KR20010114267A - 치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 관련 치료방법 및 예방방법 - Google Patents

치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 관련 치료방법 및 예방방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적합한 세포에서 TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 치료하는데 유용한, 하기 화학 구조식 (I)을 갖는 신규한 치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물을 사용하는 치료 및 예방 방법을 제공한다.

Description

치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 관련 치료방법 및 예방방법{Substituted 3-pyridyl-4-arylpyrroles, and related therapeutic and prophylactic methods}
TNF-α및 p38-관련 질환
TNF-α와 같은 염증성 사이토카인은 키네이즈의 작용을 통해 생산된다. 상기 키네이즈는 세린-트레오닌 단백질 키네이즈의 사이토카인 억제성 항염증제-결합 단백질(CSBP)/p38 키네이즈, 미토겐-활성 단백질(MAP) 키네이즈 패밀리를 포함한다. 염증성 사이토카인은 다수의 염증성 질환(1), 신경퇴행성 질환(10) 및 AIDS-관련 질환(11∼14)에 있어 중요한 역할을 한다. 비록 p38과 같은 키네이즈의 정확한 작용기전은 알려지지 않았지만, p38은 TNF-α생산 및 TNF-α수용체와 관련된 시그날 반응에 관여한다(6).
관절염은 염증질환의 주요한 예이고, 이와같이 염증질환은 거이가 이 분야에 관심이 집중되고 있다. 관절염은 수백만의 사람에게 영향을 주고, 인체의 어떠한 관절도 공격할 수 있다. 이것의 증상은 가벼운 통증과 영향받은 관절에서의 염증에서 극심하고, 쇠약하게 하는 통증과 염증까지 나타난다. 비록 상기 질환은 주로 고령에 관련되지만, 반드시 성인에 제한되는 것은 아니다.
대부분의 일반적인 류마티스성 관절염 치료는 증상을 경감하기 위한 비스테로이드성 항염증약(NSAID's)의 사용을 포함한다. 그러나, NSAID's의 광범위한 사용에도 불구하고, 많은 환자들은 오랜기간에 걸친 상기 질환을 치료하는데 필요한 용량을 견디지 못한다. 또한, NSAID's는 주로 근본 원인에 영향이 없이, 질환의 증상을 치료한다.
메토트렉세이트(methotrexate), 금 염(gold salt), D-페니실라민 및 프레드니손과 같은 다른 약물들은 NSAID's로 치료하는데 실패한 환자에게 종종 사용한다. 상기 약물들도 또한 현저한 독성이 있고, 그들의 작용기전은 알려지지 않고 있다. TNF-α에 대한 모노클론 항체 및 인터루킨 1β(IL-1β)에 길항적인 수용체가 소규모의 인간 임상시험에서 류마티스성 관절염의 증상을 경감시키는 것으로 밝혀졌다(2).
단백질에 기초한 치료에서 추가적으로, 이러한 사이토카인의 생산을 억제하는 작은 분자 약제가 있고, 동물의 류마티스성 관절염 모델에서 활성이 증명되었다(3). 이같은 작은 분자 약제중, SB 203580은 리포폴리사카라이드(LPS)-자극된 인간 모노사이트 셀라인중 50∼100nM의 IC50값에서 TNF-α와 IL-1β의 생산을 감소하는데 효과적임이 증명되었다(4).
인비트로 시험결과에서 추가적으로, SB 203580은 래트와 마우스에서,15∼25mg/kg의 IC50에서 염증성 사이토카인의 생산을 저해하는 것으로 나타났다(5). SB 203580은 200nM의 IC50에서 CSBP/p38 키네이즈의 활성을 저해함에 의해 염증성 사이토카인의 생산을 감소한다(6). SB 203580의 동물 모델에서의 경구 활성과 효력때문에, 연구자들은 상기 활성 프로파일을 갖는 화합물이 류마티스성 관절염의 유용한 치료제로서 가능성이 있음을 제시하였다(5).
피리딜피롤과 그의 유도체는 또한 사이토카인 억제제 및 글루카곤 길항제로서 제조되었고(7), 특히 IL-1β, TNF-α및 다른 사이토카인의 저해제로서 제조되었다. 아릴피롤(8)과 트리아릴피롤(9)도 사이토카인 저해제로서 제조되었다.
CSBP/p38의 작용은 최근에는 다양한 신경퇴행성 및 AIDS-관련 질환에 관련된다. 신경퇴행성 질환에 있어서 p38은 세포가 생존하는지 또는 뉴런성 프로그램된 세포 죽음 또는 소멸(apoptosis)이 진행되는지를 결정하는데 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(10, 11).
