TWI229671B - Substituted 3-pyridy1-4-arylpyrroles, and related therapeutic and prophylactic methods - Google Patents

Substituted 3-pyridy1-4-arylpyrroles, and related therapeutic and prophylactic methods Download PDF

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TWI229671B
TWI229671B TW089109388A TW89109388A TWI229671B TW I229671 B TWI229671 B TW I229671B TW 089109388 A TW089109388 A TW 089109388A TW 89109388 A TW89109388 A TW 89109388A TW I229671 B TWI229671 B TW I229671B
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Description

1229671 A7 B7 五、發明說明（ 5 10 15 20 發明領域 本發明係關於一種新穎的經取代之3·»吡啶基-4-芳基 t各類及其在治療及預防上的崎。適用此齡合物進行 治療及/或預防之病症包括··發炎症及愛滋病相 關病症。 發明背景 α及的相關病鱼 發炎性細胞***素如藉由激酶產生。該激 酶匕括細胞***素抑制抗發炎的藥物結合蛋白質 (CSBP)/P38激酶、屬於絲氨酸-蘇氨酸蛋白質激酶之有絲 ***原活化的蛋白質(MAp)激酶家族。發炎性的細胞*** 素在奔多發炎性病症⑴、神經變性病症⑽）、及愛滋病相 關病症(1M4)中扮演著相當重要的角色。雖然激酶(如p38) 的確切運作機制仍不明’不過，_涉及τΝΜ產生及與 TNF-α受體相關的信號反應(6)。 本文中大部分係針對發炎性病症，而關節炎是發炎性 病症的主要案例。關節炎影響到百萬人以上之病患，可發 ^在人體身上之任何關節。在受到影響之關節上，其症狀 介於輕微疼痛及發炎或至於嚴重及衰弱性疼痛及發炎。雖 然此病症主要與老人相關，但並不僅限於成人。 ^大部分的類風濕性關節炎之一般治療包含使用非類固 醇的抗發炎性藥物⑽AID’S)來減輕症狀。雖然目前已廣泛 的使用NSAID’S，，然而仍有許多病患不能承受長期治療病 症下所需的投用劑量。此外，NSAID，s僅能治療病症之症 本紙張尺度適用中國 89261A(90RTMH)
-----：----^« — — — 1 —--. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229671 A7 __B7 五、發明說明（2) 狀而無法根治。 其它藥品如：胺基甲基葉酸、金鹽、D-青黴胺及潑尼 松係經常用於對NSAID’S無效之病人。此類藥品亦有相當 的毒性，其作用機制仍為未知。TNF-α單株抗體及介白素 5 1冷（IL-1冷）受體拮抗劑在小規模人類臨床測試中已顯示能 降低類風濕性關節炎之症狀(2)。 除了使用以蛋白質為主的治療之外，能抑制細胞*** 素產生的小分子藥劑亦在動物的類風濕性關節炎模式中展 現活性(3)。其中一種小分子藥劑（SIB 203580)經證實在脂 10多糖(LPS)刺激的人類單核白血球細胞株中能有效的降低 TNF-α及IL-1 之產生，ICS0值為50至100毫微莫耳濃 度(4)。 除了活體外測試的結果之外，SIB 203580亦已展示抑 制老鼠及小鼠的發炎性細胞***素之產生，IC5G值為15 15至25毫克/公斤（5)。SB 203580經抑制CSBP/p38激酶之 活性(IC^q值為200毫微莫耳遭度）能降低發炎性細胞*** 素之產生(6)。由於SIB 203580在動物模式中具有口服活 性及藥效，研究人員建議具有該活性表現形式之化合物有 潛力作為治療類風濕性關節炎之化合物(5)。 20 吡啶基吡咯及其類似物亦經製作為細胞***素抑制劑 及胰高血糖激素拮抗劑（7)，尤其是IL-1冷、TNF-a及其 它細胞***素之抑制劑。芳基吡咯類(8)及三芳基吡咯類0) 亦經製作為細胞***素之抑制劑。 最近發現CSBP/P38所扮演的角色涉及各種神經變性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-4-
I 229671
發明說明（ 10 15 ==病ΐ關?病症。關於神經變性的病症，不論細胞存 定性之程=細胞死亡或程式致死，ρ38均扮演決 祖πίτ绝病KaP〇S1S肉瘤相關的皰疹病毒HHV8中發
It碼一種G蛋白質搞合的受體，其可活化P38。因 假二此種活化翻可促進_發生及血管生成作用導致 Kaposi s 肉瘤。 在與愛滋病相關的研究中發現SIV感染ccv人類τ 會引發ρ38快速活化，顯示ρ38在病毒感染的早 Τ S的角色（13)。此外，ρ38抑制劑已顯示能經由 α依存的方法阻塞人類免疫不全病毒在活體外之複製 (14)。 有效的羞劑 火一般而言，關節炎（尤其是類風濕性關節炎)及其它發 炎性及愛滋病相關病症的患者均遭遇嚴重返復的折磨。因 此極須要小分子藥劑治療此類病症。然而目前缺乏此類人 類臨床上有效的藥劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ------r---訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本發明提供一種具有以下結構之化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐）
