中介疾病的蛋白質激酶抑制劑、和醫 施用。’可接叉的載體、佐劑或賦形劑，製備後可以對病人 對蛋白質激酶如職，Src，或Lck的有效 與不用抑制劑時比較，激酶活性受到可測量抑制時的劑量 。可用任意方式測定抑制程度。 姊醫樂上可接受的載體、佐劑或賦形劑，，是指非毒性的載 士佐劑或賦形劑’當與本發明的化合物一齊施用到病人 中日守’不會破壞其藥理學活性。 n病人’’包括人類或獸醫對象。 酉藥上可接受的組合物中可以使用的醫藥上可接受的載 體土括但不限於離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、 /月蛋白如人血清白蛋白、缓衝物質如磷酸鹽、胺基乙酸 、山梨酸、山梨酸鉀、飽和g物袖的部分甘油酯混合物、 火〆鹽或電解質如硫酸魚精蛋^白二：丨，酸氫二鈉、磷酸氫鉀 氣化鈉、鋅鹽、矽膠、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯酮、纖 、隹素類物負、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鹽、 -66 -297¾-) 本紙張尺度適财S ®家標準(CNS) A4規格(21〇: 1235752
蠟、聚乙烯-聚氧丙烯_嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。 本發明組合物的施用方法 、 」马口脸 ％暹外、吸入噴霧 … ，口腔、***、或經由植入的藥池（implanted _)。|，腸道外"給藥在這裡包括皮下、靜脈内、肌肉 内、關節内、滑膜腔内、胸骨内、髓稍内…、病灶内 、和輸液技術。較佳的方法是經口、 腹膜腔内和靜脈内。 本發明組合物的無菌注射形式可以是水性或油性懸浮液 。可以採用行業内常見的方法用分散劑或濕潤劑和懸浮劑 來配製該懸浮液。I菌注射形式也可以是無菌注射溶液或 懸浮液存在於腹膜腔可接受的非毒性稀釋劑或溶劑之中， 例如α τ = # °可接受的賦形劑包括水、林袼氏液 (Ringer’s Solution)和等張氣化鈉溶液。而且，無菌的不揮 發油通常也用來作溶劑或懸浮介質。彡包括任何無色無味 的不揮發油如合成的單或雙甘油g旨。製備注射料可以使 用的物質還包括脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，以及天 然的醫藥上可接受油類如撖欖油和篦麻油，尤其是它們的 聚氧乙烯化形式。這些油性溶液或懸浮液還可含有長鍵的 醇稀釋劑或分散劑如羧甲基纖維素，或通常用來製備醫藥 上可接受之藥劑形式如乳化劑和懸浮劑的其他類似的分散 劑。其他常用表面活性劑如丁，⑼卜Spans&及其他通常用 來製造醫藥上可接受之、固態、*液:態:多其他形式藥劑的乳化 W或生物可利用度增強劑，也可用於此處的配製。 本發明的醫藥組合物口服時的藥劑形式包括但不限於膠 L_____ -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 五、發明説明（ :括；：、水性懸浮或溶液。對於 包括礼糖和玉米澱粉。 吊用的載體 對於口服膠囊，可用Μ 曰σ入潤滑劑如硬脂酸鎂。 於口服水性縣浮=釋劑包括乳糖和乾玉米趨粉。對 據需要，也^成分會與乳化劑或懸浮劑混合。根 味劑’調味劑和染色劑。 。方法是將華：：！藥組合物可能以栓劑形式作直腸給藥 在室-下呈；:卜合適的非刺激性賦形劑混合，該賦形劑 qA、，但 在直知溫度下呈液態，所以會在直腸裡 融化亚釋放藥物。 a隹1知裡 醇。 員材枓包括可可脂、蜂蠟和聚乙二 藥組合物可作局部施用，特別是用於治療目 易作局部操作的情形，例如眼、皮膚和 、;矢;丙k些區域或器官適用的局部配方的製作較 与谷易。 下腸道的局部用華可4 皮藥貼劑也可採用Γ疋直^劑（如上）或灌腸劑，經 八1乍：邛：藥日”本醫藥組合物可以製成油膏，其有效成 或/合解在一個或多個載體中。本發明之化合物作局 部給樂時’其載體包括但不限於礦物油、液體石壤、白軟 壤丙一醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化堰、和 =从另外，醫藥組合物可配後夸懸浮或溶解在一個或多個 醫樂^接受之載體中的乳霞(rpti2n)或霜劑（cream)。合適 的載to包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸醋、聚山 木糖醇S曰60、十六醇酯蠟、十六硬脂酸酯、2·辛基十二醇 裝 訂
)x 297公釐) 1235752 A7
、苯甲醇和水。 作眼科用益Π 士 sry ^ 市4 ’醫樂組合物可以配製成pH調和的無菌等 張鹽水懸浮液^ 或較佳地，配製成pH調和的無菌等張鹽水 溶液，可有2¾、、/7 士 4 ’又有防腐劑如氯苄烧銨（benzylalkonium chlonde)。另外，作眼科用藥時，醫藥組合物可以是與軟 石蠟一起配製的油膏。 本^明的醫藥組合物也可配製為經鼻噴霧或吸入劑。該 、、且口 ^可用製藥行業通用方法配製，可製成鹽水溶液，可 使，苯甲醇或其他防腐劑、吸收增強劑以提高生物可用度 、氟奴化合物和/或其他常用促溶劑和分離劑。 在更佳的表現形式中，本發明的醫藥混合物採用口服形 式。 在另一表現形式中，本發明相關到一個式〗化合物的醫藥 上可接文的衍生物。在較佳的表現形式中，該醫藥上可接 又的衍生物為式IIa , ▽或VI的化合物。更佳地，該醫藥上 可接受的衍生物為式IIa，V*VI的較佳的化合物。 除了本發明的化合物，其醫藥上可接受的衍生物可能也 可以用來治療或預防以上指明的疾病和病變。 •’醫藥上可接受的衍生物，，是指醫藥上可接受的鹽、醚、 醚的鹽或其他衍生物，在病人中施用後，可以間接或直接 地產生本發明的化合物或其有土抑—制活性的代謝物或殘留物 。製備本發明化合物之鹽或破二的^—方:岁為業内人士熟知。特 別較佳的衍生物可以提昇本發明之化合物在病人體内的生 物可用度（例如使得口服藥劑更容易吸收入血），或者增強 -69-
1235752 A7 B7 五、發明説明（65 ) 向生物學隔離區（如腦或淋巴系統）輸送母體化合物。 本發明化合物的醫藥上可接受的衍生物包括但不限於酯 、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。 本發明之化合物的醫藥上可接受的鹽，也包括由醫藥上 可接受的無機或有機酸或驗衍生而來的鹽。合適的酸鹽包 括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽 、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基 苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、蟻酸鹽、富馬酸鹽、庚糖酸鹽、甘 磷酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸 鹽、氫漠酸鹽、氫埃酸鹽、2 -經基乙續酸鹽、乳酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、高硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸 鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽 、甲苯石黃酸鹽和十一酸鹽。其他酸如草酸鹽，本身並不是 醫藥上可接受的，但仍可能可用來配製本發明之化合物和 其醫藥上可接受之酸加鹽的中間體。 由驗而來的鹽包括驗金屬（如鈉和_)、驗土金屬（如鎮） 、銨、和N'Cw烷）4的鹽。本發明還預期到化合物之鹼性 含氮基團的四級銨化。經過這「#_四級銨化，可以取得水/油 溶性/分散性產品。 二二丄 必須注意到，任何特定病人所需的特定劑量和治療方法 取決於多種因素，包括化合物活性、年齡、體重、健康狀 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1235752
2 f生別、飲食、用藥時間、***率、用藥組合'醫師判 斷、和疾病嚴重性。化合物的劑量亦取決於符合物的化合 物組成。 根據酶測试’本發明的化合物是頂K，Src，或Lck激酶 、抑制d。所以’这些化合物可用於治療，或 Lck-中介疾病。 本^明的又一方面相關到治療jnk_，Μ—，或Lck•中介 疾病的方法’该方法包括向需要此療法的病人施用有治療 j果d里的式I的化合物或醫藥上可接受組合物。在一個較 仏的表現形式中’本發明相關到施用式Ha，，HU， I Va ’ I Vb ’ V ’或VI的化合物或其醫藥上可接受組合物 、在個更佳的表現形式中，本發明相關到施用式IIa，v 或VI的化合物或其醫藥上可接受組合物。 本發明的又一方面相關到減輕JNK· , Src•，或乙仏-中介 疾病狀況的方法，該方法包括向需要此療法的病人施用有 治療效果劑量的式I的化合物或其醫藥上可接受組合物。在 一個較佳的表現形式中，本發明相關到施用式IIa，IIb，IIIa ，Illb，IVa ’ IVb，V，或VI的化合物或其醫藥上可接受組 合物。在一個更佳的表現形式中，本發明相關到施用式na ，乂或VI的化合物或其醫藥上可接受組合物。 本發明化合物作為蛋白質激丄g每-抑制劑的活性可作試管内 或活體内或細胞系測試。試蜂皂括確定激酶活性或被 激活酶。如JNK，Lck，或Src的ATPase活性的測試。其他 試管測試計量抑制劑與JNK，Lck，或Src結合的能力，方 71 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752
;或採用方= 只兄肀f生试騃，方法是把新的化合 :基㈣—S)結合的㈣二^ 1 要’可採用職，一一何異二 測4的砰細條件見於範例部分。 ’ ，™Κ·中彳疾病"或"狀況”這裡指職被認為有參 或有害狀況。這些疾病包括但不限於炎性疾病、自 把免疫疾病、骨質破壞、增殖性疾病、癌症 經=性疾病、,，、中風的再灌注/缺血、心臟广:發:: 〃 ^生長異常1官缺氧、血管增生、日臟肥大、凝血 SI誘發血小板凝集、以及與***素過氧化物合成酶 關的病況。 可能可用本發明的化合物治療或預防的炎性疾病包括但 不限於急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、過敏、 : 吸窘迫症候群。 可能可用本發明的化合物治療或預防的自體免疫疾病包 括但不限於腎小球腎炎、類風濕性關節炎、系統紅斑狼= 、硬皮病、慢性甲狀腺炎、Graves氏病、自體免疫性胃炎 、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白血 球低下、血小板減少症、異坨性」皮膚炎、慢性活動性肝炎 、重症肌重力、多發性硬化症；、':炎_性腸道疾病、潰瘍性結 腸炎、Crohn氏病、銀屑病、或移植物對抗宿主疾病。 可能可用本發明的化合物治療或預防的骨質破壞包括 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
装 訂
1235752 A7 ____________B7 __ 五、發明説明（68 ) 但不限於骨質疏鬆、骨關節炎和多發性骨髓瘤相關骨質異 可能可用本發明的化合物治療或預防的增殖性疾病包括 但不限於急性髓源性白血病、慢性髓源性白血病、黑色素 癌轉移、Kaposi氏肉瘤、多發性骨髓瘤和HTLV-1中介腫瘤 形成。 可能可用本發明的化合物治療或預防的血管生長異常包 括但不限於腫瘤、眼内血管新生、小兒血瘤。可能可用本 發明的化合物治療或預防的傳染病包括但不限於敗血症、 敗血性休克、和桿菌性痢疾。： 了此可用本發明的化合物治療或預防的病毒性疾病包括 但不限於急性肝炎（包括A型、B型、和C型肝炎）、HI V感染 和巨細胞病毒視網膜炎。 可能可用本發明的化合物治療或預防的神經退化性疾病 包括但不限於阿茲海默氏症、巴金森氏症、肌肉萎縮性側 索硬化症、癲癇發作、亨丁頓氏症（Huntingt〇n,s disease) 、創傷性腦損傷' 缺血性和出血性中風、腦缺血或神經退 化f生疾病如創傷性損傷、急性缺氧或缺血、或麵胺酸神經 毒性引起的凋亡促進的神經退化性疾病。 nJNK中介疾病”或”狀況”還包括中風的缺血/再灌注、心 臟病發作、心肌缺血、器官惠氧^、血管增生、心臟肥大、 肝缺血、肝病、充血性心力衰巧二、g及由τ細胞激活和凝血 酶誘發血小板凝集引起的病理性免疫反應。 此外，本發明的jNK抑制劑可能可以抑制可誘導促炎性 -73-
1235752 A7 B7 五、發明説明（69 ) 蛋白質的表現。因此，可能可用本發明的化合物治療或預 防的nJNK中介疾病”或”狀況”包括但不限於水腫、止痛、發 熱和疼痛如神經肌肉痛、頭痛、癌症疼痛、齒科疼痛和關 節炎疼痛。 本發明的化合物還可用作Src家族激酶特別是src的抑制 劑。關於該等激酶的一般評論請見Th〇mas and BrUgge， Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence and
Niu5 Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan and Mizenina，Biochemistry (Moscow)(2000) 05·，49。所以，這 些化合物可用於治療Src中介疾病。 一”Src中介疾病”或，，狀況，’這裡指已知可被一個或多個 家族激酶活性影響的任何疾病或有害狀況。該等疾病或狀 況包括高鈣血症、再狹窄、骨質疏鬆、骨關節炎、骨轉移 的系統治療、類風濕性關節炎、炎性腸道疾病、多發性硬 化症、銀屑病、狼瘡、移植物對抗宿主疾病、丁細胞中介過 敏性疾病、橋本氏甲狀腺炎、GuiUain_Barre症候群、慢性 阻塞性肺病、接觸性皮膚炎、癌症、paget氏病、哮喘、缺 血性或再灌注損傷、過敏性疾病、異位性皮膚炎、和過敏 性鼻炎。SSrc活性影響的疾病特別包括高躬血症、骨質疏 鬆”、骨關節炎、癌症、骨轉移的系統治療、和㈣氏病。 中"疾病或狀況’’這售辱已知可被Lck激酶活性影 曰的任何疾病或有害狀況。魏疾七病或狀況包括自體免疫 疾病、過敏症、類風濕性關節炎、和白血病。 本發明的-個較佳的表現形式相關到治療下列皿中介 本紙張尺度 -74 1235752 A7 B7 五、發明説明（7〇 t ::方法：炎性疾病、自體免疫疾病、骨質破壞、神智 ::性疾病、過敏症、中風的再灌注/缺血、心臟病發作 /生長異常、器官缺氧、血管增生、心臟肥大、或凝土 酶誘發血小板凝集。 一 本發明的一個較佳的表現形式相關到治療下列中介 疾病的方法：高鈣血症、骨質疏鬆、骨關節炎、骨轉移的 系統治療。 本發明的一個較佳的表現形式相關到治療下列乙以中介 疾病的方法：自體免疫疾病、類風濕性關節炎、和白血 病。 根據所治療或預防的蛋白質激酶中介疾病的具體情形， 通#用來治療或預防同一疾病的常規治療劑，也可能與本 發明的化合物協同使用。例如，其他化療劑和抗增殖劑可 連同本發明的化合物同時治療癌症。這些治療劑包括但不 限於艾黴素（addamycin)、迪皮醇（dexamethas〇ne)、常春新 鹼（vincristine)、環磷胺（cyclophosphamide)、氟尿嘧啶、多 波迪肯（topotecan)、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物。 本發明之化合物的協同治療劑包括但不限於糖尿病治療 劑如胰島素或胰島素類似物（注射或吸入）、吉拉塔唑類 (glitazones)、α-葡萄糖分解酶抑制劑、雙胍胱類、胰島素 增敏劑、和磺基尿素；抗炎懷号·-療劑如皮質類固醇、TNF 阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤H裒磷胺*suifasalazine ;免 疫調節和免疫抑制劑如環胞靈、tacr〇limus 、rapamycin、山 喜多（mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷 ___-75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐）
