JPS6084282A - １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 - Google Patents
１−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体Info
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- JPS6084282A JPS6084282A JP59188983A JP18898384A JPS6084282A JP S6084282 A JPS6084282 A JP S6084282A JP 59188983 A JP59188983 A JP 59188983A JP 18898384 A JP18898384 A JP 18898384A JP S6084282 A JPS6084282 A JP S6084282A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬剤性と生物に影４港を与える性質をもつ複素
環式炭素化合物およびその製法と用途に関する。特に本
発明は１置換基がその窒素原子によりアルキレン鎖をと
おして結合している置換２，５−ピロリジンジオン環系
でありまた他の置換基がピリジン、ピリミジン又はベン
ゾインチアゾールより成る複素環である様な１，４−ジ
置換ピペラジン誘導体に関する。
環式炭素化合物およびその製法と用途に関する。特に本
発明は１置換基がその窒素原子によりアルキレン鎖をと
おして結合している置換２，５−ピロリジンジオン環系
でありまた他の置換基がピリジン、ピリミジン又はベン
ゾインチアゾールより成る複素環である様な１，４−ジ
置換ピペラジン誘導体に関する。
関与技術分野は次の構造式：
（上式は本質的にグルタルイミド誘導体でＲ１とＲ２は
アルキルであるか又は共に結合してＣ４又はＣ５アルキ
レン橋を形成しＢは任章に１σ換された芳蕃族又は複素
芳香族系を表わす）をもつ化合物によって一般化されう
る。これらの関連化合物はザイコトロピック剤として製
造されており次の文献に記載されている。
アルキルであるか又は共に結合してＣ４又はＣ５アルキ
レン橋を形成しＢは任章に１σ換された芳蕃族又は複素
芳香族系を表わす）をもつ化合物によって一般化されう
る。これらの関連化合物はザイコトロピック剤として製
造されており次の文献に記載されている。
上記＋１♂Ｉ造式におけるＢが１′１ｇ換又は非１ξ換
フエニル、ピリジル又はピリミジニル部分である式をも
つ化合物は次に記載されている： Ｗｕ、１９６８年８月２０日米国特許第３，３９８，１
５１号、Ｗｌｌ、１９７１年１月２６日米１１１特許第
３，５５８，７７７号、Ｗｕら、１９７３年２月２０日
米国特許第３，７１７，６３４号、Ｗｕら、１９７６年
８月２４日米国特許第３．７９６．７７６号、Ｔｃｍｐ
Ｉｅら、１９８２年１１月３０日米国特許第４，３６１
，５６５号、Ｔｅｍｐｌｅ、 １９８２年１２月２８日
出願通し番号３３４，６８８号、Ｂがベンズインチアゾ
ールであると発表されたＴｅｍｐｌｅの１９８１年１２
月２３日米国出願番号３３４，６８８号はまた注目され
る。上記出願にはまた他のピペラジン置換基が窒素原子
においてアルキレン鎖をとおしピペラジン環に接続して
いる２、４−チアゾリジンジオン又はスピロ置換２゜４
−チアゾリジンジオンである様な化合物も発表されてい
る。
フエニル、ピリジル又はピリミジニル部分である式をも
つ化合物は次に記載されている： Ｗｕ、１９６８年８月２０日米国特許第３，３９８，１
５１号、Ｗｌｌ、１９７１年１月２６日米１１１特許第
３，５５８，７７７号、Ｗｕら、１９７３年２月２０日
米国特許第３，７１７，６３４号、Ｗｕら、１９７６年
８月２４日米国特許第３．７９６．７７６号、Ｔｃｍｐ
Ｉｅら、１９８２年１１月３０日米国特許第４，３６１
，５６５号、Ｔｅｍｐｌｅ、 １９８２年１２月２８日
出願通し番号３３４，６８８号、Ｂがベンズインチアゾ
ールであると発表されたＴｅｍｐｌｅの１９８１年１２
月２３日米国出願番号３３４，６８８号はまた注目され
る。上記出願にはまた他のピペラジン置換基が窒素原子
においてアルキレン鎖をとおしピペラジン環に接続して
いる２、４−チアゾリジンジオン又はスピロ置換２゜４
−チアゾリジンジオンである様な化合物も発表されてい
る。
上記文献には置換２，５−ピロリジンジオンをもつ構造
式をもつ化合物は全く発表されていないし示唆もされて
いない。
式をもつ化合物は全く発表されていないし示唆もされて
いない。
本発明は一般構造式（■）：
をもつことを特徴とするＣＮ５−活性化合・物の新シリ
ーズおよびその製薬上許容される酸付加塩に関する。上
式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ｚ
−ｉ換フェニル（２け水素又はハロゲンを表わす）を表
わし又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ −装置４ｆＪ７フエ
ニル（２は上記のとおり）環系をもっているＣ４−５ア
ルキレン橋を形成し又はＲ１はＲ３と共に縮合シクロヘ
キセニル環又はＸ’ −Ｘ’ ４ｆｉ＆換フエニル環（
但しｘ’−ｘ’は各無関係に水素、ハロゲン又はニトロ
から選ばれたものとする）を形成し；Ｒ２はＣ１−４ア
ルキル、Ｚ−置換フェニル（但し２は上に定義したとお
シ）を表わし、又はＲ１とＲ３が縮合フェニル環系を形
成するときはＲ２は存在せず、又はＲ２はＲ１と共に上
記のとおリアルキレン橋を形成し；Ｒ３はＩ（２である
か又は上記のとおりＲ１と共に縮合フェニル環を形成す
る；Ｂはベンゾインチアゾール、ピリジンおよびピリミ
ジンより成る群から選ばれたＲ４ 、 Ｒ５−２置換複
素環系（但しＲ４とＲ５は各無関係にＣ１−４フルキル
、Ｃアルコキシ” １−４アルキルチオ、シアン、−４ ハロゲン又は水素を表わす）を表わし；かつｎは２乃至
４とする。
ーズおよびその製薬上許容される酸付加塩に関する。上
式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、ｚ
−ｉ換フェニル（２け水素又はハロゲンを表わす）を表
わし又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ −装置４ｆＪ７フエ
ニル（２は上記のとおり）環系をもっているＣ４−５ア
ルキレン橋を形成し又はＲ１はＲ３と共に縮合シクロヘ
キセニル環又はＸ’ −Ｘ’ ４ｆｉ＆換フエニル環（
但しｘ’−ｘ’は各無関係に水素、ハロゲン又はニトロ
から選ばれたものとする）を形成し；Ｒ２はＣ１−４ア
ルキル、Ｚ−置換フェニル（但し２は上に定義したとお
シ）を表わし、又はＲ１とＲ３が縮合フェニル環系を形
成するときはＲ２は存在せず、又はＲ２はＲ１と共に上
記のとおリアルキレン橋を形成し；Ｒ３はＩ（２である
か又は上記のとおりＲ１と共に縮合フェニル環を形成す
る；Ｂはベンゾインチアゾール、ピリジンおよびピリミ
ジンより成る群から選ばれたＲ４ 、 Ｒ５−２置換複
素環系（但しＲ４とＲ５は各無関係にＣ１−４フルキル
、Ｃアルコキシ” １−４アルキルチオ、シアン、−４ ハロゲン又は水素を表わす）を表わし；かつｎは２乃至
４とする。
上記種々の構造式をもつ代表的に選ばれた化合物は薬剤
により生じたカタレプシー反転を含む便利なサイコトロ
ピック性および不安解消および（又は）精神病治療活性
を特徴とする鎮静活性を示している。
により生じたカタレプシー反転を含む便利なサイコトロ
ピック性および不安解消および（又は）精神病治療活性
を特徴とする鎮静活性を示している。
本発明の化合物は上記の構造式Ｉに対応する。化合物の
予想される種類は置換２．５−ピロリジンジオン−１−
イル部分によって分けられ、実際の化合物は３構造式（
１）から（３）のいづれかに属する： （ａ） Φ） （３） この構造式中Ｒ１とＲ２は各無関係にＣｌ−６アルキル
、トリフルオロメチルおよび２−置換フェニルを表わし
、ＸｌＸ４と２は上に定義したとおりとする。構造式（
２）を更に￥ｆ、細示すならば好ましいｆａｌＩは下記
（ａ）、（１））および（Ｃ）である、但し式■のＢけ
２−ピリミジニルである：（ａ） か）（Ｃ） 〔構造式（２）変形〕 本明細書においてハロゲンはふっ素、よう素および好ま
しくけ塩素および臭素を表わしまた’Ｃ，４”は炭素原
子１乃至４をもつ直鎖と分岐鎖両方の炭素基を表わす。
予想される種類は置換２．５−ピロリジンジオン−１−
イル部分によって分けられ、実際の化合物は３構造式（
１）から（３）のいづれかに属する： （ａ） Φ） （３） この構造式中Ｒ１とＲ２は各無関係にＣｌ−６アルキル
、トリフルオロメチルおよび２−置換フェニルを表わし
、ＸｌＸ４と２は上に定義したとおりとする。構造式（
２）を更に￥ｆ、細示すならば好ましいｆａｌＩは下記
（ａ）、（１））および（Ｃ）である、但し式■のＢけ
２−ピリミジニルである：（ａ） か）（Ｃ） 〔構造式（２）変形〕 本明細書においてハロゲンはふっ素、よう素および好ま
しくけ塩素および臭素を表わしまた’Ｃ，４”は炭素原
子１乃至４をもつ直鎖と分岐鎖両方の炭素基を表わす。
本発明の製薬上許容される酸付加塩は陰イオンが塩の毒
性又は薬理学的活性に目立って寄与しない様な塩であり
、またそれ自体式Ｉの塩基の薬理学的当量である。これ
らは一般に医薬用途に好ましい。ある場合これらは錠剤
製造に間し溶解度、非吸濁性、圧縮性および製朶目的に
使用できる他成分との適合性の様な製薬調合に好ましい
物理的性質をもつ。一般的に塩は水、エーテル、アルコ
ール、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトニトリル
等の様な普通便われる不活性溶媒の過剰量を用いて式■
の塩基を選んだ酸と溶液中接触混合させて製造できる。
性又は薬理学的活性に目立って寄与しない様な塩であり
、またそれ自体式Ｉの塩基の薬理学的当量である。これ
らは一般に医薬用途に好ましい。ある場合これらは錠剤