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1229671 五、發明說明（ 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中·· (a) Ri係選自··⑴氫、（ii)CM烷基、（iii)經取代之或未經 取代之Q·5烷基胺基、（iv)選自下列之含N之Cw烷 基雜環系：嗔唾烧、六氫吼啶、嗎福咁、唆哮、硫 嗎福啉、吡咯啶、噻畊、吡咯及咪唑，（v)苯基，（^) 苯基，其係獨立經-個或多個Ci5烧基、胺基、經取 代之胺基、硝基、腈及砚取代，以及(vii)吡啶； (b) R2係選自：⑴氫、（iixCH2)3〇H、經取代之或未 經取代之烷基苯基、以及(iv)選自下列之含N之 Cw烷基雜環系：噻唑烷、六氫吡啶、嗎福咁、哌 嗉、硫嗎福咁、吡咯啶、噻畊、吡咯及咪唑； (c) 心為一種或多種獨立選自下列的取代基：氫、鹵 素、甲氧基、硝基、三氟甲基、羥基、二甲基胺基 及甲基亞砜；以及 15 (d) X 為 C 或 N。 本發明亦提供具有以下結構之第二種化合物： 20 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： (a) Ri係選自·⑴氫’（ii)CU5燒基，（丨丨丨)經取代之或未經 取代之C!·5烷基胺基，（iv)選自：噻唑烷、六氫吡 ㈣6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 咬、嗎福咐、唆嗪、硫嗎福咐、吼洛0定、嗟σ井、σ比 咯及咪唑之含Ν之Cl 5烷基雜環系，（ν)苯基，（Vi)苯 基，其係獨立經一個或多個Cl_5烷基、胺基、經取代 之胺基、硝基、腈及砜取代，以及(vii)吡啶； 5 (b) &係選自：（i)氫，（ii)(CH2)3OH，（iii)經取代之或未 經取代之Cu烧基苯基，以及(iv)選自下列之含ν之 Cu燒基雜環系：σ塞吐燒、六氫σ比σ定、嗎福σ林、唆 唤、硫嗎福咐、π比^各σ定、σ塞啡、υ比α各及味cr坐； (C) I為經取代之或未經取代之雜環系，其係選自：吡 10 啶、嘧啶、呋喃或噻吩；及 (d) X 為 C 或 N。 本發明進一步提供醫藥組合物，其中包括一種本發明 化合物及醫藥學上可接受的載體。 本發明更提供病患一種可在適當的細胞中降低TNf_ 15 «產生及/或p38活性以改善病症之方法，其中包含對病 患投用治療上有效劑量的本發明醫藥組合物。 最後，本發明提供病患一種預防發炎反應的方法，其 中包括在預期會產生發炎性反應之前或之後對病患投用預 防性有效量的本發明醫藥組合物。 20 發明之詳細說明 本發明提供新穎的經取代之3-吡啶基-4-芳基吼略 類。此類化合物在改善病症上具有令人驚異的效用，能降 低TNF-α產生及/或p38活性，因此可用於治療發炎性的 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公" — I — — · 11 h I — I 4叮-!1-! - · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229671 五 、發明說明（6) 病症特如Λ風濕性關節炎，與AIDS相關的病症。 物··弋S之，本發明提供具有以下結構之第一種化合 5 R3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 网 ^ ΜI 、.代Ri 幸裡丨 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中·· |^| 1〇⑷Rl ’其係選自：（i)氫，⑼CV5烷基，（iii)經取代之或 未經取代之ci·5烧基胺基，（iv)選自下列之含n之 Gw烷基雜環系：噻唑烧、六氫吡啶、嗎福咁、哌 嗪、硫嗎福σ林、吼ϊ；各咬、喧_、σ比洛及味σ坐，（V)苯 基’（vi)苯基，其係獨立經一個或多個c〗_5烷基、胺 基、經取代之胺基、硝基、腈及砜取代，以及(νΗ)吡 啶； ，其係選自：（i)氫，（ii)(CH2)3OH，（iii)經取代之或 未經取代之C!_5烧基苯基，以及(iv)選自下列之含n 之Cu烧基雜環系：喧唾烧、六氫吼σ定、嗎福啡、喻 嗪、硫嗎福咁、吡咯啶、噻畊、吡咯及咪唑； 為一種或多種獨立選自下列的取代基：氫、_ 素、曱氧基、石肖基、三氣甲基、經基、二曱基胺基 及曱基亞石風；以及 (d) X 為 C 或 N。 頁 15 20 ⑼ (c) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229671 A7 B7 五、發明說明（7 ) 第一化合物的具體實施例之一為： (a) R!係選自··（i)氫，（ii)CV5烷基，（iii)經取代之或未經 取代之CV5烷基胺基，（iv)含N之CV5烷基雜環系， 其係選自：六氫咐唆、嗎福咐、σ比洛σ定，（v)經取代 5 之苯基，取代基係選自：胺基、經取代之胺基、硝 基、及腈； (b) R2係選自：氫及(CH2)3苯基； (c) R3係選自··鹵素、硝基、三氟曱基；以及 (d) X 為 C。 