裝 訂
1235752 71 五、發明説明（ 呤、和邊salazine、神經營養因子如乙醒 酉曰酉母抑制因子、胸抑制因子、干擾素、抗驚厥劑、離子 :運阻斷劑、—和抗巴金森氏症劑；心血 療劑如β阻斷劑、ACE阻斷劑、利尿劑、石肖酸鹽、妈通道阻 斷劑、和伽ns;肝病治療劑如皮質類固醇、消膽胺 ch二tyramine)、干擾素、和抗病毒劑；血液疾病 =質類固醇、抗白血病劑、和生長因子；以及抗免疫缺 1 乏劑如伽瑪球蛋白質。 這些協同治療劑可能料多劑治療方案的—料，盘本 發明化合物的組合物分開給藥。此外，也可以與本發明的 化合物混合在單一 4且人必7允 JfL. 劑治療方法的一部分：兩:活Π:1給藥。如果作為多 兩個，舌性治療劑可同時施用、先德 施用或間隔（一般5小時）先後施用。 在如上所述的化合物和附加治療劑與載體物質組成單劑 之組合物中’該化合物和附加治療劑的劑量根據被治療的 病#把用方式而&化。較佳地，本發明的組合物配置後 ，式1化合物施用劑量為0.01-100毫克/公斤體重/天。 在那些含有附加治療劑的組合物中，該附加治療劑和本 發明化合物可互呈加垂彳女m 療劑的含量要比單劑=要二！組合物中附加治 療中要。在這些組合物中，附加 治療劑施用劑量為〇.〇1 -1 〇〇微以公斤體重/天。 本發月之化口物或其醫藥（舍:,杏可能製備成塗佈於植 =式醫療器械之組合物’例如器官替代物、人造瓣膜、血 官移植、支架和導管。例如，血管支架已被用於克服再狹 。^^用中國國家標準(CNS) !235752 A7
B7 乍（損傷後血管壁的重新變窄）。不過，使用支架或其他植 且的病人存在血塊形成或血小板激活。以含有激酶抑 制劑的醫藥上可接受組合物塗佈這些裝置則可預防或緩解 不良反應。合適的塗料和植入式裝置的製備方法見於美國 專利6,099,562 ; 5,886,026 ;和5,3 04，121。常見塗料是生物 相容性的多聚物，如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚 己内S曰、水乙一醇、聚乳酸、乙婦醋酸乙稀酯、及其混合 物。以上塗層可視需要進一步塗佈以合適的外塗層，例如 氟化矽酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其混合物，以取得組 合物的緩釋特性。以本發明之化合物塗佈的植入式裝置被 視為本發明之又一表現形式。 上述抑制JNK，Lck，或Src的方法中，或治療疾病的過 程中，最好使用上述式I，IIa，V，或¥1的較佳表現形式。 更佳地，上述所有方法均使用式I，Ila，V，或VI的較佳化 合物；或最較佳地，使用式Ila，V，或VI的化合物。 為了更好地理解本發明，下面將舉出實例。必須明白， 這些範例只起示範說明功能，並不在任何方面限制本發明 的範疇。 實例 在這裡，’fRt(min)，，指在使玥HPLC方法時的HPLC滯留時 間’以分鐘計。除非另有說明丄，」這裡報告滯留時間使用的 HPLC方法如下： ^ -， 方法-A :管柱：ymc ODS-AQ，30 X 100 mm 梯度·· 10% — 90% CH3CN/水（0.2% TFA) 5 分鐘 _______-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752
流率：1亳升/分鐘。 ^ 才主· YMC ODS-AQ，30 X 100 mm 梯度：10% —90%CH3CN/水（0.01%TFA) 流率：1毫升/分鐘 債 /則· 2 1 0 ’ 2 2 0，2 5 4，2 8 0，和 3 0 0 n m。 方法-C:管知· τ· u · & 枉· Lightning，2.1 χ 50 mm 梯度：100%水（〇·1% TFA)— 1〇〇% CH3CN (0.1% TFA) 流率：0.8毫升/分鐘 範例1 〇
—5乙si基2-甲基硫基_4-(4·氯-苯基）_ 口塞吩_3·腈•氯- 苯基）-3-氧基-丙腈（5毫莫耳）加入到κπ〇3 (3當量，Η毫莫 耳）的DMF (4.5亳升）懸浮液中，在室溫下攪拌。1〇分鐘後 ’ CS2(1.25當量，7·5毫莫耳）一次加入，得到的混合物在室 狐下攪拌10分鐘後，加入b氯-丙_2_酮（1〇當量，5亳莫耳） 的DMF(5毫升）溶液。1小時发，當量，5.5毫莫 的DMF (2笔升）〉谷液點滴加人m鐘*，將混合物傾入水 中；得到的混合物有力攪拌12-16小時，得到所需產品的縣 浮液。粗品以過濾收集。 ^ --- -78-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 1235752 A7 B7 五、發明説明（74 範例2
\甲基硫基ία苯胺基·响咬I基）1(4^基卜塞吩 -3，（11&-1〇)及2-乙氧基_5_(2_苯胺基_心_4_基）_4_(4_氣_ 苯基)-噻吩-3-腈(IIa-11): 5_乙醯基·2·甲基硫基_4_(4_氣·苯 基）-嗔吩-3-腈（1毫莫耳）粗品與漬（1〇毫升）中的㈣心心 氏試劑（150微升）結合，在室溫下攪拌12-16小時。反應混合 物濃縮後，粗濃縮物溶解於Et〇H (1〇毫升）中。…苯基-胍 (1.2當量，1.2毫莫耳）和醋酸鈉（1當量，丨毫莫耳）加入以上 的乙醇溶液中，到的混合物在9(rc下加熱4小時。反應混合 物/辰細後’殘留物溶解於醋酸乙g旨中。得到的有機溶液依 次用水和鹽水洗滌。有機層濃縮後，粗殘留物以製備法 HPLC純化，得到化合物na-1〇和IIa-U 。 範例3
-79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7
甲^甲基硫基+⑷曱基-苯基吩·3_腈：3-(4-装土）氧基·丙猜（5宅莫耳）加人到K2C〇3(3當量，15毫 ' 、DMF (4.5毫升）懸浮液中，在室溫下攪拌。1〇分鐘 …四S2 (1.25 s m，7.5宅莫耳）_次加人，得到的混合物在 至&下再攪拌10分鐘後。丨-氯·丙酮（1〇當量，5毫莫耳） :D+MF (5亳升）溶液被加人。U、時後，_ 當量，“ 毫莫耳）的DMF (2¾升;)溶液點滴加入。3〇分鐘後，將混合 物：倒：水中，將產生的混合物有力攪拌12·16小時，得到 所需產品的懸浮液。粗品以過濾收集。 ^ΜΛ. αΝΗ
CH, and α ΝΗ Ν人Ν
S、/〇、^CH3 2-甲基硫基-5-(2-苯胺基-嘧啶_4-基>扣對-甲苯基_塞吩 (IIa-14)及2 -乙氧基- 5-(2 -苯胺基_嘧啶-心基）_4•對_甲 苯基-嘍吩-3-腈（Ila-15) : 5-乙醯基-2-甲基硫基-心（‘甲基_ 苯基）-4吩-3-腈（1毫莫耳^粗-品與丁hf (1〇毫升）中的 Brederick氏試劑（15〇微升）結弩乙鱼室溫下攪拌小時 。反應混合物濃縮後，粗濃縮物溶解於Et〇H ( 1 〇毫升）中。 N-苯基-脈（1.2當量，1.2毫莫耳）和醋酸鈉（丨當量，！毫莫耳） -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1235752 A7 ________B7 五、發明説明（76 ) 加入以上的乙醇溶液中，到的混合物在9〇。〇下加熱4小時。 反應混合物濃縮後，殘留物溶解於醋酸乙酯中。得到的有 機溶液依次用水和鹽水洗滌。有機層濃縮後，粗殘留物以 製備法HPLC純化，得到化合物IIa-14*IIa_15。 範例5
工la-37 3 -甲基-5-甲基硫基-4-(2 -苯胺基-t»密唆-4 -基）-P塞吩-2 -腈 (II a-37) : 4-(3-二曱胺基-丙烯g|)-3,4-二曱基-5-曱基硫基 -4,5-二氫-噻吩-2-腈（0.2毫莫耳）與N-苯基-胍（〇·2毫莫耳）在 乙腈（0.25毫升）中結合，得到的混合物以回流冷凝法加熱24 小時。反應混合物以甲醇（3毫升）稀釋，得到的漿液過濾後 ，將固體用甲醇（2毫升）洗滌，在氮氣氛下乾燥，得到IIa-37 。Μ+Η = 507·1，HPLC: Rt=6.196 分鐘，4 NMR (500 Mz， DMSO) 9·77 (s，1H)，8.25 (d5 1H，J = 5.3 Hz)，7.69 (s，1H)， 7.48 (m，2H)，7.48 (m，4H)，7.41 (t，2H，J = 7.3 Hz)，7.34 (t， 1H，J = 7.2 Hz), 7.25 (d，1H，H:3 Hz)，7.21 (t，1H，J=8.0 Hz)，6.67 (d，1H，J = 6.7 Hz)H :〔d，1H，J = 5.3 Hz)，5.11 (s，2H)，3.32 (s，3H，CH3)，2.68 (s，3H，CH3)。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（77 ) 範例6
3-[4-(4 -鼠基-5-曱基硫基-3 -本基塞吩-2-基）-σ密咬-2-基 胺基]-苯磺醯胺（IIa-38) : Μ+Η=480·1，HPLC Rt=5.018 分鐘 ，4 NMR (500 Mz，DMSO) 10.12 (s，1H)，8·64 (s，1H)， 8.28 (d5 1Η，J=5.3 Ηζ)，7·69 (d，1Η，J = 7.7 Ηζ)，7·60-7·58 (m，3H)，7.51 (d，1H，J = 7.7 Hz)，7.49-7.47 (m，4H)，7·32 (br s，1H)，7.00 (br s，1H)，6.06 (d，1H，J = 5.3 Hz)，2.90 (s， 3H)。 範例7
I la亡3 9—
2-(4-經基-~^硫基）-4-苯基- 5- (2-本胺基-σ密咬-4 -基）-。塞吩 -3-腈（IIa-39) : M + H=493.2, HPLC : Rt=5.812 分鐘，4 NMR -82- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（78 ) (500 Mz，DMSO) 9·75 (s，1H)，8.24 (d，1H，J=5-2 Ηζ)，7·73 (d，2H，J=8.0 Hz)，7·57 (m，3H)· 7.44 (m，2H)，7.34 (t，2H， J = 7.9 Hz)，7.26 (d，2H，J = 8.5 Hz)，7·01 (t，1H，7.2 Hz)， 6·74 (d，2H，J=8.5 Hz), 6.01 (d，1H，J=5.2 Hz)，4.43 (s，2H)。 範例8
裝 5-[2-(3-髮-苯胺基）-°密咬-4-基]-2 -甲基硫基-4-苯基-p塞吩 -3-腈（IIa-40) : M+H=417.1，HPLCRt=4.682 分鐘，丨11 NMR (500 Mz5 DMSO) 9.62 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (d5 1H5 J=5.3 Hz)，7·58 (m，3H)，7.48 (m，2H)，7.30 (t，1H，J=1.9 Hz)，7.16 (d，1H，J=8.1 Hz)，7·07 (t，1H，J=8.0 Hz)，6.40 (dd， 1H，J=7.9, 2.2 Hz)，5.99 (d，1H，J=5.2 Hz)，2.84 (s，3H)。 範例9 訂
線
5-[2-(3-卞氧基-苯胺基）-嘴咬-4-基]-2 -經基-4-苯基-魂吩 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（79 ) -3-腈（IIa-42) : M+HM77.2, HPLC R 产 4·53〇 分鐘，1h nmr (500 Mz，DMSO) 10.13 (s，1H)，7·55 (m，4H)，7 格7 38 (m，5H)，7.34 (t，1H，卜7.2 Hz)，7.29 (t，1H，’J==8 2 Hz)， 7.12 (d，1H，J = 7.8 Hz)，6.79 (dd，1H，J = 8 ? ^ , ^ ,… •^5 δ , i Hz), 5 .〇 j (d，1H，J = 7.1 Hz), 5·18 (s5 2H)。 範例1 0
5-[2-(3-經基-苯胺基）-哎咬-4:基]-2-甲基硫基_4_(3_吡啶 -4-基-苯基）-噻吩-3-腈（IIa-105) ·•向有2亳升〇熥£的ι〇毫升 試管中加入1(50毫克’0.10毫莫耳），4-(4,4,5,5_四曱基 -[1，3,2]二氧硼咮-2-基吡啶（25毫克，0.12毫莫耳）和肆（三笨 基膦）鈀（0)(11.5毫克，0.01毫莫耳）。混合物在常溫下攪^ 在氮氣氛下3 0分鐘後，0.3毫升飽和NaHCΟ3水溶液加入到 反應混合物中，置入密封的試管在4 5 °C下加熱6小時。反廣 物冷至室溫，以2毫升水稀釋。—混合物以醋酸乙酯（5毫升X 3) 萃取，全部有機層以NaJCU^年·。在低壓下移除溶劑，以 層析法純化殘留物，使用醋考Κ和己烷（1 : 1)矽勝管桂 ，得到23毫克的所需化合物’產率為47%。h NMR δ (丙 酮-d6) : 8.96 (s, 1Η)，8.92 (d，2Η)，8.20 (m，5Η)，7.88 (dd -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（80 ) 1H)，7.80 (dd，1H)，7.53 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7.22 (dd， 1H)，6.56 (d，1H)，6.26 (d，1H)，2.92 (s，3H)。 範例11 我們已經以基本類似於以上範例1 -1 〇和方案I所述的方 法製備式Ila的其他化合物。這些化合物的特性資料總結於 下表9，包括LC/MS(觀察），和1H NMR資料。ΠΥ”表示取得 的1H NMR資料與該化合物的結構相符。化合物編號與表1 相同。 轰9.式Ila部分化合物的特性資料
化合物編號 M+l(觀察） Rt 方法 lR NMR IIa-1 368.04 - - Y IIa-2 358.01 - - Y IIa-3 392.03 - - Y IIa-4 338.06 - - - Ilao 358.01 - - Y IIa-6 354.06 - - - IIa-7 451.00 - - - IIa-8 417.00 - - - IIa-9 413.01 - - - IIa-10 - 4.935 B Y IIa-11 - 4.732 B Y IIa-12 468.00 4.969 B Y IIa-13 466.00 f.784 B Y IIa-14 414.01 4.8 8 S · B Y IIa-15 412.01 4^621- B Y IIa-16 324.05 -. ——. — Y IIa-37 507.1 6.19—3 B Y IIa-38 479.9 5.018 B Y -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 81
五、發明說明
範例12 CH〇 0