製造に間し溶解度、非吸濁性、圧縮性および製朶目的に
使用できる他成分との適合性の様な製薬調合に好ましい
物理的性質をもつ。一般的に塩は水、エーテル、アルコ
ール、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトニトリル
等の様な普通便われる不活性溶媒の過剰量を用いて式■
の塩基を選んだ酸と溶液中接触混合させて製造できる。
塩はまた溶液からの沈澱、溶媒中への抽出又はイオン交
換樹脂、トの溶離又は保持の様な望む分離方法のできる
条件のもとで式Ｉをもつ物質の１塩の陰イオンを他の陰
イオンによって置換する条件のものにおけるイオン交換
樹脂によるメタセシス又は処理によってもできる。式Ｉ
をもつ物質の塩生成目的に対し製薬上許容される酸には
硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水索酸、くえ
ん酸、酢酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、硝
酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント酸
等がある。
換樹脂、トの溶離又は保持の様な望む分離方法のできる
条件のもとで式Ｉをもつ物質の１塩の陰イオンを他の陰
イオンによって置換する条件のものにおけるイオン交換
樹脂によるメタセシス又は処理によってもできる。式Ｉ
をもつ物質の塩生成目的に対し製薬上許容される酸には
硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水索酸、くえ
ん酸、酢酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、硝
酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント酸
等がある。
多数実施態様（Ａ、ＢおよびＣ）を包含する帰−法が弐
Ｉをもつ化合物製造に使用できる。これらの方法は本発
明に含捷れるが詳細発表されていない他の化合物生成の
ための変形法に適用できる。同じ化合物を少しちがった
方法で生成する修正法はまた白業者に明瞭であろう。特
定例証のためいくつかの例を示す。
Ｉをもつ化合物製造に使用できる。これらの方法は本発
明に含捷れるが詳細発表されていない他の化合物生成の
ための変形法に適用できる。同じ化合物を少しちがった
方法で生成する修正法はまた白業者に明瞭であろう。特
定例証のためいくつかの例を示す。
この場合Ｒ１％Ｒ１１、Ｒ３およびＢは式Ｉについて前
記したとおりである。Ｗは、０１．ＮＨ又は Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）。−Ｑ（但しｎは２−４とする）を表わす。Ｙは
Ｈ，Ｎ −（ＣＩ（２）ｎ−１は次のとおυとする： Ｑはクロライド、ブロマイド、サルフエイト、ホスフェ
イト、トシレイト、メジレイト等の様な適当な置換基を
表わす。
記したとおりである。Ｗは、０１．ＮＨ又は Ｎ−（Ｃ
Ｈ２）。−Ｑ（但しｎは２−４とする）を表わす。Ｙは
Ｈ，Ｎ −（ＣＩ（２）ｎ−１は次のとおυとする： Ｑはクロライド、ブロマイド、サルフエイト、ホスフェ
イト、トシレイト、メジレイト等の様な適当な置換基を
表わす。
方法Ａ
（Ｉｌａ） （Ｉｌｌａ）
方法Ｂ
（Ｊｉｂ） （ｌＩ［ｂ）
（Ｉｔｂ；ｎ ＝４）
方法Ｃ
” （Ｄｃ） （Ｉｌｌｃ）
Ａ法の縮合法はピリジン又はキシレンの様な乾燥不活性
反応媒質中で反応体を還流させて行なう。方法ＢとＣで
は第２アミンのアルキル化による第３アミン製造に適し
た反応条件のもとで行なわれる。反応体は酸結合剤の存
在において適当有機液体中約６０乃至約１む０℃に加熱
される。
反応媒質中で反応体を還流させて行なう。方法ＢとＣで
は第２アミンのアルキル化による第３アミン製造に適し
た反応条件のもとで行なわれる。反応体は酸結合剤の存
在において適当有機液体中約６０乃至約１む０℃に加熱
される。
有機液体反応媒質の好ましい例はベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、エタノール、アクリロニトリル、トルエン
およびｎ−ブチルアルコールである。ＩＥましい酸結合
剤は炭酸カリウムであるが、他のアルカリおよびアルカ
リ土金属炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物および第３級ア
ミンを含む他の無機および第３有機塩基類も使用できる
。３方法けいづれもＷｕらにより上記特許と文献によく
記載されており、それらは本明細書に参考として全部加
えておく。同じ化合物を幾分ちがった方法で生成する修
正法（方法Ｄ）の例としてＮ−置換ピペラジニルアルキ
ルピロリジンジオン■）を適当なり系υ１）と反応させ
て式■生成物をえることができる。
ルムアミド、エタノール、アクリロニトリル、トルエン
およびｎ−ブチルアルコールである。ＩＥましい酸結合
剤は炭酸カリウムであるが、他のアルカリおよびアルカ
リ土金属炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物および第３級ア
ミンを含む他の無機および第３有機塩基類も使用できる
。３方法けいづれもＷｕらにより上記特許と文献によく
記載されており、それらは本明細書に参考として全部加
えておく。同じ化合物を幾分ちがった方法で生成する修
正法（方法Ｄ）の例としてＮ−置換ピペラジニルアルキ
ルピロリジンジオン■）を適当なり系υ１）と反応させ
て式■生成物をえることができる。
（■）
中間体無水こはく酸又は式■をもつスクシンイミド（２
゜５−ピロリジンジオン）はいづれも市販されており化
学文献にあり、又はここに簡単に記載する。この中間体
化合物の一般合成法は次の図式で示される。
゜５−ピロリジンジオン）はいづれも市販されており化
学文献にあり、又はここに簡単に記載する。この中間体
化合物の一般合成法は次の図式で示される。
（１１） 中間体の製法 図式１
％式％（５）
（）
上記図式１におけるＲ１とＲ２は前記のとおシである。
本質的に図式１はケトン又ｄアルデヒドとエチルシアノ
アセチイトから種々のα、β−不飽和シアノアセチイト
（６）を生成するクネーベナーゲル縮合法である。（６
）と約１ｉ乃至２当−融のシアン化カリウムの反応はジ
シアノ中間体（５）を生じこれは酸接触加水分解をうけ
てジカルボン酸中間体（４）を生ずる。ジカルボキシレ
イト化合物のイミド閉環、アミノ分解、次いで脱水の標
準法が使われた。この方法で■中間体の（１）、（２）
型かえられる。その個々の反応によって上記一般法は次
の文献に詳細記載されている：１、ＮｅｗとＹｅｖｉｃ
ｈ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｎ５，３８８−３８９（１
９８３） ２、Ｃｒｏｏｋｓと５ｏｒｒｙｎｅｒｖｊｌｌｅ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 ＳｃＬ。
アセチイトから種々のα、β−不飽和シアノアセチイト
（６）を生成するクネーベナーゲル縮合法である。（６
）と約１ｉ乃至２当−融のシアン化カリウムの反応はジ
シアノ中間体（５）を生じこれは酸接触加水分解をうけ
てジカルボン酸中間体（４）を生ずる。ジカルボキシレ
イト化合物のイミド閉環、アミノ分解、次いで脱水の標
準法が使われた。この方法で■中間体の（１）、（２）
型かえられる。その個々の反応によって上記一般法は次
の文献に詳細記載されている：１、ＮｅｗとＹｅｖｉｃ
ｈ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｎ５，３８８−３８９（１
９８３） ２、Ｃｒｏｏｋｓと５ｏｒｒｙｎｅｒｖｊｌｌｅ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 ＳｃＬ。
７１．２９Ｎ１９８２）
３、Ｏｒｇ、 Ｓｙｎ、 Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ ｖｏ
ｌ ３． ６１５−６１６゜４、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ、８２，１７０５７３Ｘ（１９７５） フタルイミドおよびテトラヒドロフタルイミド中間体（
３）は一般に市販されている。これらの製法も化学文献
を利用できる。
ｌ ３． ６１５−６１６゜４、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ、８２，１７０５７３Ｘ（１９７５） フタルイミドおよびテトラヒドロフタルイミド中間体（
３）は一般に市販されている。これらの製法も化学文献
を利用できる。
ピペラジン中間体（ＩＩＩ）け前ｉ５ｗＬ、らおよびＴ
ｅｒ叩１ｅらの！１に許に記載されており文献も上記並
びに’ｐｅｍｐ ｌ ｅの前記特許出願にある。これら
の方法は詳細発表されていないが本発明の中間体として
必要な他のピペラジン中間体製造に利用できろ。他のピ
ペラジン中間体製造に必要な上記方法の修正法は実施化
学者の腕前のよくするきころであろう。
ｅｒ叩１ｅらの！１に許に記載されており文献も上記並
びに’ｐｅｍｐ ｌ ｅの前記特許出願にある。これら
の方法は詳細発表されていないが本発明の中間体として
必要な他のピペラジン中間体製造に利用できろ。他のピ
ペラジン中間体製造に必要な上記方法の修正法は実施化
学者の腕前のよくするきころであろう。
本発明の化合物はサイコトロビック性をもう薬理学的薬
剤である。これについて化合物は無毒薬量において鎮静
活性を示し不安解消剤および（又は）精神病治療剤とし
て特に興味がある。本発明の化合物はまたカタレプシー
反転活性がある。選択された生体内および試験管内動物
試験は式ＩにおいてＢが２−ピリミジニル部分である兜
な好ましい化合物は不安解消活性および（又は）精神病
治療作用をもつことを確かめている。次のインビボスク