비록 AIDS, 카포시(Kaposi's) 육종-관련 헤르페스 바이러스 HHV8은 p38을 활성화하는 G 단백질-커플된 수용체를 암호화하는 것으로 나타났다. 이러한 활성은 카포시 육종에 이르는 종양형성 및 혈관형성에 기여하는 것으로 제안되었다(12)
AIDS에 관련성은 SIV에 의한 CCR5*인간 T 셀라인의 감염에 의해 기인된 p38의 증가된 활성이며, p38은 초기 바이러스 감염에 역할을 하는 것으로 제안되었다(13). 게다가, p38 저해제는 TNF-α독립적인 방법으로 인비트로에서 HIV 복제를 방해하는 것으로 나타났다(14).
임상적으로 유용한 약제의 부재
일반적으로, 관절염-특히, 류마티스성 관절염-과 다른 염증성 및 AIDS-관련 질환의 숙주는 모두 극심한 괴로움을 당한다. 따라서 상기 질환을 치료하는 작은 분자 약제가 매우 필요하다. 그러나, 오늘까지 인간에게 임상적으로 유용성이 확인되고, 나타난 약제는 없었다.
본 발명은 신규한 치환된 3-피리딜-4-아릴피롤과 그의 치료 및 예방 용도에 관한 것이다. 상기 화합물들을 사용하여 치료 및/또는 예방할 수 있는 질환은 염증 성 질환과 AIDS-관련 질환을 포함한다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
여기서,
(a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나 이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
(c) R3은 수소, 할로겐, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 디메틸아미노 및 메틸설폭사이드로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고;
(d) X는 C 또는 N이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 제2 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서,
(a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
(c) R4는 피리딘, 피리미딘, 퓨란 또는 티오펜으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고;
(d) X는 C 또는 N이다.
본 발명은 또한 상기 화합물들의 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 적합한 세포에서 TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 대상에서 염증반응을 일으키는 것으로 예상되는 사고의 전후에, 상기 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 신규한 치환된 3-피리딜-4-아릴피롤을 제공한다. 상기 화합물들은TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 치료하는데 현저한 유용성을 가지며, 그러므로 AIDS-관련 질환뿐만 아니라, 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환을 치료하는데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 구조를 갖는 제1 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서,
(a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나 이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
(c) R3은 수소, 할로겐, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 디메틸아미노 및 메틸설폭사이드로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고;
(d) X는 C 또는 N이다.
상기 제1 화합물의 하나의 구체예에서는:
(a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 피페리딘, 몰폴린 및 피롤리딘에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, 및 (v) 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 니트릴로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 수소 및 (CH2)3페닐로 구성된 군에서 선택되며;
(c) R3은 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되고;
(d) X는 C이다.
바람직한 구체예에서, 상기 제1 화합물은 표 1에서 나타낸 화합물의 군에서 선택된다.
표 1
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 제2 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
여기서,
(a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노,(ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나 이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
(c) R4는 피리딘, 피리미딘, 퓨란 또는 티오펜으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고;
(d) X는 C 또는 N이다.
상기 제2 화합물의 하나의 구체예에서는:
(a) R1은 (i) C1-5알킬, (ⅱ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬 헤테로사이클릭 아미노, (ⅳ) 페닐 및 (v) 하나 이상의 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 니트릴로 독립적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
(b) R2는 수소 및 (CH2)3페닐로 구성된 군에서 선택되며;
(c) X는 C이다.