4乙醯基3曱基Ή基硫基-噻吩-2-腈：向2,4-戊二酮 (20毫莫耳）和K2C〇3 (3#量，⑼亳莫耳）在d 一_ 中的漿液加入CS2 (1.2去旦 Μ古— 笔升） ν 田里，24笔旲耳），得到的混合物糌 拌10分鐘。混合物冷卻$ 。 初搜 P至0 C，加入氯乙腈（1·0當量，20 毫莫耳），反應物授拌1小時j加溫至室溫後再授拌2小時 。反應混合物再冷卻至0°C慢加入碘曱院（1·05當量， 22毫莫耳）。得到的混合物加备支室溫。12小時後，加水 ;得到的懸浮液攪拌過夜。所需的產品以水洗滌後，以過 濾收集。 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（82
4-(3-二甲基胺基-丙烯醯）-3-曱基甲基硫基^塞吩_2_腈 ••向4-乙醯基-3-甲基-5-甲基硫基-嘍吩-2·腈（1〇毫莫耳）= 乙精（5毫升）加入DMF-DMA (2毫升），得到的混合物以回流 冷凝法加熱18小時。反應物濃縮後，殘留物以***（2〇亳升） 礙碎。懸浮液過濾後，以乙_洗務，得到所需產口為士 固體。 汽 範例14
3-甲基-5-甲基硫基-M2-笨胺基_以_4_基塞吩_2_腈 (IIb-7):向4-(3-二曱基胺基-芳，醯）_3_曱基·％甲基硫某-4吩-2-腈（0.2毫莫耳）的乙腈(㈣毫升）加入N-笨基:脈二 量，0.2毫莫耳），得到的混合-物-以自流冷凝法加旬4小時 。得到的混合物冷卻至室溫’用甲醇(3毫升)稀釋。得到的 漿液過慮後以曱醇洗條，得到Hb-7。 -87- 本紙張尺度適财@ g家標準(CNS)八捕^1^7公董「
1235752
發明説明（
3*" —甲基胺基-l-[4-甲基-2-甲基硫基-5-(4-甲基-p塞吐-2-基) 1塞吩-3-基]-丙酮：向i-[4-曱基-2-曱基硫基-5-(4-甲基-嘍唑 2·基）-喧吩-3-基]-乙酮（10毫莫耳，Maybridge Chemicals)的乙 腈（5毫升）加入DMF-DMA (2毫升），得到的混合物以回流冷凝 法加熱1 8小時。反應物濃縮後，殘留物以***（2〇毫升）碾碎 。懸浮液過遽後，以乙St洗滌，得到所需產品為黃色固體。 h3c 範例16
ch3 工 lb -1 {4-[4-甲基-2-甲基硫基-5-(4-曱基-π塞σ坐·2-基）-p塞吩-3-基] -嘧啶-2·基}-苯胺（IIb-Ι):向3-二甲基胺基- ΐ-[4-甲基-2-曱 基硫基-5-(4 -曱基-噻唑-2-基）^塞令-3-基]-丙酮（0.2毫莫耳） — 、丨夕 的乙腈（0·25毫升）加入N-苯基胍（i當i，〇·2毫莫耳），得到 的混合物以回流冷凝法加熱24小時。得到的混合物冷卻至 室溫，用曱醇（3毫升）稀釋。得到的漿液過濾後以曱醇洗膝 •88- 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公爱） -- Ϊ235752
發明説明 ’得到 IIb-1。 範例1 7 我們已經以基本類似於以上範例12-1 6和方案η和ΠΙ所述 的方法製備式lib的其他化合物。這些化合物的特性資料總結 於下表10，包括LC/MS(觀察）資料。化合物編號與表2相同。 ~式lib部分化合物的特性資料
化合物編號 M+1(觀察) 化合物編號 M+l(觀察） Jib-】 410.9 IIb-7 339.1 IIb-2 428.9^~~ IIb-8 357.2 IIb-3 445.9 JIb-9 374.1 IIb-4 444.9 lib-10 373Π IIb-5 440.9 Ilb-11 369.2 IIb-6 5Ϊ63 IIb-12 445.1 範例1 8 樹脂結合的4-(3-氯-苯基）-2-(4-樹脂-氧代-苄硫基丙 醯-嘍吩-3-腈：向3-氯苯曱醯基乙腈（Maybridge , i當量， 15毫莫耳）和Li0H-H20 (3當量，45毫莫耳）在DMF (30毫升） 中的漿液加入CS2 (1.2當量，!8毫莫耳），得到的混合物在 〇°C下攪拌10分鐘。1-溴-2-丁爾（1—·〇當量，15毫莫耳）加入到 作匕合物中’在0〜5 c下授拌1小時。Bromo-Wang樹脂 (Novabiochem，3克，3.9毫莫耳，充填L3毫莫耳/克）在‘穴 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752
A7 B7 五、發明説明（85 ) 下加入，得到的混合物在室溫下攪拌12小時。溶劑以過濾 移除，樹脂以DMF (30毫升x 3) , THF (3〇亳升χ 3),水（3〇 =升 X 3)，DMF (30 亳升 x 3)，DCM (3〇 毫升 χ 3)和二***（3〇 笔升χ 3)沖洗，在氮氣氛下乾燥，得到標題化合物。 範例1 9
*樹脂結合的4-(3-氯-苯基）-5_(3_二甲基胺基曱基-丙烯 = )4-(4-羥基-芊硫基）_嘍吩腈：上述範例18形成的樹脂 。的化合物用無水THF (20毫升）製成漿液，以DMF-DMA (耄升）處理，彳于到的混合物在6 ό艺加熱1 8小時。以過濾移 除岭劑，樹脂以丁HF (30亳升χ 5) , DCM (30毫升χ 3)，和二 乙_ (3 0毫升χ 3)沖洗，在氣氣氛下乾燥，得到標題化合物。 範例20 Poly
树知、、Ό 5的4-(3 -氣-苯基）-2-(4-樹脂結合經基_芊硫基） (5甲基-2-笨胺基-嘧啶基）-嘍吩-3-腈：上述範例19形 -90- 本紙張尺^® 格(21G X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（86 ) 成的樹脂結合的化合物（丨克）和N _笨基_胍（4毫莫 THFUO毫升)中結合。得到的混合物以回流冷凝法加熱以 小時，以過遽移除溶劑，樹脂以THF (3 〇毫升χ 5)，dmf (3〇 毫升x3)’DCM(3〇毫升x3)和乙喊（3〇毫升χ3)沖洗，在氮 氣氛下乾燥。樹脂再以Ν_笨基-胍（4毫莫耳）的盔水τΗρ (1〇 毫升）溶液處理24小時。再以過渡移除溶劑，樹脂以而（3〇 毫升X 5)，DMF (30毫升x 3)，DCM (3〇毫升χ ”，和乙即〇 毫升X 3)洗滌，在氮氣氛下乾燥，得到標題化合物。 範例2 1
4-(3 -氯-苯基）-2-(4-羥基-苄硫基）-5-(5 -曱基-2-苯胺基-喷咬-4-基）-噻吩-3-腈（V-1) ··以上範例2〇形成的樹脂結合的 化合物（100毫克，〇·1毫莫耳）在DCM (1毫升）中製成漿液， 以TFA (1毫升）和一滴水處理3小時。樹脂過濾後，以DCM (2 毫升X 3)洗滌。樹脂以DCM-水（1毫升：1毫升：〇〇2毫升） 中的50% TF Α處理。混合物靜;置.14小時後過濾。樹脂以二 氯甲烷（2毫升X 3)沖洗’合併€有=機層濃縮後，粗品以製備 法HPLC得到化合物V-1 (10毫龙-)[Yl^c ODS-AQ管柱，梯度 10%— 90% B(溶劑 A: 0.01% TFA在水中；溶劑 B: 0.01% TFA 在(：11301^中），6.5分鐘，流率1毫升/分鐘]。[1^+11] = 541.1。 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752
我們已經以基本類似於以上銘 方法製備式ν的其他化合物。這t!;21和方案ιν所述的 於下表11，包括HPLC，LC/MS(觀突）° ^的4寸性貝料總結 .η , , χ (蜆察），和H NMR資料。 表1 1中，H NMR—項的”Y，，gs 一卜 貝耵Y顯不1H NMR資料存在，並斑 結構相符。 _ 化合物編號與表7相同。 表11 ·式V部分化合物的特料可
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EJ^J23
向菸鹼酸乙酯（30.24克，0.20 3-氧基吡啶-3-基-丙腈： 莫耳)的甲苯(然水’ 200亳升)溶液加入NaH (18.64克，0.47 ，耳’ 6G /〇在礦物油中）。得到的懸浮液咖下加熱，在氮 氣氛下以/主射斋加入乙腈（無水，24.74毫升，〇·47莫耳）， 反應物在90°C下加熱過夜。反應混合物冷卻至室溫，得到 的固悲物質以過濾收集。粗產品在真空下乾燥，直接用於 下一步驟。為了分析，將此固體溶解於水中。用鹽酸將pH 值凋節到5，溶液用DCM萃取。有機層用Na2S04乾燥，溶 劑在真空下移除，得到產品樣品供分析。iH NMR (CDC13) :5 9·2 (s，1H)，8·8 (d，1H)，8·2 (d，1H)，7·5 (dd，1H)，4.1 (s, 2H) 〇 範例24
1-(4-甲基-5-曱基硫基-3-吹H-基-噻吩-2-基）-丙-1-酮 "I?— — :向3-氧基-3-吡啶-3-基-丙腈（Γ1-9毫—莫耳）的DMF (100毫升） 溶液加入0°C下的CS2(0.90毫升，15.0毫莫耳）。反應在〇°C 下和氮氣氛下攪拌45分鐘，以注射器加入〇r下的1 -溴-丁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（89 ) -2-酮（1.79克，11.8毫莫耳）。反應再攪拌30分鐘，以注射器 加入0°C下的甲基碘（1·69克，11.8毫莫耳）。得到的混合物 再攪拌30分鐘，回溫至室溫，傾入飽和nh4C1水溶液（3〇〇 毫升）。混合物以醋酸乙酯（200毫升X 3)萃取，合併的有機 層以NS Ο4在真空下乾燥。層析法純化（石夕膠，3 : 1己燒/ 醋酸乙酯梯度）得到1.05克所需產品。4 NMR (CDC13) : δ 8.8 (d，1Η)，8.6 (s，1Η)，7.8 (d，1Η)，7.5 (dd，1Η), 2.8 (s， 3H)，2.3 (q，2H)，ΐ·〇 (t，3H)。 範例25
Me、 〇
S
Me 5-(3-二甲基胺基-2-甲基-丙烯醯）-2 -甲基硫基-4-p比咬- 3· 基塞吩-3-腈· 1-(4-曱基-5-曱基硫基-3-p比咬-3-基塞吩-2-基）-丙-1-酮（1.0克，3.48毫莫耳）的DMF-DMA (10毫升）溶液 在50毫升密封試管中，在90°C下攪拌過夜。反應冷卻至環 境溫度，多餘的二曱基甲醯胺二曱基乙醯基在真空下移除 。以層析法純化粗產品（以醋酸乙酯沖洗），得964毫克（8 1 %) 所需產品。1H NMR (CDC13): ^8.6 (m，2H), 7.7 (d，1H)，7.3 (d，1H)，6·7 (s，1H)，2.8 (S，6ip，2.7 (s，3H)，1.9 (s，3H)。 $1
u -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（90 )
I ^ …再加入4M HC1在l，4-環氧己烷（44 毫升，176.00毫莫耳）中（ 毫升，176.00毫莫耳）中。得到的懸浮液在峨下加熱過夜 冷卻至環土兄’皿度，加入6NNa〇H(35毫升，210.00毫莫耳 )。溶液體積在真空下濃縮至5〇亳升，得到的沈澱物以過濾 收集。固悲產品真空乾燥過夜後得到23 8克（產率98·4%)。 lU NMR (MeOH-d4) ： δ 6.4-7.5 (m5 9H), 5.1 (s, 2H) ° 範例27
N-(3-羥基-苯基）-胍（5):向义(3_苄氧基·苯基）胍（5〇克， 20.6毫莫耳）的EtOH (150毫升）溶液加入鉑碳（palladium 〇n carbon)(l〇% ,濕，50%水，0·5克）。混合物在氫氣氣氛下 攪拌過夜。反應物通過一段矽藻土過濾，過濾液在真空下 濃縮得到所需物質（2.83克，91%)。4 NMR (MeOH-d4)5 6.4-7 (m，4H)。 範例2 8
-95- 1235752 A7 B7
5-[5-(3-羥基-苯胺基）-2-甲基-苯基]-2-甲基硫基-心吡啶 -3-基-噻吩-3-腈（V-24):向5-(3-二曱胺基-2•甲基·丙烯醯基） -2-甲基硫基-4-吡啶-3-基-噻吩-3_腈（45毫克，〇13毫莫耳） 的CH3CN(無水，2毫升）溶液加入1(3-羥基_笨基卜胍（刊毫 克，〇·16毫莫耳）。反應在9(rc下在密封試管中攪拌過夜， 冷卻至環境溫度，溶劑在真空下移除。粗品以層析法純化（ 矽膠，、2 : 1己烷/醋酸乙酯梯度），得到化合物ν_24 (5ι毫克 ^ 75〇/〇)〇 NMR (CDC13)： δ 8.6 (d5 1H)5 8.5 (s? 1H)5 8.2 (s5 1H)，7.8 (d，1H)，7.6 (s，1H)，7.5-7.1 (m，8H)，7·〇 (d，1H)， 6.7 (d，1H)，5.1 (s，2H)5 2·6 (s5 3H)，1.5 (s，3H)。 ’ ’ 範例29
5-{5-[3-(3-羥基-丙氧基）-苯胺基甲基_苯基卜2-曱基 硫基-4-吡啶-3-基吩-3-腈（·νΐ-29):向5-[5-(3-Μ基-苯胺 基）-2-曱基-苯基]-2-甲基硫基比啶-3-基_噻吩_3-腈（33〇 毫克，0·77毫莫耳）的DMF (無水' 5；_毫：升）溶液加入3-溴-丙·1-醇（2 14毫升，1.54毫莫耳）。在過量k2c〇3環境下，將反應 物在70°C下加熱過夜，再冷卻至環境溫度，用水和DCM作 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1235752 A7 B7 五、發明説明（92 ) 分離萃取。混合物以DCM (30毫升X 3)萃取，合併的有機層 以Na2S04乾燥，在真空下濃縮。以層析法純化（2% MeOH-DCM)得到所需產品（370毫克，99%)。NMR (CDC13) : δ 8·6 (d，1H)，8·5 (d，1H)，8.1 (s，1Η)，7·7 (d， 1H)，7.4 (s，1H)，7.3-7.2 (m，3H)，7.0 (d，1H)，6.6 (d5 1H)， 4.1 (t，2H)，3.9 (t，2H)，2.7 (s，3H)，2.0 (m，2H)，1.5 (s， 3H) 〇 範例3 0
甲磺酸3-{3-[3-(4-氰基-5 -甲基硫基-3-吡啶-3-基-p塞吩-2-基）-4-甲基-苯胺基]-苯氧基卜丙酯：向5-{5-[3-(3-羥基-丙氧 基）·本胺基]-2 -甲基-苯基卜2 -甲基硫基-4 -ρ比咬-3 -基-喧吩 -3-腈（370毫克，0.76毫莫耳）的DCM (10毫升）溶液先加入 Et3N (155毫克，0·15毫莫耳），再加入Msci (130毫克，1.15 毫莫耳）。得到的混合物在環境溫度下和氮氣氛下攪拌10分 'X 3)萃取。合併的有 得到的產品（391亳克 觀察值：565.1 + 1，ES + ) 鐘，傾入20毫升水中，以DCIvf^O亳升 機層以Na2S04乾燥，在真空卞:濃身。； ，91%)以 LC/MS(計算值：565·12 ;觀筹 核定。
1235752 A7 B7 五、發明説明（93 範例3 1
5-{5-[3-(3-二甲基胺基-丙氧基)-苯胺基]-2-甲基-苯基} -2-曱基硫基_4-0比咬-基塞吩-3-腈（VI-18):向甲石黃酸 3-{3-[3-(4-氰基-5 -甲基硫基-3-吡啶-3-基-4吩-2-基）-4-曱 基-苯胺基]-苯氧基卜丙酯（20毫克，0.035毫莫耳）的DCM (1 毫升）溶液加入過量二甲胺和過量三甲胺。反應物在環境溫 度下授拌3小時’加入水（2毫升），以DCM (3毫升X 3)萃取 產品。合併的有機層濃縮而得到粗品為油樣。以層析法純 化（2% MeOH-CH2Cl2)得到所需產品毫克，95%)。ιΗ NMR (CDC13) : δ 8·6 (d5 1H)，8.5 (s，1H)，8·1 (s，1H)，7·7 (d，1Η)，7·4-7·0 (m，4Η)，7·0 (d，1Η)，6.5 (d，1Η)，4·1 (t， 2H)，2.9 (m，2H)，2.7 (s，3H)，2.6 (s，6H)，2·1 (m，2H), 1.6 (s，3H)。 ~ ’ 名 · 範編2二 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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1235752 A7 B7 五、發明説明（94 ) kj 〇^o^ch3 2- 氰基-3-環己基-3-氧基-丙酸乙酯：向氰基乙酸乙酯的 乙腈溶液加入0°C的MgCh和EtsN。得到的懸浮液在〇。〇下授 拌30分鐘，在20分鐘内加入環己基羰基氣化物，反應混合 物在o°c下攪拌1小時。反應混合物用1N HC1和***作分離 萃取’有機層用MgS〇4乾燥，在低壓下濃縮。 範例3 3