10 較佳的具體實施例中，第一化合物係選自表1中之化 合物群。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1229671 五、發明說明（1G) 基雜環系··噻唑烷、六氫吡啶、嗎福啉、哌嗉、硫 嗎福α林、σ比洛11定、喧σ井、吨0各及咪σ坐，（V)苯基，（Vi) 苯基，其係獨立經一個或多個Cl·5烷基、胺基取代、 經取代之胺基、硝基、腈及观’以及(Vii)吡啶； 5 (b) r2係選自：（i)氫’（ii)(CH2)3OH ’（iii)經取代之或未 經取代之Cw烷基苯基，以及(iv)選自下列之含N之 Cy炫基雜環系：嗟0坐燒、六氫吼°定、嗎福°林、呢 嗅、硫嗎福啉、吡咯啶、噻畊、吡洛及咪唑； (c) R4為經取代之或未經取代之雜環系，其係選自：吡 10 啶、嘧啶、呋喃或噻吩；及 (d) X 為 C 或 N。 第二化合物之具體實施例之一為： (a) Ri係選自·（i)Ci_5院基’（ii)經取代之或未經取代之 Cy烧基胺基，（iii)經取代之或未經取代之Cl 5烧基 ^ 雜壤胺基’（iv)苯基，及(v)獨立經一個或多個胺基、 經取代之胺基、硝基或腈取代之苯基； (b) R2係選自：氫及(CH2)3苯基；以及 (c) X 為 C 〇 本發明化合物可經分離以及為不含鹽類之形式。彼亦 20可經分離及為醫藥學上可接受的鹽類形式。該鹽類之實施 例，包括··溴化氫、碘化氫、氯化氫、過氯酸、硫酸、順 丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲 酉文扁桃酸、甲烧績酸、氫乙炫績酸、苯石黃酸、草酸、才穴 櫚酸、2_料酸、對·甲㈣酸、環己錢錢及夂: (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1229671
五、發明說明（11 酸 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明並提供一種醫藥組合物，其中包括一種本發明 化合物及醫藥學上可接受的載體。 ^醫藥學上可接受的載體係為熟悉此技藝的專業人士所 5熟知’包括(但非限於)約〇·〇1至約0.1莫耳濃度，較佳者 為0.05莫耳濃度磷酸鹽緩衝溶液或〇·8%生理食鹽水。該 醬蕖牟上可接受的載體可為水溶性或非水溶性溶液、懸浮 液及乳狀液。非水溶性溶劑之實施例為：丙二醇、聚乙二 醇、植物油，如撖欖油、及可注射之有機酯類，如油酸乙 10酯。水溶性載體包括：水、乙醇、醇系的/水溶液、甘 油、乳狀液或懸浮液，其中包括生理食鹽水及緩衝液。口 服的載體可為：酏劑、糖漿、膠囊、藥片及其類似者。 有代表性的固體載體為惰性物質，如：乳糖、殿粉、葡萄 糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、二磷酸鈣、甘露糖醇及其類 似者。非經腸的載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡 萄糖及氯化納、乳酸化之林袼氏液以及固定的油類。靜: 内的載體包括液體及營養素補充劑、電解質補充劑如林袼 氏葡萄糖及其類似者。亦可使用防腐劑及其它添加劑，例 如：抗微生物劑、抗氧化劑、熬合劑、惰性氣體及其類似 者。所有之載體視須要可與崩解劑、稀釋劑、粒化劑、^ 滑劑、結合劑及其類似物，使用技藝上已知的慣常技藝混 合0 本發明更進一步的提供病患在適當的細胞中降低 TNF-α產生及/或Ρ38活性以改善病症之方法，其中包含 15 20 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞丁 ------------—mwM i. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -j^T. 4.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229671 五、發明說明（12) 對病心投用治療上有效劑量的本發明醫藥組合物。 —具體貫施例之一中，病症為發炎性的病症。另一具體 貝施例中病症為愛滋病相關的病症。本發明醫藥組合物 I治療，病症之實施例包括（而非限制）：類風濕性關節 5炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、過敏性的炎症、牙周的病 症毛k丨生的腸道病症、敗血症的休克、胰島素依存的糖 尿病非胰島素依存的糖尿病、精神萎頓、肺部的纖維變 性、肌肉無力、局部性迴腸炎、肝炎、初級膽管硬化、急 性的胰臟炎、同種異體移植之排斥、神經膠母細胞瘤、禿 10王身的紅斑性狼瘡、腎炎、Guillain-Barre症候群、病毒的 、、肌k族圓充、牛皮癖、局部缺血、充血性心臟衰竭、 再狹窄症、動脈粥瘤硬化，類免疫不全病毒之複製、人類免 疫不全病毒感染耗盡T-細胞、神經炎症引發的認知不足、 夕發性硬化、中風、神經性的疼痛、人類免疫不全病毒癡 15呆症及老年癡呆症。病症較佳的具體實施例為類風濕性關 節炎。 本文之患者”包括（而未限制）在適當的細胞中降低 TNF-α產生及/或p38活性改善病症之任何動物或人為修 飾的動物。較佳的具體實施例中患者係指人類。 20 本文之”適當的細胞，，包括，例如分泌或能分泌TNF- α之細胞’及p38已活化的細胞。適當細胞的特定實施例 包括（而未限制）：單核白血球、巨噬細胞、τ淋巴細胞、 纖維母細胞、有樹突的細胞、蘭氏(Langerhans)細胞、庫 伯（Kuppfer)細胞及星形神經膠質細胞。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------^9. 1229671