상기 화합물들은 자유 염기(free base)로써 단리되고, 사용될 수 있다. 이들은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 단리되고, 사용될 수 있다. 상기 염의 예들은 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염화수소산, 과염소산, 황산, 말레산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 히드로에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 팔모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산 및 사카르산 염을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물들의 하나 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 본 발명의 기술의 당업자에게 주지되어 있으며, 제한되지는 않지만, 약 0.01 내지 약 0.1M, 바람직하게는 0.05M 포스페이트 버퍼 또는 0.8% 식염수를 포함한다. 이같은 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 유탁액(emulsion)일 수 있다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유같은 식물 오일 및 에틸 올리에이트(ethyl oleate)와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 식염수 또는 버퍼화 매체를 포함하는 물, 에탄올, 알콜성/수성 용액, 글리세롤, 유탁액 또는 현탁액을 포함한다. 경구 담체는 에릭실(elixir), 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다. 전형적인 고형 담체는 락토오스, 전분, 글루코스, 메틸-셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트, 만니톨 등과 같은 불활성 물질이다. 비경구적 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트된 링거 및 고정된 오일을 포함한다. 정맥간 담체는 용액 및 영양 보급제, 링거 덱스트로스 등에기초한 전해질 보급제를 포함한다. 보존제 및 다른 부가제로 또한 예컨대, 항생제, 항산화제, 킬레이트화제, 불활성 가스 등이 존재할 수 있다. 모든 담체는 본 발명의 기술분야의 통상의 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제와 함께 필요에 따라 혼합될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 적합한 세포에서 TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서 상기 질환은 염증성 질환이다. 다른 구체예에서 상기 질환은 AIDS-관련 질환이다 상기 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환의 예는, 제한되지는 않지만, 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 알러지성 염증, 치근막 질환, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 인슐린-의존성 당뇨병, 인슐린-비의존성 당뇨병, 악액질(cachexia), 폐섬유증, 중증근무력증, 크론(Crohn's)병, 간염, 1차 담즙성 간경화, 급성 췌장염, 알로그래프 거부(allograph rejection), 신경교아종, 원형탈모증, 건선, 빈혈, 울혈성 심부전, 재발협착증, 동맥경화증, 전신성 홍반성루프스, 신장염, 길라인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 심근염, HIV 복제, HIV 감염에서의 T-세포 고갈, 뉴론성 염증으로 유도되는 인식 결손, 다중성 경화증, 졸중, 신경병성 통증, HIV 치매 및 알츠하이머 질환을 포함한다. 바람직한 구체예에서 상기 질환은 류마티스성 관절염이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "대상(subject)"는, 제한되지는 않지만, 적합한 세포에서 TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 갖는어떤 동물 또는 인공적으로 변형된 동물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 대상은 사람이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "적합한 세포(appropriate cell)"는, 예컨대, TNF-α을 분비하는 또는 분비할 수 있는 세포 및 p38이 활성화된 세포를 포함한다. 적합한 세포의 바람직한 예는, 제한되지는 않지만, 모노사이트, 마크로파지, T 임파구, 섬유아세포, 수상돌기 세포, 랑게르한스 세포, 큐퍼(Kuppfer) 세포 및 대교 세포를 포함한다.
상기 약제학적 조성물의 투여는 본 발명의 속하는 기술분야의 알려진 다양한 방법들을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 화합물은 예컨대 정맥내, 근육내, 경구, 피하로 투여할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 경구로 투여된다. 또한 투여는 적합한 시간 간격으로 다수의 용량을 대상에서 주는 것을 포함할 수 있다. 상기 투여 섭생은 일반적 방법에 따라 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 약제학적 조성물의 "치료적 유효량"은 질환의 진행을 정지하거나, 반대로 하거나, 감소하는데 충분한 양이다. 약제학적 조성물의 "예방적 유효량"은 질환을 예방, 즉, 질환의 발현을 제거, 개선 및/또는 지연하는데 충분한 양이다. 본 발명이 속하는 분야의 공지의 방법으로 상기 약제학적 조성물을 위한 치료적 및 예방적 유효량을 결정할 수 있다. 상기 약제학적 조성물을 인간에게 투여하기위한 유효한 용량은 예컨대, 동물 시험의 결과로부터 수학적으로 결정할 수 있다.
하나의 구체예에서, 치료적 및/또는 예방적 유효량은 상기 약제학적 조성물의 약 0.05mg/체중 kg 내지 약 200mg/체중 kg으로부터 산출할 수 있는 용량이다. 다른 구체예에서, 치료적 및/또는 예방적 유효량은 약 0.5mg/체중 kg 내지 약 50mg/체중 kg으로부터 산출할 수 있는 용량이다. 보다 바람직하게, 하나의 구체예에서, 경구 용량의 범위는 하루당 약 0.05mg/kg 내지 약 100mg/kg의 범위이다. 다른 구체예에서, 경구 용량은 하루당 약 0.05mg/kg 내지 약 50mg/kg의 범위이고, 또 다른 구체예에서는 하루당 약 0.05mg/kg 내지 약 20mg/kg의 범위이다. 다른 구체예에서, 주입 용량은 저해제의 약 1.0μg/kg/분 내지 약 1.0×104μg/kg/분의 범위이고, 약 수분 내지 약 수일의 기간동안 약제학적 담체와 혼합한다. 다른 구체예에서, 국부 투여를 위해, 상기 화합물을 약제학적 담체와 약물/담체의 비가 약 0.001 내지 약 0.1로 혼합할 수 있다.
본 발명은 또한 대상에서 염증반응을 일으키는 것으로 예상되는 사고의 전후에, 상기 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 사고는 벌레에게 쏘임 또는 동물에게 물림이다.