リーニング試験を本発明化合物の鎮静性および副作用可
能性の測定基準としてｔｌｌ用した。
剤である。これについて化合物は無毒薬量において鎮静
活性を示し不安解消剤および（又は）精神病治療剤とし
て特に興味がある。本発明の化合物はまたカタレプシー
反転活性がある。選択された生体内および試験管内動物
試験は式ＩにおいてＢが２−ピリミジニル部分である兜
な好ましい化合物は不安解消活性および（又は）精神病
治療作用をもつことを確かめている。次のインビボスク
リーニング試験を本発明化合物の鎮静性および副作用可
能性の測定基準としてｔｌｌ用した。
行動試験 文 献
る防護
更にサイコトロピック活性および本発明化合物の特殊性
の表示として、インビトロ中枢神経系受体と結合する方
法論の状態が使用できる。脳組織中サイコトロピック活
性又は副作用の可能性と関連した特殊高親和力位置に選
択的に配分されるある化合物（普通配位子という）が確
認されている。この特定高硬１和力位置に結合する放射
能ラベル代配゛位子の抑制は化合物の対応する中枢神経
系作用に影響する又は生体内に副作用をおこす能力の尺
度と思われる。この原理はｆ３’１１として示す次の試
験管内試験に使われている。
の表示として、インビトロ中枢神経系受体と結合する方
法論の状態が使用できる。脳組織中サイコトロピック活
性又は副作用の可能性と関連した特殊高親和力位置に選
択的に配分されるある化合物（普通配位子という）が確
認されている。この特定高硬１和力位置に結合する放射
能ラベル代配゛位子の抑制は化合物の対応する中枢神経
系作用に影響する又は生体内に副作用をおこす能力の尺
度と思われる。この原理はｆ３’１１として示す次の試
験管内試験に使われている。
（ｘ９ｒ６）。
上記試験によりえられた薬理学的性質によれば式■をも
つ代表的化合物がＣＡＲ試験において比較的効力あり体
重Ｋｇ当りｉｏｏｍｐ以下の経口ＥＤｓｏ値をもつ点に
おいて化合物は有望な鎮静潜在力、不安解消および（又
は）精神病治療のいづれかの活性をもつ。これらの多く
はまたドパミン結合に非常に不活性であり、３Ｈスピペ
ロンドパミン受体結合試験においてＩ ｃｓｏが１００
０ナノモル以上である。
つ代表的化合物がＣＡＲ試験において比較的効力あり体
重Ｋｇ当りｉｏｏｍｐ以下の経口ＥＤｓｏ値をもつ点に
おいて化合物は有望な鎮静潜在力、不安解消および（又
は）精神病治療のいづれかの活性をもつ。これらの多く
はまたドパミン結合に非常に不活性であり、３Ｈスピペ
ロンドパミン受体結合試験においてＩ ｃｓｏが１００
０ナノモル以上である。
このスピペロン試験においてのみ弱活性をもつＣＡＲ試
験における活性は人の選択的不安解消能力の前兆と思わ
れる。
験における活性は人の選択的不安解消能力の前兆と思わ
れる。
副作用１頃向の前兆については、式ＩのＲ３がＲ２であ
る化合物ｄ経口ＥＤ５ｏが２ｏη／にダ以下であること
によってトリフルオロペラジンによりおこるカタレプシ
ー試験の反転に活性を示す。との試験の活性は化合物が
錐体外路症候学と関連した好ましくない副作用を引出す
可能性がないことを示唆している。副作用の前兆となる
他の試験はノルエピネフリン致死率に対する防謹をしら
べる。この方法は本質的にアルファーブロックおよび鎮
静と血圧低下の様なこれに伴なう好ましくない副作用に
関係する。化合物のこのシリーズに対するこの試験にお
いて検出された活性は僅かで、このシリーズの殆んどに
おいてＥＤ５ｏ値は１００■／に７以」二である。
る化合物ｄ経口ＥＤ５ｏが２ｏη／にダ以下であること
によってトリフルオロペラジンによりおこるカタレプシ
ー試験の反転に活性を示す。との試験の活性は化合物が
錐体外路症候学と関連した好ましくない副作用を引出す
可能性がないことを示唆している。副作用の前兆となる
他の試験はノルエピネフリン致死率に対する防謹をしら
べる。この方法は本質的にアルファーブロックおよび鎮
静と血圧低下の様なこれに伴なう好ましくない副作用に
関係する。化合物のこのシリーズに対するこの試験にお
いて検出された活性は僅かで、このシリーズの殆んどに
おいてＥＤ５ｏ値は１００■／に７以」二である。
選択的不安解消能力を示す薬理学的性質をもつ化合物例
として１’−Ｃ４−’Ｃ４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕スピロ（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２，３′−ピロリジン−２１
５′−ジオン〕（実施例１Ｇ）および３．３−ジフェニ
ル−１−Ｃ４−Ｃ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２．ｓ−ピロリジンジオン（実施
例９）が好ましいものである。可能な非−ドパミナージ
ツク（ｄｏｐａｒｎｊｎｅｒｇｉｃ ）な精神病治療活
性を期待される好ましい２化合物は３−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチル−１−（４−（４−４２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，５−ヒ
ロリジンジオンｃ′：Ａ凡例７）と１−［：４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ス
ピロ［２，３−ジヒドＯ−Ｉ Ｔ（−インデン−１，３
′−ピロリジン−２：５′−ジオン〕（実施例３１）で
ある。
として１’−Ｃ４−’Ｃ４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕スピロ（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２，３′−ピロリジン−２１
５′−ジオン〕（実施例１Ｇ）および３．３−ジフェニ
ル−１−Ｃ４−Ｃ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−２．ｓ−ピロリジンジオン（実施
例９）が好ましいものである。可能な非−ドパミナージ
ツク（ｄｏｐａｒｎｊｎｅｒｇｉｃ ）な精神病治療活
性を期待される好ましい２化合物は３−（４−フルオロ
フェニル）−３−メチル−１−（４−（４−４２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，５−ヒ
ロリジンジオンｃ′：Ａ凡例７）と１−［：４−［４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ス
ピロ［２，３−ジヒドＯ−Ｉ Ｔ（−インデン−１，３
′−ピロリジン−２：５′−ジオン〕（実施例３１）で
ある。
本発明の他の形態は不安症又は精神病に罹っている哺乳
動物全身に式Ｉをもつ化合物又は製薬上許容されるその
酸付加塩の鎮静治療有効量を投与することより成る上記
哺乳動物の治療法を提供する。有効薬量は望む効果、投
与法によってまたある程度選んだ特定化合物によって体
重にり当り約００１乃至４０■の範囲である。好ましい
薬量範囲は１０当り約０．５乃至１．５ｍＶを分割投与
することと思われる。
動物全身に式Ｉをもつ化合物又は製薬上許容されるその
酸付加塩の鎮静治療有効量を投与することより成る上記
哺乳動物の治療法を提供する。有効薬量は望む効果、投
与法によってまたある程度選んだ特定化合物によって体
重にり当り約００１乃至４０■の範囲である。好ましい
薬量範囲は１０当り約０．５乃至１．５ｍＶを分割投与
することと思われる。
全身投与とは経口、直腸および非経口（即ち筋肉内、静
脈内および皮下）投与をいう。一般に本発明化合物を経
口投与した場合、同じ効果をえるに非経口投与量よりも
多五七の活性剤が必要であるとされている。よい臨床実
施法によれげ何の害も副作用もおこさず有効な鎮静効果
を生ずる薬量で本発明化合物を投与するととが好ましい
。
脈内および皮下）投与をいう。一般に本発明化合物を経
口投与した場合、同じ効果をえるに非経口投与量よりも
多五七の活性剤が必要であるとされている。よい臨床実
施法によれげ何の害も副作用もおこさず有効な鎮静効果
を生ずる薬量で本発明化合物を投与するととが好ましい
。
本発明の化合物は不安解消目的に単独治療剤として又は
他の治療剤との混合物として投与できる。一般に化合物
は治療的に式■をもつ化合物又はその製薬上許容される
塩の抗−抑制量と製薬上許容される相体より成る製薬組
成物として与えられる。単位服用量当り活性成分約１乃
至５００ｍｇを含む製薬組成物が好ましく普通錠剤、口
腔錠、カプセル、粉末、水性又は油性ＰＩ＜’ＦＩＢ液
、シロップ、エリキシール剤および水溶液として製造さ
れる。
他の治療剤との混合物として投与できる。一般に化合物
は治療的に式■をもつ化合物又はその製薬上許容される
塩の抗−抑制量と製薬上許容される相体より成る製薬組
成物として与えられる。単位服用量当り活性成分約１乃
至５００ｍｇを含む製薬組成物が好ましく普通錠剤、口
腔錠、カプセル、粉末、水性又は油性ＰＩ＜’ＦＩＢ液
、シロップ、エリキシール剤および水溶液として製造さ
れる。
使われる製薬組成物の性質はもちろん望む投与方法によ
る。例えば経口組成物は錠剤又はカブ゛セルの形でよく
、結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ンル
ビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン）
、増量剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸
カルシウム、ンルビトール又はグリシン）、滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、クルジ、ポリエチレング
リコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）および湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦
形剤を含む。式Ｉの化合物の普通製薬賦形剤による溶液
又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射用油懸濁
液の様な非経口組成物に使われる。
る。例えば経口組成物は錠剤又はカブ゛セルの形でよく
、結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ンル
ビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン）
、増量剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸
カルシウム、ンルビトール又はグリシン）、滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、クルジ、ポリエチレング
リコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）および湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦
形剤を含む。式Ｉの化合物の普通製薬賦形剤による溶液
又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射用油懸濁
液の様な非経口組成物に使われる。
本発明を構成する化合物、その製法およびその生物学的
作用は次の実施例を考察すれば詳細わかるであろう。実
１１１例は例証のためのものであり、本発明の範囲を限
定するものと解釈すべきではない。次の実施例中上記合
成法例示ば使う温度は摂氏度を用いまた融点は補正して
いない。核位気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標
準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐ
ｍで表わした化学シフト（δ）をいう。ＨＮＭＲスペク
トルデータ中の種々のシフトに対し報告された比較面積
は分子中の特定官能型の水素原子数に相当する。多数性
に関するシフトの性質は広い１重項（ｂｓ ）、１重項
（ｓ）、多重項（ｒｎ）又は２重項（ｄ）として報告し
ている。使用した記号はＤＭＳＯ−ｄ６＝デュテロジメ
チルズルフォキシド、ｃＤｃｔ３＝デュテロクロロホル
ムで他は普通と変らない。赤外線（ＩＲ）スペクトル表
示には官能基同定値をもつ吸収波数（ｃｍ−’ ）のみ
を含む。
作用は次の実施例を考察すれば詳細わかるであろう。実
１１１例は例証のためのものであり、本発明の範囲を限
定するものと解釈すべきではない。次の実施例中上記合
成法例示ば使う温度は摂氏度を用いまた融点は補正して
いない。核位気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標
準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐ
ｍで表わした化学シフト（δ）をいう。ＨＮＭＲスペク
トルデータ中の種々のシフトに対し報告された比較面積
は分子中の特定官能型の水素原子数に相当する。多数性
に関するシフトの性質は広い１重項（ｂｓ ）、１重項
（ｓ）、多重項（ｒｎ）又は２重項（ｄ）として報告し
ている。使用した記号はＤＭＳＯ−ｄ６＝デュテロジメ
チルズルフォキシド、ｃＤｃｔ３＝デュテロクロロホル
ムで他は普通と変らない。赤外線（ＩＲ）スペクトル表
示には官能基同定値をもつ吸収波数（ｃｍ−’ ）のみ
を含む。
ＩＲ測測定は稀釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を用
いて行なった。元素分析はＭ量チで報告している。
いて行なった。元素分析はＭ量チで報告している。
実施例１
エチル２−シアノ−３−メチル−３−フェニル−２−プ
ロｐ−フルオロアセトフェノン（１０（１，０，７２モ
ル）、エチルシアノアセチイト（８１，Ｅｌ、０．７２
モル）、アンモニウムアセティ）（１３Ｆ、０．１７モ
ル）および酢酸（３４，７？、０．５７モル）の混合物
をベンゼン２００ｍ７！中で２４時間還流させながら、
ディーンスタークトラップにより水を連続除去した。冷
却した混合物をベンゼン１５０ｍ１で稀釈し水２Ｘ３０
０ｍｅで抽出した。有機層を分離しＮａ ２Ｓ ０４で
乾燥し７濾過し真空濃縮して褐色油をえた。クーゲルロ
ール族Ｍ（１２５１２７°１０．ｏ ３ Ｔｏｒｒ、）
によって黄緑色消生成物］ ｏｓ、４ｔ （６４，３％
）をえた。
ロｐ−フルオロアセトフェノン（１０（１，０，７２モ
ル）、エチルシアノアセチイト（８１，Ｅｌ、０．７２
モル）、アンモニウムアセティ）（１３Ｆ、０．１７モ
ル）および酢酸（３４，７？、０．５７モル）の混合物
をベンゼン２００ｍ７！中で２４時間還流させながら、
ディーンスタークトラップにより水を連続除去した。冷
却した混合物をベンゼン１５０ｍ１で稀釈し水２Ｘ３０
０ｍｅで抽出した。有機層を分離しＮａ ２Ｓ ０４で
乾燥し７濾過し真空濃縮して褐色油をえた。クーゲルロ
ール族Ｍ（１２５１２７°１０．ｏ ３ Ｔｏｒｒ、）
によって黄緑色消生成物］ ｏｓ、４ｔ （６４，３％
）をえた。
実施例２
２− ｆ ４−フルオロフェニル）−２−メチルーフタ
ンシニ上記実施例１の生成物（５Ｑｆ、０．２１モル）
とシアン化カリウム（２４，７グ、０．３８モル）の９
０％エタノール水溶液５００ｍ７！中の溶液を５時間還
流した。***液を真空濃縮してゴム状固体としこれをク
ロロホルム２５０−にとかし水２Ｘ２５０＋＋＋Ａ’で
抽出した。有機層を分離しＮａｚＳＯ４で乾燥し沖過し
真空濃縮して褐色油をえた。クーゲルロール蒸留して淡
黄色消生成物２１．７Ｆ（５７，６％）をえた。
ンシニ上記実施例１の生成物（５Ｑｆ、０．２１モル）
とシアン化カリウム（２４，７グ、０．３８モル）の９
０％エタノール水溶液５００ｍ７！中の溶液を５時間還
流した。***液を真空濃縮してゴム状固体としこれをク
ロロホルム２５０−にとかし水２Ｘ２５０＋＋＋Ａ’で
抽出した。有機層を分離しＮａｚＳＯ４で乾燥し沖過し
真空濃縮して褐色油をえた。クーゲルロール蒸留して淡
黄色消生成物２１．７Ｆ（５７，６％）をえた。
実施例３
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタンジカ
ル実施例２のジニ） ＩＪル生成物（９，Ｑ ｒ、０．
０５モル）と水酸化ナトリウム（２０，０？、０．５０
モル）の４０チ水性エタノール２００＋＋＋ｊ！中の溶
液を３６時間還流した。溶液を冷しｕｙｔ ｉｒ ｃ
ｔで強酸性とじエチルエーテル３×３５０１ｎ！、で抽
出した。有機抽出液を併ぜＮａ２５Ｏａで乾燥し真空濃
縮し白色固体をえた。これを水５０ｍ１から再晶出させ
て白色固体生成物６．１５’（９８チ）をえた。融点１
４９−１５２．５゜実施例４ 実施例３で製造された２酸（７９，０，０３４モル）の
無水酢１Ｗ１８り中の溶液を３時間聞流して淡褐色溶液
をえた。
ル実施例２のジニ） ＩＪル生成物（９，Ｑ ｒ、０．
０５モル）と水酸化ナトリウム（２０，０？、０．５０
モル）の４０チ水性エタノール２００＋＋＋ｊ！中の溶
液を３６時間還流した。溶液を冷しｕｙｔ ｉｒ ｃ
ｔで強酸性とじエチルエーテル３×３５０１ｎ！、で抽
出した。有機抽出液を併ぜＮａ２５Ｏａで乾燥し真空濃
縮し白色固体をえた。これを水５０ｍ１から再晶出させ
て白色固体生成物６．１５’（９８チ）をえた。融点１
４９−１５２．５゜実施例４ 実施例３で製造された２酸（７９，０，０３４モル）の
無水酢１Ｗ１８り中の溶液を３時間聞流して淡褐色溶液
をえた。
これを真空濃縮してシロップとし、この無水物を精製せ
ずに使用できた。
ずに使用できた。
実権例５
２−ｆ４−フルオロフェニル）−２−メチルサクシンイ
ミド 実施例４でつくった無水こはく酸（６Ｆ、０．０２９モ
ル）をＮＨ４ＯＨ２５？ と混合すると激しく発熱反応
した。反応がおさ叫つだ後白色固体を含む水酸化アンモ
ニウム混合物を１２０°で３θ分加熱した。鍋剰の水酸
化アンモニウムを真空除去し残留物質を２００°で約４
５分加熱すると水蒸気発生が止った。冷却すると透明溶
融物は白色固体となり、それをインプロピルアルコール
から再晶出してサクシンイミド５．５ｆｔ（９１チ）を
えた。
ミド 実施例４でつくった無水こはく酸（６Ｆ、０．０２９モ
ル）をＮＨ４ＯＨ２５？ と混合すると激しく発熱反応
した。反応がおさ叫つだ後白色固体を含む水酸化アンモ
ニウム混合物を１２０°で３θ分加熱した。鍋剰の水酸
化アンモニウムを真空除去し残留物質を２００°で約４
５分加熱すると水蒸気発生が止った。冷却すると透明溶
融物は白色固体となり、それをインプロピルアルコール
から再晶出してサクシンイミド５．５ｆｔ（９１チ）を
えた。
実施例６
３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（４
−〔１−ピペラジニルコブチル：］−２，５−ピロリジ
ンジオン（Ｍ） 実施例５において製造したサクシンイミド（１４，２Ｆ
。
−〔１−ピペラジニルコブチル：］−２，５−ピロリジ
ンジオン（Ｍ） 実施例５において製造したサクシンイミド（１４，２Ｆ
。
０．０６モル）、１．４−ジブロモブタン（３７，Ｏｒ
、０．１７モル）および炭酸カリウム（１５，８Ｆ、０
．１１モル）のアセトニトリル２００πを中の混合物を
攪拌しながら１２時間還流させた。溶液を沖過し真空濃
縮して油状１−（４−ブロモブチル）−３−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−２，５−ピロリジンジオ
ン（Ｈｅ）をえた。油はそのまま使用し又は更にクーゲ
ルロール蒸留により精製した。
、０．１７モル）および炭酸カリウム（１５，８Ｆ、０
．１１モル）のアセトニトリル２００πを中の混合物を
攪拌しながら１２時間還流させた。溶液を沖過し真空濃
縮して油状１−（４−ブロモブチル）−３−（４−フル
オロフェニル）−３−メチル−２，５−ピロリジンジオ