五、發明說明（13 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 又 發明醫藥組合物可使用熟悉此技藝的專業 已知的任何各種方法進行。本發明化合物可，例如：靜脈 内的肌肉内的、口服的及皮下的投用。在較佳的具體實 施例中本發明醫藥組合物係口服投用。此外，可在適當期 間内對^、者進行多重劑量投藥。該投藥療程可依 法加以測定。 ,本文之醫藥組合物的，，有效治療劑量”係指足以停止、 轉八降低病症進展之劑量。醫藥組合物之”有效預防劑 *係^足以預防病症（即排除）改善及/或延緩病症發生之 劑量。決定本發明醫藥組合物有效治療及預防劑量之方法 為已知的技藝。對人類投用之醫藥組合物之有效劑量，例 如，可测定計算自動物研究之結果。 二-貫如例之一中，治療及/或預防的有效劑量係指 旎充刀傳送本發明醫藥組合物以約〇〇5毫克/公斤之體重 至、力200、毫克/公斤之體重之劑量。另一具體實施例中， 治療及/或預防的有效劑量係指充分的傳^本發明醫藥組 合物約〇·5毫克/公斤之體重至約5〇冑克/公斤之體重之劑 量。更明確的說，具體實施例之一中1日口服的劑量介 於約0.05毫克/公斤至約1〇〇毫克/公斤。另一異體實施例 中，每日口服的劑量介於約〇·〇5毫克/公斤至約5〇毫克/ 公斤，進一步的具體實施例中，每日約〇〇5毫克/公斤至 約20毫克/公斤。尚有另一具體實施例中，灌入劑量介於 約1.0微克/公斤/分鐘至約丨·0χ 1〇4微克/公斤/分鐘之抑制 劑，混合醫藥上的載體之期間介於約數分鐘至約數天。進
-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞） 1229671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 一步的具體實施例中，塗覆的投用本發明化合物可合併醫 藥上的載體，藥物/載體之比例為約0.001至約0.1。 本發明更進一步的對患者提供預防發炎性反應的方 法，其中包括在引起發炎性的反應之前或之後，對患者投 5用有效預防量之本發明醫藥組合物。較佳的具體實施例 中’病症為昆蟲叮或動物咬。 本文中，以下的化學術語與前文相同：用於化學取代 基時”獨立”意指超過一個取代基時，取代基可相同或不 同；”烷基’’意指直鏈的、環及分枝鏈的烷基；，，烷氧基，，意 10指〇-烷基；π鹵素"意指氟、氯、溴或碘；” Ph”意指苯 基；”TCA”意指三氯乙酸；”FCS，，意指胎牛血清； nRPMIf1指來自 Roswell Park Memorial Institute 之培養液 (Sigma cat # R0833)。 本發明將可用以下的實驗細節作較佳之瞭解，但熟悉 15此技藝的專業人士將可了解此僅用以說明本發明以下之申 請專利範圍。此外，此申請案中引用各種文獻。其揭示文 在此併入參考文獻，以對本發明技藝作更完全之描述。 實驗的細節 20 1. 一般的合成裎戽 本發明代表性之化合物可依據以下記述的一般合成的 方法以及以下一般的合成圖解加以說明。一些圖解之產物 可作為產生一種以上之本發明化合物之中間物。那些案例 中’選擇用於產生本發明後續化合物的中間物為那些熟悉 -«^1 n H ϋ ϋ ,Γ,,ν · ^1 ^1 ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適 度 尺 張 紙 一本 -16- 1229671
五、發明說明（15) 此技藝的專業人士所熟知。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程 5
流程1可用於產生本發明之化合物，其中心為甲 15基。化合物la(如1，2-二取代之炔屬烴）可作為流程丨之起 始材料。1，2_二經取代之炔屬烴可依下列已知的方法製 備。本發明化合物之取代基X及R3由化合物la決定。 化合物la可與三甲基胺氧化物合併，溶於無水的溶 劑，如THF，並冷卻至〇°c。加入鹼（如二異丙基醯胺 20 鋰），在〇°C下攪拌反應1小時以生成產物lb化合物。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I--------· a-------^ im C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：> 1229671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 )- 流程2
流程2可用於製備本發明之化合物，其中心為氫。化 合物2a(l-[(l-異氰基-2-( 3-甲氧基苯基）乙烯基)磺醯基]-4-甲基苯之類）可作為流程2之起始材料。化合物2a可依下 20 列已知的方法製備。本發明化合物之取代基R3 —般而言 由化合物2a中乙炔基上苯基之取代基決定；X原子係由 化合物2b中之乙酸酯基之雜芳香族取代基決定。將化合 物2a溶於無水之溶劑，如乙二醇二甲醚，在0°C下逐滴加 入化合物2b(如4-吡啶基乙酸乙酯）、鹼(如：第三-丁氧化 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr---------奢· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229671 A7 B7 發明說明（ ===:)=::= 物2c。當R3為甲氧基日守，中間物化人鉍湖匕口物2c可用去甲基劑 (如ΒΒι*3)在惰性溶劑(如CHfl2)中、78〇c下声理 合物2d ^ 以生成化 流程 10