본 명세서에서 사용되는, 하기의 화학적 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다: "독립적으로"는 화학적 치환체를 참조할 때, 하나 이상의 치환체가 존재할 때, 상기 치환체가 같거나 또는 다를 수 있다는 것을 의미하고; "알킬"은 직쇄상, 환상 및 분지상의 알킬을 의미하며; "알콕시"는 O-알킬을 의미하고; "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, "Ph"은 페닐을 의미하고; "TCA"는 트리클로로아세트산을 의미하고, "FCS"는 태아 송아지 혈청(fetal calf serum)을 의미하며,"RPMI"는 로스웰 파크 메모리알 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute)로부터의 배지(Sigma cat # R0833)를 의미한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 이해할 수 있지만, 이는 하기 청구범위에서 보다 완전히 기술된 본 발명을 단지 설명하기 위한 것일 뿐이라는 것을 본 발명의 당업자는 쉽게 알 수 있을 것이다. 또한, 본 명세서를 통해 다양한 문헌이 언급된다. 상기 문헌 등의 개시는 본 발명의 속하는 기술 상태를 보다 상세하게 기술하기 위해 본 명세서상에 참고문헌으로 삽입되었다.
I. 일반적 합성식
본 발명의 대표적인 화합물을 하기의 일반적 합성 방법과 하기 일반적 식에 따라 합성할 수 있다. 어떤 식의 생산물은 상기 화합물의 하나 이상을 생산하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 이경우에, 본 발명의 계속적 화합물을 생산하기 위해 사용되는 중간체의 선택은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자의 능력에서 쉽게 결정할 수 있다.
식 1
식 1은 R1이 메틸인 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 1,2-이치환 알킨과 같은, 화합물 1a는 식 1을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 1,2-이치환 알킨은 하기의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치환체 X 및 R3은 화합물 1a의 치환체에 의해 결정된다. 화합물 1a는 트리메틸아민-N-옥사이드와 결합되고, THF와 같은 건조 용매에 용해되며, 0℃로 냉각된다. 리튬 디이소프로필아민과 같은 염기가 첨가되고, 반응물을 0℃에서 1시간 교반하여, 화합물 1b를 생성물로서 얻는다.
식 2
식 2는 R1이 수소인 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 1-[(1-이소시아노-2-(3-메톡시-페닐)에테닐)설포닐]-4-메틸벤젠 형태의 화합물 2a를 식 2를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 화합물 2a는 하기의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 치환체 R3은 일반적으로 화합물 2a내의 에티닐 그룹의 페닐상의 치환체에 의해 결정된다; X 원자는 화합물 2b내의 아세테이트 그룹의 헤테로아로마틱 치환체에 의해 결정된다. 화합물 2a는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 건조 용매에 용해되며, 에틸 4-피리딜아세테이트와 같은 화합물 2b, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 건조 용매내의 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기의 혼합물에 0℃에서 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 25℃로 가온하고, 3시간 교반하여 중간체 화합물 2c를 얻는다. R3이 메톡시인 경우, 중간체화합물 2c는 CH2Cl2와 같은 불활성 용매내의 BBr3과 같은 탈메틸화제를 처리하여 화합물 2d를 얻는다.
식 3
식 3은 R1이 수소이고, R2가 치환 또는 비치환된 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 화합물 3a, α,β-비포화 에스테르로 치환된 디아릴은 식 3을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 이런 형태의 화합물은 하기의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 3c는 하기의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있는, 다른 출발 물질, 치환된 토실메틸 이소시아나이드(tosMIC)일 수 있다.
예컨대, 화합물 3a는 에틸 4-플루오로-α-[(4-피리딜)메틸렌]벤젠아세트산일 수 있고, 화합물 3b는 1-(4-토릴설포닐)-1-(3-페닐프로필)메틸 이소시아나이드일 수 있다. 화합물 3a 및 화합물 3b는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 건조 용매에 용해되며, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 건조 용매내의 포타슘 t-부톡사이드와 같은 염기의 -40℃ 혼합물에 적가한다. -40℃에서 1시간동안 교반을 계속하고, 온도가 -20℃까지 상승하게 둔다. 따라서, 생성된 화합물 3c는 4-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)-3-(4-피리딜)피롤(화합물 27)이다.
식 4에 나타난 것과 같이, 화합물 2c 및 화합물 3c는 본 발명의 다른 화합물을 형성하기 위한 중간체로서 사용할 수 있다.
식 4
식 4는 R1이 치환된 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 중간체 화합물 2c 또는 화합물 3c를 디메틸포름아미드와 같은 용매내의 소듐 하이드라이드와 같은 염기에 0℃에서 부분적으로 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 추가적으로 15분간 0℃에서 교반하고, 4-(2-클로로에틸)몰폴린 염화수소와 같은 알킬화제를 부분적으로 첨가한다. 상기 반응물을 16시간 동안 60℃에서 가열하고, 온도를 25℃로 냉각하여 화합물 4a를 제조한다.
식 5
식 5는 R1이 치환된 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.R1이 4-니트로페닐인 경우, 중간체 화합물 4a는 화합물 5a를 제조하기 위해 에틸아세테이트와 같은 용매내에 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 환원할 수 있다. 아민 화합물 5a는 화합물 5b를 생산하기 위해 물과 같은 용매내의 아세트 무수물과 같은 아실화제로 처리할 수 있다.