CN 3- 環己基-3-氧基-丙腈：2-氰基-3-環己基-3-氧基-丙酸乙 酯的DMSO :水（1〇 : 1)溶液在12〇。〇下攪拌2小時。反應混 合物用IN HC1和***作分離萃取，有機層用MgS〇4乾燥， 在低壓下移除溶劑。 範例34
5_乙醯基環己基曱基綠蓦二嘍吩_3_腈：向環己基 -3-氧基-丙腈的DMF ·· CS2 (1 : ^容液加入〇t：的尺2〇〇3，反 應混合物在環境溫度下攪拌2小時。向得到的反應混合物加 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（95 入氯化丙酮（1當量），反應混合物在初在％ i兄溫度下攪拌3小時 。加入碘曱烷，得到的混合物在環谤、、四#衣蜆/m度下攪拌過夜。反 應混合物用醋酸乙酯和水作分離萃 千Μ有機層用MgS04乾 燥，在低壓下移除溶劑。粗品用矽膠層析法純化。 範例3 5
5-[2-(3-硝基苯胺基）-5 -甲基-喊咬_4 -基]-4-環己美2 基硫基-噻吩-3-腈（V-7)·•向4-環己基_5-(3•二甲胺基5甲美 -丙烯醯）-2-曱基硫基-噻吩-3-腈（0.5克，I·?亳莫耳）的甲^ (3毫升）溶液加入DMF-DMA，反應物在9(rc下加熱過一 得到產品以TLC (40% EtOAc :己院）確定。粗品與 毫升）和3_硝基苯基胍（0.5克，2.78毫莫耳）在密封試管中結合，在120°C下加熱過夜，得到產品以tlc (40% £t〇Ac . 己烧）確定。反應物用EtOAc和水作分離萃敌，亡4也η户千％，有機層用硫 酸鈉乾燥，在真空下濃縮。粗品^層析法純化（矽膠，1〇% EtOAr己烷），得到〇·334克（3.(^¾莫耳）化合物ν/(2步驟 42%產率）。iH NMR (CDCl3) ·· δ'1·θ-1-〇 (m, 1〇H)，2 i 〇 3H)，2.6 (s，3H)，7·4 (m，1H)，7.7 (d，1H)，7·8 (d，1H)，8 3’ (s，1H)，8·7 (s，1H)。 ’ · -100-
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線 1235752 A7 B7 五、發明説明（96 ) 5-[2-(3- 範例3 6 hn^^nh 入 sMe V- 8 胺基本胺基）-5 -甲基-¾'咬-4-基]-4-¾己基-2- 甲基硫基- π塞吩-3-猜（V-8)· 5-[2-(3 -硝基苯胺基）-5 -甲基-。密σ定-4-基]-4-壤己基-2-甲基硫基-p塞吩-3-赌（0.187克’ 402 微莫耳）和10%鉑碳的甲醇懸浮液在氫氣氛下攪拌過夜， 得到的產品以TLC (40% EtOAc 己烷）確定。反應物通過 矽藻土過濾，在真空下濃縮，得到胺V-8 (0.1 86克，426 微莫耳）。咕 NMR (CDC13) : δ 1.0-1.1 (m，10H)，2.1 (s，3H)， 2.6 (s, 3H)，6.2 (d，1H)，6.8 (d，1H)，6.9-7.0 (m，3H)，8·2 (s，1H) 〇 範例37 (f^l 厂 CH3 严K〜[CH3 N々N ^ -Me )—( ----- o CN' VI-26 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（97 ) 4-環己基- 5-{2-[3-(2-二乙基胺基-乙胺基）_苯胺基]-5_甲 基-吻'°疋-4-基}2-甲基硫基-5?塞吩-3-赌（\^1-26):向5-[2-(3-胺 基苯胺基）-5 -甲基-°密°定-4-基]-4-環己基-2-甲基硫基-p塞吩 -3-腈（20毫克，45.91微莫耳）和N，N-二乙基-2-胺基-溴乙烧 • HBr (12毫克，45.91微莫耳）的THF溶液加入三級丁氧化 鈉（9毫克，91.82微莫耳），反應物在環境溫度下攪拌過夜。 TLC顯不產品形成（10% Me〇H: CH2CI2)。反應物用EtOAc 和水作分離萃取’有機層用硫酸納乾燥，在真空下濃縮。 粗品以層析法純化（矽膠，50/〇 MeOH : CH2C12)得到VI-26( 產率為 33%)。δ 0·95 (bs，6H)，1.0-1.8 (m，10H)，2.0 (s，3H)， 2·6 (s，3H)，2·75 (bs，2H)，3.4 (s，1H)，3·6 (bs5 2H)，4.0 (bs，2H)，5·2 (s，1H)，6·5 (d，1H)，6.55 (s，1H), 6.6 (d，1H), 7·0 (t，1H)，8·1 (s，1H)。 範例3 8
3 -氰基-4-(3-吡啶基）-5·[2-|3-Ν-環丙基乙醯胺基）-胺基 苯胺基]-嘧啶-4-基_2-硫甲基嘍吩（\>138) ··下列置入小瓶 ·· 5-[2-(3-胺基苯胺基）-嘧啶-4-基]-3-氰基-4-(3-毗啶）-2-甲 基硫-塞吩（25毫克；60微莫耳），環丙基乙酸（25毫克；240 -102- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 B7 五、發明説明（98 ) ~ -- 微莫耳），W3-二甲基胺丙基+乙基碳二醯胺氫氣酸 [EDCI](25t克；130微莫耳）；和催化量的（1〇% 羥 基-苯并***[HOBT]。1毫升的2·5 mM二異丙基乙基胺的無 水DMF溶液加入小瓶，得到的溶液在環境溫度下攪拌“小 時。反應物以逆相HPLC監控，確定已完成。以高度真空移 除溶劑，以製備法逆相HPLC純化（Ci8矽膠，梯度水/乙腈 ，含0 · 1 %三氟乙酸），得到8毫克標題化合物為中度黃色粉 末，產率 25.8%。NMR於甲醇-d4 : δ 0.25 (mult; 2H), 0·6 (mult; 2H)? 1.15 (mult; 1H)? 2.3 (d; 2H)? 2.85 (s; 3H), 6.4 (d; 1H)? 7.15 (mult; 1H), 7.21 (mult; 2H), 7.85 (mult; 1H), 8.25 (d; 1H)，8.35 (d; 1H)，8·75 (mult; 1H)，8.82 (mult; 1H) o m/e (ES + ) 499.0 o 範例3 9
3 -氰基-4-(3-吡啶基）-5-[2-(3 -四氫呋喃-3 -亞甲基氧胺甲 醯基）胺基笨胺基]-嘧啶-4-墓-卜硫曱基噻吩（VI-143): 5-[2-(3 -胺基苯胺基）-。密咬-4 -墓]-_3,4氣基- 4- (3-p比淀）-2 -硫甲 基噻吩（50亳克，120 μΜ)懸浮/溶解於2·〇亳升的〇·25 Μ二異 丙基乙胺的對-環氧己烷溶液中。向此懸浮液/溶液（200微升 -103 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7
’ 120 μΜ)加入〇·55 Μ的2-羥甲基四氫呋喃氯甲酸鹽的無水 對-環氧己烷溶液中。（氯甲酸鹽提前按常規方法製為常用 溶液。）得到的溶液〜35°C加熱4小時。反應以分析法逆相 HPLC確定已完成。在低壓下移除溶劑，得到的殘留物溶解 於DMSO中。粗品以製備法逆相HPLC純化（C18矽膠，梯度 水/乙腈，含〇·1 % TFA)。得到的1〇毫克的標題化合物為普 色非晶粉末，產率15.2%。NMR於甲醇-d4 : δ 1.75 (muit 1H)，2·15 (mult; 1H)，2.85 (s; 3H)，3.65 (mult; 1H)，3·76 (mult; 1H)? 3.86 (mult; 2H)? 4.07 (mult; 1H)5 4.16 (mult； 1H)，），6.4 (d; 1H)，7.15 (mult; 1H)，7.21 (mult; 2H)，7.85 (mult; 1H)，8.25 (d; 1H)，8·35 (d; 1H)，8.75 (nuilt; 1H)， 8·82 (mult; 1H) m/e (ES + ) 545。
範例4 Q 我們已經以基本類似於以上範例22-39和方案I-VII所述 的方法製備式VI的化合物。這些化合物的特性資料總结於 下表12，包括1H NMR和HPLC資料。 表12中，1H NMR—項的”Y”顯示1H NMR資料存在，並與 結構相符。化合物編號與表8相同。 表12 ·式VI部分化合物的特性資料
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-104-
1235752 A7 B7 五、發明説明（100 )
化合物編號 M+1 Rt 方法 ]HNMR VI-1 538.16 3· 18 A Y VI-2 538.17 3.28 A Y VI-3 524.14 3.15 A Y VI-4 564.2 A Y VI-5 578.21 3.23 A Y Vi-6 564.20 3.24 A Y VI-7 593.20 2.90 A Y VI-8 564.18 3.22 A Y VI-9 577.21 2.98 A Y VM0 549.17 2.76 A Y VI-11 640.19 2.703 A Y VI-12 534.18 3.35 .. A Y VI-13 531.15 3.28 A Y VM4 545.13 3.36 A Y VI-15 551.15 3.25 A Y VI-16 566.13 3.35 A Y VM7 552.11 3.43 A Y VI-18 517.2 丨 4.81 B Y VI-19 547.2 4.57 B Y VI-20 547.2 2.51 A Y VI-21 533.2 2.36 A Y VI-22 573.2 2.40 A Y VI-23 587.2 4.64 B Y VI-24 573.2 2.47 A Y VI-25 602.2 4.78 B Y VI-26 535.21 2.62 A Y VI-27 575.20 3.¾ A Y VI-28 549.16 3.1 - A Y
裝 玎
-105-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（101 ) 範例4 1 2-乙胺基-4-苯基-5-丙醯基-嘍吩-3-乙酸乙酯：向攪拌中 的苯甲醯乙酸乙酯（30毫莫耳）和k2C〇3 (1.2當量，36毫莫耳 )在DMF (30毫升）中的漿液加入硫代異氰酸乙酯（1.0當量， 30毫莫耳），攪拌16小時。氯化丙酮（1·〇當量，30毫莫耳） 加入到室溫下的合物’擾摔3小時。向混合物加入水（1 5 0 毫升），在室溫下有力攪拌。固體收集後以水（30毫升）和己 烷（50毫升）洗滌。固體在氮氣壓力氣氛下乾燥。 範例42
HN
人 2-乙胺基-5-[2-(3-曱氧基-苯胺基）_嘧啶_4_基]·4_笨基-噻 吩-3-羧酸乙醋（IIa-90):採用與前述方法基本相同的方1從 2-乙胺基-4-苯基-5-丙酿基-4吩·3-羧酸乙酯製備本化合物 〇 MS cal: 474.17, obs [M+H]=475.l; *H NMR (DMS0) 9.44 (s，1H)，8.37 (t，卜5.8 Hz，7.93 (d，J = 5 5 Hz, ih)， 7.63 (s，1H)，7.45 (m, 3H)，7.S 〇n，3H)，7.17 (t，J = Hz 1H), 6.53 (dd, J=2.4, 8.1 Hz,：lR).,；.5.54 (d(j = 5.6 Hz, 3.80 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (quintet, 1=7.1 Hz, 2H)，1.32 (t，J = 7.2 Hz, 3H)，0.67 (t, J = 7 j Hz 3H)。 -106- 1235752 A7 B7 五、發明説明（102 ) 下列範例顯示測試本發明的化合物作為oJun-N-端，Src ，和Lck激酶抑制劑的方法。 範例43 JNK3蛋白質的選殖、表現和純化 採用已發表的JNK3al cDNA，對EST資料庫作BLAS丁查 詢，發現EST選殖體（#63 25 8 8)含有人體JNK3al的全部編碼 。通過使用pfu聚合酶（Strategene)的PCR方法，將限制位引 入cDNA，以便將pET-15B表現載體選殖入Ncol和BamHI位 置。蛋白質用E· col il表現。因為表現的全長度蛋白質（Met 1-Gin 422)溶解度很差，N-端截斷蛋白質（位置40的Ser殘基 開始）被製作。此截斷與JNK1和JNK2蛋白質的Ser 2相配， 其前方為曱硫胺酸（起始）和甘胺酸殘基。加入此甘胺酸殘 基是為了引入Ncol位置，以便選_殖入表現載體。此外，以 PCR法系統地作C-端截斷，以發現可以取得繞射品質晶體 (diffraction-quality crystals)的構築體。其中一個構築體可 編碼JNK3ccl的胺基酸殘基Ser40-Glu402，其前方為Met和 Gly殘基。 此構築體以PCR法用去氧寡核站酸製得：5’ GCTCTAGAGCTCCATGGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACA A 3’（劃線處為帶起始密碼子—的前向引子（SEQ ID NO : 1) 和 5’ tagcggatcctcattctIaattcattacttccttgta 3’（劃線處為帶終止密碼子的£向_引:子（SEQ ID NO : 2)作為 引子，且以DNA定序確定。在試管中，當用上游激酶MKK7 激活時，對照組實驗顯示截斷的JNK3蛋白質對於髓磷脂鹼 -107· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 A7 __B7 五、發明説明（103 ) 性蛋白質有相等的激酶活性。 E. coli 菌株 BL21 (DE3)(Novagen)用 JNK3 表現構築體轉 形，在30°C的LB培養基（含有1〇〇微克/毫升羧芊青黴素）中 以震盪瓶培養，直至細胞進入對數生長期（〇D6G()〜0.8)。異 丙基硫代-β-D-半乳糖嘗酶（IPTG)加入以取得〇· 8 mM的最 終濃度，2小時後以離心法採集細胞。 含有JNK3的E· coli細胞椠在10體積/克裂解緩衝液（5〇 mM HEPES，pH 7·2，含有 1〇〇/0 甘油（v/v)，1〇〇 mM NaCM，2 mM DTT，0·1 mM PMSF，2微克 /毫升 Pepstatin，1微克 /毫 升E-64和1微克/毫升Leupeptin)重新懸浮。細胞用微射流均 質機在冰上裂解，在4°C下以100,000 X克分離30分鐘）。 100,000 X克上清液以1 : 5比例用緩衝液A(20 mM HEPES， pH 7.0，10%甘油（v/v)，2 mM _DTT)稀釋，再在 4°C 下用 SP-Sepharose (Pharmacia)陽離子交換層析法（管柱尺寸:2·6 X 20公分）純化。樹脂用5管柱容積的缓衝液Α洗滌，再用含 有50 mM NaCl的5管柱容積的緩衝液A洗滌。給合的JNK3 用7.5管柱容積線性梯度50-300 mM NaCl沖洗。JNK3用 150-200 mM NaCl沖洗。 範例44 JNK3的激活 5毫克的JNK3稀釋至0·5毫升（用5〇 mM HEPES緩衝 液，pH 7.5，含有 100 mM NaCT，_5. mM DTT，20 mM MgCl2 和 1 mM ATP)。加入 GST-MKK7(DD)，莫耳比例為 1 : 2.5 GST-MKK7 : JNK3。在25°C下培養30分鐘，反應混合物在 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（1〇4 )