Etooc 3a N=C 3b ^Βυ〇κ dme -40°C 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 流程3可用於生產本發明之化合物，其中^為氮且 R2為經取代絲經取代。化合物3a(二芳基經取代未 飽和之賴）可作為流程3之起始材料。此類型之化合物 可依下列已知的步驟製備。化合物3b可為其它之起始材 料（經取代之甲苯磺醯基甲基胩(t〇sMIC)衍生物） ，可依下 列已知的方法製備。 例如，化合物3a可為4遗_α_[(4吡啶基)亞甲基]苯 乙酸乙酯，化合物3b可為1-(4-甲苯基磺醯基)-:1-(3-苯基 丙基）甲基胩。將化合物3a及化合物3b溶於無水的溶劑 -19- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ ) -I I·— n ϋ ϋ JT ϋ ϋ ·1 I I tl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229671 A7 B7 五、發明說明（18) (如乙二醇***），在-40°C下逐加入鹼（如第三丁氧化鉀）及 無水溶劑（如乙二醇***）之混合物中。在-40°C下繼續攪拌 1小時後回溫至-20°C。據此，成的化合物3c為4-(4-氟苯 基)-2-(3苯基丙基)-3-(4-口比啶基)吡咯(化合物27)。 如展示於流程4,化合物2c及化合物3c可作為中間 物以形成本發明其它之化合物。 流程4 10 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 15
2c or 3c R^, NaH, DMF 其中 Y = F.CI， l,Br
Ri 4a 蔡ϋ 中利 哮理 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程4可用於產生本發明之化合物，其中心係經取 代。在-40°C下將中間物化合物2c或化合物3c逐份加入鹼 20 (如氳化鈉）及溶劑（如二甲基甲醯胺）之混合物中。於添加 完全之後，反應在-40°C下攪拌額外的15分鐘，接著逐份 加入烷基化劑，如4-(2-氣乙基）嗎福咁氯化氫。反應加熱 至60°C16小時後冷卻至25°C產生化合物4a。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229671 A7 B7 五、發明說明（ 19 流程
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 流程5可用於產生本發明之化合物，其中h係經取 代。當心為4_硝基苯基，中間物化合物4a可使用催化劑 (如I巴/破)在溶劑（如乙酸乙醋）中還原以生成化合物5a。胺 15 化合物5a可用醯化劑(如乙酸酐），在溶劑（如水）中處理， 以生成產物化合物5b。 流程6 20
3C
Pd-C,H2,乙醇 HCUnc、. 50 PSI
-21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229671 A7 B7 五、發明說明（ 20 6a
••嗎福啉’ CH2CI2, 40°c
Ο 10 流程6可用於產生本發明之化合物，其中R2為含雜 原子之烷基鏈。將中間物化合物3c置於還原條件下使用 催化劑(如！巴/礙)在内含催化量的酸(如濃鹽酸)之溶劑(如乙 醇）中反應以生成化合物6a。醇化合物6a可用績化劑（如 甲石黃驢氯）在驗（如三乙胺）存在下於溶劑（如CH2C12)中處 理，以生成中間物化合物6b。然後化合物6b可與親核劑 (如嗎福啩)於溶劑（如CH2Cl2)中加熱以生成化合物6c。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II.合成特定的化厶你 本發明代表性的特定化合物可用以下的實施例製備。 本發明並無意最適化此類反應之產率。基於以下說明，熟 悉此技藝的專業人士將可經一般改變反應時間、溫度、溶 20 劑及/或試藥以增加產率。 特定合成之產物可作為中間物產生一種以上之本發明 化合物。那些案例中，熟悉此技藝的專業人士町選擇中間 物用於產生本發明之化合物。 —訂---------· -22- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229671 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22) 滴加入冷卻的（〇°C) 4-σ比唆基乙酸乙g旨（9·〇克，0.545莫耳) 及第二-丁氧化鉀(7·ΐ克，〇·〇633莫耳)之無水的dME(100 毫升）混合物中。於添加完成之後，反應加熱至25t，攪 拌3小時。然後將反應物倒至冰水(12〇〇毫升），用ch2C12 5萃取(3 X 500毫升）。合併有機層用Na2S04乾燥，過濾， 在真空下揮發以生成固體。然後此固體用***碾製，過濾 以生成3.0克的純3_(3_甲氧基苯基)-4_(4_σ比啶基)σ比咯。濾 液在真空下再次揮發，然後用CH2C12及***之50/50混 合物碾製以生成另外1·5克的純產物。最後濾液在真空下 10揮發，Si〇2純化，乙酸乙酯溶析以生成另外〇·5克的純產 物，合併之產率為 70%。NMR (DMSO-d6)5 11.38(1 Η， br s，NH)，8·37(2Η，d，J = 6.1)，7·24-7·17(4Η，m)，7·02-7.00(1 H，m)，6·80-6·77(3Η，m)，3·68(3Η，s)。