식 6
식 6은 R2가 헤테로 원자를 포함하는 알킬 체인인 경우의 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 중간체 화합물 화합물 3c는 에탄올과 같은 용매내의 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용한 환원 조건에 노출되고, 화합물 6a를 얻기위해, 농축된 염산과 같은 산의 촉매적 양을 첨가한다. 알콜 화합물 6a는 중간체 화합물 6b를 얻기위해 메실 클로라이드와 같은 설폰화제 및 CH2Cl2와 같은 용매내의 트리에틸아민과 같은 염기로 처리할 수 있다. 그 다음, 화합물 6b는 화합물 6c를얻기위해 CH2Cl2와 같은 용매내의 몰폴린과 같은 뉴트로필로 가열할 수 있다.
II. 특이적 화합물의 합성
본 발명의 대표적인 특이적 화합물을 하기의 예와 같이 제조할 수 있다. 이런 반응물들을 얻기 위해 수율을 최적화하는 어떠한 시도도 있지 않았다. 그러나, 하기에 기초하여 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 반응시간, 온도, 용매 및/또는 반응물의 일반적인 변형을 통해 수율을 증가시키는 방법을 알 수 있을 것이다.
어떤 합성 생성물은 상기 화합물의 하나 이상을 생산하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 화합물을 생산하기 위해 사용되는 중간체의 선택은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자의 능력에서 쉽게 결정할 수 있다.
3-(3-히드록시페닐)-4-(4-피리딜)피롤 브롬화수소
화합물 13(0.15g, 0.006몰)을 CH2Cl2(50mL)에 용해하고, -78℃에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하여, 온도가 25℃가 되게 가온하였다. 상기 반응물을 MeOH(20mL)로 냉각하고, 고체로 증발하였다. 상기 고체를 에테르로 분쇄하고, 필터하여 화합물 12를 제조하였다(0.15g, 79% 수율).
3-(3-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피롤
1-[(1-이소시아노-2-(3-메톡시페닐)에테닐)설포닐]-4-메틸벤젠(9.0g, 0.0285몰)을 건조 DME(200mL)에 용해하고, 건조 DME(100ml)내의 에틸 4-피리딜아세테이트(9.0g, 0.545몰)과 포타슘 t-부톡사이드(7.1g, 0.0633몰)의 냉각된(0℃) 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 상기 반응물을 25℃로 가온하고, 3시간 교반하였다. 상기 반응물을 얼음물(120mL)에 붓고, CH2Cl2(3×500mL)내로 추출하였다. 혼합한 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 필터하고, 고체를 얻기위해 진공에서 건조하였다. 상기 고체를 에테르로 분쇄하고, 필터하여 3.0g의 순수한 3-(3-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)피롤을 얻었다. 상기 여과물을 다시 진공에서 건조하고, 다시 CH2Cl2와 에테르의 50/50 혼합물로 건조하여 추가적인 1.5g의 순수 생성물을 얻었다. 마지막으로, 상기 여과물을 진공에서 건조하고, 에틸아세테이트로 용출하여 SiO2상에서 정제하여 다른 0.5g의 순수한 생성물을 얻었고, 70%의 복합 수율을 나타냈다.
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)-3-(4-피리딜)피롤
1-(4-토릴설포닐)-1-(3-페닐프로필)메틸 이소시아나이드(10.9g, 0.0346몰)과 에틸 4-플루오로-α[(4-피리딜)메틸렌]벤젠아세트산(9.4g, 0.0346몰)을 건조 DME(250mL)에 용해하고, 건조 DME(50ml)내의 포타슘 t-부톡사이드(9.5g, 0.0847몰)의 냉각된(-40℃) 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하여 온도를 20℃가 되게 하였다. 상기 혼합물을 물(1800mL)에 붓고, CH2Cl2(3×500mL)내로 추출하였다. 혼합한 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 고체를 얻기위해 진공에서 증발하였다. 상기 고체를 아세트니트릴로 분쇄하여 순수 화합물 27을 얻었다(6.0g, 슈율 49%).