ン（Ｈｅ）をえた。油はそのまま使用し又は更にクーゲ
ルロール蒸留により精製した。
Ｉｎｃ生成物（２８，２ｆ、 ０．０８モル）、ピペラ
ジン（３５，４ｙ、０．４１モル）および炭酸カリウム
（３４，１ｆ。
ジン（３５，４ｙ、０．４１モル）および炭酸カリウム
（３４，１ｆ。
０．２５モル）のアセトニトリル２５〇−中の混合物を
４８時間還流させた。反応混合物を濾過し真空濃縮して
えた油をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を分
離しＮａ２ＳＯ４で乾燥し炉遇し真空濃縮してえた油を
エタノール１００ｍｅにとかしエタノール性塩酸（７Ｎ
）を加えた。冷却して白色２塩酸塩生成物２７．ｏｒ（
ｓＯ，ｓ％）をえた。融点２４０−２４７ 実施例７ ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−［：
４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルコ
ブチル〕１− （１） 実施例６において製造したピペラジン生成物（Ｖｌ）
（６，。
４８時間還流させた。反応混合物を濾過し真空濃縮して
えた油をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を分
離しＮａ２ＳＯ４で乾燥し炉遇し真空濃縮してえた油を
エタノール１００ｍｅにとかしエタノール性塩酸（７Ｎ
）を加えた。冷却して白色２塩酸塩生成物２７．ｏｒ（
ｓＯ，ｓ％）をえた。融点２４０−２４７ 実施例７ ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−［：
４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルコ
ブチル〕１− （１） 実施例６において製造したピペラジン生成物（Ｖｌ）
（６，。
ｆ、０．０１４モル）、２−クロロピリミジン（１，６
’ｌ。
’ｌ。
００１４モル）、および炭酸カリウム（３，８？、０．
０２８モル）のアセトニトリル１．００ｍ／中の混合物
を１２時間還流させた。溶液を濾過し少し濃縮し７Ｎエ
タノール性塩酸を加えた。冷却すると塩酸塩白色結晶（
４，５？、７４．２％）かえられた。融点１６０−１６
３°（分解）Ｃ２ｓ）ｒｚｓＦＮ５０２− ＨｃｚＫ対
ｔル分析値：計算１直：Ｃ，６１，１９；Ｈ，６，０２
；Ｎ、１４．４２゜測定値： Ｃ； ６１．６８ ；Ｈ
，５，９６’；Ｎ、１４．１１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｒ、 ）： １．６４ （３，ｓ ）、１．６７ （４
゜ｍ）、３．０１（２，ｓ）、３．１２（１，ｒｎ）、
３．４９（６゜ｍ）、４．２５（２，ｔｎ）、７．２５
（５，ｍ）、８．１．４ （１゜ｄ ｄ、（２，０，７
，８Ｈｚｌ ）、８．４６ （１，ｄｄ［： ２．０゜
５．０Ｈｚ））、１１．６８ （１，ｂｓ ）。
０２８モル）のアセトニトリル１．００ｍ／中の混合物
を１２時間還流させた。溶液を濾過し少し濃縮し７Ｎエ
タノール性塩酸を加えた。冷却すると塩酸塩白色結晶（
４，５？、７４．２％）かえられた。融点１６０−１６
３°（分解）Ｃ２ｓ）ｒｚｓＦＮ５０２− ＨｃｚＫ対
ｔル分析値：計算１直：Ｃ，６１，１９；Ｈ，６，０２
；Ｎ、１４．４２゜測定値： Ｃ； ６１．６８ ；Ｈ
，５，９６’；Ｎ、１４．１１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｒ、 ）： １．６４ （３，ｓ ）、１．６７ （４
゜ｍ）、３．０１（２，ｓ）、３．１２（１，ｒｎ）、
３．４９（６゜ｍ）、４．２５（２，ｔｎ）、７．２５
（５，ｍ）、８．１．４ （１゜ｄ ｄ、（２，０，７
，８Ｈｚｌ ）、８．４６ （１，ｄｄ［： ２．０゜
５．０Ｈｚ））、１１．６８ （１，ｂｓ ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：８３５，１２３０，１４４０，１５１
０゜１５５５、 １５９０，１６９５． １７７５，２
２１０゜２５６０および２９４０ｉｙ ０ この合成法は上記り法による式■化合物の製法を表わし
ている。同じ生成物は他のＡ−Ｃ法をうまく適用しても
できる。Ｂ法を示すと次のとおシである。
０゜１５５５、 １５９０，１６９５． １７７５，２
２１０゜２５６０および２９４０ｉｙ ０ この合成法は上記り法による式■化合物の製法を表わし
ている。同じ生成物は他のＡ−Ｃ法をうまく適用しても
できる。Ｂ法を示すと次のとおシである。
実施例５において製造したサクシンイミド（２，２Ｆ。
０．０１モル）、８−（２−ピリミジニル）−８−アザ
−５−アソニアスピロ（４，５）デカンブロマイド（Ｉ
ｌｌｂ’、３．Ｏｒ、０．０１モル）および炭酸カリウ
ム（３，３ｒ、０．０２４モル）のジメチルホルムアミ
ド中の混合物を３６時間還流した。冷却溶液を濾過し真
空濃縮しえたシロップをクロロホルムにとかし水ｒ２Ｘ
１００ｍ／）で抽出した。有機層をＮａ ２ Ｓ ０４
で乾燥し濾過し真空濃縮し黄色シロップをえた。
−５−アソニアスピロ（４，５）デカンブロマイド（Ｉ
ｌｌｂ’、３．Ｏｒ、０．０１モル）および炭酸カリウ
ム（３，３ｒ、０．０２４モル）のジメチルホルムアミ
ド中の混合物を３６時間還流した。冷却溶液を濾過し真
空濃縮しえたシロップをクロロホルムにとかし水ｒ２Ｘ
１００ｍ／）で抽出した。有機層をＮａ ２ Ｓ ０４
で乾燥し濾過し真空濃縮し黄色シロップをえた。
これをクロマトグラフにより精製し２０％エタノール−
クロロホルムによって溶離した。望む分別部分からえた
単離物質をインプロパツールにとかしエタノール性ＨＣ
Ａによって、］二記特性をもつ望む生成物に転化した。
クロロホルムによって溶離した。望む分別部分からえた
単離物質をインプロパツールにとかしエタノール性ＨＣ
Ａによって、］二記特性をもつ望む生成物に転化した。
実施例８
２−’ ［４−［： ４．− Ｃ５−フルオロ−４−（
メチルチオ）−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル
〕ブチル）−１Ｈ−インインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオンリ １−（３） ８−（５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロＩｊ、５．：ｌデ
カンブロマイド（９，７６’ｙ、０．（１２７モル）才
、・よびフタルイミドカリウムｔｊ４ （５，０！ｉ’
ｒ Ｏ−０２７モル）のジメチルホルムアミド１００
＋＋＋（！中の混合物を１６時間還流させた。揮発分を
真空除去し混合物をクロロホルム１００ｍ／にとかし水
（２×５０ｍｅ）に抽出した。有機層を分ちＮａ２ｓＯ
４で乾燥し濾過し真空濃縮してえたゴムをエタノール５
０ｍ１に表かしエタノール性ＨＣｔを加えた。液を冷却
し白色固体塩酸塩結晶１２．９Ｆ （９３，０％）をえ
た。融点２３５−２３７°。
メチルチオ）−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル
〕ブチル）−１Ｈ−インインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオンリ １−（３） ８−（５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロＩｊ、５．：ｌデ
カンブロマイド（９，７６’ｙ、０．（１２７モル）才
、・よびフタルイミドカリウムｔｊ４ （５，０！ｉ’
ｒ Ｏ−０２７モル）のジメチルホルムアミド１００
＋＋＋（！中の混合物を１６時間還流させた。揮発分を
真空除去し混合物をクロロホルム１００ｍ／にとかし水
（２×５０ｍｅ）に抽出した。有機層を分ちＮａ２ｓＯ
４で乾燥し濾過し真空濃縮してえたゴムをエタノール５
０ｍ１に表かしエタノール性ＨＣｔを加えた。液を冷却
し白色固体塩酸塩結晶１２．９Ｆ （９３，０％）をえ
た。融点２３５−２３７°。
Ｃ２１Ｈ２４Ｆ Ｎ５０２ Ｓ −ＨＣｌに対する分析
値：計算値：Ｃ，５４，１４：丁Ｉ、５．４１ ：Ｎ、
１５．０３０？ｌｌ１ｌ定値：Ｃ，５４，２５：Ｈ，５
，’３４；Ｎ、１５．０６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ
） ： １．７３ （４，ｍ ）、２．５１（３゜Ｓ）
、３．０９（４，ｍ）、３．５８（６，ｍ）、４．５９
（２゜ｒｎ ）、７．８６（４，、ｍ）、８．１９（１
，ｄ［１，８Ｔ（ｚ：））、１１．６３ （１，ｂｓ
）Ｑ ＴＲ（ＫＢｒ）ニア２５，１４４０，１５００，１５５
０゜１．５８５，１，７１５，１７７０，２５００およ
び２９４０１ （７Ｆ１０ 実施例９ ３，３−ジフェニル−１−［４，−Ｃ４−（２−ピリミ
ジニル）１−（４−ブロモブチル）−３，３−ジフェニ
ル−２，５−ピロリジンジオン（３，３−ジフェニル−
２，５−ピロリジンジオンを１．４−ジブロモブタンお
よび炭酸カリウムとアセトニトリル中で還流させて製造
した。） （４，１Ｆ、０．０１モル）、１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン（１，７５７゜０．０１モル）
および炭酸カリウム（２，９４ｆ、０．０２モル）のア
セトニトリル３００ｍｅ中の混合物を１２時間還流させ
た。溶液を濾過し真空濃縮してえた油を水とクロロホル
ム間に分配した。有機層を分けＮａ２ＳＯ４で乾燥し濾
過し濃縮してえた油をインプロパツールにとかした。こ
の溶液にエタノール性ＨＣｔを加え晶出させて白色塩酸
塩（４，２ｆ。
値：計算値：Ｃ，５４，１４：丁Ｉ、５．４１ ：Ｎ、
１５．０３０？ｌｌ１ｌ定値：Ｃ，５４，２５：Ｈ，５
，’３４；Ｎ、１５．０６゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ
） ： １．７３ （４，ｍ ）、２．５１（３゜Ｓ）