4-(4-氟苯基)-2-(3-笨—基丙基)-3-(4-ii比咬基)口比π各 將1-(4-甲苯基磺醯基）4-(3-苯基丙基）曱基胩（1〇 9 克，0.〇346莫耳）及4_氟吡啶基）亞甲基]苯乙酸乙 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr---------着· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229671 Α7 Β7 23 五、發明說明（ 酯(9·4克，0.0346莫耳)溶於無水之〇ΜΕ(250毫升），逐滴 加入冷卻的（_4〇°C)第三丁氧化鉀(9·5克，〇 〇847莫耳）之 無水的DME(50毫升)混合物中。將混合物攪拌1小時使 溫度升至-20°C。將混合物倒至H2〇(180〇毫升）並用 5 CH2C12萃取(3 X 500毫升）。合併有機層，Na2S〇4乾燥， 在真空下揮發以生成固體。固體用乙腈碾製產生純化合物 27(6.0 g，49%產率）。4 NMR(DMSO-d6) δ 11.17(1 H，s ΝΗ)，8·38(2Η，d，J = 5.8 Ηζ)，7·27-6·92(12Η，m)，2.61 - 2.51(4H，m)，1.931.83(2H，m) 〇 10 化合物28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-外定基)p比來 將4_[(4_氟苯基）乙炔基]吡啶(2·〇克，〇 〇1〇1莫耳)及 三甲基胺-Ν氧化物（1.0克，0·0133莫耳）溶於無水之 2〇 THF(200毫升），冷卻至〇°C。加入二異丙基醯胺鋰（15Μ 之THF，14毫升），反應在〇°C下攪拌丨小時。然後在反 應中加入H2O(20毫升)終止反應，用ch2C12萃取(2X100 *升）。有機層用NaJO4乾燥，在真空下揮發以生成油狀 物。經Si〇2純化用EtOAc溶析得到〇·356克（14%產率）之 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229671 A7 B7 五、發明說明（24) 化合物 28。切 NMR(CDC13)5 8.41(2H，d，J=5.4 Hz)， 7·19(2Η，dd，J = 5·7，6.0 Hz)，7·11(2Η，d，J = 5.4 Hz)， 6.99(2H，dd，J=8.7, 8.5 Hz)，6.87(1 H，d，J = 2.1 Hz)，6.69(1 H，d，J = 2.4Hz)，3.71(3H，s)。 5 化合物30
4-(4-氟苯基)-1-(4-硝基苯基苯基丙基)-3-(4•吡 15 吡口各 將氫化鈉（60%之礦物油，〇·8〇克，0.0209莫耳）用己 烷清洗三次，然後溶於DMF(15毫升）。然後在、搜拌 下逐份加入化合物27(6.0克，0.01683莫耳）。於添加完全 之後，反應在、〇°C下攪拌額外的15分鐘，接著逐滴加入 20 4-氟硝基苯(2.4克，0.170莫耳）。反應在〇°c下攪拌一小 時後加熱回溫至25 C。將反應倒至ι·5升之水並用CH2C12 萃取(3 X 500毫升）。合併有機層，用水(4 X 500毫升)清 洗’ NaJO4乾無。在真空下揮發得到黃色固體，用乙腈碾 製，過濾在空氣下乾燥以生成6.6 g(82.5 %產率)之純化合 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229671 A7 B7 五、發明說明（ 25 物 30。WNMRfDCW 6 8·52(2Η，d，J = 5.8 Ηζ)，8·26(2Η，d， J = 8.9Hz)，7.46(2H，d，J = 8.9Hz)，7.16-7.13(3H，m)，7.09-7.03(4H，m)，6.95-6.82(5H，m)2.73-2.67(2H，m)，2.35-2.32(2H，m)，1.53-1 ·43(2Η，m)。 10 化合物31
氟苯基)-2-(3-苯基丙基)-3-(4-吡啶 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 基)吡咯 將化合物32(0.85克，0.0019莫耳)在乙酸酐(2〇毫升） 及H2〇(50毫升）中攪拌16小時。溶液用乙酸乙酯（1〇〇毫 升）萃取’依序用H2〇(3 X 50毫升）、飽和碳酸氫鈉(3 X 50 毫升)清洗，然後再用H20(2 X 50毫升）清洗一次。有機 層用Na2S〇4乾燥，在真空下揮發以生成化合物31(0.89 克’ ％%產率）之分離的油狀物。1HNMR(CDCI，）08.41(2H, d? J = 5.6 Hz)5 8.05(1 H? s)9 7.73(2H5 d? J = 8.6 Hz)? 7.28(2H9 d，J = 8.7 Hz)，7·17-7·〇4(7Η，m)，6·91·6·85(4Η，m)，6.79(1 H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-27- 1229671 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26) s)，2.66_2.61(2H，m)，2.35-2.30(2H，m)，2.22(3H，s)，1.59-1.51(2H，m)。 化合物32