1-메틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피롤
4-[(4-플루오로페닐)에티닐]피리딘(2.0g, 0.0101몰)과 트리메틸아민-N-옥사이드(1.0g, 0.0133몰)을 건조 THE(200mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 디이소프로필아마이드(THE내의 1.5M, 14mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다, 상기 반응물을 물(20mL)로 냉각하고, CH2Cl2(3×100mL)내로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하였고, 오일을 얻기위해 진공에서 건조하였다. EtOAc로 용출하여 SiO2상에서 정제하여 0.356g의 화합물 28을 얻었다(14% 수율)
4-(4-플루오로페닐)-1-(4-니트로페닐)-2-(3-페닐프로필)-3-(4-피리딜)피롤
소듐 하이드라이드(미네랄 오일내 60%, 0.80g, 0.0209몰)을 헥산으로 3번 세척하고, DMF(15mL)내에 용해하였다. 화합물 27(6.0g, 0.01683몰)을 교반하면서 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 추가적으로 15분동안 0℃에서 교반하고, 4-플루오로니트로벤젠(2.4g, 0.170몰)를 적가하였다. 상기 반응물 1시간동안 0℃에서 교반하고, 온도가 25℃로 되게 가온하였다. 상기 반응물을 1.5L의 물에 붓고, CH2Cl2(3×500mL)내로 추출하였다. 혼합한 유기상을 물(4×500mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 진공상에서 건조하여 노란 고체를 얻고, 아세토니트릴로 분쇄하고, 필터하고, 공기건조하여 6.6g(82.5% 수율)의 순수 화합물 30을 얻었다.
1-(4-아세토아미노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)-3-(4-피리딜)피롤
화합물 32(0.85g, 0.0019몰)을 아세트 무수물(20mL)과 물(50mL)내에서 16시간 교반하였다. 상기 용액을 에틸아세테이트(100mL)로 추출하고, 물(3×50mL)로 세척한 후, 포화 소듐 바이카보네이트(3×50mL)로 세척한 다음, 물(2×50mL)로 다시 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공상에서 건조하여 오일로서 분리된 화합물 31(0.89g, 96% 수율)을 얻었다.
1-(4-아미노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-2-(3-페닐프로필)-3-(4-피리딜)피롤
화합물 30(6.6g, 0.0138몰)을 에탄올(200mL)과 에틸아세테이트(50mL)내에 현탁하였고, 50PSI에서 파르 수소화기구(Parr hydrogenator)에서 16시간동안 환원조건에 노출하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 건조하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 아세토니트릴로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하여 3.2g의 화합물 32를 얻었다. 상기 여과물을 감압하에서 건조하고, 헥산내의 50%의 에틸아세테이트로 용출하여 SiO2상에서 정제하여 1.75g의 생성물을 얻었다(복합 수율 79%).
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시프로필)-3-(4-피리딜)피롤
농축 HCl(0.2mL)를 포함하는 에탄올내의 2-(2-벤질옥시프로필)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)피롤(0.95g, 0.0025몰) 용액을 탄소상의 Pd(0.2g)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50PSI에서 파르 수소화기구에서 16시간동안 수소 기체내에 두었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 트리에틸아민(0.5mL)를 첨가하여 용액을 생성하고, 감압하에 건조하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 물(3×50mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공상에서 건조하여 밝은 황색 고체(0.7g, 96% 수율)을 얻었다.
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-몰폴리노프로필)-3-(4-피리딜)피롤
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-메실옥시프로필)-3-(4-피리딜)피롤(0.25g, 0.0007몰)을 CH2Cl2(50mL) 및 몰폴린(0.25mL)내에서 16시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 냉각한후, CH2Cl2(~100mL)로 희석한후, 물(3×50mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공상에서 건조하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 CH2Cl2내의 10% MeOH로 용출하여 SiO2상에서 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-2-(3-몰폴리노프로필)-3-(4-피리딜)피롤을 고체로 분리하였다(0.088g, 36% 수율).
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-메실옥시프로필)-3-(4-피리딜)피롤
4-(4-플루오로페닐)-2-(3-히드록시프로필)-3-(4-피리딜)피롤(0.55g, 0.0019몰)을 CH2Cl2(50mL)내의 트리에틸아민(0.52mL, 0.0037몰)과 혼합하고, 10℃로 냉각하였다. 메탄설포닐클로라이드(0.16mL, 0.0020몰)을 적가하고, 생성된 혼합물을 상온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(50mL)로 희석한후, 물(30mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 건조하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 EtOAc에 용해하고, EtOAc로 용출하여 SiO2베드(~20mL)를 통해 정제하였다. 상기 용매를 진공상에 증발하여 황색 고체를 얻었다(0.63g, 91% 수율).
III. 생물학적 어세이 및 활성
A. p38 저해 인비트로 효소 어세이
정제한 재조합 p38(대장균에서 발현된 6×His-p38), 마이엘린 기초 단백질 기질(실험적으로 증명된)의 용액(38㎕)과 pH 7.5의 버퍼(Hepes:25mM, MgCl2:10mM; MnCl2:10mM)을 96-웰의 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트의 92웰에 첨가하였다. 효소의 양은 어세이의 선형 범위 및 노이즈 비를 위한 허용되는 시그날에 기초하여 실험적으로 결정하였다. 남은 웰은 콘트롤("CTRL") 및 바탕("BKG")으로 사용하였다. CTRL은 효소, 기질 버퍼 및 2% DMSO로 제조하고, BKG는 기질 버퍼 및 2% DMSO로 제조하였다.