Centriprep-3 0 (Amicon，Beverly，ΜΑ)上用超過濾法作五倍 濃縮，稀釋至1 〇毫升，再加入1 mM ATP。本步驟重複3 次，以移除ADP和補回ATP。最後加入的ATP為5 mM，混 合物4°C培養過夜。 激活的JNK3/GST-MKK7(DD)反應混合物以透析法或超 過濾法交換入50 mM HEPES缓衝液，pH 7.5(含有5 mM DTT和5%甘油（w/v)) 〇反應混合物以1·1 Μ磷酸鉀調整至pH 7.5，再以厭水交互層析法（採用Rainin Hydropore管柱）在25 °C下純化。GST-MKK7和未激活JNK3在此條件下不結合； 所以當以1.1至0.05M的磷酸鉀的-梯度以1毫升/分鐘的流率 進行60分鐘時，二次磷酸化的JNK3與一次磷酸化JNK分離 。激活的JNK3(即二次磷酸化JNK3)在-70°C下儲存（0.25-1 毫克/毫升）。 _ 範例45 JNK抑制測試 採用分光光度分析耦和酶測試，測試化合物對JNK3的抑 制。在測試中，固定濃度的被激活JNK3 (10 nM)與潛在抑 制劑的不同濃度的DMSO溶液在30°C下培養10分鐘，緩衝 液為 0·1 M HEPES，pH 7.5，含有 10 mM MgCl2、2.5 mM磷 酸烯醇丙酮酸、200 μΜ NADH、150微克/毫升丙酮酸激酶 、5 0微克/毫升乳酸脫氫酶' #f200 μΜ EGF受體肽。EGF受 體肽編碼為 KRELVEPLTPSGE《PMQALLR (SEQ ID NO. 3)， 是JNK3-催化激酶反應中的磷酸基受體。加入10 μΜ ATP以 啟動反應，將測試片***分光光度計的溫度保持30°C的測 109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752 五 、發明説明（ 105 ί::，。監測在340 nm下吸光度下降對時間的函數。速率 二確對抑制劑濃度的函數輸人競爭性抑制動態模型，
表13顯不本發明部分化合物在JNK抑制測試中 I化合物編號與表1>2，和7相同。Ki值小於Q m:記為”a”，心介於°.1和1 _之間的化合物標記 為β，Ki大於1μΜ的化合物標記為，’c' 的化合物之百分比抑制小於或等於24%;其活性；:=，, 的p化百分比抑制介於24%和㈣之間；其活性標記為 F的化合物之百分比抑制介於6_7%和1〇〇%之間。 合物抑制活拇
範幅6 $試化合物對人類Src激 採用放射法測試或分光光違法 酶的抑制。 -- 法測試 測試化合物對全長度基因4組人類酶（加㈣ -110 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱Γ 1235752 A7 ___B7 五、發明説明（106 )
Biotechnology，cat. no. 14-117)(由巴氏病毒感染之細胞表 現和純化）。測定Src激酶活性方法是，追蹤ατρ的33p置入
Glu : Tyr= 4 ·· 1組合物（Sigma，cat· no. P-0275)之任意一個
Glu-Tyr聚合物受質之酪胺酸中的過程。測試劑成分的最終 〉農度如下：0.05 M HEPES ’ pH 7.6，10 mM MgCl2，2 mM D丁丁 ，0.25 毫克 / 亳升 BSA，10 μΜ ATP (1-2 pCi 33Ρ·ΑΤΡ/每次 反應）’ 5¾克/ ¾升聚Glu-Tyr’和1-2單元的基因重組人類 Src激酶。通常地，各成分除ATP外已預先配好，放入孔盤 中。溶於DMSO的抑制劑加入孔盤中，使得DMSO最終濃度 為2.5 %。加入。3P-ATP啟動反應後，將測試盤在3〇°c下培養 10鐘。反應20分鐘後，以含有20 mM Na3P04的150微升的 10°/。三氯醋酸（TCA)猝熄。猝熄的樣品轉移到裝置在過濾盤
真空歧管上的 96 孔盤（Whatman，UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter，cat no· 7700-33 10)中。過濾盤用含有 2〇 mM
NasPO4的10% TCA洗滌四次，再用曱醇洗滌四次。向每個 孔加入200微升的閃爍液。將測試盤密封，用Topc〇unt閃燦 計數器計量濾片的放射性。置入的放射性為抑制劑濃度的 函數。將資料放入競爭性抑制動力學模型，以取得化合物 的Ki值。
• gjLg抑制測_試B :-分糸光度法測試 採用搞合性酶測試方法’來計量聚Glu-Tyr受質在填酸化 (此過程由基因重組人類Src激酶催:化）時由ATP轉化的ADP (Fox等人（199 8) Protein Sci 7，2249)。測試中，激酶反應每
產生一個分子的ADP，就有一個分子的NADH被氧化為NAD ___ -111·_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公爱) ----—~ 1235752 A7 B7 五、發明説明（107 ) 。NADH的消失可以很方便地在340 nm波長上觀察。 測試劑成分的最終濃度如下：0.025 M HEPES，pH 7.6 ，10 mM MgCl2，2 mM DTT，0.25 毫克/亳升聚 Glu-Tyr，和 25 nM之基因重組人類Src激酶。耦合性酶系統成分的最後 濃度為2.5 mM麟酸烯醇丙嗣酸，200 μΜ NADH , 3 0微克/ 毫升丙酮酸激酶和10微克/毫升乳酸脫氫酶。 通常地，各成分除ΑΤΡ外已預先配好，放入孔盤中。溶 於01^130的抑制劑加入孔盤中，使得1：)^/[80最終濃度為2.5% 。加入100 μΜ ΑΤΡ啟動反應後，將測試盤在3〇。〇下培養 分鐘。吸光率在340 nm上隨時間的改變和反應速率，用 Molecular Devices的讀盤儀器。將速率對抑制劑濃度的資 料放入競爭性抑制動力學模型，以取得化合物的&值、、 表14顯示本發明部分化合物在Src抑制測試中的活性資 料。化合物編號與表1，2，7，和8相$。&值小於〇1微莫 耳（μΜ)的化合物標記為"A"，&介於〇1和！ 之間的化合 物標記為”B”，Ki大於1 μΜ的化合物標記為"c，，。其活性^ 記為”D’，的化合物之百分比抑制小於或等於24%;其活^ 記為” Ε”的化合物之百分比抑制介於24%和_之間；其: 性標記為’’F ’’的化合物之百分比永也 比抑制介於67%和100%之間。 表I4·部分化合物的Src抑制竺必
編號 --------- Ha-1 —活性~ --' ----—-: 編號 = 一 Π^2^ :活性 編號 —------- ΓϊΛ 1 -—— IIa-4 E IIa-5 — D IIa-7 D Hal ' I Ia-6 ~D~ Ha-10 F ΠμΓ~ Τ'- IIa-9 n -*---- 11 i ^ F 本纸張尺歧财g目家標準(CNS) ，112- 1235752 A7 B7 五、發明説明（1〇8
編號 活性 編號 活性 編號 活性 IIa-13 F Ila-H F Ha-15 F IIa-42 A IIa-43 A IIa-44 A IIa-49 B IIa-50 A IIa-68 A IIa-69 A IIa-71 A IIa-72 B IIa-73 B IIa-81 A IIa-82 B IIa-83 A 一 IIa-86 B Ha-87 B IIa-88 B IIa-89 A Ha-90 C IIb-1 D IIb-2 D Hb-3 D I lb-4 E IIb-5 D Hb-6 Γ D V-4 A ^ V-5 A V-15 A V-29 A V-30 A - - VI-18 A VI-19 一 A VI-20 A VI-21 B VI-22 A Vl-23 A VI-24 A —VI-25 A VI-117 B VM 18 B VI-119 B VM20 A VI-130 A VI-132 _B vM33 A VI-134 A 一 VI-135 A Vl-141 A 範例47 採用放射法測試或分光光度法測試化合物對人類Lck激 酶的抑制。
Lck抑制測試A :放射法澳|^|式_ 測試化合物對全長气牛胸腺Lck激酶（upstate Biotechnology，cat. ηο· Η-1§)(-由巴氏病毒感染之細胞表 現和純化）的抑制。測定Lck£g每ϋ生方法是，追縱Ατρ的 Ρ 置入 Glu : Tyr=4 : 1 組合物（Sigma，cat· η〇· ρ、0275)之任 意一個Glu-Tyr聚合物受質之酪胺酸中的過程。剛試劑成分 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) '~~~ ^------- 1235752 A7 _ _ B7 _ 五、發明説明（109 ) 的最終濃度如下：0.025 M HEPES，pH 7·6，10 mM MgCl2 ’ 2 mM DTT，0.25 毫克/毫升 BSA，10 μΜ ATP (1-2 pCi 33P-ATP/每次反應），5毫克/毫升聚Glu-Tyr，和1-2單元的 基因重組人類Lck激酶。通常地，各成分除ATP外已預先 配好，放入孔盤中。溶於DMSO的抑制劑加入孔盤中，使 得DMSO最終濃度為2.5°/。。加入33P-ATP啟動反應後，將測 試盤在30°C下培養10分鐘。反應20分鐘後，以含有20 mM Na3P04的150微升的10%三氯醋酸（TCA)猝熄。猝熄的樣品 轉移到裝置在過渡盤真空歧管上的96孔盤（Whatman， UNI-Filter GF/F Glass Fiber FiUer，cat no. 7700-33 10)中 。過濾盤用含有20 mM Na3P04的10% TCA洗滌四次，再用 曱醇洗滌四次。向每個孔加入200微升的閃爍液。將測試 盤密封，用TopCount閃爍計數器_計量濾片的放射性。置入 的放射性為抑制劑濃度的函數。將資料放入競爭性抑制動 力學模型，以取得化合物的Ki值。
Lck抑制測試B :分光来度法測試 採用耦合性酶測試方法，來計量聚Glu-Tyr受質在填酸 化（此過程由基因重組人類Lck激酶催化）時由ATP轉化的 ADP (Fox等人（199 8) Protein Sci 7，2249)。測試中，激酶 反應每產生一個分子的ADP >就有一個分子的NADH被氧 化為N A D。N A D Η的消失可以』艮方便地在34〇 nm波長上觀 察。 - 測試劑成分的最終濃度如下·· 0.025 M HEPES，pH ，10 mM MgCl2，2 mM DTT，5 毫克 /毫升聚 Glu-Tyr，和 5〇 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（11〇 ) nM之基因重組人類Lck激酶。_合性酶系統成分的最後濃 度為2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，200 μΜ NADH，30微克/亳升 丙酮酸激酶和1〇微克/毫升乳酸脫氫酶。 通常地，各成分除ΑΤΡ外已預先配好，放入孔盤中。溶 於DMSO的抑制劑加入孔盤中，使得dms〇最終濃度為 2.5%。加入150 μΜ ΑΤΡ啟動反應後，將測試盤在3〇它下 培養10分鐘。吸光率在340 nm上隨時間的改變和反應速率 ，用Molecular Devices的讀盤儀器。將速率對抑制劑濃度 的資料放入競爭性抑制動力學模型，以取得化合物的& 值。 _ 表1 5顯示本發明部分化合物在Lck抑制測試中的活性資 料。化合物編號與表1，7，和8相同。Ki值小於〇· 1微莫耳（μΜ) 的化合物標記為”A"，Ki介於0.1和1 μΜ之間的化合物標記 為"Bn ’ Ki大於1 μΜ的化合物標記為”c，，。 表1 5 ·部分化合物的lck抑制活性
-115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠) 1235752 A7 B7 五、發明説明（111 )
編號 活性 編號 活性 編號 活性 IIa-58 A IIao9 A IIa-60 A IIa-61 A IIa-62 C IIa-63 A IIa-64 A IIa-65 B IIa-66 A IIa-67 A IIa-68 A IIa-69 A IIa-70 A IIa-71 A IIa-72 B IIa-73 B IIa-74 C IIa-75 A IIa-76 C IIa-77 B IIa-78 C Iia-79 A IIa-80 C IIa-81 A IIa-82 C IIa-83 B IIa-84 C IIa-85 - IIa-86 A IIa-87 A IIa-88 B IIa-89 A IIa-90 B IIa-91 A IIa-92 A IIa-97 A IIa-98 A IIa-99 A IIa-100 A IIa-101 A IIa-105 A IIa-106 A IIa-107 B IIa-108 A - - V-l A V-2 A V-3 A V-4 A Vo A V-6 A V-l A V-8 A V-9 A V-10 A V-ll 'A V-12 B V-13 A V-14 B V-15 A V-16 B V-17 B V-18 A V-19 A V-20 A V-21 A V-22 C V-23 C V-24 A V-25 A V-26 A V-27 A V-28 A V-29 A V-30 A V-31 C V-32 A - - VI-1 A VI-2 A VI-3 A VI-4 A VI-5 A VI-6 A VI-7 A VI-8 A VI-9 A VI-10 A VI-11 A VI-12 A VI-13 A VI-14 > A , VI-15 A VI-16 A VI-17 -A VI-18 A VI-19 A VI-20 A VI-21 A Vi-22 B VI-23 C VI-24 A VI-25 B VI-117 B VI-118 A j VI-119 ! A VI-120 A VI-121 B -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A7 B7 五、發明説明（H2 ) 編號 活性 編號 活性 編號 活性 VI-122 A VI-123 B VI-124 B VI-125 B VI-126 B VI-127 B VI-128 A VI-129 A VI-130 A VM31 A VI-132 A VI-133 A VI-134 A VI-135 A VI-136 A VI-137 A VI-138 A VI-139 A VI-140 A VI-141 A - - 儘管我們描述了本發明的多個表現形式，很顯然，我們 的基本範例可以稍加變動而得到其他的表現形式，仍然會 用到本發明的化合物和方法。所以，本發明的涵蓋應該以 隨附的各項申請專利範圍而定義，而不是以這裡討論的具 體表現形式而定義，後者只不過是用來舉例而已。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. ^Ψμ △61號專利申請案 g 枣利範圍替換本(93年10月）^ 申請專利範圍