、３．０９（４，ｍ）、３．５８（６，ｍ）、４．５９
（２゜ｒｎ ）、７．８６（４，、ｍ）、８．１９（１
，ｄ［１，８Ｔ（ｚ：））、１１．６３ （１，ｂｓ
）Ｑ ＴＲ（ＫＢｒ）ニア２５，１４４０，１５００，１５５
０゜１．５８５，１，７１５，１７７０，２５００およ
び２９４０１ （７Ｆ１０ 実施例９ ３，３−ジフェニル−１−［４，−Ｃ４−（２−ピリミ
ジニル）１−（４−ブロモブチル）−３，３−ジフェニ
ル−２，５−ピロリジンジオン（３，３−ジフェニル−
２，５−ピロリジンジオンを１．４−ジブロモブタンお
よび炭酸カリウムとアセトニトリル中で還流させて製造
した。） （４，１Ｆ、０．０１モル）、１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン（１，７５７゜０．０１モル）
および炭酸カリウム（２，９４ｆ、０．０２モル）のア
セトニトリル３００ｍｅ中の混合物を１２時間還流させ
た。溶液を濾過し真空濃縮してえた油を水とクロロホル
ム間に分配した。有機層を分けＮａ２ＳＯ４で乾燥し濾
過し濃縮してえた油をインプロパツールにとかした。こ
の溶液にエタノール性ＨＣｔを加え晶出させて白色塩酸
塩（４，２ｆ。
８３チ）をえた。融点２６１．５−２ｏ３．ｓ°。
Ｃ２８１Ｌ＋ｌＮ５０２・ＨＯ２に対する分析値：計算
値：Ｃ，６６，４６：Ｈ，６，３８；Ｎ、１３．８４゜
測定値：Ｃ，６６，３１；Ｈ，６，４２；Ｎ、１３．６
４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ］、、６４（４，ｍ
）、３．０５（４゜ｍ）、３．５０（６，ｍ）、３．６
０（２，ｓ）、３．６８（２゜ｍ）、６．７４（１，ｔ
［４，４Ｈ２：］ ）、７．３４（１ｏ、ｓ）、８．
４５ （２，ｄ （４，４Ｈｚ ：］ ）、１１．７８
（１，ｂｓ ）。
値：Ｃ，６６，４６：Ｈ，６，３８；Ｎ、１３．８４゜
測定値：Ｃ，６６，３１；Ｈ，６，４２；Ｎ、１３．６
４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ］、、６４（４，ｍ
）、３．０５（４゜ｍ）、３．５０（６，ｍ）、３．６
０（２，ｓ）、３．６８（２゜ｍ）、６．７４（１，ｔ
［４，４Ｈ２：］ ）、７．３４（１ｏ、ｓ）、８．
４５ （２，ｄ （４，４Ｈｚ ：］ ）、１１．７８
（１，ｂｓ ）。
ＩＴ’ｔ（ＫＢｒ）ニア００，７６５，１４４５．１４
９５゜１５５０、 １５８５． １７００． １７７５
． ２４５０および２９４０ｍ 。
９５゜１５５０、 １５８５． １７００． １７７５
． ２４５０および２９４０ｍ 。
実施例１０
エチル１，２，３．４−テトラヒドロナフタレン−２，
２−シアノベンゼン２００ｍ７！中にβ−テトラローン
（１２５Ｆ。
２−シアノベンゼン２００ｍ７！中にβ−テトラローン
（１２５Ｆ。
０．８５モル）、エチルシアノアセチイト（９６，１５
Ｆ。
Ｆ。
０．８５モル）、アンモニウムアセチイト（１５，２Ｆ
。
。
０．１９７モル）および酢酸（４２１，０，７０モル）
の混合物をディーンスタークトラップによシ水を連続除
去しながら２４時間還流させた。冷反応混合物を更にベ
ンゼン２００ｍｅで溶離し水３Ｘ２５０−で抽出した。
の混合物をディーンスタークトラップによシ水を連続除
去しながら２４時間還流させた。冷反応混合物を更にベ
ンゼン２００ｍｅで溶離し水３Ｘ２５０−で抽出した。
有機層を真空濃縮し蒸留してオレンジ色シロップ（ｓｏ
ｙ、３９％）をえた。
ｙ、３９％）をえた。
この沸点１７２−１８５°（０，１Ｔｏｒｒ ）。シ０
７プは冷却し固化するがベンゼンから再晶出させてクリ
ーム色固体をえた。融点９４−１０３°。
７プは冷却し固化するがベンゼンから再晶出させてクリ
ーム色固体をえた。融点９４−１０３°。
実施例１１
１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン−２，２−ブ
タンジニトリル（５） ６５係工タノール水溶液５００ｍｅ中に実施例１ｏで製
造した中間体（７’９．８ ｆ、０．３３モル）とシア
ン化カリウム（４１，７ｉ？、０．６４モル）の混合物
を４８時間還流させた。
タンジニトリル（５） ６５係工タノール水溶液５００ｍｅ中に実施例１ｏで製
造した中間体（７’９．８ ｆ、０．３３モル）とシア
ン化カリウム（４１，７ｉ？、０．６４モル）の混合物
を４８時間還流させた。
暗色溶液を真空濃縮してえた暗色シロップをクロロホル
ム４００ｍ１にとかし水３ ×１００’ｍｌで抽出した
。有機層をＮａ２５Ｏ＜で乾かし沖過し真空濃縮して暗
色シロップをえた。
ム４００ｍ１にとかし水３ ×１００’ｍｌで抽出した
。有機層をＮａ２５Ｏ＜で乾かし沖過し真空濃縮して暗
色シロップをえた。
シロップを蒸留して黄緑色シロップ生成物（３８，７９
゜６０チ）をえた。沸点１４５−１５３°（０，２Ｔｏ
ｒｒ ）。
゜６０チ）をえた。沸点１４５−１５３°（０，２Ｔｏ
ｒｒ ）。
放置しておくと表面固化し固体となる。融点７５−７９
°。
°。
実施例１２
１、２．３．４−テトラヒドロナフタレン−２１２−ブ
タンジカルボン酸（４） 水酸化ナトリウム（１０８ｆ、２．７モル）と実施例１
１において製造したジニトリル生成物（３６，Ｏｆ、０
．１８モル）の３０％エタノール水溶液７０Ｍ中の溶液
を４８時間還流加熱した。溶液を濃ＨＣｔでしづかに酸
性とし冷却してクロロホルム３Ｘ２５０＋＋＋７！に抽
出した。有機洗液を併せＮａｚＳＯ４で乾燥し濾過し真
空濃縮して灰白色固体２酸生成物（４１Ｆ、９７−６チ
）をえた。
タンジカルボン酸（４） 水酸化ナトリウム（１０８ｆ、２．７モル）と実施例１
１において製造したジニトリル生成物（３６，Ｏｆ、０
．１８モル）の３０％エタノール水溶液７０Ｍ中の溶液
を４８時間還流加熱した。溶液を濃ＨＣｔでしづかに酸
性とし冷却してクロロホルム３Ｘ２５０＋＋＋７！に抽
出した。有機洗液を併せＮａｚＳＯ４で乾燥し濾過し真
空濃縮して灰白色固体２酸生成物（４１Ｆ、９７−６チ
）をえた。
実施例１３
スピロ−１，、２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２，３−ｍ水こはく酸 ２酸中間体（実施例１２でつくった。３５９，０．１４
９モル）および３倍過剰（重量）の無水酢酸の混合物を
１２時間還流させて暗褐色液をえた。液を冷却し過剰の
無水酢酸を真空蒸発して除去した。えた暗色物質を固化
して粗生成物（３２Ｊ、９９％収率）をえてこれをクロ
ロホルムースケリーＢから再晶出させて白色固体をえた
。融点９８−１００．５°。
２，３−ｍ水こはく酸 ２酸中間体（実施例１２でつくった。３５９，０．１４
９モル）および３倍過剰（重量）の無水酢酸の混合物を
１２時間還流させて暗褐色液をえた。液を冷却し過剰の
無水酢酸を真空蒸発して除去した。えた暗色物質を固化
して粗生成物（３２Ｊ、９９％収率）をえてこれをクロ
ロホルムースケリーＢから再晶出させて白色固体をえた
。融点９８−１００．５°。
実施例１４
スピロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
，３−ピロ無水こはく酸中量体（実施例１３でつくった
、３２．Ｏｆ。
，３−ピロ無水こはく酸中量体（実施例１３でつくった
、３２．Ｏｆ。
０１４８モル）のアセトニトリル２５０ｍ１中の溶液と
５倍過剰ｃＭ量）の３０係水酸化アンモニウム液を２．
５時間速流させた後真空濃縮して暗色ゴムをえた。ゴム
をキシレンと混合しディーンスタークトラップのもとで
水発生の止むまで〔約４時間）還流させた。暗色液を真
空濃縮しえた固体をインプロパツール１３０Ｆｎｇから
再晶出して灰白色固体生成物（２４１，７５，４％）を
えた。融点２３４−２３６°。
５倍過剰ｃＭ量）の３０係水酸化アンモニウム液を２．
５時間速流させた後真空濃縮して暗色ゴムをえた。ゴム
をキシレンと混合しディーンスタークトラップのもとで
水発生の止むまで〔約４時間）還流させた。暗色液を真
空濃縮しえた固体をインプロパツール１３０Ｆｎｇから
再晶出して灰白色固体生成物（２４１，７５，４％）を
えた。融点２３４−２３６°。
実施例１５
１’−（４−ブロモブチル）スピロ（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレ−２，３′−ピロリジン−２１５
′−ジオン）アセトニトリル３００ｍ１！中にサクシン
イミド中間体（実施例１４でつくった、２２．５ ｒ、
０．１０４モル）、１，４−シフロモフタン（２９，１
４，０，１３５モル）および炭酸カリウム（４１，：ｌ
、０．３モル）の溶液を２０時間還流させた。溶液を濾
過し真空濃縮しこはく色シロップをえた。シロップを蒸
留して稍粘性シロップ（１１，４９，５％）をえた。沸
点１８５−２２０°（０，１Ｔｏｒｒ ）。
テトラヒドロナフタレ−２，３′−ピロリジン−２１５
′−ジオン）アセトニトリル３００ｍ１！中にサクシン
イミド中間体（実施例１４でつくった、２２．５ ｒ、
０．１０４モル）、１，４−シフロモフタン（２９，１
４，０，１３５モル）および炭酸カリウム（４１，：ｌ
、０．３モル）の溶液を２０時間還流させた。溶液を濾
過し真空濃縮しこはく色シロップをえた。シロップを蒸
留して稍粘性シロップ（１１，４９，５％）をえた。沸
点１８５−２２０°（０，１Ｔｏｒｒ ）。
実施例１６
１’−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕スピロ（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２，ｉ−ピロリジン−２；５′−ジオン
〕□ Ｔ −（２） アセトニトリル１００ｍ１中にブチルブロマイド（実施
例１５でつくった、３．９ ｙ、０．０１１モル）、１
−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１，８２ｆ、０．
０１１モル）および炭酸カリウム（２，７６ｒ、０．０
２モル）の混合物を２４時間還流させた。熱溶液を濾過