DMSO내의 시험 화합물의 용액(12㎕)을 테스팅 웰에 첨가하였다. 화합물들은 10% DMSO/물내에서 125μM로 희석하고, 최종 DMSO의 농도가 2%일때, 25μM에서 분석하였다. ATP/33P-ATP 용액(50μM의 비표지 ATP와 1μCi33P-ATP를 포함하는 10μL)을 모든 웰에 첨가하고 완성된 플레이트를 혼합하고, 30℃에서 30분간 배양하였다. 얼음으로 냉각된 50% TCA/10mM 소듐 포스페이트(60μL)를 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 얼음상에 15분간 얼음상에 두었다. 각각의 웰의 내용물을 96-웰 필터플레이트(밀리포어, MultiScreen-DP)의 웰로 옮기고, 필터플레이트를 손상물 수집 트레이(waste collection tray)로 다양하게 설치한 진공상에 두었다. 상기 웰을 진공상에서 10% TCA/10mM 소듐 포스페이트(200μL)로 5번 세척하였다. 마이트로신트 (MicroScint)-20 신틸런트를 첨가하고, 상기 플레이트를 토실-S를 사용하여 밀봉하고, 냉각기 퀀치 보정기(color quench correction)가 있는33P 액체 프로그램을 사용하여 Packard TopCount 신틸레이션 계수기로 계수하였고, 산출은 냉각기 퀸치-보정된 cpm으로 하였다. 표 2에 나타낸 각각의 시험 화합물의 저해 %를 하기 식에 의해 계산하였다:
% 저해 = [1-(샘플-BKG)/(CTRL-BKG)]×100.
표 2
비록 화합물들은 초기에 20μM에서 시험되었지만, 확인을 할 때, 화합물은 또한 상기 농도의 상·하로 4배 증감시켜 시험하였다. 추가로, IC50을 델타그래프(Deltagraph) 4-파라미터 커브-조정 프로그램을 사용하여 동일한 화합물에 대해 계산하였다.
B. TNF-α저해을 위한 인비트로상의 전체 세포 어세이
신선하게 얻어진 정맥 피를 헤파린으로 항응고화하였고, 포스페이트 버퍼화된 식염수("PBS")의 같은 양으로 희석하고, 멸균 튜브 또는 다른 용기에 두었다. 상기 혼합물의 분별물(30mL)을 Ficoll-Hypaque(15mL)로 처리된 원심분리 튜브로 옮겼다. 준비된 튜브를 400×g에서 상온에서 30분간, 깨지지 않게 원심분리하였다. 플레이트 층의 약 1/2 내지 2/3에서, 상기 단일 핵 세포 밴드를 피펫으로 제거하였다. 단일 핵 세포층의 대부분을 피펫을 사용하여 조심스럽게 옮기고, 상기 PBMC's를 PBS로 희석하고, 600×g에서 15분간 회전시켰다. 생성된 PBMC's을 다른 부분의 PBS로 세척하고, 400×g에서 10분간, 상온에서 회전시켰다. 회수된 펠렛을 낮은 내독소(endotoxin) RPMI/1% FCS 배양 배지로 희석하고, 세포농도를 0.5∼2.0×106PMBC/mL로 하였다. 상기 현탁액의 작은 부피를 헤모사이토미터상에서 계수하기 위해 제거하고, 잔류 조제물을 200×g에서 15분간, 상온에서 원심분리하였다. 회수된 펠렛화 PMBC's를 RPMI/1% FCS로 재현탁하여 1.67×106/mL의 농도가 되었다.
분석을 시행하기 위해, 상기 PBMC 현탁액(180μL)을 96-웰 평면-바닥 마이크로틸터 플레이트의 복수의 웰로 옮기고, 37℃에서 1시간 배양하였다. 시험 화합물의 용액(10μL: 20×필요한 최종 농도로 제조함)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간동안 배양하였다. RPMI/1% FCS(200ng/ml)내의 LPS의 용액(10μL)을 첨가하고, 상기 웰을 37℃에서 밤새 배양하였다. 부양액(100μL)을 각각의 웰로부터 제거하고, RPMI/1% FCS(400μL)으로 희석하였다. 상기 샘플을 시판 ELISA 키트(Genzyme)를 사용하여 TNF-α를 분석하였다.
본 발명의 선택된 화합물들을 표 3에 나타내었다. 상기 화합물의 TNF-α생산 저해활성을 측정하였다. IC50nM 결과를 상기 화합물에 대해 나타내었다.