    1. 一種式I化合物：
    或其醫藥上可接受衍生物， 其中： A和B獨立選自N或CH ; R1和R2獨立選自鹵素，CN，NO]，N(R)2，OR，SR，或 (T)n-R5 ； R3選自3-6員碳環或含有一到二個雜原子的雜環，該等雜 原子獨立選自氮、氧，硫，苯基，或含有一到三個雜 原子的5-6員雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮、氧， 硫；且上述苯基或雜芳香環視需要被一個（Τ)η-Αι:和一 到二個R7取代； 每一 η獨立選自0或1 ; 丁是(^-(：6亞烷基鏈，其中Τ之一個亞曱基單元視需要被 CO，C02，COCO，CONR，OCONR，NRNR，NRNRCO ，NRCO，NRC02，NRCONR，S02，NRS02，S02NR ，NRS02NR，O，S，或 NR取代； 每一 R獨立選自氫或一個視需要被取代的CrQ脂肪族 基團；或由同一氮原子上的兩個R與該氮原子一起連 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 8 8 8 8 ABCD 1235752 々、申請專利範圍 結形成含有一到二個雜原子的4_8員飽和或不飽和的 雜環，該等雜原子獨立選自氮、氧或硫； R4 是（T)n-R，（Τ)η-Αι:，或（Τ)η-Αι:1 ; Ra選自 Rb，鹵素，N02，〇Rb，SRb，或 N(Rb)2 ; Rb選自氮或C1-C4脂肪族基團，視需要被oxo’ OH’ SH ，NH2，鹵素，N02，或CN取代； R5是視需要被取代的CrQ脂肪族基團或At·; Ar是具有零到三個雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳 香單環，該等雜原子獨立選自氮、硫或氧；或具有零 到四個雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳香雙環 ，該等雜原子獨立選自氮、硫或氧；其中Ar視需要被 一到三個R7取代； Ar1是具有零到二個氮原子的6員芳香環，其中該環被一 個Z-R6基團取代，和視需要被一到三個R7取代； Z是Ci-C6亞烧基鏈，其中最多兩個非相鄰亞甲基單元視 需要被 CO，C02 ’ COCO，C0NR，0C0NR ’ NRNR ’ NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR，SO, S02, NRS02 ，S02NR，NRS02NR，0，S，或NR取代，前提是該 等視需要被取代亞曱基單元非相鄰於R6 ; R6選自 Ar，R，鹵素，N〇2, CN，OR，SR，N(R)2, NRC(0)R ，NRC(0)N(R)2，NRC02R，C(0)R，C02R，0C(0)R ，c(o)n(r)2，0C(〇)N(R)2，SOR，S02R，S02N(R)2 ，nrso2r，nrso2n(r)2，c(o)c(o)r或 c(o)ch2c(o)r :且 -2- 1235752 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 每一 R7獨立選自 R，鹵素，N02，CN，OR，SR，N(R)2 ，NRC(0)R，NRC(0)N(R)2，NRC02R，C(0)R，C02R ，C(0)N(R)2，0C(0)N(R)2，SOR，S02R，so2n(r)2 ，nrso2r，nrso2n(r)2, c(o)c(o)r或 c(o)ch2c(o)r ;或Ar1兩個相鄰R7可能連接形成一個含有零到三個雜 原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和5 - 7員環，該等 雜原子選自0、S或N。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物式為 Ila ： R4、HN N^N
    Ila R1 R2 或其醫藥上可接受衍生物。 3·根據申請專利範圍第2項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R1 選自 N(R)2，OR，SR，或（T)n-R5 ; (b) T是c^4亞烷基鏈，其中一個亞曱基單位視需要被s ，〇，N(R)，或 C02取代； (c) R2是 CN，R，鹵素，C02R5，或 N(R)2 ; (d) R3是5-6員環，選自具有一到二個雜原子的碳環、苯 環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮、氧 或硫，其中R3視需要被一個（T)n-Ar基團和一個R7取 -3- 本紙張尺度適用中國國家榛準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) A B c D 1235752 々、申請專利範圍 代；且 (e) R4是氫或Αι:，且Ar是具有零到二個雜原子的視需要 被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該等雜原子 獨立選自氮、氧或硫。 4. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R1 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，OMe ，4-甲基六氫吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2是 CN或 C02R5 ; (c) R3選自苯基，？比σ定基，喊α定基，環己基，或吱喃基 ，其中R3視需要被苯基，苯氧基，苄基，苄氧基， 吡啶基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基， N-BOC-吡咯基，4-氯苯基，3-乙氧基吡啶基，2-曱 氧基吡啶基，2,5-二甲基異噁嗤基，3-乙氧基苯基， 4 -異丙基苯基^ 4 -氣-3-氣-苯基^ ρ比洛基^喊σ定基^ 氯、溴、氟，三氟曱基，OH，ΝΗ2，曱基，甲氧基 和乙氧基取代；且 (d) R4選自氫或苯基，苄基，吡啶基，六氫吡啶基，或 環己基環，其中該環視需要被苄氧基，苯氧基， S02NH2，OH，N〇2，NH2，OMe，Br，C卜 C02Me ，NHS02Me，NHS〇2Et，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2 ，NHCO吡咯啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-基取代。 5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物式為 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752
    lib ：
    或其醫藥上可接受衍生物。 6. 根據申請專利範圍第5項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R1 選自 N(R)2，〇R，SR，或（T)n-R5 ; (b) T是Cl_4亞烷基鏈，其中一個亞甲基單位視需要被s ’ 0，N(R)，或 c〇2取代； (c) R2是 CN，R7，Ar，鹵素，或 N(R6)2 ; ⑷巧一個5-6員環’選自含有一到二個雜原子的碳環 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮 、氧或硫，其中R3視需要被一個（T)n_Ar基團和一個 R7取代；且 (e) R4是氫或Ar,且心是具有零到二個雜原子的視需要 被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該等雜原子 獨立選自氮、氧或硫。 根據申請專利範圍第6項的化合物，其巾該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R 選自 SCH2-4-酚，SCh3 , 〇H，〇Et，N(Me)2，〇Me -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ------ 1235752 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 ，4-甲基六氫吡啶-1-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2是CN或4-(Ci_3烷基）-噻唑-2-基； (c) R3選自苯基，p比唆基，，唆基，環己基，或吱喃基 ，其中R3視需要被苯基，苯氧基，芊基，芊氧基， 吡啶基，3-羥基苯基，2-羥基苯基，3-胺基苯基， N-BOC-吡咯基，4-氯苯基，3·乙氧基吡啶基，2-甲 氧基吡啶基，2,5-二甲基異噁唑基，3-乙氧基苯基， 4-異丙基苯基，4-氟-3-氯-苯基，吡咯基，嘧啶基， 氯、溴、氟，三氟曱基，OH，NH2，曱基，甲氧基 和乙氧基取代；且 (d) R4選自氫或苯基，芊基，吡啶基，六氫吡啶基，或 環己基環，其中該環視需要被芊氧基，苯氧基， S02NH2，OH，N02，NH2，OMe，Br，cn，C02Me ，NHS02Me，NHS〇2Et，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2 ，NHCO吡咯啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-基取代。 8.根據申請專利範圍第1項的化合物，且該化合物式為Ilia ，：[lib，IVa，或 IVb :
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752
    或其醫藥上可接受衍生 9.根據申請專利範圍第8項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R % 自 N(R)2，OR，sr，或（T)n-R5 ; (b) TSCw亞烷基鏈，其中一個亞甲基單位視需要被s ，〇，n(r)，或 co2取代； (c) R2是 CN，R7，Ar，鹵素，或 N(R6)2 ; (d) R3是一個5-6員環，選自会右一 丨-加μ ^ 、目3有到一個雜原子的碳環 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮 、氧或硫，其中R3視需要被一個(τ)η_ 一： R7取代；且 ⑷R4是氫或Ar，其中^是具有零到二個雜原子的視需 要被取代的6員飽和、部分飽和或芳香 〜々日哝，該等雜原 子獨立選自氮、氧或硫。 1〇_根據申請專利範圍第i項的化合物，且該化合物式為V· R、HN N^N
    A8 B8 C8
    1235752 或其醫藥上可接受衍生物。 η.根據申請專利範圍第10項的化合物，其令該化合 下列一或多項特色所組成之群： ^两 (a) R1 選自 N(R)2，OR，SR，或（T)n r5 ; (b) T疋Ci_4亞烧基鍵’其中一個5审萁留 τ 1固亞甲基早位視需要被s ，0，N(R) ’ 或 c〇2取代； (c) R2是 CN，R，鹵素，c〇2R5，或 N(R)2 ; ⑷,3二：個5-6員環，選自含有一到二個雜原子的碳環 、苯環或雜環或雜芳香環，該等雜原子獨立選自氮 、氧或硫，其中R3視需要被一個（T)n-Ar基團和一個 R7取代； (e) R4是氫或Ar，且Ar是具有零到二個雜原子的視需要 被取代的6員飽和、部分飽和或芳香環，該等雜原子 獨立選自氮、氧或硫；且 (f) Ra選自 Rb，〇Rb，SRb，和 N(Rb)2。 12·根據申請專利範圍第Η項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： ⑷ R 選自 SCH2-4-酚，SCH3，OH，OEt，N(Me)2，〇Me ，4-甲基六氫吡啶基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 °定-1-基，或NHCH2CH2嗎p林-4-基； (b) R2是 CN或 C02R5 ; (c) R3選自苯基，吡啶基，嘧啶基，環己基，或呋喃基 ’其中R3視需要被苯基，苯氧基，苄基，苄氧基， 叶匕σ定基，3 -羥基苯基，2 -經基苯基，3 -胺基苯基， -8 1235752 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-B.OC-吡咯基，4-氯苯基，3-乙氧基吡啶基，2-甲 氧基吡啶基，2,5-二甲基異噁唑基，3-乙氧基苯基， 4 -異丙基苯基’ 4 -氣-3-氣-苯基》ρ比洛基’。密σ定基’ 氯、溴、氟，三氟甲基，OH，ΝΗ2，甲基，甲氧基 和乙氧基取代； (d) R4選自氫或苯基，苄基，吡啶基，六氫吡啶基，或 環己基環，其中該環視需要被苄氧基，苯氧基， S02NH2，OH，N02，NH2，OMe，Br，cn，C02Me ，NHS02Me，NHS02Et，NHCON(Me)2，NHCON(Et)2 ，NHCO吡咯啶-1-基，或NHCO嗎啉-4-取代；且 (e) R/是甲基，OH，OMe，或 NH2。 13.根據申請專利範圍第1項的化合物，且該化合物式為VI :
    或其醫藥上可接受衍生物。 14.根據申請專利範圍第1 3項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R1 選自 N(R)2，OR，SR，或(T)n-R5 ; (b) T是一個Cw亞烷基鏈，其中一個亞曱基單位視需要 被S，Ο，N(R)，或C〇2取代； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1235752