し真空濃縮し、えた固体をクロロホルム１００＋＋＋７
！にとかし水２Ｘ１００ｔｎＩ！で抽出した。
ジニル〕ブチル〕スピロ（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−２，ｉ−ピロリジン−２；５′−ジオン
〕□ Ｔ −（２） アセトニトリル１００ｍ１中にブチルブロマイド（実施
例１５でつくった、３．９ ｙ、０．０１１モル）、１
−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１，８２ｆ、０．
０１１モル）および炭酸カリウム（２，７６ｒ、０．０
２モル）の混合物を２４時間還流させた。熱溶液を濾過
し真空濃縮し、えた固体をクロロホルム１００＋＋＋７
！にとかし水２Ｘ１００ｔｎＩ！で抽出した。
有機相を分けＮａ２ＳＯ４で乾かし濾過し真空濃縮した
。えた固体をアセトニトリル４０ｍ１にとかし１．６２
ｍｇの７Ｎエタノール性ＨＣ１を加えた。冷却して晶出
した白色固体（３，５？、６８．６チ）をア七ト二トリ
ルーエタノール（２：１）から再晶出させて塩酸塩生成
物をえた。融点２４１Ｃ２５）（３ｘ Ｎ８０２・Ｈｃ
ｔに対する分析値：計算値：Ｃ，６３，８９；Ｈ，６，
８６：Ｎ、１４．９００測定値：Ｃ，６３，７６：Ｈ，
６，７９；Ｎ、１４．６８゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
： １．７６ （６，ｍ）、２．３６（１゜〔１７゜６
Ｈ，］）、２．７２ （１，ｄ Ｃ１７，６Ｈｚ’）
）、３、ｏｏ（ｓ、ｍ）、３．４４ （６，ｒｎ ）、
４−６７（２，ｍ）、６．７２ （１，ｔ （４，５Ｈ
２） ）、７．０９（４，ｍ）、８．４２（２，ｄ［４
，５Ｈｚ：））、１１．．７５ （１，ｂｓ）。
。えた固体をアセトニトリル４０ｍ１にとかし１．６２
ｍｇの７Ｎエタノール性ＨＣ１を加えた。冷却して晶出
した白色固体（３，５？、６８．６チ）をア七ト二トリ
ルーエタノール（２：１）から再晶出させて塩酸塩生成
物をえた。融点２４１Ｃ２５）（３ｘ Ｎ８０２・Ｈｃ
ｔに対する分析値：計算値：Ｃ，６３，８９；Ｈ，６，
８６：Ｎ、１４．９００測定値：Ｃ，６３，７６：Ｈ，
６，７９；Ｎ、１４．６８゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
： １．７６ （６，ｍ）、２．３６（１゜〔１７゜６
Ｈ，］）、２．７２ （１，ｄ Ｃ１７，６Ｈｚ’）
）、３、ｏｏ（ｓ、ｍ）、３．４４ （６，ｒｎ ）、
４−６７（２，ｍ）、６．７２ （１，ｔ （４，５Ｈ
２） ）、７．０９（４，ｍ）、８．４２（２，ｄ［４
，５Ｈｚ：））、１１．．７５ （１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ ） ： ７５０，１４４０，１５５０，
１５８ＬＬ７００，１７７０．２５００および２９３０
ｍ 。
１５８ＬＬ７００，１７７０．２５００および２９３０
ｍ 。
次の式１をもつ生成物は上記合成法および特定例によっ
て製造できる： 追加生成物 亜ｆｌｆｉ １ １７ フェニル メチル Ｈ２ １８ｒ）−フルオロフェニル メチル ）■２１９ ｐ
−フルオロフェニル メチル Ｈ２２０Ｔ）−フルオロ
フェニル メチル Ｈ２２１ｐ−フルオロフェニル メ
チル Ｈ２２２フェニル トリフルオロメチル Ｈ２２
３フェニル フェニル Ｉ■２ ２４ フェニル フェニル Ｈ２ ２５フェニル エチル Ｈ２ 亜種２ ｎ Ｂ 融点（℃） ４ ２−ピリミジニル １９０−２００２ ２−ピリミ
ジニル ２１４−２１６３ ２−ピリミジニル １８５
−１８９４ ２−（３−シアノピリジル） １６８−１
７０．５４ ３−ベンズインチアゾリル １８８−１８
９．５４ ２−ピリミジニル １８５−１８６４ ２−
（３−シアノピリジル） １７９−１８２４ ３−ベン
ズインチアゾリル １８８−１８９．５３ ５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル 実施例 ＲＩ Ｒ２Ｈζ３ ２６ １−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
）Ｊ（２２７］、 −（］１．，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタレン Ｈ２２８１−白、 ２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン）１工２２９ １−インダニル Ｉ
Ｔ２ ３０ １−インダニル Ｉ■２ 亜種３ ３１ １□ ベンゾ ３２１−２．３−ジクロロベンゾーーーー−→３３ １
−１．２，３．４−テトラクロロベンゾ−１３４１−２
−ニトロベンゾ □１ ３５ １−１．４，５．６−チトラヒドロベンゾー１３
６ ｋ２−ニトロベンゾ −一一 ３７ Ｈ−ベンゾ ３８ Ｈ−一ベンゾ ｎ 、Ｂ 融点ｒ℃） ４ ２−ピリミジニル ２４１−２４７４ ２−（３−
シアノピリジル） １９６−１９８４ ３−ベンズイン
チアゾリル ２０７−２１０４ ２−ピリミジニル ２
４１−２４８４ ５−フルオロ−２−ピリミジニル ４ ２−ピリミジニル １３７−１３９．５４ ２−ピ
リミジニル １４５−１４６．５４ ２−ピリミジニル
１５４−１５６４ ２−ピリミジニル １３０−１３
３４ ２−ピリミジニル ２０９−２１０４ ２−（３
−シアノピリジル） ２０５−２０８２ ５−フルオロ
−２−ピリミジニル ３ ５−クロロ−２−ピリミジニル 第１頁の続き ０発 明 者 ジョセフ ピー イエ アメリカ合衆国
ピッチ ライブ ８３６６
て製造できる： 追加生成物 亜ｆｌｆｉ １ １７ フェニル メチル Ｈ２ １８ｒ）−フルオロフェニル メチル ）■２１９ ｐ
−フルオロフェニル メチル Ｈ２２０Ｔ）−フルオロ
フェニル メチル Ｈ２２１ｐ−フルオロフェニル メ
チル Ｈ２２２フェニル トリフルオロメチル Ｈ２２
３フェニル フェニル Ｉ■２ ２４ フェニル フェニル Ｈ２ ２５フェニル エチル Ｈ２ 亜種２ ｎ Ｂ 融点（℃） ４ ２−ピリミジニル １９０−２００２ ２−ピリミ
ジニル ２１４−２１６３ ２−ピリミジニル １８５
−１８９４ ２−（３−シアノピリジル） １６８−１
７０．５４ ３−ベンズインチアゾリル １８８−１８
９．５４ ２−ピリミジニル １８５−１８６４ ２−
（３−シアノピリジル） １７９−１８２４ ３−ベン
ズインチアゾリル １８８−１８９．５３ ５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル 実施例 ＲＩ Ｒ２Ｈζ３ ２６ １−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
）Ｊ（２２７］、 −（］１．，２，３．４−テトラヒ
ドロナフタレン Ｈ２２８１−白、 ２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン）１工２２９ １−インダニル Ｉ
Ｔ２ ３０ １−インダニル Ｉ■２ 亜種３ ３１ １□ ベンゾ ３２１−２．３−ジクロロベンゾーーーー−→３３ １
−１．２，３．４−テトラクロロベンゾ−１３４１−２
−ニトロベンゾ □１ ３５ １−１．４，５．６−チトラヒドロベンゾー１３
６ ｋ２−ニトロベンゾ −一一 ３７ Ｈ−ベンゾ ３８ Ｈ−一ベンゾ ｎ 、Ｂ 融点ｒ℃） ４ ２−ピリミジニル ２４１−２４７４ ２−（３−
シアノピリジル） １９６−１９８４ ３−ベンズイン
チアゾリル ２０７−２１０４ ２−ピリミジニル ２
４１−２４８４ ５−フルオロ−２−ピリミジニル ４ ２−ピリミジニル １３７−１３９．５４ ２−ピ
リミジニル １４５−１４６．５４ ２−ピリミジニル
１５４−１５６４ ２−ピリミジニル １３０−１３
３４ ２−ピリミジニル ２０９−２１０４ ２−（３
−シアノピリジル） ２０５−２０８２ ５−フルオロ
−２−ピリミジニル ３ ５−クロロ−２−ピリミジニル 第１頁の続き ０発 明 者 ジョセフ ピー イエ アメリカ合衆国
ピッチ ライブ ８３６６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式Ｉ： ■ （上式中Ｒ’はＣｌ−４アルキル、トリフルオロメチル
、Ｚ−１ｉｅ？、換フェニルを表わしここに２は水素又
は）・ロゲンとする：又ｉｄ ｎ’ ｌｄ Ｒ２と共に
縮合２−置換フェニル環系を組入れているＣ４−５アル
キレン橋を形成してもよくここにＺは氷素又１ｄハロゲ
ンとする；又はＲ１はＲ３と共に縮合シクロヘキセニル
環又はＸＩ −Ｘ４４置換フエニル環を形成してもよく
ここにＸｌ−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニト
ロを表わす； Ｒ２はＣ３−４アルキル又はｚ−置換フェニルを表わす
、但し２は上に定義したとおりとする：又はＲ１とＲ３
が縮合フェニル０１系を形成するときはＲ２は存在しな
い；又はＲ２はＲ１と共に上記したとおりアルキレン橋
を形成する；Ｒ３１ｔ Ｒ２を表わし又はＲ１と共に上
記したとおり縮合フェニル環を形成する： Ｂはベンゾインチアゾール、ピリジンおよびピリミジン
より成る群から選ばれたＲ４．ｒｔ５−２置換複素環系
であり、かつ１？、４とＲ５は各無関係にＣ１−４アル
キル、Ｃｌ−４アルコキシ％ Ｃ１−４アルキルチオ、
シアン、ハロゲン、又は水素から選ばれたものである；
およびｎは２乃至４とする。）で示されることを特徴と
する化合物又はその製薬上許容される酸付加塩。 ２、Ｒ】がＣｌ−４アルキル、トリフルオロメチル、２
−置換フェニルでありかつ２が水素又はハロゲンであり
、Ｒ２がｚ−＋を向フェニルでありかつＲ３がＲ２であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ’とＲ２が共に縮合２−置換フェニル環系（但し
２は水素又はハロゲンとする）を組入れているＣ４−５