표 3
C. TNF-α생산의 저해를 위한 인비보 설치류 어세이
LPS-유도된 TNF-α생산의 저해하는 상기 화합물들의 능력을 하기 인비보 설치류 어세이로 증명하였다. 마우스(BALB/cJ 암컷, Jackson Laboratory) 또는래트(Lewis 숫컷, Charles River)를 5∼50mg/kg으로 상기 화합물의 5∼10mL/kg의 경구 용량의 투여 30분 전에 절식하였다. 투여후 30분에 상기 동물에 LPS를 1mg/kg으로 복강내 주사하였고, 1시간 동안 우리에 다시 넣었다. 동물을 CO2로 마취시키고, 심장 천자법에 의해 채혈하고, 전체 피를 수집하였다(0.1∼0.7mL). 피를 덩어리가 되게 하고, 혈청을 원심분리 튜브로 옮겼다. 상기 샘플을 원심분리하고, 혈청을 수집하고, 분별하고, -80℃에서 냉동하였다. 샘플을 TNF-α를 위한 시판 ELISA's에 의해 측정하였다(마우스 TNF-α를 대해서는 엔도젠 및 래트 TNF-α에 대해서는 바이오소스). 본 발명의 선택된 화합물에 대한 인비보 테스트 결과를 표 4에 나타내었다. 상기 화합물을 마우스에서 TNF-α생산의 저해활성을 측정하고, 25mg/kg에서 % 저해로서 테이타를 나타내었다.
표 4
본 발명의 선택된 화합물에 대한 인비보 테스트 결과를 표 5에 나타내었다. 상기 화합물을 마우스에서 TNF-α생산의 저해활성을 측정하고, 10mg/kg에서 % 저해로서 테이타를 나타내었다.
표 5

Claims (25)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    여기서,
    (a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나 이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
    (c) R3은 수소, 할로겐, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 디메틸아미노 및 메틸설폭사이드로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이고;
    (d) X는 C 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 피페리딘, 몰폴린 및 피롤리딘에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, 및 (v) 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 니트릴로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R2는 수소 및 (CH2)3페닐로 구성된 군에서 선택되며;
    (c) R3은 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되고;
    (d) X는 C인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  9. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  12. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  13. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  14. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  15. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  16. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
  17. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    여기서,
    (a) R1은 (i) 수소, (ⅱ) C1-5알킬, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클, (v) 페닐, (ⅵ) 하나 이상의 C1-5알킬, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 니트릴 및 설폰으로 독립적으로 치환된 페닐, 및 (ⅶ) 피리딘으로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R2는 (i) 수소, (ⅱ) (CH2)3OH, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬페닐, 및 (ⅳ) 티아졸리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 티오몰폴린, 피롤리딘, 티아진, 피롤 및 이미다졸에서 선택되는 N-포함 C1-5알킬 헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
    (c) R4는 피리딘, 피리미딘, 퓨란 또는 티오펜으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이고;
    (d) X는 C 또는 N이다.
  18. 제17항에 있어서,
    (a) R1은 (i) C1-5알킬, (ⅱ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬아미노, (ⅲ) 치환 또는 비치환된 C1-5알킬 헤테로사이클릭 아미노, (ⅳ) 페닐 및 (v) 하나 이상의 아미노, 치환된 아미노, 니트로 및 니트릴로 독립적으로 치환된 페닐로 구성된 군에서 선택되고;
    (b) R2는 수소 및 (CH2)3페닐로 구성된 군에서 선택되며;
    (c) X는 C인 화합물.
  19. 제1항 또는 제17항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 적합한 세포에서 TNF-α생산 및/또는 p38 활성을 감소시킴으로써 개선되는 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 골다공증, 골관절염, 알러지성 염증, 치근막 질환, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 인슐린-의존성 당뇨병, 인슐린-비의존성 당뇨병, 악액질, 폐섬유증, 중증근무력증, 크론병, 간염, 1차 담즙성 간경화, 급성 췌장염, 알로그래프 거부, 신경교아종, 원형탈모증, 건선, 빈혈, 울혈성 심부전, 재발협착증, 동맥경화증, 전신성 홍반성루프스, 신장염, 길라인-바레 증후군, 바이러스성 심근염, HIV 복제, HIV 감염에서의 T-세포 고갈, 뉴론성 염증으로 유도되는 인식 결손, 다중성 경화증, 졸중, 신경병성 통증, HIV 치매 및 알츠하이머 질환으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염인 방법.
  24. 대상에서 염증반응을 일으키는 것으로 예상되는 사고의 전후에, 제19항의 약제학적 조성물의 예방적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증 반응을 예방하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 사고는 벌레에게 쏘임 및 동물에게 물림으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
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