    (c) R 是 CN ’ r7 ’ 鹵素，或 N(R6)2 ; ⑷R3是5_6員環’選自含有一到二個雜原子的穿… ::雜：或雜芳香環，該等雜原子獨立選：二： 視需要被一個⑺η·ΑΓ基團和—個R、 ⑷Z是Cl—4亞烷基.鏈，其中_個亞甲基單元視需要被〇 ，贿 ’ NHCO ’ NHC〇2，NHS〇2，c〇Nh取代丨 (f) R6選自n(r)2 ’ NHC0R，或Ar，其中^是一個含有 一到二個雜原子的視需要被取代5-6員雜環或雜芳 香環，該等雜原子選自氮、氧或硫；且 (g) Ra是 Rb，0Rb，SRb，和 N(Rb)2。 15·根據申請專利範圍第14項的化合物，其中該化合物具備 下列一或多項特色所組成之群： (a) R 選自 SCH2-4-酚 ’ SCH3，OH , 〇Et，N(Me)2，〇Me ’ 4-甲基六氫吡啶-基，NHEt，NHCH2CH2六氫吡 啶-1-基，或NHCH2CH2嗎啉-4-基； (b) R2 是 CN ; (c) R3是苯基，吡啶基，呋喃基，或環己基環，視需要 被（T)n-Ar或R7取代，其中Ar是含有一到二個雜原子 的視需要被取代5-6員雜環或雜芳香環，該等雜原子 選自氮、氧或硫；其中R7選自R，鹵素，OR，N(R)2 ，或 co2r ; (d) Ra是氫或曱基；且 (e) Z-R6 選自 0(CH2)30H，〇(CH2)3NH(CH2)2OH， -10-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1235752 六、申請專利範圍 o(ch2)2nh(ch2)2oh，o(ch2)3n(羥基乙基）（甲基） ，0(CH2)3 吡咯啶 _1_ 基，0(CH2)2 嗎淋-4-基， 〇（CH2)3N(Me)2，0(CH2)3N(Et)2，0(CH2)3(4-羥基乙 基六氫吡畊-1-基），〇(CH2)3六氫吡畊-1-基， 0(CH2)3(4-羥基甲基六氫吡啶-1-基），0(CH2)3(4-羥基六氫吡啶-1-基），NHCO(CH2)3N(Me)2， NHCO(CH2)3NCOCH3 ， NHCOCH2 口比口定-2-基， NHCOCH2(2-胺魂唑-4-基），NHCOCH2 環丙基， NHCO(CH2)N(Et)2，NHCO(CH2)2(六氫口比畊-2,5-二酮 -3-基），NHCO吡咯啶-1-基，NHCO嗎啉-4-基， NHC02CH2四氫吱喃-2-基，NHC02四氫咬喃-2-基， NHC02四氫喊喃-4-基，或NHC02CH2四氫喊喃-2-基。 16.根據申請專利範圍第2項的化合物，其係選自化合物編 號IIa-Ι至IIa-105所組成之群，其中該化合物具有式Ila 且R1、R2、R3及R4為如下之定義： No. V- R1 Ra R3 R4 1 3012苯-4-酚 Me 3-a-苯基 Ph 2 OH Me Ph 3-OBn-Ph 3 OEt Me Ph 3-OBn-Ph 4 SMe Me Fh 3-OBn-Ph 5 SMe Me Ph 3-S02NH2-Ph 6 SMe Me Ph 3-OH-Ph 7 SMe Me Ph 3-N02-Ph 8 SMe ，Me Ph 3-NH2-Ph 9 SMe Me 2-CF3-Ph 3-OBn-Ph ' 10 SMe Me 2-CFrPh 3-OH-Ph 11 SCH2苯4-酚 Me 3-Cl-Ph Ph -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    1235752 - C8 D8 々、申請專利範圍 No. Ila- Rl R2 R3 R4 12 SMe CN 4-CF3-苯基 Ph 13 〇Et CN 4-CF3-苯基. Ph 14 SMe CN 4-CHr苯基 Ph 15 O.Et CN 4-CH；r苯基 Ph 16 SMe CN H H Π CH，CH:〇H CN OPh Et 18 CONHEr cf3 17比α定-3-基 CH：Ph 19 SCH：Ph NHEt CONHCH.Ph COPh 20 CH：NO： CONHEt NH(4-Cl· 苯基） H 21 NHCONH： OMe CH：Ph SO：Me 22 Et CN p塞嗤-2-基 :Ph 23 SMe CN 六氫峨咬-1-基 環己基 24 〇CH2Ph Cl 4-C〇NHMe-苯基 環己基 25 NHMe NO： NHPh Η 26 SMe N02 nh2 Η 2Ί 〇Et N02 NHCH.Ph Η 28 NHMe nh2 NHPh Ph 29 SMe nh2 nh2 Me 30 OEt nh2 NHCH.Ph Me 31 NHMe NHCOEt Ph Ph 32 SMe NHCOEt CH2Ph CH2Ph 33 OEt NHCOEt CH2Ph H 34 NHMe CONHMe Ph H 35 SMe CONHMe Ph Ph 36 OEt CONHMe 4-Cl-Ph Ph 37 SMe CN Ph 3-OBn-Ph 38 SMe CN Ph 3-S〇2NH2-Ph 39 S-CH2-phen-4-ol CN Ph Ph 40 SMe CN Ph 3-OH-Ph 41 SMe CN Ph 4-OBn-Ph 42 OH CN Ph 3-OBn-Ph 43 SMe CN 環己基 3,5-OMe-Ph 44 SMe CN 環己基 3-S〇2NHrPh 45 SMe CN 環己基 3-OBn-Ph 46 SMe CN 環己基 Ph 47 SMe CN . 環己基 4-C02Et-Ph -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1235752 C8 D8 六、申請專利範圍 No. Ila- R1 R2 R3 R4 48 SMe CN 環己基 3-OH-Ph 49 SMe CN 3-OMe-Ph 3-N〇rPh 50 SMe CN 3-OMe-Ph 3-NHrPh 51 SMe CN 3-OH-Ph 3-NOrPh 52 SMe CN 3-OBn-Ph Ph 53 SMe CN 3-OBn-Ph 3-N〇2-Ph 54 N(Me)2 CN 3-OBn-Ph . Ph 55 N(Me)： CN 3-OBn-Ph 3-N〇rPh 56 SMe CN 3-吡啶基 3-OBn-Ph 57 SMe CN 3-峨。定基 3-OH-Ph 58 OEt CN · Ph Ph 59 SMe CN 3-Br-Ph 3-NHrPh 60 N(Me)2 CN 3-OPh-Ph 3-NHrPh 61 SMe CN 3-OPh-Ph 3-NHrPh 62 SMe CN 5-Br-3-吡啶基 3-OBn-Ph 63 4-Me-六鼠p比咬基 CN 3-OPh-Ph Ph 64 OH CN 4-tolyl Ph 65 SMe CN 3-OBn-Ph 3-OH-Ph 66 SMe CN 3-OPh-Ph 3-OH-Ph 67 SMe CN 3-OH-Ph 3-OH-Ph 68 SMe CN 3-Br-Ph 3-OH-Ph 69 SMe CN 3-Br-Ph 3-OBn-Ph 70 NHEt CN Ph 3-OH-Ph 71 SMe CN 3-(3-OH-Ph)-Ph 3-OH-Ph 72 SMe CN 3-(3-〇Et-Ph)-Ph 3-OH-Ph 73 SMe CN 3-(3-吡啶基)-Ph 3-OH-Ph 74 SMe CN .5-Ph-吡啶-3-基 3-OBn-Ph 75 N(Me)2 CN 5-Br-3-吡啶基 3-OBn-Ph 76 N(Me)2 CN >Ph-3-吡啶基 3-OBn-Ph 77 SMe C〇2Et Ph 3-OH-Ph 78 SMe C〇2Et Ph Ph 79 NHEt CN Ph 4-OH-Ph 80 N(Me)2 CN 5-Ph-吡啶-3-基 3-OH-Ph 81 SiMe CN 3-(3-NH2-Ph)-Ph 3-OH-Ph 82 SMe CN 3-(3-Cl，4-F-Ph)-Ph 3-OH-Ph -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 as B8 C8 D8 々、申請專利範圍 No, Ila- R1 R2 R3 R4 83 SMe CN 3-(4-/Pr-Ph)-Ph 3-OH-Ph 84 SMe CN 5-Ph-峨定-3-基 3-OH-Ph 85 SMe CN 5-Ph-吡啶-3-基 3-NO：-Ph 86 SMe CN 3-(3-Ν-Βο〇α 比咯-2-基) -Ph ! 3-OH-Ph S7 SMe CN 3-(4-/Pr-Ph)-Ph 3-OH-Ph 88 SMe CN 3-p比咬基 3-NHS02Me- Ph 89 SMe CN 3-外1：°定基 3-NHS02Et- Ph 90 NHEt C〇2Et Ph 3-OMe-Ph 91 SMe CN ^比唆基 3-S〇2NHrPh 92 SMe CN 3-(2-OH-Ph>Ph 3-OH-Ph 93 SMe CN 3-(3-p 比1-2 -基)-Ph 3-OH-Ph 94 SMe CN 3 -(6-OMe-^b 基)-Ph 3-OH-Ph 95 SMe CN 3-(5-OMe-叶匕堯-2_」 基)-Ph 3-OH-Ph 96 SiMe CN 異噁唑-4-l.)-Ph 3-OH-Ph 97 nh(ch3)2 嗎啉-4-基 CN Ph 3-OH-Ph 98,.. NH(CH3)2 嗎啉-4-基 ..CN Ph 3-S02NH2-Ph 99 NH(CH3)2 嗎坤-4-基 CN Ph 4-OH-Ph 100 NH(CH3)3N(Et)2 CN Ph 3-OH-Ph 101 NH(CH3)3N(Et)2 ' CN Ph 7 4-OH-Ph 102 NH(CH3)2 六氮p比°定-1-基 CN Ph 3-OH-Ph 103 nh(ch3)2 六鼠1^比°定-1-基 CN Ph 3-S〇2NHrPh 104 NH(CH3)2 六鼠?比。定-1-基 CN Ph 4-OH-Ph 105 SMe CN 3-(:吡啶-4D-Ph 3-OH-Ph 17·根據申請專利範圍第5項的化合物，其係選自化合物編 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1235752 C8 D8 六、申請專利範圍 號IIb-Ι至IIb-12所組成之群，其中該化合物具有式lib且 R1、R2、R3及R4為如下之定義： No. lib- R1 R2 R3 R4 1 SMe 4-CHr嘍唑-2-基 Me Ph 2 SMe 4 - C Η e坐-2-基 Me 4-F-Ph 3 SMe 4-CH3-嘍唑-2-基 Me 6-C1-吡啶-3-基 4 SMe 4-CHr嚙唑-2-基 Me '3-Cl-Ph 5 SMe 4.-CHrp塞唑-2-基 Me 3-CH3〇-Ph 6 SMe 4-CH3-p塞唾-2-基 Me 3-BnO-Ph 7 SMe CN Me Ph 8 SMe CN Me 4-F-Ph 9 SMe CN Me 6-C1- 基 10 SMe CN Me 3-CI-Ph 11 SMe CN Me 3-CH30-Ph 12 SMe CN Me 3-BnO-Ph 18·根據申請專利範圍第8項的化合物，其係選自化合物編 號IIIa-1至IIIa-23所組成之群，其中該化合物具有式Ilia 且R1、R2、R3及R4為如下之定義： No. R1 R2 R3 R4 IIIa-1 SMe CN 4-C〇2H-苯基 ! H IIIa-2 SMe CN 4-C1-苯基 H IIIa-3 SMe CN 4-CF，-苯基 H IIIa-4 SMe CN 4-CH；r苯基 H Illao SMe CN 2-C1-苯基 H IIIa-6 SMe CN 4-〇CHr苯基- H IIIa-7 NHCH.Ph CN 4-CF3-苯基 H IIIa-8 NHCH.Ph CN 2-C1-苯基 H IIIa-9 NHCH.Ph CN 4-〇CH3-苯基- H -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1235752 々、申請專利範圍 No. R1 R2 R3 R4 Ilia-10 SMe CN 4-C1-苯基 Ph Ilia-11 〇Et CN 4-C1-苯基 Ph Ilia-12 SMe CN 4-CF3-苯基 Ph • Ilia-13 OEt CN 4-CF3-苯基 Ph Ilia-14 SMe CN 4-CHy1本基 Ph Ilia-15 OEt CN 4-CH3-苯基 Ph IIIa-16 CH2CH2OH CN OPh Et Ilia-17 CONHEt cf3 p比定-3-基 CH2Ph Ilia-18 SCH2Ph NHEt C〇NHCH2Ph COPh Ilia-19 ch2no2 CONHEt NH(4-C1-苯基） H IIIa-20 nhconh2 OMe- CH2Ph S02Me IIIa-21 Et CN p塞嗤-2-基 Ph Ilia-22 SMe CN 六氫p比咬-1-基 環己基 IIIa-23 OCH2Ph Cl 4-C〇NHMe·苯基 環己基 19.根據申請專利範圍第8項的化合物，其係選自化合物編 號IIIb-1至IIIb-9所組成之群，其中該化合物具有式Illb 且R1、R2、R3及R4為如下之定義： No· Rl R2 R3 R4 IIIb-1 SMe CN ch3 Ph lIIb-2 SMe CN ch3 4-F-Ph iIIb-3 SMe CN ch3 3-CH30-Ph IIIb-4 OEt CN 4-CH：r苯基 Ph lilbo CH2CH：OH CN OPh Et IIIb-6 CONHEt cf3 吡啶-3-基 CH2Ph IIIb-7 SCH.Ph i NHEt CONHCH.Ph COPh Ilib-S CH:N〇： CONHEt NH(4-C1-苯基） H IIIb-9 NHCONH： OMe CH2Ph SO：Me 20.根據申請專利範圍第8項的化合物，其係選自化合物編 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
    1235752 - C8 ’ D8 、申請專利祀圍 號IVa-1至IVa-23所組成之群，其中該化合物具有式IVa 且R1、R2、R3及R4為如下之定義： No. IV- Rl R2 R3 R4 IVa-l SMe CN 4-C02H-苯基 Η IVa-2 SMe CN 4-C1-苯基 Η IVa-3 SMe CN 4_CF3.苯基 Η IVa-4 SMe CN 4-CH3-苯基 Η IVa-5 SMe CN 2-C1-苯基' Η IVa-6 SMe CN .4-OCHr苯基 Η IVa-7 NHCH.Ph CN 4-CF3-苯基 Η IVa-8 NHCH：Ph CN 2-C1-本基 Η IVa-9 NHCH.Ph CN 4-〇CHr苯基 Η IVa-10 SMe CN 4-C1-苯基 Ph IVa-11 OEt CN 4-C1-本基 Ph IVa-12 SMe CN 4切-苯基 Ph IVa-13 OEt CN ' 4-CF3-苯基 Ph IVa-14 SMe CN 4.CH3-苯基 Ph IVa-15 OEt CN 4-CH3-苯基 Ph IVa-16 CH2CH2〇H CN 〇Ph Et 、 IVa-17 CONHEt cf3 叶匕°定-3-基 CH2Ph IVa-18 SCH：Ph NHEt CONHCH2Ph COPh IVa-19 ch2no2 CONHEt NH(4-C1-苯基） H IVa-20 NHCONH： 〇Me CH2Ph S〇2Me IVa-21 Et CN 噻唑-2-基 Ph IVa-22 SMe CN 六氮基 環已基 IVa-23 OCH：Ph Cl 4-C〇NHMe-苯基 環己基 21.根據申請專利範圍第8項的化合物，其係選自化合物編 號IVb-Ι至IVb-ΙΙ所組成之群，其中該化合物具有式IVb 且R1、R2、R3及R4為如下之定義： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1235752 六、申請專利範圍 No. IV- R1 R2 R3 R4 【Vb-l SMe CN ch3 竹匕β定-3-基 lVb-2 SMe CN ch3 Ph lVb-3 SMe CN ch2ch3 Η !Vb-4 CH2CH：OH CM OPh Et' IVb-5 CONHEt cf3 吡啶-3-基 CH2Ph iVb-6 SCH：Ph NHEt CONHCH.Ph COPh IVb-7 ch2n〇： CONHEt NH(4-C1-苯基） H IVb-8 nhc〇nh2 OMe CH2Ph S〇2Me IVb-9 Et CN 嘧唑-2-基 Ph IVb-10 SMe CN 六氫叶1;咬-1-基 壞己基 IVb-11 OCH2Ph Cl 4-C〇NHMe-苯基 環己基 22.