1-(4-胺基苯基)-4-(4-氟苯基)-2-(3-苯基丙基-3-(4-吨啶基)口比 將化合物30(6.6克，0.0138莫耳）懸浮於乙醇(200毫 15 升)及乙酸乙酯（50毫升)並置於Parr氫產生器在50 PSI之 還原條件下16小時。經由寅式鹽過濾混合物，在真空下 揮發以生成油狀物。用乙腈碾製此油狀物，過濾生成的固 體得到3.2 g的化合物32。在真空下揮發濾液，用Si02 純化50%乙酸乙酯之己烷溶析生成額外的1.75 g的產物。 20 (合併之產率為 79 %)。屮 NMR(CDC13)(58.44(2H，d，J = 5.9 Ηζ)，7·22-6·71(16Η，m)，3·85(2Η，s)，2.63-2·57(2Η，m)， 2·38-2·33(2Η，m)，1·6Η·49(2Η，m)。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229671 A7 B7 五、發明說明（27 ) 化合物46
F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(4-氣笨基)-2-(3-經基丙基)-3-(4-吼咬基)p比冬 將内含濃縮HC1(0.2毫升）2-(3-苄氧基丙基)_4-(4_氟苯 基)-3-(4-吼啶基)吨咯(0.95克，0.0025莫耳)之乙醇（125毫 10 升）溶液加入Pd/碳(0.2克）中。此混合物置於Parr氫產生 器在50 PSI之氫氣壓下16小時。經由寅式鹽過濾混合 物’生成的溶液中加入三乙胺(0.5毫升），接著在真空下揮 發以生成固體。固體用乙酸乙酯（100毫升）萃取，用水(3 X 5〇毫升)清洗。有機層用Na2S04乾燥，在真空下揮發以生 15 成淡黃色固體(〇·7克，96%產率）。NMR(DMSO-d6)5 ^0(1 H，S，ΝΗ)，8·44(2Η，d)，7·05(6Η，m)，6.91(1 H，d)， 4.53(1 H，br s，OH)，3·49(2Η，br s)，2.64(2H，t)，1.72(2H， m) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化合物47
P*—，*·_、 f專 ή fj 售/代 米理 師人 -29- 本紙張尺度顧巾®國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1229671 Α7 Β7 五、發明說明（28) 4-(4_氟苯基)-2-〇嗎福咁朞丙基)·3_(4』比啶基)吼咯 4-(4-氟苯基)-2-(3-甲磺醯基氧基丙基)-3-(4-吼啶基)吼 咯(0.25克，0.0007莫耳)在CH2C12(50毫升）中與嗎福咁 (0·25毫升）回流16小時。冷卻溶液，用CH2C12(100毫升） 5稀釋，然後用H20(3 X 50毫升)清洗。有機層用Na2S04乾 燥，在真空中揮發以生成油狀物。此油狀物經Si02純化 10% MeOH之CH2C12溶析以生成4-(4-氟苯基)_2-(3-嗎福 啉基丙基)-3-(4-吡啶基)吡咯之分離的固體(〇·〇88克，36 % 產率）。^NMRpMSO^) δ 11.12(1 H，s，NH)，8·42(2Η，d)， 10 7·05(6Η，m)，6.95(1 Η，d)，3·55(4Η，t)，2.62(2Η，t)，2·29(6Η， m)，1.71(2H，m)。 化合物48 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氣蓋基)-2-(3·甲j醯基氧基丙基)-3-(4-吨啶基)吡咯 20 將4_(4_氟苯基）-2-(3-羥基丙基）-3-(4-吡啶基）吡咯 (〇.55g，〇.〇〇i9莫耳）與三乙胺(〇52毫升，〇〇〇37莫耳）之 CH2C12(50毫升)合併，冷卻至1〇^。逐滴加入甲烷磺醯基 氣(0.16毫升’ 0.0020莫耳），將生成的混合物加熱至室 溫。將此混合物用CH2C12(50毫升）稀釋，用水(30毫升) -30- $張尺度適用1國i家標準（CNS)A4 ϋ (21〇 χ 297公釐）--' 1229671 A7 B7 五、發明說明（29) 清洗。有機層用Na2S04乾燥，在真空下揮發以生成油狀 物。將此油狀物溶於EtOAc，經Si〇2(20毫升）流床純化， 用EtOAc溶析。在真空下揮發溶劑得到黃色固體（〇·63 克，91 %產率）。屮 NMR(DMSO-d6)5 11.25(1 H，s，ΝΗ)， 5 8·45(2Η，d)，7·09(6Η，m)，6.94(1 H，d)，4·19(2Η，t)，3·17(3Η， s)，2.71(2H，t)，1.98(2H，m)。 III.生物測定及活性 Α·活體外P38抑制作用之酵素測定 10 將純化的重組p38(於大腸桿菌中表現之6xHis-p38)溶 液(38微升）、髓燐脂鹼性的蛋白質受質（依經驗測定）、及 酸鹼度7.5之緩衝溶液（Hepes : 25毫莫耳濃度，MgCl2 : 10宅莫耳濃度，MnCl2 : 110毫莫耳濃度)力口入92孔之96-孔圓底聚丙烯板中。酵素用量依經驗以線性的測定範圍及 15可接受的信號雜訊比例加測定。