アルキレン僑を形成しかつＲ３がＲ２である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒ１とＲ３が共に縮合シクロヘキセニル環又はＸＩ
−Ｘ４４１４侯フエニル環（（、Ｆｌ、 Ｌ ＸＩ
−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン、又はニトロとする
）を形成するがＲ２は存在［７ない特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ５、Ｂが２−ピリミジニルである特許請求の範囲第１項
に記−１＆の化合物。 ６．３−メチル−３−フェニル−１−Ｃ４−（４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕フチル、：ｌ−
２，５−ピロリジンジオン又はその製薬上許容される酸
付加塩である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ７．３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−
（４−（４１２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕
ブチル］−２，５−ピロリジンジオン又はその製薬上許
容される酸付加塩である特許請求の範囲第２項に記載の
化合物。 ８．３，３−ジフェニル−１−（４−（４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕フチル）−２，５−ピ
ロリジンジオン又はその製薬上許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９３．３−ジフェニル−１−［４−（４−（１，２−ベ
ンズインチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
フテル〕−２，５−ピロリジンジオン又はその製薬上許
容される酸付加塩である特許請求の範囲第２項に記載の
化合物。 １０、 １′−Ｃ４−（４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕スピロ［１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２，３′−ピロリジン−２′、
ｓ’−ジオン］又はその製薬上許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 １１．１’−Ｃ４−Ｃ４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕スピロ（２，３−ジヒドロ−１
旦−インデン−１，３′−ピロリジン−２：ｓ’−ジオ
ン〕又はその製薬上許容される酸付加塩である特許請求
の範囲第３項に記載の化合物。 １２、２− ［４’−（４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−１■−イソインドール−１
，３（２狂）−ジオン又はそのツ１（薬上許容される酸
付加塩である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 １３、（ａ）式■： ｃ式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、
ｚ−置換フェニルを表わし、但し２は水素又はハロゲン
とする；又はＲ１はＲ２と共に縮合２−置換フェニル環
系を組入れているＣ４−５アルキレン橋を形成してもよ
くここで２は水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ３
と共に縮合シクロヘキセニル環又けＸ” −Ｘ’ ４置
換フ工ニル項を形成してもよくここでＸＩ Ｘ４け各無
関係に水素、ハロゲン又はニトロとする； Ｒ２けＣ１−４アルキル、２−置換フェニルを表わし、
但し２は上に定義したとおりとし；又はＲ里とＲ３が縮
合フェニル環系を形成するときはＲ２は存在せず；又は
Ｒ２はＲ１と共に上記アルキレン橋を形成する； Ｒ３はＲ２を表わす、又はＲ１と共に上記のとおり縮合
フェニル環を形成する；かつ ＼ ＼ Ｗは、０１．ＮＨ，又は、、Ｎ −（ＣＲ２） ｎ Ｑ
を表わす、但しＱはクロライド、ブロマイド、アイオダ
イド、サルフエイト、ホスフェイト、トシレイト、メジ
レイト等の様な適当な置換基でありまたｎは２．３又は
４の整数とする）で示される化合物を式■： （式中Ｂはベンゾインチアゾール、ピリジンおよびピリ
ミジンより成る群から選ばれたＲ４ 、 Ｒ５−２置換
複素環系を表わす、但しＲ４とＲ５は各無関係にＣ１−
４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ％ Ｃ１−４アルキル
チオ、シアン、ハロゲン又は水素から選ばれたものとす
る； Ｙは（１）Ｗが、ＯのときはＨ，ｎ−（ｃＨ２）。−で
あり、■いづれかであり、また（３）Ｗが’；１’Ｊ−
（ＣＲ２）（１−ＱであるときはＹはＨとする；かつＱ
とｎは上に定義したとおシとする）で示される化合物と
反応させて式Ｉ：す Ｃ式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｂおよびｎは上に定義したと
おシとする）で示される化合物を生成した後、（Ｉ））
任意に式■の塩を望むならば上記式■をもつ化合物を製
薬上許容される酸と混合１式Ｉをもつ化合物の塩を生成
することを特徴とする上記式Ｉで示される化合物又はそ
の製薬上許容される酸付加塩の製法。 １４、Ｗが〉０でありかつ上記反応条件がピリジン又は
キシレンの様な乾燥不活性反応媒質中で反応体を還流さ
せることより成る特許請求の範囲第１３項に記載の方法
。 １５、Ｗが ＮＨ又は Ｎ−（ＣＨ２）ｎ −Ｑで１か
つ第２ア／ ／ ミンのアルキル化による第３アミン製造に適した条件の
もとて反応体を反応させる特許請求の範囲第１３項に記
載の方法。 （式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル、
ｚ−置換フェニルを表わす、但し２は水素又は）・ロゲ
ンとする；又はＲ１はＲ２と共に縮合２−置換フェニル
環系を組入れているＣ アルキレン橋を形成してもよく
ここで２は水素−５ 又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ３と共に縮合シクロ
ヘキセニル環又はＸＩ −Ｘ’ ４置換フエニル環を形
成してもよくここでｘ’−ｘ’は各無関係に水素、ノ・
ロゲン又はニトロから選ばれたものとする； Ｒ２はＣ１−４アルキル又は２−置換フェニルを表わす
、但し２は上に定義したとおりとする：又はＲ１とＲ３
が共に縮合フェニル環を形成するときはＲ２は存在せず
；又はＲ２はＲ１と共に上記のとおりアルキレン橋を形
成する；Ｒ３はＲ２を表わす、又はＲ１と共に上記のと
おり縮合フェニル環を形成する；かつ ｎは２乃至４の整数とする。）で示される化合物を式■
：Ｑ−Ｂ （■） （但しＱはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ホ
スフェイト、トシレイト、メジレイト等の様な適当な置
換基を表わしかつＢはベンゾイソチアゾール、ピリジン
およびピリミジンより成る群から選ばれ九Ｒ４Ｒ’ −
２置換複素環系を表わす、但しＸ４とＲ５は各無関係に
Ｃ７，４アルキル、Ｃアルコキシ、Ｃｌ−４アルキルチ
オ、シアノ、ハロゲ１−４ ン、又は水素から選ばれたものとする。）で示される化
合物と反応させて式Ｉ： （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂおよびｎけ上に定義したと
おりとする）で示される化合物を生成した後、（ｂ）
任意に式■の（霊を望むならば上記式Ｉをもつ化合物を
製薬上許容される酸と混合して上記式ｌをもつ化合物の
塩を生成する ことを特徴とする上記式Ｉで示される化合物又はその製
薬上許容される酸付加塩の製法。 １７、式Ｉ： ■ （上式中Ｒ１はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチル
、ｚ−置換フェニルを表わしここにＺは水素又はハロゲ
ンとする：又はＲ１けＲ２と共に縮合２−置換フェニル
環系を組入れているＣ４−５アルキレン橋を形成しても
よくここに２は水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ
３と共に縮合シクロヘキセニル環又はＸ’ −Ｘ４４置
換フ工ニル項を形成してもよくここにＸ’−Ｘ４は各無
関係に水素、ハロゲン又はニトロを表わす： Ｒ２はＣ５−４アルキル又は２−置換フェニルを表わす
、但し２け上に定義したとおりとする；又はＲ１とＲ３
が縮合フェニル環系を形成するときはＲ２は存在しない
；又はＲ２はＲ１と共に上記したとおジアルキレン橋を
形成する；Ｒ３けＴｒＴ２を表わし又はＲ１と共に上記
したとおり縮合フェニル環を形成する； ＋３ｆｒＪベンゾインチアゾール、ピリジンおよびピリ
ミジンより成る群から選ばれたＲ４ 、 Ｒ５−２置換
複素環系であり、かつＲ’ トＲ５４ｉ各無関係に０１
−４アルキル、ｃｌ−４アルコキシ％ Ｃｌ−４アルキ
ルチオ、シアン、ハロゲン、又は水素から選ばれたもの
である；およびｎけ２乃至４とする。）で示きれる化合
物又はその製薬上計容される酸付加塩を有効ｈＱ分とす
る不安症又は精神病治療剤。 １８ 単位ドース当り約１乃至５００′ｍｇの上記式Ｉ
をもつ化合物（又はそのＩＭｕ上許容される塩）を含む
単位投与異形態のｌｌ−１＋’許請求の範囲第１７項記
載の治療剤。 １９ 抗不安剤である特許請求の範囲第１７項記載の治
療剤。 題、抗精神病剤である特許請求の範囲第１７項記載の治
療剤。 此抗カタレプシー剤である特許請求の範囲第１７項記載
の治療剤。
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