根據申請專利範圍第1 〇項的化合物，其係選自化合物編 號V-1至V-32所組成之群，其中該化合物具有式V ’ r2 為 CN，Ri、Ra、R3及 R4為： No. V- R1 Ra R3 R4 1 SCH2 苯-4-酚 Me 3-C1-苯基 Ph 2 OH Me Ph 3-OBn-Ph 3 OEr Me Ph 3-OBn-Ph 4 SMe Me Ph 3-OBn-Ph 5 SMe Me Ph 3-S〇2NH2-Ph 6 SMe Me Ph 3-OH-Ph 7 SMe Me Ph 3-N〇rPh 8 SMe 'Me Ph 3-NH2-Ph 9 SMe Me 2-CF3-Ph 3-OBn-Ph ' 10 SMe Me 2-CF3-Ph 3-OH-Ph 11 SCH2 苯-4-紛 Me 3-Cl-Ph Ph 12 SMe iMe 4-Me-Ph 3-OBn-Ph 13 SMe Me 4-Me-Ph 3-OH-Ph 14 SMe Me 4-Me-Ph 叶匕。定-3-基 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    1235752 as B8 C8 D8 、申請專利範圍 No· V- R1 Ra R3 R4 15 SMe Me p比唆-3-基 3-OBn-Ph 16 SMe Me 吡啶-3-基 Ph 17 SMe Me 吡啶-3-基 3-OMe-Ph 18 SiMe Me 吡啶-3-基 3,5-OMe-Ph 19 SMe Me 吡啶-3-基 3-Br-Ph 20 SMe Me 吡啶-3-基 3-Cl-Ph 21 SMe Me 定-3-基 3-C02Me-Ph 22 SMe Me 吡啶-3-基 6-C1-吡啶-3-基 23 SMe Me 叶匕11定-3-基 CH.Ph 24 SMe Me 叶匕。定-3-基 3-OH-Ph 25 SMe Me 呋喃-2-基 叶定-3-基 26 SMe Me 呋喃-2-基+ 3-OH-Ph 27 SMe Me 呋喃-2-基 3-OBn-Ph 28 SMe Me 决喃-2-基 3-N02-Ph 29 N(Me)2 Me 3-OPh-Ph 3-N02-Ph 30 N(Me)： · Me 3-OPh-Ph 3-OH-Ph 31 SMe Me 3-Ph-Ph 3-OBn-Ph 32 SMe Me 3-Ph-Ph 3-OH-Ph 23.根據申請專利範圍第13項的化合物，其係選自化合物編 號VI-1至乂1-151所組成之群：
    -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    .0H
    N人N
    ^OH
    Λ 、OH N HN" N人N
    HN 人
    〇、 .ch3
    Oh
    Ο -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1235752 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD
    HN" j人v
    S、 、CH3 CN VI -16
    SMe .Me Me VI-18
    OMe >20
    ,〇H
    VI-22 -21 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1235752 C8 D8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1235752 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    VI-33
    VI - 34 -OH
    VI-35
    VI-36 〇' 、OH
    VI-37
    VI-38 u、 ,ch3
    VI - 39 Oh
    VI-4〇 HNJ〇L(
    V 工一 41 o
    VI-42 -23-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1235752 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍
    N^N CH3 VI-43 Μ
    VI-44 o HN
    VI-45 o
    N S VI-46
    N CH3 V 工一 4 7 .〇H 1 H N
    、CH3 CN OCH3 VI-48
    VI-49 ^OH
    VI-50
    VI - 51
    VI-52 24-
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 A8 B8 C8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 C8 D8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）. 1235752 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 OH 、Ν、广Ν HNT v '〇 N人N
    Ο ΗΝ々^^〇〆 Ν人Ν
    N^N
    Ν
    众 Ν^Ν ^〇η3 Ν^Ν ΗΝΆ^'Ο,
    jfl ΗΝ 八〆^ Ν、
    HN^Cx^〇' Ν人Ν
    ΗΝ<、CT、Ν S 1 U7 Ν^Ν
    ΗΝ，ν、Ν'
    ,ΟΗ
    Ν"^^〇ΧΗ3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1235752
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1235752 申請專利範圍 8 8 8 8 ABC D
    Ο
    W
    VI — 94 VI-93
    U HN" ‘丨人κ N
    0 Me ΗΝ
    VI-98 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1235752 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    〇ch3 V工一1〇〇
    VI-1〇1 、ch3
    och3 VI-1〇2
    VI-1〇3
    〇ch3 VI-1〇4
    V工一1〇5
    〇CH3 、0H VI-106
    VI-107
    VI-108 O、 ,ch3 -30-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1235752 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    OCH3 'VI-109 Oh
    0CH3 V工一11〇 HN"
    Ο
    VI-112 CN
    ch3 VI-113 Η HN
    0CH3 V工一114 o
    VI-115 o
    och3 VI-116 Ό 、Oh hnT v '〇' N
    、ch3 CN // -N HN, v、0〆 N人N
    S、, ch3 CN // -N VI-117 VI-118 -31 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1235752
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1235752 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 HN V、CT V、N
    OH' /OH 0 H Ns^CH3 r N
    、ch3 CN // -N VI-129 VI-13〇 HN^^O 八 ϊ H HN N N
    V工一131 N^、N
    ΗΝ< 、CT v 'NT 上 H 众, OH J«k^ ^,0H Π
    ϊ H N^N
    OH 、0H
    VI-135 VI-136
    VI-137 VI-138 33
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1235752 申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    ί^Ι 0 ΗΝ Η 人。， HN‘,人 XI, N
    S、 .CH3 CN VI-140 广"I〇 HN人〆^人 νΙ'ί^Ν* 。
    S、‘ ch3 CN VI-142 ,Et ΧΙΛο^Ο Ν人Ν
    S、 CH3 CN // -N HN
    VI—144 V工一143
    XX又力 HN ‘丨人 N
    S、 CH3 CN V工一146
    OH VI-148 -34-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A235752 A8
    VI-151
    ，Lck，或Src激酶活性之醫藥組合物 q =申 範圍第1至23項中任—項之化合物， 乂及W樂上可接受載體、佐劑或職形劑。 •:據！’!專利範圍第24項的醫藥組合物，其包含附加治療 二：Ί杬增殖劑，抗炎劑’免疫調節劑，神經營養因 、’心血管疾病治療劑，肝病治療劑，抗病毒劑，血液治 療劑，糖尿病治療劑，或免疫缺乏治療劑。 6·〜種根掾申請專利範圍第i項之化合物或申請專利範圍 第24項之醫藥組合物之用途，其係用於製備於生物樣品 中抑制JNK，Lck，或Src激酶活性之藥物。 27·種根據申請專利範圍第1項之化合物或申請專利範圍 第24項之醫藥組合物之用途，其係用於製備用於治療、 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 六、申請專利範園 預：或，K，Lck，或Src中介疾病之藥物。 2 8 · -種根據申請專利範圍第（項之化合 第24項之醫藥組合物 制專利範圍 /、你用於製備用於 =二緩解炎性疾病，自體免疫疾病，骨質破壞二殖 傳=病，神經退化性疾病，，中風心灌 :主：血’：臟病發作’血管生長異常，器官缺氧，血管 增生，心臟肥大，凝血醢讀恭 吕 破血酶誘务血小板凝集，或與致 細胞激素相關的疾病之藥物。 29.根據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合物 途’其係用於製備用於治療或預防炎性疾病，選 胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、過敏、和成人呼吸箸= 候群之藥物。 ；ΙΕ 30·根據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合物之用 途’其係用於製備用於治療或預防自體免疫疾病選自腎 小球腎炎、類風濕性關節炎、系統紅斑狼瘡、硬皮病、 慢性曱狀腺炎、Graves氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病 、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性中性白血球低下 、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重 症肌無力、多發性硬化症、炎性腸道疾病、潰瘍性結腸 炎、Crohn氏病、銀屑病、或移植物對抗宿主疾病之藥 物。 ’、 31·根據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合物之用途 ’其係用於製備用於治療或預防骨質破壞症狀選自骨質疏 鬆、骨關節炎和多發性骨髓瘤相關骨質異常之藥物。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇]^8) A4規格(210 X 297公釐) 1235752 申請專利範圍 32·根據申請專利篇圖势 :…， 員之化合物或醫藥組合物之用 述’其係用於势傷田认、么汰 用 ^ ^ f &療或預防增殖性疾病選自I性 源^白血病、慢性髓源性 ^ Kaposi氏肉瘤、…、邑素癌轉移、 八Ν镅多發性骨髓瘤之藥物。 33. :據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合 k八係用於製備用於治療或預防神經退 阿茲海默氏症、巴全木戌广 、届、自 古 巴孟林氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、 員氏症恥缺血或創傷性損傷、麩胺酸、神經毒 、缺氧引起的神經退化性疾病之藥物。 讀 34. 根據申請專利範圍第2 8項之化合物或醫藥組合物之 込係用於衣備用於治療或預防中風的缺血/再灌注， 心肌缺血，腎缺血’心臟病發作，器官缺氧或凝血酶誘 發血小板凝集之藥物。 35_根據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合物之用 途，其係用於製備用於治療或預防τ_細胞激活或病理性 免疫反應相關的疾病之藥物。 36.根據申請專利範圍第28項之化合物或醫藥組合物之用 途，其係用於t備用於治療或預防血管生長疾㈣自腫 瘤、眼内血管新生、小兒血瘤之藥物。 37·根據申請專利範圍第27項之化合物或醫藥組合物之用 迷，其中忒疾病係選自高鈣血症、再狹窄、骨質疏鬆、 骨關節炎、骨轉移的系統治療、類風濕性關節炎、炎性 腸道疾病、多發性硬化症、銀屑病、狼瘡、移植物對抗 宿主疾病、T細胞中介過敏性疾病、橋本氏甲狀腺炎、 -37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 裝 訂 1235752 六、申請專利範園 =llaln_Barre症候群、慢性阻塞性肺病、接觸性皮膚炎 地癌症、Paget氏病、哮喘、缺血性或再灌注損傷、過敏 疾病異位性皮膚炎和過敏性鼻炎。 38.:據申請專利範圍第27項之化合物或醫藥組合物之用 ^其中该疾病係選自高鈣血症、骨質疏鬆、骨關節炎 和骨轉移的系統治.療。 39·:據申請專利範圍第3 7項之化合物或醫藥組合物之用 Ί中該疾病係選自自體免疫疾病、過敏、類風濕性 關節炎和白血病。 4〇·:據申請專利範圍第27項之化合物或醫藥組合物之用 =，其中該藥物包含附加治療劑，其係選自抗增殖劑， ^几炎劑，免疫調節劑，神經營養因子，心血管疾病治療 ^肝病治療劑’抗病毒劑，血液治療劑，糖 劑，或免疫缺乏治療劑； 届⑺療 其中： 型 型 該附加治療劑適合於治療的疾病；且 、忒藥物包含該化合物及該附加治療劑作為單一劑 或包含該化合物及分離之該附加治療劑，作為多重^ 之一部分。 專 的 礼一，用於塗佈植入式裝置的組合物，其包含根據申浐 利蚝圍第1項的化合物，和適合用於塗佈植入式裝= 載體。 & 入 42. —種以根據申請專利範圍第41項的組合物塗佈 式裝置。 户、才 -38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x297公釐）
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