其他孔洞則作為控制組 ("CTRL’1)及背景組("BKG”）。CTRL之製備含酵素、受質 緩衝溶液及2% DMSO，BKG之製備含受質緩衝溶液及 2% DMSO。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將測試化合物之DMSO溶液（12微升）加入測試孔 20中。將化合物稀釋125微莫耳濃度之10% DMS0/H20，在 25微莫耳濃度下測定，最終DMSO濃度為2%。所有孔洞 中加入ATP/33PATP溶液(1〇微升，其中内含5〇微莫耳濃 度未標記之ATP及1微居里33ρ_Ατρ)，混合添加完成之 後’在30°C下反應30分鐘。各孔中加入冰冷的50 % -31- 本紙張尺度適用中_家標準（―規格（21G x挪公爱）

Claims (1)

1229671 A 1,. 8 8 8 8 A B c D "年 .1 \月 M 六、申請專禾 煩請委員❾示，太·棠修正後是否變，「一 ¾質内容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 專利申請案第89109388號 ROC Patent Appln.No. 89109388 修正之申請專利範圍中$本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) 5 (民國92年8月，曰送呈） (Submitted on August f , 2003) 1. 一種具有以下結構之化合物：
Ri 15 或其醫藥學上可接受的鹽類，其中： (a) &為氫，烷基或經胺基、硝基或烷醯基 胺基取代之苯基； (b) R2為氫、羥基Cw烷基、苯基Cw烷基、Cw烷 基砜基Q.6烷基或嗎福啉-4-基Cw烷基； 20 (c) R3為鹵素、Cm烷氧基或羥基；以及 (d) X 為 CH。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： (a)心為氫，Cw烷基或經胺基、硝基或（^-5烷醯基 胺基取代之苯基； 25 (b) R2為氫或(CH2)3苯基； (c) R3為_素；以及 (d) X 為 CH。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 89261B接
如申請專利範圍第1項之化合物，其係具下列結構 者： 八 Ϊ229671 Ν-Ο'
F 10 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其係具下列結構 者：
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其係具下列結構 者·· νη2
40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«) 1229671 六 、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其係具下列結構 者： " Ν F 10 8. 15 9· 20 /種治療患者病症之醫藥組合物，其係在適當的細胞 中經由降低TNF-α之產生及/或ρ38之活性以減輕病 痴，其係包含一有效治療劑量之如申請專利範圍第i 項之化合物為活性成分及一醫藥上可接受之載體。 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中之病症為 發炎性的病症。 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中之病症係 選自··類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎、過 敏性的炎症、牙周的病症、發炎性的腸道病症、敗血 痴的休克、姨島素依存的糖尿病、非騰島素依存的糖 展病、精神萎頓、肺部的纖維變性、肌肉無力、局部 性迴腸炎、肝炎、初級膽管硬化、急性的胰臟炎、同 種異體移植排斥、神經膠母細胞瘤、簇圓禿、牛皮 癬、局部缺血、充血的心臟衰竭、再狹窄症、動脈粥 瘤硬化、全身的紅斑性狼瘡、腎炎、Gumain_Barre症 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297&楚） 1229671 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 候群、病毒的心肌炎、人類免疫不全病毒複製、人 類免疫不全病毒感染之T-細胞耗盡、神經炎症引發 的認知不足、多發性硬化、中風、神經性的疼痛、 FIN癌呆症及老年癡:呆症。 5 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中之病症為 類風濕性關節炎。 11· 一種在患者產生發炎性的反應事件之前或之後預防患 者發炎性反應的醫藥組合物，其包含一有效預防量之 如申請專利範圍第1項之化合物為活性成分及一醫藥 10 上可接受之載體。 12.如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中事件係 為昆蟲及動物叮咬。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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